KR20230027269A - 클라우딘 관련 질환을 치료하기 위한 항체 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본원에는 항-CLDN18 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 그것을 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오타이드, 그것을 포함하는 약제학적 조성물, 및 그의 용도가 제공된다.

Description

클라우딘 관련 질환을 치료하기 위한 항체 및 방법
본 발명은 CLDN-18 관련 질환을 예방, 치료 및/또는 진단하기 위한 항체, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
클라우딘(CLDN)은 상피 또는 내피 세포 시트와 같은 분극화된 세포 유형에서 밀착 접합부의 주요 구조 단백질을 포함하며, 다양한 종양의 생물학적 마커인 것으로 밝혀진 통합 막 단백질 계열이다.
CLDN은 세포내이입을 격으며 일부 CLDN의 전환 시간은 다른 막 단백질에 비해 짧다(Van Raffle et al., 2004, PMID: 15366421). CLDN의 발현은 암세포에서 조절되지 않으며 종양 세포 중에서 밀착 접합 구조는 암세포에서 파괴된다. 이들 특성은 항체가 정상 조직이 아니라 신생물에서 클라우딘 단백질에 선택적으로 결합하는 것을 허용한다. 개별 클라우딘에 특이적인 항체가 유용하지만, 다반응성 클라우딘 항체 또는 항-pan 클라우딘 항체가 임의의 개별 클라우딘의 항원 발현 수준이 낮은 종양 세포의 탈출 가능성을 감소시키는 더 높은 응집 항원 밀도로 인해 더 넓은 환자 집단에 페이로드의 전달을 용이하게 할 가능성이 더 많을 수 있다.
CLDN 18의 동형(isoform) 1인 CLDN18.1은 폐 특이적이며 폐 선암종에서 현저하게 감소된다. CLDN 18의 동형 2인 CLDN18.2는 위 점막 밀착 접합부에 생리적으로 한정되며, 이것의 에피토프는 악성 형질전환시 암세포 표면에 노출될 것이고, 상당한 비율의 위 및 췌장 선암종에서 고도로 발현하며, 이로 인해 위 및 췌장 선암종의 치료를 위한 잠재적 약물 표적이 된다. CLDN18.2를 표적으로 하는 단일항체, 이중특이적 항체 및 항체 약물 콘쥬게이트 등이 조사되고 개발되었다(Zhu et al., Targeting CLDN18.2 by CD3 Bispecific and ADC Modalitiesfor the Treatments of Gastric and pancreatic Cancer; Tureci et al., Characterizatio of zolbetuximab in pancreatic cancer models, Oncoimmunology 2019, vol.8, no.1, e1523096)). 특히, CLDN18.2에 대해 생성된 단클론성 항체인 졸베툭시맙(zolbetuximab, 이전에는 IMAB362로 알려짐)은 2016년 6월에 2상 'FAST' 시험으로부터 예비 결과를 얻었고, 이것은 그것이 진행성 위암에 도움이 되는 것을 시사한다.
그러나, 항체 의존성 세포의 세포독성(ADCC) 및 보체 의존성 세포독성(CDC)의 크기는 세포 표면 CLDN18.2 수준과 직접적인 상관관계가 있다(Tureci et al., Characterizatio of zolbetuximab in pancreatic cancer models, Oncoimmunology 2019, vol.8, no.1, e1523096). 그러므로, CLDN18.2의 발현이 낮은 암세포, 예컨대 유방암의 경우, 항-CLDN18.2 항체의 치료 효과는 빈약하다.
그러므로, 암세포, CLDN18.2의 표면 발현이 낮은 선택적 암세포에 대한 증강된 ADCC 및/또는 CDC를 가진 항-CLDN18.2 항체에 대한 필요성이 있다.
본원에는 항체 및 그의 항원 결합 단편 및 변형, CLDN18과 관련된, 특히 CLDN18.2와 관련된 병태를 치료/예방/진단하는데 사용하는 약제학적 조성물 및 방법이 제공된다.
한 측면에서, 본 개시는 클라우딘-18(CLDN 18)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 제공하며, 항체 또는 항원 결합 단편은 GDY, 서열 번호: 18, 20, 22, 27, 29, 31, 36, 38, 40, 45, 47, 49, 54, 56, 58, 63, 65, 67, 72, 74, 81, 83, 85, 90, 92, 94, 99, 101, 103, 108, 110, 112, 117, 119, 121, 126, 128, 130, 135, 137, 139, 144, 146, 148, 153, 155, 157, 163, 165, 167, 172, 174, 176, 181, 183, 185, 190, 192, 194, 198, 200, 202, 207, 209, 211, 216, 218, 220, 225, 227, 229, 234, 236, 238, 243, 245, 247, 252, 254, 256, 261, 263, 265, 270, 272, 274, 279, 281, 283, 288, 290, 292, 297, 299, 301, 306, 308, 310, 315, 317, 319, 324, 326, 328, 333, 335, 337, 342, 344, 346, 351, 353, 355, 360, 362, 364, 369, 371, 373, 378, 380, 382, 387, 389, 391, 396, 398, 400, 405, 407, 409, 414, 416, 418, 423, 425, 427, 432, 434, 436, 441, 443, 445, 450, 452, 454, 459, 461, 463, 468, 470, 472, 477, 479, 481, 486, 488, 490, 495, 497, 499, 504, 506, 508, 513, 515, 517, 522, 524, 526, 531, 533, 535, 540, 542, 544, 549, 551, 553, 558, 560, 562, 567, 569, 571, 576, 578, 580, 585, 587, 589, 594, 596, 598, 603, 605, 607, 612, 614, 616, 621, 623, 625, 630, 632, 634, 639, 641, 643, 648, 650, 652, 657, 659, 661, 666, 668, 670, 675, 677, 679, 684, 686, 688, 693, 695, 726, 727, 728 및 697로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 적어도 하나의 중쇄 또는 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 GDY, 서열 번호: 18, 20, 22, 36, 38, 40, 54, 56, 58, 72, 74, 90, 92, 94, 108, 110, 112, 126, 128, 130, 144, 146, 148, 163, 165, 167, 181, 183, 185, 198, 200, 202, 216, 218, 220, 234, 236, 238, 252, 254, 256, 270, 272, 274, 288, 290, 292, 206, 308, 310, 324, 326, 328, 342, 344, 346, 360, 362, 364, 378, 380, 382, 396, 398, 400, 414, 416, 418, 432, 434, 436, 450, 452, 454, 468, 470, 472, 486, 488, 490, 504, 506, 508, 522, 524, 526, 540, 542, 544, 558, 560, 562, 576, 578, 580, 594, 596, 598, 612, 614, 616, 630, 632, 634, 648, 650, 652, 666, 668, 670, 684, 686, 726, 727 및 688로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 1, 2 또는 3개의 중쇄 가변(VH)-CDR을 포함하는 VH 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 서열 번호: 27, 29, 31, 45, 47, 49, 63, 65, 67, 81, 83, 85, 99, 101, 103, 117, 119, 121, 135, 137, 139, 153, 155, 157, 172, 174, 176, 190, 192, 194, 207, 209, 211, 225, 227, 229, 243, 245, 247, 261, 263, 265, 279, 281, 283, 297, 299, 301, 315, 317, 319, 333, 335, 337, 351, 353, 355, 369, 371, 373, 387, 389, 391, 405, 407, 409, 423, 425, 427, 441, 443, 445, 459, 461, 463, 477, 479, 481, 495, 497, 499, 513, 515, 517, 531, 533, 535, 549, 551, 553, 567, 569, 571, 585, 587, 589, 603, 605, 607, 621, 623, 625, 639, 641, 643, 657, 659, 661, 675, 677, 679, 693, 695, 728 및 697로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 1, 2 또는 3개의 경쇄 가변(VL)-CDR을 포함하는 VL 영역을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은
i. GDY, 서열 번호: 18, 36, 54, 72, 90, 108, 126, 144, 163, 181, 198, 216, 234, 252, 270, 288, 206, 324, 342, 360, 378, 396, 414, 432, 450, 468, 486, 504, 522, 540, 558, 576, 594, 612, 630, 648, 666 및 684로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1;
ii. 서열 번호: 20, 38, 56, 74, 92, 110, 128, 146, 165, 183, 200, 218, 236, 254, 272, 290, 308, 326, 344, 362, 380, 398, 416, 434, 452, 470, 488, 506, 524, 542, 560, 578, 596, 614, 632, 650, 668, 726, 727 및 686으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2; 및
iii. GDY 및 서열 번호: 22, 40, 58, 94, 112, 130, 148, 167, 185, 202, 220, 238, 256, 274, 292, 310, 328, 346, 364, 382, 400, 418, 436, 454, 472, 490, 508, 526, 544, 562, 580, 598, 616, 634, 652, 670 및 688로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3
을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은
i. 서열 번호: 27, 45, 63, 81, 99, 117, 135, 153, 172, 190, 207, 225, 243, 261, 279, 297, 315, 333, 351, 369, 387, 405, 423, 441, 459, 477, 495, 513, 531, 549, 567, 585, 603, 621, 639, 657, 675, 728 및 693으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1;
ii. 서열 번호: 29, 47, 65, 83, 101, 119, 137, 155, 174, 192, 209, 227, 245, 263, 281, 299, 317, 335, 353, 371, 389, 407, 425, 443, 461, 479, 497, 515, 533, 551, 569, 587, 605, 623, 641, 659, 677 및 695로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2; 및
iii. 서열 번호: 31, 49, 67, 85, 103, 121, 139, 157, 176, 194, 211, 229, 247, 265, 283, 301, 319, 337, 355, 373, 391, 409, 427, 445, 463, 481, 499, 517, 535, 553, 571, 589, 607, 625, 643, 661, 679 및 697로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3
을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은
i. 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
ii. 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 38의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
iii. 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 56의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 58의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
iv. 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 74의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 GDY의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
v. 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 92의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 94의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
vi. 서열 번호: 108의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 110의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
vii. 서열 번호: 126의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 128의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 130의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
viii. 서열 번호: 144의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 146의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 148의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
ix. 서열 번호: 163의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 165의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 167의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
x. 서열 번호: 181의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 183의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xi. 서열 번호: 198의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 200의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 202의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xii. 서열 번호: 216의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 218의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 220의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xiii. 서열 번호: 234의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 236의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 238의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xiv. 서열 번호: 252의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 256의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xv. 서열 번호: 270의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 272의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 274의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xvi. 서열 번호: 288의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 290의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 292의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xvii. 서열 번호: 306의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 308의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 310의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xviii. 서열 번호: 324의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 326의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 328의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xix. 서열 번호: 342의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 344, 726 및 727로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 346의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xx. 서열 번호: 360의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 362의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 364의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxi. 서열 번호: 378의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 380의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 382의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxii. 서열 번호: 396의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 398의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 400의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxiii. 서열 번호: 414의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 416의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 418의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxiv. 서열 번호: 432의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 434의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 436의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxv. 서열 번호: 450의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 452의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 454의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxvi. 서열 번호: 468의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 470의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 472의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxvii. 서열 번호: 486의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 488의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 490의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxviii. 서열 번호: 504의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 506의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 508의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxix. 서열 번호: 522의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 524의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 526의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxx. 서열 번호: 540의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 542의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 544의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxxi. 서열 번호: 558의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 560의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 562의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxxii. 서열 번호: 576의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 578의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 580의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxxiii. 서열 번호: 594의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 596의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 598의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxxiv. 서열 번호: 612의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 614의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 616의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxxv. 서열 번호: 630의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 632의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 634의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxxvi. 서열 번호: 648의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 650의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 652의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
xxxvii. 서열 번호: 666의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 668의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 670의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3; 또는
xxxviii. 서열 번호: 684의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 686의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 688의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3
을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은
i. 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
ii. 서열 번호: 45의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 49의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
iii. 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
iv.서열 번호: 81의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3; 또는
v. 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
vi. 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
vii. 서열 번호: 135의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 139의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
viii. 서열 번호: 153의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 155의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 157의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
ix. 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
x. 서열 번호: 190의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 192의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 194의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xi. 서열 번호: 207의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 209의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 211의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xii. 서열 번호: 225의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 227의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 229의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xiii. 서열 번호: 243의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 245의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 247의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xiv. 서열 번호: 261의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 263의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 265의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xv. 서열 번호: 279의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 281의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 283의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xvi. 서열 번호: 297의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 299의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 301의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xvii. 서열 번호: 315의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 317의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 319의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xviii. 서열 번호: 333의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 335의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 337의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xix. 서열 번호: 351 또는 서열 번호: 728의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 353의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 355의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xx. 서열 번호: 369의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 371의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 373의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxi. 서열 번호: 387의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 389의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 391의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxii. 서열 번호: 405의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 407의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 409의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3; 또는
xxiii. 서열 번호: 423의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 425의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 427의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxiv. 서열 번호: 441의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 443의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 445의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxv. 서열 번호: 459의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 461의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 463의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxvi. 서열 번호: 477의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 479의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 481;의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3
xxvii. 서열 번호: 495의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 497의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 499의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxviii. 서열 번호: 513의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 515의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 517의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxix. 서열 번호: 531의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 533의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 535의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxx. 서열 번호: 549의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 551의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 553의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxxi. 서열 번호: 567의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 569의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 571의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxxii. 서열 번호: 585의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 587의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 589의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxxiii. 서열 번호: 603의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 605의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 607의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxxiv. 서열 번호: 621의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 623의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 625의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxxv. 서열 번호: 639의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 641의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 643의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxxvi. 서열 번호: 657의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 659의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 661의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxxvii. 서열 번호: 675의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 677의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 679의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3; 또는
xxxviii. 서열 번호: 693의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 695의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 697의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3
을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은
i. 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
ii. 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 38의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 45의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 49의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
iii. 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 56의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 58의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
iv. 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 74의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 GDY의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 81의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
v. 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 92의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 94의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
vi. 서열 번호: 108의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 110의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
vii. 서열 번호: 126의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 128의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 130의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 135의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 139의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
viii. 서열 번호: 144의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 146의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 148의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 153의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 155의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 157의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
ix. 서열 번호: 163의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 165의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 167의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
x. 서열 번호: 181의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 183의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 190의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 192의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 194의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xi. 서열 번호: 198의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 200의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 202의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 207의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 209의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 211의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xii. 서열 번호: 216의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 218의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 220의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 225의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 227의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 229의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xiii. 서열 번호: 234의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 236의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 238의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 243의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 245의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 247의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xiv. 서열 번호: 252의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 256의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 261의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 263의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 265의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xv. 서열 번호: 270의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 272의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 274의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 279의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 281의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 283의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xvi. 서열 번호: 288의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 290의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 292의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 297의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 299의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 301의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xvii. 서열 번호: 306의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 308의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 310의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 315의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 317의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 319의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xviii. 서열 번호: 324의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 326, 726 및 727로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 328의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 333 또는 728의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 335의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 337의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xix. 서열 번호: 342의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 344의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 346의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 351의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 353의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 355의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xx. 서열 번호: 360의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 362의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 364의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 369의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 371의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 373의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxi. 서열 번호: 378의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 380의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 382의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 387의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 389의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 391의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxii. 서열 번호: 396의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 398의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 400의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 405의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 407의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 409의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxiii. 서열 번호: 414의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 416의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 418의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 423의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 425의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 427의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxiv. 서열 번호: 432의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 434의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 436의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 441의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 443의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 445의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxv. 서열 번호: 450의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 452의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 454의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 459의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 461의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 463의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxvi. 서열 번호: 468의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 470의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 472의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 477의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 479의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 481의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxvii. 서열 번호: 486의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 488의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 490의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 495의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 497의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 499의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxviii. 서열 번호: 504의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 506의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 508의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 513의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 515의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 517의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxix. 서열 번호: 522의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 524의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 526의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 531의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 533의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 535의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxx. 서열 번호: 540의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 542의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 544의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 549의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 551의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 553의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxxi. 서열 번호: 558의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 560의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 562의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 567의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 569의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 571의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxxii. 서열 번호: 576의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 578의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 580의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 585의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 587의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 589의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxxiii. 서열 번호: 594의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 596의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 598의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 603의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 605의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 607의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxxiv. 서열 번호: 612의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 614의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 616의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 621의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 623의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 625의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxxv. 서열 번호: 630의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 632의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 634의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 639의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 641의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 643의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxxvi. 서열 번호: 648의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 650의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 652의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 657의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 659의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 661의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
xxxvii. 서열 번호: 666의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 668의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 670의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 675의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 677의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 679의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3; 또는
xxxviii. 서열 번호: 684의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 686의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 688의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 693의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 695의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 697의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3
을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 서열 번호: 25/34, 서열 번호: 43/52, 서열 번호: 61/70, 서열 번호: 79/88, 서열 번호: 97/106, 서열 번호: 115/124, 서열 번호: 133/142, 서열 번호: 151/160, 서열 번호: 205/214, 서열 번호: 223/232, 서열 번호: 241/250, 서열 번호: 259/268, 서열 번호: 277/286, 서열 번호: 295/304, 서열 번호: 313/322, 서열 번호: 331/340, 서열 번호: 349/358, 서열 번호: 367/376, 서열 번호: 385/394, 서열 번호: 403/412, 서열 번호: 421/430, 서열 번호: 439/448, 서열 번호: 457/466, 서열 번호: 475/484, 서열 번호: 493/502, 서열 번호: 511/520, 서열 번호: 529/538, 서열 번호: 547/556, 서열 번호: 565/574, 서열 번호: 583/592, 서열 번호: 601/610, 서열 번호: 619/628, 서열 번호: 637/646, 서열 번호: 655/664, 서열 번호: 673/682, 서열 번호: 691/161, 서열 번호: 170/179, 서열 번호: 188/76으로 이루어지는 군으로부터 선택된 한 쌍의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 서열, 또는 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖지만 CLDN 18에 대한 특이적 결합 친화성을 여전히 유지하는 한 쌍의 그의 상동 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은
a) 서열 번호: 704, 서열 번호: 705, 서열 번호: 706 및 서열 번호: 707로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 708, 서열 번호: 709 및 서열 번호: 710으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
b) 서열 번호: 711, 서열 번호: 712, 서열 번호: 713 및 서열 번호: 714로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 715, 서열 번호: 716 및 서열 번호: 717로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
c) 서열 번호: 718, 서열 번호: 719, 서열 번호: 720, 서열 번호: 721 및 서열 번호: 722로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 723, 서열 번호: 724 및 서열 번호: 725로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 CLDN 18에 대한 특이적 결합 친화성을 여전히 유지하는 하나 이상의 아미노산 잔기 치환 또는 변형을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 치환 또는 변형 중 적어도 하나는 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역의 CDR 서열의 하나 이상에, 및/또는 비-CDR 서열의 하나 이상에 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 하나 이상의 비천연 아미노산(NNAA) 치환을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 단클론성 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 다클론성 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 이중특이적 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 키메라 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 인간화 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 재조합 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 인간 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 표지화 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 2가 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-이디오타입 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 낙타화 단일 도메인 항체, 디아바디, scFv, scFv 이량체, dsFv, (dsFv)2, dsFv-dsFv', Fv 단편, Fab, Fab', F(ab')2, ds-디아바디, 나노바디, 도메인 항체, 또는 2가 도메인 항체이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 면역글로불린 불변 영역을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 면역글로불린 불변 영역은 λ 경쇄, κ 경쇄, γ1 중쇄, γ2 중쇄, γ3 중쇄 또는 γ4 중쇄 불변 영역이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 IgG1 아이소타입이다.
일부 구현예에서, 면역글로불린 불변 영역은 서열 번호 700-703으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 Fc 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 CLDN 18.2 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 CLDN 18.1 단백질 및 CLDN 18.2 단백질에 모두 결합한다.
일부 구현예에서, CLDN 18.2를 발현하는 세포에 대한 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 친화성은 참조 항체보다 높거나 유사하다.
일부 구현예에서, CLDN 18.2를 발현하는 세포에 대한 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편의 최대 MFI는 참조 항체보다 높다.
일부 구현예에서, 참고 항체는 IMAB362이다.
일부 구현예에서, 세포에서 CLDN 18.2의 표면 발현은 낮다.
일부 구현예에서, 결합 친화성은 FACS 또는 ELISA에 의해 결정된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 CLDN 18.2 단백질에 약 10 nM 미만, 약 8 nM 미만, 약 6 nM 미만, 약 4 nM 미만, 또는 약 2 nM 미만의 EC50으로 결합한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 하나 이상의 콘쥬게이트 모이어티에 연결된다. 일부 구현예에서, 콘쥬게이트 모이어티는 활성 작용제, 방사성 동위원소, 검출 가능한 표지, 약동학적 변형 모이어티, 또는 정제 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 콘쥬게이트 모이어티는 직접적으로 또는 링커를 통해 공유 부착된다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 또한 예로서 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편의 항원 결정 부위와 동일한 것을 인식하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편, 경막 영역 및 세포내 신호 영역을 포함하는 키메라 항원 수용체를 제공한다.
일부 구현예에서, 세포내 신호 영역은 CD3, FccRI, CD27, CD28, CD137, CD134, MyD88, CD40, CD278, TLR, 또는 그것들의 조합의 세포내 신호 영역 서열로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 경막 영역은 CD3, CD4, CD8 또는 CD28의 경막 영역을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편 또는 키메라 항원 수용체를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 단리된 폴리뉴클레오타이드는 서열 번호: 24, 42, 60, 78, 96, 114, 132, 150, 204, 222, 240, 258, 276, 294, 312, 330, 348, 366, 384, 402, 420, 438, 456, 474, 492, 510, 528, 546, 564, 582, 600, 618, 636, 654, 672, 690, 169, 187, 또는 적어도 80% 서열 동일성을 가지는 그의 상동 서열로 이루어지는 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 단리된 폴리뉴클레오타이드는 서열 번호: 33, 51, 69, 87, 105, 123, 141, 159, 213, 231, 249, 267, 285, 303, 321, 339, 357, 375, 393, 411, 429, 447, 465, 483, 501, 519, 537, 555, 573, 591, 609, 627, 645, 663, 681, 699, 178, 196, 또는 적어도 80% 서열 동일성을 가지는 그의 상동 서열로 이루어지는 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 벡터를 포함하거나 게놈에 통합된 본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드를 가지는 숙주 발현 시스템을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 숙주 발현 시스템은 미생물, 효모, 또는 포유류 세포이며, 미생물은 이. 콜리(E. coli) 및 비. 서브틸리스(B. subtilis)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 효모는 사카로마이세스(Saccharomyces)이며, 포유류 세포는 COS, CHO-S, CHO-K1，HEK-293，및 3T3 세포로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 벡터를 포함하는 바이러스를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 숙주 발현 시스템을 항체 또는 항원 결합 단편 또는 키메라 항원 수용체가 발현되는 조건 하에서 배양시키는 단계를 포함하는, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편 또는 본원에 제공된 키메라 항원 수용체를 발현시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 하나 이상의 치료제에 직접 또는 링커를 통해 연결된 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 본원에 제공된 키메라 항원 수용체, 본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드, 본원에 제공된 벡터 또는 본원에 제공된 바이러스를 포함하는, CLDN 18.2를 발현하는 변형된 면역 세포 표적화 세포를 제공한다.
일부 구현예에서, CLDN 18.2를 발현하는 세포는 위암 세포, 췌장암 세포, 식도암(esophageal cancer) 세포, 폐암 세포, 담낭암 세포, 대장암 세포, 및 간암 세포로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 면역 세포는 T 림프구, NK 세포, 단핵세포, 대식세포 또는 NKT 림프구이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 변형된 면역 세포는 하기 사항:
i. 외인성 사이토카인에 대한 암호화 서열을 운반하는 것,
ii. 또 다른 키메라 항원 수용체, 또는 그의 조합을 발현하는 것,
iii. 케모카인 수용체를 발현하는 것,
iv. 면역 체크포인트 억제제의 발현을 감소시키는 siRNA 또는 면역 체크포인트 억제제를 차단하는 단백질을 발현하는 š,
v. 내인성 면역 체크포인트 억제제를 녹아웃 시키는 것,
vi. 분비 가능한 항체 sc-fv를 발현하는 것,
vii. 공동 자극 단백질을 발현하는 것,
viii. 안전 스위치를 발현하는 것
이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 특색을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편, 본원에 제공된 키메라 항원 수용체, 본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드, 본원에 제공된 벡터, 본원에 제공된 바이러스, 또는 본원에 제공된 변형된 면역 세포, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적으로 허용 가능한 액체, 겔, 고체 담체, 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 마취제, 현탁화/분산화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 희석제, 보조제, 부형제, 및 비독성 보조 물질로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 하나 이상의 치료제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 암루비신, 아파티닙 메실레이트, 아트라센탄, 바타불린, 칼시트리올, 카페시타빈, 실렌지타이드, 다사티닙, 데카타닙, 에도테카린, 엔자스타우린, 에를로티닙, 에베롤리무스, 지마테칸, 고시폴, 이필리무맙, 로나파르닙, 루칸톤, 뉴라디압, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 올라파립, 오파투무맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파조파니브루비테칸, 레고라페닙, 탈람파넬, 테가푸르, 템시롤리무스, 테스밀리펜, 테트란드린, 티실리무맙, 트라메티닙, 트라벡테딘, 반데타닙, 비테스판, 자놀리무맙, 졸렌드로네이트, 히스트렐린, 아자시티딘, 덱스라족산, 알렘투주맙, 레날리도미드, 젬투주맙, 케토코나졸, 질소 머스타드, 이브리투모맙 티욱세탄, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 에디트로네이트, 사이클로스포린, 에드위나-아스파라기나제, 에피루비신, 옥살리플라틴, 항-PD1 항체, 항-PDL1 항체, 항-HER2 항체, 항-HER2 ADC, 5-플루오로우라실 및 스트론튬 89로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 용기, 및 본원에 제공된 약제학적 조성물; 또는 용기, 및 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편, 본원에 제공된 키메라 항원 수용체, 본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드, 본원에 제공된 벡터, 본원에 제공된 바이러스, 또는 본원에 제공된 변형된 면역 세포를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 치료적 유효량의 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편, 본원에 제공된 키메라 항원 수용체, 본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드, 본원에 제공된 벡터, 본원에 제공된 바이러스, 또는 본원에 제공된 변형된 면역 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 CLDN 관련 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, CLDN 관련 병태는 암성 병태이다.
일부 구현예에서, 암성 병태는 폐암(예컨대, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암종, 또는 폐의 편평 세포 암종), 위 또는 위암(예컨대, 위장암), 췌장암, 식도암, 간암(예컨대, 간세포 암종/간세포암(hepatoma)), 편평 세포 암, 복막암, 뇌 종양(예컨대, 교모세포종(glioblastoma)/교모세포종 다형(GBM), 비-교모세포종 뇌 종양, 또는 수막종(meningioma)), 신경교종(glioma)(예컨대, 상의세포종(ependymoma), 성상세포종(astrocytoma), 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytoma), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 또는 핍지교성상세포종(oligoastrocytoma)과 같은 혼합 신경교종), 자궁경부암(cervical cancer), 난소암, 간암(예컨대, 간모세포종(hepatoblastoma), 간세포 암종/간세포암, 또는 간 암종), 방광암(bladder cancer)(예컨대, 요로상피암(urothelial cancer)), 유방암, 결장암, 대장암, 직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암 또는 신암(예컨대, 신장의 횡문근 종양), 전립선암(prostate cancer), 외음부암(vulval cancer), 음경암(penile cancer), 항문암(anal cancer)(예컨대, 항문 편평 세포 암종), 갑상선암(thyroid cancer), 두경부암(head and neck cancer)(예컨대, 비인두암(nasopharyngeal cancer)), 피부암(예컨대, 흑색종(melanoma) 또는 편평 세포 암종), 골육종(osteosarcoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 연조직 육종(예컨대, 횡문근 육종(rhabdomyosarcoma), 섬유 육종(fibrosarcoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)), 카르시노이드 암(carcinoid cancer), 안암(eye cancer)(예컨대, 망막모세포종(retinoblastoma)), 중피종(mesothelioma), 림프구성/림프모세포성 백혈병(lymphocytic/lymphoblastic leukemia)(예컨대, T 세포 계통 및 B 세포 전구체 계통 둘 다의 급성 림프구성/림프모세포성 백혈병(ALL)), 만성 림프모세포성/림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성/골수모세포성(myelogenous/myeloblastic) 백혈병(AML), 이를테면 비만 세포 백혈병(mast cell leukemia), 만성 골수성/골수구성/골수모세포성 백혈병(CML), 털세포(hairy cell) 백혈병(HCL), 호지킨병(Hodgkin's disease), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 만성 골수단구성 백혈병(myelomonocytic leukemia, CMML), 여포성 림프종(follicular lymphoma, FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma, DLCL), 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma, MCL), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma, BL), 균상 식육종(mycosis fungoides), 세자리 증후군(Sezary syndrome), 피부 T 세포 림프종, 비만 세포 신생물, 수모세포종(medulloblastoma), 신경모세포종(nephroblastoma), 고립성 형질세포종(solitary plasmacytoma), 골수형성 이상 증후군(myelodysplastic syndrome), 만성 및 비만성 골수증식성 장애(myeloproliferative disorder), 중추신경계 종양, 뇌하수체 선종(pituitary adenoma), 전정 신경초종(vestibular schwannoma), 원시 신경외배엽 종양(primitive neuroectodermal tumor), 상의세포종, 맥락총 유두종(choroid plexus papilloma), 진성 적혈구 증가증(polycythemia vera), 혈소판 증가증(thrombocythemia), 담낭암(gallbladder cancer), 특발성 골수섬유증(idiopathic myelfibrosis), 및 소아 육종(예컨대, 신경모세포종(neuroblastoma), 횡문근 육종, 및 골육종)과 같은 소아 암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 투여는 피하, 복강내, 정맥내, 근육내, 또는 피내 주사를 포함하는 비경구 경로; 또는 경피, 구강, 비내, 안내, 설하, 직장, 또는 국소를 포함하는 비-비경구 경로를 통해 이루어진다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 추가 치료제를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 활성 작용제, 조영제, 세포독성제, 및 혈관신생 억제제, 키나제 억제제, 공동 자극 분자 작용제, 공동 억제 분자 차단제, 부착 분자 차단제, 항-사이토카인 항체 또는 그의 기능성 단편, 검출 가능한 표지 또는 리포터, 항미생물제, 유전자 편집제, 베타 작용물질, 바이러스 RNA 억제제, 중합효소 억제제, 인터페론, 및 마이크로RNA로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 본원에 제공된 조성물의 투여 전에, 본원에 제공된 조성물의 투여 후에, 및/또는 본원에 제공된 조성물과 동시에 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편, 본원에 제공된 키메라 항원 수용체, 본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드, 본원에 제공된 벡터, 본원에 제공된 바이러스, 본원에 제공된 변형된 면역 세포, 본원에 제공된 항체-약물 콘쥬게이트, 본원에 제공된 약제학적 조성물, 또는 본원에 제공된 키트를 사용함으로써 CLDN을 검출하는 단계를 포함하는, CLDN 관련 병태를 진단하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, CLDN은 CLDN 18.2 또는 CLDN 18.1이다.
일부 구현예에서, 병태는 위암, 췌장암, 식도암, 폐암, 담낭암, 대장암 및 간암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 CLDN 18.2를 발현하는 세포를 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편, 본원에 제공된 키메라 항원 수용체, 본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드, 본원에 제공된 벡터, 본원에 제공된 바이러스, 본원에 제공된 변형된 면역 세포, 본원에 제공된 항체-약물 콘쥬게이트, 본원에 제공된 약제학적 조성물, 또는 본원에 제공된 키트와 접촉시키는 단계를 포함하는, CLDN 18.2를 발현하는 세포의 사멸을 유도하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 세포는 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편, 본원에 제공된 키메라 항원 수용체, 본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드, 본원에 제공된 벡터, 본원에 제공된 바이러스, 본원에 제공된 변형된 면역 세포, 본원에 제공된 항체-약물 콘쥬게이트, 본원에 제공된 약제학적 조성물, 또는 본원에 제공된 키트와 시험관내에서 또는 생체내에서 접촉된다.
일부 구현예에서, 세포는 암세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 고형 종양 세포이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에서 CLDN 관련 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편, 본원에 제공된 키메라 항원 수용체, 본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드, 본원에 제공된 벡터, 본원에 제공된 바이러스, 본원에 제공된 변형된 면역 세포, 본원에 제공된 항체-약물 콘쥬게이트, 본원에 제공된 약제학적 조성물, 또는 본원에 제공된 키트의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 CLDN 관련 병태를 검출하기 위한 진단 시약의 제조에서의 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편, 본원에 제공된 키메라 항원 수용체, 본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드, 본원에 제공된 벡터, 본원에 제공된 바이러스, 본원에 제공된 변형된 면역 세포, 본원에 제공된 항체-약물 콘쥬게이트, 본원에 제공된 약제학적 조성물, 또는 본원에 제공된 키트의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에서 CLDN 관련 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편, 본원에 제공된 키메라 항원 수용체, 본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드, 본원에 제공된 벡터, 본원에 제공된 바이러스, 본원에 제공된 변형된 면역 세포, 본원에 제공된 항체-약물 콘쥬게이트, 본원에 제공된 약제학적 조성물, 또는 본원에 제공된 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 CLDN 관련 병태를 검출하는 방법에 사용하기 위한 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편, 본원에 제공된 키메라 항원 수용체, 본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드, 본원에 제공된 벡터, 본원에 제공된 바이러스, 본원에 제공된 변형된 면역 세포, 본원에 제공된 항체-약물 콘쥬게이트, 본원에 제공된 약제학적 조성물, 또는 본원에 제공된 키트를 제공한다.
도 1a 및 1b는 Ab10이 인간, 원숭이 및 마우스 클라우딘18.2d와 결합하지만, 인간 클라우딘18.1에 결합하지 않는 것을 시사하는 FAC 분석을 도시한다.
도 2는 chAb10이 IMAB362와 비교하여 클라우딘18.2-저 발현 세포(즉, GAXC031 세포)에 대해 더 민감한 것을 도시한다. GAXC031 세포의 일부가 IMAB362로 음성적으로 염색된 한편, chAb10은 모든 GAXC031 세포를 염색한다.
도 3은 CHOK1-18.2 및 GAXC031 상에서 선택된 항체의 결합 친화성이 벤치 마크 항체 IMAB362(Tab1)보다 높거나 유사하며, 최대 MFI보다 높은 것을 시사하는 FAC 분석을 도시한다. DLE는 S122D, A213L 및 I215E의 돌연변이가 있는 인간 IgG1 중쇄 Fc인, 서열 번호: 702의 아미노산 서열을 포함하는 증강된 인간 IgG1 Fc를 지칭한다. 2B1은 특허 출원 PCT/CN2017/092381호에 포함된 항체 2B1이며; 2C3은 특허 출원 PCT/US2019/020872호에 포함된 항체 2-C3이고; 3E12는 특허 출원 PCT/CN2017/092381호에 포함된 항체 3E12이다.
도 4는 chAb08이 GAXC031 세포 상에서 IMAB362와 비교하여 더 강력한 ADCC 효과를 나타낸 것을 도시한다.
도 5는 본 발명자들의 항체가 GAXC031 세포 상에서 IMAB362(Tab1)와 비교하여 더 강력한 ADCC 효과를 나타낸 것을 도시한다.
도 6은 chAb10 및 chAb15가 GAXC031 세포 상에서 강력한 간접 ADC 세포독성을 나타낸 것을 도시한다.
도 7a 및 7b는 인간화 항체의 일부가 GAXC031 세포에 대해 동등하게 약간 감소된 친화성을 보인 것을 도시한다.
도 8a-8c는 항체, 특히 mAb Ab15가 벤치마크 항체 IMAB362에 의해서 거의 검출되지 않는 매우 낮은 수준의 클라우딘 18.2를 발현하는 KatoIII 및 SNU620 세포에 대해 검출 가능한 결합 친화성을 나타낸 것을 도시한다.
도 9a-9g는 VLP-클라우딘 18.2와의 6개의 인간화 항체의 결합 동역학을 도시한다.
도 10a-10f는 인간 클라우딘 18.2를 과다발현하는 CHOK1 세포 또는 GAXC031 세포에 대한 인간화 항-클라우딘 18.2 항체의 ADC 세포독성 활성을 도시한다.
도 11a 및 11b는 mAb Ab15, Ab10, Ab17, Ab06, Ab08 및 Ab20의 생체내 효능 및 독성을 도시한다.
도 12a-12j는 GAXC03 세포에 대한 Ab10-vc-MMAF의 생체내 ADC 효능 및 독성을 도시하고, 도 12k는 Ab10-vc-MMAF로 처리된 마우스의 생존 곡선을 도시한다.
도 13a-13l은 GAXC03 세포에 대한 인간화 또는 키메라 항체의 생체내 ADC 효능 및 독성을 도시하고 도 13m은 인간화 또는 키메라 항체의 ADC로 처리된 마우스의 생존 곡선을 도시한다.
본 개시의 다음의 설명은 단순히 개시의 다양한 구현예를 예시하기 위해 의도된다. 그로써, 논의된 구체적인 변형은 개시의 범주에 대한 제한으로서 해석되지 않아야 한다. 기술분야에 숙련된 사람에게는 다양한 동등물, 변화, 및 변형이 개시의 범주로부터 벗어나지 않으면서 만들어질 수 있는 것이 분명할 것이고, 그러한 동등한 구현예는 본원에 포함될 것으로 이해된다. 간행물, 특허 및 특허 출원을 포함한 본원에서 인용된 모든 참고문헌은 전체적으로 참조로 본원에 포함된다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, "항체"는 특정 항원에 결합하는 임의의 면역글로불린, 단클론성 항체, 다클론성 항체, 디아바디, 나노바디, 선형 항체, 단일 사슬 항체, 다가 항체, 2가 항체, 1가 항체, 다중특이적 항체, 이중특이적 항체, 그의 항원 결합 단편, 그의 돌연변이체, 또는 항체의 글리코실화 변이체, 항체의 아미노산 서열 변이체, 및 공유 변형된 항체를 포함한, 필요한 특이성의 항원 결합 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 지칭한다. "단클론성 항체"는 균일한 항체 집단을 지칭하고 "다클론성 항체"는 이질적인 항체 집단을 지칭한다. 이들 두 용어는 항체의 공급원 또는 그것이 만들어지는 방식을 제한하지 않는다.
전형적인 완전 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다. 각각의 중쇄는 가변 영역 및 제1, 제2, 및 제3 불변 영역으로 이루어지는 한편, 각각의 경쇄는 가변 영역 및 불변 영역으로 이루어진다. 포유류 중쇄는 α, δ, ε, γ, 또는 μ로서 분류되고, 포유류 경쇄는 λ 또는 κ로서 분류된다. 항체는 "Y"자 형상을 가지며, Y의 줄기는 이황화 결합을 통해 함께 결합된 2개의 중쇄의 제2 및 제3 불변 영역으로 이루어진다. Y의 각각의 팔(arm)은 단일 경쇄의 가변 및 불변 영역에 결합된 단일 중쇄의 가변 영역 및 제1 불변 영역을 포함한다. 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 항원 결합에 기여한다. 두 사슬의 가변 영역은 일반적으로 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 3개의 초가변 루프를 함유한다. 특히, 경쇄의 경쇄 가변(VL) 영역은 VL-CDR 1, VL-CDR 2 및 VL-CDR 3을 포함하며, 중쇄의 중쇄 가변(VH) 영역은 VH-CDR 1, VH-CDR 2 및 VH-CDR 3을 포함한다. 경쇄 또는 중쇄의 3개의 CDR은 CDR보다 더 고도로 보존되고 초가변 영역을 지지하기 위한 스캐폴드를 형성하는, 프레임워크 영역(FR)으로서 알려져 있는 플랭킹 구간 사이에 개재된다. FR 및 CDR의 경계는 기술분야에 알려져 있는 방법, 예를 들어, Kabat 정의, Chothia 정의, AbN 정의, IMGT를 사용하여 정의되거나 확인될 수 있다(예컨대, Kabat, E.A., et al.(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al., J Mol Biol. Dec 5;186(3):651-63(1985); Chothia et al.,(1989) Nature 342:877; Chothia, C. et al.(1987) J. Mol. Biol. 196:901-917, Al-lazikani et al(1997) J. Molec. Biol. 273:927-948; Almagro, J. Mol. Recognit. 17:132-143(2004); Marie-Paule Lefranc et al, Developmental and Comparative Immunology, 27: 55-77(2003); Marie-Paule Lefranc et al, Immunome Research, 1(3),(2005); 및 Marie-Paule Lefranc, Molecular Biology of B cells (second edition), chapter 26, 481-514,(2015), hgmp.mrc.ac.uk and bioinf.org.uk/abs 참고). 중쇄 및 경쇄의 불변 영역은 항원 결합에 관여하지 않지만, 다양한 이펙터 기능을 나타낸다. 항체는 그의 중쇄의 불변 영역의 아미노산 서열을 토대로 한 분류에 할당된다. 항체의 5가지 주요 부류 또는 아이소타입은 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이며, 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ 중쇄의 존재에 의해 특성화된다. 몇몇 주요 항체 부류는 IgG1(γ1 중쇄), IgG2(γ2 중쇄), IgG3(γ3 중쇄), IgG4(γ4 중쇄), IgA1(α1 중쇄), 또는 IgA2(α2 중쇄)와 같은 하위부류로 세분화된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "2가"는 두 항원 결합 부위를 가지는 항체 또는 항원 결합 단편을 지칭한다. 두 항원 결합 부위는 동일한 항원에 결합할 수 있거나, 또는 각각 상이한 항원에 결합할 수 있고, 그 경우 항체 또는 항원 결합 단편은 "이중특이적"으로서 특성화된다.
용어 "1가"는 단지 하나의 단일 항원 결합 부위를 가지는 항체 또는 항원 결합 단편을 지칭하며; 용어 "다가"는 다중(즉, 2개 이상)의 항원 결합 부위를 가지는 항체 또는 항원 결합 단편을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항원 결합 단편"은 하나 이상의 CDR을 포함하는 온전한 항체의 일부로부터 형성된 항체 단편, 또는 온전한 천연 항체 구조를 포함하지 않는 항원에 결합할 수 있는 임의의 다른 항체 단편을 지칭한다. 항원 결합 단편의 예에는, 제한 없이, 낙타화 단일 도메인 항체, 디아바디, 단일 사슬 항체 분자(scFv), scFv 이량체(2가 디아바디), 이황화 안정화된 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, 이중특이적 dsFv(dsFv-dsFv'), Fv 단편, Fab, Fab', F(ab')2, 나노바디, 도메인 항체, 2가 도메인 항체, 이황화 안정화된 디아바디(ds 디아바디), 이중특이적 ds 디아바디, 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체의 일부로부터 형성된 다중특이적 항체, 또는 항원에 결합하지만 완전한 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편이 포함된다. 항원 결합 단편은 모 항체 또는 모 항체 단편(예컨대, 모 scFv)이 결합하는 항원과 동일한 항원에 결합할 수 있다.
항체와 관련하여 "Fab"는 이황화 결합에 의해 단일 중쇄의 가변 영역 및 제1 불변 영역에 결합된 단일 경쇄(가변 및 불변 영역 둘 다)로 이루어지는 항체의 그 부분을 지칭한다.
"Fab'"는 힌지 영역의 일부를 포함하는 Fab 단편을 지칭한다.
"F(ab')2"는 Fab'의 이량체를 지칭한다.
항체와 관련하여 "Fv"는 완전한 항원 결합 부위를 포함하기 위한 항체의 가장 작은 단편을 지칭한다. Fv 단편은 단일 중쇄의 가변 영역에 결합된 단일 경쇄의 가변 영역으로 이루어진다.
"dsFv"는 단일 경쇄의 가변 영역과 단일 중쇄의 가변 영역 사이의 결합이 이황화 결합인 이황화 안정화된 Fv 단편을 지칭한다. 일부 구현예에서, "(dsFv)2" 또는 "(dsFv-dsFv')"는 3개의 펩타이드 사슬: 펩타이드 링커(예컨대, 긴 유연한 링커)에 의해 연결되고 각각 이황화 가교를 통해 2개의 VL 모이어티에 결합된 2개의 VL 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, dsFv-dsFv'는 각각의 이황화 쌍을 이룬 중쇄 및 경쇄가 상이한 항원 특이성을 가지는 이중특이성이다.
"단일 사슬 Fv 항체" 또는 "scFv"는 서로에게 직접 또는 펩타이드 링커 서열을 통해 연결된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역으로 이루어지는 조작된 항체를 지칭한다(Huston JS et al. Proc Natl Acad Sci USA, 85:5879(1988)).
"중쇄 항체" 또는 "HCAb"와 상호교환적으로 사용되는 "낙타화 단일 도메인 항체"는 2개의 VH 도메인을 함유하며 경쇄를 갖지 않는 항체를 지칭한다(Riechmann L. and Muyldermans S., J Immunol Methods. Dec 10;231(1-2):25-38(1999); Muyldermans S., J Biotechnol. Jun;74(4):277-302(2001); WO94/04678; WO94/25591; 미국 특허 제6,005,079호). 중쇄 항체는 원래 낙타과(낙타, 단봉 낙타, 라마)로부터 유래되었다. 비록 경쇄는 없지만, 낙타화 항체는 진정한 항원 결합 레퍼토리를 갖고 있다(Hamers-Casterman C. et al., Nature. Jun 3;363(6428):446-8(1993); Nguyen VK. et al. "Heavy-chain antibodies in Camelidae; a case of evolutionary innovation," Immunogenetics. Apr;54(1):39-47(2002); Nguyen VK. et al.Immunology. May;109(1):93-101(2003). 중쇄 항체의 가변 도메인은 적응 면역 반응에 의해 생성된 알려진 가장 작은 항원 결합 단위를 나타낸다(Koch-Nolte F. et al., FASEB J. Nov;21(13):3490-8. Epub 2007 Jun 15(2007).
"나노바디"는 종래의 IgG의 중쇄 항체로부터의 하나의 VH 도메인 및 2개의 중쇄 불변 도메인, 예컨대 CH2 및 CH3으로 이루어지는 항체 단편을 지칭한다.
"디아바디"는 2개의 항원 결합 부위를 가진 작은 항체 단편을 지칭하며, 단편은 동일한 폴리펩타이드 사슬에서 VL 도메인에 연결된 VH 도메인을 포함한다(VH-VL 또는 VH-VL)(예컨대, Holliger P. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. Jul 15;90(14):6444-8(1993); EP404097; WO93/11161 참고). 동일한 사슬 상의 두 도메인 사이의 쌍형성을 허용하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인은 또 다른 사슬의 상보적인 도메인과 쌍을 형성하도록 강요되고, 그로써 2개의 항원 결합 부위가 생성된다. 항원 결합 부위는 동일한 또는 상이한 항원(또는 에피토프)을 표적으로 할 수 있다.
"도메인 항체"는 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역만을 함유하는 항체 단편을 지칭한다. 특정 경우에, 둘 이상의 VH 도메인은 펩타이드 링커에 공유적으로 연결되어 2가 또는 다가 도메인 항체를 생성한다. 2가 도메인 항체의 두 VH 도메인은 동일한 또는 상이한 항원을 표적으로 할 수 있다.
특정 구현예에서, "이중특이적 ds 디아바디"는 두 상이한 항원(또는 에피토프)을 표적화하는 디아바디이다. 특정 구현예에서, "이중특이적 ds 디아바디"는 VH1과 VL1 사이의 이황화 가교를 통해 VL1-VH2(또한 펩타이드 링커에 의해 연결됨)에 결합된 VH1-VL2(펩타이드 링커에 의해 연결됨)를 포함한다.
특정 구현예에서, "이중특이적 dsFv" 또는 "dsFv-dsFv"는 3개의 펩타이드 사슬을 포함한다: 중쇄가 펩타이드 링커(예컨대, 긴 유연한 링커)에 의해 연결되고 이황화 가교에 의해 각각 VL1 및 VL2 모이어티에 결합된 VH1-VH2 모이어티, 여기서 각각의 이황화 쌍을 이룬 중쇄 및 경쇄는 상이한 항원 특이성을 가진다.
특정 구현예에서, "scFv 이량체"는 한 모이어티의 VH'가 다른 모이어티의 VL'와 배위되고 동일한 항원(또는 에피토프) 또는 상이한 항원(또는 에피토프)을 표적으로 할 수 있는 2개의 결합 부위를 형성하도록 또 다른 VH-VL 모이어티와 이량체화된 VH-VL(펩타이드 링커에 의해 연결됨)을 포함하는 2가 디아바디 또는 2가 ScFv(BsFv)이다. 특정 구현예에서, "scFv 이량체"는 VH1 및 VL1이 배위하고 VH2 및 VL2가 배위하며 각각의 배위된 쌍이 상이한 항원 특이성을 갖도록 VL1-VH2(또한 펩타이드 링커에 의해 연결됨)와 회합된 VH1-VL2(펩타이드 링커에 의해 연결됨)를 포함하는 이중특이적 디아바디이다.
항체와 관련하여 용어 "Fc"는 이황화 결합을 통해 제2 중쇄의 제2 및 제3 불변 영역에 결합된 제1 중쇄의 제2 및 제3 불변 영역으로 이루어지는 항체의 그 부분을 지칭한다. 항체의 Fc 부분은 ADCC, 및 CDC와 같은 다양한 이펙터 기능을 담당하지만, 항원 결합에는 기능하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "키메라"는 한 종으로부터 유래된 중쇄 및/또는 경쇄의 부분과, 상이한 종으로부터 유래된 나머지 중쇄 및/또는 경쇄를 가지는 항체 또는 항원 결합 단편을 의미한다. 예시적인 예로, 키메라 항체는 인간으로부터 유래된 불변 영역 및 마우스와 같은 비인간 동물로부터 유래된 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 비인간 동물은 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 기니피그, 또는 햄스터이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간화된"은 항체 또는 항원 결합 단편이 비인간 동물로부터 유래된 CDR, 인간으로부터 유래된 FR 영역을 포함하고, 적용 가능한 경우, 불변 영역은 인간으로부터 유래되는 것을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "클라우딘" 또는 "CLDN"은 상피 및 내피에서 발현되고 밀착 접합 투과성을 결정하는 세포주변 장벽 및 기공을 형성하는 임의의 또는 모든 밀착 접합 막 단백질을 포함하며, CLDN의 임의의 형태, 예를 들어, 1) 프로세싱되지 않은 천연 CLDN 분자, "전장" CLDN 사슬 또는 예를 들어, 대립유전자 변이체를 포함한 CLDN의 자연적으로 발생하는 변이체; 2) 세포에서 프로세싱으로부터 비롯된 CLDN의 임의의 형채, 예컨대 상이한 스플라이싱 형태, 예를 들어, 클라우딘 18의 스플라이스 변이체 1(CLDN18.1), 클라우딘 18의 스플라이스 변이체 2(CLDN18.2), 등; 또는 3) 재조합 방법을 통해 생성된 CLDN 하위단위의 단편(예컨대, 절단된 형태, 세포외/경막 도메인) 또는 변형된 형태(예컨대, 돌연변이 형태, 글리코실화된/페길화된, His-태그/면역형광 융합 형태)를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "CLDN"은 영장류(예컨대, 인간, 원숭이) 및 설치류(예컨대, 마우스 및 래트)와 같은 포유류를 포함한, 임의의 척추동물 근원으로부터 유래될 수 있다.
용어 "클라우딘 18" 또는 "CLDN 18"은 위에서 기술된 것과 같이 2개의 스플라이싱 형태, 즉, CLDN18.1(호모 사피엔스 CLDN18.1에 대해 NCBI 참조 서열: NP_057453.1, 및/또는 수탁 번호: NM_016369.4에 의해 확인됨) 및 CLDN18.2(호모 사피엔스 CLDN18.2에 대해 NCBI 참조 서열: NP_001002026.1, 및/또는 수탁 번호: NM_001002026.3에 의해 확인됨)를 포함하는, 대략 27.9 KD의 분자량을 가진 CLDN의 한 패밀리 구성원을 지칭한다.
용어 "항-CLDN18 항체"는 CLDN18에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체는 CLDN18.2 및 CLDN18.1에 모두 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체는 CLDN18.2에 특이적으로 결합할 수 있지만, CLDN18.1에 결합하지 않거나 또는 CLDN18.1에 잘 결합하지 않는다(예컨대, CLDN18.1에 대한 결합 친화성은 CLDN18.2에 대한 것보다 적어도 10배 더 낮거나, 또는 적어도 50배 더 낮거나, 또는 적어도 100배 더 낮거나, 또는 적어도 200배 더 낮다). 일부 구현예에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체는 CLDN18.1에 대해 검출 가능한 결합 친화성을 갖지 못한다. 일부 구현예에서, 결합 친화성은 FAC에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 결합 친화성은 FAC에 의해 검출된 MFI에 의해 결정된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는"은 두 분자 사이, 예컨대 예를 들면 항체와 항원 사이의 비-무작위 결합 반응을 지칭한다. 항원 또는 에피토프에 "특이적으로 결합하는" 항체는 기술분야에서 잘 이해되는 용어이다. 분자는 만약 그것이 대체 표적과 하는 것보다 특정 표적 항원과 보다 빈번하게, 보다 신속하게, 더 큰 기간 및/또는 더 큰 친화성으로 반응한다면 "특이적 결합"을 나타낸다고 말한다. 항체는 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합력으로, 더 쉽게, 및/또는 더 큰 기간으로 결합한다면 표적 항원 또는 에피토프에 "특이적으로 결합한다". 예를 들어, 항원(CLDN18.2) 또는 그 안의 항원성 에피토프에 특이적으로(또는 우선적으로) 결합하는 항체는 다른 항원 또는 동일한 항원의 다른 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합력으로, 더 쉽게, 및/또는 더 큰 기간으로 이 표적 항원에 결합하는 항체이다. 또한 이 정의로, 예를 들어, 제1 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 제2 표적 항원에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 이와 같이, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 반드시 (비록 포함하긴 하지만) 배타적인 결합을 필요로 하지 않는다. 일부 예에서, 표적 항원 또는 그의 에피토프에 "특이적으로 결합하는" 항체는 다른 항원 또는 동일한 항원의 다른 에피토프에 결합하지 않을 수 있다(즉, 기준선 결합 활성만이 종래 방법에서 검출될 수 있다). 대안으로, 또는 더불어, 본원에 기술된 항-CLDN18 항체는 인간 CLDN18.1에 비해 인간, 마우스, 또는 레서스(Rhesus) 원숭이 CLDN18.2 또는 그의 단편에 특이적으로 결합할 수 있다(예컨대, 동일한 검정 조건 하에서 동일한 검정으로 측정되는 바 다른 것보다 한 항원에 대해 적어도 10배 더 높은 결합 친화성을 가짐).
본원에서 사용되는 바와 같이, "보존성 아미노산 치환"은 아미노산 치환이 만들어지는 단백질의 상대 전하 또는 크기 특징을 변경시키지 않는 아미노산 치환을 지칭한다. 예를 들어, 보존성 치환은 소수성 측쇄를 가진 아미노산 잔기(예컨대, Met, Ala, Val, Leu, 및 Ile) 중에서, 중성 친수성 측쇄를 가진 잔기(예컨대, Cys, Ser, Thr, Asn 및 Gln) 중에서, 산성 측쇄를 가진 잔기(예컨대, Asp, Glu) 중에서, 염기성 측쇄를 가진 아미노산(예컨대, His, Lys, 및 Arg) 중에서, 또는 방향족 측쇄를 가진 잔기(예컨대, Trp, Tyr, 및 Phe) 중에서 만들어질 수 있다. 기술분야에 알려져 있는 것과 같이, 보존성 치환은 보통 단백질 입체형태 구조에 유의미한 변화를 유발하지 않으며, 따라서 단백질의 생물학적 활성을 유지할 수 있다.
아미노산 서열(또는 핵산 서열)과 관련하여 "퍼센트(%) 서열 동일성"은 동일한 아미노산(또는 핵산)의 최대 수를 달성하기 위하여 서열을 정렬하고, 필요하다면 갭을 도입한 후에, 참조 서열의 아미노산(또는 핵산) 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산(또는 핵산) 잔기의 백분율로서 정의된다. 아미노산 잔기의 보존성 치환은 동일한 잔기로서 간주될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 퍼센트 아미노산(또는 핵산) 서열 동일성을 측정할 목적의 정렬은, 예를 들어, BLASTN, BLASTp(미국 국립 생명공학 정보 센터(NCBI)의 웹사이트에서 이용 가능함, 또한, Altschul S.F. et al, J. Mol. Biol., 215:403-410(1990); Stephen F. et al, Nucleic Acids Res., 25:3389-3402(1997) 참고), ClustalW2(유럽생물정보학연구소의 웹사이트에서 이용 가능함, 또한 Higgins D.G. et al, Methods in Enzymology, 266:383-402(1996); Larkin M.A. et al, Bioinformatics(Oxford, England), 23(21): 2947-8(2007) 참고), 및 ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 도구를 사용하여 달성될 수 있다. 기술분야에 숙련된 사람들은 도구에 의해 제공된 기본 매개변수를 사용할 수 있거나, 또는 정렬에 적절한 매개변수를 예컨대, 예를 들어 적합한 알고리즘을 선택함으로써 맞춤화할 수 있다.
"단리된" 물질은 천연 상태로부터 인간의 손에 의해 변경되었다. 만약 "단리된" 조성물 또는 물질이 자연계에서 발생하면, 그것은 원래의 환경으로부터 변경되었거나 제거되었거나, 또는 둘 다인 것이다. 예를 들어, 살아있는 동물에 자연적으로 존재하는 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 "단리된" 것이 아니지만, 만약 실질적으로 순수한 상태로 존재하기 위하여 그의 자연적인 상태의 공존하는 물질로부터 충분히 단리되었다면 동일한 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 "단리된" 것이다. "단리된 폴리뉴클레오타이드 서열"은 단리된 폴리뉴클레오타이드 분자의 서열을 지칭한다. 특정 구현예에서, "단리된 항체"는 전기영동 방법(예컨대, SDS-PAGE, 등전점 포커싱, 모세관 전기영동), 또는 크로마토그래피 방법(예컨대, 이온 교환 크로마토그래피 또는 역상 HPLC)에 의해 결정되는 바와 같이 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 순도를 가지는 항체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이펙터 기능"은 C1 복합체 및 Fc 수용체와 같은 그의 이펙터에 대한 항체의 Fc 영역의 결합에 기인하는 생물학적 활성을 지칭한다. 예시의 이펙터 기능에는: 항체와 C1 복합체 상의 보체 구성요소 1q(C1q)의 상호작용에 의해 유도된 보체 의존성 세포독성(CDC); 이펙터 세포 상의 Fc 수용체에 대한 항체의 Fc 영역의 결합에 의해 유도된 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC); 및 식세포작용이 포함된다.
"항체 의존성 세포 매개 세포독성" 및 "ADCC"는 Fc 수용체(FcR)를 발현하는 이펙터 세포가 표적 세포 상의 결합된 항체 또는 항원 결합 단편을 인식하고 후속해서 표적 세포의 용해를 유발하는 세포 매개 반응을 지칭한다. "ADCC 활성" 또는 "ADCC 효과"는 표적 세포 상에 결합된 항체 또는 항원 결합 단편의 위에서 기술된 것과 같은 ADCC 반응을 유도하는 능력을 지칭한다.
"표적 세포"는 Fc 영역을 포함하는 항체가, 일반적으로 Fc 영역에 대해 C 말단인 단백질 부분을 통해 특이적으로 결합하는 세포이다. "이펙터 세포"는 하나 이상의 Fc 수용체를 발현하고 이펙터 기능을 수행하는 백혈구이다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예에는 말초혈 단핵 세포(PBMC), 자연 살해(NK) 세포, 단핵세포, 세포독성 T 세포 및 호중구가 포함되며; PBMC 및 NK 세포가 바람직하다. 이펙터 세포는 그의 천연 공급원으로부터, 예컨대 기술분야에 알려져 있는 것과 같이 혈액 또는 PBMC로부터 단리될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "벡터"는 그 안에 함유된 원하는 핵산 단편의 복제/클로닝을 가능하게 하거나, 또는 적절한 숙주 세포에 도입된 그러한 원하는 핵산 단편에 의해 암호화된 단백질의 발현을 가능하게 하는 폴리뉴클레오타이드 분자를 지칭한다. 벡터는 클로닝 벡터 및 발현 벡터를 모두 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "발현 벡터"는 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 그 단백질의 발현을 야기하기 위해 작동 가능하게 삽입될 수 있는 비히클을 지칭한다. 발현 벡터는 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인핸서 서열, 선택 가능한 요소, 및 리포터 유전자를 포함한, 발현을 제어하기 위한 다양한 요소를 함유할 수 있다. 더불어, 벡터는 복제 기원을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "숙주 세포"는 외인성 폴리뉴클레오타이드 및/또는 벡터가 도입된 세포를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바 병태의 "치료하는" 또는 "치료"는 병태의 예방 또는 완화, 병태의 발병의 개시 또는 속도의 둔화, 병태의 발병 위험의 감소, 병태와 관련된 증상의 발생의 예방 또는 지연, 병태와 관련된 증상의 감소 또는 종결, 병태의 완전한 또는 부분적인 퇴행의 생성, 병태의 치유, 또는 그것들의 일부 조합을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CLDN 관련" 병태는 CLDN 조절제로 치료되기 쉬운, 또는 CLDN의 발현 또는 과다발현과 관련된 임의의 질환 또는 병태를 지칭한다. 일부 구현예에서, CLDN 관련 병태는 CLDN18.2 관련 병태이다. 특정 구현예에서, CLDN18.2 관련 병태는 암성 병태이다. 특정 구현예에서, 암성 병태는 CLDN18.2 발현 또는 상승된 발현에 대해 양성이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "암성 병태"는 악성 세포 성장 또는 신생물, 비정상적인 증식, 침윤 또는 전이를 특징으로 하는 임의의 의학적 상태를 지칭하며, 고형 종양 및 비고형 암을 모두 포함한다. 본원에서 사용되는 바 "고형 종양"은 신생 및/또는 악성 세포의 고형 덩어리를 지칭한다. "비고형 암"은 백혈병, 림프종, 골수종 및 기타 혈액암(hematologic malignancies)과 같은 혈액암을 지칭한다. 암 또는 종양의 예에는 혈액암(예를 들어, 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 및 B 세포 림프종), 구강 암종(예를 들면, 입술, 혀 또는 인두의 암종), 소화 기관(예를 들면, 식도, 위, 소장, 결장, 대장, 또는 직장), 복막, 간 및 담도, 췌장, 후두 또는 폐(소세포 및 비-소세포)와 같은 호흡기, 뼈, 결합 조직, 피부(예컨대, 흑색종), 유방, 생식 기관(나팔관, 자궁, 자궁경부, 고환, 난소, 또는 전립선), 요로(예컨대, 방광 또는 신장), 뇌 및 갑상선과 같은 내분비샘의 종양이 포함된다. 특정 구현예에서, 암은 폐암(예컨대, 소세포 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암종, 또는 폐의 편평 세포 암종), 위 또는 위암(예컨대, 위장암), 췌장암, 식도암, 간암(예컨대, 간세포 암종/간세포암), 편평 세포 암, 복막의 암, 뇌암(예컨대, 교모세포종/교모세포종 다형(GBM), 비교모세포종 뇌종양, 또는 수막종), 신경교종(예컨대, 상의세포종 성상세포종, 역형성 성상세포종, 희소돌기아교세포종, 또는 핍지교성상세포종과 같은 혼합 신경교종), 자궁경부암, 난소암, 간암(예컨대, 간모세포종, 간세포 암종/간세포암, 또는 간 암종), 방광암(예컨대, 요로상피암), 유방암, 결장암, 대장암, 직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장 또는 신암(예컨대, 신장의 횡문근 종양), 전립선암, 외음부암, 음경암, 항문암(예컨대, 항문 편평 세포 암종), 갑상선암, 두경부암(예컨대, 비인두암), 피부암(예컨대, 흑색종 또는 편평 세포 암종), 골육종, 유잉 육종, 연골육종, 연조직 육종(예컨대, 횡문근 육종, 섬유 육종, 카포시 육종), 카르시노이드 암, 안암(예컨대, 망막모세포종), 중피종, 림프구성/림프모세포성 백혈병(예컨대, T 세포 계통 및 B 세포 전구체 계통 둘 다의 급성 림프구성/림프모세포성 백혈병(ALL)), 만성 림프모세포성/림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성/골수모세포성 백혈병(AML), 이를테면 비만 세포 백혈병, 만성 골수성/골수구성/골수모세포성 백혈병(CML), 털세포 백혈병(HCL), 호지킨병, 비호지킨 림프종, 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 버킷 림프종(BL), 균상 식육종, 세자리 증후군, 피부 T 세포 림프종, 비만 세포 신생물, 수모세포종, 신경모세포종, 고립성 형질세포종, 골수형성 이상 증후군, 만성 및 비만성 골수증식성 장애, 중추신경계 종양, 뇌하수체 선종, 전정 신경초종, 원시 신경외배엽 종양, 상의세포종, 맥락총 유두종, 진성 적혈구 증가증, 혈소판 증가증, 담낭암, 특발성 골수섬유증, 및 소아 육종(예컨대, 신경모세포종, 횡문근 육종, 및 골육종)과 같은 소아 암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 지정된 담체, 비히클, 희석제, 부형제(들), 및/또는 염이 일반적으로 제형을 구성하는 다른 성분과 화학적으로 및/또는 물리적으로 부합하고, 그의 수용체와 생리적으로 부합하는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유효량"은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성 작용제와 조합되어 대상체에게 치료 효과를 부여하기 위해 필요한 각각의 활성 작용제의 양을 지칭한다. 항체의 양이 치료 효과를 달성했는지의 여부에 대한 측정은 기술분야에 숙련된 사람에게 분명할 것이다. 기술분야에 숙련된 사람들에 의해 인식되는 바와 같이, 유효량은 치료되는 특정 병태, 병태의 중증도, 연령, 신체 상태, 크기, 성별 및 체중을 포함한 개별적인 환자 파라미터, 치료 기간, 동시 치료법(있다면)의 본질, 구체적인 투여 경로 및 보건 전문가의 지식과 경험 내에 있는 유사한 요인에 따라 달라진다. 이들 요인은 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들에게 잘 알려져 있고 일상적인 실험으로 해결될 수 있다.
항-CLDN18 항체
본 개시는 항-CLDN18 항체를 제공하며, 각각은 표 1에 제시된 예시의 항체 Ab01-Ab38의 각각의 항체의 하나 이상의(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의) CDR 서열을 포함한다. 본원에서 사용되는 바 용어 "Ab01-Ab38"은 표 1에 제시된 한 쌍의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 서열을 가지는 38개의 마우스 단클론성 항체를 지칭한다. 특정 측면에서, 본 개시는 CLDN18.2 단백질 및 CLDN18.1 단백질에 모두 특이적으로 결합하는 항-CLDN18 항체, 예컨대 각각 표 1에 제시된 예시의 항체 Ab01, Ab04 및 Ab36-Ab38의 각각의 하나 이상의(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의) CDR 서열을 포함하는 항체를 제공한다. 또 다른 특정 측면에서, 본 개시는 CLDN18.1 단백질보다 CLDN18.2 단백질에 대한 더 높은 결합 친화성을 보이는 항-CLDN18 항체, 예컨대 각각 표 1에 제시된 예시의 항체 Ab02, Ab03 및 Ab05-Ab35의 각각의 하나 이상의(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의) CDR 서열을 포함하는 항체를 제공한다.
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또한 본원에, 예를 들어, 표 1에 개시된 예시의 항-CLDN18 항체 중 임의의 것의 기능성 변이체도 본 개시의 범주에 있다. 그러한 기능성 변이체는 예시의 항체와, 구조적으로 및 기능적으로 모두 실질적으로 유사하다. 기능성 변이체는 예시의 항체와 실질적으로 동일한 VH- 및 VL-CDR을 포함한다. 예를 들어, 그것은 항체의 총 CDR 영역에 단지 최대 3개(예컨대, 2 또는 1개)의 아미노산 잔기 변이를 포함할 수 있고 CLDN18.2의 동일한 에피토프에 실질적으로 유사한 친화성으로 결합한다(예컨대, 동일한 차수의 평균 형광 강도(MFI) 값을 가짐). 대안으로 또는 더불어, 아미노산 잔기 변이는 보존성 아미노산 잔기 치환이다.
변이체는 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람에게 알려져 있는 폴리펩타이드 서열을 변경시키는 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 방법을 편집한 참고문헌은 예컨대 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook, et al., eds., Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989, 또는 Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., New York이다. 아미노산의 보존성 치환은 다음 그룹 내에 있는 아미노산 중에서 만들어진 치환을 포함한다: (a) M, I, L, V; (b) F, Y, W; (c) K, R, H; (d) A, G; (e) S, T; (f) Q, N; 및 (g) E, D.
CDR은 항원 결합을 담당하는 것으로 알려져 있지만, 6개의 CDR 전부가 필수적이거나 변경할 수 없는 것은 아닌 것으로 나타났다. 다른 말로 하면, Ab01-Ab38에서 하나 이상의 CDR을 대체 또는 변경 또는 변형시키는 것이 가능하지만, CLDN, 특히 CLDN18.2에 대한 특이적 결합 친화성을 실질적으로 유지한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체는 표 1에 제시된 바와 같이, GDY, 서열 번호: 18, 36, 54, 72, 90, 108, 126, 144, 163, 181, 198, 216, 234, 252, 270, 288, 206, 324, 342, 360, 378, 396, 414, 432, 450, 468, 486, 504, 522, 540, 558, 576, 594, 612, 630, 648, 666 및 684로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 20, 38, 56, 74, 92, 110, 128, 146, 165, 183, 200, 218, 236, 254, 272, 290, 308, 326, 344, 362, 380, 398, 416, 434, 452, 470, 488, 506, 524, 542, 560, 578, 596, 614, 632, 650, 668 및 686으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 서열 번호: 22, 40, 58, 94, 112, 130, 148, 167, 185, 202, 220, 238, 256, 274, 292, 310, 328, 346, 364, 382, 400, 418, 436, 454, 472, 490, 508, 526, 544, 562, 580, 598, 616, 634, 652, 670 및 688로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3; 및 선택적으로 서열 번호: 27, 45, 63, 81, 99, 117, 135, 153, 172, 190, 207, 225, 243, 261, 279, 297, 315, 333, 351, 369, 387, 405, 423, 441, 459, 477, 495, 513, 531, 549, 567, 585, 603, 621, 639, 657, 675 및 693로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 29, 47, 65, 83, 101, 119, 137, 155, 174, 192, 209, 227, 245, 263, 281, 299, 317, 335, 353, 371, 389, 407, 425, 443, 461, 479, 497, 515, 533, 551, 569, 587, 605, 623, 641, 659, 677 및 695로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 서열 번호: 31, 49, 67, 85, 103, 121, 139, 157, 176, 194, 211, 229, 247, 265, 283, 301, 319, 337, 355, 373, 391, 409, 427, 445, 463, 481, 499, 517, 535, 553, 571, 589, 607, 625, 643, 661, 679 및 697로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체는, 항체가 CLDN18.2에 특이적으로 결합하는 한, 적합한 프레임워크 영역(FR) 서열을 추가로 포함한다. 표 1에 제공된 CDR 서열은 마우스 항체로부터 얻어지지만, 다른 것들 중에서도 마우스, 인간, 래트, 토끼와 같은 임의의 적합한 종의 임의의 적합한 FR 서열에 재조합 기법과 같은 기술분야에 알려져 있는 적합한 방법을 사용하여 그라프팅될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체는 하나의 경쇄 불변 도메인 및/또는 하나 이상의 중쇄 불변 도메인을 추가로 포함한다. 필요에 따라, 본원에 기술된 항-CLDN18 항체는 변형된 불변 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 그것은 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)을 향상시킬 수 있는 변형된 불변 영역을 포함할 수 있다. ADCC 활성은 미국 특허 제5,500,362호에서 개시된 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 불변 영역은 표 2에 제시된 서열 번호: 701-702의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 S122D, A213L 및 I215E는 진하고 밑줄로 표시되었다.
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항체 중쇄 및 경쇄 불변 영역은 기술분야에 잘 알려져 있고, 예컨대 본원에 참조로 포함되는 IMGT 데이터베이스(www.imgt.org)에 또는 www.vbase2.org/vbstat.php.에서 제공된 것들이다.
한 예에서, 본원에 기술된 항체는 인간화 항체이다. 인간화 항체는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 특정 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 사슬, 또는 그의 항원 결합 단편인 비인간(예컨대, 쥐과) 항체 형태를 지칭한다. 대부분의 경우에, 인간화 항체는 수령체의 CDR로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화성, 및 능력을 가진 마우스, 래트, 또는 토끼와 같은 비인간 종(공여체 항체)의 CDR로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 면역글로불린(수령체 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기가 상응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다. 나아가, 인간화 항체는 수령체 항체에서나 유입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서 발견되지 않지만, 항체 성능을 추가로 개선하고 최적화하기 위해 포함되는 잔기를 포함할 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 전부 포함할 것이고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비인간 면역글로불린의 그것에 상응하고 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 면역글로불린 공통 서열의 그것에 상응한다. 인간화 항체는 최적으로 또한 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인(Fc)의 일부, 인간 면역글로불린의 일부를 포함할 것이다.
인간화 항체를 구성하는 방법은 또한 기술분야에 잘 알려져 있다(예컨대, Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:10029-10033(1989) 참고). 한 예에서, 모 비인간 항체의 VH 및 VL의 가변 영역은 기술분야에 알려져 있는 방법을 따르는 삼차원 분자 모델링 분석이 수행될 수 있다. 다음으로, 정확한 CDR 구조의 형성에 중요할 것으로 예측된 프레임워크 아미노산 잔기는 동일한 분자 모델링 분석을 사용하여 확인된다. 나란히, 모 비인간 항체의 아미노산 서열에 상동하는 아미노산 서열을 가지는 인간 VH 및 VL 사슬은 검색 질문으로서 모 VH 및 VL 서열을 사용하여 임의의 항체 유전자 데이터베이스로부터 확인된다. 그런 다음 인간 VH 및 VL 억셉터 유전자가 선택된다.
또 다른 예에서, 본원에 기술된 항체는 키메라 항체로, 인간 항체로부터의 중쇄 불변 영역 또는 그의 일부 및/또는 경쇄 불변 영역 또는 그의 일부를 포함할 수 있다. 키메라 항체는 제1 종으로부터의 가변 영역 또는 가변 영역의 일부 및 제2 종으로부터의 불변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 전형적으로, 이들 키메라 항체에서, 경쇄 및 중쇄 둘 다의 가변 영역은 포유류(예컨대, 마우스, 토끼, 및 래트와 같은 비인간 포유류)의 한 종으로부터 유래된 항체의 가변 영역을 모방하는 한편, 불변 부분은 인간과 같은 또 다른 포유류로부터 유래된 항체의 서열에 상동한다. 일부 구현예에서, 아미노산 변형은 가변 영역 및/또는 불변 영역에 만들어질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "chAb01-chAb38"은 Ab01-Ab38을 토대로 한 키메라 항체를 지칭하며, 그것들은 각각 인간 중쇄 불변 영역 및 인간 경쇄 불변 영역에 각각 융합된 표 1에 제시된 마우스 중쇄 가변 영역, 표 1에 제시된 마우스 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 중쇄 불변 영역 및 인간 경쇄 불변 영역은 인간 IgG1로부터 유래된다. 특정 구현예에서, 인간 중쇄 불변 영역 및 인간 경쇄 불변 영역은 표 2에 제시된 서열 번호: 700의 아미노산 서열을 갖는 야생형 인간 IgG1로부터 유래된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체는 본원에 제공된 하나 이상의 가변 영역 서열에 하나 이상의 변형 또는 치환을 함유할 수 있지만, 여전히 CLDN18에 대한 특이적 결합 친화성을 유지한다. 특정 구현예에서, CDR 서열, FR 서열, 또는 가변 영역 서열의 적어도 하나의(또는 전부의) 치환(들)은 보존성 치환(들)이다.
기술분야에 알려져 있는 다양한 방법이 이 목적을 달성하기 위해 사용될 수 수 있다. 예를 들어, 항체 변이체(예컨대, Fab 또는 scFv 변이체)의 라이브러리가 파지 디스플레이 기술로 생성되고 발현된 후, 인간 CLDN18에 대한 결합 친화성에 대해 스크리닝될 수 있다. 또 다른 예를 들면, 컴퓨터 소프트웨어가 CLDN18에 대한 항체의 결합을 실제로 시뮬레이션하고, 결합 인터페이스를 형성하는 항체 상의 아미노산 잔기를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 잔기는 결합 친화성의 감소를 방지하기 위해 치환에서 회피되거나, 또는 더 강력한 결합을 제공하기 위해 치환에 대한 표적이 될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-CLDN18 항체는 본원에서 기술되고 표 1에서 제시된 예시의 항체의 VH-CDR과 비교하여, 개별적으로 또는 종합적으로, 적어도 80%(예컨대, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 서열 동일성인 중쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안으로 또는 더불어, 항-CLDN18 항체는 본원에서 기술되고 표 1에서 제시된 예시의 항체의 VL-CDR과 비교하여, 개별적으로 또는 종합적으로, 적어도 80%(예컨대, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 서열 동일성인 중쇄 CDR을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체는 ADCC 또는 CDC와 같은 이펙터 기능을 포함할 수 있는 불변 영역을 포함한다. ADCC 또는 CDC와 같은 이펙터 기능은 CLDN18을 발현하는 세포에 대한 세포독성으로 이어질 수 있고, Fc 수용체 결합 검정, C1q 결합 검정, 및 세포 용해 검정과 같은 다양한 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 특정 구현예에서, 불변 영역은 ADCC를 유도하는 것으로 알려져 있는 IgG1 아이소타입의 것이다.
특정 구현예에서, 항-CLDN18 항체는 향상된 ADCC를 제공하는 불변 영역에 하나 이상의 변형을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "향상된 ADCC"는 위에서 정의된 ADCC의 메커니즘에 의해, 표적 세포를 둘러싼 매질에서 항체의 주어진 농도에서 주어진 시간에 용해되는 표적 세포의 수의 증가, 및/또는 ADCC의 메커니즘에 의해, 표적 세포를 둘러싼 매질에서 주어진 시간에 주어진 수의 표적 세포의 용해를 달성하는데 필요한 항체의 농도의 감소로서 정의된다.
항-CLDN18 항체의 특성화
결합 친화성
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체는 인간 CLDN18, 마우스 CLDN18, 및 레서스 원숭이 CLDN18에 특이적으로 결합한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체는 인간 CLDN18.2, 마우스 CLDN18.2, 및 레서스 원숭이 CLDN18.2에 상응하는 CLDN18.1보다 더 특이적으로 결합한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체의 인간 CLDN18.2에 대한 특이적 결합은, 최대 효과(예컨대, 결합)의 50%가 관찰되는 항체의 농도를 지칭하는 "최대 유효 농도의 절반"(EC50) 값으로 표시된다. EC50 값은 기술분야에 알려져 있는 방법, 예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯과 같은 샌드위치 검정, 유동 세포분석 검정, 및 다른 결합 검정에 의해 결정될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 FAC에 의해 결정되는 바와 같이 6 nM 이하, 5 nM 이하, 4 nM 이하, 3 nM 이하, 2 nM 이하, 1.5 nM 이하, 1 nM 이하, 0.9 nM 이하, 0.8 nM 이하, 0.7 nM 이하, 0.6 nM 이하, 0.5 nM 이하, 0.4 nM 이하, 0.3 nM 이하, 0.2 nM 이하 또는 0.1 nM 이하의 EC50(즉 50% 결합 농도)으로 인간 CLDN18.2에 특이적으로 결합한다.
특정 구현예에서, 항체의 인간 CLDN18.2에 대한 특이적 결합은 FAC에 의해 결정되는 바와 같이 중간 형광 강도(MFI) 또는 최대 MFI(MAX MFI)에 의해 표시된다. 더 높은 MAX MFI는 측정 조건이 상이한 샘플 중에서 동일하게 유지될 때 더 높은 결합 친화성을 나타낸다. 결합 친화성(예컨대, 특이성 또는 다른 비교의 경우)의 차이는 적어도 1.5, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 37.5, 50, 70, 80, 91, 100, 500, 1000, 10,000 또는 105 배일 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 진단 및/또는 치료 용도를 제공하기에 충분한, 인간 CLDN18.2에 대한 특이적 결합 친화성을 가진다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 기존의 항-CLDN18.2 항체, 예컨대 IMAB362에 의해 특이적으로 결합되기에는 그의 발현이 너무 낮은 인간 CLDN18.2에 대한 특이적 결합 친화성을 가진다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 CLDN18.2 저발현 세포에, 세포당 10000개 미만의 항-CLDN18.2 항체 결합 부위, 세포당 9000개 미만의 항-CLDN18.2 항체 결합 부위, 세포당 8000개 미만의 항-CLDN18.2 항체 결합 부위, 세포당 7000개 미만의 항-CLDN18.2 항체 결합 부위, 세포당 6000개 미만의 항-CLDN18.2 항체 결합 부위, 또는 세포당 5000개 미만의 항-CLDN18.2 항체 결합 부위, 또는 세포당 4000개 미만의 항-CLDN18.2 항체 결합 부위로 특이적으로 결합한다.
ADCC
관심의 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위하여, 시험관내 ADCC 검정, 예컨대 미국 특허 제5,500,362호; Hellstrom et al. Proc Natl Acad Sci USA 83, 7059-7063(1986) 및 Hellstrom et al, Proc Natl Acad Sci USA 82, 1499-1502(1985); 미국 특허 제5,821,337호; 또는 Bruggemann et al, J Exp Med 166, 1351-1361(1987)에 기술된 것들이 수행될 수 있다. 대안으로, 비-방사성 검정 방법이 사용될 수 있다(예를 들어, 유동 세포분석ACTITM 비-방사성 세포독성 검정(Cell Technology Inc., Mountain View, CA); 및 CytoTox 96® 비-방사성 세포독성 검정(Promega, Madison, WI) 참고). 추가적으로, 관심의 분자의 ADCC 활성은 생체내에서, 예컨대 Clynes et al., PNAS(USA) 95:652-656(1998)에서 개시된 것과 같은 동물 모델에서 평가될 수 있다.
항체의 ADCC 활성은 항체의 글리코실화 형태를 조작함으로써 향상될 수 있다. 많은 글리코실화 형태가 이펙터 세포의 Fc 수용체에 대한 결합을 향상시키는 것을 통해 항체의 ADCC 활성을 향상시키는 것으로 보고되었다. 상이한 글리코실화 형태는 항체에 부착된 글리칸의 여러 형태 중 상이한 당류를 가지는(예컨대, 푸코스와 같은 당의 한 유형이 결핍되거나, 또는 만노스와 같은 당의 한 유형을 고수준으로 가지는), 또는 상이한 구조(예컨대, 다양한 분지형 구조, 예컨대 바이안테나리(2개의 분지), 트라이안테나리(3개의 분지) 또는 테트라안테나리(4개의 분지) 구조)를 가지는 임의의 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체는 당 조작된다. "당 조작" 항체 또는 항원 결합 단편은 비-당 조작 대응물에 비교하여 증가된 또는 감소된 글리코실화 수준, 글리코실화 형태의 변화, 또는 둘 다를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 당 조작 항체는 그의 비조작 대응물보다 향상된 ADCC 활성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 향상된 ADCC 활성은 CLDN18.2 발현 세포의 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 또는 75% 더 높은 용해를 특징으로 한다.
항체는 펩타이드 백본에 대한 임의의 조작(예컨대, 아미노산 서열에 대한, 및/또는 개별 아미노산의 측쇄 기에 대한 변형), 및/또는, 숙주 세포주를 통한 번역후 변형에 대한 조작(예컨대, 글리코실화 패턴에 대한 변형)을 포함하여, 기술분야에 알려져 있는 방법에 의해 당-조작될 수 있다. 항체의 글리코실화의 조작에 의해 ADCC 활성을 변경시키는 방법은 또한 기술분야에 기술되어 있고, 예를 들어, Weikert et al.(1999) Nature Biotech., 17:116- 121; Shields R. L. et al.(2002), J. Biol. Chem., 277: 26733-26740; Shinkawa et al.(2003), J Biol Chem., 278, 3466-3473; Ferrara et al.(2006), Biotech. Bioeng., 93, 851-861; Yamane-Ohnuki et al.(2004), Biotech Bioeng., 87, 614-622; Niwa et al.(2006), J Immunol Methods 306, 151-160; Shinkawa T. et al, J. Biol. Chem,(2003), 278: 3466-3473을 참고한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 당 조작 항체는 아푸코실화된 것이다(즉 쿠코스를 함유하지 않음). 여러 연구가 아푸코실화된(즉, 푸코스 결핍, 또는 비-푸코실화된) 항체가 CLDN18.2에 대한 증가된 결합을 나타냈고 따라서 더 높은 ADCC 활성을 촉진했음을 보여 주었다(Shields et al.(2002) J. Biol. Chem., 277:26733-26740; Shinkawa et al.(2003) J. Biol. Chem., 278:3466-3473; 및 유럽 특허 출원 공개 번호 제1176195호). 일부 구현예에서, 본원에 제공된 아푸코실화된 항체는 (Kabat 넘버링을 토대로) 중쇄의 아스파라긴 297(Asn297)에서 푸코스가 없다. Asn297은 항체의 IgG1 아이소타입의 Fc 영역의 각각의 CH2 도메인에서 발견되는 보존된 N-결합 글리코실화 부위이다(Arnold et al., Glycobiology and Medicine, 564:27-43, 2005).
일부 구현예에서, 본원에 제공된 당-조작된 항체는 높은 만노스 글리코실화 형태를 특징으로 한다(예컨대, 만노스 e5, 만노스 7, 8, 9 glycan). 높은 만노스 글리코실화 형태는 ADCC 활성을 향상시키는 것으로 증명되었다(Yu et al.(2012), Landes Bioscience, mAbs 4:4, 475-487).
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 불변 영역 내에 a) 글리코실화 부위를 도입하거나 제거하는, b) 유리 시스테인 잔기를 도입하는, c) 활성화 Fc 수용체에 대한 결합을 향상시키는, 및/또는 d) ADCC를 향상시키는 하나 이상의 변형을 추가로 포함한다.
항원 결합 단편
본 개시는 또한 CLDN18에 특이적으로 결합할 수 있는 항원 결합 단편을 제공한다. 다양한 유형의 항원 결합 단편이 기술분야에 알려져 있고 CDR 및 가변 서열이 표 1에 제시되는 예시의 항체, 및 변형 또는 치환을 함유한 상이한 변이체를 포함한, 본원에 제공된 항-CLDN18 항체를 토대로 하여 개발될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항-CLDN18 항원 결합 단편은 낙타화 단일 도메인 항체, 디아바디, 단일 사슬 Fv 단편(scFv), scFv 이량체, dsFv, (dsFv)2, dsFv-dsFv', Fv 단편, Fab, Fab', F(ab')2, ds-디아바디, 나노바디, 도메인 항체, 또는 2가 도메인 항체이다.
그러한 항원 결합 단편의 생성을 위해 다양한 기법이 사용될 수 있다. 예시의 방법에는, 온전한 항체의 효소적 소화(예컨대, Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117(1992); 및 Brennan et al., Science, 229:81(1985) 참고), 이. 콜리와 같은 숙주 세포의 재조합 발현(예컨대, Fab, Fv 및 ScFv 항체 단편의 경우), 아래에서 논의되는 것과 같은 파지 디스플레이 라이브러리로부터의 스크리닝(예컨대, ScFv의 경우), 및 F(ab')2 단편을 형성하기 위한 두 Fab'-SH 단편의 화학적 커플링(Carter et al., Bio/Technology 10:163-167(1992))이 포함된다. 항체 단편의 생성을 위한 다른 기법은 숙련된 전문가에게 명백할 것이다.
특정 구현예에서, 항원 결합 단편은 scFv이다. scFv의 생성은, 예를 들어, WO 93/16185; 미국 특허 제5,571,894호; 및 5,587,458호에서 기술된다. ScFv는 융합 단백질을 제공하기 위하여 아미노 또는 카르복실 말단 어느 곳에서 이펙터 단백질에 융합될 수 있다(예를 들어, Antibody Engineering, ed. Borrebaeck 참고).
콘쥬게이트
일부 구현예에서, 항-CLDN18 항체는 콘쥬게이트 모이어티를 추가로 포함한다. 콘쥬게이트 모이어티는 본원에 제공된 항체에 연결될 수 있다. 콘쥬게이트 모이어티는 항체에 부착될 수 있는 비단백질 또는 펩타이드 모이어티이다. 다양한 콘쥬게이트 모이어티가 본원에 제공된 항체에 연결될 수 있는 것이 고려된다(예를 들어, "Conjugate Vaccines", Contributions to Microbiology and Immunology, J. M. Cruse and R. E. Lewis, Jr.(eds.), Carger Press, New York,(1989) 참고). 콘쥬게이트 모이어티는 다른 방법 중에서도 공유 결합, 친화성 결합, 인터칼레이션, 배위 결합, 복합체화, 회합, 블렌딩, 또는 첨가에 의해 항체에 연결될 수 있다.
특정 구현예에서, 항-CLDN18 항체는 하나 이상의 콘쥬게이트에 링커를 통해 연결된다. 특정 구현예에서, 링커는 하이드라진 링커, 이황화물 링커, 이중기능성 링커, 다이펩타이드 링커, 글루쿠로니드 링커, 또는 티오에테르 링커이다. 특정 구현예에서, 링커는 리소솜에 의해 절단 가능한 다이펩타이드, 예컨대 발린-시트룰린(vc)이다.
콘쥬게이트 모이어티는 치료제(예컨대, 세포독성제), 방사성 동위원소, 검출 가능한 표지(예컨대, 란타넘족, 발광 표지, 형광 표지, 또는 효소-기질 표지), 약동학적 변형 모이어티, 또는 정제 모이어티(예컨대, 자석 비드 또는 나노입자)일 수 있다.
검출 가능한 표지의 예는 형광 표지(예컨대, 플루오레세인, 로다민, 단실, 파이코에리트린, 또는 텍사스 레드), 효소-기질 표지(예컨대, 양고추냉이 과산화효소, 알칼리성 포스파타제, 루시리페라제, 글루코아밀라제, 리소자임, 당 산화효소 또는 β-D-갈락토시다제), 방사성 동위원소, 발광 표지, 발색단 모이어티, 다이곡시게닌, 비오틴/아비딘, DNA 분자 또는 검출용 금을 포함할 수 있다.
방사성 동위원소의 예에는 123I, 124I, 125I, 131I, 35S, 3H, 111In, 112In, 14C, 64Cu, 67Cu, 86Y, 88Y, 90Y, 177Lu, 211At, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 32P 및 기타 란타넘족이 포함될 수 있다. 방사성 동위원소 표지 항체는 수용체 표적화된 이미징 실험에서 유용하다.
특정 구현예에서, 약동학적 변형 모이어티는 항체의 반감기를 증가시키는 것을 돕는 클리어런스 변형제일 수 있다. 예시적인 예로는 수용성 중합체, 예컨대 PEG, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 등을 들 수 있다. 중합체는 임의의 분자량의 것일 수 있고, 분지형이거나 분지되지 않은 것일 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 수는 다를 수 있고, 하나 이상의 중합체가 부착된다면, 그것들은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다.
특정 구현예에서, 콘쥬게이트 모이어티는 자석 비드 또는 나노입자와 같은 정제 모이어티일 수 있다.
항체-약물 콘쥬게이트
특정 구현예에서, 본원에 제공된 콘쥬게이트는 세포독성제에 콘쥬게이션된 임의의 상기 항-CLDN18 항체를 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트(ADC)이다. 달리 말하면, 콘쥬게이트 모이어티는 세포독성제를 포함한다.
ADC는 세포독성제의 국소 전달에, 예를 들어, 암의 치료에서 유용할 수 있다. 이것은 종양으로의 세포독성제의 표적화된 전달 및 그 안에서의 세포내 축적을 허용하며, 이것은 이들 콘쥬게이션되지 않은 세포독성제의 전신적 투여가 제거하고자 하는 종양 세포뿐만 아니라 정상 세포에 대한 허용될 수 없는 수준의 독성을 초래할 수 있는 경우에 특히 유용하다(Baldwin et al.,(1986), Lancet, 603-05; Thorpe,(1985), Monoclonal Antibodies, 84; Pinchera et al.(ed.s), Biological And Clinical Applications, 475-506; Syrigos and Epenetos(1999), Anticancer Research 19:605-614; Niculescu-Duvaz and Springer(1997) Adv. Drg Del. Rev. 26:151-172; 및 미국 특허 제4,975,278호).
"세포독성제"는 암세포에 유해하거나 암세포를 손상시키거나 사멸시킬 수 있는 임의의 작용제일 수 있다. 특정 구현예에서, 세포독성제는 선택적으로 화학요법제(예컨대, 성장 억제제, DNA 알킬레이터, 토포아이소어라제 억제제, 튜불린 결합제, 또는 다른 항암 약물), 독소, 또는 고반응성 방사성 동위원소이다.
세포독성제의 예에는 거대 분자 박테리아 독소 및 식물 독소, 예컨대 예를 들어, 디프테리아 독소, 외독소 A 사슬(녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 유래), 리신, 아브린, 모데신, 알파 사르신, 유동나무(Aleurites fordii), 단백질, 다이안틴 단백질, 미국자리공(Phytolaca americana) 단백질(PARI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 억제제, 커신(curcin), 크로틴(crotin), 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 억제제, 젤로닌, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신, 및 트리코테신이 포함된다(예컨대, WO 93/21232 참고). 그러한 분자 독소는 기술분야에 알려져 있는 방법, 예를 들어, as described in Vitetta et al(1987) Science, 238:1098에서 기술된 방법을 사용하여 본원에 제공된 항체에 콘쥬게이션될 수 있다.
세포독성제는 또한 소분자 독소 및 화학요법 약물, 예컨대 젤다나마이신(Mandler et al(2000) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581; Mandler et al(2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791), 메이탄시노이드(EP 1391213; Liu et al.,(1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623), 칼리키아미신(calicheamicin)(Lode et al(1998) Cancer Res. 58:2928; Hinman et al(1993) Cancer Res. 53:3336-3342), 탁솔, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 콜히친, 독소루비신, 다우노루비신, 다이하이드록시 안트라신 다이온, 미토크산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 퓨로마이신 및 그의 유사체, 항대사산물(예컨대, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제(예컨대, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴(BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 사이클로포스파미드, 부술판, 다이브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스-다이클로로다이아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴, 안트라사이클린(예컨대, 다우노루비신(이전에 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생물질(예컨대, 닥티노마이신(이전에 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 및 안트라마이신(AMC)), 및 항-유사분열제(예컨대, 빈크리시틴 및 빈블라스틴), 칼리키아미신, 메이탄시노이드, 돌라스타틴, 아우리스타틴(예컨대, 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE) 및 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF)), 트리코테신, 및 CC1065, 및 세포독성 활성을 가진 그것들의 유도체일 수 있다. 그러한 독소는 기술분야에 알려져 있는 방법을 사용하여, 예를 들어, US7,964,566; Kline, T. et al, Pharmaceutical Research, 32(11): 3480-3493에 기술되어 있는 방법을 사용하여 본원에 제공된 항체에 콘쥬게이션될 수 있다.
세포독성제는 또한 고방사성 동위원소일 수 있다. 예로는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소를 들 수 있다. 항체에 대한 방사성 동위원소의 콘쥬게이션 방법은 기술분야에 알려져 있고, 예를 들어, 적합한 리간드 시약(예컨대, WO94/11026; Current Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al, Ed. Wiley-Interscience, New York, N.Y., Pubs.(1991) 참고)을 통해 달성된다. 리간드 시약은 방사성 동위원소 금속에 결합하고, 킬레이트화하거나 그렇지 않으면 복합체를 형성할 수 있는 킬레이트화 리간드를 가지며, 또한 항체 또는 항원 결합 단편의 시스테인의 티올과 반응할 수 있는 작용기를 가진다. 예시의 킬레이트화 리간드로는 DOTA, DOTP, DOTMA, DTPA 및 TETA(Macrocyclics, Dallas, Tex.)를 들 수 있다.
특정 구현예에서, 항체는 링커, 예를 들어, 하이드라진 링커, 이황화물 링커, 이중기능성 링커, 다이펩타이드 링커, 글루쿠로니드 링커, 또는 티오에테르 링커를 통해 콘쥬게이트 모이어티에 부착된다.
예시의 이중기능성 링커에는, 예컨대 N-석신이미딜-3-(2-피리딜다이티오) 프로피오네이트(SPDP), 석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카르복실레이트(SMCC), 이미노티올란(IT), 이미도에스테르의 이중기능성 유도체(예컨대, 다이메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르(예컨대, 다이석신이미딜 수베레이트), 알데하이드(예컨대, 글루타르알데하이드), 비스-아지도 화합물(예컨대, 비스(p-아지도벤조일) 헥산다이아민), 비스-다이아조늄 유도체(예컨대, 비스-(p-다이아조늄벤조일)-에틸렌다이아민), 다이아이소시아네이트(예컨대, 톨루엔 2,6-다이아이소시아네이트), 및 비스-활성 플루오르 화합물(예컨대, 1,5-다이플루옴-2,4-다이니트로벤젠)이 포함된다.
특정 구현예에서, 링커는 특정 생리적 환경 하에서 절단 가능하고, 그로써 세포에서 세포독성제의 방출을 용이하게 한다. 예를 들어, 링커는 산에 불안정한 링커, 펩티다제에 불안정한 링커, 광에 불안정한 링커, 다이메틸 링커 또는 이황화 함유 링커일 수 있다(Chari et al., Cancer Research 52:127-131(1992); 미국 특허 제5,208,020호). 일부 구현예에서, 링커는 아미노산 잔기, 예컨대 다이펩타이드, 트라이펩타이드, 테트라펩타이또는 펜타펩타이드일 수 있다. 링커의 아미노산 잔기는 자연적인 또는 비-자연 발생적인 아미노산 잔기일 수 있다. 그러한 링커의 예에는: 발린-시트룰린(ve 또는 val-cit), 알라닌-페닐알라닌(af 또는 ala-phe), 글리신-발린-시트룰린(gly-yal-cit), 글리신-글리신-글리신(gly-gly-gly), 발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시카로닐("vc-PAB")이 포함된다. 아미노산 링커 구성요소는 특정 효소, 예를 들어, 종양 회합 프로테아제, 카텝신 B, C 및 D, 또는 플라스민 프로테아제에 의한 효소적 절단에 대한 선택성으로 설계 및 최적화될 수 있다.
본원에 제공된 ADC는 기술분야에 알려져 있는 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 항체의 친핵성 기는 먼저 이중기능성 링커 시약과 반응한 후 세포독성제에 연결되거나, 또는 다른 방식, 즉, 먼저 세포독성제의 친핵성이 이중기능성 링커와 반응한 후 항체에 연결될 수 있다.
특정 구현예에서, 세포독성제는 본원에 제공된 항체의 유리 시스테인의 시스테인 티올과 반응할 수 있는 티올 반응성 작용기를 함유할 수 있다(또는 함유하도록 변형될 수 있다). 예시의 티올 반응성 작용기에는, 예를 들어, 말레이미드, 요오도아세트아미드, 피리딜 다이설파이드, 할로아세틸, 석신이미딜 에스테르(예컨대, NHS, N-하이드록시석신이미드), 아이소티오시아네이트, 설포닐 클로라이드, 2,6-다이클로로트라이아지닐, 펜타플루오로페닐 에스테르, 또는 포스포라미다이트가 포함된다(Haugland, 2003, Molecular Probes Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, Molecular Probes, Inc.; Brinkley, 1992, Bioconjugate Chem. 3:2; Garman, 1997, Non-Radioactive Labelling: A Practical Approach, Academic Press, London; Means(1990) Bioconjugate Chem. 1:2; Hermanson, G. in Bioconjugate Techniques(1996) Academic Press, San Diego, pp. 40-55, 643-671).
세포독성제 또는 항체는 콘쥬게이션되어 ADC를 형성하기 전에 연결 시약과 반응할 수 있다. 예를 들어, 세포독성제의 N-하이드록시석신이미딜 에스테르(NHS)가 수행되고, 단리되고, 정제되고/되거나, 특성화될 수 있거나, 또는 제자리 형성되고 항체의 친핵성 기와 반응할 수 있다.
일부 구현예에서, 세포독성제 및 항체는 제자리 활성화 및 반응에 의해 연결되어 한 단계로 ADC가 형성될 수 있다. 또 다른 예에서, 항체는 비오틴에 콘쥬게이션된 후, 아비딘에 콘쥬게이션되어 있는 제2 콘쥬게이트에 간접적으로 콘쥬게이션될 수 있다.
특정 구현예에서, 콘쥬게이트 모이어티는 항체의 특정 유형의 표면 노출된 아미노산 잔기, 예를 들어 시스테인 잔기 또는 리신 잔기에 무작위로 부착된다.
특정 구현예에서, 콘쥬게이트 모이어티는 약물 대 항체 비율(DAR) 및 부착 부위와 관련하여 높은 균일성 및 배치 대 배치 일치성을 가진 ADC 집단을 제공하기 위해 특정하게 정의된 부위에 부착된다. 특정 구현예에서, 콘쥬게이트 모이어티는 천연 아미노산, 비천연 아미노산, 짧은 펩타이드 태그, 또는 Asn297 글리칸을 통해 항체 분자의 특정하게 정의된 부위에 부착된다. 예를 들어, 콘쥬게이션은 에피토프 결합 부분 외부의 특정 부위에서 일어날 수 있다.
부위 특이적 부착은 항체의 특정 부위에서 천연 아미노산을 약물 모이어티가 콘쥬게이션될 수 있는 시스테인과 같은 아미노산으로 치환함으로써, 또는 항체의 특정 부위 앞/뒤에 도입함으로써 달성될 수 있다(Stimmel et al.(2000), JBC, 275(39):30445-30450; Junutula et al.(2008), Nature Biotechnology, 26(8):925-932; 및 WO2006/065533 참고). 대안으로, 부위 특이적 콘쥬게이션은 문헌에서 기술된 것과 같이(Axup et al.((2012), Proc Natl Acad Sci USA. 109(40):16101-16116)) 중쇄 및/또는 경쇄의 특정 부위에서 비천연 아미노산(예컨대, p-아세틸페닐알라닌(pAcF), N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-리신, p-아지도메틸-L-페닐알라닌(pAMF), 및 셀레노시스테인(Sec))을 함유하도록 항체를 조작함으로써 달성될 수 있고, 여기서 비천연 아미노산은 직교 화학(orthogonal chemistry)이 링커 시약을 약물에 부착시키기 위해 설계될 수 있다는 추가 장점을 제공한다. 2가지 위에서 기술된 부위 특이적 콘쥬게이션에 유용한 예시의 특정 부위(예컨대, 경쇄 V205, 중쇄 A114, S239, H274, Q295, S396, 등)가 많은 선행 기술에, 예를 들어, Strop et al.(2013), Chemistry & Biology, 20, 161-167; Qun Zhou(2017), Biomedicines, 5, 64; Dimasi et al.(2017), Mol. Pharm., 14, 1501-1516; WO2013/093809 및 WO2011/005481에 기술되어 있다. 또 다른 부위 특이적 ADC 콘쥬게이션 방법은 글리칸 매개 콘쥬게이션으로, 여기서 약물-링커는 상대적으로 소수성인 세포독성제를 항체의 아미노산 백본에 커플링시키는 대신 CH2 도메인에 위치한 Asn297 글리칸에 콘쥬게이션될 수 있다. 독특한 짧은 펩타이드 태그(예컨대, LLQG, LPETG, LCxPxR)를 특정 부위(예컨대, N 말단 또는 C 말단 영역의 부위)를 통해 항체에 도입하기 위한 노력이 또한 이루어졌고, 그것은 나중에 펩타이드 태그의 특정 아미노산이 기능화되고 약물-링커에 커플링되는 것을 허용한다(Strop et al.(2013), Chemistry & Biology, 20, 161-167; Beerli et al.(2015), PLoS ONE, 10, e0131177; Wu et al.(2009), Proc. Natl. Acad. Sci. 106, 3000-3005; Rabuka(2012), Nat. Protoc. 7, 1052-1067).
폴리뉴클레오타이드 및 재조합 방법
본 개시는 본원에 제공된 항-CLDN18 항체를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리뉴클레오타이드"는 단일 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보 핵산(DNA) 또는 리보핵산(RNA) 및 그의 중합체를 지칭한다. 구체적으로 제한되지 않는 한, 용어는 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 가지며 자연적으로 발생하는 뉴클레오타이드와 유사한 방식으로 대사되는 천연 뉴클레오타이드의 알려진 유사체를 함유하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 다르게 표시되지 않는 한, 특정 폴리뉴클레오타이드 서열은 또한 분명하게 표시된 서열뿐만 아니라 그의 보존적으로 변형된 변이체(예컨대, 축퇴성 코돈 치환), 대립유전자, 오르토로그, SNP, 및 상보하는 서열을 분명하게 포함한다. 구체적으로, 축퇴성 코돈 치환은 하나 이상의 선택된(또는 모든) 코돈의 제3 위치가 혼합 염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환되는 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다(Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081(1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608(1985); and Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98(1994) 참고).
특정 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 표 3에 제시된 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열, 및/또는 적어도 80%(예컨대, 적어도 85%, 88%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%) 서열 동일성을 갖는 상동 서열, 및/또는 축퇴성 치환만을 갖는 그의 변이체를 포함하고, 본원에 제공된 예시의 항체의 가변 영역을 암호화한다. 단클론성 항체를 암호화하는 DNA는 종래 과정을 사용하여(예컨대, 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용함으로써) 쉽게 단리되고 서열분석된다. 암호화 DNA는 또한 합성 방법에 의해 얻어질 수 있다.
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항-CLDN18 항체(예컨대, 표 3에 제시된 서열을 포함함)를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오타이드는 추가 클로닝(DNA의 증폭)을 위해 또는 발현을 위해, 기술분야에 알려져 있는 재조합 기법을 사용하여 벡터에 삽입될 수 있다. 많은 벡터가 이용 가능하다. 벡터 구성요소는 일반적으로, 한정하는 것은 아니지만, 다음 중 하나 이상을 포함한다: 신호 서열, 복제 기원, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터(예컨대, SV40, CMV, EF-1α), 및 전사 종결 서열. 벡터는 또한 한정하는 것은 아니지만 바이러스 입자, 리포솜, 또는 단백질 코팅을 포함하여, 그의 숙주에의 진입을 보조하기 위한 물질을 포함할 수 있다.
본 개시는 항체를 암호화하는 본원에 제공된 핵산 서열, 핵산 서열에 작동 가능하게 연결된 적어도 하나의 프로모터(예컨대, SV40, CMV, EF-1α), 및 적어도 하나의 선택 마커를 함유하는 벡터(예컨대, 클로닝 벡터 또는 발현 벡터)를 제공한다. 벡터의 예에는, 한정하는 것은 아니지만, 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 및 효모 인공 염색체(YAC), 박테리아 인공 염색체(BAC), 또는 P1 유래 인공 염색체(PAC)와 같은 인공 염색체, 람다 파지 또는 M13 파지와 같은 박테리오파지, 및 동물 바이러스가 포함된다. 발현 벡터로서 사용된 동물 바이러스의 범주에는 레트로바이러스(렌티바이러스 포함), 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스(예컨대, 단순 헤르페스 바이러스), 폭스바이러스, 배큘로바이러스, 유두종바이러스, 및 파포바바이러스(예컨대, SV40)가 포함된다. 예시의 플라스미드에는 pcDNA3.3, pMD18-T, pOptivec, pCMV, pEGFP, pIRES, pQD-Hyg-GSeu, pALTER, pBAD, pcDNA, pCal, pL, pET, pGEMEX, pGEX, pCI, pEGFT, pSV2, pFUSE, pVITRO, pVIVO, pMAL, pMONO, pSELECT, pUNO, pDUO, Psg5L, pBABE, pWPXL, pBI, p15TV-L, pPro18, pTD, pRS10, pLexA, pACT2.2, pCMV-SCRIPT.RTM., pCDM8, pCDNA1.1/amp, pcDNA3.1, pRc/RSV, PCR 2.1, pEF-1, pFB, pSG5, pXT1, pCDEF3, pSVSPORT, 및 pEF-Bos 등이 포함된다.
항체 또는 항원 결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터는 클로닝 또는 유전자 발현을 위해 숙주 세포에 도입될 수 있다. 여기서 벡터의 DNA를 클로닝 또는 발현하기에 적합한 숙주 세포는 위에서 기술된 원핵세포, 효모, 또는 고등 진핵세포이다. 이 목적에 적합한 원핵세포에는 진정세균(eubacteria), 예컨대 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들어, 에세리키아(Escherichia)와 같은 엔터로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 예컨대 이. 콜리(E. coli), 엔테로박터(Enterobacter), 에르비니아(Erwinia), 클레브시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 예컨대 살모넬라 타이피뮤리움(Salmonella typhimurium), 세라티아(Serratia), 예컨대 세라티아 마르세스칸스(Serratia marcescans), 및 시겔라(Shigella), 뿐만 아니라 바실리(Bacilli), 예컨대 비. 서브틸리스(B. subtilis) 및 바실러스 리체니포르미스(B. licheniformis), 슈도모나스(Pseudomonas), 예컨대 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 및 스트렙토마이세스(Streptomyces)이 포함된다.
원핵세포 외에, 사상 진균류 또는 효모와 같은 진핵 미생물이 항-CLDN18 항체 암호화 벡터를 위한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 맥주효모균(Saccharomyces cerevisiae), 또는 일반적인 빵효모가 저급 진핵 숙주 미생물 중에서 가장 흔히 사용된다. 그러나, 본원에서 많은 다른 속, 종, 및 스트레인, 예컨대 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe); 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 숙주, 예컨대 클루이베로마이세스 락티스(K. lactis), 클루이베로마이세스 프라길리스(K. fragilis)(ATCC 12,424), 클루이베로마이세스 불가리쿠스(K. bulgaricus)(ATCC 16,045), 클루이베로마이세스 위커라미(K. wickeramii)(ATCC 24,178), 클루이베로마이세스 왈티(K. waltii)(ATCC 56,500), 클루이베로마이세스 드로소필라룸(K. drosophilarum)(ATCC 36,906), 클루이베로마이세스 써모톨러란스(K. thermotolerans), 및 클루이베로마이세스 마르시아누스(K. marxianus); 야로이야(yarrowia)(EP 402,226); 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)(EP 183,070); 칸디다(Candida); 트리코더마 레시아(Trichoderma reesia)(EP 244,234); 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa); 슈반니오마이세스(Schwanniomyces), 예컨대 슈반니오마이세스 옥시덴탈리스(Schwanniomyces occidentalis); 및 사상 진균, 예컨대 뉴로스포라(Neurospora), 페니실륨(Penicillium), 톨리포클라듐(Tolypocladium), 및 아스레길루스(Aspergillus) 숙주, 예컨대 에이. 니듈란스(A. nidulans) 및 에이. 니거(A. niger)가 일반적으로 이용 가능하며 유용하다.
본원에 제공된 항체 또는 항원 간편의 발현에 적합한 숙주 세포는 다중세포 유기체로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 예로는 실물 및 곤충 세포를 들 수 있다. 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(애벌레), 에이데스 애집티(Aedes aegypti)(모기), 에이데스 알보픽투스(Aedes albopictus)(모기), 드로조필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster)(날파리), 및 봄빅스 모리(Bombyx mori)와 같은 숙주로부터의 수많은 배큘로바이러스 스트레인 및 변이체 및 상응하는 허용되는 곤충 숙주 세포가 확인되었다. 형질주입을 위한 다양한 바이러스 스트레인, 예컨대 오토그래파 캘리포르니카(Autographa californica) NPV의 L-1 변이체 및 봄빅스 모리 NPV의 Bm-5 스트레인이 공개적으로 이용 가능하며, 그러한 바이러스는 본 발명에 따라, 특히 스포도프테리아 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포의 형질감염을 위해 본원에서 바이러스로서 사용될 수 있다. 면, 옥수수, 감자, 대두, 피튜니아, 토마토, 및 담배의 식물 세포 배양물이 또한 숙주로서 활용될 수 있다.
그러나, 척추동물 세포에 관심이 가장 컸고, 배양(조직 배양)에서 척추동물 세포의 증식이 일상적인 과정이 되었다. 유용한 포유류 숙주 세포주의 예는 SV40으로 형질전환된 원숭이 신장 CV1 라인(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 라인(293 또는 현탁 배양으로 성장하기 위해 하위클로닝된 293 세포, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59(1977)); 어린 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10); 마우스 골수종 세포주(NS0, Galfre and Milstein (1981), Methods in Enzymology, 73:3-46; Sp2/0-Ag14, ATCC CRL-1581;); 차이니즈 햄스터 난소 세포/-DHFR(CHO, Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 마우스 세르톨리 세포(TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251(1980)); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포(HELA, ATCC CCL 2); 개과 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2, HB 8065); 마우스 유선 종양(MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포(Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68(1982)); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간종 라인(Hep G2)이다. 일부 바람직한 구현예에서, 숙주 세포는 포유류 배양 세포, 예컨대 CHO 세포, BHK 세포, 또는 NS0 세포이다.
일부 구현예에서, 숙주 세포는 당-조작 항체를 생성할 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포주는 번역후 변형 중에 필요한 글리코실화 기계를 제공할 수 있다. 그러한 숙주 세포주의 예는 한정하는 것은 아니지만, 자연적으로 또는 유전자 조작을 통해, 글리코실화 관련 효소, 글루코사미닐트랜스퍼라제(예컨대, β(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III(GnTIII)), 글리코실트랜스퍼라제(예컨대, β(1,4)-갈락토실트랜스퍼라제(GT)), 시알릴트랜스퍼라제(예컨대, α(2,3)-시알릴트랜스퍼라제(ST)), 만노시다제(예컨대, α-만노시다제 II(ManII), 푸코실트랜스퍼라제(예컨대, 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자(FUT8), (l,3) 푸코실트랜스퍼라제), 원핵세포 GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥술로스 환원효소(RMD), GDP-푸코스 트랜스포터(GFT)의 활성이 변경된(증가 또는 감소된) 것들을 포함한다.
일부 구현예에서, 숙주 세포는 기능성 FUT8의 결여, 이종성 GnTIII의 과다발현, 원핵세포 GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥술로스 환원효소(RMD)의 발현, 또는 기능성 GFT의 결여를 특징으로 한다. FUT8 녹아웃 숙주 세포주는 푸코실화 결핍성이며 아푸코실화된 항체를 생성한다. 숙주 세포주에서 GnTIII의 과다발현(예를 들어, Roche에 의한 Glycart 기술)은 항체의 이등분되고, 비푸코실화된 글리코실화 형태의 형성을 초래한다. RMD의 발현(예컨대, ProBioGen AG로부터의 GlymaxX® 시스템에서와 같이)은 푸코스 드노보 생합성을 억제하며, 그 결과로서, 그러한 숙주 세포주에 의해 생성된 항체는 또한 감소된 푸코실화를 나타낸다. CHO 세포주에서 GFT 녹아웃(예를 들어, Beijing Mabworks Biotech에 의한 기술)은 푸코스 드노보 및 푸코스 우회 생합성 경로를 모두 차단하여 감소된 푸코실화를 초래한다.
숙주 세포는 항-CLDN18 항체 생성을 위한 위에서 기술된 발현 또는 클로닝 벡터로 형질전환되고 프로모터를 유도하거나, 형질전환체를 선택하거나, 또는 원하는 서열을 암호화하는 유전자를 증폭시키기에 적절하게 변형된 종래 영양 배지에서 배양된다. 또 다른 구현예에서, 항체는 기술분야에 알려져 있는 상동 재조합에 의해 제조될 수 있다.
본원에 제공된 항체를 생성하기 위해 사용된 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 햄스 F10(Sigma), 최소 필수 배지(MEM)(Sigma), RPMI-1640(Sigma), 및 둘베코 변형 이글스 배지(DMEM, Sigma)와 같은 상업적으로 이용 가능한 배지가 숙주 세포를 배양하기에 적합하다. 더불어, Ham et al., Meth. Enz. 58:44(1979), Barnes et al., Anal. Biochem. 102:255(1980), 미국 특허 제4,767,704호; 제4,657,866호; 제4,927,762호; 제4,560,655호; 또는 제5,122,469호; WO 90/03430; WO 87/00195; 또는 미국 특허 Re. 30,985에서 기술된 배지 중 어느 것이든지 숙주 세포에 대한 배양 배지로서 사용될 수 있다. 이들 배지 중 어느 것이든지 필요에 따라 호르몬 및/또는 다른 성장 인자(예컨대, 인슐린, 트랜스페린, 또는 표피 성장 인자), 염(예컨대, 염화 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 및 인산염), 완충제(예컨대, HEPES), 뉴클레오타이드(예컨대, 아데노신 및 티미딘), 항생물질(예컨대, GENTAMYCINTM 약물), 미량 요소(보통 마이크로몰 범위의 최종 농도로서 존재하는 무기 화합물로서 정의됨), 및 글루코스 또는 동등한 에너지원이 보충될 수 있다. 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 것과 같이 임의의 다른 필요한 보충물이 또한 적절한 농도로 포함될 수 있다. 배양 조건, 예컨대 온도, pH, 등이 발현에 대해 선택된 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 것들이며, 통상적으로 숙련된 전문가에게 분명할 것이다.
재조합 기법이 사용될 때, 항체는 세포내에서, 주변세포질 공간에서 생성되거나, 또는 배지로 직접 분비될 수 있다. 만약 항체가 세포내에서 생성된다면, 제1 단계로서, 미립자 파편, 숙주 세포 또는 용해된 단편이, 예를 들어, 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거된다. Carter 등은 문헌: Bio/Technology 10:163-167(1992)에서 이. 콜리의 주변세포질 공간으로 분비된 항체를 단리하는 과정을 기술한다. 간단히 설명하며, 세포 페이스트가 아세트산 나트륨(pH 3.5), EDTA, 및 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF)의 존재 하에 약 30분 동안 해동된다. 세포 파편은 원심분리에 의해 제거될 수 있다. 항체가 배지로 분비되는 경우, 그러한 발현 시스템으로부터의 상층액은 일반적으로 먼저 상업적으로 이용 가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어 Amicon 또는 Millipore Pellicon 한외여과 장치를 사용하여 농축된다. PMSF와 같은 프로테아제 억제제가 전술한 단계 중 임의의 단계에 포함되어 단백질 가수분해를 억제하고 항생물질이 포함되어 우발적 오염물질의 성장을 방지할 수 있다.
세포로부터 제조된 항-CLDN18 항체는 예를 들어, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, DEAE-셀룰로스 이온 교환 크로마토그래피, 암모늄 설페이트 침전, 염석, 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있으며, 친화성 크로마토그래피가 바람직한 정제 기법이다.
약제학적 조성물
본 개시는 항-CLDN18 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 키메라 항원 수용체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 또는 본원에 제공된 변형된 면역 세포 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본원에 개시된 약제학적 조성물에서 사용하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 담체에는, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 액체, 겔, 또는 고체 담체, 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 마취제, 현탁화제/분산화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비독성 보조 물질, 기술분야에 알려져 있는 다른 구성요소, 또는 그것들의 다양한 조합이 포함될 수 있다. 적합한 구성요소로는, 예를 들어, 항산화제, 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 보존제, 활택제, 향료, 증점제, 착색제, 유화제 또는 안정화제, 예컨대 당 및 사이클로덱스트린을 들 수 있다. 적합한 항산화제로는, 예를 들어, 메티오닌, 아스코르브산, EDTA, 티오황산나트륨, 백금, 카탈라제, 시트르산, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오소르비톨, 부틸화된 하이드록사니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 및/또는 프로필 갈레이트를 들 수 있다. 본원에서 개시되는 바와 같이, 메티오닌과 같은 하나 이상의 항산화제를 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편 및 콘쥬게이트를 포함하는 조성물에 포함시키는 것은 항체 또는 항원 결합 단편의 산화를 감소시킨다. 이런 산화의 감소는 결합 친화성의 손실을 방지하거나 감소시킴으로써, 항체 안정성을 개선시키고 보관 수명을 최대화시킨다. 그러므로, 특정 구현예에서 본원에 개시된 하나 이상의 항체 및 메티오닌과 같은 하나 이상의 항산화제를 포함하는 조성물이 제공된다. 추가로 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편을 메티오닌과 같은 하나 이상의 항산화제와 혼합함으로써 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편의 산화를 방지하고, 보관 수명을 연장시키며/시키거나, 효능을 개선시키는 방법이 제공된다.
약제학적 조성물은 액체 용액, 현탁액, 에멀션제, 환제, 캡슐제, 정제, 서방성 제형, 또는 산제일 수 있다. 경구용 제형은 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘, 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 주사 가능한 조성물로 제형된다. 주사 가능한 약제학적 조성물은 임의의 편리한 형태, 예컨대 예를 들어 액체 용액, 현탁액, 에멀션, 또는 액체 용액, 현탁액, 또는 에멀션을 생성하는 데 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다. 주사용 제제는 주입 준비가 된 멸균 및/또는 비발열 용액, 피하 정제를 포함한, 사용 직전에 용매와 조합될 준비가 된 멸균 건조 가용성 제품, 예컨대 동결건조 분말, 주입 준비가 된 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합될 준비가 된 멸균 건조 불용성 제품, 및 멸균 및/또는 비발열 에멀션을 포함할 수 있다. 용액은 수성이거나 비수성일 수 있다.
특정 구현예에서, 단위 용량 비경구 제제가 앰풀, 바이알 또는 바늘이 달린 주사기에 포장된다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 기술분야에 알려져 있고 실시되는 것과 같이, 멸균되어야 하고 발열성이 아니어야 한다.
특정 구현예에서, 멸균, 동결건조된 분말은 본원에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편을 적합한 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 용매는 안정성을 개선시키는 부형제 또는 분말 또는 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 다른 약물학적 구성요소를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제로는, 한정하는 것은 아니지만, 물, 덱스트로스, 소르비탈, 프룩토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 작용제를 들 수 있다. 용매는 완충제, 예컨대 시트레이트, 인산 나트륨 또는 칼륨 또는, 한 구현예에서 거의 중성 pH에서 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 다른 그러한 완충제를 함유할 수 있다. 용액의 후속 멸균 여과와 이어서 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 표준 조건 하에서의 동결건조는 바람직한 제형을 제공한다. 한 구현예에서, 결과적으로 생성되는 용액은 동결건조를 위해 바이알에 분배될 것이다. 각각의 바이알은 단일 투여량 또는 다중 투여량의 항-CLDN18 항체 또는 그의 조성물을 함유할 수 있다. 용량 또는 용량 세트에 필요한 것보다 소량(예컨대, 약 10%) 더 많은 양으로 바이알을 과다충전하는 것은 정확한 샘플 회수 및 정확한 투약을 용이하게 하기 위해 허용 가능하다. 동결건조된 분말은 적절한 조건 하에서, 예컨대 약 4℃ 내지 실온에서 보관될 수 있다.
동결건조된 분말의 주사용 물로의 재구성은 비경구 투여에 사용하기 위한 제형을 제공한다. 한 구현예에서, 재구성을 위해 멸균 및/또는 비발열성 물 또는 다른 적합한 액체 담체가 동결건조된 분말에 포함된다. 정확한 양은 주어지는 선택된 요법에 따라 달라지며, 실험적으로 결정될 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 항체, 뿐만 아니라 암호화하는 핵산 또는 핵산 세트, 그것을 포함하는 벡터, 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포는 약제학적으로 허용 가능한 담체(부형제)와 혼합되어 표적 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 형성할 수 있다. "허용 가능한"은 담체가 조성물의 활성 성분과 부합할 수 있어야 하고(그리고 바람직하게는, 활성 성분을 안정화시킬 수 있고) 치료될 대상체에에 유해하지 않아야 하는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제(담체)는 완충제를 포함하여, 기술분야에 잘 알려져 있다. 예컨대, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.(2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover 참고.
일부 예에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 기술분야에 알려져 있는, 예컨대 Epstein, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688(1985); Hwang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030(1980); 및 미국 특허 제4,485,045호 및 제4,544,545호에서 기술된 방법에 의해 제조될 수 있는 항체(또는 암호화 핵산)을 함유한 리포솜을 포함한다. 향상된 순환 시간을 갖는 리포솜은 미국 특허 제5,013,556호에서 개시된다. 특히 유용한 리포솜은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG 유래 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE)을 포함하는 액체 조성물을 사용한 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포솜은 규정된 기공 크기의 필터를 통해 압출되어 원하는 직경을 가진 리포솜이 얻어진다.
항체, 또는 암호화 핵산(들)은 또한, 예를 들어, 콜로이드 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 미소구, 마이크로에멀션, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 매크로에멀션에서 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐의 각각의, 예를 들어, 코아세르베이션 기법에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐에 포획될 수 있다. 그러한 기법은 기술분야에 알려져 있고, 예컨대 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing (2000)]을 참고한다.
다른 예에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 서방성 방식으로 제형화될 수 있다. 서방성 제제의 적합한 예로는 항체를 함유한 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 들 수 있고, 이 매트릭스는 형상화된 물품, 예컨대 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방성 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 7 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOTTM(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 마이크로스피어), 수크로스 아세테이트, 이소부티레이트, 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 들 수 있다.
생체내 투여를 위해 사용될 약제학적 조성물은 멸균되어야 한다. 이것은, 예를 들어, 멸균 여과막을 통과하는 여과에 의해 쉽게 달성된다. 치료 항체 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 가진 용기, 예를 들어, 정맥내 용액 주머니 또는 피하 주사 바늘에 의해 뚫릴 수 있는 마개를 가진 바이알에 배치된다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡입 또는 취입을 위해 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제 또는 현탁제, 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 하나 이상의 치료제를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 치료제는 암루비신, 아파티닙 메실레이트, 아트라센탄, 바타불린, 칼시트리올, 카페시타빈, 실렌기타이드, 다사티닙, 데카타닙, 에도테카린, 엔자스타우린, 에를로티닙, 에베롤리무스, 기마테칸, 고시폴, 이필리무맙, 로나파르닙, 루칸톤, 뉴라디압, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 올라파립, 오파투무맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파조파니브루비테칸, 레고라페닙, 탈람파넬, 테가푸르, 템시롤리무스, 테스밀리펜, 테트란드린, 티실리무맙, 트라메티닙, 트라벡테딘, 반데타닙, 비테스판, 자놀리무맙, 졸렌드로네이트, 히스트렐린, 아자시티딘, 덱스라족산, 알렘투주맙, 레날리도미드, 겜투주맙, 케토코나졸, 질소 머스타드, 이브리투모맙 티욱세탄, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 에디트로네이트, 사이클로스포린, 에드위나-아스파라기나제, 에피루비신, 옥살리플라틴, 항-PD1 항체, 항-PDL1 항체, 항-HER2 항체, 항-HER2 ADC 및 5-플루오로우라실 및 스트론튬 89로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
치료 적용
본 개시는 또한 본원에 제공된 치료적 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 키메라 항원 수용체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 또는 변형된 면역 세포를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 그로써 CLDN18.2 관련 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, CLDN18.2 관련 병태 또는 장애는 암이며, 선택적으로 암은 CLDN18.2를 발현 또는 과다발현하는 것이 특징이다. 발현 또는 과다발현은 대상체로부터의 생물학적 샘플(예컨대, 암세포 또는 조직, 또는 종양 침윤 면역 세포로부터 유래된 샘플)에서 증가된 수준의 CLDN18.2를 평가하는 것에 의한 진단 또는 예후 검정으로 측정될 수 있다. 다양한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 진단 또는 예후 검정은 세포 표면 상에 존재하는 CLDN18.2의 발현 수준을 평가하기 위해(예컨대, 면역조직화학 검정; IHC를 통해) 사용될 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 당업자는 세포에서, 예컨대 형광 제자리 혼성화(FISH; WO98/45479, 1998년 10월 공개, 참고), 서던 블롯팅, 또는 중합효소 연쇄 반응(PCR) 기법, 예컨대 실시간 정량화 PCR(RT-PCR)을 통해 CLDN-암호화 핵산의 수준을 측정할 수 있다. Methods 132: 73-80(1990)). 위의 검정과 별도로, 다양한 생체내 검정이 숙련된 전문가에게 이용 가능하다. 예를 들어, 당업자는 검출 가능한 표지, 예컨대 방사성 동위원소로 선택적으로 표지되는 항체에 환자의 신체 내의 세포를 노출시킬 수 있고, 환자의 세포에 대한 항체의 결합은 예컨대 방사능에 대한 외부 스캐닝에 의해 또는 항체에 이전에 노출되었던 환자로부터 취한 생검을 분석함으로써 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, CLDN18.2 관련 병태 또는 장애는 암이고, 암은 세포당 10000개 미만의 항체 결합 부위, 세포당 9000개 미만의 항체 결합 부위, 세포당 8000개 미만의 항체 결합 부위, 세포당 7000개 미만의 항체 결합 부위, 세포당 6000개 미만의 항체 결합 부위, 세포당 5000개 미만의 항체 결합 부위, 또는 세포당 4000개 미만의 항체 결합 부위의 수준으로 CLDN18.2를 발현하는 것이 특징이다.
일부 구현예에서, CLDN18.2 관련 병태 또는 장애는 암이며, 암은 폐암(예컨대, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암종, 또는 폐의 편평 세포 암종), 위 또는 위암(예컨대, 위장암), 췌장암, 식도암, 간암(예컨대, 간세포 암종/간세포암), 편평 세포암, 복막의 암, 뇌 종양(예컨대, 교모세포종/교모세포종 다형(GBM), 비교모세포종 뇌종양, 또는 수막종), 신경교종(예컨대, 상의세포종 성상세포종, 역형성 성상세포종, 희소돌기아교세포종, 또는 핍지교성상세포종과 같은 혼합 신경교종), 자궁경부암, 난소암, 간암(예컨대, 간모세포종, 간세포 암종/간세포암, 또는 간 암종), 방광암(예컨대, 요로상피암), 유방암, 결장암, 대장암, 직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장 또는 신암(예컨대, 신장의 횡문근 종양), 전립선암, 외음부암, 음경암, 항문암(예컨대, 항문 편평 세포 암종), 갑상선암, 두경부암(예컨대, 비인두암), 피부암(예컨대, 흑색종 또는 편평 세포 암종), 골육종, 유잉 육종, 연골육종, 연조직 육종(예컨대, 횡문근 육종, 섬유 육종, 카포시 육종), 카르시노이드 암, 안암(예컨대, 망막모세포종), 중피종, 림프구성/림프모세포성 백혈병(예컨대, T 세포 계통 및 B 세포 전구체 계통 둘 다의 급성 림프구성/림프모세포성 백혈병(ALL)), 만성 림프모세포성/림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성/골수모세포성 백혈병(AML), 이를테면 비만 세포 백혈병, 만성 골수성/골수구성/골수모세포성 백혈병(CML), 털세포 백혈병(HCL), 호지킨병, 비호지킨 림프종, 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 버킷 림프종(BL), 균상 식육종, 세자리 증후군, 피부 T 세포 림프종, 비만 세포 신생물, 수모세포종, 신경모세포종, 고립성 형질세포종, 골수형성 이상 증후군, 만성 및 비만성 골수증식성 장애, 중추신경계 종양, 뇌하수체 선종, 전정 신경초종, 원시 신경외배엽 종양, 상의세포종, 맥락총 유두종, 진성 적혈구 증가증, 혈소판 증가증, 담낭암, 특발성 골수섬유증, 및 소아 육종(예컨대, 신경모세포종, 횡문근 육종, 및 골육종)과 같은 소아 암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 암은 위암, 췌장암, 식도암, 폐암, 담낭암, 대장암 및 간암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본원에 제공된 치료적 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 키메라 항원 수용체, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 또는 변형된 면역 세포는 기술분야에 알려져 있는 다양한 요인, 예컨대 예를 들어 체중, 연령, 과거 병력, 현재 약물치료, 대상체의 건강 상태 및 교차 반응 가능성, 알레르기, 민감성 및 해로운 부작용, 뿐만 아니라 투여 경로 및 질환 발달 정도에 따라 달라질 것이다. 투여량은 이들 및 다른 상황 또는 요구조건에 의해 표시되는 바 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람(예컨대, 의사 또는 수의사)에 의해 비율적으로 감소 또는 증가될 수 있다.
본원에 개시된 항체는 기술분야에 알려져 있는 임의의 경로, 예컨대 예를 들어 비경구(예컨대, 피하, 복강내, 정맥내 주입을 포함한 정맥내, 근육내, 또는 피내 주사) 또는 비-비경구(예컨대, 경구, 경피, 비강내, 안내, 설하, 직장, 또는 국소) 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 개시는 항-CLDN18 항체를 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 샘플을 항체와 접촉시키는 단계, 및 샘플 중의 CLDN18.2의 존재 또는 양을 측정하는 단계를 포함하는, 샘플 중의 CLDN18.2의 존재 또는 양을 검출하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 a) 대상체로부터 얻어진 샘플을 본원에 제공된 항체와 접촉시키는 단계; b) 샘플 중의 CLDN18.2의 존재 또는 양을 측정하는 단계; c) CLDN18.2의 존재 또는 양을 대상체에서의 CLDN18.2 관련 질환 또는 병태의 존재 또는 상태와 연관짓는 단계를 포함하는, 대상체에서 CLDN18.2 관련 질환 또는 병태를 진단하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 검출 가능한 모이어티와 콘쥬게이션된 본원에 제공된 항체를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 CLDN18.2의 검출 또는 CLDN18.2 관련 질환의 진단에 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 또한 대상체에서 CLDN18.2 발현의 조절로부터 유익할 수 있는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서, CLDN18.2 관련 질환 또는 병태를 진단/예측하기 위한 진단/예측제의 제조에서의 본원에 제공된 항체의 용도를 제공한다. 본원에 개시된 방법을 실시하기 위하여, 유효량의 본원에 기술된 약제학적 조성물이 적합한 경로, 예컨대 정맥내 투여, 예컨대 볼루스로서 또는 일정 기간 동안 연속적인 주입에 의해, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활액내, 경막내, 경구, 흡입 또는 국소 경로에 의해 치료를 필요로 하는 대상체(예컨대, 인간)에게 투여될 수 있다. 제트 분무기 및 초음파 분무기를 포함한, 액체 제형을 위한 상업적으로 이용 가능한 분무기가 투여에 유용하다. 액체 제형은 직접 분무될 수 있고 동결건조 분말이 재구성 후에 분무될 수 있다. 대안으로, 본원에 기술된 항체는 플루오로카본 제형 및 계량 흡입기를 사용하여 에어로졸화되거나, 또는 동결건조되고 분쇄된 분말로서 흡입될 수 있다.
본원에 기술된 방법에 의해 치료될 수 있는 대상체는 포유류, 보다 바람직하게 인간일 수 있다. 포유류에는, 한정하는 것은 아니지만, 농장 동물, 스포츠 동물, 애완동물, 영장류, 말, 개, 고양이, 마우스 및 래트가 포함된다. 치료를 필요로 하는 인간 대상체는 표적 질환/장애, 예컨대 암 또는 자가면역 질환과 같은 면역 장애를 가졌거나, 발병의 위험이 있거나, 또는 발병이 의심되는 인간 환자일 수 있다.
표적 암을 가진 대상체는 일상적인 의학적 검사, 예컨대 실험실 테스트, 장기 기능 테스트, CT 스캔, 또는 초음파에 의해 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에 의해 치료될 대상체는 항암 치료법, 예를 들어 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 또는 수술을 받았거나 받고 있는 인간 암환자일 수 있다.
표적 질환/장애에 대한 치료 효능은 기술분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 평가될 수 있다.
병용 요법
본원에 기술된 항-CLDN18 항체는 암과 같은 표적 질환에 대한 다른 유형의 치료법과 함께 활용될 수 있다. 본원에 기술된 항-CLDN18 항체는 항암 요법, 예를 들어, 기술분야에 알려져 있는 치료법과 조합될 수 있다. 추가적인 항암 요법에는 화학요법, 수술, 방사선요법, 면역요법, 유전자 요법, 등이 포함된다.
대안으로, 본 개시의 치료는 화학요법제, 예를 들어, 피리미딘 유사체(5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 카페시타빈, 겜시타빈 및 시타라빈), 퓨린 유사체, 엽산 길항물질 및 관련된 억제제(메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈)); 빈카 알카로이드(빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈)와 같은 천연 생성물을 포함한 항증식/항유사분열제, 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈과 같은 미세소관 파괴제, 에피디포도필로톡신(에토포시드, 테니포시드), DNA 손상제(악티노마이신, 암사크린, 안트라사이클린, 블레오마이신, 부술판, 캄프토테신, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 사이톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 헥사메틸아민옥살리플라틴, 이포스파미드, 멜팔란, 머클로레타민, 미토마이신, 미토크산트론, 니트로소우레아, 플리카마이신, 프로카르바진, 탁솔, 탁소티어, 테니포시드, 트라이에틸렌티오포스포라미드 및 에토포시드(VP16)); 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 이다루비신, 안트라사이클린, 미토크산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신과 같은 항생물질; 효소(L-아스파라긴을 전신적으로 대사하고 자신의 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않은 세포를 박탈시키는 L-아스파라기나제); 항혈소판제; 질소 머스타드(메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부술판, 니트로소우레아(카르무스틴(BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라젠-다카르바지닌(DTIC)과 같은 항증식/항유사분열 알킬화제; 엽산 유사체(메토트렉세이트)와 같은 항증식/항유사분열 항대사산물; 백금 배위 복합체(시스플라틴, 카르보플라틴), 프로카르바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체(에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 바이칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제(레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소 용해제(예컨대, 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 아브식시맙; 이동 방지제; 항분비제(브레벨딘); 면역억제제(사이클로스포린, 타크롤리무스(FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 항-혈관신생 화합물(예컨대, TNP-470, 제니스테인, 베바시주맙) 및 성장 인자 억제제(예컨대, 섬유모세포 성장 인자(FGF) 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여체; 항-센스 올리고뉴클레오타이드; 항체(트라스투주맙); 세포 사이클 억제제 및 분화 유도제(트레티노인); mTOR 억제제, 토포아이소머라제 억제제(독소루비신(아드리아마이신), 암사크린, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신 및 미토크산트론, 토포테칸, 이리노테칸), 코르티코스테로이드(코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸페드니솔론, 프레드니손, 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 변환 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도제 및 카스파제 활성제; 및 염색질 파괴제와 조합될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시의 치료는 암루비신, 아파티닙 메실레이트, 아트라센탄, 바타불린, 칼시트리올, 카페시타빈, 실렌지타이드, 다사티닙, 데카타닙, 에도테카린, 엔자스타우린, 에를로티닙, 에베롤리무스, 기마테칸, 고시폴, 이필리무맙, 로나파르닙, 루칸톤, 뉴라디압, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 올라파립, 오파투무맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파조파니브루비테칸, 레고라페닙, 탈람파넬, 테카푸르, 템시롤리무스, 테스밀리펜, 테트란드린, 티실리무맙, 트라메티닙, 트라벡테딘, 반데타닙, 비테스판, 자놀리무맙, 졸렌드로네이트, 히스트렐린, 아자시티딘, 덱스라족산, 알렘투주맙, 레날리도미드, 겜투주맙, 케토코나졸, 질소 머스타드, 이브리투모맙 티욱세탄, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 에디트로네이트, 사이클로스포린, 에드위나-아스파라기나제, 에피루비신, 옥살리플라틴, 항-PD1 항체, 항-PDL1 항체, 항-HER2 항체, 항-HER2 ADC 및 5-플루오로우라실 및 스트론튬 89로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 조합될 수 있다.
제2 치료제가 사용되는 경우, 그러한 작용제는 본원에 기술된 치료제와 동시에 또는 순차적으로(어떠한 순서로든) 투여될 수 있다. 추가 치료제와 공동 투여되는 경우, 각각의 작용제에 대한 적합한 치료적 유효 투여량은 첨가 작용 또는 시너지로 인해 낮아질 수 있다.
치료적 사용을 위한 키트
본 개시는 또한 표적 질환, 예컨대 암 및 본원에 기술된 면역 장애를 치료 또는 완화시키는 데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 그러한 키트는 항-CLDN18 항체, 예컨대 본원에 기술된 것들 중 임의의 것, 및 선택적으로, 또한 본원에 기술된, 항-CLDN18 항체와 함께 공동 사용될 제2 치료제를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 키트는 본원에 기술된 방법 중 임의의 방법에 따라 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 포함된 설명서는 본원에 기술된 것과 같은 표적 질환을 치료, 발병의 지연, 또는 완화를 위해 항-CLDN18 항체, 및 선택적으로 제2 치료제의 투여에 대한 설명을 포함할 수 있다. 키트는 개체가 표적 질환을 가지고 있는지의 여부를 확인한 것을 토대로 한 치료에 적합한 개체를 선택하는 것, 예컨대 본원에 기술된 진단 방법을 적용하는 것에 대한 설명을 추가로 포함할 수 있다. 또한 다른 구현예에서, 설명서는 표적 질환의 위험이 있는 개체에게 항체를 투여하는 것에 대한 설명을 포함한다.
항-CLDN18 항체의 사용과 관련된 설명서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투약 일정, 및 투여 경로에 대한 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지(예컨대, 다중 용량 패키지) 또는 하위단위 용량일 수 있다. 본 개시의 키트에 공급된 설명서는 전형적으로 라벨 또는 패키지 삽입물(예컨대, 키트에 포함된 종이 시트) 상의 서면 설명서이지만, 기계 판독 가능한 설명서(예컨대, 자기 또는 광학 저장 디스크 상에 포함된 설명서)가 또한 허용될 수 있다.
라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 질환, 예컨대 암 또는 면역 장애(예컨대, 자가면역 질환)을 치료, 발병의 지연 및/또는 완화에 사용되는 것을 나타낸다. 설명서는 본원에 기술된 방법 중 임의의 방법을 실행하기 위해 제공될 수 있다.
본 개시의 키트는 적합한 포장으로 있다. 적합한 포장에는, 한정하는 것은 아니지만, 바이알, 병, 단지, 유연한 포장(예컨대, 밀봉된 마일러(Mylar) 또는 플라스틱 주머니), 등이 포함된다. 또한 특정 장치, 예컨대 흡입기, 코 투여 장치(예컨대, 분무기) 또는 미니펌프와 같은 주입 장치와 함께 사용하기 위한 포장도 고려된다. 키트는 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들면, 용기는 정맥내 용액 주머니 또는 피하 주사 바늘에 의해 뚫릴 수 있는 마개를 가진 바이알일 수 있다). 용기는 또한 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들면, 용기는 정맥내 용액 주머니 또는 피하 주사 바늘에 의해 뚫릴 수 있는 마개를 가진 바이알일 수 있다). 조성물 중의 적어도 하나의 활성 작용제는 본원에 기술된 것과 같은 항-CLDN18 항체이다.
키트는 선택적으로 완충제 및 해석 정보와 같은 추가 구성요소를 제공할 수 있다. 일반적으로, 키트는 용기 및 용기 상의 또는 용기와 결부된 라벨 또는 패키지 삽입물(들)을 포함한다. 일부 구현예에서, 개시는 위에서 기술된 키트의 내용물을 포함하는 제조 물품을 제공한다.
다음의 실시예는 청구된 발명을 더 잘 예시하기 위해 제공되며 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 한다. 아래에서 기술되는 모든 구체적인 조성물, 물질, 및 방법은 전체적으로 또는 부분적으로, 본 발명의 범주 내에 속한다. 이들 구체적인 조성물, 물질, 및 방법은 발명을 제한하려는 의도가 아니며, 단지 발명의 범주에 속하는 특정 구현예를 예시하기 위한 것이다. 기술분야에 숙련된 사람은 발명의 능력을 발휘하지 않고 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 동등한 조성물, 물질, 및 방법을 개발할 수 있다. 여전히 본 발명의 한계 내에 있지만 본원에 기술된 과정에 많은 변동이 이루어질 수 있는 것이 이해될 것이다. 그러한 변동은 발명의 범주 내에 포함되는 것이 본 발명자들의 의도이다.
실시예
실시예 1: 하이브리도마 개발
1. 방법
1.1. 면역화 및 혈청 역가 측정
본 개시에서 적용된 면역원 및 면역화 전략은 세포 면역화(인간 클라우딘18.2(CLDN18.2) 과다발현 세포, 예컨대 HEK293F-hCLDN18.2), 유전자 면역화(전장 인간 CLDN18.2 발현 구성물), 및 단백질 면역화(재조합 인간 CLDN18.2 단백질)를 포함한다.
Balb/c 또는 SJL 마우스를 5개 그룹으로 나누고, 각 그룹에 5마리의 마우스를 포함시켰다. 각 그룹의 마우스를 인간 클라우딘18.2(CLDN18.2) 과다발현 세포(클라우딘18.2 세포, 예컨대 HEK293F-hCLDN18.2), 전장 인간 CLDN18.2 발현 구성물(클라우딘18.2 발현 구성물), 또는 재조합 인간 CLDN18.2 단백질(재조합 클라우딘18.2 단백질)로 면역화하였다. 면역화 전략의 개요를 표 4에서 요약하였다. 일차 면역화에 이어 동물이 하이브리도마 발생을 위해 만족할만한 항혈청 역가를 나타낼 때까지 여러 번 부스팅을 하였다. 모든 면역화 전략을 혈청 수준에서 성능 및 면역 반응을 비교하기 위하여 병렬로 수행하였다.
Figure pct00034
1.1.2. 면역화 일정
세포 면역화에 대한 상세한 면역화 일정을 아래의 표 5에 제시하였다.
Figure pct00035
유전자 면역화에 대한 상세한 면역화 일정을 아래의 표 6에 제시하였다.
Figure pct00036
단백질 면역화에 대한 상세한 면역화 일정을 아래의 표 7에 제시하였다.
Figure pct00037
1.1.3. 테스트 출혈 항혈청 분석
테스트 출혈을 수행하고 인간 클라우딘18.2를 안정적으로 과다발현하는 CHO-K1 세포주(즉, CHOK1-18.2)에 대해 FACS를 사용하여 테스트함으로써 평가하였다.
1.2. 하이브리도마 생성 및 스크리닝
1.2.1. 세포 융합 및 스크리닝
융합: 테스트 출혈 FACS에 의해 결정된 바와 같이 면역화에 대해 최상의 반응을 보인 마우스에 대해 비장세포 융합을 수행하였다. 비장 및 림프절로부터의 림프구를 최적화된 전기융합 프로토콜을 사용하여 Sp2/0-Ag14 세포주에 융합시켰다. 프로젝트의 성공을 확실하게 하기 위하여 다중 융합을 수행하였다.
스크리닝 및 팽창: 융합을 96 웰 플레이트의 스택에 플레이팅하였다(웰당 104 내지 105). 플레이트를 성장 및 공급에 대해 주마다 모니터링하였다. 세포가 성장한 웰을 일차 스크리닝 검정에 의해 10-14일에 Acumen(HCI488NM) 및/또는 다른 실행 가능한 검정으로 스크리닝하였다. 각각의 표적화 항원에 대한 다중 융합을 수행하고 Acumen에 의해 스크리닝하였다. 일차 스크리닝으로부터 CHOK1-18.2와의 양성 결합을 보인 양성 모(parental) 클론을 이차 스크리닝을 위해 24웰 플레이트로 팽창시켰다.
추가적인 항체 스크리닝: 일차 스크리닝 후에, 24웰 플레이트로 팽창시킨 양성 모 클론을 아래의 섹션 1.2.2에서 하이브리도마 스크리닝 깔대기에서 기술된 검정에 의해 다시 스크리닝하였다.
관심의 하이브리도마를 선택하여 하위클로닝을 진행하였다.
1.2.2. 하이브리도마 하위클로닝, 스크리닝 및 한랭보존
하위클로닝: 위의 스크리닝 깔대기로부터 원하는 반응성 및 아이소타입을 가진 모 하이브리도마를 그런 후 단클론이 얻어질 때까지 다중 라운드의 제한 희석 또는 단일 세포 분류에 의해 하위클로닝하였다.
스크리닝 및 팽창: 하위클로닝 플레이트를 Acumen 검정에 의해 스크리닝하고 양호한 결합 능력을 가진 하위클론을 확인 테스트를 위해 24웰로 팽창시켰다. 이들 하위클론의 특이성 및 교차 반응성을 FAC 분석으로 확인하였다. 간단히 설명하면, 인간 클라우딘18.1을 안정적으로 과다발현하는 모 CHO-K1 세포, CHOK1-18.2, CHO-K1 세포주(CHOK1-18.1), 레서스 원숭이 클라우딘18.2를 안정적으로 과다발현하는 CHO-K1 세포주(CHOK1-rh18.2), 및 마우스 클라우딘18.2를 안정적으로 과다발현하는 CHO-K1 세포주(CHOK1-m18.2)를 각각의 하위클론에 의해 생성된 항체와 각각 인큐베이션하였다. 형광 염료 콘쥬게이TUS된 이차 항체를 사용하여 세포와 일차 항체의 결합을 검출하는데 사용하였다. 형광 강도 중앙값(MFI)을 FAC 분석에 의해 결정하였다.
한랭보존: 원하는 하위클론 세포주를 서열분석하고 추가로 한랭보존을 위해 배양 플라스크에 팽창시켰다. 0.5-1.0 x107 세포/바이알에서 세포주당 4-6개 바이알을 처음에 한랭보존하였다. 필요하다면 선택된 대부분의 가치있는 세포주에 대해 마스터 세포 은행 및 작업 세포 은행을 확립할 수 있다.
2. 결과
본 발명자들은 안정적으로 인간 클라우딘18.2 단백질을 과다발현하는 CHO-K1 세포(CHOK1-18.2)와 양성 결합을 보이는 독특한 서열을 가진 38개 항체를 발견하였다. 이것들 중에서, 33개 항체는 안정적으로 인간 클라우딘18.1 단백질을 과다발현하는 CHO-K1 세포주(CHOK1-18.1)와 결합하지 않았고, 그것은 이들 항체가 클라우딘 18.2를 특이적으로 인식하는 것을 시사하였다. 5개의 항체는 CHOK1-18.2 및 CHOK1-18.1과 모두 양성 결합을 나타냈지만, 모 CHOK1 세포에는 결합하지 않았고, 그것은 이들 항체가 Pan-클라우딘 18 인식 항체인 것을 시사한다. 38개 항체는 모두 원숭이 및 마우스 클라우딘18.2 단백질과 결합할 수 있었다. FAC에 의해 검출된 항체 염색 CHOK1-18.2, CHOK1-18.1, CHOK1-rh18.2, CHOK1-m18.2의 MFI를 아래의 표 8에 요약하였다. 항-Pan-클라우딘18 항체는 밑줄로 표시되었다.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
실시예 2: 항체 특성화: 친화성
1. 방법
표 8로부터의 15개 마우스 항체의 서열을 선택하여 인간 IgG1 키메라 항체를 생성하고 생산하였다. 이들 항체 및 벤치 마크 항체(즉, IMAB362(졸베툭시맙))와 CHOK1-18.2 세포 및 인간 환자 유래 위암 세포주(즉, GAXC031)와의 결합 친화성을 FAC 분석에 의해 결정하였다. FAC 분석에 대한 프로토콜을 다음과 같이 기술하였다:
a. 세포를 TrypLETM Express 효소(1X)를 사용하여 소화시킨 후, 수득한 세포를 400 g에서 5분 동안 원심분리하고 상층액을 버렸다.
b. 세포를 저온 FACS 완충액으로 400 g에서 5분 동안 원심분리함으로써 2회 세척하고 상층액을 버렸다.
c. 세포를 재현탁하고, 2*105 세포/웰로 50 μl FACS 완충액 중의 검정 플레이트에 시딩한 후, 50 μl 일차 항체(일차 항체 최종 농도: 50.00, 16.67, 5.56, 1.85, 0.62, 0.21, 0.07, 0.02, 0.01, 0.00 μg/ml)를 첨가하고 40℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
d. 세포를 단계 b에서의 조건을 사용하여 2회 세척한 후, 세포를 100 μl/웰의 희석된 이차 항체(즉 AlexaFluor488-항-인간 IgG)로 재현탁하고, 암실에서 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
e. 세포를 단계 b에서의 조건을 사용하여 2회 세척한 후, 세포를 100 μl/웰의 저온 FACS 완충액으로 재현탁하였다. FACS 분석을 위해 세포를 암실에서 유지하였다.
2. 결과
CHOK1-18.2에 대해 선택된 항체의 결합 친화성은 벤치 마크 항체 IMAB362보다 높았거나 유사하였다(표 9 및 도 3 참고).
IMAB362와 비교하면, 클라우딘18.2-저 발현 세포 GAXC031 및 CHOK1-18.2에 대해 선택된 항체의 최대 MFI(일차 항체 농도 50 μg/ml에서)는 훨씬 더 높았다(표 9 참조).
선택된 항체는 IMAB362와 비교하여 클라우딘18.2-저 발현 세포 GAXC031에 대해 더 민감하였고(도 2 참고), 최대 MFI는 더 높았으며 EC50은 더 높거나 유사하였다(표 9 및 도 3 참고).
Figure pct00041
Figure pct00042
실시예 3: 항체 특성화: ADCC
1. 방법
GAXC031 세포를 작동 매뉴스크립에 따라 형광 향상 리간드(DELFIA BATDA 시약, Perkin Elmer, AD0116)로 표지하고(즉, 1*106/ml 세포를 2 μl/ml 형광 향상 리간드(DELFIA BATDA 시약)로 표지하고 세포 인큐베이터에서 20분 동안 37℃에서 인큐베이션함) 100 μL 중의 10,000 세포/웰로 96 웰 V자형 바닥 멸균 플레이트(Corning, cat: 3894)에 시딩하였다. 그 후, 표 9에 열거된 50 μL의 연속 희석 항체(100 nM, 20 nM, 4 nM, 0.8 nM, 0.16 nM, 0.032 nM, 0.0064 nM, 0.00128 nM, 0.000256 nM, 및 0 nM의 농도 구배에서)를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 5-10분 동안 인큐베이션한 후, NK-92 CD16a 176V 세포를 수득하고 그것을 페노 레드가 없는 RPMI1640 배지(Gibco, Cat No.#11835-030)+10% FBS에 1*106/ml로 재현탁하였다. 언급된 50 μL NK92/CD16a 세포를 검정 플레이트의 각 웰에 공급하였다. 37℃, 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 25 μL의 상층액을 새로운 평평 바닥 검출 플레이트(PERKIN ELMER, Cat No.#AAAND-0001)로 옮겼다. Added 200 μL의 유로퓸 용액(Perkin Elmer, Envision 2105, AD0116-B，Lot#2610848)을 첨가하고 플레이트를 250 rpm에서 15분 동안 실온에서 흔들어준 후 Envision(Perkin Elmer, Envision 2105)에 의해 값을 검출하였다.
2. 결과
본 발명자들의 항체는 모두 GAXC031 세포에 대해 강력한 ADCC 효과를 나타냈다. 본 발명자들의 항체는 벤치 마크 항체(즉, IMAB362)와 비교하여 GAXC031 세포에 대해 더 높은 최대 ADCC 유도 세포 사멸, 및 더 낮은 EC50을 보였다(표 10 및 도 4 참고).
Figure pct00043
실시예 4: 항체 특성화: CDC
1. 방법
GAXC031 세포를 L-15 배지(GE HYCLONE, Cat No#SH30525.01)에서 1e5/ml로 조정한 후, 50 μL 세포를 96 평평 웰 플레이트(Corning, Cat No.#3903)에 시딩하고, 25 μl 연속 희석 항체(1000 nM, 333.33 nM, 111.11 nM, 37.04 nM, 12.35 nM, 4.12 nM, 1.37 nM, 0.46 nM, 0.15 nM, 및 0 nM의 농도 구배로)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 25 μL 정상 인간 혈청 보체(Quidel corporation, Cat A113)(최종 농도는 20%임)를 각 웰에 공급하고 밤새 인큐베이션하였다. 2일차에, 50 μL 세포 역가-Glo 발광 완충액(Promega, Cat No.#G7572)을 웰에 첨가하고 플레이트를 2분 동안 흔들어준 후 플레이트를 실온에 10분 동안 놓아두었다. 신호를 Spectra Max M5에 의해 결정하였다.
2. 결과
본 발명자들의 항체는 모두 GAXC031 세포에 대해 강력한 CDC 효과를 나타냈다. 본 발명자들의 항체는 벤치 마크 항체(즉, IMAB362)와 비교하여 GAXC031 세포에 대해 더 높은 최대 CDC 유도 세포 사멸, 및 더 낮은 EC50을 보였다(표 11 및 도 3 참고).
Figure pct00044
실시예 5: 항체 특성화: 간접 ADC 세포독성
1. 방법
GAXC031 세포를 선택된 키메라 항체(일차 항체) 및 vc-MMAF-콘쥬게이션된 항-인간 IgG(이차 항체)와 함께 인큐베이션하여, 항체의 항체-약물 콘쥬게이션 유도 세포독성 효능을 평가하였다. 방법은 다음과 같이 기술된다:
a. GAXC031 세포를 65 μl 검정 배지에 2000개 세포/웰로 시딩하였다;
b. 다음날 설계 레이아웃을 따라 세포를 25 μl 검정 배지에 연속 희석된 일차 항체로 처리한 후(출발 작업 농도 100 nM, 1:5 연속 희석), 10 μl의 이차 항체(최종 작업 농도: 2 μg/ml)를 첨가하였다;
c. 120시간 동안 배양을 계속하였다; 그리고
d. 세포역가 Glo 매뉴얼에 따라 120시간 시점에 세포 생존율을 측정하였다.
2. 결과
본 발명자들의 항체는 모두 GAXC031 세포에 대해 벤치 마크 항체(즉, IMAB362)와 비교하여 더 높은 최대 세포 사멸(최대 성장 억제), 및 더 낮은 EC50으로 강력한 간접 ADC 효과를 나타냈다(표 12 및 도 6 참고).
Figure pct00045
실시예 6: 항체 인간화
리드 후보 Ab15, Ab10 및 Ab17을 항체 인간화를 위해 선택하였다. 간단히 설명하면, 마우스 항체 서열을 분석한 후
1) 마우스 항체 VH 및 VL 도메인을 모델링하고;
2) 다양한 바람직한 인간 생식선 서열과 정렬하고;
3) 비인간 CDR과 인간 FR 사이의 충돌을 평가하고 최종 생성물에서 친화성의 손실을 방지하기 위하여 역 돌연변이를 설계하고;
4) 바람직한 생식선 백본에 CDR 그라프팅하여;
5) 약 5개의 상이한 인간화 서열을 생성하고, 클로닝하여 포유류 발현 시스템에서 모든 인간화 변이체 및 키메라를 소규모로 생성하였다.
인간화 서열의 최종적으로 얻어진 중쇄 및 경쇄를 아래에 열거하였다(적색의 아미노산은 CDR의 아미노산을 지칭함):
>Ab15 HM-VH1
EVMLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYTMSWVRQTPEKRLEWVATIVGGGGYTYYLDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCARMGLTQRNALDYWGQGTLITVSS(서열 번호: 704)
>Ab15 HM-VH2
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSTYTMSWVRQTPEKRLEWVATIVGGGGYTYYLDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCARMGLTQRNALDYWGQGTLITVSS(서열 번호: 705)
>Ab15 HM-VH3
EVMLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYTMSWVRQTPEKRLEWVATIVGGGGYTYYLDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRTEDTALYYCARMGLTQRNALDYWGQGTLITVSS(서열 번호: 706)
>Ab15-HM-VH-N1
EVMLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYTMSWVRQTPGKRLEWVATIVGGGGYTYYLDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARMGLTQRNALDYWGQGTSITVSS(서열 번호: 707)
>Ab15 HM-VL1
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASTRESGVPDRFTGSGFGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDHTYPLTFGAGTKLEIK(서열 번호: 708)
>Ab15 HM-VL2
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLFNSGNQKNYLAWYLQKPGQPPKLLIYGASTRESGVPDRFTGSGFGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQNDHTYPLTFGAGTKLEIK(서열 번호: 709)
>Ab15-HM-VL-N1
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASTRESGVPDRFSGSGFGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDHTYPLTFGAGTKLEIK(서열 번호: 710)
>Ab10-HM-VH2
EVMLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYTMSWVRQAPEKRLEWVATISVIGGNTYYVDSVKGRFTISRDKAKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCARLGQTQRNAMDYWGQGTLVTVSS(서열 번호: 711)
>Ab10-HM-VH3
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYTMSWVRQAPEKRLEWVATISVIGGNTYYVDSVKGRFTISRDKAKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCARLGQTQRNAMDYWGQGTLVTVSS(서열 번호: 712)
>Ab10-HM-VH4
EVMLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYTMSWVRQTPEKRLEWVATISVIGGNTYYVDSVKGRFTISRDKAKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCARLGQTQRNAMDYWGQGTLVTVSS(서열 번호: 713)
>Ab10-HM-VH-N1
EVMLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYTMSWVRQTPGKRLEWVATISVIGGNTYYVDSVKGRFTISRDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLGQTQRNAMDYWGQGTLVTVSS(서열 번호: 714)
>Ab10 HM-VL1
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLEIK(서열 번호: 715)
>Ab10 HM-VL2
EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPRKLIYGASTRESGIPARFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLEIK(서열 번호: 716)
>Ab10-HM-VL-N1
DIVMTQSPDSLAVSAGERATMNCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLEIK(서열 번호: 717)
>Ab17 HM-VH1
QVQLKESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYAISWVRQPPGKGLEWLGEIWTGGGTNYNSALKSRVSISKDNSKSQVFLKLSSVQAADTARYYCGRLSYGNSLDYWGQGTLVTVSS(서열 번호: 718)
>Ab17 HM-VH2
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYAISWVRQPAGKGLEWLGEIWTGGGTNYNSALKSRVSISKDNSKSQVFLKLSSVQAADTARYYCGRLSYGNSLDYWGQGTLVTVSS(서열 번호: 719)
>Ab17 HM-VH3
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYAISWVRQPPGKGLEWLGEIWTGGGTNYNPALKSRVSISKDNSKSQVFLKLSSVTAADTARYYCGRLSYGNSLDYWGQGTLVTVSS(서열 번호: 720)
>Ab17 HM-VH3-CDR 2
EIWTGGGTNYNPALKS(서열 번호: 726)
>Ab17 HM-VH5
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYAISWVRQPAGKGLEWLGEIWTGGGTNYNSALKSRVSISKDNSKSQVFLKLSSVTAADTARYYCGRLSYGNSLDYWGQGTLVTVSS(서열 번호: 721)
>Ab17 HM-VH1-N1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYAISWVRQPPGKGLEWIGEIWTGGGTNYNSSLKSRVTISKDNSKSQVSLKLSSVQAADTARYYCGRLSYGNSLDYWGQGTLVTVSS(서열 번호: 722)
>Ab17 HM-VH1-N1-CDR 2
EIWTGGGTNYNSSLKS(서열 번호: 727)
>Ab17 HM-VL1
DIVMTQSPDSLTVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNNFIYPLTFGPGTKLEIK(서열 번호: 723)
>Ab17 HM-VL2
DIVMTQSPLSLPVTLGEPASISCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYLQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQNNFIYPLTFGPGTKLEIK(서열 번호: 724)
>Ab17 HM-VL1-N
DIVMTQSPDSTTVLLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNNFIYPLTFGPGTKLEIK(서열 번호: 725)
>Ab17 HM-VL1-N-CDR1
KSSQSLLNSGNQKNYLA(서열 번호: 728)
1. 세포 기반 결합 친화성(GAXC031)
경쇄 및 중쇄의 상이한 조합을 가진 인간화 항체가 발현되었다. 세포 기반 친화성을 GAXC031 세포를 사용하여 테스트하였다. 일부의 인간화 항체는 도 7에 나타낸 바와 같이 GAXC031 세포에 대해 동등하거나 약간 감소된 친화성을 보였다.
2. 세포 기반 결합 친화성(KatoIII 및 SNU620)
매우 낮은 수준의 클라우딘 18.2를 발현하는 KatoIII 및 SNU620 세포를 Ab15, Ab10 및 Ab17과의 결합 친화성에 대해 테스트하였다. 간단히 설명하면, 이들 위암 세포를 수집하여 1x PBS 완충액으로 2회 세척한 후 일련의 농도의 본 개시의 mAb와 1시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 2회 세척하고 이후의 유동 세포분석 분석을 위해 FITC-표지된 이차 항체와 함께 인큐베이션하였다.
이들 두 위암 세포주는 실제로 상대적으로 낮은 수준의 클라우딘 18.2를 발현하였고, 본 개시의 항체에 의해 검출된 한편, 참조 항체 IMAB362는 신호를 거의 검출할 수 없었다(도 8 참고). 다시 말하면, mAb Ab15는 최고 친화성을 나타냈다.
3. 리드 후보에 대한 SPR 분석
항체와 VLP-클라우딘 18.2-비오틴의 친화성을 BIAcore 8K(GE Healthcare)에 의해 결정하였다. 200 μg/ml VLP-클라우딘 18.2-비오틴을 시리즈 S 센처 칩 SA에 10 μl/분의 유량으로 120초 동안 고정시켜서 약 1200 RU의 고정화 수준에 도달하게 하였다. 항체를 실온에서 농도 구배(1.56~50 nM)로 30 μl/분의 유량으로 주입하였다. 접촉 시간을 180초로 설정하였고 해리 시간은 400초였다. 각 주기가 끝날 때, 10 mM 글리신 pH=1.5를 주입하여 표면으로부터 테스트된 항체를 제거하였다. 마지막으로, 결합 동역학을 BIAcore Insight 평가 소프트웨어를 사용하여 계산하였고 곡선 피팅을 위해 1:1 결합 모델을 사용하였다.
도 9에서 나타낸 바와 같이, 인간화 Ab15(VH3xVLN1), 인간화 Ab15(VHN1xVL2), 인간화 Ab10(VHN1xVLN1), 인간화 Ab10(VH3xVLN1), 인간화 Ab17(VH5xVLN1) 및 인간화 Ab17(VH1xVLN1)은 각각 7.07x10-13, 9.40x10-12, 1.39x10-10, 4.41x10-10, 4.60x10-10 및 4.95x10-10의 KD를 가졌다.
실시예 7: 항체 약물 콘쥬게이트의 효능 검정
1. 시험관내 효능 검정(ADC 효능 포함)
표적 종양 세포를 75 μL 검정 배지에 2000개 세포/웰로 시딩한 후 다음날 설계 레이아웃을 따라 25 μl 검정 배지에 연속 희석된 항체-vc-MMAE 형태의 항체 약물 콘쥬게이트(ADC)로 처리하였다(출발 작업 농도 100 nM, 1:5 연속 희석). 세포를 120시간 동안 배양을 계속하였고 세포 생존율을 세포역가 Glo 매뉴얼에 따라 120시간 시점에 측정하였다.
h클라우딘18.2를 과다발현하는 CHOK1 세포(HOK1-h클라우딘18.2) 및 GAXC031 세포를 Ab15, Ab10 및 Ab17 키메라 항체(또는 그의 인간화 서열로) 및 인간 IgG1-vc-MMAE로부터 유래된 ADC로 처리하였다. 생존 백분율을 120시간 동안 인큐베이션한 후에 측정하였다.
표적 세포를 vc-MMAE와 콘쥬게이션된 본 개시의 항체로부터 유래된 ADC와 함께 인큐베이션하였을 때 세포독성을 검출할 수 있었다. 나노몰 이하 또는 나노몰의 효능을 시험관내 세포독성 검정에 대해 관찰할 수 있었다(도 10 참고).
2. 생체내 효능 평가:
1) mAb에 대한 생체내 연구
간단히 설명하면, MC38-h클라우딘18.2 세포를 C57BL/6 마우스에 접종하였다. 종양 부피가 약 100 mm3이 되었을 때 마우스를 10개 그룹으로 무작위로 나누었다. mIgG2a Fc를 가진 항체(Ab15, Ab10, Ab17, 6E8A2, 25G1F4, 51E3H5 및 참조 항체 IMAB362)를 5 mg/kg의 투여량으로 마우스에 투여하였다.
PBS 대조군 그룹과 비교하여, 투여된 항체의 대부분은 종양 성장의 억제를 나타냈다. 종양 성장 억제(TGI) 범위는 15.3% 내지 38.6%였고, 그 중에서 Ab15가 최상의 단일요법 효능을 보였다(도 11a 참고). 투여된 모든 항체는 체중이 감소하지 않았기 때문에 마우스에게 독성을 나타내지 않았다(도 11b 참고).
2) ADC에 대한 생체내 효능 연구
먼저, Ab10-vc-MMAF를 생체내 효능 연구에 대해 테스트하였다. 간단히 설명하면, GAXC031 세포를 BABL/c 누드 마우스(암컷, 생후 6-8주령)에 접종하였다. 평균 종양 부피가 약 120 mm3에 도달하였을 때, ADC 약물(Ab10-vc-MMAF 및 IMAB362-vc-MMAF)뿐만 아니라 대조군(PBS 비히클 및 hIgG-vc-MMAF)을 2회 동안 2주마다(Q2W)의 빈도로 전달되는 품질로 정맥내 주사를 통해 투여하였다. 종양 부피를 3주 동안 주 2회 측정하였다.
TGI 및 체중뿐만 아니라 생존율을 검출하였다.
대조군 및 참조 항체 ADC와 비교하여, Ab10-vc-MMAF는 훨씬 더 좋은 효능을 나타냈고 고용량 그룹(10 mg/kg)은 총 종양 퇴행을 나타냈다(도 12a 및 12c-12j 참고). 생존 곡선은 ADC 투여된 그룹의 마우스가 더 오랫동안 살아있었음을 보여주었다(도 12k 참고). 다시 말하면, ADC 약물은 체중이 감소하지 않았기 때문에 어떠한 독성을 나타내지 않았다(도 12b 참고).
3) 인간화 항체 ADC(링커-페이로드로서 vc-MMAE)에 대한 생체내 효능 연구.
GAXC031 세포를 BABL/c 누드 마우스(암컷, 생후 6-8주령)에 접종하였다. 평균 종양 부피가 약 120 mm3이 되었을 때, ADC 약물(vc-MMAE 콘쥬게이션된 Ab15, Ab10, Ab17 및 그것들의 인간화 항체)뿐만 아니라 PBS 비히클 대조군을 3 mg/kg의 투여량으로 1회만 정맥내 주사를 통해 투여하였다. 종양 부피를 3주 동안 주 2회 측정하였다. TGI 및 체중뿐만 아니라 생존율을 검출하였다.
모든 ADC는 GAXC031 모델에 대해 아주 강력하였다. 종양 퇴행을 ADC 치료 그룹의 대부분에서 관찰할 수 있었다(도 13 참고).
SEQUENCE LISTING <110> Antengene (Hangzhou) Biologics Co., Ltd. ANTENGENE BIOLOGICS LIMITED <120> ANTIBODIES AND METHODS FOR TREATING CLAUDIN-ASSOCIATED DISEASES <130> 068016-8003WO03 <150> PCT/CN2020/097635 <151> 2020-06-23 <150> PCT/CN2021/098416 <151> 2021-06-04 <160> 728 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 30 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 2 Ser Tyr Trp Ile Asn 1 5 <210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 3 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 5 <211> 32 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 5 Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 20 25 30 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Mus 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Pro His Leu Gly Asn Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Ser Ile Thr Val Ser Ser 115 <210> 62 <211> 23 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 62 Asp Ile Val Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys 20 <210> 63 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 63 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ser <210> 64 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 64 Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 65 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 65 Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser 1 5 <210> 66 <211> 32 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 66 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Gly Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 67 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 67 Gln Asn Asp Tyr Ile Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 68 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 68 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 1 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musculus <400> 84 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 85 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 85 Leu Asn Asp Tyr Gly Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 86 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 86 Phe Gly Ala Gly Ser Lys Leu Glu Leu Lys 1 5 10 <210> 87 <211> 339 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 87 gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctggctgtga cagtaggaga gaaggtcact 60 atgagctgca agtccagtca gagtctgtta aacagtggaa atcaaaagaa ctacttgacc 120 tggtatcagc agaaaccagg gcagcctcct aaattgttga tctactgggc atccactagg 180 aaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg gaacagattt cactctcacc 240 atcagcagtg tgcaggctga agacctggga atttattact gtctgaatga ttatggtttt 300 ccgctcacgt tcggtgctgg gtccaagctg gagctgaaa 339 <210> 88 <211> 113 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 88 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Thr Val Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu 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musculus <400> 172 Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 173 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 173 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 174 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 174 Ser Ala Ser Thr Arg Tyr Thr 1 5 <210> 175 <211> 32 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 175 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Asn Met Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 176 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 176 Gln Gln Tyr Ile Ser Tyr Gln Leu Thr 1 5 <210> 177 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 177 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 1 5 10 <210> 178 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 178 gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacaa caataggaga cagggtcagc 60 atcacctgca aggccagtca gaatgtggat actgctgtag cctggtatca acagaaacca 120 ggacaatctc ctaaactact gatttactca gcatccactc ggtacactgg agtccctgat 180 cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccattagtaa tatgcagtct 240 gaagacctgg cagattattt ctgtcagcaa tatatcagtt atcagctcac gttcggtgct 300 gggaccaagc tggagctgaa a 321 <210> 179 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 179 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Thr Ile Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Met Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ile Ser Tyr Gln Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 180 <211> 30 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 180 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 181 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 181 Asn Tyr Gly Met Ser 1 5 <210> 182 <211> 14 <212> PRT <213> 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aaatgaggac gcggctacat atttctgttc aaggtggtct 300 gggcccgatc cgcttgagga ccactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctca 357 <210> 188 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 188 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Ala Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Ser Gly Pro Asp Pro Leu Glu Asp His Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 189 <211> 23 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 189 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys 20 <210> 190 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 190 Thr Ala Ser Leu Ser Leu Asn Tyr Ile His 1 5 10 <210> 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cctggacgtt cggtggaggc 300 accaagctgg aaatcaaa 318 <210> 197 <211> 30 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 197 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 198 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 198 Asp Tyr Asn Met His 1 5 <210> 199 <211> 14 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 199 Trp Val Lys Leu Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 200 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 200 Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Arg Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 201 <211> 32 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 201 Lys Ala Thr Leu Thr Val Asn Lys Ser Ser Arg Thr Ala Tyr Met Asp 1 5 10 15 Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 202 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 202 Gln Gly Tyr Tyr Gly Asn Ser Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 203 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 203 Trp Gly Gln Gly Asn Ser Val Thr Val Ser Ser 1 5 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360 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 258 gaagtgatgc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatacca tgtcttgggt tcgccagact 120 ccggagaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attattggtg gttatggtaa cacctactat 180 gcagacagtg tgaagggtcg attcaccatc tccagagaca gtgccaagaa caccctgtac 240 ctacaaatgc tcagtctgag gtctgaggac acggccttgt attactgtac aagactggga 300 cagacacaga gaaatgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360 <210> 259 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 259 Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ile Gly Gly Tyr Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Leu Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Leu Gly Gln Thr Gln Arg Asn 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caggttcagc tgcagcagtc tggggctgaa ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60 tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt aactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120 cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gaaatggtga tactaactac 180 aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccac cacagcctac 240 attcagctca gcagcctaac ttctgaggac tctgcggtct atttctgtac aaggatctac 300 tatggtaact cttttgctta ctggggccaa ggcactctgg tcactgtctc tgca 354 <210> 529 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 529 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Thr Arg Ile Tyr Tyr Gly Asn Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val 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gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gagggtcact 60 atgagctgca agtccagtca gagtctgtta aacagtggaa atcaaaagaa ctacttgacc 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tctactgggc atccactagg 180 gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg gaacagattt caccctcacc 240 atcagcaggg tgcaggctca agacctggca gtttattact gtcagaatga ttattattat 300 ccactcacgt tcggtgctgg gaccaagctg gagctgaaa 339 <210> 538 <211> 113 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 538 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Arg Val Gln Ala Gln Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Tyr Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu 100 105 110 Lys <210> 539 <211> 30 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tgaaggagtc aggaccaggc ctggtggcgc cctcacagag cctgtccatc 60 acttgcactg tctccgggtt ttcattaacc agccatggtg tacactgggt tcgccagcct 120 ccaggaaagg gtctggagtg gctgggagta atatgggctg gaggaagcat aaactttaat 180 tcggctctca tgtccagact gagcatcagc aaagacaact ccaaaaacca ggttttctta 240 aaaatgaaca gtctgcaaag tgatgacaca gccatgtact actgtgccag agactattac 300 tacggtattg gtcttgacta ttggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctca 354 <210> 547 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 547 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser His 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Ile Asn Phe Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Tyr Tyr Tyr Gly Ile Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser 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Mus musculus <400> 557 Glu Val Leu Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr 20 25 30 <210> 558 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 558 Asp His Ser Met Asp 1 5 <210> 559 <211> 14 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 559 Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 560 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 560 Asn Ile Leu Pro Asn Asn Gly Gly Asn Ile Tyr Asn Gln Lys Phe Arg 1 5 10 15 Gly <210> 561 <211> 32 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 561 Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Asn Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 562 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 562 Gly His Tyr Gly Asn Ser Phe Ala Tyr 1 5 <210> 563 <211> 10 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 563 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser 1 5 10 <210> 564 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 564 gaggtcctgc tgcaacagtc tggacctgaa 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tacactgggt tcgccagcct 120 ccaggaaagg gtctggagtg gctgggagta atatgggctg gaggaagcat aaactttaat 180 tcggctctca tgtccagact gagcatcagc aaagacaact ccaaaaacca ggttttctta 240 aaaatgaaca gtctgcaaag tgatgacaca gccatgtact actgtgccag agactattac 300 tacggtattg gtcttgacta ttggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctca 354 <210> 619 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 619 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser His 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Ile Asn Phe Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Tyr Tyr Tyr Gly Ile Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser 115 <210> 620 <211> 23 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 620 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 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atcaaaagaa ctacttggcc 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aaactgttga tctacggggc atccactagg 180 gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtgggtctg gaaccgattt cactcttacc 240 atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttattattat 300 ccattcacgt tcggctcggg gacaaagttg gaaataaaa 339 <210> 628 <211> 113 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 628 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Tyr Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 629 <211> 30 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 629 Asp Val Asn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser 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ctacttgacc 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tctactgggc atccactagg 180 gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg gaacagattt cactctcacc 240 atcagcggtg tgcagggtga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 300 ccgctcacgt tcggtggtgg gaccaagctg gagctgaaa 339 <210> 646 <211> 113 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 646 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Gly Val Gln Gly Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu 100 105 110 Lys <210> 647 <211> 29 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 647 Glu Val Leu Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile 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ctacttgacc 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgttga tctactgggc atccacttgg 180 gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtgggtctg gaacagattt cactctcacc 240 atcagcagtg tgcaggctga ggacctggca gtttattact gtcaaaatgc ttatttttat 300 ccgtacacgt tcggaggggg gaccaagctg gaaataaaa 339 <210> 664 <211> 113 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 664 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Gly 20 25 30 Gly Asn Gln Arg Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Trp Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Ala Tyr Phe Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 665 <211> 30 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 665 Asp Val Phe Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu 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gatccggcag 120 tttccaggaa acaaactgga gtgggtgacc tacataggct acagtggtac cactagctac 180 aacccatctc tcaaaagtcg aatctctatc actcgagaca catccaagaa ccagttcttc 240 ctgcagttga attctgtgtc tactgaggac acagccacat attactgtgt aagaaggggg 300 agttactatg ggagttactg gttcttcgat gtctggggcg cagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 673 <211> 122 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 673 Asp Val Phe Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 20 25 30 Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Val Thr Tyr Ile Gly Tyr Ser Gly Thr Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Ser Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Arg Gly Ser Tyr Tyr Gly Ser Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 674 <211> 23 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 674 Gln Val Val 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ttatgcaaca 180 cattatgcgg agtctgtgaa agggatgttc accatctcaa gagatgattc caaaagtagt 240 gtctacctgc aaatgaacaa cttaagggct gaagacactg gaatttatta ctgcacagca 300 ggcggggact actggggcca aggcaccact ctcacagtct cctca 345 <210> 691 <211> 115 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 691 Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu 50 55 60 Ser Val Lys Gly Met Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser 65 70 75 80 Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Ala Gly Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 692 <211> 23 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 692 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Thr Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys 20 <210> 693 <211> 11 <212> PRT <213> 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Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 711 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 711 Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Val Ile Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Gly Gln Thr Gln Arg Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 712 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 712 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Val Ile Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Gly Gln Thr Gln Arg Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 713 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 713 Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Val Ile Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Gly Gln Thr Gln Arg Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 714 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 714 Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Val Ile Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Gly Gln Thr Gln Arg Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 715 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 715 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 716 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 716 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Arg Lys Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile 50 55 60 Pro Ala Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 717 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 717 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 718 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 718 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Glu Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Gln Ala Ala Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Gly 85 90 95 Arg Leu Ser Tyr Gly Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 719 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 719 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Glu Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Gln Ala Ala Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Gly 85 90 95 Arg Leu Ser Tyr Gly Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 720 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 720 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Glu Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Gly 85 90 95 Arg Leu Ser Tyr Gly Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 721 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 721 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Glu Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Gly 85 90 95 Arg Leu Ser Tyr Gly Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 722 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 722 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Gln Ala Ala Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Gly 85 90 95 Arg Leu Ser Tyr Gly Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 723 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 723 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asn Phe Ile Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 724 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 724 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys 65 70 75 80 Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asn Phe Ile Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 725 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 725 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Thr Thr Val Leu Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asn Phe Ile Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 726 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 726 Glu Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 727 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 727 Glu Ile Trp Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 728 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 728 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala

Claims (73)

  1. 클라우딘-18(CLDN 18)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편으로서, 항체 또는 항원 결합 단편은 GDY, 서열 번호: 18, 20, 22, 27, 29, 31, 36, 38, 40, 45, 47, 49, 54, 56, 58, 63, 65, 67, 72, 74, 81, 83, 85, 90, 92, 94, 99, 101, 103, 108, 110, 112, 117, 119, 121, 126, 128, 130, 135, 137, 139, 144, 146, 148, 153, 155, 157, 163, 165, 167, 172, 174, 176, 181, 183, 185, 190, 192, 194, 198, 200, 202, 207, 209, 211, 216, 218, 220, 225, 227, 229, 234, 236, 238, 243, 245, 247, 252, 254, 256, 261, 263, 265, 270, 272, 274, 279, 281, 283, 288, 290, 292, 297, 299, 301, 306, 308, 310, 315, 317, 319, 324, 326, 328, 333, 335, 337, 342, 344, 346, 351, 353, 355, 360, 362, 364, 369, 371, 373, 378, 380, 382, 387, 389, 391, 396, 398, 400, 405, 407, 409, 414, 416, 418, 423, 425, 427, 432, 434, 436, 441, 443, 445, 450, 452, 454, 459, 461, 463, 468, 470, 472, 477, 479, 481, 486, 488, 490, 495, 497, 499, 504, 506, 508, 513, 515, 517, 522, 524, 526, 531, 533, 535, 540, 542, 544, 549, 551, 553, 558, 560, 562, 567, 569, 571, 576, 578, 580, 585, 587, 589, 594, 596, 598, 603, 605, 607, 612, 614, 616, 621, 623, 625, 630, 632, 634, 639, 641, 643, 648, 650, 652, 657, 659, 661, 666, 668, 670, 675, 677, 679, 684, 686, 688, 693, 695, 726, 727, 728 및 697로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 적어도 하나의 중쇄 또는 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 것인 항체 또는 항원 결합 단편.
  2. 제1항에 있어서, GDY, 서열 번호: 18, 20, 22, 36, 38, 40, 54, 56, 58, 72, 74, 90, 92, 94, 108, 110, 112, 126, 128, 130, 144, 146, 148, 163, 165, 167, 181, 183, 185, 198, 200, 202, 216, 218, 220, 234, 236, 238, 252, 254, 256, 270, 272, 274, 288, 290, 292, 206, 308, 310, 324, 326, 328, 342, 344, 346, 360, 362, 364, 378, 380, 382, 396, 398, 400, 414, 416, 418, 432, 434, 436, 450, 452, 454, 468, 470, 472, 486, 488, 490, 504, 506, 508, 522, 524, 526, 540, 542, 544, 558, 560, 562, 576, 578, 580, 594, 596, 598, 612, 614, 616, 630, 632, 634, 648, 650, 652, 666, 668, 670, 684, 686, 726, 727 및 688로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 1, 2 또는 3개의 중쇄 가변(VH)-CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
  3. 제2항에 있어서, 서열 번호: 27, 29, 31, 45, 47, 49, 63, 65, 67, 81, 83, 85, 99, 101, 103, 117, 119, 121, 135, 137, 139, 153, 155, 157, 172, 174, 176, 190, 192, 194, 207, 209, 211, 225, 227, 229, 243, 245, 247, 261, 263, 265, 279, 281, 283, 297, 299, 301, 315, 317, 319, 333, 335, 337, 351, 353, 355, 369, 371, 373, 387, 389, 391, 405, 407, 409, 423, 425, 427, 441, 443, 445, 459, 461, 463, 477, 479, 481, 495, 497, 499, 513, 515, 517, 531, 533, 535, 549, 551, 553, 567, 569, 571, 585, 587, 589, 603, 605, 607, 621, 623, 625, 639, 641, 643, 657, 659, 661, 675, 677, 679, 693, 695, 728 및 697로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 1, 2 또는 3개의 경쇄 가변(VL)-CDR을 포함하는 VL 영역을 추가로 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. GDY, 서열 번호: 18, 36, 54, 72, 90, 108, 126, 144, 163, 181, 198, 216, 234, 252, 270, 288, 206, 324, 342, 360, 378, 396, 414, 432, 450, 468, 486, 504, 522, 540, 558, 576, 594, 612, 630, 648, 666 및 684로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1;
    ii. 서열 번호: 20, 38, 56, 74, 92, 110, 128, 146, 165, 183, 200, 218, 236, 254, 272, 290, 308, 326, 344, 362, 380, 398, 416, 434, 452, 470, 488, 506, 524, 542, 560, 578, 596, 614, 632, 650, 668, 726, 727 및 686으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2; 및
    iii. GDY 및 서열 번호: 22, 40, 58, 94, 112, 130, 148, 167, 185, 202, 220, 238, 256, 274, 292, 310, 328, 346, 364, 382, 400, 418, 436, 454, 472, 490, 508, 526, 544, 562, 580, 598, 616, 634, 652, 670 및 688로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3
    을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
  5. 제4항에 있어서,
    i. 서열 번호: 27, 45, 63, 81, 99, 117, 135, 153, 172, 190, 207, 225, 243, 261, 279, 297, 315, 333, 351, 369, 387, 405, 423, 441, 459, 477, 495, 513, 531, 549, 567, 585, 603, 621, 639, 657, 675, 728 및 693으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1;
    ii. 서열 번호: 29, 47, 65, 83, 101, 119, 137, 155, 174, 192, 209, 227, 245, 263, 281, 299, 317, 335, 353, 371, 389, 407, 425, 443, 461, 479, 497, 515, 533, 551, 569, 587, 605, 623, 641, 659, 677 및 695로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2; 및
    iii. 서열 번호: 31, 49, 67, 85, 103, 121, 139, 157, 176, 194, 211, 229, 247, 265, 283, 301, 319, 337, 355, 373, 391, 409, 427, 445, 463, 481, 499, 517, 535, 553, 571, 589, 607, 625, 643, 661, 679 및 697로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3
    을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    ii. 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 38의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    iii. 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 56의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 58의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    iv. 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 74의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 GDY의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    v. 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 92의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 94의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    vi. 서열 번호: 108의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 110의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    vii. 서열 번호: 126의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 128의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 130의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    viii. 서열 번호: 144의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 146의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 148의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    ix. 서열 번호: 163의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 165의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 167의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    x. 서열 번호: 181의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 183의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xi. 서열 번호: 198의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 200의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 202의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xii. 서열 번호: 216의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 218의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 220의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xiii. 서열 번호: 234의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 236의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 238의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xiv. 서열 번호: 252의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 256의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xv. 서열 번호: 270의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 272의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 274의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xvi. 서열 번호: 288의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 290의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 292의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xvii. 서열 번호: 306의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 308의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 310의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xviii. 서열 번호: 324의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 326의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 328의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xix. 서열 번호: 342의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 344, 726 및 727로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 346의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xx. 서열 번호: 360의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 362의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 364의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxi. 서열 번호: 378의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 380의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 382의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxii. 서열 번호: 396의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 398의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 400의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxiii. 서열 번호: 414의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 416의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 418의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxiv. 서열 번호: 432의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 434의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 436의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxv. 서열 번호: 450의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 452의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 454의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxvi. 서열 번호: 468의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 470의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 472의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxvii. 서열 번호: 486의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 488의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 490의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxviii. 서열 번호: 504의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 506의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 508의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxix. 서열 번호: 522의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 524의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 526의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxx. 서열 번호: 540의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 542의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 544의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxxi. 서열 번호: 558의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 560의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 562의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxxii. 서열 번호: 576의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 578의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 580의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxxiii. 서열 번호: 594의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 596의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 598의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxxiv. 서열 번호: 612의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 614의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 616의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxxv. 서열 번호: 630의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 632의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 634의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxxvi. 서열 번호: 648의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 650의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 652의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3;
    xxxvii. 서열 번호: 666의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 668의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 670의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3; 또는
    xxxviii. 서열 번호: 684의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 686의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 688의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3
    을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
  7. 제6항에 있어서,
    i. 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    ii. 서열 번호: 45의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 49의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    iii. 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    iv.서열 번호: 81의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3; 또는
    v. 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    vi. 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    vii. 서열 번호: 135의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 139의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    viii. 서열 번호: 153의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 155의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 157의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    ix. 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    x. 서열 번호: 190의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 192의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 194의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xi. 서열 번호: 207의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 209의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 211의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xii. 서열 번호: 225의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 227의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 229의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xiii. 서열 번호: 243의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 245의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 247의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xiv. 서열 번호: 261의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 263의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 265의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xv. 서열 번호: 279의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 281의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 283의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xvi. 서열 번호: 297의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 299의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 301의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xvii. 서열 번호: 315의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 317의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 319의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xviii. 서열 번호: 333의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 335의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 337의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xix. 서열 번호: 351 또는 서열 번호: 728의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 353의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 355의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xx. 서열 번호: 369의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 371의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 373의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxi. 서열 번호: 387의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 389의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 391의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxii. 서열 번호: 405의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 407의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 409의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3; 또는
    xxiii. 서열 번호: 423의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 425의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 427의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxiv. 서열 번호: 441의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 443의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 445의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxv. 서열 번호: 459의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 461의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 463의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxvi. 서열 번호: 477의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 479의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 481;의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3
    xxvii. 서열 번호: 495의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 497의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 499의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxviii. 서열 번호: 513의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 515의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 517의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxix. 서열 번호: 531의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 533의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 535의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxx. 서열 번호: 549의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 551의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 553의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxxi. 서열 번호: 567의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 569의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 571의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxxii. 서열 번호: 585의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 587의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 589의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxxiii. 서열 번호: 603의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 605의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 607의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxxiv. 서열 번호: 621의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 623의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 625의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxxv. 서열 번호: 639의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 641의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 643의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxxvi. 서열 번호: 657의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 659의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 661의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxxvii. 서열 번호: 675의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 677의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 679의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3; 또는
    xxxviii. 서열 번호: 693의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 695의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 697의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3
    을 추가로 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 서열 번호: 18의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    ii. 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 38의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 45의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 49의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    iii. 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 56의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 58의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    iv. 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 74의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 GDY의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 81의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    v. 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 92의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 94의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 99의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 101의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    vi. 서열 번호: 108의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 110의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 119의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 121의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    vii. 서열 번호: 126의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 128의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 130의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 135의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 139의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    viii. 서열 번호: 144의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 146의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 148의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 153의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 155의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 157의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    ix. 서열 번호: 163의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 165의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 167의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    x. 서열 번호: 181의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 183의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 190의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 192의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 194의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xi. 서열 번호: 198의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 200의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 202의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 207의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 209의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 211의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xii. 서열 번호: 216의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 218의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 220의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 225의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 227의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 229의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xiii. 서열 번호: 234의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 236의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 238의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 243의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 245의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 247의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xiv. 서열 번호: 252의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 256의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 261의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 263의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 265의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xv. 서열 번호: 270의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 272의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 274의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 279의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 281의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 283의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xvi. 서열 번호: 288의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 290의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 292의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 297의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 299의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 301의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xvii. 서열 번호: 306의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 308의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 310의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 315의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 317의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 319의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xviii. 서열 번호: 324의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 326, 726 및 727로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 328의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 333 또는 728의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 335의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 337의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xix. 서열 번호: 342의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 344의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 346의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 351의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 353의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 355의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xx. 서열 번호: 360의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 362의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 364의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 369의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 371의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 373의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxi. 서열 번호: 378의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 380의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 382의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 387의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 389의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 391의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxii. 서열 번호: 396의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 398의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 400의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 405의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 407의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 409의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxiii. 서열 번호: 414의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 416의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 418의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 423의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 425의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 427의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxiv. 서열 번호: 432의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 434의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 436의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 441의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 443의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 445의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxv. 서열 번호: 450의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 452의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 454의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 459의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 461의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 463의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxvi. 서열 번호: 468의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 470의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 472의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 477의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 479의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 481의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxvii. 서열 번호: 486의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 488의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 490의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 495의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 497의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 499의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxviii. 서열 번호: 504의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 506의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 508의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 513의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 515의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 517의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxix. 서열 번호: 522의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 524의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 526의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 531의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 533의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 535의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxx. 서열 번호: 540의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 542의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 544의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 549의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 551의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 553의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxxi. 서열 번호: 558의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 560의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 562의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 567의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 569의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 571의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxxii. 서열 번호: 576의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 578의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 580의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 585의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 587의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 589의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxxiii. 서열 번호: 594의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 596의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 598의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 603의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 605의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 607의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxxiv. 서열 번호: 612의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 614의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 616의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 621의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 623의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 625의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxxv. 서열 번호: 630의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 632의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 634의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 639의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 641의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 643의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxxvi. 서열 번호: 648의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 650의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 652의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 657의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 659의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 661의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3;
    xxxvii. 서열 번호: 666의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 668의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 670의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 675의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 677의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 679의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3; 또는
    xxxviii. 서열 번호: 684의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 1, 서열 번호: 686의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 2, 및 서열 번호: 688의 아미노산 서열을 가지는 VH-CDR 3, 서열 번호: 693의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 1, 서열 번호: 695의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 2, 및 서열 번호: 697의 아미노산 서열을 가지는 VL-CDR 3
    을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호: 25/34, 서열 번호: 43/52, 서열 번호: 61/70, 서열 번호: 79/88, 서열 번호: 97/106, 서열 번호: 115/124, 서열 번호: 133/142, 서열 번호: 151/160, 서열 번호: 205/214, 서열 번호: 223/232, 서열 번호: 241/250, 서열 번호: 259/268, 서열 번호: 277/286, 서열 번호: 295/304, 서열 번호: 313/322, 서열 번호: 331/340, 서열 번호: 349/358, 서열 번호: 367/376, 서열 번호: 385/394, 서열 번호: 403/412, 서열 번호: 421/430, 서열 번호: 439/448, 서열 번호: 457/466, 서열 번호: 475/484, 서열 번호: 493/502, 서열 번호: 511/520, 서열 번호: 529/538, 서열 번호: 547/556, 서열 번호: 565/574, 서열 번호: 583/592, 서열 번호: 601/610, 서열 번호: 619/628, 서열 번호: 637/646, 서열 번호: 655/664, 서열 번호: 673/682, 서열 번호: 691/161, 서열 번호: 170/179, 서열 번호: 188/76으로 이루어지는 군으로부터 선택된 한 쌍의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 서열, 또는 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖지만 CLDN 18에 대한 특이적 결합 친화성을 여전히 유지하는 한 쌍의 그의 상동 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    d) 서열 번호: 704, 서열 번호: 705, 서열 번호: 706 및 서열 번호: 707로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 708, 서열 번호: 709 및 서열 번호: 710으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    e) 서열 번호: 711, 서열 번호: 712, 서열 번호: 713 및 서열 번호: 714로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 715, 서열 번호: 716 및 서열 번호: 717로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    f) 서열 번호: 718, 서열 번호: 719, 서열 번호: 720, 서열 번호: 721 및 서열 번호: 722로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 723, 서열 번호: 724 및 서열 번호: 725로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
    을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, CLDN 18에 대한 특이적 결합 친화성을 여전히 유지하는 하나 이상의 아미노산 잔기 치환 또는 변형을 추가로 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
  12. 제11항에 있어서, 치환 또는 변형 중 적어도 하나는 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역의 CDR 서열 중 하나 이상에, 및/또는 비-CDR 서열 중 하나 이상에 있는 것인 항체 또는 항원 결합 단편.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 비천연 아미노산(NNAA) 치환을 추가로 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
  14. 제13항에 있어서, NNAA는 콘쥬게이션될 수 있는 것인 항체 또는 항원 결합 단편.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편의 항원 결정 부위와 동일한 항원 결정 부위를 인식하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 단클론성 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 다클론성 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 이중특이적 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 키메라 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 인간화 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 재조합 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 인간 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 표지화 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 2가 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항-이디오타입 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 항체 또는 항원 결합 단편.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 낙타화 단일 도메인 항체, 디아바디, scFv, scFv 이량체, dsFv, (dsFv)2, dsFv-dsFv', Fv 단편, Fab, Fab', F(ab')2, ds-디아바디, 나노바디, 도메인 항체, 또는 2가 도메인 항체인 항체 또는 항원 결합 단편.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린 불변 영역을 추가로 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
  19. 제18항에 있어서, 면역글로불린 불변 영역은 λ 경쇄, κ 경쇄, γ1 중쇄, γ2 중쇄, γ3 중쇄 또는 γ4 중쇄 불변 영역인 항체 또는 항원 결합 단편.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 IgG1 아이소타입인 항체 또는 항원 결합 단편.
  21. 제18항에 있어서, 면역글로불린 불변 영역은 서열 번호 700-703으로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 Fc 영역을 포함하는 것인 항체 또는 항원 결합 단편.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 CLDN 18.2 단백질에 특이적으로 결합하는 것인 항체 또는 항원 결합 단편.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 CLDN 18.1 단백질 및 CLDN 18.2 단백질에 모두 결합하는 것인 항체 또는 항원 결합 단편.
  24. 제22항에 있어서, CLDN 18.2를 발현하는 세포에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 친화성은 참조 항체보다 높거나 유사한 것인 항체 또는 항원 결합 단편.
  25. 제24항에 있어서, CLDN 18.2를 발현하는 세포에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 최대 MFI는 참조 항체보다 높은 것인 항체 또는 항원 결합 단편.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 참조 항체는 IMAB362인 항체 또는 항원 결합 단편.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 상에서 CLDN 18.2의 표면 발현은 낮은 것인 항체 또는 항원 결합 단편.
  28. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 친화성은 FACS 또는 ELISA에 의해 결정되는 것인 항체 또는 항원 결합 단편.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 CLDN 18.2 단백질에 약 10 nM 미만, 약 8 nM 미만, 약 6 nM 미만, 약 4 nM 미만, 또는 약 2 nM 미만의 EC50으로 결합하는 것인 항체 또는 항원 결합 단편.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 콘쥬게이트 모이어티에 연결되는 항체 또는 항원 결합 단편.
  31. 제30항에 있어서, 콘쥬게이트 모이어티는 활성 작용제, 방사성 동위원소, 검출 가능한 표지, 약동학적 변형 모이어티, 또는 정제 모이어티를 포함하는 것인 항체 또는 항원 결합 단편.
  32. 제30항에 있어서, 콘쥬게이트 모이어티는 직접 또는 링커를 통해 공유 부착되는 것인 항체 또는 항원 결합 단편.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 경막 영역 및 세포내 신호 영역을 포함하는 키메라 항원 수용체.
  34. 제33항에 있어서, 세포내 신호 영역은 CD3, FccRI, CD27, CD28, CD137, CD134, MyD88, CD40, CD278, TLRs, 또는 그의 조합의 세포내 신호 영역 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 키메라 항원 수용체.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 경막 영역은 CD3, CD4, CD8 또는 CD28의 경막 영역을 포함하는 것인 키메라 항원 수용체.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오타이드.
  37. 제36항에 있어서, 서열 번호: 24, 42, 60, 78, 96, 114, 132, 150, 204, 222, 240, 258, 276, 294, 312, 330, 348, 366, 384, 402, 420, 438, 456, 474, 492, 510, 528, 546, 564, 582, 600, 618, 636, 654, 672, 690, 169, 187, 또는 적어도 80% 서열 동일성을 가지는 그의 상동 서열로 이루어지는 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드.
  38. 제37항에 있어서, 서열 번호: 33, 51, 69, 87, 105, 123, 141, 159, 213, 231, 249, 267, 285, 303, 321, 339, 357, 375, 393, 411, 429, 447, 465, 483, 501, 519, 537, 555, 573, 591, 609, 627, 645, 663, 681, 699, 178, 196, 또는 적어도 80% 서열 동일성을 가지는 그의 상동 서열로 이루어지는 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드.
  39. 제37항 또는 제38항의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
  40. 제39항의 벡터를 포함하거나 또는 게놈에 통합된 제37항 또는 제38항의 폴리뉴클레오타이드를 갖는 숙주 발현 시스템.
  41. 제40항에 있어서, 미생물, 효모, 또는 포유류 세포이며, 미생물은 이. 콜리(E. coli) 및 비. 서브틸리스(B. Subtilis)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 효모는 사카로마이세스이며, 포유류 세포는 COS, CHO-S, CHO-K1，HEK-293，및 3T3 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 숙주 발현 시스템.
  42. 제39항의 벡터를 포함하는 바이러스.
  43. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체를 발현시키는 방법으로서, 제40항 또는 제41항의 숙주 발현 시스템을, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체가 발현되는 조건 하에 배양하는 단계를 포함하는 방법.
  44. 하나 이상의 치료제에 직접 또는 링커를 통해 연결된, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트.
  45. 제44항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 세포독성제, 예컨대 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF)을 포함하는 것인 항체-약물 콘쥬게이트.
  46. CLDN 18.2를 발현하는 세포를 표적화하는 변형된 면역 세포로서, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체, 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제38항의 벡터 또는 제42항의 바이러스를 포함하는 변형된 면역 세포 표적화 세포.
  47. 제46항에 있어서, CLDN 18.2를 발현하는 세포는 위암 세포, 췌장암 세포, 식도암 세포, 폐암 세포, 담낭암 세포, 대장암, 및 간암 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 변형된 면역 세포.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 면역 세포는 T 림프구, NK 세포, 단핵세포, 대식세포 또는 NKT 림프구인 변형된 면역 세포.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 외인성 사이토카인에 대한 암호화 서열을 운반하는 것,
    ii. 또 다른 키메라 항원 수용체, 또는 그의 조합을 발현하는 것,
    iii. 케모카인 수용체를 발현하는 것,
    iv. 면역 체크포인트 억제제의 발현을 감소시키는 siRNA 또는 면역 체크포인트 억제제를 차단하는 단백질을 발현하는 것,
    v. 내인성 면역 체크포인트 억제제를 녹아웃 시키는 것,
    vi. 분비 가능한 항체 sc-fv를 발현하는 것,
    vii. 공동 자극 단백질을 발현하는 것,
    viii. 안전 스위치를 발현하는 것
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 특색을 추가로 포함하는 변형된 면역 세포.
  50. 제49항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 변형된 면역 세포.
  51. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체, 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제39항의 벡터, 제42항의 바이러스, 또는 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 변형된 면역 세포, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적으로 허용 가능한 액체, 겔, 고체 담체, 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 마취제, 현탁화제/분산화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 희석제, 보조제, 부형제, 및 비독성 보조 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 하나 이상의 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  54. 제44항 또는 제53항에 있어서, 하나 이상의 치료제는 암루비신, 아파티닙 메실레이트, 아트라센탄, 바타불린, 칼시트리올, 카페시타빈, 실렌지타이드, 다사티닙, 데카타닙, 에도테카린, 엔자스타우린, 에를로티닙, 에베롤리무스, 지마테칸, 고시폴, 이필리무맙, 로나파르닙, 루칸톤, 뉴라디압, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 올라파립, 오파투무맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파조파니브루비테칸, 레고라페닙, 탈람파넬, 테가푸르, 템시롤리무스, 테스밀리펜, 테트란드린, 티실리무맙, 트라메티닙, 트라벡테딘, 반데타닙, 비테스판, 자놀리무맙, 졸렌드로네이트, 히스트렐린, 아자시티딘, 덱스라족산, 알렘투주맙, 레날리도미드, 젬투주맙, 케토코나졸, 질소 머스타드, 이브리투모맙 티욱세탄, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 에디트로네이트, 사이클로스포린, 에드위나-아스파라기나제, 에피루비신, 옥살리플라틴, 항-PD1 항체, 항-PDL1 항체, 항-HER2 항체, 항-HER2 ADC, 5-플루오로우라실 및 스트론튬 89로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  55. 용기, 및 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물; 또는
    용기, 및 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체, 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제39항의 벡터, 제42항의 바이러스, 또는 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 변형된 면역 세포
    를 포함하는 키트.
  56. 대상체에서 CLDN 관련 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체, 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제39항의 벡터, 제42항의 바이러스, 또는 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 변형된 면역 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, CLDN 관련 병태는 암성 병태인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 암성 병태는 폐암(예컨대, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암종, 또는 폐의 편평 세포 암종), 위암(gastric or stomach cancer)(예컨대, 위장암), 췌장암, 식도암, 간암(예컨대, 간세포 암종/간세포암), 편평 세포 암, 복막암, 뇌 종양(예컨대, 교모세포종/교모세포종 다형(GBM), 비-교모세포종 뇌 종양, 또는 수막종), 신경교종(예컨대, 상의세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종, 희소돌기아교세포종, 또는 핍지교성상세포종과 같은 혼합 신경교종), 자궁경부암, 난소암, 간암(예컨대, 간모세포종, 간세포 암종/간세포암, 또는 간 암종), 방광암(예컨대, 요로상피암), 유방암, 결장암, 대장암, 직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암 또는 신암(예컨대, 신장의 횡문근 종양), 전립선암, 외음부암, 음경암, 항문암(예컨대, 항문 편평 세포 암종), 갑상선암, 두경부암(예컨대, 비인두암), 피부암(예컨대, 흑색종 또는 편평 세포 암종), 골육종, 유잉 육종, 연골육종, 연조직 육종(예컨대, 횡문근 육종, 섬유 육종, 카포시 육종), 카르시노이드 암, 안암(예컨대, 망막모세포종), 중피종, 림프구성/림프모세포성 백혈병(예컨대, T 세포 계통 및 B 세포 전구체 계통 둘 다의 급성 림프구성/림프모세포성 백혈병(ALL)), 만성 림프모세포성/림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성/골수모세포성 백혈병(AML), 이를테면 비만 세포 백혈병, 만성 골수성/골수구성/골수모세포성 백혈병(CML), 털세포 백혈병(HCL), 호지킨병, 비호지킨 림프종, 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 버킷 림프종(BL), 균상 식육종, 세자리 증후군, 피부 T 세포 림프종, 비만 세포 신생물, 수모세포종, 신경모세포종, 고립성 형질세포종, 골수형성 이상 증후군, 만성 및 비만성 골수증식성 장애, 중추신경계 종양, 뇌하수체 선종, 전정 신경초종, 원시 신경외배엽 종양, 상의세포종, 맥락총 유두종, 진성 적혈구 증가증, 혈소판 증가증, 담낭암, 특발성 골수섬유증, 및 소아 육종(예컨대, 신경모세포종, 횡문근 육종, 및 골육종)과 같은 소아 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 피하, 복강내, 정맥내, 근육내, 또는 피내 주사를 포함하는 비경구 경로; 또는 경피, 구강, 비내, 안내, 설하, 직장, 또는 국소를 포함하는 비-비경구 경로를 통해 이루어지는 것인 방법.
  60. 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 추가 치료제를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 추가 치료제는 활성 작용제, 조영제, 세포독성제, 및 혈관신생 억제제, 키나제 억제제, 공동 자극 분자 작용제, 공동 억제 분자 차단제, 부착 분자 차단제, 항-사이토카인 항체 또는 그의 기능성 단편, 검출 가능한 표지 또는 리포터, 항미생물제, 유전자 편집제, 베타 작용물질, 바이러스 RNA 억제제, 중합효소 억제제, 인터페론, 및 마이크로RNA로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 추가 치료제는 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항의 조성물의 투여 전에, 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항의 조성물의 투여 후에, 및/또는 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항의 조성물과 동시에 필요로 하는 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  63. CLDN 관련 병태를 진단하는 방법으로서, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체, 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제39항의 벡터, 제42항의 바이러스, 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 변형된 면역 세포, 제44항의 항체-약물 콘쥬게이트, 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물, 또는 제55항의 키트를 사용하여 CLDN을 검출하는 단계를 포함하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, CLDN은 CLDN 18.2 또는 CLDN 18.1인 방법.
  65. 제63항에 있어서, 병태는 위암, 췌장암, 식도암, 폐암, 담낭암, 대장암 및 간암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  66. CLDN 18.2를 발현하는 세포의 사멸을 유도하는 방법으로서, CLDN 18.2를 발현하는 세포를 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체, 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제39항의 벡터, 제42항의 바이러스, 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 변형된 면역 세포, 제44항의 항체-약물 콘쥬게이트, 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물, 또는 제55항의 키트와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 세포는 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체, 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제39항의 벡터, 제42항의 바이러스, 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 변형된 면역 세포, 제44항의 항체-약물 콘쥬게이트, 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물, 또는 제55항의 키트와 시험관내에서 또는 생체내에서 접촉되는 것인 방법.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, 세포는 암세포인 방법.
  69. 제66항 또는 제67항에 있어서, 세포는 고형 종양 세포인 방법.
  70. CLDN 관련 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 CLDN 관련 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체, 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제39항의 벡터, 제42항의 바이러스, 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 변형된 면역 세포, 제44항의 항체-약물 콘쥬게이트, 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물, 또는 제55항의 키트의 용도.
  71. CLDN 관련 병태를 검출하기 위한 지단 시약의 제조에서의, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체, 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제39항의 벡터, 제42항의 바이러스, 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 변형된 면역 세포, 제44항의 항체-약물 콘쥬게이트, 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물, 또는 제55항의 키트의 용도.
  72. CLDN 관련 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 CLDN 관련 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체, 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제39항의 벡터, 제42항의 바이러스, 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 변형된 면역 세포, 제44항의 항체-약물 콘쥬게이트, 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물, 또는 제55항의 키트.
  73. CLDN 관련 병태를 진단하는 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체, 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드, 제39항의 벡터, 제42항의 바이러스, 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 변형된 면역 세포, 제44항의 항체-약물 콘쥬게이트, 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물, 또는 제55항의 키트.
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