JP2023525767A - 連続フロー条件下でのロムスチンのスケールアップ合成 - Google Patents
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Abstract
本開示は、連続フロー製造を介したロムスチンのスケールアップ製造のための方法および装置を提供する。このような連続フロー方法は、必要に応じてロムスチンの晶析を含んでもよく、装置は、必要に応じてバッチまたは連続フロー設計のいずれかの晶析装置／反応器を含んでもよい。本開示の一態様では、ロムスチンを作製する方法であって、ｇｒａｍ－ｆｌｏｗ反応器内で連続フローポンプを用いて２－クロロエチルイソシアネートの溶液をシクロヘキシルアミンの溶液で処理して混合溶液を形成することと、連続フローポンプを用いて脱イオン水を混合溶液に添加して液体－有機相溶液を形成することと、溶液から有機相を抽出することと、ｇｒａｍ ｆｌｏｗ反応器内で連続フローポンプを用いて亜硝酸ｔ－ブチルの溶液で処理してロムスチンを形成することとを含む方法が提供される。
Description
政府支援
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたＣＡ０２３１６８、米国国防高等研究計画局によって授与されたＷ９１１ＮＦ－１６－２－００２０、および米国食品医薬品局によって授与されたＦＤ－Ｕ－００６７３８の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたＣＡ０２３１６８、米国国防高等研究計画局によって授与されたＷ９１１ＮＦ－１６－２－００２０、および米国食品医薬品局によって授与されたＦＤ－Ｕ－００６７３８の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
発明の分野
本開示は、連続フロー条件下で、スケーラブルなサイズでロムスチン薬物を合成する新規な方法を提供する。
本開示は、連続フロー条件下で、スケーラブルなサイズでロムスチン薬物を合成する新規な方法を提供する。
背景
広く使用されている抗がん剤であるロムスチンは、クロロエチルカルボニウムイオンおよびカルバミル化中間体をインビボで生成する高度に親油性のアルキル化剤である。これらの求電子性化合物は、ＤＮＡ上の求核部位を攻撃してアルキル化生成物を形成する。マイトマイシンＣ、ストレプトニグリン、ブレオマイシン、およびアントラサイクリンなどの他の抗がん剤は、それらの細胞標的と反応するために生体内活性化を必要とするが、ロムスチンは事前活性化を必要としない。グアニンの最も反応性のＮ７位で付加物を形成するアルキル化剤とは異なり、ロムスチンなどのクロロエチル化化合物はＯ６で付加物を形成し、鎖間ＤＮＡ架橋をもたらす。ＤＮＡ修復が起こらない場合、この架橋はＤＮＡ複製中に二本鎖切断を引き起こし、最終的にアポトーシスを介して細胞死をもたらし得る。
広く使用されている抗がん剤であるロムスチンは、クロロエチルカルボニウムイオンおよびカルバミル化中間体をインビボで生成する高度に親油性のアルキル化剤である。これらの求電子性化合物は、ＤＮＡ上の求核部位を攻撃してアルキル化生成物を形成する。マイトマイシンＣ、ストレプトニグリン、ブレオマイシン、およびアントラサイクリンなどの他の抗がん剤は、それらの細胞標的と反応するために生体内活性化を必要とするが、ロムスチンは事前活性化を必要としない。グアニンの最も反応性のＮ７位で付加物を形成するアルキル化剤とは異なり、ロムスチンなどのクロロエチル化化合物はＯ６で付加物を形成し、鎖間ＤＮＡ架橋をもたらす。ＤＮＡ修復が起こらない場合、この架橋はＤＮＡ複製中に二本鎖切断を引き起こし、最終的にアポトーシスを介して細胞死をもたらし得る。
ロムスチン、１－（２－クロロエチル）－３－シクロヘキシル－１－ニトロソ－尿素（商品名：ＣＣＮＵ、ＣｅｅＮＵ、Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ）は、６週間毎に投与される経口抗新生物剤として使用される。これは１９６０年後半の臨床試験で最初に評価され、原発性および転移性脳腫瘍ならびにホジキンリンパ腫について１９７６年に米国ＦＤＡによって承認された。Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂは、当初、商標名ＣｅｅＮｕでこの薬剤の特許を保有していた。２０１４年に、Ｎｅｘｔ Ｓｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＬＬＣ（ＮＳＢ）が、商標名Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅでロムスチンをブランド再生することについてＦＤＡによって承認された。ブランド再生されたＧｌｅｏｓｔｉｎｅの一用量の平均卸売価格は１，６４５．６８ドルであるが、ジェネリック製剤の価格は２０３．３８ドルである。Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅとジェネリック製剤との間の大きな価格の食い違い（８００％超）は、患者のアクセスの問題を引き起こして、より低コストのロムスチンの必要性を生み出した。
連続フロー合成は、効率的な方法論として報告されており、ここ数十年間、産業と学術の両方の研究機関で調査されてきた。伝統的なバッチ合成プロセスと比較して、フロー反応器は、迅速な混合ならびに温度、化学量論、圧力、および滞留時間などの反応パラメータの正確な制御のために、反応条件および選択性に対するより良好な制御を提供する。熱および物質移動能力の増強もまた、より安全で環境に優しい運転条件を提供する。一般に、連続フロー合成のこれらの態様は、改善された化学反応効率およびより短い反応時間に寄与し、プロセス強化、ならびに生成における改善された品質および一貫性を伴うより容易なスケールアップを可能にする。これらの因子によって動機付けられて、医薬品有効成分の連続フロー合成が最近より魅力的になってきたが、入れ子式に多段階反応を効率的に実行することは、後処理条件、溶媒スイッチ、および流量差から生じる課題のため、依然として難題のままである。さらに、連続フロー条件および分析の最適化には、時間および材料への多大な投資が必要である。
米国特許出願公開第２０２００１１５３３０Ａ１号として現在公開されている第６２／７４６，０４５号および第１６／６５４，１０３号において、本発明者らは、連続フロー条件下でロムスチンを生成する新規な方法を開示している。本明細書において、本発明者らは、その内容が、添付書類Ａの下で本開示の一部であり、その全体が参照により本明細書にさらに組み込まれる、米国特許出願公開第２０２００１１５３３０Ａ１号として現在公開されている第６２／７４６，０４５号および第１６／６５４，１０３号に開示されているプロセスを改善する、連続フロー条件下でロムスチンを生成する新規な方法をさらに記載する。
米国特許出願公開第２０２００１１５３３０Ａ１号として現在公開されている第６２／７４６，０４５号および第１６／６５４，１０３号において、本発明者らは、連続フロー条件下でロムスチンを生成する新規な方法を開示している。本明細書において、本発明者らは、その内容が、添付書類Ａの下で本開示の一部であり、その全体が参照により本明細書にさらに組み込まれる、米国特許出願公開第２０２００１１５３３０Ａ１号として現在公開されている第６２／７４６，０４５号および第１６／６５４，１０３号に開示されているプロセスを改善する、連続フロー条件下でロムスチンを生成する新規な方法をさらに記載する。
概要
本開示の一態様では、ロムスチンを作製する方法であって、ｇｒａｍ－ｆｌｏｗ反応器内で連続フローポンプを用いて２－クロロエチルイソシアネートの溶液をシクロヘキシルアミンの溶液で処理して混合溶液を形成することと、連続フローポンプを用いて脱イオン水を混合溶液に添加して液体－有機相溶液を形成することと、溶液から有機相を抽出することと、ｇｒａｍ－ｆｌｏｗ反応器内で連続フローポンプを用いて亜硝酸ｔ－ブチルの溶液で処理してロムスチンを形成することとを含む方法が提供される。
本開示の一態様では、ロムスチンを作製する方法であって、ｇｒａｍ－ｆｌｏｗ反応器内で連続フローポンプを用いて２－クロロエチルイソシアネートの溶液をシクロヘキシルアミンの溶液で処理して混合溶液を形成することと、連続フローポンプを用いて脱イオン水を混合溶液に添加して液体－有機相溶液を形成することと、溶液から有機相を抽出することと、ｇｒａｍ－ｆｌｏｗ反応器内で連続フローポンプを用いて亜硝酸ｔ－ブチルの溶液で処理してロムスチンを形成することとを含む方法が提供される。
本開示の別の態様では、図２と実質的に同じ装置が提供される。
本開示の追加の態様では、図３と実質的に同じ装置が提供される。
詳細な説明
本開示の概念は、本明細書の図面および説明において詳細に例示および説明されているが、図面およびそれらの説明における結果は、例示的なものとして見なされるべきであり、限定的な特性のものではなく；例示的な実施形態のみが示され説明されており、本開示の趣旨の範囲内にある全ての変更および改変が保護されることが望ましいことが理解される。
本開示の概念は、本明細書の図面および説明において詳細に例示および説明されているが、図面およびそれらの説明における結果は、例示的なものとして見なされるべきであり、限定的な特性のものではなく；例示的な実施形態のみが示され説明されており、本開示の趣旨の範囲内にある全ての変更および改変が保護されることが望ましいことが理解される。
別段の定義がない限り、科学的命名法および技術的命名法は、本開示に関連する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
大規模での連続フロー製造は、特定の課題を提示する。シャットダウンを強制し得る沈殿なしにスループットが最大化されるように、反応物質が十分に可溶性である溶媒を識別することが重要である。連続フロー製造における別の課題は、生成物純度である。晶析は、通常、高純度を達成するための最良の方法であるが、それを連続的に達成することはより困難であり、このような晶析を可能にするためには母液中の汚染が低くなければならない。
ロムスチンに関しては、商業的必要性を満たすようにロムスチンを十分に生成するために、フロー反応器は２５０グラム／日またはそれを超えるほどで生成することができるべきである。添付書類Ａに示される合成は、わずか約１１０ｍｇ／時ほどで提供するように最適化されており、これは、１日当たり２４時間実行する場合、スケールアップの必要性の約１％にしかならない。本明細書の開示は、２５０グラム／日が達成可能なプロセスを記載する。さらに、現在のプロセスは、必要に応じてロムスチンを晶析させる能力を使用し、よって、純度を高め、さらなる晶析のための施設または反応器へのさらなる操作および輸送の必要性を回避する。
図１は、バッチ晶析設定と連続晶析設定の両方が開示されている本開示のスケールアップ実施形態を説明する。図２はバッチ晶析を伴うスケールアップ実施形態を説明し、図３は連続晶析を伴うスケールアップ実施形態を説明する。
ロムスチンを調製するための溶液を創成するために、２－クロロエチルイソシアネートおよびシクロヘキシルアミンのための適切な溶媒を用意する。このような溶媒は、多くの場合、高沸点であり、水と非混和性である。このような適切な溶媒の例は、２－メチルテトラヒドロフランである。２－クロロエチルイソシアネートのための溶媒は、シクロヘキシルアミンのための溶媒と同じである必要はないが、多くの実施形態では、溶媒が同じである。
２－クロロエチルイソシアネートの溶液およびシクロヘキシルアミンの溶液を組み合わせて混合溶液にし、中間体２－クロロエチルシクロヘキシル尿素を形成すると、これらは反応器に流入する。反応器は、例えば、連続プラグフロー反応器であり得る。このような反応器の例は、Ｃｈｅｍｔｒｉｘ，Ｌｔｄ．製の「ＧｒａｍＦｌｏｗ」反応器である。ＧｒａｍＦｌｏｗ反応器は、ジグザグフローフィールド構造設計および優れた熱移動を可能にするその一体型熱交換プレートに起因して、高度に増強された混合を有する。ＧｒａｍＦｌｏｗ反応器は、２つの入口および１つの出口を有し、１／４－２８の平底フランジなし継手を使用して１／１６インチまたは１／８インチの管を収容する。反応器は、１．６ｍＬの体積、－２０～１５０℃の温度範囲を有し、最大２０ｂａｒの動作圧力に耐えることができる。全ての湿潤材料は、ホウケイ酸ガラス、ポリテトラフルオロエチレン、およびパーフルオロエラストマーなどの高度耐薬品材料で作られている。
混合溶液は、コイル状フロー反応器または第２のＧｒａｍＦｌｏｗ反応器でさらに処理することができる。コイル状フロー反応器は、試薬が非層流にさらされ、それによってフローフィールドにおける混合および反応の均一性を改善する反応器である。プロセス反応の完了および純度の識別を支援するために、プロセス中に１またはそれを超える分析機器を使用してロムスチンの調製を監視することができる。このような機器の例としては、ラマン分光法および紫外可視分光法が挙げられる。
ロムスチンを調製するための反応は、反応プロセス中に水相と有機相を組み合わせることを伴う。水相は、水中の亜硝酸ｔ－ブチルを添加して導入することができる。ロムスチンは、水よりも有機溶媒（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン）に高い溶解性を示し、結果として水相が廃棄または再利用される抽出は、有機相中のロムスチンの純度を増加させる。水相の反復抽出を使用して、提供されるロムスチンの収率を増加させることができる。
溶液中の反応生成物およびロムスチンの連続フローは、ポンプによって維持される。従来、シリンジがフローを維持するために使用されていたが、これはスケールアップ製造にはあまり適していない。連続フローポンプは、多くの場合、正の変位ユニットである。このようなポンプの例は、最小限のフロー振動で連続フローを供給するために４つまたはそれを超えるピストンを使用する。
図１に示されるように、バッチまたは連続晶析を必要に応じて使用して結晶性ロムスチンを調製することができる。図２に示されるバッチ晶析プロセスでは、貧溶媒をバッチ晶析反応器に圧送し、ロムスチンの溶液と組み合わせることができる。次いで、得られた混合物を濾過または乾燥のための装置に移送し、それによって結晶性ロムスチンを単離する。「ＰＡＴ３」によって表される分析機器を追加して、純度または晶析などの様々な反応パラメータを監視することができる。
図３に示されるように、代替的な晶析プロセスでは、ロムスチンの晶析が、バッチ晶析とは対照的に連続晶析を介して起こる。この方法では、ロムスチンの溶液を連続蒸発塔に移送し、そこで濃縮し、次いで、連続晶析装置に圧送する。そこからこれを濾過し、乾燥させてロムスチンの結晶を得る。
さらに、以下の項のリストに記載される実施形態のいずれも、本発明の一部であると考えられる。
項１． ロムスチンを作製する方法が提供され、前記方法が、
（ｉ）Ｇｒａｍ－Ｆｌｏｗフロー反応器内で連続フローポンプを用いて２－クロロエチルイソシアネートの溶液をシクロヘキシルアミンの溶液で処理して混合溶液を形成することと、
（ｉｉ）連続フローポンプを用いて脱イオン水を混合溶液に添加して液体－有機相溶液を形成することと、
（ｉｉｉ）溶液から有機相を抽出することと、
（ｉｖ）フロー反応器内で連続フローポンプを用いて有機相を亜硝酸ｔ－ブチルの溶液で処理してロムスチン溶液を形成することと
を含む方法。
項２． 混合溶液がコイル状フロー反応器に圧送される、項１に記載の方法。
項３． 工程（ｉｖ）の有機相がコイル状フロー反応器に圧送される、項１または２に記載の方法。
項４． 前記方法が、１またはそれを超える分析機器によって監視される、項１、２、または３に記載の方法。
項５． １またはそれを超える分析機器の少なくとも１つが分光計である、項４に記載の方法。
項６． 分光計がラマン分光計である、項５に記載の方法。
項７． 分光計が紫外可視分光計である、項５に記載の方法。
項８． 有機相を水でさらに抽出してロムスチン溶液をさらに精製することをさらに含む、項１から７に記載の方法。
項９． 水が脱イオン水であり、ポンプを介して送達される、項８に記載の方法。
項１０． 抽出が工程（ｉｖ）の後に起こる、項８から９に記載の方法。
項１１． ロムスチンを晶析することをさらに含む、項１から１０に記載の方法。
項１２． ロムスチンの晶析がバッチ晶析を通して起こる、項１１に記載の方法。
項１３． ロムスチン溶液がポンプを介して貧溶媒と組み合わせられる、項１２に記載の方法。
項１４． 貧溶媒がロムスチン溶液と組み合わせられてバッチ晶析装置に入れられる、項１３に記載の方法。
項１５． 溶媒が除去されてロムスチンの結晶を作製する、項１４に記載の方法。
項１６． 溶媒が乾燥によって除去される、項１４に記載の方法。
項１７． 前記方法が、１またはそれを超える分析機器によって監視される、項１１から１６に記載の方法。
項１８． 少なくとも１つの分析機器がラマン分光計である、項１７に記載の方法。
項１９． 少なくとも１つの分析機器がＸ線粉末回折計である、項１７に記載の方法。
項２０． ロムスチンの晶析が連続晶析を通して起こる、項１１に記載の方法。
項２１． ロムスチン溶液が、連続蒸発塔を通して圧送されて、ロムスチンの濃縮溶液を形成する、項２０に記載の方法。
項２２． ロムスチンの濃縮溶液が貧溶媒と組み合わせられてポンプから連続晶析装置に入れられる、項２１に記載の方法。
項２３． 連続晶析装置内のロムスチンを濾過する、項２２に記載の方法。
項２４． ロムスチンが乾燥させられてロムスチンの結晶を作製する、項２３および２４に記載の方法。
項２５． シクロヘキシルアミンの溶液および２－クロロエチルイソシアネートの溶液が、水と非混和性の溶媒に溶解される、項１から２４に記載の方法。
項２６． 溶媒が２－メチルテトラヒドロフランである、項２５に記載の方法。
項２７． 亜硝酸ｔ－ブチルが水に可溶性の溶媒中にある、項１から６に記載の方法。
項２８． 溶媒がＴＨＦである、項２７に記載の方法。
項２９． 少なくとも１つのフロー反応器がセラミックである、項１から２８に記載の方法。
項３０． セラミックがＳｉＣである、項２９に記載の方法。
項３１． 図２と実質的に同じ装置。
項３２． 図３と実質的に同じ装置。
項３３． 混合溶液が２－クロロエチルシクロヘキシル尿素を含有する、項２から３０に記載の方法。
項３４． 有機相が２－クロロエチルシクロヘキシル尿素を含有する、項３３に記載の方法。
項１． ロムスチンを作製する方法が提供され、前記方法が、
（ｉ）Ｇｒａｍ－Ｆｌｏｗフロー反応器内で連続フローポンプを用いて２－クロロエチルイソシアネートの溶液をシクロヘキシルアミンの溶液で処理して混合溶液を形成することと、
（ｉｉ）連続フローポンプを用いて脱イオン水を混合溶液に添加して液体－有機相溶液を形成することと、
（ｉｉｉ）溶液から有機相を抽出することと、
（ｉｖ）フロー反応器内で連続フローポンプを用いて有機相を亜硝酸ｔ－ブチルの溶液で処理してロムスチン溶液を形成することと
を含む方法。
項２． 混合溶液がコイル状フロー反応器に圧送される、項１に記載の方法。
項３． 工程（ｉｖ）の有機相がコイル状フロー反応器に圧送される、項１または２に記載の方法。
項４． 前記方法が、１またはそれを超える分析機器によって監視される、項１、２、または３に記載の方法。
項５． １またはそれを超える分析機器の少なくとも１つが分光計である、項４に記載の方法。
項６． 分光計がラマン分光計である、項５に記載の方法。
項７． 分光計が紫外可視分光計である、項５に記載の方法。
項８． 有機相を水でさらに抽出してロムスチン溶液をさらに精製することをさらに含む、項１から７に記載の方法。
項９． 水が脱イオン水であり、ポンプを介して送達される、項８に記載の方法。
項１０． 抽出が工程（ｉｖ）の後に起こる、項８から９に記載の方法。
項１１． ロムスチンを晶析することをさらに含む、項１から１０に記載の方法。
項１２． ロムスチンの晶析がバッチ晶析を通して起こる、項１１に記載の方法。
項１３． ロムスチン溶液がポンプを介して貧溶媒と組み合わせられる、項１２に記載の方法。
項１４． 貧溶媒がロムスチン溶液と組み合わせられてバッチ晶析装置に入れられる、項１３に記載の方法。
項１５． 溶媒が除去されてロムスチンの結晶を作製する、項１４に記載の方法。
項１６． 溶媒が乾燥によって除去される、項１４に記載の方法。
項１７． 前記方法が、１またはそれを超える分析機器によって監視される、項１１から１６に記載の方法。
項１８． 少なくとも１つの分析機器がラマン分光計である、項１７に記載の方法。
項１９． 少なくとも１つの分析機器がＸ線粉末回折計である、項１７に記載の方法。
項２０． ロムスチンの晶析が連続晶析を通して起こる、項１１に記載の方法。
項２１． ロムスチン溶液が、連続蒸発塔を通して圧送されて、ロムスチンの濃縮溶液を形成する、項２０に記載の方法。
項２２． ロムスチンの濃縮溶液が貧溶媒と組み合わせられてポンプから連続晶析装置に入れられる、項２１に記載の方法。
項２３． 連続晶析装置内のロムスチンを濾過する、項２２に記載の方法。
項２４． ロムスチンが乾燥させられてロムスチンの結晶を作製する、項２３および２４に記載の方法。
項２５． シクロヘキシルアミンの溶液および２－クロロエチルイソシアネートの溶液が、水と非混和性の溶媒に溶解される、項１から２４に記載の方法。
項２６． 溶媒が２－メチルテトラヒドロフランである、項２５に記載の方法。
項２７． 亜硝酸ｔ－ブチルが水に可溶性の溶媒中にある、項１から６に記載の方法。
項２８． 溶媒がＴＨＦである、項２７に記載の方法。
項２９． 少なくとも１つのフロー反応器がセラミックである、項１から２８に記載の方法。
項３０． セラミックがＳｉＣである、項２９に記載の方法。
項３１． 図２と実質的に同じ装置。
項３２． 図３と実質的に同じ装置。
項３３． 混合溶液が２－クロロエチルシクロヘキシル尿素を含有する、項２から３０に記載の方法。
項３４． 有機相が２－クロロエチルシクロヘキシル尿素を含有する、項３３に記載の方法。
仮想例
本明細書では、本開示の範囲内の実施形態が開示される。
本明細書では、本開示の範囲内の実施形態が開示される。
ポンプ
反応器への全ての液体供給は、ＭｉｌｌｉＧＡＴ ＭＧ－２－ＣＥＲ－ＸＴ ＦＳＰＳ－６ポンプシステム（ワシントン州フォックスアイランドのＧｌｏｂａｌ ＦＩＡ）を使用して管理する。これらのＭｉｌｌｉＧＡＴポンプは、最小のフロー振動で連続的なフローを供給するために４つの協調ピストンを利用する正の変移ユニットである。これらはまた、全ての湿潤材料がＰＴＦＥおよびセラミックジルコニアから作られるため、高度耐薬品性を提供する。このモデルは、０．００２４～３０ｍＬ／分の流量範囲および２００ＰＳＩの最大動作圧力を有する。ポンプステーションは、タッチタブレットＦＬＵＭＩインターフェースを使用して、またはカスタマイズされたＬａｂｖｉｅｗユーザインターフェースを介して、プロセス中の加熱ユニットまたは冷却ユニットの直接制御を可能にするＰＩＤ温度制御を備えている。
反応器への全ての液体供給は、ＭｉｌｌｉＧＡＴ ＭＧ－２－ＣＥＲ－ＸＴ ＦＳＰＳ－６ポンプシステム（ワシントン州フォックスアイランドのＧｌｏｂａｌ ＦＩＡ）を使用して管理する。これらのＭｉｌｌｉＧＡＴポンプは、最小のフロー振動で連続的なフローを供給するために４つの協調ピストンを利用する正の変移ユニットである。これらはまた、全ての湿潤材料がＰＴＦＥおよびセラミックジルコニアから作られるため、高度耐薬品性を提供する。このモデルは、０．００２４～３０ｍＬ／分の流量範囲および２００ＰＳＩの最大動作圧力を有する。ポンプステーションは、タッチタブレットＦＬＵＭＩインターフェースを使用して、またはカスタマイズされたＬａｂｖｉｅｗユーザインターフェースを介して、プロセス中の加熱ユニットまたは冷却ユニットの直接制御を可能にするＰＩＤ温度制御を備えている。
加熱コイル状管式反応器
内径１／１６インチおよび外径１／８インチのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）管（Ｗ．Ｗ．Ｇｒａｉｎｇｅｒ Ｉｎｃ．、米国）を使用したカスタマイズされた加熱コイル状管式反応器を使用する。管自体を、Ｏｍｅｇａ ＣＮｉシリーズＰＩＤ温度コントローラで制御される加熱要素を含む彫刻鋼中心コアの周りに巻きつける。コイル状管が取り付けられたコアを、２つの鋼シェルの間にクランプする。さらに、次いで、コアおよびシェルを、反応器の設定温度を安定化および維持するためにケイ酸カルシウム断熱パネルを含むエンクロージャ上に配置する。反応器は、１つの入口および１つの出口を有する；したがって、Ｔ－ミキサーまたはクロスミキサーを使用して、反応器入口で複数の溶液を組み合わせる。反応器を組み立てた後、管をＴ－ミキサーまたはクロスミキサーに接続するために、平底フランジなし継手および接続部（１／４－２８）を使用する。この反応器の体積はおよそ１１ｍＬ（管の長さ＝５．５６ｃｍ）である。反応器の最高動作温度は２００℃であり、最大動作圧力は反応器内で使用されている管に依存する（２２．８℃の１／８インチＰＴＦＥ管ではおよそ２９０ＰＳＩ）。
内径１／１６インチおよび外径１／８インチのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）管（Ｗ．Ｗ．Ｇｒａｉｎｇｅｒ Ｉｎｃ．、米国）を使用したカスタマイズされた加熱コイル状管式反応器を使用する。管自体を、Ｏｍｅｇａ ＣＮｉシリーズＰＩＤ温度コントローラで制御される加熱要素を含む彫刻鋼中心コアの周りに巻きつける。コイル状管が取り付けられたコアを、２つの鋼シェルの間にクランプする。さらに、次いで、コアおよびシェルを、反応器の設定温度を安定化および維持するためにケイ酸カルシウム断熱パネルを含むエンクロージャ上に配置する。反応器は、１つの入口および１つの出口を有する；したがって、Ｔ－ミキサーまたはクロスミキサーを使用して、反応器入口で複数の溶液を組み合わせる。反応器を組み立てた後、管をＴ－ミキサーまたはクロスミキサーに接続するために、平底フランジなし継手および接続部（１／４－２８）を使用する。この反応器の体積はおよそ１１ｍＬ（管の長さ＝５．５６ｃｍ）である。反応器の最高動作温度は２００℃であり、最大動作圧力は反応器内で使用されている管に依存する（２２．８℃の１／８インチＰＴＦＥ管ではおよそ２９０ＰＳＩ）。
ＣＦＩ反応器／ミキサー
使用される第２の反応器は、特注のコイル状フローインバータ（ＣＦＩ）反応器である。この反応器も、１／８インチのＰＴＦＥ管（Ｗ．Ｗ．Ｇｒａｉｎｇｅｒ、米国）を使用する。管は、４つの標準的な配管の１／４インチ９０°銅継手の周りにしっかりと巻きつけられ、正方形反応器の構築を可能にする。ＣＦＩ反応器は、単純なコイル状反応器と比較して、混合、物質移動、および熱移動の増強をもたらす。各反応器の体積は８ｍＬ（管の長さ＝４０５ｃｍ）であった。所望の数のＣＦＩユニットを１／４－２８の平底フランジなし継手および結合具を使用して直列に接続することによって、反応体積または滞留時間の容易な変更を可能にするために、複数の８ｍＬ ＣＦＩ反応器を構築した。
使用される第２の反応器は、特注のコイル状フローインバータ（ＣＦＩ）反応器である。この反応器も、１／８インチのＰＴＦＥ管（Ｗ．Ｗ．Ｇｒａｉｎｇｅｒ、米国）を使用する。管は、４つの標準的な配管の１／４インチ９０°銅継手の周りにしっかりと巻きつけられ、正方形反応器の構築を可能にする。ＣＦＩ反応器は、単純なコイル状反応器と比較して、混合、物質移動、および熱移動の増強をもたらす。各反応器の体積は８ｍＬ（管の長さ＝４０５ｃｍ）であった。所望の数のＣＦＩユニットを１／４－２８の平底フランジなし継手および結合具を使用して直列に接続することによって、反応体積または滞留時間の容易な変更を可能にするために、複数の８ｍＬ ＣＦＩ反応器を構築した。
ＧｒａｍＦｌｏｗ反応器／ミキサー
ＧｒａｍＦｌｏｗ反応器（Ｃｈｅｍｔｒｉｘ，Ｌｔｄ．、オランダ）は、ジグザグフローフィールド構造設計および優れた熱伝達を可能にするその一体型熱交換プレートに起因して、高度に増強された混合を有する連続プラグフロー反応器である。ＧｒａｍＦｌｏｗ反応器は、２つの入口および１つの出口を有し、１／４－２８の平底フランジなし継手を使用して１／１６インチまたは１／８インチの管を収容する。反応器は、１．６ｍＬの体積、－２０～１５０℃の温度範囲を有し、最大２０ｂａｒの動作圧力に耐えることができる。全ての湿潤材料は、ホウケイ酸ガラス、ＰＴＦＥ、およびＦＦＫＭなどの高度耐薬品材料で作られている。
ＧｒａｍＦｌｏｗ反応器（Ｃｈｅｍｔｒｉｘ，Ｌｔｄ．、オランダ）は、ジグザグフローフィールド構造設計および優れた熱伝達を可能にするその一体型熱交換プレートに起因して、高度に増強された混合を有する連続プラグフロー反応器である。ＧｒａｍＦｌｏｗ反応器は、２つの入口および１つの出口を有し、１／４－２８の平底フランジなし継手を使用して１／１６インチまたは１／８インチの管を収容する。反応器は、１．６ｍＬの体積、－２０～１５０℃の温度範囲を有し、最大２０ｂａｒの動作圧力に耐えることができる。全ての湿潤材料は、ホウケイ酸ガラス、ＰＴＦＥ、およびＦＦＫＭなどの高度耐薬品材料で作られている。
液液分離機
２つのＳＥＰ－１０ユニット（Ｚａｉｐｕｔ Ｆｌｏｗ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国）を液液分離に使用する。ＳＥＰ－１０ユニットは、多孔質疎水性ＰＴＦＥ膜（ＯＢ－４００）を利用して有機相（湿潤相）が膜を通って流れることを可能にし、水相は膜を通過して分離機から出る。ＳＥＰ－１０ユニットは、膜を横切る圧力差を維持して２つの相のより良好な分離を可能にする内圧コントローラを有する。このユニットの分離効率は、膜材料および孔径、全入口流量、分離温度、および有機相と水相との間の界面張力値を含むがこれらに限定されない複数の因子に依存する。
２つのＳＥＰ－１０ユニット（Ｚａｉｐｕｔ Ｆｌｏｗ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国）を液液分離に使用する。ＳＥＰ－１０ユニットは、多孔質疎水性ＰＴＦＥ膜（ＯＢ－４００）を利用して有機相（湿潤相）が膜を通って流れることを可能にし、水相は膜を通過して分離機から出る。ＳＥＰ－１０ユニットは、膜を横切る圧力差を維持して２つの相のより良好な分離を可能にする内圧コントローラを有する。このユニットの分離効率は、膜材料および孔径、全入口流量、分離温度、および有機相と水相との間の界面張力値を含むがこれらに限定されない複数の因子に依存する。
ロムスチンの合成
シクロヘキシルアミンの溶液および２－クロロエチルイソシアネートの溶液を、乾燥Ｎ２雰囲気下、無水２－メチルテトラヒドロフラン中で別々に調製する。溶液を２つのアンバーＧＬ４５ガラス瓶に添加して、それらを光から保護する（２－クロロエチルイソシアネートは感光性である）。プロセス全体を通して、２－クロロエチルイソシアネート用の全ての移送ライン（内径１／１６インチおよび外径１／８インチのＰＴＦＥ管）を、光保護のためにアルミニウムテープで覆う。移送ラインを、０．２μｍのＰＴＦＥ入口フィルタを設置した後、ＧＬ４５溶媒送達キャップに通し、それらをｍｉｌｌｉＧＡＴポンプアレイの入口に接続した後、帯電したアンバー出発材料ボトルに入れた。溶媒が分注される際にボトルが不活性条件下に保たれるので、溶媒送達キャップは、一方が移送ライン用であり、他方がＮ２流用である２つのポートを有する。ポンプ出口に続いて、各ポンプの出口にＴ－リリーフバルブアセンブリとそれに続く逆止弁を設置した後、移送管を加熱コイル状管式反応器の前のＴ－ミキサーに接続する。Ｔ－リリーフバルブアセンブリおよび逆止弁を使用して、プロセスの過加圧を防止し、管の逆流を回避する。反応器の温度を約５０℃に設定し、滞留時間は１～３分間とする。シクロヘキシルアミンと２－クロロエチルイソシアネートの反応から生じる２－クロロエチルシクロヘキシル尿素中間体の溶液を含有する、加熱コイル状管式反応器の出口を、Ｔ－ミキサーに接続し、ここでは、混合物がＺａｉｐｕｔ膜分離機に入る前に有機相に２－クロロエチルシクロヘキシル尿素中間体を保持しながら水溶性不純物を抽出するために脱イオン水を添加する。分離機の有機相出口を次の反応工程に接続し、他方の出口は水性抽出相を廃棄物容器に輸送した。亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルの溶液を、乾燥Ｎ２下、無水テトラヒドロフラン中で調製し、アンバーＧＬ４５ガラス瓶に入れ、上記と同じ手順に従ってポンプに接続する。別のＭｉｌｌｉＧＡＴポンプを使用して、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルを、Ｔ－ミキサーを通して２－クロロエチルシクロヘキシル尿素中間体を含有する有機相に添加する。次いで、反応混合物を合計滞留時間１０分間で、２０℃で一連の１３個のＣＦＩ反応器に通してロムスチンを産生する。ロムスチン生成物を含有するＣＦＩ反応器列の出口を、水溶性不純物を抽出するために脱イオン水が添加されるＴ－ミキサーに接続する。Ｚａｉｐｕｔ膜分離機を通って流れた後、有機相を、晶析を介したロムスチン生成物のさらなる精製のために保持し、他の出口は水相を廃棄物容器に移す。
シクロヘキシルアミンの溶液および２－クロロエチルイソシアネートの溶液を、乾燥Ｎ２雰囲気下、無水２－メチルテトラヒドロフラン中で別々に調製する。溶液を２つのアンバーＧＬ４５ガラス瓶に添加して、それらを光から保護する（２－クロロエチルイソシアネートは感光性である）。プロセス全体を通して、２－クロロエチルイソシアネート用の全ての移送ライン（内径１／１６インチおよび外径１／８インチのＰＴＦＥ管）を、光保護のためにアルミニウムテープで覆う。移送ラインを、０．２μｍのＰＴＦＥ入口フィルタを設置した後、ＧＬ４５溶媒送達キャップに通し、それらをｍｉｌｌｉＧＡＴポンプアレイの入口に接続した後、帯電したアンバー出発材料ボトルに入れた。溶媒が分注される際にボトルが不活性条件下に保たれるので、溶媒送達キャップは、一方が移送ライン用であり、他方がＮ２流用である２つのポートを有する。ポンプ出口に続いて、各ポンプの出口にＴ－リリーフバルブアセンブリとそれに続く逆止弁を設置した後、移送管を加熱コイル状管式反応器の前のＴ－ミキサーに接続する。Ｔ－リリーフバルブアセンブリおよび逆止弁を使用して、プロセスの過加圧を防止し、管の逆流を回避する。反応器の温度を約５０℃に設定し、滞留時間は１～３分間とする。シクロヘキシルアミンと２－クロロエチルイソシアネートの反応から生じる２－クロロエチルシクロヘキシル尿素中間体の溶液を含有する、加熱コイル状管式反応器の出口を、Ｔ－ミキサーに接続し、ここでは、混合物がＺａｉｐｕｔ膜分離機に入る前に有機相に２－クロロエチルシクロヘキシル尿素中間体を保持しながら水溶性不純物を抽出するために脱イオン水を添加する。分離機の有機相出口を次の反応工程に接続し、他方の出口は水性抽出相を廃棄物容器に輸送した。亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルの溶液を、乾燥Ｎ２下、無水テトラヒドロフラン中で調製し、アンバーＧＬ４５ガラス瓶に入れ、上記と同じ手順に従ってポンプに接続する。別のＭｉｌｌｉＧＡＴポンプを使用して、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルを、Ｔ－ミキサーを通して２－クロロエチルシクロヘキシル尿素中間体を含有する有機相に添加する。次いで、反応混合物を合計滞留時間１０分間で、２０℃で一連の１３個のＣＦＩ反応器に通してロムスチンを産生する。ロムスチン生成物を含有するＣＦＩ反応器列の出口を、水溶性不純物を抽出するために脱イオン水が添加されるＴ－ミキサーに接続する。Ｚａｉｐｕｔ膜分離機を通って流れた後、有機相を、晶析を介したロムスチン生成物のさらなる精製のために保持し、他の出口は水相を廃棄物容器に移す。
Claims (20)
- ロムスチンを作製する方法が提供され、前記方法は、
（ｉ）フロー反応器内で連続フローポンプを用いて２－クロロエチルイソシアネートの溶液をシクロヘキシルアミンの溶液で処理して混合溶液を形成することと、
（ｉｉ）連続フローポンプを用いて脱イオン水を前記混合溶液に添加して液体－有機相溶液を形成することと、
（ｉｉｉ）前記溶液から前記有機相を抽出することと、
（ｉｖ）フロー反応器内で連続フローポンプを用いて前記有機相を亜硝酸ｔ－ブチルの溶液で処理してロムスチン溶液を形成することと
を含む方法。 - 前記混合溶液がコイル状フロー反応器に圧送される、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｉｖ）の前記有機相がコイル状フロー反応器に圧送される、請求項１または２に記載の方法。
- 前記方法が、１またはそれを超える分析機器によって監視される、請求項１、２、または３に記載の方法。
- 前記１またはそれを超える分析機器の少なくとも１つが分光計である、請求項４に記載の方法。
- 前記分光計がラマン分光計である、請求項５に記載の方法。
- 前記分光計が紫外可視分光計である、請求項５に記載の方法。
- 前記有機相を水でさらに抽出して前記ロムスチン溶液をさらに精製することをさらに含む、請求項１から７に記載の方法。
- 前記水が脱イオン水であり、ポンプを介して送達される、請求項８に記載の方法。
- 前記抽出が工程（ｉｖ）の後に起こる、請求項８から９に記載の方法。
- ロムスチンを晶析することをさらに含む、請求項１から１０に記載の方法。
- ロムスチンの前記晶析がバッチ晶析を通して起こる、請求項１１に記載の方法。
- 前記ロムスチン溶液がポンプを介して貧溶媒と組み合わせられる、請求項１２に記載の方法。
- 前記貧溶媒が前記ロムスチン溶液と組み合わせられてバッチ晶析装置に入れられる、請求項１３に記載の方法。
- 前記溶媒が除去されてロムスチンの結晶を作製する、請求項１４に記載の方法。
- 前記溶媒が乾燥によって除去される、請求項１４に記載の方法。
- 前記方法が、１またはそれを超える分析機器によって監視される、請求項１１に記載の方法。
- 少なくとも１つの分析機器がラマン分光計である、請求項１７に記載の方法。
- 少なくとも１つの分析機器がＸ線粉末回折計である、請求項１７に記載の方法。
- ロムスチンの前記晶析が連続晶析を通して起こる、請求項１１に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| US202063023020P | 2020-05-11 | 2020-05-11 | |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023525767A true JP2023525767A (ja) | 2023-06-19 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| WO (1) | WO2021230956A1 (ja) |
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- 2021-03-09 EP EP21803484.1A patent/EP4149667A4/en active Pending
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