CN116194463A - 环肽化合物及使用方法 - Google Patents

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CN116194463A CN202180050387.XA CN202180050387A CN116194463A CN 116194463 A CN116194463 A CN 116194463A CN 202180050387 A CN202180050387 A CN 202180050387A CN 116194463 A CN116194463 A CN 116194463A
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李丰桥
迈克尔·彼得·维特克
Y·陈
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Mai KeerBideWeiteke
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Mai KeerBideWeiteke
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Abstract

提供了具有如下所示通式(I)的环肽化合物。还提供了所述环肽化合物用于制备用于预防和/或治疗中风和相关病症或疾病的药物组合物。实验数据表明，环肽化合物可以对中风和相关病症/疾病具有预防和/或治疗作用。Y1‑Ala‑Ser‑X3‑Leu‑Arg‑Lys‑Leu‑X8‑Lys‑Arg‑Leu‑Leu‑X13‑Y2(SEQ ID NO:1)(I)

Description

环肽化合物及使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年6月26日提交的美国临时专利申请第63/044,493号的优先权权益，其公开内容通过引用其整体并入本文。
发明领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及环肽化合物及其在治疗和/或预防由中风和/或其他炎性疾病引起的神经变性和脑炎症中的用途。
背景
脑中风也称为“中风”，是一种急性脑血管疾病。相关医学研究已经显示，中风是一组由于脑内血管突然破裂或者由于血管阻塞使进入脑内的血流受损而引起脑组织损伤的疾病，分别被称为出血性中风或缺血性中风。中风具有高发病率、高死亡率和高致残率的特征。
中风的治疗包括溶栓、抗血小板治疗、早期抗凝和神经保护。非特异性治疗包括降压治疗、血糖管理、脑水肿和颅内高压管理。然而，不同类型的中风具有不同的治疗方法。由于缺乏有效的治疗，目前认为预防是最好的措施。
因此，开发对与中风相关的神经变性和脑炎症具有改善的治疗和/或预防作用的药物仍然存在未满足的需求。
概述
发明人已经发现了一系列基于载脂蛋白E肽(apoE肽)的具有优异的神经保护和/或抗炎作用的环肽，用于治疗和/或预防中风和/或其他炎性疾病。
一方面，本发明提供了环肽化合物，其具有如下式(I)的结构和SEQ ID NO:1的残基1至13的序列：
(SEQ ID NO:1)(I)
Figure BDA0004079868350000021
其中：
X3和X13是独立的氨基酸残基，其选自Cys、Glu、Asp、Lys、Orn、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,3-二氨基丙酸(Dap)、Ser、Gln、卤代丙氨酸，和它们相应的对映体D-氨基酸；
X8为氨基异丁酸(Aib)；
符号
Figure BDA0004079868350000022
表示由X3和X13之间的化学键组成的连接基团，其中
-所述化学键选自：-SS-、-CH2-S-CH2-、-CO-NH-、-CO-O-、-CH2-NH-、-(CH2)n-(n＝2-15)或-(CH2)n-CH＝CH-(CH2)n-(n＝2-15)；或者
-所述化学键为-S-(CH2)n-R1-(CH2)n-S-，其中R1为烃基、芳基或杂芳基，n＝1-3；
Y1可以存在或不存在，并且当存在时，Y1为R2-CO-，其中R2选自：烃基、芳基或杂芳基；
Y2可以存在或不存在，并且当存在时，Y2为羧基末端基团。
在一个实施方案中，
-X13为Cys，X8为Aib，并且X3为Cys(SEQ ID NO:2)；
-X13为Cys，X8为Aib，并且X3为D-Cys(SEQ ID NO:3)；
-X13为D-Cys，X8为Aib，并且X3为Cys(SEQ ID NO:4)；
-X13为D-Cys，X8为Aib，并且X3为D-Cys(SEQ ID NO:5)；
-X13为Glu或Asp，X8为Aib，并且X3为Lys、Orn、Dab或Dap(SEQ ID NO:6)；
-X13为Lys、Orn、Dab或Dap，X8为Aib，并且X3为Glu或Asp(SEQ ID NO:7)；
-X13为Glu或Asp，X8为Aib，并且X3为D-Lys、D-Orn、D-Dab或D-Dap(SEQ ID NO:8)；
-X13为D-Glu或D-Asp，X8为Aib，并且X3为Lys、Orn、Dab或Dap(SEQ ID NO:9)；
-X13为D-Glu或D-Asp，X8为Aib，并且X3为D-Lys、D-Orn、D-Dab或D-Dap(SEQ IDNO:10)；
-X13为Lys、Orn、Dab或Dap，X8为Aib，并且X3为D-Glu或D-Asp(SEQ ID NO:11)；
-X13为D-Lys、D-Orn、D-Dab或D-Dap，X8为Aib，并且X3为Glu或Asp(SEQ ID NO:12)；
-X13为D-Lys、D-Orn、D-Dab或D-Dap，X8为Aib，并且X3为D-Glu或D-Asp(SEQ IDNO:13)；
-X13为卤代丙氨酸，X8为Aib，并且X3为Cys(SEQ ID NO:14)；
-X13为卤代D-丙氨酸，X8为Aib，并且X3为Cys(SEQ ID NO:15)；或者
-X13为卤代D-丙氨酸，X8为Aib，并且X3为D-Cys(SEQ ID NO:16)。
在一个实施方案中，Y1为R2-CO-，其中R2选自：C1-C4直链或支链烷基、C2-C4直链或支链烯基、C2-C4炔基、5-10元芳基或含选自O、S和N的5-10元杂芳基。
在一个实施方案中，Y1选自乙酰基、甲基吡啶基或吡嗪羰基。
在一个实施方案中，由Y2表示的氨基酸的-COOH末端和X13形成选自-CH2-OH或-COR的结构，其中R选自-NH2、H、-CH3、-OCH3、-OC2H5、-NH-OH、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-C2H5、-NH-C6H5或-NH-C6H4-NO2。
在一个实施方案中，R2为苯基或环丙基。
在一个实施方案中，所述环肽化合物为
Figure BDA0004079868350000041
/>
Figure BDA0004079868350000051
一方面，本发明提供了环肽化合物，其具有式(II)的结构和以下(SEQ ID NO:17)的残基1至13的氨基酸序列：Y1-Ala-Ser-X3-Leu-Arg-Lys-Leu-X8-Lys-Arg-Leu-Leu-X13-Y2
其中：
X3、X8和X13是独立的氨基酸残基，其选自Cys、Glu、Asp、Lys、Orn、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,3-二氨基丙酸(Dap)、Ser、Gln、卤代丙氨酸和它们相应的对映体D-氨基酸或氨基异丁酸(Aib)；
符号
Figure BDA0004079868350000052
表示由X3和X8或X8和X13之间的化学键组成的连接基团，其中
-所述化学键选自：-SS-、-CH2-S-CH2-、-CO-NH-、-CO-O-、-CH2-NH-、-(CH2)n-(n＝2-15)或-(CH2)n-CH＝CH-(CH2)n-(n＝2-15)；或者
-所述化学键为-S-(CH2)n-R1-(CH2)n-S-，其中R1为烃基、芳基或杂芳基，n＝1-3；
Y1可以存在或不存在，并且当存在时，Y1为R2-CO-，其中R2选自：烃基、芳基或杂芳基；
Y2可以存在或不存在，并且当存在时，Y2为羧基末端基团。
另一方面，本发明的实施方案提供一种或多种本发明的环肽化合物在制备用于预防和/或治疗中风和/或相关疾病的药物组合物中的用途。
在一个实施方案中，所述相关疾病为炎性疾病、神经变性疾病或外周神经损伤性疾病。
在一个实施方案中，所述相关疾病为神经炎性疾病。
在一个实施方案中，所述相关疾病为脑出血、脑缺血、脑外伤、脊髓损伤、多发性硬化、帕金森病和阿尔茨海默病中的一种或多种。
在一个实施方案中，所述相关疾病为败血症、结肠炎、骨关节炎和类风湿性关节炎中的一种或多种。
另一方面，本发明的实施方案提供了环肽化合物，用于预防和/或治疗中风和/或相关疾病。
另一方面，本发明的实施方案提供了用于预防和/或治疗中风和/或相关疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的本发明的环肽化合物。
在一个实施方案中，所述相关疾病为炎性疾病、神经变性疾病和/或外周神经损伤性疾病。
在一个实施方案中，所述相关疾病为神经炎性疾病。
在一个实施方案中，所述相关疾病是选自脑出血、脑缺血、多发性硬化、帕金森病和阿尔茨海默病中的一种或多种。
在一个实施方案中，所述相关疾病是选自败血症、结肠炎、类风湿性关节炎和骨关节炎中的一种或多种。
在一个实施方案中，所述施用包括单次施用或多次施用。
在一个实施方案中，所述多次施用包括以下方法：每天一次、每天两次、每天三次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每两周一次或每月一次。
在一个实施方案中，所述有效量为0.01-1.0mg/kg体重。
在一个实施方案中，所述受试者为哺乳动物，优选灵长类，更优选人类。
另一方面，本发明的实施方案提供了药物组合物，其包含本发明的环肽化合物。
在一个实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂包括以下一种或多种：赋形剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、溶剂、助溶剂、润滑剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、分散剂、助悬剂、软膏基质、乳化剂、软化剂、渗透促进剂、表面活性剂、抛射剂、调味剂、甜味剂和/或药物释放调节剂。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂包括赋形剂、pH调节剂、缓冲剂、溶剂和/或粘合剂。
在一个实施方案中，所述赋形剂包括甘露醇。
在一个实施方案中，所述pH调节剂包括盐酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸和/或氢氧化钠中的一种或多种。
在一个实施方案中，所述缓冲剂包括柠檬酸碱金属盐溶液和磷酸碱金属盐溶液中的一种或多种，优选柠檬酸钠盐溶液和/或磷酸钠盐溶液。
在一个实施方案中，所述溶剂包括生理盐水和/或葡萄糖溶液中的一种或多种。
在一个实施方案中，所述粘合剂包括羧甲基纤维素钠。
在一个实施方案中，所述药物组合物可以是选自冻干粉剂、注射剂、水针剂、缓释剂和/或喷雾剂中的一种或多种剂型。
实验已经证实，本发明的环肽化合物可以具有稳定的结构、低生物毒性和对中风和/或相关疾病的优异的治疗和/或预防作用。
详细描述
现在将参考本发明的代表性实施方案详细描述本发明。这些实施方案仅仅是示例性的，并且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。相反，本发明旨在覆盖由权利要求所定义的本发明范围内的所有替代、修改和等同方案。
除非另有说明，本文所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
定义：
(i)概要
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”或“含有”在本文中可互换使用，并且旨在作为非排他性的，即理解为暗示包含所述要素或要素组，但不排除任何其他要素或要素组。例如，包含一系列组分的组合物、混合物、工艺、方法、物品或设备不限于这些组分，并且它可以包括未明确列为组合物、混合物、工艺、方法、物品或设备的其他组分。
此外，在本发明的元素或组分之前的不定冠词“一个(a)”和“一个(an)”并非旨在限制所述元素或组分的出现次数。因此，“一个(a)”和“一个(an)”应理解为包括一个或至少一个，并且除非数字明确为单数，所述元素或组分的单数形式也包括复数形式。
(ii)本发明的环肽化合物
在一个实施方案中，本发明的环肽化合物可以具有如下所示的式(I)的通用结构和SEQ ID NO:1的残基1至13的氨基酸序列：
Figure BDA0004079868350000081
在以上的结构式(I)中，Leu、Arg、Lys、Ser、His和Ala为氨基酸的三字母缩写，分别表示亮氨酸、精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、组氨酸和丙氨酸。本领域技术人员理解，在肽链结构中，上述氨基酸是氨基酸残基的形式。在本发明中，除非另有说明，包含于肽链结构中的氨基酸指氨基酸残基。
除非另有说明，两个相邻氨基酸通过酰胺键(-CO-NH-)连接，所述酰胺键(-CO-NH-)也称为肽键。例如，-Ala-Ser-意指丙氨酸残基与丝氨酸残基连接，并且两者通过酰胺键连接，因为Ala和Ser是氨基酸，其在这种情况下也称为肽键。
在以上的结构式(I)中，Leu、Arg、Lys、Ser、His和Ala可以表示L-氨基酸。
在以上的结构式(I)中，
Figure BDA0004079868350000082
表示在肽结构体中两个不相邻的氨基酸残基X3和X13之间的化学键，从而形成环肽结构化合物。
在其他实施方案中，化学键
Figure BDA0004079868350000091
可以存在于结构式(II)(SEQ ID NO:17)的X3和X8或X8和X13之间。因此，在本发明的一个或多个实施方案中，除非另有说明，化学键/>
Figure BDA0004079868350000092
的位置在一种肽中相对于另一种肽可以变化。
化学键可以用于形成环肽。这些化学键缩写为符号
Figure BDA0004079868350000093
并且包括但不限于-SS-、-CH2-S-CH2-、-CO-NH-、-(CH2)n-(n＝2-15)和-(CH2)n-CH＝CH-(CH2)n-(n＝2-15)、-S-(CH2)n-R1-(CH2)n-S-(其中R1为烃基、芳基和杂芳基，n＝1-3)或-CO-CH2-S-CH2-。在一个实施方案中，所述化学键/>
Figure BDA0004079868350000094
为-SS-(二硫基团或二硫桥)。
在本发明中，术语“烃基”应理解为优选包括C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基或3-至7-元杂环烷基。
术语“C1-C6-烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个饱和单价烃基、直链或支链碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-C6-烯基”应理解为优选表示直链或支链二价烃链，其包含一个或多个双键并具有2、3、4、5或6个碳原子，尤其包括2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应当理解，在烯基含有多于一个双键的情况下，所述双键可以是分离的或彼此共轭的。所述烯基为例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己基-3-烯基、(E)-己基-2-烯基、(Z)-己基-2-烯基、(E)-己基-1-烯基、(Z)-己酸-1-烯、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基-丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基-丙-2-烯基、1-乙基丙基-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊基2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊基-1-烯基、(Z)-3-甲基-戊1-烯基、(E)-2-甲基-戊-1-烯基、(Z)-2-甲基-戊-1-烯基、(E)-1-甲基-戊-1-烯基、(Z)-1-甲基-戊-1-烯基、3-乙基丁酸-3-烯基(3-ethylbutyrate-3-enyl)、2-乙基丁酸-3-烯基(2-ethylbutyrate-3-alkenyl)、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁酸-1-烯基((Z)-1-ethylbutyrate-1-enyl)、2-丙基-丙-2-烯基、1-丙基-丙-2-烯基、2-异丙基-丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基-丙-1-烯基、(Z)-1-丙基-丙-1-烯基、(E)-2-异丙基-丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基-丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基-丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团为乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为优选表示直链或支链二价烃链，其包含一个或多个三键并含有2、3、4、5或6个碳原子，尤其包括2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基为例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊基-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C6-环烷基”应理解为表示含有3、4、5或6个碳原子的饱和单价单环烃环(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基为例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
术语“3至7-元杂环烷基”应理解为表示饱和单价单环或双环烃环，其含有2、3、4、5或6个碳原子和一个或多个选自含杂原子的C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRa基团，其中Ra表示氢原子、C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷基-基团；所述杂环烷基(如果存在)通过氮原子或碳原子与分子的其余部分连接。
特别地，所述3-至7-元杂环基可以含有2、3、4或5个碳原子和一个或多个杂原子，以上基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更特别地所述杂环烷基可以含有4或5个碳原子和一个或多个含杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)，其中所述3-至7-元杂环烷基，-相邻原子的两个基团形成芳基-或杂芳基-被任选取代。
特别地，所述杂环烷基可以为例如但不限于：4-元环，例如氮杂环丁烷或氧杂环丁烷基；或5-元环，例如四氢呋喃基、间二氧六环戊基(二氧杂环戊烷基(dioxolinyl))、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基或吡咯啉基；或6-元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫取代的吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7-元环，例如二氮杂环庚烷环。任选地，所述杂环烷基可以为苯并稠合的。
术语“芳基”应理解为优选表示单价芳族或部分芳族单环、双环或三环烃环，其具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子(“C6-C14-芳基”)，特别地具有6个环碳原子(“C6-芳基”)，例如苯基；或联苯基，或具有9个环碳原子(“C9-芳基”)，例如茚满基或茚基，或具有10个环碳原子(“C10-芳基”)，例如四氢萘基、二氢萘基或萘基，或具有13个环碳原子(“C13-芳基”)，例如芴基，或具有14个环碳原子(“C14-芳基”)，例如蒽基，其中所述芳基基团含有两个相邻原子以形成3-至7-元杂环烷基，其中所述基团被任选取代。
术语“杂芳基”应理解为优选表示单价单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，尤其是5或6或9或10个碳原子，并且它含有至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子为例如氧、氮或硫)，并且此外在每种情况下可以为苯并稠合的。特别地，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、硫代-噁二唑基、噻唑-4H-吡唑基(硫杂-4H-吡唑基)等，及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，和它们的苯衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因(azocinin)(吖辛因基(azocinyl))、吲嗪基(indazinyl)、嘌呤基等和/或它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞吖嗪基(phthalide azinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、氧杂蒽或氧杂
Figure BDA0004079868350000121
基(oxepin-yl)(氧杂/>
Figure BDA0004079868350000122
基(oxepinyl))等。
通常并且除非另有说明，所述杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构体形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，所述术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基(pyridin-2-radical)、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基(pyridin-3-radical)、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基(pyridin-4-radical)；或者，所述术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基(thien-2-radical)、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基(thien-3-radical)。
在一个实施方案中，R1为苯基或环丙基。
在本发明的一方面，n-可以独立地选自代表性的1-3整数，包括1、2或3。因此，在一个实施方案中，相应的化学键
Figure BDA0004079868350000131
为-S-CH2-苯基-CH2-S-或-S-CH2-环丙基-CH2-S-。
在本发明的一方面，所述Y1的氨基末端部分和与Y1连接的氨基酸可以含有R2-CONH-结构。在一个实施方案中，Y1可以存在或不存在，并且当存在时，Y1为R2-CONH-，其中R2选自：烃基、芳基或杂芳基。
例如，在如下所示的环肽的结构中，Y1为由点虚线椭圆所示的部分，具体地为甲基吡啶基：
Figure BDA0004079868350000132
在本发明的一方面，所述与Y2连接的氨基酸残基可以形成肽胺、肽醇、肽醛、肽酮、肽酸、肽甲酯、肽乙酯、肽酮、肽异羟肟酸，或肽结构例如胺、肽二甲胺、肽乙胺、肽苯胺或肽对硝基苯胺。
例如，在如下所示的环肽的结构中，
Figure BDA0004079868350000141
所述Y2的羧基末端和其连接的半胱氨酸形成-COR结构(由虚线圆圈所示)，其中R选自-NH2、H、-CH3、-OCH3、-OC2H5、-NH-OH、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-C2H5、-NH-C6H5或-NH-C6H4-NO2。
在具体的实施方案中，在如下所示的环肽的结构中，
Figure BDA0004079868350000142
所述半胱氨酸的羧基末端与Y2连接形成肽酰胺，即-CONH2的结构。
或者，在如下所示的环肽的结构中，所述与Y2连接的半胱氨酸的羧基末端形成肽醇-CH2OH的结构：
Figure BDA0004079868350000143
因此，在一个实施方案中，所述由Y2和X13表示的氨基酸的-COOH末端形成选自-CH2OH或-COR的结构，其中R选自-NH2、H、-CH3、-OCH3、-OC2H5、-NH-OH、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-C2H5、-NH-C6H5或-NH-C6H4-NO2。
在本发明的一方面，如果本发明的环肽化合物的化学结构式与简化的结构式不一致，则以简化的结构式为准。例如，如果如下所示的以下化合物1的化学结构式：
Figure BDA0004079868350000151
与化合物1的简化结构式甲基吡啶基-Ala-Ser-环[Cys-LRKL-Aib-KRLL-Cys]-NH2，式C70H123N23O15S2不一致，以简化的化学式为准。
(iii)制备本发明的环肽化合物的方法
以下讨论提供了用于获得本发明的环肽化合物的原理，并给出了可用于制备本发明的环肽化合物的一些方法的细节。然而，该讨论并非旨在定义或限制可以用于制备本发明的环肽化合物的反应或反应顺序的范围。本发明的环肽化合物可以通过下文实施例部分中公开的步骤和技术以及已知的有机合成技术来制备。
本领域普通技术人员已知的方法可以通过各种参考书籍和公开数据确认。在合成本发明的化合物中有用的反应物的详细描述是可获得的，或提供于文献和合适的参考书籍中描述的参考文献中，其包括例如“Practical Synthetic Organic Chemistry”,JohnWiley&Sons,Inc.,New York 2011；和SR Sandler等人,“Organic Functional GroupPreparations”,第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern SyntheticReactions”,第2版,WA Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structures”,第4版,Wiley.-Interscience,New York,1992。可以用于制备本发明化合物的反应物的合成的详细描述或提供描述制备方法的文献的参考的其他合适的参考书籍和专著包括例如Fuhrhop,J.和Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,StartingMaterials”；第2版、修订版和增补版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,RV“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford UniversityPress,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional Group Preparations”第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；Otera,J.(编者)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Guide to The Chemistry of Functional Groups”(1992)InterscienceISBN:0-471-93022-9；Quin,L.D.等人,“A Guide to Organophosphorus Chemistry”(2000)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-31824-8；Solomons,T.W.G.“OrganicChemistry”第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.“Intermediate Organic Chemistry”第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Ullmann’s Encyclopedia:Industrial Organic Chemicals:StartingMaterials and Intermediates”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X-,在总共55卷的第8卷“Organic Reaction”(1942-2000)John Wiley&Sons中；以及“Chemistry ofFunctional Groups”John Wiley&Sons,在第73卷中。
总之，本文所述反应中使用的化合物可以由商购可得的化学试剂和/或化学文献中描述的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备。“商购可得的化学试剂”可以从标准商业来源获得，包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI,包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire UK)、BDH Inc.(Toronto，加拿大)、Bionet(Cornwall,UK)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、EastmanOrganic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(LoganUT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall UK)、LancasterSynthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall UK)、Parish ChemicalCo.(Orem UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、PierceChemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,德国)、Spectrum QualityProduct,Inc.(New Brunswick、NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans WorldChemicals,Inc.(Rockville MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond VA)。
特定的反应物和类似的反应物可以通过美国化学学会(American ChemicalSociety)的化学文摘社(Chemical Abstracts Service)编制的已知化学试剂索引(从大多数公共或大学图书馆获得)或通过在线数据库确认。目录中已知但不可商购的化学试剂可以由定制化学试剂合成商制备，许多合成商是提供定制合成服务的标准化学试剂供应商(例如以上那些)。
与Y2连接的氨基酸残基可形成肽胺、肽醇、肽醛、肽酮、肽酸、肽甲酯、肽乙酯、肽酮、肽异羟肟酸、肽甲胺和肽二甲基结构例如胺、肽乙胺、肽苯胺或肽对硝基苯胺。用于形成与Y2连接的氨基酸残基来获得以上末端结构的方法是本领域技术人员已知的。
例如，下图所示的化合物2可以是具有以下肽醇结构的环肽化合物：
Figure BDA0004079868350000181
形成在氨基酸末端具有-OH的肽醇化合物的方法是本领域技术人员已知的，并且例如见Neugebauer,W.,Escher,E.Helve.Chim.Acta.72:1318-1323.(1989)；Liu,等人,Chinese Journal of Medicinal Chemistry.14(1):33-35(2004)；Chaturvedi,NC,等人,美国专利6,987,167(2006)；Wu,Y.-T.,等人,J.Chinese Chem.Soc.46(2):135-138(2013)。
例如，化合物2的修饰物也可以是具有以下肽醛结构的环肽化合物，其被命名为化合物3：
Figure BDA0004079868350000182
形成肽醛化合物例如其中末端氨基酸具有-C(O)H的本发明的那些实施方案的方法是本领域技术人员已知的，参见例如Fehrentz,JA,等人,Tetrahedron Lett.36:7871-7874(1995).；Douat,C.,等人,Tetrahedron Lett.41(1):37-49.(2000)；Moulin,A.,等人,J.Peptide Sci.13(1):1-15(2010)。
在本发明的一些方面，所述环肽化合物在内部氨基酸X3、X8和X13中的两个的侧链之间由选自以下的化学键形成：-SS-、-CH2-S-CH2-、-CO-NH-、-CO-O-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-、-S-(CH2)n-R1-(CH2)n-S-(R1为烃、芳基或杂芳基，n＝1-3)、-CO-CH2-S-CH2-或-CO-NH-化学键。使用技术人员已知的方法在两个氨基酸残基侧链之间形成化学键的构建以形成环肽。
例如，在本发明的环肽化合物内的氨基酸之间形成-SS-的方式是本领域技术人员已知的，并且可以在例如Pohl,M.,等人,J.Peptide Protein Res.41(4):362-375.(1993)；Tam,JP,等人,J ACS.113(17):6657-6662.(1991)；和本公开的实施例I中找到，实施例I描述了环肽化合物的制备方法。
作为另一个实例，在本发明的环肽化合物内的氨基酸侧链之间形成-CH2-S-CH2-的方式也是本领域技术人员已知的，并且可以例如见于Aimetti,AA,等人,Chem.Commun..46:4061-4063.(2010)；Elduque,X.,等人,J.Org.Chem.79(7):2843-2853(2014)中。
例如，化合物4和化合物5可以是以下具有稳定环肽键的环肽化合物：
Figure BDA0004079868350000191
Figure BDA0004079868350000201
在如上所示的环肽化合物的稳定形式中，环肽键由-(CH2)n-(n＝2-15)或-(CH2)n-CH＝CH-(CH2)n-(n＝2-15)形成。形成这些稳定键的方法可以例如在Chang,YS,等人,PNAS.110(36):E3445-E3454.(2013)；Kim,Y.-W.,等人,Nature Protocols.6(6):761-771(2011)；Spiegel,J.,等人,Angew.Chem.Int.Ed.53(9):2498-2503.(2014)中找到。
(iv)本发明的环肽化合物的医学用途
一方面，本发明提供了环肽化合物在制备用于预防和/或治疗中风、相关病症和/或炎性疾病的药物组合物中的用途。一方面，本发明的环肽化合物可以用于预防和/或治疗中风、相关病症和/或炎性疾病。
实验已经证实，本发明的环肽化合物的实施方案可以具有稳定的结构、低生物毒性和对中风和/或相关疾病的优异的治疗和/或预防作用(见实施例I和II)。
术语“中风”是一种急性脑血管疾病，其中脑血管由于突然破裂或由于血管闭塞，出现由脑组织损伤引起的一组疾病，包括“缺血性脑中风”和“出血性脑中风”。
“缺血性中风”也可以称为“脑梗塞”、“缺血性中风”或“局部缺血”。除非另有说明，“脑梗塞”、“缺血性中风”和“局部缺血”在本文中可互换使用。
“出血性脑中风”也可以称为“脑出血”和“出血性中风”。除非另有说明，“出血性脑中风”、“脑出血”、“颅内出血”、“出血性中风”在本文中可互换使用。
“神经变性疾病”是由神经元和/或其髓鞘损失引起，所述神经元和/或其髓鞘随着时间的推移退化并出现功能障碍。“神经变性疾病”包括但不限于阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、不同类型的脊髓小脑性共济失调(SCA)、皮克病、额颞叶痴呆(FTD或FTDP-17)等。
如本文所用，术语“治疗”是指向患有疾病或疾病病症的个体施用本发明的药物，其使得症状部分或完全缓解，或预防治疗后疾病和/或疾病病症的症状加剧。因此，治疗包括治愈。如本文所用，“功效”表示由治疗引起的效果，其改变、通常改变、减轻或改善疾病或病症的症状或特征，或治愈疾病或病症。“治疗”也可以指与不接受治疗的情况下预期的生存相比延长的生存。“治疗”是旨在预防障碍的发展或改变障碍的病理学而进行的干预。因此，在某些实施方案中，“治疗”指治疗性处理和预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施两者。需要治疗的人包括已经患有该障碍的人以及需要预防该障碍的人。治疗意味着当与不治疗相比，抑制或减少病理或症状的增加，并且不一定意味着暗示该病症完全停止。
如本文所用，术语“预防”意指在疾病或病症中出现或发生可察觉的症状之前，施用药物(drug)或药物(medication)旨在治疗或预防潜在疾病发生和/或发展。除非另有说明，本发明的术语包括“治疗”，并且在某些病症和/或疾病中，还可以包括预防性施用。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指递送施用后将达到期望的治疗功效的量的活性成分的用途或方法。
在本文所述的用途或方法的一些实施方案中，本发明的环肽化合物的剂量通常取决于多种因素，包括治疗的个体或组合的障碍或病症或疾病的严重性、施用速率以及处方医师的判断。通常，每千克体重的有效日剂量可以在约0.01至约1.0mg的范围内，例如约0.01至约1.0、0.01至约0.1、0.01至约0.09、0.01至约0.08、0.01至约0.07、0.01至约0.06、0.01至约0.05、或0.01至约0.04mg/kg/天。在一个实施方案中，所述剂量在第一天为0.051mg/kg/天，然后随后几天为0.017mg/kg/天。精确剂量可以在给药的每一天变化以实现期望的治疗功效。
在本文所述的用途或方法的一些实施方案中，本发明的环肽化合物可以以单次施用或以多次施用施用。在一个实施方案中，多次施用包括：每天一次、每天两次、每天三次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每两周一次或每月一次。
如本文所用，术语“受试者”包括人类患者和非人类(动物)患者。所述术语“非人类动物”包括脊椎动物，例如哺乳动物，例如非人类灵长类、绵羊、牛、狗、猫和啮齿动物例如小鼠和大鼠。
(v)本发明的环肽化合物的药物组合物
一方面，本发明还提供了药物组合物，其包含作为活性成分的本发明的环肽化合物。本发明的组合物还可以包括药学上可接受的赋形剂。本领域技术人员可以根据期望的药物的制剂形式、施用方式和药物释放特征选择合适的赋形剂。例如，本发明的实施方案包括药学上可接受的赋形剂，其包括以下一种或多种：赋形剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、溶剂、助溶剂、润滑剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、分散剂、助悬剂、软膏基质、乳化剂、软化剂、渗透促进剂、表面活性剂、抛射剂、调味剂、甜味剂和/或药物释放调节剂。
在包含本发明的环肽化合物的药物组合物的一个实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂包括赋形剂、pH调节剂、缓冲剂、溶剂和/或粘合剂。
在一个实施方案中，所述赋形剂包括甘露醇。
在一个实施方案中，所述pH调节剂包括盐酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸和/或氢氧化钠中的一种或多种。
在一个实施方案中，所述缓冲剂包括柠檬酸的碱金属盐溶液和磷酸的碱金属盐溶液中的一种或多种，优选柠檬酸钠盐溶液和/或磷酸钠盐溶液。
在一个实施方案中，所述溶剂包括生理盐水和/或葡萄糖溶液中的一种或多种。
在一个实施方案中，所述粘合剂包括羧甲基纤维素钠。
在一个实施方案中，所述本发明的活性剂和其组合物可以以任何固体、半固体或液体剂型被配制用于施用，所述剂型为本领域可获得的可接受的施用方式，包括但不限于：(1)适合于口服施用：例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、水性或非水性溶液剂或混悬剂、糖浆剂等；(2)适合于肠胃外施用：例如皮下、肌内或静脉注射，例如无菌溶液剂或混悬剂；(3)适合于局部施用：例如用于皮肤或粘膜的硬膏剂、软膏剂、乳膏剂、喷雾剂或凝胶剂；(4)适合于透皮施用：例如贴剂、凝胶软膏等；(5)适合于阴道或直肠施用：例如栓剂、乳剂、凝胶剂或泡腾片。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物的活性剂可以选自一种或多种剂型：冻干粉针剂、水针剂、缓释剂和/或喷雾剂。
以下通过实施例将更详细地描述本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例
实施例I.环肽化合物的制备
(1).化合物1的制备和表征
固相反应柱为0.328mmol/g的Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂(3.1g)，并且用DMF(N,N-二甲基甲酰胺)洗涤两次，然后在圆柱形反应容器中的DMF中溶胀30min。Fmoc保护基通过用20％哌啶/DMF处理两次脱保护。用DMF彻底洗涤6次后，用茚三酮试剂测试树脂。树脂的深蓝色表明Fmoc基团已被去除。
称量2.34g Fmoc-Cys(Trt)-OH(4.0mmol)、540mg HOBt(4.0mmol)和1500mg HBTU(4.0mmol)，并溶于反应容器中的DMF中，然后添加1ml DIPEA(6.0mmol)。使反应混合物在室温下反应1.5h，用茚三酮测试以确定反应完成。如果树脂是无色且透明的，则反应完成；如果树脂有色，则反应未完成，并且将偶联延长另外一个小时(超过1h)。该标准适用于随后的茚三酮测试以确定反应终点。用DMF洗涤树脂四次，然后通过去除Fmoc保护基和偶联下一个相应的氨基酸重复每个氨基酸的合成循环，直到根据肽主链的氨基酸序列以正确的顺序完成所有随后的氨基酸。去除N末端(肽的氨基末端)的最终Fmoc保护基后，用DMF洗涤肽结合的树脂6次。向反应容器中加入500mg吡啶甲酸(4.0mmol)、540mg HOBt(4.0mmol)和1500mgHBTU(4.0mmol)在DMF中的混合物，然后添加1ml DIPEA(6.0mmol)。反应在室温下孵育1.5h，用茚三酮测试确定反应完成。如果颜色是透明的，则反应完成，否则继续或重复反应。最后，将肽结合的树脂用DMF洗涤两次，然后用甲醇洗涤两次，用甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤两次，并在真空中干燥，得到6.3g肽树脂。
称重6.3g化合物1肽结合的树脂并加至含有41ml TFA裂解混合物(cleavagecocktail)(TFA:TIS:H2O:DTT以95:2.5:2.5:7.0v/v/v/w)的100ml圆底烧瓶中。裂解反应在室温下伴随搅拌进行2小时。反应完成后，过滤树脂，收集滤液，并且用少量TFA洗涤树脂。粗肽通过添加650ml预冷的无水MTBE沉淀并离心，用MTBE洗涤肽沉淀4次，并在真空中干燥得到1900mg粗化合物1(粗收率119.4％。ESI-MS:1592.66(计算的M.W.:1593.05)。
称重1900mg(约1mmol)化合物1线性肽，并加至含有1L醋酸水溶液(HOAc:H2O＝5:95,v/v)的2L容量瓶中，并完全溶解。搅拌时向该肽溶液滴加碘的甲醇溶液。在含有化合物1的乙酸水溶液变色后，适当添加更多碘溶液。然后将反应置于搅拌器上1h，收集样品，并通过ESI-MS检测质量：1590.58(计算的M.W.:环化的肽为1591.04)，并且添加足量的维生素C水溶液以终止反应(化合物1乙酸水溶液的颜色褪去)。将反应混合物冷冻干燥。
称重2000mg粗化合物1环肽，溶于2ml乙腈+8ml水(1:4,v/v)的10mL混合溶剂中，并且在室温下，通过RP-HPLC(Waters Prep150系统，紫外(UV)检测器设置波长为214nm)在30×250mm反相C18半制备柱上纯化。使用流动相从0.1％ TFA/H2O至0.1％ TFA/乙腈的常规梯度洗脱柱上的肽，以洗脱峰值紫外吸收级分，收集并发现其含有98.0％的纯肽。所述肽通过旋转蒸发浓缩，冷冻干燥得到化合物1三氟乙酸盐精环肽，575.0mg纯化合物1环肽三氟乙酸盐，HPLC纯度为98.5％(纯化收率28.8％)，并且ESI-MS:1590.58(计算的M.W.:1591.04)。总收率为19.2％。
交换肽的盐形式：称量575.0mg化合物1环肽三氟乙酸盐，并溶于含0.4ml乙腈+6.0ml水的6.4ml溶液中，并且在室温下上样至30×250mm反相C18柱。以从100％的0.1％HOAc/H2O至100％的0.1％ HOAc/乙腈的常规梯度纯化肽。收集峰级分，通过旋转蒸发浓缩并冷冻干燥得到350.0mg化合物1环肽乙酸盐。HPLC纯度为97.88％(纯化产率为60.9％)，并且ESI-MS:1590.58(计算的M.W.:1591.04)。总收率为11.7％。
实施例II.环肽化合物的生物活性测试
(1)环肽化合物在体外的生物活性
化合物1的体外TNF-α抑制活性
为测量化合物1的生物活性的功效，使用体外试验测量在用脂多糖(LPS)和不同浓度的化合物1处理的细胞的条件培养基中TNF-α的含量。将1mg化合物1肽化合物加至3.333mL生理盐水中制成189μM肽溶液，其通过0.22μm膜滤器过滤杀菌。对于细胞处理，进行三倍连续稀释，得到浓度为189、63、21、7、2.3和0.76μM的肽溶液。
回收BV2细胞并传代3次以上。将1.2×106个生长状态良好且处于对数生长期的BV2小胶质细胞用含有10％ FBS的DMEM培养基稀释至1.25×105细胞/mL，并且将400μL细胞悬浮液接种至48孔细胞培养板的各孔中。在CO2培养箱中孵育6小时后，吸出上清液，并用400μL DMEM培养基(1％ FBS+1％青霉素/链霉素)替换并且向每孔加入20μL各浓度的化合物1，置于CO2培养箱中45min，然后向每孔加入20μL LPS(LPS溶液的浓度为22μg/mL LPS(Sigma-L6529)，对于每个环肽化合物浓度使用一组3个或更多个孔。在37℃的CO2培养箱(5％ CO2)中孵育24小时后，将来自每孔的100μL上清液放入96孔板的单孔中，并在1000rpm下离心5分钟。离心后，将来自每孔的10μL上清液用于TNF-α含量检测(TNF-α检测试剂盒，Unitech Biochemical目录号：70-EK282/3-96)。使用TNF-α含量的IC50计算用GraphPadPrism软件进行，发现化合物1得到用于将LPS诱导的TNF-α含量减少一半的约1.02μM的IC50，IC50是功效和/或效力的一种量度。
(2)环肽化合物在体内的生物活性
化合物1的体内TNF-α抑制活性
为测量化合物1的生物活性的功效，使用了体内试验来测量在用脂多糖(LPS)和不同浓度的化合物1处理的小鼠全血中的TNF-α含量。使56只12-14g的ICR雄性小鼠适应动物设施7天，然后随机分为8组，以7只小鼠/组接受剂量为0、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3和1.0mg/kg的化合物。每个剂量组以10mL/kg的给药体积接受静脉(IV)注射不同浓度的化合物1肽溶液。30分钟后，以5μg/kg的剂量和10ml/kg的体积施用IV LPS。施用LPS 1.5小时后，从ICR小鼠的眼眶采集全血，在4000rpm下离心10min，并且收集上清液并用于来自各不同化合物1剂量的TNF-α含量检测。(TNF-α检测试剂盒，Unitech Biochemical目录号：70-EK282/3-96)。使用Graphpad Prism软件计算化合物1的ED50(发现血液中TNF-α含量降低50％时的有效剂量)为0.045mg/kg。
序列表
<110> 李丰桥, 迈克尔·彼得·维特克
<120> 环肽化合物及使用方法
<130> IIC222435
<150> US 63/044,493
<151> 2020-06-26
<160> 17
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa选自Cys、Glu、Asp、Lys、Orn、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,3-二氨基丙酸(Dap)、Ser、Gln、卤代丙氨酸，和它们相应的对映体D-氨基酸
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<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<400> 14
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<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Ala为卤代D-丙氨酸，并且在X3和X13之间有化学键
<400> 15
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<221> MISC_FEATURE
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<223> 在X3和X8或X8和X13之间有化学键，其选自-SS-、-CH2-S-CH2、-CO-NH、-CO-O、-CH2-NH、-(CH2)n (n=2-15)、-(CH2)n-CH=CH (CH2)n (n=2-15)或-S-(CH2)n -R1-(CH2)n -S，R1为烃基、芳基或杂芳基 n=1-3
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> X13选自Cys、Glu、Asp、Lys、Orn、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,3-二氨基丙酸(Dap)、Ser、Gln、卤代丙氨酸和它们相应的对映体D-氨基酸或氨基异丁酸(Aib)
<400> 17
Ala Ser Xaa Leu Arg Lys Leu Xaa Lys Arg Leu Leu Xaa
1 5 10

Claims (33)

1.一种具有通式(I)的环肽化合物：
Figure FDA0004079868340000011
其中：
X3为Cys、Glu、Asp、Lys、Orn、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,3-二氨基丙酸(Dap)、Ser、Gln或卤代丙氨酸，或它们相应的对映体D-氨基酸；
X13为Cys、Glu、Asp、Lys、Orn、Dab、Dap、Ser、Gln或卤代丙氨酸，或它们相应的对映体D-氨基酸；
X8为Aib；
符号
Figure FDA0004079868340000012
表示X3和X13之间的化学键，其中所述化学键选自：
-SS-、-CH2-S-CH2-、-CO-NH-、-CO-O-、-CH2-NH-、-(CH2)n(n＝2-15)或-(CH2)n-CH＝CH-(CH2)n(n＝2-15)；或者
-S-(CH2)n-R1-(CH2)n-S-，其中R1为烃基、芳基或杂芳基，n＝1-3；
Y1可以存在或不存在，并且当存在时，Y1为R2-CO-，其中R2为烃基、芳基或杂芳基；
Y2可以存在或不存在，并且当存在时，Y2为羧基末端基团。
2.权利要求1的环肽化合物，其中：
-X13为Cys，X8为Aib，并且X3为Cys(SEQ ID NO:2)；
-X13为Cys，X8为Aib，并且X3为D-Cys(SEQ ID NO:3)；
-X13为D-Cys，X8为Aib，并且X3为Cys(SEQ ID NO:4)；
-X13为D-Cys，X8为Aib，并且X3为D-Cys(SEQ ID NO:5)；
-X13为Glu或Asp，X8为Aib，并且X3为Lys、Orn、Dab或Dap(SEQ ID NO:6)；
-X13为Lys、Orn、Dab或Dap，X8为Aib，并且X3为Glu或Asp(SEQ ID NO:7)；
-X13为Glu或Asp，X8为Aib，并且X3为D-Lys、D-Orn、D-Dab或D-Dap(SEQ ID NO:8)；
-X13为D-Glu或D-Asp，X8为Aib，并且X3为Lys、Orn、Dab或Dap(SEQ ID NO:9)；
-X13为D-Glu或D-Asp，X8为Aib，并且X3为D-Lys、D-Orn、D-Dab或D-Dap(SEQ ID NO:10)；
-X13为Lys、Orn、Dab或Dap，X8为Aib，并且X3为D-Glu或D-Asp(SEQ ID NO:11)；
-X13为D-Lys、D-Orn、D-Dab或D-Dap，X8为Aib，并且X3为Glu或Asp(SEQ ID NO:12)；
-X13为D-Lys、D-Orn、D-Dab或D-Dap，X8为Aib，并且X3为D-Glu或D-Asp(SEQ ID NO:13)；
-X13为卤代丙氨酸，X8为Aib，并且X3为Cys(SEQ ID NO:14)；
-X13为卤代D-丙氨酸，X8为Aib，并且X3为Cys(SEQ ID NO:15)；或者
-X13为卤代D-丙氨酸，X8为Aib，并且X3为D-Cys(SEQ ID NO:16)。
3.权利要求1的环肽化合物，其中：
Y1为R2CO-，并且其中R2为：C1-C4直链或支链烷基、C2-C4直链或支链烯基、C2-C4炔基、5-10元芳基或O、S或N的5-10元杂芳基。
4.权利要求1的环肽化合物，其中：
Y1为乙酰基、甲基吡啶基或吡嗪羰基。
5.权利要求1的环肽化合物，其中由Y2表示的氨基酸的-COOH末端和X13形成-CH2OH或-COR的结构，其中R为-NH2、H、-CH3、-OCH3、-OC2H5、-CH3、-NH-OH、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-C2H5、-NH-C6 H5或-NH-C6 H4-NO2。
6.权利要求1的环肽化合物，其中：R2为苯基或环丙基。
7.权利要求1的环肽化合物，其中
所述环肽化合物为：
Figure FDA0004079868340000031
/>
Figure FDA0004079868340000041
8.一种包含权利要求1-7中任一项的环肽化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗中风和相关病症或疾病的方法中。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述相关病症或疾病为炎性疾病、神经变性疾病、中枢神经系统损伤、中枢神经系统疾病、外周神经损伤或外周神经疾病。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述炎性疾病为神经炎性疾病或脑炎性疾病或病症。
11.权利要求8的药物组合物，其中所述相关病症或疾病为以下一种或组合：脑出血、脑内出血、蛛网膜下腔出血、脑缺血、脑外伤、脊髓损伤、多发性硬化、帕金森病和阿尔茨海默病。
12.权利要求1-7中任一项的环肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于预防和/或治疗中风和相关病症和疾病的方法中。
13.权利要求12的环肽化合物，其中所述相关病症或疾病为炎性疾病、神经变性疾病、中枢神经系统损伤、中枢神经系统疾病、外周神经损伤或外周神经疾病。
14.权利要求13的环肽化合物，其中所述炎性疾病为神经炎性疾病或脑炎性疾病或病症。
15.权利要求12的环肽化合物，其中所述相关病症或疾病为以下一种或组合：脑出血、脑内出血、蛛网膜下腔出血、脑缺血、脑外伤、脊髓损伤、多发性硬化、帕金森病和阿尔茨海默病。
16.一种用于预防和/或治疗中风和相关病症和疾病的方法，其包括：
向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-7中任一项的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
17.权利要求16的方法，其中所述相关病症或疾病为炎性疾病、神经变性疾病、中枢神经系统损伤、中枢神经系统疾病、外周神经损伤或外周神经疾病。
18.权利要求17的方法，其中所述炎性疾病为神经炎性疾病或脑炎性疾病或病症。
19.权利要求16的方法，其中所述相关病症或疾病为脑出血、脑内出血、蛛网膜下腔出血、脑缺血、脑外伤、脊髓损伤、多发性硬化、帕金森病和阿尔茨海默病中的一种或组合。
20.权利要求16的方法，其中所述施用包括环肽化合物的单次施用或多次施用。
21.权利要求20的方法，其中所述多次施用包括：每天一次、每天两次、每天三次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周两次或每月一次。
22.权利要求16的方法，其中所述有效量为0.01-1.0mg/kg体重。
23.权利要求16的方法，其中所述受试者为哺乳动物、灵长类或人类。
24.一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的环肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
25.权利要求24的药物组合物，其还包含药学上可接受的赋形剂。
26.权利要求25的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括以下一种或多种：赋形剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、溶剂、助溶剂、润滑剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、分散剂、助悬剂、软膏基质、乳化剂、软化剂、渗透剂、表面活性剂、抛射剂、调味剂、甜味剂或药物释放调节剂。
27.权利要求25的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括赋形剂、pH调节剂、缓冲剂、溶剂和/或粘合剂中的一种或多种。
28.权利要求27的药物组合物，其中所述赋形剂为甘露醇。
29.权利要求27的药物组合物，其中所述pH调节剂包括以下一种或多种：盐酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸或氢氧化钠。
30.权利要求27的药物组合物，其中所述缓冲剂包括以下一种或多种：柠檬酸碱金属盐溶液、磷酸碱金属盐溶液、柠檬酸钠溶液磷酸或钠盐溶液。
31.权利要求27的药物组合物，其中所述溶剂包括生理盐水或葡萄糖溶液中的一种或多种。
32.权利要求27的药物组合物，其中所述粘合剂为羧甲基纤维素钠。
33.权利要求24的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为适合于通过注射施用的冻干粉剂或液体，以使得所述环肽化合物缓慢释放，或配制为喷雾剂。
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