JP2023531247A - クローディン関連疾患を処置するための抗体および方法 - Google Patents

クローディン関連疾患を処置するための抗体および方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、抗ＣＬＤＮ１８抗体またはその抗原結合性断片、それをコードする単離されたポリヌクレオチド、それを含む医薬組成物、およびそれらの使用を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、ＣＬＤＮ－１８関連疾患を予防、処置、および／または診断するための抗体、医薬組成物、および方法に関する。
クローディン（ＣＬＤＮ）は、内在性膜タンパク質のファミリーであり、上皮細胞シートまたは内皮細胞シートなどの極性細胞型の密着結合の主要構造タンパク質を構成し、種々の腫瘍の生物学的マーカーであることが見出されている。
ＣＬＤＮはエンドサイトーシスを受け、一部のＣＬＤＮの代謝回転時間は、他の膜タンパク質と比べて短い（Ｖａｎ Ｒａｆｆｌｅ ｅｔ ａｌ．，２００４，ＰＭＩＤ：１５３６６４２１）。ＣＬＤＮの発現は、がん細胞では調節不全であり、がん細胞では腫瘍細胞間の密着結合構造は破壊されている。こうした特性は、抗体が、新生物のクローディンタンパク質とは選択的に結合するが、正常組織のクローディンタンパク質には結合しないことを可能にする。個々のクローディンに特異的な抗体も有用ではあるが、多反応性クローディン抗体または抗汎クローディン抗体の方が、凝集抗原密度がより高く、そのため任意の個々のクローディンの抗原発現レベルが低い腫瘍細胞の回避可能性が低減されるため、より幅広い患者集団に対するペイロード送達を容易にする可能性がより高いということもあり得る。
ＣＬＤＮ１８．１は、ＣＬＤＮ１８のアイソフォーム１であり、肺特異的であり、肺腺癌では顕著に減少する。ＣＬＤＮ１８．２は、ＣＬＤＮ１８のアイソフォーム２であり、生理学的には、胃粘膜密着結合に局限しており、そのエピトープは、悪性形質転換するとがん細胞表面に露出されることになり、著しい割合の胃腺癌および膵臓腺癌において高度に発現され、そのため胃腺癌および膵臓腺癌を処置するための潜在的な薬物標的となる。ＣＬＤＮ１８．２を標的とするモノ抗体〔monoantibody〕、二重特異性抗体、および抗体薬物コンジュゲートなどが研究および開発されている（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＬＤＮ１８．２ ｂｙ ＣＤ３ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ＡＤＣ Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｏｆ Ｇａｓｔｒｉｃ ａｎｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ；Ｔｕｒｅｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏ ｏｆ ｚｏｌｂｅｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｄｅｌｓ， Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１９，ｖｏｌ．８，ｎｏ．１，ｅ１５２３０９６）。特に、ＣＬＤＮ１８．２に対して生成されたモノクローナル抗体ゾルベツキシマブ（以前はＩＭＡＢ３６２として知られていた）は、２０１６年６月に第ＩＩ相「迅速」治験で予備的な結果を得ており、進行性胃がんに有用であることが示唆されている。
しかしながら、抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の大きさは、細胞表面ＣＬＤＮ１８．２レベルと直接相関する（Ｔｕｒｅｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏ ｏｆ ｚｏｌｂｅｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｄｅｌｓ，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１９，ｖｏｌ．８，ｎｏ．１，ｅ１５２３０９６）。したがって、乳がんなど、ＣＬＤＮ１８．２の発現が低いがん細胞では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体の治療効果は不良である。
したがって、がん細胞、必要に応じて、ＣＬＤＮ１８．２の表面発現が低いがん細胞のＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣを増強させる抗ＣＬＤＮ１８．２抗体が必要とされている。
本明細書では、ＣＬＤＮ１８に関連付けられる、特にＣＬＤＮ１８．２に関連付けられる状態を処置／予防／診断するための抗体ならびにそれらの抗原結合性断片および改変、ならびに医薬組成物、ならびに使用方法が提供される。
一態様では、本開示は、クローディン１８（ＣＬＤＮ１８）と特異的に結合する抗体または抗原結合性断片であって、ＧＤＹ、配列番号：１８、２０、２２、２７、２９、３１、３６、３８、４０、４５、４７、４９、５４、５６、５８、６３、６５、６７、７２、７４、８１、８３、８５、９０、９２、９４、９９、１０１、１０３、１０８、１１０、１１２、１１７、１１９、１２１、１２６、１２８、１３０、１３５、１３７、１３９、１４４、１４６、１４８、１５３、１５５、１５７、１６３、１６５、１６７、１７２、１７４、１７６、１８１、１８３、１８５、１９０、１９２、１９４、１９８、２００、２０２、２０７、２０９、２１１、２１６、２１８、２２０、２２５、２２７、２２９、２３４、２３６、２３８、２４３、２４５、２４７、２５２、２５４、２５６、２６１、２６３、２６５、２７０、２７２、２７４、２７９、２８１、２８３、２８８、２９０、２９２、２９７、２９９、３０１、３０６、３０８、３１０、３１５、３１７、３１９、３２４、３２６、３２８、３３３、３３５、３３７、３４２、３４４、３４６、３５１、３５３、３５５、３６０、３６２、３６４、３６９、３７１、３７３、３７８、３８０、３８２、３８７、３８９、３９１、３９６、３９８、４００、４０５、４０７、４０９、４１４、４１６、４１８、４２３、４２５、４２７、４３２、４３４、４３６、４４１、４４３、４４５、４５０、４５２、４５４、４５９、４６１、４６３、４６８、４７０、４７２、４７７、４７９、４８１、４８６、４８８、４９０、４９５、４９７、４９９、５０４、５０６、５０８、５１３、５１５、５１７、５２２、５２４、５２６、５３１、５３３、５３５、５４０、５４２、５４４、５４９、５５１、５５３、５５８、５６０、５６２、５６７、５６９、５７１、５７６、５７８、５８０、５８５、５８７、５８９、５９４、５９６、５９８、６０３、６０５、６０７、６１２、６１４、６１６、６２１、６２３、６２５、６３０、６３２、６３４、６３９、６４１、６４３、６４８、６５０、６５２、６５７、６５９、６６１、６６６、６６８、６７０、６７５、６７７、６７９、６８４、６８６、６８８、６９３、６９５、７２６、７２７、７２８および６９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの重鎖または軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体または抗原結合性断片を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、ＧＤＹ、配列番号：１８、２０、２２、３６、３８、４０、５４、５６、５８、７２、７４、９０、９２、９４、１０８、１１０、１１２、１２６、１２８、１３０、１４４、１４６、１４８、１６３、１６５、１６７、１８１、１８３、１８５、１９８、２００、２０２、２１６、２１８、２２０、２３４、２３６、２３８、２５２、２５４、２５６、２７０、２７２、２７４、２８８、２９０、２９２、２０６、３０８、３１０、３２４、３２６、３２８、３４２、３４４、３４６、３６０、３６２、３６４、３７８、３８０、３８２、３９６、３９８、４００、４１４、４１６、４１８、４３２、４３４、４３６、４５０、４５２、４５４、４６８、４７０、４７２、４８６、４８８、４９０、５０４、５０６、５０８、５２２、５２４、５２６、５４０、５４２、５４４、５５８、５６０、５６２、５７６、５７８、５８０、５９４、５９６、５９８、６１２、６１４、６１６、６３０、６３２、６３４、６４８、６５０、６５２、６６６、６６８、６７０、６８４、６８６、７２６、７２７および６８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する１、２、または３つのＶＨ－ＣＤＲを含む重鎖可変（ＶＨ）領域を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、配列番号：２７、２９、３１、４５、４７、４９、６３、６５、６７、８１、８３、８５、９９、１０１、１０３、１１７、１１９、１２１、１３５、１３７、１３９、１５３、１５５、１５７、１７２、１７４、１７６、１９０、１９２、１９４、２０７、２０９、２１１、２２５、２２７、２２９、２４３、２４５、２４７、２６１、２６３、２６５、２７９、２８１、２８３、２９７、２９９、３０１、３１５、３１７、３１９、３３３、３３５、３３７、３５１、３５３、３５５、３６９、３７１、３７３、３８７、３８９、３９１、４０５、４０７、４０９、４２３、４２５、４２７、４４１、４４３、４４５、４５９、４６１、４６３、４７７、４７９、４８１、４９５、４９７、４９９、５１３、５１５、５１７、５３１、５３３、５３５、５４９、５５１、５５３、５６７、５６９、５７１、５８５、５８７、５８９、６０３、６０５、６０７、６２１、６２３、６２５、６３９、６４１、６４３、６５７、６５９、６６１、６７５、６７７、６７９、６９３、６９５、７２８および６９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する１、２、または３つのＶＬ－ＣＤＲを含む軽鎖可変（ＶＬ）領域をさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、
ｉ． ＧＤＹ、配列番号：１８、３６、５４、７２、９０、１０８、１２６、１４４、１６３、１８１、１９８、２１６、２３４、２５２、２７０、２８８、２０６、３２４、３４２、３６０、３７８、３９６、４１４、４３２、４５０、４６８、４８６、５０４、５２２、５４０、５５８、５７６、５９４、６１２、６３０、６４８、６６６および６８４；からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、
ｉｉ． 配列番号：２０、３８、５６、７４、９２、１１０、１２８、１４６、１６５、１８３、２００、２１８、２３６、２５４、２７２、２９０、３０８、３２６、３４４、３６２、３８０、３９８、４１６、４３４、４５２、４７０、４８８、５０６、５２４、５４２、５６０、５７８、５９６、６１４、６３２、６５０、６６８、７２６、７２７および６８６；からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、ならびに
ｉｉｉ． ＧＤＹ、ならびに配列番号：２２、４０、５８、９４、１１２、１３０、１４８、１６７、１８５、２０２、２２０、２３８、２５６、２７４、２９２、３１０、３２８、３４６、３６４、３８２、４００、４１８、４３６、４５４、４７２、４９０、５０８、５２６、５４４、５６２、５８０、５９８、６１６、６３４、６５２、６７０および６８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３
を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、
ｉ． 配列番号：２７、４５、６３、８１、９９、１１７、１３５、１５３、１７２、１９０、２０７、２２５、２４３、２６１、２７９、２９７、３１５、３３３、３５１、３６９、３８７、４０５、４２３、４４１、４５９、４７７、４９５、５１３、５３１、５４９、５６７、５８５、６０３、６２１、６３９、６５７、６７５、７２８および６９３；からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、
ｉｉ． 配列番号：２９、４７、６５、８３、１０１、１１９、１３７、１５５、１７４、１９２、２０９、２２７、２４５、２６３、２８１、２９９、３１７、３３５、３５３、３７１、３８９、４０７、４２５、４４３、４６１、４７９、４９７、５１５、５３３、５５１、５６９、５８７、６０５、６２３、６４１、６５９、６７７および６９５；からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、ならびに
ｉｉｉ． 配列番号：３１、４９、６７、８５、１０３、１２１、１３９、１５７、１７６、１９４、２１１、２２９、２４７、２６５、２８３、３０１、３１９、３３７、３５５、３７３、３９１、４０９、４２７、４４５、４６３、４８１、４９９、５１７、５３５、５５３、５７１、５８９、６０７、６２５、６４３、６６１、６７９および６９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３
を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、
ｉ． 配列番号：１８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｉｉ． 配列番号：３６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｉｉｉ． 配列番号：５４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｉｖ． 配列番号：７２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：７４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、およびＧＤＹのアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｖ． 配列番号：９０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：９２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：９４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｖｉ． 配列番号：１０８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１１０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１１２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｖｉｉ． 配列番号：１２６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１２８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１３０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｖｉｉｉ． 配列番号：１１４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１４６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１４８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｉｘ． 配列番号：１６３のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１６５のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１６７のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘ． 配列番号：１８１のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１８３のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１８５のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｉ． 配列番号：１９８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２００のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２０２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｉｉ． 配列番号：２１６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２１８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２２０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｉｉｉ． 配列番号：２３４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２３６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２３８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｉｖ． 配列番号：２５２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２５４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２５６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｖ． 配列番号：２７０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２７２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２７４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｖｉ． 配列番号：２８８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２９０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２９２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｖｉｉ． 配列番号：３０６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３０８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３１０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｖｉｉｉ． 配列番号：３２４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３２６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３２８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｉｘ． 配列番号：３４２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３４４、７２６、および７２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、ならびに配列番号：３４６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘ． 配列番号：３６０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３６２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３６４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｉ． 配列番号：３７８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３８０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３８２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｉｉ． 配列番号：３９６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３９８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４００のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｉｉｉ． 配列番号：４１４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４１６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４１８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｉｖ． 配列番号：４３２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４３４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４３６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｖ． 配列番号：４５０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４５２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４５４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｖｉ． 配列番号：４６８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４７０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４７２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｖｉｉ． 配列番号：４８６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４８８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４９０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｖｉｉｉ． 配列番号：５０４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５０６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５０８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｉｘ． 配列番号：５２２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５２４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５２６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘ． 配列番号：５４０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５４２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５４４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｉ． 配列番号：５５８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５６０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５６２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｉｉ． 配列番号：５７６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５７８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５８０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｉｉｉ． 配列番号：５９４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５９６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５９８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｉｖ． 配列番号：６１２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６１４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６１６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｖ． 配列番号：６３０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６３２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６３４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｖｉ． 配列番号：６４８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６５０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６５２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｖｉｉ． 配列番号：６６６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６６８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６７０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、または
ｘｘｘｖｉｉｉ． 配列番号：６８４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６８６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６８８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３
を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、
ｉ． 配列番号：２７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｉｉ． 配列番号：４５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｉｉｉ． 配列番号：６３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｉｖ． 配列番号：８１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：８３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：８５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｖ． 配列番号：９９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１０１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１０３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｖｉ． 配列番号：１１７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１１９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１２１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｖｉｉ． 配列番号：１３５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１３７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１３９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｖｉｉｉ． 配列番号：１５３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１５５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１５７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｉｘ． 配列番号：１７２のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１７４のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１７６のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘ． 配列番号：１９０のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１９２のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１９４のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｉ． 配列番号：２０７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２０９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２１１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｉｉ． 配列番号：２２５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２２７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２２９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｉｉｉ． 配列番号：２４３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２４５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２４７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｉｖ． 配列番号：２６１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２６３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２６５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｖ． 配列番号：２７９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２８１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２８３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｖｉ． 配列番号：２９７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２９９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３０１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｖｉｉ． 配列番号：３１５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３１７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３１９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｖｉｉｉ． 配列番号：３３３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３３５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３３７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｉｘ． 配列番号：３５１もしくは配列番号：７２８のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３５３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３５５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘ． 配列番号：３６９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３７１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３７３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｉ． 配列番号：３８７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３８９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３９１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｉｉ． 配列番号：４０５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４０７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４０９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；または
ｘｘｉｉｉ． 配列番号：４２３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４２５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４２７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｉｖ． 配列番号：４４１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４４３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４４５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｖ． 配列番号：４５９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４６１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４６３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｖｉ． 配列番号：４７７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４７９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４８１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｖｉｉ． 配列番号：４９５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４９７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４９９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｖｉｉｉ． 配列番号：５１３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５１５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５１７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｉｘ． 配列番号：５３１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５３３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５３５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘ． 配列番号：５４９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５５１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５５３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｉ． 配列番号：５６７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５６９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５７１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｉｉ． 配列番号：５８５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５８７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５８９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｉｉｉ． 配列番号：６０３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６０５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６０７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｉｖ． 配列番号：６２１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６２３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６２５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｖ． 配列番号：６３９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６４１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６４３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｖｉ． 配列番号：６５７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６５９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６６１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｖｉｉ． 配列番号：６７５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６７７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６７９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；または
ｘｘｘｖｉｉｉ． 配列番号：６９３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６９５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６９７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３
をさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、
ｉ． 配列番号：１８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：２７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｉｉ． 配列番号：３６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：４５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号４９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｉｉｉ． 配列番号：５４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：６３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｉｖ． 配列番号：７２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：７４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、およびＧＤＹのアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：８１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：８３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：８５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｖ． 配列番号：９０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：９２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：９４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：９９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１０１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１０３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｖｉ． 配列番号：１０８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１１０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１１２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：１１７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１１９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１２１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｖｉｉ． 配列番号：１２６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１２８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１３０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：１３５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１３７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１３９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｖｉｉｉ． 配列番号：１４４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１４６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１４８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：１５３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１５５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１５７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｉｘ． 配列番号：１６３のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１６５のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１６７のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：１７２のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１７４のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１７６のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘ． 配列番号：１８１のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１８３のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１８５のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：１９０のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１９２のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１９４のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｉ． 配列番号：１９８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２００のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２０２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：２０７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２０９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２１１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｉｉ． 配列番号：２１６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２１８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２２０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：２２５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２２７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２２９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｉｉｉ． 配列番号：２３４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２３６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２３８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：２４３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２４５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２４７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｉｖ． 配列番号：２５２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２５４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２５６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：２６１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２６３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２６５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｖ． 配列番号：２７０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２７２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２７４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：２７９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２８１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２８３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｖｉ． 配列番号：２８８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２９０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２９２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：２９７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２９９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３０１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｖｉｉ． 配列番号：３０６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３０８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３１０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：３１５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３１７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３１９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｖｉｉｉ． 配列番号：３２４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３２６、７２６、および７２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、ならびに配列番号：３２８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：３３３もしくは７２８のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３３５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、ならびに配列番号：３３７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｉｘ． 配列番号：３４２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３４４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３４６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：３５１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３５３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３５５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘ． 配列番号：３６０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３６２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３６４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：３６９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３７１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３７３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｉ． 配列番号：３７８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３８０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３８２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：３８７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３８９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３９１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｉｉ． 配列番号：３９６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３９８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４００のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：４０５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４０７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４０９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｉｉｉ． 配列番号：４１４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４１６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４１８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：４２３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４２５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４２７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｉｖ． 配列番号：４３２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４３４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４３６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：４４１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４４３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４４５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｖ． 配列番号：４５０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４５２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４５４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：４５９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４６１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４６３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｖｉ． 配列番号：４６８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４７０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４７２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：４７７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４７９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４８１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｖｉｉ． 配列番号：４８６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４８８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４９０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：４９５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４９７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４９９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｖｉｉｉ． 配列番号：５０４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５０６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５０８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：５１３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５１５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５１７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｉｘ． 配列番号：５２２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５２４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５２６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：５３１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５３３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５３５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘ． 配列番号：５４０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５４２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５４４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：５４９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５５１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５５３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｉ． 配列番号：５５８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５６０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５６２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：５６７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５６９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５７１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｉｉ． 配列番号：５７６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５７８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５８０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：５８５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５８７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５８９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｉｉｉ． 配列番号：５９４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５９６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５９８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：６０３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６０５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６０７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｉｖ． 配列番号：６１２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６１４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６１６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：６２１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６２３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６２５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｖ． 配列番号：６３０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６３２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６３４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：６３９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６４１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６４３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｖｉ． 配列番号：６４８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６５０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６５２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：６５７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６５９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６６１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
ｘｘｘｖｉｉ． 配列番号：６６６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６６８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６７０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：６７５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６７７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６７９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；または
ｘｘｘｖｉｉｉ． 配列番号：６８４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６８６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６８８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：６９３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６９５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６９７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３
を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、配列番号：２５／３４、配列番号：４３／５２、配列番号：６１／７０、配列番号：７９／８８、配列番号：９７／１０６、配列番号：１１５／１２４、配列番号：１３３／１４２、配列番号：１５１／１６０、配列番号：２０５／２１４、配列番号：２２３／２３２、配列番号：２４１／２５０、配列番号：２５９／２６８、配列番号：２７７／２８６、配列番号：２９５／３０４、配列番号：３１３／３２２、配列番号：３３１／３４０、配列番号：３４９／３５８、配列番号：３６７／３７６、配列番号：３８５／３９４、配列番号：４０３／４１２、配列番号：４２１／４３０、配列番号：４３９／４４８、配列番号：４５７／４６６、配列番号：４７５／４８４、配列番号：４９３／５０２、配列番号：５１１／５２０、配列番号：５２９／５３８、配列番号：５４７／５５６、配列番号：５６５／５７４、配列番号：５８３／５９２、配列番号：６０１／６１０、配列番号：６１９／６２８、配列番号：６３７／６４６、配列番号：６５５／６６４、配列番号：６７３／６８２、配列番号：６９１／１６１、配列番号：１７０／１７９、配列番号：１８８／７６、または少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％配列同一性を有し、ＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を依然として維持するそれらの相同性配列の対からなる群から選択される重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列の対を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、
ａ）配列番号：７０４、配列番号：７０５、配列番号：７０６、および配列番号：７０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：７０８、配列番号：７０９、および配列番号：７１０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または
ｂ）配列番号：７１１、配列番号：７１２、配列番号：７１３、および配列番号：７１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：７１５、配列番号：７１６、および配列番号：７１７；からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または
ｃ）配列番号：７１８、配列番号：７１９、配列番号：７２０、配列番号：７２１、および配列番号：７２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：７２３、配列番号：７２４、および配列番号：７２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、１つまたは複数のアミノ酸残基置換または改変をさらに含むが、ＣＬＤＮ１８．２に対する特異的結合親和性を依然として維持する。一部の実施形態では、置換または改変の少なくとも１つは、重鎖可変領域または軽鎖可変領域のＣＤＲ配列の１つもしくは複数および／または非ＣＤＲ配列の１つもしくは複数に存在する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、１つまたは複数の非天然アミノ酸（ＮＮＡＡ）置換をさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、モノクローナル抗体もしくはその抗原結合性断片、ポリクローナル抗体もしくはその抗原結合性断片、二重特異性抗体もしくはその抗原結合性断片、キメラ抗体もしくはその抗原結合性断片、ヒト化抗体もしくはその抗原結合性断片、組換え抗体もしくはその抗原結合性断片、ヒト抗体もしくはその抗原結合性断片、標識抗体もしくはその抗原結合性断片、二価抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合性断片である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、ラクダ化シングルドメイン抗体、ダイアボディ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ二量体、ｄｓＦｖ、（ｄｓＦｖ）２、ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’、Ｆｖ断片、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｄｓダイアボディ、ナノボディ、ドメイン抗体、または二価ドメイン抗体である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、免疫グロブリン定常領域をさらに含む。一部の実施形態では、免疫グロブリン定常領域は、λ軽鎖、κ軽鎖、γ１重鎖、γ２重鎖、γ３重鎖、またはγ４重鎖定常領域である。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプである。
一部の実施形態では、免疫グロブリン定常領域は、配列番号：７００～７０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＦｃ領域を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、ＣＬＤＮ１８．２タンパク質と特異的に結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、ＣＬＤＮ１８．１タンパク質およびＣＬＤＮ１８．２タンパク質の両方に結合する。
一部の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞に対する、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片の結合親和性は、参照抗体よりも高いかまたは同等である。
一部の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞に対する、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片の最大ＭＦＩは、参照抗体よりも高い。
一部の実施形態では、参照抗体は、ＩＭＡＢ３６２である。
一部の実施形態では、細胞上でのＣＬＤＮ１８．２の表面発現は低い。
一部の実施形態では、結合親和性は、ＦＡＣＳまたはＥＬＩＳＡにより決定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片は、約１０ｎＭ未満、約８ｎＭ未満、約６ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、または約２ｎＭ未満のＥＣ５０で、ＣＬＤＮ１８．２タンパク質に結合する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片は、１つまたは複数のコンジュゲート部分に連結されている。一部の実施形態では、コンジュゲート部分は、活性作用剤、放射性同位体、検出可能な標識、薬物動態修飾部分、または精製用部分を含む。一部の実施形態では、コンジュゲート部分は、直接的にまたはリンカーを介してのいずれかで共有結合により付着している。
また、別の態様では、本開示は、本明細書に例として提供される抗体または抗原結合性断片の抗原決定部位と同じ抗原決定部位を認識する抗体または抗原結合性断片を含む。
別の態様では、本開示は、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片、膜貫通領域、および細胞内シグナル領域を含むキメラ抗原受容体を提供する。
一部の実施形態では、細胞内シグナル領域は、ＣＤ３、ＦｃｃＲＩ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＤ１３４、ＭｙＤ８８、ＣＤ４０、ＣＤ２７８、ＴＬＲ、またはそれらの組合せの細胞内シグナル領域配列からなる群から選択される。
一部の実施形態では、膜貫通領域は、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、またはＣＤ２８の膜貫通領域を含む。
別の態様では、本開示は、本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片をコードする単離されたポリヌクレオチドを提供する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される単離されたポリヌクレオチドは、配列番号：２４、４２、６０、７８、９６、１１４、１３２、１５０、２０４、２２２、２４０、２５８、２７６、２９４、３１２、３３０、３４８、３６６、３８４、４０２、４２０、４３８、４５６、４７４、４９２、５１０、５２８、５４６、５６４、５８２、６００、６１８、６３６、６５４、６７２、６９０、１６９、１８７、または少なくとも８０％配列同一性を有するそれらの相同性配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される単離されたポリヌクレオチドは、配列番号：３３、５１、６９、８７、１０５、１２３、１４１、１５９、２１３、２３１、２４９、２６７、２８５、３０３、３２１、３３９、３５７、３７５、３９３、４１１、４２９、４４７、４６５、４８３、５０１、５１９、５３７、５５５、５７３、５９１、６０９、６２７、６４５、６６３、６８１、６９９、１７８、１９６、または少なくとも８０％配列同一性を有するそれらの相同性配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列をさらに含む。
別の態様では、本開示は、本明細書で提供されるポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書で提供されるベクターを含むか、または本明細書で提供されるポリヌクレオチドがそのゲノムに組み込まれている宿主発現系を提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供される宿主発現系は、微生物、酵母、または哺乳動物細胞であり、微生物は、大腸菌〔E. coli〕およびＢ．サブチリス〔B. subtilis〕からなる群から選択され、酵母は、サッカロマイセス〔Saccharomyces〕であり、哺乳動物細胞は、ＣＯＳ、ＣＨＯ－Ｓ、ＣＨＯ－Ｋ１、ＨＥＫ－２９３、および３Ｔ３細胞からなる群から選択される。
別の態様では、本開示は、本明細書で提供されるベクターを含むウイルスを提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書で提供される抗体もしくは抗原結合性断片または本明細書で提供されるキメラ抗原受容体を発現するための方法であって、抗体もしくは抗原結合性断片またはキメラ抗原受容体が発現する条件下で、本明細書で提供される宿主発現系を培養することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、１つまたは複数の治療薬に直接的にまたはリンカーを介して連結された、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片を含む抗体－薬物コンジュゲートを提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書で提供される抗体もしくはその抗原結合性断片または本明細書で提供されるキメラ抗原受容体、本明細書で提供されるポリヌクレオチド、本明細書で提供されるベクター、または本明細書で提供されるウイルスを含む、ＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞を標的とする改変免疫細胞を提供する。
一部の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞は、胃がん細胞、膵臓がん細胞、食道がん細胞、肺がん細胞、胆嚢がん細胞、結腸直腸がん、および肝臓がん細胞からなる群から選択される。
一部の実施形態では、免疫細胞は、Ｔリンパ球、ＮＫ細胞、単球、マクロファージ、またはＮＫＴリンパ球である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される改変免疫細胞は、
ｉ． 外因性サイトカインのコード配列を有すること、
ｉｉ． 別のキメラ抗原受容体またはその組合せを発現すること、
ｉｉｉ． ケモカイン受容体を発現すること
ｉｖ． 免疫チェックポイント阻害剤の発現を低減するｓｉＲＮＡまたは免疫チェックポイント阻害剤を遮断するタンパク質を発現すること、
ｖ． 内因性免疫チェックポイント阻害剤がノックアウトされていること
ｖｉ． 分泌性抗体ｓｃ－ｆｖを発現すること
ｖｉｉ． 共刺激タンパク質を発現すること
ｖｉｉｉ． 安全スイッチ〔safety switch〕を発現すること
からなる群から選択される１つまたは複数の特徴をさらに有する。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３からなる群から選択される。
別の態様では、本開示は、本明細書で提供される抗体もしくは抗原結合性断片、本明細書で提供されるキメラ抗原受容体、本明細書で提供されるポリヌクレオチド、本明細書で提供されるベクター、本明細書で提供されるウイルス、または本明細書で提供される改変免疫細胞、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、１つまたは複数の薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される液体、ゲル、固体担体、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、麻酔薬、懸濁剤／分散剤〔dispending agent〕、封鎖剤またはキレート剤、希釈剤、アジュバント、賦形剤、および非毒性補助物質からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１つまたは複数の治療薬をさらに含む。
一部の実施形態では、１つまたは複数の治療薬は、アムルビシン、アパチニブメシレート、アトラセンタンバタブリン、カルシトリオール、カペシタビン、シレンギチド、ダサチニブ、デカタニブ、エドテカリン、エンザスタウリン、エルロチニブ、エベロリムス、ギマテカン、ゴシポールイピリムマブ、ロナファルニブ、ルカンソン、ノイラジアブ〔neuradiab〕、ノラトレキセド、オブリメルセン、オラパリブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パゾパニブルビテカン〔pazopanibrubitecan〕、レゴラフェニブタランパネル、テガフール、テムシロリムス、テスミリフェン、テトランドリン、チシリムマブ、トラメチニブ、トラベクテジン、バンデタニブ、ビテスパン〔vitespan〕、ザノリムマブ、ゾレンドロネート〔zolendronate〕、ヒストレリン、アザシチジン、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ケトコナゾール、ナイトロジェンマスタード、イブリツモマブチウキセタン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、エジトロネート〔editronate〕、シクロスポリン、エドウィナ－アスパラギナーゼ〔Edwina-asparaginase〕、エピルビシン、オキサリプラチン、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ、５－フルオロウラシル、およびストロンチウム８９からなる群から選択される。
別の態様では、本開示は、容器および本明細書で提供される医薬組成物；あるいは容器、および本明細書で提供される抗体もしくは抗原結合性断片、本明細書で提供されるキメラ抗原受容体、本明細書で提供されるポリヌクレオチド、本明細書で提供されるベクター、本明細書で提供されるウイルス、または本明細書で提供される改変免疫細胞を含むキットを提供する。
別の態様では、本開示は、対象のＣＬＤＮ関連状態を処置または予防するための方法であって、本明細書で提供される抗体もしくは抗原結合性断片、本明細書で提供されるキメラ抗原受容体、本明細書で提供されるポリヌクレオチド、本明細書で提供されるベクター、本明細書で提供されるウイルス、または本明細書で提供される改変免疫細胞の治療有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ＣＬＤＮ関連状態は、がん性状態である。
一部の実施形態では、がん性状態は、肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、または肺扁平上皮癌）、胃がんまたは胃部がん（例えば、胃腸がん）、膵臓がん、食道がん、肝臓がん（例えば、肝細胞癌／肝癌）、扁平上皮がん、腹膜がん、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫／多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）、非神経膠芽腫脳腫瘍、または髄膜腫）、神経膠腫（例えば、上衣腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起神経膠腫、または乏突起星状細胞腫などの混合神経膠腫）、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん（例えば、肝芽腫、肝細胞癌／肝癌、または肝臓癌）、膀胱がん（例えば、尿路上皮がん）、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓がんまたは腎がん（例えば、腎臓のラブドイド腫瘍）、前立腺がん、外陰がん、陰茎がん、肛門がん（例えば、肛門扁平上皮癌）、甲状腺がん、頭頸部がん（例えば、鼻咽頭がん）、皮膚がん（例えば、黒色腫または扁平上皮癌）、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫（例えば、横紋筋肉腫、線維肉腫、カポジ肉腫）、カルチノイドがん、眼がん（例えば、網膜芽細胞腫）、中皮腫、リンパ球性／リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞系列およびＢ細胞前駆細胞系列の両方の急性リンパ球性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性／リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、マスト細胞白血病を含む急性骨髄性／骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性／骨髄球性／骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、マスト細胞新生物、髄芽腫、腎芽腫、孤立性形質細胞腫、骨髄異形成症候群、慢性および非慢性骨髄増殖疾患、中枢神経系腫瘍、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、胆嚢がん、特発性骨髄線維症、および小児肉腫などの小児がん（例えば、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫）からなる群から選択される。
一部の実施形態では、投与は、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、もしくは皮内注射を含む非経口経路、または経皮、経口、鼻腔内、眼内、舌下、直腸、または局所を含む非経静脈経路によるものである。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、それを必要とする対象に追加の治療薬を投与することをさらに含む。
一部の実施形態では、追加の治療薬は、活性作用剤、造影剤、細胞傷害剤、および血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、共刺激分子アゴニスト、共阻害分子遮断剤、接着分子遮断剤、抗サイトカイン抗体またはその機能的断片、検出可能な標識またはレポーター、抗微生物剤、遺伝子編集剤、ベータアゴニスト、ウイルスＲＮＡ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、およびマイクロＲＮＡからなる群から選択される。
一部の実施形態では、追加の治療薬は、本明細書で提供される組成物の投与前、本明細書で提供される組成物の投与後、および／または本明細書で提供される組成物と同時に、必要とする対象に投与される。
別の態様では、本開示は、ＣＬＤＮ関連状態を診断するための方法であって、本明細書で提供される抗体もしくは抗原結合性断片、本明細書で提供されるキメラ抗原受容体、本明細書で提供されるポリヌクレオチド、本明細書で提供されるベクター、本明細書で提供されるウイルス、本明細書で提供される改変免疫細胞、本明細書で提供される抗体－薬物コンジュゲート、本明細書で提供される医薬組成物、または本明細書で提供されるキットを使用することによりＣＬＤＮを検出することを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ＣＬＤＮは、ＣＬＤＮ１８．２またはＣＬＤＮ１８．１である。
一部の実施形態では、状態は、胃がん、膵臓がん、食道がん、肺がん、胆嚢がん、結腸直腸がん、および肝臓がんからなる群から選択される。
別の態様では、本開示は、ＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞の死を誘導するための方法であって、ＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞を、本明細書で提供される抗体もしくは抗原結合性断片、本明細書で提供されるキメラ抗原受容体、本明細書で提供されるポリヌクレオチド、本明細書で提供されるベクター、本明細書で提供されるウイルス、本明細書で提供される改変免疫細胞、本明細書で提供される抗体－薬物コンジュゲート、本明細書で提供される医薬組成物、または本明細書で提供されるキットと接触させることを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、細胞を、本明細書で提供される抗体もしくは抗原結合性断片、本明細書で提供されるキメラ抗原受容体、本明細書で提供されるポリヌクレオチド、本明細書で提供されるベクター、本明細書で提供されるウイルス、本明細書で提供される改変免疫細胞、本明細書で提供される抗体－薬物コンジュゲート、本明細書で提供される医薬組成物、または本明細書で提供されるキットと、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで接触させる。
一部の実施形態では、細胞はがん細胞である。一部の実施形態では、細胞は、固形腫瘍細胞である。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象のＣＬＤＮ関連状態を処置するための医薬の製造における、本明細書で提供される抗体もしくは抗原結合性断片、本明細書で提供されるキメラ抗原受容体、本明細書で提供されるポリヌクレオチド、本明細書で提供されるベクター、本明細書で提供されるウイルス、本明細書で提供される改変免疫細胞、本明細書で提供される抗体－薬物コンジュゲート、本明細書で提供される医薬組成物、または本明細書で提供されるキットの使用を提供する。
別の態様では、本開示は、ＣＬＤＮ関連状態を検出するための診断試薬の製造における、本明細書で提供される抗体もしくは抗原結合性断片、本明細書で提供されるキメラ抗原受容体、本明細書で提供されるポリヌクレオチド、本明細書で提供されるベクター、本明細書で提供されるウイルス、本明細書で提供される改変免疫細胞、本明細書で提供される抗体－薬物コンジュゲート、本明細書で提供される医薬組成物、または本明細書で提供されるキットの使用を提供する。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象のＣＬＤＮ関連状態を処置するための方法で使用するための、本明細書で提供される抗体もしくは抗原結合性断片、本明細書で提供されるキメラ抗原受容体、本明細書で提供されるポリヌクレオチド、本明細書で提供されるベクター、本明細書で提供されるウイルス、本明細書で提供される改変免疫細胞、本明細書で提供される抗体－薬物コンジュゲート、本明細書で提供される医薬組成物、または本明細書で提供されるキットを提供する。
別の態様では、本開示は、ＣＬＤＮ関連状態を検出するための方法で使用するための、本明細書で提供される抗体もしくは抗原結合性断片、本明細書で提供されるキメラ抗原受容体、本明細書で提供されるポリヌクレオチド、本明細書で提供されるベクター、本明細書で提供されるウイルス、本明細書で提供される改変免疫細胞、本明細書で提供される抗体－薬物コンジュゲート、本明細書で提供される医薬組成物、または本明細書で提供されるキットを提供する。
Ａｂ１０は、ヒト、サル、およびマウスクローディン１８．２に結合するが、ヒトクローディン１８．１には結合しないことを示唆するＦＡＣＳ分析を示す図である。 ｃｈＡｂ１０は、ＩＭＡＢ３６２と比較して、クローディン１８．２低発現細胞（つまり、ＧＡＸＣ０３１細胞）に対してより感受性であることを示す図である。ＧＡＸＣ０３１細胞の一部はＩＭＡＢ３６２でネガティブ染色されたが、ｃｈＡｂ１０はすべてのＧＡＸＣ０３１細胞を染色する。 ＣＨＯＫ１－１８．２およびＧＡＸＣ０３１に対する、選択された抗体の結合親和性は、ベンチマーク抗体ＩＭＡＢ３６２（Ｔａｂ１）よりも高いかまたは同等であり、最大ＭＦＩはより高いことを示唆するＦＡＣＳ分析を示す図である。ＤＬＥは、Ｓ１２２Ｄ、Ａ２１３Ｌ、およびＩ２１５Ｅの変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖Ｆｃである、配列番号：７０２のアミノ酸配列を含む増強されたヒトＩｇＧ１ Ｆｃを指す。２Ｂ１は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０９２３８１号パンフレットに含まれている抗体２Ｂ１であり；２Ｃ３は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２０８７２号パンフレットに含まれている抗体２－Ｃ３であり；３Ｅ１２は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０９２３８１号パンフレットに含まれている抗体３Ｅ１２である。 ｃｈＡｂ０８は、ＩＭＡＢ３６２と比較して、ＧＡＸＣ０３１細胞に対してより強力なＡＤＣＣ効果を示したことを示す図である。 本発明者らの抗体は、ＩＭＡＢ３６２（Ｔａｂ１）と比較して、ＧＡＸＣ０３１細胞に対してより強力なＡＤＣＣ効果を示したことを示す図である。 ｃｈＡｂ１０およびｃｈＡｂ１５は、ＧＡＸＣ０３１細胞に対して、強力な間接的ＡＤＣ細胞傷害性を示したことを示す図である。 ヒト化抗体の一部は、ＧＡＸＣ０３１細胞に対して、等しいかまたはわずかに減少した親和性を示したことを示す図である。 抗体、特にｍＡｂ Ａｂ１５は、ベンチマーク抗体ＩＭＡＢ３６２ではほとんど検出されない非常に低レベルのクローディン１８．２を発現するＫａｔｏＩＩＩおよびＳＮＵ６２０細胞に対して、検出可能な結合親和性を示したことを示す図である。 ６つのヒト化抗体とＶＬＰ－クローディン１８．２との結合動力学を示す図である。 ヒトクローディン１８．２を過剰発現するＣＨＯＫ１細胞またはＧＡＸＣ０３１細胞に対するヒト化抗クローディン１８．２抗体のＡＤＣ細胞傷害活性を示す図である。 ｍＡｂ Ａｂ１５、Ａｂ１０、Ａｂ１７、Ａｂ０６、Ａｂ０８、およびＡｂ２０のｉｎ ｖｉｖｏ有効性および毒性を示す図である。 ＧＡＸＣ０３細胞に対するＡｂ１０－ｖｃ－ＭＭＡＦのｉｎ ｖｉｖｏ ＡＤＣ有効性および毒性を示す図である。 Ａｂ１０－ｖｃ－ＭＭＡＦで処置したマウスの生存曲線を示す図である。 ＧＡＸＣ０３細胞に対する、ヒト化抗体またはキメラ抗体のｉｎ ｖｉｖｏ ＡＤＣ有効性および毒性を示す図である。 ヒト化抗体またはキメラ抗体のＡＤＣで処置したマウスの生存曲線を示す図である。
本開示の以下の説明は、本開示の種々の実施形態を例示するに過ぎないことが意図されている。したがって、考察されている具体的な改変は、本開示の範囲に対する限定として解釈されるべきではない。当業者であれば、本開示の範囲から逸脱することなく種々の均等物、変更、および改変をなすことができることは明らかであろう。そのような均等実施形態は本明細書に含まれることになることが理解される。刊行物、特許、および特許出願を含む本明細書に引用される全ての参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
定義
「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、任意の免疫グロブリン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ダイアボディ、ナノボディ、線状抗体、一本鎖抗体、多価抗体、二価抗体、一価抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、特定の抗原に結合するそれらの抗原結合性断片、それらの変異体、または抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、および共有結合的に改変された抗体を含む、必要とされる特異性の抗原結合性部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された構成を指す。「モノクローナル抗体」は同種抗体集団を指し、「ポリクローナル抗体」は異種抗体集団を指す。こうした２つの用語は、抗体の供給源にも、それが製作される方法にも限定されない。
典型的な完全抗体は、２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。各重鎖は、可変領域ならびに第１、第２、および第３の定常領域からなり、各軽鎖は、可変領域および定常領域からなる。哺乳動物重鎖は、α、δ、ε、γ、またはμに分類され、哺乳動物軽鎖は、λまたはκに分類される。抗体は「Ｙ」形状を有し、Ｙの軸部は、ジスルフィド結合を介して一緒に結合した２つの重鎖の第２および第３の定常領域からなる。Ｙの各アームは、単一の軽鎖の可変領域および定常領域に結合した単一の重鎖の可変領域および第１の定常領域を含む。軽鎖および重鎖の可変領域は抗原結合を担う。両鎖の可変領域は、一般に、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる３つの超可変ループを含む。特に、軽鎖の軽鎖可変（ＶＬ）領域は、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、重鎖の重鎖可変（ＶＨ）領域は、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。軽鎖または重鎖の３つのＣＤＲは、ＣＤＲよりも高度に保存されており、超可変ループを支持するスキャホールドを形成する、フレームワーク領域（ＦＲ）として知られているフランキング区間の間に挟まれている。ＦＲおよびＣＤＲの境界は、当技術分野で公知の方法論を使用して、例えば、カバット規定、Ｃｈｏｔｈｉａ規定、ＡｂＭ規定、ＩＭＧＴにより規定または識別することができる（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．Ｄｅｃ ５；１８６（３）：６５１－６３（１９８５）；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７，Ａｌ－ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８；Ａｌｍａｇｒｏ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．１７：１３２－１４３（２００４）；Ｍａｒｉｅ－Ｐａｕｌｅ Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２７：５５－７７（２００３）；Ｍａｒｉｅ－Ｐａｕｌｅ Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１（３），（２００５）；およびＭａｒｉｅ－Ｐａｕｌｅ Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌｓ（ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），ｃｈａｐｔｅｒ ２６，４８１－５１４，（２０１５），ｈｇｍｐ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ ａｎｄ ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓを参照）。重鎖および軽鎖の定常領域は、抗原結合には関与しないが、種々のエフェクター機能を呈する。抗体は、重鎖の定常領域のアミノ酸配列に基づきクラスに分けられる。抗体の５つの主要なクラスまたはアイソタイプは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭであり、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμ重鎖の存在により特徴付けられる。主要な抗体クラスの幾つかは、ＩｇＧ１（γ１重鎖）、ＩｇＧ２（γ２重鎖）、ＩｇＧ３（γ３重鎖）、ＩｇＧ４（γ４重鎖）、ＩｇＡ１（α１重鎖）、またはＩｇＡ２（α２重鎖）などのサブクラスに分割される。
「二価」という用語は、本明細書で使用される場合、２つの抗原結合性部位を有する抗体または抗原結合性断片を指す。２つの抗原結合性部位は、同じ抗原に結合してもよく、または各々が異なる抗原に結合してもよく、その場合、その抗体または抗原結合性断片は「二重特異性」であると特徴付けられる。
「一価」という用語は、単一の抗原結合性部位のみを有する抗体または抗原結合性断片を指し；「多価」という用語は、複数の（つまり、２つよりも多くの）抗原結合性部位を有する抗体または抗原結合性断片を指す。
「抗原結合性断片」という用語は、本明細書で使用される場合、１つもしくは複数のＣＤＲを含むインタクト抗体の部分から形成される抗体断片、または抗原に結合することができるがインタクト天然抗体構造を含まない任意の他の抗体断片を指す。抗原結合性断片の例としては、限定ではないが、ラクダ化シングルドメイン抗体、ダイアボディ、一本鎖抗体分子（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ二量体（二価ダイアボディ）、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）２、二重特異性ｄｓＦｖ（ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’）、Ｆｖ断片、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ナノボディ、ドメイン抗体、二価ドメイン抗体、ジスルフィド安定化ダイアボディ（ｄｓダイアボディ）、二重特異性ｄｓダイアボディ、１つまたは複数のＣＤＲを含む抗体の部分から形成される多重特異性抗体、または抗原に結合するが完全な抗体構造を含まない任意の他の抗体断片が挙げられる。抗原結合性断片は、親抗体または親抗体断片（例えば、親ｓｃＦｖ）が結合する同じ抗原に結合することが可能である。
抗体に関する「Ｆａｂ」は、単一の重鎖の可変領域および第１の定常領域にジスルフィド結合で結合した単一の軽鎖（可変領域および定常領域の両方）からなる抗体の部分を指す。
「Ｆａｂ'」は、ヒンジ領域の部分を含むＦａｂ断片を指す。
「Ｆ（ａｂ’）２」は、Ｆａｂ’の二量体を指す。
抗体に関する「Ｆｖ」は、完全な抗原結合性部位を有する抗体の最小断片を指す。Ｆｖ断片は、単一の重鎖の可変領域に結合した単一の軽鎖の可変領域からなる。
「ｄｓＦｖ」は、単一の軽鎖の可変領域と単一の重鎖の可変領域との間の連結がジスルフィド結合である、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片を指す。一部の実施形態では、「（ｄｓＦｖ）２」または「（ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’）」は、３つのペプチド鎖：ペプチドリンカー（例えば、長鎖可撓性リンカー）により連結されている２つのＶＨ部分、およびそれにそれぞれジスルフィド架橋で結合している２つのＶＬ部分を含む。一部の実施形態では、ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’は、二重特異性であり、ジスルフィドで対になった重鎖および軽鎖は各々、異なる抗原特異性を有する。
「一本鎖Ｆｖ抗体」または「ｓｃＦｖ」は、互いに直接的にまたはペプチドリンカー配列を介して接続されている軽鎖可変領域および重鎖可変領域からなる遺伝子操作された抗体を指す（Ｈｕｓｔｏｎ ＪＳ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，８５：５８７９（１９８８））。
「ラクダ化シングルドメイン抗体」は、「重鎖抗体」または「ＨＣＡｂ」と同義的に使用され、２つのＶＨドメインを含み、軽鎖を含まない抗体を指す（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ Ｌ．ａｎｄ Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ Ｓ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｄｅｃ １０；２３１（１－２）：２５－３８（１９９９）；Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ Ｓ．，Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｊｕｎ；７４（４）：２７７－３０２（２００１）；国際公開第９４／０４６７８号パンフレット；国際公開第９４／２５５９１号パンフレット；米国特許第６，００５，０７９号明細書）。重鎖抗体は、元々は、ラクダ科（ラクダ、ヒトコブラクダ、およびラマ）に由来していた。ラクダ化抗体は、軽鎖を欠如するが、標準的な抗原結合レパートリーを有する（Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．Ｊｕｎ ３；３６３（６４２８）：４４６－８（１９９３）；Ｎｇｕｙｅｎ ＶＫ．ｅｔ ａｌ．”Ｈｅａｖｙ－ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｃａｍｅｌｉｄａｅ；ａ ｃａｓｅ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，”Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．Ａｐｒ；５４（１）：３９－４７（２００２）；Ｎｇｕｙｅｎ ＶＫ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．Ｍａｙ；１０９（１）：９３－１０１（２００３））。重鎖抗体の可変ドメインは、適応免疫応答により生成される最も小さな既知の抗原結合性単位を表す（Ｋｏｃｈ－Ｎｏｌｔｅ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．Ｎｏｖ；２１（１３）：３４９０－８．Ｅｐｕｂ ２００７ Ｊｕｎ １５（２００７））。
「ナノボディ」は、従来のＩｇＧの重鎖抗体に由来する１つのＶＨドメイン、ならびに２つの重鎖定常ドメイン、例えばＣＨ２およびＣＨ３からなる抗体断片を指す。
「ダイアボディ」は、２つの抗原結合性部位を有する小型抗体断片を指し、この断片は、同じポリペプチド鎖にあるＶＬドメインに接続されたＶＨドメインを含む（ＶＨ－ＶＬまたはＶＨ－ＶＬ）（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．Ｊｕｌ １５；９０（１４）：６４４４－８（１９９３）；欧州特許第４０４０９７号明細書；国際公開第９３／１１１６１号パンフレットを参照）。同じ鎖にある２つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、こうしたドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対形成することが強いられ、それにより２つの抗原結合性部位が作出される。抗原結合性部位は、同じまたは異なる抗原（またはエピトープ）を標的とすることができる。
「ドメイン抗体」は、重鎖の可変領域または軽鎖の可変領域のみを含む抗体断片を指す。ある特定の場合では、２つまたはそれよりも多くのＶＨドメインを、ペプチドリンカーにより共有結合で接合して、二価または多価ドメイン抗体が作出される。二価ドメイン抗体の２つのＶＨドメインは、同じまたは異なる抗原を標的とすることができる。
ある特定の実施形態では、「二重特異性ｄｓダイアボディ」は、２つの異なる抗原（またはエピトープ）を標的とするダイアボディである。ある特定の実施形態では、「二重特異性ｄｓダイアボディ」は、ＶＨ１とＶＬ１との間のジスルフィド架橋によりＶＬ１－ＶＨ２（ペプチドリンカーにより連結されている）に結合したＶＨ１－ＶＬ２（同様にペプチドリンカーにより連結されている）を含む。
ある特定の実施形態では、「二重特異性ｄｓＦｖ」または「ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ」は、３つのペプチド鎖：重鎖がペプチドリンカー（例えば、長鎖可撓性リンカー）により連結されているＶＨ１－ＶＨ２部分、およびそれにそれぞれジスルフィド架橋により結合しているＶＬ１部分およびＶＬ２部分を含み、ジスルフィドで対になった重鎖および軽鎖は各々、異なる抗原特異性を有する。
ある特定の実施形態では、「ｓｃＦｖ二量体」は、別のＶＨ－ＶＬ部分と二量体化したＶＨ－ＶＬ（ペプチドリンカーにより連結されている）を含む二価ダイアボディまたは二価ＳｃＦｖ（ＢｓＦｖ）であり、一方の部分のＶＨが、他方の部分のＶＬと配位し、同じ抗原（もしくはエピトープ）または異なる抗原（もしくはエピトープ）を標的とすることができる２つの結合部位を形成する。特定の実施形態では、「ｓｃＦｖ二量体」は、ＶＬ１－ＶＨ２（ペプチドリンカーにより連結されている）に付随したＶＨ１－ＶＬ２（同様にペプチドリンカーにより連結されている）を含む二重特異性ダイアボディであり、ＶＨ１およびＶＬ１が配位し、ＶＨ２およびＶＬ２が配位し、各配位対が異なる抗原特異性を有する。
抗体に関する「Ｆｃ」という用語は、第２の重鎖の第２および第３の定常領域にジスルフィド結合を介して結合した第１の重鎖の第２および第３の定常領域からなる抗体の部分を指す。抗体のＦｃ部分は、ＡＤＣＣおよびＣＤＣなどの種々のエフェクター機能を担うが、抗原結合に関する機能はない。
「キメラ」という用語は、本明細書で使用される場合、１つの種に由来する重鎖および／または軽鎖の部分を有し、重鎖および／または軽鎖の残りの部分は異なる種に由来する、抗体または抗原結合性断片を指す。例示的な例では、キメラ抗体は、ヒトに由来する定常領域およびマウス等の非ヒト動物に由来する可変領域を含んでいてもよい。一部の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、モルモット、またはハムスターである。
「ヒト化」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体または抗原結合性断片が、非ヒト動物に由来するＣＤＲ、ヒトに由来するＦＲ領域を含み、該当する場合は、定常領域はヒトに由来することを意味する。
別様の指定がない限り、「クローディン」または「ＣＬＤＮ」という用語は、本明細書で使用される場合、上皮および内皮で発現され、密着結合透過性を決定する傍細胞障壁および細孔を形成する密着結合膜タンパク質のいずれかまたはすべてを包含し、任意の形態のＣＬＤＮ、例えば、１）天然のプロセシングされていないＣＬＤＮ分子、「完全長」ＣＬＤＮ鎖、もしくは例えば対立遺伝子バリアントを含む、ＣＬＤＮの天然に存在するバリアント；２）細胞内でのプロセシングからもたらされる任意の形態のＣＬＤＮ、例えば、異なるスプライシング形態、例えば、クローディン１８のスプライスバリアント１（ＣＬＤＮ１８．１）およびクローディン１８のスプライスバリアント２（ＣＬＤＮ１８．２）など；または３）組換え法により生成されたＣＬＤＮサブユニットの断片（例えば、短縮型、細胞外／膜貫通ドメイン）または改変型（例えば、変異形態、グリコシル化／ＰＥＧ化、Ｈｉｓタグ／免疫蛍光融合形態）を包含することが意図されている。「ＣＬＤＮ」は、本明細書で使用される場合、霊長類（例えば、ヒト、サル）およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来してもよい。
「クローディン１８」または「ＣＬＤＮ１８」という用語は、およそ２７．９ＫＤの分子量を有するＣＬＤＮの１つのファミリーメンバーを指し、このファミリーメンバーは、上記に記載の２つのスプライシング形態、つまりＣＬＤＮ１８．１（ホモサピエンスＣＬＤＮ１８．１については、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿０５７４５３．１および／または受入番号ＮＭ＿０１６３６９．４で特定されている）およびＣＬＤＮ１８．２（ホモサピエンスＣＬＤＮ１８．２については、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００１００２０２６．１および／または受入番号ＮＭ＿００１００２０２６．３で特定されている）を含む。
「抗ＣＬＤＮ１８抗体」という用語は、ＣＬＤＮ１８と特異的に結合することが可能な抗体を指す。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体は、ＣＬＤＮ１８．２およびＣＬＤＮ１８．１の両方に結合することが可能である。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体は、ＣＬＤＮ１８．２と特異的に結合することが可能であるが、ＣＬＤＮ１８．１には結合しないかまたはＣＬＤＮ１８．１との結合があまり良好ではない（例えば、ＣＬＤＮ１８．１に対する結合親和性は、ＣＬＤＮ１８．２に対する結合親和性の少なくとも１０分の１より低いか、または少なくとも５０分の１より低いか、または少なくとも１００分の１より低いか、または少なくとも２００分の１より低い）。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体は、ＣＬＤＮ１８．１に対して検出可能な結合親和性を示さない。一部の実施形態では、結合親和性は、ＦＡＣＳにより決定される。一部の実施形態では、結合親和性は、ＦＡＣＳにより検出されるＭＦＩにより決定される。
「特異的結合」または「特異的に結合する」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、抗体と抗原との間などの、２つの分子間の非無作為結合反応を指す。抗原またはエピトープと「特異的に結合する」抗体は、当技術分野で十分に理解されている用語である。分子は、特定の標的抗原と、別の標的よりも頻繁に、より迅速に、より長い持続時間で、および／またはより高い親和性で反応する場合、「特異的結合」を呈すると言われる。抗体は、他の物質に結合するよりも高い親和性で、結合力で、より容易に、および／またはより長い持続時間で結合する場合、標的抗原またはエピトープと「特異的に結合」する。例えば、抗原（ＣＬＤＮ１８．２）またはその中の抗原性エピトープと特異的に（または優先的に）結合する抗体は、他の抗原または同じ抗原の他のエピトープに結合するよりも大きな親和性で、結合力で、より容易に、および／またはより長い持続時間で、この標的抗原に結合する抗体である。この定義によると、例えば、第１の標的抗原と特異的に結合する抗体は、第２の標的抗原と特異的にまたは優先的に結合してもよくまたはしなくともよいことが理解される。そのため、「特異的な結合」または「優先的な結合」は、排他的な結合を必ずしも必要としない（含むことはできるが）。一部の例では、標的抗原またはそのエピトープと「特異的に結合する」抗体は、他の抗原または同じ抗原の他のエピトープに結合しなくともよい（つまり、基線結合活性のみを、従来法で検出することができる）。あるいはまたは加えて、本明細書に記載の抗ＣＬＤＮ１８抗体は、ヒトＣＬＤＮ１８．１と比べて、ヒト、マウス、もしくはアカゲザルＣＬＤＮ１８．２、またはそれらの断片と特異的に結合することができる（例えば、同じアッセイ条件下の同じアッセイで決定して、一方の抗原に対して他方の抗原よりも少なくとも１０倍高い結合親和性を有する）。
本明細書で使用される場合、「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸置換がなされるタンパク質の相対電荷またはサイズ特徴を変更しないアミノ酸置換を指す。例えば、保存的置換は、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基（例えば、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、およびＩｌｅ）間で、中性親水性側鎖を有する残基（例えば、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、およびＧｌｎ）間で、酸性側鎖を有する残基（例えば、Ａｓｐ、Ｇｌｕ）間で、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、およびＡｒｇ）間で、または芳香族側鎖を有する残基（例えば、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＰｈｅ）間でなされていてもよい。当技術分野で公知のように、保存的置換は、通常、タンパク質立体構造に著しい変化を引き起こさず、したがってタンパク質の生物学的活性を維持することができる。
アミノ酸配列（または核酸配列）に関する「配列同一性パーセント（％）」は、配列をアラインメントし、必要な場合にはギャップを導入して、最大数の同一アミノ酸（または核酸）を達成した後の、参照配列のアミノ酸（または核酸）残基と同一である、候補配列のアミノ酸（または核酸）残基のパーセンテージであると定義される。アミノ酸残基の保存的置換は、同一の残基とみなしてもよくまたはみなさなくてもよい。アミノ酸（または核酸）配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴｐ（米国国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）のウェブサイトで利用可能。Ａｌｔｓｃｈｕｌ Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３－４１０（１９９０）；Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｆ．ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２５：３３８９－３４０２（１９９７）も参照されたい）、ＣｌｕｓｔａｌＷ２（欧州バイオインフォマティクス研究所のウェブサイトで利用可能。Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｄ．Ｇ．ｅｔ ａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２６６：３８３－４０２（１９９６）；Ｌａｒｋｉｎ Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ），２３（２１）：２９４７－８（２００７）も参照されたい）、およびＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの、公的に利用可能なツールを使用して達成することができる。当業者は、ツールにより提供される初期設定パラメーターを使用してもよく、または例えば好適なアルゴリズムを選択することなどにより、アラインメントに適切なパラメーターをカスタマイズすることができる。
「単離された」物質は、人間の手により天然状態から変更されている。「単離された」組成物または物質が天然に生じる場合、それは、その本来の環境から変更もしくは取り出されているか、またはその両方である。例えば、生きている動物に天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離」されていないが、同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドでも、実質的に純粋な状態で存在するようにその天然状態の共存物質から十分に分離されている場合は、「単離」されている。「単離されたポリヌクレオチド配列」は、単離されたポリヌクレオチド分子の配列を指す。ある特定の実施形態では、「単離された抗体」は、電気泳動法（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動、キャピラリー電気泳動など）またはクロマトグラフィ法（イオン交換クロマトグラフィまたは逆相ＨＰＬＣなど）により決定して、少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の純度を有する抗体を指す。
「エフェクター機能」は、本明細書で使用される場合、抗体のＦｃ領域と、Ｃ１複合体およびＦｃ受容体などのそのエフェクターとの結合に起因すると考えられる生物学的活性を指す。例示的なエフェクター機能としては、抗体とＣ１複合体の補体成分１ｑ（Ｃ１ｑ）との相互作用により誘導される補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；抗体のＦｃ領域とエフェクター細胞のＦｃ受容体との結合により誘導される抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；およびファゴサイトーシスが挙げられる。
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」および「ＡＤＣＣ」は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）を発現するエフェクター細胞が、標的細胞に結合した抗体または抗原結合性断片を認識し、その後標的細胞の溶解を引き起こす、細胞媒介性反応を指す。「ＡＤＣＣ活性」または「ＡＤＣＣ効果」は、標的細胞に結合した抗体または抗原結合性断片が上記に記載のＡＤＣＣ反応を誘発させる能力を指す。
「標的細胞」は、Ｆｃ領域を含む抗体が、一般に、Ｆｃ領域に対してＣ末端側にあるタンパク質部分を介して特異的に結合する細胞である。「エフェクター細胞」は、１つまたは複数のＦｃ受容体を発現し、エフェクター機能を発揮する白血球である。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞、および好中球が挙げられ、ＰＢＭＣおよびＮＫ細胞が好ましい。エフェクター細胞は、その天然供給源から、例えば血液またはＰＢＭＣから、当技術分野で公知のように単離することができる。
本明細書で使用される場合、「ベクター」は、それに含まれている所望の核酸断片の複製／クローニングを可能にするか、または適切な細胞宿主に導入するとそのような所望の核酸断片によりコードされるタンパク質の発現を可能にするポリヌクレオチド分子を指す。ベクターとしては、クローニングベクターおよび発現ベクターの両方が挙げられる。「発現ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、タンパク質をコードするポリヌクレオチドが、そのタンパク質の発現をもたらすように作動可能に挿入されていてもよいビヒクルを指す。発現ベクターは、プロモーター配列、転写開始配列、エンハンサー配列、選択可能なエレメント、およびレポーター遺伝子を含む、発現を制御するための様々なエレメントを含んでいてもよい。加えて、ベクターは、複製起点を含んでいてもよい。
「宿主細胞」という語句は、本明細書で使用される場合、外因性ポリヌクレオチドおよび／またはベクターが導入されている細胞を指す。
状態を「処置すること」または状態の「処置」は、本明細書で使用される場合、状態を予防もしくは緩和すること、状態の発症もしくは進行速度を緩徐させること、状態を発症するリスクを低減すること、状態に関連付けられる症状の発症を予防もしくは遅延させること、状態に関連付けられる症状を低減もしくは終結させること、状態の完全なもしくは部分的な退縮をもたらすこと、状態を治癒すること、またはそれらの一部の組合せを含む。
「ＣＬＤＮ関連」状態は、本明細書で使用される場合、ＣＬＤＮモジュレーターによる処置の影響を受け易いかまたはＣＬＤＮの発現もしくは過剰発現に関連付けられる任意の疾患または状態を指す。一部の実施形態では、ＣＬＤＮ関連状態は、ＣＬＤＮ１８．２関連状態である。ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２関連状態は、がん性状態である。ある特定の実施形態では、がん性状態は、ＣＬＤＮ１８．２発現または発現上昇が陽性である。
「がん性状態」は、本明細書で使用される場合、悪性細胞増殖または新生物、異常増殖、浸潤または転移により特徴付けられる任意の医学的状態を指し、固形腫瘍および非固形がんを両方とも含む。本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」は、新生物細胞および／または悪性細胞の固形塊を指す。「非固形がん」は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、および他の血液悪性腫瘍などの血液悪性腫瘍を指す。がんまたは腫瘍の例としては、血液悪性腫瘍（例えば、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、およびＢ細胞リンパ腫）、口腔癌（例えば、唇、舌、咽頭）、消化器官の腫瘍（例えば、食道、胃、小腸、結腸、大腸、または直腸）、腹膜、肝臓および胆汁道、膵臓、喉頭または肺（小細胞および非小細胞）などの呼吸器系、骨、結合組織、皮膚（例えば、黒色腫）、乳房、生殖器官（卵管、子宮、子宮頸部、精巣、卵巣、または前立腺）、尿路（例えば、膀胱または腎臓）、脳、および甲状腺などの内分泌腺が挙げられる。ある特定の実施形態では、がんは、肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、または肺扁平上皮癌）、胃がんまたは胃部がん（例えば、胃腸がん）、膵臓がん、食道がん、肝臓がん（例えば、肝細胞癌／肝癌）、扁平上皮がん、腹膜がん、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫／多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）、非神経膠芽腫脳腫瘍、または髄膜腫）、神経膠腫（例えば、上衣腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起神経膠腫、または乏突起星状細胞腫などの混合神経膠腫）、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん（例えば、肝芽腫、肝細胞癌／肝癌、または肝臓癌）、膀胱がん（例えば、尿路上皮がん）、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓がんまたは腎がん（例えば、腎臓のラブドイド腫瘍）、前立腺がん、外陰がん、陰茎がん、肛門がん（例えば、肛門扁平上皮癌）、甲状腺がん、頭頸部がん（例えば、鼻咽頭がん）、皮膚がん（例えば、黒色腫または扁平上皮癌）、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫（例えば、横紋筋肉腫、線維肉腫、カポジ肉腫）、カルチノイドがん、眼がん（例えば、網膜芽細胞腫）、中皮腫、リンパ球性／リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞系列およびＢ細胞前駆細胞系列の両方の急性リンパ球性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性／リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、マスト細胞白血病を含む急性骨髄性／骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性／骨髄球性／骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、マスト細胞新生物、髄芽腫、腎芽腫、孤立性形質細胞腫、骨髄異形成症候群、慢性および非慢性骨髄増殖疾患、中枢神経系腫瘍、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、胆嚢がん、特発性骨髄線維症、および小児肉腫などの小児がん（例えば、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫）からなる群から選択される。
「薬学的に許容される」という用語は、指定された担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、製剤を構成する他の成分と化学的におよび／または物理的に概して適合性であり、そのレシピエントと生理学的に適合性であることを示す。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、単独でまたは１つもしくは複数の他の活性作用剤との組合せのいずれかで対象に治療効果を付与するのに必要な各活性作用剤の量を指す。ある量の抗体が治療効果を達成したか否かの決定は、当業者であれば明らかであろう。当業者であれば認識するように、有効量は、処置される特定の状態、状態の重症度、年齢、身体状態、サイズ、性別、および体重を含む個々の患者パラメーター、処置の継続期間、併用療法の性質（該当する場合）、特定の投与経路、ならびに医療従事者の知識および専門性内の類似要因に応じて様々である。こうした要因は、当業者であれば周知であり、単に日常的な実験で対処することができる。
抗ＣＬＤＮ１８抗体
本開示は、各々が、表１に示されている例示的な抗体Ａｂ０１～Ａｂ３８の各々の１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、または６つ）のＣＤＲ配列を含む抗ＣＬＤＮ１８抗体を提供する。「Ａｂ０１～Ａｂ３８」という用語は、本明細書で使用される場合、表１に示されている重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列の対を有する３８個のマウスモノクローナル抗体を指す。特定の態様では、本開示は、各々が、表１に示されている例示的な抗体Ａｂ０１、Ａｂ０４、およびＡｂ３６～Ａｂ３８の各々の１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、または６つ）のＣＤＲ配列を含む抗体など、ＣＬＤＮ１８．２タンパク質およびＣＬＤＮ１８．１タンパク質の両方と特異的に結合する抗ＣＬＤＮ１８抗体を提供する。別の特定の態様では、本開示は、各々が、表１に示されている例示的な抗体Ａｂ０２、Ａｂ０３、およびＡｂ０５～Ａｂ３５の各々の１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、または６つ）のＣＤＲ配列を含む抗体など、ＣＬＤＮ１８．１タンパク質よりもＣＬＤＮ１８．２タンパク質に対してより高い結合親和性を示す抗ＣＬＤＮ１８抗体を提供する。
本開示の範囲内には、本明細書に、例えば表１に開示されている例示的な抗ＣＬＤＮ１８抗体のいずれかの機能的バリアントも含まれる。そのような機能的バリアントは、構造的にも機能的にも、例示的な抗体と実質的に類似している。機能的バリアントは、例示的な抗体と実質的に同じＶＨ－ＣＤＲおよびＶＬ－ＣＤＲを含む。例えば、機能的バリアントは、抗体の全ＣＤＲ領域に最大で３つ（例えば、２つまたは１つ）のみのアミノ酸残基変異を含んでいてもよく、ＣＬＤＮ１８．２の同じエピトープに実質的に同様の親和性で（例えば、同じ桁の平均蛍光強度（ＭＦＩ）値で）結合する。あるいはまたは加えて、アミノ酸残基変異は、保存的アミノ酸残基置換である。
バリアントは、当業者に公知である、ポリペプチド配列を変更するための方法、例えば、そのような方法がまとめられている参考文献、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、またはＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出されるものなどに従って調製することができる。アミノ酸の保存的置換としては、以下の群内のアミノ酸間でなされる置換が挙げられる：（ａ）Ｍ、Ｉ、Ｌ、Ｖ；（ｂ）Ｆ、Ｙ、Ｗ；（ｃ）Ｋ、Ｒ、Ｈ；（ｄ）Ａ、Ｇ；（ｅ）Ｓ、Ｔ；（ｆ）Ｑ、Ｎ；および（ｇ）Ｅ、Ｄ。
ＣＤＲは、抗原結合を担うことが公知であるが、６つのＣＤＲの全てが必ずしも不可欠であるわけでも変えることができないわけでもないことが見出されている。換言すれば、Ａｂ０１～Ａｂ３８の１つまたは複数のＣＤＲを置き換えるかまたは変更するかまたは改変しても、ＣＬＤＮ、特にＣＬＤＮ１８．２に対する特異的結合親和性を実質的に維持することは可能である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体は、表１に示されている、ＧＤＹ、配列番号：１８、３６、５４、７２、９０、１０８、１２６、１４４、１６３、１８１、１９８、２１６、２３４、２５２、２７０、２８８、２０６、３２４、３４２、３６０、３７８、３９６、４１４、４３２、４５０、４６８、４８６、５０４、５２２、５４０、５５８、５７６、５９４、６１２、６３０、６４８、６６６、および６８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１；配列番号：２０、３８、５６、７４、９２、１１０、１２８、１４６、１６５、１８３、２００、２１８、２３６、２５４、２７２、２９０、３０８、３２６、３４４、３６２、３８０、３９８、４１６、４３４、４５２、４７０、４８８、５０６、５２４、５４２、５６０、５７８、５９６、６１４、６３２、６５０、６６８、および６８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２；ＧＤＹ、ならびに配列番号：２２、４０、５８、９４、１１２、１３０、１４８、１６７、１８５、２０２、２２０、２３８、２５６、２７４、２９２、３１０、３２８、３４６、３６４、３８２、４００、４１８、４３６、４５４、４７２、４９０、５０８、５２６、５４４、５６２、５８０、５９８、６１６、６３４、６５２、６７０、および６８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；ならびに必要に応じて、配列番号：２７、４５、６３、８１、９９、１１７、１３５、１５３、１７２、１９０、２０７、２２５、２４３、２６１、２７９、２９７、３１５、３３３、３５１、３６９、３８７、４０５、４２３、４４１、４５９、４７７、４９５、５１３、５３１、５４９、５６７、５８５、６０３、６２１、６３９、６５７、６７５、および６９３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１；配列番号：２９、４７、６５、８３、１０１、１１９、１３７、１５５、１７４、１９２、２０９、２２７、２４５、２６３、２８１、２９９、３１７、３３５、３５３、３７１、３８９、４０７、４２５、４４３、４６１、４７９、４９７、５１５、５３３、５５１、５６９、５８７、６０５、６２３、６４１、６５９、６７７、および６９５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２；配列番号：３１、４９、６７、８５、１０３、１２１、１３９、１５７、１７６、１９４、２１１、２２９、２４７、２６５、２８３、３０１、３１９、３３７、３５５、３７３、３９１、４０９、４２７、４４５、４６３、４８１、４９９、５１７、５３５、５５３、５７１、５８９、６０７、６２５、６４３、６６１、６７９、および６９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体は、抗体がＣＬＤＮ１８．２と特異的に結合することができる限り、好適なフレームワーク領域（ＦＲ）配列をさらに含む。表１に提供されているＣＤＲ配列は、マウス抗体から得られているが、組換え技法など、当技術分野で公知の好適な方法を使用して、中でもマウス、ヒト、ラット、ウサギなどの任意の好適な種の任意の好適なＦＲ配列に移植されていてもよい。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体は、１つの軽鎖定常ドメインおよび／または１つもしくは複数の重鎖定常ドメインをさらに含む。必要な場合、本明細書に記載の抗ＣＬＤＮ１８抗体は、改変定常領域を含んでいてもよい。例えば、本明細書に記載の抗ＣＬＤＮ１８抗体は、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を増強することができる改変定常領域を含んでいてもよい。ＡＤＣＣ活性は、米国特許第５，５００，３６２号明細書に開示されている方法を使用して評価することができる。ある特定の実施形態では、改変定常領域は、表２に示されている配列番号：７０１～７０２のアミノ酸配列を含み、配列中、Ｓ１２２Ｄ、Ａ２１３Ｌ、およびＩ２１５Ｅは太字で下線が引かれている。
抗体重鎖および軽鎖定常領域は、当技術分野で周知であり、例えば、ＩＭＧＴデータベース（ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ）またはｗｗｗ．ｖｂａｓｅ２．ｏｒｇ／ｖｂｓｔａｔ．ｐｈｐで提供されているものであり、これらのサイトは両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
一例では、本明細書に記載の抗体は、ヒト化抗体である。ヒト化抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む特異的なキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそれらの抗原結合性断片である非ヒト（例えば、マウス）抗体の形態を指す。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントのＣＤＲに由来する残基が、マウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲに由来する残基に置き換えられており、所望の特異性、親和性、および能力を有するヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。一部の場合では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基に置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたＣＤＲまたはフレームワーク配列にも見出されないが、抗体性能をさらに精密化および最適化するために含まれる残基を含んでいてもよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つの、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むことになり、可変ドメインは、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲ領域に相当し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のＦＲ領域である。また、ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも部分、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも部分を含むことになる。
ヒト化抗体を構築するための方法も、当技術分野で周知である（例えば、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８６：１００２９－１００３３（１９８９）を参照）。一例では、親非ヒト抗体のＶＨおよびＶＬの可変領域を、当技術分野で公知の方法に従って三次元分子モデリング分析に供する。次に、同じ分子モデリング分析を使用して、正しいＣＤＲ構造の形成に重要であると予測されるフレームワークアミノ酸残基を特定する。並行して、親ＶＨおよびＶＬ配列を検索クエリとして使用して、親非ヒト抗体のアミノ酸配列と相同性であるアミノ酸配列を有するヒトＶＨおよびＶＬ鎖を、任意の抗体遺伝子データベースから特定する。次いで、ヒトＶＨおよびＶＬアクセプター遺伝子を選択する。
別の例では、本明細書に記載の抗体は、ヒト抗体に由来する重鎖定常領域もしくはその一部および／または軽鎖定常領域もしくはその一部を含んでいてもよいキメラ抗体である。キメラ抗体は、第１の種に由来する可変領域または可変領域の一部および第２の種に由来する定常領域を有する抗体を指す。典型的には、こうしたキメラ抗体では、軽鎖および重鎖の両方の可変領域は、哺乳動物（例えば、マウス、ウサギ、およびラットなどの非ヒト哺乳動物）の１つの種に由来する抗体の可変領域を模倣するが、定常部分は、ヒトなどの別の哺乳動物に由来する抗体の配列と相同性である。一部の実施形態では、可変領域および／または定常領域には、アミノ酸改変がなされていてもよい。
「ｃｈＡｂ０１～ｃｈＡｂ３８」は、本明細書で使用される場合、それぞれヒト重鎖定常領域およびヒト軽鎖定常領域に融合されている、表１に示されているマウス重鎖可変領域および表１に示されているマウス軽鎖可変領域を各々が含む、Ａｂ０１～Ａｂ３８に基づくキメラ抗体を指す。ある特定の実施形態では、ヒト重鎖定常領域およびヒト軽鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１由来である。ある特定の実施形態では、ヒト重鎖定常領域およびヒト軽鎖定常領域は、表２に示されている配列番号：７００のアミノ酸配列を有する野生型ヒトＩｇＧ１に由来する。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体は、本明細書で提供される１つまたは複数の可変領域配列に１つまたは複数の改変または置換を含んでいてもよいが、ＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を依然として維持することができる。ある特定の実施形態では、ＣＤＲ配列、ＦＲ配列、または可変領域配列における置換の少なくとも１つ（またはすべて）は、保存的置換である。
当技術分野で公知の種々の方法を使用して、この目的を達成することができる。例えば、抗体バリアント（ＦａｂまたはｓｃＦｖバリアントなど）のライブラリーをファージディスプレイ技術で生成および発現させ、次いでヒトＣＬＤＮ１８に対する結合親和性についてスクリーニングすることができる。別の例として、コンピューターソフトウェアを使用して、ＣＬＤＮ１８に対する抗体の結合を仮想的にシミュレートし、結合界面を形成する抗体のアミノ酸残基を特定することができる。そのような残基は、結合親和性の低減を防止するために置換を回避しても、またはより強力な結合を提供するために置換の標的としてもいずれでもよい。
一部の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８抗体は、本明細書に記載のおよび表１に表示の例示的な抗体のＶＨ－ＣＤＲと比較して、個々にまたは集合的に、少なくとも８０％（例えば、８５％、９０％、９５％、または９８％）配列同一性である重鎖ＣＤＲを含んでいてもよい。あるいはまたは加えて、抗ＣＬＤＮ１８抗体は、本明細書に記載のおよび表１に表示の例示的な抗体のＶＬ－ＣＤＲと比較して、個々にまたは集合的に、少なくとも８０％（例えば、８５％、９０％、９５％、または９８％）配列同一性である軽鎖ＣＤＲを含んでいてもよい。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体は、ＡＤＣＣまたはＣＤＣなどのエフェクター機能を誘導することが可能な定常領域を含む。ＡＤＣＣおよびＣＤＣなどのエフェクター機能は、ＣＬＤＮ１８を発現する細胞に細胞傷害をもたらすことができ、Ｆｃ受容体結合アッセイ、Ｃ１ｑ結合アッセイ、および細胞溶解アッセイなど、種々のアッセイを使用して評価することができる。ある特定の実施形態では、定常領域は、ＡＤＣＣを誘導することが公知であるＩｇＧ１アイソタイプのものである。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８抗体は、ＡＤＣＣの増強をもたらす１つまたは複数の改変を定常領域に含む。本明細書で使用する場合、「ＡＤＣＣの増強」という用語は、ＡＤＣＣの機序により、標的細胞を取り囲む培地中の抗体の所与の濃度において所与の時間内に溶解される標的細胞の数の増加、および／またはＡＤＣＣの機序により、所与の時間内に所与の数の標的細胞の溶解を達成するために必要な、標的細胞を取り囲む培地中の抗体の濃度の低減のいずれかであると定義される。
抗ＣＬＤＮ１８抗体の特徴付け
結合親和性
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体は、ヒトＣＬＤＮ１８、マウスＣＬＤＮ１８、およびアカゲザル〔Ehesus monkey〕ＣＬＤＮ１８と特異的に結合する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体は、対応するＣＬＤＮ１８．１よりも、ヒトＣＬＤＮ１８．２、マウスＣＬＤＮ１８．２、およびアカゲザル〔Ehesus monkey〕ＣＬＤＮ１８．２とより特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、ヒトＣＬＤＮ１８．２に対する、本明細書で提供される抗体の特異的結合は、その最大効果（例えば、結合）の５０％が観察される抗体の濃度を指す「最大半量有効濃度」（ＥＣ５０）値で表される。ＥＣ５０値は、当技術分野で公知の方法、例えば、ＥＬＩＳＡなどのサンドイッチアッセイ、ウエスタンブロット、フローサイトメトリーアッセイ、および他の結合アッセイにより測定することができる。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ＦＡＣＳにより測定して、６ｎＭ以下、５ｎＭ以下、４ｎＭ以下、３ｎＭ以下、２ｎＭ以下、１．５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下のＥＣ５０（つまり５０％結合濃度）で、ヒトＣＬＤＮ１８．２と特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、ヒトＣＬＤＮ１８．２に対する抗体の特異的結合は、ＦＡＣＳにより測定される蛍光強度中央値（ＭＦＩ）または最大ＭＦＩ（ＭＡＸ ＭＦＩ）で表される。異なる試料間で測定条件が同じままである場合、ＭＡＸ ＭＦＩが高いほど、結合親和性が高いことを示す。結合親和性の差（例えば、特異性または他の比較）は、少なくとも１．５、２、３、４、５、１０、１５、２０、３７．５、５０、７０、８０、９１、１００、５００、１０００、１０，０００、または１０５倍であってもよい。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、診断使用および／または治療使用を提供するのに十分な、ヒトＣＬＤＮ１８．２に対する特異的結合親和性を有する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ヒトＣＬＤＮ１８．２に対する特異的結合親和性を有し、ヒトＣＬＤＮ１８．２の発現は低すぎて、ＩＭＡＢ３６２などの既存の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体が特異的に結合することができない。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、１細胞当たり１００００個未満の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体結合部位、１細胞当たり９０００個未満の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体結合部位、１細胞当たり８０００個未満の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体結合部位、１細胞当たり７０００個未満の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体結合部位、１細胞当たり６０００個未満の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体結合部位、または１細胞当たり５０００個未満の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体結合部位、または１細胞当たり４０００個未満の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体結合部位を有するＣＬＤＮ１８．２低発現細胞と特異的に結合する。
ＡＤＣＣ
目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するには、米国特許第５，５００，３６２号明細書；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８３，７０５９－７０６３（１９８６）およびＨｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８２，１４９９－１５０２（１９８５）；米国特許第５，８２１，３３７号明細書；またはＢｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １６６，１３５１－１３６１（１９８７）に記載のものなどの、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＣＣアッセイを実施してもよい。あるいは、非放射線アッセイ法を使用してもよい（例えば、フローサイトメトリー用のＡＣＴＩ（商標）非放射線細胞傷害アッセイ（Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．、マウンテインビュー、カリフォルニア州）およびＣｙｔｏＴｏｘ９６（登録商標）非放射線細胞傷害アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ウィスコンシン州）を参照）。加えて、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されているものなどの動物モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで評価することができる。
抗体のＡＤＣＣ活性は、抗体のグリコシル化形態を操作することにより増強することができる。少なからぬグリコシル化形態が、エフェクター細胞のＦｃ受容体との結合を増強することにより、抗体のＡＤＣＣ活性を増強することが報告されている。異なるグリコシル化形態は、異なる単糖を有するか（例えば、フコースなどの１つのタイプの単糖を欠如するか、またはマンノースなどの１つのタイプの単糖を高レベルで有する）、または異なる構造（例えば、二分岐（２つの分岐）、三分岐（３つの分岐）、または四分岐（４つの分岐）構造などの種々の分岐構造）を有する、抗体に付着したグリカンの幾つかの形態のいずれかを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体は、糖操作されている。「糖操作された」抗体または抗原結合性断片は、その非糖操作対応物と比較して、増加または減少したグリコシル化レベル、グリコシル化形態の変化、またはその両方を示してもよい。ある特定の実施形態では、糖操作された抗体は、その非操作対応物よりも増強されたＡＤＣＣ活性を呈する。一部の実施形態では、ＡＤＣＣ活性の増強は、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、６５％、７０％、または７５％より高いＣＬＤＮ１８．２発現細胞の溶解を特徴とする。
抗体は、ペプチド骨格に対する任意のマニピュレーション（例えば、アミノ酸配列および／または個々のアミノ酸の側鎖基に対する改変）および／または宿主細胞系による翻訳後修飾に対する操作（例えば、グリコシル化パターンに対する改変）を含む、当技術分野で公知の方法により糖操作することができる。また、抗体のグリコシル化を操作することによりＡＤＣＣ活性を変更する方法は、当技術分野に記載されている。例えば、Ｗｅｉｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１７：１１６－１２１；Ｓｈｉｅｌｄｓ Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００２），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：２６７３３－２６７４０；Ｓｈｉｎｋａｗａ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７８，３４６６－３４７３；Ｆｅｒｒａｒａ ｅｔ ａｌ．（２００６），Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９３，８５１－８６１；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００４），Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｂｉｏｅｎｇ．，８７，６１４－６２２；Ｎｉｗａ ｅｔ ａｌ．（２００６），Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ３０６，１５１－１６０；Ｓｈｉｎｋａｗａ Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，（２００３），２７８：３４６６－３４７３を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書で提供される糖操作抗体は、アフコシル化されている（つまり、フコースを含まない）。幾つかの研究は、アフコシル化（つまり、フコース欠乏または非フコシル化）抗体が、ＣＬＤＮ１８．２との結合の増加を呈し、したがってより高いＡＤＣＣ活性を誘発したことを示している（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：２６７３３－２６７４０；Ｓｈｉｎｋａｗａ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３４６６－３４７３；および欧州特許出願公開第１１７６１９５号明細書）一部の実施形態では、本明細書で提供されるアフコシル化抗体は、重鎖のアスパラギン２９７（Ａｓｎ２９７）のフコースを欠如している（カバット付番に基づく）。Ａｓｎ２９７は、ＩｇＧ１アイソタイプの抗体のＦｃ領域の各ＣＨ２ドメインに見出される保存されたＮ結合型グリコシル化部位である（Ａｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５６４：２７－４３，２００５）。
一部の実施形態では、本明細書で提供される糖操作抗体は、高マンノースグリコシル化形態（例えば、マンノースｅ５、マンノース７、８、９グリカン）を特徴とする。高マンノースグリコシル化形態は、ＡＤＣＣ活性を増強することが判明している（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．（２０１２），Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，ｍＡｂｓ ４：４，４７５－４８７）。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、その定常領域内に、ａ）グリコシル化部位を導入または除去する、ｂ）遊離システイン残基を導入する、ｃ）活性化Ｆｃ受容体との結合を増強する、および／またはｄ）ＡＤＣＣを増強する１つまたは複数の改変をさらに含む。
抗原結合性断片
また、本開示は、ＣＬＤＮ１８と特異的に結合することができる抗原結合性断片を提供する。種々のタイプの抗原結合性断片が当技術分野で公知であり、例えば、そのＣＤＲおよび可変配列が表１に示されている例示的な抗体、ならびに改変または置換を含むそれらの様々なバリアントを含む、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体に基づき開発することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗原結合性断片は、ラクダ化シングルドメイン抗体、ダイアボディ、一本鎖Ｆｖドメイン（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ二量体、ｄｓＦｖ、（ｄｓＦｖ）２、ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’、Ｆｖ断片、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｄｓダイアボディ、ナノボディ、ドメイン抗体、または二価ドメイン抗体である。
そのような抗原結合性断片の産生には、種々の技法を使用することができる。例示的な方法としては、インタクト抗体の酵素消化（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４：１０７－１１７（１９９２）；およびＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照）、大腸菌などの宿主細胞による組換え発現（例えば、Ｆａｂ、Ｆｖ、およびＳｃＦｖ抗体断片の場合）、上記で考察されているファージディスプレイライブラリーからのスクリーニング（例えば、ＳｃＦｖの場合）、ならびにＦ（ａｂ’）２断片を形成するための２つのＦａｂ’－ＳＨ断片の化学カップリング（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６３－１６７（１９９２））が挙げられる。抗体断片を産生するための他の技法は、当業者であれば明らかであろう。
ある特定の実施形態では、抗原結合性断片はｓｃＦｖである。ｓｃＦｖの生成は、例えば、国際公開第９３／１６１８５号；米国特許第５，５７１，８９４号明細書；および同第５，５８７，４５８号明細書に記載されている。ｓｃＦｖを、アミノ末端またはカルボキシル末端のいずれかでエフェクタータンパク質と融合して、融合タンパク質を提供することができる（例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｅｄ．Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋを参照）。
コンジュゲート
一部の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８抗体は、コンジュゲート部分をさらに含む。コンジュゲート部分は、本明細書で提供される抗体に連結されていてもよい。コンジュゲート部分は、抗体に付着させることができる非タンパク性または消化性〔peptic〕部分である。様々なコンジュゲート部分を本明細書で提供される抗体に連結することができることが企図される（例えば、”Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓ”，Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊ．Ｍ．Ｃｒｕｓｅ ａｎｄ Ｒ．Ｅ．Ｌｅｗｉｓ，Ｊｒ．（ｅｄｓ．），Ｃａｒｇｅｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８９）を参照）。コンジュゲート部分は、他の方法の中でも、共有結合、親和性結合、インターカレーション、配位結合、複合体形成、付随、混合、または付加により抗体に連結されていてもよい。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８抗体は、リンカーを介して１つまたは複数のコンジュゲートに連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、ヒドラジンリンカー、ジスルフィドリンカー、二官能性リンカー、ジペプチドリンカー、グルクロニドリンカー、またはチオエーテルリンカーである。ある特定の実施形態では、リンカーは、リソソーム的に切断可能なジペプチド、例えばバリン－シトルリン（ｖｃ）である。
コンジュゲート部分は、治療薬（例えば、細胞傷害剤）、放射性同位体、検出可能な標識（例えば、ランタニド、発光標識、蛍光標識、または酵素基質標識）、薬物動態修飾部分、または精製用部分（磁気ビーズまたはナノ粒子など）であってもよい。
検出可能な標識の例としては、蛍光標識（例えば、フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、フィコエリスリン、またはＴｅｘａｓ Ｒｅｄ）、酵素基質標識（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ルシフェラーゼ〔luceriferase〕、グルコアミラーゼ、リゾチーム、単糖オキシダーゼ、またはβ－Ｄ－ガラクトシダーゼ）、放射性同位体、発光標識、発色団部分、ジゴキシゲニン、ビオチン／アビジン、ＤＮＡ分子、または検出用の金を挙げることができる。
放射性同位体の例としては、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、３Ｈ、１１１Ｉｎ、１１２Ｉｎ、１４Ｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８６Ｙ、８８Ｙ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、２１２Ｂｉ、３２Ｐ、および他のランタニドを挙げることができる。放射性同位体標識抗体は、受容体標的画像化実験に有用である。
ある特定の実施形態では、薬物動態修飾部分は、抗体半減期の増加を支援するクリアランス修飾剤であってもよい。例示的な例としては、ＰＥＧ、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびエチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマーなどの水溶性ポリマーが挙げられる。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していてもよくまたは非分岐であってもよい。抗体に付着しているポリマーの数は様々であってもよく、１つよりも多くのポリマーが付着している場合、それらは同じ分子であってもよくまたは異なる分子であってもよい。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、磁気ビーズまたはナノ粒子などの精製用部分であってもよい。
抗体－薬物コンジュゲート
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるコンジュゲートは、細胞傷害剤にコンジュゲートされた上記抗ＣＬＤＮ１８抗体のいずれかを含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。換言すれば、コンジュゲート部分は、細胞傷害剤を含む。
ＡＤＣは、例えばがんの処置における細胞傷害剤の局所送達に有用であり得る。これは、腫瘍に対する細胞傷害剤の標的化送達および腫瘍における細胞内蓄積を可能にし、それらの非コンジュゲート細胞傷害剤の全身投与が、排除しようとする腫瘍細胞だけでなく、正常細胞に対しても許容できないレベルの毒性をもたらす可能性がある場合、特に有用である（Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８６），Ｌａｎｃｅｔ，６０３－０５；Ｔｈｏｒｐｅ，（１９８５），Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，８４；Ｐｉｎｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．（ｅｄ．ｓ），Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，４７５－５０６；Ｓｙｒｉｇｏｓ ａｎｄ Ｅｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９），Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９：６０５－６１４；Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕ－Ｄｕｖａｚ ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（１９９７）Ａｄｖ．Ｄｒｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．２６：１５１－１７２；および米国特許第４，９７５，２７８号明細書）。
「細胞傷害剤」は、がん細胞に有害であるか、またはがん細胞を損傷または死滅させることができる任意の作用剤であってもよい。ある特定の実施形態では、細胞傷害剤は、必要に応じて、化学療法剤（増殖阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チューブリン結合剤、または他の抗がん薬など）、毒素、または高度に活性な放射性同位元素である。
細胞傷害剤の例としては、大型分子細菌毒素および植物毒素、例えば、ジフテリア毒素、外毒素Ａ鎖（緑膿菌〔Pseudomonas aeruginosa〕由来）、リシン、アルビン、モデシン、アルファ－サルシン、シナアブラギリタンパク質〔Aleurites fordii, proteins〕、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウ〔Phytolaca americana〕タンパク質（ＰＡＲＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ－Ｓ）、ツルレイシ〔momordica charantia〕阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ〔sapaonaria officinalis〕阻害剤、ゲロニン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、ならびにトリコテセン〔tricothecene〕などが挙げられる（例えば、国際公開第９３／２１２３２号を参照）。そのような大型分子毒素は、例えばＶｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ（１９８７）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３８：１０９８に記載の当技術分野で公知の方法を使用して、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片にコンジュゲートすることができる。
また、細胞傷害剤は、ゲルダナマイシン（Ｍａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｊｏｕｒ．ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２（１９）：１５７３－１５８１、Ｍａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１３：７８６－７９１）、メイタンシノイド（欧州特許出願公開第１３９１２１３号明細書、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：８６１８－８６２３）、カリチアマイシン（Ｌｏｄｅ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２８、Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６－３３４２）、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、ミトマイシン、エトポシド、テニポシド〔tenoposide〕、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、コルヒチン〔colchicin〕、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、およびそれらのアナログなどの小型分子毒素および化学療法剤、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルダカルバジン〔decarbazine〕）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパ〔thioepa〕クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド〔cyclothosphamide〕、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ミトマイシンＣ、およびｃｉｓ－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、および抗有系分裂作用剤（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、カリチアマイシン、マイタンシノイド、ドラスタチン、オーリスタチン（モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）およびモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）など）、トリコテセン、およびＣＣ１０６５、ならびに細胞傷害活性を有するそれらの誘導体であってもよい。そのような毒素は、例えば、Ｋｌｉｎｅ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２（１１）：３４８０－３４９３に記載の、当技術分野で公知の方法を使用して、本明細書で提供される抗体にコンジュゲートすることができる。
また、細胞傷害剤は、高度に放射性の同位体であってもよい。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体が挙げられる。例えば好適なリガンド試薬により放射性同位体を抗体にコンジュゲーションするための方法は当技術分野で公知である（例えば、国際公開第９４／１１０２６号パンフレット；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １ ａｎｄ ２，Ｃｏｌｉｇｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）を参照）。リガンド試薬は、放射性同位体金属に結合するか、キレートするか、または複合体を形成することができるキレートリガンドを有し、抗体または抗原結合性断片のシステインのチオールと反応性である官能基も有する。例示的なキレートリガンドとしては、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ、およびＴＥＴＡ（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ、ダラス、テキサス州）が挙げられる。
ある特定の実施形態では、抗体は、リンカー、例えば、ヒドラジンリンカー、ジスルフィドリンカー、二官能性リンカー、ジペプチドリンカー、グルクロニドリンカー、またはチオエーテルリンカーを介してコンジュゲート部分に付着されている。
例示的な二官能性リンカーとしては、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（アジプイミド酸ジメチルＨＣｌなど）、活性エステル（スベリン酸ジスクシンイミジルなど）、アルデヒド（グルタルアルデヒドなど）、ビス－アジド化合物（ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミンなど）、ビス－ジアゾニウム誘導体（ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミンなど）、ジイソシアネート（トルエン２，６－ジイソシアネートなど）、およびビス活性フッ素化合物（１，５－ジフルオム－２，４－ジニトロベンゼンなど）などが挙げられる。
ある特定の実施形態では、リンカーは特定の生理学的環境下で切断可能であり、それにより細胞内で細胞傷害剤を放出することが容易になる。例えば、リンカーは、酸不安定リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光不安定リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカーであってもよい（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号明細書）。一部の実施形態では、リンカーは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドなどのアミノ酸残基を含んでもよい。リンカーにあるアミノ酸残基は、天然アミノ酸残基であってもよくまたは天然に存在しないアミノ酸残基であってもよい。そのようなリンカーの例としては、バリン－シトルリン（ｖｅまたはｖａｌ－ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｆまたはａｌａ－ｐｈｅ）、グリシン－バリン－シトルリン（ｇｌｙ－ｙａｌ－ｃｉｔ）、グリシン－グリシン－グリシン（ｇｌｙ－ｇｌｙ－ｇｌｙ）、バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（「ｖｃ－ＰＡＢ」）が挙げられる。アミノ酸リンカー成分は、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、およびＤ、またはプラスミンプロテアーゼによる酵素的切断に関する選択性に関して設計および最適化することができる。
本明細書で提供されるＡＤＣは、当技術分野で公知である任意の好適な方法により調製することができる。ある特定の実施形態では、まず抗体の求核基を二官能性リンカー試薬と反応させ、次いで細胞傷害剤に連結するか、またはその逆に、つまりまず細胞傷害剤の求核基を二官能性リンカーと反応させ、次いで抗体に連結する。
ある特定の実施形態では、細胞傷害剤は、本明細書で提供される抗体の遊離システインのシステインチオールと反応することができるチオール反応性官能基を含んでいてもよい（または含むように改変されていてもよい）。例示的なチオール反応性官能基としては、例えば、マレイミド、ヨードアセトアミド、ピリジルジスルフィド、ハロアセチル、スクシンイミジルエステル（例えば、ＮＨＳ、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）、イソチオシアネート、塩化スルホニル、２，６－ジクロロトリアジニル、ペンタフルオロフェニルエステル、またはホスホルアミダイトが挙げられる（Ｈａｕｇｌａｎｄ，２００３，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．；Ｂｒｉｎｋｌｅｙ，１９９２，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．３：２；Ｇａｒｍａｎ，１９９７，Ｎｏｎ－Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｍｅａｎｓ（１９９０）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１：２；Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．ｉｎ Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（１９９６） Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ｐｐ．４０－５５，６４３－６７１）。
コンジュゲートしてＡＤＣを形成する前に、細胞傷害剤または抗体を連結試薬と反応させてもよい。例えば、細胞傷害剤のＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステル（ＮＨＳ）を、実施、単離、精製、および／もしくは特徴付けてもよく、またはｉｎ ｓｉｔｕで形成して、抗体の求核基と反応させてもよい。
一部の実施形態では、細胞傷害剤および抗体を、ｉｎ ｓｉｔｕ活性化および反応により連結して、一段階でＡＤＣを形成してもよい。別の例では、抗体をビオチンにコンジュゲートし、次いで、アビジンにコンジュゲートされている第２のコンジュゲートと間接的にコンジュゲートさせてもよい。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、抗体の特定のタイプの表面露出アミノ酸残基、例えばシステイン残基またはリジン残基に無作為に付着している。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、薬物対抗体比（ＤＡＲ）および付着部位に関して高い均質性およびバッチ間一貫性を有するＡＤＣ集団を提供するために、特定の規定部位に付着している。ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、短鎖ペプチドタグ、またはＡｓｎ２９７グリカンを介して、抗体分子の特定の規定部位に付着している。例えば、コンジュゲーションは、エピトープ結合部分の外側にある特定の部位に対して行うことができる。
部位特異的な付着は、抗体の特定の部位にある天然アミノ酸を、薬物部分をそれにコンジュゲートすることができるシステインなどのアミノ酸と置換することにより、または薬物部分をそれにコンジュゲートすることができるシステインなどのアミノ酸を抗体の特定部位の前に／後に導入することにより達成することができる（Ｓｔｉｍｍｅｌ ｅｔ ａｌ．（２０００），ＪＢＣ，２７５（３９）：３０４４５－３０４５０；Ｊｕｎｕｔｕｌａ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２６（８）：９２５－９３２；および国際公開第２００６／０６５５３３号パンフレットを参照）。あるいは、Ａｘｕｐ ｅｔ ａｌ．（（２０１２），Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０９（４０）：１６１０１－１６１１６）により記載のように、非天然アミノ酸（例えば、ｐ－アセチルフェニルアラニン（ｐＡｃＦ）、Ｎ６－（（２－アジドエトキシ）カルボニル）－Ｌ－リジン、ｐ－アジドメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＭＦ）、およびセレノシステイン（Ｓｅｃ））を重鎖および／または軽鎖の特定部位に含むように抗体を遺伝子操作することにより達成することができ、非天然アミノ酸は、直交化学を設計して、リンカー試薬および薬物を付着させることができるという追加の利点を提供する。上記に記載の２つの部位特異的コンジュゲーション法に有用な例示的な特定部位（例えば、軽鎖Ｖ２０５、重鎖Ａ１１４、Ｓ２３９、Ｈ２７４、Ｑ２９５、Ｓ３９６など）は、多数の先行技術、例えば、Ｓｔｒｏｐ ｅｔ ａｌ．（２０１３），Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０，１６１－１６７；Ｑｕｎ Ｚｈｏｕ（２０１７），Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，５，６４；Ｄｉｍａｓｉ ｅｔ ａｌ．（２０１７），Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，１４，１５０１－１５１６；国際公開第２０１３／０９３８０９号パンフレットおよび国際公開第２０１１／００５４８１号パンフレットに記載されている。別の部位特異的ＡＤＣコンジュゲーション法は、比較的疎水性の細胞傷害剤を抗体のアミノ酸骨格にカップリングする代わりに、ＣＨ２ドメインに位置するＡｓｎ２９７グリカン（フコース、ガラクトース、Ｎ－アセチルガラクトサミン、Ｎ－アセチルグルコサミン、シアル酸など）に薬物－リンカーをコンジュゲートすることができるグリカン媒介性コンジュゲーションである。独特の短鎖ペプチドタグ（ＬＬＱＧ、ＬＰＥＴＧ、ＬＣｘＰｘＲなど）を特定部位（例えば、Ｎ末端領域またはＣ末端領域の部位）を介して抗体に導入し、次いでそれによりペプチドタグの特定のアミノ酸の官能化および薬物－リンカーとのカップリングを可能にするための努力もなされている（Ｓｔｒｏｐ ｅｔ ａｌ．（２０１３），Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０，１６１－１６７；Ｂｅｅｒｌｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５），ＰＬｏＳ ＯＮＥ，１０，ｅ０１３１１７７；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０６，３０００－３００５；Ｒａｂｕｋａ（２０１２），Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃ．７，１０５２－１０６７）。
ポリヌクレオチドおよび組換え法
本開示は、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体をコードする単離されたポリヌクレオチドを提供する。
「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書に使用される場合、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）ならびに一本鎖形態または二本鎖形態のいずれかのそれらのポリマーを意味する。特に限定されない限り、この用語は、参照核酸と同様の結合特性を有し、天然に存在するヌクレオチドと同様に代謝される天然ヌクレオチドの既知アナログを含むポリヌクレオチドを包含する。特に明記されない限り、特定のポリヌクレオチド配列は、明示的に示されている配列だけでなく、保存的に改変されたそのバリアント（例えば、縮重コドン置換）、対立遺伝子、オーソログ、ＳＮＰ、および相補配列も黙示的に包含する。具体的には、縮重コドン置換は、１つまたは複数の選択された（またはすべての）コドンの３番目の位置が混合塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換された配列を生成することにより達成される（Ｂａｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１９：５０８１（１９９１）；Ｏｈｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５－２６０８（１９８５）；およびＲｏｓｓｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ ８：９１－９８（１９９４）を参照）。
ある特定の実施形態では、単離されたポリヌクレオチドは、表３に示されている１つもしくは複数のヌクレオチド配列、および／または少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、８８％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）配列同一性を有するそれらの相同性配列、および／または縮重置換のみを有するそれらのバリアントを含み、本明細書で提供される例示的な抗体の可変領域をコードする。モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）容易に単離および配列決定される。コードＤＮＡは、合成法によっても得ることができる。
抗ＣＬＤＮ１８抗体をコードする単離されたポリヌクレオチド（例えば、表３に示されている配列を含む）は、さらなるクローニング（ＤＮＡの増幅）または発現のために、当技術分野で公知の組換え技術を使用してベクターに挿入することができる。多数のベクターが利用可能である。ベクター成分としては、一般に、これらに限定されないが、以下のもの：シグナル配列、複製起点、１つまたは複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター（例えば、ＳＶ４０、ＣＭＶ、ＥＦ－１α）、および転写終結配列の１つまたは複数が挙げられる。また、ベクターは、これらに限定されないが、ウイルス粒子、リポソーム、またはタンパク質被膜を含む、細胞内への進入を補助する物質を含んでいてもよい。
本開示は、抗体をコードする本明細書で提供される核酸配列、核酸配列に作動可能に連結した少なくとも１つのプロモーター（例えば、ＳＶ４０、ＣＭＶ、ＥＦ－１α）、および少なくとも１つの選択マーカーを含むベクター（例えば、クローニングベクターまたは発現ベクター）を提供する。ベクターの例としては、これらに限定されないが、プラスミド、ファージミド、コスミド、および酵母人工染色体（ＹＡＣ）、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、またはＰ１由来人工染色体（ＰＡＣ）などの人工染色体、ラムダファージまたはＭ１３ファージなどのバクテリオファージ、および動物ウイルスが挙げられる。発現ベクターとして使用される動物ウイルスの種類としては、レトロウイルス（レンチウイルスを含む）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス）、ポックスウイルス、バキュロウイルス、パピローマウイルス、およびパポバウイルス（例えば、ＳＶ４０）が挙げられる。例示的なプラスミドとしては、ｐｃＤＮＡ３．３、ｐＭＤ１８－Ｔ、ｐＯｐｔｉｖｅｃ、ｐＣＭＶ、ｐＥＧＦＰ、ｐＩＲＥＳ、ｐＱＤ－Ｈｙｇ－ＧＳｅｕ、ｐＡＬＴＥＲ、ｐＢＡＤ、ｐｃＤＮＡ、ｐＣａｌ、ｐＬ、ｐＥＴ、ｐＧＥＭＥＸ、ｐＧＥＸ、ｐＣＩ、ｐＥＧＦＴ、ｐＳＶ２、ｐＦＵＳＥ、ｐＶＩＴＲＯ、ｐＶＩＶＯ、ｐＭＡＬ、ｐＭＯＮＯ、ｐＳＥＬＥＣＴ、ｐＵＮＯ、ｐＤＵＯ、Ｐｓｇ５Ｌ、ｐＢＡＢＥ、ｐＷＰＸＬ、ｐＢＩ、ｐ１５ＴＶ－Ｌ、ｐＰｒｏ１８、ｐＴＤ、ｐＲＳ１０、ｐＬｅｘＡ、ｐＡＣＴ２．２、ｐＣＭＶ－ＳＣＲＩＰＴ．ＲＴＭ．、ｐＣＤＭ８、ｐＣＤＮＡ１．１／ａｍｐ、ｐｃＤＮＡ３．１、ｐＲｃ／ＲＳＶ、ＰＣＲ ２．１、ｐＥＦ－１、ｐＦＢ、ｐＳＧ５、ｐＸＴ１、ｐＣＤＥＦ３、ｐＳＶＳＰＯＲＴ、およびｐＥＦ－Ｂｏｓなどが挙げられる。
抗体または抗原結合性断片をコードするポリヌクレオチド配列を含むベクターは、クローニングまたは遺伝子発現のために宿主細胞に導入することができる。本明細書では、ベクターのＤＮＡをクローニングまたは発現するために好適な宿主細胞は、上記に記載の原核生物細胞、酵母細胞、または高等真核生物細胞である。この目的のために好適な原核生物としては、グラム陰性菌またはグラム陽性菌、例えば、エシェリヒア属〔Escherichia〕、例えば大腸菌〔E.coli〕などの腸内細菌科〔Enterobacteriaceae〕、エンテロバクター属〔Enterobacter〕、エルウィニア属〔Erwinia〕、クレブシエラ属〔Klebsiella〕、プロテウス属〔Proteus〕、サルモネラ属〔Salmonella〕、例えば、ネズミチフス菌〔Salmonella typhimurium〕、セラチア属〔Serratia〕、例えば、セラチア・マルセッセンス〔Serratia marcescans〕、およびシゲラ属〔Shigella〕、ならびにＢ．サブチリス〔B.subtilis〕およびＢ．リチェニフォルミス〔B.licheniformis〕などのバシラス属〔Bacilli〕、緑膿菌〔P.aeruginosa〕などのシュードモナス属〔Pseudomonas〕、ならびにストレプトミセス属〔Streptomyces〕などの、真正細菌が挙げられる。
原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物も、抗ＣＬＤＮ１８抗体コードベクターの好適なクローニング宿主または発現宿主である。サッカロマイセス・セレビシエ〔Saccharomyces cerevisiae〕すなわち一般的なパン酵母は、下等真核生物宿主微生物の中で最も一般的に使用されるものである。しかしながら、少なからぬ他の属、種、および株、例えば、シゾサッカロミセス・ポンベ〔Schizosaccharomyces pombe〕；例えば、Ｋ．ラクチス〔K.lactis〕、Ｋ．フラギリス〔K.fragilis〕（ＡＴＣＣ１２，４２４）、Ｋ．ブルガリクス〔K.bulgaricus〕（ＡＴＣＣ１６，０４５）、Ｋ．ウィケラミイ〔K.wickeramii〕（ＡＴＣＣ２４，１７８）、Ｋ．ワルチイ〔K.waltii〕（ＡＴＣＣ５６，５００）、Ｋ．ドロソフィラルム〔K.drosophilarum〕（ＡＴＣＣ３６，９０６）、Ｋ．サーモトレランス〔K.thermotolerans〕、およびＫ．マルキシアナス〔K.marxianus〕などのクルイベロマイセス属〔Kluyveromyces〕宿主；ヤロウィア属〔yarrowia〕（ＥＰ４０２，２２６）；ピキア・パストリス〔Pichia pastoris〕（ＥＰ１８３，０７０）；カンジダ属〔Candida〕；トリコデルマ・レシア〔Trichoderma reesia〕（ＥＰ２４４，２３４）；ニューロスポラ・クラッサ〔Neurospora crassa〕；シュワニオミセス・オキシデンタリス〔Schwanniomyces occidentalis〕などのシュワニオミセス属〔Schwanniomyces〕；ならびに例えば、ニューロスポラ属〔Neurospora〕、ペニシリウム属〔Penicillium〕、トリポクラジウム属〔Tolypocladium〕などの糸状菌；ならびにＡ．ニデュランス〔A.nidulans〕およびＡ．ニガー〔A.niger〕などのアスペルギルス宿主が一般的に利用可能であり、本明細書において有用である。
本明細書で提供される抗体または抗原－断片の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物に由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞および昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株およびバリアント、ならびにスポドプテラ・フルギペルダ〔Spodoptera frugiperda〕（イモムシ）、ネッタイシマカ〔Aedes aegypti〕（蚊）、ヒトスジシマカ〔Aedes albopictus〕（蚊）、キイロショウジョウバエ〔Drosophila melanogaster〕（ミバエ）、およびカイコガ〔Bombyx mori〕などの宿主に由来する対応する許容昆虫宿主細胞が特定されている。トランスフェクションのための様々なウイルス株、例えば、キンウワバ科〔Autographa californica〕ＮＰＶのＬ－１バリアントおよびカイコガＮＰＶのＢｍ－５株が、公的に利用可能であり、そのようなウイルスは、本明細書では、特にスポドプテラ・フルギペルダ細胞のトランスフェクションのためのウイルスとして本発明に従って使用することができる。綿、トウモロコシ、ジャガイモ、大豆、ペチュニア、トマト、およびタバコの植物細胞培養物も、宿主として使用することができる。
しかしながら、脊椎動物細胞に対する関心が最も高く、培養（組織培養）で脊椎動物細胞を増殖させることが、日常的な手順になっている。有用な哺乳動物宿主細胞系の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１系；ヒト胚腎臓系（浮遊培養での増殖のためにサブクローニングされた２９３または２９３細胞、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７））；ベビーハムスター腎臟細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ １０）；マウス骨髄腫細胞系（ＮＳ０、ＧａｌｆｒｅおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９８１），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，７３：３－４６；Ｓｐ２／０－Ａｇ１４、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８１；）；チャイニーズハムスター卵巣細胞／－ＤＨＦＲ（ＣＨＯ、Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））；マウスセルトリ細胞（ＴＭ４、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０））；サル腎臟細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）；アフリカミドリザル腎臟細胞（ＶＥＲＯ－７６、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８７）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）；イヌ腎臟細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）；バッファローラット肝臟細胞（ＢＲＬ ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４４２）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７５）；ヒト肝臟細胞（Ｈｅｐ Ｇ２、ＨＢ８０６５）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ５１）；ＴＲＩ細胞（Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２））；ＭＲＣ５細胞；ＦＳ４細胞；およびヒト肝癌系（Ｈｅｐ Ｇ２）である。一部の好ましい実施形態では、宿主細胞は、ＣＨＯ細胞、ＢＨＫ細胞、またはＮＳ０細胞などの哺乳動物培養細胞である。
一部の実施形態では、宿主細胞は、糖操作抗体を産生することが可能である。例えば、宿主細胞系は、翻訳後修飾中に必要なグリコシル化機構を提供することができる。そのような宿主細胞系の例としては、これらに限定されないが、天然のまたは遺伝的に操作された、グルコサミニルトランスフェラーゼ（例えば、β（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））、グリコシルトランスフェラーゼ（例えば、β（１，４）－ガラクトシルトランスフェラーゼ（ＧＴ））、シアリルトランスフェラーゼ（例えば、α（２，３）－シアリルトランスフェラーゼ（ＳＴ））、マンノシダーゼ（例えば、α－マンノシダーゼＩＩ（ＭａｎＩＩ））、フコシルトランスフェラーゼ（例えば、アルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子（ＦＵＴ８）、（１，３）フコシルトランスフェラーゼ）、原核生物ＧＤＰ－６－デオキシ－Ｄ－リキソ－４－ヘキスロースレダクターゼ（ＲＭＤ）、ＧＤＰ－フコーストランスポーター（ＧＦＴ）などのグリコシル化関連酵素の活性が変更（増加または減少）されているものが挙げられる。
一部の実施形態では、宿主細胞は、機能性ＦＵＴ８の欠如、異種性ＧｎＴＩＩＩの過剰発現、原核生物ＧＤＰ－６－デオキシ－Ｄ－リキソ－４－ヘキスロースレダクターゼ（ＲＭＤ）の発現、または機能性ＧＦＴの欠如を特徴とする。ＦＵＴ８ノックアウト宿主細胞系は、フコシル化欠損性であり、アフコシル化抗体を産生する。宿主細胞系におけるＧｎＴＩＩＩの過剰発現（例えば、ＲｏｃｈｅによるＧｌｙｃａｒｔ技術を参照）は、二分岐非フコシル化グリコシル化形態の抗体の形成をもたらす。ＲＭＤの発現（例えば、ＰｒｏＢｉｏＧｅｎ ＡＧのＧｌｙｍａｘＸ（登録商標）系での）は、フコースのｄｅ－ｎｏｖｏ生合成を阻害し、その結果、そのような宿主細胞系により生成される抗体もフコシル化の低減を呈する。ＣＨＯ細胞系におけるＧＦＴノックアウト（例えば、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｍａｂｗｏｒｋｓ Ｂｉｏｔｅｃｈによる技術を参照）は、フコースｄｅ－ｎｏｖｏ生合成経路およびフコースサルベージ生合成経路の両方を遮断し、フコシル化の低減をもたらす。
宿主細胞を、抗ＣＬＤＮ１８抗体を産生するための上記に記載の発現ベクターまたはクローニングベクターで形質転換し、プロモーターの誘導、形質転換体の選択、または所望の配列をコードする遺伝子の増幅に適切なように改変された従来の栄養培地で培養する。別の実施形態では、抗体は、当技術分野で公知の相同組換えで産生することができる。
本明細書で提供される抗体を産生するために使用される宿主細胞は、様々な培地で培養することができる。ハムＦ１０（シグマ）、最小必須培地（ＭＥＭ）（シグマ）、ＲＰＭＩ－１６４０（シグマ）、およびダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（シグマ）などの市販の培地が、宿主細胞の培養に好適である。加えて、Ｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚ．５８：４４（１９７９）、Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０２：２５５（１９８０）、米国特許第４，７６７，７０４号明細書；第４，６５７，８６６号明細書；第４，９２７，７６２号明細書；第４，５６０，６５５号明細書；または第５，１２２，４６９号明細書；国際公開第９０／０３４３０号パンフレット；国際公開第８７／００１９５号パンフレット；または米国特許再発行第３０，９８５号明細書に記載の培地はいずれも、宿主細胞の培養培地として使用することができる。こうした培地はいずれも、必要に応じて、ホルモンおよび／または他の増殖因子（インスリン、トランスフェリン、または上皮細胞増殖因子など）、塩（塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびリン酸塩など）、緩衝剤（ＨＥＰＥＳなど）、ヌクレオチド（アデノシンおよびチミジンなど）、抗生物質（ＧＥＮＴＡＭＹＣＩＮ（商標）薬など）、微量元素（通常はマイクロモル濃度範囲の最終濃度で存在する無機化合物であると定義される）、およびグルコースまたは同等のエネルギー源で補完されていてもよい。また、当業者に公知であると考えられる任意の他の必要な栄養補助物質が、適切な濃度で含まれていてもよい。温度およびｐＨなどの培養条件は、発現のために選択された宿主細胞で以前に使用された条件であり、当業者であれば明らかであろう。
組換え技法を使用する場合、抗体は、細胞内で、細胞膜周辺腔で産生されてもよく、または培地内へと直接分泌されてもよい。抗体が細胞内で産生される場合、第１のステップとして、宿主細胞または溶菌断片のいずれかである粒状残渣が、例えば、遠心分離または限外濾過で除去される。Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６３－１６７（１９９２）には、大腸菌の細胞膜周辺腔に分泌された抗体を単離するための手順が記載されている。簡潔に説明すると、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）、ＥＤＴＡ、およびフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）の存在下で約３０分かけて解凍する。細胞残渣を、遠心分離で除去することができる。抗体が培地中に分泌される場合、一般に、そのような発現系の上清を、まず市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、ＡｍｉｃｏｎまたはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｅｌｌｉｃｏｎ限外濾過ユニットを使用して濃縮する。タンパク質分解を阻害するため、前述のステップのいずれかにＰＭＳＦなどのプロテアーゼ阻害剤が含まれていてもよく、外来性夾雑物の増殖を防止するために、抗生物質が含まれていてもよい。
細胞から調製された抗ＣＬＤＮ１８抗体は、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィ、ゲル電気泳動法、透析、ＤＥＡＥセルロースイオン交換クロマトグラフィ、硫安沈殿、塩析、および親和性クロマトグラフィを使用して精製することができ、親和性クロマトグラフィが好ましい精製技法である。
医薬組成物
本開示は、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８抗体もしくはその抗原結合性断片、キメラ抗原受容体、ポリヌクレオチド、ベクター、または改変免疫細胞、および１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
本明細書で開示の医薬組成物に使用するための薬学的に許容される担体としては、例えば、薬学的に許容される液体、ゲル、または固体担体、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、麻酔薬、懸濁剤／分散剤〔dispending agent〕、封鎖剤またはキレート剤、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または非毒性補助物質、当技術分野で公知の他の成分、またはそれらの種々の組合せを挙げることができる。好適な成分としては、例えば、酸化防止剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、潤滑剤、風味剤、増粘剤、着色剤、乳化剤、または糖およびシクロデキストリンなどの安定化剤を挙げることができる。好適な酸化防止剤としては、例えば、メチオニン、アスコルビン酸、ＥＤＴＡ、チオ硫酸ナトリウム、白金、カタラーゼ、クエン酸、システイン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオソルビトール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、および／または没食子酸プロピルを挙げることができる。本明細書で開示のように、本明細書で提供される抗体もしくは抗原結合性断片およびコンジュゲートを含む組成物にメチオニンなどの１つまたは複数の酸化防止剤が含まれていると、抗体または抗原結合性断片の酸化が減少する。この酸化低減は、結合親和性の喪失を防止または低減させ、それにより抗体安定性を向上させ、有効期間を最大化する。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書で開示される１つまたは複数の抗体およびメチオニンなどの１つまたは複数の酸化防止剤を含む組成物が提供される。抗体もしくは抗原結合性断片の酸化を防止するための、有効期間を延長するための、および／または有効性を向上させるための方法であって、本明細書で提供される抗体または抗原結合性断片をメチオニンなどの１つまたは複数の酸化防止剤と混合することによる方法がさらに提供される。
医薬組成物は、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、持続放出製剤、または散剤であってもよい。経口製剤は、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的担体を含んでいてもよい。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、注射可能な組成物に製剤化されている。注射可能な医薬組成物は、例えば、液剤、懸濁剤、エマルション剤、または液剤、懸濁剤、もしくはエマルション剤の生成に好適な固体形態など、任意の従来形態に調製することができる。注射用の調製物としては、そのまま注射に使える無菌および／または非発熱性溶液、皮下注射用錠剤を含む、使用の直前に溶媒とそのまま組み合わせる凍結乾燥粉末などの無菌乾燥可溶性生成物、そのまま注射に使える無菌懸濁剤、使用の直前にビヒクルとそのまま組み合わせる無菌乾燥不溶性生成物、ならびに無菌および／または非発熱性エマルション剤を挙げることができる。溶液は、水性であってもよくまたは非水性であってもよい。
ある特定の実施形態では、単位用量の非経口調製物は、アンプル、バイアル、または針付きシリンジにパッケージされている。当技術分野で公知であり実施されているように、非経口投与のための調製物は全て、無菌でなければならず、発熱性であってはならない。
ある特定の実施形態では、無菌凍結乾燥粉末は、本明細書で開示される抗体または抗原結合性断片を好適な溶媒に溶解することにより調製される。溶媒は、安定性を向上させる賦形剤、または粉末もしくは粉末から調製される復元溶液の他の薬理的成分を含有することができる。使用することができる賦形剤としては、これらに限定されないが、水、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の好適な作用剤を挙げることができる。溶媒は、一実施形態では中性ｐＨ付近の、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムなどの緩衝剤、または当業者に公知の他のそのような緩衝剤を含んでいてもよい。その後、当業者に公知の標準的条件下で、溶液を無菌濾過し、続いて凍結乾燥することにより、望ましい製剤が提供される。一実施形態では、得られた溶液は、凍結乾燥用のバイアルに分配されることになる。各バイアルは、抗ＣＬＤＮ１８抗体またはその組成物の単回投薬量または複数回投薬量を含んでいてもよい。用量または一連の用量に必要な量を少しだけ（例えば、約１０％）上まわる量をバイアルに過剰充填することは、正確な試料取出しおよび正確な投薬を容易にするために、許容される。凍結乾燥粉末は、約４℃～室温などの適切な条件下で保管することができる。
凍結乾燥粉末を注射用水で復元すると、非経口投与に使用するための製剤が得られる。一実施形態では、復元のために、無菌および／または非発熱性の水または他の液体の好適な担体を、凍結乾燥粉末に添加する。正確な量は、施されている選択された療法に依存し、経験的に決定することができる。本明細書に記載の抗体、ならびにコード核酸もしくは核酸セット、それを含むベクター、またはベクターを含む宿主細胞を、薬学的に許容される担体（賦形剤）と混合して、標的疾患の処置に使用するための医薬組成物を形成することができる。「許容される」とは、担体が組成物の活性成分と適合性でなければならず（および好ましくは、活性成分を安定化することが可能でなければならず）、処置しようとする対象に有害であってはならないことを意味する。緩衝剤を含む薬学的に許容される賦形剤（担体）は、当技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０ｔｈ Ｅｄ．（２０００）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｅｄ．Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒを参照されたい。
一部の例では、本明細書に記載の医薬組成物は、Ｅｐｓｔｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８（１９８５）；Ｈｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０（１９８０）；ならびに米国特許第４，４８５，０４５号明細書および同第４，５４４，５４５号明細書に記載のものなど、当技術分野で公知の方法により調製することができる抗体（またはコード核酸）を含むリポソームを含む。循環時間が増強されたリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号明細書に開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、およびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法により生成することができる。リポソームを規定孔径のフィルターから押し出して、所望の直径のリポソームを得る。
また、抗体またはコード核酸は、例えば、コアセルベーション技法または界面重合により調製されたマイクロカプセルに、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースマイクロカプセルもしくはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ－(メチルメタクリレート)マイクロカプセルに、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル）に、またはマクロエマルションに封入されてもよい。そのような技法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）を参照されたい。
他の例では、本明細書に記載の医薬組成物は、持続放出形式に製剤化することができる。持続放出調製物の好適な例としては、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、こうしたマトリックスは、成形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号明細書）、Ｌ－グルタミン酸および７エチル－Ｌ－グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドで構成される注射用マイクロスフェア）などの分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、イソ酪酸酢酸スクロース、およびポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される医薬組成物は、無菌でなければならない。これは、例えば、無菌濾過膜による濾過により容易に達成される。治療用抗体組成物は、一般に、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針が貫通可能な栓を有する静脈内注入溶液バッグまたはバイアルに入っている。
本明細書に記載の医薬組成物は、経口、非経口もしくは直腸投与、または吸入もしくは吹送による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤もしくは懸濁剤、または座剤などの単位剤形であってもよい。
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、１つまたは複数の治療薬をさらに含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の治療薬は、アムルビシン、アパチニブメシレート、アトラセンタンバタブリン、カルシトリオール、カペシタビン、シレンギチド、ダサチニブ、デカタニブ、エドテカリン、エンザスタウリン、エルロチニブ、エベロリムス、ギマテカン、ゴシポールイピリムマブ、ロナファルニブ、ルカンソン、ｎｅｕｒａｄｉａｂ、ノラトレキセド、オブリメルセン、オラパリブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パゾパニブルビテカン、レゴラフェニブタランパネル、テガフール、テムシロリムス、テスミリフェン、テトランドリン、チシリムマブ、トラメチニブ、トラベクテジン、バンデタニブ、ビテスパン、ザノリムマブ、ゾレンドロネート、ヒストレリン、アザシチジン、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ケトコナゾール、ナイトロジェンマスタード、イブリツモマブチウキセタン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、エジトロネート、シクロスポリン、エドウィナ－アスパラギナーゼ、エピルビシン、オキサリプラチン、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ、および５－フルオロウラシル、およびストロンチウム８９からなる群から選択される。
治療応用
また、本開示は、本明細書で提供される抗体もしくはその抗原結合性断片、キメラ抗原受容体、ポリヌクレオチド、ベクター、または改変免疫細胞の治療有効量を、それを必要とする対象に投与し、それによりＣＬＤＮ１８．２関連状態または障害を処置または予防する、治療法を提供する。一部の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２関連状態または障害はがんであり、必要に応じて、がんは、ＣＬＤＮ１８．２を発現または過剰発現することを特徴とする。発現または過剰発現は、診断アッセイまたは予後予測アッセイにおいて、対象に由来する生物学的試料（がん細胞もしくは組織または腫瘍浸潤免疫細胞に由来する試料など）中のＣＬＤＮ１８．２レベルの増加を評価することにより決定することができる。種々の方法を使用することができる。例えば、診断アッセイまたは予後予測アッセイを使用して、細胞の表面に存在するＣＬＤＮ１８．２の発現レベルを評価することができる（例えば、免疫組織化学アッセイ；ＩＨＣにより）。あるいはまたは加えて、例えば、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ；１９９８年１０月公開の国際公開第９８／４５４７９号パンフレットを参照）、サザンブロッティング、またはリアルタイム定量的ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）などのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技法により、細胞内のＣＬＤＮコード核酸のレベルを測定してもよい。Ｍｅｔｈｏｄｓ １３２：７３－８０（１９９０）。当業者であれば、上記のアッセイとは別に、種々のｉｎ ｖｉｖｏアッセイが使用可能である。例えば、患者の体内の細胞を、必要に応じて、検出可能な標識、例えば放射性同位体で標識された抗体に曝露させてもよく、抗体と患者内の細胞との結合を、例えば、放射能を外部スキャンすることにより、または以前にその抗体に曝露された患者から採取した生検を分析することにより評価することができる。一部の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２関連状態または障害はがんであり、がんは、１細胞当たり１００００個未満の抗体結合部位、１細胞当たり９０００個未満の抗体結合部位、１細胞当たり８０００個未満の抗体結合部位、１細胞当たり７０００個未満の抗体結合部位、１細胞当たり６０００個未満の抗体結合部位、１細胞当たり５０００個未満の抗体結合部位、または１細胞当たり４０００個未満の抗体結合部位のレベルでＣＬＤＮ１８．２を発現することを特徴とする。
一部の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２関連状態または障害はがんであり、がんは、肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、または肺扁平上皮癌）、胃がんまたは胃部がん（例えば、胃腸がん）、膵臓がん、食道がん、肝臓がん（例えば、肝細胞癌／肝癌）、扁平上皮がん、腹膜がん、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫／多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）、非神経膠芽腫脳腫瘍、または髄膜腫）、神経膠腫（例えば、上衣腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起神経膠腫、または乏突起星状細胞腫などの混合神経膠腫）、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん（例えば、肝芽腫、肝細胞癌／肝癌、または肝臓癌）、膀胱がん（例えば、尿路上皮がん）、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓がんまたは腎がん（例えば、腎臓のラブドイド腫瘍）、前立腺がん、外陰がん、陰茎がん、肛門がん（例えば、肛門扁平上皮癌）、甲状腺がん、頭頸部がん（例えば、鼻咽頭がん）、皮膚がん（例えば、黒色腫または扁平上皮癌）、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫（例えば、横紋筋肉腫、線維肉腫、カポジ肉腫）、カルチノイドがん、眼がん（例えば、網膜芽細胞腫）、中皮腫、リンパ球性／リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞系列およびＢ細胞前駆細胞系列の両方の急性リンパ球性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性／リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、マスト細胞白血病を含む急性骨髄性／骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性／骨髄球性／骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、マスト細胞新生物、髄芽腫、腎芽腫、孤立性形質細胞腫、骨髄異形成症候群、慢性および非慢性骨髄増殖疾患、中枢神経系腫瘍、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、胆嚢がん、特発性骨髄線維症、および小児肉腫などの小児がん（例えば、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫）からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、胃がん、膵臓がん、食道がん、肺がん、胆嚢がん、結腸直腸がん、および肝臓がんからなる群から選択される。
本明細書で提供される抗体またはその抗原結合性断片、キメラ抗原受容体、ポリヌクレオチド、ベクター、または改変免疫細胞の治療有効量は、例えば、対象の体重、年齢、過去の病歴、現在の薬剤投与、健康状態、および交差反応の可能性、アレルギー、感受性、および有害副作用、ならびに投与経路および疾患進行の程度などの、当技術分野で公知の種々の要因に依存することになる。投薬量は、当業者（例えば、医師または獣医）であれば、こうしたまたは他の状況または要件が指示する通り、それに応じて低減または増加させることができる。
本明細書で開示される抗体は、例えば、非経口（例えば、皮下、腹腔内、静脈内注入を含む静脈内、筋肉内、または皮内注射）、または非経静脈（例えば、経口、鼻腔内、眼内、舌下、直腸、または局所）経路などの、当技術分野で公知の任意の経路で投与することができる。
本開示は、抗ＣＬＤＮ１８抗体を使用するための方法をさらに提供する。
一部の実施形態では、本開示は、試料中のＣＬＤＮ１８．２の存在または量を検出するための方法であって、試料を抗体と接触させること、および試料中のＣＬＤＮ１８．２の存在または量を決定することを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、対象のＣＬＤＮ１８．２関連疾患または状態を診断するための方法であって、ａ）対象から得られた試料を、本明細書で提供される抗体と接触させること；ｂ）試料中のＣＬＤＮ１８．２の存在または量を決定すること；およびｃ）ＣＬＤＮ１８．２の存在または量を、対象のＣＬＤＮ１８．２関連疾患または状態の存在または状態と相関させることを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、必要に応じて検出可能な部分とコンジュゲートされた本明細書で提供される抗体を含むキットを提供する。キットは、ＣＬＤＮ１８．２の検出またはＣＬＤＮ１８．２関連疾患の診断に有用であり得る。
また、一部の実施形態では、本開示は、対象におけるＣＬＤＮ１８．２発現をモジュレートすることから利益を得ることになる疾患または状態を処置するための医薬の製造における、ＣＬＤＮ１８．２関連疾患または状態の診断／予後予測のための診断／予後予測試薬の製造における、本明細書で提供される抗体の使用を提供する。本明細書で開示される方法を実施するため、本明細書に記載の有効量の医薬組成物を、静脈内投与、例えばボーラスとしてもしくは一定期間にわたる連続注入により、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液包内、髄腔内、経口、吸入、または局所経路によるなどの好適な経路により、処置を必要とする対象（例えば、ヒト）に投与することができる。ジェットネブライザーおよび超音波ネブライザーを含む液体製剤用の市販ネブライザーが投与に有用である。液体製剤を直接噴霧してもよく、凍結乾燥粉末を復元してから噴霧してもよい。あるいは、本明細書に記載の抗体を、フッ化炭素製剤および定量吸入器を使用してエアロゾル化してもよく、または凍結乾燥および粉砕粉末として吸入してもよい。
本明細書に記載の方法により処置される対象は、哺乳動物、より好ましくはヒトであってもよい。哺乳動物としては、これらに限定されないが、家畜動物、スポーツ動物、ペット、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、およびラットが挙げられる。処置を必要とするヒト対象は、がんまたは自己免疫疾患などの免疫障害などの標的疾患／障害を有するかまたはそのリスクがあるかまたは有する疑いのあるヒト患者であってもよい。
標的がんを有する対象は、日常的な医学的検査、例えば臨床検査、臓器機能検査、ＣＴスキャン、または超音波により特定することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法により処置される対象は、抗がん療法、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、または手術を受けたことがあるかまたは受けているヒトがん患者であってもよい。
標的疾患／障害の処置有効性は、当技術分野で周知の方法により評価することができる。
併用療法
本明細書に記載の抗ＣＬＤＮ１８抗体は、がんなどの標的疾患に対する他のタイプの療法と併せて使用することができる。本明細書に記載の抗ＣＬＤＮ１８抗体は、抗がん療法、例えば当技術分野で公知であるものと組み合わせることができる。追加の抗がん療法としては、化学療法、手術、放射線、免疫療法、および遺伝子療法などが挙げられる。
あるいは、本開示の処置は、化学療法剤、例えば、ピリミジンアナログ（５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン、およびシタラビン）、プリンアナログ、葉酸アンタゴニストおよび関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、および２－クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））；ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）などの天然産物を含む抗増殖剤／抗有糸分裂剤、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、およびナベルビンなどの微小管破壊剤、エピジポドフィロトキシン〔epidipodophyllotoxin〕（エトポシド、テニポシド）、ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン〔hexamethyhnelamineoxaliplatin〕、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン〔merchlorehtamine〕、ミトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびエトポシド（ＶＰ１６））；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびミトマイシンなどの抗生物質；酵素（Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、細胞自体のアスパラギンの合成能力を有してない細胞を枯渇させるＬ－アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、スルホン酸アルキル－ブスルファン、ニトロソ尿素（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびアナログ、ストレプトゾシン）、トラゼン－ダカルバジニン〔trazenes-dacarbazinine〕（ＤＴＩＣ）などの抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤；葉酸アナログ（メトトレキサート）などの抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモンアナログ（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）、およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝血剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩、およびトロンビンの他の阻害剤）；線維素溶解薬（組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼなど）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤；抗分泌剤（ブレベルジン〔breveldin〕）；免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ－５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；抗血管新生化合物（例えば、ＴＮＰ－４７０、ゲニステイン、ベバシズマブ）および増殖因子阻害剤（例えば、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤）；アンギオテンシン受容体遮断剤；酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ）；細胞周期阻害剤および分化誘導因子（トレチノイン）；ｍＴＯＲ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド〔eniposide〕、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン〔methylpednisolone〕、プレドニゾン、およびプレドニゾロン〔prenisolone〕）；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；ミトコンドリア機能不全誘導因子およびカスパーゼ活性化因子；ならびにクロマチン破壊剤と組み合わせることができる。ある特定の実施形態では、本開示の処置は、アムルビシン、アパチニブメシレート、アトラセンタンバタブリン、カルシトリオール、カペシタビン、シレンギチド、ダサチニブ、デカタニブ、エドテカリン、エンザスタウリン、エルロチニブ、エベロリムス、ギマテカン、ゴシポールイピリムマブ、ロナファルニブ、ルカンソン、ｎｅｕｒａｄｉａｂ、ノラトレキセド、オブリメルセン、オラパリブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パゾパニブルビテカン、レゴラフェニブタランパネル、テガフール、テムシロリムス、テスミリフェン、テトランドリン、チシリムマブ、トラメチニブ、トラベクテジン、バンデタニブ、ビテスパン、ザノリムマブ、ゾレンドロネート、ヒストレリン、アザシチジン、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ケトコナゾール、ナイトロジェンマスタード、イブリツモマブチウキセタン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、エジトロネート、シクロスポリン、エドウィナ－アスパラギナーゼ、エピルビシン、オキサリプラチン、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ、および５－フルオロウラシル、およびストロンチウム８９からなる群から選択される１つまたは複数の治療薬と組み合わせることができる。
第２の治療薬が使用される場合、そのような作用剤は、本明細書に記載の治療薬と同時にまたは順次に（任意の順序で）投与することができる。追加の治療薬と共投与する場合、各作用剤の好適な治療有効投薬量は、相加作用または相乗効果のため、低くなる可能性がある。
治療使用のためのキット
また、本開示は、本明細書に記載のがんおよび免疫障害などの標的疾患の処置または緩和に使用するためのキットを提供する。そのようなキットは、抗ＣＬＤＮ１８抗体、例えば、本明細書に記載のもののいずれか、および必要に応じて、抗ＣＬＤＮ１８抗体と併用される第２の治療薬（これも本明細書に記載されている）を含む１つまたは複数の容器を含んでいてもよい。
一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って使用するための使用説明書を含んでいてもよい。含まれている使用説明書は、本明細書に記載のものなどの標的疾患を処置するか、発症を遅延させるか、または軽減するための、抗ＣＬＤＮ１８抗体および必要に応じて第２の治療薬の投与に関する説明を含んでいてもよい。キットは、その個体が標的疾患を有するか否かを特定すること、例えば本明細書に記載の診断方法を適用することに基づき、処置に好適な個体を選択することに関する説明をさらに含んでもよい。さらに他の実施形態では、使用説明書は、標的疾患のリスクがある個体に抗体を投与することに関する説明を含む。
抗ＣＬＤＮ１８抗体の使用に関する使用説明書には、一般に、意図されている処置のための投薬量、投薬スケジュール、および投与経路に関する情報が含まれている。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば複数用量パッケージ）、またはサブユニット用量であってもよい。本開示のキットに供給される使用説明書は、典型的には、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）に書かれた使用説明書であるが、機械可読使用説明書（例えば、磁気または光学式記憶ディスクに記録された使用説明書）も許容することができる。
ラベルまたは添付文書は、組成物が、がんまたは免疫障害（例えば、自己免疫疾患）などの疾患の処置、発症遅延、および／または緩和のために使用されることを示す。本明細書に記載の方法のいずれかを実施するための使用説明書が提供されていてもよい。
本開示のキットは、好適なパッケージに入っている。好適なパッケージとしては、これらに限定されないが、バイアル、ボトル、ジャー、および可撓性パッケージ（例えば、密封マイラーまたはビニール袋）などが挙げられる。吸入器、経鼻投与デバイス（例えば、アトマイザー）、またはミニポンプなどの注入デバイスなどの特定のデバイスと組み合わせて使用するためのパッケージも企図される。キットは、無菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針が貫通可能な栓を有する静脈内注入溶液バッグまたはバイアルであってもよい）。また、容器は、無菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針が貫通可能な栓を有する静脈内注入溶液バッグまたはバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１つの活性作用剤は、本明細書に記載のものなどの抗ＣＬＤＮ１８抗体である。
キットは、必要に応じて、緩衝剤などの追加成分および解釈情報を提供することができる。通常、キットは、容器、および容器上のまたは容器に付随するラベルまたは添付文書を含む。一部の実施形態では、本開示は、上記に記載のキットの内容物を含む製造品を提供する。
以下の実施例は、特許請求されている本発明をより良好に説明するために提供されており、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。下記に記載の特定の組成物、物質、および方法はすべて、全体的にまたは部分的に、本発明の範囲内に入る。こうした特定の組成物、物質、および方法は、本発明の限定を意図するものではなく、本発明の範囲内に入る特定の実施形態を説明するものに過ぎない。当業者であれは、発明的能力を行使することなく、および本発明の範囲から逸脱することなく、均等な組成物、物質、および方法を開発することができる。本発明の範囲内に依然として留まりつつ、本明細書に記載の手順に多数の変更をなすことができることが理解されるだろう。そのような変更が本発明の範囲内に含まれることは、本発明者らの意図である。
［実施例１］
ハイブリドーマ開発
１． 方法
１．１． 免疫化および血清力価決定
本開示で適用される免疫原および免疫化戦略としては、細胞免疫化（ヒトクローディン１８．２（ＣＬＤＮ１８．２）過剰発現細胞、例えば、ＨＥＫ２９３Ｆ－ｈＣＬＤＮ１８．２）、遺伝子免疫化（完全長ヒトＣＬＤＮ１８．２発現構築物）、およびタンパク質免疫化（組換えヒトＣＬＤＮ１８．２タンパク質）が挙げられる。
Ｂａｌｂ／ｃマウスまたはＳＪＬマウスを、各群５匹マウスの５群に分割した。各群のマウスを、ヒトクローディン１８．２（ＣＬＤＮ１８．２）過剰発現細胞（クローディン１８．２細胞、例えば、ＨＥＫ２９３Ｆ－ｈＣＬＤＮ１８．２）、完全長ヒトＣＬＤＮ１８．２発現構築物（クローディン１８．２発現構築物）、または組換えヒトＣＬＤＮ１８．２タンパク質（組換えクローディン１８．２タンパク質）で免疫した。免疫化戦略の概要を表４にまとめた。一次免疫化に続いて、動物がハイブリドーマ開発に好適な申し分のない抗血清力価を獲得するまで、数回の追加免疫を行った。性能および免疫応答を血清レベルで比較するために、すべての免疫化戦略を並行して実施した。
１．１．２． 免疫化スケジュール
細胞免疫化のための詳細な免疫化スケジュールを下記の表５に示した。
遺伝子免疫化のための詳細な免疫化スケジュールを下記の表６に示した。
タンパク質免疫化のための詳細な免疫化スケジュールを下記の表７に示した。
１．１．３． 試験採血抗血清分析
試験採血を実施し、ＦＡＣＳを使用して、ヒトクローディン１８．２を安定的に過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞系（つまり、ＣＨＯＫ１－１８．２）に対して試験することにより評価を行った。
１．２． ハイブリドーマ生成およびスクリーニング
１．２．１． 細胞融合およびスクリーニング
融合：試験採血ＦＡＣＳにより決定して免疫化に対する最良の応答を示すマウスで脾細胞融合を実施した。最適化された電気融合プロトコールを使用して、脾臓およびリンパ節に由来するリンパ球を、Ｓｐ２／０－Ａｇ１４細胞系に融合した。このプロジェクトの成功を確実にするために、複数の融合を実施した。
スクリーニングおよび拡大増殖：融合物を一連の９６ウェルプレートに播種した（１ウェル当たり１０４～１０５個）。プレートを増殖に関してモニターし、週１回栄養補給した。細胞増殖を示したウェルを、１０～１４日目に、Ａｃｕｍｅｎ（ＨＣＩ４８８ＮＭ）を用いた一次スクリーニングアッセイでおよび／または他の実施可能なアッセイでスクリーニングした。各標的抗原について複数の融合を実施し、Ａｃｕｍｅｎでスクリーニングした。一次スクリーニングでＣＨＯＫ１－１８．２との陽性結合を示した陽性親クローンを、二次スクリーニングのために２４ウェルプレートで拡大増殖した。
追加の抗体スクリーニング：一次スクリーニングに続いて、２４ウェルプレートで拡大増殖した陽性親クローンを、セクション１．２．２のハイブリドーマスクリーニングファネルに記載のアッセイで再度スクリーニングした。
目的のハイブリドーマを選択して、サブクローニングに進んだ。
１．２．２． ハイブリドーマサブクローニング、スクリーニング、および凍結保存
サブクローニング：次いで、上記のスクリーニングファネルからの、所望の反応性およびアイソタイプを有する親ハイブリドーマを、単クローンが得られるまで、複数ラウンドの限界希釈または単一細胞選別でサブクローニングした。
スクリーニング＆拡大増殖：サブクローニングプレートを、Ａｃｕｍｅｎアッセイでスクリーニングし、結合能力の良好なサブクローンを、確認試験のために２４ウェルで拡大増殖した。こうしたサブクローンの特異性および交差反応性を、ＦＡＣＳ分析で確認した。簡潔に説明すると、親ＣＨＯ－Ｋ１細胞、ＣＨＯＫ１－１８．２、ヒトクローディン１８．１を安定的に過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞系（ＣＨＯＫ１－１８．１）、アカゲザルクローディン１８．２を安定的に過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞系（ＣＨＯＫ１－ｒｈ１８．２）、およびマウスクローディン１８．２を安定的に過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞系（ＣＨＯＫ１－ｍ１８．２）を、それぞれ各サブクローンにより産生された抗体と共にインキュベートした。蛍光色素コンジュゲート二次抗体を使用して、細胞と一次抗体との結合を検出した。蛍光強度中央値（ＭＦＩ）を、ＦＡＣＳ分析で測定した。
凍結保存：所望のサブクローン細胞系を配列決定し、凍結保存のために培養フラスコでさらに拡大増殖した。０．５～１．０×１０７細胞／バイアルの１細胞系当たり４～６個のバイアルをまず凍結保存した。所望の場合、選択された最も価値のある細胞系のマスター細胞バンクおよび作業用細胞バンクを確立することができる。
２． 結果
本発明者らは、ヒトクローディン１８．２タンパク質を安定的に過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞（ＣＨＯＫ１－１８．２）との陽性結合を示す固有配列を有する３８個の抗体を発見した。
そのうち、３３個の抗体は、ヒトクローディン１８．１タンパク質を安定的に過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞系（ＣＨＯＫ１－１８．１）に結合せず、こうした抗体は、クローディン１８．２を特異的に認識することが示唆された。５つの抗体は、ＣＨＯＫ１－１８．２およびＣＨＯＫ１－１８．１の両方との陽性結合を示したが、親ＣＨＯＫ１細胞には結合せず、こうした抗体は、汎クローディン１８認識抗体であることが示唆された。３８個の抗体はすべてが、サルおよびマウスクローディン１８．２タンパク質と結合することできた。ＦＡＣＳにより検出された、ＣＨＯＫ１－１８．２、ＣＨＯＫ１－１８．１、ＣＨＯＫ１－ｒｈ１８．２、ＣＨＯＫ１－ｍ１８．２を染色する抗体のＭＦＩを下記の表８にまとめた。抗汎クローディン１８抗体に下線を引いた。
［実施例２］
抗体特徴付け：親和性
１． 方法
表８の１５個のマウス抗体の配列を選択して、ヒトＩｇＧ１キメラ抗体を生成および産生した。こうした抗体およびベンチマーク抗体（つまり、ＩＭＡＢ３６２（ゾルベツキシマブ））とＣＨＯＫ１－１８．２細胞およびヒト患者由来胃がん細胞系（つまり、ＧＡＸＣ０３１）との結合親和性をＦＡＣＳ分析で決定した。ＦＡＣＳ分析のプロトコールは、以下に記載の通りだった。
ａ． ＴｒｙｐＬＥ（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｅｎｚｙｍｅ（１×）を使用して細胞を消化し、回収した細胞を４００ｇで５分間遠心分離し、上清を破棄した。
ｂ． ４００ｇで５分間遠心分離することにより細胞を冷却ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、上清を破棄した。
ｃ． 細胞を再懸濁し、アッセイプレートのＦＡＣＳ緩衝液５０μｌに２×１０５細胞／ウェルで播種し、次いで一次抗体５０μｌを添加し（一次抗体最終濃度：５０．００、１６．６７、５．５６、１．８５、０．６２、０．２１、０．０７、０．０２、０．０１、０．００μｇ／ｍｌ）、４０℃で１時間インキュベートした。
ｄ． ステップｂの条件を使用することにより細胞を２回洗浄し、次いで細胞を１００μｌ／ウェルの希釈二次抗体（つまり、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８－抗ヒトＩｇＧ）と共に再懸濁し、暗所で４℃にて１時間インキュベートした。
ｅ． ステップｂの条件を使用することにより細胞を２回洗浄し、次いで細胞を１００μｌ／ウェルの冷却ＦＡＣＳ緩衝液で再懸濁した。ＦＡＣＳ分析のために細胞を暗所で保管した。
２． 結果
ＣＨＯＫ１－１８．２に対する、選択された抗体の結合親和性は、ベンチマーク抗体ＩＭＡＢ３６２よりも高いかまたは同等だった（表９および図３を参照）。
クローディン１８．２低発現細胞ＧＡＸＣ０３１およびＣＨＯＫ１－１８．２に対する、選択された抗体の最大ＭＦＩ（一次抗体濃度は５０μｇ／ｍｌ）は、ＩＭＡＢ３６２と比較して非常により高かった（表９を参照）。
選択された抗体は、ＩＭＡＢ３６２と比較して、クローディン１８．２低発現細胞ＧＡＸＣ０３１に対してより感受性が高く（図２を参照）、より高い最大ＭＦＩおよびより高いかまたは同等のＥＣ５０を示した（表９および図３を参照）。
［実施例３］
抗体特徴付け:ＡＤＣＣ
１． 方法
ＧＡＸＣ０３１細胞を、操作指示書に従って蛍光増強性リガンド（ＤＥＬＦＩＡ ＢＡＴＤＡ試薬、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＡＤ０１１６）で標識し（つまり、１＊１０＾６／ｍｌ細胞を、２μｌ／ｍｌの蛍光増強性リガンド（ＤＥＬＦＩＡ ＢＡＴＤＡ試薬）で標識し、細胞インキュベーター内で２０分間３７℃にてインキュベートした）、１００μＬ中１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルＶ底滅菌プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：３８９４）に播種した。その後、表９に列挙されている５０μＬ系列希釈抗体（１００ｎＭ、２０ｎＭ、４ｎＭ、０．８ｎＭ、０．１６ｎＭ、０．０３２ｎＭ、０．００６４ｎＭ、０．００１２８ｎＭ、０．０００２５６ｎＭ、および０ｎＭの濃度勾配）を各ウェルに添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で５～１０分間インキュベートし、その間に、ＮＫ－９２ ＣＤ１６ａ １７６Ｖ細胞を回収し、ｐｈｅｎｏ ｒｅｄ非含有ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号＃１１８３５－０３０）＋１０％ＦＢＳに再懸濁して１＊１０＾６個／ｍｌにした。上述のＮＫ９２／ＣＤ１６ａ細胞５０μＬをアッセイプレートの各ウェルに供給した。３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした後、２５μＬの上清を新しい平底検出プレート（ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ、カタログ番号＃ＡＡＡＮＤ－０００１）に移した。２００μＬのユーロピウム溶液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０５、ＡＤ０１１６－Ｂ、ロット＃２６１０８４８）を添加し、プレートを室温にて１５分間２５０ｒｐｍで振とうし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０５）で値を検出した。
２． 結果
本発明者らの抗体はすべてが、ＧＡＸＣ０３１細胞に対して強力なＡＤＣＣ効果を示した。本発明者らの抗体は、ベンチマーク抗体（つまり、ＩＭＡＢ３６２）と比較して、ＧＡＸＣ０３１細胞に対してより高い最大ＡＤＣＣ誘導性細胞死滅およびより低いＥＣ５０を示した（表１０および図４を参照）。
［実施例４］
抗体特徴付け：ＣＤＣ
１． 方法
ＧＡＸＣ０３１細胞を、Ｌ－１５培地（ＧＥ ＨＹＣＬＯＮＥ、カタログ番号＃ＳＨ３０５２５．０１）で１ｅ５／ｍｌに調整し、次いで５０μＬの細胞を９６平底ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号＃３９０３）に播種し、２５μｌの系列希釈抗体（１０００ｎＭ、３３３．３３ｎＭ、１１１．１１ｎＭ、３７．０４ｎＭ、１２．３５ｎＭ、４．１２ｎＭ、１．３７ｎＭ、０．４６ｎＭ、０．１５ｎＭ、および０ｎＭの濃度勾配）を各ウェルに添加した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした後、２５μＬの正常ヒト血清補体（Ｑｕｉｄｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログＡ１１３）（最終濃度は２０％）を各ウェルに供給し、一晩インキュベートした。２日目に、５０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７２）をウェルに添加し、プレートを２分間振とうし、プレートを１０分間室温に置いた。シグナルをＳｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ Ｍ５で測定した。
２． 結果
本発明者らの抗体はすべてが、ＧＡＸＣ０３１細胞に対して強力なＣＤＣ効果を示した。本発明者らの抗体は、ベンチマーク抗体（つまり、ＩＭＡＢ３６２）と比較して、ＧＡＸＣ０３１細胞に対してより高い最大ＣＤＣ誘導性細胞死滅およびより低いＥＣ５０を示した（表１１および図３を参照）。
［実施例５］
抗体特徴付け：間接的ＡＤＣ細胞傷害性
１． 方法
ＧＡＸＣ０３１細胞を、選択されたキメラ抗体（一次抗体）およびｖｃ－ＭＭＡＦコンジュゲート抗ヒトＩｇＧ（二次抗体）と共にインキュベートして、抗体の抗体－薬物コンジュゲーション誘導性細胞傷害有効性を評価した。方法は、以下に記載の通りだった。
ａ． ＧＡＸＣ０３１細胞を、６５μｌのアッセイ培地に２０００細胞／ウェルで播種した。
ｂ． 翌日に、細胞を、設計レイアウトに従って、２５μｌのアッセイ培地で系列希釈した一次抗体で処置し（最終開始作業濃度１００ｎＭ、１：５系列希釈）、次いで１０μｌの二次抗体を添加した（最終作業濃度：２μｇ／ｍｌ）；
ｃ． 培養を１２０時間継続した；
ｄ． １２０時間の時点で、細胞生存率を、ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ Ｇｌｏマニュアルに従って測定した。
２． 結果
本発明者らの抗体はすべてが、ＧＡＸＣ０３１細胞に対して強力な間接的ＡＤＣ効果を示し、ベンチマーク抗体（つまり、ＩＭＡＢ３６２）と比較して、より高い最大細胞死滅（最大増殖阻害）およびより低いＩＣ５０を示した（表１２および図６を参照）。
［実施例６］
抗体ヒト化
リード候補Ａｂ１５、Ａｂ１０、およびＡｂ１７を、抗体ヒト化のために選択した。簡潔に説明すると、マウス抗体配列を分析し、次いで
１）マウス抗体ＶＨおよびＶＬドメインをモデリングし；
２）一連の好ましいヒト生殖系列配列とアラインメントし；
３）非ヒトＣＤＲとヒトＦＲとの間の齟齬を評価し、最終産物における親和性の喪失を防止するように復帰変異を設計し；
４）好ましい生殖系列骨格へのＣＤＲ移植を行い；
５）約５つの異なるヒト化配列を生成し、クローニングし、すべてのヒト化バリアントおよびキメラを哺乳動物発現系で小規模産生した。
最終的に得られたヒト化配列の重鎖および軽鎖を下記に列挙した（赤色のアミノ酸は、ＣＤＲのアミノ酸を指す）。



１． 細胞ベースの結合親和性（ＧＡＸＣ０３１）
異なる組合せの軽鎖および重鎖を有するヒト化抗体を発現させた。ＧＡＸＣ０３１細胞を使用して、細胞ベースの親和性を試験した。図７に示されているように、ヒト化抗体の一部は、ＧＡＸＣ０３１細胞に対して等しいかまたはわずかに減少した親和性を示した。
２． 細胞ベースの結合親和性（ＫａｔｏＩＩＩおよびＳＮＵ６２０）
非常に低レベルのクローディン１８．２を発現するＫａｔｏＩＩＩ細胞およびＳＮＵ６２０細胞を、Ａｂ１５、Ａｂ１０、およびＡｂ１７との結合親和性について試験した。簡潔に説明すると、こうした胃がん細胞を収集し、１×ＰＢＳ緩衝液で２回洗浄し、次いで一連の濃度の本開示のｍＡｂと共に１時間インキュベートした。試料を２回洗浄し、その後のフローサイトメトリー分析のために、ＦＩＴＣ標識二次抗体と共にインキュベートした。
こうした２つの胃がん細胞系は、実際には比較的低レベルのクローディン１８．２を発現した。これは、本開示の抗体により検出されたが、参照抗体ＩＭＡＢ３６２はシグナルをほとんど検出できなかった（図８を参照）。この場合も、ｍＡｂ Ａｂ１５が最も高い親和性を示した。
３． リード候補のＳＰＲ分析
抗体とＶＬＰ－クローディン１８．２－ビオチンとの親和性を、ＢＩＡｃｏｒｅ ８Ｋ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で決定した。２００μｇ／ｍｌのＶＬＰ－クローディン１８．２－ビオチンを、シリーズＳセンサーチップＳＡに１０μｌ／分の流速で１２０秒間固定化して、約１２００ＲＵの固定化レベルに到達させた。濃度勾配（１．５６～５０ｎＭ）を有する抗体を、室温にて３０μｌ／分の流速で注入した。接触時間を１８０秒間に設定し、解離時間を４００秒間に設定した。各サイクルの終わりに、１０ｍＭグリシン ｐＨ＝１．５を注入して、試験抗体を表面から除去した。最後に、ＢＩＡｃｏｒｅ Ｉｎｓｉｇｈｔ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアを使用して結合動力学を計算し、カーブフィッティングには１：１結合モデルを使用した。
図９に示されていように、ヒト化Ａｂ１５（ＶＨ３×ＶＬＮ１）、ヒト化Ａｂ１５（ＶＨＮ１×ＶＬ２）、ヒト化Ａｂ１０（ＶＨＮ１×ＶＬＮ１）、ヒト化Ａｂ１０（ＶＨ３×ＶＬＮ１）、ヒト化Ａｂ１７（ＶＨ５×ＶＬＮ１）、およびヒト化Ａｂ１７（ＶＨ１×ＶＬＮ１）は、ＫＤが、それぞれ、７．０７×１０－１３、９．４０×１０－１２、１．３９×１０－１０、４．４１×１０－１０、４．６０×１０－１０、４．９５×１０－１０だった。
［実施例７］
抗体薬物コンジュゲートの有効性アッセイ
１． Ｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性アッセイ（ＡＤＣ有効性を含む）
標的腫瘍細胞を、２０００細胞／ウェルで７５μＬアッセイ培地に播種し、次いで翌日に、設計レイアウトに従って２５μＬアッセイ培地で系列希釈した抗体－ｖｃ－ＭＭＡＥの形態の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）で処置した（最終開始作業濃度１００ｎＭ、１：５系列希釈）。細胞を１２０時間培養し続け、１２０時間の時点で細胞生存率をｃｅｌｌｔｉｔｅｒ Ｇｌｏマニュアルに従って測定した。
ｈクローディン１８．２を過剰発現するＣＨＯＫ１細胞（ＨＯＫ１－ｈクローディン１８．２）およびＧＡＸＣ０３１細胞を、Ａｂ１５、Ａｂ１０、およびＡｂ１７キメラ抗体に由来するＡＤＣで（またはそれらのヒト化配列で）ならびにヒトＩｇＧ１－ｖｃ－ＭＭＡＥで処置した。１２０時間のインキュベーション後に、生存パーセンテージを測定した。
標的細胞を、ｖｃ－ＭＭＡＥをコンジュゲートした本開示の抗体に由来するＡＤＣと共にインキュベートした場合、細胞傷害を検出することができた。ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害アッセイでは、サブナノモル濃度またはナノモル濃度の有効性を観察することができた（図１０参照）。
２． ｉｎ ｖｉｖｏ有効性評価：
１）ｍＡｂのｉｎ ｖｉｖｏ試験
簡潔に説明すると、ＭＣ３８－ｈクローディン１８．２細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに接種した。腫瘍容積が約１００ｍｍ３になったら、マウスを無作為に１０群に分割した。ｍＩｇＧ２ａ Ｆｃを有する抗体（Ａｂ１５、Ａｂ１０、Ａｂ１７、６Ｅ８Ａ２、２５Ｇ１Ｆ４、５１Ｅ３Ｈ５、および参照抗体ＩＭＡＢ３６２）を５ｍｇ／ｋｇの投薬量でマウスに投与した。
投与された抗体のほとんどが、ＰＢＳ対照群と比較して腫瘍増殖の阻害を示した。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、１５．３％～３８．６％の範囲であり、その中でＡｂ１５が最も良好な単剤療法有効性を示した（図１１Ａを参照）。体重が減少しなかったことから、投与した抗体はすべて、マウスに対して毒性を示さなかった（図１１Ｂを参照）。
２）ＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究
まず、Ａｂ１０－ｖｃ－ＭＭＡＦを、ｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究のために試験した。簡潔に説明すると、ＧＡＸＣ０３１細胞を、ＢＡＢＬ／ｃヌードマウス（雌、６～８週）に接種した。平均腫瘍容積が約１２０ｍｍ３に到達したら、ＡＤＣ薬物（Ａｂ１０－ｖｃ－ＭＭＡＦおよびＩＭＡＢ３６２－ｖｃ－ＭＭＡＦ）ならびに対照（ＰＢＳビヒクルおよびｈＩｇＧ－ｖｃ－ＭＭＡＦ）を、２週間毎（Ｑ２Ｗ）の頻度で２回送達される品質にて静脈内注射により投与した。腫瘍容積を、３週間にわたって週２回測定した。
ＴＧＩおよび体重ならびに生存割合を検出した。
対照および参照抗体ＡＤＣと比較して、Ａｂ１０－ｖｃ－ＭＭＡＦは、非常により良好な有効性を示し、高用量群（１０ｍｇ／ｋｇ）は、完全な腫瘍退縮を示した（図１２Ａおよび１２Ｃ～１２Ｊを参照）。生存曲線は、ＡＤＣ投薬群マウスがより長い時間生存したことを示した（図１２Ｋを参照）。この場合も、体重が減少しなかったため、ＡＤＣ薬物は毒性を示さなかった（図１２Ｂを参照）。
３）ヒト化抗体ＡＤＣ（リンカー－ペイロードとしてのｖｃ－ＭＭＡＥ）のｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究。
ＧＡＸＣ０３１細胞を、ＢＡＢＬ／ｃヌードマウス（雌、６～８週）に接種した。平均腫瘍容積が約１２０ｍｍ３に到達したら、ＡＤＣ薬物（ｖｃ－ＭＭＡＥコンジュゲートＡｂ１５、Ａｂ１０、Ａｂ１７、およびそれらのヒト化抗体）ならびにＰＢＳビヒクル対照を、３ｍｇ／ｋｇの投薬量で静脈注射により１回だけ投与した。腫瘍容積を、３週間にわたって週２回測定した。ＴＧＩおよび体重ならびに生存割合を検出した。
ＡＤＣはすべて、ＧＡＸＣ０３１モデルに対して非常に強力だった。ＡＤＣ処置群のほとんどで腫瘍退縮を観察することができた（図１３を参照）。

Claims (73)

  1. クローディン１８（ＣＬＤＮ１８）と特異的に結合する抗体または抗原結合性断片であって、ＧＤＹ、配列番号：１８、２０、２２、２７、２９、３１、３６、３８、４０、４５、４７、４９、５４、５６、５８、６３、６５、６７、７２、７４、８１、８３、８５、９０、９２、９４、９９、１０１、１０３、１０８、１１０、１１２、１１７、１１９、１２１、１２６、１２８、１３０、１３５、１３７、１３９、１４４、１４６、１４８、１５３、１５５、１５７、１６３、１６５、１６７、１７２、１７４、１７６、１８１、１８３、１８５、１９０、１９２、１９４、１９８、２００、２０２、２０７、２０９、２１１、２１６、２１８、２２０、２２５、２２７、２２９、２３４、２３６、２３８、２４３、２４５、２４７、２５２、２５４、２５６、２６１、２６３、２６５、２７０、２７２、２７４、２７９、２８１、２８３、２８８、２９０、２９２、２９７、２９９、３０１、３０６、３０８、３１０、３１５、３１７、３１９、３２４、３２６、３２８、３３３、３３５、３３７、３４２、３４４、３４６、３５１、３５３、３５５、３６０、３６２、３６４、３６９、３７１、３７３、３７８、３８０、３８２、３８７、３８９、３９１、３９６、３９８、４００、４０５、４０７、４０９、４１４、４１６、４１８、４２３、４２５、４２７、４３２、４３４、４３６、４４１、４４３、４４５、４５０、４５２、４５４、４５９、４６１、４６３、４６８、４７０、４７２、４７７、４７９、４８１、４８６、４８８、４９０、４９５、４９７、４９９、５０４、５０６、５０８、５１３、５１５、５１７、５２２、５２４、５２６、５３１、５３３、５３５、５４０、５４２、５４４、５４９、５５１、５５３、５５８、５６０、５６２、５６７、５６９、５７１、５７６、５７８、５８０、５８５、５８７、５８９、５９４、５９６、５９８、６０３、６０５、６０７、６１２、６１４、６１６、６２１、６２３、６２５、６３０、６３２、６３４、６３９、６４１、６４３、６４８、６５０、６５２、６５７、６５９、６６１、６６６、６６８、６７０、６７５、６７７、６７９、６８４、６８６、６８８、６９３、６９５、７２６、７２７、７２８および６９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの重鎖または軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体または抗原結合性断片。
  2. ＧＤＹ、配列番号：１８、２０、２２、３６、３８、４０、５４、５６、５８、７２、７４、９０、９２、９４、１０８、１１０、１１２、１２６、１２８、１３０、１４４、１４６、１４８、１６３、１６５、１６７、１８１、１８３、１８５、１９８、２００、２０２、２１６、２１８、２２０、２３４、２３６、２３８、２５２、２５４、２５６、２７０、２７２、２７４、２８８、２９０、２９２、２０６、３０８、３１０、３２４、３２６、３２８、３４２、３４４、３４６、３６０、３６２、３６４、３７８、３８０、３８２、３９６、３９８、４００、４１４、４１６、４１８、４３２、４３４、４３６、４５０、４５２、４５４、４６８、４７０、４７２、４８６、４８８、４９０、５０４、５０６、５０８、５２２、５２４、５２６、５４０、５４２、５４４、５５８、５６０、５６２、５７６、５７８、５８０、５９４、５９６、５９８、６１２、６１４、６１６、６３０、６３２、６３４、６４８、６５０、６５２、６６６、６６８、６７０、６８４、６８６、７２６、７２７および６８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する１、２、または３つのＶＨ－ＣＤＲを含む重鎖可変（ＶＨ）領域を含む、請求項１に記載の抗体または抗原結合性断片。
  3. 配列番号：２７、２９、３１、４５、４７、４９、６３、６５、６７、８１、８３、８５、９９、１０１、１０３、１１７、１１９、１２１、１３５、１３７、１３９、１５３、１５５、１５７、１７２、１７４、１７６、１９０、１９２、１９４、２０７、２０９、２１１、２２５、２２７、２２９、２４３、２４５、２４７、２６１、２６３、２６５、２７９、２８１、２８３、２９７、２９９、３０１、３１５、３１７、３１９、３３３、３３５、３３７、３５１、３５３、３５５、３６９、３７１、３７３、３８７、３８９、３９１、４０５、４０７、４０９、４２３、４２５、４２７、４４１、４４３、４４５、４５９、４６１、４６３、４７７、４７９、４８１、４９５、４９７、４９９、５１３、５１５、５１７、５３１、５３３、５３５、５４９、５５１、５５３、５６７、５６９、５７１、５８５、５８７、５８９、６０３、６０５、６０７、６２１、６２３、６２５、６３９、６４１、６４３、６５７、６５９、６６１、６７５、６７７、６７９、６９３、６９５、７２８および６９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する１、２、または３つのＶＬ－ＣＤＲを含む軽鎖可変（ＶＬ）領域をさらに含む、請求項２に記載の抗体または抗原結合性断片。
  4. ｉ． ＧＤＹ、配列番号：１８、３６、５４、７２、９０、１０８、１２６、１４４、１６３、１８１、１９８、２１６、２３４、２５２、２７０、２８８、２０６、３２４、３４２、３６０、３７８、３９６、４１４、４３２、４５０、４６８、４８６、５０４、５２２、５４０、５５８、５７６、５９４、６１２、６３０、６４８、６６６および６８４；からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、
    ｉｉ． 配列番号：２０、３８、５６、７４、９２、１１０、１２８、１４６、１６５、１８３、２００、２１８、２３６、２５４、２７２、２９０、３０８、３２６、３４４、３６２、３８０、３９８、４１６、４３４、４５２、４７０、４８８、５０６、５２４、５４２、５６０、５７８、５９６、６１４、６３２、６５０、６６８、７２６、７２７および６８６；からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ． ＧＤＹ、ならびに配列番号：２２、４０、５８、９４、１１２、１３０、１４８、１６７、１８５、２０２、２２０、２３８、２５６、２７４、２９２、３１０、３２８、３４６、３６４、３８２、４００、４１８、４３６、４５４、４７２、４９０、５０８、５２６、５４４、５６２、５８０、５９８、６１６、６３４、６５２、６７０および６８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３
    を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  5. ｉ． 配列番号：２７、４５、６３、８１、９９、１１７、１３５、１５３、１７２、１９０、２０７、２２５、２４３、２６１、２７９、２９７、３１５、３３３、３５１、３６９、３８７、４０５、４２３、４４１、４５９、４７７、４９５、５１３、５３１、５４９、５６７、５８５、６０３、６２１、６３９、６５７、６７５、７２８および６９３；からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、
    ｉｉ． 配列番号：２９、４７、６５、８３、１０１、１１９、１３７、１５５、１７４、１９２、２０９、２２７、２４５、２６３、２８１、２９９、３１７、３３５、３５３、３７１、３８９、４０７、４２５、４４３、４６１、４７９、４９７、５１５、５３３、５５１、５６９、５８７、６０５、６２３、６４１、６５９、６７７および６９５；からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および
    ｉｉｉ． 配列番号：３１、４９、６７、８５、１０３、１２１、１３９、１５７、１７６、１９４、２１１、２２９、２４７、２６５、２８３、３０１、３１９、３３７、３５５、３７３、３９１、４０９、４２７、４４５、４６３、４８１、４９９、５１７、５３５、５５３、５７１、５８９、６０７、６２５、６４３、６６１、６７９および６９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３
    を含む、請求項４に記載の抗体または抗原結合性断片。
  6. ｉ． 配列番号：１８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｉｉ． 配列番号：３６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｉｉｉ． 配列番号：５４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｉｖ． 配列番号：７２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：７４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、およびＧＤＹのアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｖ． 配列番号：９０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：９２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：９４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｖｉ． 配列番号：１０８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１１０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１１２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｖｉｉ． 配列番号：１２６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１２８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１３０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｖｉｉｉ． 配列番号：１１４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１４６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１４８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｉｘ． 配列番号：１６３のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１６５のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１６７のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘ． 配列番号：１８１のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１８３のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１８５のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｉ． 配列番号：１９８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２００のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２０２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｉｉ． 配列番号：２１６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２１８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２２０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｉｉｉ． 配列番号：２３４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２３６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２３８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｉｖ． 配列番号：２５２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２５４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２５６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｖ． 配列番号：２７０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２７２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２７４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｖｉ． 配列番号：２８８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２９０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２９２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｖｉｉ． 配列番号：３０６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３０８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３１０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｖｉｉｉ． 配列番号：３２４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３２６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３２８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｉｘ． 配列番号：３４２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３４４、７２６、および７２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、ならびに配列番号：３４６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘ． 配列番号：３６０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３６２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３６４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｉ． 配列番号：３７８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３８０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３８２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｉｉ． 配列番号：３９６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３９８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４００のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｉｉｉ． 配列番号：４１４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４１６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４１８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｉｖ． 配列番号：４３２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４３４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４３６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｖ． 配列番号：４５０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４５２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４５４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｖｉ． 配列番号：４６８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４７０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４７２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｖｉｉ． 配列番号：４８６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４８８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４９０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｖｉｉｉ． 配列番号：５０４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５０６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５０８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｉｘ． 配列番号：５２２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５２４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５２６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘ． 配列番号：５４０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５４２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５４４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｉ． 配列番号：５５８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５６０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５６２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｉｉ． 配列番号：５７６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５７８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５８０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｉｉｉ． 配列番号：５９４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５９６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５９８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｉｖ． 配列番号：６１２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６１４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６１６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｖ． 配列番号：６３０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６３２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６３４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｖｉ． 配列番号：６４８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６５０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６５２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｖｉｉ． 配列番号：６６６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６６８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６７０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、または
    ｘｘｘｖｉｉｉ． 配列番号：６８４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６８６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６８８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３
    を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  7. ｉ． 配列番号：２７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｉｉ． 配列番号：４５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｉｉｉ． 配列番号：６３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｉｖ． 配列番号：８１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：８３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：８５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｖ． 配列番号：９９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１０１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１０３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｖｉ． 配列番号：１１７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１１９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１２１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｖｉｉ． 配列番号：１３５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１３７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１３９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｖｉｉｉ． 配列番号：１５３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１５５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１５７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｉｘ． 配列番号：１７２のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１７４のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１７６のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘ． 配列番号：１９０のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１９２のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１９４のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｉ． 配列番号：２０７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２０９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２１１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｉｉ． 配列番号：２２５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２２７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２２９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｉｉｉ． 配列番号：２４３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２４５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２４７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｉｖ． 配列番号：２６１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２６３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２６５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｖ． 配列番号：２７９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２８１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２８３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｖｉ． 配列番号：２９７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２９９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３０１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｖｉｉ． 配列番号：３１５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３１７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３１９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｖｉｉｉ． 配列番号：３３３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３３５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３３７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｉｘ． 配列番号：３５１もしくは配列番号：７２８のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３５３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３５５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘ． 配列番号：３６９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３７１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３７３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｉ． 配列番号：３８７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３８９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３９１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｉｉ． 配列番号：４０５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４０７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４０９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；または
    ｘｘｉｉｉ． 配列番号：４２３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４２５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４２７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｉｖ． 配列番号：４４１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４４３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４４５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｖ． 配列番号：４５９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４６１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４６３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｖｉ． 配列番号：４７７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４７９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４８１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｖｉｉ． 配列番号：４９５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４９７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４９９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｖｉｉｉ． 配列番号：５１３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５１５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５１７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｉｘ． 配列番号：５３１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５３３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５３５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘ． 配列番号：５４９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５５１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５５３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｉ． 配列番号：５６７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５６９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５７１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｉｉ． 配列番号：５８５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５８７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５８９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｉｉｉ． 配列番号：６０３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６０５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６０７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｉｖ． 配列番号：６２１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６２３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６２５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｖ． 配列番号：６３９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６４１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６４３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｖｉ． 配列番号：６５７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６５９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６６１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｖｉｉ． 配列番号：６７５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６７７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６７９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；または
    ｘｘｘｖｉｉｉ． 配列番号：６９３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６９５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６９７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３
    をさらに含む、請求項６に記載の抗体または抗原結合性断片。
  8. ｉ． 配列番号：１８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：２７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｉｉ． 配列番号：３６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：４５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号４９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｉｉｉ． 配列番号：５４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：６３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｉｖ． 配列番号：７２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：７４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、およびＧＤＹのアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：８１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：８３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：８５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｖ． 配列番号：９０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：９２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：９４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：９９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１０１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１０３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｖｉ． 配列番号：１０８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１１０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１１２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：１１７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１１９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１２１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｖｉｉ． 配列番号：１２６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１２８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１３０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：１３５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１３７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１３９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｖｉｉｉ． 配列番号：１４４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１４６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１４８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：１５３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１５５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１５７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｉｘ． 配列番号：１６３のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１６５のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１６７のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：１７２のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１７４のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１７６のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘ． 配列番号：１８１のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：１８３のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：１８５のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：１９０のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：１９２のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：１９４のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｉ． 配列番号：１９８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２００のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２０２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：２０７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２０９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２１１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｉｉ． 配列番号：２１６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２１８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２２０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：２２５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２２７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２２９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｉｉｉ． 配列番号：２３４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２３６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２３８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：２４３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２４５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２４７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｉｖ． 配列番号：２５２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２５４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２５６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：２６１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２６３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２６５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｖ． 配列番号：２７０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２７２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２７４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：２７９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２８１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：２８３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｖｉ． 配列番号：２８８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：２９０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：２９２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：２９７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：２９９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３０１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｖｉｉ． 配列番号：３０６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３０８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３１０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：３１５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３１７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３１９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｖｉｉｉ． 配列番号：３２４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３２６、７２６、および７２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、ならびに配列番号：３２８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：３３３もしくは７２８のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３３５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、ならびに配列番号：３３７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｉｘ． 配列番号：３４２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３４４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３４６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：３５１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３５３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３５５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘ． 配列番号：３６０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３６２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３６４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：３６９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３７１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３７３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｉ． 配列番号：３７８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３８０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：３８２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：３８７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：３８９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：３９１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｉｉ． 配列番号：３９６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：３９８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４００のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：４０５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４０７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４０９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｉｉｉ． 配列番号：４１４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４１６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４１８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：４２３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４２５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４２７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｉｖ． 配列番号：４３２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４３４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４３６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：４４１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４４３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４４５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｖ． 配列番号：４５０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４５２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４５４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：４５９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４６１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４６３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｖｉ． 配列番号：４６８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４７０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４７２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：４７７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４７９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４８１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｖｉｉ． 配列番号：４８６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：４８８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：４９０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：４９５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：４９７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：４９９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｖｉｉｉ． 配列番号：５０４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５０６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５０８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：５１３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５１５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５１７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｉｘ． 配列番号：５２２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５２４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５２６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：５３１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５３３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５３５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘ． 配列番号：５４０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５４２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５４４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：５４９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５５１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５５３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｉ． 配列番号：５５８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５６０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５６２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：５６７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５６９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５７１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｉｉ． 配列番号：５７６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５７８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５８０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：５８５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：５８７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：５８９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｉｉｉ． 配列番号：５９４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：５９６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：５９８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：６０３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６０５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６０７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｉｖ． 配列番号：６１２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６１４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６１６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：６２１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６２３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６２５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｖ． 配列番号：６３０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６３２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６３４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：６３９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６４１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６４３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｖｉ． 配列番号：６４８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６５０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６５２のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：６５７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６５９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６６１のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；
    ｘｘｘｖｉｉ． 配列番号：６６６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６６８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６７０のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：６７５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６７７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６７９のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３；または
    ｘｘｘｖｉｉｉ． 配列番号：６８４のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号：６８６のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号：６８８のアミノ酸配列を有するＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号：６９３のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号：６９５のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号：６９７のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ３
    を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  9. 配列番号：２５／３４、配列番号：４３／５２、配列番号：６１／７０、配列番号：７９／８８、配列番号：９７／１０６、配列番号：１１５／１２４、配列番号：１３３／１４２、配列番号：１５１／１６０、配列番号：２０５／２１４、配列番号：２２３／２３２、配列番号：２４１／２５０、配列番号：２５９／２６８、配列番号：２７７／２８６、配列番号：２９５／３０４、配列番号：３１３／３２２、配列番号：３３１／３４０、配列番号：３４９／３５８、配列番号：３６７／３７６、配列番号：３８５／３９４、配列番号：４０３／４１２、配列番号：４２１／４３０、配列番号：４３９／４４８、配列番号：４５７／４６６、配列番号：４７５／４８４、配列番号：４９３／５０２、配列番号：５１１／５２０、配列番号：５２９／５３８、配列番号：５４７／５５６、配列番号：５６５／５７４、配列番号：５８３／５９２、配列番号：６０１／６１０、配列番号：６１９／６２８、配列番号：６３７／６４６、配列番号：６５５／６６４、配列番号：６７３／６８２、配列番号：６９１／１６１、配列番号：１７０／１７９、配列番号：１８８／７６、または少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、もしくは９９％配列同一性を有し、ＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を依然として維持するそれらの相同性配列の対からなる群から選択される重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列の対を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  10. ｄ）配列番号：７０４、配列番号：７０５、配列番号：７０６、および配列番号：７０７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：７０８、配列番号：７０９、および配列番号：７１０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または
    ｅ）配列番号：７１１、配列番号：７１２、配列番号：７１３、および配列番号：７１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：７１５、配列番号：７１６、および配列番号：７１７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または
    ｆ）配列番号：７１８、配列番号：７１９、配列番号：７２０、配列番号：７２１、および配列番号：７２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号：７２３、配列番号：７２４、および配列番号：７２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
    を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  11. １つまたは複数のアミノ酸残基の置換または改変をさらに含み、ＣＬＤＮ１８に対する特異的結合親和性を依然として維持する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  12. 前記置換または改変の少なくとも１つが、前記ＣＤＲ配列の１つもしくは複数に、および／または前記重鎖可変領域もしくは軽鎖可変領域の非ＣＤＲ配列の１つもしくは複数に存在する、請求項１１に記載の抗体または抗原結合性断片。
  13. １つまたは複数の非天然アミノ酸（ＮＮＡＡ）置換をさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  14. 前記ＮＮＡＡが、コンジュゲート可能である、請求項１３に記載の抗体または抗原結合性断片。
  15. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片と同じ抗原決定部位を認識する、抗体またはその抗原結合性断片。
  16. モノクローナル抗体もしくはその抗原結合性断片、ポリクローナル抗体もしくはその抗原結合性断片、二重特異性抗体もしくはその抗原結合性断片、キメラ抗体もしくはその抗原結合性断片、ヒト化抗体もしくはその抗原結合性断片、組換え抗体もしくはその抗原結合性断片、ヒト抗体もしくはその抗原結合性断片、標識抗体もしくはその抗原結合性断片、二価抗体もしくはその抗原結合性断片、または抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合性断片である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  17. ラクダ化シングルドメイン抗体、ダイアボディ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ二量体、ｄｓＦｖ、（ｄｓＦｖ）２、ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’、Ｆｖ断片、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｄｓ－ダイアボディ、ナノボディ、ドメイン抗体、または二価ドメイン抗体である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  18. 免疫グロブリン定常領域をさらに含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合。
  19. 前記免疫グロブリン定常領域が、λ軽鎖定常領域、κ軽鎖定常領域、γ１重鎖定常領域、γ２重鎖定常領域、γ３重鎖定常領域、またはγ４重鎖定常領域である、請求項１８に記載の抗体または抗原結合性断片。
  20. ヒトＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  21. 前記免疫グロブリン定常領域が、配列番号：７００～７０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＦｃ領域を含む、請求項１８に記載の抗体または抗原結合性断片。
  22. ＣＬＤＮ１８．２タンパク質と特異的に結合する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  23. ＣＬＤＮ１８．１タンパク質およびＣＬＤＮ１８．２タンパク質の両方に結合する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  24. 前記抗体または抗原結合性断片とＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞との結合親和性が、参照抗体よりも高いかまたは同等である、請求項２２に記載の抗体または抗原結合性断片。
  25. 前記抗体または抗原結合性断片とＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞との最大ＭＦＩが、前記参照抗体よりも高い、請求項２４に記載の抗体または抗原結合性断片。
  26. 前記参照抗体がＩＭＡＢ３６２である、請求項２４または２５に記載の抗体または抗原結合性断片。
  27. 前記細胞上のＣＬＤＮ１８．２の表面発現が低い、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  28. 前記結合親和性が、ＦＡＣＳまたはＥＬＩＳＡにより決定される、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  29. 前記ＣＬＤＮ１８．２タンパク質に、約１０ｎＭ未満、約８ｎＭ未満、約６ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、または約２ｎＭ未満のＥＣ５０で結合する、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  30. １つまたは複数のコンジュゲート部分に連結されている、請求項１～２９のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
  31. 前記コンジュゲート部分が、活性作用剤、放射性同位体、検出可能な標識、薬物動態修飾部分、または精製用部分を含む、請求項３０に記載の抗体または抗原結合性断片。
  32. 前記コンジュゲート部分が、直接的にまたはリンカーを介してのいずれかで共有結合により付着している、請求項３０に記載の抗体または抗原結合性断片。
  33. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片、膜貫通領域、および細胞内シグナル領域を含むキメラ抗原受容体。
  34. 前記細胞内シグナル領域が、ＣＤ３、ＦｃｃＲＩ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＤ１３４、ＭｙＤ８８、ＣＤ４０、ＣＤ２７８、ＴＬＲ、またはそれらの組合せの細胞内シグナル領域配列からなる群から選択される、請求項３３に記載のキメラ抗原受容体。
  35. 前記膜貫通領域が、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、またはＣＤ２８の膜貫通領域を含む、請求項３３または３４に記載のキメラ抗原受容体。
  36. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、または請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体をコードする単離されたポリヌクレオチド。
  37. 配列番号：２４、４２、６０、７８、９６、１１４、１３２、１５０、２０４、２２２、２４０、２５８、２７６、２９４、３１２、３３０、３４８、３６６、３８４、４０２、４２０、４３８、４５６、４７４、４９２、５１０、５２８、５４６、５６４、５８２、６００、６１８、６３６、６５４、６７２、６９０、１６９、１８７、または少なくとも８０％配列同一性を有するそれらの相同性配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項３６に記載の単離されたポリヌクレオチド。
  38. 配列番号：３３、５１、６９、８７、１０５、１２３、１４１、１５９、２１３、２３１、２４９、２６７、２８５、３０３、３２１、３３９、３５７、３７５、３９３、４１１、４２９、４４７、４６５、４８３、５０１、５１９、５３７、５５５、５７３、５９１、６０９、６２７、６４５、６６３、６８１、６９９、１７８、１９６、または少なくとも８０％配列同一性を有するそれらの相同性配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列をさらに含む、請求項３７に記載の単離されたポリヌクレオチド。
  39. 請求項３７～３８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
  40. 請求項３９に記載のベクターを含むか、または請求項３７～３８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドがそのゲノムに組み込まれている宿主発現系。
  41. 微生物、酵母、または哺乳動物細胞であり、前記微生物が、大腸菌およびＢ．サブチリスからなる群から選択され、前記酵母が、サッカロマイセスであり、前記哺乳動物細胞が、ＣＯＳ、ＣＨＯ－Ｓ、ＣＨＯ－Ｋ１、ＨＥＫ－２９３、および３Ｔ３細胞からなる群から選択される、請求項４０に記載の宿主発現系。
  42. 請求項３９に記載のベクターを含むウイルス。
  43. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、または請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体を発現させるための方法であって、請求項４０または４１に記載の宿主発現系を、請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片または請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体が発現される条件下で培養することを含む方法。
  44. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含み、１つまたは複数の治療薬に直接的にまたはリンカーを介して連結されている抗体－薬物コンジュゲート。
  45. 前記１つまたは複数の治療薬が、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）などの細胞傷害剤を含む、請求項４４に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  46. ＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞を標的とする改変免疫細胞であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、または請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、請求項３５～３７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項３８に記載のベクター、または請求項４２に記載のウイルスを含む改変免疫細胞。
  47. 前記ＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞が、胃がん細胞、膵臓がん細胞、食道がん細胞、肺がん細胞、胆嚢がん細胞、結腸直腸がん、および肝臓がん細胞からなる群から選択される、請求項４６に記載の改変免疫細胞。
  48. Ｔリンパ球、ＮＫ細胞、単球、マクロファージ、またはＮＫＴリンパ球である、請求項４６または４７に記載の改変免疫細胞。
  49. ｉ． 外因性サイトカインのコード配列を有すること、
    ｉｉ． 別のキメラ抗原受容体またはその組合せを発現すること、
    ｉｉｉ． ケモカイン受容体を発現すること
    ｉｖ． 免疫チェックポイント阻害剤の発現を低減するｓｉＲＮＡまたは前記免疫チェックポイント阻害剤を遮断するタンパク質を発現すること、
    ｖ． 内因性免疫チェックポイント阻害剤がノックアウトされていること
    ｖｉ． 分泌性抗体ｓｃ－ｆｖを発現すること
    ｖｉｉ． 共刺激タンパク質を発現すること
    ｖｉｉｉ． 安全スイッチを発現すること
    からなる群から選択される１つまたは複数の特徴をさらに有する、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の改変免疫細胞。
  50. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３からなる群から選択される、請求項４９に記載の改変免疫細胞。
  51. 請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、請求項３６～３８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項３９に記載のベクター、請求項４２に記載のウイルス、または請求項４６～５０のいずれか一項に記載の改変免疫細胞、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  52. 前記１つまたは複数の薬学的に許容される担体が、薬学的に許容される液体、ゲル、固体担体、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、麻酔薬、懸濁剤／分散剤、封鎖剤またはキレート剤、希釈剤、アジュバント、賦形剤、および非毒性補助物質からなる群から選択される、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. １つまたは複数の治療薬をさらに含む、請求項５１または５２に記載の医薬組成物。
  54. 前記１つまたは複数の治療薬が、アムルビシン、アパチニブメシレート、アトラセンタンバタブリン、カルシトリオール、カペシタビン、シレンギチド、ダサチニブ、デカタニブ、エドテカリン、エンザスタウリン、エルロチニブ、エベロリムス、ギマテカン、ゴシポールイピリムマブ、ロナファルニブ、ルカンソン、ｎｅｕｒａｄｉａｂ、ノラトレキセド、オブリメルセン、オラパリブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パゾパニブルビテカン、レゴラフェニブタランパネル、テガフール、テムシロリムス、テスミリフェン、テトランドリン、チシリムマブ、トラメチニブ、トラベクテジン、バンデタニブ、ビテスパン、ザノリムマブ、ゾレンドロネート、ヒストレリン、アザシチジン、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ケトコナゾール、ナイトロジェンマスタード、イブリツモマブチウキセタン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、エジトロネート、シクロスポリン、エドウィナ－アスパラギナーゼ、エピルビシン、オキサリプラチン、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ２ ＡＤＣ、５－フルオロウラシル、およびストロンチウム８９からなる群から選択される、請求項４４または５３に記載の医薬組成物。
  55. 容器、および請求項５１～５４のいずれか一項に記載の医薬組成物；または
    容器、および請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、請求項３６～３８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項３９に記載のベクター、請求項４２に記載のウイルス、または請求項４６～５０のいずれか一項に記載の改変免疫細胞
    を含むキット。
  56. 対象のＣＬＤＮ関連状態を処置または予防するための方法であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、請求項３６～３８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項３９に記載のベクター、請求項４２に記載のウイルス、または請求項４６～５０のいずれか一項に記載の改変免疫細胞の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
  57. 前記ＣＬＤＮ関連状態が、がん性状態である、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記がん性状態が、肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、または肺扁平上皮癌）、胃がんまたは胃部がん（例えば、胃腸がん）、膵臓がん、食道がん、肝臓がん（例えば、肝細胞癌／肝癌）、扁平上皮がん、腹膜がん、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫／多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）、非神経膠芽腫脳腫瘍、または髄膜腫）、神経膠腫（例えば、上衣腫、星状細胞腫、退形成星状細胞腫、乏突起神経膠腫、または乏突起星状細胞腫などの混合神経膠腫）、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん（例えば、肝芽腫、肝細胞癌／肝癌、または肝臓癌）、膀胱がん（例えば、尿路上皮がん）、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓がんまたは腎がん（例えば、腎臓のラブドイド腫瘍）、前立腺がん、外陰がん、陰茎がん、肛門がん（例えば、肛門扁平上皮癌）、甲状腺がん、頭頸部がん（例えば、鼻咽頭がん）、皮膚がん（例えば、黒色腫または扁平上皮癌）、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫（例えば、横紋筋肉腫、線維肉腫、カポジ肉腫）、カルチノイドがん、眼がん（例えば、網膜芽細胞腫）、中皮腫、リンパ球性／リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞系列およびＢ細胞前駆細胞系列の両方の急性リンパ球性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性／リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、マスト細胞白血病を含む急性骨髄性／骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性／骨髄球性／骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、マスト細胞新生物、髄芽腫、腎芽腫、孤立性形質細胞腫、骨髄異形成症候群、慢性および非慢性骨髄増殖疾患、中枢神経系腫瘍、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性多血症、血小板血症、胆嚢がん、特発性骨髄線維症、および小児肉腫などの小児がん（例えば、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫）からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記投与が、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、もしくは皮内注射を含む非経口経路、または経皮、経口、鼻腔内、眼内、舌下、直腸、もしくは局所を含む非経静脈経路によるものである、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. それを必要とする前記対象に追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項５６～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記追加の治療薬が、活性作用剤、造影剤、細胞傷害剤、および血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、共刺激分子アゴニスト、共阻害分子遮断剤、接着分子遮断剤、抗サイトカイン抗体またはその機能的断片、検出可能な標識またはレポーター、抗微生物剤、遺伝子編集剤、ベータアゴニスト、ウイルスＲＮＡ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、およびマイクロＲＮＡからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記追加の治療薬が、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の組成物の投与前に、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の組成物の投与後に、および／または請求項５１～５４のいずれか一項に記載の組成物と同時に、それを必要とする前記対象に投与される、請求項６０または６１に記載の方法。
  63. ＣＬＤＮ関連状態を診断するための方法であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、請求項３６～３８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項３９に記載のベクター、請求項４２に記載のウイルス、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の改変免疫細胞、請求項４４に記載の抗体－薬物コンジュゲート、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項５５に記載のキットを使用することにより、前記ＣＬＤＮを検出することを含む方法。
  64. 前記ＣＬＤＮが、ＣＬＤＮ１８．２またはＣＬＤＮ１８．１である、請求項６３に記載の方法。
  65. 状態が、胃がん、膵臓がん、食道がん、肺がん、胆嚢がん、結腸直腸がん、および肝臓がんからなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
  66. ＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞の死を誘導するための方法であって、前記ＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞を、請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、請求項３６～３８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項３９に記載のベクター、請求項４２に記載のウイルス、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の改変免疫細胞、請求項４４に記載の抗体－薬物コンジュゲート、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項５５に記載のキットと接触させることを含む方法。
  67. 前記細胞を、請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、請求項３６～３８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項３９に記載のベクター、請求項４２に記載のウイルス、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の改変免疫細胞、請求項４４に記載の抗体－薬物コンジュゲート、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項５５に記載のキットと、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで接触させる、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記細胞が、がん細胞である、請求項６６または６７に記載の方法。
  69. 前記細胞が、固形腫瘍細胞である、請求項６６または６７に記載の方法。
  70. それを必要とする対象のＣＬＤＮ関連状態を処置するための医薬の製造における、請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、請求項３６～３８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項３９に記載のベクター、請求項３９に記載のウイルス、請求項４２に記載のベクター、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の改変免疫細胞、請求項４４に記載の抗体－薬物コンジュゲート、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項５５に記載のキットの使用。
  71. ＣＬＤＮ関連状態を検出するための診断試薬の製造における、請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、請求項３６～３８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項３９に記載のベクター、請求項３９に記載のウイルス、請求項４２に記載のベクター、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の改変免疫細胞、請求項４４に記載の抗体－薬物コンジュゲート、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項５５に記載のキットの使用。
  72. それを必要とする対象のＣＬＤＮ関連状態を処置するための方法で使用するための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、請求項３６～３８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項３９に記載のベクター、請求項３９に記載のウイルス、請求項４２に記載のベクター、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の改変免疫細胞、請求項４４に記載の抗体－薬物コンジュゲート、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項５５に記載のキット。
  73. ＣＬＤＮ関連状態を検出するための方法で使用するための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結合性断片、請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、請求項３６～３８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項３９に記載のベクター、請求項３９に記載のウイルス、請求項４２に記載のベクター、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の改変免疫細胞、請求項４４に記載の抗体－薬物コンジュゲート、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項５５に記載のキット。
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