CN115885589A - 集成在芯片上的实验室的制造过程 - Google Patents

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Abstract

一种芯片实验室及其分层制造方法，其中所述方法包括：通过计算机程序设计各层中要设置的印刷电路(7)、流体的混合和反应腔(3)、微通道(2)和用于放置电子元件的空间(15)；在一个或多个生物相容性衬底中机械加工将构成所述混合和反应腔(3)、微通道(2)、连接所述微通道的孔(8)和用于随后放置电子元件的空间(15)的不同空隙和通道；用生物相容性导电材料对根据在第一步骤中进行的设计将要集成所述印刷电路(7)的表面进行金属化；通过光刻法和酸侵蚀产生印刷电路(7)；将电子元件粘合在相应的空间(15)中；连接构成最终实验室的所有层。

Description

集成在芯片上的实验室的制造过程
技术领域
本发明属于集成在芯片上的实验室(即芯片实验室(lab-on-chip))的领域。
本发明应用于例如卫生、兽医、工业、化学、环境、农业食品和制药领域。它可以用于PCR(聚合酶链式反应)器件(即DNA分析、参数分析系统，便携式或非便携式的，例如针对肌酸酐或肿瘤标记物)，用于测量流体中的pH，用于执行气体或污染物感测，用于制造反应器件或消化器件(digester device)，用于检测食品中的化合物(例如橄榄油中的挥发性化合物)，或用于生产和测试药物。
背景技术
芯片实验室由于其在不同领域如制药或农业食品中的潜在应用而正在蓬勃发展。这些技术的最令人感兴趣的应用之一是制造小型化的传统分析系统。与传统系统相比，这种应用具有一些改进，例如：减少了所需试剂的量和目前分析的很大一部分成本；使用连接的电子器件而实现过程的自动化，所述电子器件通过选择过程的每个步骤何时发生并且一旦完成所述过程就读取结果而影响所述过程；由于减少了在过程中涉及的流体的量而使得分析更快；使整个系统可能便携，从而允许在不能电连接的地方进行分析；并且由于所有前述改进，降低了整个过程的成本。
在将来，这些技术将有可能替代传统的分析系统，例如临床实验室或食品分析实验室，从而将目前我们所知的分析成本降低几个数量级。这也将允许免除医疗小组为读取结果的二次医疗访问病人。
在制造这种类型的器件方面，由于所使用的材料和制造工艺的成本很高而仍存在待解决的问题，这些制造工艺还缓慢，难以工业化，并且不允许连续的制造工艺。
发明内容
本发明包括一种快速、更经济且易于再现的制造方法，其中芯片实验室由连续的生物相容性材料层组成，这些生物相容性材料层将印刷电子电路集成在层之间的生物相容性导电材料中，这些电路连接了设计在电子电路本身或嵌入与之接触的致动器和传感器，这些电路与一个三维微通道系统相结合，该三维微通道系统贯穿各层或与为期望的分析功能而设计的所有类型的结构(例如测量室、过滤器、倾析器(decanter)等)的交叉点。微通道连接到用于引入流体(例如化学试剂或样品)的室，所述流体由电子控制的双向活塞驱动。印刷电子电路与其它外部电子元件或系统具有外部连接，可用于提供、控制或解释来自芯片的信号。
为了解决制造这种芯片所必需的技术挑战，已经设计了一种分层制造工艺，其中所有的层都由生物相容性材料制成，例如但不限于PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)、COC、聚碳酸酯、硅等。
该制造工艺包括使生物相容性材料的那些表面金属化，期望在这些表面上集成生物相容性(bicompatible)印刷电子电路。金属化是通过使用树脂将预制金属层粘附到生物相容性衬底上。在通过光刻法在金属中产生轨道图案后，除去树脂，使得与液体或样品接触的表面将由生物相容性聚合物或金属制成。以这种方式，实现了金属化的生物相容性衬底，其中可以通过传统方法产生印刷电路，并且在生物相容结构内添加有源电子元件，而不必采用高成本金属或高度专用的制造方法。
在不同的生物相容性材料层中，微通道或孔被雕刻、切割、钻孔或压印(例如通过激光)，一旦例如聚合物的不同层或衬底被接合，它们构成微通道，容纳电子元件，构成驱动系统或限定芯片的每个区域的物理间隔。
与印刷电子电路一样，实验室还包括内置在器件的层中的电子传感器和致动器。传感器测量物理参数，例如温度、pH、发光度等，并且它们被连接到机械驱动系统和电子板(electronic board)。由传感器记录的数据在处理器中被处理和解释。以这种方式，可以执行对芯片内的测试条件的控制，测量和操作诸如温度的参数，或者通过例如光发射器或接收器在分析过程内操作。因为流体与金属层的接触总是在为此目的明确设计的点处发生，因此非生物相容的电子元件可以被隔离在水密空腔内并通过导电层连接。
附图说明
为了补充所进行的描述并且为了帮助更好地理解本发明的特征，包括了一组附图作为所述描述的组成部分，其中，通过例示而非限制的方式提供下述附图。
图1是根据本发明的芯片实验室的平面图。
图2是根据本发明的实验室的三维视图。
图3示出本发明的芯片实验室的平面图[A]和剖面图[B]。
图4是图3中的微流控芯片的上层的制造工艺的剖面图。
图5是图3中的微流控芯片的中间层的制造工艺的剖面图。
图6是图3中的微流控芯片的下层的制造工艺的剖面图。
图7是用于粘合上层[A]、中间层[B]和下层[C]以形成完整的微流控芯片[D]的工艺的剖面图。
具体实施方式
本发明包括集成在芯片上的实验室及其制造工艺。实验室具有以下特点：
a)一个或几个生物相容性微通道的三维结构，易受由衬底材料(substratematerial)的熔融温度限制的热工艺影响，其允许i)在同一样品或不同类型的样品上同时进行具有不同性能要求的工艺，ii)结合在三维结构中发生的利用物理效应的微流控工艺，例如在不结合过滤器的情况下倾析在流体悬浮液中的颗粒，或iii)根据需要(化学、热或光的绝缘)物理切割芯片的不同区域以将它们隔离。
b)一个或多个生物相容的印刷电子电路，其允许i)在局部(仅在芯片的一个区域上)测量和内部操作微流控工艺，ii)仅加热芯片的一个区域并对其进行精确测量，而不影响其中执行的其余工艺，能够在芯片的所需区域中传输电信号，以执行电子读数和操作集成在芯片上的致动器(加热器、灯、传感器等),iii)使用电子轨道设计本身产生诸如加热器、电极或天线的有源结构，iv)结合与在芯片本身内的电子轨道连接的电子元件(传感器或致动器)，所述电子元件与流体或可能需要流体的区域接触或非常接近，或v)确保芯片与任何致动器、传感器或外部控制器完全电连接。
参考图1，根据本发明的芯片实验室设置有多个微通道(2)，测量或反应室(3)位于微通道(2)中进行分析。它还包括印刷电子电路(7)，其中已经限定了几个以加热器(12)形式的热致动器，以电极(13)形式的几个传感器，并且已经包括了电子元件(10)。流体工艺，例如流体的混合、过滤、倾析或加热将在微通道中进行。
在图3中，可以看到驱动层，其中与外部驱动系统(图中未示出)隔开的流体(4)通过活塞(5)封装；中间层，所述测量或反应室(3)被定位在其中；以及金属下层，其具有印刷电子电路(7)，在该印刷电子电路(7)上具有执行测量和反应室(3)的测量和控制工艺的电子元件传感器(10)和致动器(11)。不同层的所有微通道(2)彼此连接并连接到芯片通孔(8)的外部。印刷电子电路通过限定的电子触点(6)与外部通信。
本发明的制造方法的第一步骤包括通过多种方法由完整芯片处理器实施所有通道、电路和致动器的设计，这将需要特定的分析。该设计在计算机上进行，例如，使用合适的程序，例如AutoCAD等。
如图4所示，上层的制造从使用基底材料(1)开始，由此获得尺寸减小的部件，该部件随后被加工，一些可用的工艺是CNC加工、激光烧蚀、和热塑性部件的注射成型或热压印。通过所述加工，形成通孔(8，图4B,4C)和由所述孔连接的微通道(2，图4D)。
在图5中，可以看到制造图3的微流控芯片的中间层的方法。在该方法中，制造测量室(3)以及腔(15)，其中在多个层粘合时将电子元件容纳在腔(15)中。
在图6中，可以看到制造图3中的芯片的下层的方法。从生物相容性衬底(1)开始[A]，进行金属化工艺[B]，由此产生印刷电路(7)。将感光树脂(photoresin)(9)沉积在金属层上[C]，以允许通过光刻(photolithography)[D]和酸侵蚀[E]进行显影工艺，从而制造生物相容性印刷电子电路。除去暴露的粘结树脂(bonding resin)(6)后[F]，制造必要的微通道和通孔(8)[G]。在该实例中，仅有通孔(8)。
最后，在粘合构成微流控芯片的层之前，致动器(10)和传感器(11)或加热器放置在芯片的为它们设计的区域上[H]。在其它实施方式中，可以添加加热器或天线。
更具体地，生物相容性金属层可以通过诸如电镀、溅射或将金属箔粘附到衬底上的方法来进行沉积。通过光刻在该金属层上进行功能化处理，首先沉积光敏树脂层(6)，通过使用光敏树脂敏化剂(紫外光、可见光或红外光，这取决于光敏树脂的类型)曝光表面的特定区域而被选择性地活化。一旦树脂被暴露，则将树脂显影，并且通过刻蚀或化学刻蚀工艺去除沉积在所述树脂的敏化区域上的金属，产生如前所述的特定金属化图案。用导电的生物相容材料例如铝、金、钛、ITO或镍钛诺(nitinol)从例如PMMA的聚合物衬底进行金属化。
为了进行表面的金属化，首先，借助于挥发性溶剂如乙醇或丙酮进行清洁，从聚合物表面除去可能存在的残余物，所述挥发性溶剂快速蒸发而不在表面上留下残余物，该表面也被灭菌。清洁后，沉积粘合剂树脂(adhesive resin)，例如环氧树脂，从而产生厚度为几十微米的均匀层。金属箔沉积在该新制的层上，并在整个表面上施加均匀的压力以确保该层的连续性。为此，使用几种方法：通过使用热辊层压机施加压力或将部件插入自动热板压机中。该方法需要在65℃至100℃之间的温度下进行树脂的特定固化，并施加0.5至3吨之间的压力持续约5至15分钟。
可以用不同的溶液进行酸侵蚀，例如110体积的等量过氧化氢和37％发烟盐酸。这种溶液能够侵蚀金属而不损坏聚合物衬底，从而留下印刷在聚合物表面上的电子电路，该聚合物表面的暴露部分仍具有用于金属化的粘合剂树脂层。通过使用有机溶剂如丙酮、异丙醇或乙醇来去除该树脂和在该方法之后暴露的金属层的粘结树脂，这些有机溶剂侵蚀树脂而不损害基底聚合物衬底或印刷电子电路。
因此，留下的部件上将获得特定的金属设计，该金属设计可以用作集成器件内的电子元件以及与所连接的电子系统双向传输电信号的基础。
闭合活塞(5)使芯片实验室中的封装流体(4)与外部脉冲机构隔离，该外部脉冲机构通过与活塞中的孔(14)连接的活动活塞(mobile piston)来操作该闭合活塞(5)。活塞可以在两个方向上操作流体，产生冲力或吸力。活塞的运动由外部电子系统控制，该外部电子系统借助于特定软件而自动化，用于要执行的特定类型的分析。
构成器件的各层的连接(图7A-7D)是使用有机溶剂和使用压力和温度的组合来进行的，其可以借助或可以不借助额外使用的粘合剂。通过该制造工艺，如图7D所示获得了具有多层的完整器件。
最终的器件可以具有几个聚合物层，甚至具有1至10mm之间的不同厚度，微通道通过设计的室(3)而实现使它们彼此连接的目的，以及不同的印刷电子层可以通过在某些区域上通过重叠的层或路径彼此物理接触而连接。
通过组合这些结构，可以进行一系列功能，从而允许通过使用三种广泛使用的分析技术来研究某些参数：通过聚合酶链式反应(或PCR)来扩增和检测基因序列，使用酶联吸收免疫测定技术(或ELISA)检测和定量特异性抗体和抗原，以及通过使用电极或电化学检测来检测生化参数和离子。由传感器收集的数据将用于监测微通道(2)内的流体的进展，并且可以用于反馈致动器的操作，并且因此可进行精确和安全控制的体积脉冲，甚至使用珀尔帖电池(Peltier cells)、可变温度电阻(NTC)或热电阻来改变所述液体的温度。此外，由这些传感器(例如集成热传感器(NTC)或光学致动器(LED))收集的数据与连接到致动器平台(图中未示出)的电子器件的通信将产生闭合电路，在其中可以对机械系统的每个动作进行可视化、控制和空间临时参数化，以及实时监测微通道(2)内液体的推进。
实验室还配备有独立的和激活的加热区域，其可以是金属化层上的加热轨道(对于加热速率不是那么高优先级的那些应用而言)或快速加热盒。
为了控制包括在实验室中的那些电子元件并从实验室的传感器收集数据，已经配置了一系列接触电极，这些接触电极通过它们与中央电子器件的连接，能够传输由传感器收集的信息和测量包括微通道的部件的电极，并使它们与集成在分析系统中的处理器通信。
通过使用容易操纵或制造的廉价材料，例如PMMA，通过光刻技术进行的金属化步骤，并通过激光雕刻、微铣或热压印而制造微通道，可以在工业和和系列化的基础上进行整个过程。
通过创建三维微流控芯片实验室结构，其是生物相容性的并易于受衬底材料(例如聚甲基丙烯酸甲酯105°或COC 160°)的熔融温度限制的热工艺影响，从而实现了以下目的：
a)在同一样品或不同类型的样品上同时进行具有不同性能要求的不同的物理、化学或生物工艺。
b)结合使用在三维结构中发生的物理效应的微流控过程，例如在不包括过滤器的情况下倾析流体中的悬浮液中的颗粒。
c)根据需要(化学、热或光绝缘)对芯片的不同区域进行物理切割以将其隔离。
利用芯片实验室的任何区域都可以被转换为生物相容的印刷电路的事实，实现了以下目的：
a)能够局部地(仅在芯片的一个区域上)测量和内部作用于微流控过程。能够仅加热芯片的一个区域并对其进行精确测量，而不必影响对其执行的其余过程。能够在芯片的所需区域中传输电信号，执行电子读数和操作集成在芯片上的致动器(加热器、灯、传感器等)。
b)使用电子轨道本身的设计来产生诸如加热器、电极或天线的有源结构。
c)能够将连接到的电子轨道的电子部件(传感器或致动器)结合到芯片本身内部，所述电子轨道与可能需要它们的流体或区域接触或非常接近，从而最大限度地消除所有可能干扰操作或测量的因素。
d)确保芯片与任何外部致动器、传感器或控制器的完全电连接。

Claims (4)

1.一种分层制造芯片实验室的方法，其包括以下步骤：
借助于计算机程序，设计各层中要设置的印刷电路(7)、用于流体的混合和反应腔(3)、微通道(2)和用于放置电子元件的空间(15)；
在一个或多个生物相容性衬底中机械加工不同的空隙和通道，所述空隙和通道将构成所述混合和反应腔(3)、所述微通道(2)、连接所述微通道的孔(8)和用于随后放置电子元件的所述空间(15)；
用生物相容性导电材料对根据第一步骤中所做的设计将要集成所述印刷电路(7)的表面进行金属化；
通过光刻法和酸侵蚀产生所述印刷电路(7)；
将所述电子元件粘合在相应的所述空间(15)中；
接合构成最终的实验室的所有层，
其中，通过借助于树脂将预先制作的生物相容性导电材料粘附到所述生物相容性衬底上，进行金属化。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述生物相容性衬底包括以下材料中的一种或多种：聚甲基丙烯酸甲酯PMMA、聚对苯二甲酸乙二醇酯PET、聚二甲基硅氧烷PDMS、聚3,4-亚乙基二氧噻吩PEDOT、环烯烃共聚物COC、聚碳酸酯或硅。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述生物相容性导电材料是以下材料中的一种或多种：铝、银、金、铂、钛、ITO、石墨烯或镍钛诺。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述电子元件是致动器(11)或传感器(10)。
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