JP2023526058A - 抗血小板剤による血栓症及び関連疾患の治療 - Google Patents

抗血小板剤による血栓症及び関連疾患の治療 Download PDF

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Abstract

本開示は、対象における血栓症及び関連状態の治療のための抗血小板剤の使用に関する。抗血小板剤、好ましくはＴＧＸ２２１又はＡＺＤ６４８２等のホスホイノシチド３－キナーゼベータ（ΡΙ３Κβ）阻害剤は、単独で、又は血栓溶解剤、好ましくは組換え組織プラスミノーゲン活性化剤（ｒｔＰＡ）、及び／又は抗凝固剤、好ましくはアルガトロバンと組み合わせて投与されてもよい。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月１４日に出願されたオーストラリア仮特許出願第２０２０９０１５５８号からの優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、血栓症又は血栓症に起因又は関連する疾患又は状態の治療及び予防的治療の分野に関する。本開示は、抗血小板剤を対象に投与することを含む、対象における血栓症及び関連状態の新しい治療及び予防的治療を提供する。抗血小板剤は、単独で、又は血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤と組み合わせて投与され得る。
我々は、様々な原因に起因する血栓症の臨床的な発症の数が増えていることをますます認識している。
血栓症のプロセスは、血液内の凝固因子と、細胞成分のうちの１つである血小板との間の複雑な相互作用である。これらの細胞断片は、血栓性障害の病理に関与し、血小板機能の阻害は、心筋梗塞及び脳卒中等の状態において保護的である。血小板内の生化学的経路の１つは、ＰＩ３キナーゼベータ（ＰＩ３Ｋβ）として知られている。この経路の薬理学的アンタゴニスト（ＡＺＤ６４８２）は、血小板機能を遮断することが以前に実証されている。現在の既存の抗血小板療法（アスピリン及びクロピドグレルなど）は、出血合併症と関連しており、そのいくつかは生命を脅かし得る。
本開示は、抗血小板剤が血栓症及び関連する状態の既知の治療の有効性を増強することができるという本発明者らの驚くべき発見に基づく。したがって、本開示は、抗血小板剤の投与を含む、血栓症又は血栓症に起因又は関連する疾患又は状態の治療のための補助療法を提供する。
一態様において、本開示は、血栓症又は血栓症に起因若しくは関連する疾患若しくは状態を治療する必要のある対象において、それを行う方法であって、抗血小板剤を対象に投与することを含む方法を提供する。
一態様において、本開示は、血栓症又は血栓症に起因若しくは関連する疾患若しくは状態を治療する必要のある対象において、それを行う方法であって、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤の同時、順次又は別個の投与を更に含む、方法を提供する。
別の態様において、本開示は、血栓症又は血栓症に起因若しくは関連する疾患若しくは状態を治療する必要のある対象において、それを行うための薬剤の製造における抗血小板剤の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、血栓症又は血栓症に起因若しくは関連する疾患若しくは状態の治療を必要とする対象において、それを行うための薬剤の製造における抗血小板剤の使用であって、当該抗血小板剤が、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤との同時、順次又は別個の投与のために調製される、使用を提供する。
別の態様において、本開示は、血栓症又は血栓症に起因若しくは関連する疾患若しくは状態を治療する必要のある対象において、それを行うことにおける使用のための抗血小板剤を提供する。
別の態様において、本開示は、血栓症又は血栓症に起因若しくは関連する疾患若しくは状態を治療する必要のある対象において、それを行うことにおける使用のための抗血小板剤であって、前記抗血小板剤が、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤との同時、順次又は別個の投与のためのものである、抗血小板剤を提供する。
別の態様において、本開示は、投与される血栓溶解剤の有効性の改善を必要とする対象において、それを行う方法であって、当該方法が、抗血小板剤を対象に同時に、別々に、又は順次投与することを含む、方法を提供する。
別の態様において、本開示は、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤を受ける対象において出血のリスクを低減する方法であって、当該方法が、抗血小板剤を対象に同時に、別々に、又は順次投与することを含む、方法を提供する。
別の態様において、本開示は、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤を受ける対象において再血栓症を阻害する方法であって、当該方法が、抗血小板剤を対象に同時に、別々に、又は順次投与することを含む、方法を提供する。
別の態様において、本開示は、血栓除去術を受けたことがある、若しくは血栓除去術を受けることが適切であると考えられる、かつ／又はステントで治療されたことがある、又はステントで治療されようとしている、かつ／又は症候性脳内出血（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ）（ｓＩＣＨ）のリスクが増加している、かつ／又は頭蓋内アテローム性動脈硬化症（ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＩＣＡＤ）と診断されているか、若しくはＩＣＡＤを発症するリスクがあるとして診断されている対象において再血栓症を阻害する方法であって、抗血小板剤を対象に投与することを含み、当該抗血小板剤が、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤と同時に、別々に、又は順次、対象に投与される、方法を提供する。
各態様の特定の実施形態は、従属項を含め、明細書を通して説明される。
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本開示の特定の態様を更に実証するために含まれる。本開示は、本明細書に提示される特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて、これらの図のうちの１つ以上を参照することによってよりよく理解され得る。
ｉｎ－ｓｉｔｕ頸動脈血栓溶解療法（ｉｎ－ｓｉｔｕ ｃａｒｏｔｉｄａｒｔｅｒｙｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ）（ｉＣＡＴ）脳卒中モデルを図示する。ｉＣＡＴモデルには、電解損傷によって誘発される総頸動脈の血栓性閉塞が組み込まれており、閉塞及び再開通事象をリアルタイムでモニタリングすることができる（Ａ）。頸動脈の血栓性閉塞の後、対側頸動脈の一過性狭窄は、梗塞を誘発するのに十分な同側脳低灌流を誘発し（ベースライン流量の＜２５％）、ＭＣＡ領域にわたるレーザードップラー流量計でモニタリング可能である（Ｂ）。脳卒中発症後９０分におけるレーザースペックルコントラスト画像による脳灌流分析は、梗塞の進行及び死亡率（Ｄ）を含む２４時間の転帰（Ｃ）を高度に予測する。 マウス頸動脈の電解損傷によって誘発される閉塞性血栓形成のモデル（本明細書では「頸動脈血栓症モデル」と称される）を示す。パネルＡは、本明細書に記載の血栓性閉塞の誘導及び試験治療薬の投与を示す概略図を提供する。パネルＢは、実験の完了時に除去されたマウス頸動脈の横断面を示し、血小板（紫色）、フィブリン（深紅色）、ＲＢＣＳ（オレンジ／茶色）、及びコラーゲン（青色）リッチ領域を識別するためにカーステア染色（Ｃａｒｓｔａｉｒ’ｓ ｓｔａｉｎ）で固定及び染色され、左パネルは偽実験後を示し、中央及び右パネルは、電解損傷後１０分（中央）及び閉塞後６０分（右）を示している。 血栓性閉塞のマウスモデルにおける、ｒｔ－ＰＡ療法後の一過性再開通及び再血栓の発生を示す。棒グラフは、血流の各カテゴリーを提示する動物の割合を表し、「ｎ」は、分析した実験の総数を表す。各実験の完了時に、血管を切除し、固定し、組織学的検査のために処理した。切片をカーステア染色を使用して染色し、血小板染色は青色／紫色、フィブリン染色は深紅色／赤色、赤血球染色はオレンジ色／茶色、コラーゲン／血管壁染色は鮮やかな青色（記載の通り）であった。右上のパネルは、ビヒクル投与後の頸動脈解離のみを示す。右下のパネルは、ｒｔ－ＰＡ投与後の頸動脈解離を示す。 抗凝固療法がマウス頸動脈のｔＰＡによる再開通を改善することを示す。このグラフは、（本明細書の実施例２に記載されるような）血流の各特定のカテゴリーを示す動物の割合を表し、ｎは、各コホートにおける総「ｎ」動物を表す。 補助抗血小板剤がｒｔＰＡ媒介性血栓溶解を促進し、再血栓を低減することを示す。このグラフは、血流の各特定のカテゴリーを示す動物の割合を表し、ｎは、各コホートにおける総「ｎ」動物を表す。治療用量レジメン：ｒｔＰＡ－組織プラスミノーゲン活性化因子（１０ｍｇ／ｋｇ）、ＴＧＸ２２１（２．５ｍｇ／ｋｇ）、ＡＺＤ６４８２（２．５ｍｇ／ｋｇ）。 ＰＩ３キナーゼベータ（ＰＩ３Ｋβ）阻害剤ＴＧＸ２２１及びＡＺＤ６４８２が等価であり、血栓溶解を促進するために、ｒｔＰＡと組み合わせたときに、インビボで同等の抗血小板有効性を達成することを示している。上のパネルは、ＴＧＸ２２１を用いたｒｔＰＡの投与後の経時的な頸動脈血流を示す。下のパネルは、ＡＺＤ６４８２を用いたｒｔＰＡの投与後の経時的な頸動脈血流を示す。 抗血小板ＴＧＸ２２１（ＡＺＤ６４８２に相当する）を抗凝固剤（アルガトロバン）及び血栓溶解剤（ｒｔＰＡ）と共に同時投与することにより、頸動脈再開通が著しく改善され、再閉塞が防止されることを示す。棒グラフは、血流の各カテゴリーを提示する動物の割合を表し、「ｎ」は、分析した実験の総数を表す。 ＴＧＸ２２１／ＡＺＤ６４８２は、（ｉ）単独で、（ｉｉ）血栓溶解剤（例えば、ｒｔ－ＰＡ）と組み合わせたとき、又は（ｉｉｉ）血栓溶解剤及び抗凝固剤（例えば、アルガトロバン）との三重療法の組み合わせにおいて、尾出血を増加させないことを示す。 しかしながら、出血及び死亡率の増加を犠牲にして、インテグリリン（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ）がアルガトロバン及びｒｔ－ＰＡと組み合わせて再開通を改善することを示す。 抗血小板剤、抗凝固剤及び抗血栓剤（ＴＧＸ２２１－アルガトロバン－ｔＰＡによって本明細書に例示される）を用いた「三重療法」が、脳梗塞及び脳卒中関連死亡率を低下させ、優れた機能的転帰を有することを示す。マウスを、脳卒中発症後５分でビヒクル、単一、二重又は三重療法で静脈内治療し、２４時間まで回復させた。転帰は、機能的欠損（オープンフィールド分析で移動距離で評価）、脳梗塞（ＴＴＣ染色で評価）、及び２４時間時点での脳灌流に応じて分類した。軽度、中等度、重度の機能を、見せかけの動物の機能と比較して評価した。グラフは、各スコアを提示する動物の割合（％）を表す。 抗血小板剤、抗凝固剤、及び抗血栓剤（ＴＧＸ２２１－アルガトロバン－ｔＰＡによって本明細書に例示される）による「三重療法」が、頸動脈再開通及び脳灌流を改善し、回復の２４時間後に梗塞体積を減少させることを示す。上段は、脳卒中発症の９０分後の脳灌流の画像化、閉塞の６０分後の頸動脈再開通、及びビヒクル投与後の梗塞体積の画像化を示す。下段は、脳卒中発症の９０分後の脳灌流の画像化、閉塞の６０分後の頸動脈再開通、及びＴＧＸ２２１－アルガトロバン－ｔＰＡの投与後の梗塞体積の画像化を示す。 抗血小板剤、抗凝固剤、及び抗血栓剤（ＴＧＸ２２１－アルガトロバン－ｔＰＡ及びＡＺＤ－アルガトロバン－ｔＰＡによって本明細書に例示される）による「三重療法」が、老化した凝血塊の溶解を改善することを示す。棒グラフは、血流の各カテゴリーを提示する動物の割合を表し、「ｎ」は、分析した実験の総数（各棒の基部に白色で示される値）を表す。
一般的な技術と定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者（例えば、免疫学、分子生物学、免疫組織化学、生化学、腫瘍学、及び薬理学）によって一般的に理解されるのと同じ意味を有するものと理解されるべきである。
本開示は、別段の指示がない限り、分子生物学、組換えＤＮＡ技術、免疫学、及び薬理学の従来の技法を用いて実施される。そのような手順は、例えば、“Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ＆ Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，“Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）、全Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ巻、“ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，”Ｉ及びＩＩ巻（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ．，１９９５），ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ、全文、“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ”（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ，１９８４）ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ、全文、特に同文献中に掲載されている論文として、Ｇａｉｔ，ｐｐｌ－２２、Ａｔｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ，ｐｐ３５－８１、Ｓｐｒｏａｔ ｅｔ ａｌ，ｐｐ ８３－１１５、及びＷｕ ｅｔ ａｌ，ｐｐ １３５－１５１、４、“Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ”（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ＆ Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．，１９８５）ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ、全文、“Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ”（１９８６）ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ、全文、“Ｐｅｒｂａｌ，Ｂ．，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ”（１９８４）、及び“Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ ａｎｄ Ｎ．Ｋａｐｌａｎ，ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、全シリーズに記載されている。
当業者は、本開示が具体的に記載されるもの以外の変形及び修正の影響を受けやすいことを理解するであろう。本開示は、全てのそのような変形及び修正を含むことが理解されるべきである。本開示はまた、本明細書において個別に又は集合的に言及又は示される全ての工程、特徴、組成物及び化合物、並びに上述の工程又は特徴のうちの任意の２つ以上の全ての組み合わせを含む。
本開示は、例示のみを目的とする、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。機能的に等価な生成物、組成物、及び方法は、本明細書に記載されるように、明らかに本開示の範囲内である。
本開示の任意の特定の態様又は実施形態又は実施形態の各特徴は、本開示の任意の他の態様又は実施形態又は実施形態に準用することができる。
本明細書全体を通して、特に別段の定めがない限り、又は文脈上別段の定めが必要でない限り、単一のステップ、組成物、ステップの群、又は組成物の群への言及は、それらのステップ、組成物、ステップの群、又は組成物の群のうちの１つ及び複数（すなわち、１つ以上）を包含するものとみなされるものとする。
本明細書で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、これらの単語の複数の形態を含む。例えば、「細菌」への言及は、複数のそのような細菌を含み、「アレルゲン」への言及は、１つ以上のアレルゲンへの言及である。
本明細書において、「約」という用語は、この用語に接続される任意の値（複数可）における１０％の許容誤差を包含する。疑問を避けるために、「約」という用語は、整数に対する特定の言及を含むことが理解されるべきである（例えば、「約１０」は、１０に対する明示的な言及を含むものとして理解されるべきである）。
用語「及び／又は」、例えば「Ｘ及び／又はＹ」は、「Ｘ及びＹ」又は「Ｘ又はＹ」のいずれかを意味するものと理解され、両方の意味又はいずれかの意味の明示的な支持を提供するものと理解されるものとする。
本明細書全体を通して、本開示の様々な態様及び構成要素は、範囲形式で提示することができる。範囲フォーマットは便宜上含まれ、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではない。したがって、範囲の説明は、特に示されない限り、その範囲内の全ての可能なサブ範囲、並びに個々の数値を具体的に開示したと考えるべきである。例えば、１～５などの範囲の説明は、１～２、１～３、１～４、２～３、２～４、２～５、３～４などのサブ範囲、並びに列挙された範囲、例えば、１、２、３、４、及び５内の個々の及び部分的な数字を具体的に開示していると考えるべきである。これは、開示される範囲の幅にかかわらず適用される。特定の値が必要な場合は、明細書に記載する。
本明細書全体を通して、「含む」、又は「含む」若しくは「含むこと」などの変形形態は、記載された要素、整数若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップの群の包含を意味するが、任意の他の要素、整数若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップの群の除外を意味するものではないことが理解されるであろう。
治療
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」及びそれらの変形形態は、臨床病理学の過程で治療される対象又は細胞の自然経過を変化させるように設計された臨床介入を指す。治療の望ましい効果として、例えば、疾患進行の速度を低下させること、疾患状態を改善又は緩和すること、寛解すること、又は予後の改善が挙げられる。したがって、望ましい効果には、組織の再灌流、又は閉塞血管を通る血流の回復が含まれる。本明細書で使用される場合、「改善された」という用語は、対象の死亡率の減少、応答の大きさの増加、治療のタイミングの減少、疾患の進行の減少、病理学的症状の減少を意味すると理解されるものとする。したがって、本明細書に開示される治療方法に対する改善された応答は、本明細書に記載される１つ以上の効果の改善を含む。例えば、本明細書に開示される治療は、血栓形成、血管抵抗、血管閉塞、血管閉塞、血栓の数、血管系全体にわたる血栓形成の程度、１つ以上の炎症媒介物質、血清フェリチンレベル、出血、呼吸困難、又は本明細書に開示されるか、血栓症又は血栓症又は起因又は血栓症に関連する疾患又は状態に起因することが知られている他の効果のうちのいずれか１つ以上の減少をもたらし得る。本明細書に開示される治療は、血栓分解、血中酸素レベル、血小板レベル、血液凝固因子、又は本明細書に開示されるか、又は血栓症若しくは血栓症に起因若しくは関連する疾患若しくは状態に起因することが知られている他の効果のうち、いずれか１つ以上の増加をもたらし得る。減少又は増加は、任意の測定可能な減少又は増加であってもよく、本明細書に開示される治療を受けない対象におけるその症状の発症又は発生と比較して決定されてもよい。
本明細書で使用される「治療する」又は「治療すること」などの用語は、「阻害する」又は「阻害すること」という用語と互換的に使用され得る。用語「阻害する」又は「阻害すること」は、本明細書に開示される治療のいずれかの非存在下でのその効果の発症又は発生と比較して、本明細書に記載される血栓症又は血栓症に起因する若しくは関連する疾患又は状態の１つ以上の効果を阻害する、低減する、抑制する、又は予防することを意味すると理解されなければならない。
血栓症
本明細書で使用される場合、用語「血栓症」は、血栓の形成を含む。「血栓」という用語は、血管内に局所的に形成される血小板及び／又はフィブリン、並びに血液の他の成分の固体塊を意味する。動脈血栓及び静脈血栓は、組成と外観が異なる。動脈血栓は、典型的には、主に血小板凝集体から構成され、「白色血栓」の外観を与えるが、静脈血栓は、主にフィブリン及び赤血球から構成され、したがって、しばしば「赤色血栓」として知られる。口語では、血栓は「血餅」と称される。
本明細書で使用される場合、用語「血栓症を治療すること」又は「血栓症に起因又は関連する疾患又は状態を治療すること」は、血栓を溶解させる方法及び血栓形成を阻害する方法を含む。したがって、本明細書に開示される方法は、治療的、予防的であり、又は同時に両方に該当し得る。
疾患状態
本明細書に開示される方法は、血栓症及び／又は血栓症に起因又は関連する疾患若しくは状態の治療に使用することができる。血栓症に起因又は関連する疾患又は状態は、少なくとも一部、血管系の内皮細胞への損傷によって特徴付けられ得る。損傷は様々な原因に起因し得る。例えば、損傷は、内皮細胞に対する物理的又は生化学的傷害から生じ得る。
血栓症に起因又は関連する疾患又は状態としては、脳卒中（特に、急性虚血性脳卒中などの虚血性脳卒中）、心筋梗塞（特に、急性心筋梗塞）、狭心症、一過性虚血発作、冠動脈疾患、末梢血管疾患、播種性血管内凝固群（ＤＩＣ）、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿素症症候群、敗血症の血栓性合併症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘発性血小板減少症及び子癇前症／子癇などのびまん性血栓／血小板消費成分を有する状態；深部静脈血栓症、肺塞栓症及び静脈閉塞性疾患などの静脈血栓症；血液学的状態、血小板減少症を含む骨髄増殖性疾患、鎌状細胞病、経皮的冠動脈介入（ＰＣＩ）又は他の血管への介入、ステント留置、動脈内切除、冠動脈及び他の血管移植手術、偶発的又は外傷後の組織サルベージなどの外科的又は機械的損傷の血栓合併症、皮膚及び筋肉フラップを含む再建手術、血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患及び臓器移植拒絶などの血管損傷／炎症に続発する血栓、片頭痛、レイノー現象、血小板がアテローム性プラーク形成／進行、狭窄／再狭窄など、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症状態で血管壁における基礎となる炎症性疾患プロセスに寄与することができる状態であって、血小板及び血小板由来因子は、免疫学的疾患プロセス、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）及びＣＯＶＩＤ－１９関連血栓症に関与する状態を含むが、これに限定されない。したがって、本明細書に開示される方法を使用して、血栓性炎症性障害を治療するか、又は急性肺損傷に罹患している対象若しくは罹患のリスクがある対象を治療し得る。例えば、血栓症に起因又は関連する疾患又は状態としては、脳卒中（特に、急性虚血性脳卒中などの虚血性脳卒中）、心筋梗塞（特に、急性心筋梗塞）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）、及びＣＯＶＩＤ－１９関連血栓症が挙げられる。本明細書に開示される方法は、脳卒中（特に、急性虚血性脳卒中などの虚血性脳卒中）の治療に特に有効である。本明細書に開示される方法はまた、心筋梗塞（特に急性心筋梗塞）の治療に特に有効である。本明細書に開示される方法は、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）及びＣＯＶＩＤ－１９関連血栓症の治療にも有効である。
本明細書に開示される方法を使用して、血栓塞栓症を治療することができることを理解されたい。塞栓症は、肺、脳、消化管、腎臓、脚、又は他の器官などの、対象の身体の別の器官又は領域内の血管を閉塞し得る。
本明細書に開示される方法を使用して、すでに血栓症又は閉塞血管に罹患している対象における血管の再血栓症又は再閉塞を阻害することができる。本明細書に開示される方法は、組織の再灌流を改善するために、又は対象において血管を通る血流を復元するために適用することもできる。
血栓症は、対象の動脈、静脈、微小血管系、又は末梢血管系のうちの任意の１つ以上において局所的に生じ得る。
対象
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、任意の動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、家畜（例えば、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、ロバ）、仲間動物（例えば、イヌ及びネコ等のペット）、実験室試験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット）、性能動物（例えば、馬、ラクダ、グレイハウンド）、又は捕獲野生動物を含むがこれらに限定されない哺乳動物を指す。一実施形態において、「対象」は、ヒトである。典型的には、「対象」及び「患者」という用語は、特にヒト対象に関して互換的に使用される。
抗血小板剤
任意の既知の抗血小板剤を、本明細書に開示される方法で使用してもよい。更に、抗血小板剤は、１つ以上の既知の血小板凝集アッセイを行うことによってそのように特定され得、試験剤は、それが血小板凝集を阻害する場合、抗血小板剤として特定される。例えば、血小板凝集の１つの好適なアッセイは、ＷＯ２００４／０１６６０７に記載されている。あるいは、任意の利用可能な血小板機能分析装置（ＰＦＡ）を使用して、抗血小板剤として薬剤を特定することができる。ＰＦＡは、ＰＦＡ－１００（Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）を含み、市販されている。
本明細書に開示される方法に使用され得る既知の抗血小板剤としては、例えば、アセチルサリチル酸（Ａｓｐｉｒｉｎ，Ａｓａｐｈｅｎ，Ｅｎｔｒｏｐｈｅｎ，Ｎｏｖａｓｅｎ）、ＣＯＸ－１阻害剤、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、チカグレロル（Ｂｒｉｌｉｎｔａ）、プラズグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）、Ｃａｎｇｒｅｌｏｒ）、可逆的又は不可逆的なＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト、Ｉｌｏｐｒｏｓｔ、Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ、ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）阻害剤（例えば、Ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅを含む）、ジピリダモール／アスピリン（Ａｇｇｒｅｎｏｘ）、ＮＯ誘導体、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ１）阻害剤（又はトロンビン受容体阻害剤）（例えば、Ｖｏｒａｐａｘａｒを含む）、糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤（例えば、エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎを含む）、Ａｇｇｒａｓｔａｔ、Ａｂｃｉｘｉｍａｂ（ＲｅｏＰｒｏ）又はその他が挙げられる。任意の規制当局によってヒトにおける治療的使用のために承認された任意の抗血小板剤は、本明細書に開示される方法及び使用において使用され得る。したがって、例えば、ヒトにおける治療的使用のために米国ＦＤＡによって承認された任意の抗血小板阻害剤、例えば、アスピリン、ヨスプララ、アブシキマブ、Ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ（エプチフィバチド）、チロフィブラン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、カングレロール、ジピリダモール、クリススタゾール、又はボラパキサルを使用してもよい。本明細書に開示される抗血小板剤のうちのいずれか１つ以上は、本明細書に開示される方法又は使用において、任意の組み合わせで使用され得る。
抗血小板剤は、ＰＩ３－キナーゼベータ阻害剤であり得る。好適なＰＩ３－キナーゼベータ阻害剤には、ＷＯ２００４／０１６６０７に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示のＰＩ３キナーゼベータ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物であってもよく、
Figure 2023526058000001
又はその薬学的に許容される塩、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ６分岐鎖若しくは直鎖アルキル、又はアリール若しくは（ＣＨ２）ｎ－アリールであり、
Ｒ２は、Ｒ又はＳ構成のいずれかにおいて、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６分枝鎖又は直鎖アルキル、又はアリール又は（ＣＨ２）ｎ－アリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ５、ＮＯ２、ＣＦ３、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＲ５、ＯＳＯ２－アリール、置換若しくは非置換アミン、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＨＲ５、又はＳＯ２ＮＨＲ５のうちの１つ以上であり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６分枝鎖若しくは直鎖アルキル、又はアリール若しくは（ＣＨ２）ｎ－アリールであり、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６分枝鎖若しくは直鎖アルキル、又はアリール若しくは（ＣＨ２）ｎ－アリールであり、
ｎは、１～６の整数であり、
Ｘ１は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ２は、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、Ｎ又はＯである。
いくつかの実施形態において、ＰＩ３キナーゼベータ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ６分岐鎖又は直鎖アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６分枝鎖若しくは直鎖アルキル、又はＲ若しくはＳ構成のいずれかのアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ５、ＮＯ２、ＣＦ３、分枝鎖若しくは直鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、又はＯＲ５、置換若しくは非置換アミン、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＨＲ５、又はＳＯ２ＮＨＲ５のうちの１つ以上であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６分枝鎖若しくは直鎖アルキル、又はアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６分枝鎖若しくは直鎖アルキル、又はアリールであり、
Ｘ１は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ２は、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、Ｎ又はＯである。
ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤は、式（ＩＩ）：
Figure 2023526058000002
の化合物又はその薬学的に許容される塩であってもよく、
式中、Ｒは、Ｈ又はＣＯ２Ｈである。
ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤は、式ＩＩａ：
Figure 2023526058000003
の化合物又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023526058000004
の化合物又はその薬学的に許容される塩であってもよく、
式中、Ｒは、Ｈ又はＣＯ２Ｈである。ＲがＨである式（ＩＩＩ）の化合物は、ＴＧＸ－２２１とも称される。ＲがＣＯ２Ｈである式（ＩＩＩ）の化合物は、ＡＺＤ６４８２とも称される。
ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤は、式（ＩＩＩａ）：
Figure 2023526058000005
の化合物又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
ＰＩ３キナーゼベータ阻害剤は、以下からなる群から選択されてよい。
（±）－７－メチル－９－｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝－２－モルホリン－４－イル－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－１９５）；
（±）－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－９－（１－フェニルアミノエチル）－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２２１）；
（±）－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－９－［１－（４－フルオロフェニルアミノ）エチル］－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２２４）；
（±）－９－（１－（３，４－ジフルオロフェニルアミノ）エチル］－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２３７）；
（±）－９－（１－（２，５－ジフルオロフェニルアミノ）エチル］－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２３８）；
（±）－９－（１－（３，５－ジフルオロフェニルアミノ）エチル］－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２３９）；
（±）－９－［１－（４－フルオロ－２－メチルフェニルアミノ）エチル］－７－メチル－２－モルホリン－４－イルピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２４０）；
（±）－９－［１－（４－クロロフェニルアミノ）エチル］－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２４３）；
（±）－９－（１－（３，４－ジクロロフェニルアミノ）エチル］－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２４４）；
（±）－９－［１－（３－フルオロフェニルアミノ）エチル］－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２４７）；
（±）－９－［１－（３－クロロフェニルアミノ）エチル］－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２４８）；
（±）－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－９－［１－（２－チアゾリルアミノ）エチル］－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２６１）；
（±）－７－メチル－９－［１－（３－メチルフェニルアミノ）エチル］－２－モルホリン－４－イル－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２６２）；
（±）－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－９－［１－（３－トリフルオロメチルフェニルアミノ）エチル］ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２６４）；
（±）－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－９－［１－（２－ピリジニルアミノ）エチル］－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２９５）；
（±）－２－（｛１－［７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－９－イル］エチル｝アミノ）安息香酸（ＫＮ－３０９）；
（±）２－（｛１－［７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－９－イル］エチル｝アミノ）安息香酸メチル（ＫＮ－３２１）；
（±）－２－（｛１－［７－メチル－２－（モルホリ－４－イル）－４－オキソ－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－９－イル］エチル｝アミノ）ベンゾニトリル（ＫＮ－３２０）；
（±）－７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－９－（ｌ－｛［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］アミノ｝エチル）ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミド－４－オン（ＫＮ－３２５）；及び
（±）－２－（４－モルホリニル）－８［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（ＴＧＸ－２８０）。
いくつかの実施形態において、ＰＩ３キナーゼベータ阻害剤は、以下からなる群から選択されてもよい：
（±）－７－メチル－９－｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝－２－モルホリン－４－イル－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－１９５）；
（±）－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－９－（１－フェニルアミノエチル）－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２２１）；
（±）－９－（１－（３，５－ジフルオロフェニルアミノ）エチル］－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２３９）；
（±）－９－［１－（４－クロロフェニルアミノ）エチル］－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２４３）；
（±）－９－（１－（３，４－ジクロロフェニルアミノ）エチル］－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２４４）；
（±）－９－［１－（３－クロロフェニルアミノ）エチル］－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２４８）；
（±）－７－メチル－９－［１－（３－メチルフェニルアミノ）エチル］－２－モルホリン－４－イル－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２６２）；
（±）－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－９－［１－（３－トリフルオロメチルフェニルアミノ）エチル］ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２６４）；
（±）－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－９－［１－（２－ピリジニルアミノ）エチル］－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン（ＴＧＸ－２９５）；
（±）－２－（｛１－［７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－９－イル］エチル｝アミノ）安息香酸（ＫＮ－３０９）；
（±）２－（｛１－［７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－９－イル］エチル｝アミノ）安息香酸メチル（ＫＮ－３２１）；
（±）－２－（｛１－［７－メチル－２－（モルホリ－４－イル）－４－オキソ－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－９－イル］エチル｝アミノ）ベンゾニトリル（ＫＮ－３２０）；
（±）－７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－９－（ｌ－｛［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］アミノ｝エチル）ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミド－４－オン（ＫＮ－３２５）；及び
（±）－２－（４－モルホリニル）－８［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（ＴＧＸ－２８０）、
又はその薬学的に許容される塩。
ＰＩ３キナーゼベータ阻害剤は、以下からなる群から選択されてよい：
（±）－７－メチル－２－モルホリン－４－イル－９－（１－フェニルアミノエチル）－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン、
（±）－２－（｛１－［７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－９－イル］エチル｝アミノ）安息香酸；
（±）－２－（｛１－［７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル］エチル｝アミノ）ベンゾニトリル；
（±）２－（｛ｌ－［７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－９－イル］エチル｝アミノ）安息香酸メチル、及び
（±）－７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－９－（１－｛［２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］アミノ）エチル）ピリド［１，２－ａ］ピリミド－４－オン、
又はその薬学的に許容される塩。
ＰＩ３キナーゼベータ阻害剤は、（±）－２－（｛１－［７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－９－イル］エチル｝アミノ）安息香酸又はその薬学的に許容される塩であってよい。
ＰＩ３キナーゼベータ阻害剤は、（－）－２－（｛１Ｒ－［７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－９－イル］エチル｝アミノ）安息香酸又はその薬学的に許容される塩であってよい。
ＰＩ３キナーゼベータ阻害剤は、（＋）－２－（｛１Ｓ－［７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－９－イル］エチル｝アミノ）安息香酸又はその薬学的に許容される塩であってよい。
（－）－２－（｛１Ｒ－［７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－９－イル］エチル｝アミノ）安息香酸は、ＡＺＤ６４８２とも称される。ＡＺＤ６４８２は、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ（Ａｕｓｔｒａｌｉａ）及びＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）などの商業的サプライヤーから入手可能である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩａ）の化合物は、ＷＯ２００４／０１６６０７号に記載される方法によって調製され得る。これらの化合物がキラル中心を含む場合、記載される方法及び使用は、全てのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに任意の割合でそれらの混合物を含むように延長される。本明細書に記載の方法及び使用は、単離されたエナンチオマー（例えば、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＩＩａ）の化合物又はエナンチオマーの対（複数））にさらに及ぶ。エナンチオマー及びジアステレオ異性体を分離する方法は、当業者に周知である。いくつかの実施形態において、化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、化合物は、エナンチオマー的に純粋な形態で存在する。式（ＩＩＩ）及び式（ＩＩＩａ）の化合物は、ＷＯ２００９／０９３９７２に記載される方法によって調製されてもよい。
ＰＩ３キナーゼベータ阻害剤は、エナンチオマー的に純粋な（－）２－［１－（７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチルアミノ］安息香酸又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
本明細書で使用される場合、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、本質的に他のエナンチオマー、すなわち２－［１－（７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－ｙ１）エチルアミノ］安息香酸の（＋）－エナンチオマーを含まない（－）２－［１－（７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチルアミノ］安息香酸を意味する。（－）２－［１－（７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチルアミノ］安息香酸の単一エナンチオマーであって、（－）２－［１－（７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－ｙ１）エチルアミノ］安息香酸を含む単一エナンチオマー、及び単一エナンチオマーを得る方法は、ＷＯ２００９／０９３９７２に記載されている。「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、例えば、２－［１－（７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチルアミノ］安息香酸のエナンチオマーのうちの１つの９５％以上のエナンチオマー過剰（ｅｅ）を意味する。いくつかの実施形態において、本発明の２－［１－（７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－ｙ１）エチルアミノ］安息香酸の純粋なエナンチオマーは、高いエナンチオマー純度、例えば、９９．８％以上のエナンチオマー過剰（ｅｅ）、例えば、（－）２－［（１Ｒ）－（７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－２５４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチルアミノ］安息香酸の９９．９％ｅｅで得ることができる。
エナンチオマー的に純粋な（－）２－［（１Ｒ）－１－（７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチルアミノ］安息香酸は、中性形態であってもよい。中性形態は、より安定であり、取り扱い及び保管が容易であり、精製が容易であり、再現可能な方法で合成が容易であり得る。
本発明は、非晶質、少なくとも部分的に結晶性又は実質的に結晶性であり得る固体形態である、エナンチオマー的に純粋な（－）２－［１－（７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチルアミノ］安息香酸、又はその薬学的に許容される塩に関する。結晶形態は、より安定であり、取り扱い及び保管が容易であり、精製が容易であり、再現可能な方法で合成が容易であり得る。固体形態の例は、ＷＯ２００９／０９３９７２に記載されている。
この説明の文脈において、「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イペンチル、ヘキシルなどよって例示されるように、１～６個の炭素を有する。アルキル基は、任意選択で、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ５；ＮＯ２；ＣＦ３；置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル；置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；置換若しくは非置換アリール；ＯＣＦ３、ＯＲ５、置換若しくは非置換アミン；ＮＨＣＯＲ５；ＮＨＳＯ２Ｒ５；ＣＯＮＨＲ５；又はＳＯ２ＮＨＲ５から選択される１つ以上の基で置換され、式中、Ｒ５は、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換アリールである。
「シクロアルキル」という用語は、非複素環式（すなわち、炭素環式）又は複素環式環を指す。この点における非複素環の例は、置換又は非置換シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキサジオン、シクロペンタンジオン、キノン等である。好適なヘテロシクロアルキル基としては、置換又は非置換ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、２－ピペリドン、アザシクロヘキサン－２－オン及びモルホリン基が挙げられる。シクロアルキル基は、任意選択で、１つ以上の位置で、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ５；ＮＯ２；ＣＦ３、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル；置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；置換若しくは非置換アリール；ＯＣＦ３、ＯＲ５、置換若しくは非置換アミン；ＮＨＣＯＲ５；ＮＨＳＯ２Ｒ５；ＣＯＮＨＲ５；又はＳＯ２ＮＨＲ５で置換され、式中、Ｒ５は、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換アリールである。
「アリール」という用語は、芳香族又は複素芳香族環を指す。アリール基の例としては、ピロリジン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラン、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，３，４－オキサトリアゾール、１，２，３，５－オキサトリアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，５－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，３，４－チアトリアゾール、１，２，３，５－チアトリアゾール、テトラゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インデン、ナフタレン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、プテリジン、フルオレン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、フェナジン、及びアントラセンが挙げられる。アリール基は、任意選択で、１つ以上の位置で、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ５；ＮＯ２；ＣＦ５、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル；置換若しくは非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル；置換若しくは非置換アリール；ＯＣＦ３、ＯＲ５、置換若しくは非置換アミン；ＮＨＣＯＲ５；ＮＨＳＯ２Ｒ５；ＣＯＮＨＲ５；又はＳＯ２ＮＨＲ５で置換され、式中、Ｒ５は、Ｈ、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換アリールである。
本明細書で使用される「選択的ＰＩ３キナーゼβ阻害剤」という用語は、ＰＩ３キナーゼファミリーの他のアイソフォームよりも少なくとも１０倍以上、好ましくは２０倍以上、より好ましくは３０倍以上効果的にＰＩ３キナーゼβを阻害する化合物を指す。「選択的ＰＩ３キナーゼβ阻害剤」化合物は、ＬＹ２９４００２又はｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ等の、従来の化合物及び一般的に指定されたＰＩ３キナーゼ阻害剤よりも、ＰＩ３キナーゼβに対してより選択的であることが理解される。ＰＩ３キナーゼβの発現又は活性を選択的に阻害する任意の種類の化合物を、本発明の方法において選択的ＰＩ３キナーゼβ阻害剤として使用することができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＩＩａ）の化合物もまた、水和物及び溶媒和物を含むとみなされる。溶媒和物は、溶媒の分子と化合物との会合によって形成される錯体である。
化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用され得る。そのような塩は、当業者に周知である。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１－１９に、薬学的に許容される塩を詳細に記載する。薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離及び精製中に、又は遊離塩基化合物を好適な有機酸と別々に反応させることによって、インサイツで調製することができる。好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製してもよい。かかる無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式カルボン酸及びスルホン酸クラスから選択されてよく、それらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコロン酸、フマル酸、マレイン酸、及びピルビン酸である。化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、及び亜鉛から作製される金属塩、並びにコリン、ジエタノールアミン、及びモルホリン等の有機塩基から作製される有機塩が含まれる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ ａ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＩＩａ）の化合物はまた、生理学的に切断可能な脱離基を有する全ての誘導体を含むように延長し、これらの基はインビボで切断されて化合物を提供することができる。
血栓溶解剤
本明細書で使用される場合、用語「血栓溶解剤」は、血栓を溶解させるのに薬理学的に有効な酵素又は化合物を含む。血栓溶解剤は、２つ以上の血栓溶解剤の１つ又はその組み合わせであり得る。本明細書に記載される方法及び使用において使用され得る好適な血栓溶解剤の例としては、組織プラスミノーゲン活性化因子、テネクトプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、レテプラーゼ、プロウロキナーゼ、アニストレプラーゼ、又は他の既知の線溶酵素又は化合物のうちの１つ以上が挙げられる。しかしながら、上記に言及されていない他の血栓溶解剤もまた、本明細書に開示される方法における使用に適していることは、当業者には理解されよう。
例えば、血栓溶解剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）又はその変異型（フィブリノキナーゼとしても知られる；外因性プラスミノーゲン活性化因子；ｔ－ＰＡ；ＴＰＡ；Ａｃｔｉｖａｓｅ（登録商標））であり得る。ｔＰＡは、組換えｔＰＡを含む。ｔＰＡは、例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手可能なＡｃｔｉｖａｓｅ（登録商標）、アルテプラーゼなど、商業的サプライヤーから入手することができる。あるいは、ｔＰＡは、組換えによって産生されるか、又は供給源から精製されることができる。
別の血栓溶解剤の例は、テネクトプラーゼ（別名、ＴＮＫａｓｅ及びＭｅｔａｌｙｓｅとしても知られる）である。テネクテプラーゼは、フィブリンに結合し、プラスミノーゲンをプラスミンに変換するヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）の修飾形態であり、組換えＤＮＡ技術によって産生される。
別の例として、ストレプトキナーゼ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｎ；プラスミノキナーゼ；Ａｗｅｌｙｓｉｎ（登録商標）；Ｋｉｎａｌｙｓｉｎ（登録商標）；Ｋａｂｉｋｉｎａｓｅ（登録商標）；及びＳｔｒｅｐｔａｓｅ（登録商標）としても知られる）があり、これは、－ＣＯＮＨ－結合（ペプチド結合）を加水分解し、プラスミノーゲンの活性化剤である溶血性連鎖球菌によって産生された酵素であり、したがって、フィブリンを溶解するプラスミンを産生する。ストレプトキナーゼは、組換えによって産生され得るか、又は供給源から精製され得る。
更に別の例の血栓溶解剤は、Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ（ウロキナーゼ）（別名、Ａｂｂｏｋｉｎａｓｅ（登録商標）、Ａｃｔｏｓｏｌｖ（登録商標）、Ｂｒｅｏｋｉｎａｓｅ（登録商標）、Ｐｅｒｓｏｌｖ（登録商標）、Ｐｕｒｏｃｈｉｎ（登録商標）、Ｕｋｉｄａｎ（登録商標）、Ｕｒｏｎａｓｅ（登録商標）、及びＷｉｎｋｉｎａｓｅ（登録商標））である。ウロキナーゼは、プラスミノーゲンをプラスミンに活性化し、哺乳類の血液及び尿中に存在するセリンプロテアーゼである。更に別の例の血栓溶解剤は、Ｐｒｏｕｒｏｋｉｎａｓｅ（プロウロキナーゼ）（酵素活性化）（一本鎖ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子としても知られる；一本鎖プロウロキナーゼ；ｓｃｕ－ＰＡ；ｐｒｏ－ＵＫ；ｐｒｏ ｕ－ＰＡ；ＰＵＫ；Ｔｏｍｉｅｚｅ（登録商標）；Ｓａｎｄｏｌａｓｅ（登録商標））である。プロウロキナーゼは、固有の血栓溶解活性を有するウロキナーゼの一本鎖プロ酵素形態であり、約５０，０００ダルトンの分子量を有する約４１１個のアミノ酸残基からなる。プロウロキナーゼは、尿又は腎臓組織培養から抽出し、精製することができ、又は組換えによって産生することができる。
本明細書に開示される血栓溶解剤のうちのいずれかは、抗血小板剤（式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、又は式（ＩＩＩａ）の阻害剤を含む、ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤）単独と組み合わせて（すなわち、同時に、順次又は別々に投与される）、本明細書に開示される方法及び使用において使用され得る。本開示は、抗血小板剤（特に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＩＩＩａ）の阻害剤を含むホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤）と組み合わせて血栓溶解剤を投与することによって、特定の利点を達成することができることを実証する。
加えて、本明細書に開示される血栓溶解剤のうちのいずれかを、抗血小板剤（式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＩＩＩａ）の阻害剤を含む、ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤）、及び抗凝固剤（ヘパリンなどの本明細書に開示される抗凝固剤のうちのいずれかを含む）と併用（すなわち、同時に、順次又は別々に投与）して、本明細書に開示される方法及び使用において使用され得る。本開示はまた、抗血小板剤（特に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＩＩＩａ）の阻害剤を含むホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤）、及び抗凝固剤と組み合わせて血栓溶解剤を投与することによって特定の利点を達成することができることを実証する。そのような利点としては、例えば、対象における出血の減少（又は出血のリスクの減少）、又は抗凝固剤及び／若しくは血栓溶解剤の投与に伴うことが多い出血の増加の減少（又は出血のリスクの増加の減少）が挙げられる。したがって、抗血小板剤、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤の組み合わせ投与（すなわち、同時に、順次又は別々に投与される）（及び特に、抗血小板剤、血栓溶解剤及び抗凝固剤のそれぞれの組み合わせ投与）は、本明細書において、対象への投与に対して安全であることが示されている。本明細書に開示される併用療法の有利な安全性プロファイルは、以前に使用された代替治療プロトコルよりも改善を表す。
抗凝固剤
本明細書で使用される場合、用語「抗凝固剤」は、血液の凝固を予防又は低減するのに薬理学的に有効な酵素又は化合物を含む。抗凝固剤はまた、血液希釈剤と称されることもある。本明細書に記載される方法及び使用は、ビタミンＫアンタゴニスト（又はクマリン抗凝固剤）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、直接トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）、又は第Ｘａ因子阻害剤からなる群から選択される１つ以上の抗凝固剤の使用を包含する。ＬＭＷＨとして、例えば、ベミパリン、セルトパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、及びティンザパリンが挙げられる。ＤＴＩとしては、例えば、レピルジン、デシルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、及びアンチトロンビンＩＩＩが挙げられる。ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ）は、注射用の粉末として入手可能である。アルガトロバン（Ａｒｇａｔｒｏｂａｎ）（Ａｃｏｖａ）は、注射による投与に利用可能である。ダビガトラン（Ｐｒａｄａｘａ）は経口投与可能である。アンチトロンビンＩＩＩ（ＴｈｒｏｍｂａｔｅＩＩＩ）は、注射用の粉末として入手可能である。第Ｘａ因子阻害剤としては、例えば、アピキサバン、フォンダパリヌクス、リバロキサバン及びエドキサバンが挙げられる。アピキサバン（エリキス）は経口投与可能である。フォンダパリヌクス（Ａｒｉｘｔｒａ）は、注射による投与に利用可能である。リバーロキサバン（Ｘａｒｅｌｔｏ）は経口投与可能である。エドキサバン（Ｓａｖａｙｓａ）は経口投与が可能である。本明細書に記載される方法及び使用はまた、ワルファリン、アルガトロバン、ヒルジン、及びヘパリンからなる群から選択される１つ以上の抗凝固剤の使用を包含する。
上記の抗凝固剤のいずれも、本明細書に開示される方法及び使用において使用され得る。したがって、抗凝固剤は、ビタミンＫアンタゴニスト、クマリン抗凝固剤、ＬＭＷＨ、ＤＴＩ、又は第Ｘａ因子阻害剤のいずれか１つ以上であり得る。抗凝固剤は、任意の組み合わせで、本明細書に開示される特定の抗凝固剤のうちの任意の１つ以上であり得る。本明細書に開示される血栓溶解剤のうちのいずれかは、抗血小板剤（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、又は式（ＩＩＩａ）の阻害剤を含む、ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤）単独と組み合わせて（すなわち、同時に、順次又は別々に投与される）、本明細書に開示される方法及び使用において使用され得る。加えて、本明細書に開示される抗凝固剤のうちのいずれかを、抗血小板剤（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）の阻害剤を含む、ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤）、及び血栓溶解剤（ｔＰＡなどの本明細書に開示される血栓溶解剤うちのいずれかを含む）と併用して（すなわち、同時に、順次又は別々に投与される）、本明細書に開示される方法及び使用において使用され得る。
上記に列挙されていない追加の抗凝固剤もまた、本明細書に記載されている方法及び使用での使用に適していることは、当業者には理解されよう。
投与
化合物の「投与」及び／又は「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本開示の化合物を提供することを意味すると理解されるべきである。化合物は、任意の好適な手段によって提供され得る。例えば、本明細書に開示される薬剤又は化合物のうちのいずれか１つ以上は、静脈内又は動脈内投与され得る。
本開示の方法は、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤を受ける前に、対象が血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤を受ける間に、又は対象が血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤を受ける後に実行することができる。一実施例において、対象は、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤を受ける。一実施例において、対象は、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤を処方されているが、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤をまだ受けていない。一実施例では、対象は、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤を受けており、例えば、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤による治療を受けている。一実施例において、対象は、血栓溶解剤組織プラスミノーゲン活性化因子及び抗凝固剤を投与されている。抗凝固剤は、例えば、ヘパリン又はアルガトロバンであり得る。別の例では、対象は、溶血剤組織プラスミノーゲン活性化剤を受け取り、次いで抗凝固剤が抗血小板剤と併用して投与される。
本開示の方法は、特定の患者集団に対して実行することができる。例えば、対象は、脳卒中（例えば、急性虚血性脳卒中）の治療に好適な１つ以上の処置を受けたか、又は受けようとしている場合がある。そのような処置の非限定的な例には、血栓除去術（血管内血栓除去術又はＥＶＴとも称される）、ステント留置、又は当該技術分野で知られる任意の他の好適な処置が含まれる。
本開示の方法は、血栓除去術を受けた対象に対して（例えば、動脈カテーテルを介して）実施することができる。本開示の方法は、例えば、内頸動脈、近位中大脳動脈（ＭＣＡ）Ｍ１セグメント内の大血管閉塞（ＬＶＯ）、又は脳卒中症状の発症後６時間以内又は最大２４時間以内に現れる頸動脈及び頭蓋内大動脈の両方の連動閉塞を含むがこれらに限定されない現行のガイドラインを満たすことによって、血栓除去術を受けることが適切であると考えられる対象に対して行われ得る。血栓除去術は、血栓溶解、例えば、大脳血管における血栓に耐性であり得る血栓を除去するために使用することができる血栓除去装置を使用する処置である。任意の好適な血餅回収装置、例えば、ステントレトリーバー、又は任意の好適な市販の血餅回収装置を使用してもよい。対象は、血栓除去術後に再開通不良又は再開通失敗が生じる場合がある。対象は、血栓除去後に脳低灌流を経験した可能性がある。対象は、血栓除去後に再塞栓を経験した可能性がある。対象は、血栓除去後に血流の減少を経験した可能性がある。対象は、血栓除去術後に再血栓を経験したか、又は血栓除去術によって１つ以上の血栓を除去した後に１つ以上の追加の血栓を発症した可能性がある。
本開示の方法は、ステントで治療されているか、又はステントで治療されようとしている対象に対して行われ得る。任意の好適なステント、例えば、頭蓋内ステント、自己拡張頭蓋内アテローム性ステント等を使用することができる。対象は、永久的な頭蓋内ステント留置を受けた可能性がある。対象は、２つ以上のステントを受けた可能性がある。
本開示の方法は、症候性脳内出血（ｓＩＣＨ）のリスクが増加している対象に対して行われ得る。出血性変態及びそのより重篤な形態である実質出血（ＰＨ）は、急性脳卒中治療の合併症である。「ｓＩＣＨ」は、治療後３６時間以内のインターベンション後非造影ＣＴスキャン（ｓＩＣＨの修正ＳＩＴＳ－ＭＯＳＴ定義）又は虚血領域外の出血で、ＮＩＨＳＳ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ｓｔｒｏｋｅ ｓｃａｌｅ）の≧４ポイントの悪化に関連する実質血腫（ＰＨ）タイプＩ又はタイプＩＩとして定義され得る。「ｓＩＣＨ」の代替的な定義は、当業者によって理解されるであろう。
本開示の方法は、頭蓋内アテローム性動脈硬化症（ＩＣＡＤ）と診断されているか、又はＩＣＡＤを発症するリスクがあるとして診断されている対象に対して実施することができる。ＩＣＡＤは、アフリカ系アメリカ人、アジア人（中国、日本、韓国、インド）、及びヒスパニック系集団において非常に一般的である。本開示の方法は、アテローム性病変及び／又は頭蓋内血管狭窄と診断された対象に対して実行することができる。
本明細書に開示される抗凝固剤のいずれかとの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＩＩＩａ）の阻害剤を含む、抗血小板剤（例えば、ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤）の投与の組み合わせのうちいずれかは、血栓除去術を受けたことがある、若しくは血栓除去術を受けることが適切であると考えられる、又はステントで治療されたことがある、又はステントで治療されようとしている、又は症候性脳内出血（ｓＩＣＨ）のリスクが増加している、又は頭蓋内アテローム性動脈硬化症（ＩＣＡＤ）と診断されているか、若しくはＩＣＡＤを発症するリスクがあるとして診断されている対象に投与され得る。
同様に、本明細書に開示される血栓溶解剤（ｔＰＡなど）のうちのいずれかと共に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）の阻害剤を含む、抗血小板剤（例えば、ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤）の投与の組み合わせのうちいずれかは、血栓除去術を受けたことがある、若しくは血栓除去術を受けることが適切であると考えられる、又はステントで治療されたことがある、又はステントで治療されようとしている、又は症候性脳内出血（ｓＩＣＨ）のリスクが増加している、又は頭蓋内アテローム性動脈硬化症（ＩＣＡＤ）と診断されているか、若しくはＩＣＡＤを発症するリスクがあるとして診断されている対象に投与され得る。
更に、本明細書に開示される抗凝固剤のうちのいずれか、及び本明細書に開示される血栓溶解剤のうちのいずれか（ｔＰＡなど）を有する式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＩＩＩａ）の阻害剤を含む、抗血小板剤（例えば、ホスホイノシチド３キナーゼベータ阻害剤）の投与の組み合わせのうちのいずれかは、血栓除去術を受けたことがある、若しくは血栓除去術を受けることが適切であると考えられる、又はステントで治療されたことがある、又はステントで治療されようとしている、又は症候性脳内出血（ｓＩＣＨ）のリスクが増加している、又は頭蓋内アテローム性動脈硬化症（ＩＣＡＤ）と診断されているか、若しくはＩＣＡＤを発症するリスクがあるとして診断されている対象に投与され得る。
本明細書に開示される方法及び使用は、好適な開始点での抗血小板剤等の薬剤の投与を伴う。適切な開始点は、例えば、対象によって示される症状（１つ以上のバイオマーカーを含む）に基づいて、治療する医療チームによって決定され得る。症状を評価するための好適な方法は、当該技術分野で既知である。例えば、抗血小板剤は、対象が以下の症状のうちのいずれか１つ以上を呈する場合に投与され得る：血管抵抗の増加、血液酸素レベルの低下、血栓分解産物のレベルの増加、１つ以上の炎症性マーカーのレベルの増加、血清フェリチンのレベルの増加、血小板のレベルの低下、血液凝固因子のレベルの低下、出血の増加、機械的人工呼吸器に対する要求。抗血小板剤は、対象が前記症状のうちのいずれか１つ以上を呈してから１２時間以内に開始される。例えば、抗血小板剤は、対象が前記症状のうちのいずれか１つ以上を呈してから０．５、１、２、４、４．５、５、６、８、１０又は１２時間以内に開始され得る。例えば、抗血小板剤は、対象が前記症状のうちのいずれか１つ以上を呈してから２時間又は４．５時間以内に開始され得る。例えば、抗血小板剤は、適格な患者において、１、２、３、４．５、９、又は２４時間以内に開始することができる。例えば、抗血小板剤は、急性脳卒中及び／又は急性心筋梗塞を患う適格な患者において、１、２、３、４．５、９又は２４時間以内に開始することができる。代替的に、抗血小板剤は、対象が本明細書に開示される症状のうちのいずれか１つ以上を呈した後、できるだけ早く投与され得る。抗血小板剤は、有益な治療転帰（例えば、本明細書に開示される症状のうちの任意の１つ以上の改善）を達成するのに十分な期間投与され得る。抗血小板剤は、本明細書に開示される溶血剤又は抗凝固剤のいずれかの投与期間に相当する期間にわたって投与され得るか、又は脳卒中などの血栓症の治療において他の方法で投与され得る。抗血小板剤は、例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約１週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、又は約６ヶ月の期間にわたって投与され得る。
いくつかの実施例では、本明細書に開示される方法及び使用は、抗血小板剤を対象に投与することを伴い、抗血小板剤は、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤と同時に、別々に、又は順次、対象に投与される抗血小板剤、血栓溶解剤、及び／又は抗凝固剤は、対象が前記症状のうちのいずれか１つ以上を呈してから１２時間以内に開始され得る。例えば、抗血小板剤、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤は、対象が前記症状のうちのいずれか１つ以上を呈してから０．５、１、２、４、４．５、５、６、８、１０又は１２時間以内に開始され得る。例えば、抗血小板剤、血栓溶解剤、及び／又は抗凝固剤は、対象が前記症状のいずれか１つ以上を呈してから１、２、３、４．５、９又は２４時間以内に開始され得る。例えば、抗血小板剤、溶血剤、及び／又は抗凝固剤は、対象が前記症状のうちのいずれか１つ以上を呈してから２時間又は４．５時間以内に開始され得る。
薬剤の投与は、好適な終点で停止され得る。適切な終点は、例えば、対象によって示される症状（バイオマーカーを含む）に基づいて、治療する医療チームによって決定され得る。例えば、抗血小板剤は、対象が以下の症状のうちのいずれか１つ以上を呈するときに停止され得る：血管抵抗の減少、血中酸素レベルの増加、血栓分解産物のレベルの低下、１つ以上の炎症性マーカーのレベルの低下、血清フェリチンのレベルの低下、血小板のレベルの増加、血液凝固因子のレベルの増加、出血の減少、機械的人工呼吸器に対する更なる要求がないこと。
血管抵抗の変化は、肺血管抵抗の変化であり得る。血管抵抗を判定する方法は、当該技術分野で既知である。そのような方法の１つは、心エコー図の使用に基づく。あるいは、又は加えて、経カテーテルを使用し得る。侵襲的又は非侵襲的方法を使用し得る。血中酸素レベルの低下により、対象に、マスク若しくは機械的人工呼吸器を介して、又は挿管を介して酸素投与が必要な場合がある。任意の好適な血栓分解産物をモニタリングしてもよい。例えば、血栓分解生成物は、Ｄ－二量体などのフィブリン分解生成物であってもよい。任意の好適な炎症性マーカーをモニタリングしてもよい。例えば、１つ以上の炎症性マーカーは、Ｃ反応性タンパク質、血漿粘度、及び赤血球沈降速度を含み得る。
用量
本明細書に開示される薬剤は、任意の治療有効量で対象に投与することができる。本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、所望の治療効果を提供するための非毒性であるが十分な量の関連剤又は化合物を含む。所望の治療効果は、所望の予防効果であり得ることを理解されたい。当業者は、必要とされる薬剤又は化合物の正確な量は、いくつかの要因に基づいて変化し得るが、当業者によって決定され得ることを理解するであろう。本明細書に開示される薬剤が、既知の用量（例えば、承認された用量）での投与に好適であることが既に知られている場合、既知の用量は、本明細書に開示される方法で使用され得る。抗血栓剤及び／又は抗凝固剤の有効性の改善が抗血小板剤との同時投与から生じることが本明細書で実証されていることを考慮すると、本明細書に開示される方法で使用される抗血栓剤及び／又は抗凝固剤の用量は、以前に使用された（以前に承認されたなどの）用量と比較して減少され得ることも理解されよう。
抗血小板剤が式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物である場合、抗血小板剤は、０．５マイクロモル～１．５マイクロモル、又は０．８マイクロモル～１．２マイクロモルの血漿濃度を維持するのに適した用量で投与され得る。例えば、抗血小板剤は、約１マイクロモルの血漿濃度を維持するのに適した用量で投与され得る。式ＩＩＩ又は式（ＩＩＩａ）の化合物は、対象に、例えば、３時間にわたって、３０ｍｇ～１８５ｍｇの用量で投与してもよい。例えば、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物は、例えば、３時間にわたって、１２１．５ｍｇ、３０．３８ｍｇ、６０．７５ｍｇ、又は１８２．２５ｍｇの用量で対象に投与することができる。
より一般的に、治療有効量のＰＩ３キナーゼβ阻害剤は、１ｋｇ体重当たり約０．０５ｍｇ～約１００ｍｇの範囲内、又は１ｋｇ体重当たり約０．０５ｍｇ～約５０ｍｇの範囲内、又は１ｋｇ体重当たり約０．０５ｍｇ～約２５ｍｇの範囲内、又は１ｋｇ体重当たり約０．５ｍｇ～約１０ｍｇの範囲内、又は１ｋｇ体重当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇの範囲内であると予想される。当業者であれば、例えば、所望の血漿濃度を達成するために必要な量に基づいて、ＰＩ３－キナーゼβ阻害剤の治療有効量を決定することができるであろう。
本明細書に記載の方法及び使用で使用する抗血小板剤は、ｔ－ＰＡなどの血栓溶解剤と同時投与され得る。血栓溶解剤は、任意の規制当局によって承認された製品情報に従って投与され得る。対象に投与されるｔ－ＰＡの投薬量は、治療される状態に依存する。ｔ－ＰＡは、任意の規制当局によって承認される製品情報に従って投与され得る。例えば、承認された用量及び適応症を詳述する製品情報は、規制当局（ＦＤＡを含む）から、又はＭＩＭＳなどの薬学的リソースからなど、オンラインで一般に入手可能である。例えば、成人における急性虚血性脳卒中の治療のための推奨用量は、６０分間にわたって投与される０．９ｍｇ／ｋｇ（最大９０ｍｇ）の用量での静脈内（ＩＶ）投与であり、初回ＩＶボーラスとして投与される総用量の１０％が１分間にわたって投与される。肺塞栓症の場合、成人の推奨用量は２時間にわたって静脈内投与１００ｍｇであり、部分的なトロンボプラスチン時間又はトロンビン時間が正常の２倍以下に戻ったときに、ｔ－ＴＰＡ注入の終了近く又は直後にヘパリン療法が開始又は再開されます。急性心筋梗塞の場合、推奨用量は患者の体重に基づいており、１００ｍｇを超えないようにすべきである。
血栓溶解剤ｔＰＡが静脈内に（任意にペルフルオロケミカルエマルジョンを用いて）投与される場合、治療有効量のｔＰＡは、一実施例において、３時間にわたって静脈内に投与される約１０～１５０ｍｇの範囲である。１００ｍｇの用量は、最初の時間に６０ｍｇとして（そのうち６～１０ｍｇは１～２分にわたってボーラスとして投与される）、２０ｍｇは２時間にわたって、及び２０ｍｇは３時間にわたって投与されることが好ましい。より小さい患者（６５Ｋｇ未満）の場合、３時間にわたって投与される１．２５ｍｇ／Ｋｇの用量を使用し得る。例えば、“ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’ＳＤＥＳＫＲＥＦＥＲＥＮＣＥ，”ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉｃｓＣｏｍｐａｎｙＩｎｃ．、Ｏｒａｄｅｌｌ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，９８８－９８９（１９８９）を参照されたい。その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の方法において、抗血小板剤は、ｔ－ＰＡに関する製品情報に従って、組織プラスミノーゲン活性化剤を投与されたか又は投与されている対象に投与され得る。組織プラスミノーゲン活性化剤を、０．６～０．９ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与してよい。０．６～０．９ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与してよい。
本明細書に開示される方法及び使用において、血栓溶解剤は、低用量で投与され得る。驚くべきことに、抗血小板剤と血栓溶解剤との同時投与は、治療効果を達成するために必要な血栓溶解剤の用量を減少させることができ、例えば、（製品情報で提供される用量と比較して）半分又は４分の１用量の血栓溶解剤が使用され得る。これは、特に抗凝固剤又はアスピリンなどの血小板機能を変化させる薬剤と共に投与された場合に、出血のリスクを低減するという利点がある。したがって、例えば、血栓溶解剤は、低用量で投与されてもよいｔＰＡであってもよい。例えば、ｔＰＡの用量は、約０．９ｍｇ／ｋｇ未満、又は約０．８ｍｇ／ｋｇ未満、又は約０．７ｍｇ／ｋｇ未満、又は約０．６ｍｇ／ｋｇ未満、又は約０．５ｍｇ／ｋｇ未満、又は約０．４ｍｇ／ｋｇ未満、又は約０．３ｍｇ／ｋｇ未満、又は約０．２ｍｇ／ｋｇ未満、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ以下であり得る。他の実施形態では、ｔＰＡの用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．２ｍｇ／ｋｇであり得る。一実施形態では、ｔＰＡの用量は約０．６ｍｇ／ｋｇである。
本明細書に記載の方法及び使用に使用される抗血小板剤は、ストレプトキナーゼと同時投与され得る。対象に投与されるストレプトキナーゼの投薬量は、治療される状態に依存する。ストレプトキナーゼは、任意の規制当局によって承認された製品情報に従って投与され得る。例えば、承認された用量及び適応症を詳述する製品情報は、規制当局（ＦＤＡを含む）から、又はＭＩＭＳなどの薬学的リソースからなど、オンラインで一般に入手可能である。例えば、成人の急性心筋梗塞の推奨用量は、６０分以内に１，５００，０００単位の総用量の静脈内注入である。肺塞栓症、ＤＶＴ、動脈血栓症又は塞栓症の治療のために、成人における推奨治療は、好ましくは、３０分間にわたって末梢静脈に注入された１５０，０００ユニットの負荷用量から７日以内に静脈内投与することである。
本明細書に記載の方法及び使用に使用される抗血小板剤は、テネクテプラーゼと同時投与され得る。対象に投与されるテネクテプラーゼの用量は、治療される状態に依存する。テネクテプラーゼは、任意の規制当局によって承認された製品情報に従って投与され得る。例えば、承認された用量及び適応症を詳述する製品情報は、規制当局（ＦＤＡを含む）から、又はＭＩＭＳなどの薬学的リソースからなど、オンラインで一般に入手可能である。推奨用量は体重に基づき、投与は５～１０秒にわたる静脈内ボーラス注射によって行われる。最大用量は１０，０００ＩＵ（５０ｍｇ）である。テネクテプラーゼは、心筋梗塞後の血栓溶解についてアルテプラーゼ（ｒｔ－ＰＡ）と同様の臨床有効性を有する。
本明細書に記載の方法及び使用に使用される抗血小板剤は、Ｒｅｔｅｐｌａｓｅ（レテプラーゼ）と同時投与され得る。対象に投与されるレテプラーゼの用量は、治療される状態に依存する。レテプラーゼは、任意の規制当局によって承認された製品情報に従って投与され得る。例えば、承認された用量及び適応症を詳述する製品情報は、規制当局（ＦＤＡを含む）から、又はＭＩＭＳなどの薬学的リソースからなど、オンラインで一般に入手可能である。レテプラーゼは、ｌＯ＋ｌＯＵ二重ボーラス注射として投与され得る。１０Ｕのレテプラーゼは、１７．４ｍｇのレテプラーゼタンパク質量に対応する。
本明細書に記載の方法及び使用に使用される抗血小板剤は、Ａｎｉｓｔｒｅｐｌａｓｅ（アニストレプラーゼ）と同時投与され得る。対象に投与されるアニストレプラーゼの用量は、治療される状態に依存する。アニストレプラーゼは、任意の規制当局によって承認された製品情報に従って投与され得る。例えば、承認された用量及び適応症を詳述する製品情報は、規制当局（ＦＤＡを含む）から、又はＭＩＭＳなどの薬学的リソースからなど、オンラインで一般に入手可能である。推奨用量は、２～５分間にわたって静脈内投与される３０単位である。
本明細書に記載の方法及び使用に使用される抗血小板剤は、Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ（ウロキナーゼ）と同時投与され得る。対象に投与されるウロキナーゼの用量は、治療される状態に依存する。ウロキナーゼは、任意の規制当局によって承認された製品情報に従って投与され得る。例えば、承認された用量及び適応症を詳述する製品情報は、規制当局（ＦＤＡを含む）から、又はＭＩＭＳなどの薬学的リソースからなど、オンラインで一般に入手可能である。成人の肺塞栓症の推奨用量は、１０分間にわたる４，４００ＩＵ／ｋｇの負荷用量と、１２時間にわたる４，４００ＩＵ／ｋｇ／ｈｒの維持用量である。
本開示の広範な一般的範囲から逸脱することなく、多数の変形及び／又は修正が上述の実施形態に行われ得ることは、当業者によって理解されるであろう。したがって、本実施形態は、あらゆる点で例示的であり、限定的ではないと見なされるべきである。
本明細書に含まれる文書、行為、材料、デバイス、物品等の任意の考察は、これらの事項のいずれか又は全てが、添付の特許請求の範囲の各々の優先日以前に存在したため、本開示に関連する分野における先行技術基盤の一部を形成する、又は一般的な知識であることを認めるものとみなされるべきではない。
本明細書に開示される本発明は、以下の非限定的な例を参照することによりさらに説明される。
実施例１：マウス頸動脈の電解損傷によって誘発される閉塞性血栓形成（適宜脳卒中誘発が続く）。
以下のように実験用マウスモデルを準備した。
材料
ｒｔＰＡは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｔｙ Ｌｔｄ（Ｎｏｒｔｈ Ｒｙｄｅ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）から購入され、透析され、前述のように活性が評価された（Ｓａｍｓｏｎ，Ｎｅｖｉｎ ＆ Ｍｅｄｃａｌｆ．ＪＴＨ．２００８．６（１２）：２２１８－２２２０）。Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（インテグリリン）（Ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）はＳｃｈｅｒｉｎｇから得たが、アルガトロバン（Ａｒｇａｔｒａ）は三菱ファーマ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ）から得た。
動物と手術の準備
Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスは、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ（ＡＢＲ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）から購入したか、又はＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｙｄｎｅｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ のＬａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＬＡＳ）で繁殖させた。全ての動物を１２時間の明暗サイクルに収容し、食物及び水を自由に利用させた。全ての試験において、８～１２週齢（２０～３０ｇ）の雄マウスを使用した。全ての研究は、”Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌｓ ｆｏｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｒｐｏｓｅｓ”（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ（ＮＨＭＲＣ）“Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ ｃｏｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｒｅ ａｎｄ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｉｍａｌｓ ｆｏｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ全てｐｕｒｐｏｓｅｓ，” ８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）の要件に従って、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｙｄｎｅｙ Ａｎｉｍａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（２０１４／６４７；２０１８／１３４３；２０１８／１３３１）によって承認された。キャンベラ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ（２０１３））。
麻酔は、５％イソフルランで誘発し、鼻円錐を介して、術中を通して１．５～２．５％（１～１．２Ｌ／分）の酸素で維持した。切開部（Ｘｙｌｏｃａｉｎｅ（キシロカイン１％、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）に局所麻酔薬を塗布した。フィードバック制御されたサーモブランケット（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｌｔｄ．、Ｋｅｎｔ，ＵＫ）を用いて、直腸温度を３７℃に維持した。術前にＰｏｌｙ Ｖｉｓｃ（商標）潤滑眼軟膏を塗布した（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｐｔｙ Ｌｔｄ、ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）。マウスを定位フレーム内に配置して、イメージングのための伏臥位と頸動脈の外科的操作のための仰臥位との間の回転を可能にした（マウスのためのＳＧＭ－４ヘッドホルダー、Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、日本）。
左右の頸動脈にアクセスするために、頚部の腹側に内側の切開を行い、迷走神経及び周囲の結合組織から頸動脈の一方又は両方を単離した。超音波ドプラーフロープローブを左頸動脈に取り付け、血流をモニタリングした（０．５ｍｍ ｉ．ｄ．ＭＣ０．５ ＰＳＢ－Ｎ Ｈ－ＪＮ－ＷＣ６０－ＣＲＡ １０－ＧＡ、Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．、ＮＹ，ＵＳＡ）。フロープローブを、ＰｏｗｅｒＬａｂデータ取得システム（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を使用して記録されたデータと共に、ドプラー流速計（ＴＳ４２０、Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．、ＮＹ，ＵＳＡ）に接続した。平均血流量をＬａｂＣｈａｒｔソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０，ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）で記録し、体重（ｍｌ／ｍｉｎ／１００ｇ）について補正した。
頸動脈の血栓性閉塞
左頸動脈の血栓は、前述の通り、電解損傷（頸動脈血栓症モデル）で誘発された（図１及び２ Ａ）（Ｓｔｕｒｇｅｏｎ．Ｓ．Ａ．ＪＣ，Ａｎｇｕｓ．Ｊ．Ａ．，Ｗｒｉｇｈｔ．Ｃ．Ｅ．“Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｌｔｓ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ａｒｔｅｒｉａｌ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｎｔｉ－ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｓｍａｌｌ ａｎｉｍａｌｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００６；５３：２０－２９、Ｍａｎｇｉｎ Ｐ，Ｙａｐ ＣＬ，Ｎｏｎｎｅ Ｃ，Ｓｔｕｒｇｅｏｎ ＳＡ，Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ Ｉ，Ｙｕａｎ Ｙ，ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ ｔｈｅ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｄｅｆｅｃｔ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｇｐｖｉ／ｆｃｒｇａｍｍａ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，” Ｂｌｏｏｄ．２００６；１０７：４３４６－４３５３、Ｓｃｈｏｅｎｗａｅｌｄｅｒ ＳＭ，Ｏｎｏ Ａ，Ｓｔｕｒｇｅｏｎ Ｓ，Ｃｈａｎ ＳＭ，Ｍａｎｇｉｎ Ｐ，Ｍａｘｗｅｌｌ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｕｎｉｑｕｅ ｃｏ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３－ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｌｐｈａ ｉｉｂ ｂｅｔａ ３ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．” Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００７；２８２：２８６４８－２８６５８、Ｓｃｈｏｅｎｗａｅｌｄｅｒ ＳＭ，ｅｔ ａｌ．“１４－３－３ｚｅｔａ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒｅｓｅｒｖｅ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ａｎｄ ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，” Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．２０１６；７：１－１５）。電解損傷を行うために、左頸動脈の下にフック状の白金電極を配置し、頸動脈を遠位側にクランプ留めして、うっ血を生じさせた（Ｍｉｃｒｏ Ｓｅｒｒｅｆｉｎｅ Ｃｌａｍｐ，１８０５５－０５，Ｆｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｏｏｌｓ，Ｃａｎａｄａ）。病変作製装置（Ｍｏｄｅｌ ５３５００，Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ、ＶＡ，Ｉｔａｌｙ）を使用して、電流（８ｍＡ）を白金電極を通して３分間継続的に送達し、損傷の期間中、部位を生理食塩水で常に洗浄し、血管への電流の効率的な伝導を可能にした。損傷の直後にクランプを解放し、フロープローブを交換し、血流の閉塞をモニタリングした（血流を０ｍｌ／分／１００ｇに減少させることで示される）。電気損傷によって誘発された血管損傷は、カーステア染色（図２Ｂ）を使用して評価し、フィブリン（赤色）及び血小板（紫色）豊富な血栓の発生をもたらした。
血栓溶解療法及び補助療法の送達
血栓溶解療法及び補助療法は、安定した頸動脈閉塞の１５～２０分後に頸静脈を介して静脈内に送達された。マウスを治療に無作為に割り当て、オペレータには治療割り当が盲検化された。治療には、ｒｔＰＡ（１０ｍｇ／ｋｇ；１ｍｇ／ｋｇボーラス＋３０分にわたる９ｍｇ／ｋｇ注入）、ヒルジン（単回ボーラス０．３ｍｇ／ｋｇ）、インテグリリン（４ｍｇ／ｋｇ反復ボーラス１５分間隔）、又はアルガトロバン（８０μｇ／ｋｇボーラス；４０μｇ／ｋｇ／分注入）の単一又は併用レジメンが含まれる。全ての治療は、ｒｔＰＡ療法と同時に実施した。治療は、Ｈａｒｖａｒｄ装置ポンプ（カタログ番号７０４５０４；Ｐｕｍｐ Ｅｌｉｔｅ １１ Ｉ／Ｗ Ｓｉｎｇｌｅ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｐｕｍｐ、ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を使用して行った。治療開始後６０分間、頸動脈血流及びＬＤＦを同時にモニタリングした。
虚血性脳卒中誘発のための追加の外科的処置
脳卒中誘発のための対側頸動脈の一過性狭窄
１０分間の頸動脈閉塞（０ｍｌ．ｍｉｎ．１００ｇの流れとして定義）の後、右（対側）頸動脈の結紮による狭窄を開始し、虚血の期間（２５、４５、６０分間）、対側灌流をベースラインの２５％超えて維持しながら、同側灌流をベースラインの２５％未満に低減した。灌流は、レーザードプラー流量計（ＬＤＦ）で継続的にモニタリングした。虚血の後、結紮を除去して対側頸動脈を通る最大血流を回復させ、閉塞後２４時間動物を回復させ、脳梗塞及び機能的転帰を評価した。
脳灌流モニタリング
脳灌流モニタリングは、マウス頭蓋骨を通してレーザースペックルコントラスト画像（ＬＳＣＩ）及びレーザードップラー流量計（ＬＤＦ）を用いて実施した。頭皮に沿って、正中線の上及びブレグマの上に縦方向の切開を行い、耳の間に横方向の切開を行い、皮膚を後退させることを可能にした。
（ｉ）レーザースペックルコントラスト画像（ＬＳＣＩ）：脳灌流（指定フラックス単位）のレーザースペックルコントラスト画像（ＬＳＣＩ）を、ｍｏｏｒＦＬＰＩ－２血流イメージャー及び関連するソフトウェア（Ｍｏｏｒ ＦＬＰＩ－２ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｖ１．１、Ｍｏｏｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＫ）を使用して取得した。画像診断は、頸動脈の操作前（３分、「ベースライン」）、対側狭窄の１５～３０分後（「両側閉塞／狭窄後」）、及び閉塞の２４時間後（３分、「２４時間」）に実施した。記録期間ごとに３０秒間隔で、２５０フレーム（１フレーム／１０秒）の時間フィルタ、及び２０ミリ秒の露光で画像を捕捉した。マウス当たりの「ベースライン」読み取り値についてゲインを調整し、その後の各読み取り値に使用した（ゲイン範囲：最小１４５、最大１８０）。Ｍｏｏｒ ＦＬＰＩ－２ Ｒｅｖｉｅｗ Ｖ４．０ソフトウェア（Ｍｏｏｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＫ）を用いて解析を行った。眼窩からラムダの間の矢状縫合に沿って、ラムドイド縫合に沿って、及び側頭筋の境界に沿ってトレースすることによって、頭蓋骨の生成された色画像から関心のある半球領域（ＲＯＩ）を作成した。再開通後及び２４時間フラックス値は、各半球の平均ベースラインフラックスの割合として表した。
ｉｉ）レーザードップラー流量計（ＬＤＦ）：外科的処置中の灌流モニタリングのために、ＬＤＦを、前述のように修飾して使用した（Ｔｏｍｋｉｎｓ ＡＪ ｅｔ ａｌ．“Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｒｉｃｈ ｃｌｏｔｓ ａｒｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ｌｙｓｉｓ ｂｙ ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｍｂｏｌｉｃ ｓｔｒｏｋｅ，”（塞栓性脳卒中のラットモデルにおける血栓溶解療法による溶解に対して血小板豊富血栓には耐性がある）、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｒｏｋｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５；７：１－９）。ベースラインのＬＳＣＩ測定に続いて、２つの光ファイバレーザードップラープローブ（Ｐ１０ｄ及びＶＰ１０Ｍ２００ＳＴ，Ｍｏｏｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＫ）を、カスタムメイドの２×２×２ｍｍのシリコーンプローブホルダー中で頭蓋骨表面に付着させた。プローブを中大脳動脈（ＭＣＡ）領域にわたって各半球に配置した。ブレグマの後方１ｍｍ、側頭筋境界の外側１ｍｍ。ＰｏｗｅｒＬａｂ及びＬａｂｃｈａｒｔソフトウェアに接続されたｍｏｏｒＶＭＳ－ＬＤＦ２（Ｍｏｏｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＫ）を使用して灌流を解析し、ｉＣＡＴ頸動脈血流データとの直接比較を可能にした。「ベースライン」を、損傷の前の５分間の平均灌流として計算し、その後の全ての記録を、ベースラインの割合として表した。右頸動脈クランプ又は狭窄を除去した１０分後まで、術中に連続したＬＤＦ測定を取得した。次いで、両側後閉塞／狭窄ＬＳＣＩのためにプローブホルダを取り外した。
術後回復
マウスを閉塞後２４時間回収して、脳梗塞（ＴＴＣ染色）を評価できるようにした。マウスを、回復後２～２４時間の温められた環境（２６～２８ ℃）で手術後に回復させ、そこで温められたキャビネット（カタログ番号ＡＳＳＷＣ２４、Ａｂｌｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を利用して、一晩の回復中に術後温度を制御した。
脳梗塞の評価
脳卒中量の定量化のために、マウスをイソフルランで深く麻酔し、冷たい生理食塩水を経心臓灌流した。脳を除去し、Ｋｏｐｆマウス脳ブロックを使用して２ｍｍの連続冠状脳切片にスライスした。脳スライスを生理食塩水中の１％ ２，３，５－トリフェニル－テトラゾリウムクロライド（ＴＴＣ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭＯ，ＵＳＡ）中３７ ℃で１４分間インキュベートした（各辺７分）。１０％中性緩衝ホルマリン中で一晩固定した後、脳切片を平床スキャナ（Ｅｐｓｏｎ Ｐｅｒｆｅｃｔｉｏｎｅ Ｖ ７００）上で撮像し、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを用いて梗塞分析を行った。切開した切片のうち、最初の４つの切片を定量化し、脳梗塞を評価した。実験群が盲検化された研究者は、梗塞量の定量化を行った。各切片の上部と下部の合計面積と梗塞面積を計算した後、平均して、各切片の合計体積と病変体積を求めた。梗塞体積は、全脳の病変体積の合計として提示される。
実施例２：ｒｔ－ＰＡ療法後の一過性再開通及び再血栓症。
Ｃ５７ＢＬ／６雄マウスを、電解損傷及び静脈内治療投与のために外科的に調製した。閉塞性血栓形成を実施例１及び図２に記載されるように誘発した。頸動脈閉塞の１５分後に、ｒｔＰＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）を実施例１に記載されるように、又はビヒクル単独（生理食塩水／ｈｅｐｅｓ）で送達した。治療開始後６０分間血流をモニタリングし、実施例１に示されるように再開通を分類した。簡潔に述べると、再開通は、血流の戻りによって同定され、安定した再開通（定常流）、不安定な再開通（変動流）、再閉塞を伴う一過性再開通、又は再開通なしのいずれかに分類された。
結果を図３に示す。棒グラフは、血流の各カテゴリーを提示する動物の割合を表し、「ｎ」は、分析した実験の総数を表す。各実験の完了時に、血管を切除し、固定し、組織学的検査のために処理した。切片をカーステア染色を使用して染色し、血小板染色は青色／紫色、フィブリン染色は深紅色／赤色、赤血球染色はオレンジ色／茶色、コラーゲン／血管壁染色は鮮やかな青色（記載の通り）であった。
このデータは、ｒｔＰＡが約２５％の血管内の頸動脈の凝血溶解及び再開通を誘発することができることを示すが、この再開通は一過性であり、大部分の血管は治療後に再閉塞する。したがって、このデータは、ｒｔ－ＰＡ単剤療法がマウス頸動脈における一過性再開通を誘発し、線維融解後の再血栓症が血小板豊富な血栓の発現と関連していることを実証している。
実施例３：抗凝固療法がマウス頸動脈のｔＰＡによる再開通を改善する。
Ｃ５７ＢＬ／６雄マウスは、標準的な損傷パラメータ（８ｍＡ、３分）で頸動脈内で誘導される閉塞性血栓形成を伴って、実施例１に記載されるような頸動脈血栓形成モデル手順を受けた。投与された治療には、ビヒクル単独（生理食塩水／ｈｅｐｅｓ）、又は二重療法（ｒｔＰＡプラスヒルディン；ｒｔＰＡプラスアルガトロバン）が含まれ、脳卒中誘導の開始後５分（頸動脈の閉塞後１５分に対応）に静脈内に送達された。ｒｔＰＡを１０ｍｇ／ｋｇ（ボーラス／注入レジメン）で投与し、ヒルディン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を単回ボーラスとして投与し、アルガトロバンをボーラス注入（８０ｕｇ／ｋｇボーラス；４０ｕｇ／ｋｇ／ｍｉｎ注入６０’）として投与した。
結果を図４に示す。棒グラフは、（実施例２に記載されるように）血流の各特定のカテゴリーを示す動物の割合を表し、ｎは、各コホートにおける総「ｎ」動物を表す。
このデータは、抗凝固剤（ヒルジン又はアルガトロバンを使用して本明細書で例示される）とＲｔ－ＰＡとの組み合わせが血栓溶解を改善し、血管再閉塞を低減することを示す。理論に拘束されることを望むものではないが、これは、溶解した凝血から放出されるトロンビンを阻害するヒルジン及びアルガトロバンの能力に起因し得る。特筆すべきことに、ｒｔ－ＰＡ療法後を発生した血栓は血小板が豊富であった。
実施例４：補助抗血小板剤は、ｒｔＰＡ媒介性血栓溶解を促進し、再血栓を減少させる。
実施例１に記載したように、Ｃ５７ＢＬ／６の雄マウスの頸動脈において電解損傷を誘発し、頸動脈閉塞の１５分後に血栓溶解療法を行った。行われた治療には、ビヒクル単独（生理食塩水／ｈｅｐｅｓ）、二重療法（ｒｔＰＡプラスＴＧＸ２２１、ｒｔＰＡプラスＡＺＤ６４８２）が含まれていた。治療用量レジメンは以下の通りであった：ｒｔＰＡ－組換え組織プラスミノーゲン活性化剤（１０ｍｇ／ｋｇ）、ＴＧＸ２２１（２．５ｍｇ／ｋｇ）、ＡＺＤ６４８２（２．５ｍｇ／ｋｇ）。再開通を治療開始後６０分間モニタリングし、閉塞を実施例２に記載されるように特徴付けた。
結果を図５に示す。このグラフは、血流の各特定のカテゴリーを示す動物の割合を表し、ｎは、各コホートにおける総「ｎ」動物を表す。このデータは、抗血小板剤（２つのＰＩ３Ｋβ阻害剤－ＴＧＸ２２１及びＡＺＤ６４８２のそれぞれを使用して本明細書で例示される）をｒｔＰＡと共に同時投与することが、ｒｔＰＡ単独で達成されたものを上回る血栓溶解及び血管再閉塞を改善することを示す。
実施例５：ＰＩ３Ｋベータ阻害剤ＴＧＸ２２１及びＡＺＤ６４８２が等価であり、血栓溶解を促進するために、ｒｔＰＡと組み合わせたときに、インビボで同等の抗血小板有効性を達成する。
実施例１に記載したように、Ｃ５７ＢＬ／６の雄マウスの頸動脈において電解損傷を誘発し、頸動脈閉塞の１５分後に血栓溶解療法を行った。行われた治療には、ｒｔＰＡプラスＴＧＸ２２１とｒｔＰＡプラスＡＺＤ６４８２の比較が含まれた。再開通を治療開始後６０分間モニタリングし、閉塞を実施例２に記載されるように特徴付けた。血流痕跡は、７つの別々の実験のうち代表的なもの１つから採取した。治療用量レジメンは以下の通りであった：ｒｔＰＡ－組換え組織プラスミノーゲン活性化剤（１０ｍｇ／ｋｇ）、ＴＧＸ２２１（２．５ｍｇ／ｋｇ）、ＡＺＤ６４８２（２．５ｍｇ／ｋｇ）。
結果を図６に示す。このデータは、ＰＩ３Ｋベータ阻害剤ＴＧＸ２２１及びＡＺＤ６４８２が等価の抗血小板剤であり、ｒｔＰＡと組み合わせてインビボで同様の有効性を達成し、両方とも再開通を効果的に増強することを示す。
実施例６：抗血小板ＴＧＸ２２１（ＡＺＤ６４８２に相当する）を抗凝固剤（アルガトロバン）及び血栓溶解剤（ｒｔＰＡ）と共に同時投与することにより、頸動脈再開通が著しく改善され、再閉塞が防止される。
Ｃ５７ＢＬ／６雄マウスを、実施例１に記載されるように、電解損傷及び静脈内治療投与のために外科的に調製した。閉塞性血栓形成は、標準的な電解損傷パラメータ（８ｍＡ、３分）を有するＣ５７ＢＬ／６マウスの頸動脈で誘発された。単一、二重、又は三重療法は、頸動脈の閉塞の１５分後に静脈内に送達され、閉塞は、頸動脈を通る血流がないことを特徴とした（０ｍｌ．ｍｉｎ）。治療開始後６０分間血流をモニタリングし、実施例２に概要を示すように再開通を分類した。治療投薬レジメンは、以下の通りであった：ｒｔＰＡ－組換え組織プラスミノーゲン活性化剤（１０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｒｇ－アルガトロバン（８０ｕｇ／ｋｇボーラス、４０ｕｇ／ｋｇ／分の注入６０’）、＃Ｉｎｔｅｇ－インテグリリン（４ｍｇ／ｋｇ、１５分毎のボーラス）、ａＴＧＸ２２１（２．５ｍｇ／ｋｇ、ロップ（ｌｏｐ）の１５分前の単回ボーラス）。
結果を図７に示す。棒グラフは、血流の各カテゴリーを提示する動物の割合を表し、「ｎ」は、分析した実験の総数を表す。これらの研究は、三重療法（抗凝固剤＋抗血小板剤（ＴＧＸ２２１を使用して本明細書で例示する））と血栓溶解剤（ｒｔＰＡを使用して本明細書で例示する）とを同時投与して、再開通を改善するとともに、血栓溶解剤による血栓溶解後の再閉塞（例えば、ｒｔＰＡ媒介性血栓溶解）を低減することの有意な利益を初めて実証する。
実施例７：ＴＧＸ２２１は、単独で、血栓溶解剤（例えば、ｒｔ－ＰＡ）と組み合わせたとき、又は血栓溶解剤及び抗凝固剤（例えば、アルガトロバン）との三重療法と組み合わせたときに、尾出血を増加させない。
出血を、３ｍｍテールロップアッセイを使用して評価した。薬物治療（ボーラス）は、尾出血の開始の１０分前に投与した。３０分間の注入を使用した場合、注入が終了するとすぐに尾出血実験が開始された。薬物投与後、メスの刃を使用して尾部先端の長さ３ｍｍの切片を除去し、尾部先端を温かい生理食塩水に浸した。止血まで出血をモニタリングし、時間を記録した。尾部をさらに２分間モニタリングし、再出血しないようにした。尾部が再出血しなかった場合は、再出血の時間の長さも記録した。この実験は、出血が少なくとも２分間、又は尾端先端の除去後３０分で停止したときに終了した。ヘモグロビンを、２つの方法を使用して定量した［（ｉ，ｉｉ）Ａｂｓ５７５ｎｍを使用し、（ｉｉｉ）製造業者の指示に従って比色ヘモグロビンアッセイを使用した（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ ＭＡＫ１１５）］。治療投薬レジメンは以下の通りであった：ｒｔＰＡ（１０ｍｇ／ｋｇ：１ｍｇ／ｋｇボーラス、３０分間にわたって９ｍｇ／ｋｇ注入）、インテグリリン（１～１０ｍｇ／ｋｇ、１５分ごとにボーラス）、ＴＧＸ２２１（２．５ｍｇ／ｋｇ、ロップの１５分前に単回ボーラス）、Ａｒｇ－アルガトロバン（８０ｕｇ／ｋｇボーラス；４０ｕｇ／ｋｇ／分注入６０）。加えて、（ｉ）マウス血液／血小板におけるこの阻害剤の効果を特徴付けるために、最初にインテグリリンの用量反応試験を実施した。インテグリリン（商標）３．０及び４．０ｍｇ／ｋｇの投与は、ＰＰＡＣＫ抗凝固ＰＲＰにおけるＡＤＰ誘導性凝集のそれぞれ約６０％（「脳卒中」用量）及び８０％（「ＡＭＩ」用量）阻害をもたらし、したがって、有効性を単独で又はｒｔＰＡと組み合わせて検討するためのさらなる実験で利用された。データは平均値±ＳＥＭで表す。
結果を図８に示す。これらの研究は、非常に高用量のｒｔ－ＰＡ－２０ｍｇ／ｋｇを使用しても、ＴＧＸ２２１（ＡＺＤ６４８２に相当）を血栓溶解剤（ここではｒｔ－ＰＡを使用して例示する）と共に投与した場合の有望な出血プロファイルを実証している。これは、単独で（３ｍｇ／ｋｇ以上）又はｒｔ－ＰＡと組み合わせて（１０ｍｇ／ｋｇ）投与したときに出血が著しく増加したインテグリリンとは対照的である。さらに、このデータは、血栓溶解剤（ここではｒｔ－ＰＡを使用して例示する）及び抗凝固剤（ここではアルガトロバンを使用して例示する）との三重療法の組み合わせで使用した場合のＴＧＸ２２１の印象的な安全性プロファイルを強調している。
実施例８：出血及び死亡率の増加を犠牲にして、インテグリリンがアルガトロバン及びｒｔ－ＰＡと組み合わせて再開通を改善する。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、脳卒中誘発のためのｉＣＡＴ処置を受けた。簡潔に述べると、電解損傷は、実施例１に記載されるように、閉塞の１５分後に投与したＣ５７ＢＬ／６マウスの頸動脈及び血栓溶解療法において誘導した。再開通を治療開始後６０分間モニタリングし、閉塞を実施例２に記載されるように特徴付けた。動物を２４時間まで回収した。治療用量レジメンは、以下の通りであった：ｒｔＰＡ－組織プラスミノーゲン活性化剤（１０ｍｇ／ｋｇ）、アルガトロバン（８０ｕｇ／ｋｇボーラス、４０ｕｇ／ｋｇ／分注入６０’）、インテグリリン（１５分毎に４ｍｇ／ｋｇボーラス）。結果を図９Ａに示す。このグラフは、血流の各特定のカテゴリーを示す動物の割合を表し、ｎは、各コホートにおける総「ｎ」動物を表す。術後回復後の死亡率をコホートの割合として定量化し、ビヒクル単独又はｒｔＰＡ／アルガトロバンコホートのいずれかと比較した場合（３０％未満）、ｒｔＰＡ／アルガトロバン／インテグリリンコホートで有意に増加した（５０％超）。
加えて、治療投与の開始から１５分後に、尾部切断（３ｍｍ）を行い、尾部先端を温かい（３７℃）生理食塩水に浸して、尾部からの採血を可能にした（「方法」に記載されているように）。血流を３０分間にわたって評価し、血流の停止及び再出血の期間を観察した。全てのマウスについて、血液モニタリング及び採血は、ロップの３０分後に停止した。採取した試料中のヘモグロビン含有量を、製造業者の指示に従って比色ヘモグロビンアッセイを使用して評価した（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ ＭＡＫ１１５）。ビヒクルに対する一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）を使用してデータを解析した。結果を図９Ｂに示す。棒グラフは、平均±ＳＤ（式中、＊＊＊Ｐ＜０．０００５、ｎｓＰ＞０．０５）を示す。
これらの研究は、抗血小板剤インテグリリンと血栓溶解剤ｒｔＰＡ及び抗凝固剤アルガトロバンとの組み合わせが、血栓によって閉塞された頸動脈の安定した再開通を増強することを実証する。しかしながら、インテグリリンとｒｔＰＡ及びアルガトロバンとの組み合わせによる血栓溶解性の利点は、出血の増加を伴った。これらの結果は、血栓溶解を促進するための安全な選択肢として、特定の抗血小板剤ＴＧＸ２２１又はＡＺＤ６４８２を、ｒｔＰＡ等の血栓溶解剤及びアルガトロバン等の抗凝固剤と組み合わせることの更なる利点を示す。
実施例９：ｒｔＰＡ、アルガトロバン及びＴＧＸ２２１を用いた「三重療法」は、脳梗塞及び脳卒中関連死亡率を低下させ、優れた機能的転帰をもたらした。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、実施例１に記載されるように、虚血性脳卒中誘発のための追加の外科的処置と共に、見せかけの又は頸動脈血栓症モデル手順を受けた。マウスを、脳卒中発症後５分でビヒクル、単一、二重又は三重療法で静脈内治療し、２４時間まで回復させた。転帰は、機能的欠損（オープンフィールド分析で移動距離で評価）、脳梗塞（ＴＴＣ染色で評価）、及び２４時間時点での脳灌流に応じて分類した。軽度、中等度、重度の機能を、見せかけの動物の機能と比較して評価した。治療投薬レジメンは以下の通りであった：ｒｔＰＡ－組換え組織プラスミノーゲン活性化剤（１０ｍｇ／ｋｇ）、アルガトロバン（８０ｕｇ／ｋｇボーラス、４０ｕｇ／ｋｇ／分の注入６０’）、ＴＧＸ２２１（２．５ｍｇ／ｋｇ、単回ボーラス）。結果を図１０に示す。グラフは、各スコアを提示する動物の割合（％）を表す。合計ｎ：治療なし＝１９；ｒｔＰＡ／アルガトロバン＝１９；ｒｔＰＡ／アルガトロバン／ＴＧＸ２２１＝６；ｒｔＰＡ／ヒルディン＝８
これらの所見は、抗血小板剤（ＴＧＸ２２１によって本明細書に例示される）、抗凝固剤（アルガトロバンによって本明細書に例示される）、及び抗血栓剤（ｔＰＡによって本明細書に例示される）の組み合わせによる治療が、血管再開通、脳灌流の改善、梗塞負荷の低減、及び機能回復の改善の高い速度をもたらすことを強調する（実施例については、実施例１０を参照されたい）。重要なことに、抗血小板剤、抗凝固剤、及び抗血栓剤（ここではＴＧＸ２２１－アルガトロバン－ｔＰＡ療法によって例示される）を用いたこの三重併用療法は、２４時間では出血合併症を誘発せず、脳卒中関連死亡率を大幅に低下させた。抗血小板剤、抗凝固剤、及び抗血栓剤（ここでは、ＴＧＸ２２１－アルガトロバン－ｔＰＡ療法によって例示される）を用いたこの三重併用療法によって与えられる全体的な改善は、げっ歯類について改変ランキンスコア（ｍＲＳ）で評価したときに、ＴＧＸ２２１－アルガトロバン－ｔＰＡ処置動物の大部分において軽度の転帰によって強調される。
実施例１０：ｒｔＰＡ、アルガトロバン、及びＴＧＸ２２１を使用した三重療法は、頸動脈再開通及び脳灌流を改善し、回復後２４時間の梗塞体積を減少させる。
Ｃ５７ＢＬ／６雄マウスは、実施例１に記載されるように、虚血性脳卒中誘発のための追加の外科的手順と共に、頸動脈血栓症モデル処置を受けた。続いて、以下の投与レジメンでの静脈内治療投与を行った：ｒｔＰＡ－組換え組織プラスミノーゲン活性化剤（１０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｒｇ－アルガトロバン（８０μｇ／ｋｇボーラス、４０μｇ／ｋｇ／分の注入６０’）、ＴＧＸ２２１（２．５ｍｇ／ｋｇ、単回ボーラス）。具体的な転帰を図１１に示す。
図１１の画像は、ビヒクル及び三重療法処置（実施例９に記載されるような）の代表的な実験からの脳卒中の転帰を表し、脳再灌流の改善（左）、頸動脈閉塞後の血流の改善（再開通）、及び回復後の脳梗塞の減少を含む、三重療法後の脳卒中転帰の改善を示す。このデータは、抗血小板剤（ＴＧＸ２２１によって本明細書に例示される）、抗凝固剤（アルガトロバンによって本明細書に例示される）及び抗血栓剤（ｔＰＡによって本明細書に例示される）の組み合わせによる治療から生じる治療転帰の改善を実証する更なる証拠を提供する。
実施例１１：ＲｔＰＡ、アルガトロバン及びＴＧＸ２２１を用いた三重療法は、老化した凝血塊の溶解を改善する。
Ｃ５７ＢＬ／６雄マウスを、実施例１に記載されるように、電解損傷及び静脈内治療投与のために外科的に調製した。閉塞性血栓形成は、標準的な電解損傷パラメータ（８ｍＡ、３分）を有するＣ５７ＢＬ／６マウスの頸動脈で誘発した。単一、二重、又は三重療法は、頸動脈の閉塞から１５、１２０、又は２７０分後に静脈内に送達され、閉塞は、頸動脈を通る血流がないことを特徴とした（０ｍｌ．ｍｉｎ）。治療開始後６０分間血流をモニタリングし、実施例２に概要を示すように再開通を分類した。治療投薬レジメンは以下の通りであった：ｒｔＰＡ－組換え組織プラスミノーゲン活性化剤（１０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｒｇ－アルガトロバン（８０ｕｇ／ｋｇボーラス、４０ｕｇ／ｋｇ／分注入６０、＊８０ｕｇ／ｋｇボーラス、８０ｕｇ／ｋｇ／分注入６０’）、ＴＧＸ２２１（２．５ｍｇ／ｋｇ、単回ボーラス１５分、＾ＴＧＸ２２１／＾ＡＺＤ（２．５ｍｇ／ｋｇ、２Ｘボーラス－１５分間隔）。
結果を図１２に示す。棒グラフは、血流の各カテゴリーを提示する動物の割合を表し、「ｎ」は、分析した実験の総数を表す。これらの研究は、ｒｔＰＡ、抗凝固剤（アルガトロバン）、及び抗血小板剤（ＴＧＸ２２１又はＡＺＤ６４８２）の三重療法の組み合わせの投与による、ｒｔＰＡ媒介性溶解に対する耐性を発現した古い凝血塊の再開通の改善のための有意な利益を初めて実証する。これらはまた、ｒｔＰＡ、抗凝固剤（アルガトロバン）、及び抗血小板剤（ＴＧＸ２２１又はＡＺＤ６４８２）の三重療法の組み合わせが、ｒｔＰＡ／アルガトロバン二重療法溶解の投与に応答しない４．５時間老化した凝血塊をもたらすという利点を実証する。

Claims (35)

  1. 血栓症又は血栓症に起因若しくは関連する疾患若しくは状態を治療する必要のある対象において、それを行う方法であって、前記方法が、抗血小板剤を前記対象に投与することを含み、前記方法が、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤の同時、順次又は別個の投与を更に含む、方法。
  2. 前記方法が、血栓溶解剤及び抗凝固剤の前記同時、順次又は別個の投与を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記抗血小板剤が、ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤は、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023526058000006
    式中、Ｒは、Ｈ又はＣＯ２Ｈである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤が、式ＩＩＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の方法。
    Figure 2023526058000007
  6. 前記血栓溶解剤が、組織プラスミノーゲン活性化剤である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  7. 血管系の内皮細胞への損傷に罹患しているか又は罹患するリスクがある対象を治療する方法である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記対象が、前記対象の動脈、静脈、及び／又は微小血管系における血栓症に罹患している、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  9. 脳卒中又は急性心筋梗塞を治療する方法である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記対象が、血栓除去術を受けたことがあるか、若しくは血栓除去術を受けることが適切であると考えられる、及び／又はステントで治療されたことがある、又はステントで治療されようとしている、かつ／又は症候性脳内出血（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ）（ｓＩＣＨ）のリスクが増加している、かつ／又は頭蓋内アテローム性動脈硬化症（ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＩＣＡＤ）と診断されているか、若しくはＩＣＡＤを発症するリスクがあるとして診断されている、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記対象に血栓溶解剤を投与され、前記抗血小板剤が、組織プラスミノーゲン活性化剤の投与を停止した後に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記抗血小板剤が、抗凝固剤と同時に投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記対象が以下の症状のうちのいずれか１つ以上を呈するときに、前記抗血小板剤が投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法：
    －血管抵抗の増加
    －血中酸素レベルの低下；
    －血栓分解産物のレベルの増加；
    －１つ以上の炎症性マーカーのレベルの増加；
    －血清フェリチンのレベルの増加；
    －血小板のレベルの低下；
    －血液凝固因子のレベルの低下；
    －出血の増加；
    －機械的人工呼吸器に対する要求。
  14. 前記対象が以下の症状のうちのいずれか１つ以上を呈するときに、前記抗血小板剤の投与が停止される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法：
    －血管抵抗の減少；
    －血中酸素レベルの増加；
    －血栓分解産物のレベルの低下；
    －１つ以上の炎症性マーカーのレベルの低下；
    －血清フェリチンのレベルの低下；
    －血小板のレベルの増加；
    －血液凝固因子のレベルの増加；
    －出血の減少；
    －機械的人工呼吸器に対する更なる要求がないこと。
  15. －前記血管抵抗は肺血管抵抗であり、
    －前記血中酸素レベルの低下により、前記対象に、マスク若しくは機械的人工呼吸器を介して、又は挿管を介して酸素が投与される必要があり、
    －血栓分解産物はＤ二量体であり、かつ／あるいは
    －１つ以上の炎症性マーカーが、Ｃ反応性タンパク質、血漿粘度、及び赤血球沈降速度を含む、請求項１３又は１４に記載の方法。
  16. 前記抗血小板剤による治療が、前記対象が前記症状のうちのいずれか１つ以上を呈してから１２時間以内に開始される、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 治療の予防的方法である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記抗血小板剤が、抗凝固剤と同時に、別個に、又は順次、前記対象に投与される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記抗血小板剤が、式ＩＩＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    Figure 2023526058000008
    ３０ｍｇ～１８５ｍｇの用量で前記対象に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  20. 式ＩＩＩａの前記化合物が、前記対象に１２１．５ｍｇの用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
  21. 式ＩＩＩａの前記化合物が、前記対象に静脈内投与される、請求項１９又は２０に記載の方法。
  22. 式ＩＩＩａの前記化合物が、前記対象に３時間静脈内投与される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記対象が、０．６～０．９ｍｇ／ｋｇの用量で組織プラスミノーゲン活性化剤を静脈内投与されたか、又は静脈内投与されている、先行請求項のいずれかに一項に記載の方法。
  24. 血栓症又は血栓症に起因若しくは関連する疾患若しくは状態を治療する必要のある対象において、それを行うための薬剤の製造における抗血小板剤の使用であって、前記薬剤は、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤との同時、順次又は別個の投与のために調製される、使用。
  25. 血栓症又は血栓症に起因若しくは関連する疾患若しくは状態を治療する必要のある対象において、それを行うことにおける使用のための抗血小板剤であって、前記抗血小板剤が、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤との同時、順次又は別個の投与のためのものである、抗血小板剤。
  26. 請求項２～２３のいずれか一項に記載の特徴によって修飾される、請求項２４に記載の使用、又は請求項２５に記載の使用のための抗血小板剤。
  27. 血栓溶解剤を必要とする対象に投与される血栓溶解剤の有効性を改善する方法であって、抗血小板剤を前記対象に同時に、別々に、又は順次投与することを含む、方法。
  28. 血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤を受ける対象において出血のリスクを低減する方法であって、抗血小板剤を前記対象に同時に、別々に、又は順次投与することを含む、方法。
  29. 血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤を受ける対象において再血栓症を阻害する方法であって、抗血小板剤を前記対象に同時に、別々に、又は順次投与することを含む、方法。
  30. 血栓除去術を受けたことがある、若しくは血栓除去術を受けることが適切であると考えられる、かつ／又はステントで治療されたことがある、又はステントで治療されようとしている、かつ／又は症候性脳内出血（ｓＩＣＨ）のリスクが増加している、かつ／又は頭蓋内アテローム性動脈硬化症（ＩＣＡＤ）と診断されているか、若しくはＩＣＡＤを発症するリスクがあるとして診断されている対象において再血栓症を阻害する方法であって、抗血小板剤を前記対象に投与することを含み、前記抗血小板剤が、血栓溶解剤及び／又は抗凝固剤と同時に、別々に、又は順次、前記対象に投与される、方法。
  31. 前記抗血小板剤が、ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤である、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤が、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    Figure 2023526058000009
    式中、Ｒは、Ｈ又はＣＯ２Ｈである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ホスホイノシチド３－キナーゼベータ阻害剤が、式ＩＩＩａの化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項３１に記載の方法。
    Figure 2023526058000010
  34. 前記血栓溶解剤が、組織プラスミノーゲン活性化剤である、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記方法は、抗血小板剤、血栓溶解剤、及び抗凝固剤の同時、順次又は別個の投与を含む、請求項２７～３４のいずれか一項に記載の方法。

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