RU2820903C1 - Получение и применение трициклического пиримидинонового соединения и его композиции - Google Patents
Получение и применение трициклического пиримидинонового соединения и его композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2820903C1 RU2820903C1 RU2022135421A RU2022135421A RU2820903C1 RU 2820903 C1 RU2820903 C1 RU 2820903C1 RU 2022135421 A RU2022135421 A RU 2022135421A RU 2022135421 A RU2022135421 A RU 2022135421A RU 2820903 C1 RU2820903 C1 RU 2820903C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- paragraphs
- Prior art date
Links
- -1 pyrimidinone compound Chemical class 0.000 title claims description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 20
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 102000016752 1-Alkyl-2-acetylglycerophosphocholine Esterase Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 claims abstract 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 21
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 10
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004338 2,2,3-trimethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 7
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 7
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 7
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 48
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 43
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 23
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 22
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 17
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 16
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 16
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- NLAVHUUABUFSIG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1F NLAVHUUABUFSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 2
- HRSFRSLKOPFWMZ-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trifluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 HRSFRSLKOPFWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 2
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 1-[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC(=CC(=C1[C@H]1[C@@H](C(=O)NC1)NC(=O)NC1=CC=CC=C1)F)OC)F FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 2
- JSFGDUIJQWWBGY-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(F)=C1F JSFGDUIJQWWBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXDZWBOGMCNUSE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloro-5-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=C(Cl)N=C(Cl)N=C1Cl BXDZWBOGMCNUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione Chemical compound CN(C)CCCC1=CN=C(C)C(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4NC(=S)CC3=CN=2)C(F)(F)F)=C1 CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclohexylphenyl)methyl-[2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(=O)N(C=1C=C(O)C(C(O)=O)=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-nitro-5-(oxan-4-yloxy)anilino]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(Cl)c(Nc2ccc3NC(=O)CCc3c2)cc1OC1CCOCC1 RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101001097889 Homo sapiens Platelet-activating factor acetylhydrolase Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 2
- RZSRFPBZNNDTIG-UHFFFAOYSA-N [3,5-difluoro-4-(6-methylpyridin-3-yl)oxyphenyl]methanol Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OC1=C(F)C=C(CO)C=C1F RZSRFPBZNNDTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUXJDKCZMCVGOI-UHFFFAOYSA-N [3,5-difluoro-4-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]oxyphenyl]methanol Chemical compound FC1=CC(CO)=CC(F)=C1OC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 DUXJDKCZMCVGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPELSDLGIFSEAU-UHFFFAOYSA-N [3,5-difluoro-4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxyphenyl]methanol Chemical compound FC1=CC(CO)=CC(F)=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 NPELSDLGIFSEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229950004456 darapladib Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000047182 human PLA2G7 Human genes 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- WDPFJWLDPVQCAJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxo-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidin-1-yl]-n-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl]acetamide Chemical compound C1=2CCCC=2C(=O)N=C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)N1CC(=O)N(CCN(CC)CC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WDPFJWLDPVQCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N rodatristat Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC2(CN1)CCN(CC2)c1cc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)nc(N)n1 TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M sodium (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4,4-difluorocyclohexyl)-phenylmethoxy]carbonylamino]-4-methylpentanoyl]amino]-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(OC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(S(=O)(=O)[O-])O)C[C@H]1C(NCC1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1)F.[Na+] DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 2
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000013520 translational research Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- DZOMRYLZWBYFLF-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-octadecylsulfanylpropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCSCC(OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C DZOMRYLZWBYFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- 125000006587 (C5-C10) heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- AOSATGCSEIIZPL-FMQUCBEESA-N 1-methyl-4-[(e)-4-(4-methylphenyl)hex-3-en-3-yl]benzene Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(C)C=C1 AOSATGCSEIIZPL-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- YPPZOKNKENLFTE-AREMUKBSSA-N 1-o-hexadecyl-2-deoxy-2-thio-s-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](SC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C YPPZOKNKENLFTE-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1F WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGTQEBZGQDLEGD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)hexanenitrile Chemical compound C1=NC=NN1C(C#N)(CCCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 NGTQEBZGQDLEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKHCWMQMRXAPHX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-1h-pyridin-4-one Chemical compound OC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 LKHCWMQMRXAPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBGCSGCRSCFEA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxoquinolin-1-yl]-n-[1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl]-n-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl]acetamide Chemical compound C1CN(CCOC)CCC1N(C(=O)CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1SCC=1C(=C(F)C=CC=1)F)CC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C=C1 NNBGCSGCRSCFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003842 2-acetyl-S-octadecyl-1-thioglycero-3-phosphocholine Proteins 0.000 description 1
- KZDSIZCJICMHJW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyridin-4-one Chemical compound CC1=CC(O)=CC=N1 KZDSIZCJICMHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHFVPBGSKPYIED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidin-5-ol Chemical compound CC1=NC=C(O)C=N1 OHFVPBGSKPYIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBKSMPWVFAXNJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-(2-methylpyridin-4-yl)oxybenzaldehyde Chemical compound FC=1C=C(C=O)C=C(C=1OC1=CC(=NC=C1)C)F YDBKSMPWVFAXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPFVWPXYCSONSH-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-(2-methylpyrimidin-5-yl)oxybenzaldehyde Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1OC1=C(F)C=C(C=O)C=C1F VPFVWPXYCSONSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOZABXFUYUILO-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-(6-methylpyridin-3-yl)oxybenzaldehyde Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OC1=C(F)C=C(C=O)C=C1F OXOZABXFUYUILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVAVWRRHYAUVKU-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]oxybenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 RVAVWRRHYAUVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCMGEBJXSDFPK-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 LSCMGEBJXSDFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWLJERQTLRORJN-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 UWLJERQTLRORJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDKAPCMMTRJKTR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=C1 ZDKAPCMMTRJKTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQFQPAJCFHNHKB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1 KQFQPAJCFHNHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropan-1-ol Chemical compound OCCCI CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSANYFZIIUTDEL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-3-methylphenoxy)-3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(OC=2C(=CC(C=O)=CC=2F)F)=C1 KSANYFZIIUTDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQXPAKFQIVANN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]-3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C(C=C(C=O)C=C2F)F)C=CC1C(F)(F)F KRQXPAKFQIVANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQNGHBRRPJJBN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenoxy]-3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 KEQNGHBRRPJJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLFPIEUWXNRPNM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 ZLFPIEUWXNRPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFOBDHYPESAMAF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 VFOBDHYPESAMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- GAFYENKWONTSQV-UHFFFAOYSA-N COC(C(N(CCO)CCO)=NC(Cl)=N1)=C1Cl Chemical compound COC(C(N(CCO)CCO)=NC(Cl)=N1)=C1Cl GAFYENKWONTSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCMKEMUZYFJOU-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(OC2=C(C=C(C=C2F)CO)F)C=CC1C(F)(F)F Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C(C=C(C=C2F)CO)F)C=CC1C(F)(F)F WGCMKEMUZYFJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWRLALHAHSIZAT-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(OC2=C(C=C(C=O)C=C2F)F)C=CC1OC(F)(F)F Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C(C=C(C=O)C=C2F)F)C=CC1OC(F)(F)F MWRLALHAHSIZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KZBSLDUHYYNPHX-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KZBSLDUHYYNPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000006447 Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- FAHRQIJPPXKSJA-UHFFFAOYSA-N [3,5-difluoro-4-(2-methylpyridin-4-yl)oxyphenyl]methanol Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1OC1=CC(=NC=C1)C)F)CO FAHRQIJPPXKSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBQKVCEZWLKLA-UHFFFAOYSA-N [3,5-difluoro-4-(2-methylpyrimidin-5-yl)oxyphenyl]methanol Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=NC(=NC=1)C)F)CO URBQKVCEZWLKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- XHEFDIBZLJXQHF-UHFFFAOYSA-N fisetin Chemical compound C=1C(O)=CC=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 XHEFDIBZLJXQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229950004360 rilapladib Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к органической химии и включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, способ его получения, фармацевтическую композицию, его содержащую, и применение. В формуле (I) каждый n1, n2 и n3 независимо равен 0, 1 или 2; каждый R1 и R2 независимо выбран из -H, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила; каждый X1 и X2 независимо представляет собой -O-; Ar представляет собой ариленовую группу, где атомы водорода в арилене замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из галогена, алкила, дейтероалкила, галогеналкила; Y представляет собой -H, галоген, -OAr'; Ar' выбран из 6-10-членного арила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, где атомы водорода в ариле или гетероариле замещены 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, дейтерированного алкокси, галогеналкокси; Z представляет собой O или S; каждый галоген в «галогене», «галогеналкиле» и «галогеналкокси» независимо выбран из F, Cl, Br или I; каждый алкил в «алкиле», «дейтерированном алкиле», «галогеналкиле», «галогеналкокси», «дейтерированном алкокси», «алкокси» независимо представляет собой C1-C7 линейный или разветвленный алкил; каждый «алкилен» независимо представляет собой C1-C7 линейный или разветвленный алкилен; «арилен» представляет собой 6-10-членный арилен. Технический результат - соединение формулы (I) в качестве ингибитора Lp-PLA2. 6 н. и 38 з.п. ф-лы, 2 табл., 19 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к области медицины, и, в частности, относится к трициклическому пиримидиноновому соединению, способу его получения, его лекарственной композиции и его применению в медицине.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (Lp-PLA2) является членом суперсемейства фосфолипаз А2 (Dennis ЕА, Cao J, Hsu YH, Magrioti V, Kokotos G. Chem Rev. 2011, 111, 6130-6185). Она в основном секретируется моноцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами и главными клетками (StafForini DM, Elstad MR, Mcliterrre TM, Zimmerman GA, Prescott SM. J Biol Chem. 1990, 265: 9682-9687; Nakajima K, Murakami M, Yanoshita R, Samejima Y, Karasawa K, Setaka M, Nojima S Kudo I. J Biol Chem. 1997, 272, 19708-19713). Эфиры фосфатидилхолина sn-2 образуются во время окисления липопротеина низкой плотности (ЛПНП). Lp-PLA2 отвечает за гидролиз окисленного эфира фосфатидилхолина sn-2, который затем продуцирует окисленные жирные кислоты и лизофосфатидилхолин (LysoPC) (Caslake MJ, Packard CJ, Suckling KE, Holmes SD, Chamberlain P, Macphee CH. Atherosclerosis. 2000, 150, 413-419; MacPhee CH, Moores KE, Boyd HF, Dhanak D, 1fe RJ, Leach СA, Leake DS, Milliner KJ, Patterson RA, Suckling KE, Tew DG, Hickey DM. Biochem J. 1999, 338, 479-487). Как окисленные жирные кислоты, так и LysoPC играют роль в активации макрофагов, увеличивая окислительный стресс, оказывая влияние на функцию Т-лимфоцитов и индуцируя воспалительные реакции (Quinn МТ, Parthasarathy S, Steinberg D.Proc Natl Acad Sci USA. 1988, 85, 2805-2809). Как сообщалось, LysoPC индуцируют высвобождение множественных цитотоксических воспалительных цитокинов (Shi, et al., Atherosclerosis, 2007, 191, 54-62). Кроме того, LysoPC также участвовали в активации лейкоцитов, индукции апоптоза и опосредовании эндотелиальной дисфункции (Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 2009, 20, 415-420).
Как сообщалось, уровень Lp-PLA2 в плазме связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Fitzpatrick AL, Irizarry МС, Cushman М, Jenny NS, CHI GC, Kоrо С. Atherosclerosis. 2014, 235, 384-391), диабетическим макулярным отеком (DME) (Staurenghi G, Ye L, Magee MH, Danis RP, Wurzelmann J, Adamson P, McLaughlin MM, Darapladib DMES G. Ophthalmology. 2015, 122, 990-996) и раком предстательной железы (Bertilsson Н, Tessem MB, Flatberg A, Viset Tribbestad I, Angelsen A, Halgunset J. Clin Cancer Res. 2012, 18, 3261-3269).
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание, которое приводит к снижению когнитивных способностей, перепадам настроения, необратимой потере памяти, дезориентации, нарушению речи и потере самосохранения (Hardy J, et al. Science 2002, 297, 353-356). Болезнь Альцгеймера обычно начинается медленно, состояние ухудшается с течением времени, что является причиной от 60% до 70% случаев деменции и затрагивает около 6% населения в возрасте старше 65 лет. Пациенты с БА постепенно отдаляются от семьи и общества, все больше и больше полагаются на помощь и в конечном итоге умирают. БА является одним из наиболее дорогостоящих заболеваний в развитых странах, а также требует высоких затрат в других странах. Эти затраты будут расти, особенно учитывая, что старение становится серьезной социальной проблемой. Нет необходимости говорить о том, что БА - это сложное заболевание, включающее множество факторов. Хоть и этиология БА не до конца установлена, очевидно, что в возникновении и прогрессировании заболевания участвует несколько факторов, включая агрегированный тау-белок и пептид Аβ, окислительный стресс и нейровоспаление (Echeverria V, Yarkov A, Aliev G. Prog Neurobiol. 2016, 144, 142-157). Современные исследования и разработки лекарственного средства от БА сосредоточены на мишенях Аβ-амилоидоза и тау (Chiang K, Коо EH. Аппи Rev Pharmacol Toxicol. 2014, 54, 381-405; Awasthi M, Singh S, Pandey VP, Dwivedi UN. J Neurol Sci. 2016, 361, 256-271). Однако, несмотря на достоверные данные доклинических исследований, результаты клинических исследований на поздней стадии до сих пор не продемонстрировали клинической эффективности. Эти разочаровывающие результаты дают основание предположить, что для терапии БА возможно придеться изучить другие механизмы нейропатологии, такие как окислительный стресс и нейровоспаление.
Повышенные уровни Lp-PLA2 в плазме повышают риск деменции, включая БА (Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 2006, 59, 139). Помимо сосудистой деменции и смешанной деменции, у пациентов с БА были обнаружены высокие уровни окисленных ЛПНП (Maher-Edwards G, De'Ath J, Barnett С, Lavrov A, Lockhart A, Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. 2015, 1, 131-140; Kassner et al. Current Alzheimer Research, 2008, 5, 358-366; Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010); Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 2010, 7, 463-469). У пациентов с БА также было обнаружено неировоспаление и повышение уровня экспрессии множественных воспалительных цитокинов (Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 2002, 70, 462-473; Wyss-Coray, Nature Medicine, 2006, 12, Sept.).
На основании всех этих результатов Lp-PLA2 является потенциальной мишенью для лечения БА, и это дополнительно подтверждается клиническими результатами применения ингибитора Lp-PLA2 рилапладиба для пациентов с БА (Maher-Edwards G, De'Ath J, Barnett С, Lavrov A, Lockhart A, Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. 2015, 1, 131-140).
Глаукома и возрастная макулярная дегенерация (ВМД) являются нейродегенеративными заболеваниями сетчатки. Buschini et al. сообщали, что воспаление, включая передачу сигналов ФНО-α, может играть важную роль в патогенезе глаукомы и ВМД (Buschini et al, Progress in Neurobology, 2011, 95, 14-25; Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28). Кроме того, Shi с соавторами продемонстрировали, что ингибиторы Lp-PLA2 могут блокировать высвобождение воспалительных цитокинов (Shi, et al., Atherosclerosis, 2007, 191, 54-62). Ингибирование Lp-PLA2 является потенциальным лечением глаукомы и AMD.
Также сообщалось о ряде ингибиторов Lp-PLA2, включая β-лактамы (Tew DG, Boyd HF, Ashman S, Theobald C, Leach CA. Biochemistry. 1998, 37, 10087-10093), оксимы (Jeong TS, Kim MJ, Yu H, Kim HS, Choi JK, Kim SS, Lee WS. Bioorg Med Chem Lett. 2005, 15, 1525-1527; Jeong HJ, Park YD, Park HY, Jeong IY, Jeong TS, Lee WS. Bioorg Med Chem Lett. 2006, 16, 5576-5579), амиды ксантуровой кислоты (Lin EC, Hu Y, Amantea CM, Pham LM, Cajica J, Okerberg E, Brown HE, Fraser A, Du L, Kohno Y, Ishiyama J, Kozarich JW, Shreder KR. Bioorg Med Chem Lett. 2012, 22, 868-871; Hu Y, Lin EC, Pham LM, Cajica J, Amantea CM, Okerberg E, Brown HE, Fraser A, Du L, Kohno Y, Ishiyama J, Kozarich JW, Shreder KR. Bioorg Med Chem Lett. 2013, 23, 1553-1556) и карбаматы (Nagano JM, Hsu KL, Whitby LR, Niphakis MJ, Speers AE, Brown SJ, Spicer T, Fernandez-Vega V, Ferguson J, Hodder P, Srinivasan P, Gonzalez TD, Rosen H, Bahnson В J, Cravatt BE Bioorg Med Chem Lett. 2013, 23, 839-843).
Сообщалось, что ингибитор Lp-PLA2 дарапладиб является потенциальной терапией против атеросклероза и диабетического макулярного отека (ДМО) (Magrioti V, Kokotos CExpert Opin TherPat. 2013; 23: 333-344).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что ингибиторы Lp-PLA2 играют важную роль в лечении нейродегенеративных связанных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), глаукома и возрастная макулярная дегенерация (ВМД), или сердечнососудистых заболеваний, включая атеросклероз. По этой причине авторы настоящего изобретения разработали новый тип ингибитора Lp-PLA2, трициклического пиримидинонового соединения.
Указанное три циклическое пиримидинононовое соединение представляет собой соединение, имеющее структуру, представленную формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль:
где
каждый n1, n2 и n3 независимо равен 0, 1 или 2;
каждый R1 и R2 независимо выбран из -Н, гидроксила, циано, галогена, алкила, дейтерированного алкила, гидроксиалкила, галoгeналкила, циклоалкила, алкокси, галогеналкокси, дейтерированного алкокси;
каждый X1 и Х2 независимо выбран из алкилена, -О-, -S- или -NR'-,
R' выбран из -Н, алкила, дейтерированного алкила или циклоалкила;
Аr представляет собой ариленовую группу или гетероариленовую группу, где атомы водорода в арилене или гетероарилене необязательно замещены 0, 1 или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из галогена, алкила, дейтероалкила, галогеналкила, алкокси, дейтероалкокси, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, моноалкил- или диалкилзамещенного амино, нитро, карбоксила, альдегида, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;
Y представляет собой -Н, галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил, алкокси, дейтерированный алкил, дейтерированный алкокси, -ОАr', -SAr', -NH-Ar', NMe-Ar' -NR'' или -R'''-Ar';
Ar' выбран из арила или гетероарила, где атомы водорода в ариле или гетероариле необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, дейтерированного алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;
R'' представляет собой алкил;
R''' представляет собой алкилен;
Z представляет собой О или S.
Необязательно, каждый галоген в «галогене», «галогеналкиле» и «галогеналкокси» независимо выбран из F, Cl, Вr или I;
необязательно, каждый алкил в «алкиле», «дейтерированном алкиле», «гидроксиалкиле», «галогеналкокси», «алкокси» и «моно- или диалкилзамещенном амино» независимо представляет собой C1-С10 линейный или разветвленный алкил;
необязательно каждый независимо представляет собой С1-С7 линейный или разветвленный алкил; необязательно каждый независимо представляет собой С1-С4 линейный или разветвленный алкил; и необязательно выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 2-метилбутила, 3-метилбутила, изопентила, 1-этилпропила, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила или 2,2,3-триметилбутила;
необязательно, каждый «алкилен» независимо представляет собой C1-С10 линейный или разветвленный алкилен; необязательно выбран из С1-С7 линейного или разветвленного алкилена; необязательно выбран из С1-С5 линейного или разветвленного алкилена; и, необязательно, каждый алкилен, выбранный из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена, трет-бутилена, втор-бутилена, н-пентилена, 1-метилбутилена, 2-метилбутилена, 3-метилбутилена, изопентилена, 1-этилпропилена, неопентилена, н-гексилена, 1-метилпентилена, 2-метилпентилена, 3-метилпентилена, изогексилена, 1,1-диметилбутилена, 2,2-диметилбутилена, 3,3-диметил бутиле на, 1,2-диметилбутилена, 1,3-диметилбутилена, 2,3-диметилбутилена, 2-этилбутилена, н-гептилена, 2-метилгексилена, 3-метилгексилена, 2,2-диметилпентилена, 3,3-диметилпентилена, 2,3-диметилпентилена, 2,4-диметилпентилена, 3-этилпентилена или 2,2,3-триметилбутилена;
необязательно, «циклоалкил» представляет собой С3-С10 моноциклический или бициклический циклоалкил, необязательно С3-С7 моноциклический циклоалкил и необязательно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил;
необязательно, «гетероциклил» представляет собой 3-10-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S; необязательно, 3-10-членное неароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О; необязательно, 3-6-членное неароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О; необязательно, 3-10-членное неароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S; и, необязательно, 3-6-членное неароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S;
необязательно, «арил» представляет собой 6-10-членный арил; необязательно фенил или нафтил, и необязательно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;
необязательно, «арилен» представляет собой 6-10-членный арилен; и необязательно фенилен или нафтилен;
необязательно, «гетероарильное кольцо» представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; необязательно 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; необязательно, гетероарильное кольцо выбрано из пиридинового кольца, пиррольного кольца, пиразольного кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, пиридазинового кольца, тиофенового кольца и фуранового кольца; необязательно выбрано из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила, пиразин-3-ила, индолила, изоиндолила, индазолила, индолизинила, пуринила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, нафтиридинила, хиназолинила, хиноксалинила, тиено[2,3-b]фуранила, фуро[3,2-b]-пиранила, пиридо[2,3-d]оксазинила, пиразоло[4,3-d]окcазолила, имидазо[4,5-d]тиазолила, пиразино[2,3-d]пиридазинила, имидазо[2,1-b]тиазолила, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинила, бензотиенила, бензоксазолила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензоксепинила, бензоксазинила, бензофуранила, бензотриазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, пирроло[3,2-с]пиридинила, пирроло[3,2-b]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, имидазо[4,5-с]пиридила, пиразоло[4,3-d]пиридила, пиразоло[4,3-с]пиридила, пиразоло[3,4-с]пиридинила, пиpaзoлo[3,4-d]пиpидилa, пиразоло[3,4-b]пиридинила, имидазо [1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, пирроло[1,2-b]пиридазинила, имидазо[1,2-с]пиримидинила, пиридо[3,2-d]пиримидинила, пиридо[4,3-d]пиримидинила, пиpидo[3,4-d]пиpимидинилa, пиpидo[2,3-d]пиpимидинилa, пиридо[2,3-b]пиразинила, пиридо[3,4-b]пиразинила, пиpимидo[5,4-d]пиpимидинилa, пиразоло[2,3-b]пиразинила или пиpимидo[4,5-d]пиpимидинилa; и необязательно выбран из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила или пиримидин-5-ила;
необязательно «гетероарилен» представляет собой 5-10-членное гетероариленовое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; необязательно 5-10-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; и необязательно гетероариленовое кольцо выбрано из пиридинового кольца, пиррольного кольца, пиразольного кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, пиридазинового кольца, тиофенового кольца, фуранового кольца.
Необязательно, каждый n1, n2 и n3 независимо равен 0, 1 или 2.
Необязательно, n1 равен 0 или 1.
Необязательно, n1 равен 0.
Необязательно, n2 равен 0 или 1.
Необязательно, n2 равен 1.
Необязательно, n3 равен 1.
Необязательно, каждый R1 и R2 независимо выбран из -Н, фтора, хлора, брома, гидроксила, циано, С1-С7 алкила (такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, изопентил, 1-этилпропил, неопентил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 3-этилпентил или 2,2,3-триметилбутил), С1-С3 дейтероалкила (такого как -CD3, -C2D5 или -C3D7), С1-С3 дейтероалкоксила (такого как -OCD3, -OC2D5 или -OC3D7), галогеналкила, гало ген ал кокс ила, циклопропанила, циклобутанила, циклопентанила; необязательно, R1 представляет собой -Н или -СН3; и необязательно, R1 представляет собой-Н, R2 представляет собой-Н;
необязательно, каждый X1 и Х2 независимо выбран из С1-С7 алкилена (необязательно, -СН2-, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена или изобутилена), -О-, -S- или -NR'-; необязательно, X1 представляет собой -СН2- или -О-; необязательно, X1 представляет собой -О-; необязательно, Х2 представляет собой -О-;
необязательно, R' выбран из -Н, С1-С7 алкила (необязательно, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 2-метил бутила, 3-метилбутила, изопентила, 1-этилпропила, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметил бутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила или 2,2,3-триметилбутила), дейтерированного алкила (необязательно, -CD3, -C2D5 или -C3D7) или С3-С6 циклоалкила (необязательно, циклопропанила, циклобутанила, циклопентанила или циклогексанила);
необязательно, Аr представляет собой фенилен или пиридил, где атомы водорода в указанном фенилене или пиридиле необязательно замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из F, Cl, Br, I, -CN, -Me, -С2Н5, циклопропила, -CD3, -ОМе, -OCD3, -CF3 или -OCF3; необязательно, Аr представляет собой фенилен, где атом водорода в указанном фенилене необязательно замещен 2 заместителями, и указанный заместитель представляет собой F;
необязательно, Y представляет собой -Н, -F, -О, -Вr, метил, этил, н-пропил, изопропил, -CD3, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -ОСН3, -OCD3, -ОС2Н5, -ОС3Н7 или -ОАr';
необязательно, Y представляет собой Н, галоген или -ОАr'; и необязательно, Y представляет собой Н, -F или -ОАr';
Аr' выбран из фенила, пиридила, пиримидила, пирролила, пиразолила, тиенила или хинолинила и фенила, пиридила, пиримидила, пирролила, пирролила, пиразолила, тиенила или хинолина;
необязательно, Аr' выбран из фенила, пиридила, пиримидила, пирролила, пиразолила, тиенила или хинолинила, где каждый из атомов водорода в фениле, пиридиле, пиримидиле, пирролиле, пиразолиле, тиениле или хинолинильном кольце независимо необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, при этом каждый из заместителей независимо выбран из F, Cl, Br, -CN, C1-C7 алкила (необязательно, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метил бутила, 2-метилбутила, 3-метилбутила, изопентила, 1-этилпропила, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила или 2,2,3-триметилбутила), -CD3, C1-C6 галогеналкила, -ОСН3, -OCD3, -ОС2Н7, -ОС3Н7, C1-С6 галогеналкоксила или С3-С6 циклоалкила (необязательно, циклопропанила, циклобутанила, циклопентанила или циклогексанила);
необязательно, Аr' выбран из фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила или пиримидин-5-ила и необязательно замещен 1 или 2 заместителями, где указанные заместители выбраны из F, Сl, -СН3, -CF3 или -OCF3;
необязательно, Z представляет собой О.
Необязательно, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль включают соединение формулы (I), выбранное из следующих соединений:
Необязательно, соединение формулы (I) или его таутомеры, мезоформы, рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры или их смеси или фармацевтически приемлемые соли включают анионные соли и катионные соли соединений формулы (I);
необязательно, фармацевтически приемлемая соль включает соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла или аммонийную соль соединения формулы (I); необязательно, указанный щелочной металл включает натрий, калий, литий или цезий, и указанный щелочноземельный металл включает магний, кальций или стронций;
необязательно, фармацевтически приемлемая соль содержит соединение формулы I или его таутомер, мезоформ, рацемат, энантиомер, диастереоизомер или смесь с органическим основанием;
необязательно, органическое основание включает триалкиламин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин, диметиламинопиридин, диметиланилин, N-алкилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан; в качестве альтернативы, все описанные триалкиламины включают триметиламин, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин; необязательно, описанный N-алкилморфолин включает N-метилморфолин;
необязательно, фармацевтически приемлемая соль содержит соединение формулы I или его таутомер, мезоформ, рацемат, энантиомер, диастереоизомер или смесь с кислотой;
необязательно, указанная кислота включает неорганическую кислоту или органическую кислоту; при этом, необязательно, указанная неорганическая кислота включает хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту или угольную кислоту; необязательно, указанная органическая кислота включает муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, угольную кислоту, пикриновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту или памовую кислоту.
В другом аспекте предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (I):
В другом аспекте предложен способ получения соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереоизомер а или их смеси или фармацевтически приемлемой соли. Указанный способ представлен в виде приведенной ниже схемы реакции:
В каждой из формул в способе получения, описанном выше, n1, n2, n3, R1, R2, X1, Х2, Аr и Y являются такими, как определено выше.
Конкретных ограничений для вышеуказанных условий реакции нет. Все реакции могут быть осуществлены в обычных условиях.
В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество одного или более из соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество(-а).
В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество вышеупомянутого соединения формулы (I) или его таутомера, мезоформы, рацемата, энантиомера, диастереомера, одного или более изомеров или их смесь или их фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
Необязательно, лекарственная форма фармацевтической композиции включает пероральный, ректальный или парентеральный состав;
необязательно, пероральный состав включает твердый или жидкий состав;
необязательно, твердый состав включает таблетку, порошок, гранулу или капсулу;
необязательно, жидкий состав включает водную или масляную суспензию или сироп;
необязательно, парентеральный состав включает раствор для инъекций или водную или масляную суспензию.
В другом аспекте предложено вышеупомянутое соединение формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереоизомер или их смесь или его фармацевтически приемлемая соль или вышеупомянутая фармацевтическая композиция для получения ингибитора Lp-PLA2.
В другом аспекте предложено вышеупомянутое соединение формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереоизомер или их смесь или его фармацевтически приемлемая соль или вышеупомянутая фармацевтическая композиция для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с нейродегенерацией.
Необязательно, связанные с нейродегенерацией заболевания включают болезнь Альцгеймера (БА), глаукому и возрастную макулярную дегенерацию (AMD).
В другом аспекте предложено вышеупомянутое соединение формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереоизомер или их смесь или его фармацевтически приемлемая соль или вышеупомянутая фармацевтическая композиция для получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, диабетического макулярного отека (ДМО) или заболеваний предстательной железы.
Необязательно, указанные сердечно-сосудистые заболевания включают атеросклероз.
Благоприятные эффекты настоящего изобретения заключаются в следующем:
соединение формулы (I) представляет собой трициклическое пиримидиноновое соединение в качестве нового ингибитора Lp-PLA2. Он может быть использован для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), глаукома и возрастная дегенерация желтого пятна (ВМД), или сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами. Следует понимать, что варианты реализации в настоящем документе используются только для иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Исходные вещества для настоящего изобретения могут быть синтезированы способом, известным в данной области техники, или могут быть приобретены в компаниях ABCR GmbH & Co.KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Dairy Chemicals и других.
Если не указано иное, раствор в примерах относится к водному раствору.
Если не указано иное, температура, при которой в примерах проводится реакция, равна комнатной температуре, и составляет, например, от 20°С до 30°С.
Пример 1
Получение соединения 1
Стадия I: Получение соединения 1с
При комнатной температуре 2,4,6-трихлор-5-метоксипиримидин 1b (1,5 г, 7,03 ммоль), диэтаноламин 1а (1,1 г, 10,5 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,36 г, 10,54 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл), перемешивали и проводили реакцию в течение 3 ч, концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол = 20/1) получали указанное в заголовке соединение 1 с (1,6 г, выход: 81,0%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,94-3,89 (m, 4Н), 3,88-3,83 (m, 4Н), 3,77 (s, 3Н), 3,17 (s, 2Н).
Стадия II: Получение соединения Id
При комнатной температуре 2,2'-((2,6-дихлор-5-метоксипиримидин-4-ил)азандиил)диэтанол 1 с (1,0 г, 3,54 ммоль) и хлорид лития (0,75 г, 17,73 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 1 ч, концентрировали при пониженном давлении, проводили экстракцию этилацетатом (60 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали для удаления осушителя, концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол = 20/1) получали указанное в заголовке соединение Id (0,39 г, выход: 44,0%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,32-4,27 (m, 2Н), 3,92 (m, 2Н), 3,83-3,76 (m, 2Н), 3,76-3,69 (m, 2Н).
Стадии III и IV: Получение соединения 1f
При комнатной температуре 2-(2,4-дихлор-6-гидро-пиримидо[5,4-b][1,4]оксазин-8(7Н)-ил)этанол 1d (0,77 г, 3,1 ммоль) и триэтиламин (0,94 г, 9,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл), затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,39 г, 3,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали и проводили реакцию при 0°С в течение 1 ч, концентрировали и направляли непосредственно на следующую реакцию. Неочищенный продукт растворяли в смешанном растворителе 1/1 диоксан/вода (60 мл), затем добавляли карбонат калия (1,3 г, 9,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол = 10/1) получали указанное в заголовке соединение 1f (0,38 г, выход: 57,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 4,32-4,25 (m, 2Н), 4,25-4,17 (m, 2Н), 3,99 (m, 2Н), 3,60-3,52 (m, 2Н).
Стадия V: Получение соединения 1
К раствору (2,4,5-трифторфенокси)метанола 1g (39 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 16 мг, 0,4 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (43 мг, 0,20 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол = 10/1) получали указанное в заголовке соединение 1 (13,6 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30 (m, 1H), 6,96 (m, 1Н), 5,43 (s, 2H), 4,32-4,22 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 340,1 [М+Н]+.
Пример 2
Получение соединения 2
К раствору (2,3-дифторфенил)метанола (35 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 16 мг, 0,4 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (43 мг, 0,20 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол = 10/1) получали указанное в заголовке соединение 2 (15 мг, 23,3%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (m, 1H), 6,96-6,82 (m, 2Н), 5,43 (s, 2Н), 4,33-4,22 (m, 2Н), 4,19 (m, 2Н), 3,77 (m, 2Н), 3,46-3,39 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 322,1 [М+Н]+.
Пример 3
Получение соединения 3
К раствору (3,4,5-трифторфенил)метанола (39 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 16 мг, 0,4 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (43 мг, 0,20 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол = 10/1) получали указанное в заголовке соединение 3 (11,5 мг, 17%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,31 (m, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 4,31-4,22 (m, 2Н), 4,20 (m, 2Н), 3,78 (m, 2Н), 3,46-3,38 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 340,1 [М+Н]+.
Пример 4
Получение соединения 4
Стадия I: Получение соединения 4с
2-(Трифторметил)пиридин-4-ол 4b (0,85 г, 5,2 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (1 г, 6,2 ммоль) и карбонат калия (0,93 г, 6,76 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) получали указанное в заголовке соединение 4 с (1,47 г, выход: 93,2%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,97 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 7,63 (m, 2Н), 7,27 (m, 1H), 7,01 (m, 1H).
Стадия II: Получение соединения 4d
При комнатной температуре 3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензальдегид 4 с (1,47 г, 4,85 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (184 мг, 4,84 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат = 2/1) получали указанное в заголовке соединение 4d (1,04 г, выход: 70,3%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (m, 1Н), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 4,75 (m, 2H), 2,19 (m, 1H).
Стадия III: Получение соединения 4
К раствору (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 4d (68 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметил форм амиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 16 мг, 0,4 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (43 мг, 0,20 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол = 10/1) получали указанное в заголовке соединение 4 (31 мг, 32,1%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (m, 2Н), 6,96 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,32-4,23 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,46-3,37 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 482,9 [М+Н]+.
Пример 5
Получение соединения 5
Стадия I: Получение соединения 5b
6-(Трифторметил)пиридин-3-ол 5а (0,85 г, 5,2 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (1 г, 6,2 ммоль) и карбонат калия (0,93 г, 6,76 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) получали указанное в заголовке соединение 5b (1,34 г, выход: 85,0%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия II: Получение соединения 5с
При комнатной температуре 3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензальдегид 5b (1,34 г, 4,4 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (167 мг, 4,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат = 2/1) получали указанное в заголовке соединение 5с (0,77 г, выход: 57,3%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (m, 1H), 7,63 (m, m 1H), 7,30 (m, 1H), 7,09 (m, 2Н), 4,73 (m, 2Н), 2,40 (m, 1H).
Стадия III: Получение соединения 5
К раствору (3,5-дифтор-4- ((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола 5с (43 мг, 0,14 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,28 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (30 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол = 10/1) получали указанное в заголовке соединение 5 (11 мг, 16,3%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,50 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,15 (m, 2Н), 5,45 (s, 2Н), 4,33-4,27 (m, 2Н), 4,20 (m, 2Н), 3,78 (m, 2Н), 3,46-3,39 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 482,9 [М+Н]+.
Пример 6
Получение соединения 6
Стадия I: Получение соединения 6b
6-Метилпиридин-4-ол 6а (0,5 г,4,6 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (0,88 г, 5,5 ммоль) и карбонат калия (0,82 г, 5,95 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) получали указанное в заголовке соединение 6b (0,4 г, выход: 34,8%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,94 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,63-7,55 (m, 2Н), 6,72 -6,64 (m, 2Н), 2,50 (s, 3Н).
Стадия II: Получение соединения 6с
При комнатной температуре 3,5-дифтор-4-((2-метилпиридин-4-ил)окси)бензальдегид 6b (0,4 г, 1,6 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (71 мг, 1,87 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) получали указанное в заголовке соединение 6с (0,34 г, выход: 85,7%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (m, 1H), 7,07 (m, 2Н), 6,70 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,73 (s, 2Н), 3,20 (m, 1H), 2,50 (s, 3Н).
Стадия III: Получение соединения 6
К раствору (3,5-дифтор-4-((2-метилпиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 6с (35 мг, 0,14 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,28 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (30 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол = 10/1) получали указанное в заголовке соединение 6 (6 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (m, 1H), 7,12 (m, 2Н), 6,67 (m, 2Н), 5,44 (s, 2Н), 4,33-4,27 (m, 2Н), 4,19 (m, 2Н), 3,78 (m, 2Н), 3,45-3,38 (m, 2Н), 2,50 (s, 3H). МС (ИЭР): m/z 429,0 [М+Н]+.
Пример 7
Получение соединения 7
Стадия I: Получение соединения 7b
6-Метилпиридин-3-ол 7а (0,57 г,5,2 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (1 г, 6,2 ммоль) и карбонат калия (0,93 г, 6,76 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) получали указанное в заголовке соединение 7b (0,91 г, выход: 70,2%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,92 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,62-7,49 (m, 2Н), 7,18-7,10 (m, 2Н), 2,54 (s, 3H).
Стадия II: Получение соединения 7с
При комнатной температуре 3,5-дифтор-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)бензальдегид 7b (0,91 г, 3,6 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (161 мг, 4,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя.
Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) получали указанное в заголовке соединение 7с (0,89 г, выход: 98,4%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (m, 1H), 7,16-6,98 (m, 4Н), 4,69 (m, 2Н), 2,88 (m, 1H), 2,50 (s, 3H).
Стадия III: Получение соединения 7
К раствору (3,5-дифтор-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)метанола 7с (35 мг, 0,14 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,28 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (30 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол = 10/1) получали указанное в заголовке соединение 7 (12 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (m, 1H), 7,14-7,02 (m, 4Н), 5,42 (s, 2Н), 4,32-4,25 (m, 2Н), 4,19 (m, 2Н), 3,77 (m, 2Н), 3,45-3,36 (m, 2Н), 2,51 (s, 3H). МС (ИЭР): m/z 429,0 [М+Н]+.
Пример 8
Получение соединения 8
Стадия I: Получение соединения 8b
2-Метилпиримидин-5-ол 8а (0,25 г,2,3 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (0,44 г, 2,7 ммоль) и карбонат калия (0,41 г, 2,9 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=10/1) получали указанное в заголовке соединение 8b (0,24 г, выход: 41,7%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,93 (s, 1H), 8,39 (s, 2Н), 7,64-7,54 (m, 2Н), 2,72 (s, 3H).
Стадия II: Получение соединения 8с
При комнатной температуре 3,5-дифтор-4- ((2-метилпиримидин-5-ил)окси)бензальдегид 8b (0,24 г, 0,96 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (30 мг, 0,79 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=4/1) получали указанное в заголовке соединение 8 с (0,17 г, выход: 70,2%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (s, 2Н), 7,04 (m, 2Н), 4,71 (m, 2Н), 2,70 (s, 3H).
Стадия III: Получение соединения 8
К раствору (3,5-дифтор-4- ((2-метилпиримидин-5-ил)окси)фенил)метанола 8 с (35 мг, 0,14 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,28 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (30 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=10/1) получали указанное в заголовке соединение 8 (8 мг, 13,3%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,34 (s, 2Н), 7,13 (m, 2Н), 5,43 (s, 2Н), 4,32-4,24 (m, 2Н), 4,19 (m, 2Н), 3,77 (m, 2Н), 3,42 (m, 2Н), 2,69 (s, 3H). МС (ИЭР): m/z 429,9 [М+Н]+.
Пример 9
Получение соединения 9
Стадия I: Получение соединения 9b
4-(Трифторметил)фенол 9а (0,84 г, 5,2 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (1 г, 6,2 ммоль) и карбонат калия (0,93 г, 6,76 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=5/1) получали указанное в заголовке соединение 9b (1,33 г, выход: 84,6%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,94 (m, 1H), 7,59 (m, 4Н), 7,04 (m, 2Н).
Стадия II: Получение соединения 9с
При комнатной температуре 3,5-Дифтор-4- (4-(трифторметил)фенокси)бензальдегид 9b (1,33 г, 4,4 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (166 мг, 4,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 млх2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=2/1) получали указанное в заголовке соединение 9 с (0,85 г, выход: 63,4%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,57 (m, 2Н), 7,09-7,00 (m, 4Н), 4,72 (m, 2Н), 2,03 (m,
1H).
Стадия III: Получение соединения 9
К раствору 3,5-дифтор-4- (4-(трифторметил)фенокси) фенил)метанола 9 с (43 мг, 0,14
ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,28 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (30 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=10/1) получали указанное в заголовке соединение 9 (9 мг, 13,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
1ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,56 (m, 2Н), 7,16-7,09 (m, 2Н), 7,00 (m, 2Н), 5,44 (s, 2Н), 4,30 (m, 2Н), 4,20 (m, 2Н), 3,78 (m, 2Н), 3,46-3,35 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 481,9 [М+Н]+.
Пример 10
Получение соединения 10 Стадия I: Получение соединения 10b
3-(Трифторметокси)фенол 10а (0,50 г,2,8 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (0,5 г, 3,1 ммоль) и карбонат калия (0,5 г, 3,64 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=10/1) получали указанное в заголовке соединение 10b (0,73 г, выход: 81,9%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,94 (s, 1H), 7,64-7,54 (m, 2Н), 7,34 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,87 (m, 2Н).
Стадия II: Получение соединения 10с
При комнатной температуре 4-(3-(трифторметокси)фенокси)-3,5-
дифторбензальдегид 10b (0,73 г,2,3 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (86 мг,2,26 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=4/1) получали указанное в заголовке соединение 10 с (0,57 г, выход: 77,4%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30 (m, 1H), 7,06 (m, 2Н), 6,94 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,72 (m, 2Н), 1,94 (m, 1H).
Стадия III: Получение соединения 10
К раствору 4-(3-(трифторметокси)фенокси)-3,5-дифторфенил)метанола 10c (48 мг, 0,15 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,28 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (30 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=10/1) получали указанное в заголовке соединение 10 (18 мг, 25,8%)
в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,30 (m, 1H), 7,11 (m, 2Н), 6,93 (m, 1Н), 6,83 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,34-4,27 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,46-3,38 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 497,9 [М+Н]+.
Пример 11
Получение соединения 11 Стадия I: Получение соединения 11b
3-Хлор-4-(трифторметил)фенол 11а (0,25 г, 1,27 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (0,22 г, 1,4 ммоль) и карбонат калия (0,23 г, 1,65 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=10/1) получали указанное в заголовке соединение 11b (0,32 г, выход: 74,8%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (s, 1H), 7,69-7,56 (m, 3Н), 7,10 (m, 1H), 6,92 (m, 1H).
Стадия II: Получение соединения 11с
При комнатной температуре 4-(3-хлор-4- (трифторметил)фенокси)-3,5-дифторбензальдегид 11b (0,32 г, 0,95 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (36 мг, 0,95 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=4/1) получали указанное в заголовке соединение 11с (0,15 г, выход: 46,6%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (m, 1H), 7,13-7,00 (m, 3Н), 6,90 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 1,88 (m, 1H).
Стадия III: Получение соединения 11
К раствору (4- (3-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-3,5-дифторфенил)метанола 11с (67 мг, 0,20 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 15 мг, 0,38 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (40 мг, 0,19 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=10/1) получали указанное в заголовке соединение 11 (21 мг, 21,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (m, 1H), 7,14 (m, 2Н), 7,06 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,45 (s, 2Н), 4,34-4,26 (m, 2Н), 4,21 (m, 2Н), 3,78 (m, 2Н), 3,52-3,37 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 515,9 [М+Н]+.
Пример 12
Получение соединения 12
Стадия I: Получение соединения 12b
3-Хлор-4-(трифторметокси)фенол 12а (0,5 г, 2,4 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (0,41 г, 2,6 ммоль) и карбонат калия (0,42 г, 3,04 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=10/1) получали указанное в заголовке соединение 12b (0,62 г, выход: 73,2%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,94 (s, 1H), 7,63-7,54 (m, 2Н), 7,29 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,90 (m, 1H).
Стадия II: Получение соединения 12с
При комнатной температуре 4-(3-хлор-4- (трифторметокси)фенокси)-3,5-дифторбензальдегид 12b (0,62 г, 1,8 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4: (62 мг,1,63 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=4/1) получали указанное в заголовке соединение 12с (0,53 г, выход: 83,0%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,25 (m, 1Н), 7,06 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,04 (m, 1H).
Стадия III: Получение соединения 12
К раствору (4- (3-хлор-4-(трифторметокси)фенокси)-3,5-дифторфенил)метанола 12с (67 мг, 0,19 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 15 мг, 0,38 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (40 мг, 0,19 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=10/1) получали указанное в заголовке соединение 12 (19 мг, 18,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,23 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 2Н), 7,03 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,44 (s, 2Н), 4,30 (m, 2Н), 4,20 (m, 2Н), 3,78 (m, 2Н), 3,46-3,39 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 531,8 [М+Н]+.
Пример 13
Получение соединения 13
Стадия I: Получение соединения 13b
4-Хлор-3-(трифторметил)фенол 13а (0,5 г, 2,5 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (0,41 г, 2,8 ммоль) и карбонат калия (0,46 г, 3,3 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=10/1) получали указанное в заголовке соединение 13b (0,6 г, выход: 71,3%) в виде желтого твердого вещества.
1ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 9,94 (s, 1H), 7,64-7,55 (m, 2Н), 7,45 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,05 (m, 1H).
Стадия II: Получение соединения 13с
При комнатной температуре 4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-3,5-дифторбензальдегид 13b (0,6 г, 1,78 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (67 мг, 1,76 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=4/1) получали указанное в заголовке соединение 13с (0,28 г, выход: 46,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 6 7,41 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 3Н), 4,73 (m, 2Н), 1,94 (m, 1Н).
Стадия III: Получение соединения 13
К раствору (4- (4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-3,5-дифторфенил)метанола 13с (64 мг, 0,19 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 15 мг, 0,38 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (40 мг, 0,19 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=10/1) получали указанное в заголовке соединение 13 (29 мг, 29,6%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 6 7,41 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,13 (m, 2Н), 6,99 (m, 1H), 5,44 (s, 2Н), 4,30 (m, 2Н), 4,20 (m, 2Н), 3,78 (m, 2Н), 3,57-3,35 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 515,9 [М+Н]+.
Пример 14
Получение соединения 14
Стадия I: Получение соединения 14b
4-Хлор-3-метилфенол 14а (1 г, 7,0 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (1,2 г, 7,5 ммоль) и карбонат калия (1,3 г, 9,1 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=10/1) получали указанное в заголовке соединение 14b (1,2 г, выход: 60,6%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,92 (s, 1H), 7,61-7,51 (m, 2Н), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 2,34 (s, 3H).
Стадия II: Получение соединения 14с
При комнатной температуре 4-(4-хлор-3-метилфенокси)-3,5-дифторбензальдегид 14b (1,2 г, 4,24 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (161 мг, 4,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при
пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=4/1) получали указанное в заголовке соединение 14 с (0,89 г, выход: 73,7%) в виде бесцветного масла.
Стадия III: Получение соединения 14
К раствору (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 14 с (40 мг, 0,14 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,28 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (30 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=10/1) получали указанное в заголовке соединение 14 (16 мг, 24,7%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,23 (m, га 1H), 7,13-7,05 (m, 2Н), 6,80 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 5,43 (s, 2Н), 4,33-4,25 (m, 2Н), 4,20 (m, 2Н), 3,77 (m, 2Н), 3,46-3,36 (m, 2Н), 2,32 (s, 3H). МС (ИЭР): m/z 461,9 [М+Н]+.
Пример 15
Получение соединения 15 Стадия I: Получение соединения 15b
При комнатной температуре 2,4,6-трихлор-5-метоксипиримидин 1b (1,5 г, 7,03 ммоль), этаноламин 15а (0,64 г, 10,48 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,36 г, 10,54 ммоль) растворяли в ацетонитриле (70 мл), перемешивали и проводили реакцию в течение 3 ч, концентрируя при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 15b (1,35 г, выход: 80,6%) в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,99 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,73 (s, 3Н), 3,52 (m, 2Н), 3,39 (m, 2Н).
Стадия II: Получение соединения 15с
Под защитой аргона 15b (1,35 г, 5,7 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (50 мл), затем медленно по каплям добавляли трибромид бора (28,5 мл, 1 М), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакцию гасили добавлением метанола, концентрированного при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=10/1) получали указанное в заголовке соединение 15с (1,09 г, выход: 85,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия III: Получение соединения 15d
В защитной атмосфере азота трифенилфосфин (3,8 г, 14,5 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (50 мл), затем медленно по каплям добавляли DIAD (2,87 мл, 14,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и по каплям добавляли 15 с (1,09 г, 4,87 ммоль) в растворе ТГФ/ДМФА (30 мл/5 мл), затем перемешивали при 0°С в течение 4 ч, гасили реакцию путем добавления воды по каплям, проводили экстракцию этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=40/1) получали указанное в заголовке соединение 15d (1,0 г, выход: 99,6%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,14 (s, 1H), 4,30 (m, 2Н), 3,75-3,66 (m, 2Н).
Стадия IV: Получение соединения 15f
При комнатной температуре 15d (1,0 г, 4,85 ммоль) растворяли в ДМ ФА (40 мл), затем добавляли карбонат калия (0,92 г, 6,64 ммоль) и 3-иодпропанол (1,23 г, 6,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, гасили добавлением воды в реакционную смесь, проводили экстракцию этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 15f (0,58 г, выход: 45,3%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,26 (m, 2Н), 3,77-3,70 (m, 2Н), 3,61-3,54 (m, 3Н), 3,30
(m, 1H), 1,84 (m, 2H).
Стадии V и VI: Получение соединения 15h
При комнатной температуре 15f (0,58 г, 2,2 ммоль) и триэтиламин (0,67 г, 6,6 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (30 мл), затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,30 г, 2,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт предыдущей стадии растворяли в смешанном растворителе диоксан/вода (60 мл, 1/1), после чего добавляли карбонат калия (0,9 г, 6,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=10/1) получали указанное в заголовке соединение 15h (85 мг, выход: 16,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,19-4,14 (m, 2Н), 3,97-3,90 (m, 2Н), 3,56 (m, 2Н), 3,44 (m, 2Н), 2,14(m, 2Н).
Стадия VII: Получение соединения 15
К раствору (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 4d (79 мг, 0,26 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,28 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 15h (40 мг, 0,18 ммоль) и
перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=10/1) получали указанное в заголовке соединение 15 (12 мг, 13,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,61 (m, 1H), 7,20 (m, 3Н), 6,99 (m, 1H), 5,47 (m, 2Н), 4,19 (m, 2Н), 4,05-3,97 (m, 2Н), 3,58-3,50 (m, 2Н), 3,40 (m, 2Н), 2,17 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 497,1 [М+Н]+.
Пример 16
Получение соединения 16
К раствору (3,5-дифтор-4- ((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола 5с (61 мг, 0,2 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 8 мг, 0,2 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 15h (30 мг, 0,13 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=10/1) получали указанное в заголовке соединение 16 (11 мг, 17,0%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,49 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,28 (m, т 1H), 7,17 (m, 2Н), 5,43 (s, 2Н), 4,17 (m, 2Н), 4,03 -3,95 (m, 2Н), 3,55 -3,49 (m, 2Н), 3,37 (m, 2Н), 2,15 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 497,1 [М+Н]+.
Пример 17
Получение соединения 17
К раствору (3,5-дифтор-4- ((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)метанола 7с (50 мг, 0,2 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 8 мг, 0,2 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 15h (30 мг, 0,13 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=10/1) получали указанное в заголовке соединение 17 (18 мг, 31,3%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 7,09 (m, 4Н), 5,42 (s, 2Н), 4,16 (m, 2Н), 3,99 (m, 2Н), 3,51 (m, 2Н), 3,36 (m, 2Н), 2,51 (s, 3Н), 2,14 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 443,1 [М+Н]+.
Пример 18
Получение соединения 18
К раствору (2,3-дифторфенил)метанола (38 мг, 0,26 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,28 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 15h (40 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной
хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=10/1) получали указанное в заголовке соединение 18 (16 мг, 26,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (m, 1H), 6,95-6,83 (m, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 4,20 (m, 2Н), 4,04-3,95 (m, 2Н), 3,56-3,49 (m, 2Н), 3,40 (m, 2Н), 2,16 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 336,1 [М+Н]+.
Пример 19
Получение соединения 19
К раствору (3,4,5-трифторфенил)метанола (42 мг, 0,26 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,28 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 15h (40 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=10/1) получали указанное в заголовке соединение 19 (15 мг, 23,6%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33 (m, 2Н), 5,43 (s, 2Н), 4,20 (m, 2Н), 4,06-3,96 (m, 2Н), 3,57-3,49 (m, 2Н), 3,41 (m, 2Н), 2,18 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 354,1 [М+Н]+.
Биологическая оценка
Биологическая активность соединений может быть определена с использованием любого подходящего анализа и моделей в ткани и in vivo для определения активности соединений в качестве ингибиторов LpPLA2.
(1) Рекомбинантный анализ Lp-PLA2 человека (rhLp-PLA2) (также известный как анализ PED6)
PED6 представляет собой флуоресцентно-меченный фосфолипид, который может быть приобретен непосредственно в Invitogene или Molecular Probes. Существует гасящая флуоресценцию п-нитрофенильная группа в положении Sn3 и группа флуоресцеина Bodipy (FL) в положении sn2. После того, как он расщепляется ферментом Lp-PLA2, группа FL высвобождается, что приводит к усилению флуоресценции. Однако ингибиторы Lp-PLA2 могут предотвращать это расщепление таким образом, что не наблюдается усиления флуоресценции.
Методика анализа: испытуемое соединение (представленное в таблице 1) смешивали с раствором ДМСО в объемном отношении 1:3, разбавляли с получением исходного планшета из 384-луночного микропланшета. Затем 0,01 мкл соединения переносили через дозатор жидкости ECHO из исходного планшета в 384-луночный планшет Greiner 784076 и в каждую лунку на планшете добавляли 5 микролитров буфера, состоящего из 50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS (буферный раствор содержит рекомбинантный фермент Lp-PLA2 человека в концентрации 4 нМ или ПО пМ). Планшет центрифугировали при 500 об/мин в течение 10 секунд. После 30 минут предварительной инкубации 5 микролитров вышеупомянутого буферного раствора добавляли в 384-луночный планшет Greiner784076 и планшет центрифугировали при 500 об/мин в течение 10 секунд. После того, как планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин в темноте, определяли интенсивность флуоресценции при возбуждении 480/эмиссии 540 с помощью визуализатора планшета ViewLux, и использовали модель аппроксимации XL Excel для выполнения кривой и анализа КК для расчета рIС50. Результаты приведены в таблице 1.
(2) Анализ плазмы человека Lp-PLA2 (также известный как анализ Thio-PAF)
Анализ плазмы человека проводили с использованием сульфатидного аналога PAF (фосфатидилхолина), который гидролизовали для получения фосфолипидов, содержащих свободные сульфгидрильные группы, подвергали присоединению по Михаэлю с помощью СРМ для получения малеимида, усиливающего флуоресценцию.
Непрерывный количественный анализ тиола может быть проведен путем определения интенсивности флуоресценции.
Этот анализ может быть использован для обнаружения ингибирующей активности ингибитора Lp-PLA2 в отношении фермента Lp-PLA2 в плазме человека.
Методика анализа: испытуемое соединение (представленное в таблице 2) смешивали с раствором ДМСО в объемном отношении (1:3) и разбавляли с получением исходного планшета из 384-луночного микро планшета. Затем 0,01 мкл соединения переносили через дозатор жидкости ECHO из исходного планшета в 384-луночный планшет небольшого объема Greiner 784076 и добавляли 8 мкл предварительно аликвотированной и замороженной смешанной человеческой плазмы. Планшет центрифугировали при 500 об/мин в течение 10 секунд. После 30 мин предварительной инкубации 2 мкл раствора субстрата, содержащего 2,5 мМ 2-тио-PAF (раствор в этаноле), 32 мкМ СРМ (раствор в ДМСО) и буфер 3,2 мМ N-этилмалеимида (NEM) (буферный раствор, состоящий из 50 мМ
HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS), вносили с помощью станции для обработки жидкости BRAVO в 384-луночный планшет Greiner 784076 малого объема. Через 2 мин реакционную смесь гасили 5 мкл 5% трифтоуксусной кислоты. После того как планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 40 мин в темном месте, интенсивность флуоресценции считывали при возбуждении 380 нм/ эмиссии 485 нм с помощью считывателя планшетов Envision, и для анализа кривой и анализа QC для расчета рIС50 использовали модель аппроксимации XL в Excel. Результаты представлены в таблице 2.
Claims (62)
1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль:
где
каждый n1, n2 и n3 независимо равен 0, 1 или 2;
каждый R1 и R2 независимо выбран из -H, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила;
каждый X1 и X2 независимо представляет собой -O-;
Ar представляет собой ариленовую группу, где атомы водорода в арилене замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из галогена, алкила, дейтероалкила, галогеналкила;
Y представляет собой -H, галоген, -OAr';
Ar' выбран из 6-10-членного арила или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, где атомы водорода в ариле или гетероариле замещены 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, дейтерированного алкокси, галогеналкокси;
Z представляет собой O или S;
каждый галоген в «галогене», «галогеналкиле» и «галогеналкокси» независимо выбран из F, Cl, Br или I;
каждый алкил в «алкиле», «дейтерированном алкиле», «галогеналкиле», «галогеналкокси», «дейтерированном алкокси», «алкокси» независимо представляет собой C1-C7 линейный или разветвленный алкил;
каждый «алкилен» независимо представляет собой C1-C7 линейный или разветвленный алкилен;
«арилен» представляет собой 6-10-членный арилен.
2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где каждый алкил в «алкиле», «дейтерированном алкиле», «галогеналкиле», «галогеналкокси», «дейтерированном алкокси» и «алкокси» независимо представляет собой C1-C4 линейный или разветвленный алкил.
3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где каждый алкил в «алкиле», «дейтерированном алкиле», «галогеналкиле», «галогеналкокси», «дейтерированном алкокси» и «алкокси» независимо выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 2-метилбутила, 3-метилбутила, изопентила, 1-этилпропила, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила или 2,2,3-триметилбутила.
4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где каждый «алкилен» независимо представляет собой C1-C5 линейный или разветвленный алкилен.
5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где каждый «алкилен» выбран из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена, трет-бутилена, втор-бутилена, н-пентилена, 1-метилбутилена, 2-метилбутилена, 3-метилбутилена, изопентилена, 1-этилпропилена, неопентилена, н-гексилена, 1-метилпентилена, 2-метилпентилена, 3-метилпентилена, изогексилена, 1,1-диметилбутилена, 2,2-диметилбутилена, 3,3-диметилбутилена, 1,2-диметилбутилена, 1,3-диметилбутилена, 2,3-диметилбутилена, 2-этилбутилена, н-гептилена, 2-метилгексилена, 3-метилгексилена, 2,2-диметилпентилена, 3,3-диметилпентилена, 2,3-диметилпентилена, 2,4-диметилпентилена, 3-этилпентилена или 2,2,3-триметилбутилена.
6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, где «арил» представляет собой фенил или нафтил.
7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, где «арил» представляет собой фенил, 1-нафтил или 2-нафтил.
8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где «арилен» представляет собой фенилен или нафтилен.
9. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-8, где «гетероарил» выбран из пиридинового кольца, пиррольного кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца или пиридазинового кольца.
10. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-8, где «гетероарил» выбран из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила, пиразин-3-ила.
11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10, где n1 равен 0 или 1.
12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11, где n2 равен 1.
13. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-12, где n3 равен 1.
14. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-13, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из -H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 2-метилбутила, 3-метилбутила, изопентила, 1-этилпропила, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила, 2,2,3-триметилбутила, -CD3, -C2D5, -C3D7, галогеналкила.
15. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-14, где R1 представляет собой -H или -CH3.
16. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-14, где R1 представляет собой -H, R2 представляет собой -H.
17. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-16, где Ar представляет собой фенилен, где атомы водорода в указанном фенилене замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из F, Cl, Br, I, -Me, -C2H5, -CD3 или -CF3.
18. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-16, где Ar представляет собой фенилен, где атом водорода в указанном фенилене замещен 2 заместителями, и указанный заместитель представляет собой F.
19. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-18, где Y представляет собой -H, -F, -Cl, -Br или -OAr'.
20. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-18, где Y представляет собой H, -F или -OAr'.
21. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-20, где Ar' выбран из фенила, пиридила, пиримидила, пирролила, или пиразолила, где каждый из атомов водорода в фениле, пиридиле, пиримидиле, пирролиле или пиразолиле независимо замещен 1 или 2 заместителями, при этом каждый из заместителей независимо выбран из F, Cl, Br, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 2-метилбутила, 3-метилбутила, изопентила, 1-этилпропила, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила, 2,2,3-триметилбутила, -CD3, C1-C6 галогеналкила, -OCH3, -OCD3, -OC2H7, -OC3H7, C1-C6 галогеналкоксила.
22. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-20, где Ar' выбран из фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила или пиримидин-5-ила и замещен 1 или 2 заместителями, где указанные заместители выбраны из F, Cl, -CH3, -CF3 или -OCF3.
23. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-22, где Z представляет собой O.
24. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-23, где соединение формулы (I) выбрано из следующих соединений:
.
25. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-24, где указанная фармацевтически приемлемая соль включает анионную соль или катионную соль соединения формулы (I).
26. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-24, где фармацевтически приемлемая соль включает соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла или аммонийную соль соединения формулы (I).
27. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 26, где указанный щелочной металл включает натрий, калий, литий или цезий, и указанный щелочноземельный металл включает магний, кальций или стронций.
28. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-24, где фармацевтически приемлемая соль включает соль, образуемую соединением Формулы (I) и органическим основанием.
29. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 28, где органическое основание включает триалкиламин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин, диметиламинопиридин, диметиланилин, N-алкилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан.
30. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 29, где указанный триалкиламин включает триметиламин, триэтиламин или N-этилдиизопропиламин; указанный N-алкилморфолин включает N-метилморфолин.
31. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-24, где фармацевтически приемлемая соль включает соль, образуемую соединением формулы (I) и кислотой.
32. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-24, где указанная кислота включает неорганическую кислоту или органическую кислоту.
33. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 32, где указанная неорганическая кислота включает хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту или угольную кислоту; указанная органическая кислота включает муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, угольную кислоту, пикриновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту или памовую кислоту.
34. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-33, включающий следующий путь синтеза:
при этом в каждой из формул в способе получения, описанном выше, n1, n2, n3, R1, R2, X1, X2, Ar и Y принимают значения, определенные в любом из пп. 1-33.
35. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении Lp-PLA2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-33 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
36. Фармацевтическая композиция по п. 35, отличающаяся тем, что лекарственная форма фармацевтической композиции включает пероральный, ректальный или парентеральный состав.
37. Фармацевтическая композиция по п. 36, отличающаяся тем, что пероральный состав фармацевтической композиции включает твердый или жидкий состав.
38. Фармацевтическая композиция по п. 37, отличающаяся тем, что твердый состав включает таблетку, порошок, гранулу или капсулу;
жидкий состав включает водную или масляную суспензию или сироп.
39. Фармацевтическая композиция по п. 36, отличающаяся тем, что парентеральный состав включает раствор для инъекций или водную или масляную суспензию.
40. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-33 или фармацевтической композиции по любому из пп. 35-39 для получения ингибитора Lp-PLA2.
41. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-33 или фармацевтической композиции по любому из пп. 35-39 в качестве ингибитора Lp-PLA2 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с нейродегенерацией.
42. Применение по п. 41, отличающееся тем, что указанные связанные с нейродегенерацией заболевания включают болезнь Альцгеймера (БА), глаукому или возрастную макулярную дегенерацию (AMD).
43. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-33 или фармацевтической композиции по любому из пп. 35-39 в качестве ингибитора Lp-PLA2 для получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, диабетического макулярного отека (ДМО) или заболеваний предстательной железы.
44. Применение по п. 43, отличающееся тем, что указанные сердечно-сосудистые заболевания включают атеросклероз.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010608551.1 | 2020-06-30 | ||
CN202010952714.8 | 2020-09-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2820903C1 true RU2820903C1 (ru) | 2024-06-11 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103827116A (zh) * | 2011-07-27 | 2014-05-28 | 葛兰素集团有限公司 | 用作LP-PLA2抑制剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮化合物 |
CN105008368A (zh) * | 2013-01-25 | 2015-10-28 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 基于2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)抑制剂 |
WO2016012916A1 (en) * | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2 |
RU2015135806A (ru) * | 2013-01-25 | 2017-03-03 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Соединения |
CN106536525A (zh) * | 2014-07-22 | 2017-03-22 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 化合物 |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103827116A (zh) * | 2011-07-27 | 2014-05-28 | 葛兰素集团有限公司 | 用作LP-PLA2抑制剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮化合物 |
CN105008368A (zh) * | 2013-01-25 | 2015-10-28 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 基于2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)抑制剂 |
RU2015135806A (ru) * | 2013-01-25 | 2017-03-03 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Соединения |
WO2016012916A1 (en) * | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2 |
CN106536525A (zh) * | 2014-07-22 | 2017-03-22 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 化合物 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2735545C2 (ru) | Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk | |
WO2007039752A1 (en) | Alkyl 4- [4- (5-oxo-2, 3, 5, 11a-tetrahyd0-5h-pyrr0l0 [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepine-8-yloxy) -butyrylamino]-1h-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease | |
JP2022551093A (ja) | 四環系ピリミジノン類化合物、その製造方法、その組成物及び使用 | |
CA2612726C (en) | Halogenated pyrazolo [1,5-a]pyrimidines, processes, uses as gaba-a receptors ligand, compositions and intermediates | |
AU2021304763B2 (en) | Tricyclic pyrimidinone compound, preparation method therefor, and composition and use thereof | |
JP4721452B2 (ja) | Pde7阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体 | |
RU2820903C1 (ru) | Получение и применение трициклического пиримидинонового соединения и его композиции | |
JP2008501618A6 (ja) | Pde7阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体 | |
AU2021301865B2 (en) | Tricyclic pyrimidinone compound, preparation method therefor, and composition and use thereof | |
WO2022127755A1 (en) | Compounds as casein kinase inhibitors | |
AU2007280412A1 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses and compositions | |
CN113666930B (zh) | 桥环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 | |
JP2023525369A (ja) | 架橋環状ピリミジノン類化合物、その製造方法、その組成物及び使用 | |
RU2807523C1 (ru) | Тетрациклическое пиримидиноновое соединение, способ его получения, а также его композиция и применение | |
CN118076612A (zh) | 含硫杂芳族三环kras抑制剂 |