JP2023527790A - チップ上に統合されたラボラトリの製造方法 - Google Patents

Abstract

ラボラトリ・オン・チップおよびその層の製造方法であって、この方法は、コンピュータプログラムにより、プリント回路（７）、流体の混合および反応キャビティ（３）、マイクロチャネル（２）、および各層に見られる電子部品の配置のための空間（１５）を設計する工程と、混合および反応キャビティ（３）、マイクロチャネル（２）、マイクロチャネルと電子部品を配置するための空間（１５）を接続する孔（８）を構成する異なる空隙および通路を、１つまたはそれ以上の生体適合性基板に機械的に形成する工程と、最初の工程で行われた設計に従ってプリント回路（７）が統合されるそれらの表面を生体適合性導電性材料でメタライゼーションする工程と、フォトリソグラフィと酸の攻撃とによってプリント回路（７）を形成する工程と、対応する空間（１５）に電子部品を接合する工程と、最終のラボラトリを構成するすべての層を接合する工程とを含む。

Description

本発明は、チップ上に統合されたラボラトリ（またはラボ・オン・チップ）の領域に属する。

本発明は、例えば、健康、獣医学、工業、化学、環境、農業食品、製薬などの分野に適用される。ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）装置、ＤＮＡ分析、クレアチニンや腫瘍マーカーなどのパラメータ分析システム、携帯型か否かを問わず、流体中のｐＨ測定、ガスや汚染物質センサの実行、反応装置や消化器装置の製造、オリーブオイル中の揮発性化合物など食品中の化合物の検出、または医薬品の製造や試験に使用できる。

ラボ・オン・チップは、製薬や農業食品など様々な分野での応用の可能性があるため、急成長している。これらの技術の最も興味深い応用の１つは、従来の分析システムを小型化して製造することである。この応用では、従来のシステムと比較して、必要な試薬の量や現在の分析コストの大幅な削減、プロセスの各工程がいつ行われ、完了したら結果を読み取るかを選択する、このプロセスに影響を与える付属の電子機器を用いたプロセスの自動化、プロセスに関わる液体の量の削減による分析の高速化、システム全体の小型化の可能性のようないくつかの改良を有し、電気接続できない場所でも分析可能となり、前述のすべての改良によりプロセス全体のコスト削減などの改良が行われる。

将来的には、これらの技術によって、臨床検査室や食品分析室などの従来の分析システムを置き換えることが可能になり、現在分かっている分析のコストを数桁下げることができるであろう。また、医療チームによる患者への結果読み上げのための再診をなくすことができる。

このタイプの装置の製造において未だ懸案となっている問題は、使用される材料および製造プロセスのコストが高いことであり、製造工程はまた工業化に時間がかかり困難であり、連続した製造プロセスができない。

本発明は、ラボ・オン・チップが、層間の生体適合性導電性材料中のプリント電子回路を統合する生体適合性材料の積層で構成され、電子回路自体に設計された、またはそれに接触して埋め込まれたアクチュエータおよびセンサを接続し、測定チャンバ、フィルタ、デカンタなどの所望の分析機能のために設計されたあらゆる種類の構造体と様々な層またはそれらの交差点を通る３次元マイクロチャネルシステムと結合する、高速かつより経済的で容易に再現できる製造プロセスで構成される。マイクロチャネルは、化学試薬やサンプルなどの流体を導入するためのチャンバに接続されており、電子制御の双方向ピストンで駆動される。プリント電子回路は、チップから送られてくる信号を供給、制御、解釈するために使用できる他の外部電子部品やシステムとの外部接続を備える。

このようなチップの製造に必要な技術的課題を解決するために、すべての層が、例えば、これらに限定されないが、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）、ＣＯＣ、ポリカーボネート、シリコンなどの生体適合性材料で形成される、層の製造プロセスが設計されている。

製造プロセスは、生体適合性材料の表面のうち、生体適合性プリント電子回路を一体化することが望まれる表面をメタライゼーションする工程を含む。メタライゼーションは、樹脂を使用してプレハブ金属層を生体適合性基板に接着させる工程に基づいている。フォトリソグラフィで金属にトラックのパターンを形成した後、樹脂を除去することで、液体や試料と接触する表面が生体適合性ポリマや金属で形成されることになる。このように、メタライゼーションされた生体適合性基板は、従来の方法でプリント回路を形成することができ、高コストの金属や高度に専門的な製造方法に頼ることなく、生体適合性構造内に能動電子部品を追加することが可能である。

生体適合性材料の異なる層には、マイクロチャネルや孔が（例えばレーザで）刻まれ、カットされ、ドリルされ、あるいは刻印されており、例えばポリマなどの異なる層や基板が接合されると、それらがマイクロチャネルを構成し、電子部品を収容し、駆動システムを構成し、チップの各エリアの物理的分離が形成される。

プリントされたエレクトロニクス回路と同様、このラボラトリは、また、デバイスの層に組み込まれた電子センサやアクチュエータを含む。センサは、温度、ｐＨ、輝度などの物理パラメータを測定し、それらは機械的な駆動システムと電子基板にリンクされている。センサが記録したデータは、プロセッサで処理され、解釈される。このようにして、チップ内の試験条件の制御、温度などのパラメータの測定や操作、あるいは発光器や受光器などを用いた分析プロセス内の操作を行うことが可能となる。これは、金属層と流体の接触が常にこの目的のために特別に設計された箇所で行われ、非生体適合性の電子部品が防水キャビティ内に隔離され、導電層を介して接続されているという事実によって可能である。

本明細書を補完し、本発明の特徴のより良い理解を助けるために、１組の図が本明細書の不可欠な部分として含まれ、例示であって限定するものではない方法で、以下に表される。

本発明にかかるラボラトリ・オン・チップの平面図である。 本発明にかかるラボラトリの３Ｄ図である。 本発明にかかるラボラトリ・オン・チップの平面図［Ａ］および断面図［Ｂ］である。 図３のマイクロ流体チップの上層の製造工程を示す断面図である。 図３のマイクロ流体チップの中間層の製造工程を示す断面図である。 図３のマイクロ流体チップの下層の製造工程を示す断面図である。 上層［Ａ］、中間層［Ｂ］、および下層［Ｃ］を接合して完全なマイクロ流体チップ［Ｄ］を形成する工程を示す断面図である。

本発明は、チップ上に統合されたラボラトリとその製造プロセスからなる。このラボラトリは、以下の特徴：
ａ）生体適合性マイクロチャネルからなり、基板材料の溶融温度によって制限された熱プロセスの影響を受けやすい１つまたは複数の３次元構造であって、ｉ）同一サンプルまたは異なるタイプのサンプルに対して異なる性能要件を有するプロセスを同時に実行すること、ｉｉ）フィルタを組み込まずに液体中の懸濁粒子のデカンテーションなど３次元構造で生じる物理効果を用いるマイクロ流体プロセスを組み込むこと、またはｉｉｉ）チップ内の異なるエリアを物理的に区分し必要に応じてそれらを分離（化学、熱または光絶縁）すること、を可能にすること、
ｂ）１つまたは複数の生体適合性プリント電子回路であって、ｉ）マイクロ流体プロセスを局所的に（チップの１つの領域でのみ）測定し内部で操作すること、ｉｉ）チップ内の１つの領域のみを加熱し、そこで行われる他のプロセスに影響を与えることなくその領域で正確に測定を行い、電気信号をチップの望ましい領域に伝達することが可能で、電子測定を行うとともに、電子的な読み取りを行い、チップ上に統合されたアクチュエータ（ヒータ、ライト、センサなど）を操作するために、チップの所望の領域で電気信号を送信できること、ｉｉｉ）電気トラックの設計自体を使用して、ヒータ、電極またはアンテナなどのアクティブ構造を形成すること、ｉｖ）チップ自体の中に電気トラックに接続された電子部品（センサまたはアクチュエータ）を組み込み、それらが必要となる可能性がある液体または領域に接触するか非常に近くであること、またはｖ）チップとあらゆるアクチュエータ、センサまたは外部コントローラの電気接続を完全に確保できること、を可能にすること、を有する。

図１を参照すると、本発明にかかるラボラトリ・オン・チップは、分析が行われる測定または反応チャンバ（３）が配置されている複数のマイクロチャネル（２）を備える。また、ヒータ（１２）の形でいくつかの熱アクチュエータが形成されているプリント電子回路（７）、電極（１３）の形のいくつかのセンサ、および電子部品（１０）が含まれる。流体の混合、ろ過、デカンテーション、加熱などの流体プロセスは、マイクロチャネルで行われる。

図３では、外部駆動システム（図示せず）から分離された流体（４）がピストン（５）の手段によって封入される駆動層、測定または反応チャンバ（３）が配置されている中間層、および測定と、測定および反応チャンバ（３）のプロセスの制御とを実施する電子部品、センサ（１０）およびアクチュエーター（１１）が配置されているプリント電子回路（７）を有する金属下層が見える。異なる層のすべてのマイクロチャネル（２）は、孔（８）を通して互いに、およびチップの外部に接続されている。プリント電子回路は、この目的のために形成された電子接点（６）を介して外部と通信する。

本発明の製造方法は、第１段階において、特定の分析に必要となるすべてのチャネル、回路およびアクチュエータを備えた完全なチッププロセッサによって実施される方法による設計を含む。この設計は、例えば、ＡｕｔｏＣＡＤ（登録商標）等の適切なプログラムを用いて、コンピュータ上で実施される。

図４に示すように、上層の製造は、基材（１）の使用から始まり、そこから縮小された部品が得られ、その後に機械加工される。そのために使用可能なプロセスのいくつかは、ＣＮＣ機械加工、レーザアブレーション、熱可塑性部品の射出成形またはホットエンボスである。機械加工によって、貫通孔（８、図４Ｂ、４Ｃ）およびこの孔によって接合されたマイクロチャネル（２、図４Ｄ）が形成される。

図５では、図３のマイクロ流体チップの中間層を製造する方法を見ることができる。この方法では、測定チャンバ（３）と、層が接合されると内部に電子部品を収容するキャビティ（１５）が製造される。

図６では、図３のチップの下層を製造する方法を見ることができる。生体適合性基板（１）を出発点［Ａ］として、メタライズ工程［Ｂ］を実施し、そこからプリント回路を出現させる（７）。フォトレジン（９）を金属層上に堆積させ［Ｃ］、フォトリソグラフィー［Ｄ］と酸による現像処理［Ｅ］を行い、生体適合性プリント電子回路を製造することができる。露出したボンディング樹脂（６）を除去した後［Ｆ］、必要なマイクロチャネルと貫通孔（８）［Ｇ］を製造する。この場合は貫通孔（８）のみである。

最後に、マイクロ流体チップを構成する層を接着する前に、アクチュエータ（１０）およびセンサ（１１）またはヒータを、チップのそれらのために設計された領域に配置する［Ｈ］。他の実施態様では、ヒータまたはアンテナを追加することができる。

より詳細には、生体適合性金属層は、電気めっき、スパッタリング、または金属箔を基板に付着させるなどの方法によって堆積させることができる。この金属層に対してフォトリソグラフィよる機能化処理を行い、まず、感光性樹脂増感剤（感光性樹脂の種類に応じて、紫外線、可視光、赤外線）を用いて表面の特定領域を露光することにより、選択的に活性化される感光性樹脂層（６）を堆積する。樹脂が露光されると、樹脂は現像され、エッチングまたは化学エッチングプロセスによって樹脂の感光部に蒸着された金属が除去され、先に述べたような特定のメタライズパターンが形成される。メタライゼーションは、例えばＰＭＭＡの高分子基板から、アルミニウム、金、チタン、ＩＴＯまたはニチノールのような導電性の生体適合性材料を用いて行われる。

表面のメタライゼーションを実施するために、まず、エタノールやアセトンなどの揮発性溶剤の助けを借りて、ポリマ表面から可能性のある残留物の洗浄と除去が行なわれ、揮発性溶剤は表面に残留物を残さずに素早く蒸発し、滅菌もされる。洗浄後、エポキシ樹脂などの接着剤を塗布し、数１０ミクロンの厚さの均一な層を形成する。この新しい層の上に金属箔を蒸着し、全面に均一な圧力をかけ、層の連続性を確保する。これには、熱ロールラミネーターで圧力をかける方法と、自動熱板プレス機に部品を挿入する方法がある。樹脂を硬化させるために６５℃から１００℃の温度と、０．５トンから３トンの圧力を、５分から１５分程度かける必要がある。

酸による攻撃は、例えば、３７％発煙塩酸と１１０容量の過酸化水素を等量で混合した溶液など、さまざまな溶液を用いて行うことができる。この溶液は、ポリマ基材を損傷することなく金属を攻撃することができ、それによって、露出部分がメタライゼーションに使用される接着樹脂の層をまだ有するポリマ表面に、印刷された電子回路を残すことができる。この樹脂は、プロセス後に露出する金属層の接着樹脂とともに、基礎のポリマ基板やプリント電子回路にダメージを与えることなく樹脂を攻撃することが可能なアセトン、イソプロパノール、エタノールなどの有機溶剤によって除去される。

このようにして、装置内の電子要素の統合と、付属の電子システムとの双方向の電気信号の伝送のための基礎となる、特定の金属設計が得られる部品が残る。

閉鎖ピストン（５）は、ラボ・オン・チップ内のカプセル化された流体（４）を、ピストンの孔（１４）に接続されている可動ピストンを介して、それを操作する外部のインパルスメカニックから分離させる。ピストンが流体を両方向に操作し、その推進または吸引を生じさせることも可能である。ピストンの動きは、外部の電子システムによって制御され、実行される特定のタイプの分析用の、特定のソフトウェアによって自動化される。

デバイスを構成する層の接合（図７Ａ～７Ｄ）は、有機溶媒を使用し、圧力と温度を組み合わせて行われ、追加の接着剤を使用してもしなくてもよい。この製造工程を経て、図７Ｄに示すような、複数の層を持つ完全なデバイスが得られる。

最終的なデバイスは、１～１０ｍｍの間の異なる厚さで、この目的のために設計されたチャンバ（３）によって互いに接続されたマイクロチャネルを有する複数のポリマ層と、層または経路の重なりによって特定の領域で互いに物理的に接触することにより接続され得る異なるプリント電気層と、を有することが可能である。

これらの構造を組み合わせることで、広く用いられている３つの分析技術、すなわちポリメラーゼ連鎖反応（またはＰＣＲ）による遺伝子配列の増幅と検出、酵素結合吸収免疫測定法（またはＥＬＩＳＡ）による特定の抗体および抗原の検出と定量化、および電極または電気化学検出による生化学パラメータおよびイオンの検出、を使用して特定のパラメータの研究を可能にする一連の機能を実行することができる。センサによって収集されたデータは、マイクロチャネル（２）内の液体の進行を監視するのに役立ち、アクチュエータの操作をフィードバックするのに使用することができ、これにより、正確かつ安全に制御された体積の推進を実行したり、ペルチェセル、可変温度抵抗（ＮＴＣ）、または熱抵抗を用いて液体の温度を変化させることができる。加えて、例えば集積型熱センサ（ＮＴＣ）または光学アクチュエータ（ＬＥＤ）などのこれらのセンサによって収集されたデータのアクチュエータプラットフォーム（図示せず）に取り付けられた電子機器への通信は、それが機械システムの各動作を可視化、制御および空間一時パラメータ化し、さらにマイクロチャネル（２）内の液体の前進をリアルタイムで監視できる、閉回路を形成する。

ラボラトリは、また、メタライゼーション層（加熱速度がそれほど高い優先順位ではないそれらのアプリケーションのための）または急速加熱カートリッジ上の加熱トラックとなる、独立した活性化加熱ゾーンを備える。

ラボラトリに含まれる電子部品を制御し、ラボラトリのセンサからデータを収集するために、一連のコンタクト電極が、中央電子機器への接続を通じて、マイクロチャネルを含む部分のセンサおよび測定電極によって収集された情報を送信し、分析システムに組み込まれたプロセッサに伝達することができるように構成される。

ＰＭＭＡのような、操作や製造が容易な安価な材料を使用し、フォトリソグラフィによるメタライゼーション工程と、レーザ彫刻、マイクロミリング、またはホットエンボスによるマイクロチャネルの製造により、全プロセスを工業的かつ連続的に実施することが可能になる。

生体適合性があり、基板材料の溶融温度（例えば、ポリメチルメタクリレートで１０５℃またはＣＯＣで１６０℃のような）によって制限される熱プロセスの影響を受けやすい３次元マイクロ流体ラボ・オン・チップ構造の形成によって、以下の目的：
ａ）同じ試料または異なる種類の試料に対して、性能要求の異なる物理的、化学的または生物学的プロセスを同時に実行すること、
ｂ）例えば、流体中の懸濁液中の粒子のデカンテーションを、フィルタを用いずに行うような、３次元構造で生じる物理的効果を利用したマイクロ流体プロセスを統合すること、
ｃ）チップの異なる領域を物理的に区分けし、必要に応じて分離すること（化学的、熱的、光学的な絶縁）、が達成される。

ラボ・オン・チップのいずれの領域も生体適合性のあるプリント回路に変えることができるという事実によって、以下の目的：
ａ）マイクロ流体プロセスを局所的に（チップの１つの領域のみで）測定し、内部的に作用させること。チップの１つの領域のみを加熱し、その領域で行われる他のプロセスに影響を与えることなく、正確な測定ができること。チップの所望の領域で電気信号を伝送し、電子的な読み取りを行うと共に、チップに組み込まれたアクチュエータ（ヒータ、照明、センサーなど）を動作させることができるようにすること、
ｂ）電気トラックの設計そのものを利用して、ヒータ、電極、アンテナなどの能動的な構造物を形成すること、
ｃ）電気トラックに接続された電子部品（センサやアクチュエータ）をチップ内部に組み込むことができ、それらは必要とされる液体や領域に接触しまたは非常に近くにあり、操作や測定への干渉を最大限排除できること、
ｄ）チップと外部アクチュエータ、センサ、またはコントローラとの完全な電気的な接続を確保すること、が達成される。

Claims (4)

1. ラボ・オン・チップの層の製造方法であって、
   コンピュータプログラムにより、プリント回路（７）、流体のための混合および反応キャビティ（３）、マイクロチャネル（２）、および各層に見られる電子部品の配置のための空間（１５）を設計する工程と、
   混合および反応キャビティ（３）、マイクロチャネル（２）、マイクロチャネルを接続する孔（８）、および電子部品を配置するための空間（１５）を構成する異なる空隙および通路を、１つまたはそれ以上の生体適合性基板に機械的に形成する工程と、
   最初の工程で形成された設計に従って、プリント回路（７）が統合されるこれらの表面を生体適合性導電性材料でメタライゼーションする工程と、
   フォトリソグラフィと、酸による攻撃とにより、プリント回路（７）を形成する工程、
   対応する空間（１５）に電子部品を接合する工程と、
   最終のラボラトリを構成するすべての層を接合する工程と、を含み、
   メタライゼーションは、予め作製された生体適合性導電性材料を樹脂によって生体適合性基板に接着することによって行われる方法。
2. 生体適合性基板は、以下の材料：ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリ３，４－エチレンジオキシチオフェン（ＰＥＤＯＴ）、環状オレフィンのコポリマ（ＣＯＣ）、ポリカーボネート、またはシリコン、の１つまたはそれ以上を含む請求項１にかかる方法。
3. 生体適合性導電性材料は、アルミニウム、銀、金、白金、チタン、ＩＴＯ、グラフェン、またはニチノールのうちの１つまたはそれ以上である請求項１または２に記載の方法。
4. 電子部品は、アクチュエータ（１１）またはセンサ（１０）である請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

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