JP2023522010A - α１－アンチトリプシンの欠損により媒介される呼吸器系疾患の処置のための好中球エラスターゼ阻害剤アルベレスタットに関連する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（すなわち、アルベレスタット）またはその塩の剤形及び投与計画、ならびに当該剤形及び投与計画を用いる関連方法を開示するものである。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月１６日に出願された英国特許出願番号２００５５１９．０、及び２０２０年４月１６日に出願された英国特許出願番号２００５５２０．８、ならびに２０２０年８月４日に出願された米国仮出願ＵＳ６２／７０６，１９５の優先権の利益を主張するものである。これらの出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年４月１６日に出願された英国特許出願番号２００５５１９．０、及び２０２０年４月１６日に出願された英国特許出願番号２００５５２０．８、ならびに２０２０年８月４日に出願された米国仮出願ＵＳ６２／７０６，１９５の優先権の利益を主張するものである。これらの出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド及びその塩の新規剤形及び投与計画を開示するものである。
エラスターゼは、おそらく体内で最も破壊的な酵素であり、実質的に全結合組織の構成要素を分解する能力を有する。
セリンプロテアーゼのキモトリプシンスーパーファミリーの一員である、ヒト好中球エラスターゼ（ｈＮＥ）は、好中球のアズール顆粒に貯留されている３３ＫＤａの酵素である。好中球では、ＮＥ（好中球エラスターゼ）の濃度が５ｍＭを超え、その細胞内総量は最大３ｐｇと推定されている。活性化されると、ＮＥは顆粒から細胞外間隙に速やかに放出される（Ｋａｗａｂａｔ ｅｔ ａｌ．２００２，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５１，１－１０を参照）。ＮＥの主な細胞内生理機能は、好中球によって貪食された外来有機分子の分解であるが、細胞外エラスターゼの主な標的はエラスチンである（Ｊａｎｏｆｆ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｅｒ，１９６８，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１２８，１１３７－１１５５）。ＮＥは、エラスチン、３型及び４型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、サイトカインなどを含む、ほとんど全ての細胞外マトリックス及び主要血漿タンパク質を分解する能力を有するという点で（Ｋａｗａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５１，１－１０を参照）、他のプロテアーゼ（例えば、プロテイナーゼ３）と比較して独特である（Ｏｈｂａｙａｓｈｉ，Ｈ．，２００２，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１１，９６５－９８０）。ＮＥは、慢性肺疾患に見られる多くの病理学的変化に共通する主要メディエーターである（Ｓｔｏｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ａ．１９９４，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５０，１０９－１１３）。
ＮＥの破壊的な役割は、約４０年前にＬａｕｒｅｌｌ及びＥｒｉｋｓｓｏｎが、慢性気流閉塞及び肺気腫と、血清α１－アンチトリプシンの欠損との関連性を報告し（Ｌａｕｒｅｌｌ ａｎｄ Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，１９６３，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１５，１３２－１４０）、血清α１－アンチトリプシンがＮＥの最も重要な内因性インヒビターであることが認められた際に固まった。ＮＥと内因性アンチプロテアーゼとの間の不均衡により、肺組織に過剰なＮＥが生じると考えられており、それが慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の主要な病原性因子としてみなされている。ＮＥが過剰になると正常な肺構造が破壊され、続いて主に肺気腫で見られるように、呼吸器気腔が不可逆的に拡張する。α１－プロテイナーゼインヒビター欠損マウスにおいては、肺でのエラスターゼ量の増加及び肺気腫に関連する、肺への好中球の動員が増加する（Ｃａｖａｒｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７５，２７３－２８０）。気管支肺胞洗浄液中のＮＥ－α１プロテアーゼインヒビター複合体レベルがより高い個体では、レベルがより低い個体と比較して、肺機能の低下が著しく促進されることが示されている（Ｂｅｔｓｕｙａｋｕ ｅｔ ａｌ．２０００，Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，６７，２６１－２６７）。ラットにおいて気管を介してＮＥを注入すると、肺出血、急性期での好中球蓄積及び慢性期での気腫性変化が生じる（Ｋａｒａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１６６，４９６－５００）。ハムスターにおいて、ＮＥにより生じた急性期肺気腫及び肺出血は、ＮＥインヒビターで前処置することによって抑制できることが研究で示されている（Ｆｕｊｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．４８，１６０－１６７）。
実験動物におけるエンドトキシンにより生じた急性肺損傷は、ＮＥレベルの上昇に関連している（Ｋａｗａｂａｔａ，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ，１６１，２０１３－２０１８）。マウスにおいてリポ多糖を気管内注射することによって生じる急性肺炎症は、気管支肺胞洗浄液中のＮＥ活性を上昇させるが、これはＮＥインヒビターによって著しく抑制されることが示されている（Ｆｕｊｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７４，１１７－１２５ ；Ｙａｓｕｉ，ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊ．，８，１２９３－１２９９）。ＮＥはまた、単離されたウサギ灌流肺における、腫瘍壊死因子＜ｘ（ＴＮＦｃｅ）及びホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）によって生じる急性肺損傷モデルで観察される、好中球誘導性の肺微小血管透過性の亢進において重要な役割を果たす（Ｍｉｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１５７，８９－９４）。
ＮＥは、肺気腫、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再灌流障害、関節リウマチ、及び肺高血圧症などの多くの疾患の促進や増悪に関係づけられている。
本発明は、ＮＥならびにプロテイナーゼ３及び膵臓エラスターゼなどの相同セリンプロテアーゼのインヒビターであり、それによって治療に有用な、２－ピリジオン（ｐｙｒｉｄｉｏｎｅ）誘導体の剤形及び投与計画を開示するものである。
参照により全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２００５／０２６１２３は、治療に有用なＮＥインヒビターのクラスを教示するものである。ＷＯ２００５／０２６１２３はさらにその中で、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド及びその塩として同定される、特定のＮＥインヒビター化合物を開示している（実施例９４、８５頁）。本明細書では、この化合物を化合物（Ｉ）と名付ける。化合物（Ｉ）は、アルベレスタット（ａｌｖｅｌｅｓｔａｔ）、ＡＺＤ９６６８、またはＭＰＨ９６６としても公知である。
同様に、参照により全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１０／０９４９６４は、ＷＯ２００５／０２６１２３に関して上で示したように、化合物（Ｉ）の塩形態を教示するものである。この文献では、化合物（Ｉ）が１日あたり最大２００ｍｇの量で毎日投与されることが報告されている。
化合物（Ｉ）は、以下：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）及び粉塵誘発性喘息、間欠性及び持続性の両方、ならびにあらゆる重症度の喘息、ならびに気道過敏性亢進の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；原因不明の線維化性胞隔炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍性治療に合併する線維症、及び慢性感染症（結核ならびにアスペルギルス症及び他の真菌感染症を含む）を含む肺線維症；肺移植の合併症；気道の炎症及び分泌状態に関連する慢性の咳、及び医原性の咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎及び血管運動性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む、通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻茸；感冒、肺高血圧症、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）及びアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス感染症を含む、気道の閉塞性疾患などの呼吸器／系疾患の処置に有用であり得る。
ＮＥの初期活性化を回避する必要性は甚だしい。一旦活性化が起こると、その後に続く炎症カスケードにより、不可逆的損傷が生じることがあり、それ自体を逆戻りさせることは困難である。したがって、本発明は、投与期間を通じてＮＥを阻害するのに必要な血中濃度以上を達成及び維持し、特にＮＥの初期活性化を防ぐ、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド及びその塩の投与計画によって、高効率のＮＥ阻害を提供することを目的とする。
第１の態様において、本発明は、１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む、固体剤形を提供する。
他の第１の態様において、本発明は、２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む、固体剤形を提供する。
本発明の第２の態様において、本発明は、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形（複数可）を提供するものであって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む。
本発明の他の第２の態様において、本発明は、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形（複数可）を提供するものであって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む。
本発明の第３の態様において、本発明は、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形（複数可）を提供するものであって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含み、各用量の投与は、１日２回、少なくとも８時間の投与間隔で行われる。
本発明の他の第３の態様において、本発明は、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形（複数可）を提供するものであって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含み、各用量の投与は、１日２回、少なくとも８時間の投与間隔で行われる。
本発明の第４の態様において、本発明は、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の複数の固体剤形を含むキットを提供するものであって、前記キットは、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を順次投与するための指示書を含有し、各用量の投与は、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けて、１日２回、少なくとも８時間の投与間隔で行われる。
本発明の他の第４の態様において、本発明は、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の複数の固体剤形を含むキットを提供するものであって、前記キットは、投与あたり合計２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を順次投与するための指示書を含有し、各用量の投与は、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けて、１日２回、少なくとも８時間の投与間隔で行われる。
本発明の第５の態様において、本発明は、経口投与用の複数の固体剤形を含むキットを提供するものであって、各剤形は、１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含み、前記キットは、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、順次、１日２回の各用量の投与に対する指示書を含有する。
本発明の他の第５の態様において、本発明は、経口投与用の複数の固体剤形を含むキットを提供するものであって、各剤形は、２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含み、前記キットは、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、順次、１日２回の各用量の投与に対する指示書を含有する。
本発明の第６の態様において、本発明は、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患を患うヒト患者に対する、単一または複数の固体剤形（複数可）の１日２回の経口投与を含む、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患を処置するための方法を提供するものであって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む。
本発明の他の第６の態様において、本発明は、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患を患うヒト患者に対する、単一または複数の固体剤形（複数可）の１日２回の経口投与を含む、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患を処置するための方法を提供するものであって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む。
本発明の第７の態様において、本発明は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の処置に向けた、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形（複数可）を提供するものであって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む。
本発明の他の第７の態様において、本発明は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の処置に向けた、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形（複数可）を提供するものであって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む。
本発明の第８の態様において、本発明は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の処置に向けた、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形（複数可）を提供するものであって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含み、各用量の投与は、１日２回、少なくとも８時間の投与間隔で行われる。
本発明の他の第８の態様において、本発明は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の処置に向けた、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形（複数可）を提供するものであって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含み、各用量の投与は、１日２回、少なくとも８時間の投与間隔で行われる。
本発明の第９の態様において、本発明は、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の複数の固体剤形を含むキットを提供するものであって、前記キットは、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を順次投与するための指示書を含有し、各用量の投与は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の処置に向けて、１日２回、少なくとも８時間の投与間隔で行われる。
本発明の他の第９の態様において、本発明は、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の複数の固体剤形を含むキットを提供するものであって、前記キットは、投与あたり合計２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を順次投与するための指示書を含有し、各用量の投与は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の処置に向けて、１日２回、少なくとも８時間の投与間隔で行われる。
本発明の第１０の態様において、本発明は、経口投与用の複数の固体剤形を含むキットを提供するものであって、各剤形は、１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含み、前記キットは、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の処置に向けた、順次、１日２回の各用量の投与に対する指示書を含有する。
本発明の他の第１０の態様において、本発明は、経口投与用の複数の固体剤形を含むキットを提供するものであって、各剤形は、２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含み、前記キットは、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の処置に向けた、順次、１日２回の各用量の投与に対する指示書を含有する。
本発明の第１１の態様において、本発明は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）を患うヒト患者に対する単一または複数の固体剤形（複数可）の１日２回の経口投与を含む、ＣＯＰＤを処置するための方法を提供するものであって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む。
本発明の他の第１１の態様において、本発明は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）を患うヒト患者に対する、単一または複数の固体剤形（複数可）の１日２回の経口投与を含む、ＣＯＰＤを処置するための方法を提供するものであって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の一例である。
α１－アンチトリプシンの欠損（ＡＡＴＤ）が、ＣＯＰＤとして現れる肺障害の発生に関わる特異的危険因子であることから、呼吸器系疾患とＮＥ、特にＣＯＰＤとＮＥに関しては、明確な病理学的関連がある。α１－アンチトリプシンの主な生理作用はＮＥを中和することである。ＮＥ活性に対抗するものがないことにより、ＡＡＴＤに関連するＣＯＰＤ、特に肺気腫における肺組織の破壊が促進するとみなされている。肺が特に影響されやすい理由は２つある：（１）日常的に吸入される有害物質、特にタバコの煙は、ＮＥの放出を引き起こす好中球の強力な活性化因子である；（２）エラスターゼの標的であるエラスチンは、肺組織の主要構成要素（他の組織よりも顕著）であり、ＮＥインヒビターの保護がないと、肺の繊細構造を支えるエラスチンは分解され、肺組織は次第に破壊される。
したがって、本発明の全態様において、呼吸器系疾患、特にＣＯＰＤは、α１－アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）に関連するのが好ましい。同様に、本発明の全態様において、呼吸器系疾患（例えば、ＣＯＰＤ）は、ＮＥ阻害により処置されるのが好ましい。
本発明は、α１－アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）に関連する呼吸器系疾患に限定されるものではない。実際、他の疾患（例えば、脂肪織炎）がα１－アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）に関連する可能性がある。したがって、本明細書に記載される本発明の各態様について、疾患がα１－アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）に関連する任意の疾患（例えば、脂肪織炎）であり得る、さらなる追加の態様もまた提供される。
ＣＯＰＤなどのα－１アンチトリプシン欠損症により媒介される呼吸器系疾患において、ＮＥ活性化を回避し、ひいてはＮＥに関連する障害を回避するために、阻害処置では、ヒトにおいてＣｍｉｎ（血漿中トラフ濃度）閾値３００ｎＭ以上が達成及び維持されなければならないと判断されている。このことは図１に示されている。このようなＣｍｉｎ閾値を達成及び維持することは、かかる患者の生存確率の向上、及びより良いクオリティオブライフと相関する。
これにより、従来考えられていた用量よりも実質的に多い６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの用量が必要とされる。例えば、先行技術では、１日の最大量として２００ｍｇが投与されるべきであることが開示されている。
本明細書で使用する場合、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）及び粉塵誘発性喘息、間欠性及び持続性の両方、ならびにあらゆる重症度の喘息、ならびに気道過敏性亢進の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；原因不明の線維化性胞隔炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍性治療に合併する線維症、及び慢性感染症（結核ならびにアスペルギルス症及び他の真菌感染症を含む）を含む肺線維症；肺移植の合併症；気道の炎症及び分泌状態に関連する慢性の咳、及び医原性の咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎及び血管運動性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む、通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻茸；感冒、肺高血圧症、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）、及びアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス感染症を含む。
好ましい実施形態において、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。別の好ましい実施形態において、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、肺気腫である。別の好ましい実施形態において、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、気管支拡張症である。別の好ましい実施形態において、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、喘息である。
本明細書で使用する場合、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、本明細書に記載の呼吸器系疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺気腫）を患うα－１アンチトリプシン欠損症患者を含む。
本明細書で使用する場合、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される疾患は、疾患を患うα－１アンチトリプシン欠損症患者を含む。本明細書で使用する場合、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される疾患は、脂肪織炎を含む。
α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患を患う患者に、１２０ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を１日２回投与すると、Ｃｍｉｎ閾値が達成及び維持されることが示されている。好ましくは、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患（例えば、ＣＯＰＤ）を患うヒト患者には、最低でも１２０ｍｇが１日２回投与される。したがって、最低でも１日に合計２４０ｍｇ、好ましくは４４０ｍｇ、より好ましくは４８０ｍｇの用量が投与される。
本発明のさらなる実施形態では、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患（例えば、ＣＯＰＤ）を患うヒト患者には、最低でも１８０ｍｇのアルベレスタットまたはその塩が１日２回投与される。したがって、最低でも１日に合計３６０ｍｇ、好ましくは５４０ｍｇの用量が投与される。
さらに、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器疾患（例えば、ＣＯＰＤ）を患う患者に、２４０ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を１日２回投与すると、かかるＣｍｉｎ閾値が達成及び維持されることが示されている。好ましくは、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患（例えば、ＣＯＰＤ）を患うヒト患者には、最低でも２４０ｍｇが１日２回投与される。したがって、最低でも１日に合計４４０ｍｇ、好ましくは４８０ｍｇの用量が投与される。
Ｃｍｉｎは、２回目の用量を投与する前に薬物が到達する最小血液血漿中濃度についての、薬物動態学で用いられる用語である。例えばＣｍｉｎは、図２で認められる血漿中トラフ濃度であり得る。Ｃｍｉｎは、薬物が到達する最高濃度（例えば、血漿中ピーク濃度）であるＣｍａｘの反対である。
本明細書に開示される本発明の全態様については、アルベレスタットまたはその塩を投与すると、患者における血漿中濃度Ｃｍｉｎが少なくとも３００ｎＭになる。
本明細書に開示される本発明の全態様については、好ましくは、アルベレスタットまたはその塩を投与すると、患者における血漿中濃度Ｃｍａｘが少なくとも１０００ｎＭになる。
本明細書に開示される本発明の全態様については、好ましくは、アルベレスタットまたはその塩を投与すると、患者における血漿中濃度Ｃｍｉｎが少なくとも３００ｎＭになり、血漿中濃度Ｃｍａｘが少なくとも１０００ｎＭになる。
本明細書に開示される本発明の全態様については、各剤形は単一の固体物であることが好ましい。しかしながら、各投与では、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩が３００ｍｇ以下、好ましくは、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩が２４０～４８０ｍｇであることを条件に、各投与が複数の固体剤形から構成されてもよい。
１日２回の投与とは、一定の間隔、好ましくは少なくとも８時間の間隔、より好ましくは少なくとも１０時間の間隔、例えば約１２時間の間隔±１時間で投与することを意味する。
本明細書に開示される本発明の全態様については、１日の最大用量が、好ましくは６００ｍｇを超えない、より好ましくは５００ｍｇ以下である。
本明細書に開示される本発明の全態様については、好ましくは、各個別の用量は、１２０～２５０ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩、例えば１２０ｍｇ、１８０ｍｇまたは２４０ｍｇを含有する。
本明細書に開示される本発明の全態様については、好ましくは、各個別の用量は、１６０～２５０ｍｇ（例えば、１８０ｍｇ）の６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含有する。
本明細書に開示される本発明の全態様については、好ましくは、各個別の用量は、２２０～２５０ｍｇ（例えば、２４０ｍｇ）の６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含有する。
６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩は、長期にわたって投与するのが好ましい。したがって、本発明の第５及び第１０の態様の好ましい実施形態では、キットは、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の剤形を、毎週、隔週または毎月供給するなど、規定して剤形を供給することを構成する。
本発明の一実施形態では、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの塩は、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドのトシレート塩である。
６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩は、所望の一定期間または継続期間、例えば、少なくとも１週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、またはそれ以上の期間で、有効な投与計画に従って個人に投与され得る。例えば、当該化合物は、対象の生命が存続する期間、毎日または間欠的なスケジュールで投与され得る。
本発明の全方法において、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の用量は、投与量漸増計画に従って投与され得る。これにより、１日のアルベレスタット用量を、例えば１日２回（ＢＩＤ）１２０ｍｇまで安全に設定することが可能になる。例えば、１日２回の本発明によるアルベレスタット用量１２０ｍｇまでの投与量漸増計画は、アルベレスタットまたはその塩を、第１の一定期間、１日２回のアルベレスタット用量６０ｍｇで投与し、続いて、それ以降は１日２回１２０ｍｇで投与することを構成する。第１の期間は５～２０日間、好ましくはそれぞれ約１週間（７日間）であり得る。特に、アルベレスタットまたはその塩は、１日２回６０ｍｇで１週間投与され、続いて、それ以降は１日２回１２０ｍｇで投与される。用量は、アルベレスタット遊離塩基の当量として言及される。
また、１日のアルベレスタット用量を、例えば１日２回（ＢＩＤ）２４０ｍｇまで安全に設定可能にするために、用量漸増計画が用いられることがある。例えば、１日２回の本発明によるアルベレスタット用量２４０ｍｇまでの投与量漸増計画は、アルベレスタットまたはその塩を、第１の一定期間、１日２回のアルベレスタット用量６０ｍｇで投与し、続いて、第２の一定期間、１日２回１２０ｍｇで投与し、続いて、第３の一定期間、１日２回１８０ｍｇで投与し、それ以降は１日２回２４０ｍｇで投与することを構成する。第１、第２及び第３の期間は、それぞれ５～２０日間、好ましくはそれぞれ約１週間（７日間）であり得る。特に、アルベレスタットまたはその塩は、１日２回６０ｍｇで１週間投与され、続いて、１日２回１２０ｍｇで１週間投与され、続いて、１日２回１８０ｍｇで１週間投与され、それ以降は１日２回２４０ｍｇで投与される。用量は、アルベレスタット遊離塩基の当量として言及される。
本発明の一実施形態では、投与量、用量または固体剤形において言及されるアルベレスタットまたはその塩の量（例えば、ｍｇ）は、アルベレスタットまたはその塩におけるアルベレスタット遊離塩基の量に対応する。例えば、本発明の方法でアルベレスタットまたはその塩の２４０ｍｇ用量の投与が必要となる場合、使用されるアルベレスタット塩の量は、２４０ｍｇのアルベレスタット遊離塩基に相当することになる。
実施例に示すように、記載の投与計画によって達成されたアルベレスタットＣｍａｘ濃度では、好中球エラスターゼ（ＮＥ）活性が７２．６％抑制された（図９参照）。対照的に、ＡＡＴ補充での「増強」を用いるα－１欠損症の処置で治療上達成される濃度のＡＡＴでは、ＮＥ活性が５６．７％しか抑制されなかった（図８参照）。したがって、アルベレスタットは、ＡＡＴ増強療法よりも強力なＮＥインヒビターであり得る。したがって、アルベレスタットは、ＡＡＴ増強療法では十分な応答が示されなかった患者の処置に有用であり得る、と信じられている。このような増強療法は、ＡＡＴＤにより媒介される呼吸器系疾患の進行を遅らせるために、ＡＡＴを静脈内投与することに関与する。
したがって、本発明は、ＡＡＴ療法では応答が示されなかった、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患（例えば、ＣＯＰＤ）を処置するための方法を必要とする患者におけるその方法であって、本明細書に開示されたアルベレスタットまたはその塩を有効量（例えば１２０～３００ｍｇ ＢＩＤ、特に２２０～３００ｍｇ ＢＩＤ）で患者に投与することを含む、前記方法を提供する。一実施形態では、アルベレスタットまたはその塩は、ＡＡＴ増強療法の代わりに、またはＡＡＴ増強療法と併用して投与される。非レスポンダーとは、ＡＡＴではＡＡＴＤによって媒介される呼吸器系疾患（例えば、ＣＯＰＤ）が処置されないかまたはその進行が遅くならない患者であり得る。
したがって、本明細書に開示される本発明の全態様について、処置を必要とする患者は、ＡＡＴの投与によって、α－１アンチトリプシン欠損症について以前に処置されている可能性があるか、または現在処置されている。化合物（Ｉ）またはその塩は、適切な場合には単独で、あるいは本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤、アジュバントまたは担体と組み合わせて含む適切な医薬組成物の形態で使用され得る。有害反応（例えば、アレルギー反応）を引き起こす可能性のある物質を含有しない組成物が特に好ましい。
本明細書で定義される固体剤形（複数可）は、好ましくは錠剤（複数可）形態、またはカプセル剤（複数可）形態、最も好ましくは錠剤形態である。
本発明によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された化合物（Ｉ）またはその塩を含む、医薬組成物が提供される。化合物（Ｉ）またはその塩は、好ましくは微粉化または粉砕された形態で使用される。化合物（Ｉ）またはその塩は、本明細書に記載の組成物（経口組成物を含む）における組成物の全重量に対して、好ましくは５０重量％未満、より好ましくは３０重量％未満である。
本発明の各方法及び全方法について、本発明は、その方法においてその方法を必要とする患者にアルベレスタットまたはその塩を投与することを含む処置方法に関する、さらなる実施形態を提供する。本発明の各方法及び全方法について、本発明は、その方法において使用するためのアルベレスタットまたはその塩に関する、さらなる実施形態を提供する。本発明の各方法及び全方法について、本発明は、その方法に向けた医薬の製造におけるアルベレスタットまたはその塩に関する、さらなる実施形態を提供する。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、アルベレスタットまたはその塩が、それを必要とするヒト患者に投与される。
経口投与のために、化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば、アジュバント、希釈剤または充填剤、例えば、水和及び無水形態を含むラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、二塩基性リン酸カルシウム（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシ（ｍａｉｚｅ）デンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体、例えば、結晶セルロース（ＭＣＣ）またはケイ酸処理結晶セルロース（ＳＭＣＣ）などと混合されていてもよい。いくつかの実施形態では、これらの混合物が使用され得る。一実施形態では、化合物（Ｉ）トシレートは、マンニトールと混合されない。一実施形態では、完全製剤におけるＭＣＣなどの親水性セルロースの量は、５０％～９８％の範囲にある。これらのアジュバント、希釈剤及び充填剤は合計で、固体製剤の重量１００あたり、その６０～９８、好ましくは７０～９５の割合で使用される。結晶セルロースなどのセルロース誘導体の例としては、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨｌＯｌ、ＰＨ １０２、ＰＨ １０２ ＳＣＧ、ＰＨ２００、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２、及びＰＨ－Ｆ２０、Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ－Ａ５９１ＮＦが挙げられる。ケイ酸処理結晶セルロース製品の例は、ＭＣＣとコロイド状二酸化ケイ素の混合物である、ＰｒｏＳｏｌｖ ９０ ＨＤ（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製）である。二塩基性リン酸カルシウム二水和物製品の例は、Ｃａｌｉｐｈａｒｍ Ｄ（ＴｈｅｒｍｏＰｈｏｓ）、ＩＣＬ Ｄ（ＩＣＬ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ｃａｌｓｔａｒ（ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）、Ｄｉ－Ｃａｆｏｓ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｆａｂｒｉｋ Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍ）、ＤＩ－ＴＡＢ（Ｉｎｎｏｐｈｏｓ）及びＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）である。二塩基性リン酸カルシウム無水物の例は、ＩＣＬ Ａ（ＩＣＬ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ｆｕｊｉ Ｃａｌｉｎ（Ｆｕｊｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、Ａ－ＴＡＢ（Ｉｎｎｏｐｈｏｓ）、Ｄｉ－Ｃａｆｏｓ ＡＮ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｆａｂｒｉｋ Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍ）、及びＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）である。マンニトール製品の例は、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ＤＣ ３００及びＰｅａｒｌｉｔｏｌ ＳＤ２００（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ製）である。ラクトース製品の例は、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ＤＣＬ １５（ＤＭＶ製）である。
所望により結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはゼラチンを使用してもよく、固体医薬製剤の重量１００あたり、その０．５～１０、好ましくは１～４の割合で使用される。ヒドロキシプロピルセルロースの例としては、ＨＰＣ ＬＦが挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの例としては、ＰＶＰ Ｋ３０、及びＰＶＰ Ｋ９０が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）などが挙げられ、固体医薬製剤の重量１００あたり、その０．５～１５、好ましくは２～１０の割合で使用される。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ（ＢＡＳＦ製）が崩壊剤の例となる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどが挙げられる。滑沢剤の量は、０．０５％～５％であり、好ましくは０．５％～３．５％であり、ここで、％は製剤の重量に対するものである。
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。界面活性剤の量は、２％未満、好適には１．５％未満、例えば１．１％未満であり、ここで、％は製剤の重量に対するものである。
実施例１
全血中のｅｘ ｖｉｖｏザイモサン刺激好中球エラスターゼ（ＮＥ）活性に対するアルベレスタットの効果を評価した。アルベレスタット反復漸増投与（ＭＡＤ）試験の健康なボランティアから、ベースライン（アルベレスタット処置前）にて、また、アルベレスタット処置またはプラセボの各種用量に基づいて血液を採取した。クエン酸処理した血液試料をザイモサンとインキュベートし、得られたＮＥ活性を蛍光切断生成物である７－アミノ－４－メチルクマリンの生成に基づく蛍光アッセイで測定した。アルベレスタットまたはプラセボのＮＥ抑制効果は、処置前（ベースライン）のザイモサン刺激ＮＥに関する阻害率として表した。血漿中のアルベレスタット濃度は、タンパク質沈殿法で測定し、続いて、液体クロマトグラフィー及びタンデム質量分析法により、ＮＥ活性と同じ時点で測定した。血漿中濃度は、分析のために、＜３ｎＭ；３－３０ｎＭ；３０－３００ｎＭ及び＞３００ｎＭとしてグループ化した。
図１は、アルベレスタットの漸増濃度における、血漿中のザイモサン刺激好中球エラスターゼ（ＮＥ）の阻害率を示しており、アルベレスタットの血漿中濃度が３００ｎＭ以上で、約１００％のＮＥ阻害が達成可能であることを指し示している。
実施例２
図２は、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドのトシレート塩を、最大用量２４０ｍｇでＢＩＤ（１日２回）またはＱＤ（１日１回）投与したことに関する、集団ＰＫシミュレーション血漿中濃度中央値（濃いライン）を、９５％ＣＩを表しながら示している。中央値及び９５％ＣＩ領域（グレー）は、２４０ｍｇ ＢＩＤでの予測ＰＫレベルが、閾値３００ｎＭ（点線）超を満たすことを示している。また、図２は、１２０ｍｇ ＢＩＤでの予測ＰＫレベルが、閾値３００ｎＭ（点線）を満たすことも示している。
表１は、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドのトシレート塩を、最大用量２４０ｍｇでＢＩＤ（１日２回）またはＱＤ（１日１回）投与したことに関する、集団ＰＫシミュレーション血漿中濃度中央値を、ＱＤ及びＢＩＤ投与計画について、中央値、上下四分位範囲（ｌＩＱ及びｕＩＱ）、上下９５％ＣＩ（ｌ９５％ＣＩ及びｕ９５％ＣＩ）を表しながら示している。これら全ては、２４０ｍｇ ＢＩＤでの予測ＰＫレベルが、閾値３００ｎＭ（点線）超を満たすことを示している。中央値は、１２０ｍｇ ＢＩＤでの予測ＰＫレベルが、閾値３００ｎＭ（点線）超を満たすことを示している。
ヒトにおいて、中央値が少なくとも３００ｎＭの閾値Ｃｍｉｎ（血漿中トラフ濃度）に達し、規制ガイドライン（ＥＵ及び米国の規制当局を含む）によるもののような予測Ｃｍｉｎ周囲の１２５％までの分散を許容するためには、最小１２０ｍｇのＢＩＤ投与が必要であることが理解できる。
好ましくは、ヒトにおいて、９５％ＣＩ下限が少なくとも３００ｎＭの閾値Ｃｍｉｎ（血漿中トラフ濃度）に達し、規制ガイドライン（ＥＵ及び米国の規制当局を含む）によるもののような予測Ｃｍｉｎ周囲の１２５％までの分散を許容するためには、最小２４０ｍｇのＢＩＤ投与が好ましい。
実施例３：アルベレスタット（好中球エラスターゼインヒビター）によるプロテイナーゼ関連肺障害の保護
概要
アルファ－１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）とは、保護性の抗プロテイナーゼであるα－１アンチトリプシン（ＡＡＴ）の放出が、減少／消失し得る遺伝病である。この潜在的に破壊的なプロテイナーゼの主要インヒビターが欠損すると、プロテイナーゼ／抗プロテイナーゼの不均衡状態が持続する。プロテイナーゼ、特にエラスターゼの活性が阻害されないと、肺の構造変化が引き起こされ、肺気腫及び気道閉塞につながる。このｉｎ ｖｉｔｒｏ不均衡モデルを用いることで、病態生理に関与する好中球セリンプロテイナーゼ（ＮＳＰ）に対する、エラスターゼインヒビターの効果を、生理学的に評価することができる。
本実施例では、プロセスに関するエラスターゼ特異的マーカーの放出をモニタリングすることでエラスターゼ活性の変化を評価するために、刺激した好中球－フィブリノーゲン緩衝液モデルにアルベレスタットを添加することの効果について説明する。
プロテイナーゼ／抗プロテイナーゼ不均衡モデルを開発し、エラスターゼ活性フットプリントイムノアッセイにより、非阻害ＮＳＰ活性に対する生理的インヒビターＡＡＴの効果を説明することで検証した。次いで、アルベレスタットを当該モデルに添加した。
アルベレスタットの添加により得られた結果から、本化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでエラスターゼ活性を首尾よくかつ迅速に阻害することができ、生理的インヒビターＡＡＴよりも効果的であることが指し示された。
序論
アルファ－１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）は、破壊的な好中球セリンプロテイナーゼの阻害に非常に重要な糖タンパク質アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ）をコードする、ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子の変異から起こる遺伝病である［１］。ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子の変異により、血液及び組織内へほとんど分泌されない／全く分泌されないＡＡＴバリアントが産生され、それによって、潜在的に有害なプロテイナーゼの生理的制御が抑制される。
健康な組織では、破壊的プロテイナーゼは抗プロテイナーゼ（主にＡＡＴ）によって調節されているが、ＡＡＴＤでは、ＡＡＴの欠損により、これらのプロテイナーゼが過剰に活性したままとなり、したがって、重大なプロテイナーゼ／抗プロテイナーゼの不均衡につながる［２］［３］［４］。
このプロテイナーゼ／抗プロテイナーゼの不均衡は、ＡＡＴＤ ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）を有する患者に関連する、病態生理学的な不可逆的気腫性変化の原因であると信じられている［４］。
プロテイナーゼが阻害されないと、エラスチン、コラーゲン及びフィブリノーゲンなどの主要な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質が自由に切断され、肺の構造が損傷され、肺気腫につながる［５］。
実際、臨床的には、１１μＭ未満のＡＡＴ血清中濃度は、気腫性変化の増進、ひいては臨床的肺疾患をもたらす非生理的相互作用の鍵とみなされ、推定上の「リスク閾値」と称されている［６］。
歴史的に、ＣＯＰＤにおけるプロテイナーゼ障害は、動物実験によって実証されているように、主として好中球エラスターゼ（ＮＥ）活性に起因するものとされてきた［７］。
最近、対象の血漿中における特異的フィブリノーゲン切断生成物の検出に基づく、ＮＥ用のｉｎ ｖｉｖｏプロテイナーゼ活性フットプリントイムノアッセイが開発されたことにより、ＡＡＴＤにおけるプロテイナーゼ／抗プロテイナーゼ不均衡の重大性に関する説が支持されてきている［８］。
ＮＥ活性について測定された全てのＡＡＴ欠損表現型では、健康な喫煙ボランティアと比較して、これらのフットプリントのエビデンスが増加することが実証され、ＡＡＴ表現型間で異なるプロファイルが示された［８］。
当該モデルにアルベレスタットを添加することにより、臨床試験で使用される用量範囲を支持する曝露応答を含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬効に関するデータが得られ、医薬品の効果、ひいては臨床効果のバイオマーカーとして、このモデルの製品が支持されるであろうと仮定した。
本モデルの主な目的は、アルベレスタットＮＥインヒビターの適用に関するエラスターゼ活性の変化を説明することである。
材料及び方法：
酵素反応速度論
初期工程では、より生理的な実験に使用されるべき酵素及びインヒビターの生物学的活性の評価を必要とした。
工程１は、Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ－Ｂｕｒｋ逆数プロット分析［９］を用いたブタ膵臓エラスターゼ活性の評価を伴うものであった。
工程２では、ＰＰＥ活性を確認した後、精製ＡＡＴバッチ（Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＵＳ）の本酵素に対する阻害機能を測定し、それを以降の全実験に使用した。
工程３は、純粋ＡＡＴを用いて純粋ＮＥ調製物（Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＵＳ）の阻害を評価して、それらの活性機能を導出することを伴うものであった。次いで、当該酵素活性を用いて、アルベレスタットの活性を評価した。
アルベレスタット活性は、濃度及び活性が既知のエラスターゼに対して当該化合物を滴定した際に、Ｎ－スクシニル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－ｐ－ニトロアニリド（ＳｌａａａｐＮ）切断を測定することによって算出した［２］。これらの方法を用いて、アルベレスタットのＮＥに対する活性が８８％となることを結論付けた。結果は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算により決定した。
プロテイナーゼ／抗プロテイナーゼ不均衡モデル
健康な若いボランティアからの好中球を、Ｊｅｐｓｅｎ及びＳｋｏｔｔｕｎによって広範に説明された方法［１０］を用いて単離した。
次いで、好中球を、ペニシリン－ストレプトマイシン（１％ ｖ／ｖ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加したＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地１６４０（ＲＰＭＩ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ；Ｌ－グルタミン及び重炭酸ナトリウムを含む）において、５５０ｎＭのフィブリノーゲン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳ）、１０μＭのＮ－ホルミル－Ｌ－メチオニル－Ｌ－ロイシル－フェニルアラニン（ｆＭＬＰ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳ）、ならびに０～１１μＭの濃度の活性ＡＡＴ（Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ａｔｈｅｎｓ，ＧＡ，ＵＳ）及び濃度漸増ＡＺＤ９６６８と共に、３７°Ｃにて１５分間インキュベートした－図３。
遠心分離により上清を得、ＮＥ活性フットプリントを測定した。
特異的プロテイナーゼ活性アッセイ
従来Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．及びＮｅｗｂｙ ｅｔ ａｌ．によって説明されている逆蛍光免疫測定法（Ｉｎｖｅｒｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｍｅｔｈｏｄｓ）［８］を、好中球エラスターゼ及びプロテイナーゼ３活性フットプリントを測定するために利用した。
研究対象
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｇｅｉｎｇ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍが開く「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｇｅｉｎｇ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ」（ＥＲＮ＿１２－１１８４）に基づく倫理的承認を受けて、健康で若い（＜３５歳）非喫煙者の血液及び血漿を採取した。
結果
１．フィブリノーゲン含有緩衝液中の単離した好中球を用いた新規ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルの開発
アルベレスタットの評価に適したモデルを生成するため、フィブリノーゲン緩衝液好中球モデルの開発に関与するパラメータを個別に探索し、最適な条件を選定した。
ｉ．休止時の好中球を用いたＡα－Ｖａｌ
３６０
アッセイのバリデーション
最適なフィブリノーゲン濃度を選択するため、０～８７９７ｎＭの範囲にある、未切断フィブリノーゲン滴定曲線に沿って好中球をインキュベートした。８７９７ｎＭは、文献に記載されているヒト血中フィブリノーゲン濃度の平均値である。当該曲線は、好中球を有しない陰性対照と並行して測定した（図４参照）。
ｉｉ．刺激した好中球を用いたＡα－Ｖａｌ
３６０
アッセイのバリデーション
最大刺激を決定するために、好中球の強力な刺激因子であるＣａＩ［１１］を０～２．４μＭで滴定し、特異的プロテイナーゼフィブリノーゲン切断生成物を測定した。
ＮＥ活性フットプリントは、０．３μＭのＣａＩで好中球を刺激した後、４３．８ｎＭ（＋／－１７．１）分急激に上昇し、次いで、また定常に達した（図５）。
フローサイトメトリーで好中球の脱顆粒を確認し、また、強い刺激にもかかわらず、好中球の生存率が高いままであることも確認した。フローサイトメトリー評価により、アルベレスタットを溶解するために使用したＤＭＳＯが、好中球に脱顆粒するように刺激しなかったことを確認した。
次いで、より生理的な刺激を評価するために、好中球をＮ－ホルミルメチオニン－ロイシル－フェニルアラニン（ｆＭＬＰ）と共にインキュベートした。
プロテイナーゼ活性の急激な増加が、０～１μＭの刺激により観察された。
０．１μＭにおいて、ＮＥ活性は１１．４ｎＭ増加し、１μＭにおいて、活性はさらに７．３ｎＭ増加した。活性は、１０μＭのｆＭＬＰにおける３５．０まで増加し続けたが、増加率はより小さくなった（図６）。
フローサイトメトリー評価により、ｆＭＬＰが細胞生存率に影響を与えずに脱顆粒を刺激し、ＤＭＳＯが好中球に脱顆粒するように刺激しなかったことを再確認した。
２．酵素活性
ｉ．ブタ膵臓エラスターゼ活性
インヒビターを適用する前に、１時間かけて基質の光学密度を測定することでＰＰＥ活性を測定し、次いで、反応速度及び基質切断率を算出した。Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎプロットは放物線を示しており、そのため、反応は通常のＭｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ式で記述でき、協同性またはアロステリック性はない［１２］。６種の濃度の基質ＳｌａａａｐＮ（Ｎ－スクシニル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－ｐ－ニトロアニリド－ＣＡＳ番号：５２２９９－１４－６）と共にインキュベートしたＰＰＥの、１５分間（４５０秒）にわたる吸光度（４１０ｎｍ）の変化。また、Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ－Ｂｕｒｋプロットも作成した。計算で得られた軸のクロスポイントを用いて、最大速度（Ｖｍａｘ）及びＭｉｃｈａｅｌｉｓ定数（Ｋｍ）の値を算出することができた。Ｎ－スクシニル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－ｐ－ニトロアニリドは、キモトリプシン様セリンプロテアーゼ、膵臓エラスターゼ及びセリンエンドペプチダーゼの発色基質であり得る。基質としてＳｌａａａｐＮを使用してエラスターゼ生成物を測定する手順は公知である。
これらの値及び触媒効率に関する公知の公表値［１３］を用いて、ＰＰＥの機能的活性を測定することができ、この値をその後の実験に使用した。ＰＰＥ活性は８１．５％であると結論付けた。
ｉｉ．アルファ－１アンチトリプシン活性
ＡＡＴ活性は、既知の活性モル濃度のＰＰＥをＡＡＴとインキュベートした後、既知のＰＰＥ活性によるＳｌａａａｐＮの切断を測定することにより、速度論的に評価した。
経時的にＳｌａａａｐＮ切断量は増加した。ＡＡＴ：［活性ＰＰＥ］のモル比が増加するにつれて、インヒビターの濃度がより高くなった場合、切断率はより低くなった。ＡＡＴが存在しないとＰＰＥ活性は１００％であり、ＰＰＥ活性を中和するには、１モルのＰＰＥに対して１．２０８モルのＡＡＴというモル濃度が必要であった。
このことは、１モルの活性ＰＰＥを阻害するためには、１．２０８モルのＡＡＴが必要であったことを意味した。ＡＡＴが完全に活性化している場合、ＰＰＥは１：１で阻害されるはずである。したがって、機能的ＡＡＴ活性は結果として８３％であると計算できる。
ｉｉｉ．好中球エラスターゼ活性
次いで、既知の活性モル濃度のＡＡＴで阻害した際のＮＥによるＳｌａａａｐＮ切断を測定することにより、ＮＥ活性を速度論的に評価した。経時的にＳｌａａａｐＮ切断量は増加した。［活性ＡＡＴ］：ＮＥのモル比が増加するにつれて、インヒビターの濃度がより高くなった場合、切断率はより低くなった。
このことは、純粋な活性ＡＡＴが０．９９：１のモル比でＮＥを阻害し、ＮＥの完全な活性化が確認されたことを意味するものであった。
ｉｖ．アルベレスタット活性
アルベレスタット活性は、阻害曲線に沿ったインヒビターの存在下、既知のエラスターゼ活性による基質切断を測定することにより、速度論的に評価した。経時的にＳｌａａａｐＮ切断量は減少した。
速度論的解析により、アルベレスタットは、非常に強力であり、かつ急速な可逆的ＮＥインヒビターであることが実証された［１４］。ＮＥを完全に阻害するために必要な化合物のモル比は、以下に概説するように、０．８７：１である。
このことから本発明者らは、外挿により、１モルのＮＥを阻害するためには０．８７モルのアルベレスタットが必要である、と結論付けることができる。したがって、実験誤差の範囲内にある活性は十分であると判断できる。
説明：アルベレスタット存在下において算出したＳｌａａａｐＮに対するＮＥ酵素活性に対して、アルベレスタット：ＮＥ比を比較することにより得られた軸切片及び傾きの最良適合値。
３．ＡＡＴ用量を増加した状況でのセリンプロテイナーゼペプチドの生成
プロテイナーゼ／抗プロテイナーゼモデルに、ＡＡＴを、機能的濃度を増加させながら、基質（フィブリノーゲン）及び刺激物（ｆＭＬＰ）と共に添加した。病態生理学的濃度は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ ａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓによって記述されている（０μＭはＰｉ「欠損」遺伝子型、２．６～６．５μＭはＰｉＺＺ遺伝子型、及び１０．４～１４．３μＭはＰｉＳＺ遺伝子型を表す［１５］）、各種疾患遺伝子型ＡＡＴ濃度を模倣するように選択した。
ＡＡＴ濃度が増加するにつれて、ＮＥのプロテイナーゼ活性シグナルが減少し、１１μＭ付近で定常に達した（図８）。特異的プロテイナーゼフィブリノーゲン切断生成物による活性の変化を調べることで（ベースラインは０μＭにおいて１００％活性として設定）、このことがＮＥに関して５６．７％の減少率を表したことを見出した（図８）。
４．アルベレスタット用量を増加した状況でのセリンプロテイナーゼペプチドの生成
アルベレスタットは、従来の文献で報告されている薬理学的活性濃度を用いて、用量反応曲線に沿ってモデルに添加した。酵素活性を考慮して再評価した際、１０００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ及び０ｎＭでの活性アルベレスタット濃度が、プロテイナーゼ／抗プロテイナーゼ不均衡モデル内のＮＥ活性に及ぼす効果を評価した（ｎ＝３）。
データによると、１０ｎＭの当該化合物をモデルに添加した場合、特異的好中球エラスターゼフィブリノーゲン切断生成物で定義される活性変化（ベースラインは０μＭにおいて１００％活性として設定）は、ＮＥに関して６０．１％まで減少したことが示された（図９）。より高濃度の１０００ｎＭで処理した場合、ＮＥ活性は未処理値の２７．４％までさらに低下した。
考察
文献には、アルベレスタットがｉｎ ｖｉｔｒｏでエラスターゼの強力なインヒビターであるとして記載されている［１４］［１６］。このことは、プロテイナーゼ／抗プロテイナーゼバイオマーカーモデルを用いた本報告のデータからも支持される。この抗エラスターゼ濃度が増加するにつれて、特異的エラスターゼ切断フィブリノーゲン生成物の量が急速に減少することが観察された。
しかし、エラスターゼ活性の阻害は、ＡＡＴで観察されたよりも低いモル濃度で生じた。このことは、当該化合物が、より大きなＡＡＴ分子が近づけないエラスターゼを阻害できたことを意味するはずであり、おそらく細胞膜結合または細胞内阻害成分であることを指し示している。
アルベレスタットの分子間相互作用を説明する公表されたエビデンスは限られている。したがって、本発明者らは、当該化合物が、基質結合前の細胞プロテイナーゼの効果的なインヒビターにもなり得ることを提案する。
概要説明
本報告は、アルファ－１アンチトリプシン欠損症及びその処置に関連する、より生理的なプロテイナーゼ／抗プロテイナーゼ不均衡モデル内における、アルベレスタットのプロテイナーゼ活性に対する効果を実証するものである。
本実施例で収集したプロテイナーゼ／抗プロテイナーゼモデルデータは、エラスターゼ活性の強力なインヒビターとしてのアルベレスタットの役割を支持するものである。さらに、データは、アルベレスタットがＡＡＴＤ関連疾患に付随する機能障害を「正常化」することができ、生理的ＡＡＴタンパク質よりもエラスターゼの抑制に効果的であることを支持するものである。また、データは、当該インヒビターの作用機序が予想を超えるものであることを示唆するものでもあり、ＮＥに対する活性が、ＡＡＴなどの生理的インヒビターとは異なるメカニズムを介したものであることを示唆している。アルベレスタットは、本出願において説明される投与計画によって達成される濃度において、ＡＡＴＤの増強療法によって達成されるタンパク質濃度でのＡＡＴよりも、ＮＥをより強力に阻害することができる。このことは、増強療法が機能しなかった患者において、増強療法の代替とするか、または増強療法と組み合わせて、アルベレスタットをＡＡＴＤの処置として使用することを支持するものである。
さらなる要点：
１．アルベレスタットまたはその塩は、１２０～３００ｍｇ、あるいは２２０～３００ｍｇのＢＩＤ投与で、好中球エラスターゼ（ＮＥ）を阻害する活性を示す。このことは、約３００ｎＭのアルベレスタット血漿中濃度で約１００％のＮＥ阻害が認められた図１から理解することができる。シミュレーションＰＫモデリング（図２）は、対象の血漿中アルベレスタット（またはその塩）濃度が約３００ｎＭを達成するには、１２０～３００ｍｇのＢＩＤ投与が必要であることを示唆するものである。アルベレスタット（またはその塩）の血漿中濃度が約３００ｎＭを達成することをより確実にするためには、２２０～３００ｍｇのＢＩＤ投与が必要である。最後に、実施例３は、アルベレスタットまたはその塩は、１２０～３００ｍｇ、あるいは２２０～３００ｍｇのＢＩＤ投与で、好中球エラスターゼ（ＮＥ）を阻害する活性（例えば、Ａ－α－Ｖａｌ３６０によって測定される（図９））を示すことを明らかにするものである。図９は、Ａ－α－Ｖａｌ３６０の変化率の測定を介して、濃度３００ｎＭのアルベレスタットによりＮＥ阻害が達成されることを示すものである。また、実施例３は、Ａ－α－Ｖａｌ３６０が好中球エラスターゼの特異的生成物であることを示すものでもある。Ａ－α－Ｖａｌ３６０は、ＡＡＴＤ患者において上昇することが示されている。Ａ－α－Ｖａｌ３６０の濃度がより高くなることは、疾患（例えばＡＡＴＤ）の重症度の上昇と関連している。したがって、患者におけるＡ－α－Ｖａｌ３６０レベルの上昇は、アルベレスタットによる処置に対する潜在的なレスポンダーとして患者を特定し得る。
２．アルベレスタットのＮＥ阻害効果を天然タンパク質であるＡＡＴのＮＥ阻害効果と比較した。ＡＡＴによるＮＥ阻害では、５６．７％の阻害（すなわち、ベースラインより４３．３％上－図８）で定常に達したのに対し、アルベレスタットによる阻害では、１０００ｎＭのアルベレスタットでより大きな７２．６％の阻害（すなわち、ベースラインより２７．４％上－図９）を示した。ここで本発明者らは、シミュレーションＰＫ Ｃｍａｘ濃度を介して、約１０００ｎＭのアルベレスタット濃度が、本発明の提案用量／投与計画（例えば、１２０～３００ｍｇ、及び２２０～３００ｍｇ、ＢＩＤ投与）での投与後に達成されるであろうことを示す（表３）。表３は、アルベレスタットトシレート塩を、アルベレスタット用量１２０ｍｇ及び２４０ｍｇでＢＩＤ（１日２回）投与したことに関する、選択した集団ＰＫシミュレーション血漿中濃度Ｃｍａｘを、ＢＩＤ投与計画について、中央値、上下四分位範囲（ｌＩＱ及びｕＩＱ）、上下９５％ＣＩ（ｌ９５％ＣＩ及びｕ９５％ＣＩ）を表しながら示している。見て分かるように、表３の値は１０００ｎＭ以上であり、したがって、本発明の投与計画は、ＡＡＴ補充での「増強」を用いるアルファ－１欠損症の処置で治療上達成される濃度のＡＡＴと比較して、治療目的のＮＥ抑制が改善されるためのアルベレスタット濃度を提供する。
３．驚くべきことに、アルベレスタットは、天然インヒビター（ＡＡＴ）と比較してより高い効力を示した。この効果は、（立体障害のためにＡＡＴが十分に阻害しない）細胞表面エラスターゼを阻害するアルベレスタットの能力に起因している可能性がある。ＡＡＴは細胞に侵入できず、そのため細胞内で阻害することができないので、当該効果はまた、好中球の活性化により放出されるエラスターゼを含有するエクソソーム（ＡＡＴに対しては抵抗性である）を阻害するアルベレスタットの能力に起因している可能性もある。
参考文献：
１．Ｚｏｒｚｅｔｔｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＥＲＰＩＮＡ１ Ｇｅｎｅ Ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ α１－Ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８．５４（８）：ｐ．１３３１．
２．Ｓｉｎｄｅｎ，Ｎ．Ｊ．ａｎｄ Ｒ．Ａ．Ｓｔｏｃｋｌｅｙ，Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ３ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｓｐｕｔｕｍ ｆｒｏｍ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｐｈａ－１ Ａｎｔｉ－ｔｒｙｐｓｉｎ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ＣＯＰＤ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１３．４１：ｐ．１０４２－１０５０．
３．Ｓｉｎｄｅｎ，Ｎ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｐｈａ－１－Ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ Ｖａｒｉａｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ／Ａｎｔｉ－Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１５．３０８：ｐ．１２．
４．Ｓｔｏｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ａ．，Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅａｓｅ／Ａｎｔｉｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｍｂａｌａｎｃｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９９．１６０：ｐ．Ｓ４９－Ｓ５２．
５．Ｒａｏ，Ｎ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ３ （ＰＲ－３），ａ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１．２６６（１５）：ｐ．９５４０－９５４８．
６．Ｗｅｗｅｒｓ，Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｌｐｈａ １－ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｍｐｈｙｓｅｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９８７．３１６（１７）：ｐ．１０５５－６２．
７．Ｌｕｃｅｙ，Ｅ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｇ ａｎｄ Ｅｌａｓｔａｓｅ ｏｎ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｐｌａｓｉａ ａｎｄ Ｅｍｐｈｙｓｅｍａ ｉｎ Ｈａｍｓｔｅｒｓ，ｗｉｔｈ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｅｌａｓｔｏｌｙｓｉｓ ｂｙ ｔｈｅｓｅ Ｅｎｚｙｍｅｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９８５．１３２（２）：ｐ．３６２－３６６．
８．Ｃａｒｔｅｒ，Ｒ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ａａ－Ｖａｌ３６０，ａ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍａｒｋｅｒ ｏｆ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｅｌａｓｔａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｖｉｖｏ．Ｔｈｏｒａｘ，２０１５．６６：ｐ．７．
９．Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ，Ｈ．ａｎｄ Ｄ．Ｂｕｒｋ，Ｔｈｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｆｅｒｔｉｌｉｚｅｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ Ｕｎｉｔ，Ｂｕｒｅａｕ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｓｏｉｌｓ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ．１９３４．ｐ．６５８－６６．
１０．Ｊｅｐｓｅｎ，Ｌ．Ｖ．ａｎｄ Ｔ．Ｓｋｏｔｔｕｎ，Ａ Ｒａｐｉｄ Ｏｎｅ－ｓｔｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｓ ｆｒｏｍ Ｗｈｏｌｅ Ｂｌｏｏｄ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１９８２．４２（３）：ｐ．２３５－２３８．
１１．Ｌｅｆｒａｎｃａｉｓ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，ＩＬ－３３ ｉｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ Ｉｎｔｏ Ｍａｔｕｒｅ Ｂｉｏｓａｃｔｉｖｅ Ｆｏｒｍｓ ｂｙ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｅｌａｓｔａｓｅ ａｎｄ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｇ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，２０１２．１０９（５）：ｐ．６．
１２．Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ，Ｌ．ａｎｄ Ｍ．Ｌ．Ｍｅｎｔｅｎ，Ｄｉｅ Ｋｉｎｅｔｉｋ ｄｅｒ Ｉｎｖｅｒｔｉｎｗｉｒｋｕｎｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ，１９１３．２６：ｐ．３３３－６９．
１３．Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｐｐｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ ｏｆ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｇ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｅｌａｓｔａｓｅ．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ Ａｌｐｈａ １－ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｓｉｔｅ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９７９．２５４（１０）：ｐ．４０２７－３２．
１４．Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，ＡＺＤ９６６８：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｏｒａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｅｌａｓｔａｓｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１１．３３９（１）：ｐ．３１３．
１５．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３．１６８（７）：ｐ．８１８－９００．
１６．Ｇｕｎａｗａｒｄｅｎａ，Ｋ．Ａ．，Ｈ．Ｇｕｌｌｓｔｒａｎｄ，ａｎｄ Ｊ．Ｐｅｒｒｅｔｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ＡＺＤ９６６８，ａｎ ｏｒａｌ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＰＤ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１３．５１（４）：ｐ．２８８－３０４．
１．Ｚｏｒｚｅｔｔｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＥＲＰＩＮＡ１ Ｇｅｎｅ Ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ α１－Ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８．５４（８）：ｐ．１３３１．
２．Ｓｉｎｄｅｎ，Ｎ．Ｊ．ａｎｄ Ｒ．Ａ．Ｓｔｏｃｋｌｅｙ，Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ３ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｓｐｕｔｕｍ ｆｒｏｍ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｐｈａ－１ Ａｎｔｉ－ｔｒｙｐｓｉｎ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ＣＯＰＤ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１３．４１：ｐ．１０４２－１０５０．
３．Ｓｉｎｄｅｎ，Ｎ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｐｈａ－１－Ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ Ｖａｒｉａｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ／Ａｎｔｉ－Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１５．３０８：ｐ．１２．
４．Ｓｔｏｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ａ．，Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅａｓｅ／Ａｎｔｉｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｍｂａｌａｎｃｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９９．１６０：ｐ．Ｓ４９－Ｓ５２．
５．Ｒａｏ，Ｎ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ３ （ＰＲ－３），ａ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１．２６６（１５）：ｐ．９５４０－９５４８．
６．Ｗｅｗｅｒｓ，Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｌｐｈａ １－ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｍｐｈｙｓｅｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９８７．３１６（１７）：ｐ．１０５５－６２．
７．Ｌｕｃｅｙ，Ｅ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｇ ａｎｄ Ｅｌａｓｔａｓｅ ｏｎ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｐｌａｓｉａ ａｎｄ Ｅｍｐｈｙｓｅｍａ ｉｎ Ｈａｍｓｔｅｒｓ，ｗｉｔｈ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｅｌａｓｔｏｌｙｓｉｓ ｂｙ ｔｈｅｓｅ Ｅｎｚｙｍｅｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９８５．１３２（２）：ｐ．３６２－３６６．
８．Ｃａｒｔｅｒ，Ｒ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ａａ－Ｖａｌ３６０，ａ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍａｒｋｅｒ ｏｆ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｅｌａｓｔａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｖｉｖｏ．Ｔｈｏｒａｘ，２０１５．６６：ｐ．７．
９．Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ，Ｈ．ａｎｄ Ｄ．Ｂｕｒｋ，Ｔｈｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｆｅｒｔｉｌｉｚｅｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ Ｕｎｉｔ，Ｂｕｒｅａｕ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｓｏｉｌｓ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ．１９３４．ｐ．６５８－６６．
１０．Ｊｅｐｓｅｎ，Ｌ．Ｖ．ａｎｄ Ｔ．Ｓｋｏｔｔｕｎ，Ａ Ｒａｐｉｄ Ｏｎｅ－ｓｔｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｓ ｆｒｏｍ Ｗｈｏｌｅ Ｂｌｏｏｄ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１９８２．４２（３）：ｐ．２３５－２３８．
１１．Ｌｅｆｒａｎｃａｉｓ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，ＩＬ－３３ ｉｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ Ｉｎｔｏ Ｍａｔｕｒｅ Ｂｉｏｓａｃｔｉｖｅ Ｆｏｒｍｓ ｂｙ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｅｌａｓｔａｓｅ ａｎｄ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｇ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，２０１２．１０９（５）：ｐ．６．
１２．Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ，Ｌ．ａｎｄ Ｍ．Ｌ．Ｍｅｎｔｅｎ，Ｄｉｅ Ｋｉｎｅｔｉｋ ｄｅｒ Ｉｎｖｅｒｔｉｎｗｉｒｋｕｎｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ，１９１３．２６：ｐ．３３３－６９．
１３．Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｐｐｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ ｏｆ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｇ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｅｌａｓｔａｓｅ．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ Ａｌｐｈａ １－ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｓｉｔｅ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９７９．２５４（１０）：ｐ．４０２７－３２．
１４．Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，ＡＺＤ９６６８：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｏｒａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｅｌａｓｔａｓｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１１．３３９（１）：ｐ．３１３．
１５．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３．１６８（７）：ｐ．８１８－９００．
１６．Ｇｕｎａｗａｒｄｅｎａ，Ｋ．Ａ．，Ｈ．Ｇｕｌｌｓｔｒａｎｄ，ａｎｄ Ｊ．Ｐｅｒｒｅｔｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ＡＺＤ９６６８，ａｎ ｏｒａｌ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＰＤ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１３．５１（４）：ｐ．２８８－３０４．
また、本発明は、以下の番号付けされた実施形態も提供する。
１．１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド及びその塩を含む、固体剤形。
１．１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド及びその塩を含む、固体剤形。
２．α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形（複数可）であって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む、前記単一または複数の固体剤形（複数可）。
３．α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形（複数可）であって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含み、各用量の投与は、１日２回、少なくとも８時間の投与間隔で行われる、前記単一または複数の固体剤形（複数可）。
４．６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形を含むキットであって、前記キットは、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの前記６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を順次投与するための指示書を含有し、各用量の投与は、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けて、１日２回、少なくとも８時間の投与間隔で行われる、前記キット。
５．経口投与用の複数の固体剤形を含むキットであって、前記剤形は、１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含み、前記キットは、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、順次、１日２回の各用量の投与に対する指示書を含有する、前記キット。
６．ＣＯＰＤを患うヒト患者に対する、単一または複数の固体剤形（複数可）の１日２回の経口投与を含む、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患を処置するための方法であって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む、前記方法。
７．有効成分が、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドのトシレート塩を含むかまたはそれからなる、先行実施形態のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
８．６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドが、１２０～３００ｍｇ、好ましくは２４０～２８０ｍｇ、最も好ましくは２４０ｍｇの量で、剤形（複数可）中に存在する、先行実施形態のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
９．錠剤（複数可）形態、またはカプセル剤（複数可）形態、好ましくは錠剤形態である、先行実施形態のいずれか１項で定義される固体剤形。
１０．最小１日総用量が２４０ｍｇ、好ましくは４８０ｍｇである、先行実施形態のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
１１．α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、農夫肺、過敏性肺炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症、結核、アスペルギルス症、鎮咳活性、医原性の咳、急性及び慢性鼻炎、急性ウイルス感染症、肺高血圧症、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス及びアデノウイルスによる感染症からなる群より選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
１２．α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）である、先行実施形態のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
また、本発明は、以下の他の実施形態も提供する。
１．２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド及びその塩を含む、固体剤形。
１．２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド及びその塩を含む、固体剤形。
２．α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形（複数可）であって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む、前記単一または複数の固体剤形（複数可）。
３．α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形（複数可）であって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含み、各用量の投与は、１日２回、少なくとも８時間の投与間隔で行われる、前記単一または複数の固体剤形（複数可）。
４．６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の複数の固体剤形を含むキットであって、前記キットは、投与あたり合計２２０～３００ｍｇの前記６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を順次投与するための指示書を含有し、各用量の投与は、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けて、１日２回、少なくとも８時間の投与間隔で行われる、前記キット。
５．経口投与用の複数の固体剤形を含むキットであって、前記剤形は、２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含み、前記キットは、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、順次、１日２回の各用量の投与に対する指示書を含有する、前記キット。
６．ＣＯＰＤを患うヒト患者に対する、単一または複数の固体剤形（複数可）の１日２回の経口投与を含む、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患を処置するための方法であって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む、前記方法。
７．有効成分が、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドのトシレート塩を含むかまたはそれからなる、先行実施形態のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
８．６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドが、２４０～３００ｍｇ、好ましくは２４０～２８０ｍｇ、最も好ましくは２４０ｍｇの量で、剤形（複数可）中に存在する、先行実施形態のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
９．錠剤（複数可）形態、またはカプセル剤（複数可）形態、好ましくは錠剤形態である、先行実施形態のいずれか１項で定義される固体剤形。
１０．最小１日総用量が４４０ｍｇ、好ましくは４８０ｍｇである、先行実施形態のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
１１．α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、農夫肺、過敏性肺炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症、結核、アスペルギルス症、鎮咳活性、医原性の咳、急性及び慢性鼻炎、急性ウイルス感染症、肺高血圧症、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス及びアデノウイルスによる感染症からなる群より選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
１２．α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）である、先行実施形態のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
Claims (29)
- 単一または複数の固体剤形（複数可）の１日２回の経口投与を含む、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患を処置するための方法であって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む、前記方法。
- １２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む、固体剤形。
- α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形（複数可）であって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む、前記単一または複数の固体剤形（複数可）。
- α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の単一または複数の固体剤形（複数可）であって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含み、各用量の前記投与は、１日２回、少なくとも８時間の投与間隔で行われる、前記単一または複数の固体剤形（複数可）。
- ６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩の経口投与用の複数の固体剤形を含むキットであって、前記キットは、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの前記６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を順次投与するための指示書を含有し、各用量の前記投与は、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けて、１日２回、少なくとも８時間の投与間隔で行われる、前記キット。
- 経口投与用の複数の固体剤形を含むキットであって、前記剤形は、１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含み、前記キットは、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患の処置に向けた、順次、１日２回の各用量の投与に対する指示書を含有する、前記キット。
- ＣＯＰＤを患うヒト患者に対する、単一または複数の固体剤形（複数可）の１日２回の経口投与を含む、α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患を処置するための方法であって、前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、投与あたり合計１２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む、前記方法。
- 有効成分が、６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドのトシレート塩を含むかまたはそれからなる、請求項１～７のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
- 前記６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドが、１２０～３００ｍｇ、好ましくは２４０～２８０ｍｇ、最も好ましくは２４０ｍｇの量で、前記剤形（複数可）中に存在する、請求項１～８のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
- 錠剤（複数可）形態、またはカプセル剤（複数可）形態、好ましくは錠剤形態である、請求項２～４のいずれか１項で定義される固体剤形。
- 最小１日総用量が２４０ｍｇ、好ましくは４８０ｍｇである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
- 前記α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、農夫肺、過敏性肺炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症、結核、アスペルギルス症、鎮咳活性、医原性の咳、急性及び慢性鼻炎、急性ウイルス感染症、肺高血圧症、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス及びアデノウイルスによる感染症からなる群より選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の剤形、キット、または方法。
- 前記α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
- 前記α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、肺気腫である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
- 前記α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、気管支拡張症である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
- 前記α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患は、喘息である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
- 前記単一または複数の固体剤形（複数可）は、合計２２０～３００ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
- 最小１日総用量が４４０ｍｇ、好ましくは４８０ｍｇである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
- 最小１日総用量が３６０ｍｇ、好ましくは４８０ｍｇである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
- 請求項１～１９のいずれか１項で言及されるようなα－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患を処置するための方法を必要とする患者におけるその方法であって、１２０ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩をＢＩＤで前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 請求項１～２０のいずれか１項で言及されるようなα－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患を処置するための方法を必要とする患者におけるその方法であって、２４０ｍｇの６－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩をＢＩＤで前記患者に投与することを含む、前記方法。
- α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される呼吸器系疾患（例えば、ＣＯＰＤ）を処置するための方法を必要とする、従来のＡＡＴ療法では応答が示されなかった患者におけるその方法であって、アルベレスタットまたはその塩を有効量で前記患者に投与することを含む、前記方法。
- α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される疾患（例えば、ＣＯＰＤまたは脂肪織炎）を処置するための方法を必要とする患者におけるその方法であって、アルベレスタットまたはその塩を以下：
－アルベレスタットまたはその塩を、第１の一定期間、用量６０ｍｇで１日２回投与すること、
－アルベレスタットまたはその塩を、それ以降、用量１２０ｍｇで１日２回投与すること、
ここで、前記第１の期間は５～２０日間、好ましくは約１週間（７日間）である、
を含む投与量漸増計画で投与することを含む、前記方法。 - α－１アンチトリプシン欠損症によって媒介される疾患（例えば、ＣＯＰＤまたは脂肪織炎）を処置するための方法を必要とする患者におけるその方法であって、アルベレスタットまたはその塩を以下：
－アルベレスタットまたはその塩を、第１の一定期間、用量６０ｍｇで１日２回投与すること、
－アルベレスタットまたはその塩を、第２の一定期間、用量１２０ｍｇで１日２回投与すること、
－アルベレスタットまたはその塩を、第３の一定期間、用量１８０ｍｇで１日２回投与すること、及び
－アルベレスタットまたはその塩を、それ以降、用量２４０ｍｇで１日２回投与すること、
ここで、前記第１、第２及び第３の期間は５～２０日間、好ましくは約１週間（７日間）である、
を含む投与量漸増計画で投与することを含む、前記方法。 - 前記アルベレスタットまたはその塩の投与により、前記患者における血漿中濃度Ｃｍｉｎが少なくとも３００ｎＭになる、請求項１～２４のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
- 前記アルベレスタットまたはその塩の投与により、前記患者における血漿中濃度Ｃｍａｘが少なくとも１０００ｎＭになる、請求項１～２５のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
- 前記アルベレスタットまたはその塩の投与により、前記患者において、血漿中濃度Ｃｍｉｎが少なくとも３００ｎＭになり、かつ、血漿中濃度Ｃｍａｘが少なくとも１０００ｎＭになる、請求項１～２６のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
- 投与あたり１２０ｍｇのアルベレスタットまたはその塩が投与される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
- 投与あたり２４０ｍｇのアルベレスタットまたはその塩が投与される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の剤形、キットまたは方法。
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| ATE297466T1 (de) | 1996-04-12 | 2005-06-15 | American Nat Red Cross | Mutierter plasminogen-aktivator-inhibitor typ 1 und seine verwendungen |
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| BRPI0716897A2 (pt) | 2006-09-21 | 2013-10-22 | Activx Biosciences Inc | Composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos para inibir uma ação de uma serina hidrolase e para tratamento de uma doença mediada por serina hidrolase, e, artigo de fabricação. |
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| US20110212181A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | The University Of Hong Kong | Compositions and methods for treating chronic respiratory inflammation |
| WO2011110852A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Astrazeneca Ab | Polymorphic forms of 6- [2- (4 -cyanophenyl) - 2h - pyrazol - 3 - yl] - 5 -methyl - 3 - oxo - 4 - (trifluoromethyl - phenyl) 3,4-dihydropyrazine-2-carboxylic acid ethylamide |
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| EP3193910A1 (en) | 2014-08-05 | 2017-07-26 | Réunion Therapeutics B.V. | Mutants of leech derived neutrophil elastase inhibitors and uses thereof |
| WO2016050835A2 (en) | 2014-10-02 | 2016-04-07 | Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg | Selective inhibitors of neutrophil elastase for treating neuropathic pain and chronic pain states harbouring a neuropathic component |
| US9890169B2 (en) | 2015-12-14 | 2018-02-13 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Triazolinone compounds as HNE inhibitors |
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| KR20220079527A (ko) * | 2019-09-17 | 2022-06-13 | 메레오 바이오파마 4 리미티드 | 이식편 거부반응, 폐쇄성 세기관지염 증후군 및 이식편 대 숙주병의 치료에 사용하기 위한 알베레스타트 |
| WO2021178448A1 (en) * | 2020-03-02 | 2021-09-10 | Motor Life Sciences, Llc | Compositions and methods for diagnosing, preventing, and treating amyotrophic lateral sclerosis in patients with hypofunctional anti-trypsin activity |
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