JP2023517372A - 抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステム - Google Patents

Abstract

本発明は、バイオリアクター、クロマトグラフィーおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ使い捨てバッグおよびステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）の中から選ばれる１種以上の材質からなり、培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなることによって、ＳＳ工程システムおよびＳＵ工程システムの利点を同時に得、培養ユニットと精製ユニットの独立運転を通じて交差汚染を防止することができ、制御部を利用して個別培養ユニットから排出される流出ストリームを一つ以上の精製ユニットに流入するように工程システムを設計配置することによって、精製工程のボトルネック現象を防止する抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムに関し、抗体医薬品の製造において前記ハイブリッドシステムを採用する場合、工程の経済性と効率性を向上させることができ、より効率的なスマートファクトリー（ｓｍａｒｔ ｆａｃｔｏｒｙ）の具現が可能になる。

Description

本発明は、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムに関する。

バイオ医薬品は、大きく、バイオ新薬、改良バイオ医薬品（バイオベター）、バイオシミラーに区分され、化学的合成医薬品と比較して、副作用が少なく、研究開発時に前臨床要求資料が少なく、製品効能と安全性の予測が容易であり、相対的に臨床成功確率が高いので、全世界的に積極的な技術開発が行われている。

バイオ医薬品の製造過程は、初期候補物質および細胞株開発、培養工程（ｕｐｓｔｒｅａｍ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ＵＳＰ）、精製工程（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ＤＳＰ）、および製剤化工程の段階で構成され、特にバイオシミラー（ｂｉｏｓｉｍｉｌａｒ）製品生産の場合、培養工程（ＵＳＰ）および精製工程（ＤＳＰ）での工程最適化（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）は、価格競争力に直結しているので、低費用、高純度および高収率でバイオシミラーを製造する工程最適化に対する関心が一層高まっている状況である。

これらのうち、培養工程は、細胞株を解凍した後、初期１リットル未満のフラスコ段階から最終１５，０００リットル以上の生産バイオリアクター段階まで約６週間細胞分裂を通じて細胞の個体数を持続的に増やす過程に該当し、この際、使用される培養方法としては、回分式培養（ｂａｔｃｈ ｃｕｌｔｕｒｅ）、流加式培養（ｆｅｄ－ｂａｔｃｈ ｃｕｌｔｕｒｅ）、連続式培養（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｃｕｌｔｕｒｅ）、かん流式培養（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｃｕｌｔｕｒｅ）などがある。

また、精製工程は、多様なクロマトグラフィーおよびフィルターの操作使用を通じて細胞および細胞残屑が混在する培養液から医薬品に使用されるタンパク質を高純度、高効率で抽出する過程であり、この過程でクロマトグラフィーおよびフィルター使用を通じてカラム精製、ウイルス除去、限外／透析ろ過などの工程が行われる。

一方、上記のような培養および精製工程で使用される構成および装置は、材質の観点から、ステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）と使い捨てバッグまたはチューブを使用するシングルユース（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ，ＳＵ）に区分され、これらのうち、ステンレススチール材質の装置構成を含むＳＳ工程システムは、相対的に大きいスケール（ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ）の具現が容易であり、運転費用（ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｃｏｓｔ）が安く、自動化（ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ）が容易であるという利点があるが、初期設置費用が高くかかり、汚染に脆弱であり、バイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ、生物反応器）の大規模スケール化による精製工程のボトルネック現象（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｂｏｔｔｌｅｎｅｃｋ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）が発生しやすい。

最近になって導入され始めたＳＵ工程システムは、装置構成として、０．１から２，０００リットルの間の体積を有する使い捨てバッグまたはチューブを利用して、ＳＳ工程システムに比べて相対的に低い初期設置費用、汚染時に当該部分だけを切り換えることができるので、相対的に汚染に強いという利点があるが、スケールアップ（ｓｃａｌｅ ｕｐ）に制限点があり、バッグの頻繁な切り換えによって持続的に発生する運転費用、装備の切り換え過程で多くの労働力が投入されるという点などが短所として指摘される。

近年、バイオファーマ（ｂｉｏｐｈａｒｍａ）分野では、臨床試験、商業用医薬品を受託生産（Ｃｏｎｔｒａｃｔ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ＣＭＯ）を提供する企業が増えていて、ひいては、細胞株開発から工程開発、スケールアップ、商業生産までワンストップで提供するサービスの改善も行われている。

このような、バイオファーマＣＭＯ事業において多様な顧客のニーズに合わせるためには、多品種生産と頻繁なＣｈａｎｇｅ ｏｖｅｒによる多くの柔軟性（Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）が要求されるが、従来広く使用されていたＳＳ工程システムの場合、バイオリアクターの随時切り換えが不可能で、生産容量を既設置の装置に合わせなければならない問題がある。また、培養工程のスケールアップに合わせて精製工程での容量も共に大きくならなければならないが、精製のためのカラム（ｃｏｌｕｍｎ）は、一般的に制限されたサイズ（２．０Ｍ）を有していて、精製工程のボトルネック現象が頻繁に発生するので、顧客のニーズに柔軟に対応しにくい問題点がある。

本発明は、上記のような問題点に着目して、バイオファーマＣＭＯ事業において多様な顧客のニーズを適切に反映し、多品種生産と頻繁なＣｈａｎｇｅ ｏｖｅｒによる柔軟性を確保しようとした。これより、抗体医薬品の製造のための培養および精製ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフィーおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ使い捨てバッグおよびステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）の中から選ばれる１種以上の材質からなり、培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなることによって、ＳＳ工程システムおよびＳＵ工程システムの利点を同時に得、培養ユニットと精製ユニットの独立運転を通じて交差汚染を防止し、精製工程のボトルネック現象の防止のために制御部を利用して個別培養ユニットから排出される流出ストリームを一つ以上の精製ユニットに流入するように工程システムを設計配置した、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供しようとする。

なお、本発明が解決しようとする技術的課題は、以上で言及した課題に制限されず、言及されていない他の課題は、下記の記載から本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に明確に理解され得る。

本明細書では、培養工程のための装置構成として、培地を事前に準備する培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）；前記培地準備タンクから培地を伝達されて、培地を貯蔵する培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；解凍した細胞および培地（ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉａ）を含むフィーディングストリーム（ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｔｒｅａｍ）がバイオリアクターに流入する供給ライン；前記フィーディングストリームから解凍した細胞および培地を伝達され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備する一つ以上のバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）；および前記バイオリアクターで培養された細胞を含む培養液が流出ストリーム（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｓｔｒｅａｍ）に排出される排出ライン；を含む一つ以上の培養ユニット（ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）と、精製工程のための装置構成として、バッファーを事前に準備するバッファー準備タンク（ｂｕｆｆｅｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）；前記バッファー準備タンクからバッファーを伝達されて、バッファーを貯蔵するバッファー貯蔵タンク（ｂｕｆｆｅｒ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；前記培養ユニットから伝達された培養液と、前記バッファー貯蔵タンクから伝達されたバッファーを利用して培養液内に混在する不純物を除去して目的タンパク質の純度を高めるクロマトグラフィー；および前記クロマトグラフィー実行の前または後に配置されて、バッファー交換および濃縮を行う一つ以上のろ過装置（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）；を含む、一つ以上の精製ユニット（ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）を含む、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッド（ｈｙｂｒｉｄ）システムであって、前記培養および精製ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフィーおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグ（ｂａｇ）およびステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）の中から選ばれる１種以上の材質からなり、前記培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなる、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供する。

また、本明細書において、同一線上に配置された一つの培養ユニットおよび一つの精製ユニットは、一つの単位スイート（ｓｕｉｔｅ ｕｎｉｔ）を構成し、かつ、前記培養ユニットおよび精製ユニットは、独立して運転され、前記一つの単位スイート内にある培養ユニットは、精製工程のボトルネック現象の防止のために、同じ単位スイートおよび異なる単位スイート内の精製ユニットの中から選ばれる一つ以上の精製ユニットと連結される、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供する。

また、本明細書において、前記ハイブリッドシステムは、一つの単位スイートが配置される層（ｆｌｏｏｒ）が多数の層を成す多層構造を有し、各培養ユニットの排出ラインに沿って排出される流出ストリーム（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｓｔｒｅａｍ）は、制御部により同じ層に位置する同一スイート内の精製ユニットに水平に、異なる層に位置する異なるスイート内の精製ユニットに垂直に流入するように制御される、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供する。

また、本明細書において、前記精製ユニットのクロマトグラフィーは、アフィニティー（ａｆｆｉｎｉｔｙ）クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーおよび混合モードクロマトグラフィーの中から選ばれる１種またはこれらの組み合わせである、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供する。

また、本明細書において、前記精製ユニットのクロマトグラフィーは、前記培養ユニットから伝達された培養液を１次精製するカチオン交換クロマトグラフィー；前記カチオン交換クロマトグラフィーから回収した培養液を２次精製する疎水性相互作用クロマトグラフィー；および前記疎水性相互作用クロマトグラフィーから回収した培養液を３次精製するアニオン交換クロマトグラフィー；が順次に連結されたものである、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供する。

また、本明細書において、前記ろ過装置は、限外ろ過フィルターおよび透析ろ過フィルターの中から選ばれる１種以上のフィルターである、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供する。

また、本明細書において、前記ハイブリッドシステムは、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アルツモマブペンテテート（ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、エクツモマブ（ｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、カプロマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カプロマブ（ｃａｐｒｏｍａｂ）、カプロマブペンデチド（ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ファノレソマブ（ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）－ＣＤ３、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、スレソマブ（ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ブロダルマブ（ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、バピネウズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、デムシズマブ（ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、イノツズマブ（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、マブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、モキセツモマブパスドトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、アドルナーゼアルファ（ａｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ラロニダーゼ（ｌａｒｏｎｉｄａｓｅ）、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ベカプレルミン濃縮物（Ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ｂ、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ａ、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、アガルシダーゼベータ（ａｇａｌｓｉｄａｓｅ ｂｅｔａ）、インターフェロンアルファコン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａｃｏｎ）－１、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ｂ、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ペグインターフェロンアルファ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ａ、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、レテプラーゼ（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２、テネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、ドロトレコギンアルファ（ｄｒｏｔｒｅｃｏｇｉｎ ａｌｆａ）、リロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、メトキシポリエチレングリコール（ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）－エポエチンベータ（ｅｐｏｅｔｉｎ ｂｅｔａ）、Ｃ１エステラーゼ（ｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、イデュルスルファーゼ（ｉｄｕｒｓｕｌｆａｓｅ）、アルグルコシダーゼアルファ（ａｌｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ａｌｆａ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ガルスルファーゼ（ｇａｌｓｕｌｆａｓｅ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）およびインターフェロンガンマ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ）－１ｂからなる群から選ばれる１種以上の抗体医薬品の製造のためのものである、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供する。

本発明によるハイブリッドシステムは、抗体医薬品の製造のための培養および精製ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフィーおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ使い捨てバッグおよびステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）の中から選ばれる１種以上の材質からなり、培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなることによって、ＳＳ工程システムおよびＳＵ工程システムの利点を同時に得、培養ユニットと精製ユニットの独立運転を通じて交差汚染を防止することができる。

また、本発明によるハイブリッドシステムは、制御部を利用して個別培養ユニットから排出される流出ストリームを一つ以上の精製ユニットに流入するように工程システムを設計配置することによって、精製工程のボトルネック現象を防止する。

したがって、抗体医薬品の製造において、前記ハイブリッドシステムを採用する場合、工程の経済性と効率性を向上させることができ、より効率的なスマートファクトリー（ｓｍａｒｔ ｆａｃｔｏｒｙ）の具現が可能となる。

本発明の一実施形態によって、抗体医薬品製造工程で、ＳＵ使い捨てバッグおよびＳＳ材質の装置構成を適切に設計配置したハイブリッド（ｈｙｂｒｉｄ）システムを概略的に示す図である。 本発明の他の一実施形態によって一つの培養ユニットおよび一つの精製ユニットで構成された一つのスイート（ｓｕｉｔｅ）が多数の層で配置された多層構造、および前記一つの培養ユニットから排出された流出ストリームが一つ以上の精製ユニットに流入するように装置構成を設計配置したハイブリッド（ｈｙｂｒｉｄ）システムを概略的に示す図である。 本発明のさらに他の一実施形態によって各培養ユニットの排出ラインに沿って排出される流出ストリームが制御部により同じ層に位置する同一スイート内の精製ユニットに水平に、異なる層に位置する異なるスイート内の精製ユニットに垂直に流入するハイブリッド（ｈｙｂｒｉｄ）システムを概略的に示す図である。

本明細書において使用される用語は、ただ例示的な実施形態を説明するために使用されるものであり、発明を限定しようとする意図ではない。単数の表現は、文脈上明白に異なって意味しない限り、複数の表現を含む。本明細書において、「含む」、「具備する」または「有する」等の用語は、実施された特徴、段階、構成要素またはこれらを組み合わせたものが存在することを指定しようとするものであり、一つまたはそれ以上の他の特徴や段階、構成要素、またはこれらを組み合わせたものの存在または付加可能性をあらかじめ排除しないものと理解すべきである。

また、本発明において、各層または要素が各層または要素の「上に」または「の上に」形成されるものと言及される場合には、各層または要素が直接各層または要素の上に形成されることを意味したり、他の層または要素が各層間、対象体、基材上にさらに形成されることができることを意味する。

発明は、多様な変更を加えることができ、様々な形態を有することができるところ、特定の実施形態を例示し、下記で詳細に説明しようとする。しかしながら、これは、発明を特定の開示形態に対して限定しようとするものではなく、発明の思想および技術範囲に含まれるすべての変更、均等物ないし代替物を含むものと理解すべきである。

本発明において、明細書および請求範囲の全般で使用される用語「スイート（ｓｕｉｔｅ）」は、バイオリアクター、供給ライン、排出ライン、各種センサー、ポート、弁など培養または精製工程のために設けられる一連の装置構成が設計配置された一つの単位空間を意味するものと理解すべきである。

また、本発明において、明細書および請求範囲の全般で使用される用語「部」は、ソフトウェアまたはハードウェア構成要素を意味し、「部」は、所定の役割を行う。ところが、「部」は、ソフトウェアまたはハードウェアに限定される意味ではない。「部」は、アドレッシングすることができる保存媒体に位置するように構成されることもでき、一つまたはそれ以上のプロセッサを再生させるように構成されることもできる。したがって、一例として、「部」は、ソフトウェア構成要素、オブジェクト指向ソフトウェア構成要素、クラス構成要素およびタスク構成要素のような構成要素と、プロセス、関数、属性、プロシーザー、サブルーチン、プログラムコードのセグメント、ドライバー、ファームウェア、マイクロコード、回路、データ、データベース、データ構造、テーブル、アレイおよび変数を含む。構成要素と「部」内で提供される機能は、さらに小さい数の構成要素および「部」に結合されるか、さらなる構成要素と「部」にさらに分離されることができる。

本発明の一実施形態によれば、「部」は、プロセッサおよびメモリで具現されることができる。用語「プロセッサ」は、汎用プロセッサ、中央処理装置（ＣＰＵ）、マイクロプロセッサー、デジタルシグナルプロセッサ（ＤＳＰ）、制御器、マイクロ制御器、状態マシンなどを含むように広く解すべきである。いくつかの環境では、「プロセッサ」は、注文型半導体（ＡＳＩＣ）、プログラマブルロジックデバイス（ＰＬＤ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）等を指すこともできる。用語「プロセッサ」は、例えば、ＤＳＰとマイクロプロセッサーの組み合わせ、複数のマイクロプロセッサーの組み合わせ、ＤＳＰコアと結合した一つ以上のマイクロプロセッサーの組み合わせ、または任意の他のそのような構成の組み合わせのような処理デバイスの組み合わせを指すこともできる。

用語「メモリ」は、電子情報を保存可能な任意の電子コンポーネントを含むように広く解すべきである。用語「メモリ」は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、不揮発性ランダムアクセスメモリ（ＮＶＲＡＭ）、プログラマブル読み出し専用メモリ（ＰＲＯＭ）、消去可能プログラマブル読み出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ）、電気的消去可能ＰＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ、磁気または光学データ記憶装置、レジスターなどのようなプロセッサ読み取り可能な媒体の多様な類型を指すこともできる。プロセッサがメモリから情報を読み出し／読み出すか、メモリに情報を記録できると、メモリは、プロセッサと電子通信状態にあると呼ばれる。プロセッサに集積されたメモリは、プロセッサと電子通信状態にある。

以下、本発明の具体的な実施形態による抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムについてより詳細に説明する。

Ｉｎｔｒａ Ｓｕｉｔｅ Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙの確保
本発明の一実施形態による抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムは、培養工程のための装置構成として、培地を事前に準備する培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）；前記培地準備タンクから培地を伝達されて、培地を貯蔵する培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；解凍した細胞および培地（ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉａ）を含むフィーディングストリーム（ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｔｒｅａｍ）がバイオリアクターに流入する供給ライン；前記フィーディングストリームから解凍した細胞および培地を伝達され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備する一つ以上のバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）；および前記バイオリアクターで培養された細胞を含む培養液が流出ストリーム（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｓｔｒｅａｍ）に排出される排出ライン；を含む一つ以上の培養ユニット（ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）と、

精製工程のための装置構成として、バッファーを事前に準備するバッファー準備タンク（ｂｕｆｆｅｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）；前記バッファー準備タンクからバッファーを伝達されて、バッファーを貯蔵するバッファー貯蔵タンク（ｂｕｆｆｅｒ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；前記培養ユニットから伝達された培養液と、前記バッファー貯蔵タンクから伝達されたバッファーを利用して培養液内に混在する不純物を除去して目的タンパク質の純度を高めるクロマトグラフィー；および前記クロマトグラフィー実行の前または後に配置されて、バッファー交換および濃縮を行う一つ以上のろ過装置（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）；を含む、一つ以上の精製ユニット（ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）を含み、

前記培養および精製ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフィーおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグ（ｂａｇ）およびステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）の中から選ばれる１種以上の材質からなり、前記培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなるものであってもよい。

より詳細に説明すると、抗体医薬品製造工程は、初期候補物質および細胞株開発、培養工程（ＵＳＰ）、精製工程（ＤＳＰ）および製剤化工程の段階で構成される。

まず、培養工程（ＵＳＰ）は、細胞株を解凍した後、初期１リットル未満のフラスコ段階から最終１５，０００リットル以上の生産バイオリアクター段階まで約６週間細胞分裂を通じて細胞の個体数を持続的に増やす過程に該当する。

本発明の一実施形態による、培養ユニット（ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）は、培養工程のための装置構成の集合として、培地を事前に準備する培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）と、培地準備タンクから培地を伝達されて、培地を貯蔵する培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）と、解凍した細胞および培地（ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉａ）を含むフィーディングストリーム（ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｔｒｅａｍ）をバイオリアクターに流入させる供給ラインと、フィーディングストリームから解凍した細胞および培地を伝達され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備する一つ以上のバイオリアクターと、前記バイオリアクターで培養された細胞を含む培養液が流出ストリーム（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｓｔｒｅａｍ）に排出される排出ラインと、を含んでもよい。

次に、精製工程（ＤＳＰ）は、多様なクロマトグラフィーおよびフィルターの操作使用を通じて細胞および細胞残屑が混在する培養液から医薬品に使用されるタンパク質を高純度、高効率で抽出する過程に該当する。

本発明の一実施形態による、精製ユニット（ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）は、精製工程のための装置構成の集合として、バッファーを事前に準備するバッファー準備タンク（ｂｕｆｆｅｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）と、バッファー準備タンクからバッファーを伝達されて、バッファーを貯蔵するバッファー貯蔵タンク（ｂｕｆｆｅｒ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）と、培養ユニットから伝達された培養液と、バッファー貯蔵タンクから伝達されたバッファーを利用して培養液内に混在する不純物を除去して目的タンパク質の純度を高めるクロマトグラフィーと、クロマトグラフィー実行の前または後に配置されて、バッファー交換および濃縮を行う一つ以上のろ過装置（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）と、を含んでもよい。

一方、前記培養および精製工程で使用される構成および装置は、材質の観点から、ステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）と使い捨てバッグまたはチューブを使用するシングルユース（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ，ＳＵ）に区分され、これらのうち、ステンレススチール材質の装置構成を含むＳＳ工程システムは、相対的に大きいスケール（ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ）の具現が容易であり、運転費用（ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｃｏｓｔ）が安く、自動化（ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ）が容易であるという利点があるが、初期設置費用が高くかかり、汚染に脆弱であり、バイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ、生物反応器）の大規模スケール化による精製工程のボトルネック現象（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｂｏｔｔｌｅｎｅｃｋ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）が発生しやすい。

最近になって導入され始めたＳＵ工程システムは、装置構成として、０．１から２，０００リットルの間の体積を有する使い捨てバッグまたはチューブを利用して、ＳＳ工程システムに比べて相対的に低い初期設置費用、汚染時に当該部分だけを切り換えることができるので、相対的に汚染に強いという利点があるが、スケールアップ（ｓｃａｌｅ ｕｐ）に制限点があり、バッグの頻繁な切り換えによって持続的に発生する運転費用、装備の切り換え過程で多くの労働力が投入されるという点などが短所として指摘される。

本発明者らは、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程を構成する培養および装置ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフィーおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ使い捨てバッグおよびステンレススチールの中から選ばれる１種以上の材質からなり、培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなる場合、ＳＳ工程システムおよびＳＵ工程システムの利点を同時に得ることができ、また、培養ユニットと精製ユニットを独立運転させる場合、交差汚染が防止され、ひいては、制御部を利用して個別培養ユニットから排出される流出ストリームを一つ以上の精製ユニットに流入するように工程システムを設計配置する場合、精製工程のボトルネック現象を防止できるという点を確認し、本発明を完成するに至った。

具体的に、本発明の一実施形態によれば、培養および精製ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフィーおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグ（ｂａｇ）およびステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）の中から選ばれる１種以上の材質からなり、前記培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなるものであってもよい（図１参照）。

一例として、培養および精製ユニットの装置構成のうち、核心的な装置構成（Ｃｏｒｅ）であるバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）は、ＳＵ材質からなり、クロマトグラフィーおよびろ過装置は、目的医薬品および当該工程の特性を考慮して流動的にＳＵ材質またはＳＳ材質で構成することができ、相対的に大きい容量が要求され、副次的な装置構成（Ｂｏｄｙ）である培地とバッファーの準備および貯蔵タンクは、ＳＳ材質で構成することができる。一方、本明細書および請求範囲の全般で使用される用語「ＳＵ（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグ（ｂａｇ）」は、ＳＵ使い捨てバッグはもちろん、使い捨てチューブ（ｔｕｂｅ）構成を包括する概念でありうる。

バイオファーマ受託生産（ＣＭＯ）において、バイオリアクター、クロマトグラフィーおよびろ過装置のような核心装置構成をＳＵ材質で構成すると、相対的に軽く、切り換えが容易なＳＵ材質の特性上、目的とする抗体医薬品の種類と量に合わせて構成変更ないし随時切り換えが可能になる。これによって、多様な顧客のニーズに合わせて多品種生産、および頻繁なＣｈａｎｇｅ ｏｖｅｒに対応しやすいだけでなく、工程が行われるスイート（ｓｕｉｔｅ）内柔軟性の確保にも有利であるという利点がある（Ｉｎｔｒａ Ｓｕｉｔｅ Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙの確保）。

また、ＳＵ材質のバイオリアクターは、Ｖｏｌｕｍｅ Ｃａｐａｃｉｔｙ，Ｔｕｒｎｄｏｗｎ Ｒａｔｉｏ，Ｍａｓｓ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔのような要因を考慮して顧客社の要求、目的製品、これによる工程に最適化された装備に随時切り換えが容易であり、クロマトグラフィーおよびろ過装置は、Ｄｙｎａｍｉｃ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃａｐａｃｉｔｙ，Ｌｉｎｅａｒ Ｖｅｌｏｃｉｔｙ，Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ｃａｐａｃｉｔｙ，Ｆｌｏｗ ｒａｔｅのような要因を考慮して、顧客社の要求、目的製品、精製能に最適化された装備に随時切り換えが容易である。

これによって、ＣＭＯ事業において顧客にエンジニアリング的に合理的な費用で最適な生産性を提供することができる。

また、培養および精製工程の装置構成をハイブリッドシステムで構成する場合、相対的に大きいスケール（ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ）の具現が容易であり、運転費用（ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｃｏｓｔ）が安く、自動化（ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ）が容易なＳＳ工程システムの利点および相対的に低い初期設置費用、汚染時に当該部分だけを切り換えることができるので、相対的に汚染に強いＳＵシステムの利点を同時に得ることができる。ひいては、ハイブリッドシステムの構成時、スイート（ｓｕｉｔｅ）内で配置される核心的な装置構成（Ｃｏｒｅ）と副次的な装置構成（Ｂｏｄｙ）を最も隣接するように配置設計する場合、迅速な液体移送が可能であり、装置構成間の連結のためのチューブ（ｔｕｂｅ）の組立時に要求される人力を最小化することができる。

Ｉｎｔｅｒ Ｓｕｉｔｅ Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙの確保
本発明のさらに他の一実施形態による抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムは、同一線上に配置された一つの培養ユニットおよび一つの精製ユニットは、一つの単位スイート（ｓｕｉｔｅ ｕｎｉｔ）を構成し、かつ、前記培養ユニットおよび精製ユニットは、独立して運転され、前記一つの単位スイート内にある培養ユニットは、精製工程のボトルネック現象の防止のために、同じ単位スイートおよび異なる単位スイート内の精製ユニットの中から選ばれる一つ以上の精製ユニットと連結されるものであってもよい。

より詳細に説明すると、一つの単位スイートは、一つの培養ユニットと一つの精製ユニットを含む単位空間であり、前記培養ユニットと精製ユニットは、同一線上に水平に配置され、かつ、培養ユニットおよび精製ユニット順序に配置されることができる。

ただし、一つの単位スイート内に配置された培養ユニットおよび精製ユニットであるとしても、運転は、独立して行われ、これによって、一つの単位スイート内にある培養ユニットは、必ず同じ単位スイート内の精製ユニットと連結されるわけではなく、同じ単位スイートおよび異なる単位スイート内の精製ユニットの中から選ばれる一つ以上の精製ユニットと連結されることができる。

一例として、前記ハイブリッドシステムは、一つの単位スイートが配置される層（ｆｌｏｏｒ）が多数の層を成す多層構造を有し、各培養ユニットの排出ラインに沿って排出される流出ストリーム（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｓｔｒｅａｍ）は、制御部により同じ層に位置する同一スイート内の精製ユニットに水平に、異なる層に位置する異なるスイート内の精製ユニットに垂直に流入するように制御されるものであってもよい（図２参照）。

一方、本明細書において「水平流入」という用語は、培養ユニットの排出ライン自体が必ず水平に形成されて流出ストリームが水平に移動することを意味するものと理解すべきことではなく、排出ラインは、水平および垂直が混在して構成されても、同じ層（同一スイート内）に位置する精製ユニットに流入するものであれば、「水平流入」と理解すべきであり、「垂直流入」という用語は、培養ユニットの排出ラインが同じスイート内でなく、他の層に設けられるスイート内の精製ユニットに流入することを意味するものと理解すべきである。

一方、前記流出ストリームが排出ラインに沿って高い所に伝達されるときは、ＣＯＡ（Ｃｌｅａｎ ａｎｄ Ｏｉｌ ｆｒｅｅ ａｉｒ）を利用して伝達されることができ、低い所に伝達するときは、Ｇｒａｖｉｔｙによって伝達されることができる。

従来、バイオ医薬品製造工程では、培養ユニットと精製ユニットが１：１でマッチングされる形態で工程が構成されることが一般的であった。この場合、精製工程（ＤＳＰ）で使用されるクロマトグラフィーのカラム容量（ｃａｐａｃｉｔｙ）の制限（最大φ２，０００ｍｍ）のため、培養工程（ＵＳＰ）部分でスケールアップを通じて高い生産性を確保しても、精製工程でこれを効果的に処理しないボトルネック現象が慢性的に発生した。一例として、クロマトグラフィー工程の容量（ｃａｐａｃｉｔｙ）不足は、２サイクル（ｃｙｃｌｅｓ）以上のクロマトグラフィー工程を要求するので、工程時間遅延につながる。

他方で、本発明によるハイブリッドシステムは、スケールアップした培養ユニットで培養された細胞が非運転中の一つ以上の精製ユニット、例えば、二つまたは三つの精製ユニットに流入して同時精製が行われ得るので、精製工程を流動的に行うことができ、これによって、精製工程のボトルネック現象を効果的に防止することができる。

一例として、一つの培養工程に多数個の精製ユニットをマッチングしてヒト化ＩｇＧ１単クローン抗体であるトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）を生産する場合、培養ユニットおよび精製ユニットが１：１マッチングされる従来の工程システムに比べて工程時間を革新的に短縮（例えば、１ｄａｙ）することができる（Ｉｎｔｅｒ Ｓｕｉｔｅ Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙの確保）。

一方、前記各培養ユニットの排出ラインに沿って排出される流出ストリームが一つ以上の精製ユニットに流入することは、制御部により制御されるが、前記制御部は、プロセッサおよびメモリの中から選ばれる１種以上の装置構成を含むものであってもよく、プロセッサは、メモリに保存された命令語を行うものであってもよい。一方、プロセッサは、例えば、中央処理ユニット（ＣＰＵ）、グラフィック処理デバイス（ＧＰＵ）または両方を含むものであってもよく、一例として、前記制御部内のプロセッサおよびメモリによって前記工程運転が自動化（調節および制御）される形態でありうる。一例として、本発明の一実施形態による制御部は、ＰＬＣ（Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｌｏｇｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）でありうる。

一方、本発明の一実施形態による前記精製ユニットのクロマトグラフィーは、アフィニティー（ａｆｆｉｎｉｔｙ）クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーおよび混合モードクロマトグラフィーの中から選ばれる１種またはこれらの組み合わせでありうる。

クロマトグラフィーは、宿主細胞を通じて製造される抗体生成物（主活性抗体、異種抗体、宿主細胞タンパク質（ＨＣＰ）、宿主細胞に由来するＤＮＡおよび細胞成長のための因子など）から宿主細胞タンパク質、宿主細胞に由来するＤＮＡなどを除去して高品質の抗体集団を製造する役割を行うものであり、一例として、前記精製ユニットのクロマトグラフィーは、前記培養ユニットから伝達された培養液を１次精製するカチオン交換クロマトグラフィー；前記カチオン交換クロマトグラフィーから回収した培養液を２次精製する疎水性相互作用クロマトグラフィー；および前記疎水性相互作用クロマトグラフィーから回収した培養液を３次精製するアニオン交換クロマトグラフィー；が順次に連結されたものであってもよいが、これに制限されるものではなく、顧客社の要求と抗体医薬品の種類および生産量によって多様に設計変更が可能になる。

一方、本発明の一実施形態によるろ過装置は、限外ろ過フィルターおよび透析ろ過フィルターの中から選ばれる１種以上のフィルターでありうる。

限外ろ過フィルター（ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｆｉｌｔｅｒ，ＵＦ）は、溶媒または小型溶質分子を通過させて巨大分子を維持させる半透過性膜で溶液または懸濁液を処理する任意の技術構成を意味するものであり、限外ろ過フィルターは、溶液または懸濁液で巨大分子の濃度を増加させるために使用できる。

透析ろ過フィルター（ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｆｉｌｔｅｒ，ＤＦ）は、可溶性パーミエイト（ｐｅｒｍｅａｔｅ）内成分を減少させるために、残留物（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ）を溶媒で希釈して再ろ過する特化したろ過に関連した技術構成を意味するものであり、透析ろ過フィルターは、ｐＨ、イオン強度、塩の組成、緩衝剤の組成、または巨大分子の溶液または懸濁液のその他特性を変更するために使用できる。

一方、前記培養ユニットと精製ユニットそれぞれは、中間Ｐｒｏｄｕｃｔおよび工程液を中間貯蔵するＰｒｏｄｕｃｔ貯蔵タンク（Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）をさらに含んで構成されてもよく、前記Ｐｒｏｄｕｃｔ貯蔵タンクは、ＳＳ材質からなってもよい。一方、精製ユニットは、また、ウイルス不活性化、ウイルス除去のための一連の装置構成をさらに含んでもよい。

一方、本発明の一実施形態による前記ハイブリッドシステムは、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アルツモマブペンテテート（ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、エクツモマブ（ｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カプロマブ（ｃａｐｒｏｍａｂ）、カプロマブペンデチド（ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ファノレソマブ（ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）－ＣＤ３、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、スレソマブ（ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ブロダルマブ（ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、バピネウズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、デムシズマブ（ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、イノツズマブ（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、マブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、モキセツモマブパスドトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、アドルナーゼアルファ（ａｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ラロニダーゼ（ｌａｒｏｎｉｄａｓｅ）、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ベカプレルミン濃縮物（Ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ｂ、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ａ、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、アガルシダーゼベータ（ａｇａｌｓｉｄａｓｅ ｂｅｔａ）、インターフェロンアルファコン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａｃｏｎ）－１、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ｂ、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ペグインターフェロンアルファ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ａ、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、レテプラーゼ（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２、テネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、ドロトレコギンアルファ（ｄｒｏｔｒｅｃｏｇｉｎ ａｌｆａ）、リロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、メトキシポリエチレングリコール（ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）－エポエチンベータ（ｅｐｏｅｔｉｎ ｂｅｔａ）、Ｃ１エステラーゼ（ｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、イデュルスルファーゼ（ｉｄｕｒｓｕｌｆａｓｅ）、アルグルコシダーゼアルファ（ａｌｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ａｌｆａ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ガルスルファーゼ（ｇａｌｓｕｌｆａｓｅ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）およびインターフェロンガンマ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ）－１ｂからなる群から選ばれる１種以上の抗体医薬品の製造のためのものであってもよく、バイオ新薬、改良バイオ医薬品（バイオベター）およびバイオシミラーのような抗体医薬品製造工程の全般に多様に活用されることができる。

以上で説明した本発明のハイブリッドシステムは、抗体医薬品の製造のための培養および精製ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフィーおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ使い捨てバッグおよびステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）の中から選ばれる１種以上の材質からなり、培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなることによって、ＳＳ工程システムおよびＳＵ工程システムの利点を同時に得、培養ユニットと精製ユニットの独立運転を通じて交差汚染を防止することができる。

また、本発明のハイブリッドシステムは、制御部を利用して個別培養ユニットから排出される流出ストリームを一つ以上の精製ユニットに流入するように工程システムを設計配置することによって、精製工程のボトルネック現象を防止する。

これによって、抗体医薬品の製造において、前記ハイブリッドシステムを採用する場合、工程の経済性と効率性を向上させることができ、より効率的なスマートファクトリー（ｓｍａｒｔ ｆａｃｔｏｒｙ）の具現が可能になる。

以上、本発明の特定の実施形態が説明され、図示されたが、本発明は、記載された実施形態に限定されるものではなく、本発明の思想および範囲を逸脱することなく、多様に修正および変形できることは、この技術の分野における通常の知識を有する者に自明であろう。したがって、そのような修正例または変形例は、本発明の技術的思想や観点から個別的に理解するのではなく、変形された実施形態は、本発明の特許請求範囲に属すると言える。

本発明は、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムに関する。

バイオ医薬品は、大きく、バイオ新薬、改良バイオ医薬品（バイオベター）、バイオシミラーに区分され、化学的合成医薬品と比較して、副作用が少なく、研究開発時に前臨床要求資料が少なく、製品効能と安全性の予測が容易であり、相対的に臨床成功確率が高いので、全世界的に積極的な技術開発が行われている。

バイオ医薬品の製造過程は、初期候補物質および細胞株開発、培養工程（ｕｐｓｔｒｅａｍ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ＵＳＰ）、精製工程（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ＤＳＰ）、および製剤化工程の段階で構成され、特にバイオシミラー（ｂｉｏｓｉｍｉｌａｒ）製品生産の場合、培養工程（ＵＳＰ）および精製工程（ＤＳＰ）での工程最適化（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）は、価格競争力に直結しているので、低費用、高純度および高収率でバイオシミラーを製造する工程最適化に対する関心が一層高まっている状況である。

これらのうち、培養工程は、細胞株を解凍した後、初期１リットル未満のフラスコ段階から最終１５，０００リットル以上の生産バイオリアクター段階まで約６週間細胞分裂を通じて細胞の個体数を持続的に増やす過程に該当し、この際、使用される培養方法としては、回分式培養（ｂａｔｃｈ ｃｕｌｔｕｒｅ）、流加式培養（ｆｅｄ－ｂａｔｃｈ ｃｕｌｔｕｒｅ）、連続式培養（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｃｕｌｔｕｒｅ）、かん流式培養（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｃｕｌｔｕｒｅ）などがある。

また、精製工程は、多様なクロマトグラフおよびフィルターの操作使用を通じて細胞および細胞残屑が混在する培養液から医薬品に使用されるタンパク質を高純度、高効率で抽出する過程であり、この過程でクロマトグラフおよびフィルターの使用を通じてカラム精製、ウイルス除去、限外／透析ろ過などの工程が行われる。

一方、上記のような培養および精製工程で使用される構成および装置は、材質の観点から、ステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）と使い捨てバッグまたはチューブを使用するシングルユース（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ，ＳＵ）に区分され、これらのうち、ステンレススチール材質の装置構成を含むＳＳ工程システムは、相対的に大きいスケール（ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ）の具現が容易であり、運転費用（ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｃｏｓｔ）が安く、自動化（ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ）が容易であるという利点があるが、初期設置費用が高くかかり、汚染に脆弱であり、バイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ、生物反応器）の大規模スケール化による精製工程のボトルネック現象（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｂｏｔｔｌｅｎｅｃｋ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）が発生しやすい。

最近になって導入され始めたＳＵ工程システムは、装置構成として、０．１から２，０００リットルの間の体積を有する使い捨てバッグまたはチューブを利用して、ＳＳ工程システムに比べて相対的に低い初期設置費用、汚染時に当該部分だけを切り換えることができるので、相対的に汚染に強いという利点があるが、スケールアップ（ｓｃａｌｅ ｕｐ）に制限点があり、バッグの頻繁な切り換えによって持続的に発生する運転費用、装備の切り換え過程で多くの労働力が投入されるという点などが短所として指摘される。

近年、バイオファーマ（ｂｉｏｐｈａｒｍａ）分野では、臨床試験、商業用医薬品を受託生産（Ｃｏｎｔｒａｃｔ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ＣＭＯ）を提供する企業が増えていて、ひいては、細胞株開発から工程開発、スケールアップ、商業生産までワンストップで提供するサービスの改善も行われている。

このような、バイオファーマＣＭＯ事業において多様な顧客のニーズに合わせるためには、多品種生産と頻繁なＣｈａｎｇｅ ｏｖｅｒによる多くの柔軟性（Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）が要求されるが、従来広く使用されていたＳＳ工程システムの場合、バイオリアクターの随時切り換えが不可能で、生産容量を既設置の装置に合わせなければならない問題がある。また、培養工程のスケールアップに合わせて精製工程での容量も共に大きくならなければならないが、精製のためのカラム（ｃｏｌｕｍｎ）は、一般的に制限されたサイズ（２．０Ｍ）を有していて、精製工程のボトルネック現象が頻繁に発生するので、顧客のニーズに柔軟に対応しにくい問題点がある。

本発明は、上記のような問題点に着目して、バイオファーマＣＭＯ事業において多様な顧客のニーズを適切に反映し、多品種生産と頻繁なＣｈａｎｇｅ ｏｖｅｒによる柔軟性を確保しようとした。これより、抗体医薬品の製造のための培養および精製ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ使い捨てバッグおよびステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）の中から選ばれる１種以上の材質からなり、培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなることによって、ＳＳ工程システムおよびＳＵ工程システムの利点を同時に得、培養ユニットと精製ユニットの独立運転を通じて交差汚染を防止し、精製工程のボトルネック現象の防止のために制御部を利用して個別培養ユニットから排出される流出ストリームを一つ以上の精製ユニットに流入するように工程システムを設計配置した、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供しようとする。

なお、本発明が解決しようとする技術的課題は、以上で言及した課題に制限されず、言及されていない他の課題は、下記の記載から本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に明確に理解され得る。

本明細書では、培養工程のための装置構成として、培地を事前に準備する培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）；前記培地準備タンクから培地を移送されて、培地を貯蔵する培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；解凍した細胞および培地（ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉａ）を含むフィーディングストリーム（ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｔｒｅａｍ）がバイオリアクターに流入する供給ライン；前記フィーディングストリームから解凍した細胞および培地を移送され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備する一つ以上のバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）；および前記バイオリアクターで培養された細胞を含む培養液が流出ストリーム（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｓｔｒｅａｍ）に排出される排出ライン；を含む一つ以上の培養ユニット（ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）と、精製工程のための装置構成として、バッファーを事前に準備するバッファー準備タンク（ｂｕｆｆｅｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）；前記バッファー準備タンクからバッファーを移送されて、バッファーを貯蔵するバッファー貯蔵タンク（ｂｕｆｆｅｒ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；前記培養ユニットから移送された培養液と、前記バッファー貯蔵タンクから移送されたバッファーを利用して培養液内に混在する不純物を除去して目的タンパク質の純度を高めるクロマトグラフ；および前記クロマトグラフによるクロマトグラフィーが実行される前または後にバッファー交換および濃縮を行う一つ以上のろ過装置（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）；を含む、一つ以上の精製ユニット（ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）を含む、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッド（ｈｙｂｒｉｄ）システムであって、前記培養および精製ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグ（ｂａｇ）およびステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）の中から選ばれる１種以上の材質からなり、前記培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなる、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供する。

また、本明細書において、同一線上に配置された一つの培養ユニットおよび一つの精製ユニットは、一つの単位スイート（ｓｕｉｔｅ ｕｎｉｔ）を構成し、かつ、前記培養ユニットおよび精製ユニットは、独立して運転され、前記一つの単位スイート内にある培養ユニットは、精製工程のボトルネック現象の防止のために、同じ単位スイートおよび異なる単位スイート内の精製ユニットの中から選ばれる一つ以上の精製ユニットと連結される、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供する。

また、本明細書において、前記ハイブリッドシステムは、一つの単位スイートが配置される層（ｆｌｏｏｒ）が多数の層を成す多層構造を有し、各培養ユニットの排出ラインに沿って排出される流出ストリーム（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｓｔｒｅａｍ）は、制御部により同じ層に位置する同一スイート内の精製ユニットに水平に、異なる層に位置する異なるスイート内の精製ユニットに垂直に流入するように制御される、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供する。

また、本明細書において、前記精製ユニットのクロマトグラフは、アフィニティー（ａｆｆｉｎｉｔｙ）クロマトグラフ、イオン交換クロマトグラフ、疎水性相互作用クロマトグラフおよび混合モードクロマトグラフの中から選ばれる１種またはこれらの組み合わせである、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供する。

また、本明細書において、前記精製ユニットのクロマトグラフは、前記培養ユニットから移送された培養液を１次精製するカチオン交換クロマトグラフ；前記カチオン交換クロマトグラフから回収した培養液を２次精製する疎水性相互作用クロマトグラフ；および前記疎水性相互作用クロマトグラフから回収した培養液を３次精製するアニオン交換クロマトグラフ；が順次に連結されたものである、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供する。

また、本明細書において、前記ろ過装置は、限外ろ過フィルターおよび透析ろ過フィルターの中から選ばれる１種以上のフィルターである、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供する。

また、本明細書において、前記ハイブリッドシステムは、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アルツモマブペンテテート（ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、カプロマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カプロマブ（ｃａｐｒｏｍａｂ）、カプロマブペンデチド（ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ファノレソマブ（ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）－ＣＤ３、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、スレソマブ（ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ブロダルマブ（ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、バピネウズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、デムシズマブ（ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、イノツズマブ（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、マブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、モキセツモマブパスドトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ラロニダーゼ（ｌａｒｏｎｉｄａｓｅ）、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ベカプレルミン濃縮物（Ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ｂ、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ａ、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、アガルシダーゼベータ（ａｇａｌｓｉｄａｓｅ ｂｅｔａ）、インターフェロンアルファコン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａｃｏｎ）－１、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ｂ、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ペグインターフェロンアルファ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ａ、レテプラーゼ（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２、テネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、ドロトレコギンアルファ（ｄｒｏｔｒｅｃｏｇｉｎ ａｌｆａ）、リロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、メトキシポリエチレングリコール（ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）－エポエチンベータ（ｅｐｏｅｔｉｎ ｂｅｔａ）、Ｃ１エステラーゼ（ｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、イデュルスルファーゼ（ｉｄｕｒｓｕｌｆａｓｅ）、アルグルコシダーゼアルファ（ａｌｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ａｌｆａ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ガルスルファーゼ（ｇａｌｓｕｌｆａｓｅ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）およびインターフェロンガンマ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ）－１ｂからなる群から選ばれる１種以上の抗体医薬品の製造のためのものである、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムを提供する。

本発明によるハイブリッドシステムは、抗体医薬品の製造のための培養および精製ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ使い捨てバッグおよびステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）の中から選ばれる１種以上の材質からなり、培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなることによって、ＳＳ工程システムおよびＳＵ工程システムの利点を同時に得、培養ユニットと精製ユニットの独立運転を通じて交差汚染を防止することができる。

また、本発明によるハイブリッドシステムは、制御部を利用して個別培養ユニットから排出される流出ストリームを一つ以上の精製ユニットに流入するように工程システムを設計配置することによって、精製工程のボトルネック現象を防止する。

したがって、抗体医薬品の製造において、前記ハイブリッドシステムを採用する場合、工程の経済性と効率性を向上させることができ、より効率的なスマートファクトリー（ｓｍａｒｔ ｆａｃｔｏｒｙ）の具現が可能となる。

本発明の一実施形態によって、抗体医薬品製造工程で、ＳＵ使い捨てバッグおよびＳＳ材質の装置構成を適切に設計配置したハイブリッド（ｈｙｂｒｉｄ）システムを概略的に示す図である。 本発明の他の一実施形態によって一つの培養ユニットおよび一つの精製ユニットで構成された一つのスイート（ｓｕｉｔｅ）が多数の層で配置された多層構造、および前記一つの培養ユニットから排出された流出ストリームが一つ以上の精製ユニットに流入するように装置構成を設計配置したハイブリッド（ｈｙｂｒｉｄ）システムを概略的に示す図である。 本発明のさらに他の一実施形態によって各培養ユニットの排出ラインに沿って排出される流出ストリームが制御部により同じ層に位置する同一スイート内の精製ユニットに水平に、異なる層に位置する異なるスイート内の精製ユニットに垂直に流入するハイブリッド（ｈｙｂｒｉｄ）システムを概略的に示す図である。

本明細書において使用される用語は、ただ例示的な実施形態を説明するために使用されるものであり、発明を限定しようとする意図ではない。単数の表現は、文脈上明白に異なって意味しない限り、複数の表現を含む。本明細書において、「含む」、「具備する」または「有する」等の用語は、実施された特徴、段階、構成要素またはこれらを組み合わせたものが存在することを指定しようとするものであり、一つまたはそれ以上の他の特徴や段階、構成要素、またはこれらを組み合わせたものの存在または付加可能性をあらかじめ排除しないものと理解すべきである。

また、本発明において、各層または要素が各層または要素の「上に」または「の上に」形成されるものと言及される場合には、各層または要素が直接各層または要素の上に形成されることを意味したり、他の層または要素が各層間、対象体、基材上にさらに形成されることができることを意味する。

発明は、多様な変更を加えることができ、様々な形態を有することができるところ、特定の実施形態を例示し、下記で詳細に説明しようとする。しかしながら、これは、発明を特定の開示形態に対して限定しようとするものではなく、発明の思想および技術範囲に含まれるすべての変更、均等物ないし代替物を含むものと理解すべきである。

本発明において、明細書および請求範囲の全般で使用される用語「スイート（ｓｕｉｔｅ）」は、バイオリアクター、供給ライン、排出ライン、各種センサー、ポート、弁など培養または精製工程のために設けられる一連の装置構成が設計配置された一つの単位空間を意味するものと理解すべきである。

また、本発明において、明細書および請求範囲の全般で使用される用語「部」は、ソフトウェアまたはハードウェア構成要素を意味し、「部」は、所定の役割を行う。ところが、「部」は、ソフトウェアまたはハードウェアに限定される意味ではない。「部」は、アドレッシングすることができる保存媒体に位置するように構成されることもでき、一つまたはそれ以上のプロセッサを再生させるように構成されることもできる。したがって、一例として、「部」は、ソフトウェア構成要素、オブジェクト指向ソフトウェア構成要素、クラス構成要素およびタスク構成要素のような構成要素と、プロセス、関数、属性、プロシーザー、サブルーチン、プログラムコードのセグメント、ドライバー、ファームウェア、マイクロコード、回路、データ、データベース、データ構造、テーブル、アレイおよび変数を含む。構成要素と「部」内で提供される機能は、さらに小さい数の構成要素および「部」に結合されるか、さらなる構成要素と「部」にさらに分離されることができる。

本発明の一実施形態によれば、「部」は、プロセッサおよびメモリで具現されることができる。用語「プロセッサ」は、汎用プロセッサ、中央処理装置（ＣＰＵ）、マイクロプロセッサー、デジタルシグナルプロセッサ（ＤＳＰ）、制御器、マイクロ制御器、状態マシンなどを含むように広く解すべきである。いくつかの環境では、「プロセッサ」は、注文型半導体（ＡＳＩＣ）、プログラマブルロジックデバイス（ＰＬＤ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）等を指すこともできる。用語「プロセッサ」は、例えば、ＤＳＰとマイクロプロセッサーの組み合わせ、複数のマイクロプロセッサーの組み合わせ、ＤＳＰコアと結合した一つ以上のマイクロプロセッサーの組み合わせ、または任意の他のそのような構成の組み合わせのような処理デバイスの組み合わせを指すこともできる。

用語「メモリ」は、電子情報を保存可能な任意の電子コンポーネントを含むように広く解すべきである。用語「メモリ」は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、不揮発性ランダムアクセスメモリ（ＮＶＲＡＭ）、プログラマブル読み出し専用メモリ（ＰＲＯＭ）、消去可能プログラマブル読み出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ）、電気的消去可能ＰＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ、磁気または光学データ記憶装置、レジスターなどのようなプロセッサ読み取り可能な媒体の多様な類型を指すこともできる。プロセッサがメモリから情報を読み出し／読み出すか、メモリに情報を記録できると、メモリは、プロセッサと電子通信状態にあると呼ばれる。プロセッサに集積されたメモリは、プロセッサと電子通信状態にある。

以下、本発明の具体的な実施形態による抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムについてより詳細に説明する。

Ｉｎｔｒａ Ｓｕｉｔｅ Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙの確保
本発明の一実施形態による抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムは、培養工程のための装置構成として、培地を事前に準備する培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）；前記培地準備タンクから培地を移送されて、培地を貯蔵する培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；解凍した細胞および培地（ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉａ）を含むフィーディングストリーム（ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｔｒｅａｍ）がバイオリアクターに流入する供給ライン；前記フィーディングストリームから解凍した細胞および培地を移送され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備する一つ以上のバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）；および前記バイオリアクターで培養された細胞を含む培養液が流出ストリーム（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｓｔｒｅａｍ）に排出される排出ライン；を含む一つ以上の培養ユニット（ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）と、

精製工程のための装置構成として、バッファーを事前に準備するバッファー準備タンク（ｂｕｆｆｅｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）；前記バッファー準備タンクからバッファーを移送されて、バッファーを貯蔵するバッファー貯蔵タンク（ｂｕｆｆｅｒ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；前記培養ユニットから移送された培養液と、前記バッファー貯蔵タンクから移送されたバッファーを利用して培養液内に混在する不純物を除去して目的タンパク質の純度を高めるクロマトグラフ；および前記クロマトグラフによるクロマトグラフィーが実行される前または後にバッファー交換および濃縮を行う一つ以上のろ過装置（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）；を含む、一つ以上の精製ユニット（ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）を含み、

前記培養および精製ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグ（ｂａｇ）およびステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）の中から選ばれる１種以上の材質からなり、前記培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなるものであってもよい。

より詳細に説明すると、抗体医薬品製造工程は、初期候補物質および細胞株開発、培養工程（ＵＳＰ）、精製工程（ＤＳＰ）および製剤化工程の段階で構成される。

まず、培養工程（ＵＳＰ）は、細胞株を解凍した後、初期１リットル未満のフラスコ段階から最終１５，０００リットル以上の生産バイオリアクター段階まで約６週間細胞分裂を通じて細胞の個体数を持続的に増やす過程に該当する。

本発明の一実施形態による、培養ユニット（ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）は、培養工程のための装置構成の集合として、培地を事前に準備する培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）と、培地準備タンクから培地を移送されて、培地を貯蔵する培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）と、解凍した細胞および培地（ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉａ）を含むフィーディングストリーム（ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｔｒｅａｍ）をバイオリアクターに流入させる供給ラインと、フィーディングストリームから解凍した細胞および培地を移送され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備する一つ以上のバイオリアクターと、前記バイオリアクターで培養された細胞を含む培養液が流出ストリーム（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｓｔｒｅａｍ）に排出される排出ラインと、を含んでもよい。

次に、精製工程（ＤＳＰ）は、多様なクロマトグラフおよびフィルターの操作使用を通じて細胞および細胞残屑が混在する培養液から医薬品に使用されるタンパク質を高純度、高効率で抽出する過程に該当する。

本発明の一実施形態による、精製ユニット（ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）は、精製工程のための装置構成の集合として、バッファーを事前に準備するバッファー準備タンク（ｂｕｆｆｅｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）と、バッファー準備タンクからバッファーを移送されて、バッファーを貯蔵するバッファー貯蔵タンク（ｂｕｆｆｅｒ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）と、培養ユニットから移送された培養液と、バッファー貯蔵タンクから移送されたバッファーを利用して培養液内に混在する不純物を除去して目的タンパク質の純度を高めるクロマトグラフと、クロマトグラフによるクロマトグラフィーが実行される前または後にバッファー交換および濃縮を行う一つ以上のろ過装置ろ過装置（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）と、を含んでもよい。

一方、前記培養および精製工程で使用される構成および装置は、材質の観点から、ステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）と使い捨てバッグまたはチューブを使用するシングルユース（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ，ＳＵ）に区分され、これらのうち、ステンレススチール材質の装置構成を含むＳＳ工程システムは、相対的に大きいスケール（ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ）の具現が容易であり、運転費用（ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｃｏｓｔ）が安く、自動化（ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ）が容易であるという利点があるが、初期設置費用が高くかかり、汚染に脆弱であり、バイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ、生物反応器）の大規模スケール化による精製工程のボトルネック現象（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｂｏｔｔｌｅｎｅｃｋ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）が発生しやすい。

最近になって導入され始めたＳＵ工程システムは、装置構成として、０．１から２，０００リットルの間の体積を有する使い捨てバッグまたはチューブを利用して、ＳＳ工程システムに比べて相対的に低い初期設置費用、汚染時に当該部分だけを切り換えることができるので、相対的に汚染に強いという利点があるが、スケールアップ（ｓｃａｌｅ ｕｐ）に制限点があり、バッグの頻繁な切り換えによって持続的に発生する運転費用、装備の切り換え過程で多くの労働力が投入されるという点などが短所として指摘される。

本発明者らは、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程を構成する培養および装置ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ使い捨てバッグおよびステンレススチールの中から選ばれる１種以上の材質からなり、培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなる場合、ＳＳ工程システムおよびＳＵ工程システムの利点を同時に得ることができ、また、培養ユニットと精製ユニットを独立運転させる場合、交差汚染が防止され、ひいては、制御部を利用して個別培養ユニットから排出される流出ストリームを一つ以上の精製ユニットに流入するように工程システムを設計配置する場合、精製工程のボトルネック現象を防止できるという点を確認し、本発明を完成するに至った。

具体的に、本発明の一実施形態によれば、培養および精製ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグ（ｂａｇ）およびステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）の中から選ばれる１種以上の材質からなり、前記培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなるものであってもよい（図１参照）。

一例として、培養および精製ユニットの装置構成のうち、核心的な装置構成（Ｃｏｒｅ）であるバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）は、ＳＵ材質からなり、クロマトグラフおよびろ過装置は、目的医薬品および当該工程の特性を考慮して流動的にＳＵ材質またはＳＳ材質で構成することができ、相対的に大きい容量が要求され、副次的な装置構成（Ｂｏｄｙ）である培地とバッファーの準備および貯蔵タンクは、ＳＳ材質で構成することができる。一方、本明細書および請求範囲の全般で使用される用語「ＳＵ（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグ（ｂａｇ）」は、ＳＵ使い捨てバッグはもちろん、使い捨てチューブ（ｔｕｂｅ）構成を包括する概念でありうる。

バイオファーマ受託生産（ＣＭＯ）において、バイオリアクター、クロマトグラフおよびろ過装置のような核心装置構成をＳＵ材質で構成すると、相対的に軽く、切り換えが容易なＳＵ材質の特性上、目的とする抗体医薬品の種類と量に合わせて構成変更ないし随時切り換えが可能になる。これによって、多様な顧客のニーズに合わせて多品種生産、および頻繁なＣｈａｎｇｅ ｏｖｅｒに対応しやすいだけでなく、工程が行われるスイート（ｓｕｉｔｅ）内柔軟性の確保にも有利であるという利点がある（Ｉｎｔｒａ Ｓｕｉｔｅ Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙの確保）。

また、ＳＵ材質のバイオリアクターは、Ｖｏｌｕｍｅ Ｃａｐａｃｉｔｙ，Ｔｕｒｎｄｏｗｎ Ｒａｔｉｏ，Ｍａｓｓ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔのような要因を考慮して顧客社の要求、目的製品、これによる工程に最適化された装備に随時切り換えが容易であり、クロマトグラフおよびろ過装置は、Ｄｙｎａｍｉｃ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃａｐａｃｉｔｙ，Ｌｉｎｅａｒ Ｖｅｌｏｃｉｔｙ，Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ｃａｐａｃｉｔｙ，Ｆｌｏｗ ｒａｔｅのような要因を考慮して、顧客社の要求、目的製品、精製能に最適化された装備に随時切り換えが容易である。

これによって、ＣＭＯ事業において顧客にエンジニアリング的に合理的な費用で最適な生産性を提供することができる。

また、培養および精製工程の装置構成をハイブリッドシステムで構成する場合、相対的に大きいスケール（ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ）の具現が容易であり、運転費用（ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｃｏｓｔ）が安く、自動化（ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ）が容易なＳＳ工程システムの利点および相対的に低い初期設置費用、汚染時に当該部分だけを切り換えることができるので、相対的に汚染に強いＳＵシステムの利点を同時に得ることができる。ひいては、ハイブリッドシステムの構成時、スイート（ｓｕｉｔｅ）内で配置される核心的な装置構成（Ｃｏｒｅ）と副次的な装置構成（Ｂｏｄｙ）を最も隣接するように配置設計する場合、迅速な液体移送が可能であり、装置構成間の連結のためのチューブ（ｔｕｂｅ）の組立時に要求される人力を最小化することができる。

Ｉｎｔｅｒ Ｓｕｉｔｅ Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙの確保
本発明のさらに他の一実施形態による抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステムは、同一線上に配置された一つの培養ユニットおよび一つの精製ユニットは、一つの単位スイート（ｓｕｉｔｅ ｕｎｉｔ）を構成し、かつ、前記培養ユニットおよび精製ユニットは、独立して運転され、前記一つの単位スイート内にある培養ユニットは、精製工程のボトルネック現象の防止のために、同じ単位スイートおよび異なる単位スイート内の精製ユニットの中から選ばれる一つ以上の精製ユニットと連結されるものであってもよい。

より詳細に説明すると、一つの単位スイートは、一つの培養ユニットと一つの精製ユニットを含む単位空間であり、前記培養ユニットと精製ユニットは、同一線上に水平に配置され、かつ、培養ユニットおよび精製ユニット順序に配置されることができる。

ただし、一つの単位スイート内に配置された培養ユニットおよび精製ユニットであるとしても、運転は、独立して行われ、これによって、一つの単位スイート内にある培養ユニットは、必ず同じ単位スイート内の精製ユニットと連結されるわけではなく、同じ単位スイートおよび異なる単位スイート内の精製ユニットの中から選ばれる一つ以上の精製ユニットと連結されることができる。

一例として、前記ハイブリッドシステムは、一つの単位スイートが配置される層（ｆｌｏｏｒ）が多数の層を成す多層構造を有し、各培養ユニットの排出ラインに沿って排出される流出ストリーム（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｓｔｒｅａｍ）は、制御部により同じ層に位置する同一スイート内の精製ユニットに水平に、異なる層に位置する異なるスイート内の精製ユニットに垂直に流入するように制御されるものであってもよい（図２参照）。

一方、本明細書において「水平流入」という用語は、培養ユニットの排出ライン自体が必ず水平に形成されて流出ストリームが水平に移動することを意味するものと理解すべきことではなく、排出ラインは、水平および垂直が混在して構成されても、同じ層（同一スイート内）に位置する精製ユニットに流入するものであれば、「水平流入」と理解すべきであり、「垂直流入」という用語は、培養ユニットの排出ラインが同じスイート内でなく、他の層に設けられるスイート内の精製ユニットに流入することを意味するものと理解すべきである。

一方、前記流出ストリームが排出ラインに沿って高い所に移送されるときは、ＣＯＡ（Ｃｌｅａｎ ａｎｄ Ｏｉｌ ｆｒｅｅ ａｉｒ）を利用して移送されることができ、低い所に移送するときは、Ｇｒａｖｉｔｙによって移送されることができる。

従来、バイオ医薬品製造工程では、培養ユニットと精製ユニットが１：１でマッチングされる形態で工程が構成されることが一般的であった。この場合、精製工程（ＤＳＰ）で使用されるクロマトグラフのカラム容量（ｃａｐａｃｉｔｙ）の制限（最大φ２，０００ｍｍ）のため、培養工程（ＵＳＰ）部分でスケールアップを通じて高い生産性を確保しても、精製工程でこれを効果的に処理しないボトルネック現象が慢性的に発生した。一例として、クロマトグラフィー工程の容量（ｃａｐａｃｉｔｙ）不足は、２サイクル（ｃｙｃｌｅｓ）以上のクロマトグラフィー工程を要求するので、工程時間遅延につながる。

他方で、本発明によるハイブリッドシステムは、スケールアップした培養ユニットで培養された細胞が非運転中の一つ以上の精製ユニット、例えば、二つまたは三つの精製ユニットに流入して同時精製が行われ得るので、精製工程を流動的に行うことができ、これによって、精製工程のボトルネック現象を効果的に防止することができる。

一例として、一つの培養工程に多数個の精製ユニットをマッチングしてヒト化ＩｇＧ１単クローン抗体であるトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）を生産する場合、培養ユニットおよび精製ユニットが１：１マッチングされる従来の工程システムに比べて工程時間を革新的に短縮（例えば、１ｄａｙ）することができる（Ｉｎｔｅｒ Ｓｕｉｔｅ Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙの確保）。

一方、前記各培養ユニットの排出ラインに沿って排出される流出ストリームが一つ以上の精製ユニットに流入することは、制御部により制御されるが、前記制御部は、プロセッサおよびメモリの中から選ばれる１種以上の装置構成を含むものであってもよく、プロセッサは、メモリに保存された命令語を行うものであってもよい。一方、プロセッサは、例えば、中央処理ユニット（ＣＰＵ）、グラフィック処理デバイス（ＧＰＵ）または両方を含むものであってもよく、一例として、前記制御部内のプロセッサおよびメモリによって前記工程運転が自動化（調節および制御）される形態でありうる。一例として、本発明の一実施形態による制御部は、ＰＬＣ（Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｌｏｇｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）でありうる。

一方、本発明の一実施形態による前記精製ユニットのクロマトグラフは、アフィニティー（ａｆｆｉｎｉｔｙ）クロマトグラフ、イオン交換クロマトグラフ、疎水性相互作用クロマトグラフおよび混合モードクロマトグラフの中から選ばれる１種またはこれらの組み合わせでありうる。

クロマトグラフは、宿主細胞を通じて製造される抗体生成物（主活性抗体、異種抗体、宿主細胞タンパク質（ＨＣＰ）、宿主細胞に由来するＤＮＡおよび細胞成長のための因子など）から宿主細胞タンパク質、宿主細胞に由来するＤＮＡなどを除去して高品質の抗体集団を製造する役割を行うものであり、一例として、前記精製ユニットのクロマトグラフは、前記培養ユニットから移送された培養液を１次精製するカチオン交換クロマトグラフ；前記カチオン交換クロマトグラフから回収した培養液を２次精製する疎水性相互作用クロマトグラフ；および前記疎水性相互作用クロマトグラフから回収した培養液を３次精製するアニオン交換クロマトグラフ；が順次に連結されたものであってもよいが、これに制限されるものではなく、顧客社の要求と抗体医薬品の種類および生産量によって多様に設計変更が可能になる。

一方、本発明の一実施形態によるろ過装置は、限外ろ過フィルターおよび透析ろ過フィルターの中から選ばれる１種以上のフィルターでありうる。

限外ろ過フィルター（ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｆｉｌｔｅｒ，ＵＦ）は、溶媒または小型溶質分子を通過させて巨大分子を維持させる半透過性膜で溶液または懸濁液を処理する任意の技術構成を意味するものであり、限外ろ過フィルターは、溶液または懸濁液で巨大分子の濃度を増加させるために使用できる。

透析ろ過フィルター（ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｆｉｌｔｅｒ，ＤＦ）は、可溶性パーミエイト（ｐｅｒｍｅａｔｅ）内成分を減少させるために、残留物（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ）を溶媒で希釈して再ろ過する特化したろ過に関連した技術構成を意味するものであり、透析ろ過フィルターは、ｐＨ、イオン強度、塩の組成、緩衝剤の組成、または巨大分子の溶液または懸濁液のその他特性を変更するために使用できる。

一方、前記培養ユニットと精製ユニットそれぞれは、中間Ｐｒｏｄｕｃｔおよび工程液を中間貯蔵するＰｒｏｄｕｃｔ貯蔵タンク（Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）をさらに含んで構成されてもよく、前記Ｐｒｏｄｕｃｔ貯蔵タンクは、ＳＳ材質からなってもよい。一方、精製ユニットは、また、ウイルス不活性化、ウイルス除去のための一連の装置構成をさらに含んでもよい。

一方、本発明の一実施形態による前記ハイブリッドシステムは、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アルツモマブペンテテート（ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カプロマブ（ｃａｐｒｏｍａｂ）、カプロマブペンデチド（ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ファノレソマブ（ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）－ＣＤ３、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、スレソマブ（ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ブロダルマブ（ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、バピネウズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、デムシズマブ（ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、イノツズマブ（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、マブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、モキセツモマブパスドトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ラロニダーゼ（ｌａｒｏｎｉｄａｓｅ）、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ベカプレルミン濃縮物（Ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ｂ、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ａ、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、アガルシダーゼベータ（ａｇａｌｓｉｄａｓｅ ｂｅｔａ）、インターフェロンアルファコン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａｃｏｎ）－１、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ｂ、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ペグインターフェロンアルファ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ａ、レテプラーゼ（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２、テネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、ドロトレコギンアルファ（ｄｒｏｔｒｅｃｏｇｉｎ ａｌｆａ）、リロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、メトキシポリエチレングリコール（ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）－エポエチンベータ（ｅｐｏｅｔｉｎ ｂｅｔａ）、Ｃ１エステラーゼ（ｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、イデュルスルファーゼ（ｉｄｕｒｓｕｌｆａｓｅ）、アルグルコシダーゼアルファ（ａｌｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ａｌｆａ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ガルスルファーゼ（ｇａｌｓｕｌｆａｓｅ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）およびインターフェロンガンマ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ）－１ｂからなる群から選ばれる１種以上の抗体医薬品の製造のためのものであってもよく、バイオ新薬、改良バイオ医薬品（バイオベター）およびバイオシミラーのような抗体医薬品製造工程の全般に多様に活用されることができる。

以上で説明した本発明のハイブリッドシステムは、抗体医薬品の製造のための培養および精製ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ使い捨てバッグおよびステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）の中から選ばれる１種以上の材質からなり、培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなることによって、ＳＳ工程システムおよびＳＵ工程システムの利点を同時に得、培養ユニットと精製ユニットの独立運転を通じて交差汚染を防止することができる。

また、本発明のハイブリッドシステムは、制御部を利用して個別培養ユニットから排出される流出ストリームを一つ以上の精製ユニットに流入するように工程システムを設計配置することによって、精製工程のボトルネック現象を防止する。

これによって、抗体医薬品の製造において、前記ハイブリッドシステムを採用する場合、工程の経済性と効率性を向上させることができ、より効率的なスマートファクトリー（ｓｍａｒｔ ｆａｃｔｏｒｙ）の具現が可能になる。

以上、本発明の特定の実施形態が説明され、図示されたが、本発明は、記載された実施形態に限定されるものではなく、本発明の思想および範囲を逸脱することなく、多様に修正および変形できることは、この技術の分野における通常の知識を有する者に自明であろう。したがって、そのような修正例または変形例は、本発明の技術的思想や観点から個別的に理解するのではなく、変形された実施形態は、本発明の特許請求範囲に属すると言える。

Claims (7)

1. 培養工程のための装置構成として、培地を事前に準備する培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）；前記培地準備タンクから培地を伝達されて、培地を貯蔵する培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；解凍した細胞および培地（ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉａ）を含むフィーディングストリーム（ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｔｒｅａｍ）がバイオリアクターに流入する供給ライン；前記フィーディングストリームから解凍した細胞および培地を伝達され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備する一つ以上のバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）；および前記バイオリアクターで培養された細胞を含む培養液が流出ストリーム（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｓｔｒｅａｍ）に排出される排出ライン；を含む一つ以上の培養ユニット（ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）と、
   精製工程のための装置構成として、バッファーを事前に準備するバッファー準備タンク（ｂｕｆｆｅｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）；前記バッファー準備タンクからバッファーを伝達されて、バッファーを貯蔵するバッファー貯蔵タンク（ｂｕｆｆｅｒ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；前記培養ユニットから伝達された培養液と、前記バッファー貯蔵タンクから伝達されたバッファーを利用して培養液内に混在する不純物を除去して目的タンパク質の純度を高めるクロマトグラフィー；および前記クロマトグラフィー実行の前または後に配置されて、バッファー交換および濃縮を行う一つ以上のろ過装置（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）；を含む、一つ以上の精製ユニット（ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）を含む、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッド（ｈｙｂｒｉｄ）システムであって、
   前記培養および精製ユニットの装置構成のうち、バイオリアクター、クロマトグラフィーおよびろ過装置の中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグ（ｂａｇ）およびステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）の中から選ばれる１種以上の材質からなり、前記培地とバッファーの準備および貯蔵タンクの中から選ばれる１種以上の装置は、ＳＳ材質からなる、抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステム。
2. 同一線上に配置された一つの培養ユニットおよび一つの精製ユニットは、一つの単位スイート（ｓｕｉｔｅ ｕｎｉｔ）を構成し、かつ、前記培養ユニットおよび精製ユニットは、独立して運転され、
   前記一つの単位スイート内にある培養ユニットは、精製工程のボトルネック現象の防止のために、同じ単位スイートおよび異なる単位スイート内の精製ユニットの中から選ばれる一つ以上の精製ユニットと連結される、請求項１に記載の抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステム。
3. 前記ハイブリッドシステムは、一つの単位スイートが配置される層（ｆｌｏｏｒ）が多数の層を成す多層構造を有し、
   各培養ユニットの排出ラインに沿って排出される流出ストリーム（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｓｔｒｅａｍ）は、制御部により同じ層に位置する同一スイート内の精製ユニットに水平に、異なる層に位置する異なるスイート内の精製ユニットに垂直に流入するように制御される、請求項２に記載の抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステム。
4. 前記精製ユニットのクロマトグラフィーは、アフィニティー（ａｆｆｉｎｉｔｙ）クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーおよび混合モードクロマトグラフィーの中から選ばれる１種またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載の抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステム。
5. 前記精製ユニットのクロマトグラフィーは、前記培養ユニットから伝達された培養液を１次精製するカチオン交換クロマトグラフィー；前記カチオン交換クロマトグラフィーから回収した培養液を２次精製する疎水性相互作用クロマトグラフィー；および前記疎水性相互作用クロマトグラフィーから回収した培養液を３次精製するアニオン交換クロマトグラフィー；が順次に連結されたものである、請求項４に記載の抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステム。
6. 前記ろ過装置は、限外ろ過フィルターおよび透析ろ過フィルターの中から選ばれる１種以上のフィルターである、請求項１に記載の抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステム。
7. 前記ハイブリッドシステムは、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アルツモマブペンテテート（ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、エクツモマブ（ｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カプロマブ（ｃａｐｒｏｍａｂ）、カプロマブペンデチド（ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ファノレソマブ（ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）－ＣＤ３、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、スレソマブ（ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ブロダルマブ（ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、バピネウズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、デムシズマブ（ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、イノツズマブ（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、マブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、モキセツモマブパスドトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、アドルナーゼアルファ（ａｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ラロニダーゼ（ｌａｒｏｎｉｄａｓｅ）、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ベカプレルミン濃縮物（Ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ｂ、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ａ、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、アガルシダーゼベータ（ａｇａｌｓｉｄａｓｅ ｂｅｔａ）、インターフェロンアルファコン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａｃｏｎ）－１、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ｂ、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ペグインターフェロンアルファ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ａ、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、レテプラーゼ（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２、テネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、ドロトレコギンアルファ（ｄｒｏｔｒｅｃｏｇｉｎ ａｌｆａ）、リロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、メトキシポリエチレングリコール（ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）－エポエチンベータ（ｅｐｏｅｔｉｎ ｂｅｔａ）、Ｃ１エステラーゼ（ｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、イデュルスルファーゼ（ｉｄｕｒｓｕｌｆａｓｅ）、アルグルコシダーゼアルファ（ａｌｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ａｌｆａ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ガルスルファーゼ（ｇａｌｓｕｌｆａｓｅ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）およびインターフェロンガンマ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ）－１ｂからなる群から選ばれる１種以上の抗体医薬品の製造のためのものである、請求項１に記載の抗体医薬品の製造のための培養および精製工程のハイブリッドシステム。
   
   

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