JP2023528068A - レビリマブの水性医薬組成物 - Google Patents

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ツクル，アリーナ・アレクサンドロフナ
ロムコワ，エカテリーナ・アレクサンドロフナ
イアコフレフ，アレクサンドル・オレゴビッチ
ルツキー，アントン・アレクサンドロビッチ
リンコバ，イウリーア・ニコラエブナ
ジンキナ－オリカーン，アリナ・バレレブナ
モロゾフ，ドミトリー・バレンチノビッチ
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Abstract

本開示は薬学および医学の分野に関し、特に抗ＩＬ－６Ｒ抗体レビリマブの水性組成物に関し、これはＩＬ－６Ｒ関連疾患を治療するための医薬品として使用され得る。

Description

本発明は、薬学および医学の分野に関し、特に抗ＩＬ－６Ｒ抗体レビリマブ（ｌｅｖｉｌｉｍａｂ）の水性組成物に関し、これはＩＬ－６Ｒ関連疾患を治療するための医薬品として使用され得る。
インターロイキン－６（ＩＬ－６、ＩＬ６）は主要な炎症誘発性サイトカインの１つである。ＩＬ－６は活性化された単球、マクロファージ、Ｔ細胞、ならびにいくつかの他の細胞により産生される。他のサイトカインと共に、ＩＬ－６は免疫反応、炎症、血管形成、骨代謝に関連する過程に関与する。ＩＬ－６の主要な効果はＢリンパ球の分化、その成熟および免疫グロブリンを分泌する形質細胞への転換へのその関与に関連する。また、ＩＬ－６は免疫系の活性化された細胞のＩＬ－６受容体の発現を誘発し、Ｔリンパ球によるＩＬ－２の産生をさらに誘発する。ＩＬ－６はＴリンパ球の増殖および造血反応を刺激する。生物学的効果に関する様々な産生細胞および標的の観点から、インターロイキン－６は免疫および炎症反応の具現化に関与する最も活性なサイトカインの１つである。ＩＬ－６の炎症誘発作用および抗炎症作用の不均衡は様々な自己免疫疾患；慢性の炎症および骨粗しょう症、乾癬を引き起こすが、その過度の産生は様々な形態のがんに関連することが示された。
したがって、ＩＬ－６の抑制は魅力的な治療上の標的である（ＰｅｔｅｒＣ．ＨｅｉｎｒｉｃｈＢｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（２００３） ３７４：１）。
ＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ６Ｒ）は活性化されると細胞内で、炎症反応に関与するタンパク質の活発な合成に通じる一連の反応を引き起こす。受容体はＩＬ－６（ＣＤ１２６）受容体サブユニットアルファ、および細胞内でシグナルを伝達する２つのｇｐ１３０分子へのＩＬ－６の結合中に活性化される（ＳｉｍｏｎＡ．ＪｏｎｅｓＴｈｅＦＡＳＥＢＪｏｕｒｎａｌ １５（１）：４３－５８）。α－受容体には２つの形態：膜（ｍＩＬ－６Ｒ）および可溶性（ｓＩＬ－６Ｒ）が存在する。可溶性形態は膜貫通部分ｍＩＬ－６Ｒのタンパク質分解またはｍＩＬ－６Ｒ ｍＲＮＡの選択的スプライシングの結果として産生される。可溶性形態ｓＩＬ－６Ｒは表面ｍＩＬ－６ＲなしでＩＬ－６細胞に対する反応を提供する。
このように、ＩＬ－６シグナルは２つの経路により細胞に伝達される。第１の経路（古典的なシグナル伝達）では、ＩＬ－６はその表面にｇｐ１３０分子と関連するｍＩＬ－６Ｒを発現する免疫系細胞に結合する。第２の経路（トランスシグナル伝達）で、ＩＬ－６は循環するｓＩＬ－６Ｒに結合して、その膜上にｇｐ１３０分子のみを有する細胞に、すなわち潜在的に人体のあらゆる細胞に結合する複合体を形成する。この場合、完全なＩＬ－６受容体複合体が細胞膜上で組み立てられ、その後細胞内のシグナル伝達カスケードの誘導が続く。
ＩＬ－６の作用、したがって、炎症反応のブロックはアルファ－サブユニット、ｇｐ１３０分子、およびＩＬ－６からなるＩＬ－６受容体複合体の完全な組み立てを阻止することにより達成され得る。ＩＬ－６Ｒに結合すると、ポリペプチドが完全な複合体の組み立てを妨害することができ；したがって、細胞内へのシグナル伝達をブロックする。
ＩＬ－６に特異的に結合するポリペプチド（特許ＲＵ２５５０２６２）、ＩＬ－６Ｒ、またはｇｐ１３０はＩＬ－６の機能に対して著しい阻害作用を示した。ＩＬ－６Ｒに結合する抗体として、ネズミ抗ＩＬ－６Ｒ抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）をヒトＩｇＧ１にグラフトすることにより構築されたＩｇＧ１ｋ（ガンマ－１、カッパ）免疫グロブリンサブクラスの組換えヒト化モノクローナル抗体であるトシリズマブが現在公知である。
ＩＬ－６Ｒに結合し、そのＩＬ－６との相互作用をブロックする抗体（トシリズマブ）に基づく医薬品は単剤療法、およびメトトレキサートおよび／または他の基本的な抗炎症薬との併用の両方として関節リウマチおよび全身型若年性特発性関節炎の治療に使用される。
さらに、突然変異が定常部分に導入されたＩｇＧ１アイソタイプモノクローナル抗体であるレビリマブ（ＢＣＤ－０８９としても知られる）がＩＬ－６Ｒに対する新規な抗体として公知である。レビリマブは現在、成人の関節リウマチおよび（急性）呼吸窮迫症候群を含めて様々な疾患の患者で臨床試験が行われている。
インターロイキン－６受容体（ＩＬ６Ｒ、ＩＬ－６Ｒ）に対するモノクローナル抗体の使用はがん治療においてＣＡＲ Ｔ療法を用いるとき、発症するサイトカインストーム症候群を効果的に逆転することができるということが公知である。療法の効力（最初かつ唯一の投与から１４日以内の症候群の逆転）は６９％に達する。
ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックに関して、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の深刻または重篤な症状の患者における抗ＩＬ－６Ｒ療法の上首尾の使用が示された。ＣＯＶＩＤ－１９の患者におけるＩＬ－６Ｒ阻害剤の効力に関する公表されたデータのメタアナリシスはそれらの効力を予備的に確認した（Ｘｕ，Ｘ．；Ｈａｎ，Ｍ．；他、Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２０２０；Ｃｏｏｍｅｓ，Ｅ．Ａ．；Ｈａｇｈｂａｙａｎ，Ｈ．，Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．ｍｅｄＲｘｉｖ ２０２０，２０２０．０３．３０．２００４８０５８）。
ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の臨床経過で、診断と多臓器不全症候群の発症との間に約５から７日の空白期間があり、その後ほとんどの患者が改善を示すが、患者の約２０％は肺炎（ＣＲＳ、ＡＲＤＳ）の重症度の上昇を示す。予後を改善し、死亡率を低減するために、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の診断の時点から始まるプロアクティブな抗炎症療法を使用することが推奨される（Ｓｕｎ，Ｘ．；Ｗａｎｇ，Ｔ．；他、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｔｏｒｍ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ ２０２０）。
ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、成人（中程度～重度の経過の患者：急性呼吸窮迫症候群、サイトカインストーム症候群）におけるＣＯＶＩＤ－１９のプロアクティブ抗炎症治療の薬剤としてロシアＣＯＶＩＤ－１９治療ガイドラインに含まれている。
以上のことから、現在、抗ＩＬ－６Ｒ抗体レビリマブに対し新規に改良された安定な水性医薬組成物の創成に関するニーズが存在することが分かる。
図１は、試験製剤中のＩＬ－６受容体レビリマブに対するモノクローナル抗体に関する、４００ｎｍでの溶液の光学密度のＰＥＧ濃度に対する依存性のグラフである。 図２は、医薬組成物５ Ａｃｅｔ．Ｂｕｆ＋３００Ｇｌｕ（浸透物質の選択）の温度傾向を示すグラフである。 図３は、医薬組成物５ Ａｃｅｔ Ｂｕｆ．＋Ｍａｎｎ（浸透物質の選択）の温度傾向を示すグラフである。 図４は、医薬組成物５ Ａｃｅｔ．Ｂｕｆ＋１００Ａｒｇ＋Ｍａｎｎ（浸透物質の選択）の温度傾向を示すグラフである。 図５は、医薬組成物５ Ａｃｅｔ Ｂｕｆ．＋２００Ａｒｇ（浸透物質の選択）の温度傾向を示すグラフである。 図６は、２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブの濃度での加速された保存条件下の時間の関数として品質指標の変化を示すグラフである。 図７は、１８０ｍｇ／ｍｌのレビリマブの濃度の加速された保存条件での時間の関数として品質指標の変化を示すグラフである。 図８は、２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブの濃度での加速された保存条件下の時間の関数として品質指標の変化を示すグラフである。 図９は、疾患の経過中４、８、１２、１６、２４、３６、４８、および５２週までにＡＣＲ２０に相当する改善を達成した患者の割合を示すグラフである。 図１０は、疾患の経過中４、８、１２、１６、２４、３６、４８、および５２週までにＡＣＲ５０に相当する改善を達成した患者の割合を示すグラフである。 図１１は、疾患の経過中４、８、１２、１６、２４、３６、４８、および５２週までにＡＣＲ７０に相当する改善を達成した患者の割合を示すグラフである。 図１２は、５２週の治療の経過中のベースラインと比較したＤＡＳ－２８－ＣＲＰ指数の変化を示すグラフである。 図１３は、治療の２４、３６、４８、および５２週で疾患の寛解を達成した患者の割合を示すグラフである。 図１４は、治療によるＥＳＲの変化を示すグラフである。 図１５は、１２週の治療中の患者の可溶性インターロイキン－６受容体の濃度の動力学を示すグラフである。 図１６は、１２週の治療中の患者の血清中Ｃ反応性タンパク質の濃度の変化を示すグラフである。
定義
本明細書中他に規定されない限り、本発明に関連して使用されるすべての技術および科学用語は当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。
さらに、文脈により他に必要とされない限り、単数形の用語は複数を包含し、複数形の用語は単数形の用語を包含する。通例、本明細書に記載される細胞培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、分析化学、有機合成化学、医および薬化学、ならびにタンパク質および核酸のハイブリダイゼーションおよび化学の現在の分類および方法は当業者により周知であり、当技術分野で広く使用される。酵素反応および精製方法は、当技術分野で一般的なように、または本明細書に記載されるように製造業者のガイドラインに従って実行される。
この明細書で使用される用語「抗体」または「免疫グロブリン」（Ｉｇ）はフルサイズの抗体およびそのあらゆる抗原結合性フラグメント（すなわち、「抗原結合性部分」）または別々の鎖を含む。
用語ある抗体の「抗原結合性部分」または「抗原結合性フラグメント」（または単に「抗体部分」または「抗体フラグメント」）は、この明細書で使用されるとき、抗体の抗原に対する特異的結合の能力を保持する１つ以上のフラグメントを意味する。ある抗体の抗原と結合する機能はフルサイズの抗体のフラグメントにより実行されることができるということが示されている。抗体の「抗原結合性部分」という用語に含まれる結合性フラグメントの例は（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ １ドメインからなる一価のフラグメントであるＦａｂ－フラグメント；（ｉｉ）ジスルフィド架橋によりヒンジ領域で連結された２つのＦａｂ－フラグメントを含む二価のフラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ－フラグメント；（ｉｖ）抗体の単一のアーム内のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ－フラグメント；（ｖ）ＶＨ／ＶＨＨドメインからなるｄＡｂ－フラグメント（Ｗａｒｄら、（１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；ならびに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。さらに、Ｆｖ－フラグメントの２つの領域であるＶＬおよびＶＨは異なる遺伝子によりコードされ、ＶＬおよびＶＨ領域が対合されて一価の分子（単一鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄら、（１９８８） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；およびＨｕｓｔｏｎら、（１９８８） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３参照）を形成する単一のタンパク質鎖としてそれらを受容することを可能にする合成リンカーを用いる組換え法を使用して接合されることができる。かかる単鎖の分子も用語抗体の「抗原結合性部分」に含まれると仮定される。かかる抗体フラグメントは当業者に公知の慣用の技術を用いて生成され、これらのフラグメントはインタクトな抗体と同じようにしてスクリーニングされる。
好ましくは、抗原結合性部分のＣＤＲ、または本発明の抗体の抗原結合性部分全体はマウス、ラマもしくはヒトドナーライブラリーに由来するかまたは実質的にヒト起源であり、抗体の特定の性質、例えばＫＤ、ｋｏｆｆ、ＩＣ５０、ＥＣ５０、ＥＤ５０を最適化するようにいくつかのアミノ酸残基が異なるアミノ酸残基と変更、例えば置換される。好ましくは、本発明の抗体のフレームワーク領域はヒト起源または実質的にヒト起源（少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８または９９％がヒト起源）である。
用語「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」は別個のクローン集団の細胞により合成され単離される抗体を意味する。クローン集団は不死化細胞のクローン集団であってもよい。本発明のいくつかの態様において、クローン集団内の不死化された細胞は、通例、免疫化された動物からの個々のＢリンパ球とリンパ球性腫瘍の個々の細胞との融合により生産されるハイブリッド細胞、すなわちハイブリドーマである。ハイブリドーマは構築された細胞の一種であり、天然には存在しない。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」の集団は、均質または実質的に均質な抗体集団（すなわち、集団内の少なくとも約９６％、より好ましくは少なくとも約９７もしくは９８％、またはさらにより好ましくは少なくとも９９％の抗体が、酵素結合免疫吸着アッセイＥＬＩＳＡにおいて同じ抗原またはエピトープを競合するか、またはより好ましくは抗体がアミノ酸配列において同じである）を意味する。
天然起源のフルサイズの抗体は、ジスルフィド結合により連結された４つのポリペプチド鎖（２つの重（Ｈ）鎖（全長約５０から７０ＫＤａ）、および２つの軽（Ｌ）鎖（全長約２５ＫＤａ）からなる免疫グロブリン分子である。各々の鎖のアミノ末端部分は、抗原との結合を担う約１００から１１０以上のアミノ酸の可変ドメインを含む。各々の鎖のカルボキシル末端部分は、主にエフェクター機能を担う定常領域を決定する。軽鎖はカッパおよびラムダとして分類され、特定の定常領域により特徴付けられる。各々の軽鎖は、可変のＮ末端軽鎖領域（この出願ではＶＬまたはＶＫといわれる）、および単一のドメイン（ＣＬまたはＣＫ）からなる一定の軽鎖領域からなる。重鎖はγ、δ、α、μ、およびεとして分類され、それぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥ等の抗体アイソタイプを規定し；それらのいくつかはさらにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２等のサブクラス（アイソタイプ）に分割されることができる。各々の重鎖タイプは特定の定常領域Ｆｃにより特徴付けられる。各々の重鎖は可変Ｎ末端重鎖領域（この出願ではＶＨといわれる）および定常（重鎖）領域ＣＨからなる。定常重鎖領域は、ＩｇＧ、ＩｇＤおよびＩｇＡでは３つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）からなり、ＩｇＭおよびＩｇＥでは４つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４）からなる。ＶＨおよびＶＬ可変ドメインは、より保存的なフレームワーク領域（ＦＲ）の間に点在する超可変性の領域（超可変領域ＣＤＲ）にさらに分割され得る。各々の可変ドメインは、Ｎ末端からＣ末端に向かってＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４の順に配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなる。
軽／重鎖対の各々の可変領域は抗体の抗原結合部位を形成する。したがって、インタクトなＩｇＧ抗体は２つの結合部位を有する。二機能性または二特異的抗体を除いて２つの結合部位は同じである。この出願で使用されるとき、「抗原結合性部分」または「抗原結合領域」、または「抗原結合ドメイン」は、抗原と相互作用し、その抗原との関連で抗体にその特異性および親和性を与えるアミノ酸残基を含むような抗体分子部分に関して同義である。かかる抗体部分は抗原結合残基の的確なコンフォメーションを維持するのに必要なフレームワークアミノ酸残基を含む。
「抗体フラグメント」は抗体フラグメント、またはフルサイズの抗体の活性を有する抗体フラグメントにより表され得る。前記抗体フラグメントはＦ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ ＦｖおよびｓｃＦｖであり得る。
本発明の抗体の機能活性に関して用語「阻害する」または「中和する」は、この出願で使用されるとき、例えば、限定されないが生物学的活性（例えば、ＩＬ－６Ｒの活性）もしくは特性、疾患または状態を含めて阻害対象の発症または重症度を有意にブロックする、防止する、制限する、減速する（ｓｌｏｗ ｄｏｗｎ）、停止させる、低減するまたは逆転する能力を意味する。本発明の抗体とＩＬ－６Ｒとの結合の結果、ＩＬ－６Ｒ活性の、好ましくは少なくとも２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５％またはそれ以上の阻害または中和が生じる。
核酸またはタンパク質産物（例えば、抗体）に関連して使用されるとき用語「分離された」または「単離された」は、同定され、天然源では通例一緒に存在する少なくとも１種の汚染物質から分離された核酸分子またはタンパク質分子を意味する。好ましくは、「単離された抗体」は、特有の抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含有しない抗体である（例えば、本発明による医薬組成物は、ＩＬ－６Ｒと特異的に結合し、ＩＬ－６Ｒ以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含有しない単離された抗体を含む）。
用語「特異的に結合する」はこの出願で使用されるとき、特異的結合対の１つのメンバーがその特異的な結合相手以外の分子と有意に結合することがない状況を意味する。この用語はまた、例えば、本発明の抗体の抗原結合ドメインがいくつかの抗原により担持される特定のエピトープに対して特異的である場合にも当てはまり；この場合、抗原結合ドメインを有する特異的な抗体は様々なエピトープ担持抗原と特異的な結合をすることができる。
「Ｋａｂａｔナンバリングスキーム」または「Ｋａｂａｔに従うナンバリング」はこの出願で使用されるとき、抗体の重および軽鎖の可変領域において他のアミノ酸残基より多く可変の（すなわち超可変の）アミノ酸残基の番号付けのためのシステムを意味する（Ｋａｂａｔら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９０：３８２－９３ （１９７１）；Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２ （１９９１））。
用語「医薬組成物」は治療上有効な量の本発明による抗体に加えて賦形剤または補助物質（担体、希釈剤、ビヒクル、溶媒およびその他の賦形剤）を含有する組成物および／または製剤を意味する。
用語「バッファー」または「バッファー溶液」は、酸（通例、例えば酢酸、クエン酸等の弱酸）とその共役塩基（例えば、酢酸塩またはクエン酸塩、例えば酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ならびに前記塩の水和物、例えば酢酸ナトリウム三水和物等）との混合物、または代わりに塩基（通例弱塩基、例えばヒスチジン）とその共役酸（例えばヒスチジン塩酸塩）との混合物を含む水性溶液を意味する。「緩衝剤」により付与される「緩衝作用」のため、「バッファー溶液」のｐＨ値は、小量の強塩基または強酸が添加された際、ならびに希釈または濃縮の際少しだけ変化する。
この出願において、「緩衝系」は１種以上の緩衝剤および／またはその酸／塩基共役体を含み、より適切には１種以上の緩衝剤およびその酸／塩基共役体を含み、最も適切には１種のみの緩衝剤およびその酸／塩基共役体を含む。他に規定されない限り、本発明で「緩衝系」との関連で使用されるあらゆる濃度（緩衝液濃度）は緩衝剤および／またはその酸／塩基共役体の合わせた濃度を意味し得る。言い換えると、この出願で「緩衝系」との関連で使用される濃度は関連する緩衝性化学種（すなわち互いに動的平衡状態にある化学種、例えばクエン酸塩／クエン酸）の合わせた濃度を意味し得る。関連する緩衝系を含む組成物の全体のｐＨ値は関連する緩衝性化学種の各々の平衡濃度の反映（すなわち緩衝剤とその酸／塩基共役体とのバランス）である。
用語「緩衝剤」は緩衝材またはバッファー溶液の酸または塩基成分（通例弱酸または弱塩基）を意味する。緩衝剤は所与の溶液のｐＨ値を所定の値またはその近くに維持するのに役立ち、緩衝剤は一般にその所定の値を補完するように選ばれる。緩衝剤は、殊にその緩衝剤が（予め決められた所望の値に応じて）適当な量のその対応する「酸／塩基共役体」と混合された（そして適切にはプロトン交換が可能である）ときに所望の緩衝作用を生じる単一の化合物であり得る。
本明細書で使用されるとき、用語「可溶化剤」は薬学的に許容できる非イオン性界面活性剤を意味する。１種の可溶化剤または複数の可溶化剤の組合せの両方が使用され得る。代表的な可溶化剤は、限定されることなく、ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０、ポロキサマー１８４もしくはポロキサマー１８８、またはＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）である。
用語「浸透物質」または「張度調整剤」、ならびに「オスモライト」は、本明細書で使用されるとき、液体の抗体溶液の所要の浸透圧をもたらすことができる賦形剤を意味する。いくつかの態様において、張度調整剤は液体抗体産物の浸透圧を、前記液体抗体産物が対象の生物の組織の細胞と生理学的に適合するように等張の圧力に増大し得る。別の態様において、張度調整剤は抗体の増大された安定性に貢献し得る。「等張の」医薬はヒトの血液と同等の浸透圧を有する医薬である。等張製剤は通例約２３９～３７６ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。用語「低張」は浸透圧がヒトの血液より低い製剤を記載する。それに対応して、用語「高張」は浸透圧がヒトの血液より高い製剤を記載するのに使用される。等張性は、例えば蒸気圧または凝固点降下浸透圧計を用いて測定され得る。張度調整剤はエナンチオマー（例えばＬ－またはＤ－エナンチオマー）またはラセミ体として；アルファ，アルファ；もしくはベータ，ベータ；もしくはアルファ，ベータ；もしくはベータ，アルファを始めとするアルファまたはベータ等の異性体の形態で；遊離の酸または遊離の塩基の形態で；塩の形態で；水和物形態（例えば一水和物）、または無水物形態で存在し得る。代表的な浸透物質は、限定されないが、糖類（トレハロース二水和物、スクロース、グルコース）、ポリオール（マンニトール、ソルビトール）、アミノ酸（プロリン、アルギニン、グリシン）、または塩（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム）である。
用語「長期保存」または「長期安定性」は、医薬組成物が３カ月以上、６カ月以上、好ましくは１年以上保存され得、最も好ましくは最小の安定保存可能期間が少なくとも２年であることを意味すると理解される。一般に、用語「長期保存」および「長期安定性」はさらに、製剤がその意図された薬学的用途に不適切となるであろう安定性の損失なしに、抗ＩＬ－６Ｒ抗体レビリマブの現在利用可能な市販製剤に通例必要とされる安定な保存可能期間と少なくとも同等またはそれ以上である安定な保存持続期間を含む。
用語「非経口投与」は通例注射（注入）により行われる投与レジメンを意味し、特に静脈内、筋肉内、動脈内、気管内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外および上腹部注射または注入を含む。
用語「薬剤」または「製剤」はヒトおよび動物において生理学的機能の回復、改善または修正が意図され、疾患の治療および予防、診断、麻酔、避妊、化粧品用などが意図された錠剤、カプセル剤、液剤、軟膏剤およびその他すぐに使用できる形態の物質（または医薬組成物としての物質の混合物）である。
用語「ＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害」または「ＩＬ－６Ｒに媒介される疾患または障害」は、疾患または障害の病因、発病、進行、持続、または病理を含めて直接もしくは間接的のどちらかにＩＬ６シグナル伝達経路活性化に関連する、すべての疾患または障害を意味する。
用語「使用」は、本発明の抗体が結合することができる受容体により媒介される疾患または障害について、治療し、疾患の進行を除去し、寛解を促進し、再発率を低減させる、本発明の抗体またはそれを含有する医薬組成物を使用する可能性に適用される。代表的な疾患は、限定されないが、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強皮症、移植片対宿主疾患、移植臓器拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性の免疫疾患、悪液質、成人（急性）呼吸窮迫症候群、スティル病、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、サイトカイン療法関連疾患、サイトカイン放出症候群、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、視神経炎、視神経脊髄炎、若年性関節リウマチ、巨細胞性動脈炎、多関節型若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎；がん、特に多発性骨髄腫および悪性固形腫瘍、大腸がん、前立腺がん、卵巣がんである。
用語「治療の方法」は、ＩＬ－６Ｒ活性と関連する疾患または障害を治療し、疾患の進行を除去し、寛解を促進し、後の再発率を低減させるために、本発明の抗体またはそれを含有する医薬組成物を使用する可能性を意味する。疾患、障害または状態の「処置」または「治療」、「予防」は、ヒトにおいて発現する疾患、障害もしくは状態の臨床症状の始まりの防止もしくは遅延、疾患、障害もしくは状態の抑制、すなわち疾患もしくはその再発（維持療法の場合）もしくは少なくとも１つの臨床もしくは亜臨床症状の発現の停止、低減もしくは遅延、または疾患の緩和もしくはイーズメント（ｅａｓｅｍｅｎｔ）、すなわち疾患、障害もしくは状態の退行を起こさせることを含み得る。代表的な疾患は、限定されないが、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強皮症、移植片対宿主疾患、移植臓器拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性の免疫疾患、悪液質、成人（急性）呼吸窮迫症候群、スティル病、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、サイトカイン療法関連疾患、サイトカイン放出症候群、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、視神経炎、視神経脊髄炎、若年性関節リウマチ、巨細胞性動脈炎、多関節型若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎；がん、特に多発性骨髄腫および悪性固形腫瘍、大腸がん、前立腺がん、卵巣がんである。
本明細書で使用される用語「水性組成物」は水をベースとする組成物を意味し、組成物中の水は、水、注射用水、生理食塩水（塩化ナトリウムの０．９％から１．０％の水溶液）であってもよい。
本発明の１つの態様において、治療の対象、または患者は哺乳類、好ましくはヒト対象である。前記対象はいかなる年齢の雄性でも雌性でもよい。
本明細書およびそれに続く特許請求の範囲で使用されるとき、文脈により他に示されない限り、「有する（ｈａｖｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、または「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、もしくは「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等のそれらの変化形は述べられた完全体（ｉｎｔｅｇｅｒ）または一群のものを含むが他のものまたは一群のものを一切排除しないことを示すと理解されるべきである。
発明の概要
本発明はＩＬ－６Ｒ関連疾患の治療用の医薬品として使用されることができる抗ＩＬ－６Ｒ抗体レビリマブのための安定な水性医薬組成物を開示する。
ＩｇＧ１アイソタイプモノクローナル抗体である、ＩＬ－６Ｒに対する抗体レビリマブは、重鎖可変ドメイン（配列番号：４）がＨＣＤＲ１（配列番号：１）、ＨＣＤＲ２（配列番号：２）、およびＨＣＤＲ３（配列番号：３）を含む配列番号：５のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）；ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号：９）がＬＣＤＲ１（配列番号：６）、ＬＣＤＲ２（配列番号：７）、およびＬＣＤＲ３（配列番号：８）を含む配列番号：１０のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む。
レビリマブはインターロイキン－６受容体に対する組換えモノクローナル抗体である。レビリマブは可溶性（ｓＩＬ－６Ｒ）および膜（ｍＩＬ－６Ｒ）ＩＬ－６受容体の両方に結合し、それらをブロックする。両方の受容体形態のブロックは、ＩＬ－６に関連した炎症誘発性のカスケード反応の発生、例えば、抗原提示細胞、ＢおよびＴ細胞、単球およびマクロファージ、内皮細胞および線維芽細胞の活性化、ならびにその他の炎症誘発性サイトカインの過剰産生を防止する。ＩＬ－６は局所炎症反応の活性化および維持（滑液におけるパンヌスの形成、破骨細胞形成の刺激（軟骨侵食）、骨粗しょう症）に関与し；加えて、ＩＬ－６は肝細胞における急性期タンパク質：ＣＲＰ、フィブリノーゲン、血清アミロイドＡタンパク質（ＳＡＡ、ヘプシジン、レプチン）の合成を直接誘発する。
１つの側面において、本発明は：
（ａ）５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｂ）０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｃ）２０から５０ｍｇ／ｍｌのポリオールおよび５から１０ｍｇ／ｍｌのグリシン
または
１０から３２ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；ならびに
（ｄ）ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物に関する。
本発明のいくつかの態様において、前記ポリオールはマンニトールまたはソルビトールから選択される。
１つの側面において、本発明は
（ｉ）５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２０から５０ｍｇ／ｍｌのポリオール；
（ｉｖ）５から１０ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物に含有されるレビリマブの濃度は組成物の所望の特性、ならびに医薬組成物の使用の個々の条件、方法および目的に応じて変化し得る。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは５から４０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは５から１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは１５から２５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは１００から１８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは１４０から２２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは１８０から２２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは１６０から２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは１８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記酢酸ナトリウム三水和物は０．４から１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記酢酸ナトリウム三水和物は０．４から０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記酢酸ナトリウム三水和物は０．４３６ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記ポリオールは２０から２６ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記ポリオールは２２から２４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記ポリオールは２３ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記ポリオールはマンニトール、ソルビトール、グリセリン、もしくはキシリトール、またはこれらの組合せのような糖アルコールから選択され得る。
本発明のいくつかの態様において、前記マンニトールは２０から２６ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記マンニトールは２２から２４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記マンニトールは２３ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記ソルビトールは２０から２６ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記ソルビトールは２２から２４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記ソルビトールは２３ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記マンニトールとソルビトールの組合せは２０から２６ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記マンニトールとソルビトールの組合せは２２から２４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記マンニトールとソルビトールの組合せは２３ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記グリシンは７から８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記グリシンは７．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明の医薬組成物の所望のｐＨ値は酢酸を加えることにより得られ得る。
本発明のいくつかの態様において、前記酢酸はｐＨを４．５－５．５の間になるように加えられる。
本発明のいくつかの態様において、前記酢酸はｐＨが４．５、５．０、５．５、６．０、または６．５になるように加えられる。
本発明のいくつかの態様において、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含む水性医薬組成物が提供される。
本発明のいくつかの態様において、
（ｉ）５ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含む水性医薬組成物が提供される。
本発明のいくつかの態様において、
（ｉ）１０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含む水性医薬組成物が提供される。
本発明のいくつかの態様において、
（ｉ）１００ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含む水性医薬組成物が提供される。
本発明のいくつかの態様において、
（ｉ）１８０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含む水性医薬組成物が提供される。
本発明のいくつかの態様において、
（ｉ）２００ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含む水性医薬組成物が提供される。
本発明のいくつかの態様において、
（ｉ）２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
ｐＨを５．０にする酢酸
を含む水性医薬組成物が提供される。
１つの側面において、本発明は
（ｉ）５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）１０から３２ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
を含む、レビリマブの水性医薬組成物に関する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは５から４０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは５から１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは１５から２５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは１００から１８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは１４０から２２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは１８０から２２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは１６０から２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記レビリマブは１８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記酢酸ナトリウム三水和物は１．７から１．８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記酢酸ナトリウム三水和物は１．７４４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記アルギニン塩酸塩は１８から２４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記アルギニン塩酸塩は２０から２２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記アルギニン塩酸塩は２１．１ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記酢酸はｐＨを４．５－５．５になるように加えられる。
本発明のいくつかの態様において、前記酢酸はｐＨが４．５、５．０、５．５、６．０、または６．５になるように加えられる。
本発明のいくつかの態様において、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含む水性医薬組成物が提供される。
本発明のいくつかの態様において、
（ｉ）５ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含む水性医薬組成物が提供される。
本発明のいくつかの態様において、
（ｉ）１０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含む水性医薬組成物が提供される。
本発明のいくつかの態様において、
（ｉ）１００ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含む水性医薬組成物が提供される。
本発明のいくつかの態様において、
（ｉ）１８０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含む水性医薬組成物が提供される。
本発明のいくつかの態様において、
（ｉ）２００ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含む水性医薬組成物が提供される。
本発明のいくつかの態様において、
（ｉ）２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含む水性医薬組成物が提供される。
１つの側面において、本発明は
（ｉ）１６２ｍｇのレビリマブ；
（ｉｉ）０．３９２ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２０．７ｍｇのマンニトールまたはソルビトール；
（ｉｖ）６．７５ｍｇのグリシン；
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸；および
（ｖｉ）０．９ｍｌにする注射用水
を含む、レビリマブの水性医薬組成物に関する。
１つの側面において、本発明は
（ｉ）１６２ｍｇのレビリマブ；
（ｉｉ）１．５７ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）１８．９９ｍｇのアルギニン塩酸塩；
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸；および
（ｖ）０．９ｍｌにする注射用水
を含む、レビリマブの水性医薬組成物に関する。
１つの側面において、本発明は、０．９ｍＬ当たりの組成：
（ｉ）１６２ｍｇのレビリマブ；
（ｉｉ）０．３９２ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２０．７ｍｇのマンニトールまたはソルビトール；
（ｉｖ）６．７５ｍｇのグリシン；
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸；および
（ｖｉ）０．９ｍｌにする注射用水
を含む、レビリマブの水性医薬組成物に関する。
１つの側面において、本発明は、０．９ｍＬ当たりの組成：
（ｉ）１６２ｍｇのレビリマブ；
（ｉｉ）１．５７ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）１８．９９ｍｇのアルギニン塩酸塩；
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸；および
（ｖ）０．９ｍｌにする注射用水
を含む、レビリマブの水性医薬組成物に関する。
本発明のいくつかの態様において、前記酢酸は氷酢酸である。
本発明のいくつかの態様において、本発明の前記レビリマブの水性医薬組成物は非経口投与向けである。
本発明のいくつかの態様において、本発明の前記レビリマブの水性医薬組成物は筋肉内、静脈内、または皮下投与向けである。
本発明のいくつかの態様において、本発明の前記レビリマブの水性医薬組成物は点滴として静脈内に投与され得る。
本発明の医薬組成物はあらゆる適切な容器に保存され得る。例えば、所望の容積のガラスもしくはプラスチック容器、バイアル、アンプル、注射器、カートリッジ、自動注入装置または瓶。
本発明のいくつかの態様において、前記水性医薬組成物はバイアルに入れて提供される。
本発明のいくつかの態様において、前記バイアルはガラスまたはプラスチックバイアルである。
本発明のいくつかの態様において、前記バイアルは４から２０ｍｌの容積を有する。
本発明のいくつかの態様において、前記バイアルは１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌまたは２０ｍｌの容積を有する。
本発明のいくつかの態様において、前記水性医薬組成物は注射器または自動注入装置内に存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記注射器または自動注入装置はガラスまたはプラスチック注射器または自動注入装置である。
本発明のいくつかの態様において、前記注射器または自動注入装置は０．９ｍｌの最大容積を有する。
本発明のいくつかの態様において、前記注射器または自動注入装置は１ｍｌの最大容積を有する。
本発明のいくつかの態様において、前記注射器または自動注入装置は２ｍｌの最大容積を有する。
本発明のいくつかの態様において、前記注射器または自動注入装置は１ｍｌの容積、０．９ｍｌの充填容積を有し得る。
本発明のいくつかの態様において、前記水性医薬組成物は充填済み注射器または充填済み自動注入装置内に存在する。
本発明のいくつかの態様において、前記充填済み注射器または充填済み自動注入装置はガラスまたはプラスチックの充填済み注射器または充填済み自動注入装置である。
本発明のいくつかの態様において、前記充填済み注射器または充填済み自動注入装置は０．９ｍｌの最大容積を有する。
本発明のいくつかの態様において、前記充填済み注射器または充填済み自動注入装置は１ｍｌの最大容積を有する。
本発明のいくつかの態様において、前記充填済み注射器または充填済み自動注入装置は２ｍｌの最大容積を有する。
本発明のいくつかの態様において、前記充填済み注射器または充填済み自動注入装置は１ｍｌの容積、０．９ｍｌの充填容積を有し得る。
１つの態様において、本発明は本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、ＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２０から５０ｍｇ／ｍｌのポリオール；
（ｉｖ）５から１０ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、ＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、ＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）１８０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、ＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）１０から３２ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、ＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、ＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）１８０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、ＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）１６２ｍｇのレビリマブ；
（ｉｉ）０．３９２ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２０．７ｍｇのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）６．７５ｍｇのグリシン；
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸；および
（ｖｉ）０．９ｍｌまでの注射用水
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、ＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）１６２ｍｇのレビリマブ；
（ｉｉ）１．５７ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）１８．９９ｍｇのアルギニン塩酸塩；
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸；および
（ｖ）０．９ｍｌまでの注射用水
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、ＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するための使用に関する。
本発明のいくつかの態様において、前記ＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害は関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強皮症、移植片対宿主疾患、移植臓器拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性の免疫疾患、悪液質、成人（急性）呼吸窮迫症候群、サイトカイン放出症候群、スティル病、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、サイトカイン療法関連疾患、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、視神経炎、視神経脊髄炎、若年性関節リウマチ、巨細胞性動脈炎、多関節型若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎；がん、特に多発性骨髄腫および悪性固形腫瘍、大腸がん、前立腺がん、卵巣がんから選択される。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の使用は前記組成物を非経口で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の使用は前記組成物を筋肉内、静脈内または皮下に投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の使用は前記組成物を点滴として静脈内に投与することを含み得る。
１つの態様において、本発明は本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２０から５０ｍｇ／ｍｌのポリオール；
（ｉｖ）５から１０ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）１８０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）１０から３２ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）１８０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）１６２ｍｇのレビリマブ；
（ｉｉ）０．３９２ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２０．７ｍｇのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）６．７５ｍｇのグリシン；
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸；および
（ｖｉ）０．９ｍｌまでの注射用水
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）１６２ｍｇのレビリマブ；
（ｉｉ）１．５７ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）１８．９９ｍｇのアルギニン塩酸塩；
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸；および
（ｖ）０．９ｍｌまでの注射用水
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用に関する。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用は、前記組成物を１６２ｍｇのレビリマブの用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用は、前記組成物を週一回または２週毎に一回投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用は、前記組成物を体重１ｋｇ当たり４ｍｇのレビリマブの月々の用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用は、前記組成物を体重１ｋｇ当たり８ｍｇのレビリマブの月々の用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用は、前記組成物を非経口で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用は、前記組成物を筋肉内、静脈内または皮下に投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用は、前記組成物を点滴として静脈内に投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、関節リウマチを治療するための使用は、メトトレキサートの使用をさらに含み得る。
１つの態様において、本発明は本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は
（ｉ）５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２０から５０ｍｇ／ｍｌのポリオール；
（ｉｖ）５から１０ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）１８０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）１０から３２ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）１８０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）１６２ｍｇのレビリマブ；
（ｉｉ）０．３９２ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２０．７ｍｇのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）６．７５ｍｇのグリシン；
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸；および
（ｖｉ）０．９ｍｌまでの注射用水
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）１６２ｍｇのレビリマブ；
（ｉｉ）１．５７ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）１８．９９ｍｇのアルギニン塩酸塩；
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸；および
（ｖ）０．９ｍｌまでの注射用水
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用に関する。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用は、前記組成物を３２４ｍｇまたは６４８ｍｇのレビリマブの用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用は、前記組成物を体重１ｋｇ当たり４ｍｇのレビリマブの用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用は、前記組成物を体重１ｋｇ当たり８ｍｇのレビリマブの用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用は、前記組成物を２週に一回、または４週に一回、または６週に一回投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用は、前記組成物を非経口で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用は、前記組成物を筋肉内、静脈内または皮下に投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用は、前記組成物を点滴として静脈内に投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、活動性関節リウマチを治療するための使用は、メトトレキサートの使用をさらに含み得る。
１つの態様において、本発明は、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２０から５０ｍｇ／ｍｌのポリオール；
（ｉｖ）５から１０ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は
（ｉ）１８０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）１０から３２ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は
（ｉ）１８０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
（ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）１６２ｍｇのレビリマブ；
（ｉｉ）０．３９２ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）２０．７ｍｇのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
（ｉｖ）６．７５ｍｇのグリシン；
（ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸；および
（ｖｉ）０．９ｍｌまでの注射用水
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用に関する。
１つの態様において、本発明は、
（ｉ）１６２ｍｇのレビリマブ；
（ｉｉ）１．５７ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物；
（ｉｉｉ）１８．９９ｍｇのアルギニン塩酸塩；
（ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸；および
（ｖ）０．９ｍｌまでの注射用水
を含むレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用に関する。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用は、前記組成物を３２４ｍｇまたは６４８ｍｇのレビリマブの用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用は、前記組成物を体重１ｋｇ当たり４ｍｇのレビリマブの用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用は、前記組成物を体重１ｋｇ当たり８ｍｇのレビリマブの用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用は、前記組成物を一回、または二回、または三回、または四回少なくとも８時間の間隔で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用は、前記組成物を非経口で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用は、前記組成物を筋肉内、静脈内または皮下に投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、本発明のレビリマブの水性医薬組成物の、成人(急性)呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための使用は、前記組成物を点滴として静脈内に投与することを含み得る。
１つの態様において、本発明はＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止する方法であって、かかる防止または治療を必要とする対象に治療上有効な量の本発明のレビリマブの水性医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明のいくつかの態様において、前記ＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害は：関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強皮症、移植片対宿主疾患、移植臓器拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性の免疫疾患、悪液質、成人（急性）呼吸窮迫症候群、スティル病、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、サイトカイン療法関連疾患、サイトカイン放出症候群、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、視神経炎、視神経脊髄炎、若年性関節リウマチ、巨細胞性動脈炎、多関節型若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎；がん、特に多発性骨髄腫および悪性固形腫瘍、大腸がん、前立腺がん、卵巣がんから選択される。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象においてＩＬ６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止する方法は、治療上有効な量の本発明のレビリマブの水性医薬組成物を非経口で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象においてＩＬ６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止する方法は、治療上有効な量の本発明のレビリマブの水性医薬組成物を筋肉内、静脈内、または皮下に投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象においてＩＬ６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止する方法は、治療上有効な量の本発明のレビリマブの水性医薬組成物を点滴として静脈内に投与することを含み得る。
１つの態様において、本発明は関節リウマチを治療する方法であって、かかる防止または治療を必要とする対象に治療上有効な量の本発明のレビリマブの水性医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において関節リウマチを治療する方法は、本発によるレビリマブの水性医薬組成物を１６２ｍｇのレビリマブの用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において関節リウマチを治療する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を週一回または２週毎に一回投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において関節リウマチを治療する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を体重１ｋｇ当たり４ｍｇのレビリマブの月々の用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において関節リウマチを治療する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を体重１ｋｇ当たり８ｍｇのレビリマブの月々の用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において関節リウマチを治療する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を非経口で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において関節リウマチを治療する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を筋肉内、静脈内、または皮下に投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において関節リウマチを治療する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を点滴として静脈内に投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において関節リウマチを治療する方法は、メトトレキサートをさらに投与することを含み得る。
１つの態様において、本発明は活動性関節リウマチを治療する方法であって、かかる防止または治療を必要とする対象に治療上有効な量の本発明のレビリマブの水性医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において活動性関節リウマチを治療する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を３２４ｍｇまたは６４８ｍｇのレビリマブの用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において活動性関節リウマチを治療する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を体重１ｋｇ当たり４ｍｇのレビリマブの用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において活動性関節リウマチを治療する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を体重１ｋｇ当たり８ｍｇのレビリマブの用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において活動性関節リウマチを治療する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を２週に一回、または４週に一回、または６週に一回投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において活動性関節リウマチを治療する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を非経口で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において活動性関節リウマチを治療する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を筋肉内、静脈内、または皮下に投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において活動性関節リウマチを治療する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を点滴として静脈内に投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において活動性関節リウマチを治療する方法は、メトトレキサートをさらに投与することを含み得る。
１つの態様において、本発明は成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止する方法であって、かかる防止または治療を必要とする対象に治療上有効な量の本発明のレビリマブの水性医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を３２４ｍｇまたは６４８ｍｇのレビリマブの用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を体重１ｋｇ当たり４ｍｇのレビリマブの用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を体重１ｋｇ当たり８ｍｇのレビリマブの用量で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を一回、または二回、または三回、または四回少なくとも８時間の間隔で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を非経口で投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を筋肉内、静脈内、または皮下に投与することを含み得る。
本発明のいくつかの態様において、必要とする対象において成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止する方法は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を点滴として静脈内に投与することを含み得る。
１つの態様において、本発明はＩＬ６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物に関する。
本発明のいくつかの態様において、前記ＩＬ６Ｒ関連疾患または障害は：関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強皮症、移植片対宿主疾患、移植臓器拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性の免疫疾患、悪液質、成人（急性）呼吸窮迫症候群、スティル病、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、サイトカイン療法関連疾患、サイトカイン放出症候群、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、視神経炎、視神経脊髄炎、若年性関節リウマチ、巨細胞性動脈炎、多関節型若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎；がん、特に多発性骨髄腫および悪性固形腫瘍、大腸がん、前立腺がん、卵巣がんから選択される。
本発明のいくつかの態様において、ＩＬ６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、非経口で投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、ＩＬ６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、筋肉内、静脈内、または皮下に投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、ＩＬ６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、点滴として静脈内に投与され得る。
１つの態様において、本発明は関節リウマチを治療するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物に関する。
本発明のいくつかの態様において、関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブの水性医薬組成物は、１６２ｍｇのレビリマブの用量で投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブによる水性医薬組成物は、週一回または２週毎に一回投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブによる水性医薬組成物は、体重１ｋｇ当たり４ｍｇのレビリマブの用量で投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブによる水性医薬組成物は、体重１ｋｇ当たり８ｍｇのレビリマブの用量で投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブによる水性医薬組成物は、非経口で投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブによる水性医薬組成物は、筋肉内、静脈内、または皮下に投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブによる水性医薬組成物は、点滴として静脈内に投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブによる水性医薬組成物は、メトトレキサートと併用で使用され得る。
１つの態様において、本発明は活動性関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブによる水性医薬組成物に関する。
本発明のいくつかの態様において、活動性関節リウマチを治療するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、３２４ｍｇまたは６４８ｍｇのレビリマブの用量で投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、活動性関節リウマチを治療するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、体重１ｋｇ当たり４ｍｇのレビリマブの用量で投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、活動性関節リウマチを治療するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、体重１ｋｇ当たり８ｍｇのレビリマブの用量で投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、活動性関節リウマチを治療するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、２週に一回、または４週に一回、または６週に一回投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、活動性関節リウマチを治療するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、非経口で投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、活動性関節リウマチを治療するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、筋肉内、静脈内、または皮下に投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、活動性関節リウマチを治療するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、点滴として静脈内に投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、活動性関節リウマチを治療するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、メトトレキサートと併用で使用され得る。
１つの態様において、本発明は成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物に関する。
本発明のいくつかの態様において、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、３２４ｍｇまたは６４８ｍｇのレビリマブの用量で投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、体重１ｋｇ当たり４ｍｇのレビリマブの用量で投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、体重１ｋｇ当たり８ｍｇのレビリマブの用量で投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、一回、または二回、または三回、または四回少なくとも８時間の間隔で投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、非経口で投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、筋肉内、静脈内、または皮下に投与され得る。
本発明のいくつかの態様において、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、点滴として静脈内に投与され得る。
１つの側面において、本発明は、５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブと、
０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
２０から５０ｍｇ／ｍｌのポリオール；
５から１０ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
とを混ぜ合わせることを含む、レビリマブの水性医薬組成物を生産する方法に関する。
１つの側面において、本発明は、５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブと、
０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
１０から３２ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
とを混ぜ合わせることを含む、レビリマブの水性医薬組成物を生産する方法に関する。
１つの側面において、本発明は、レビリマブの水性医薬組成物を生産する方法であって、前記酢酸が氷酢酸である方法に関する。
本発明は抗ＩＬ－６Ｒ抗体レビリマブの適切な水性医薬組成物に関する。１つの水性医薬組成物はレビリマブ、酢酸塩をベースとする緩衝剤、ポリオール、グリシン、および酢酸を含み得る。別の水性医薬組成物はレビリマブ、酢酸塩をベースとする緩衝剤、アルギニン塩酸塩、および酢酸を含有し得る。
酢酸塩をベースとする緩衝剤は酢酸と酢酸ナトリウム三水和物とを混ぜ合わせた結果であり得る。酢酸ナトリウム三水和物が酢酸塩をベースとする緩衝剤のための塩として使用され得るが、本発明の教示から逸脱することなく、酢酸カリウムのようないかなる他の酢酸塩も酢酸塩をベースとする緩衝剤に使用されてもよいと理解される。
本発明によるレビリマブの水性医薬組成物において、アルギニン、特に、Ｌ－アルギニン、またはアルギニン塩酸塩が使用され得る。
本発明は、本発明によるレビリマブの水性医薬組成物の、ＩＬ６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するための使用に関する。
本明細書で提供される組成物で治療され得る疾患または障害は、限定されることなく、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強皮症、移植片対宿主疾患、移植臓器拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性の免疫疾患、悪液質、成人（急性）呼吸窮迫症候群、スティル病、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、サイトカイン療法関連疾患、サイトカイン放出症候群、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、視神経炎、視神経脊髄炎、若年性関節リウマチ、巨細胞性動脈炎、多関節型若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎；がん、特に多発性骨髄腫および悪性固形腫瘍、大腸がん、前立腺がん、卵巣がんからなる。
提供される医薬組成物は治療を必要とする対象に全身注射により、例えば、静脈内もしくは皮下注射により、または筋肉内注射により；または直接注射により投与され得る。
本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は希釈後に使用され得る。この目的で、所要の容積の組成物がバイアルから無菌の０．９％の塩化ナトリウム溶液または無菌の５％のデキストロース溶液を含む注入容器に移される。得られる溶液は、泡立ちを避けるために注入容器を穏やかに反転することにより撹拌される。
本発明の１つの態様において、用量は１または１より多くの点滴として送達され得る。用量は１、２または３の点滴として送達され得る。本発明のいくつかの態様において、治療期間は１またはいくつかの点滴であり得る。
本発明によるレビリマブを含む水性組成物の提供される製剤中の治療上有効な量は、治療されるべき状態、その状態の重症度、以前の療法ならびに患者の病歴および治療薬に対する反応に依存する。適切な用量は、患者に一回または数回の注射によって投与されることができるように担当医の決定により調節されることができる。
１つの態様において、患者に対する用量当たりのレビリマブの有効な量は体重１ｋｇ当たり約４ｍｇまたは体重１キログラム当たり８ｍｇである。
用量は１または１より多くの注射として送達され得る。用量は１、２または３の注射として送達され得る。単一の注射は本明細書に開示された組成物を０．９ｍｌ、１ｍｌ、１．８ｍｌ、または２ｍｌ含有し得る。
１つの態様において、関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブの水性医薬組成物は、１６２ｍｇのレビリマブの用量で単一の注射により投与され得る。
１つの態様において、活動性関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブの水性医薬組成物は、３２４ｍｇの用量で単一の注射により投与され得る。
１つの態様において、活動性関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブの水性医薬組成物は、１６２ｍｇをそれぞれ２回注射することにより、３２４ｍｇの用量で投与され得る。
１つの態様において、活動性関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブの水性医薬組成物は、６４８ｍｇの用量で単一の注射により投与され得る。
１つの態様において、活動性関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブの水性医薬組成物は、３２４ｍｇをそれぞれ２回注射することにより、６４８ｍｇの用量で投与され得る。
１つの態様において、活動性関節リウマチを治療するために使用される本発明のレビリマブの水性医薬組成物は、１６２ｍｇをそれぞれ４回注射することにより、６４８ｍｇの用量で投与され得る。
１つの態様において、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、３２４ｍｇの用量で単一の注射により投与され得る。
１つの態様において、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、１６２ｍｇをそれぞれ２回注射することにより、３２４ｍｇの用量で投与され得る。
１つの態様において、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、６４８ｍｇの用量で単一の注射により投与され得る。
１つの態様において、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、３２４ｍｇをそれぞれ２回注射することにより、６４８ｍｇの用量で投与され得る。
１つの態様において、成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するために使用される本発明によるレビリマブの水性医薬組成物は、１６２ｍｇをそれぞれ４回注射することにより、６４８ｍｇの用量で投与され得る。
別の態様において、本発明の医薬組成物はバルク製剤として調製され得、本質的に、医薬組成物の成分は投与に必要とされ得るより多い量で存在し、したがって投与前に希釈される。
或いは、医薬組成物は凍結、噴霧乾燥または凍結乾燥され、適用の前に適当な無菌の担体で再構成されてもよい。凍結乾燥は、凍結、アニーリング、初乾および再乾のような様々なステップを含む当技術分野で公知の技術を用いて行われることができる。
医薬組成物は単一の治療薬として、または必要に応じて追加の治療薬と併用で投与され得る。このように、１つの態様において、治療および／または防止のための提供された方法は治療上有効な量の別の活性薬剤の投与と組み合わせて使用される。他の活性薬剤は本発明の医薬組成物の投与の前、投与と一緒に、または投与の後に投与され得る。他の活性薬剤は提供された組成物の一部として、または、代わりに別個の製剤として投与されてもよい。
医薬組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１つ以上の単位投与形態を含有し得るバイアル、パッケージ、またはディスペンサー装置に入れて提供され得る。１つの態様において、ディスペンサー装置は注射のすぐに使用できる単一用量の液体製剤を含有する注射器を含んでもよい。注射器は投与のための説明書が添付され得る。
もう１つ別の態様において、本発明は本発明による水性医薬組成物を含有するキットまたは容器に関する。キットはまた使用のための説明書が添付されてもよい。
方法
１．レビリマブ試料の調製
５から２０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗体試料を加圧下、撹拌セル（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で調製した。この目的で、初期抗体製剤をセルに入れ、タンパク質を圧縮空気流下で連続して撹拌しながら１０ｍｇ／ｍｌの濃度に濃縮し、次いで緩衝剤、浸透物質および、必要ならば追加の水溶性安定剤を含む標的製剤を含む少なくとも１０倍容積の水溶液をセルに加えた。透析ろ過後抗体を約３０ｍｇ／ｍｌの濃度に濃縮し、セルから取り外し、正確なタンパク質濃度をＵＶ分光法により測定した。次いで賦形剤の適当な溶液を試料に加えて標的濃度のタンパク質を含む溶液を調製した。
２０ｍｇ／ｍｌ以上のタンパク質試料を接線流モードのＰｅｌｌｉｃｏｎカセット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で調製した。この目的で、初期抗体製剤を透析ろ過タンクに入れ、タンパク質を約４５から５０ｍｇ／ｍｌの濃度に濃縮し、次いで緩衝剤、および必要であれば、追加の水溶性安定剤を含む標的製剤を含む少なくとも１０倍容積の溶液を系に供給した。透析ろ過後抗体を１００ｍｇ／ｍｌの濃度に濃縮し、系から取り出し、浸透物質および安定剤を加え、標的濃度を超える濃度に濃縮を続け、系から取り外し、正確なタンパク質濃度を決定した。次いで賦形剤の適当な溶液を試料に加えて標的濃度のタンパク質を含む溶液を調製した。
可溶化剤を含む製剤を得るときには、透析ろ過および抗体の最終の希釈による賦形剤の溶液を含む標的濃度への濃縮の後、抗体に界面活性剤濃縮物を加えた。
最終容器（例えば、無菌のガラス／プラスチック容器、バイアルまたは注射器）への無菌充填中、０．２２μｍの殺菌膜を用いて抗体溶液をろ過した。
２．試験試料のタンパク質濃度の決定
タンパク質濃度は、ＵＶ透明板において２８０ｎｍの波長でＵＶ分光法により測定した。
各々の試料を賦形剤の適当な溶液で約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈した。１５０μｌの希釈された試料をＵＶ分光法プレートウェルに入れた。プレートウェルの溶液の光学密度を、プレート分光光度計を用いて２８０ｎｍの波長で測定した。賦形剤の適当な溶液を標準溶液として使用した。
タンパク質の濃度（ｍｇ／ｍｌ）（Ｃ）は次の式を用いて計算した：
Figure 2023528068000001
式中、
А２８０は２８０ｎｍの波長における光学密度の値；
εは試験タンパク質の吸光計数；
ｂは試料の全希釈係数；
ｌはプレートウェル内の層厚であり；１５０μｌに対して、ｌ＝０．４２ｃｍである。
３．動的光散乱によるタンパク質凝集温度の決定
Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳＰ機器を用いて試験タンパク質（濃度１ｍｇ／ｍｌ）の凝集点を決定した。この目的で、０．５ｍｌの溶液を石英の無塵キュベットに入れ、これを装置内で常に散乱光強度を測定しながら徐々に加熱した。
・分析モデル：タンパク質分析。
・モード：温度傾向、ｍｏｄ：タンパク質凝集点５０～８３℃、加熱増分１．５℃。
・測定を始める前の温度に３０秒保つ。
・散乱光強度はθ＝１７３°の角度で検出した。
・各々の点で、一回について１３の測定の平均の値。
温度傾向および凝集点は機器ソフトウェアを用いて決定した。
４．ＰＥＧ凝集によるコロイド安定性の決定
試験賦形剤組成物中２０から２５％の質量濃度のＰＥＧ ６０００の溶液を調製した。得られた溶液を０．４５μｍのＤｕｒａｐｏｒｅフィルターに通してろ過した。
推定量の試料、賦形剤溶液、および２０から２５％のＰＥＧ ６０００溶液を９６ウェルＵＶプレートに移して、いくつかのウェルのＰＥＧ ６０００の濃度が０～１８％の範囲で、各々のウェルのタンパク質濃度が１ｍｇ／ｍｌとなるようにした。ウェルで調製したすべての溶液をピペッティングにより徹底的に混合した。
次いで溶液の濁度を視覚的に評価し、４００ｎｍの波長における溶液の光学密度を測定した。
ＰＥＧの存在下でのタンパク質の沈殿は容積置換の作用と関連し、すなわちタンパク質はポリマーにより溶媒の領域から立体的に排除される（Ｌ．Ｌｉ，Ａ．Ｋａｎｔｏｒ，Ｎ．Ｗａｒｎｅ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＰＥＧ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：Ａ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｈｉｇｈ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２０１３ Ａｕｇ；２２（８）：１１１８－１１２３）。この結果タンパク質はその溶解度を超え沈殿するまで濃縮される。試料の安定性が低いとそれだけ、試料が目に見える凝集体（タンパク光）を形成するＰＥＧ ６０００濃度が低くなる。
５．５０℃の熱ストレスの下での熱的安定性の決定
試験試料を各々１５０μｌの２つの分割量に分割し、別々のガラスバイアルに入れ：組成物に付き１つのバイアルは冷蔵庫で２から８℃に保存し、残りのバイアルはサーモスタットに入れ、所要の温度で規定の時間インキュベートした。コントロール点を選択するとき、または加熱した後、バイアルをサーモスタットから取り出し、室温で約１５分保ち、分析に移した。
６．振盪中のコロイド安定性の決定
試験試料を各々１５０μｌの２つの分割量に分割し、ガラスバイアルに入れ、製剤に付き１つのバイアルを冷蔵庫で５±３℃に保存し、残りのバイアルを熱振盪機に入れ、速さ８００ｒｐｍ、５±３℃で規定の期間振盪した。コントロール点の選択中またはストレス（ｓｔｒｅｓｓ）後、バイアルを熱振盪機から取り出し、分析に移した。
７．凍結および解凍中のコロイド安定性の決定
試験試料を２つの分割量に分割し、プラスチックバイアルに入れ：製剤に付き１つのバイアルは冷蔵庫で５±３℃に保存し、残りのバイアルは冷凍庫でマイナス１６から２０℃に規定の時間保存した。ストレス後、バイアルを冷凍庫から取り出し、中身が完全に解凍するまで室温に保ち；ボルテックスを用いて溶液を混合し、分析に移した。
８．加速された保存
２０、１８０、および２２０ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度の試験試料を別々の分割量（１つは投入コントロール用で、すべての研究に対して一回保存開始時に分析に移される）に分割し、別々の無菌ガラスバイアルおよび注射器に入れ：各々の組成物に対してバイアルおよび注射器の一部分を冷蔵庫に入れて５±３℃で保存し（投入コントロール）、残りをサーモスタットに入れ、２５℃で６カ月インキュベートし、計画に従って定期的にコントロール点を選択した。コントロール点を選択するとき、および保存した後、バイアルおよび注射器をサーモスタットから取り出し、分析に移した。
９．サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ ＨＰＬＣ）による試料純度の決定
東ソー（Ｔｏｓｏｈ）カラムＴＳＫ－ＧｅｌＧ３０００ＳＷＸＬ ７．８ｍｍ ＩＤ×３０ｃｍ、カタログ番号０８５４１。
カラム温度：２５。
移動相流量：０．７ｍｌ／分。
注入量：１０μｌ。
試料濃度：５ｍｇ／ｍｌ。
検出器波長：２２０および２８０ｎｍ。
溶出時間：２３分。
移動相：リン酸水素二ナトリウム無水物７．１ｍｇ／ｍｌ。
塩化ナトリウム１７．５４ｍｇ／ｍｌ。
移動相ｐＨはオルトリン酸で７．０に調節した。
１０．イオン交換高速液体クロマトグラフィー（ＩＥ ＨＰＬＣ）による荷電形態プロフィールの決定
カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＣＭ－ＳＴＡＴ、４．６ｍｍ×１００ｍｍ、７ミクロン粒径（Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＬＬＣ、Ｊａｐａｎ、２１９６６）
溶離液Ａ：１０ｍＭリン酸水素二ナトリウム無水物の溶液、ｐＨ＝６．８
溶離液Ｂ：１０ｍＭリン酸水素二ナトリウム無水物の溶液、２００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ＝６．８
流量：０．７ｍｌ／分。
カラム温度：３５℃
オートサンプラーの温度：５℃
検出器：ＵＶ、２８０ｎｍ
基準波長：３６０ｎｍ、１００ｎｍバンド幅
試料容積：４０μｌ
溶出モード：溶離液Ａ １００→０→１００％
溶離液Ｂ ０→１００→０％
クロマトグラフィー時間：６０分。
試験試料を１．０ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈し、カルボキシペプチダーゼＢ（試料容積の１％）により２時間（３７±１）℃の温度で処理した。
１１．還元性および非還元性条件下での垂直型ポリアクリルアミドゲル電気泳動（還元性ＶＰＡＧＥおよび非還元性ＶＰＡＧＥ）による均一性の決定
ＰＡＡＧはドデシル硫酸ナトリウムの存在下ガラスプレートで調製した。前記プレートは４％のＰＡＡＧの濃縮層および１２．５％のＰＡＡＧ（還元性条件下）／８％のＰＡＡＧ（非還元性条件下）の分離層からなる。
電気泳動槽は垂直型電気泳動装置ユーザーマニュアルに従って組み立て、設置した。プローブは試料を精製水で１ｍｇ／ｍｌの最終濃度に希釈することにより調製した。４０μｇの等価な容積を採り、試験試料の調製したプローブを、２－メルカプトエタノールを含有する（還元性条件）４×試料バッファー溶液および２－メルカプトエタノールを含有しない（非還元性条件）４×試料バッファー溶液３：１（容積／容積）の比で混合し、撹拌した。得られた溶液を（９９±１）℃で３分間（２－メルカプトエタノールを含有する試料）および（９９±１）℃で１分間（２－メルカプトエタノールなしの試料）インキュベートした。溶液を室温に冷却し、混合し、電極バッファー溶液層の下のＰＡＡＧウェルに移した。
電気泳動は水冷システムを用いて定電流モードで行った。電力供給装置のパラメーターを設定した：電圧は濃縮ゲルを通るダイフロントの通過中１１０Ｖ。５から７ｍｍのレベルの下部の分離ゲルへのダイフロントの移動後、電圧を１８０Ｖに上げた。ダイフロントがゲルの底の線に達したとき電力供給装置を止めた。
電気泳動後、ゲルをガラスから取り外し、タンパク質を固定溶液により１６から１８時間室温で固定した。次いでゲルを染色し（Ａｃｉｄ Ｂｌｕｅ ８３溶液）、洗浄してバンドのクリアーな視覚化を得た。ゲルをスキャンした。ＧｅｌＰｒｏソフトウェアを用いて純度および試験試料中の不純物を評価した。
１２．相対比活性の決定
ＤＳ－１細胞培養に対する抗増殖試験を用いて比活性を決定した。試料はＴｅｃａｎＥｖｏ ２００ロボティックプラットフォーム（ｒｏｂｏｔｉｃ ｐｌａｔｆｏｒｍ）を用いて処理した；２ｍＭのＧｌｎ、１０％のＦＢＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０をアッセイ培地（定量決定用培地）として使用した。
アッセイ培地を用いて試験抗体試料を５ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈し、ロボティックプラットフォームに入れた。ＴｅｃａｎＥｖｏ ２００を使用し、アッセイ培地を用いて１００００００、２５００００、１０００００、２５０００、５０００、２５００、１０００、２５０、５０、５、０ｎｇ／ｍｌの濃度の標準および試験試料の３つの独立希釈を調製した。希釈およびアッセイ培地を培養プレートに移し、（１．５±０．１）×１０５細胞／ｍｌの濃度のＤＳ－１細胞懸濁液およびＩＬ６標準溶液７．５ｎｇ／ｍｌを試験および標準試料の希釈に加えた。培養プレートをＣＯ２インキュベーターに入れ、二酸化炭素含量５％の加湿空気中（３７±１）℃の温度で７０から７２時間インキュベートした。
インキュベーション期間の後、Ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ染料を培養プレートのウェルに加え、プレートを同じ条件下で勾配色が発現するまでインキュベートした。蛍光強度を５４４／５９０ｎｍの励起／放出波長で測定した。Ｍａｇｅｌｌａｎ７．２バージョンソフトウェアを用いて、我々はタンパク質濃度に対する蛍光強度の依存性のグラフをプロットした。試験試料の相対的比活性を試験試料のＥＤ５０に対する標準試料のＥＤ５０の比として決定し、パーセンテージとして表す。
１３．結果の処理
ストレス下での品質指標の絶対的相違は次式で計算した：
△＝（ストレス後の値－ストレス前の値）
荷電形態プロフィールの絶対的相違は次式で計算した：
△＝｜ストレス前の酸性画分含量－ストレス後の酸性画分含量｜＋｜ストレス前のアルカリ性画分含量－ストレス後のアルカリ性画分含量｜＋｜ストレス前の主要画分含量－ストレス後の主要画分含量｜
実施例１．緩衝系の選択
この研究では、非経口投与に適した２つの典型的な緩衝系、すなわち酢酸塩およびヒスチジン緩衝系を医薬組成物の基礎として選択した。
医薬組成物の処理特性との関連で緩衝系の適合性を評価するために、濃縮中のタンパク質のコロイド安定性に対するバッファー溶液の働きの効果を研究した。反応として、０．２２－ミクロンの滅菌フィルターを通り抜ける試料ろ過時間を測定した。試験医薬組成物を表１に示す。
Figure 2023528068000002
ろ過時間の測定
試料を方法１に従って濃縮した。１００ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌおよび１８０ｍｇ／ｍｌの濃度に達した際、医薬組成物の滅菌ろ過の時間を測定した。滅菌ろ過の時間の研究の結果を表２に示す。
Figure 2023528068000003
酢酸塩緩衝系の使用は、１８０ｍｇ／ｍｌのタンパク質を含有する医薬組成物のろ過時間をヒスチジン緩衝系と比較しておよそ１．７倍短縮し、これはそのより良好な溶解度およびコロイド安定性を示す。
実施例２．浸透物質の初期選択
試験製剤
浸透物質として使用されるべき非経口投与に適した賦形剤を研究した。試験製剤を表３に示す。
Figure 2023528068000004
ＰＥＧ凝集によるコロイド安定性の決定
ＰＥＧ凝集アッセイは、不活性ポリマーＰＥＧ ６０００により同様に置き換えることでレビリマブの直接濃縮をシミュレートし、また様々な製剤に対する抗体の理論的溶解度を比較評価することを可能にする。研究は方法４に従って行った。溶液の平均光学密度のデータを表４に示す。結果は図１にも示す。
Figure 2023528068000005
熱的安定性の決定
方法３および５を用いて熱的安定性を測定した。熱ストレスの前後に、方法９を用いてＳＥ ＨＰＬＣ法により総不純物含量を測定した。
結果を表５ならびに図２、３、４および５に示す。
Figure 2023528068000006
マンニトール、トレハロース二水和物、およびグリシンを浸透物質として含む酢酸塩緩衝系をベースとする医薬組成物はＰＥＧ凝集の間、より良好なコロイド安定性を示した。
高い熱的安定性はグリシンおよびマンニトールを浸透物質として含む酢酸塩バッファー溶液をベースとする組成物により示された。
実施例３．浸透物質および安定剤のスクリーニング
非経口投与に適した賦形剤を使用して浸透物質および安定剤をスクリーニングした。試験製剤を表６に示す。試験製剤中１０ｍｇ／ｍｌの濃度でレビリマブを含む医薬組成物は技術２に従って調製した。
Figure 2023528068000007
Figure 2023528068000008
Figure 2023528068000009
熱的安定性の決定
技術５に従って熱的安定性を９６時間研究した。分析は技術９－１０に従って実行した。結果を表７に示す。結果はマイクロソフトエクセルソフトウェアでヒートマップツールを用いて分析した。最良の結果はより明るい色合いを有する。
Figure 2023528068000010
振盪中のコロイド安定性の決定
コロイド安定性を方法６に従って９６時間研究した。研究の結果を表８に示す。結果はマイクロソフトエクセルソフトウェアでヒートマップツールを用いて分析した。最良の結果はより明るい色合いを有する。
Figure 2023528068000011
凍結および解凍中のコロイド安定性の決定
コロイド安定性を方法７に従って９６時間研究した。研究の結果を表９に示す。結果はマイクロソフトエクセルソフトウェアでヒートマップツールを用いて分析した。最良の結果はより明るい色合いを有する。
Figure 2023528068000012
試験試料の中で次の製剤は安定性により区別され得る：
レビリマブ １０ｍｇ／ｍｌ
酢酸ナトリウム三水和物 １．７４２ｍｇ／ｍｌ
氷酢酸 ｐＨ５．０まで
ソルビトール ４５ｍｇ／ｍｌ
グリシン １００ｍＭ
この医薬組成物は、すべての試験試料の中で充分な安定化特性を示した：熱ストレス中の酸－塩基プロフィールにおける絶対的相違の低いレベル、ならびに熱ストレスおよび凍結中のモノマー含量の低い減少。
マンニトールを浸透物質として、グリシンを安定剤として含有する製剤は熱ストレス中最小のモノマー低減を示した。
研究は、アミノ酸を安定剤として使用するのと比較して、タンパク質の熱的またはコロイド安定性に対する、可溶化剤を使用することの著しい利点を全く明らかにしなかった。
実施例４．加速された保存中の安定性の決定
次の製剤：グリシンを安定剤として、ソルビトールおよびマンニトールを浸透物質として含む２つの製剤、ならびにアルギニン－酢酸塩緩衝系をベースとする製剤、について安定性の研究を行った。アルギニンを含有する製剤は熱ストレスおよび振盪中、酸－塩基プロフィールにおけるかなり低いレベルの変化を示し、さらに、文献によると、アルギニンの使用は（Ｈｏｎｇ，Ｔ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１８．１９、７４８－７５８）医薬組成物の粘度を著しく低減する。試験製剤を表１０に示す。
Figure 2023528068000013
加速された保存
２０、１８０および２２０ｍｇ／ｍｌの濃度でタンパク質を含む医薬組成物を技術１に従って透析ろ過により調製し、技術８に従って２５±２℃の温度で加速された保存に供した。研究の結果を表１１ならびに図６、７および８に示す。
Figure 2023528068000014
Figure 2023528068000015
すべての医薬組成物が加速された保存中許容できるレベルの変化を示した。
酢酸塩－アルギニン緩衝系を含む医薬組成物は、２０ｍｇ／ｍｌのＩＬ－６受容体に対するモノクローナル抗体の濃度、および１８０から２２０ｍｇ／ｍｌまでの増大した濃度の両方で、許容できるレベルの凝集、ならびに加速された保存中の酸－塩基プロフィールの低い変化を示した。
アルギニンを含む医薬組成物は低減した粘度値を示した。
ソルビトールを浸透物質として含む医薬組成物は、２０ｍｇ／ｍｌのＩＬ－６受容体に対するモノクローナル抗体の濃度、および１８０から２２０ｍｇ／ｍｌの増大した濃度の両方で、加速された保存中モノマー含量の低いレベルの低減を示した。
ＩＬ－６に関連した疾患を治療するためにレビリマブの水性医薬組成物を用いた研究の例が提供された。これらの研究に使用された水性医薬組成物を表１１．１に記載する：
Figure 2023528068000016
表１１．１に記載された、異なる用量の本発明によるレビリマブの医薬組成物および／または本発明によるレビリマブの水性医薬組成物を含む薬剤レビリマブ（実施例５および６ではＬＶＬおよびＢＣＤ－０８９ともいわれる）が、対応するＩＬ－６に関連した疾患を治療するのに適切であることが示された。
実施例５．活動性関節リウマチの対象での異なる投与レジメンにおけるレビリマブの効力および安全性の国際、多施設、比較、無作為化、二重盲検プラセボ対照臨床試験
研究は、スクリーニング期間、主期間（対象が盲検として受けた期間）、オープンラベル期間（対象が非盲検として治療を受けた期間）、および経過観察期間を含んでいた：
・スクリーニング期間（２８から４２日）
・主試験期間：０週から１２週
・オープンラベル期間（１２週から５２週）
・経過観察期間（５６週までの４暦週）。
研究には１８から８０歳を含めた年齢の男性と女性が含まれ、彼らは２０１０ ＡＣＲ基準を満たす関節リウマチと確定診断され、インフォームドコンセントの署名日の少なくとも６カ月前に診断され、少なくとも３カ月および少なくとも直前の４週間一定の用量のメトトレキサート治療を受けたが、インフォームドコンセントの署名時に疾患活動性を維持し、スクリーニング期間（４から６週）中メトトレキサート治療を施したにも関わらず有意な付随する病理を伴わないで関節リウマチ活性を維持し、試験の選定および除外基準に合致した。
この試験の最終の集団は１０５人の対象であった：
・３５人の対象を無作為に１６２ｍｇの用量のレビリマブを皮下に週一回受ける治療群（ＬＶＬ ＱＷ群）とした；
・３５人の対象を無作為に１６２ｍｇの用量のレビリマブを皮下に２週に一回受ける治療群（ＬＶＬ Ｑ２Ｗ群）とした；
・３５人の対象を無作為にプラセボを治療の最初の１２週の間受ける治療群（プラセボ／ＬＶＬ Ｑ２Ｗ治療群）とした。この治療群の対象は、１２週から１６２ｍｇの用量のレビリマブ治療を受け始め、皮下に２週毎に一回試験の５２週まで受けた。
試験医薬品：
ＩＮＮ：レビリマブ、インターロイキン－６受容体に対するモノクローナル抗体、注射可能な溶液、１８０ｍｇ／ｍｌ。
投与量：１６２ｍｇ／０．９ｍｌ
投与経路：皮下。
レビリマブによる治療期間：
・ＬＶＬ ＱＷ治療群：５３週（０週から５２週）。この治療群の対象は最大５３回のレビリマブの注射を受けることができた。
・ＬＶＬ Ｑ２Ｗ治療群：５３週（０週から５２週）。この治療群の対象は最大２７回の薬剤レビリマブの注射を受けることができた。
・プラセボ／ＬＶＬ Ｑ２Ｗ治療群：４１週（１２週から５２週）。この治療群の対象は問題の期間にわたって最大２１回の薬剤レビリマブの注射を受けることができた。
主試験期間の効力を評価するためのエンドポイント：
主要エンドポイント：
・各々の治療群において、ＢＣＤ－０８９／プラセボの最初の投与後１２週までに疾患の経過中にＡＣＲ２０に相当する改善を達成した関節リウマチの対象の割合。
主試験期間に対する追加のエンドポイント：
・各々の治療群において、ＢＣＤ－０８９／プラセボの最初の投与から４および８週で、疾患の経過中にＡＣＲ２０に相当する改善を達成した関節リウマチの対象の割合。
・各々の治療群において、ＢＣＤ－０８９／プラセボの最初の投与後４、８および１２週で、疾患の経過中にＡＣＲ５０／７０に相当する改善を達成した関節リウマチの対象の割合（ＤＡＳ２８－ＣＲＰ（４）。
・各々の治療群において、ＢＣＤ－０８９／プラセボの最初の投与後４、８および１２週で、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ（４）指数（ＤＡＳ２８－ＣＲＰ（４）＜３．２）ＣＤＡＩ（ＣＤＡＩ≦１０、ＳＤＡＩ（ＳＤＡＩ≦１１）による低いＲＡ活性を有する対象の割合。
・１２週でのベースライン値と比較したＤＡＳ２８－ＣＲＰ（４）、ＣＤＡＩ、およびＳＤＡＩ指数の変化。
・治療１２週でのベースライン値と比較した赤沈速度の変化。
オープンラベル試験期間に対する追加のエンドポイント
・ＢＣＤ－０８９の最初の投与後１６、２４、３６、４８および５２週で、疾患の経過中にＡＣＲ２０／５０／７０に相当する改善を達成した関節リウマチの対象の割合。
・ＢＣＤ－０８９の最初の投与後１６、２４、３６、４８および５２週で、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ（４）指数（ＤＡＳ２８－ＣＲＰ（４）＜３．２）ＣＤＡＩ（ＣＤＡＩ≦１０、ＳＤＡＩ（ＳＤＡＩ≦１１）による低いＲＡ活性を有する対象の割合。
・ベースライン値と比較したＤＡＳ２８－ＣＲＰ（４）、ＣＤＡＩ、およびＳＤＡＩ指数の変化。
・ＢＣＤ－０８９治療の２４、３６、４８および５２週でＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ ２０１１基準による寛解を達成した対象の割合。
・治療前、ＢＣＤ－０８９の最初の投与後２４および５２週のＳＦ３６質問によるクオリティ・オブ・ライフの患者が報告した評価。
・ベースライン値と比較した赤沈速度の変化。
・冒された関節の、ＢＣＤ－０８９の最初の投与後５２週のＸ線特性。
－ Ｓｈａｒｐ－ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ（１９８９）修正評価法によるトータルスコアの平均変化。
－ 関節リウマチの増大したＸ線ステージの対象の割合（Ｓｔｅｉｎｂｒｏｃｋｅｒ法により評価）。
薬力学的評価のエンドポイント
二次エンドポイント
薬力学は以下の検体の血清濃度を固相ＥＬＩＳＡにより決定することにより分析した：
・可溶性インターロイキン－６受容体
・Ｃ反応性タンパク質
・ＩＬ－６
・ＴＮＦα
二次エンドポイント
・Ｅｍｉｎ（ＣＲＰの血清中最小濃度）。
・ＥＴｍｉｎ（ＣＲＰの最小濃度に到達する時間）。
・ＡＵＥＣ０－ｌａｓｔ（製品投与のときから最後の濃度測定までの曲線「ＣＲＰ、ｓＩＬ－６Ｒ、ＴＮＦαおよびＩＬ－６に対する濃度－時間」下の面積（ＡＵＣ－曲線下面積））。
・Ｅｍａｘ（ＳＩＬ－６Ｒの血清中最大濃度）。
・ＥＴｍａｘ（ｓＩＬ－６Ｒの最大濃度に到達する時間）。
安全性評価に対するエンドポイント
・各々の治療群における重篤な有害事象を含めた有害事象を有する対象の割合。
・各々の治療群における重篤な有害事象を有する対象の割合。
・各々の治療群におけるグレード３から４の有害事象を有する対象の割合。
・各々の治療群におけるグレード３から４の好中球減少症を有する対象の割合。
・各々の治療群におけるＩＬ－６受容体阻害剤の特徴の有害事象を有する対象の割合。
－ 増大したＡＬＴ／ＡＳＴ活性；
－ 白血球減少症／好中球減少症；
－ 血小板減少症；
－ 上気道感染症；蜂巣炎；肺炎；単純ヘルペスウイルス１型および帯状疱疹の感染；憩室炎；
－ 総コレステロール／ＨＤＬ／ＬＤＬ／トリグリセリドの増大。
・各々の治療群においてＡＥ／ＳＡＥのために早期に試験を中止した対象の割合。
免疫原性評価に対するエンドポイント
主試験期間
・１２週でＢＣＤ－０８９製品に対する結合および／または中和抗体が検出された対象の割合。
オープンラベル試験期間
・２４および５２週でＢＣＤ－０８９製品に対する結合および／または中和抗体が検出された対象の割合。
効力評価の結果：
１年を通じたレビリマブの使用中我々は疾患の経過中改善された対象の数が増大し続けるのを観察した。同時に、ＡＣＲ２０に相当する最小の明白な反応が治療の最初の２４週中に大多数の対象で達成され、その後、反応する者の数の増大は対象のＡＣＲ５０および、より多くは、ＡＣＲ７０の達成に起因した（図９、１０、１１）。
治療の４週から始まって、ＣＤＡＩおよびＳＤＡＩ指数に関してＬＶＬ ＱＷ治療群における低いＲＡ活性の対象の割合はＬＶＬ Ｑ２Ｗ治療群と比較して数値上より高かったが、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ（４）に関して、差は１２週で統計的有意さに達した。ＤＡＳ－２８－ＣＲＰ（４）、ＣＤＡＩ、およびＳＤＡＩ指数は治療の５２週を通じて違った好ましい傾向を示し、ＲＡの臨床症状の重症度の低下を反映した。治療の最初の１２週の間、指数の変化はＬＶＬ Ｑ２Ｗ治療群と比較してＬＶＬ ＱＷ治療群で数値上より明白であったが、ＤＡＳ２８－ＣＲＰ指数（４）でも差が１２週までに統計的有意さに達した（図１２）。一般に、低い活性の対象の割合と指数の変化との両方により反映されるＲＡ活性の動力学は、ＬＶＬ ＱＷ治療群において臨床反応のより高い比率を示す。
（ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ ２０１１に従って）ＲＡの経過中に寛解を達成する頻度はＬＶＬ ＱＷおよびＬＶＬ Ｑ２Ｗ治療群において治療の５２週で同等であったが、差の統計的有意さの欠如にも拘らず、ＬＶＬ ＱＷ治療群は２４、３６および４８週でＬＶＬ Ｑ２Ｗ治療群と比較して指標の数値上より高い値を有した。これも薬剤を週一回使用した対象の治療群における臨床反応のより高い比率を裏付ける（図１３）。
レビリマブ療法のバックグランドに対するベースラインと比較したＥＳＲの変化の分析により、ＬＶＬ ＱＷおよびＬＶＬ Ｑ２Ｗ治療群は、試験薬剤の最初の投与後、赤沈速度の有意な低下を示すことが明らかになったが、この低下は治療の最初の２から４週中に最小の値に達し、その後著しく変化することなく、試験の終了まで最小のままであった（図１４）。
ＳＦ－３６質問によるクオリティ・オブ・ライフの身体的（ＰＨ）および精神的健康（ＭＨ）成分の評価の結果は、レビリマブ療法が、クオリティ・オブ・ライフの身体的および精神的健康成分の両方の、患者により報告された評価における改善により伴われることを示した。
関節における画像的変化の評価（Ｓｈａｒｐ－ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅ修正法による）は、指標の絶対値がレビリマブ療法のバックグランドに関してスクリーニングと５２週との間で統計的に有意に異ならなかったことを示した。しかしながら、指標の変化の分析により、５２週でＬＶＬ ＱＷとＬＶＬ Ｑ２Ｗ治療群との間に統計的に有意な差があることが（ｐ＝０．０４９４）明らかになった。ＬＶＬ ＱＷ治療群は１年中トータルスコアに変化がないことを示したが、ＬＶＬ Ｑ２Ｗ治療群は３人の対象で増大した画像的変化を示した。Ｓｔｅｉｎｂｒｏｃｋｅｒ法によるＲＡのＸ線ステージにおける増加はプラセボ／ＬＶＬ Ｑ２Ｗ治療群の１人の対象で観察されたのみであった。
関節リウマチのＸ線ステージにおける増加を有する対象の割合の評価は、ＬＶＬ ＱＷおよびＬＶＬ Ｑ２Ｗ治療群におけるＳｔｅｉｎｂｒｏｃｋｅｒ法によるＸ線ステージの進行を有する対象を明らかにしなかった。
主要エンドポイント効力に関するデータにより、すべての試験集団（ＰＰおよびＩＴＴ）において週一回および２週に一回のレジメンを使用するときの両方でプラセボに対するレビリマブの秀でた効力の仮説を受け入れることが可能になり、したがって、レビリマブの両方の試験投与レジメンが活動性関節リウマチの対象において効果的であり、試験がその目標を達成したと結論付けることが可能になる。また試験薬剤のより頻繁な投与（週一回１年間）は２週に一回のレジメンと比較して、目標の達成の時間および療法に対する反応の大きさの両方の観点から少しだけより良好な効力を示した。
活動性関節リウマチの対象における１年を通じたレビリマブの安全性に対するデータ分析により、１６２ｍｇの用量のレビリマブ製品が投与モードに関係なく有利な安全性プロフィールおよび低い免疫原性を有することが示された。
試験薬剤による治療の進行中我々は薬力学マーカー、すなわち増大した濃度のｓＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－６および低下した濃度のＣＲＰの血清濃度の有意な変化を観察した。週一回投与レジメンはｓＩＬ－６Ｒの濃度の有意により明白な増大（ＳＩＬ－６Ｒ阻害剤の群に特徴的）をもたらし、ＣＲＰ濃度のより速くてより明白な低下の傾向により、特徴付けられる。一般に、薬力学マーカーの動力学はレビリマブ製品による可溶性ＩＬ－６受容体の極めて効果的な中和を示し、これは次に血清中ＣＲＰ濃度の迅速で明白な低下として現れ、活動性関節リウマチの対象における炎症過程の有効な抑制を反映する。さらに、週一回レジメンにおけるレビリマブの投与は薬力学マーカーに関して２週に一回のレジメンと比較してより大きな効力を示した。
実施例６．薬力学の評価
可溶性インターロイキン－６受容体（ｓＩＬ－６Ｒ）およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清濃度を薬力学マーカーとしてこの研究で使用した。
薬力学パラメーターの分析は１０４人の対象からのデータを含んでいた：３５人の対象は週一回レビリマブのｓ／ｃ投与を受け（ＢＣＤ－０８９ ＱＷ治療群）、３４人の対象は２週に一回レビリマブのｓ／ｃ投与を受け（ＢＣＤ－０８９ Ｑ２Ｗ治療群）、３５人の対象はプラセボ治療群であった。
試験薬剤の最初の投与前の一回目の訪問時に試験に参加するというインフォームドコンセントを撤回したＢＣＤ－０８９ Ｑ２Ｗ治療群の１人の対象は薬力学分析から除いた。
可溶性ＩＬ－６受容体（ｓＩＬ－６Ｒ）の濃度の評価
血清中のｓＩＬ－６Ｒの濃度（ｓＩＬ６Ｒ阻害剤群の薬剤の特徴である試験薬剤による受容体のブロックを反映する）は両方の試験薬剤治療群の対象の血清で増大し、ＢＣＤ－０８９ ＱＷ治療群（３２４０９６０［１９３７０６０から４１０８０８０］ｐｇ／ｍｌで２０１６［１３４４から２０１６］時間後に最も高い値（Ｅｍａｘ）に達した。ＢＣＤ－０８９ Ｑ２Ｗ治療群は２０１６［１３４４；２０１６］時間後１８３５０３０［１５３６９２０から３０２０４００］ｐｇ／ｍｌのＥｍａｘを示した。プラセボ治療群はｓＩＬ－６Ｒ濃度の増大を示さず、Ｅｍａｘは９６［４８から５０４］時間後２２８４４０［１６８８２２から３６７３８０］ｐｇ／ｍｌであった。統計的に有意な差が試験薬剤治療群とプラセボ治療群との間（ｐ＜０．０００１；Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ試験）、および試験薬剤治療群間（ｐ＝０．０１１２；Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ試験）の両方で明らかであった。
ＳＩＬ－６Ｒ濃度の統計的分析の詳細な結果を下記表に示す。
投与されたＢＣＤ－０８９用量が濃度／時間曲線下の面積の値（ＡＵＥＣ０－ｌａｓｔ）を決定し、これはＢＣＤ－０８９ ＱＷ治療群およびＢＣＤ－０８９ Ｑ２Ｗおよびプラセボで有意な高い値に達した（ｐ＜０．０００１；Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ試験）。さらに、試験治療群間の差も有意な差を示した（ｐ＝０．００６６；Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ試験）（図１５）。
Figure 2023528068000017
Ｃ反応性タンパク質濃度の評価
治療群の対象の血清中Ｃ反応性タンパク質濃度は治療の経過中に違った低下を示した。最大の低減はＢＣＤ－０８９ ＱＷ治療群で検出され、Ｅｍｉｎは０［０；４０４］ｎｇ／ｍｌであり、６７２［３３６；１３４４］時間後に達成された。ＢＣＤ－０８９ Ｑ２Ｗ治療群における対応する値は７２［０；４２１］ｎｇ／ｍｌであり、これは１３４４［５０４；２０１６］時間後に到達したが、治療群間で有意な差は観察されなかった（ｐ＞０．０５）。
プラセボ治療群の最小のＣＲＰ濃度は１４２１［１０８７；２２６６］ｎｇ／ｍｌであり、３３６［９６；６７２］時間後に観察された。プラセボ治療群のＥｍｉｎおよびＥＴｍｉｎ指標は両方の試験薬剤治療群の対応する指標から有意に異なっていた（図１６）。
Figure 2023528068000018
試験薬剤による治療の経過中に我々は薬力学マーカーの血清濃度の有意な変化、すなわち増大したｓＩＬ－６Ｒ濃度および低下したＣＲＰ濃度を観察した。
薬力学指標の得られた値はプラセボ治療群で得られたものと統計的に有意な差を示した。また、ｓＩＬ－６Ｒの濃縮を特徴付けるパラメーター（その増大した濃度は試験薬剤による受容体のブロックを反映し、ｓＩＬ６Ｒ阻害剤群の薬剤の特徴である）も試験薬剤治療群間で有意な差を有した。さらに、ＢＣＤ－０８９ ｑｗ治療群のＣＲＰ濃度にＢＣＤ－０８９ Ｑ２Ｗ治療群と比較してより迅速で明白な低下の傾向があったが、これらの差異は有意でなかった。
一般に、薬力学マーカーの動力学はＢＣＤ－０８９製品による可溶性ＩＬ－６受容体の極めて効果的な中和を示し、これは次に血清ＣＲＰ濃度の迅速で明白な低下として現れ、活動性関節リウマチの対象において炎症反応の有効な抑制を示す。週一回レジメンでのＢＣＤ－０８９製品の投与は薬力学マーカーに関して２週に一回のレジメンと比較してより良好な効力を示した。
抗ＩＬ－６Ｒ療法の使用はサイトカイン放出症候群および成人（急性）呼吸窮迫症候群で有効であることが知られている。レビリマブの薬力学に関して得られた、ＩＬ－６シグナル伝達を効率的にブロックするその能力を示すデータを考慮すると、レビリマブはサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および成人（急性）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療に効果的であろうと結論することができる。
ＣＲＳは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、およびＣＯＶＩＤ－１９の対象で観察される増大したインターロイキン６（ＩＬ－６）レベルがＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル、呼吸器不全、ＡＲＤＳ、および不利な臨床転帰と関連するこれらの対象における死亡率の主因として確認されている。

Claims (67)

  1. （ｉ）５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
    （ｉｉ）０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
    （ｉｉｉ）２０から５０ｍｇ／ｍｌのポリオール；
    （ｉｖ）５から１０ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
    （ｖ）ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
    を含むレビリマブの水性医薬組成物。
  2. レビリマブが５から４０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１に記載の水性医薬組成物。
  3. レビリマブが２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１に記載の水性医薬組成物。
  4. レビリマブが１８０から２２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１に記載の水性医薬組成物。
  5. レビリマブが１８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１に記載の水性医薬組成物。
  6. 前記酢酸ナトリウム三水和物が０．４から１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  7. 前記酢酸ナトリウム三水和物が０．４から０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  8. 前記酢酸ナトリウム三水和物が０．４３６ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  9. 前記ポリオールが２０から２６ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１から８のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  10. 前記ポリオールが２３ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１から８のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  11. 前記ポリオールがマンニトールもしくはソルビトールまたはこれらの組合せから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  12. 前記グリシンが７から８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  13. 前記グリシンが７．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  14. 前記酢酸がｐＨ５．０まで加えられる、請求項１から１３のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  15. （ｉ）２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
    （ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
    （ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
    （ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
    （ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
    を含む、請求項１に記載の水性医薬組成物。
  16. （ｉ）１８０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
    （ｉｉ）０．４３６ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
    （ｉｉｉ）２３ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
    （ｉｖ）７．５ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
    （ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
    を含む、請求項１に記載の水性医薬組成物。
  17. （ｉ）５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
    （ｉｉ）０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
    （ｉｉｉ）１０から３２ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
    （ｉｖ）ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
    を含むレビリマブの水性医薬組成物。
  18. レビリマブが５から４０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１７に記載の水性医薬組成物。
  19. レビリマブが２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１７に記載の水性医薬組成物。
  20. レビリマブが１８０から２２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１７に記載の水性医薬組成物。
  21. 前記レビリマブが１８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１７に記載の水性医薬組成物。
  22. 前記酢酸ナトリウム三水和物が１．７から１．８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  23. 前記酢酸ナトリウム三水和物が１．７４４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  24. 前記アルギニン塩酸塩が１８から２４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１７から２３のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  25. 前記アルギニン塩酸塩が２１．１ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１７から２３のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  26. 前記酢酸がｐＨ５．０まで加えられる、請求項１７から２５のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  27. （ｉ）２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
    （ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
    （ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
    （ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
    を含む、請求項１７に記載の水性医薬組成物。
  28. （ｉ）１８０ｍｇ／ｍｌのレビリマブ；
    （ｉｉ）１．７４４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
    （ｉｉｉ）２１．１ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
    （ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸
    を含む、請求項１７に記載の水性医薬組成物。
  29. （ｉ）１６２ｍｇのレビリマブ；
    （ｉｉ）０．３９２ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物；
    （ｉｉｉ）２０．７ｍｇのマンニトールまたはソルビトールから選択されるポリオール；
    （ｉｖ）６．７５ｍｇのグリシン；
    （ｖ）ｐＨを５．０にする酢酸；および
    （ｖｉ）０．９ｍｌまでの注射用水
    を含むレビリマブの水性医薬組成物。
  30. （ｉ）１６２ｍｇのレビリマブ；
    （ｉｉ）１．５７ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物；
    （ｉｉｉ）１８．９９ｍｇのアルギニン塩酸塩；
    （ｉｖ）ｐＨを５．０にする酢酸；および
    （ｖ）０．９ｍｌまでの注射用水
    を含むレビリマブの水性医薬組成物。
  31. 前記酢酸が氷酢酸である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  32. 前記組成物が非経口投与向けである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  33. 前記組成物が筋肉内、静脈内、または皮下投与向けである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  34. 前記組成物がバイアル内に存在する、請求項１から３１のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  35. 前記バイアルがガラスバイアルまたはプラスチックバイアルである、請求項３４に記載の水性医薬組成物。
  36. 前記バイアルが４から２０ｍｌの容積を有する、請求項３４から３５に記載の水性医薬組成物。
  37. 前記バイアルが４ｍｌ、１０ｍｌまたは２０ｍｌの容積を有する、請求項３１に記載の水性医薬組成物。
  38. 前記組成物が注射器または自動注入装置内に存在する、請求項１から３１のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  39. 前記注射器または自動注入装置が、ガラスの注射器もしくは自動注入装置、またはプラスチックの注射器もしくは自動注入装置である、請求項３８に記載の水性医薬組成物。
  40. 前記注射器または自動注入装置が１ｍｌの最大容積を有する、請求項３８から３９に記載の水性医薬組成物。
  41. 前記組成物が充填済み注射器または充填済み自動注入装置内に存在する、請求項１から３１のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  42. 前記充填済み注射器または充填済み自動注入装置がガラスの充填済み注射器もしくは自動注入装置またはプラスチックの充填済み注射器もしくは自動注入装置である、請求項４１に記載の水性医薬組成物。
  43. 前記充填済み注射器または充填済み自動注入装置が１ｍｌの最大容積を有する、請求項４１から４２に記載の水性医薬組成物。
  44. 請求項１、１７、２９、３０のいずれか一項に記載のレビリマブの水性医薬組成物の、ＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害を治療または防止するための使用。
  45. ＩＬ－６Ｒ関連疾患または障害が：
    関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強皮症、移植片対宿主疾患、移植臓器拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性の免疫疾患、悪液質、成人（急性）呼吸窮迫症候群、スティル病、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、サイトカイン療法関連疾患、サイトカイン放出症候群、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、視神経炎、視神経脊髄炎、若年性関節リウマチ、巨細胞性動脈炎、多関節型若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎；がん、特に多発性骨髄腫および悪性固形腫瘍、大腸がん、前立腺がん、卵巣がん
    から選択される、請求項４４に記載の使用。
  46. 前記水性医薬組成物が非経口で投与される、請求項４４に記載の使用。
  47. 前記水性医薬組成物が筋肉内、静脈内、または皮下に投与される、請求項４６に記載の使用。
  48. 関節リウマチを治療するための、請求項１、１７、２９、３０のいずれか一項に記載のレビリマブの水性医薬組成物の使用。
  49. 前記水性医薬組成物が１６２ｍｇのレビリマブの用量で投与される、請求項４８に記載の使用。
  50. 前記水性医薬組成物が週一回または２週毎に一回投与される、請求項４８に記載の使用。
  51. 前記水性医薬組成物が非経口で投与される、請求項４８に記載の使用。
  52. 前記水性医薬組成物が筋肉内、静脈内、または皮下に投与される、請求項５１に記載の使用。
  53. メトトレキサートの使用をさらに含む、請求項４８に記載の使用。
  54. 活動性関節リウマチを治療するための、請求項１、１７、２９、３０のいずれか一項に記載のレビリマブの水性医薬組成物の使用。
  55. 前記水性医薬組成物が３２４ｍｇまたは６４８ｍｇのレビリマブの用量で投与される、請求項５４に記載の使用。
  56. 前記水性医薬組成物が２週に一回、または４週に一回、または６週に一回投与される、請求項５４に記載の使用。
  57. 前記水性医薬組成物が非経口で投与される、請求項５４に記載の使用。
  58. 前記水性医薬組成物が筋肉内、静脈内、または皮下に投与される、請求項５７に記載の使用。
  59. メトトレキサートの使用をさらに含む、請求項５４に記載の使用。
  60. 成人（急性）呼吸窮迫症候群またはサイトカイン放出症候群を治療または防止するための、請求項１、１７、２９、３０のいずれか一項に記載のレビリマブの水性医薬組成物の使用。
  61. 前記水性医薬組成物が３２４ｍｇまたは６４８ｍｇのレビリマブの用量で投与される、請求項６０に記載の使用。
  62. 前記水性医薬組成物が一回、または二回、または三回、または四回少なくとも８時間の間隔で投与される、請求項６０に記載の使用。
  63. 前記水性医薬組成物が非経口で投与される、請求項６０に記載の使用。
  64. 前記水性医薬組成物が筋肉内、静脈内、または皮下に投与される、請求項６３に記載の使用。
  65. ５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブを、
    ０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
    ２０から５０ｍｇ／ｍｌのポリオール；
    ５から１０ｍｇ／ｍｌのグリシン；および
    ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
    と混ぜ合わせるステップを含む、請求項１に記載の水性医薬組成物を生産する方法。
  66. ５から２２０ｍｇ／ｍｌのレビリマブを、
    ０．４から１．８ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム三水和物；
    １０から３２ｍｇ／ｍｌのアルギニン塩酸塩；および
    ｐＨを４．５－６．５にする酢酸
    と混ぜ合わせるステップを含む、請求項１７に記載の水性医薬組成物を生産する方法。
  67. 前記酢酸が氷酢酸である、請求項６５から６６に記載の方法。
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