JP2023522621A - 免疫調整治療による免疫応答の改善と免疫麻痺の減少 - Google Patents

Abstract

【要約】【解決手段】 本発明は、被験者の炎症性メディエーターおよび／またはチェックポイント阻害剤タンパク質の除去を介した減衰によって免疫麻痺を治療する方法に関し、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇの乾燥ポリマーの細孔容積を含み、または約５０Å～約４００００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇの乾燥ポリマーの細孔容積を含む、治療上有効な量の多孔性生体適合性ポリマー吸着剤で被験者を治療する工程を含む。【選択図】 図１

Description

本出願は、２０２０年４月１４日に出願された米国特許出願第６３／００９，５１５号に関連しており、その開示内容全体が本明細書に組み込まれるものとする。

本書に開示された発明の一つ以上は、国防高等研究計画局およびＳＳＣ Ｐａｃｉｆｉｃが授与した契約番号Ｎ６６００１－１２－Ｃ－４１９９の下で政府の支援を受けて行われたものである。政府は、本発明について一定の権利を有する場合がある。

本発明は、過剰なレベルの炎症性または抗炎症性メディエーターおよび／または免疫チェックポイントタンパク質によって影響を受け、免疫麻痺と呼ばれる免疫抑制状態に至る状態または重傷の治療のための免疫調節治療法に関するものである。アネルギーは免疫麻痺の同義語である。

多くの疾患、急性・慢性疾患、症候群、重篤な損傷は、免疫応答の異常を引き起こし、多臓器不全、感染症、治癒不全、死亡率の上昇につながる。免疫麻痺は、このような進行に重要な役割を果たすと考えられる。

敗血症は、臨床的に解決策がない死亡率の高い症候群の一例である。米国だけでも、毎年約１７０万人の患者が敗血症を発症し、約２７万人の患者が多臓器不全に陥って死亡している（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｆｅａｔｕｒｅｓ／ｇｅｔ－ａｈｅａｄ－ｓｅｐｓｉｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）。敗血症は、細菌、ウイルス、真菌によって引き起こされる。敗血症の最も一般的な原因は細菌であり、最も一般的な症状は肺炎である（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｉｇｍｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｄｕｃａｔｉｏｎ／Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｓｅｐｓｉｓ．ｐｄｆ）。この症候群は何十年も前から研究されていますが、治療の選択肢は依然として支持療法に限られている。これには、抗生物質、血管拡張剤、機械的換気（敗血症に続発する急性呼吸器症候群の場合）、輸液療法が含まれる。残念ながら、これらの選択肢は、根本的な炎症反応の制御異常を治療するものではなく、また、敗血症の間やその後に起こる免疫不全を治療するものでもない。免疫不全は、炎症期の初期に始まり、全身性炎症解放症候群（ＳＩＲＳ）期が収まった後も残ることがあり、現在では敗血症および敗血症性ショック患者の主要な死因として認識されている（ｖａｎ Ｔｏｎ，Ａｎｎｅｍｉｅｋｅ Ｍ． Ｐｅｔｅｒｓ，ｅｔ ａｌ．"Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｓｅｐｓｉｓ．"Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ９（２０１８））。免疫系の機能が失われると、治癒や回復が著しく損なわれ、感染症のリスクが高まり、組織の異常なリモデリング、その他多くの合併症が引き起こされる可能性がある。

敗血症が免疫系に及ぼす悪影響は重大であり、自然免疫反応と適応反応の両方に影響を及ぼすことが知られている。白血球の輸送と機能が損なわれ、それによって、体は院内感染や低病原性病原体に対して非常に敏感になる。敗血症の状態では、活性化した白血球が活性化した内皮組織に接着し、病原体の除去のためにタンパク質分解酵素と活性酸素を産生する。敗血症が進行すると、この反応が制御不能となり、感染部位に関係なく全身に活性化白血球の化学走性が損なわれ、組織障害とそれに続く多臓器不全を引き起こす。敗血症の後、患者は追加の集中治療室（ＩＣＵ）訪問を必要とする可能性が高く、他の集団と比較して５年死亡率が高い［Ｐａｖｏｎ，Ａｒｎａｕｄ，ｅｔ ａｌ．"Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅａｔｈ ａｆｔｅｒ ｓｅｐｔｉｃ ｓｈｏｃｋ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｅｒａ： ａｎ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ ｓｔｕｄｙ．"Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４１．１１（２０１３）：２６００－２６０９；Ｊｅｎｓｅｎ， Ｉｓａａｃ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．"Ｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｐａｒａｌｙｓｉｓ：ｔｈｅ ｉｎｓ ａｎｄ ｏｕｔｓ ｏｆ ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．"Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００．５ （２０１８）：１５４３－１５５３］．

敗血症が身体に及ぼす多因子作用の一例として、炎症性サイトカインストームがあり、炎症性・抗炎症性メディエーターが大量に生成される。敗血症が疑われると、輸液療法、抗生物質、血管拡張剤などの支持療法が日常的に行われるが、これらの炎症性メディエーターを除去したり、治療することはできないため、免疫麻痺への進行を抑えることはできない。その結果、もし治療せずに放置すれば、このサイトカインストームは全身性炎症解放症候群（ＳＩＲＳ）としても知られ、臓器不全、院内感染や低病原性病原体への感受性の増大、そしておそらく死に向かって炎症の後遺症を伝播させることになる。サイトカインストームと過剰な炎症性反応は、免疫エフェクター細胞のアポトーシスを直接引き起こすこともあり、免疫反応をさらに弱め、免疫抑制の一因となります。

病的なレベルまでアップレギュレートされ、循環血液中に存在する炎症性サイトカイン、インターロイキン（ＩＬ）、ケモカイン、腫瘍壊死因子、インターフェロン、リンパカインを除去することによって、過剰な炎症性反応を減衰させる吸着技術療法は、身体の過剰代償抗炎症反応と免疫麻痺への進行と重症化を制限するだろう［Ｃｈｏｕｓｔｅｒｍａｎ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｇ．，Ｆｉｌｉｐ Ｋ．Ｓｗｉｒｓｋｉ，ａｎｄ Ｇｅｏｒｇ Ｆ．Ｗｅｂｅｒ．"Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｔｏｒｍ ａｎｄ ｓｅｐｓｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．"Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．３９．Ｎｏ．５．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，２０１７．］。

患者が最初の敗血症から回復しても、免疫系が恒常性に戻ることはない。免疫系は数ヶ月から数年にわたり免疫抑制状態、すなわち免疫麻痺状態にあり、低病原性病原体や感染症に対して非常に脆弱な状態となる。免疫不全の患者では、しばしば抗炎症メディエーターやサイトカイン（ＩＬ－１受容体拮抗薬、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１３など）が過剰となり、免疫系の活性化、機能、反応性を妨げたり低下させたりすることがある。また、ＣＴＬＡ－４（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ４）、ＰＤ－１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎ １）、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン３（ＴＩＭ－３）などの免疫チェックポイント蛋白質が報告されている。Ｂ－ａｎｄ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ （ＢＴＬＡ）、ナチュラルキラー細胞受容体、ＮＫＧ２Ｄ（ナチュラルキラーグループ２、メンバーＤ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）、およびそれぞれのリガンドは、アップレギュレートされている。これにより、Ｔ細胞の疲弊、好中球や単球の機能抑制、アポトーシスの促進など、免疫細胞の機能不全が引き起こされる可能性がある。これらの抑制性サイトカイン、受容体、およびそれらのリガンド、さらにそれらの可溶性形態を直接除去する吸着剤は、生体が免疫系機能を回復させ、それによって免疫不全を回復または制限することができるかもしれない［Ｐａｔｅｒａ，Ａｎｄｒｉａｎｉ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．"Ｆｒｏｎｔｌｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｐｓｉｓ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＰＤ－１ ｏｒ ＰＤ－Ｌ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎ ｂｅ ｒｅｓｔｏｒｅｄ ｂｙ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＤ－１ｏｒ ＰＤ－Ｌ１．"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１００．６（２０１６）：１２３９－１２５４］

免疫不全に至るもう一つの例として、急性・慢性肝不全がある。この病態の進行には、免疫反応の異常と多臓器不全が含まれることが研究により明らかにされている。樹状細胞やリンパ球のようなある種の細胞ではアポトーシスが増加し、好中球のような他の細胞ではアポトーシスが減少するのである。これらの細胞の変化は、免疫系を低下させたり、完全に機能しなくさせなどして、免疫麻痺や免疫力低下を引き起す［Ｃｈｏｕｓｔｅｒｍａｎ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｇ．，Ｆｉｌｉｐ Ｋ．Ｓｗｉｒｓｋｉ，ａｎｄ Ｇｅｏｒｇ Ｆ．Ｗｅｂｅｒ．"Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｔｏｒｍ ａｎｄ ｓｅｐｓｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．"Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．３９．Ｎｏ．５．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，２０１７．］。

加齢に伴う免疫老化により、免疫不全のリスクは増加する。免疫反応とＴ細胞機能の障害は、免疫老化と免疫不全症で類似しており、どちらも全身性の炎症反応の増加や、ＰＤ－１などの免疫チェックポイントタンパク質のアップレギュレーションをもたらすことが示されている［Ｓｏｋｏｙａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．"ＨＩＶ ａｓ ａ Ｃａｕｓｅ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ．"Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（２０１７）］．

免疫麻痺のバイオマーカーとして、ヒト白血球抗原－ＤＲ（ＨＬＡ－ＤＲ）がある。敗血症や敗血症性ショックでは、単球のＨＬＡ－ＤＲの発現が低下する［Ｖｏｌｋａ，Ｈａｎｓ－Ｄｉｅｔｅｒ，Ｐｅｔｒａ Ｒｅｉｎｋｅｂ，ａｎｄ Ｗｏｌｆ－Ｄｉｅｔｒｉｃｈ Ｄｏｃｋｅａ．"Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ：Ｆｒｏｍ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｔｏ'Ｉｍｍｕｎｏｐａｒａｌｙｓｉｓ'．"Ｃｄ１４ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ７４（２０００）：１６２－１７７］、それによって毒素の中和や病原性微生物の貪食を含む様々な単球の機能が低下する。

いくつかの態様において、本発明は、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を含む治療有効量の多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を対象に処理することを含む、対象における免疫麻痺の処理方法に関するものである。吸着剤は、体外に投与することができ、または静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、または鼻腔内に投与することができる。

いくつかの態様において、本発明は、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を含む治療上有効量の多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を対象に処理することを含む、対象の免疫麻痺の治療方法に関するものである。吸着剤は、体外に投与することができ、または静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、または鼻腔内に投与することができる。

少なくとも１つの架橋剤と少なくとも１つのモノマーを用いて製造される吸着剤もある。

好ましいモノマーとしては、以下から、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、エチルアクリレート、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、トリビルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリプロパンリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールディアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトライアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、およびディビニルホルムアミドが１つまたはそれ以上を含む。

いくつかの実施形態では、架橋剤は、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリトリタルジメタクリレート、ペンタエリトリタルトリメタクリレート、ペンタエリスリトール、テトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミドの１つまたはそれ以上を含む。

ある種の吸着剤は、少なくとも１つの分散剤と少なくとも１つのポロゲンの一方または両方を使用して追加的に製造される。

吸着剤の中には、フリーラジカルグラフト重合により吸着剤と共有結合した生体適合性、血液適合性のある外装コーティングを含む。

いくつかの実施形態では、吸着剤は、支持療法の投与の前に投与される。他の実施形態では、吸着剤は、支持療法の投与と同時に投与される。さらに他の実施形態では、吸着剤は、支持療法の投与の後に投与される。支持療法には、抗生物質、体液蘇生、および血管作動性薬物が含み得る。

吸着剤の投与は、被験者が被る様々な症状を改善することができる。いくつかの実施形態では、吸着剤の投与は、免疫麻痺の重症度を低減させる。他の実施形態では、吸着剤の投与は、ＨＬＡ－ＤＲの機能を増加させる。さらに他の実施形態では、吸着剤の投与は、過炎症反応によって引き起こされる身体への損傷を低減し、それによって、患者の免疫麻痺のリスクを減少させる。また、吸着剤の投与は、Ｔ細胞の疲弊を減少させることができる。

いくつかの実施形態では、吸着剤の投与は、ａ）炎症性または抗炎症性メディエーター、およびｂ）可溶性形態を含むタンパク質およびその対応するリガンドの１つ以上を被験者の体液から除去する結果をもたらす。特定の実施形態では、吸着剤の投与は、例えばリンパ球（例えばＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞）、好中球（顆粒球）、単球、マクロファージ、樹状細胞、好酸球、および好塩基球などの免疫細胞機能の一部または全部の回復をもたらす。タンパク質としては、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ナチュラルキラー細胞受容体、ＮＫＧ２Ｄ、ＬＡＧ－３、およびＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＭＩＣＡ、ＵＬＢＰ２、ＦａｓＬ、ＣＴＬＡ－４、ＭＨＣクラスＩＩ、ＣＤ４０Ｌなどのそれぞれのリガンドを１つまたは複数含んでも良い。炎症性または抗炎症性メディエーターは、インターロイキン、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、リンパカイン、腫瘍成長因子、補体因子、または腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーの１つ以上を含んでも良い。特定の実施形態では、吸着剤は、ＰＤ－Ｌ１を除去するために使用される。

様々な好適な吸着剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、吸着剤は、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、およびエチルスチレンモノマーの１つまたはそれ以上の残基を含む。

本発明のいくつかの態様は、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を含む治療有効量の多孔性生体適合性ポリマー吸着剤で対象を処理することを含む対象における敗血症および炎症関連Ｔ細胞機能障害または他の免疫細胞機能障害を低減する方法に関するものである。この吸着剤は、体外に投与することができ、または静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、または鼻腔内に投与することができる。

本発明のいくつかの態様は、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を含む治療有効量の多孔性生体適合性ポリマー吸着剤で対象を処理することを含む対象における敗血症および炎症関連Ｔ細胞機能障害または他の免疫細胞機能障害を低減する方法に関するものである。この吸着剤は、体外に投与することもできるし、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、または鼻腔内に投与することもできる。

図１は、牛の全血からＣｙｔｏＳｏｒｂとコントロールを使用して、ｓＰＤ－Ｌ１の平均除去率を示すベンチトップ評価のデータである。データは平均値±Ｓ．Ｄ．を表し、各グループは３回評価した（ｎ＝３）。ＣｙｔｏＳｏｒｂ６０および１２０は、使用したＣｙｔｏＳｏｒｂの量（それぞれ６０ｍＬおよび１２０ｍＬ）を示す。Ｃｏｎｔｒｏｌ ６０および１２０は、治療（ＣｙｔｏＳｏｒｂ）群と同時に評価した対照群（Ｓｈａｍ、ＣｙｔｏＳｏｒｂなし）である。 図２は、ＣｙｔｏＳｏｒｂ対コントロールの全血からのサイトカインの吸着量（時間対％残存率）のプロットである。図２Ａは、ＩＦＮ－γの吸着に向けられたものである。図２Ｂは、ＩＬ－６の吸着に向けられたものである。図２Ｃは、ＭＩＰ－１αの吸着に向けられたものである。図２Ｄは、ＴＮＦ－αの吸着に向けられたものである。残存率は、４回の実行の平均±ＳＥＭから取られる。^＊ｐ<０．０５． 図３は、ＣｙｔｏＳｏｒｂ対コントロールの、全血からのＤＡＭＰＳの吸着（時間対％残存率）のプロットを示す。図３Ａは、Ｃ５ａの吸着に向けられたものである。図３Ｂは、ＨＭＧＢ－１の吸着に向けられたものである。図３Ｃは、プロカルシトニンの吸着に向けられたものである。図３Ｄは、Ｓ１００－Ａ８の吸着に向けられたものである。残存パーセントは、４回の実行の平均±ＳＥＭから取られる。^＊ｐ<０．０５． 図４は、ＣｙｔｏＳｏｒｂ対コントロールの、全血（Ｓ．ピロジェニックエキソトニンＢ、Ｓｔａｐｈ ＴＳＳＴ－１またはＳｔａｐｈ ａｕｒｅｕｓα－トキシンを添加した血清でスパイク）からの細菌ＰＡＭＰＳの吸着のプロット（時間対％残存率）である。図４Ａは、α－トキシンの吸着に向けられたものである。図４Ｂは、ＳｐｅＢの吸着に向けられたものである。図４Ｃは、ＴＳＳＴ－１の吸着に向けられたものである。残存パーセントは、４回の実行の平均±ＳＥＭから取られる。^＊ｐ<０．０５．

本発明は、免疫系機能の低下、免疫抑制、アレルギー、または免疫麻痺によって影響を受ける状態または重傷の治療のための免疫調節治療法に関するものである。免疫系機能の低下は、治癒および回復の低下、感染刺激に対する反応不良および感染症および敗血症のリスク増大、予防接種に対する免疫反応不良、悪性腫瘍のリスク増大、異常組織リモデリング、および他の合併症をもたらす可能性がある。これは、感染症、敗血症および敗血症性ショック、外傷、熱傷、肝臓疾患、膵炎、手術の合併症、動脈硬化、同種移植血管疾患、脳脊髄炎、脳卒中、敗血症およびウイルス性心筋炎、心臓虚血再灌流障害（ＩＲ）心筋梗塞、急性・慢性肝不全、さらには免疫老化などの加齢に伴う症状の治療などの疾患を含むがこれに限定されない重症疾患に見られる短期および長期予後の不良の一因となる可能性がある［Ｄａｖｉｅｓ，Ｒｏｇｅｒ，Ｋｉｅｒａｎ Ｏ'Ｄｅａ， ａｎｄ Ａｎｔｈｏｎｙ Ｇｏｒｄｏｎ．"Ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｓｅｐｓｉｓ：Ａｒｅ ｗｅ ｒｅａｄｙ ｔｏ ｔｒｙ ａｇａｉｎ？．"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９．４（２０１８）：３２６－３４４；Ｂａｂａｎ，Ｂａｂａｋ，ｅｔ ａｌ．"Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－１ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｄｅｌｓ：ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＧＡＤＤ１５３．"ＰｌｏＳ ｏｎｅ １０．４（２０１５）：ｅ０１２４０５９］重篤な傷害および状態（敗血症を含む）の間に免疫応答を調節するための吸着剤技術の適用は、これらの重篤な状態の間および／またはその後の免疫抑制の重大性または影響を最小化する方法として、これらの重篤な状態の間および／またはその後の免疫麻痺の重大性を最小化する方法として、これらの重篤な状態の間およびその後の免疫応答が恒常性に回帰するのを可能にする方法として、である。

必要に応じて、本発明の詳細な実施形態が本明細書に開示される。開示された実施形態は、様々な形態で具現化され得る本発明の単なる例示に過ぎないことを理解されたい。したがって、本明細書に開示された特定の構造的および機能的な詳細は、限界として解釈されるのではなく、単に、当業者に本発明を採用することを教えるための基礎として解釈されるものである。以下の具体的な実施例は、本発明をよりよく理解することを可能にする。しかし、それらは単に指導のために与えられたものであり、いかなる限定も意味しない。

本発明は、本開示の一部を構成する添付の図および実施例に関連して取られる以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解され得る。本発明は、本明細書に記載および／または示される特定の材料、装置、方法、用途、条件またはパラメータに限定されないこと、および本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例示的に説明するためのものであり、請求される発明を限定することを意図しないことが理解されるものとする。本明細書で使用される用語「複数」は、１つよりも多いことを意味する。値の範囲が表現される場合、別の実施形態は、１つの特定の値からおよび／または他の特定の値まで含む。同様に、値が近似値として表現される場合、先行詞「約」の使用により、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるものとする。すべての範囲は包括的であり、組み合わせ可能である。

明瞭さのために、本明細書において別々の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴も、単一の実施形態において組み合わせて提供されても良いことを理解されるものとする。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴も、別々にまたは任意の下位組み合わせで提供されても良い。さらに、範囲内に記載された値への言及は、その範囲内の各値および値の組合せを含む。

免疫系は、炎症促進および抗炎症メディエーター、細胞、その他の因子によって、炎症亢進や免疫抑制を防ぐよう厳密に制御される。しかし、重症の患者では、しばしば免疫系の恒常性が損なわれ、過剰な炎症反応と重度の免疫抑制、アレルギー、免疫麻痺が生じることがある。過剰な炎症反応は、例えば、免疫効果細胞のアポトーシスを誘発し、感染と戦う白血球を健康な臓器の血管内皮に異常に隔離して感染部位から遠ざける内皮細胞接着分子のアップレギュレーションを引き起こし、代償性抗炎症反応症候群（ＣＡＲＳ）とも呼ばれる反動抗炎症反応を引き起こすなど、病気の後期に逆説的に免疫抑制を引き起こす可能性もある。ＣＡＲＳは、例えば、免疫エフェクター細胞の消失、および免疫抑制細胞または制御細胞（例えば、Ｔ制御細胞）のアップレギュレーション、および抗炎症メディエーターの過剰発現による重度の免疫抑制によってしばしば特徴づけられる。例えば、抗炎症メディエーターの１つのクラスは、抗炎症サイトカイン（例えば、インターロイキン、インターフェロン、その他）を含む。もう一つのクラスは、免疫チェックポイントタンパク質である。免疫チェックポイントは、感染症、悪性腫瘍に対する免疫系の応答を調節し、自己免疫を予防する。例えば、免疫チェックポイントタンパク質であるＰＤ－１は、活性化Ｔ細胞に発現し、これらの細胞のダウンレギュレーションに中心的な役割を担っている。ＰＤ－１の膜結合型リガンドであるＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、可溶性リガンドであるｓＰＤ－Ｌ１、ｓＰＤ－Ｌ２による活性化は、Ｔ細胞のアポトーシスにつながり、免疫抑制につながる。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路は最も広く研究されている経路の一つであり、これらのタンパク質の発現増加は免疫抑制に関連している。ＰＤ－１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞など多くの細胞で発現しています。ＰＤ－Ｌ１の発現は、単球、好中球などで確認されています。敗血症により免疫抑制が起こっている患者では、多くのチェックポイント阻害剤タンパク質がアップレギュレートされており、それにより免疫細胞の機能が変化する。

サイトカインストームとも呼ばれる過剰な炎症反応は、外傷、疾患、自己免疫症候群、医療介入など様々な状況により、炎症性・抗炎症性の全身性免疫反応が高度に上昇するエピソードである。

定義
以下の定義は、本発明の理解を助けるためのものである。

本明細書で与えられる定量的表現の中には、「約」という用語で修飾されていないものがある。用語「約」が明示的に使用されているか否かにかかわらず、本明細書で与えられる全ての量は、実際の与えられた値を指すことを意味し、また、当該与えられた値に対する実験および／または測定条件による近似を含む、当業者の通常の技術に基づいて合理的に推論されるであろう、当該与えられた値の近似値を指すことを意味すると理解される。

本明細書の説明および特許請求の範囲を通じて、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」ならびにこれらの単語の変形である「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「含むがこれに限らない」を意味し、他の成分を排除することを意図していない（そして排除していない）。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数形の参照を含む。

用語「対象」は、本発明の実施形態による方法によって治療される、または治療された、任意の動物、特に哺乳動物、最も特にヒトを意味する。本明細書で使用される「哺乳類」という用語は、任意の哺乳類を包含する。哺乳類の例としては、牛、馬、羊、豚、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、猿または類人猿などの非ヒト霊長類（ＮＨＰ）、ヒトなどが挙げられるが、これらに限定されず、より特にヒトである。

「免疫不全」とは、免疫のホメオスタシスが回復せず、免疫抑制に至る段階を指す。また、アネルギーとも呼ばれることがある。

「生体適合性」という用語は、吸着剤が生理的流体、生体組織、または生物と接触している間、許容できない臨床的変化を生じさせることなく、接触できることを意味するものと定義される。

本明細書で使用される場合、任意の疾患、状態、症候群または障害の「治療する」、「処置する」または「治療」という用語は、一実施形態では、疾患、状態、症候群または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせるか停止または低減すること）を意味する。別の実施形態では、「治療する」、「処置する」、または「治療」は、患者によって識別できない可能性があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを緩和または改善することを指す。さらなる実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療の（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患、状態、症候群、または障害を、物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかに変調させることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「処置する」、または「治療」は、疾患、状態、症候群、または障害の発症もしくは発症または進行を防止または遅延させることを指す。

「血液適合性」とは、生体適合性材料が全血または血漿と接触したときに、臨床的に許容される生理的変化をもたらす状態と定義される。

本明細書で使用する場合、用語「生理的流体」は、身体に由来する液体であり、鼻咽頭、口腔、食道、胃、膵臓、肝、胸膜、心膜、腹膜、腸、前立腺、精液、膣分泌物膣分泌物、ならびに涙、唾液、肺または気管支分泌物、粘液、胆汁、血液、リンパ液、血漿、血清、滑液、脳脊髄液、尿、および間質液、細胞内液、細胞外液、たとえば火傷や傷から滲み出る液などを含み得るが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用する場合、「吸着剤」という用語は、吸着剤および吸収剤を含む。

本発明の目的のために、用語「ｓｏｒｂ」は、「吸収および／または吸着による取り込みと結合」と定義される。

「支持療法」とは、免疫不全の症状に対処するために用いられる従来の治療法を意味する。支持療法の例としては、抗生物質、血管拡張剤、人工呼吸および体外膜酸素投与（敗血症に続発する急性呼吸器症候群の場合）、血液透析および血液濾過（腎障害による）、輸液療法などが挙げられる。

本発明の目的のために、「灌流」という用語は、生理学的流体を、一旦、適切な体外回路を通して、または適切な体外回路によって、多孔質ポリマー吸着剤を含むデバイスに通し、流体から毒性分子を除去することと定義される。

血液灌流とは、生理的体液が血液である灌流の特殊な場合である。

「分散剤」とは、流動媒体中に浮遊する非混和性の液滴を細かく分割して安定化させる物質と定義される。

「ヘパリン模倣ポリマー」という用語は、ヘパリンと同じ抗凝固性および／または抗血栓性の特性を有する任意のポリマーを指す。いくつかの実施形態では、吸着剤は、－ＳＯ_３ Ｈから選択される官能基を有することによって、ヘパリン模倣ポリマーとして作用することができる。

－ＣＯＯＨおよび－ＯＨ（またはその塩）を、吸着剤表面に有する。これらの官能基は、当業者に公知の手段で吸着剤ポリマーに結合させることができる。例えば、Ｒａｎ，ｅｔ ａｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．２０１２，１２（１），１１６－２５．好適な塩としては、－ＳＯ_３ ^－Ｍ^＋、－ＣＯＯ^－Ｍ^＋、－Ｏ^－Ｍ^＋などのナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられ、ＭはＮａまたはＫである。

「マクロレティキュラー合成」という用語は、相平衡によって規定されるある分子サイズにおいて、成長するポリマー分子をモノマー液体から強制的に追い出し、球状またはほぼ球状の対称性を有する固体ナノサイズのミクロゲル粒子を与えて、オープンセル構造の物理孔を有するビーズを一緒に詰めた不活性沈殿剤の存在下でのモノマーのポリマーへの重合と定義されている［米国特許第４，２９７，２２０号、Ｍｅｉｔｚｎｅｒ ａｎｄ Ｏｌｉｎｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２７，１９８１；Ｒ．Ｌ．Ａｌｂｒｉｇｈｔ，Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，４，１５５－１７４（１９８６）］。

「超架橋」という用語は、単一の繰り返し単位が２以上の連結性を持つポリマーを表す。超架橋ポリマーは、モノマーの共重合ではなく、膨潤または溶解したポリマー鎖を多数の剛直な橋渡しスペーサーで架橋することによって調製される。架橋剤としては、芳香族炭化水素のビス（クロロメチル）誘導体、メチラール、モノクロロジメチルエーテル、およびフリーデルクラフツ触媒の存在下でポリマーと反応する他の二官能性化合物が挙げられる［Ｔｓｙｕｒｕｐａ，Ｍ．Ｐ．，Ｚ．Ｋ．Ｂｌｉｎｎｉｋｏｖａ，Ｎ．Ａ．Ｐｒｏｓｋｕｒｉｎａ，Ａ．Ｖ．Ｐａｓｔｕｋｈｏｖ，Ｌ．Ａ．Ｐａｖｌｏｖａ，ａｎｄ Ｖ．Ａ．Ｄａｖａｎｋｏｖ．"Ｈｙｐｅｒｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｎａｎｏｐｏｒｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌ．"Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｉｎ Ｒｕｓｓｉａ ４（２００９）：６６５－７５．］

病原体関連分子パターン分子（ＰＡＭＰＳ）とは、自然免疫系の細胞によって認識される微生物に由来する分子である。これらの分子には、微生物のクラス内で保存されている小さな分子モチーフがあり、それが認識される。は、Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ受容体やパターン認識受容体によって、病原体が引き起こす炎症反応を開始し、永続させる。

損傷関連分子パターン分子（ＤＡＭＰＳ）とは、外傷、虚血、組織損傷に反応して、病原性感染の有無にかかわらず、ストレスを受けた細胞から放出され、炎症を開始・持続させる宿主生体分子のことである。

吸着剤
本発明の一実施形態は、多孔質ポリマー吸着剤である。多孔質ポリマー吸着剤は、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、腫瘍壊死因子、インターフェロン、リンパカイン、可溶性チェックポイント阻害剤リガンド、および免疫麻痺に関与する他のタンパク質を患者からの生理的流体から吸着するように構成される。特定の実施形態では、吸着剤は、患者の血液からそのようなタンパク質を除去するように構成される。

いくつかの好ましいポリマーは、アクリロニトリル、アリルグリシジルエーテル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸セチル、３，４－ジヒドロキシ－１－ブテン、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ビニル・ベンゼン、ビニル・ホルムアミド、ビニル・ナフタレン、ビニル・スルホン、３，４－エポキシ－１－ブテン、１，２－エポキシ－９－デセン、１，２－エポキシ－５－ヘクセン、エチル・アクリレート、エチル・メタクリレート、エチルスチレン、エチルビニルベンゼン、メタクリル酸グリシジル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸オクチル、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート,スチレン、トリメチロールプロパンジアクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリビニルベンゼン、トリビルシクロヘキサン、酢酸ビニル、ビニルベンジルアルコール、４－ビニル－１－シクロヘキセン１，２－エポキシ、ビニルホルムアミド、ビニロナフタレン、２－ビニルオキシランおよびビニルトルエンなどから選ばれる１つ以上のモノマー、あるいはそれを含むモノマー、あるいはその混合物からの残基を含み、また、このようなモノマーを含むポリマーを含むポリマーの例もある。

本発明のいくつかの実施形態では、ポロゲンまたは孔形成剤として有機溶媒および／または高分子ポロゲンを使用し、重合中に誘発される結果として生じる相分離によって多孔質ポリマーを得ることができる。いくつかの好ましいポロゲンは、ベンジルアルコール、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、シクロヘキサノン、デカン、フタル酸ジブチル、フタル酸ジ２－エチルヘキシル、リン酸ジ２－エチルヘキシル、エチルアセテート、２－エチル－１－ヘキサン酸、２－エチル－１－ヘキサノール、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、酢酸イソアミル、イソアミルアルコール、ｎ－オクタン、ペンタノール、ポリ（プロピレングリコール）、ポリスチレン、ポリ（スチレンコーメチルメタクリレート）、テトラリン、トルエン、トリｎ－ブチルホスファート、１，２，３－トリクロロプロパン、２，２，４－トリメチルペンテン、およびキシレンなどから選択されるかまたはそれらの任意の組み合わせを含む混合物である。

さらに別の実施形態では、分散剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ジエチルアミノエチルアクリレート）、ポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルアクリレート）ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（ビニールアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）の塩、およびこれらの混合物を含む群から選択される。

好ましい吸着剤は、生体適合性である。別のさらなる実施形態では、ポリマーは、生体適合性である。さらに別の実施形態では、ポリマーは血液適合性である。さらに別の実施形態では、生体適合性ポリマーは、血液適合性である。さらに別の実施形態では、ポリマーの形状は、球状ビーズである。

別の実施形態では、生体適合性ポリマーは、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）を含む。

別の実施形態では、生体適合性ポリマーは、１，２－ジオールからなる。別の実施形態では、生体適合性ポリマーは、１，３－ジオールを含む。

別のさらなる実施形態では、生体適合性ポリマーは、ヘパリン模倣ポリマーを含む。

ポリ（スチレン－ｃｏ－ジビニルベンゼン）樹脂へのコーティング／分散剤により、生体適合性を向上させることができる。

さらに別の実施形態では、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルホルムアミド、ジビニルナフタレン、ジビニルスルホン、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールジエタクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリビニルベンゼン、トリビニルシクロヘキサン、からなる架橋剤群であり、およびこれらの混合物は、血液適合性ヒドロゲルコーティングの形成に使用することができる。

いくつかの実施形態では、ポリマーは、少なくとも１つの架橋剤と少なくとも１つの分散剤とを含むポリマーである。分散剤は、生体適合性であっても良い。分散剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ジエチルアミノエチルアクリレート）、ポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルアクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（ビニールアルコール）、ポリ（アクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸）の塩で、これらの化学、化合物または材料から選択することができ、およびこれらの混合物から選択され、以下からなる群から選ばれる架橋剤、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルホルムアミド、ジビニルナフタレン、ジビニルスルホン、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリビニルベンゼン、トリビニルシクロヘキサンおよびこれらの混合物などが挙げられる。好ましくは、ポリマーはコーティングの形成と同時に現像され、分散剤はポリマーの表面で化学的に結合または絡まる。

さらに別の実施形態では、生体適合性ポリマーコーティングは、ポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸）の塩およびこれらの混合物からなる群から選択される。

さらに別の実施形態では、生体適合性オリゴマーコーティングは、ポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）の塩、ポリ（メタクリル酸）の塩およびこれらの混合物からなる群から選択される。

現在の生体適合性吸着剤組成物の中には、複数の細孔で構成される。この生体適合性吸着剤は、０．５ｋＤａ未満から１，０００ｋＤａまでの広範囲の毒素を吸着するように設計されている。理論に縛られるつもりはないが、吸着剤は、所定の分子量の分子を細孔内に封じ込めることによって作用すると考えられる。ポリマーによって収着されうる分子のサイズは、ポリマーの細孔径が大きくなるにつれて大きくなる。逆に、細孔径が所定の分子の吸着に最適な細孔径を超えて大きくなると、当該タンパク質の吸着は減少する可能性がある、または減少するだろう。

特定の実施形態では、いくつかのポリマーの構造は、５０Åから３０００Åの範囲の細孔サイズの総細孔容積が０．５ｃｃ／ｇから３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの間であるようなものである。

いくつかの実施形態では、ポリマーは、５０Å～３０００Åの範囲の細孔サイズの全細孔容積が、０．５ｃｃ／ｇ～３．０ｃｃ／ｇより大きいような細孔構造を有する。０ｃｃ／ｇの乾燥ポリマー、ここで、ポリマーの５０Å～３０００Å（孔径）の間の孔容積と５００Å～３０００Å（孔径）の間の孔容積の比は２００：１より小さく、およびポリマーの５０Å～３０００Å（孔径）と１，０００Ｌｕ＿１ＦＡ～３０００Ｌｕ＿１ＦＡ（孔径）の間の孔容積の比が２０：１より大きくなる。

特定の実施形態では、固体形態は多孔質である。いくつかの固体形態は、０．１ｃｃ／ｇより大きく、５．０ｃｃ／ｇより小さい乾燥ポリマーの１０Å～４０，０００Åの範囲の細孔サイズの総体積を有する細孔構造を有することが特徴である。

特定の実施形態において、吸着剤は、５０Å～４０，０００Åの範囲の細孔径の総細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ～５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーより大きいような細孔構造を含み、ここで、吸着剤の５０Å～４０，０００Å（細孔直径）の細孔容積と１０００Å～１００００Å（細孔直径）との比が２：１より小さい。

免疫療法における使用に適している可能性がある即時開示による吸着剤は、以下の特徴を有する生体適合性ポリマー吸着剤である。

約５０Å～約３０００Å、代替的に約６０Å～約２０００Å、代替的に約７５Å～約３０００Å、代替的に約５０Å～約２０００Å、代替的に約１００Å～約１５００Åの範囲の孔径、および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を有す。

特定の実施形態では、一部のポリマーの構造は、５０Å～３０００Åの範囲の細孔サイズの総細孔容積が、０．５ｃｃ／ｇ～３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーであるような構造である。いくつかの実施形態では、ポリマーは、５０Å～３０００Åの範囲の細孔サイズの総細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ～３３．０ｃｃ／ｇより大きいように細孔構造を有し、ここで、ポリマーの５０Å～３０００Å（孔径）の間の孔容積と５００Å～３０００Å（孔径）の間の孔容積の比は２００：１より小さく、およびポリマーの５０Å～１０００Å（孔径）と１０００Ｌｕ＿１ＦＡ～３０００Ｌｕ＿１ＦＡ（孔径）の間の孔容積の比が２０：１より大きくなる。

特定の実施形態において、吸着剤は、５０Å～４０，０００Åの範囲の細孔径の総細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ～５．０ｃｃ／ｇ乾燥吸着剤より大きいような細孔構造を含み、ここで吸着剤の５０Å～４０，０００Å（細孔直径）の細孔容積と１０００Å～１００００Å（細孔直径）との比が２：１より小さくなる。

特定の実施形態では、吸着剤は、１０Å～１０，０００Åの範囲の細孔サイズの総体積を有する細孔構造を、０．５ｃｃ／ｇ～３．０ｃｃ／ｇの乾燥ポリマーであり；ここで、前記架橋ポリマー材料の直径５００Å～３，０００Åの間の細孔容積に対する直径１０Åから３，０００Åの間の細孔容積の比は７：１より小さく、前記架橋ポリマー材料の直径１０Å～６０００Åの間の細孔容積に対する直径１０Å～３０００Åの間の細孔容積の比は２：１未満である。

いくつかの実施形態では、吸着剤は、以下を有する。
ａ）５０Åと４０，０００Åの間の直径を有する細孔の細孔容積の少なくとも１／３が１００Åと１，０００Åの間の直径を有する細孔にある細孔構造、または
（ｂ）５０Åと４０，０００Åの間の直径を有する孔における孔容積の少なくとも１／２が、１０００Åと１０，０００Åの間の直径を有する孔である孔構造、または
（ｃ）５０Åと４０，０００Åの間の直径を有する細孔における細孔容積の少なくとも１／３が、１０，０００Åと４０，０００Åの間の直径を有する細孔である細孔構造を有する。

他のある方法では、固体形態は非孔質である。

特定の実施形態において、ポリマーは、０．１マイクロメートル～２センチメートルの範囲の直径を有するビーズ形態にすることができる。特定のポリマーは、粉末、ビーズ、または他の規則的もしくは不規則的な形状の微粒子の形態である。

いくつかの実施形態では、複数の固体形態は、０．１マイクロメートル～２センチメートルの範囲内の直径を有する粒子を含む。

いくつかの実施形態では、吸着剤は、架橋剤と以下の重合性モノマーの１つ以上との反応から得られる架橋重合体を含み、その後、エポキシ化および開環してポリオールを形成する:アクリロニトリル、アリルグリシジルエーテル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸セチル、３，４－ジヒドロキシ－１－ブテン、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールトライアクリレート,ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルホルムアミド、ジビニルナフタレン、ジビニルスルホン、３，４－エポキシ－１－ブテン、１，２－エポキシ－９－デセン、１，２－エポキシ－５－ヘキセン、アクリル酸エチル、メタクリル酸エチル、エチルスチレン、エチルビルベンゼン、メタクリル酸グリシジル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸オクチル、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、スチレン、トリメチロールプロパンディアクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリビニルベンゼン、トリビニルシクロヘキサン、酢酸ビニル、ビニルベンジルアルコール、４－ビニルシクロヘキセン１，２－エポキシ、ビニルホルムアミド、ビニロナフタレン、２－ビニルオキシランおよびビニルトルエンを含み得る。好ましい吸着剤において、形成されたポリオールは、ジオールである。

別の実施形態では、ポリマー吸着剤は、架橋剤と酢酸ビニルの反応から調製され、その後、ポリオール基を含むビーズを形成するように修飾される。この反応は、共重合であっても良いし、最初の重合がほぼ完了した後に酢酸ビニルを加えるワンポット反応であっても良く、未使用の開始剤を利用して第２のフリーラジカル重合を開始し、ポリマービーズの表面に酢酸ビニル基を付加させる。酢酸ビニル含有ポリマーのその後の改質は、酢酸基を水酸基に変換する加水分解、エピクロロヒドリンとの反応によるエポキシド基含有ポリマービーズの形成、およびエポキシド基をポリオール基に変換する開環の順で行われる。好ましい実施形態において、ポリオールはジオールである。

本発明のいくつかの実施形態は、エポキシド基を含む重合体ビーズを直接合成し、次いでエポキシド基を開環してポリオールを形成させる。エポキシド基を含む以下の重合性ビニルモノマーの１つ以上を、架橋剤およびモノマーの存在下で重合させて、上記の官能基を含むポリマービーズを得ることができる：アリルグリシジルエーテル、３，４－ジヒドロキシ－１－ブテン、３，４－エポキシ－１－ブテン、１，２－エポキシ－９－デセン、１，２－エポキシ－５－ヘキセン、メタクリル酸グリシジル、４－ビニル－１－シクロヘキセン１，２－エポキシド、および２－ビニルオキシラン。エポキシド基含有ビニルモノマーを血液適合性モノマー（ＮＶＰ．２－ＨＥＭＡ等）と共重合させて、エポキシド基含有血液適合性ビーズを得ることもできる。好ましい実施形態において、ポリオールはジオールである。

さらに他の実施形態は、ビーズ表面にポリオール基を含む超架橋高分子吸着剤を含む。これは、フリーラジカルまたはＳ_Ｎ２タイプの化学反応によって達成することができる。吸着剤ビーズ表面の化学修飾は、上記の修飾の場合、超架橋ポリスチレンの顕著な特殊性；すなわち、ポリマーの反応性官能基がその表面に主に位置していることによって促進される。超架橋ポリスチレンは一般に、ポリスチレン鎖を多量の二官能性化合物、特に２つの反応性クロロメチル基を持つ化合物で架橋することにより調製される。後者は２段階の反応で、フリーデル・クラフツ反応により隣接するポリスチレン鎖の２つのフェニル基をアルキル化し、２分子のＨＣｌを発生させ架橋を形成する。架橋反応中、形成された３次元ネットワークは剛性を獲得する。この特性は、架橋反応の第二段階の速度を徐々に低下させる,なぜなら、最初の架橋試薬の第二ペンダント官能基の移動度が低下すると、アルキル化反応に適切な第二パートナーを加えることがますます困難になるためである。これは、特に、たまたまビーズの表面に露出している第二官能基の特徴である。したがって、最終的な超架橋ポリマー中のペンダント状の未反応クロロメチル基のうち、大部分ではないにしても、最も大きな部分がビーズの表面（または孔の表面）に位置する。この事情により、生体適合性および血液適合性モノマー、および／または架橋剤または低分子量オリゴマーの付着が可能な種々の化学反応に上記クロロメチル基を関与させて、ポリマービーズの表面を優勢に改質することが可能となる。その後、水酸基を導入し、エピクロルヒドリンと反応させることにより、ビーズの表面にエポキシド基を含むポリマー吸着剤が得られる。これらのエポキシド基は、次に開環してポリオール基を形成することができる。いくつかの好ましい実施形態では、ポリオールはジオールである。

他の実施形態では、ペンダント未反応クロロメチル基を含む超架橋ポリスチレンを、以下：（±）－３－アミノ－１，２－プロパンジオール、グリセロール、および他のポリオールの試薬の１つ以上の存在下で直接修飾して、ビーズの表面（または細孔の表面）にポリオールを含む吸着剤ポリマービーズを形成する。好ましい実施形態では、ポリオールはジオールである。

さらに他の実施形態では、表面コーティングの生体適合性および血液適合性剤であるポリ（ビニルアルコール）は、ポリオール官能基としても作用する。

いくつかの他の実施形態では、吸着剤は、架橋剤と以下の重合性モノマーの１つ以上との反応から得られる架橋重合体を含み、その後フリーラジカル開始剤の存在下で重合性双性イオン性モノマーと反応させる：アクリロニトリル、アリルグリシジルエーテル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸セチル、３，４－ジヒドロキシ－１－ブテン、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールトライアクリレート。ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルホルムアミド、ジビニルナフタレン、ジビニルスルホン、３，４－エポキシ－１－ブテン、１，２－エポキシ－９－デセン、１，２－エポキシ－５－ヘキセン、アクリル酸エチル、メタクリル酸エチル、エチルスチレン、エチルビルベジン、メタクリル酸グリシジル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸オクチル、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、スチレン、トリメチロールプロパンディアクリレート、トリメチロールプロパンディメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリビニルベンゼン、トリビニルシクロヘキサン、酢酸ビニル、ビニルベンジルアルコール、４－ビニルシクロヘキセン１，２－エポキシ、ビニルホルムアミド、ビニロナフタレン、２－ビニルオキシランおよびビニルトルエンが含まれる。重合性双性イオンモノマーとしては、以下の１種、または２種以上が挙げられる：２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸ナトリウム塩、［３－（アクリロイルアミノ）プロピル］－トリメチルアンモニウムクロリド、３－［［２－（アクリロイルオキシ）エチル］－ジメチルアンモニオ］－プロピオン酸、［２－（アクリロイルオキシ）エチル］－ジメチル－（３－スルホプロピル）－アンモニウムヒドロキサイド、２－アクリロイルオキシエチルフォスフォリルコリン,［３－（メタクリロイルアミノ）プロピル］－トリメチルアンモニウムクロライド、３－［［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］－ジメチルアンモニオ］－プロピオン酸、［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］－ジメチル－（３－スルホプロピル）アンモニウムヒドロキサイドおよび２－メタクリロイルオキシエチルフォスフォリルコリンがある。

ある実施形態では、本発明のポリマーは、形成されたポリマービーズに生体適合性および血液適合性の外面を提供するように選択される水相分散剤の存在下、フリーラジカル開始を伴う配合水相での懸濁重合によって製造される。いくつかの実施形態では、ビーズは、適切な細孔構造を開発するために、適切に選択されたポロゲン（細孔形成剤）および重合の適切な時間－温度プロファイルを用いて、大網合成によって多孔質にされる。

別の実施形態では、懸濁重合によって作られたポリマーは、生体適合性および血液適合性のモノマーまたは低分子量オリゴマーをさらにグラフト化することによって、生体適合性および血液適合性を持たせることができる。ラジカル重合の手順では、共重合に導入されたＤＶＢのビニル基がすべて消費されるわけではないことが示されている。平均して、約３０％のＤＶＢ種が架橋橋として機能せず、２つのビニル基のうちの１つだけがネットワークに関与したままである。したがって、多量のペンダントビニル基の存在は、吸着剤の特徴である。これらのペンダントビニル基は、好ましくはポリマービーズの表面に露出し、そのマクロポアが存在する場合は、化学修飾に容易に利用できるはずであることが予想される。ＤＶＢ－コポリマーの表面の化学修飾は、表面に露出したペンダントビニル基の化学反応に依存し、これらの基をより親水性の高い官能基に変換することを目的としている。モノマーや架橋剤、低分子オリゴマーのフリーラジカルグラフト化によるこの変換は、血液適合性の特性を持つ最初の疎水性吸着材を提供するものである。

さらに別の実施形態では、ラジカル重合開始剤は、懸濁重合で典型的な水性分散媒ではなく、分散した有機相に最初に添加される。重合中、その鎖末端ラジカルを有する多くの成長するポリマー鎖が相界面に現れ、分散媒中で重合を開始させることができる。さらに、過酸化ベンゾイルのようなラジカル開始剤は、比較的ゆっくりとラジカルを発生させる。この開始剤は、数時間の重合後でもビーズ形成時に一部しか消費されない。この開始剤は、ビーズの表面に向かって容易に移動し、ビーズのジビニルベンゼン部分の表面に露出したペンダントビニル基を活性化するので、反応が一定時間進行した後に加えられる他のモノマーのグラフト重合を開始させる。したがって、モノマー液滴がポリマービーズに変化する間にフリーラジカルグラフト化が起こり、それによって表面コーティングとして生体適合性や血液適合性を付与するモノマーや架橋剤、低分子量オリゴマーが組み込まれることがある。

いくつかの実施形態では、不純物は、血液灌流および灌流装置を用いて除去される。血液灌流および灌流装置は、容器内のビーズ床を維持するために出口端および入口端の両方にリテーナースクリーンを備えるか、または混合後にビーズを回収するために後続のリテーナースクリーンを備えるフロースルー容器内のポリマービーズの充填ビーズ床から構成される。全血、血漿、生理食塩水などを充填したビーズベッドに通して、血液透析・灌流操作を行う。ビーズ床を通る灌流中、毒性分子は収着、蛇行経路、および／または細孔捕捉によって保持され、残りの流体と無傷の細胞成分は本質的に濃度を変えずに通過する。

他の実施形態では、インラインフィルターは、ポリマービーズをフロースルー容器に充填したビーズベッドで構成され、ビーズベッドを容器内に維持するために出口端と入口端の両方にリテーナースクリーンを備える。生物学的／生理学的流体は、貯蔵袋から充填されたビーズベッドを重力によって一度通過し、その間に毒性分子は収着、蛇行、細孔捕捉によって保持されるが、残りの流体と無傷の細胞成分は実質的に濃度が変化しないまま通過する。

特定の他の実施形態では、吸着剤は、医薬組成物として投与される。医薬組成物は、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、スラリー、懸濁液などでも投与され得る。このような医薬組成物の製造は、当技術分野において周知である。

浸透促進剤もまた、インスタント医薬組成物において使用され得る。そのような増強剤には、界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート剤、および非キレート非界面活性剤が含まれ、当技術分野で一般に知られている。

いくつかの好ましい実施形態において、吸着剤ポリマーの投与は、経口、または直腸、または栄養チューブ経由、またはそれらの任意の組み合わせである。

本発明のポリマーは、患者に１回投与することも、複数回投与することも可能である。

本発明において有用なポリマーは、スラリー、懸濁液、または乾燥状態からスラリーもしくは懸濁液への再構成として供給され得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、経口投与のために単回用量または多回用量ボトルのいずれかに包装されたスラリーまたは懸濁液として供給されてもよい。他の実施形態では、ポリマーは、浣腸または栄養チューブまたはそれらの任意の組み合わせによる投与のために、１回分または多回分のボトルのいずれかに包装されたスラリーまたは懸濁液として供給され得る。特定の実施形態において、ポリマーは、エチルアルコールなどの湿潤剤の添加によりまたは添加せずに、外部または消化管内で湿潤させることができる乾燥粉末として供給される。

ポリマーは、投与用にボトルまたはブリスターパックに包装された錠剤、カプセルまたは座薬として供給されることがある。用途に応じて、ポリマーは滅菌または非滅菌であってもよい。ポリマーは、標準的な方法によって滅菌されても良い。そのような方法は、当業者にはよく知られている。

本発明において有用な特定のポリマー（そのまま、またはさらなる修飾後）は、スチレン、ジビニルベンゼン、エチルビニルベンゼンの重合性モノマー、ならびに製造者別に以下に列挙するようなアクリレートおよびメタクリレートモノマーから調製されるマクロポーラスポリマーである：ローム・アンド・ハース・カンパニー、（現在はダウ・ケミカル・カンパニーの一部）、アンバーライト（商標）ＸＡＤ－１、アンバーライト（商標）ＸＡＤ－２、アンバーライト（商標）ＸＡＤ－４、アンバーライト（商標）ＸＡＤ－７、アンバーライト（商標）ＸＡＤ－７ＨＰ、アンバーライト（商標）ＸＡＤ－８、アンバーライト（商標）ＸＡＤ－１６、アンバーライト（商標）ＸＡＤ－１６ＨＰ、アンバーライト（商標）ＸＡＤ－１８、アンバーライト（商標）ＸＡＤ－２００、アンバーライト（商標）ＸＡＤ－１１８０等のマクロポーラス高分子固相化剤。アンバーライト（商標）ＸＡＤ－２０００、アンバーライト（商標）ＸＡＤ－２００５、アンバーライト（商標）ＸＡＤ－２０１０、アンバーライト（商標）ＸＡＤ－７６１、およびアンバーライト（商標）ＸＥ－３０５と、Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）ＣＧ７１，ｓ，ｍ，ｃ，Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）ＣＧ １６１，ｓ，ｍ，ｃ，Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）ＣＧ ３００，ｓ，ｍ，ｃおよびＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）ＣＧ １０００，ｓ，ｍ，ｃといったクロマトグラフィグレード固相のようなもの。Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｄｏｗｅｘ（商標）Ｏｐｔｉｐｏｒｅ（商標）Ｌ－４９３、Ｄｏｗｅｘ（商標）Ｏｐｔｉｐｏｒｅ（商標）Ｖ－４９３、Ｄｏｗｅｘ（商標）Ｏｐｔｉｐｏｒｅ（商標）Ｖ－５０２、Ｄｏｗｅｘ（商標）Ｏｐｔｉｐｏｒｅ（商標）Ｌ－２８５、Ｄｏｗｅｘ（商標）Ｏｐｔｉｐｏｒｅ（商標）Ｌ－３２３およびＤｏｗｅｘ（商標）Ｏｐｔｉｐｏｒｅ（商標）Ｖ－５０３．ランクセス（旧バイエル、シブロン）。Ｌｅｗａｔｉｔ（商標）ＶＰＯＣ １０６４ ＭＤ ＰＨ、Ｌｅｗａｔｉｔ（商標）ＶＰＯＣ １１６３、Ｌｅｗａｔｉｔ（商標）ＯＣ ＥＰ ６３、Ｌｅｗａｔｉｔ（商標）Ｓ ６３２８Ａ、Ｌｅｗａｔｉｔ（商標） ＯＣ １０６６、およびＬｅｗａｔｉｔ（商標）６０／１５０ ＭＩＢＫ。三菱化学株式会社:ダイヤイオン（商標）ＨＰ １０、ダイヤイオン（商標）ＨＰ ２０、ダイヤイオン（商標）ＨＰ ２１、ダイヤイオン（商標）ＨＰ ３０、ダイヤイオン（商標ＨＰ ４０、ダイヤイオン（商標）ＨＰ ５０、ダイヤイオン（商標） ＳＰ７０、ダイヤイオン（商標）ＳＰ ２０５、ダイヤイオン（商標）ＳＰ ２０６、Ｄｉａｉｏｎ（商標）ＳＰ ２０７、ダイヤイオン（商標）ＳＰ ７００、Ｄダイヤイオン（商標）ＳＰ ８００、ダイヤイオン（商標）ＳＰ ８２５、ダイヤイオン（商標）ＳＰ ８５０、ダイヤイオン（商標）ＳＰ ８７５、ダイヤイオン（商標）ＨＰ １ＭＧ、ダイヤイオン（商標）ＨＰ ２ＭＧ、ダイヤイオン（商標）ＣＨＰ ５５Ａ、ダイヤイオン（商標）ＣＨＰ ５５Ｙ、ダイヤイオン（商標）ＣＨＰ ２０Ａ、ダイヤイオン（商標）ＣＨＰ ２０Ｙ、ダイヤイオン（商標）ＣＨＰ ２ＭＧＹ、ダイヤイオン（商標）ＣＨＰ ２０Ｐ、ダイヤイオン（商標）ＨＰ ２０ＳＳ、ダイヤイオン（商標）ＳＰ ２０ＳＳ、ダイヤイオン（商標）ＳＰ ２０７ＳＳ。ピューロライト社:Ｐｕｒｏｓｏｒｂ（商標）ＡＰ ２５０、Ｐｕｒｏｓｏｒｂ（商標）ＡＰ ４００、Ｋａｎｅｋａ Ｃｏｒｐ．Ｌｉｘｅｌｌｅビーズである。

本発明において有用な他の特定のポリマー（そのまま、またはさらなる修飾後）は、セルロース系多孔質材料である。このような修飾には、フリーラジカルまたはＳ_Ｎ２タイプの化学反応を介して添加されるポリオールまたは双性イオン基とともに、アリールまたはアルキル基を含む親油性基質の添加が含まれ得る。

治療方法／免疫調節療法における吸着剤の使用
本発明の実施形態は、免疫チェックポイントタンパク質のアップレギュレーションによって影響を受け、免疫麻痺に至る状態または重症を治療するための免疫調節療法に向けられる。そのような状態の例には、敗血症および敗血症性ショック、外傷、熱傷、肝臓疾患、膵炎、アテローム性動脈硬化症、同種移植血管疾患、脳脊髄炎、脳卒中、敗血症およびウイルス性心筋炎、心臓虚血再灌流（ＩＲ）損傷心筋梗塞、急性オン慢性肝不全、ならびに免疫老化などの年齢関連状態の治療があるが、それに限定はされない。免疫調節療法は、即席の開示の吸着剤を単独でまたは支持療法、例えばチェックポイント阻害剤、モノクローナル抗体、および／または二特異性Ｔ細胞エンゲージと組み合わせて利用する。吸着剤が支持療法と組み合わせて使用される場合、支持療法は、吸着剤の前、同時、または後に投与され得る。意図する方法で使用される場合、吸着剤が１つまたは複数の免疫チェックポイントタンパク質を除去することが企図されている。一実施形態では、吸着剤がＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２、および／またはそれらの可溶性対応物であるｓＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２を除去することが企図される。

免疫調節療法において使用される場合、吸着剤は、免疫不全麻痺の重症度を減少させ、および／またはＨＬＡ－ＤＲ機能を増加させ得る。あるいは、吸着剤の使用は、過炎症反応によって引き起こされる身体への損傷を低減し、それによって、患者の免疫不全麻痺のリスクを減少させる。別の実施形態では、吸着剤は、Ｔ細胞の消耗を減少させるために使用され得る。

代替の実施形態では、吸着剤は、ａ）サイトカインおよびｂ）可溶性リガンドのうちの１つ以上を被験者の体液／生理的液体から除去するために使用されてもよい。例示的な可溶性リガンドには、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ｓＭＩＣＡ、ｓＵＬＢＰ２、ｓＦａｓＬ、ｓＣＴＬＡ－４、ＭＨＣクラスＩＩ、およびｓＣＤ４０Ｌの１つまたは２つ以上が含まれる。例示的なサイトカインは、インターロイキン、ケモカイン、インターフェロン、リンパカイン、腫瘍増殖因子、または腫瘍壊死因子のファミリーのメンバーのうちの１つ以上を含む。一実施形態では、可溶性リガンドは、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２である。

免疫吸着療法において使用される場合、吸着剤の使用は、対象における炎症性メディエーターの減少をもたらす可能性がある。１つの実施形態において、吸着剤の使用は、炎症性メディエーターの除去をもたらす。別の実施形態では、吸着剤は、抗炎症性メディエーターを除去するために使用される。別の実施形態では、吸着剤は、サイトカインを除去するために使用される。他の実施形態では、吸着剤は、チェックポイント阻害剤タンパク質、またはそれらの可溶性対応物を除去するために使用されても良い。

他の実施形態では、免疫調節療法に使用される場合、吸着剤は、Ｔ細胞機能の部分的または完全な回復をもたらす可能性がある。

様々な非限定的なシナリオが、即席の発明の処理を説明する:
シナリオ１．病原体やその他の刺激に対する免疫反応を阻害する因子を除去することにより、免疫麻痺の治療に吸着剤が使用される。
シナリオ２．従来の支持療法による被験者の治療中あるいは治療後に、吸着剤が免疫系を調節する。
シナリオ３．吸着剤は免疫老化の治療に使用される。
シナリオ４．吸着剤と支持療法を併用することで、全体的な効果が向上する。

本発明の特定の実施形態は、本開示の多孔質生体適合性ポリマー吸着剤を利用して、それを必要とする対象における免疫不全症を治療する方法に向けられる。免疫不全麻痺を治療する方法は、免疫不全麻痺を減衰させ得る。特定の実施形態では、本方法は、免疫不全麻痺の重症度を低減し、および／またはＨＬＡ－ＤＲ機能を増加させる。方法はまた、過炎症反応によって引き起こされる身体への損傷を低減し、それによって、患者の免疫不全麻痺のリスクを減少させる。

免疫不全を処理する方法は、炎症性（免疫エフェクター細胞のアポトーシスおよびリバウンド抗炎症反応を誘発し得る）および抗炎症性メディエーターおよび／またはチェックポイント阻害剤タンパク質並びにそれらの可溶性対応物を患者から除去することである。他の実施形態では、吸着剤は、ａ）サイトカインおよびｂ）可溶性リガンドの１つ以上を被験者の身体／生理的流体から除去する結果をもたらす。特定の実施形態では、可溶性リガンドは、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ｓＭＩＣＡ、ｓＵＬＢＰ２、ｓＦａｓＬ、ｓＣＴＬＡ－４、ＭＨＣクラスＩＩ、およびｓＣＤ４０Ｌの１つまたはそれ以上である。一実施形態では、可溶性リガンドは、ＰＤ－Ｌ１である。他の実施形態では、サイトカインは、インターロイキン、ケモカイン、インターフェロン、リンパカイン、腫瘍増殖因子、または腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーのうち１つ以上を含む。別の実施形態では、吸着剤は、Ｔ細胞の疲弊を低減する。

免疫麻痺を治療する方法の特定の実施形態では、吸着剤は、他の支持療法と組み合わせて使用される。吸着剤は、支持療法の前に、後に、または支持療法と同時に提供／投与されても良い。同様に、支持療法は、支持療法の前、後、または支持療法と同時に投与されても良い。

一実施形態では、それを必要とする対象における免疫麻痺を治療する方法は、対象の生理的流体を、約５０Å～約３０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤に接触させる工程を含む。

別の実施形態では、それを必要とする対象における免疫麻痺を治療する方法は、対象の生理的流体を、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤に接触させる工程を含む。

本方法は、炎症性メディエーター、および／またはチェックポイントタンパク質を除去する。特定の実施形態において、接触させる工程が、吸着剤を静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、または皮下、もしくは鼻腔内に投与する工程を含む。他の実施形態では、吸着剤は体外式である。好ましい実施形態では、生理的流体は血液である。

実施形態において、それを必要とする対象における免疫麻痺を治療する方法は、多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を対象に投与する工程を含み、ポリマー吸着剤は、約５０Å～約３０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含み、投与することにより吸着剤を対象の生理的流体と接触させる工程を特徴とする。好ましい実施形態では、生理的流体は血液である。

別の実施形態では、それを必要とする対象における免疫麻痺を治療する方法は、多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を対象に投与する工程を含み、ポリマー吸着剤は、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５，０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含み、投与する工程により吸着剤が対象の生理的液体と接触するように配置される。好ましい実施形態では、生理的液体は血液である。

代替の実施形態において、それを必要とする対象において免疫麻痺を治療する方法は、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を含む多孔性の生体適合性ポリマー吸着剤を対象に提供する工程を含む。代替の実施形態では、それを必要とする対象における免疫麻痺を治療する方法は、約５０Å～約４０，０００Åの間の細孔直径の範囲、および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの間の細孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を対象に提供する工程を含む。

本発明の別の実施形態は、免疫麻痺の処理に使用するための、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤の使用である。

本発明の別の実施形態は、免疫麻痺の処理に使用するための、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤の使用である。

本発明の代替実施形態は、免疫麻痺を治療するための医薬品の製造における、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤の使用である。

本発明の代替実施形態は、免疫麻痺を治療するための医薬の製造における、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤の使用である。

免疫麻痺の治療方法について説明した特徴は、いずれもこのような用途に適用可能である。

本発明の特定の実施形態は、本開示の多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を利用して、それを必要とする対象における免疫老化を治療する方法に向けられる。免疫老化を治療する方法と同様に、免疫老化を治療する方法は、被験体の身体／生理的流体からａ）サイトカインおよびｂ）可溶性リガンドの１つまたは複数を除去する結果となり得る。特定の実施形態では、可溶性リガンドは、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ｓＭＩＣＡ、ｓＵＬＢＰ２、ｓＦａｓＬ、ｓＣＴＬＡ－４、ＭＨＣクラスＩＩ、およびｓＣＤ４０Ｌの１つまたは２つ以上である。一実施形態では、可溶性リガンドは、ＰＤ－Ｌ１である。他の実施形態では、サイトカインは、インターロイキン、ケモカイン、インターフェロン、リンパカイン、腫瘍増殖因子、または腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーのうち１つ以上を含む。

免疫老化を治療する方法の特定の実施形態では、吸着剤は、他の支持療法と併用して使用される。吸着剤は、支持療法の前に、後に、または支持療法と同時に提供／投与されても良い。同様に、支持療法は、支持療法の前、後、または支持療法と同時に投与されても良い。

一実施形態では、それを必要とする対象における免疫老化を治療する方法は、対象の生理的流体を、約５０Å～約３０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇの乾燥ポリマー間の孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤に接触させる工程を含む。

別の実施形態では、それを必要とする対象における免疫老化を治療する方法は、対象の生理的流体を、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇの乾燥ポリマー間の孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤に接触させる工程を含む。

本方法は、炎症性メディエーター、および／またはチェックポイントタンパク質を除去する。特定の実施形態において、接触させる工程が、吸着剤を静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、または皮下、もしくは鼻腔内に投与する工程を含む。他の実施形態では、吸着剤は体外式である。好ましい実施形態では、生理的流体は血液である。

別の実施形態では、それを必要とする対象における免疫老化を治療する方法は、多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を対象に投与する工程を含み、ポリマー吸着剤は、約５０Å～約３０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含み、投与により吸着剤を対象の生理的流体と接触させる工程を含む。好ましい実施形態では、生理的流体は血液である。

別の実施形態では、それを必要とする対象における免疫老化を治療する方法は、多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を対象に投与する工程を含み、ポリマー吸着剤は、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含み、投与により吸着剤を対象の生理的液体と接触させる工程を含む。好ましい実施形態では、生理的液体は血液である。

代替の実施形態では、それを必要とする対象における免疫老化を治療する方法は、約５０Å～約３０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を対象に提供する工程を含む。

代替の実施形態では、それを必要とする対象における免疫老化を治療する方法は、約５０Å～約４０，０００Åの間の範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を対象に提供する工程を含む。

本発明の別の実施形態は、免疫老化の治療における使用のための、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤の使用である。

本発明の別の実施形態は、免疫老化の治療における使用のための、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤の使用である。

本発明の代替実施形態は、免疫老化を治療するための医薬品の製造における、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤の使用である。

本発明の代替実施形態は、免疫老化を治療するための医薬品の製造における、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤の使用である。

免疫老化の治療方法について説明した特徴は、いずれもこのような用途に適用可能である。

本発明の特定の実施形態は、本開示の多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を利用して、それを必要とする対象におけるセプシスおよび／または炎症関連Ｔ細胞機能不全を治療する方法に向けられている。一実施形態では、本方法は、敗血症を治療する。別の実施形態では、本方法は、炎症関連Ｔ細胞機能不全を治療する。代替の実施形態では、本方法は、敗血症および炎症関連Ｔ細胞機能不全の両方を治療する。別の実施形態では、本方法は、抗炎症または免疫抑制関連のＴ細胞機能不全を治療する。代替の実施形態では、本方法は、敗血症と抗炎症または免疫抑制関連のＴ細胞機能不全の両方を治療する。

本発明の一実施形態では、それを必要とする対象における敗血症および／または炎症関連Ｔ細胞機能不全を治療する方法は、対象の生理的流体を、約５０Å～約３０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤と接触させる工程を含む。

本発明の別の実施形態では、それを必要とする対象における敗血症および／または炎症関連Ｔ細胞機能不全を治療する方法は、対象の生理的流体を、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤に接触させる工程を含む。

本方法は、炎症性メディエーター、および／またはチェックポイントタンパク質を除去してもよい。方法はまた、吸着剤を静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与することを含んでも良い。代替的に、吸着剤は体外にある。好ましい実施形態では、生理的流体は血液である。

実施形態において、それを必要とする対象における敗血症および／または炎症関連Ｔ細胞機能不全を治療する方法は、多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を対象に投与する工程を含み、ポリマー吸着剤は、約５０Å～約３０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含み、投与により吸着剤を対象の生理的液体と接触させる工程を含む。好ましい実施形態では、生理的流体は血液である。

別の実施形態では、それを必要とする対象における敗血症および／または炎症関連Ｔ細胞機能不全を治療する方法は、多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を対象に投与する工程を含み、ポリマー吸着剤は、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の孔径および約０，５ｃｃ／ｇ～約５，０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含み、投与により吸着剤を対象の生理的液体と接触させる工程を含む。好ましい実施形態では、生理的液体は血液である。

さらに別の実施形態では、それを必要とする対象における敗血症および／または炎症関連Ｔ細胞機能不全を治療する方法は、約５０Å～約３０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を対象に与える工程を含む。

さらに別の実施形態では、それを必要とする対象における敗血症および／または炎症関連Ｔ細胞機能不全を治療する方法は、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤を対象に与える工程を含む。

敗血症および／または炎症関連Ｔ細胞機能不全を治療する方法の特定の実施形態では、吸着剤は、他の支持療法と併用して使用される。吸着剤は、支持療法の前、後、または支持療法と同時に提供／投与されても良い。同様に、支持療法は、支持療法の前、後、または支持療法と同時に投与されても良い。

本発明の別の実施形態は、敗血症および／または炎症関連Ｔ細胞機能不全の治療における使用のための、約５０Å～約３０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含む多孔性生体適合ポリマー吸着剤の使用である。

本発明の別の実施形態は、敗血症および／または炎症関連Ｔ細胞機能不全の治療における使用のための、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の孔容積を含む多孔性生体適合ポリマー吸着剤の使用である。

本発明の代替実施形態は、敗血症および／または炎症関連Ｔ細胞機能不全を治療するための医薬品の製造における、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーを含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤の使用である。

本発明の代替実施形態は、敗血症および／または炎症に関連するＴ細胞機能不全を治療するための医薬品の製造における、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５．０ｃｃ／ｇ乾燥ポリマー間の細孔容積を含む多孔性生体適合性ポリマー吸着剤の使用である。

敗血症および／または炎症に関連するＴ細胞機能不全を治療する方法について説明した特徴のいずれもが、そのような用途に適用可能である。

方法または使用の特定の実施形態において、吸着剤は、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、またはそれらの可溶性対応物を吸着させる。

方法または用途の特定の実施形態において、吸着剤は、抗炎症性サイトカインを収着する。

本明細書において、方法が投与に言及する場合、投与は、吸着剤を生理的流体にアクセスさせることを包含する。例えば、流体が血液である場合、吸着剤を血管内に配置することによって、または血管に接続することによって、アクセスが達成され得る。

以下の実施例は、例示的かつ非限定的であることを意図する。以下の本発明の実施例は、本発明の性質をさらに説明するためのものである。当業者であれば、先の説明および以下の例示的な実施例を用いて、本発明を製造および利用し、請求された方法を実施することができると考えられる。以下の実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって決定されることが理解されるべきである。

実施例１：ベースソルベントの合成ＣＹ１４１７５&ＣＹ１５０７７
反応器のセットアップ：４ネックのガラス蓋を、ステンレス鋼製フランジクランプとＰＦＴＥガスケットを使用して、３Ｌのジャケット付き円筒形ガラス反応容器に取り付けた。蓋には、ＰＦＴＥスターラーベアリング、ＲＴＤアダプター、水冷式還流コンデンサーを取り付けた。６０°アジテーター５個を有するステンレス製攪拌軸を攪拌子軸受に通し、デジタルオーバーヘッドスターラーに挿入した.ＲＴＤは、対応するアダプタを介してＰｏｌｙＳｔａｔ循環式加熱冷却ユニットに接続した。反応容器ジャケットの入口と出口をＰｏｌｙＳｔａｔの適切なポートに接続するために、適合するチューブが使用された。蓋にある未使用のポートは、反応器の充電に使用し、それ以外のときはプラグを差し込んだままとした。

重合：水相および有機相の組成を，それぞれ以下の表Ｉおよび表ＩＩに示す、超純水を２つの別々の三角フラスコにほぼ等量に分けて入れ、それぞれにＰＦＴＥコーティングした磁気スターバーを入れた。２０℃の４％水溶液で８５．０～８９．０ｍｏｌ％の加水分解度と２３．０～２７．０ｃＰの粘度を有するポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）を第１フラスコの水に分散させ、ホットプレート上で撹拌しながら８０℃に加熱した。第２フラスコ内の水に塩類（表１参照、ＭＳＰ、ＤＳＰ、ＴＳＰ、亜硝酸ナトリウム）を分散させ、ホットプレート上で攪拌しながら８０℃に加熱した。ポリスタットからの熱媒体の反応容器ジャケット内への循環を開始し、流体温度を６０℃に加熱した。ＰＶＡと塩が溶解したら、両方の溶液をガラス製漏斗を使って一度に１つずつ反応器に投入した。デジタルオーバーヘッドスターラーの電源を入れ、回転数を有機相添加時に適切な液滴サイズを形成する値に設定した。ケトル内の水相の温度は７０℃に設定した。有機相は、２Ｌ三角フラスコ中のジビニルベンゼン（ＤＶＢ）に過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）を加え、完全に溶解するまで振り混ぜて調製した。２，２，４－トリメチルペンタンおよびトルエンをフラスコに加え、よく混ざるように振り混ぜた。反応器内の水相の温度が７０℃に達したところで、細口ガラス漏斗を使用して有機相を反応器に投入した。有機相の添加に伴い、反応容器の温度は低下した。ＰｏｌｙＳｔａｔの温度プログラムを開始し、反応容器を６０から７７℃まで３０分かけて加熱、７７から８０℃まで３０分かけて加熱、８０℃で９６０分保持、２０℃まで６０分かけて冷却した。

ワークアップ：反応器内の反応量レベルをマークした。オーバーヘッドスターラーの攪拌を停止し、反応器から残留液を吸い上げ、室温の超純水で反応器を満たした。オーバーヘッドスターラーの攪拌を再開し、スラリーをできるだけ早く７０℃に加熱した。３０分後、撹拌を停止し、残留液体を吸い上げた。このようにして、ポリマービーズを５回洗浄した。最後の洗浄では、スラリー温度は室温まで冷却された。最終の水洗浄の後、同じ方法で９９％イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）でポリマービーズを洗浄した。９９％ＩＰＡは、スラリーを清潔な４Ｌガラス容器に移す前に、サイフォン抽出し、７０％ＩＰＡに置き換えた。特に断りのない限り、必要に応じて、ポリマーをステンレス管内で８時間スチームストリッピングし、７０％ＩＰＡで再湿潤させ、純水中に移し、３００～６００μｍの直径を有するビーズの部分のみを得るために篩分けし、乾燥時の重量減少が見られなくなるまで１００℃で乾燥させた。

ポリマーＣＹ１４１７５とＣＹ１５０７７について、それぞれ窒素脱着等温法と水銀圧入ポロシメトリーで測定した累積細孔容積データを、それぞれ以下の表ＩＩＩとＩＶに示す。

実施例２．ウシ全血からの可溶性ＰＤ－Ｌ１（ｓＰＤ－Ｌ１）の除去
ＣｙｔｏＳｏｒｂは、上記のポリマー基準を満たす、ＣｙｔｏＳｏｒｂｅｎｔｓ社によって製品化された特定の吸着剤である。ベンチトップ評価によるデータ（図１）から、ＣｙｔｏＳｏｒｂはウシ全血から可溶性ＰＤ－Ｌ１（ｓＰＤ－Ｌ１）を除去することができることが示されている。本試験では、２種類の容量のＣｙｔｏＳｏｒｂが評価された。６０ｍＬと１２０ｍＬの２種類の容量で評価した。６時間後、ＣｙｔｏＳｏｒｂ ６０ ｍＬは開始時のｓＰＤ－Ｌ１濃度の４９％を除去し、ＣｙｔｏＳｏｒｂ １２０ ｍＬは開始時のｓＰＤ－Ｌ１濃度の７６％を除去した。コントロール（偽薬、ＣｙｔｏＳｏｒｂなし）は、各ＣｙｔｏＳｏｒｂ実験と同時に評価した。各グループは３回繰り返した（ｎ＝３）。

実施例３．吸着剤療法による抗炎症性サイトカインの除去
過剰な抗炎症サイトカインは、免疫抑制の原因となる。吸着剤によるこれらの物質の除去は、免疫抑制を回復させる可能性がある。以下の表Ｖは、ＣｙｔｏＳｏｒｂによる抗炎症性サイトカインの幅広いスペクトルと強固なインビトロでの除去をまとめたものである。

実施例４：炎症性サイトカインおよび炎症性メディエーターの除去
前述のように、炎症性サイトカインなどの炎症性メディエーターの過剰産生は、例えば、免疫エフェクター細胞のアポトーシスを引き起こし、感染と戦う白血球を健常臓器の血管内皮に異常に隔離して感染部位から遠ざける内皮細胞接着分子のアップレギュレーションや、代償性抗炎症反応症候群（ＣＡＲＳ）とも呼ばれる反動性抗炎症反応などを引き起こし、逆説的に免疫抑制につながる。吸着剤治療は、これらの炎症メディエーターを減少させ、これらの免疫抑制性合併症のリスクを低減させることを目的とする。

以下のデータは、商業化された吸着療法であるＣｙｔｏＳｏｒｂが、毒素が重要な役割を果たすいくつかの炎症性サイトカインの原型を除去できることを示す。

図２は、炎症性サイトカインであるＩＬ－６（図２Ｂ）、ＭＣＰ－１α（図２Ｃ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－α、（図２Ｄ））およびインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ、図２Ａ）がＣｙｔｏＳｏｒｂによって効率的に除去されていることを示す。

図３は、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰＳ）Ｃ５ａ（図３Ａ）、ＨＭＧＢ－１（図３Ｂ）、プロカルシトニン（図３Ｃ）、Ｓ１００－Ａ８（図３Ｄ）などの炎症メディエータがＣｙｔｏＳｏｒｂによって効率的に除去されることを示す。

図４は、パターン関連分子パターン（ＰＡＭＰＳ）α－トキシン（図４Ａ）、ＳｐｅＢ（図４Ｂ）、ＴＳＳＴ－１（図４Ｃ）などの炎症性メディエーターがＣｙｔｏＳｏｒｂによって効率的に除去されることを示す。

これらの実験はインビトロで行われ、精製した炎症性タンパク質を３．８％クエン酸全血再循環系に添加し、青色はＣｙｔｏＳｏｒｂポリマー（血液とポリマーが１３：３ ｖ／ｖ）を含むカートリッジ、赤は偽（ポリマーなし）カートリッジに２０－１４０ ｍＬ／ｍｉｎの流速で血液を送液した。これらの炎症性メディエーターが急速に減少していることが、下のグラフで確認できる。ＣｙｔｏＳｏｒｂによるヒトの免疫抑制治療では、体外式ＣＲＲＴ回路でＣｙｔｏＳｏｒｂを１５０－４００ｍＬ／ｍｉｎの流速で、８－２４時間ごとに新しいＣｙｔｏＳｏｒｂデバイスに交換しながら連続使用し、これらの炎症性メディエーターの減少や免疫反応性の改善を期待することになる。

参考文献Ｇｒｕｄａ，ｅｔ ａｌ．ＰＬＯＳ ＯＮＥ２０１８；１３（１）：ｅ０１９１６７６．

実施例５：吸着剤処理前後の免疫系機能評価
吸着剤処理が免疫抑制や免疫麻痺に及ぼす影響を示すために、吸着剤処理前と処理後の患者から血液サンプルを採取し、多くのパラメータについて比較する。

ＩｍｍｕＫｎｏｗ（登録商標）テスト（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｖｉｒａｃｏｒ；Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）は、ＡＴＰルシフェラーゼアッセイを用いて、末梢血から分離したＣＤ４＋Ｔ細胞のＰＨＡ刺激に応答するＡＴＰ産出を測定する市販のアッセイである。イムノウレベル≦２２５ｎｇ／ｍＬは低免疫細胞反応、２２６－５２４ｍｇ／ｍＬは中程度の免疫反応、≧５２５ｎｇ／ｍＬは高免疫細胞反応を表す。［ｈｔｔｐ：／／ｐｏｒｔａｌｓ．ｃｌｅｖｅｌａｎｄｃｌｉｎｉｃ．ｏｒｇ／ｐｏｒｔａｌｓ／６６／ＰＤＦ／ＴｅｃｈＢｒｉｅｆｓ／ＴＢ＿ＩｍｍｕｎｅＦｕｎｃｔｉｏｎＡｓｓａｙ．ｐｄｆ］

Ｉｍｍｕｋｎｏｗ試験で測定される免疫抑制に対するＣｙｔｏＳｏｒｂの効果は、ＣＲＲＴを用いた体外循環路で１日６時間、７日間連続してＣｙｔｏＳｏｒｂを投与した２人の敗血症患者によって例証される。このデータは、以下の表ＶＩに要約される。イミュノアッセイは、１日目の最初の治療前に実施され、その後３日目、５日目、７日目に実施された。最初の患者は、肺炎、腎不全、敗血症性ショックの５９歳の男性であった。２人目の患者は７２歳の女性で、誤嚥性肺炎と敗血症性ショックを患った。

これらの患者におけるＣｙｔｏＳｏｒｂ治療前の１日目の初期ＩｍｍｕＫｎｏｗ値では、免疫反応が低く、免疫抑制が確認された。ＣｙｔｏＳｏｒｂ治療が進むにつれ、ＩｍｍｕＫｎｏｗ値は上昇し、ＰＨＡ刺激に対するＣＤ４＋Ｔ細胞の反応性が高くなり、免疫抑制が逆転したことを示す。

実施例６：患者または患者の血液の吸着剤処理後の免疫細胞活性化の刺激
免疫抑制の間、抗炎症サイトカインＴＧＦ－βとＩＬ－１０を含む主要なシグナル伝達分子のアップレギュレーションは、Ｔ－_Ｈ１ヘルパーＴ細胞のトランス分化またはナイーブＴ細胞からのデノボ分化を介して制御性Ｔ細胞（Ｔ－_ｒｅｇｓ）の増殖の増加をもたらすことができる［Ｂａｔｔａｇｌｉａ ０６，Ｇｕｔｃｈｅｒ０７］。制御性Ｔ細胞は、細胞間の直接的な接触阻害と分泌サイトカイン（例えばＩＬ－１０とＴＧＦ－β）を介し、近位および遠位のエフェクターＴ細胞の活性をダウンレギュレートする機能を持つ［Ｇｒｅｇｏｒｉ１２］。ＩＬ－１０はエフェクターＴ細胞による炎症性サイトカインＩＬ－２、ＩＦＮγ、ＧＭ－ＣＳＦの産生を直接阻害し、適応免疫応答を活性状態から抑制状態に移行させる［Ｙｕｄｏｈ００］。

本特許で提案する治療法は、敗血症を含む様々な疾患から生じるサイトカインストームの結果、重度の免疫抑制状態にある患者において、過剰レベルの抗炎症サイトカインや他の可溶性分泌免疫抑制因子を直接除去するものである。この治療の作用は、ヒト化した生体内免疫抑制動物モデルにおいて、循環活性化エフェクターＴ細胞対制御性Ｔ細胞の割合を定量化することで評価できる［Ｊｅｓｐｅｒｓｅｎ１７，Ｗｕ１３］。免疫抑制状態にある人は通常、制御性Ｔ細胞が多く、活性化エフェクター細胞は少なくなる。異なるＴ細胞系譜は、各Ｔ細胞タイプに存在する固有の表面または細胞内マーカーの抗体染色によってマッピングされ、フローサイトメトリーやゲーティングアプローチを用いた蛍光アシストセルソーティング（ＦＡＣＳ）によって列挙することができる。すべてのＴ細胞は、表面Ｔ細胞受容体の構成要素であるＣＤ３に対する染色によって、他の白血球クラスと識別することができる。ＣＤ４^＋ヘルパーＴ細胞とＣＤ８^＋細胞傷害性Ｔ細胞を区別するために、表面ＣＤ４とＣＤ８に特異的な二次染色を適用することができる。最後に、活性化Ｔ細胞と非活性化細胞を区別するために、例えば表面ＣＤ６９、ＣＤ２５、ＨＬＡ－ＤＲ、およびＣＤ１２２に対する三次染色を適用することができる；制御性Ｔ細胞を識別するために表面ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）および細胞内Ｆｏｘｐ３に対する染色を含めることもできる［Ｂａｊｎｏｋ１７，Ｍｏｕｓｓｅｔ１９］。治療後、主要な抗炎症性免疫抑制因子の全身レベルが低下し、その結果、制御性Ｔ細胞の増殖と活性が著しく低下し、最終的にエフェクターＴ細胞の活性化の抑制が緩和され、これらのエフェクター細胞の増殖の増加が可能になると予想される。この現象は、上記の方法を用いて容易に可視化することができ、それにより、フローサイトメトリーのゲーティング出力は、処理後に活性化されたエフェクターＴ細胞がより多く、制御性Ｔ細胞がより少なくなるようにＴ細胞集団が明らかにシフトすることを明らかにすることができるだろう。

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実施例７：免疫細胞機能および免疫抑制の反転の測定または吸着剤処理前後の他の方法
全血球数および白血球分画で測定される白血球数は、免疫機能および免疫細胞の枯渇の粗い尺度である。好中球減少症の患者において、吸着剤治療は免疫抑制を軽減し、細胞の成長と分化を促進し、免疫細胞の増加または再増加をもたらす可能性がある。

末梢血単核細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞、単球などのＰＢＭＣ）の活性化レベルは、ＨＬＡ－ＤＲなどの細胞活性化の細胞表面マーカーに基づいて蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）により評価する（実施例６を参照）。細胞内代謝活性もまた、ＦＡＣＳによって検出することができる。例えば、活性化好中球をフォルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）に暴露すると、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を介して酸化バースト（例えば、過酸化水素）が生じ、これはジヒドロローダミンを用いるＦＡＣＳによって検出することが可能である。吸着剤処理後、ＦＡＣＳ分析により、活性化されたＰＢＭＣまたは好中球の割合が高くなることが予想される。

免疫機能アッセイでは、精製ＰＢＭＣや全血中のＰＢＭＣが様々な刺激に応答する能力も評価される。一例として、ＰＢＭＣをフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）、ポケウィードマイトゲン（ＰＷＭ）、破傷風トキソイドなどの活性剤に暴露する細胞増殖アッセイを挙げることができる。リンパ球の場合、このアッセイはリンパ球増殖試験またはリンパ球形質転換試験とも呼ばれる。免疫麻痺した細胞は増殖しないか、ゆっくりと増殖し、活性化した細胞はより速く増殖し、細胞数が増加する。細胞増殖を検出する他の方法としては、細胞周期分析、ＤＮＡヒストグラム、共培養細胞毒性、その他複製または機能する細胞の割合を検出する技術が挙げられるが、これらに限定されない。吸着剤処理により、この割合が増加することが期待される。別の例では、ＰＢＭＣは、実施例４のようなＰＨＡ、またはリポポリサッカライドエンドトキシンのような物質を含む、転写または代謝活性を増加させる活性化剤で刺激される。後者において、アネルギーこれは、実施例５のようなＰＨＡ、および他の活性化剤を含む。例えば、正常または活性化された免疫細胞においてエンドトキシンで刺激すると、これらの細胞はイムノアッセイ可能なサイトカインを産生するようになる。サイトカインの産生は、静止細胞または免疫抑制細胞では低く、吸着剤処理中および処理後に増加する。吸着剤処理の例としては、血液を体外に再循環させ、主要静脈に設置した一時的な透析カテーテルを通して、吸着剤カートリッジに通し、再び体内に戻すことを繰り返す方法がある。

実施例８：白血球の異常封鎖を低減し、傷害および感染領域への白血球の標的化を改善することによる機能的免疫抑制の低減方法
傷害や感染に対する反応には、細胞媒介性免疫が重要である。例えば、白血球が血管壁に結合して感染部位に侵入することができない白血球接着性欠損症Ｉ型という遺伝子疾患が知られており、その結果、機能的に免疫が抑制され、生命を脅かす細菌や真菌の感染に高い感受性を持つようになる。

敗血症では、サイトカインストームと呼ばれる過剰な炎症とサイトカインの過剰発現により、内皮細胞接着分子、白血球接着分子、インテグリンのグローバルなアップレギュレーションが起こり、全身の血管の内皮に白血球が不要に結合してしまうことがある。この白血球の異常な隔離は、感染や傷害の真の部位で傷害や感染と戦う免疫細胞の利用可能性を低下させる。このプロセスはまた、白血球のローリング、接着、内皮移動の正常なプロセスを介して、白血球が感染または傷害の真の部位を特定する正常な能力を妨害する。白血球が活性化されても、傷害や感染部位に到達することができないため、機能的な免疫抑制が起こる。

例えば、敗血症の循環炎症性サイトカインやメディエーターを減少させるために体外循環路で吸着療法を行うと、内皮細胞接着分子のグローバル発現の減少、白血球の異常マージンの減少、感染部位での白血球数の増加と細菌数の減少（あるいは感染源コントロールの改善）、非感染臓器と組織での白血球浸潤と細胞媒介性損傷の減少を伴うこの機能的免疫抑制の一部または完全除去を観察できると期待される。

ディスクロージャーの態様
本発明の第１の態様は、被験者の炎症性、および／または抗炎症性メディエーター、および／またはチェックポイント阻害剤タンパク質の除去による減衰によって免疫抑制、アレルギー、または免疫麻痺を治療する方法であって、治療有効量の多孔性生体適合性ポリマー吸着剤で被験者を治療する工程を含む。

本発明の第２の態様は、前記吸着剤が、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、第１の態様による方法に関連する。

本発明の第３の態様は、前記吸着剤が、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、第１の態様による方法に関連する。

本発明の第４の態様は、前記吸着剤が体外投与される、第１～第３の態様のいずれか１つに記載の方法に関するものである。

本発明の第５の態様は、前記吸着剤が、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与される、第１～第３の態様のいずれか１つに記載の方法に関する。

本発明の第６の態様は、前記吸着剤の１，０００Å～１０，０００Å（孔径）の孔容積に対する５０Å～４０，０００Å（孔径）の孔容積の比が２：１より小さい、第３の態様による方法に関する。

本発明の第７の態様は、前記吸着剤が、少なくとも１つの架橋剤と少なくとも１つのモノマーを用いて製造される、先の態様のいずれかに記載の方法に関するものである。

本発明の第８の態様は、第７の態様による方法に関し、前記モノマーが、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトライアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、およびジビニルホルムアミドの１つまたはそれ以上を含む。

本発明の第９の態様は、第７の態様または第８の態様に係る方法に関し、前記架橋剤が、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリトリタルジメタクリレート、ペンタエリトリタルトリメタクリレート、ペンタエリスリトール、テトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、およびジビニルホルムアミドの１つまたはそれ以上を含む。

本発明の第１０の態様は、前記吸着剤が、少なくとも１つの分散剤および少なくとも１つのポロゲンの一方または両方を利用して付加的に製造される、第７～９のいずれか１つの態様に記載の方法に関するものである。

本発明の第１１の態様は、前記吸着剤が、フリーラジカルグラフト重合によって前記吸着剤に共有結合される生体適合性および血液適合性の外装コーティングを含む、第１～１０のいずれか１つの態様に記載の方法に関する。

本発明の第１２の態様は、前記吸着剤は、支持療法の投与の前に投与される、第１～第１１の態様のいずれか１つに記載の方法に関する。

本発明の第１３の態様は、前記吸着剤は、支持療法の投与と同時に投与される、第１～第１７のいずれか１つの態様に記載の方法に関する。

本発明の第１４の態様は、前記吸着剤は、支持療法の投与後に投与される、第１～第１１の態様のいずれか１つに記載の方法に関する。

本発明の第１５の態様は、前記支持療法が、チェックポイント阻害剤、モノクローナル抗体、および二特異性Ｔ細胞エンゲージャーの１つまたはそれ以上から選択される免疫療法剤の投与を含む、第１２～１４のいずれか１つの態様に記載の方法に関する。

本発明の第１６の態様は、前記吸着剤の投与が免疫麻痺の重症度を低下させる、第１～第１１のいずれか１つの態様に記載の方法に関するものである。

本発明の第１７の態様は、前記吸着剤の投与がＨＬＡ－ＤＲの発現または機能を増加させる、第１～第１１のいずれか１つの態様に記載の方法に関するものである。

本発明の第１８の態様は、第１～１１のいずれか１つの態様に記載の方法に関し、前記吸着剤の投与が、過炎症反応によって引き起こされる身体への損傷を低減し、それによって患者の免疫麻痺のリスクを減少させる、方法に関する。

本発明の第１９の態様は、前記吸着剤の投与により、Ｔ細胞または他の免疫細胞の疲弊が軽減される、第１～１１のいずれか１つの態様に記載の方法に関する。

本発明の第２０の態様は、前記吸着剤の投与により、前記被験者の体液／生理食塩水からａ）サイトカインおよびｂ）可溶性リガンドのうちの１つまたはそれ以上が除去される、第１～１１のいずれか１つの態様に記載の方法に関する。

本発明の第２１の態様は、第１～第１１のいずれか１つの態様に記載の方法に関し、前記吸着剤の投与が炎症性メディエーターの除去をもたらすものである。

本発明の第２２の態様は、第１～第１１のいずれか１つの態様に記載の方法に関し、前記吸着剤の投与により、１つまたはそれ以上のチェックポイント阻害タンパク質および／またはそれらの可溶性対応物が除去される。

本発明の第２３の態様は、前記吸着剤の投与により、Ｔ細胞または他の免疫細胞の機能の一部または全部の回復がもたらされる、第１～第１１の態様のいずれか１つに記載の方法に関する。

本発明の第２４の態様は、前記可溶性リガンドが、ｓＰＤ－Ｌ１、ｓＰＤ－Ｌ２、ｓＭＩＣＡ、ｓＵＬＢＰ２、ｓＦａｓＬ、ｓＣＴＬＡ－４、ＭＨＣクラスＩＩ、およびｓＣＤ４０Ｌの１つまたはそれ以上である、第２０の態様に係る方法に関するものである。

本発明の第２５の態様は、前記サイトカインが、インターロイキン、ケモカイン、インターフェロン、リンパカイン、腫瘍増殖因子、または腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーのうちの１つまたはそれ以上を含む、第２０の態様に係る方法に関するものである。

本発明の第２６の態様は、前記吸着剤が、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、およびエチルスチレンモノマーの１つまたはそれ以上の残基を含む、第１～第２５のいずれか１つの態様に記載の方法に関するものである。

本発明の第２７の態様は、被験者における敗血症および炎症関連Ｔ細胞機能不全を軽減する方法であって、治療有効量の多孔性生体適合性ポリマー吸着剤で前記被験者を治療する工程を含む方法に関するものである。

本発明の第２８の態様は、前記吸着剤が、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、第２７の態様に従う方法に関するものである。

本発明の第２９の態様は、前記吸着剤が、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、第２７の態様に従う方法に関するものである。

本発明の第３０の態様は、前記吸着剤が体外投与される、第２７～２９のいずれか１つの態様に記載の方法に関する。

本発明の第３１の態様は、前記吸着剤が、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与される、第２７～第２９のいずれか１つの態様に記載の方法に関するものである。

本発明の第３２の態様は、第２９の態様による方法に関し、前記吸着剤が、５０Å～４０，０００Åの範囲の細孔径の総細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ～５．０ｃｃ／ｇ乾燥吸着剤より大きい細孔構造を含み、前記吸着剤の１，０００Å～１０，０００Å（細孔径）の細孔体積に対して５０Å～４０，０００Å（細孔径）の細孔体積の比が２：１より小さい。

本発明の第３３の態様は、前記吸着剤が、少なくとも１つの架橋剤と少なくとも１つのモノマーを用いて製造される、第２７～第３２のいずれか１つの態様に記載の方法に関するものである。

本発明の第３４の態様は、第３３の態様による方法に関し、前記モノマーが、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、トリビルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールディアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート，ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ビニリルホルムアミド、およびこれらの混合物を含む。

本発明の第３５の態様は、第３３の態様または第３４の態様に係る方法に関し、前記架橋剤が、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、ペンタエリスリタールジメタクリレート、ペンタエリスリッタールトリメタクリレート、ペンタエリスリトール、テトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミドの１つまたはそれ以上を含む。

本発明の第３６の態様は、それを必要とする被験者の免疫麻痺を治療する方法であって、前記被験者の生理的流体を多孔質生体適合性ポリマー吸着剤と接触させる工程を含み、前記方法が炎症性メディエーター、および／または抗炎症性メディエーター、および／またはチェックポイント蛋白質を除去する。

本発明の第３７の態様は、前記吸着剤が、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、第３６の態様に従う方法に関する。

本発明の第３８の態様は、前記吸着剤が、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、第３６の態様に従う方法に関するものである。

本発明の第３９の態様は、前記接触させる工程が、前記吸着剤を静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与する工程を含む、第３６～第３８のいずれか１つの態様に記載の方法に関するものである。

本発明の第４０の態様は、前記接触させる工程が、前記吸着剤を体外に投与する工程を含む、第３６～第３８のいずれか１つの態様に記載の方法に関する。

本発明の第４１の態様は、それを必要とする被験者における免疫不全を治療する方法であって、多孔質生体適合性ポリマー吸着剤を前記被験者に投与する工程を含み、前記投与が、前記吸着剤を前記被験者の生理的な流体と接触させる方法である。

本発明の第４２の態様は、前記吸着剤が、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、第４０の態様による方法である。

本発明の第４３の態様は、第四十一の態様による方法に関し、前記吸着剤が、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む。

本発明の第４４の態様は、前記生理的流体が血液である、第４１の態様～第４３の態様のいずれか一つに記載の方法に関するものである。

本発明の第４５の態様は、前記吸着剤が体外投与される、第４１の態様～第４４の態様のいずれか一項に記載の方法に関するものである。

本発明の第４６の態様は、前記吸着剤が静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与される、第４１の態様～第４４の態様のいずれか一項に記載の方法に関するものである。

本発明の第４７の態様は、それを必要とする被験者の免疫麻痺を治療する方法であって、多孔質生体適合性ポリマー吸着剤を前記被験者に提供する工程を含む方法に関する。

本発明の第４８の態様は、第４７の態様に係る方法に関し、前記吸着剤が、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む。

本発明の第４９の態様は、第４７の態様に係る方法に関し、前記吸着剤が、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む。

本発明の第５０の態様は、前記吸着剤の投与が、免疫麻痺、免疫抑制、またはアネルギーの重症度を低下させる、第４７の態様～第４９の態様のいずれか１つに記載の方法に関する。

本発明の第５１の態様は、第４７の態様～第４９の態様のいずれか一つに記載の方法に関し、前記吸着剤の投与が、過炎症反応によって引き起こされる身体への損傷を減少させ、それによって、患者の免疫麻痺、免疫抑制、またはアネルギーのリスクを減少させる。

本発明の第５２の態様は、前記吸着剤の投与が、Ｔ細胞の疲弊を軽減する、第４７の態様～第４９の態様のいずれか一項に記載の方法に関するものである。

本発明の第５３の態様は、前記吸着剤が、前記被験者の体液／生理食塩水からａ）サイトカインおよびｂ）可溶性リガンドのうちの１つまたはそれ以上を除去する結果をもたらす、第４７の態様～第４９の態様のいずれか１つに記載の方法に関するものである。

本発明の第５４の態様は、前記吸着剤が炎症性メディエーターの除去をもたらす、第４７の態様～第４９の態様のいずれか一項に記載の方法に関するものである。

本発明の第５５の態様は、前記吸着剤がチェックポイント阻害剤タンパク質の除去をもたらす、第４７の態様～第４９の態様のいずれか一項に記載の方法に関するものである。

本発明の第５６の態様は、前記吸着剤が、Ｔ細胞機能の部分的または完全な回復をもたらす結果をもたらす、第４７の態様～第４９の態様のいずれか一項に記載の方法に関する。

本発明の第５７の態様は、前記可溶性リガンドが、ｓＰＤ－Ｌ１、ｓＰＤ－Ｌ２、ｓＭＩＣＡ、ｓＵＬＢＰ２、ｓＦａｓＬ、ｓＣＴＬＡ－４、ＭＨＣクラスＩＩ、およびｓＣＤ４０Ｌの１つまたはそれ以上である、第５３の態様に係る方法に関する。

本発明の第５８の態様は、サイトカインが、インターロイキン、ケモカイン、インターフェロン、リンパカイン、腫瘍増殖因子、または腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーのうち１つまたはそれ以上を含む、第５３の態様に従う方法に関する。

本発明の第５９の態様は、前記吸着剤が体外投与される、第４７の態様～第５８の態様のいずれか一項に記載の方法に関するものである。

本発明の第６０の態様は、前記吸着剤が静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与される、第４７の態様～第５８の態様のいずれか１つに記載の方法に関するものである。

本発明の第６１態様は、それを必要とする被験者の敗血症および／または炎症関連Ｔ細胞もしくは免疫細胞の機能不全を治療する方法であって、前記被験者の生理的流体を多孔質生体適合性ポリマー吸着剤と接触させる方法に関する。

本発明の第６２の態様は、第６０の第１の態様による方法に関し、前記吸着剤が、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む。

本発明の第６３の態様は、第６１の態様による方法に関し、前記吸着剤が、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む。

本発明の第６４の態様は、前記接触させる工程が、前記吸着剤を静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与する工程を含む、第６０の第１態様～第６の第３態様のいずれか１つに従う方法に関する。

本発明の第６５の態様は、前記接触させる工程が、前記吸着剤を体外に投与する工程を含む、第６１の態様～第６３の態様のいずれか一項に記載の方法に関するものである。

本発明の第６６の態様は、それを必要とする被験者における敗血症および／または炎症に関連するＴ細胞または他の免疫細胞の機能不全を治療する方法であって、多孔質生体適合性ポリマー吸着剤を前記被験者に投与する工程を含み、前記投与が、前記吸着剤を前記被験者の生理的な流体と接触させる工程を含む方法に関する。

本発明の第６７の態様は、生理的流体が血液である、第４７の態様～第６６の態様のいずれか一項に記載の方法に関する。

本発明の第６８の態様は、それを必要とする被験者の敗血症および／または炎症関連Ｔ細胞機能不全を治療する方法であって、多孔質生体適合性ポリマー吸着剤を前記被験者に提供する工程を含む方法に関する。

本発明の第６９の態様は、第６６の態様～第６８の態様のいずれか一つに記載の方法に関し、前記吸着剤が、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む。

本発明の第７０の態様は、前記吸着剤が、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、第６６の態様～第６８の態様のいずれか１つに従う方法に関する。

本発明の第７１の態様は、前記接触させる工程が、吸着剤を静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与する工程を含む、第６６の態様～第６８の態様のいずれか一項に記載の方法に関する。

本発明の第７２の態様は、前記接触させる工程が、前記吸着剤を体外に投与する工程を含む、第６６の態様～第６８の態様のいずれか一項に記載の方法に関する。

本発明の第７３の態様は、第７０の態様に係る方法に関し、前記吸着剤が、５０Å～４０，０００Åの範囲の細孔径の総細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ～５．０ｃｃ／ｇ乾燥吸着剤より大きい細孔構造を含み、前記吸着剤の１，０００Å～１０，０００Å（細孔径）の細孔体積に対して５０Å～４０，０００Å（細孔径）の細孔体積の比が２：１より小さい。

本発明の第７４の態様は、前記吸着剤が、少なくとも１つの架橋剤および少なくとも１つのモノマーを用いて製造される、第６６の態様～第７３の態様のいずれか１つに記載の方法に関するものである。

本発明の第７５の態様は、第７４の態様に係る方法に関し、前記モノマーが、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、トリビルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールディアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトライアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、およびディビニルホルムアミドの１つまたはそれ以上を含む。

本発明の第７６の態様は、第７４の態様または第７５の態様に係る方法に関するものであり、前記架橋剤が、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、ペンタエリトリタルジメタクリレート、ペンタエリトリタルトリメタクリレート、ペンタエリスリトール、テトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、およびジビニルホルムアミドの１つまたはそれ以上を含む。

本発明の第７７の態様は、前記吸着剤が、少なくとも１つの分散剤および少なくとも１つのポロゲンの一方または両方を利用して付加的に製造される、第７４の態様または第７５の態様に従う方法に関する。

本発明の第７８の態様は、前記吸着剤が、フリーラジカルグラフト重合によって吸着剤に共有結合される生体適合性および血液適合性の外装コーティングを含む、第６６の態様～第７３の態様のいずれか一項に記載の方法に関する。

本発明の第７９の態様は、前記吸着剤は、支持療法の投与の前に投与される、第６６の態様～第７３の態様のいずれか一項に記載の方法に関する。

本発明の第８０の態様は、前記吸着剤は、支持療法の投与と同時に投与される、第６０の態様～第７０の態様のいずれか１つに記載の方法に関する。

本発明の第８１の態様は、前記吸着剤は、支持療法の投与後に投与される、第６６の態様－第７０の態様のいずれか１つに記載の方法に関する。

本発明の第８２の態様は、前記支持療法が、チェックポイント阻害剤、モノクローナル抗体、および二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーの１つまたはそれ以上から選択される免疫療法剤の投与を含む、第８０の第１の態様による方法に関する。

本発明の第８３の態様は、前記吸着剤が、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、およびエチルスチレンモノマーの１つまたは複数の残留物を含む、第６６の態様～第７０の態様のいずれか１項に記載の方法に関する。

本発明の第８４の態様は、前記吸着剤のための投与が、白血球の内皮隔離の減少、および／または感染もしくは傷害の領域への白血球の存在の増加、および／または感染の減少および／または治癒の改善をもたらす、第１の態様～第２６の態様のいずれか１項に記載の方法に関する。

Claims (84)

1. 被験者の炎症性、および／または抗炎症性メディエーター、および／またはチェックポイント阻害剤タンパク質の除去による減衰によって免疫抑制、アレルギー、または免疫麻痺を治療する方法であって、治療有効量の多孔性生体適合性ポリマー吸着剤で被験者を治療する工程を含む、方法。
2. 請求項１記載の方法において、前記吸着剤が、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、方法。
3. 請求項１記載の方法において、前記吸着剤が、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、請求項１記載の方法。
4. 請求項１～３のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤が体外投与される、方法。
5. 請求項１～３のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤が、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与される、方法。
6. 請求項３記載の方法において、前記吸着剤の１，０００Å～１０，０００Å（孔径）の孔容積に対する５０Å～４０，０００Å（孔径）の孔容積の比が２：１より小さい、方法。
7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤が、少なくとも１つの架橋剤と少なくとも１つのモノマーを用いて製造される、方法。
8. 請求項７に記載の方法において、前記モノマーが、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトライアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、およびジビニルホルムアミドの１つまたはそれ以上を含む、方法。
9. 請求項７または請求項８に記載の方法において、前記架橋剤が、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリトリタルジメタクリレート、ペンタエリトリタルトリメタクリレート、ペンタエリスリトール、テトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、およびジビニルホルムアミドの１つまたはそれ以上を含む、方法。
10. 請求項７～９のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤が、少なくとも１つの分散剤および少なくとも１つのポロゲンの一方または両方を利用して付加的に製造される、方法。
11. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤が、フリーラジカルグラフト重合によって前記吸着剤に共有結合される生体適合性および血液適合性の外装コーティングを含む、方法。
12. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤は、支持療法の投与の前に投与される、方法。
13. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤は、支持療法の投与と同時に投与される、方法。
14. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤は、支持療法の投与後に投与される、方法。
15. 請求項１２～１４のいずれかに記載の方法において、前記支持療法が、チェックポイント阻害剤、モノクローナル抗体、および二特異性Ｔ細胞エンゲージャーの１つまたはそれ以上から選択される免疫療法剤の投与を含む、方法。
16. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤の投与が免疫麻痺の重症度を低下させる、方法。
17. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤の投与がＨＬＡ－ＤＲの発現または機能を増加させる、方法。
18. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤の投与が、過炎症反応によって引き起こされる身体への損傷を低減し、それによって患者の免疫麻痺のリスクを減少させる、方法。
19. 請求項１～１１のいずれかに記載の方法において、前記吸着剤の投与により、Ｔ細胞または他の免疫細胞の疲弊が軽減される、方法。
20. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤の投与により、前記被験者の体液／生理食塩水からａ）サイトカインおよびｂ）可溶性リガンドのうちの１つまたはそれ以上が除去される、方法。
21. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤の投与が炎症性メディエーターの除去をもたらす、方法。
22. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤の投与により、１つまたはそれ以上のチェックポイント阻害タンパク質および／またはそれらの可溶性対応物が除去される、方法。
23. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤の投与により、Ｔ細胞または他の免疫細胞の機能の一部または全部の回復がもたらされる、方法。
24. 請求項２０に記載の方法において、前記可溶性リガンドが、ｓＰＤ－Ｌ１、ｓＰＤ－Ｌ２、ｓＭＩＣＡ、ｓＵＬＢＰ２、ｓＦａｓＬ、ｓＣＴＬＡ－４、ＭＨＣクラスＩＩ、およびｓＣＤ４０Ｌの１つまたはそれ以上である、方法。
25. 請求項２０に記載の方法において、前記サイトカインが、インターロイキン、ケモカイン、インターフェロン、リンパカイン、腫瘍増殖因子、または腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーのうちの１つまたはそれ以上を含む、方法。
26. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤が、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、およびエチルスチレンモノマーの１つまたはそれ以上の残基を含む、方法。
27. 被験者における敗血症および炎症関連Ｔ細胞機能不全を軽減する方法であって、治療有効量の多孔性生体適合性ポリマー吸着剤で前記被験者を治療する工程を含む、方法。
28. 請求項２７に記載の方法において、前記吸着剤が、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、方法。
29. 請求項２７に記載の方法において、前記吸着剤が、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、方法。
30. 請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤が体外投与される、方法。
31. 請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤が、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与される、方法。
32. 請求項２９に記載の方法において、前記吸着剤が、５０Å～４０，０００Åの範囲の細孔径の総細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ～５．０ｃｃ／ｇ乾燥吸着剤より大きい細孔構造を含み、前記吸着剤の１，０００Å～１０，０００Å（細孔径）の細孔体積に対して５０Å～４０，０００Å（細孔径）の細孔体積の比が２：１より小さい、方法。
33. 請求項２７～３２のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤が、少なくとも１つの架橋剤と少なくとも１つのモノマーを用いて製造される、方法。
34. 請求項３３に記載の方法において、前記モノマーが、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、トリビルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールディアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート，ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ビニリルホルムアミド、およびこれらの混合物を含む、方法。
35. 請求項３３または請求項３４に記載の方法において、前記架橋剤が、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、ペンタエリスリタールジメタクリレート、ペンタエリスリッタールトリメタクリレート、ペンタエリスリトール、テトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジビニルホルムアミドの１つまたはそれ以上を含む、方法。
36. それを必要とする被験者の免疫麻痺を治療する方法であって、前記被験者の生理的流体を多孔質生体適合性ポリマー吸着剤と接触させる工程を含み、前記方法が炎症性メディエーター、および／または抗炎症性メディエーター、および／またはチェックポイント蛋白質を除去する、方法。
37. 請求項３６に記載の方法において、前記吸着剤が、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、方法。
38. 請求項３６に記載の方法において、前記吸着剤が、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、方法。
39. 請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法において、前記接触させる工程が、前記吸着剤を静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与する工程を含む、方法。
40. 請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法において、前記接触させる工程が、前記吸着剤を体外に投与する工程を含む、方法。
41. それを必要とする被験者における免疫不全を治療する方法であって、
    多孔質生体適合性ポリマー吸着剤を前記被験者に投与する工程を含み、
    前記投与が、前記吸着剤を前記被験者の生理的な流体と接触させる、方法。
42. 請求項４１に記載の方法において、前記吸着剤が、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、方法。
43. 請求項４１に記載の方法において、前記吸着剤が、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、方法。
44. 請求項４１～４３のいずれか１項に記載の方法において、前記生理的流体が血液である、方法。
45. 請求項４１～４４のいずれか１項に記載の方法において、前記吸着剤が体外投与される、方法。
46. 請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤が静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与される、方法。
47. それを必要とする被験者の免疫麻痺を治療する方法であって、多孔質生体適合性ポリマー吸着剤を前記被験者に提供する工程を含む、方法。
48. 請求項４７に記載の方法において、前記吸着剤が、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、方法。
49. 請求項４７に記載の方法において、前記吸着剤が、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、方法。
50. 請求項４７～４９のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤の投与が、免疫麻痺、免疫抑制、またはアネルギーの重症度を低下させる、方法。
51. 請求項４７～４９のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤の投与が、過炎症反応によって引き起こされる身体への損傷を減少させ、それによって、患者の免疫麻痺、免疫抑制、またはアネルギーのリスクを減少させる、方法。
52. 請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法において、前記吸着剤の投与が、Ｔ細胞の疲弊を軽減する、方法。
53. 請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法において、前記吸着剤が、前記被験者の体液／生理食塩水からａ）サイトカインおよびｂ）可溶性リガンドのうちの１つまたはそれ以上を除去する結果をもたらす、方法。
54. 請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法において、前記吸着剤が炎症性メディエーターの除去をもたらす、方法。
55. 請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法において、前記吸着剤がチェックポイント阻害剤タンパク質の除去をもたらす、方法。
56. 請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法において、前記吸着剤が、Ｔ細胞機能の部分的または完全な回復をもたらす結果をもたらす、方法。
57. 請求項５３に記載の方法において、前記可溶性リガンドが、ｓＰＤ－Ｌ１、ｓＰＤ－Ｌ２、ｓＭＩＣＡ、ｓＵＬＢＰ２、ｓＦａｓＬ、ｓＣＴＬＡ－４、ＭＨＣクラスＩＩ、およびｓＣＤ４０Ｌの１つまたはそれ以上である、方法。
58. 請求項５３に記載の方法において、サイトカインが、インターロイキン、ケモカイン、インターフェロン、リンパカイン、腫瘍増殖因子、または腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーのうち１つまたはそれ以上を含む、方法。
59. 請求項４７～５８のいずれか１項に記載の方法において、前記吸着剤が体外投与される、方法。
60. 請求項４７～５８のいずれか１項に記載の方法において、前記吸着剤が静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与される、方法。
61. それを必要とする被験者の敗血症および／または炎症関連Ｔ細胞もしくは免疫細胞の機能不全を治療する方法であって、前記被験者の生理的流体を多孔質生体適合性ポリマー吸着剤と接触させる、方法。
62. 請求項６１に記載の方法において、前記吸着剤が、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、方法。
63. 請求項６１に記載の方法において、前記吸着剤が、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、方法。
64. 請求項６１～６３のいずれか一項に記載の方法において、前記接触させる工程が、前記吸着剤を静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与する工程を含む、方法。
65. 請求項６１～６３のいずれか一項に記載の方法において、前記接触させる工程が、前記吸着剤を体外に投与する工程を含む、方法。
66. それを必要とする被験者における敗血症および／または炎症に関連するＴ細胞または他の免疫細胞の機能不全を治療する方法であって、多孔質生体適合性ポリマー吸着剤を前記被験者に投与する工程を含み、
    前記投与が、前記吸着剤を前記被験者の生理的な流体と接触させる工程を含む、方法。
67. 請求項４７～６６のいずれか一項に記載の方法において、生理的流体が血液である、方法。
68. それを必要とする被験者の敗血症および／または炎症関連Ｔ細胞機能不全を治療する方法であって、多孔質生体適合性ポリマー吸着剤を前記被験者に提供する工程を含む、方法。
69. 請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤が、約５０Å～約３０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約３ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、方法。
70. 請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤が、約５０Å～約４０，０００Åの範囲の細孔径および約０．５ｃｃ／ｇ～約５ｃｃ／ｇ乾燥ポリマーの細孔容積を含む、方法。
71. 請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法において、前記接触させる工程が、吸着剤を静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、経口、直腸、局所、または鼻腔内に投与する工程を含む、方法。
72. 請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法において、前記接触させる工程が、前記吸着剤を体外に投与する工程を含む、方法。
73. 請求項７０に記載の方法において、前記吸着剤が、５０Å～４０，０００Åの範囲の細孔径の総細孔容積が０．５ｃｃ／ｇ～５．０ｃｃ／ｇ乾燥吸着剤より大きい細孔構造を含み、前記吸着剤の１，０００Å～１０，０００Å（細孔径）の細孔体積に対して５０Å～４０，０００Å（細孔径）の細孔体積の比が２：１より小さい、方法。
74. 請求項６６～７３のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤が、少なくとも１つの架橋剤および少なくとも１つのモノマーを用いて製造される、方法。
75. 請求項７４に記載の方法において、前記モノマーが、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、エチルスチレン、アクリロニトリル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸セチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、ビニルトルエン、ビニルナフタレン、ビニルベンジルアルコール、ビニルホルムアミド、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、トリビルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジアクリレート、ペンタエリスリトールジメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ペンタエリスリトールディアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトライアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、およびディビニルホルムアミドの１つまたはそれ以上を含む、方法。
76. 請求項７４または請求項７５に記載の方法において、前記架橋剤が、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、トリビニルシクロヘキサン、ジビニルスルホン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、ペンタエリトリタルジメタクリレート、ペンタエリトリタルトリメタクリレート、ペンタエリスリトール、テトラメタクリレート、ペンタエリスリトールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールトリメタクリレート、ジペンタエリスリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリスリトールジアクリレート、ジペンタエリスリトールトリアクリレート、ジペンタエリスリトールテトラアクリレート、およびジビニルホルムアミドの１つまたはそれ以上を含む、方法。
77. 請求項７４または請求項７５に記載の方法において、前記吸着剤が、少なくとも１つの分散剤および少なくとも１つのポロゲンの一方または両方を利用して付加的に製造される、方法。
78. 請求項６６～７３のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤が、フリーラジカルグラフト重合によって吸着剤に共有結合される生体適合性および血液適合性の外装コーティングを含む、方法。
79. 請求項６６～７３のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤は、支持療法の投与の前に投与される、方法。
80. 請求項６６～７３のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤は、支持療法の投与と同時に投与される、方法。
81. 請求項６６～７３のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤は、支持療法の投与後に投与される、方法。
82. 請求項８１に記載の方法において、前記支持療法が、チェックポイント阻害剤、モノクローナル抗体、および二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーの１つまたはそれ以上から選択される免疫療法剤の投与を含む、方法。
83. 請求項６６～７３のいずれか１項に記載の方法において、前記吸着剤が、ジビニルベンゼンおよびエチルビニルベンゼン、スチレン、およびエチルスチレンモノマーの１つまたは複数の残留物を含む、方法。
84. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法において、前記吸着剤のための投与が、白血球の内皮隔離の減少、および／または感染もしくは傷害の領域への白血球の存在の増加、および／または感染の減少および／または治癒の改善をもたらす、方法。

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