JP2023532490A - 環状ペプチド化合物及び使用方法 - Google Patents

環状ペプチド化合物及び使用方法 Download PDF

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Abstract

以下に示す一般式（Ｉ）を有する環状ペプチド化合物が提供される。環状ペプチド化合物はまた、脳卒中及び関連する状態又は疾患を予防及び／又は処置するための医薬組成物の調製に使用するために提供される。実験データは、環状ペプチド化合物が脳卒中及び関連する状態／疾患に対して予防及び／又は処置効果を有することができることを示している。Ｙ１－Ａｌａ－Ｓｅｒ－Ｘ３－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｘ８－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｘ１３－Ｙ２（配列番号１）（Ｉ）【化１】JPEG2023532490000032.jpg22127

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年６月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／０４４，４９３号の優先権の利益を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、医学の分野に関し、具体的には、脳卒中及び／又は他の炎症性疾患の結果としての神経変性及び脳炎症の処置及び／又は予防における環状ペプチド化合物及びそれらの使用に関する。
脳卒中（Ｃｅｒｅｂｒａｌ ｓｔｒｏｋｅ）は、「脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）」としても知られており、急性脳血管疾患である。関連する医学的研究により、脳卒中は、脳内の血管の突然の破裂又は血管の閉塞による脳内への血流障害に起因する脳組織損傷を引き起こす疾患群であり、それぞれ出血性又は虚血性脳卒中として知られていることが示されている。脳卒中は、高い罹患率、高い死亡率、及び高い障害率という特徴を有する。
脳卒中の処置としては、血栓溶解、抗血小板療法、早期抗凝固及び神経保護が挙げられる。非特異的処置としては、降圧療法、血糖管理、脳浮腫及び頭蓋内圧亢進の管理が挙げられる。しかしながら、異なるタイプの脳卒中は、異なる処置を有する。有効な処置法がないため、現在、予防が最良の手段と考えられている。
したがって、脳卒中に関連する神経変性及び脳炎症に対する改善された処置及び／又は予防効果を有する薬物を開発するという満たされていない必要性が依然として存在する。
本発明者らは、アポリポタンパク質－Ｅペプチド（ａｐｏＥ－ペプチド）に基づく一連の環状ペプチドが、脳卒中及び／又は他の炎症性疾患の処置及び／又は予防のための優れた神経保護及び／又は抗炎症効果を有することを発見した。
一態様では、本発明は、以下の式（Ｉ）の構造及び配列番号１の残基１から１３の配列を有する環状ペプチド化合物を提供し、
（配列番号１）（Ｉ）

式中、
Ｘ３及びＸ１３は、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ハロゲン化アラニン、及びそれらの対応する鏡像体Ｄ－アミノ酸から選択される独立したアミノ酸残基であり、
Ｘ８は、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり、
記号「

」は、Ｘ３とＸ１３との間の化学結合から構成される結合基を表し、ここで、
－化学結合は、－ＳＳ－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）から選択され、又は
－化学結合は、－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ－であり、式中、Ｒ１は、炭化水素基、アリール基又はヘテロアリール基、ｎ＝１～３であり、
Ｙ１は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、Ｙ１はＲ２－ＣＯ－であり、式中、Ｒ２は、炭化水素基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
Ｙ２は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、Ｙ２はカルボキシ末端基である。
一実施形態では、
－Ｘ１３はＣｙｓであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＣｙｓであり（配列番号２）、
－Ｘ１３はＣｙｓであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＤ－Ｃｙｓであり（配列番号３）、
－Ｘ１３はＤ－Ｃｙｓであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＣｙｓであり（配列番号４）、
－Ｘ１３はＤ－Ｃｙｓであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＤ－Ｃｙｓであり（配列番号５）、
－Ｘ１３はＧｌｕ又はＡｓｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ又はＤａｐであり（配列番号６）、
－Ｘ１３はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ又はＤａｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＧｌｕ又はＡｓｐであり（配列番号７）、
－Ｘ１３はＧｌｕ又はＡｓｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＤ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ又はＤ－Ｄａｐであり（配列番号８）、
－Ｘ１３はＤ－Ｇｌｕ又はＤ－Ａｓｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ又はＤａｐであり（配列番号９）、
－Ｘ１３はＤ－Ｇｌｕ又はＤ－Ａｓｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＤ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ又はＤ－Ｄａｐであり（配列番号１０）、
－Ｘ１３はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ又はＤａｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＤ－Ｇｌｕ又はＤ－Ａｓｐであり（配列番号１１）、
－Ｘ１３はＤ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ又はＤ－Ｄａｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＧｌｕ又はＡｓｐであり（配列番号１２）、
－Ｘ１３はＤ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ又はＤ－Ｄａｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＤ－Ｇｌｕ又はＤ－Ａｓｐであり（配列番号１３）、
－Ｘ１３はハロゲン化アラニンであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＣｙｓであり（配列番号１４）、
－Ｘ１３はハロゲン化Ｄ－アラニンであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＣｙｓであり（配列番号１５）、又は
－Ｘ１３はハロゲン化Ｄ－アラニンであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＤ－Ｃｙｓである（配列番号１６）。
一実施形態では、Ｙ１はＲ２－ＣＯ－であり、式中、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ４直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ２～Ｃ４直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、５～１０員アリール基、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される５～１０員ヘテロアリール基から選択される。
一実施形態では、Ｙ１は、アセチル、ピコリニル又はピラジンカルボニルから選択される。
一実施形態では、Ｙ２及びＸ１３によって表されるアミノ酸の－ＣＯＯＨ末端は、－ＣＨ２－ＯＨ又は－ＣＯＲから選択される構造を形成し、式中、Ｒは、－ＮＨ２、Ｈ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ－ＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５、－ＮＨ－Ｃ６Ｈ５又は－ＮＨ－Ｃ６Ｈ４－ＮＯ２から選択される。
一実施形態では、Ｒ２はフェニル又はシクロプロピルである。
一実施形態では、環状ペプチド化合物は、

（配列番号２、化合物１）、

（配列番号２、化合物２）、

（配列番号２、化合物３）、

（配列番号５、化合物４）又は

（配列番号５、化合物５）である。
一態様では、本発明は、式（ＩＩ）の構造及び（配列番号１７）の残基１から１３のアミノ酸配列であるＹ１－Ａｌａ－Ｓｅｒ－Ｘ３－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｘ８－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｘ１３－Ｙ２を有する環状ペプチド化合物を提供し、
式中、
Ｘ３、Ｘ８及びＸ１３は、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ハロゲン化アラニン、及びそれらの対応する鏡像体Ｄ－アミノ酸、又はアミノイソ－酪酸（Ａｉｂ）から選択される独立したアミノ酸残基であり、
記号「

」は、Ｘ３とＸ８又はＸ８とＸ１３との間の化学結合から構成される結合基を表し、ここで、
－化学結合は、－ＳＳ－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）から選択され、又は
－化学結合は、－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ－であり、式中、Ｒ１は、炭化水素基、アリール基又はヘテロアリール基、ｎ＝１～３であり、
Ｙ１は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、Ｙ１はＲ２－ＣＯ－であり、式中、Ｒ２は、炭化水素基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
Ｙ２は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、Ｙ２はカルボキシ末端基である。
別の態様では、本発明の実施形態は、脳卒中及び／又は関連する疾患を予防及び／又は処置するための医薬組成物の調製における本発明の１つ又は複数の環状ペプチド化合物の使用を提供する。
一実施形態では、関連する疾患は、炎症性疾患、神経変性疾患、又は末梢神経損傷疾患である。
一実施形態では、関連する疾患は神経炎症性疾患である。
一実施形態では、関連する疾患は、脳出血、脳虚血、脳外傷、脊髄損傷、多発性硬化症、パーキンソン病、又はアルツハイマー病の１つ又は複数である。
一実施形態では、関連する疾患は、敗血症、大腸炎、変形性関節症及び関節リウマチの１つ又は複数である。
別の態様では、本発明の実施形態は、脳卒中及び／又は関連する疾患を予防及び／又は処置するための環状ペプチド化合物を提供する。
別の態様では、本発明の実施形態は、脳卒中及び／又は関連する疾患を予防及び／又は処置する方法を提供し、有効量の本発明の環状ペプチド化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
一実施形態では、関連する疾患は、炎症性疾患、神経変性疾患、及び／又は末梢神経損傷疾患である。
一実施形態では、関連する疾患は神経炎症性疾患である。
一実施形態では、関連する疾患は、脳出血、脳虚血、多発性硬化症、パーキンソン病、及びアルツハイマー病からなる群から選択される１つ又は複数である。
一実施形態では、関連する疾患は、敗血症、大腸炎、関節リウマチ及び変形性関節症からなる群から選択される１つ又は複数である。
一実施形態では、投与は、単回投与又は複数回投与を含む。
一実施形態では、複数回投与には、１日１回、１日２回、１日３回、週１回、週２回、週３回、週４回、２週間に１回、又は月１回の方法が含まれる。
一実施形態では、有効量は０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇ体重である。
一実施形態では、対象は、哺乳動物、好ましくは霊長類、より好ましくはヒトである。
別の態様では、本発明の実施形態は、本発明の環状ペプチド化合物を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。
一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、賦形剤、崩壊剤、希釈剤、結合剤、溶媒、共溶媒、潤滑剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、保存剤、分散剤、懸濁化剤、軟膏基剤、乳化剤、皮膚軟化剤、浸透促進剤、界面活性剤、噴射剤、香味剤、甘味剤、及び／又は薬物放出調整剤の１つ又は複数を含む。
一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤には、賦形剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、溶媒及び／又は結合剤が含まれる。
一実施形態では、賦形剤は、マンニトールを含む。
一実施形態では、ｐＨ調整剤は、塩酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、及び／又は水酸化ナトリウムの１つ又は複数を含む。
一実施形態では、緩衝剤は、クエン酸アルカリ金属塩溶液及びリン酸アルカリ金属塩溶液、好ましくはクエン酸ナトリウム塩溶液及び／又はリン酸ナトリウム塩溶液の１つ又は複数を含む。
一実施形態では、溶媒は、生理食塩水及び／又はグルコース溶液の１つ又は複数を含む。
一実施形態では、結合剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。
一実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥粉末、注射、水注射、徐放剤及び／又はスプレーから選択される１つ又は複数の剤形であってもよい。
実験により、本発明の環状ペプチド化合物が、安定な構造、低い生物学的毒性、並びに脳卒中及び／又は関連する疾患に対する優れた処置効果及び／又は予防効果を有することができることが確認された。
次に、本発明を、本発明の代表的な実施形態を参照して詳細に説明する。これらの実施形態は単なる例示であり、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。それどころか、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内の全ての代替形態、修正形態、及び均等物を包含することが意図されている。
他に定義されない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
定義：
（ｉ）一般
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、本明細書では互換的に使用され、非排他的である、すなわち、記載された要素又は要素の群を含むが、任意の他の要素又は要素の群を除外しないことを意味すると理解される。例えば、一連の構成要素を含む組成物、混合物、プロセス、方法、物品又は装置は、それらの構成要素に限定されず、組成物、混合物、プロセス、方法、物品又は装置として明示的に列挙されていない他の成分を含むことができる。
更に、本発明の要素又は構成要素に先行する不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、要素又は構成要素の出現数を限定することを意図しない。したがって、「ａ」及び「ａｎ」は、１つ又は少なくとも１つを含むと理解されるべきであり、数が明示的に単数でない限り、要素又は構成要素の単数形は複数形も含む。
（ｉｉ）本発明の環状ペプチド化合物
一実施形態では、本発明の環状ペプチド化合物は、以下に示すように、式（Ｉ）の一般構造及び配列番号１の残基１から１３のアミノ酸配列を有することができる。

（Ｉ）（配列番号１）。
上記構造式（Ｉ）において、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ａｌａは、それぞれロイシン、アルギニン、リジン、セリン、ヒスチジン、アラニンを表すアミノ酸の３文字表記である。当業者は、ペプチド鎖構造において、上記のアミノ酸がアミノ酸残基の形態であることを理解する。本発明において、ペプチド鎖構造に含まれるアミノ酸とは、特に明記しない限り、アミノ酸残基をいう。
特に明記しない限り、２つの隣接するアミノ酸は、ペプチド結合としても知られるアミド結合（－ＣＯ－ＮＨ－）によって連結される。例えば、－Ａｌａ－Ｓｅｒ－は、アラニン残基がセリン残基に結合しており、２つがアミド結合によって結合していることを意味し、この場合、Ａｌａ及びＳｅｒはアミノ酸であるため、ペプチド結合としても知られている。
上記構造式（Ｉ）において、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ及びＡｌａは、Ｌ－アミノ酸を表すことができる。
上記構造式（Ｉ）において、「

」はペプチド構築物中の隣接していない２つのアミノ酸残基Ｘ３とＸ１３との化学結合を表し、それによって環状ペプチド構造化合物を形成する。
他の実施形態では、化学結合「

」が、構造式（ＩＩ）（配列番号１７）のＸ３とＸ８との間又はＸ８とＸ１３との間に存在することができる。したがって、本発明の１つ又は複数の実施形態では、特に明記しない限り、化学結合「

」の位置は、あるペプチドと別のペプチドで変化することができる。
化学結合を使用して環状ペプチドを形成することができる。これらの化学結合は、記号「

」によって省略され、－ＳＳ－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＯ－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）、及び－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）、－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ－（式中、Ｒ１は炭化水素基、アリール基及びヘテロアリール基であり、ｎ＝１～３である）、又は－ＣＯ－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、化学結合「

」は、－ＳＳ－（ジスルフィド基又はジスルフィド架橋）である。
本発明では、「ヒドロカルビル」という用語は、好ましくはＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルケニル、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、又は３～７員ヘテロシクロアルキルを含むものとして理解されるべきである。
「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」という用語は、好ましくは１、２、３、４、５又は６個の飽和一価炭化水素基、直鎖又は分岐鎖炭素原子、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１－ジメチルプロピル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルアミルペンチル、２－エチルブチル、１－エチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル又は１，２－ジメチルブチル若しくはそれらの異性体を有することを意味すると理解されるべきである。特に、１、２、３又は４個の炭素原子を有する当該基（「Ｃ１～Ｃ４－アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、より具体的には、１、２又は３個の炭素原子を有する基（「Ｃ１～Ｃ３－アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルである。
「Ｃ２～Ｃ６－アルケニル」という用語は、好ましくは１つ又は複数の二重結合を含み、２、３、４、５又は６個の炭素原子、特に２又は３個の炭素原子を含む（「Ｃ２～Ｃ３－アルケニル基」）直鎖又は分岐二価炭化水素鎖を意味すると理解されるべきであり、アルケニル基が２つ以上の二重結合を含む場合、二重結合は互いに単離されていても共役していてもよいことを理解されたい。アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）－２－メチルビニル、（Ｚ）－２－メチルビニル、ホモアリル、（Ｅ）－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ブタ－２－エニル、（Ｅ）－ブタ－１－エニル、（Ｚ）－ブタ－１－エニル、ペンタ－４－エニル、（Ｅ）－ペンタ－３－エン基、（Ｚ）－ペンタ－３－エニル、（Ｅ）－ペンタ－２－エニル、（Ｚ）－ペンタ－２－エニル、（Ｅ）－ペンタ－１－エニル、（Ｚ）－ペンタ－１－エニル、ヘキサ－５－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－４－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－４－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－３－エニル、（Ｚ）－ヘキシル－３－アルケニル基、（Ｅ）－ヘキシル－２－アルケニル基、（Ｚ）－ヘキシル－２－アルケニル基、（Ｅ）－ヘキシル－１－アルケニル基、（Ｚ）－ヘキサン－１－エン、イソプロペニル、２－メチルプロパ－２－エニル、１－メチルプロパ－２－エニル、２－メチルプロパ－１－エニル、（Ｅ）－１－メチルプロパン－１－アルケニル、（Ｚ）－１－メチル－プロパ－１－エニル、３－メチルブタ－３－エニル、２－メチルブタ－３－エニル、１－メチルブタ－３－エン、３－メチルブタ－２－エニル、（Ｅ）－２－メチルブタ－２－エニル、（Ｚ）－２－メチルブタ－２－エニル、（Ｅ）－１－メチルメチルブタ－２－アルケニル基、（Ｚ）－１－メチルブタ－２－アルケニル基、（Ｅ）－３－メチルブタ－１－アルケニル基、（Ｚ）－３－メチルブタ－１－アルケニル、（Ｅ）－２－メチルブタ－１－エニル、（Ｚ）－２－メチルブタ－１－エニル、（Ｅ）－１－メチルブタ－１－エニル、（Ｚ）－１－メチルブタ－１－エニル、１，１－ジメチル－プロパ－２－エニル、１－エチルプロピル－１－エニル、１－プロピルビニル、１－イソプロピルビニル、４－メチルペンタ－４－エニル、３－メチルペンタ－４－エニル、２－メチルペンタ－４－エニル、１－メチルペンタ－４－エニル、４－メチルペンタ－３－エンアルケニル、（Ｅ）－３－メチルペンタ－３－エニル、（Ｚ）－３－メチルペンタ－３－エニル、（Ｅ）－２－メチルペンタ－３－エニル、（Ｚ）－２－メチルペンタ－３－エニル、（Ｅ）－１－メチルペンタ－３－エニル、（Ｚ）－１－メチルペンタ－３－エニル、（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エニル、（Ｚ）－４－メチルペンタ－２－エニル、（Ｅ）－３－メチルペンタ－２－エニル、（Ｚ）－３－メチルペンタ－２－アルケニル、（Ｅ）－２－メチルペンタ－２－エニル、（Ｚ）－２－メチルペンタ－２－エニル、（Ｅ）－１－メチルペンタ－２－エニル、（Ｚ）－１－メチルペンタ－２－エニル、（Ｅ）－４－メチルペンタ－１－エニル、（Ｚ）－４－メチルペンタ－１－エニル、（Ｅ）－３－メチルペンチル－１－アルケニル基、（Ｚ）－３－メチル－ペンタ－１－アルケニル基、（Ｅ）－２－メチル－ペンタ－１－アルケニル基、（Ｚ）－２－メチル－ペンタ－１－アルケニル基、（Ｅ）－１－メチル－ペンタ－１－アルケニル基、（Ｚ）－１－メチル－ペンタ－１－エニル、３－エチルブチラート－３－エニル、２エチルブチラート－３－アルケニル、１－エチルブタ－３－エニル、（Ｅ）－３－エチルブタ－２－エニル、（Ｚ）－３－エチルブタ－２－エニル、（Ｅ）－２－エチルブタン－２－アルケニル、（Ｚ）－２－エチルブタ－２－エニル、（Ｅ）－１－エチルブタ－２－エニル、（Ｚ）－１－エチルブタ－２－エニル、（Ｅ）－３－エチルブタ－１－エニル、（Ｚ）－３－エチルブタ－１－エニル、２－エチルブタ－１－エニル、（Ｅ）－１－エチルブタ－１－アルケニル、（Ｚ）－１－エチルブチラート－１－エニル、２－プロピル－プロパ－２－エニル、１－プロピル－プロパ－２－エニル、２－イソプロピル－プロパ－２－アルケニル、１－イソプロピルプロパ－２－エニル、（Ｅ）－２－プロピルプロパ－１－エニル、（Ｚ）－２－プロピルプロパ－１－エニル、（Ｅ）－１－プロピル－プロパ－１－アルケニル基、（Ｚ）－１－プロピル－プロパ－１－アルケニル基、（Ｅ）－２－イソプロピル－プロパ－１－アルケニル基、（Ｚ）－２－イソプロピル－プロパ－１－エニル、（Ｅ）－１－イソプロピルプロパ－１－エニル、（Ｚ）－１－イソプロピルプロパ－１－エニル、（Ｅ）－３，３－ジメチル－プロパ－１－エニル、（Ｚ）－３，３－ジメチルプロパ－１－エニル、１－（１，１－ジメチルエチル）ビニル、ブタ－１，３－ジエニル、ペンタ－１，４－ジエニル、ヘキサ－１，５－ジエニル又はメチルヘキサジエニルである。特に、基はビニル又はアリルである。
「Ｃ２～Ｃ６－アルキニル」という用語は、好ましくは、１つ又は複数の三重結合を含み、２、３、４、５又は６個の炭素原子、特に２又は３個の炭素原子を含む（「Ｃ２～Ｃ３－アルキニル基」）直鎖又は分岐二価炭化水素鎖を意味すると理解されるべきである。Ｃ２～Ｃ６－アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－アルキニル基、ペンタ－１－イニル、ペンタ－２－イニル、ペンタ－３－イニル、ペンタ－４－イニル、ヘキサ－１－イニル、ヘキサ－２－イニル、ヘキサ－３－イニル、ヘキサ－４－イニル、ヘキサ－５－イニル、１－メチルプロパ－２－イニル、－メチルブタ－３－イニル、１－メチルブタ－３－イニル、１－メチルブタ－２－イニル、３－メチルブタ－１－イニル、１－エチルプロパ－２－イニル、３－メチルペンタ－４－イニル、２－メチルペンタ－４－イニル、１－メチルペンタ－４－イニル、２－メチルペンタ－３－イニル、１－メチルペンタ－３－イニル、４－メチルペンタ－２－イニル、１－メチルペンチル－２－イニル、４－メチルペンタ－１－イニル、３メチルペンタ－１－イニル、２－エチルブタ－３－イニル、１－エチルブタ－３－イニル、１－エチルブタ－２－イニル、１－プロピルプロパ－２－イニル、１－イソプロピルプロパ－２－イニル、２，２－ジメチルブタ－３－イニル、１，１－ジメチルブタ－３－イニル、１，１－ジメチルブタ－２－イニル又は３，３－ジメチルブタ－１－イニルである。特に、アルキニル基は、エチニル、プロパ－１－イニル又はプロパ－２－イニルである。
「Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル」という用語は、３、４、５又は６個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環（「Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル」）を意味すると理解されるべきである。Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環である。
「３～７員ヘテロシクロアルキル」という用語は、２、３、４、５又は６個の炭素原子と、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｒａが水素原子を表すヘテロ原子を含むＮＲａ基、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－又はハロゲン化－Ｃ１～Ｃ６－アルキル－基から選択される１つ又は複数の基とを含む飽和一価単環式又は二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり、ヘテロシクロアルキル（存在する場合）は、窒素原子又は炭素原子のいずれかを介して分子の残りの部分に結合している。
特に、３～７員複素環基は、２、３、４又は５個の炭素原子及び１個又は複数のヘテロ原子を含むことができ、上記基（「３～６員ヘテロシクロアルキル基」）、より具体的には、当該ヘテロシクロアルキルは、４又は５個の炭素原子及び１個又は複数のヘテロ原子含有基（「５～６員ヘテロシクロアルキル」）を含むことができ、３～７員ヘテロシクロアルキル、隣接する原子の２つの基は、置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を形成する。
特に、ヘテロシクロアルキル基は、例えば、限定されないが、アゼチジン若しくはオキセタニルなどの４員環、又はテトラヒドロフラニル、メタジオキサンアミル（ジオキソリニル）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル若しくはピロリニルなどの５員環、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、硫黄置換モルホリニル、ピペラジニル若しくはトリチアニルなどの６員環、又はジアザシクロヘプタン環などの７員環であってもよい。場合により、ヘテロシクロアルキル基は、ベンゾ縮合していてもよい。
「アリール」という用語は、好ましくは６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の炭素原子を有する（「Ｃ６～Ｃ１４－アリール基」）、特に６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６－アリール基」）、例えばフェニル若しくはビフェニルであるか、又は９個の環炭素原子を有する（「Ｃ９－アリール基」）、例えばインダニル若しくはインデニルであるか、又は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０－アリール基」）、例えばテトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル若しくはナフチルであるか、又は１３個の環炭素原子を有する（「Ｃ１３－アリール基」）、例えばフルオレニル基であるか、又は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４－アリール基」）、例えばアントラセン基である、一価の芳香族又は部分芳香族の単環式、二環式又は三環式炭化水素環を意味すると理解され、当該アリール基は、３～７員ヘテロシクロアルキル基を形成するために２個の隣接原子を含み、基は置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子（「５－～１４員のヘテロアリール」）、特に５又は６又は９又は１０個の炭素原子を有する一価の単環式、二環式又は三環式芳香族環系を意味すると理解され、同じであっても異なっていてもよい（ヘテロ原子は、例えば、酸素、窒素又は硫黄である）少なくとも１個のヘテロ原子を含み、更に、それぞれの場合でベンゾ縮合していてもよい。特に、ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チオ－オキサジアゾリル、チアゾール－４Ｈ－ピラゾリル（チア－４Ｈ－ピラゾリル）など、及びそのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど、又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、及びそれらのベンゼン誘導体、例えばキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど、又はアゾシニン（アゾシニル）インダジニル、プリニルなど、及び／又はそれらのベンゾ誘導体、又はシンノリニル、フタリドアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテン若しくはオキセピン－イル（オキセピニル）などから選択される。
一般に、特に明記しない限り、ヘテロアリール又はヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体形態、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的な非限定的な例では、ピリジル又はピリジニレンという用語は、ピリジン－２－イル、ピリジン－２－ラジカル、ピリジン－３－イル、ピリジン－３－ラジカル、ピリジン－４－イル及びピリジン－４－ラジカルを含み、又はチエニル又はチエニレンという用語は、チエン－２－イル、チエン－２－ラジカル、チエン－３－イル及びチエン－３－ラジカルを含む。
一実施形態では、Ｒ１はフェニル又はシクロプロピルである。
本発明の一態様では、ｎ－は、１、２又は３を含む代表的な１～３の整数から独立して選択することができる。したがって、一実施形態では、それぞれの化学結合「

」は、－Ｓ－ＣＨ２－フェニル－ＣＨ２－Ｓ－又は－Ｓ－ＣＨ２－シクロプロピル－ＣＨ２－Ｓ－である。
本発明の一態様では、Ｙ１のアミノ末端部分及びＹ１が結合しているアミノ酸は、Ｒ２－ＣＯＮＨ－構造を含むことができる。一実施形態では、Ｙ１は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、Ｙ１はＲ２－ＣＯＮＨ－であり、Ｒ２はヒドロカルビル、アリール又はヘテロアリールから選択される。
例えば、以下に示す環状ペプチドの構造において、Ｙ１は、点状及び破線状の楕円、具体的にはピコリニルで示される部分である。

（配列番号２、化合物１）。
本発明の一態様では、Ｙ２に結合したアミノ酸残基は、ペプチドアミン、ペプチドアルコール、ペプチドアルデヒド、ペプチドケトン、ペプチド酸、ペプチドメチルエステル、ペプチドエチルエステル、ペプチドケトン、ペプチドヒドロキサム酸、又はアミン、ペプチドジメチルアミン、ペプチドエチルアミン、ペプチドアニリン若しくはペプチドｐ－ニトロアニリンなどのペプチド構造を形成することができる。
例えば、以下に示す環状ペプチドの構造において、

（配列番号２、化合物３）
Ｙ２のカルボキシル末端及びその結合したシステインは－ＣＯＲ構造（点状の円で示す）を形成し、式中、Ｒは－ＮＨ２、Ｈ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ－ＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５、－ＮＨ－Ｃ６Ｈ５又は－ＮＨ－Ｃ６Ｈ４－ＮＯ２から選択される。
特定の実施形態では、以下に示す環状ペプチドの構造において、

（配列番号２、化合物１）
Ｙ２に結合したシステインのカルボキシル末端は、－ＣＯＮＨ２の構造であるペプチドアミドを形成する。
又は、以下に示す環状ペプチドの構造において、Ｙ２が結合したシステインのカルボキシル末端は、ペプチドアルコール－ＣＨ２ＯＨの構造を形成する。

（配列番号２、化合物２）。
したがって、一実施形態では、Ｙ２及びＸ１３によって表されるアミノ酸の－ＣＯＯＨ末端は、－ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＯＲから選択される構造を形成し、式中、Ｒは、－ＮＨ２、Ｈ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、－ＮＨ－ＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５、－ＮＨ－Ｃ６Ｈ５又は－ＮＨ－Ｃ６Ｈ４－ＮＯ２から選択される。
本発明の一態様では、本発明の環状ペプチド化合物の化学構造式が単純化構造式と矛盾する場合、単純化構造式が優先するものとする。例えば、以下に示す化合物１の以下の化学構造式は、

（配列番号２、化合物１）、
化合物１の単純化構造式であるピコリニル－Ａｌａ－Ｓｅｒ－シクロ［Ｃｙｓ－ＬＲＫＬ－Ａｉｂ－ＫＲＬＬ－Ｃｙｓ］－ＮＨ２、式Ｃ７０Ｈ１２３Ｎ２３Ｏ１５Ｓ２と矛盾し、単純化された式が優先するものとする。
（ｉｉｉ）本発明の環状ペプチド化合物の調製方法
以下の考察は、本発明の環状ペプチド化合物を得るための原理を提供し、本発明の環状ペプチド化合物を調製するために利用可能ないくつかの方法の詳細を提供する。しかしながら、考察は、本発明の環状ペプチド化合物の調製に使用することができる反応又は反応順序の範囲を定義又は限定することを意図していない。本発明の環状ペプチド化合物は、本明細書の以下の例のセクションに開示される工程及び技術、並びに公知の有機合成技術によって調製することができる。
当業者に公知の方法は、様々な参考文献及び公開されたデータによって確認することができる。本発明の化合物の合成における利用可能な反応物の詳細な説明は、例えば、’’Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２０１１、及びＳＲ Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ’’，２ｎｄ Ｅｄ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３、Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，’’Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ’’，２ｎｄ Ｅｄ．，ＷＡ Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，’’Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，’’Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ’’，４ｔｈ Ｅｄ，Ｗｉｌｅｙ．－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２を含む文献及び適切な参考図書に記載される参考文献で利用可能であるか、又は提供される。本発明の化合物の調製に使用することができる反応物の合成の詳細な説明、又は調製方法を記載する文献への参照を提供する他の適切な参考図書及びモノグラフとしては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ’’；Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３－５２７－２９０７４－５、Ｈｏｆｆｍａｎ，ＲＶ’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ’’（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．’’Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ’’２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４、Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）’’Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１、Ｐａｔａｉ，Ｓ．’’Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ’’（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９、Ｑｕｉｎ，Ｌ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，’’Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’（２０００）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－３１８２４－８、Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０、Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．’’Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２、’’Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ：Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ’’（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ－，ｉｎ Ｖｏｌｕｍｅ．８’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ’’（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ Ｖｏｌｕｍｅｓ、及び’’Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ’’Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ７３ Ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。
要約すると、本明細書に記載の反応に使用される化合物は、当業者に公知の有機合成技術に従って、市販の化学試薬及び／又は化学文献に記載されている化合物から調製することができる。「市販の化学試薬」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ペンシルベニア州ピッツバーグ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ウィスコンシン州ミルウォーキー、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ及びＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（英国ミルトンパーク）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（英国ランカシャー）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（カナダのトロント）、Ｂｉｏｎｅｔ（英国コーンウォール）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（ペンシルベニア州ウェストチェスター）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ニューヨーク州ホーポーグ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（ニューヨーク州ロチェスター）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（ペンシルベニア州ピッツバーグ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（英国レスター）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ユタ州ローガン）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州コスタメーサ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（英国コーンウォール）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ニューハンプシャー州ウィンダム）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（英国コーンウォール）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ユタ州オーレム）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（コネチカット州ウォーターベリー）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（テキサス州ヒューストン）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（イリノイ州ロックフォード）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（ドイツのハノーファー）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州ニューブランズウィック）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（オレゴン州ポートランド）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（メリーランド州ロックヴィル）及びＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（バージニア州リッチモンド）を含む標準的な商業的供給源から入手することができる。
特定の反応物及び類似の反応物は、米国化学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製された既知の化学試薬（ほとんどの公共又は大学の図書館から入手される）の索引によって、又はオンラインデータベースを通じて確認することができる。既知であるがカタログで市販されていない化学試薬は、カスタム化学試薬合成業者によって調製することができ、その多くはカスタム合成サービスを提供する標準的な化学試薬プロバイダ（上記のものなど）である。
Ｙ２に結合したアミノ酸残基は、ペプチドアミン、ペプチドアルコール、ペプチドアルデヒド、ペプチドケトン、ペプチド酸、ペプチドメチルエステル、ペプチドエチルエステル、ペプチドケトン、ペプチドヒドロキサム酸、ペプチドメチルアミン、及びアミン、ペプチドエチルアミン、ペプチドアニリン又はペプチドｐ－ニトロアニリンなどのペプチドジメチル構造を形成することができる。上記末端構造を得るための、Ｙ２が結合したアミノ酸残基の形成方法は、当業者に公知である。
例えば、下記の模式図に示す化合物２は、下記のペプチドアルコール構造を有する環状ペプチド化合物であってもよい。

（配列番号２、化合物２）。
アミノ酸末端に－ＯＨを有するペプチドアルコール化合物を形成する方法は当業者に公知であり、例えば、Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ，Ｗ．，Ｅｓｃｈｅｒ，Ｅ．Ｈｅｌｖｅ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．７２：１３１８－１３２３．（１９８９）、Ｌｉｕ，ｅｔｃ．，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１４（１）：３３－３５（２００４）、Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ，ＮＣ，ｅｔ ａｌ，米国特許第６，９８７，１６７号（２００６）、Ｗｕ，Ｙ．－Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４６（２）：１３５－１３８（２０１３）を参照されたい。
例えば、化合物２の修飾はまた、化合物３と命名される以下のペプチドアルデヒド構造を有する環状ペプチド化合物であってもよい。

（配列番号２、化合物３）
末端アミノ酸が－Ｃ（Ｏ）Ｈを有する本発明の実施形態などのペプチドアルデヒド化合物を形成する方法は、当業者に公知であり、例えば、Ｆｅｈｒｅｎｔｚ，ＪＡ，ｅｔ Ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３６：７８７１－７８７４（１９９５）、Ｄｏｕａｔ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４１（１）：３７－４９．（２０００）、Ｍｏｕｌｉｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉ．１３（１）：１－１５（２０１０）を参照されたい。
本発明のいくつかの態様では、環状ペプチド化合物は、－ＳＳ－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ－（Ｒ１は、炭化水素、アリール又はヘテロアリールであり、ｎ＝１～３）、－ＣＯ－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－又は－ＣＯ－ＮＨ－化学結合の群から選択される化学結合によって、内部アミノ酸Ｘ３、Ｘ８、及びＸ１３のうちの２つの側鎖の間に形成される。化学結合の構築は、当業者に公知の方法を使用して、２つのアミノ酸残基側鎖間に形成されて環状ペプチドを形成する。
例えば、本発明の環状ペプチド化合物内のアミノ酸間に－ＳＳ－を形成する方法は当業者に公知であり、例えば、Ｐｏｈｌ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４１（４）：３６２－３７５．（１９９３）、Ｔａｍ，ＪＰ，ｅｔ ａｌ，Ｊ ＡＣＳ．１１３（１７）：６６５７－６６６２．（１９９１）、及び環状ペプチド化合物の調製方法を記載する本開示の例Ｉに見出すことができる。
別の例として、本発明の環状ペプチド化合物内のアミノ酸の側鎖間に－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－を形成する様式も当業者に公知であり、例えば、Ａｉｍｅｔｔｉ，ＡＡ，ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４６：４０６１－４０６３．（２０１０）、Ｅｌｄｕｑｕｅ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７９（７）：２８４３－２８５３（２０１４）に見出すことができる。
例えば、化合物４及び化合物５は、安定な環状ペプチド結合を有する以下の環状ペプチド化合物であってもよい。

（配列番号５、化合物４）又は

（配列番号５、化合物５）。
上記に示す環状ペプチド化合物の安定化された形態では、環状ペプチド結合は、－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）又は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）によって形成される。これらの安定な結合を形成する方法は、例えばＣｈａｎｇ，ＹＳ，ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ．１１０（３６）：Ｅ３４４５－Ｅ３４５４．（２０１３）、Ｋｉｍ，Ｙ．－Ｗ．，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．６（６）：７６１－７７１（２０１１）、Ｓｐｉｅｇｅｌ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５３（９）：２４９８－２５０３．（２０１４）に見出すことができる。
（ｉｖ）本発明の環状ペプチド化合物の医療用途
一態様では、本発明は、脳卒中、関連する状態、及び／又は炎症性疾患を予防及び／又は処置するための医薬組成物の調製における環状ペプチド化合物の使用を提供する。一態様では、本発明の環状ペプチド化合物は、脳卒中、関連する状態、及び／又は炎症性疾患を予防及び／又は処置するために使用することができる。
実験により、本発明の環状ペプチド化合物の実施形態が、安定な構造、低い生物学的毒性、並びに脳卒中及び／又は関連する疾患に対する優れた処置効果及び／又は予防効果を有することができることが確認された（例Ｉ及びＩＩを参照されたい）。
「脳卒中」という用語は、脳血管が血管閉塞により突然破裂する急性脳血管疾患、又は脳組織損傷によって引き起こされる疾患群であり、「虚血性脳卒中」及び「出血性脳卒中」を含む。
「虚血性脳卒中」は、「脳梗塞」、「虚血性脳卒中」又は「虚血」とも呼ぶことができる。特に明記しない限り、「脳梗塞」、「虚血性脳卒中」、及び「虚血」は、本明細書では互換的に使用される。
「出血性脳卒中は、「脳出血」及び「出血性脳卒中」とも呼ぶことができる。特に明記しない限り、「出血性脳卒中」、「脳出血」、「頭蓋内出血」、「出血性脳卒中」は、本明細書では互換的に使用される。
「神経変性疾患」は、ニューロン及び／又はそれらのミエリン鞘の喪失によって引き起こされ、これは経時的に悪化し、機能不全に見える。「神経変性疾患」としては、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、様々なタイプの脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、ピック病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ又はＦＴＤＰ－１７）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「処置」という用語は、症状の部分的若しくは完全な寛解をもたらす、又は処置後の疾患及び／若しくは疾患状態の症状の悪化を予防する、疾患又は疾患状態に罹患している個体への本発明の医薬の投与を意味する。したがって、処置は治癒を含む。本明細書で使用される場合、「有効性」は、疾患若しくは状態の症状若しくは特徴を変化させる、一般に変化させる、緩和する若しくは改善する、又は疾患若しくは状態を治癒する処置によって引き起こされる効果を表す。「処置」はまた、処置を受けていない場合に予想される生存と比較して生存を延長することを意味することができる。「処置」は、障害の発症を予防すること、又は障害の病態を変化させることを意図して行われる介入である。したがって、「処置」は、特定の実施形態では、治療的処置及び予防的又は予防的措置の両方を指す。処置を必要とする者には、既に障害を有する者並びに障害を予防すべき者が含まれる。処置とは、処置をしない時と比較した場合に、病態又は症状の増加を抑制又は低減することを意味し、必ずしも状態の完全な停止を意味するものではない。
本明細書で使用される「予防」という用語は、知覚可能な症状が疾患又は状態に出現又は発生する前に、薬物又は医薬品の投与が基礎疾患の発生及び／又は発症を治療又は予防するように設計されていることを意味する。特に明記しない限り、本発明の用語は「処置」を含み、特定の状態及び／又は疾患では、予防的投与も含むことができる。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、投与後に所望の治療有効性を達成する量の活性成分の使用又は送達方法を指す。
本明細書に記載される使用又は方法のいくつかの実施形態では、本発明の環状ペプチド化合物の用量は、一般に、治療される個々の又は組み合わせた障害又は状態又は疾患の重症度、投与速度、及び処方する医師の判断を含む様々な要因に依存する。一般に、体重１ｋｇあたりの有効１日用量は、約０．０１～約１．０ｍｇ、例えば、約０．０１～約１．０、０．０１～約０．１、０．０１～約０．０９、０．０１～約０．０８、０．０１～約０．０７、０．０１～約０．０６、０．０１～約０．０５、又は０．０１～約０．０４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。一実施形態では、用量は、初日に０．０５１ｍｇ／ｋｇ／日であり、その後の日は０．０１７ｍｇ／ｋｇ／日である。正確な用量は、所望の治療有効性を達成するために投与の各日に変更することができる。
本明細書に記載される使用又は方法のいくつかの実施形態では、本発明の環状ペプチド化合物は、単回投与又は複数回投与で投与することができる。一実施形態では、複数回投与には、１日１回、１日２回、１日３回、週１回、週２回、週３回、週４回、２週間に１回、又は月１回が含まれる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト患者及び非ヒト（動物）患者を含む。「非ヒト動物」という用語は、脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコ、並びにマウス及びラットなどのげっ歯類などの哺乳動物を含む。
（ｖ）本発明の環状ペプチド化合物の医薬組成物
一態様では、本発明は、本発明の環状ペプチド化合物を有効成分として含む医薬組成物も提供する。本発明の組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含むことができる。当業者は、薬物の所望の製剤形態、投与様式及び薬物放出特性に従って適切な賦形剤を選択することができる。例えば、本発明の実施形態は、賦形剤、崩壊剤、希釈剤、結合剤、溶媒、共溶媒、潤滑剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、保存剤、分散剤、懸濁化剤、軟膏基剤、乳化剤、皮膚軟化剤、浸透促進剤、界面活性剤、噴射剤、香味剤、甘味剤、及び／又は薬物放出調整剤の１つ又は複数を含む薬学的に許容される賦形剤を含む。
本発明の環状ペプチド化合物を含む医薬組成物の一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤には、賦形剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、溶媒及び／又は結合剤が含まれる。
一実施形態では、賦形剤は、マンニトールを含む。
一実施形態では、ｐＨ調整剤は、塩酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、及び／又は水酸化ナトリウムの１つ又は複数を含む。
一実施形態では、緩衝剤は、クエン酸のアルカリ金属塩溶液及びリン酸のアルカリ金属塩溶液、好ましくはクエン酸ナトリウム塩溶液及び／又はリン酸ナトリウム塩溶液の１つ又は複数を含む。
一実施形態では、溶媒は、生理食塩水及び／又はグルコース溶液の１つ又は複数を含む。
一実施形態では、結合剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。
一実施形態では、本発明の活性薬剤及びその組成物は、当該技術分野で利用可能な許容可能な投与形態である任意の固体、半固体、又は液体の剤形での投与のために製剤化することができ、限定されないが、（１）例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、水性又は非水性の溶液又は懸濁剤、シロップ剤などの経口投与に適したもの、（２）例えば皮下、筋肉内又は静脈内注射、例えば滅菌溶液又は懸濁液などの非経口投与に適したもの、（３）例えば、皮膚又は粘膜用の硬膏、軟膏、クリーム、スプレー又はゲルなどの局所投与に適したもの、（４）例えば、パッチ、ゲル軟膏などの経皮投与に適したもの、（５）例えば、坐剤、エマルジョン、ゲル又は発泡性錠剤などの膣又は直腸投与に適したものが挙げられる。
一実施形態では、本発明の医薬組成物の活性剤は、１つ又は複数の剤形である凍結乾燥粉末注射、水注射、徐放剤、及び／又はスプレーから選択することができる。
以下、例により本発明を更に詳細に説明するが、これらの例は本発明を何ら限定するものではない。
例
例Ｉ．環状ペプチド化合物の調製
（１）．化合物１の調製及び特性評価
固相反応カラムは、０．３２８ｍｍｏｌ／ｇのＦｍｏｃ－ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（３．１ｇ）であり、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）で２回洗浄し、引き続いて円筒形反応容器中でＤＭＦ中で３０分間膨潤させた。Ｆｍｏｃ保護基を、２０％ピペリジン／ＤＭＦで２回処理することによって脱保護した。ＤＭＦで６回十分に洗浄した後、樹脂をニンヒドリン試薬で試験した。樹脂の濃い青色は、Ｆｍｏｃ基が除去されたことを示した。
２．３４ｇのＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０ｍｍｏｌ）、５４０ｍｇのＨＯＢｔ（４．０ｍｍｏｌ）及び１５００ｍｇのＨＢＴＵ（４．０ｍｍｏｌ）を秤量し、反応容器内のＤＭＦに溶解し、引き続いて１ｍｌのＤＩＰＥＡ（６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をニンヒドリン試薬と共に室温で１．５時間反応させて、反応の完了を判定した。樹脂が無色透明であれば、反応は完了し、樹脂が着色している場合、反応は完了せず、カップリングを更に１時間延長した（１時間以上）。この基準は、反応の終点を決定するための後続のニンヒドリン試薬に適用される。樹脂をＤＭＦで４回洗浄し、次いで、Ｆｍｏｃ保護基を除去し、ペプチド主鎖のアミノ酸配列に従って適切な順序の全ての後続アミノ酸が完了するまで次の対応するアミノ酸をカップリングすることによって、各アミノ酸の合成サイクルを繰り返した。Ｎ末端（ペプチドのアミノ末端）の最終的なＦｍｏｃ保護基を除去した後、ペプチド結合樹脂をＤＭＦで６回洗浄した。反応容器に、ＤＭＦ中の５００ｍｇのピコリン酸（４．０ｍｍｏｌ）、５４０ｍｇのＨＯＢｔ（４．０ｍｍｏｌ）、及び１５００ｍｇのＨＢＴＵ（４．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を添加し、続いて１ｍｌのＤＩＰＥＡ（６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をニンヒドリン試薬と共に室温で１．５時間インキュベートして、反応の完了を判定した。色が透明である場合、反応は完了し、そうでない場合、反応は継続又は繰り返された。最後に、ペプチド結合樹脂をＤＭＦで２回、次いでメタノールで２回、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で２回洗浄し、真空中で乾燥させて、６．３ｇのペプチド樹脂を得た。
６．３ｇの化合物１のペプチド結合樹脂を秤量し、４１ｍｌのＴＦＡ開裂カクテル（９５：２．５：２．５：７．０ｖ／ｖ／ｖ／ｗのＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ：ＤＴＴ）を含む１００ｍｌ丸底フラスコに添加した。開裂反応は室温で２時間撹拌しながら行った。反応終了後、樹脂を濾過し、濾液を回収し、少量のＴＦＡで樹脂を洗浄した。粗ペプチドを６５０ｍｌの予冷した無水ＭＴＢＥの添加によって沈殿させ、遠心分離し、ペプチドペレットをＭＴＢＥで４回洗浄し、真空中で乾燥させて、１９００ｍｇの粗化合物１を得た（粗収率１１９．４％、ＥＳＩ－ＭＳ：１５９２．６６（計算値Ｍ．Ｗ．：１５９３．０５）。
１９００ｍｇ（約１ｍｍｏｌ）の直鎖状化合物１ペプチドを秤量し、１Ｌの酢酸水溶液（ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ＝５：９５、ｖ／ｖ）の入った２Ｌメスフラスコに入れ、完全に溶解させた。このペプチド溶液に、メタノール中のヨウ素溶液を撹拌しながら滴下した。化合物１を含む酢酸水溶液が変色した後、必要に応じて更にヨウ素溶液を添加した。次いで、反応物を撹拌機に１時間置き、試料を回収し、質量をＥＳＩ－ＭＳ：１５９０．５８によって検出し（環化ペプチドについての計算値Ｍ．Ｗ．：１５９１．０４）、十分な量のビタミンＣ水溶液を添加して反応を停止させた（化合物１酢酸水溶液の色が薄まった）。反応混合物を凍結乾燥した。
２０００ｍｇの粗化合物１環状ペプチドを秤量し、２ｍｌのアセトニトリル＋８ｍｌの水の１０ｍＬの混合溶媒（１：４、ｖ／ｖ）に溶解し、室温で３０×２５０ｍｍ逆相Ｃ１８半分取カラムにおいてＲＰ－ＨＰＬＣ（紫外線（ＵＶ）検出器を波長２１４ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１５０システム）によって精製した。カラム上のペプチドを、移動相の０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏから０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルまでの従来の勾配を用いて溶出させて、回収されたピークＵＶ吸収画分を溶出し、９８．０％純粋なペプチドを含有することが見出された。ペプチドを回転蒸発によって濃縮し、凍結乾燥させて、ＨＰＬＣ純度９８．５％（精製収率２８．８％）の５７５．０ｍｇの純粋な環状化合物１ペプチドトリフルオロアセタートの化合物１トリフルオロアセタート微細環状ペプチドを得て、ＥＳＩ－ＭＳ：１５９０．５８（計算値Ｍ．Ｗ．：１５９１．０４）であった。総収率は１９．２％であった。
ペプチドの塩形態の交換：５７５．０ｍｇの環状化合物１ペプチドトリフルオロアセタートを秤量し、０．４ｍｌのアセトニトリル＋６．０ｍｌの水を含む６．４ｍｌの溶液に溶解し、室温で３０×２５０ｍｍ逆相Ｃ１８カラムにロードした。ペプチドを、１００％の０．１％ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏから１００％の０．１％ＨＯＡｃ／アセトニトリルまでの従来の勾配で精製した。ピーク画分を回収し、回転蒸発によって濃縮し、凍結乾燥させて、３５０．０ｍｇの環状化合物１ペプチドアセタートを得た。ＨＰＬＣ純度は９７．８８％（精製収率６０．９％）であり、ＥＳＩ－ＭＳ：１５９０．５８（計算値Ｍ．Ｗ．：１５９１．０４）であった。総収率は１１．７％であった。
例ＩＩ．シクロペプチド化合物の生物学的活性試験
（１）インビトロでの環状ペプチド化合物の生物学的活性
化合物１のインビトロＴＮＦ－α阻害活性
化合物１の生物学的活性の有効性を測定するために、インビトロアッセイを用いて、リポ多糖（ＬＰＳ）及び異なる濃度の化合物１で処理した細胞の馴化培地中のＴＮＦ－α含有量を測定した。１ｍｇの化合物１ペプチド化合物を３．３３３ｍＬの生理食塩水に添加して、０．２２μｍメンブレンフィルターでの濾過によって滅菌した１８９μＭペプチド溶液を作製した。細胞の処理のために、三倍連続希釈を行い、１８９、６３、２１、７、２．３及び０．７６μＭの濃度のペプチド溶液を得た。
ＢＶ２細胞を回収し、３回以上継代した。良好な増殖状態及び対数増殖期の１．２×１０６個のＢＶ２ミクログリア細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で１．２５×１０５細胞／ｍＬに希釈し、４００μＬの細胞懸濁液を４８ウェル細胞培養プレートの各ウェルに接種した。ＣＯ２インキュベータ内で６時間インキュベートした後、上清を吸引し、４００μＬのＤＭＥＭ培地（１％ＦＢＳ＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン）で置換し、各ウェルに２０μＬの各濃度の化合物１を添加し、ＣＯ２インキュベータに４５分間入れ、次いで２０μＬのＬＰＳ（ＬＰＳ溶液の濃度は２２μｇ／ｍＬ ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ－Ｌ６５２９）である）を、各環状ペプチド化合物濃度について１ウェルにつき３つ以上のセットを用いて各ウェルに添加した。ＣＯ２インキュベータ（５％のＣＯ２）内で３７℃で２４時間インキュベートした後、各ウェルからの１００μＬの上清を９６ウェルプレートの単一ウェルに入れ、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。遠心分離後、各ウェルからの１０μＬの上清をＴＮＦ－α含有量検出（ＴＮＦ－α検出キット、Ｕｎｉｔｅｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌカタログ番号７０－ＥＫ２８２／３－９６）に使用した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、ＴＮＦ－α含有量を使用したＩＣ５０計算を行って、化合物１はＬＰＳ誘導性ＴＮＦ－α含有量を半分に減少させるためのＩＣ５０が約１．０２μＭであり、これは有効性及び／又は効力の１つの尺度であることが見出された。
（２）インビボでの環状ペプチド化合物の生物学的活性
化合物１のインビボＴＮＦ－α阻害活性
化合物１の生物学的活性の有効性を測定するために、インビボアッセイを用いて、リポ多糖（ＬＰＳ）及び異なる濃度の化合物１で処置したマウスの全血中のＴＮＦ－α含有量を測定した。５６匹のＩＣＲ系雄マウス（１２～１４ｇ）を動物施設に７日間順応させ、次いで、０、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３及び１．０ｍｇ／ｋｇの化合物の用量を投与するために７匹のマウス／群で８つの群に無作為化した。各投与群には、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で異なる濃度の化合物１ペプチド溶液を静脈内（ＩＶ）注射した。３０分後、ＩＶ ＬＰＳを５μｇ／ｋｇ用量及び１０ｍｌ／ｋｇ体積で静脈内投与した。ＬＰＳ投与の１．５時間後、全血をＩＣＲ系マウスの眼窩から採取し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を回収し、異なる化合物１用量の各々をＴＮＦ－α含有量検出に使用した。（ＴＮＦ－α検出キット、Ｕｎｉｔｅｃｈ生物学的品目番号：７０－ＥＫ２８２／３－９６）。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、化合物１のＥＤ５０（血中ＴＮＦ－α含有量の５０％の減少が見られた有効用量）を計算したところ、０．０４５ｍｇ／ｋｇであった。
配列表１ ＜２２３＞合成構築物
配列表１ ＜２２３＞Ｘａａは、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ハロゲン化アラニン、及びそれらの対応する鏡像体Ｄ－アミノ酸から選択される
配列表１ ＜２２３＞Ｘ３とＸ１３との間の化学結合は、－ＳＳ－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）、又は－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ－であり、式中、Ｒ１は、炭化水素基、アリール基又はヘテロアリール基である
配列表１ ＜２２３＞Ｘａａは、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）である
配列表１ ＜２２３＞Ｘａａは、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ハロゲン化アラニン、及びそれらの対応する鏡像体Ｄ－アミノ酸から選択される
配列表１ ＜２２３＞Ｘ３とＸ１３との間の化学結合は、ＳＳ－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）、又は－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ－であり、式中、Ｒ１は、炭化水素基、アリール基又はヘテロアリール基である
配列表２ ＜２２３＞合成構築物
配列表２ ＜２２３＞残基３と１３との間に－ＳＳ－化学結合が存在する
配列表２ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表３ ＜２２３＞合成構築物
配列表３ ＜２２３＞ＣｙｓはＤ－Ｃｙｓであり、残基３と１３との間に化学結合が存在する
配列表３ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表４ ＜２２３＞合成構築物
配列表４ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表４ ＜２２３＞ＣｙｓはＤ－Ｃｙｓであり、残基３と１３との間に化学結合が存在する
配列表５ ＜２２３＞合成構築物
配列表５ ＜２２３＞ＣｙｓはＤ－Ｃｙｓであり、残基３と１３との間に化学結合が存在する
配列表５ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表５ ＜２２３＞ＣｙｓはＤ－Ｃｙｓであり、残基３と１３との間に化学結合が存在する
配列表６ ＜２２３＞合成構築物
配列表６ ＜２２３＞Ｘ３は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、又は２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）であり、Ｘ３とＸ１３との間に化学結合が存在する
配列表６ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表６ ＜２２３＞Ｘ１３は、Ｇｌｕ又はＡｓｐである
配列表７ ＜２２３＞合成構築物
配列表７ ＜２２３＞Ｘ３は、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、Ｘ３とＸ１３との間に化学結合が存在する
配列表７ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表７ ＜２２３＞Ｘ１３は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、又はＤａｐである
配列表８ ＜２２３＞合成構築物
配列表８ ＜２２３＞Ｘ３は、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ、又はＤ－Ｄａｐであり、Ｘ３とＸ１ ３との間に化学結合が存在する
配列表８ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表８ ＜２２３＞Ｘ１３は、Ｇｌｕ又はＡｓｐである
配列表９ ＜２２３＞合成構築物
配列表９ ＜２２３＞Ｘ３は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、又はＤａｐであり、Ｘ３とＸ１３との間に化学結合が存在する
配列表９ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表９ ＜２２３＞Ｘ１３は、Ｄ－Ｇｌｕ又はＤ－Ａｓｐである
配列表１０ ＜２２３＞合成構築物
配列表１０ ＜２２３＞Ｘ３は、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ、又はＤ－Ｄａｐであり、Ｘ３とＸ１３との間に化学結合が存在する
配列表１０ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表１０ ＜２２３＞Ｘ１３は、Ｄ－Ｇｌｕ又はＤ－Ａｓｐである
配列表１１ ＜２２３＞合成構築物
配列表１１ ＜２２３＞Ｘ３は、Ｄ－Ｇｌｕ又はＤ－Ａｓｐであり、Ｘ３とＸ１３との間に化学結合が存在する
配列表１１ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表１１ ＜２２３＞Ｘ１３は、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、又はＤａｐである
配列表１２ ＜２２３＞合成構築物
配列表１２ ＜２２３＞Ｘ３は、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、Ｘ３とＸ１３との間に化学結合が存在する
配列表１２ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表１２ ＜２２３＞Ｘ１３は、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ、又はＤ－Ｄａｐである
配列表１３ ＜２２３＞合成構築物
配列表１３ ＜２２３＞Ｘ３は、Ｄ－Ｇｌｕ又はＤ－Ａｓｐであり、Ｘ３とＸ１３との間に化学結合が存在する
配列表１３ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表１３ ＜２２３＞Ｘ１３は、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ、又はＤ－Ｄａｐである
配列表１４ ＜２２３＞合成構築物
配列表１４ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表１４ ＜２２３＞Ａｌａは、ハロゲン化アラニンであり、Ｘ３とＸ１３との間に化学結合が存在する
配列表１５ ＜２２３＞合成構築物
配列表１５ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表１５ ＜２２３＞Ａｌａは、ハロゲン化Ｄ－アラニンであり、Ｘ３とＸ１３との間に化学結合が存在する
配列表１６ ＜２２３＞合成構築物
配列表１６ ＜２２３＞Ｃｙｓは、Ｄ－Ｃｙｓであり、Ｘ３とＸ１３との間に化学結合が存在する
配列表１６ ＜２２３＞Ｘ８は、Ａｉｂである
配列表１６ ＜２２３＞Ａｌａは、ハロゲン化Ｄ－アラニンである
配列表１７ ＜２２３＞合成構築物
配列表１７ ＜２２３＞Ｘ３は、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ハロゲン化アラニン、及びそれらの対応する鏡像体Ｄ－アミノ酸、又はアミノイソ－酪酸（Ａｉｂ）から選択される
配列表１７ ＜２２３＞Ｘ８は、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ハロゲン化アラニン、及びそれらの対応する鏡像体Ｄ－アミノ酸、又はアミノイソ－酪酸（Ａｉｂ）から選択される
配列表１７ ＜２２３＞Ｘ３とＸ８、又はＸ８とＸ１３との間に、－ＳＳ－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２、－ＣＯ－ＮＨ、－ＣＯ－Ｏ、－ＣＨ２－ＮＨ、－（ＣＨ２）ｎ（ｎ＝２～１５）、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）、又は－Ｓ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｒ１が、炭化水素基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ｎ＝１～３である）から選択される化学結合が存在する
配列表１７ ＜２２３＞Ｘ１３は、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、ハロゲン化アラニン、及びそれらの対応する鏡像体Ｄ－アミノ酸、又はアミノイソ－酪酸（Ａｉｂ）から選択される

Claims (33)

  1. 一般式（Ｉ）を有する環状ペプチド化合物であって、

    （配列番号１）（Ｉ）
    式中、
    Ｘ３は、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、若しくはハロゲン化アラニン、又はそれらの対応する鏡像体Ｄ－アミノ酸であり、
    Ｘ１３は、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、若しくはハロゲン化アラニン、又はそれらの対応する鏡像体Ｄ－アミノ酸であり、
    Ｘ８は、Ａｉｂであり、
    記号

    は、Ｘ３とＸ１３との間の化学結合を表し、ここで、化学結合は、
    －ＳＳ－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＣＨ２－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ－（ｎ＝２～１５）から選択され、又は
    －Ｓ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ－であり、式中、Ｒ１は、炭化水素基、アリール基又はヘテロアリール基、ｎ＝１～３であり、
    Ｙ１は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、Ｙ１はＲ２－ＣＯ－であり、式中、Ｒ２は、炭化水素基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
    Ｙ２は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、Ｙ２はカルボキシ末端基である、環状ペプチド化合物。
  2. －Ｘ１３はＣｙｓであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＣｙｓである（配列番号２）、
    －Ｘ１３はＣｙｓであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＤ－Ｃｙｓである（配列番号３）、
    －Ｘ１３はＤ－Ｃｙｓであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＣｙｓである（配列番号４）、
    －Ｘ１３はＤ－Ｃｙｓであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＤ－Ｃｙｓである（配列番号５）、
    －Ｘ１３はＧｌｕ又はＡｓｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ又はＤａｐである（配列番号６）、
    －Ｘ１３はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ又はＤａｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＧｌｕ又はＡｓｐである（配列番号７）、
    －Ｘ１３はＧｌｕ又はＡｓｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＤ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ又はＤ－Ｄａｐである（配列番号８）、
    －Ｘ１３はＤ－Ｇｌｕ又はＤ－Ａｓｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ又はＤａｐである（配列番号９）、
    －Ｘ１３はＤ－Ｇｌｕ又はＤ－Ａｓｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＤ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ又はＤ－Ｄａｐである（配列番号１０）、
    －Ｘ１３はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ又はＤａｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＤ－Ｇｌｕ又はＤ－Ａｓｐである（配列番号１１）、
    －Ｘ１３はＤ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ又はＤ－Ｄａｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＧｌｕ又はＡｓｐである（配列番号１２）、
    －Ｘ１３はＤ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ又はＤ－Ｄａｐであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＤ－Ｇｌｕ又はＤ－Ａｓｐである（配列番号１３）、
    －Ｘ１３はハロゲン化アラニンであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＣｙｓである（配列番号１４）、
    －Ｘ１３はハロゲン化Ｄ－アラニンであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＣｙｓである（配列番号１５）、又は
    －Ｘ１３はハロゲン化Ｄ－アラニンであり、Ｘ８はＡｉｂであり、Ｘ３はＤ－Ｃｙｓである（配列番号１６）、
    請求項１に記載の環状ペプチド化合物。
  3. Ｙ１はＲ２ＣＯ－であり、Ｒ２はＣ１～Ｃ４直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ２～Ｃ４直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、５～１０員アリール、又は５～１０員ヘテロアリールＯ、Ｓ、若しくはＮである、
    請求項１に記載の環状ペプチド化合物。
  4. Ｙ１は、アセチル、ピコリノイル又はピラジンカルボニルである、
    請求項１に記載の環状ペプチド化合物。
  5. Ｙ２及びＸ１３によって表されるアミノ酸の－ＣＯＯＨ末端が、構造－ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＯＲを形成し、式中、Ｒは、－ＮＨ２、Ｈ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、－ＣＨ３、－ＮＨ－ＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５、－ＮＨ－Ｃ６Ｈ５又は－ＮＨ－Ｃ６Ｈ４－ＮＯ２である、請求項１に記載の環状ペプチド化合物。
  6. Ｒ２がフェニル又はシクロプロピルである、請求項１に記載の環状ペプチド化合物。
  7. 前記環状ペプチド化合物が、

    （配列番号２、化合物１）、

    （配列番号２、化合物２）、

    （配列番号５、化合物４）、又は

    （配列番号５、化合物５）
    である、請求項１に記載の環状ペプチド化合物。
  8. 脳卒中及び関連する状態又は疾患を予防及び／又は処置する方法に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の環状ペプチド化合物を含む医薬組成物。
  9. 前記関連する状態又は疾患が、炎症性疾患、神経変性疾患、中枢神経系損傷、中枢神経系疾患、末梢神経損傷、又は末梢神経疾患である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記炎症性疾患が、神経炎症性疾患又は脳炎症性疾患若しくは状態である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記関連する状態又は疾患が、脳出血、脳内出血、くも膜下出血、脳虚血、脳外傷、脊髄損傷、多発性硬化症、パーキンソン病、及びアルツハイマー病のうちの１つ又は組み合わせである、請求項８に記載の医薬組成物。
  12. 脳卒中及び関連する状態及び疾患を予防及び／又は処置する方法に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の環状ペプチド化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  13. 前記関連する状態又は疾患が、炎症性疾患、神経変性疾患、中枢神経系損傷、中枢神経系疾患、末梢神経損傷、又は末梢神経疾患である、請求項１２に記載の環状ペプチド化合物。
  14. 前記炎症性疾患が、神経炎症性疾患又は脳炎症性疾患若しくは状態である、請求項１３に記載の環状ペプチド化合物。
  15. 前記関連する状態又は疾患が、脳出血、脳内出血、くも膜下出血、脳虚血、脳外傷、脊髄損傷、多発性硬化症、パーキンソン病、及びアルツハイマー病のうちの１つ又は組み合わせである、請求項１２に記載の環状ペプチド化合物。
  16. 脳卒中及び関連する状態及び疾患を予防及び／又は処置する方法であって、
    有効量の請求項１から７のいずれかに記載のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  17. 前記関連する状態又は疾患が、炎症性疾患、神経変性疾患、中枢神経系損傷、中枢神経系疾患、末梢神経損傷、又は末梢神経疾患である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記炎症性疾患が、神経炎症性疾患又は脳炎症性疾患若しくは状態である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記関連する状態又は疾患が、脳出血、脳内出血、くも膜下出血、脳虚血、脳外傷、脊髄損傷、多発性硬化症、パーキンソン病、及びアルツハイマー病のうちの１つ又は組み合わせである、請求項１６に記載の方法。
  20. 前記投与が、前記環状ペプチド化合物の単回投与又は複数回投与を含む、請求項１６に記載の方法。
  21. 前記複数回の投与が、１日１回、１日２回、１日３回、週１回、週２回、週３回、週４回、２週間に１回、又は月１回を含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記有効量が０．０１～１．０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１６に記載の方法。
  23. 前記対象が哺乳動物、霊長類、又はヒトである、請求項１６に記載の方法。
  24. 請求項１から７のいずれかに記載の環状ペプチド化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  25. 薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 前記薬学的に許容される賦形剤が、賦形剤、崩壊剤、希釈剤、結合剤、溶媒、共溶媒、潤滑剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、保存剤、分散剤、懸濁化剤、軟膏基剤、乳化剤、皮膚軟化剤、浸透剤、界面活性剤、噴射剤、香味剤、甘味剤、又は薬物放出調整剤の１つ又は複数を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記薬学的に許容される賦形剤が、賦形剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、溶媒及び／又は結合剤の１つ又は複数を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. 前記賦形剤が、マンニトールである、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 前記ｐＨ調整剤が、塩酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、又は水酸化ナトリウムの１つ又は複数を含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
  30. 前記緩衝剤が、クエン酸アルカリ金属塩溶液、リン酸アルカリ金属塩溶液、クエン酸リン酸ナトリウム溶液、又はナトリウム塩溶液の１つ又は複数を含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
  31. 前記溶媒が、生理食塩水又はグルコース溶液の１つ又は複数を含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
  32. 前記結合剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項２７に記載の医薬組成物。
  33. 前記環状ペプチド化合物の徐放を引き起こすために、凍結乾燥粉末として、若しくは注射による投与に適した液体として、又はスプレーとして製剤化される、請求項２４に記載の医薬組成物。
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