JP2023518365A - 非急速眼球運動（ｎｒｅｍ）睡眠中の感覚刺激に対する反応に基づく初期認知症バイオマーカ - Google Patents

非急速眼球運動（ｎｒｅｍ）睡眠中の感覚刺激に対する反応に基づく初期認知症バイオマーカ Download PDF

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Abstract

認知症の早期発見のための装置及び方法は、認知症を検知するための従来のシステム及び方法の欠点を克服する。このことは、非急速眼球運動（ＮＲＥＭ：ノンレム）睡眠中等の睡眠中の感覚刺激に対する反応に基づく初期認知症バイオマーカを採用する装置及び方法を提供することにより達成される。

Description

[0001] 本発明は、認知症の早期検出に関するもので、特には、睡眠中、例えば非急速眼球運動（ＮＲＥＭ：ノンレム）睡眠中の感覚刺激に対する反応に基づく初期認知症バイオマーカを使用するための装置及び方法に関する。
[0002] 近年の証拠は、認知症の早期診断が治療の良好な予後を大幅に高めることを示唆している。しかしながら、現在のバイオマーカ、特に行動的又は認知的バイオマーカは、ニューロン及びそれらの接続の喪失をもたらすアミロイド斑の蓄積及び神経原線維又はタウの変化（もつれ）を含む初期の特徴的な脳の変化を検出する感度が不足している。
[0003] ２０３０年までに米国人口の２０％が退職年齢に達し、この割合は２０６０ 年までに２５％に増加するであろう。このような老齢人口に対し独立した生活及び生活の質を確かなものとするには、認知的老齢化を成功させ、異常な認知的衰えの早期検出を確実にすることが必須である。アルツハイマー病（ＡＤ）は、臨床的に識別可能な症状が現れるまでに数十年続くと考えられる広範囲の臨床前段階を有する。文献：Ｒ．Ａ．Ｓｐｅｒｌｉｎｇらによる“Ｔｏｗａｒｄ ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｏｒｋｇｒｏｕｐｓ ｏｎ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，” Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｅｍｅｎｔ．，ｖｏｌ．７，ｎｏ．３，ｐｐ．２８０－９２，２０１１年を参照。確かなことに、臨床的に認知障害と診断されていない、又は軽度認知障害（ＭＣＩ）と診断された個人の死後脳検査は、ＡＤと確認された者と同様の病理学的特徴をしばしば明らかにしている。文献：Ｊ．Ｌ． Ｐｒｉｃｅ及びＪ．Ｃ． Ｍｏｒｒｉｓによる“Ｔａｎｇｌｅｓ ａｎｄ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ ｎｏｎｄｅｍｅｎｔｅｄ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ‘ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａＴ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．４５，ｎｏ．３，ｐｐ．３５８－６８，１９９９年；Ｊ．Ｃ．Ｍｏｒｒｉｓらによる“Ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ ｅａｒｌｙ－ｓｔａｇｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５８，ｎｏ．３，ｐｐ．３９７－４０５，２００１年を参照。
[0004] これらの観察は、早期の介入を促進し、臨床症状の発症を遅延又は予防さえするために、ＡＤの最も初期の臨床前段階にある個人を識別するためのバイオマーカの探求を動機付けた。更に、ＡＤ進行のバイオマーカは、可能性のある疾患修飾療法の効力を追跡するための臨床的有用性も有し得る。文献：Ｓ．Ｅ．Ｃｏｕｎｔｓ，Ｍ．Ｄ． Ｉｋｏｎｏｍｏｖｉｃ，Ｎ．Ｍｅｒｃａｄｏ，Ｉ．Ｅ．Ｖｅｇａ及びＥ．Ｊ．Ｍｕｆｓｏｎによる“Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅａｒｌｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１４，ｎｏ．２０１７，ｐｐ． ３５－５３，２０１６年を参照。
[0005] ＡＤ進行バイオマーカのモデル（文献：Ｃ．Ｒ．Ｊａｃｋらによる“Ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃａｓｃａｄｅ，”Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．９，ｎｏ．１．Ｌａｎｃｅｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，ｐｐ．１１９－２８，２０１０年を参照）によれば、図１に示されるように、脳脊髄液（ＣＳＦ）、Ａβ４２アッセイ、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）アミロイド画像化で検出可能なアミロイドβ（Ａβ）の変化４は、シナプス損失（文献：Ｊ．Ｊａｃｋｓｏｎらによる“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｙｎａｐｓｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，ｖｏｌ．１３，ｎｏ．ＪＵＬ，ｐｐ．１－８，２０１９年を参照）及び神経伝達物質欠損等のシナプス機能不全のマーカ８に先行する。後者は、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）－ＰＥＴ及び機能的磁気共鳴撮像法（ｆＭＲＩ）により識別される。これらの変化は、ニューロン損傷の代理組織として機能するＣＳＦタウ１２の増加と密接に関連している。シナプス機能不全８のラインの左端（すなわち、時間的に最も早い）部分１４は、シナプス機能不全が、検出可能なＡβ沈着の前にアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ε４キャリアで検出可能であり得ることを示している。構造的ＭＲＩにおける脳萎縮１６及び認知機能２０のわずかな低下は、臨床前ＡＤから軽度認知障害（ＭＣＩ）への移行を示している。
[0006] 増加する証拠は、睡眠のマクロ及びミクロ構造の異常を、ＡＤ病理の早期発見のため及び将来の認知障害のリスクを推定するためのマーカと考えるという概念を支持している。文献：Ｂ．Ｐ．Ｌｕｃｅｙらによる“Ｒｅｄｕｃｅｄ ｎｏｎ ｒａｐｉｄ ｅｙｅ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｓｌｅｅｐ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔａｕ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｅａｒｌｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．１１，ｎｏ．４７４，２０１９年を参照。Ｌｕｃｅｙ他は、ＮＲＥＭ（ノンレム）睡眠中の１～２Ｈｚ帯域における脳波（ＥＥＧ）パワーの変化が、症候性（前兆的）ＡＤの初期段階の前又は間におけるタウ病理及び認知障害の識別を可能にし得ることを示唆している。
［0007］ Ａβ負荷に関するＮＲＥＭ睡眠と覚醒との間の相互作用を調整するプロセスに関してＭａｎｄｅｒ等により提案されたモデル（文献：Ｂ．Ａ．Ｍａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｗｉｎｅｒ，Ｗ．Ｊ．Ｊａｇｕｓｔ及びＭ．Ｐ．Ｗａｌｋｅｒによる“Ｓｌｅｅｐ： Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ Ｐａｔｈｗａｙ， Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ， ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ？”Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，ｖｏｌ．３９，ｎｏ．８，ｐｐ．５５２－６６，２０１６年を参照）によれば、図２におけるように、覚醒の間において：
［0008］ － グリムファティック・アミロイド・クリアランスは低く（文献：Ｌ．Ｘｉｅらによる“Ｓｌｅｅｐ ｄｒｉｖｅｓ ｍｅｔＡβｏｌｉｔｅ Ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ Ｂｒａｉｎ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．３４２，ｎｏ．６１５６，ｐｐ．３７３－７７，２０１３年を参照）；
［0009］ － 神経代謝及びニューロンのスパイキング活動は高く（文献：Ｍ．Ｂｕｃｈｓｂａｕｍらによる“Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｇｌｕｃｏｓｅ ＭｅｔＡβｏｌｉｃ Ｒａｔｅ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｌｅｅｐ Ａｓｓｅｓｓｅｄ ｂｙ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，”Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，ｖｏｌ．４５，ｎｏ．１５，ｐｐ．１３４９－５６，１９８９年を参照）；及び
［0010］－ 酸化ストレスは高い（文献：Ｇ．Ｖｉｌｌａｆｕｅｒｔｅ，Ａ．Ｍｉｇｕｅｌ－Ｐｕｇａ，Ｅ．Ｍｕｒｉｌｌｏ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｓ．Ｍａｃｈａｄｏ， Ｅ．Ｍａｎｊａｒｒｅｚ及びＯ．Ａｒｉａｓ－Ｃａｒｒｉｏｎによる“Ｓｌｅｅｐ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ，”Ｏｘｉｄ．Ｍｅｄ．Ｃｅｌｌ．Ｌｏｎｇｅｖ．，ｖｏｌ．２０１５，ｐｐ．１－１５，２０１５年を参照）。
［0011］ これらの要因により、覚醒は高いＡβ負荷を促進させる。Ａβは、今度は、以下を促進させる：
［0012］ － 高い酸化ストレス（文献：Ｓ．Ｍ．Ｙａｔｉｎ，Ｓ．Ｖａｒａｄａｒａｊａｎ，Ｃ．Ｄ．Ｌｉｎｋ及びＤ．ＡΒｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄによる“Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ａｍｙｌｏｉｄ ｂ－βｐｅｐｔｉｄｅ （１－４２），”Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，ｖｏｌ．２０，ｎｏ．３，ｐｐ．３２５－３０，１９９９年を参照）；
［0013］ － 神経細胞の過興奮性（文献：Ｍ．ＴＡβｕｃｈｉらによる“Ｓｌｅｅｐ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ａβ ｔｏ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｅｘｃｉｔＡβｉｌｉｔｙ，”Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，ｖｏｌ．２５，ｎｏ．６，ｐｐ．７０２－１２，２０１５年を参照）；
［0014］ 及び
［0015］ － 恐らく脳アミロイド血管障害を引き起こすことによる、グリファティック・クリアランスの減少（文献：Ｒ．Ｏ．Ｗｅｌｌｅｒ，Ｓ．Ｄ．Ｐｒｅｓｔｏｎ， Ｍ．Ｓｕｂａｓｈ及びＲ．Ｏ．Ｃａｒａｒｅによる“Ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｔｈｅ ａｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ．Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．，ｖｏｌ．１，ｎｏ．２，ｐｐ．１－１３，２００９年を参照）（すなわち、脳内の動脈壁上のアミロイドタンパク質の蓄積）及びＮＲＥＭ睡眠障害。
［0016］ これらの要因は、Ａβがそれ自体の蓄積を促進するように思われる正のフィードバックループを構成する（文献：Ｂ．Ａ．Ｍａｎｄｅｒらによる“Ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｄｅｓｔｒｏｙｓ ｈｕｍａｎ ＮＲＥＭ ｓｌｏｗ ｗａｖｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｍｏｒｙ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，ｖｏｌ．１８，ｎｏ．７，ｐｐ．１－１０，２０１５年を参照）。
［0017］ ノンレム睡眠中においては：
［0018］ － グリムファティックＡβクリアランスは高く（「睡眠は成人の脳からの代謝物クリアランスを促進する」、前出を参照）、
［0019］ － 神経代謝率は低く（文献：Ａ．Ｒ Ｂｒａｕｎらによる“Ｒｅｇｉｏｎａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｓｌｅｅｐ－ｗａｋｅ ｃｙｃｌｅ．Ａｎ Ｈ２１５０ ＰＥＴ ｓｔｕｄｙ，”Ｂｒａｉｎ，ｖｏｌ．１２０，ｎｏ．７，ｐｐ．１１７３－９７，１９９７年を参照）；及び
［0020］ － 活発な細胞プロセスが、酸化損傷を軽減する細胞の回復を促進する （文献：Ｃ．Ａ．Ｅｖｅｒｓｏｎ、Ｃ．Ｊ．Ｈｅｎｃｈｅｎ、Ａ．ＳｚＡβｏ及びＮ． Ｈｏｇｇによる「Ｃｅｌｌ Ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｓｕｌｔｓｉｎｇ ｆｒｏｍ Ｓｌｅｅｐ Ｌｏｓｓ ａｎｄ Ｓｌｅｅｐ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ＬＡβｏｒａｔｏｒｙ Ｒａｔｓ」、Ｓｌｅｅｐ、ｖｏｌ．３７、ｎｏ．１２，ｐｐ．１９２９－４０，２０１４年を参照）。
［0021］ ノンレム睡眠は、健康な睡眠の条件下で、Ａβの蓄積及びＡβ蓄積の悪影響の両方をバランスさせる。
［0022］ しかしながら、病的状態では、Ａβ負荷は積極的にノンレム睡眠を妨害し得る。「ベータアミロイドは、人のＮＲＥＭ徐波及び関連する海馬依存性記憶固定を乱す」、前出。この乱れは、脳アミロイド血管障害によるＡβクリアランスの減少 （「アルツハイマー病の病因及び免疫療法における脳アミロイド血管障害」、前出）と一緒に、ＮＲＥＭ睡眠がＡβ蓄積を最早うまく抑制できない環境を作り出す。このことは、一層高いＡβ凝集を引き起こす悪性の正のフィードバックを悪化させ、ＡＤの進行を加速させる。
［0023］ 初期のＡβ負荷及び／又はタウ病理を検出する方法は知られているが、これらは脳の画像化又はＣＳＦサンプルに依存している。これらは患者にとって負担が大きく費用が掛かり、このことは、それらの実用性及び適用頻度を制限することになる。睡眠中の脳の電気的活動（すなわち、ＥＥＧからの）の分析に基づくアプローチは既知であるが、これらは観察的な性質のものである、すなわち、これらはＮＲＥＭ睡眠中の ＥＥＧパワーの分析に依拠するものである。したがって、認知症の早期検出の改善が望まれるであろう。
［0024］ したがって、本発明の目的は、認知症を検出するための従来のシステム及び方法の欠点を克服する、認知症の早期検出のための改善された装置及び方法を提供することである。
この目的は、本発明の一実施形態によれば、非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）睡眠中等の睡眠中の感覚刺激に対する反応に基づく早期（初期）認知症バイオマーカを使用する装置及び方法を提供することにより達成される。
［0025］ シナプスに悪影響を与えるＡＤの初期の病態生理の場合、検出精度は、睡眠中の感覚刺激を介して脳内の脳皮質ネットワークを調査し、該刺激に対する反応を特徴付けることにより改善できる。実際に、ＮＲＥＭ中の感覚刺激（特に聴覚的又は振動的）は、脳内のシナプスが完全であるとすれば、睡眠徐波の振幅を増加させる（又は高める）ことが知られている。文献：Ｇ．Ｔｏｎｏｎｉ及びＣ．Ｃｉｒｅｌｌｉによる“Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｉｃｅ ｏｆ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ：ｆｒｏｍ ｓｙｎａｐｔｉｃ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｔｏ ｍｅｍｏｒｙ ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ，”Ｎｅｕｒｏｎ，ｖｏｌ．８１，ｎｏ．１，ｐｐ．１２－３４，Ｊａｎ．２０１４年を参照。事実、聴覚刺激を介して徐波の振幅を増加させる感受性は、僅かなシナプスしか関わらない場合、減少されそうである。文献：Ｊ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ａ．Ｌｅｗｉｓ，Ｄ．Ｋｏｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ｂｏｒｎ，Ｈ．－Ｖ．Ｖ．Ｎｇｏによる“Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ａｕｄｉｔｏｒｙ ｃｌｏｓｅｄ－ｌｏｏｐ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｌｅｅｐ ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ ｃｈａｎｇｅｓ ｗｉｔｈ ａｇｅ，”Ｓｌｅｅｐ，ｚｓａａｌ１１，２０１９年を参照。
［0026］ したがって、開示され請求項に記載される概念は、ＡＤ病態におけるシナプス機能不全の早期検出のためのバイオマーカを生じさせるために睡眠中の感覚刺激／反応評価アプローチを有利にも提供する。
［0027］ したがって、開示され請求項に記載された概念の態様は、人の認知機能低下を検出する改良された方法により提供され、該方法の概略の性質は、少なくとも１つの睡眠サイクルの間において前記人の脳波図（ＥＥＧ）信号の少なくとも一部を監視するステップ；前記少なくとも１つの睡眠サイクルの間において前記人に感覚刺激を供給するステップ；前記感覚刺激に反応した前記ＥＥＧ信号の特性を定量化するステップ；モデルを使用して前記特性をシナプスネットワークの過疎化と相関させるステップ；及び前記シナプスネットワークの過疎化を表す出力を生成するステップ；を含むと言える。
［0028］ 開示され請求項に記載された概念の他の態様は、人の認知機能低下を検出するように構成された改良された装置により提供され、該装置の概略の性質は、その概略の性質がプロセッサ及び記憶部を含むと言えるプロセッサ装置；該プロセッサ装置に入力信号を提供するように構成された入力装置；前記プロセッサ装置から出力信号を受信するように構成された出力装置；を含むと言え、前記記憶部は複数の命令を記憶しており、これら命令は前記プロセッサ上で実行された場合に前記プロセッサ装置に：少なくとも１つの睡眠サイクル中に前記人の脳波図（ＥＥＧ）信号の少なくとも一部を監視する動作；前記少なくとも１つの睡眠サイクル中に前記人に感覚刺激を印加する動作；前記感覚刺激に反応したＥＥＧ信号の特性を定量化する動作；モデルを使用して前記特性をシナプスネットワークの過疎化と相関させる動作；及び前記シナプスネットワークの過疎化を表す出力を生成する動作；を含むと言える複数の動作を実行させる。
［0029］ 本発明の上記及び他の目的、フィーチャ及び特徴ならびに関連する構成要素の動作方法及び機能、ならびに部品の組み合わせ及び製造の経済性は、添付図面を参照する以下の記載及び添付請求項考慮するとより一層明らかになるであろう。添付図面の全ては本明細書の一部を形成するもので、これら図面において同様の参照番号は種々の図において対応する部分を示している。しかしながら、図面は例示及び説明のみを目的としており、本発明の限定を定義するものではないと明確に理解すべきである。
［0030］ 図１は、バイオマーカの概要の概略図である。 ［0031］ 図２は、Ａβ負荷に関してＮＲＥＭ睡眠と覚醒との間の相互作用を調節するプロセスのモデルの概略図である。 ［0032］ 図３は、初期ＡＤバイオマーカとしての睡眠中の刺激に対する反応の説明図である。 ［0033］ 図４は、睡眠中の感覚刺激に対する反応におけるＥＥＧ振幅の経時変化を示すグラフである。 ［0034］ 図５は、年齢群対聴覚刺激に対する反応の最大ＥＥＧ振幅、及びＭＣＩ患者との比較を示す箱ひげ図である。 ［0035］ 図６は、開示され請求項に記載された概念による装置を示す。 ［0036］ 図７は、開示され請求項に記載された概念による改善された方法を示す。
［0037］ 本明細書で使用される場合、単数形は、文脈がそうでないと明確に指示しない限り、複数の参照を含む。本明細書で使用される場合、２以上の部分又は要素が「結合される」という記述は、これら部分が直接的に又はリンクが発生する限りにおいて間接的に、すなわち１以上の中間部分又は要素を介して結合され又は一緒に動作することを意味するものとする。本明細書で使用される場合、「直接結合され」とは、２つの要素が互いに直接接触することを意味する。本明細書で使用される場合、「固定的に結合され」又は「固定され」とは、２つの要素が結合され、互いに対して一定の向きを維持しながら１つとして動くことを意味する。
［0038］ 本明細書で使用される場合、用語「一体の」とは、構成要素が単一の部品又はユニットとして形成されていることを意味する。すなわち、別々に作製され、ユニットとして一緒に結合された部品を含む要素は、「一体の」要素又は本体ではない。本明細書で使用される場合、２以上の部分又は構成要素が互いに「係合する」という記述は、これら部分が直接的に又は１以上の中間部分又は構成要素を介して互いに力を及ぼすことを意味するものとする。本明細書で使用される場合、「数」という用語は、１又は１より大きい整数（すなわち、複数）を意味するものとする。
［0039］ 本明細書で使用される方向を示す語句、例えば、限定するものではないが、上、下、左、右、上部、下部、前、後、及びそれらの派生語は、図面に示される要素の向きに関連するもので、請求項に明示的に記載されていない限り、当該請求項を限定するものではない。
［0040］ 開示され請求項に記載された概念の態様が図３に示されている。患者の睡眠ＥＥＧ２２が測定され、ノンレム睡眠がリアルタイムに予測される。文献：Ｅ．Ｂｒｅｓｃｈ，Ｕ．Ｇｒｏｓｓｅｋａｔｈｏｆｅｒ及びＧ．Ｇａｒｃｉａ－Ｍｏｌｉｎａによる“Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｅｐ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｆｏｒ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｓｌｅｅｐ ｓｔａｇｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｓｉｎｇｌｅ ｃｈａｎｎｅｌ ＥＥＧ，”Ｆｒｏｎｔ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，ｖｏｌ．１２，ｎｏ．２０１８，ｐｐ．１－１２，２０１８年；及びＧ．Ｇａｒｃｉａ－ｍｏｌｉｎａらによる“Ｈｙｂｒｉｄ ｉｎ－ｐｈａｓｅ ａｎｄ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｕｄｉｔｏｒｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｓｌｏｗ ｗａｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｓｌｅｅｐ，”ｉｎ ２０１９ ４１ｓｔ Ａｎｎｕａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＩＥＥＥ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ ＥＭＢＣ），２０１９年，ｐｐ．４０５２－５５を参照。ノンレム睡眠を検出したら、睡眠の深さ、例えばデルタ（０．５～４Ｈｚ）パワーとベータ（１５～３０Ｈｚ）パワーとの間の比率、及び睡眠障害の傾向、例えばアルファ（８～１２Ｈｚ）帯域における相対的ＥＥＧパワーに関して伝える睡眠ＥＥＧの特性にしたがって最適化された強度及びタイミングで感覚刺激が供給される。文献：Ｇ．Ｇａｒｃｉａ－Ｍｏｌｉｎａらによる“Ｃｌｏｓｅｄ－ｌｏｏｐ ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｓｌｏｗ－ ｗａｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，”Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｅｎｇ．，ｖｏｌ．１５，ｎｏ．６，ｐｐ．１－１１，２０１８年を参照。
［0041］ 認知症病態の最初期の症状の１つは、皮質シナプスの喪失である。文献：“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｙｎａｐｓｅ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，”前出を参照。睡眠中の感覚刺激に対する反応のＥＥＧ振幅がシナプスの数に直接依存することが知られている。文献：“Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｉｃｅ ｏｆ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ： ｆｒｏｍ ｓｙｎａｐｔｉｃ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｔｏ ｍｅｍｏｒｙ ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ，”前出を参照。したがって、感覚刺激に対する反応のＥＥＧ振幅の減衰は、初期のＡＤ病状の結果であり得るシナプスネットワークの過疎化と、有利にも直接相関する。このことは、シナプスネットワークの過疎化の進行を追跡するのに特に有効である。該方法は、数夜にわたって適用可能であるからである。シナプスネットワークの過疎化は、シナプス損失、ニューロンの破壊、アミロイド蓄積及び／又は種々の他の状態の何れも包含し得ることに留意されたい。当該反応の振幅は年齢とともに減少する（“Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ａｕｄｉｔｏｒｙ ｃｌｏｓｅｄ－ｌｏｏｐ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｌｅｅｐ ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ ｃｈａｎｇｅｓ ｗｉｔｈ ａｇｅ，”前出を参照）が、初期のアミロイド蓄積による減少は、より劇的であると予想される。この概念が、図４に示されている。
［0042］ 開示され請求項に記載される概念において、聴覚刺激（約５０ミリ秒長の短い複数の音の形態の）は、ＮＲＥＭ睡眠中に消費者向け装置（一例は、フィリップス社製のＳｍａｒｔＳｌｅｅｐ（ＴＭ）熟眠ヘッドバンドである）を使用して供給される。本明細書で使用される場合、「複数の」という表現及びその変形は、１の量を含むゼロ以外の任意の量を広く指すものとする。多数の参考文献が、徐波の上昇状態と同相で供給される聴覚刺激が徐波の振幅を増大させることを報告している。文献：Ｇ．Ｇａｒｃｉａ－Ｍｏｌｉｎａらによる“Ｃｌｏｓｅｄ－ｌｏｏｐ ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｓｌｏｗ－ｗａｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，”Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｅｎｇ．，ｖｏｌ．１５，ｎｏ．６，ｐｐ．１－１１，２０１８年；Ｈ．Ｖ．Ｎｇｏ，Ａ．Ｍｉｅｄｅｍａ，Ｉ．Ｆａｕｄｅ，Ｔ．Ｍａｒｔｉｎｅｔｚ，Ｍ．Ｍｏｌｌｅ及びＪ．Ｂｏｒｎによる“Ｄｒｉｖｉｎｇ Ｓｌｅｅｐ Ｓｌｏｗ Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ ｂｙ Ａｕｄｉｔｏｒｙ Ｃｌｏｓｅｄ－Ｌｏｏｐ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ－Ａ Ｓｅｌｆ－Ｌｉｍｉｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，ｖｏｌ．３５，ｎｏ．１７，ｐｐ．６６３０－３８，２０１５年；Ｎ．Ａ．Ｐａｐａｌａｍｂｒｏｓらによる“Ａｃｏｕｓｔｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｌｅｅｐ ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ，”Ｆｒｏｎｔ．Ｈｕｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，ｖｏｌ．１１，ｎｏ．Ｍａｒｃｈ，ｐｐ．１－１４，２０１７年；及びＮ．Ａ．Ｐａｐａｌａｍｂｒｏｓ，Ｓ．Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｔ．Ｃｈｅｎ，Ｇ．Ｓａｎｔｏｓｔａｓｉ，Ｋ．Ａ．Ｐａｌｌｅｒ及びＰ．Ｃ．Ｚｅｅによる“Ａｃｏｕｓｔｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｌｅｅｐ ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，”ｐｐ．１－４２，２０１９年を参照。この効果は、若い被験者（２４．２±０．９歳）において（Ｈ．Ｖ．Ｎｇｏ、Ｔ．Ｍａｒｔｉｎｅｔｚ、Ｊ．Ｂｏｒｎ及びＭ．Ｍｏｌｌｅによる“Ａｕｄｉｔｏｒｙ Ｃｌｏｓｅｄ－Ｌｏｏｐ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｌｅｅｐ Ｓｌｏｗ Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｍｅｍｏｒｙ”Ｎｅｕｒｏｎ、ｖｏｌ．７８、ｎｏ．Ｍａｙ、ｐｐ．１－９、２０１３年を参照）、高齢者（６０～８４歳）において（“Ａｃｏｕｓｔｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｌｅｅｐ ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ，”前出を参照）、及び軽度の認知障害を有する患者においても（“Ａｃｏｕｓｔｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｌｅｅｐ ｓｌｏｗ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，”前出を参照）観察され得る。
［0043］ 睡眠中の聴覚刺激による種々のパイロット（予備）研究からのデータを使用して、年齢に依存するＥＥＧ反応の振幅が、図５のように推定された。当該反応を明確に特徴付けるために、全ての供給された音（トーン）にわたる最大振幅が図５に示されている。軽度認知障害（ＭＣＩ）に冒された３人の被験者からの同様のデータも、図５に示されている。当該反応振幅は年齢とともに概して減少するが、ＭＣＩ患者の反応は明らかに低い。
［0044］ 異常に低いＥＥＧ振幅をスクリーニングするための基準（参照）データは、前述したデータから形成されるデータベースから得ることができ、又は代わりに消費者向け装置若しくは先に例示したＳｍａｒｔＳｌｅｅｐ熟眠ヘッドバンド等の他の装置で収集されたデータから構築することもできる。幾つかの実施形態において、異常に低いＥＥＧ振幅という概念は、年齢層平均よりも低い１標準偏差に対応する。特定の実施形態において、感覚刺激のタイプは、聴覚、振動、嗅覚、又はこれらの組み合わせである。他の実施形態において、ＥＥＧ振幅反応（応答）は、幾つか（例えば５回）の睡眠セッションにわたって推定される。
［0045］ 全世界の人口の急速な高齢化は、睡眠技術を２つの目的のために、すなわち、１）異常な認知機能低下の早期バイオマーカとして；及び２）異常な認知機能低下を予防又は遅らせるために活用することを必須にさせている。開示され請求項に記載された当該概念は、少なくとも第１の目的に、シナプスネットワークの過疎化をＮＲＥＭ睡眠中の感覚刺激に反応するＥＥＧ振幅の定量化を介してモデル化することにより、有利に対処する。早期ＡＤバイオマーカとして機能することに加えて、開示され請求項に記載された当該概念は、可能性のある疾患修飾療法の有効性を追跡するための有利な臨床的有用性も有している。
［0046］ 開示され請求項に記載された概念による改良された装置２４が、図６に概ね示されている。装置２４は、プロセッサ３２及び記憶部３６を含んだプロセッサ装置２８を含むと言える。プロセッサ３２は、マイクロプロセッサ等の多種多様なプロセッサのいずれかであり得る。記憶部３６は、多種多様な記憶装置のいずれかであり得、非一時的記憶媒体として機能する。記憶部３６は、プロセッサ３２上で命令として実行可能であると共に、装置２４に本明細書の他の箇所で説明するような特定の処理を実行させる複数のルーチン５２を記憶している。
［0047］ 記憶部３６は、記憶されたモデル５６を更に有し、該モデルでは認知低下がＥＥＧ信号からの特性と相関される。この点に関し、ＥＥＧ信号２２は、制限なしで、振幅、勾配及びパワースペクトル密度等の多種多様な特性のいずれかを有することができ、睡眠サイクル中において、ＥＥＧ信号２２の任意のそのような所望の特性を定量化できる。例えば、当該ＥＥＧ信号の周波数ドメインにおいて、当該特性は該ＥＥＧ信号における約０．５～４．０Ｈｚの帯域におけるパワースペクトル密度とすることができる。
［0048］ ＥＥＧ信号２２から得られた特性の値又は大きさは、次いで、モデル５６に供給され、該モデルは該特性の値と相関するシナプスネットワークの過疎化に関する値を返信する。モデル５６は、多種多様な方法のいずれかで生成することができ、例示として、一般的な集団ベースのモデルとすることができ、又は、例えば複数ヶ月又は複数年に跨がり得る時間間隔を経て取得され得る複数の睡眠ＥＥＧ記録を使用して構築される個人化された（縦断的）モデルとすることができる。
［0049］ 装置２４は、プロセッサ３２に入力信号を供給する入力装置４４を更に含む。例えば、入力装置４４はＥＥＧ信号成分を検出するＳｍａｒｔＳｌｅｅｐ熟眠ヘッドバンド又は他のそのような装置を含むことができ、したがって、プロセッサ３２に供給される入力信号は、当該人のＥＥＧ信号及び他の入力信号を含み得る。
［0050］ 装置２４はプロセッサ３２からの出力信号を受信する出力装置４８を更に含み、該出力装置は、視覚ディスプレイ上に示されるもの等の視覚出力の形態であり得る、又は生のデータ及び可聴出力等の他の出力を含み得る出力を生成する。更に、出力装置４８は睡眠サイクル中において当該人に前述した感覚刺激を供給する。例えば、当該感覚刺激が可聴的な性質である場合、該刺激は当該人の耳の近くに配置されたスピーカにより出力され得る。例示として、前記ＳｍａｒｔＳｌｅｅｐ熟眠ヘッドバンドは斯様なスピーカを含み、該スピーカは出力装置４８の構成要素であると見なされ得る一方、ＥＥＧ信号２２の成分を検出する該ＳｍａｒｔＳｌｅｅｐ熟眠ヘッドバンドのセンサは入力装置４４の一部であると見なされ得る。
［0051］ したがって、入力装置４４又は少なくともその一部は、当該人に接続され、該人のＥＥＧ信号２２をプロセッサ３２に入力する。所望のレベルの睡眠が検出されたなら、ルーチン５２は、図７に概ね示されるような方法１００を実行する。方法１００の実行の一部として、出力装置４８は、当該人のＥＥＧ信号２２が監視されている睡眠サイクル中に該人に感覚刺激を供給する。したがって、入力装置４４の一部及び出力装置４８の一部は、当該人からＥＥＧ信号２２を検出してプロセッサ３２に入力するため、及び該人に感覚刺激を供給するために、該人の上又は近くに配置されることが理解できる。
［0052］ 開示され請求項に記載された当該概念による改良された方法１００が、図７に概ね示されている。方法１００は、１１０において、睡眠サイクル中にＥＥＧ信号２２を監視するステップを含むと言うことができる。より良い結果を得るために、このような監視は、複数の睡眠サイクルにわたって行うことができ、更に望ましくは、ＥＥＧ信号２２の一部が記憶部３６に保存され、オプションとして、モデル５６を補足するために使用されるように継続的に実行される。
［0053］ 処理は継続し、１２０において、当該人の睡眠の所望のレベルが検出されたなら、ルーチン５２は睡眠サイクル中に該人に感覚刺激を供給する。ＥＥＧ信号２２がルーチン５２により監視される際、ルーチン５２は、感覚刺激の印加に応答して発生するＥＥＧ信号を更に評価し、該ＥＥＧ信号２２の特性を定量化する。この点に関し、該特性は、例示として、感覚刺激の印加により生じるＥＥＧ信号２２の振幅とすることができ、又は該ＥＥＧ信号２２の勾配若しくは他の所望の特性等の他の特性であり得る。
［0054］ ルーチン５２は、次いで１４０において、ＥＥＧ信号２２の定量化された特性を、モデル５６を使用してシナプスネットワークの過疎化と相関させる。この点に関し、モデル５６は、ＥＥＧ信号２２の振幅又は勾配等のＥＥＧ信号２２の特性に関する所与の値が、当該人に帰される所与のシナプスネットワークの過疎化に対応するような一群のデータを含み得る。次いで、処理は継続し、１５０において、ルーチン５２は、当該人のシナプスネットワークの過疎化を表すと共に、出力装置４８により出力される出力を生成する。本明細書の他の箇所で注記されたように、このような出力は、視覚的出力の形態とすることができ、他の装置に入力される生データの形態とすることができ、又は種々の他の形態のいずれかとすることもできる。
［0055］ 請求項において、括弧の間に置かれた参照記号は、当該請求項を限定するものと解釈されるべきではない。「有する」又は「含む」という文言は、請求項に記載されているもの以外の要素又はステップの存在を排除するものではない。幾つかの手段を列挙する装置の請求項において、これらの手段の幾つかは、１つの同一の品目のハードウェアにより具現化され得る。単数形の要素は、複数のそのような要素の存在を排除するものではない。幾つかの手段を列挙する如何なる装置の請求項においても、これらの手段の幾つかは、１つの同一の品目のハードウェアにより具現化され得る。特定の要素が相互に異なる従属クレームに記載されているという単なる事実は、これらの要素を組み合わせて使用できないことを示すものではない。
［0056］ 本発明は現在最も実用的で好ましい実施形態であると考えられるものに基づいて解説目的で詳細に記載されているが、そのような詳細は単に解説目的のためのものであり、本発明は開示された実施形態に限定されるものではなく、反対に、添付請求項の趣旨及び範囲内にある変更及び等価な構成をカバーすることを意図していると理解されるべきである。例えば、本発明は、可能な限りにおいて、任意の実施形態の１以上のフィーチャを、任意の他の実施形態の１以上のフィーチャと組み合わせることができることを想定していると理解されたい。

Claims (16)

  1. 人の認知機能低下を検出する方法であって、
    少なくとも１つの睡眠サイクルの少なくとも一部の間において前記人の脳波図（ＥＥＧ）信号の少なくとも一部を監視するステップ、
    前記少なくとも１つの睡眠サイクルの間において前記人に感覚刺激を供給するステップ、
    前記感覚刺激に反応した前記ＥＥＧ信号の特性を定量化するステップ、
    モデルを使用して前記特性をシナプスネットワークの過疎化と相関させるステップ、及び
    前記シナプスネットワークの過疎化を表す出力を生成するステップ
    を有する、方法。
  2. 前記特性が前記ＥＥＧ信号の一部の振幅である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記特性が前記ＥＥＧ信号の一部の勾配である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記モデルを使用して前記特性をシナプスネットワークの過疎化と相関させるステップが、一般的人口ベースモデルを使用するステップを有する、請求項１に記載の方法。
  5. 前記モデルを使用して前記特性をシナプスネットワークの過疎化と相関させるステップが、或る時間間隔を通して取得された複数の睡眠ＥＥＧ記録を用いて構築された個人化モデルを使用するステップを有する、請求項１に記載の方法。
  6. 前記個人化モデルを使用するステップが、該個人化モデルとして、複数月にわたる累積モデルを使用するステップを有する、請求項５に記載の方法。
  7. 前記特性が、前記ＥＥＧ信号の一部のパワースペクトル密度である、請求項１に記載の方法。
  8. 前記特性が、前記ＥＥＧ信号の周波数ドメインにおける約０．５～４．０Ｈｚの帯域におけるパワースペクトル密度である、請求項１に記載の方法。
  9. 人の認知機能低下を検出する装置であって、
    プロセッサ及び記憶部を有するプロセッサ装置、
    入力信号を前記プロセッサ装置に供給する入力装置、並びに
    前記プロセッサ装置から出力信号を受信する出力装置
    を有し、
    前記記憶部は複数の命令を記憶しており、これら命令は前記プロセッサ上で実行された場合に前記プロセッサ装置に、
    少なくとも１つの睡眠サイクル中に前記人に感覚刺激を印加する動作、
    前記感覚刺激に反応したＥＥＧ信号の特性を定量化する動作、
    モデルを使用して前記特性をシナプスネットワークの過疎化と相関させる動作、及び
    前記シナプスネットワークの過疎化を表す出力を生成する動作
    を含む複数の動作を実行させる、
    装置。
  10. 前記特性が、前記ＥＥＧ信号の一部の振幅である、請求項９に記載の装置。
  11. 前記特性が、前記ＥＥＧ信号の一部の勾配である、請求項９に記載の装置。
  12. 前記モデルを使用して前記特性をシナプスネットワークの過疎化と相関させる動作が、一般的人口ベースモデルを使用する動作を含む、請求項９に記載の装置。
  13. 前記モデルを使用して前記特性をシナプスネットワークの過疎化と相関させる動作が、或る時間間隔を通して取得された複数の睡眠ＥＥＧ記録を使用して構築された個人化モデルを使用する動作を含む、請求項９に記載の装置。
  14. 前記個人化モデルを使用する動作が、該個人化モデルとして複数月にわたる累積モデルを使用する動作を含む、請求項１３に記載の装置。
  15. 前記特性が、前記ＥＥＧ信号の一部のパワースペクトル密度である、請求項９に記載の装置。
  16. 前記特性が、前記ＥＥＧ信号の周波数ドメインにおける約０．５～４．０Ｈｚの帯域におけるパワースペクトル密度である、請求項９に記載の装置。
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