JP2023521690A - サブミクロン構造化およびナノ構造化材料のエアロゾル粒子を製造するシステムおよび方法 - Google Patents

サブミクロン構造化およびナノ構造化材料のエアロゾル粒子を製造するシステムおよび方法 Download PDF

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Abstract

本明細書で開示されるのは、医薬、生物医学、および環境に関する用途のためのサブミクロン構造化およびナノ構造化材料を製造および送達することができる多目的エアロゾルプラットフォームである。用途に応じて、有効な化学物質および生物学的材料を、液体分散物から液滴および／または粒子製剤に処理してもよい。本開示のシステムは、中程度の気体圧力を使用して液体を微粒化して、商用および研究用のシステムよりも直径が１０～１０００倍小さいサブミクロンサイズ液滴にする。これにより、噴霧乾燥、噴霧塗布、噴霧凍結乾燥などのような従来技術よりも、液滴から粒子への変換をずっと穏和で速やかに行うこと、処理される材料にかかる物理的および化学的ストレスをずっと小さくすることが可能になる。例えば、本開示のシステムは、従来の噴霧システムではうまく行かない、または効果のなくなる、医療用大麻の油を含む粘性の治療用油の超微細噴霧および送達に使用することができる。そのようなシステムは、ＣＯＶＩＤ－１９の激しい症例において発症する急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の患者を助けることができる可能性がある。【選択図】なし

Description

関連出願との相互参照
本出願は、２０２０年４月７日に出願された米国仮特許出願第６３／００６，１８８号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
近年、抗生物質耐性菌が関与するヒト疾病の率が全世界的に増加している。世界保健機関によると、こんにちの抗生物質耐性は、世界規模での健康、食糧安全保障、および開発に対する最大の脅威の一つである。そうしたスーパーバクテリアの蔓延が強まっていることにより、対応する感染症を治療する代替のまたは補助的な方法を見つけることが必要である。一つの有望な方法が、バクテリオファージとして知られている、ヒトには安全で細菌に感染するウイルスを用いる治療であり、これらは、スーパーバクテリアであるアシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）などによって引き起こされる感染症に起因して終末期にあると思われる数人の患者の苦痛を緩和するのに役立つことで、その有効性が最近実証されている。
しかし、バクテリオファージ含有調剤の製造における主な問題の一つは、温度、湿度、ｐＨ、機械的および熱的ストレス、電場および磁場、ならびに他のウイルスまたは微生物の存在を含め、多くの物理的、化学的、および細菌的な要因にバクテリオファージが非常に敏感であることに起因して、その生存率が低いということである。医療、環境、農業、水産業などの用途において細菌感染症に対して広く利用でき得る効果的なバクテリオファージ含有易熱性医薬材料を製造するには、多くの未解決の問題や技術的課題に対処しこれらを解決することが望ましい。
本開示の第１の態様は、液滴のエアロゾル、粒子のエアロゾル、または粉末を作り出す方法である。この方法は概して、分散された有効な化学物質または生物学的材料（バクテリオファージまたは医薬品有効成分（ＡＰＩ）など）を含む液体を提供し、次いで、微粒化チャンバ内でその液体に気体を含ませて気泡を形成し、気泡が液体の表面まで上昇するようにすることを含む、またはから成る。液体は任意選択で、例えば、水の粘度の５～１０００倍であってもよい。次いで、管の開口部（概して、管の壁を貫通する孔）を通して気泡の一つに向けて誘導されるガスジェットを生じさせることによって、サブミクロン液滴エアロゾルが形成される。ガスジェットを作り出すのに使用される気体の圧力は、任意選択で液体の粘度を基準にしてもよい。
任意選択で、この方法は、サブミクロン液滴エアロゾルの溶媒蒸発によって乾燥粒子エアロゾルを形成することも含む。溶媒蒸発は、例えば、液滴エアロゾルを０℃から１２０℃の間の温度を有する気体に曝すことを伴っていてもよい、および／または凍結乾燥を含んでいてもよい。
任意選択で、この方法は、乾燥粒子エアロゾルを粒子捕集装置に通すことによって、サブミクロン構造化またはナノ構造化粒子の粉末を形成することも含む。
いくつかの実施形態では、サブミクロン液滴エアロゾルまたは乾燥粒子エアロゾルは、患者に提供される。任意選択で、患者が呼吸器を用いて治療されている場合などには、サブミクロン液滴エアロゾルまたは乾燥粒子エアロゾルは、呼吸器を用いてインラインで導入されてもよい。
本開示の第２の態様は、液滴のエアロゾル、粒子のエアロゾル、または粉末を作り出すシステムである。このシステムは、微粒化チャンバ内に管を含む。管は、分散された有効な化学物質または生物学的材料を含有する液体中に部分的に浸漬されるように構成される。管は、その管の側壁を貫通する複数の開口部を含む。複数の開口部のうちの少なくともいくつかは、サブミクロン液滴エアロゾルを形成するために、開口部を通るガスジェットがチャンバ内の液体の表面上の一つまたは複数の気泡に誘導され得るように配置される。
このシステムは任意選択で、サブミクロン液滴エアロゾルの溶媒蒸発のための少なくとも一つのチャンバを含んでいてもよく、そして任意選択で、乾燥粒子エアロゾルから乾燥粒子を捕集する粒子捕集装置を含んでいてもよい。システムは任意選択で、エアロゾルを、例えばマスクを介して患者に提供するように構成されてもよい。
図１は、エアロゾル粒子を製造する方法の一実施形態のフローチャートである。 図２Ａは、エアロゾル粒子を製造する方法の一実施形態の例示図である。 図２Ｂは、微粒化チャンバ内の有孔の管またはパイプの一実施形態の例示図である。 図３は、エアロゾル粒子を製造するシステムの一実施形態の概略図である。 図４Ａは、直径に関して例示的な微粒化図を示すグラフである。 図４Ｂは、水滴の流量に関して例示的な微粒化図を示すグラフである。 図５は、バクテリオファージ含有溶液を微粒化する例示的な装置構成の概略図である。 図６は、異なる液体微粒化システムについてプラークアッセイによって測定された、液滴への微粒化前後の液体試料中の感染性バクテリオファージＴ４の濃度を示すグラフである。横軸は、調べられた液体試料のコード（符号）を示し、これらは図７に詳述されるとおりであり、縦軸は、ファージ溶液１ミリリットルあたりのプラーグ形成単位でのバクテリオファージ力価の値を示す。 図７は、Ｔ４バクテリオファージを用いて調べられた液体試料を記載した表である。
多くの用途では、有効な化学物質および生物学的材料が、液体分散物から液滴および粒子の製剤に処理される。本開示のシステムは、中程度の気体圧力を使用して、液体を、商用および研究用のシステムよりも１０～１，０００倍小さい直径のサブミクロンサイズ液滴に微粒化する。これにより、液滴から粒子への変換がずっと穏やかかつ速やかに行われて、処理される材料に加えられる物理的そして化学的ストレスは、噴霧乾燥、噴霧塗布、噴霧凍結乾燥などのような従来技術よりもずっと小さくなるようにできる。これらの利点により、繊細な生体材料、例えば、温度、ｐＨ、湿度、その他の物理化学的パラメータに敏感なもの、例えば、従来のシステムでは１：１，０００，０００という低い生存率（力価減少）を示したバクテリオファージを、さらにうまく処理することが可能になる。
加えて、本開示のシステムは汎用性があり、多目的である。このシステムは：１）液体の噴霧およびサブミクロンサイズ液滴のエアロゾルの送達；２）サブミクロン構造化／ナノ構造化粒子のエアロゾルの製造および送達；３）サブミクロン構造化／ナノ構造化粒子の粉末の製造、に使用することができる。例えば、本開示のシステムは、従来の噴霧システムではうまくいかない、または効果のなくなる、医療用大麻の油を含む粘性の治療用油の超微細噴霧および送達に使用することができる。本開示のシステムの追加の用途は、呼吸器と直接結合することができる、病院の噴霧装置および吸入装置である。そのようなシステムは、ＣＯＶＩＤ－１９の激しい症例において発症する急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の患者を助けることができる可能性がある。開発されたシステムは、モジュール構造を有しており、連続動作レジームとバッチ動作レジームの両方で動作することができる。本開示のシステムは可動部分がなく、製造および保守が簡単で低コストであり、その構築には特別な材料は必要ない。また、本開示のシステムの製造能力は拡縮可能であり、１ｍｇ／ｈのオーダーから１０ｋｇ／ｈのオーダーまでの液滴材料および微粒子材料の製造速度が可能となる。
本開示の一態様は、液滴のエアロゾル、粒子のエアロゾル、または粉末を作り出す方法に向けたものである。開示の方法のいくつかの実施形態が、図１～３を参照することで最もよく理解されよう。
まず図１を参照すると、方法（１００）は、分散させた有効な化学物質または生物学的材料を含む液体を最初に提供する（１１０）ことを概して必要とするのが見てとれる。
液体の粘度は特には限定されない。いくつかの実施形態では、粘度は、水の粘度の１から５倍の間である。好ましい実施形態では、液体の粘度は、水の粘度の５から１０００倍の間である。
いくつかの実施形態では、液体は、一つまたは複数の溶媒と、一つまたは複数の分散させた有効な化学物質または生物学的材料とからなる、またはこれらから本質的になる。いくつかの実施形態では、液体は、一つの溶媒と一つの分散させた有効な化学物質または生物学的材料とからなる、またはこれらから本質的になる。
有効な化学物質または生物学的材料
有効な化学物質または生物学的材料は、当業者に理解されるとおり、エアロゾルの目的に応じていかなる適切な材料とすることもできる。
有効な化学物質は、例えば、栄養補助食品、医薬品、および／またはサプリメントを含んでいてもよい。
例えば、いかなる薬剤、医薬的に許容される薬物塩、薬物誘導体、薬物類似体、薬物同族体、または多形体も、本発明において使用することができる。本発明とともに使用するのに好適な薬物は、医師用添付文書集第７１版（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ７１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ）に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、オピオイド、アヘン剤、刺激剤、精神安定剤、鎮静剤、抗不安剤、麻酔剤、ならびに心理的および／または身体的依存を生じ得る薬物などが挙げられるがこれらには限定されない、向精神薬および鎮痛剤を使用することができる。一実施形態では、本発明において使用する薬物は、アンフェタミン類、アンフェタミン様化合物、ベンゾジアゼピン類、およびメチルフェニダート、またはそれらの組み合せを挙げることができる。別の実施形態では、薬物は、本明細書に記載される薬物の分割された異性体のいずれか、および／またはその塩を挙げてもよい。
使用してもよい他の非限定的な薬物には、アルフェンタニル、アンフェタミン類、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジフェノキシラート、ジプレノルフィン、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、β－ヒドロキシ－３－メチルフェンタニル、レボ－α－アセチルメタドール、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メタドン、メチルフェニダート、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、ペチジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、およびトラモドール、それらの塩、誘導体、類似体、同族体、多形、および前記のいずれかの混合物などが挙げられる。
利用してもよい化学物質のさらなる非限定的な例には、デキストロメトルファン（３－メトキシ－１７－メチル－９ａ，１３ａ，１４ａ－モルフィナンヒドロブロミド一水和物）、Ｎ－｛１－［２－（４－エチル－５－オキソ－２－テトラゾリン－１－イル）－エチル］－４－メトキシメチル－４－ピペリジル｝プロピオンアニリド（アルフェンタニル）、５，５－ジアリルバルビツール酸（アロバルビタール）、アリルプロジン、アルファ－プロジン、８－クロロ－１－メチル－６－フェニル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］－ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム）、２－ジエチルアミノプロピオフェノン（アンフェプラモン）、（±）－α－メチルフェネチルアミン（アンフェタミン）、２－（α－メチルフェネチル－アミノ）－２－フェニルアセトニトリル（アンフェタミニル）、５－エチル－５－イソペンチルバルビツール酸（アモバルビタール）、アニレリジン、アポコデイン、５，５－ジエチルバルビツール酸（バルビタール）、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、７－ブロモ－５－（２－ピリジル）－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（ブロマゼパム）、２－ブロモ－４－（２－クロロフェニル）－９－メチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］－トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン（ブロチゾラム）、１７－シクロプロピルメチル－４，Ｓα－エポキシ－７α［（Ｓ）－１－ヒドロキシ－１，２，２－トリメチルプロピル］－６－メトキシ－６，１４－エンド－エタノールフィナン－３－オール（ブプレノルフィン）、５－ブチル－５－エチルバルビツール酸（ブトバルビタール）、ブトルファノール、（７－クロロ－１，３－ジヒドロ－１－メチル－２－オキソ－５－フェニル－２Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル）－ジメチルカルバマート（カマゼパム）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１－フェニル－１プロパノール（カチン／Ｄ－ノルプソイドエフェドリン）、７－クロロ－Ｎ－メチル－５－フェニル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－イルアミン－４オキシド（クロルジアゼポキシド）、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－２，４（３Ｈ，５Ｈ）－ジオン（クロバザム）、５－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（クロナゼパム）、クロニタゼン、７－クロロ－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－カルボン酸（クロラゼパート）、５－（２－クロロフェニル）－７－エチル－１－メチル－１Ｈ－チエノ［２，３－ｅ］［１，４］ジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（クロチアゼパム）、１０－クロロ－１１ｂ－（２－クロロフェニル）－２，３，７，１１ｂ－テトラヒドロオキサゾロ［３，２－ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６（５Ｈ）－オン（クロクサゾラム）、（－）－メチル－［３β－ベンゾイロキシ－２β（ｌαＨ，５αＨ）－トロパンカルボキシラート（コカイン）、４，５α－エポキシ－３－メトキシ－１７－メチル－７－モルフィネン－６α－オール（コデイン）、５－（１－シクロヘキセニル）－５－エチルバルビツール酸（シクロバルビタール）、シクロルファン、シプレノルフィン、７－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（デロラゼパム）、デゾモルフィン、デキストロモラミド、（＋）－（１－ベンジル－３－ジメチルアミノ－２－メチル－１－フェニルプロピル）プロピオン酸（デキストロプロポキシフェン）、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、７－クロロ－１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（ジアゼパム）、４，５α－エポキシ－３－メトキシ－１７－メチル－６α－モルフィナノール（ジヒドロコデイン）、４，Ｓα－エポキシ－１７－メチル－３，６ａ－モルフィナンジオール（ジヒドロモルフィン）、ジメノキサドール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール（ドロナビノール）、エプタゾシン、８－クロロ－６－フェニル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（エスタゾラム）、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチル－［７－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－カルボキシラート］（エチルロフラゼパート）、４，５α－エポキシ－３－エトキシ－１７－メチル－７－モルフィネン－６α－オール（エチルモルフィン）、エトニトラゼン、４，５α－エポキシ－７α－（１－ヒドロキシ－１－メチルブチル）－６－メトキシ－１７－メチル－６，１４－エンド－エテノ－モルヒナン－３－オール（エトルフィン）、Ｎ－エチル－３－フェニル－８，９，１０－トリノルボマン－２－イルアミン（フェンカムファミン）、７－［２－（α－メチルフェネチルアミノ）－エチル］テオフィリン（フェネチリン）、３－（α－メチルフェネチルアミノ）プロピオニトリル（フェンプロポレックス）、Ｎ－（１－フェネチル－４－ピペリジル）プロピオナニリド（フェンタニル）、７－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（フルジアゼパム）、５－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－（３Ｈ）－オン（フルニトラゼパム）、７－クロロ－１－（２－ジエチルアミノエチル）－５－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（フルラゼパム）、７－クロロ－５－フェニル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（ハラゼパム）、１０－ブロモ－１１ｂ－（２－フルオロフェニル）－２，３，７，１１ｂ－テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２－ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６（５Ｈ）－オン（ハロキサゾラム）、ヘロイン、４，５α－エポキシ－３－メトキシ－１７－メチル－６－モルフィナノン（ヒドロコドン）、４，５α－エポキシ－３－ヒドロキシ－１７－メチル－６－モルフィナノン（ヒドロモルフォン）、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、１１－クロロ－８，１２ｂ－ジヒドロ－２，８－ジメチル－１２ｂ－フェニル－４Ｈ－［１，３］オキサジノ［３，２－ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４，７（６Ｈ）－ジオン（ケタゾラム）、１－［４－（３－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－４－ピペリジル］－１－プロパノン（ケトベミドン）、（３Ｓ，６Ｓ）－６－ジメチルアミノ－４，４－ジフェニルヘプタン－３－イルアセタート（レバセチルメタドール（ＬＡＡＭ））、（－）－６－ジメチルアミノ－４，４－ジフェニル－３－ヘプタノン（レボメタドン）、（－）－１７－メチル－３－モルフィナノール（レボルファノール）、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、６－（２－クロロフェニル）－２－（４－メチル－１－ピペラジニルメチレン）－８－ニトロ－２Ｈ－イミダゾ［１，２ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１（４Ｈ）－オン（ロプラゾラム）、７－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（ロラゼパム）、７－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（ロルメタゼパム）、５－（４－クロロフェニル）－２，５－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［２，１－ａ］イソインドール－５－オール（マジンドール）、７－クロロ－２，３－ジヒドロ－１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン（メダゼパム）、Ｎ－（３－クロロプロピル）－α－メチルフェネチルアミン（メフェノレックス）、メペリジン、２－メチル－２－プロピルトリメチレンジカルバマート（メプロバメート）、メプタジノ－ル、メタゾシン、メチルモルフィン、Ｎ，α－ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）、（±）－６－ジメチルアミノ－４，４－ジフェニル－３－ヘプタノン（メタドン）、２－メチル－３－ｏ－トリル－４（３Ｈ）－キナゾリノン（メタカロン）、メチル－［２－フェニル－２－（２－ピペリジル）アセタート］（メチルフェニダート）、５－エチル－１－メチル－５－フェニルバルビツール酸（メチルフェノバルビタール）、３，３－ジエチル－５－メチル－２，４－ピペリジンジオン（メチプリロン）、メトポン、８－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ミダゾラム）、２－（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミド（モダフィニル）、４，５α－エポキシ－１７－メチル－７－モルフィネン－３，６α－ジオール（モルヒネ）、ミロフィン、（±）－トランス－３－（１，１－ジメチルヘプチル）－７，８，１０，１０α－テトラヒドロ－１－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン－９（６αＨ）－オン（ナビロン）、ナルブフェン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、１－メチル－７－ニトロ－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（ニメタゼパム）、７－ニトロ－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（ニトラゼパム）、７－クロロ－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－（３Ｈ）－オン（ノルダゼパム）、ノルレボルファノール、６－ジメチルアミノ－４，４－ジフェニル－３－ヘキサノン（ノルメタドン）、ノルモルフィン、ノルピパノン、ケシ（パパベル・ソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ））種に属する植物の凝固液（アヘン）、７－クロロ－３－ヒドロキシ－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－（３Ｈ）－オン（オキサゼパム）、（シス－トランス）－１０－クロロ－２，３，７，１１ｂ－テトラヒドロ－２－メチル－１１ｂ－フェニルオキサゾロ［３，２－ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－（５Ｈ）－オン（オキサゾラム）、４，５α－エポキシ－１４－ヒドロキシ－３－メトキシ－１７－メチル－６－モルフィナノン（オキシコドン）、オキシモルフォン、ケシ（パパベル・ソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ））種（亜種アツミゲシ（セチゲルム（ｓｅｔｉｇｅｒｕｍ））を含む）に属する植物及びその植物部分、パパベレツム（ｐａｐａｖｅｒｅｔｕｍ）、２－イミノ－５－フェニル－４－オキサゾリジノン（ペモリン）、１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロ－６，１１－ジメチル－３－（３－メチル－２－ブテニル）－２，６－メタノ－３－ベンザゾシン－８－オール（ペンタゾシン）、５－エチル－５－（１－メチルブチル）バルビツール酸（ペントバルビタール）、エチル－（１－メチル－４－フェニル－４－ピペリジンカルボキシラート）（ペチジン）、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、フォルコデイン、３－メチル－２－フェニルモルホリン（フェンメトラジン）、５－エチル－５－フェニルバルビツール酸（フェノバルビタール）、α，α－ジメチルフェネチルアミン（フェンテルミン）、７－クロロ－５－フェニル－１－（２－プロピニル）－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３）－オン（ピナゼパム）、α－（２－ピペリジル）ベンズヒドリルアルコール（ピプラドール）、１’－（３－シアノ－３，３－ジフェニルプロジル）［１，４’－ビピペリジン］－４’－カルボキサミド（ピリトラミド）、７－クロロ－１－（シクロプロピルメチル）－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（プラゼパム）、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロぺリジン、プロポキシフェン、Ｎ－（１－メチル－２－ピペリジノエチル）－Ｎ－（２－ピリジル）プロピオンアミド、メチル－｛３－［４－メトキシカ
ルボニル－４－（Ｎ－フェニルプロパンアミド）ピペリジノ］プロパノアート｝（レミフェンタニル）、５－ｓｅｃ－ブチル－５－エチルバルビツール酸（セクブタバルビタール）、５－アリル－５－（１－メチルブチル）バルビツール酸（セコバルビタール）、Ｎ－｛４－メトキシメチル－１－［２－（２－チエニルペチル］－４－ピペリジル｝プロピオナニリド（スフェンタニル）、７－クロロ－２－ヒドロキシ－メチル－５－フェニル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－（３Ｈ）－オン（テマゼパム）、７－クロロ－５－（１－シクロヘキセニル）－１－メチル－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（テトラゼパム）、エチル－（２－ジメチルアミノ－１－フェニル－３－シクロヘキサン－１－カルボキシラート）（チリジン（シスおよびトランス））、トラマドール、８－クロロ－６－（２－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（トリアゾラム）、５－（１－メチルブチル）－５－ビニルバルビツール酸（ビニルビタール）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－３－（３－ジメチルアミノ－１－エチル－２－メチル－プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［ジメチルアミノ］メチル－４－（ｐ－フルオロベンジルオキシ）－１－（ｍ－メトキシフェニル）シクロヘキサノールなどが挙げられ、それぞれ、対応する立体異性化合物のみならず、対応する誘導体の形、特にエステル類またはエーテル類、および生理的に適合する化合物、特に塩類および溶媒和物の形態であってもよい。
いくつかの実施形態では、本方法は、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、およびオキシコドン、ならびに／またはその塩などの、一つまたは複数のオピオイドを利用する。
利用してもよいＡＰＩの非限定的な例には、無機合成薬物（例えば水酸化アルミニウム、三ケイ酸マグネシウムなど）、または有機合成薬物（例えばアスピリン、クロラムフェニコール、カフェインなど）などが挙げられる。また、ＡＰＩには、抗生物質（例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシンなどのアミノグリコシド類）、アンサマイシン類（例えばゲルダナマシン、ハービマイシンなど）、カルバペネム類（例えばエルタペネム、ドリペネム、シラスタチンなど）、セファロスポリン類（セファドロキシル、セファゾリン、カフラジン、セファクロール、セフォキシチン、セフォニシド、セフィキシム、セフジニル、セフドタキシム、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトビプロールなどの、第１、第２、第３、第４、および／または第５世代セファロスポリン類を含む）、グリコペプチド類（例えばテイコプラニン、バンコマイシンなど）、リコサミド類（例えばクリンダマイシンなど）、リポペプタイド類（例えばダプトマイシン）、メクロライド類（例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、フィダソマイシン等）、モノバクタム類（例えばアズトレオナム）、ニトロフラン類（例えばフラゾリドン）、オキサゾリジノン類（例えばリネゾリドなど）、ペニシリン類（例えばアモキシシリンなど）、ポリペプチド類（例えばバシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢなど）、キノロン類／フルオロキノロン類（例えばシプロフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサシンなど）、スルホンアミド類（例えばマフェニド、スルファセトアミドなど）、およびテトラサイクリン類（例えばデメクロサイクリン、ドキシサイクリンなど）などを挙げてもよい。また、ＡＰＩには、ゲニステインおよびダイゼインなどの植物エストロゲンなどの、種々の植物化学物質または植物化学物質含有化合物、例えばイソフラボン類（例えば、大豆イソフラボン類）、フラボノイド類、植物アレキシン類（例えば、レスベラトロール（３，５，４’－トリヒドロキシスチルベン））、アカツメグサ抽出物、および植物ステロール類などを挙げてもよい。
他の有効な化学物質には、多価不飽和脂肪酸類などの必須脂肪酸類、例えばオメガ３脂肪酸類、オメガ６脂肪酸類、オメガ９脂肪酸類、共役脂肪酸類など；ビタミンＤ３およびビタミンＡパルミタートなどの、油溶性ビタミン；アルファリポ酸；その他の油；コエンザイムＱ１０などのコエンザイム類；リコピン、ルテイン、およびゼアキサンチンなどのカロテノイド類などを挙げることができる。
他の有効な化学物質には、カンナビノイド類、例えばカンナビジオールなどが挙げられるがこれらには限定されない、様々な治療用油または植物抽出物中の治療用化合物などを挙げることができる。いくつかの実施形態では、カンナビス油が利用される。
他の有効な化学物質には、グラフェンまたは酸化グラフェン、ならびに酸化アルミニウム、酸化カルシウム、酸化クロム、酸化コバルト、酸化鉄、酸化鉛、酸化リチウム、二酸化ケイ素、二酸化チタン、および／または酸化亜鉛などの金属酸化物などの、無機材料などを挙げることができる。
他の有効な化学物質には、アルカンおよび不飽和炭化水素などの、工業的に有用な有機材料などを挙げることができる。
他の有効な化学物質には、例えば、ＮａＣｌなどの、食品または食品添加物などを挙げることができる。
有効な化学物質に加え、任意の適切な生物学的材料を利用してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、生物学的材料は、生体分子である。すなわち、生体内で典型的に合成される一つまたは複数の化学部分からなる化合物である。生体分子の非限定的な例には、アミノ酸類、ヌクレオチド類、多糖類、もしくは単糖類、脂質、またはそれらの組み合せなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、生物学的材料は、精製された生体分子（例えば、精製された酵素）とは対照的に、細胞および／または細胞の残骸を含む。いくつかの実施形態では、生物学的材料は、ウイルス（例えば、バクテリオファージ）、細胞（例えば、微生物）、組織、および生物（例えば植物）であってもよいし、または従来の公知の技術を用いてこれらから得てもよい。
溶媒
液体は概して、少なくとも一つの溶媒を含有することになる。好ましい実施形態では、溶媒として水を利用するが、他の溶媒が含まれていてもよい。いくつかの実施形態では、溶媒は、医薬的に許容される溶媒である。医薬的に許容される溶媒の非限定的な例には、アセトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、またはプロパノールなどのアルコール類、それらの混合物、および水とこれらの溶媒の一つまたは複数との混合溶媒などが挙げられる。これらの医薬的に許容される溶媒は、単独で、またはそれらの二つ以上の適切な組み合せとして使用してもよい。
いくつかの実施形態では、液体は非水性である。いくつかの実施形態では、溶媒は、ヒトの摂取に適した油、例えばヒマシ油、大豆油、ヒマワリ油、ココナッツ油、大麻油、またはオリーブ油である。いくつかの実施形態では、溶媒は、一つまたは複数の飽和脂肪酸類、一つまたは複数の不飽和脂肪酸類、またはそれらの組み合せを含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる。
液体中に存在する有効な化学物質または生物学的材料の濃度は、特には限定されない。好ましくは、有効な化学物質または生物学的材料は、液体中に分散させることができる。いくつかの実施形態では、有効な化学物質または生物学的材料の濃度は、液体の０．０１重量％から９９重量％の間である。いくつかの実施形態では、有効な化学物質または生物学的材料の濃度は、液体の０．０１重量％から５０重量％の間である。いくつかの実施形態では、有効な化学物質または生物学的材料の濃度は、液体の０．１重量％から３０重量％の間である。いくつかの実施形態では、有効な化学物質または生物学的材料の濃度は、液体の１重量％から２０重量％の間である。
図２Ａを参照すると、上述されたこの第１のステップは、図２Ａの第１の段階（２０１）に示されている。図２Ａでは、開示の方法（２００）は、液体（２１０）を容器（２２０）に提供することを概して伴うものとして示されている。好ましい実施形態では、容器は、微粒化チャンバである、またはその一部分を形成している。容器は好ましくは、ガラス、ステンレス鋼、および／または使用中の特定の液体を収容するのに適切ないずれかの非反応性材料からなる。容器は概して、少なくとも部分的に閉じられることになる。容器（２２０）は、一つまたは複数の入口またはポート（２１２，２１３，２１４）を有していてもよい。容器内に液体をポンプで送り込むことができるように、一つの入口（２１２）が構成されてもよい。当業者には理解されるであろうとおり、容器は、容器内の液体のレベルを検出するように構成されたセンサ（図示せず）を含んでいてもよく、そして液体の閾値レベルが存在しないとセンサが判断するならば、プロセッサ（図示せず）を利用して容器内に液体をポンプで送り込んでもよい。容器内に空気をポンプで送り込んで気泡を発生させることができるように、一つの入口（２１３）が構成されてもよい。当業者には理解されるであろうとおり、この入口は、少なくとも一つの弁または調整装置（図示せず）を介して、例えば、圧縮気体貯蔵タンク（図示せず）に動作可能に接続されていてもよい。そして、一つの入口（２１４）が、有孔の管またはパイプ（２１５）に接続するように構成されてもよく、有孔の管またはパイプ（２１５）は、液体の表面またはその近傍の気泡に向かって気体を誘導することができるようにするために、管またはパイプの壁を貫通する複数の孔（２１６）を有するように構成される。好ましくは、有孔の管またはパイプ（２１５）は、部分的に浸漬されるように配置され、液体の表面より上に少なくともいくつかの孔（２１６）を有し、そして液体の表面または液体の表面より下に少なくともいくつかの孔を有する。いくつかの実施形態では、管は、微粒化チャンバの端から端まで延在している。いくつかの実施形態では、管は、複数の加圧された気体をその管に接続できるように構成され、それによって、気体の混合物が管を通って微粒化チャンバに入ることが可能になる。いくつかの実施形態では、入口（２１３）は、気体供給部への接続部を（例えば、クイック・ディスコネクト・フィッティング（ｑｕｉｃｋ－ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔ ｆｉｔｔｉｎｇ）を介して）取り外し可能に取り付けることができるように構成される一方向弁に、動作可能に接続される。いくつかの実施形態では、管の各端部は、一方向弁に動作可能に接続され、各一方向弁は、一つまたは複数の気体供給部（例えば、一つまたは複数の圧縮気体タンクなど）に取り外し可能に接続されるように構成される。
図３を参照すると、これは、微粒化チャンバ（３１０）があるシステム（３００）構成にも見られる。いくつかの実施形態では、微粒化チャンバは、単に、液体を収容できる空間の体積であると同時に、液体のレベルより上に少なくとも幾分かの蒸気ヘッドスペースをも有する。液体は任意選択で、開口部または入口（３２２）を介して微粒化チャンバ内に導入されてもよい。いくつかの実施形態では、任意選択のポンプ（３２０）が使用され、これは、液体を収容する貯蔵容器に接続（３２１）される。いくつかの実施形態では、ポンプは、容積式ポンプである。いくつかの実施形態では、ポンプはシリンジポンプである。いくつかの実施形態では、ポンプは、ポンプ（３２０）の動作の少なくとも一部を制御する少なくとも一つのプロセッサ（３５０）に動作可能に接続される。微粒化チャンバは、好ましくは、サブミクロン微粒化済み液滴を通過させて微粒化チャンバの外に出すことができる単一の出口のみを有することになり、そして好ましくは、液滴は、微粒化チャンバの頂部によって画定されたポートまたは開口部を通って出る。いくつかの実施形態では、各出口は、管またはチャネルに接続されて、サブミクロン微粒化済み液滴を微粒化チャンバから遠ざかる方向に誘導することができる。
図１に戻ってこれを参照すると、方法（１００）は、液体表面上および／または部分的に液体表面より上で気泡を形成するために、液体に気体を含ませることによって継続する。これは、当業者に公知のいずれかの方法によって行うことができる。例えば、図２Ａを参照すると、容器は、容器の底部付近に位置する通気用のディフューザディスクまたはリング（２１７）を含むことができ、これは空気入口（２１３）に動作可能に接続される。第２の段階（２０２）で見られるとおり、空気が通気用のディフューザディスクまたはリング（２１７）に供給されると、多数の気泡が形成され、多数の気泡は液体（２１０）の表面（２１１）に向かって移動する。
好ましい実施形態では、通気用のディフューザディスクまたはリング（２１７）は利用されない。代わりに、図２Ｂに図示されているとおりの構成が利用される。好ましい実施形態（２５０）では、管の側壁を貫通する複数の開口部（例えば、ポート、ノズル、穿孔、または孔）（２６１、２６２）を有する管（２６０）、より好ましくは可撓性の管が提供される。管（２６０）は、複数の開口部（２６１）のうちの少なくともいくつかが液体（２５５）の気液界面（単に「表面」と称される場合もある）（２５６）より上に位置し、複数の開口部（２６２）のうちの少なくともいくつかが表面（２５６）より下に位置するように、微粒化チャンバ内に配置される。管（２６０）の入口に気体が提供されると、表面より下の開口部（２６２）から出る気体から、大容積の液体中にまず気泡（２７０）が形成される。
図３に見られるとおり、任意選択の圧力調整装置（３３０）が、通気用のディフューザディスクもしくはリング、または微粒化チャンバ（３１０）内に気泡を発生させる他の手段に（入口または開口部（３３２）を通じて）、動作可能に接続されている。圧力調整装置は、気体の供給源に接続されている（３３１）。気体は、空気、Ｏ２、ＣＯ２、Ｎ２、Ａｒ、Ｈｅ、または当業者によって適切であると判断される任意の他の気体であってもよい。圧力調整装置（３３０）は、一つまたは複数のプロセッサ（３５０）に接続されていてもよく、これにより、液体に気体を含ませるために使用される気体の圧力をプロセッサが制御することが可能になる。
図１に戻ってこれを参照すると、方法（１００）は、微粒化チャンバ内の気泡の少なくとも一つに向けてガスジェットを誘導して（１３０）サブミクロン液滴エアロゾルを形成させることにより、継続する。図２Ａを参照すると、この第３のステップは、第２から第４の段階（２０２，２０３，２０４）に視覚化されている。そこでは、気泡（２３０）に概ね囲まれていた、液体の表面またはその近くに位置する有孔の管またはパイプ（２１５）を通じて、気体入口（２１４）から気体を供給することにより（第２の段階（２０２）の結果を見られたい）、気泡（２３０）は任意選択で、液体の表面から分離して（第３の段階（２０３）を見られたい）空気中に入る可能性がある。ある時点で、気泡（２３０）は、自発的に分解してサブミクロン液滴（２４０）になる。分解は、気体が気泡に誘導されている時点で即座に起こる可能性があるし、または、例えば気泡の組成および気泡に誘導される気体の圧力を含め、複数の要因に依存して、その後短時間のうちに起こる可能性もある。
図２Ｂに例示される好ましい実施形態では、気泡（２７０）は液体を通って上昇し、最終的には液体（２５５）の表面（２５６）より少なくとも部分的に上に上昇すると、気泡は最終的に、液体の表面より上に位置する開口部（例えば、ポート、ノズル、孔、または穿孔）（２６１）の一つから気泡に誘導されたガスジェットを有するようになる。すなわち、開口部（２６１）は、気体が管に提供されると、ガスジェットが管内の開口部を通って微粒化チャンバ内の複数の気泡のうちの一つの少なくとも一部分に向かって誘導されるように構成される。その時、気泡は、崩壊する膜（２７５）を経るまたは示すことになり、この結果として最終的に、液体の表面から上におよび／または液体の表面から遠ざかるように誘導されることになるサブミクロン液滴（２８０）のエアロゾルが形成される。
いくつかの実施形態では、このステップで使用される気体は、液体に気体を含ませるのに使用されるものと同じ供給源から、または異なる供給源からのものであってもよい。図３に見られるとおり、いくつかの実施形態では、このステップで使用される気体を提供する圧力調整装置（３３０）は、一つまたは複数のプロセッサ（３５０）に接続されていてもよく、これにより、それらのプロセッサが気体の圧力を制御することが可能になる。
いくつかの実施形態では、ガスジェットを作り出すために微粒化チャンバに供給される圧力は、液体の粘度を基準にしてもよく、粘度の低い液体に必要な圧力は低く、粘度の高い液体に必要な圧力は高い。典型的な圧力は、２ｐｓｉｇから１０００ｐｓｉｇの範囲、例えば、５ｐｓｉｇから１００ｐｓｉｇの範囲となる。
本開示の気泡ガスジェット微粒化装置によって製造される液滴の流量は容易に調整することができ、これは、管内のポート、ノズル、孔、または穿孔のサイズとともに、微粒化管および包囲チャンバの幾何学的パラメータが、液滴生成速度を支配するからである。
本方法のこの段階では、サブミクロン液滴のエアロゾルが形成されている。いくつかの実施形態では、これで充分である。図３に見られるとおり、いくつかの実施形態では、サブミクロン液滴エアロゾルは、ポートまたは出口（３１５）を通って微粒化チャンバ（３１０）を出る。いくつかの実施形態では、サブミクロン液滴エアロゾルの一部または全部が、捕集装置に輸送される。いくつかの実施形態では、サブミクロン液滴エアロゾルの一部または全部が、患者に提供されてもよい。例えば、図３では、マスク（３６０）が、微粒化チャンバ（３１０）に動作可能に（例えば、管、弁などを介して）接続されており、このシステムは、サブミクロン液滴エアロゾルを（例えば、吸入を介して）患者に投与可能にするように構成される。いくつかの実施形態では、微粒化チャンバは、サブミクロン液滴エアロゾルを別の材料または治療手法と組み合わせる装置に、動作可能に接続される。例えば、患者が呼吸器で治療されている場合に、サブミクロン液滴エアロゾルは、呼吸器を用いてインラインで導入されてもよい。
図１に示されるとおり、方法（１００）は、上記の三つのステップ（１１０，１２０，１３０）を含んでいてもよく、これらから本質的になっていてもよく、またはこれらからなっていてもよい。しかし、いくつかの実施形態では、サブミクロン液滴エアロゾルの一部または全部は、微粒化チャンバを出た後にさらに処理される。特に、図１に示されるとおり、サブミクロン液滴エアロゾルの溶媒蒸発（１４０）を介して、乾燥粒子エアロゾルを形成することができる。溶媒蒸発のいずれかの公知の技術を利用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、サブミクロン液滴エアロゾルの一部または全部は、０℃から１２０℃の間の温度を有する気体に曝される。いくつかの実施形態では、溶媒蒸発は、凍結乾燥による。例えば、図３に示されるとおり、サブミクロンエアロゾル液滴は、微粒化チャンバから出口（３８１）を通って輸送されると、これらの液滴は、液滴をまず凍結させた後に昇華および吸着を介して液滴を乾燥させるチャンバ（または一連のチャンバ）（３８０）に送られ得る。このような技術は、当技術分野でよく理解されている。
本方法のこの段階では、乾燥粒子のエアロゾルが形成されている。乾燥粒子は、サブミクロン構造化および／またはナノ構造化材料であってもよい。いくつかの実施形態では、これで充分であろう。図３に見られるとおり、いくつかの実施形態では、乾燥粒子エアロゾルは、ポートまたは出口（３８５）を通って、溶媒蒸発に使用されるチャンバ（３８０）から出てもよい。微粒化チャンバ（３１０）の後に実行する可能性があることと同様に、いくつかの実施形態では、乾燥粒子エアロゾルの一部または全部が、次いで患者に提供されてもよい。例えば、図３では、マスク（３６０）が、溶媒蒸発チャンバ（３８０）に（例えば、管、弁などを介して）動作可能に接続されており、このシステムは、乾燥粒子エアロゾルを（例えば、吸入を介して）患者に投与することを可能にするように構成される。いくつかの実施形態では、微粒化チャンバは、乾燥粒子エアロゾルを、別の材料または治療手法と組み合わせる装置に動作可能に接続される。例えば、患者が呼吸器で治療されている場合に、乾燥粒子エアロゾルは、呼吸器を用いてインラインで導入されてもよい。
図１に示されるとおり、方法（１００）は、上記の四つのステップ（１１０，１２０，１３０，１４０）を含んでいてもよく、これらから本質的になっていてもよく、またはこれらからなっていてもよい。しかし、いくつかの実施形態では、方法（１００）はまた、乾燥粒子エアロゾルの一部または全部を粒子捕集装置に通すことによって粉末を形成する第５のステップ（１５０）を含んでいてもよい。これは図３に見られ、溶媒蒸発チャンバ（３８０）は、粒子捕集装置（３９０）の入口または開口部（３９１）の中に給送される。いくつかの実施形態では、乾燥粉末は、ポンプ（図示せず）を介し、出口または開口部（３９５）を通って、例えば、貯蔵容器（図示せず）に輸送される。乾燥粉末は、サブミクロン構造化および／またはナノ構造化材料であってもよい。
本開示のシステムが、モジュール構造を有していてもよいこと、そして連続動作状態、バッチ動作状態で動作可能である、または必要に応じて両者の間で変換可能であることは、認識されよう。主な制限要因が、微粒化チャンバに液体を供給する能力となることは、認識されよう。
また、本開示のシステムに可動部分がなく、製造および保守が簡単で低コストであり、その構築に、構成要素が液体または微粒化気体と反応するのを防ぐのに必要なもの以上の特別な材料は必要ないことも、認識されよう。
また、本開示のシステムの製造能力が拡縮可能であり、１ｍｇ／ｈから１０ｋｇ／ｈの要求される液滴および／または微粒子材料のほぼいずれにも対応できることも、認識されよう。
開示の液体微粒化プロセスは、液体および微粒化気体が入り、液滴、蒸気、および微粒化気体が出る、微粒化チャンバ周囲の制御体積について、質量保存則および熱力学の第１法則を適用して解析することができる。室温での連続的な断熱過程の定常流を仮定し、両流体の位置エネルギーの変化、蒸発、および液体の運動エネルギーの変化を無視し、ガスジェットの完全な理想膨張を仮定し、抗力を無視すると：ｅΔｐ＝ｅｃ＋ｅν ［式１］が得られ、ここで、ｅΔｐ、ｅｃおよびｅνはそれぞれ、気体圧力によって供給される比エネルギー、微粒化された液体の表面張力および粘度によって蓄積されるまたは散逸する比エネルギーである。
次元解析を用いて、Ｌａｄ＝ρｌγｌｄ／μｌ ２およびＮｄ＝Δｐｇｊｄ／γｌという二つの無次元の群が、液滴直径を決定するうえで中心的な役割を果たすことが成立する。ここで、ρｌ、γｌ、μｌは、液体の密度、表面張力、および動的粘度であり、Δｐｇｊ＝ｐｇ－ｐ∞は、ガスジェットを生成するノズルにわたる圧力降下であり、ｄは、液滴直径である。液体微粒化の特性時間スケール、例えばガスジェットの供給エネルギーτΔｐ～（ρｌｌｃ ２／Δｐｇｊ）１／２、毛管レイリー崩壊τｃ～（ρｌｌｃ ３／γｌ）１／２および液体中の粘性散逸τν～ρｌｌｃ ２／μｌを使用し、あらゆる現象の近似を用いることにより、無次元の群は、時間スケール比Ｌａｄ～τν ２／τｃ ２およびＮｄ～τｃ ２／τΔｐ ２として表すことができる。一方、エネルギースケールと時間スケールが結びつけられ、ｅΔｐ～ｌｃ ２／τΔｐ ２、ｅｃ～ｌｃ ２／τｃ ２およびｅν～ｌｃ ２／τν ２であって、さらにｌｃ＝ｄと仮定することができる。したがって、Ｌａｄ～ｅｃ／ｅνおよびＮｄ～ｅΔｐ／ｅｃまたはＬａｄ＝ｋ１ｅｃ／ｅνおよびＮｄ＝ｋ２ｅΔｐ／ｅｃであり、ここでｋ１およびｋ２は比例係数である。後者の二つの表式を式１に代入すると：Ｎｄ＝ｋ１＋ｋ１ｋ２Ｌａｄ －１ ［式２］が得られる。
得られた式は、ガスジェットによって提供される比エネルギーと微粒化された液体によって散逸する比エネルギーの間を無次元の形で結びつけ、製造された液滴の直径を決定する。
微粒化における比エネルギー速度の釣り合いは、式（１）の時間微分をとることによって得ることができ：εΔｐ＝εｃ＋εν ［式３］である。
液滴直径について上に実行したものと同様の無次元解析と代数操作を採用すると、液滴流量について中心的役割を果たす二つの無次元数
Figure 2023521690000001

および
Figure 2023521690000002

が成立し、ここで
Figure 2023521690000003

は液滴製造速度である。これに対応して、Ｎｌ，ｃν～εｃ／εν＝ｋ３εｃ／ενおよびＮｌ，ｐｃ～εΔｐ／εｃ＝ｋ４εΔｐ／εｃであり、ここで、ｋ３およびｋ４は比例係数である。式３に代入すると：Ｎｌ，ｐｃ＝ｋ３＋ｋ３ｋ４Ｎｌ，ｃν －１ ［式４］が得られる。
得られた式は、ガスジェットによって供給される比エネルギーの速度と、微粒化された液体によって散逸するものの速度とを無次元の形で結びつけ、製造された液滴の流量を決定する。
上の考察において、使用される命名法は、以下の通り：
ｅΔｐは、気体圧力によって供給される比エネルギー；
ｅｃは、液体の表面張力によって蓄積される、または散逸する比エネルギー；
ｅνは、液体の粘度によって蓄積される、または散逸する比エネルギーであり；
ρｌは、液体の密度であり；
γｌは、液体の表面張力であり；
μｌは、液体の動的粘度であり；
Δｐｇｊは、ガスジェットを生成するノズルにわたる圧力降下；ｄは、液滴直径であり；ｐｇは、ガスジェットを作り出すのに使用される供給気体の圧力として見積もられ；ｐ∞は、微粒化チャンバ内の周囲圧力として見積もられ；
Figure 2023521690000004

は、液滴製造速度であり；
εΔｐは、気体圧力によって供給される比エネルギー速度；εｃは、液体の表面張力によって蓄積される、または散逸する比エネルギー速度；ενは、液体の粘度によって蓄積される、または散逸する比エネルギー速度であり；
ｋ１、ｋ２、ｋ３およびｋ４は、比例係数であり；
Ｌａｄは、液滴のラプラス数であって、表面張力および粘度によって散逸するエネルギーの比を表し；
τΔｐは、ガスジェットの供給エネルギーの特性時間スケール；τｃは、毛管レイリー崩壊の特性時間スケール；τνは、液体中の粘性散逸の特性時間スケールであり；
Ｎｌ，ｃνは、液体表面張力と粘度によって散逸するエネルギー速度の比を表す無次元数であり；
Ｎｌ，ｐｃは、気体から供給されるエネルギー速度と液体表面張力によって散逸するエネルギー速度の比を表す無次元数である。
こうした例は、図４Ａおよび図４Ｂに示される水滴の直径と流量の微粒化図に見ることができる。図４Ａでは、液滴直径とガスジェットの圧力を変化させ、図４Ｂでは、液滴製造速度と液滴直径をΔｐｇｊ＝２．５ ｂａｒで変化させた。これらの図上の微粒化領域の中心線は、比例係数を１のオーダーと仮定して、式（２）および（４）から得られた。微粒化領域の下限と上限は、中心線Ｎｄ ＊＝１＋Ｌａｄ －１およびＮｌ，ｐｃ ＊＝１＋Ｎｌ，ｃν －１に対して、１０倍の差の無次元数Ｎｄ（図４Ａ）およびＮｌ，ｐｃ（図４Ｂ）を仮定することによって計算される。
Δｐｇｌ＝２．５ ｂａｒの場合に図４Ａから、微粒化プロセスでは、４０ｎｍ～３μｍの範囲の直径、および平均液滴直径～３００ｎｍの液滴が生成されることが予想されると計算することができる。実験的研究では、算術平均直径は～２５０ｎｍであり、数を基準にして得られた液滴サイズ分布の上限は～３μｍであった一方、最低の測定される液滴直径は、利用したレーザー散乱装置の測定範囲１００ｎｍ～９００μｍによって定められた。
計算された平均直径３００ｎｍの場合、図４Ｂからは、１０８個の液滴／ｓが得られる一方、実験では１０７個の液滴／ｓが測定された。この差は、連続的な微粒化プロセスの理論的仮定に原因があると考えることができると同時に、実際には、液体表面へ上昇する気泡の（ガスジェットによる）周期的な分解がある（図２Ｂを見られたい）。ガソリン、ディーゼル、およびアルギン酸ナトリウム溶液を含め、他のあらゆる液体の場合の計算も、理論と実験の間でよく一致することが実証された。
最後に、図４ＡのＬａｄ≧１の領域については、微粒化領域における液滴直径の分布が、技術的にそして自然界で生じる液体微粒化プロセスにおいて広く観察されている対数正規則に従うことは、注目に値する。
使用者は好ましくは、図４Ａおよび４Ｂに図示される「微粒化領域」（４０２，４０５）内に留まる（すなわち、それぞれ中心のＮｄ ＊またはＮｌ，ｐｃ ＊値の０．１から１０倍の間であるＮｄまたはＮｌ，ｐｃ値を有する）ようにシステムを設計することが望ましい。それらの図において、その領域の中心線（上記の式によって与えられるもの）は、予想される（すなわち平均の）液滴直径および液滴の製造速度（すなわち単位時間あたりに製造される液滴の数）を提供する。
「不充分な微粒化エネルギー」領域（４０１，４０４）にある（すなわち、それぞれ中心のＮｄ ＊またはＮｌ，ｐｃ ＊値の１／１０未満のＮｄまたはＮｌ，ｐｃ値を有する）液滴直径は小さすぎて、このプロセスによって製造される可能性は低い。その動作範囲では、このプロセスに供給されて液体表面張力と粘度に打ち勝つだけの充分なエネルギーがない。
「過剰な微粒化エネルギー」領域（４０３，４０６）にある（すなわち、それぞれ中心のＮｄ ＊またはＮｌ，ｐｃ ＊値の１０倍より大きいＮｄまたはＮｌ，ｐｃ値を有する）液滴直径は大きすぎて、このプロセスによって製造される可能性は低い。その動作範囲では、プロセスに供給されるエネルギーが大きすぎ、液体表面張力と粘度に打ち勝つのに必要なエネルギーよりもずっと大きい。このような大きな液滴は、最初に液体からつまみ取られると、液体表面張力と粘度よりも過剰な供給エネルギーを用いて、引き続きさらに小さな液滴に分解される。加えて、気相から供給される過剰なエネルギーは、このような場合に考慮されるのが望ましい相互作用流体の運動エネルギー（例えば乱流）およびエンタルピー（例えばジュール－トムソン効果による大幅な温度変化を伴う断熱的なジェット膨張）に、無視できない変化を生じさせる可能性がある。
実施例１
ファージ含有溶液から機能性粒子状製剤を調製している間のバクテリオファージの生存を研究するために、プロセスのあらゆる段階を調査した。製剤化プロセスは、以下の段階：濃縮バクテリオファージ溶菌液を調製すること、バッファ溶液中で溶解液を希釈すること、得られたバクテリオファージ溶液を微粒化して噴霧またはエアロゾル液滴とすること、微粒化された液滴から溶媒を蒸発させ、粒子への液滴の変換を乾燥により誘起させること、および搬送気相から粒子状製造物を捕集すること、を含む。
この実施例では、バクテリオファージ溶液を噴霧またはエアロゾル液滴に微粒化している間のバクテリオファージの生存を研究し、五つの異なる液体微粒化技術：ジェッット噴霧装置（オムロン・コンプエア（Ｏｍｒｏｎ ｃｏｍｐＡＩＲ） ＮＥ－Ｃ８０１）、超音波噴霧装置（ルミスコープ・ポータブル（Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ Ｐｏｒｔａｂｌｅ） ＬＭＳ－６７００）、振動メッシュ噴霧装置（オムロン・マイクロエア（Ｏｍｒｏｎ ＭｉｃｒｏＡｉｒ） ＮＥ－Ｕｌ００）、噴霧ノズル（メインステイズ・アイロニング・スプレー・ボトル（Ｍａｉｎｓｔａｙｓ Ｉｒｏｎｉｎｇ ｓｐｒａｙ ｂｏｔｔｌｅ））、および本開示のサブミクロン液滴微粒化装置、の比較を行った。各微粒化技術は、採用される物理現象や結果として得られる液滴サイズ分布によって異なる。微粒化されることになる液体として水の場合には、ジェット、超音波、および振動メッシュの噴霧装置は、平均直径３～７μｍの液滴を発生させる一方、本開示のサブミクロン液滴微粒化装置は、平均直径～２００ｎｍというずっと小さい液滴を製造し、噴霧ノズルは、直径１００～７００μｍの大幅に大きい液滴を発生させる。
２種類のモデルバクテリオファージＴ４とＰｌの生存を調査した。バクテリオファージＴ４は、大腸菌に感染する悪性コリファージであり、感染は、溶菌ライフサイクルを経ることによって生じ、そのサイクルの結果、感染した菌の細胞とその膜が破壊される。バクテリオファージＰｌは、大腸菌やその他の一部の細菌に感染する温和なコリファージであり、感染は、溶原ライフサイクルを経ることによって生じ、そのサイクルでは、細菌細胞質内の円形のレプリコン（プラスミド）が形成され、宿主細菌が正常に生存と繁殖を続けるが、これは、後の事象（ＵＶ照射や特定の化学物質の存在など）の時点で、溶菌サイクルを介した新しいファージの増殖が生じるまで続く。
両溶菌液中のファージの初期濃度は、供給元で測定されているとおり、１０１０～１０１１ｐｆｕ／ｍＬであった。単位「ｐｆｕ／ｍＬ」（ミリリットル当たりのプラーク形成単位）は、公知のプラークアッセイ技術によって測定される、１ミリリットル体積の試料内の感染性粒子の数を示し、形成された各プラークが一つの感染性ウイルス粒子に対応するという仮定に基づく。実験の前に、初期の溶菌液を、自前で調整したＴＭバッファ（ＴＲＩＳ ＭｇＳＯ４バッファ溶液としても知られ、２５℃でｐＨ＝７．４）を用いて１００倍に希釈した。利用した水は、実験室のＥＤＭミリポア（ＥＤＭ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ） Ｍｉｌｉ－Ｑ／Ｑ－ＰＯＤ浄水システムにより脱イオン化した。バッファ溶液は、プリムス・ステリライザ（Ｐｒｉｍｕｓ Ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｒ） ＰＳＳ５－Ａ－ＭＥＳＤでの使用の前にオートクレーブ滅菌した。溶液のｐＨは、ＰＨＭ２２０ メーターラブ・ラジオメータ・アナリティカルｐＨメータ（ＭｅｔｅｒＬａｂ Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｐＨ ｍｅｔｅｒ）を使用して測定した。
さらなる分析のために、バクテリオファージを含有する製造されたエアロゾルから、発生する液滴を確実かつ安全に捕集するために、三段階の保護レベルを含む実験装置設定を開発した。五つの微粒化装置のうちの一つを、既知の濃度の活性な細菌感染性ファージ粒子を有する調整済みバクテリオファージ溶液で満たした。
図５を参照すると、装置設定（５００）を、以下のとおりに理解することができる。微粒化装置（５０１）は、通気口（５６０）を有する化学ヒュームフード（５５０）内に配置される。活性で細菌を感染させるファージ粒子の既知の濃度を有する調整済みバクテリオファージ溶液（５０３）が、微粒化チャンバ（５０２）内に配置される。圧縮空気の供給源（５０５）が、配管（５０６）を通じて微粒化チャンバ（５０２）内の管（５１０）に提供される。圧縮空気の給送は任意選択で、調整装置（５０７）によって制御されてもよく、そして任意選択で、調整装置の下流に圧力計（５０８）を含んでいてもよい。圧縮空気は、上記のとおり、空気（５１５）中に浮遊した液滴のエアロゾルを製造する。その浮遊物を、ホース（５２５）を介して、ＨＥＰＡフィルタ（５４５）を有する捕集チャンバ（５４０）内に輸送した。捕集チャンバの内部では、エアロゾル流を、フィルタ（５３１）を有するアルミニウム製円筒容器（５３０）を含む冷却された液滴トラップ内に誘導したが、この容器は、溶融水氷浴（５３２）によって少なくとも部分的に取り囲まれていた。冷却された液滴トラップを通過するエアロゾルは冷却され、よってそのエントロピーは減少し、エアロゾル表面積の減少および液滴の合体を促進して、さらに大きな液滴を形成した。重くなった液滴は、液滴トラップの壁面上に沈降し重力のせいで合体して、トラップの底部に液体体積（５３３）を形成した。図４Ａおよび図４Ｂに見られるグラフに基づいて、異なる空気圧を利用してもよい。各実験の終わりに、液滴トラップ内に蓄積された液体を、さらに保管し分析するためにガラス製バイアルに移した。１回の実験実行の典型的な継続時間は約２０分であり、蓄積された液体の質量は通常３００～１０００ｍｇであった。発生したエアロゾル中の液滴が小さいほど、冷却された液滴トラップ内の液体蓄積速度は小さかった。
微粒化を実行する前に、微粒化装置のチャンバを満たすのに使用したバクテリオファージ含有溶液から捕集する液体試料を、冷却された液滴トラップ内に捕集して、＋４℃の冷蔵庫に保存し、ついで分析のためにファージ溶菌液の供給元に返送した。バクテリオファージ試料の微生物学的分析を行い、細菌を感染させるファージの濃度を従来のプラークアッセイ技術（微生物学で用いられる標準的な方法）により決定した。分析は通常、ペトリ皿を使用して実行し、ここで、宿主細胞（我々の研究では大腸菌を使用した）のコンフルエントな単層を、バクテリオファージ（我々の研究ではＴ４またはＰｌファージ）に希釈度を変えて感染させ、ファージの増殖が無差別に広がらないように寒天で覆う。固定された細胞単層内の細胞がファージに感染すると、小さなウイルスプラークが形成される。次いで、その細胞を感染させたファージは溶菌を起こし、隣の細胞に感染を広げることにより増殖することになり、隣の細胞内で感染から溶菌のサイクルが反復される。その結果、感染した細胞領域は、視認できるプラーク（未感染の細胞で囲まれた感染領域であり、チーズの穴に類似している）を作り出すことになり、これは、肉眼でまたは光学顕微鏡を用いて観察することができる。プラークアッセイの実行は時間がかかり、分析されているウイルス粒子によっては、プラークが形成されるまで２～１０日かかる可能性がある。プラークは通常、手作業で計数し、プレートの調整に使用した希釈係数と組み合わせて使用して、試料単位体積あたりのプラーク形成単位数（ｐｆｕ／ｍＬ）を算出する。形成された各プラークが１つの感染性ファージ粒子に由来したとする仮定に基づいて、「試料単位体積あたりのプラーク形成単位」というパラメータは、分析される試料中の生物学的に活性な感染性ファージの数濃度を表す。
微粒化前の液中に存在する活性ファージ濃度と微粒化装置で発生させた液滴として捕集した値の比を計算し、バクテリオファージ生存係数（ε）：ε＝αＮ，ｆ／αＮ，０を導入することによって、バクテリオファージ生存率を定量化することができ、ここで、αＮ，０は、微粒化して液滴にする前の液体中の感染性バクテリオファージの数濃度（バクテリオファージの力価）であり、αＮ，ｆは、微粒化された液滴から捕集された液体試料中の感染性バクテリオファージの数濃度である。ζ＝１－εがバクテリオファージの不活化係数を表すことは注目に値する。
図６および図７は、いくつかの異なる液体微粒化システムについて得られたＴ４バクテリオファージ生存率の実験結果を示している。バクテリオファージ生存係数を比較すると、使用した様々な液体微粒化装置について、Ｔ４ファージの最小生存率は０．２４であることが見出されている。平均液滴直径が０．２μｍである本開示のサブミクロン液滴微粒化装置の場合、バクテリオファージ生存係数の平均は０．４０であり、これは、平均直径３～５μｍという約１０倍大きい液滴を製造した市販の超音波噴霧装置で見いだされる最小の観察値０．２４のほぼ倍である（超音波噴霧装置を用いた反復実験について報告された非現実的な生存係数１．０３は、信頼できない数値として棄却したことに留意されたい）。バクテリオファージ生存係数の最大平均値０．６２が、噴霧ノズルの場合に観測され、この噴霧ノズルは、平均直径２００～６００μｍの最大液滴も製造する。
バクテリオファージＴ４の生存率に関する観察結果は、異なる微粒化システムによってファージ含有液体に加えられる様々な度合いの機械的および化学的ストレスによって説明することができる。超音波は、生物学的液体に影響を及ぼすマイクロキャビテーション現象を誘起することが知られており、よって、超音波噴霧はバクテリオファージにとって有害である可能性があり、結果として低い生存率になる。手動で駆動させる噴霧ノズルは、比較的低い機械的ストレスを与え、液体をサブミリメートルサイズの液滴に崩壊させる。これに対応して、噴霧ノズルのバクテリオファージ生存率は比較的高いが、それでも初期の感染性ファージの４０％程度が不活化されることを示している。最後に、平均直径０．２μｍのサブミクロンサイズ液滴（上述のとおり、これは従来の微粒化方法よって実現されるものよりもずっと小さい）に液体微粒化する本開示のシステムは、超音波噴霧装置と噴霧ノズルの間にあるバクテリオファージ生存率が期待できることを実証している。溶媒の蒸発時間が液滴直径の自乗に比例することを前提にすると、バクテリオファージ含有微粒子材料のエアロゾル製造システムの場合の液滴から粒子への予想変換時間は、本開示のサブミクロン液滴微粒化装置では従来の液体微粒化システムよりも１００～１００，０００倍短くなる。
微粒化された液滴が非常に微細なことに起因して、本開示のサブミクロン液滴微粒化装置は、エアロゾル乾燥誘起粒子形成に室温空気を利用することが可能であり、これは、通常の室温よりもずっと高い温度（噴霧乾燥／凝集／コーティングの場合に＞４５℃）またはずっと低い温度（液滴を－１９６℃の飽和液体窒素に曝す場合の噴霧凍結乾燥）のいずれかを用いる従来のシステムとは対照的である。このことと、観察されたファージ生存係数とを考えると、サブミクロン液滴微粒化装置を備えバクテリオファージ含有粒子のエアロゾルを製造する本開示のシステムは、大きな機械化学的ストレスを加える結果として１：１０００～１：１，０００，０００という低いファージ生存率を生じる噴霧乾燥や噴霧凍結乾燥のような既存のシステムよりもずっと高い全体的なバクテリオファージ生存率を有すると予想される。
実施例２
図４Ａおよび４Ｂのグラフを使用して、ＨＯＣｌ－水および過酸化水素の安定な溶液をサブミクロンエアロゾル液滴に変換した。例えば１～５ｂａｒのΔｐｇｊを用いて、１００ｎｍから１μｍの間の粒子サイズを実現することができた。さらに高い圧力では、粒子サイズを減少させることができ、さらに低い圧力では、粒子サイズを増大させることができた。
実施例３
図４Ａおよび４Ｂのグラフを用いると、水中に分散させたブデソニドの溶液をサブミクロンのエアロゾル液滴に変換することができると予想される。例えば１～５ｂａｒのΔｐｇｊを用いて、１００ｎｍ～１μｍの粒子サイズを実現することができた。さらに高い圧力では、粒子サイズを減少させることができ、さらに低い圧力では、粒子サイズを増大させることができた。
実施例４
図４Ａおよび４Ｂのグラフを用いて、大麻油エマルジョンの溶液を、サブミクロンのエアロゾル液滴に変換することができると予想される。例えば１～５ｂａｒのΔｐｇｊを用いて、～１００ｎｍから１μｍの間の粒子サイズを実現できた。さらに高い圧力では、粒子サイズを減少させることができ、さらに低い圧力では、粒子サイズを増大させることができた。同じ構成で、粘度が３０～６０ｍＰａ－ｓの範囲の２種類の異なる市販大麻油溶液（一つは３３ｍｇ／ｍＬの濃度、一つは１００ｍｇ／ｍＬの濃度）をサブミクロンのエアロゾル液滴に変換した。これらの溶液は、栄養補助食品として販売されていたので、大麻油溶液は、大麻油抽出物以外に添加成分、例えばオメガ３、オメガ６、オメガ９、ならびにビタミンＣおよびＥを含有していた。
実施例５
食卓塩（ＮａＣｌ）の結晶を脱イオン水と４５℃で１５分間、混合することにより、様々な濃度（例えば、０．５～１５％ｗｔ）の脱イオン水中の塩化ナトリウムの溶液を調整した。シリカ（ＳｉＯ２）の前駆体を調整する手順は：テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）、エタノール、脱イオン水、およびＨＣｌ（モル比１：３．８：１：５×１０－５）を６０℃で１２０分間混合し、次いで、室温で最長４３時間の連続攪拌下でエージングした、というものである。チタニア（ＴｉＯ２）粒子の合成には、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド（ＴＩＰＴ）、およびチタン（ＩＶ）ブトキシド（ＴＢＴ）系の前駆体を利用した。ＴｉＯ２のＴＩＰＴ系前駆体を次の３ステップで調整した：ａ）ＴＩＰＴをアセチルアセトン（ａｃａｃ）にゆっくりと加え、１５分間混合した；ｂ）酢酸を脱イオン水中に滴下して加え、攪拌した；ｃ）ＴＩＰＴ－ａｃａｃ溶液を酢酸水溶液に滴下して加え、次いで４５℃下で２０分間攪拌すると、ＴＩＰＴ：ａｃａｃ：酢酸：水＝１：１：１：１３６の最終反応物モル比で黄色透明溶液を得た。ＴＢＴ系ゾルを、ＴＩＰＴ系前駆体と同様のステップで作製したが、水の代わりにエタノールを使用し、反応物の最終的なモル比はＴＩＰＴ：ａｃａｃ：酢酸：エタノール＝１：１：０．２：６．９であった。
異なる濃度のＮａＣｌ水溶液、ＳｉＯ２ゾル、２種類のＴｉＯ２ゾルであるチタン（ＩＶ）テトライソプロポキシドとチタン（ＩＶ）ブトキシドを、記載のとおり調整した。ＳｉＯ２ゾルは、最長４３時間エージングした。まず、前駆体の液体を、ゲージ圧１．５ｂａｒ（ＮａＣｌ－水の溶液、シリカ、およびＴＢＴ系ゾルの場合）、およびゲージ圧２．５ｂａｒ（ＴＩＰＴ系ゾルの場合）の圧力の下で加えられる圧縮空気を用いて微粒化し、合成したナノ粒子を捕集して、走査電子顕微鏡を用いて調べた。ＴＩＰＴ系ゾルの場合にさらに高い微粒化圧力を加えたのは、１．５ｂａｒゲージの空気圧で得られた他の前駆体と比較して、液滴流量がかなり低かったことに起因する。追加の実験では、微粒化空気圧を１～３ｂａｒゲージの範囲で変化させた。
塩溶液の場合には、液滴の乾燥に使用した室内空気の温度と相対湿度は、それぞれ～２３℃と～３０％であった。ＮａＣｌ粒子の形態の分析により、同じ試料に二つの主要な群の存在が示され：（ａ）典型的には３００～５００ｎｍのサイズのくぼんだ立方体状の粒子と、（ｂ）３００ｎｍより小さいサイズの球状の粒子があった。典型的な試料では、球状のＮａＣｌ粒子の数が立方体粒子の数よりも多いことが見出され、平均粒子サイズは２２７ｎｍであった。観察された非立方体の形態は、非晶質構造に起因するものと考えられ、こうした構造が得られたのは、結晶格子の形成時間が液滴の乾燥時間より大きい場合に、塩溶液の初期のサブミクロン液滴から急速に水が蒸発したことに起因する。先に開発したモデルを用いると、実験室空気条件下で５重量％のＮａＣｌ－水溶液の直径２００ｎｍの液滴の乾燥時間を見積もった結果は約４０μｓであり、≒５５ｎｍの最終的な平均粒子径が得られた。さらに一般的には、製造されたエアロゾルのサイズ分布が収まる初期直径２０～２０００ｎｍの５重量％のＮａＣｌ－水滴の場合には、見積もられる特性乾燥時間は０．４～４０００μｓの間に及ぶ一方で、液滴は、乾燥粒子になる前に約３．５倍収縮する。液滴の乾燥に使用した空気速度の測定値が、～０．１～０．５ｍ／ｓ（層流、Ｒｅ＝３００～１６００）であることを前提にすると、単一液滴の乾燥速度論の観点から、発生する液滴は、室内空気中を０．０４～４００μｍ移動した後に乾燥粒子になると予想されるが、一方で、この装置設定における全体的な粒子滞留時間は、～１～５ｓであり、これは必要な乾燥時間よりずっと長い。
シリカゾルのエージング時間が２３、２７．５、３２時間の場合に、ＳｉＯ２キセロゲル粒子を合成した。これらの実験では、前駆体微粒化に使用した圧縮空気のゲージ圧は１．５ｂａｒであり、液滴の乾燥に使用した室内空気の温度と相対湿度は、ＮａＣｌを用いた先の実験と同様であって、それぞれ～２３℃と～３０％であった。同じ操作条件で、２．５、９、および４３時間のゾルエージング時間の場合には、分離した粒子ではなく、亀裂または不規則な表面の形態を有する連続したシリカ膜が得られた。これらの観察結果は、利用したシリカゾル中の化学反応の進行における異なる段階によって説明することができ、この進行によって、ゾルの特性が時間的に変化し、よって、液滴の乾燥速度論と、溶媒の蒸発した後にゾル液滴が粒子を形成する能力とが直接影響を受ける。球状の形態を有する粒子が得られた。最小のＳｉＯ２キセロゲル粒子は、平均直径４１７ｎｍであり、２７．５時間エージングさせたゾルの場合に得られたが、このサイズはＮａＣｌ粒子の約１．８倍大きい。
チタニアキセロゲルは、チタニアゾルの組成に依存して、粒子と、連続した薄膜との両方が形成されることを示しており、ゾルのエージング時間には依存しない。薄膜中に視認できる亀裂は、高真空モードでのＳＥＭ特性評価中に出現した。ＴＢＴ系前駆体の微粒化に使用した圧縮空気のゲージ圧は１．５ｂａｒであったが、一方でＴＩＰＴ系前駆体の場合には、１．５ｂａｒでの液滴生成の速度がかなり低いことに起因して、２．５ｂａｒというさらに高いゲージ圧をかけた。液滴の乾燥に使用した室内空気の温度と相対湿度は、それぞれ～２３℃と～３０％であり、ＮａＣｌとＳｉＯ２の粒子合成を用いた実験の場合と同じであった。分析により、最終製造物の滑らかな球状形態と、得られる粒子の平均サイズがＴＩＰＴ系ゾルからは１０６ｎｍであることとが明らかにされ、これはこの実施例で測定された最も小さい平均粒子サイズである。
上に考察したＮａＣｌ微粒化は、ほとんどの市販の医薬品成分の微粒化に類似のものとすることができることに留意するのが望ましい。少なくともいくつかの実例では、ＡＰＩは、溶媒中に有効材料（すなわち、小分子）を含有する溶液（水性または油性）として提供してもよい。この小分子は、ここで製造された液滴のサイズよりもずっと小さい。そのため、ここで提供された例と同様の手法を用いて、いずれのＡＰＩをもサブミクロン液滴に微粒化できることが予想される。
実施例６
ガソリン、石油系ディーゼル燃料、および０．１～２％ｗｔのアルギン酸ナトリウム水溶液を使用して、エアロゾル液滴を製造した。空気と二酸化炭素気体を０．５から４ｂａｒゲージの間の圧力で供給した。三種類の製造された液滴は、いずれもおよそ１００から２００ｎｍの間の数平均粒子サイズを有している。
当業者は、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識することになろうし、またはこれらを、日常的な実験以上のものを使用せずとも確認できよう。そのような均等物は、以下の請求項によって包含されることが意図される。

Claims (15)

  1. 分散された有効な化学物質または生物学的材料を含む液体を提供すること；
    微粒化チャンバ内の前記液体に気体を含ませて気泡を形成し、前記気泡が前記液体の表面まで上昇するようにすること；
    ガスジェットを、管内の開口部を通して前記微粒化チャンバ内の前記気泡の少なくとも一つに向けて誘導することによって、サブミクロン液滴エアロゾルを形成すること；
    任意選択で、前記サブミクロン液滴エアロゾルの溶媒蒸発によって乾燥粒子エアロゾルを形成すること；および
    任意選択で、前記乾燥粒子エアロゾルを粒子捕集装置に通すことによって、サブミクロン構造化またはナノ構造化粒子の粉末を形成すること、
    を含む、液滴のエアロゾル、粒子のエアロゾル、または粉末を作り出す方法。
  2. 前記分散された有効な化学物質または生物学的材料が、バクテリオファージまたは医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む、請求項１に記載の方法。
  3. ガスジェットを生じさせるために前記管に供給される気体の圧力が、前記液体の粘度を基準にする、請求項１に記載の方法。
  4. 前記液体の粘度が、水の粘度の５倍から１０００倍の間である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記溶媒蒸発が、前記液滴エアロゾルを、０℃から１２０℃の間の温度を有する気体に曝すことを含む、請求項１に記載の方法。
  6. 前記溶媒蒸発ステップが、凍結乾燥を含む、請求項１に記載の方法。
  7. 前記サブミクロン液滴エアロゾルまたは乾燥粒子エアロゾルが、次いで患者に提供される、請求項１に記載の方法。
  8. 前記患者が、呼吸器を用いて治療を受けており、前記サブミクロン液滴エアロゾルまたは乾燥粒子エアロゾルが、前記呼吸器を用いてインラインで導入される、請求項７に記載の方法。
  9. 微粒化チャンバ；
    前記微粒化チャンバ内の管であって、前記管は、液体中に部分的に浸漬されるように構成され、前記管は、前記管の側壁を貫通する複数の開口部を含み、前記複数の開口部は、少なくともいくつかの開口部が、前記液体の表面上の気泡に向けてガスジェットを誘導してサブミクロン液滴エアロゾルを形成するように構成されるよう配置されており、前記液体が、分散された有効な化学物質または生物学的材料を含有する、管；
    任意選択で、前記サブミクロン液滴エアロゾルの溶媒蒸発によって乾燥粒子エアロゾルを形成するように構成される少なくとも一つのチャンバ；および
    任意選択で、前記乾燥粒子エアロゾルから乾燥粒子を捕集するように構成される粒子捕集装置、
    を具備する、液滴のエアロゾル、粒子のエアロゾル、または粉末を作り出すシステム。
  10. 前記分散された有効な化学物質または生物学的材料が、バクテリオファージまたは医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む、請求項９に記載のシステム。
  11. 前記ガスジェットの空気圧が、前記液体の粘度を基準にする、請求項９に記載のシステム。
  12. 前記液体の粘度が、水の粘度の５から１０００倍である、請求項９に記載のシステム。
  13. 前記サブミクロン液滴エアロゾルを、０℃から１２０℃の間の温度を有する気体に曝すように、前記少なくとも一つのチャンバが構成される、請求項９に記載のシステム。
  14. 前記サブミクロン液滴エアロゾルを凍結乾燥に供するように、前記少なくとも一つのチャンバが構成される、請求項９に記載のシステム。
  15. 呼吸器を用いてインラインで導入されるように、前記サブミクロン液滴エアロゾルまたは乾燥粒子エアロゾルが構成される、請求項９に記載のシステム。
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