CN113785045A - 生产生物治疗剂的设施和方法 - Google Patents
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Abstract
本文中描述的概念涉及生产设施的实施，所述生产设施可生产用于治疗生物病症的分子，例如生物治疗剂。生物治疗剂可包括多种分子，例如蛋白质、酶和抗体。生产设施可包括多个独立的模块化洁净室，该模块化洁净室包含特定的设备部件以进行用于制备生物治疗剂的过程的一个或更多个方面。模块化洁净室布置成使得由一个模块化洁净室的设备生产的材料可转移至另一个模块化洁净室以进行另外的处理。另外，描述了使用机器学习技术来生成模型的系统和过程，其中该模型可用于预测生物治疗剂生产线的生产率和/或效率度量。此外，模型可生成为控制包括在生产线中的设备部件的运行。
Description
背景技术
可用于治疗多种生物病症的分子的生产通常以相对大的规模进行。例如，可在利用容量为5000L至25,000L的生物反应器的设施中制备蛋白质。通常，为生产这些分子而开发的生产线包括根据特定占地面积(footprint)布置的设备，其在生产设施内不易修改。用于生产特定分子或分子组的设备类型和设备布置缺乏灵活性可限制特定生产线对其他分子的适用性。因此，修改现有的生产线或构建新的生产线以生产不同的分子可提高与向公众提供这些分子相关的成本。反过来，由于开发用于制备单一分子或分子组的设施所需的资源量，制备生物治疗剂的公司通常决定限制他们生产的分子数量。因此，制备用于治疗生物病症的生物治疗剂的成本可导致可使用生物治疗剂进行治疗的生物病症的数量有限，并且可用于治疗给定生物病症的生物治疗剂的数量也可能受到限制。
此外，对制备可用于治疗生物病症的分子的系统的控制可能是复杂的，并且将许多变量考虑在内以优化分子的生产。然而，可能难以辨别可对可使得分子生产更有效的特定制备过程进行的修改，因为用于修改制备过程的技术通常是特别的或轶事的，而不是基于经验数据的。另外，控制系统通常仅限于控制单个设施中的制备过程，而不用于控制不同设施中的一种或更多种分子的制备。因此，从在一个生产设施中制备分子所收集的数据可能不会用于改进在另一个生产设施中相同或不同分子的生产。
附图说明
图1是根据一些实施方式的使用包含在多个模块化洁净室中的设备制备一种或更多种生物治疗剂的架构的一些实施方式的图。
图2是根据一些实施方式的包括可生产病毒灭活合并物的模块化洁净室的环境的实施方式的示意图。
图3是根据一些实施方式的包括可生产病毒过滤生物治疗剂的模块化洁净室的环境的实施方式的示意图。
图4是根据一些实施方式的包括可生产经纯化生物治疗剂的模块化洁净室的环境的实施方式的示意图。
图5是根据一些实施方式的用于分析从多个生产设施获得的数据并且确定用于控制在经纯化生物治疗剂的生产线中使用的设备部件的操作参数的架构的图。
图6是包括多个模块化洁净室的生产设施的布局的图，所述模块化洁净室包括用于生产一种或更多种生物治疗剂的设备部件。
图7示出了根据一些实施方式的用于控制生产经纯化生物治疗剂的生产线的系统的一些实施方式。
图8是根据一些实施方式的用于生成模型的示例性过程的流程图，该模型用于预测与生产线的生产或效率中的至少一个相关的值。
图9是根据一些实施方式的用于实施模型的示例性过程的流程图，该模型用于在生产线的控制中预测与生产线的生产或效率中的至少一个相关的值。
图10是使用具有多个模块化洁净室的生产设施生产生物治疗剂的示例性过程的流程图。
具体实施方式
本文中描述的概念涉及可生产可用于治疗生物病症的分子例如生物治疗剂的生产设施的实施。本文中使用的“生物治疗剂”是指使用来自活生物体例如人、动物、植物、真菌或细菌的细胞制成的、用于制备可治疗生物病症的产品的分子。生物治疗剂可包括多种分子，例如蛋白质、酶和抗体。此外，本文中使用的“生物病症”可指个体的功能和/或结构异常到产生或被威胁产生可检测的异常特征的程度。生物病症的特征可在于指示在一个或更多个群体中偏离生物学规范的外部和/或内部特征、体征和/或症状。生物病症可包括一种或更多种疾病、一种或更多种障碍、一种或更多种损伤、一种或更多种综合征、一种或更多种失能、一种或更多种感染、一种或更多种孤立的症状或者个体的生物结构和/或功能的其他非典型变化形式中的至少一种。
本文中所述的生产设施可包括多个独立的模块化洁净室，所述洁净室包含特定的设备部件以进行用于制备生物治疗剂的过程的一个或更多个方面。模块化洁净室布置成使得由一个模块化洁净室的设备生产的材料可转移至另一个模块化洁净室以进行另外的处理。模块化洁净室可提供小于0.5微米(μm)颗粒/100ft3至0.5μm颗粒/1,000,000ft3的无菌洁净室环境。另外，模块化洁净室之间的材料转移可在不污染被转移材料的情况下进行。
分开的模块化洁净室可包括进行与溶液制备、接种物制备、细胞培养、纯化以及最终产品填充和完成相关的操作的设备。在一些实例中，模块化洁净室可利用多种推车泵(cart pump)、生物反应器、色谱系统、灌注系统、混合容器、过滤装置、温度控制装置、测试装置和材料储存容器。材料可通过偶联至储存容器的气闸送入到模块化洁净室中。储存容器可位于生产设施的暂存区中。在多个实施方式中，储存容器可包含缓冲溶液、中间产物、最终产品、原料、已与流出(bleed)操作一起移出的材料、用于喂养制备过程中使用的细胞的材料(例如葡萄糖)，或其组合。模块化洁净室还可包括材料转移气闸和供人员穿着符合模块化洁净室标准的服装的更衣室。
可基于正在制备的产品来修改包括在单独的模块化洁净室中的设备。例如，配置成使用灌注系统来制备第一生物治疗剂的模块化洁净室可修改为使用分批过程来制备第二生物治疗剂。在另一个实例中，使用离子交换色谱柱进行纯化操作以生产第一生物治疗剂的模块化洁净室可修改为利用亲和色谱技术来生产第二生物治疗剂。因此，为了生产新的生物治疗剂，位于一个或更多个模块化洁净室内的设备可修改为符合生产该新的生物治疗剂所需的占地面积。以此方式，本文中所述的生产设施提供了可用于生产设施的设备的灵活性，并因此，单一生产设施可用于生产多种生物治疗剂而没有大的资本支出来改造生产设施。此外，在需要另外的容量的情况下，可向生产设施添加附加模块化洁净室以提高生物治疗剂的生产。在某些实施方式中，可在生物治疗剂的生产中利用一次性(single use)材料和相应设备。通过将一次性材料与特定设备一起使用，系统的污染可最小化，并且由于操作一次性设备所需的清洁和维护的量减少，制备成本也可最小化。
本文中还描述了用于控制和优化生物治疗剂的制备的系统和技术。可使用机器学习技术分析从生产线获得的数据，以识别在生产率度量方面具有统计学显著性的过程变量。生产率度量可包括有生存力细胞密度、产率和纯度。此外，可使用机器学习技术分析从生产线获得的数据，以确定可修改为影响一个或更多个过程变量的控制变量。过程变量可依赖于控制变量。也就是说，对一个或更多个控制变量的修改可导致一个或更多个过程变量的变化。在一个举例说明性实例中，改变通过色谱系统的流量可影响沿生物治疗剂生产线的一个或更多个点处的二氧化碳水平。在另一个举例说明性实例中，修改生物反应器流出物的温度可影响流出物的溶解氧水平。在一个另外的实例中，生物反应器中的搅拌速度可影响生产线最终产品的有生存力细胞密度。
在常规的生物治疗剂生产线中，由于生化过程的不可预测性，影响生产线的生产率度量的过程变量通常是基于轶事证据确定的，并且通常影响生产率度量的过程变量可能被忽略。另外，可修改为影响过程变量的控制变量在常规系统中也难以识别，并且通常通过尝试与错误和/或在生产失效发生之后被识别。本文中描述的技术和系统涉及主动方法，该方法识别过程变量何时可在值的阈值范围之外并确定可修改为将过程变量保持在其操作范围内的控制变量。
此外，用于生物治疗剂的常规生产线通常以定制的方式构建并且以相对大的规模(例如，5000L或10,000L生物反应器)生产单一生物治疗剂持续数年的时间。因此，特定生物治疗剂的另外生产线的过程变量和控制变量的数据通常不可用。因此，用于确定控制变量的设置的数据仅限于从单一生产线收集的数据。可用于分析以识别影响生产线生产率的过程变量及其各自的控制变量的信息量有限可导致一些重要的过程变量和/或控制变量无法识别或直到发生生物治疗剂的生产失效才被识别。
本文中描述的系统和技术可从已使用模块化洁净室构建的多个生产线获得数据。使用模块化洁净室构建的生产线的设备与处理流之间的相似性可增加可用于对生产线生产率进行分析的数据量。以此方式，可比生物治疗剂的常规生产线更容易地识别单独的生产线的过程变量和控制变量。另外，分析比常规系统中可用的数据更大量的数据使得比常规系统更准确地识别过程变量及其各自的控制变量并且花费的时间更少。
图1是使用包含在多个模块化洁净室中的设备制备一种或更多种生物治疗剂的架构100的一些实施方式的图。架构100可包括生产生物治疗剂的生产设施102。此外，架构100可包括控制系统104，其确定可用于控制包括在生产设施102中的设备的操作的信息。控制系统104可从监测容纳在生产设施102中的生产线的状况的传感器获得数据。控制系统104还可从从生产线提取的材料的测试和/或分析中获得数据。例如，控制系统104可从对从生产线上的不同点提取的材料进行的分析测试获得结果。
控制系统104可使用一种或更多种机器学习技术分析从生产设施102获得的数据。在一些具体实施方式中，控制系统104可实施偏最小二乘分析以开发预测生产线的一个或更多个生产率度量的一个或更多个模型。例如，控制系统104可开发用于预测生产线的有生存力细胞密度的模型。该模型可包括影响生产线的有生存力细胞密度的许多生产线过程变量。控制系统104还可分析从生产设施102获得的数据以确定可对过程变量具有影响的一个或更多个控制变量。控制系统104可向包括在生产设施102中的多个设备部件发送控制指令以引起一个或更多个过程变量的值的变化。为了举例说明，控制系统104可确定有生存力细胞密度在阈值范围之外并且确定储存在储存容器中的材料的pH将提高以使有生存力细胞密度回到阈值范围内。继续这个实例，控制系统104可向生产设施102中的泵发送指令以将酸或碱添加至储存容器，酸或碱的量可将储存在储存容器中的材料的pH修改为与阈值范围内的有生存力细胞密度相对应的水平。
在多个实施方式中，控制系统104可从包括生产设施102在内的多个生产设施获得数据，以确定用于预测生产设施处的生产率度量的模型。在一些情况下，控制系统104可开发单个模型，其可用于预测用于一种或更多种生物治疗剂的多个生产设施处的生产率度量。例如，控制系统104可确定用于预测多个生产设施处的生物治疗剂生产线的有生存力细胞密度的模型。在另外的情况下，控制系统104可确定单独的模型，其用于使用从多个生产设施获得的数据来预测多个生产设施处的生产率度量。为了举例说明，控制系统104可基于从生产设施102获得的数据和从附加生产设施获得的附加数据来确定用于预测生产设施102处的有生存力细胞密度的模型。
生产设施102可包括多个模块化洁净室，其包括作为用于制备生物治疗剂的生产线的一部分的设备。单独的模块化洁净室可包括用于制备生物治疗剂的设备的子设备。由来自模块化洁净室之一的设备生产的材料可转移至另一个模块化洁净室以进行进一步处理，直到生产出最终的生物治疗剂。在某些实施方式中，最终的生物治疗剂的包装或储存可在至少一个模块化洁净室中进行。
在图1的举例说明性实施方式中，生产设施102包括第一模块化洁净室106、第二模块化洁净室108、第三模块化洁净室110、第四模块化洁净室112、第五模块化洁净室114和第六模块化洁净室116。单独的模块化洁净室106、108、110、112、114、116可符合单独的模块化洁净室106、108、110、112、114、116内空气传播特定水平的一个或更多个国际标准。例如，模块化洁净室106、108、110、112、114、116可符合国际标准化组织(InternationalOrganization for Standardization，ISO)规定的洁净室等级。洁净室的ISO分类规定了洁净室中可存在的阈值大小的颗粒的数量。在一个具体实例中，具有以下的洁净室可归类为ISO 5洁净室：最大100,000个颗粒/m3(尺寸不大于0.1μm)，最大23,700个颗粒/m3(尺寸不大于0.2μm)，最大10,200个颗粒/m3(尺寸不大于0.3μm)，最大3520个颗粒/m3(尺寸不大于0.5μm)，并且最大832个颗粒/m3(尺寸不大于1μm)。模块化洁净室106、108、110、112、114、116还可符合其他洁净室标准，例如欧盟(EU)洁净室良好生产规范(Good ManufacturingPractice，GMP)分类。在多个实施方式中，模块化洁净室106、108、110、112、114、116中的单独的模块化洁净室可符合ISO 5级洁净室、ISO 6级洁净室、ISO 7级洁净室、ISO 8级洁净室或ISO 9级洁净室的要求。
在一些举例说明性实例中，生产设施102可具有约10,000ft2至约75,000ft2的面积、约15,000ft2至约50,000ft2的面积或者约20,000ft2至约30,000ft2的面积。另外，单独的模块化洁净室106、108、110、112、114、116可具有约400ft2至约2000ft2、约600ft2至约1,500ft2或者约700ft2至约1,000ft2的面积。生产设施102还可包括暂存区118，其包括储存材料的容器120，所述材料可被送入到包括在模块化洁净室106、108、110、112、114、116中的一个或更多个中的设备中。暂存区可包括未被模块化洁净室106、108、110、112、114、116占据的生产设施102的至少一部分。在图1的举例说明性实例中，暂存区可包括位于生产设施102内部的容器120(1)至120(12)。在另一些实施方式中，容器120(1)至120(12)中的一个或更多个可位于生产设施102的其他部分中。例如，容器120(1)至120(12)中的一个或更多个可沿生产设施102的外围部分定位或位于相邻的模块化洁净室之间，例如模块化洁净室106与模块化洁净室108之间。此外，虽然图1的举例说明性实例中所示的生产设施102具有12个容器120，但在另一些实施方式中，生产设施102可包括更多的容器或更少的容器。除暂存区118和模块化洁净室120之外，生产设施102还可包括图1中未示出的其他区域，例如大堂、会议室、公用设施空间、仓库储存、质量控制设施、行政办公室，其组合等。
储存在容器120中的材料可通过包括在模块化洁净室106、108、110、112、114、116中的多个入口端口被送入到单独的模块化洁净室106、108、110、112、114、116中。例如，来自容器120(1)的材料可通过入口端口122被送入到模块化洁净室106中，并且来自容器120(2)的材料可通过入口端口124被送入到洁净室106中。模块化洁净室106还可包括附加端口126，其可用于将材料转移进或转移出模块化洁净室106。例如，由模块化洁净室106中的一个或更多个设备部件生产的材料可被转移至储存容器(图1中未示出)或经由附加端口126转移至另一个模块化洁净室。另外，模块化洁净室108可包括入口端口128和130，其可分别使来自容器120(3)和120(4)的材料传送到模块化洁净室108中。模块化洁净室108还可包括附加端口132，其用于将材料转移进或转移出模块化洁净室108。此外，模块化洁净室110可包括入口端口134、136和附加端口138，并且模块化洁净室112可包括入口端口140、142和附加端口144。同样，模块化洁净室114可包括入口端口146、148和附加端口150，同时模块化洁净室116可包括入口端口152、154和附加端口156。模块化洁净室110的入口端口134、136可分别偶联至容器120(5)和120(6)，并且模块化洁净室112的入口端口140、142可分别偶联至容器120(7)和120(8)。附加端口138和144可用于将材料转移进或转移出模块化洁净室110和112。另外，模块化洁净室114的入口端口146、148可偶联至容器120(9)和120(10)并且模块化洁净室116的入口端口152、154可偶联至容器120(11)和120(12)，同时附加端口150和156可用于将材料转移进和转移出模块化洁净室114、116。虽然在图1的举例说明性实例中，模块化洁净室106、108、110、112、114、116具有两个入口端口和一个附加端口，但在另一些实施方式中，模块化洁净室106、108、110、112、114、116可具有更多或更少的入口端口和/或更多或更少的附加端口。
模块化洁净室106、108、110、112、114、116可包括包含在生物治疗剂生产线中的设备的多种布置。在图1的举例说明性实例中，模块化洁净室106、108、110、112、114、116可包括在生物治疗剂的制备中进行不同操作的不同设备部件。例如，模块化洁净室106可包括设备158、160、162，并且模块化洁净室108可包括设备164、166、168。另外，模块化洁净室110可包括设备170、172、174、176并且模块化洁净室112可包括设备178、180、182、184。此外，模块化洁净室114可包括设备186、188、190并且模块化洁净室116可包括设备192、194、196、198。虽然图1的举例说明性实例示出了模块化洁净室106、108、110、112、114、116中设备部件的特定数量，但在另一些情况下，模块化洁净室106、108、110、112、114、116可包括更多或更少的设备部件。另外，模块化洁净室106、108、110、112、114、116可包括除设备之外的其他特征，例如材料交换气闸、更衣区、完整性测试设备、办公家具、实验室设备、计算装置，其组合等。
在一些举例说明性实例中，模块化洁净室106可以是溶液制备区并且设备158、160、162可用于生产用于制备生物治疗剂的溶液。例如，设备158、160、162可包括一个或更多个储存容器、一个或更多个通风罩，其组合等。另外，模块化洁净室108可以是接种物制备区并且设备164、166、168可用于生产接种物，该接种物随后用于制备生物治疗剂。在一些情况下，可使用设备164、166、168生产用于制备生物治疗剂的细胞系。在不同实例中，设备164、166、168可包括一个或更多个反应器、一个或更多个培养箱、一个或更多个冰箱、测试设备，其组合等。
模块化洁净室110可以是生产包含生物治疗剂的培养基的细胞培养区。设备170、172、174、176可包括一个或更多个生物反应器、一个或更多个灌注系统、一个或更多个色谱系统、一个或更多个过滤系统、一个或更多个储存容器、一个或更多个温度控制装置、一个或更多个泵送系统，其组合等。在某些实施方式中，病毒灭活过程可由包括在模块化洁净室110中的设备进行。另外，模块化洁净室112可以是纯化区，在该纯化区中可对在模块化洁净室110的生物反应器中制备的产物进行纯化。在模块化洁净室108中制备的产物的纯化可通过分离包含在模块化洁净室108的生物反应器的流出物中的不同分子来进行。在一些具体实施方式中，可使用一种或更多种色谱方法来纯化生物反应器产物。包括在模块化洁净室112中的设备178、180、182、184可包括一个或更多个色谱系统、一个或更多个过滤器、一个或更多个储存容器、一个或更多个泵送系统、一个或更多个温度控制装置，其组合等。
模块化洁净室114可以是进一步纯化来自模块化洁净室108的生物反应器的流出物的第二纯化区。在一些具体实施方式中，设备186、188、190可包括一个或更多个过滤系统、一个或更多个泵送系统、一个或更多个储存容器、一个或更多个温度控制装置，其组合等。在某些非限制性实施方式中，由模块化洁净室114的设备进行的纯化操作可以是任选地。此外，模块化洁净室116可包括生物治疗剂区，其中模块化洁净室108中生产的生物治疗剂已准备好用于运输、递送至患者和/或在提供给可将生物治疗剂修改为用于递送至患者的形式的设施之前进行的预处理。在多个实施方式中，生物治疗剂可包含无菌过滤的溶液和稀释剂。在一些非限制性实例中，生物治疗剂可不包括混悬剂、疫苗或生物制剂。在一些具体实施方式中，生物治疗剂可置于小瓶和/或注射器中。设备192、194、196可包括一个或更多个泵送装置、一个或更多个储存容器或者一个或更多个填充系统。所述一个或更多个填充系统可用于将一定量的生物治疗剂分配到容器例如小瓶或注射器中。
虽然图1的举例说明性实例包括六个模块化洁净室，但生产设施102可包括更多的模块化洁净室或更少的模块化洁净室。在某些实施方式中，生产设施102可包括附加模块化洁净室，其包括细胞培养区。此外，生产设施102可包括附加模块化洁净室，其包括进行纯化操作和/或过滤操作的设备。
图2是包括可生产病毒灭活合并物的模块化洁净室202的环境200的实施方式的示意图。在多个实施方式中，环境200可包括在生产设施中，例如图1的生产设施102中。模块化洁净室202可包括可用于进行细胞培养操作的设备。细胞培养操作可使得使用包含可支持生物治疗剂生产的细胞系的培养基来生产生物治疗剂。
模块化洁净室202可偶联至多个储存容器204。储存容器204可储存被送入包括在模块化洁净室202中的一个或更多个设备部件中的材料和/或从容纳在模块化洁净室202中的一个或更多个设备部件转移出来的材料。在一些具体实施方式中，储存容器204可位于生产设施的暂存区中。储存容器204可具有多种容量。例如，单独的储存容器可具有约50L至约2000L或约100L至约1000L的容量。在一些举例说明性实例中，一个或更多个第一容器204可具有约100L的容量，一个或更多个第二容器204可具有约200L的容量，并且一个或更多个第三容器204可具有约1000L的容量。
材料可通过端口206在位于模块化洁净室202中的设备与储存容器204之间转移。在图2的举例说明性实例中，环境200可包括偶联至端口206(1)的储存容器204(1)，偶联至端口206(2)的储存容器204(2)和204(3)以及偶联至端口206(3)的储存容器204(4)。端口206(1)、206(2)和206(3)可偶联至生物反应器208。在一些举例说明性实例中，储存容器204(1)和204(4)可向生物反应器208提供细胞培养基。另外，储存容器204(2)可向生物反应器208提供碳酸氢钠，并且储存容器204(3)可向生物反应器208提供细胞生长物质，例如葡萄糖。在一些替代实施方式中，储存容器204(3)可储存作为细胞流出操作的一部分从生物反应器208中移出的材料。
生物反应器208可包括容量为约250L至约2000L或约500L至约1000L的容器。生物反应器208可包括泵送机构、搅拌机构、分布器(sparger)，其组合等。生物反应器208内的条件可适合于使生物反应发生，该生物反应使用从一个或更多个储存容器204中送入生物反应器208中的细胞培养基产生指定的生物治疗剂。生物反应器208可在连续的基础上运行而不需要关闭一段时间。为了举例说明，生物反应器208可运行约5天至约40天、约10天至约30天或约15天至约25天的持续时间。虽然图2的举例说明性实例示出了容纳在模块化洁净室202内的单个生物反应器208，但在另一些实施方式中，模块化洁净室202可容纳两个或更多个生物反应器。
在一些举例说明性实例中，对于单个容器容积，生物反应器208可生产每天每升细胞培养基约0.5g生物治疗剂至每天每升细胞培养基约10g生物治疗剂、每天每升细胞培养基约1g生物治疗剂至每天每升细胞培养基约6g生物治疗剂，或每天每升细胞培养基约2g生物治疗剂至每天每升细胞培养基约4g生物治疗剂。在另一些举例说明性实例中，对于两个容器容积，生物反应器208可生产每天每升细胞培养基约0.25g生物治疗剂至每天每升细胞培养基约7g生物治疗剂、每天每升细胞培养基约0.5g生物治疗剂至每天每升细胞培养基约5g生物治疗剂，或每天每升细胞培养基约1g生物治疗剂至每天每升细胞培养基约2g生物治疗剂。虽然未在图2的举例说明性实例中示出，但生物反应器208可偶联至或以其他方式包括温度控制系统和/或人机界面装置。
生物反应器208可偶联至灌注系统210，灌注系统210可利用一个或更多个泵送装置向生物反应器208添加进料材料并从生物反应器208中移出流出物。灌注系统210可将流出物提供至储存容器212。储存在储存容器212中的流出物可通过连续色谱系统216获得。任选地，储存在储存容器212中的流出物可通过温度控制系统214，其可在流出物被提供至连续色谱系统216之前改变流出物的温度。在一些举例说明性实例中，温度控制系统214可包括热交换器，该热交换器可在储存在储存容器212中的流出物被运输到连续色谱系统216时加热或冷却该流出物。连续色谱系统216可包括色谱柱218的组。在多个实施方式中，色谱柱218的组可包括2至16个色谱柱或3至9个色谱柱。另外，在一些具体实施方式中，连续色谱系统216可具有一次性流动路径，使得连续色谱系统216是一次性使用的连续色谱系统。
连续色谱系统216可利用多种色谱过程。例如，连续色谱系统216可利用蛋白A亲和色谱过程、离子交换色谱过程、混合模式色谱过程、疏水相互作用色谱过程或尺寸排阻色谱过程中的一个或更多个。在多个实施方式中，连续色谱系统216的柱218可具有约40cm至约100cm、约50cm至约80cm或约60cm至约70cm的直径。另外，在一些具体实施方式中，连续色谱系统216的柱218可具有约10cm至约40cm、约15cm至约30cm或约20cm至约25cm的高度。在某些实施方式中，由连续色谱系统216的每个柱218生产的产物量可以为约80g/L树脂至约140g/L树脂、约90g/L树脂至约130g/L树脂或约100g/L树脂至约120g/L树脂。此外，来自生物反应器208的流出物可根据连续色谱系统216的多个循环，例如4至15个循环、6至12个循环或8至10个循环进行处理。在一些举例说明性实例中，连续色谱系统216的单独的循环可具有约3小时至约12小时、约4小时至约10小时或约6小时至约8小时的持续时间。
缓冲溶液可通过端口206(4)、206(5)和/或206(6)从容器204(5)、204(6)、204(7)、204(8)、204(9)、204(10)或204(11)中的一个或更多个中送入到连续色谱系统216中。在图2的举例说明性实例中，容器204(5)、204(6)和204(7)可偶联至端口206(4)，容器204(8)可偶联至端口206(5)，并且容器204(9)、204(10)和204(11)可偶联至端口206(6)。另一些实施方式可包括偶联至端口206(4)、206(5)和/或206(6)中的一个或更多个的容器的不同布置。另外，虽然未在图2中示出，但来自连续色谱系统216的流出物的一部分可被运输至容器204(5)、204(6)、204(7)、204(8)、204(9)、204(10)或204(11)中的一个或更多个。
可将来自连续色谱系统216的流出物送入到一系列装置，包括容器220、容器222、泵送装置224和附加容器226中。在一些具体实施方式中，来自连续色谱系统216的流出物可向容器220或容器222供应。例如，来自连续色谱系统216的流出物的递送可在容器220与容器222之间交替进行。为了举例说明，来自连续色谱系统216的流出物可向容器220供应一段时间或直到储存在容器220中流出物的体积达到阈值水平。在该段时间结束或容器220中的流出物的体积达到至少阈值水平之后，来自连续色谱系统216的流出物可向容器222供应。随后，在来自连续色谱系统216的流出物已向容器222供应一段时间或容器222中流出物的体积达到阈值体积之后，来自连续色谱系统216的流出物可切换回向容器220供应。用连续色谱系统216的流出物填充容器220、222中的一个并切换到容器220、222中的另一个可继续进行直到生物反应器208不再生产产物。容器220或容器222中的至少一个可从连续色谱系统216收集产物持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天或至少8天。在一些举例说明性实例中，容器220或容器222中的至少一个可从连续色谱系统216收集产物持续0.5天至25天、1天至20天、2天至15天、3天至10天、4天至8天、5天至12天或6天至15天。在一些具体举例说明性实例中，容器220或容器222可具有约100升的容积并且从连续色谱系统216收集产物持续约5天。
模块化洁净室202还可包括泵装置224。泵装置224可用于向来自连续色谱系统216的流出物添加酸。向来自连续色谱系统216的流出物添加酸可用作病毒灭活过程。在一些实施方式中，可将来自连续色谱系统216的流出物从容器220或容器222提供给容器226，然后向流出物添加酸。在另一些实施方式中，泵装置224可在来自连续色谱系统216的流出物储存在容器220或容器222中的同时向该流出物添加酸。在这些情况下，当流出物从连续色谱系统216向容器220、222中的一个提供时，泵装置224可向容器220、222中的另一个添加酸以病毒灭活储存在其中的来自连续色谱系统216的流出物。来自连续色谱系统216的流出物可用由泵装置224提供的酸处理一段时间以实现连续色谱系统216的流出物的病毒灭活。例如，连续色谱系统216的流出物可用由泵装置224提供的酸处理至少5小时、至少10小时、至少15小时、至少20小时、至少30小时、至少40小时、至少4天或至少5天。在一些举例说明性情况下，连续色谱系统216的流出物可用由泵装置224提供的酸处理4小时至6天、12小时至5天、1天至4天、18小时至3天或2天至5天。在另一些实施方式中，代替用酸处理来自连续色谱系统216的流出物，可用洗涤剂处理来自连续色谱系统216的流出物以生产病毒灭活合并物。
可使用泵228将病毒灭活合并物泵出模块化洁净室202，该泵228将病毒灭活合并物输送通过深度过滤器230和过滤器推车232。过滤器推车232可包括平均开口尺寸不大于1微米、不大于0.8微米、不大于0.6微米、不大于0.4微米、不大于0.2微米、不大于0.1微米或不大于0.05微米的过滤器装置。在一些举例说明性实例中，过滤器推车的过滤器装置可具有平均尺寸为0.05微米至1微米、0.1微米至0.6微米或0.2微米至0.4微米的开口。在被泵出模块化洁净室202之后，病毒灭活合并物可在被提供给包括在生产设施中的附加模块化洁净室之前储存在容器(未示出)中。
图3是环境300的实施方式的示意图，该环境300包括可生产病毒过滤生物治疗剂的模块化洁净室302。在多个实施方式中，环境300可包括在生产设施例如图1的生产设施102中。模块化洁净室302可包括使用由模块化洁净室202生产的病毒灭活合并物在病毒过滤生物治疗剂的生产中进行操作的设备。例如，模块化洁净室302可包括对由模块化洁净室202生产的病毒灭活合并物进行纯化操作的设备。
模块化洁净室302可包括多个端口304，这些端口可偶联至为包括在模块化洁净室中的设备供应多种溶液的容器。在图3的举例说明性实例中，模块化洁净室302可包括偶联至第一储存容器306的第一端口304(1)和偶联至第二储存容器308的第二端口304(2)。第一储存容器306可储存由模块化洁净室202生产的一定量的病毒灭活洗脱合并物。另外，第二容器308可储存可被模块化洁净室302的一个或更多个设备部件利用的一定量的缓冲溶液。第一储存容器306可具有1000L至3000L、1500L至2500L或1750L至2250L的容积。此外，第二储存容器308可具有500L至2000L、750L至1500L或800L至1200L的容积。
模块化洁净室302还可包括第三端口304(3)、第四端口304(4)和第五端口304(5)。端口304(3)、304(4)、304(5)可偶联至附加缓冲剂储存容器310、312(1)、312(2)、312(3)、312(4)、312(5)和312(6)。缓冲剂储存容器312可具有与缓冲剂储存容器310不同的容积。为了举例说明，缓冲剂储存容器310可具有50L至250L或100L至200L的容积。另外，储存容器312可具有500L至2000L、750L至1500L或800L至1200L的容积。
另外，模块化洁净室302可包括偶联至第三储存容器314和第四储存容器316的第六端口304(6)。第三储存容器314可储存由模块化洁净室202生产的一定量的病毒灭活合并物，并且第四储存容器316可包括缓冲溶液。第三储存容器314可具有1000L至3000L、1500L至2500L或1750L至2250L的容积，并且第四储存容器316可具有500L至2000L、750L至1500L或800L至1200L的容积。在一些举例说明性实例中，储存缓冲溶液的储存容器308、310、312、316可储存碳酸氢钠缓冲溶液。此外，储存容器306、308、310、312、314、316可位于生产设施的暂存区中。在一些具体实施方式中，储存容器306、308、310、312、314、316的至少一部分可与图2的储存容器204的至少一部分一起储存在暂存区中。
来自容器306、314的病毒灭活合并物和/或来自容器308、316的缓冲溶液可被送入到温度控制单元318中。在一些实施方式中，温度控制单元318可包括热交换器。另外，温度控制单元318可以是便携式的。在一些具体实施方式中，温度控制单元318可以是任选地，这取决于病毒灭活合并物的温度和缓冲溶液的温度。
在适当温度下的病毒灭活合并物和缓冲溶液可被送入到包括多个色谱柱322的第一色谱系统320中。在多个实施方式中，用于给定过程的色谱柱322的数量可包括2至16个色谱柱或3至8个色谱柱。在一些实施方式中，第一色谱系统320可具有一次性流动路径，使得第一色谱系统320是一次性使用色谱系统。第一色谱系统320可利用多种色谱过程。例如，第一色谱系统320可利用蛋白A亲和色谱过程、离子交换色谱过程、混合模式色谱过程、疏水相互作用色谱过程、尺寸排阻色谱过程或离子交换色谱过程中的一个或更多个。在多个实施方式中，第一色谱系统320的柱322可具有约40cm至约100cm、约50cm至约80cm或约60cm至约70cm的直径。另外，第一色谱系统320的柱322可具有约10cm至约40cm、约15cm至约30cm或约20cm至约25cm的高度。在某些实施方式中，由第一色谱系统320的每个柱322生产的产物量可以为约80g/L树脂至约140g/L树脂、约90g/L树脂至约130g/L树脂或约100g/L树脂至约120g/L树脂。此外，病毒灭活合并物可根据第一色谱系统320的多个循环，例如4至15个循环、6至12个循环或8至10个循环进行处理。在一些举例说明性实例中，第一色谱系统320的单独的循环可具有约3小时至约12小时、约4小时至约10小时、约6小时至约8小时或约3小时至约6小时的持续时间。
来自第一色谱系统320的经纯化产物可储存在储存容器324中。储存容器324可具有100L至1500L、250L至1250L、500L至1000L或600L至700L的容积。储存在储存容器324中的来自第一色谱系统320的经纯化产物可被送入具有多个柱328的附加色谱系统326。缓冲溶液也可从容器310、312送入到附加色谱系统326中。在一些实施方式中，附加色谱系统326可具有与第一色谱系统320类似的配置。取决于由第一色谱系统320生产的产物的纯度，第二色谱系统326可任选地实施。
在一些具体实施方式中，用于给定过程的色谱柱328的数量可包括2至16个色谱柱或3至8个色谱柱。在一些实施方式中，附加色谱系统326可具有一次性流动路径，使得附加色谱系统326为一次性色谱系统。附加色谱系统326可利用多种色谱过程。例如，附加色谱系统326可利用蛋白A亲和色谱过程、离子交换色谱过程、混合模式色谱过程、疏水相互作用色谱过程、尺寸排阻色谱过程或离子交换色谱过程中的一个或更多个。在多个实施方式中，附加色谱系统326的柱328可具有约40cm至约100cm、约50cm至约80cm或约60cm至约70cm的直径。另外，附加色谱系统326的柱328可具有约10cm至约40cm、约15cm至约30cm或约20cm至约25cm的高度。在某些实施方式中，由附加色谱系统326的每个柱328生产的产物量可以为约80g/L树脂至约140g/L树脂、约90g/L树脂至约130g/L树脂或约100g/L树脂至约120g/L树脂。此外，由第一色谱系统320生产的经纯化产物可根据附加色谱系统326的多个循环，例如4至15个循环、6至12个循环或8至10个循环进行处理。在一些举例说明性实例中，附加色谱系统326的单独的循环可具有约3小时至约12小时、约4小时至约10小时、约6小时至约8小时或约3小时至约6小时的持续时间。
在一些具体实施方式中，通过附加色谱系统326纯化的产物可储存在附加储存容器330中。附加储存容器330可具有100L至1500L、250L至1250L、500L至1000L或600L至700L的容积。附加储存容器330可与泵送装置332偶联，该泵送装置332还偶联至较小储存容器334。较小储存容器334可包括可由泵送装置332泵送的另外的溶液，例如缓冲溶液。较小储存容器334可具有25L至250L、35L至150L或40L至75L的容积。
泵送装置332可将储存在附加储存容器330中的由附加色谱系统326纯化的产物和/或由较小储存容器334储存的溶液送入到病毒过滤装置336中。该病毒过滤装置可具有1m2至10m2的过滤面积、2m2至8m2的过滤面积或3m2至6m2的过滤面积。过滤由第一色谱系统320和任选地由第二色谱系统326纯化的产物的时间可以为5小时至15小时、7小时至12小时或8小时至10小时。来自病毒过滤装置336的病毒过滤生物治疗剂可被送至过滤器推车338以将病毒过滤生物治疗剂运出模块化洁净室302。
图4是包括可生产经纯化生物治疗剂的模块化洁净室402的环境400的实施方式的示意图。在多个实施方式中，环境400可包括在生产设施例如图1的生产设施102中。模块化洁净室402可包括使用由模块化洁净室302生产的病毒过滤生物治疗剂在经纯化生物治疗剂的生产中进行操作的设备。例如，模块化洁净室402可包括对由模块化洁净室302生产的病毒过滤生物治疗剂进行另外的纯化操作的设备。
模块化洁净室402可包括多个端口404，这些端口404可偶联至向包括在模块化洁净室402中的设备供应多种溶液的容器。在图4的举例说明性实例中，模块化洁净室402可包括第一端口404(1)，其将由模块化洁净室302生产的病毒过滤生物治疗剂向位于模块化洁净室402中的设备供应以进一步纯化病毒过滤生物治疗剂。在一些实施方式中，病毒过滤生物治疗剂可储存在偶联至端口404(1)的储存容器中。另外，模块化洁净室402可包括偶联至储存容器406(1)和406(2)的第二端口404(2)以及偶联至储存容器406(3)和406(4)的第三端口404(3)。容器408可储存可由模块化洁净室402的一个或更多个设备部件利用的一定量的缓冲溶液。储存容器406可具有500L至2000L、750L至1500L或800L至1200L的容积。此外，模块化洁净室402可包括偶联至储存容器408的第四端口404(4)，该储存容器408还可储存将被送至模块化洁净室402中的设备的缓冲溶液。储存容器408可具有50L至250L或100L至200L的容积。在一些实施方式中，储存容器406、408可位于生产设施例如图1的生产设施102的暂存区中。
模块化洁净室402可包括两个区域410和412。两个区域410、412的至少一部分可由物理屏障隔开。在一些具体实施方式中，区域410、412可被帘隔开。在另一些实施方式中，区域410、412可被允许两个区域410、412之间的通道的至少部分墙隔开。第一区域410可以是过滤区域并且第二区域412可以是填充/完成区域。在一些实施方式中，第二区域412的至少一部分可位于允许第二区域412内的层流的罩下。在多个实施方式中，第二区域412中的颗粒浓度可小于第一区域410中的颗粒浓度。在这些情况下，第二区域412的洁净室分类可与第一区域410的洁净室分类不同。
模块化洁净室402的第一区域410可包括可储存来自模块化洁净室302的一定量的病毒过滤生物治疗剂的第一储存容器414和可储存一定量的缓冲溶液的附加储存容器416。第一保持容器414可具有200L至2000L、400L至1500L或600L至1000L的容积。另外，附加储存容器416可具有25L至200L、40L至150L或50L至100L的容积。储存在第一保持容器414中的病毒过滤产物在一些情况下可与来自附加储存容器416的缓冲溶液一起送入到过滤装置418中。过滤装置418可进行超滤和/或渗滤操作。在一些具体实施方式中，过滤装置418可包括切向流过滤装置。过滤装置418可包括多个膜，其基于膜的孔尺寸来分离分子。渗滤也可由过滤装置418进行。从一个或更多个容器406获得的缓冲溶液也可送入到过滤装置416中以用于超滤/渗滤过程。在一些具体实施方式中，过滤装置416可偶联至温度控制单元。
在一些举例说明性实例中，过滤装置416可包括2m2至20m2、4m2至15m2或8m2至12m2的过滤面积。另外，过滤装置416可运行多个循环。例如，过滤装置416可运行2至12个循环、4至10个循环或6至8个循环以产生经纯化生物治疗剂。此外，过滤装置416的每个循环可具有2至20小时、4至15小时或6至10小时的持续时间。在多个实施方式中，过滤装置416处的总处理时间可以为4至120小时、10至100小时、25至75小时或40至50小时。
来自过滤装置416的过滤产物可储存在附加储存容器420中。附加储存容器420可具有50L至1200L、100L至750L或200L至400L的容积。另外，附加储存容器420可偶联至第一泵装置422，该第一泵装置422可将缓冲溶液从储存容器408添加至附加保持容器420。此外，第一泵装置422可向位于第二区域412中的第二泵装置424提供储存于附加储存容器420中的经纯化生物治疗剂。第二泵装置424可偶联至位于第二区域412中的第三储存容器426。第二泵送装置424可用于向储存在附加保持容器420中的经纯化生物治疗剂提供缓冲溶液。第三保持容器可具有50L至1200L、100L至750L或200L至400L的容积。
经纯化生物治疗剂可在第二区域412中经历一次或更多次填充和/或完成操作。填充操作可在自动化过程中进行，其中以特定的速率/分钟填充多个小瓶。例如，填充操作可以以5至100个小瓶/分钟、10至75个小瓶/分钟或20至60个小瓶/分钟的速率进行。在一些举例说明性实例中，小瓶可具有2mL至40mL、5mL至30mL和10mL至20mL的容积。
虽然图2至4的举例说明性实例针对基于灌注的系统来生产生物治疗剂，但模块化洁净室也可用于使用批处理过程生产生物治疗剂。在这些实施方式中，模块化洁净室可包括一个或更多个生物反应器，并且由一个或更多个生物反应器生产的产物可储存在多个储存容器中。然后可将储存在储存容器中的产物送入到第一色谱系统中。在多个实施方式中，储存在储存容器中的产物可被送入到偶联至第一色谱系统的附加储存容器中。在一些实施方式中，第一色谱系统可位于与一个或更多个生物反应器相同的模块化洁净室中或位于独立的模块化洁净室中。储存在附加储存容器中的产物可被送入到第一色谱系统中。在经第一色谱系统纯化之后，可对经纯化产物进行病毒灭活过程。然后可将病毒灭活合并物送至一个或更多个附加模块化洁净室，例如图3的模块化洁净室300和图4的模块化洁净室400。
在一些举例说明性实例中，包括在模块化洁净室200、300、400中的设备部件可包括生产生物治疗剂的生产线。在一些实施方式中，生物治疗剂可包括治疗性蛋白质。术语“治疗性蛋白质”意指适用于预防、治疗或治愈人类疾病或病症的药理学活性蛋白质。治疗性蛋白质的一些实例包括但不限于：单克隆抗体、天然蛋白(例如受体、配体、激素、酶或细胞因子)的重组形式、融合蛋白、肽体和/或单体结构域结合蛋白，例如，基于选自以下的结构域的单体结构域结合蛋白：LDL受体A结构域、血小板应答蛋白结构域、甲状腺球蛋白结构域、三叶/PD结构域、VEGF结合结构域、EGF结构域、Anato结构域、Notch/LNR结构域、DSL结构域、整合素β结构域和Ca-EGF结构域。“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用并且包括通过肽键共价连接的两个或更多个氨基酸的分子链。这些术语不是指产物的特定长度。
术语“重组”表示材料(例如，核酸或多肽)已经通过人干预人工地或合成地(即，非天然地)改变。可在材料的自然环境或状态内对其进行改变，或对从其自然环境或状态中取出的材料进行改变。本文中使用的术语“重组蛋白质”或“重组多肽”是指使用重组DNA分子表达的蛋白质分子，例如目的治疗性蛋白质。“重组宿主细胞”是包含和/或表达重组核酸的细胞。
术语“多核苷酸”或“核酸”包括包含两个或更多个核苷酸残基的单链和双链核苷酸聚合物二者。包含多核苷酸的核苷酸残基可以是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸或任一类型核苷酸的经修饰形式。如本文中可互换使用的“多核苷酸序列”或“核苷酸序列”或“核酸序列”是多核苷酸中核苷酸残基的一级序列，包括寡核苷酸、DNA和RNA、核酸或代表核苷酸残基一级序列的字符串，这取决于上下文。从任何指定的多核苷酸序列，可确定给定的核酸或互补的多核苷酸序列。包括基因组来源或合成来源的DNA或RNA，它们可以是单链或双链的，并代表有义或反义链。除非另有指明，否则本文中讨论的任何单链多核苷酸序列的左手端是5’端；双链多核苷酸序列的左手方向称为5’方向。
表达盒是重组表达技术的典型特征。表达盒包括编码目的蛋白质的基因，例如编码抗体序列(例如免疫球蛋白轻链和/或重链序列)的基因。真核“表达盒”是指能够在真核细胞例如哺乳动物细胞中产生蛋白质的表达载体的一部分。它包括可在真核细胞中操作的用于mRNA转录的启动子、编码目的蛋白质的一个或更多个基因以及mRNA终止和处理信号。重组表达技术通常涉及使用包含表达盒的重组表达载体和包含具有表达盒的重组表达载体的哺乳动物宿主细胞或至少表达盒，其可例如整合到宿主细胞基因组中。
术语“载体”意指用于将蛋白质编码信息转移到宿主细胞中的任何分子或实体(例如，核酸、质粒、噬菌体或病毒)。
本文中使用的术语“表达载体”或“表达构建体”是指包含期望的编码序列和在特定宿主细胞中表达有效地连接的编码序列所必需的合适核酸控制序列的重组DNA分子。
“细胞”、“细胞系”和“细胞培养物”通常可互换使用，并且本文中所有这样的名称都包括细胞子代。
本文中生产的生物治疗剂可通过在包含液体培养基的一个或更多个一次性灌注生物反应器中，在允许细胞将重组治疗性蛋白质分泌到培养基中以用于至少20天的生产培养期的条件下培养分泌蛋白质的哺乳动物细胞来生产。
“细胞培养物”意指细胞外培养基(新鲜的或条件化的)和在其中培养的哺乳动物细胞。在本文中可互换使用的“细胞培养基”或“培养基”是适用于体外细胞培养中的细胞，并且优选动物细胞，更优选哺乳动物细胞(例如，CHO细胞)的生长的无菌水性培养基。“饲料培养基”是在将细胞接种到细胞培养基中并且细胞生长已经开始之后添加至细胞培养物的新鲜细胞培养基。
术语“生产培养期”意指这样的时期，在该时期内将分泌重组治疗性蛋白质的哺乳动物细胞在生物反应器中保持在在生理上允许持续生产目的治疗性蛋白质的孵育条件下。在多个实施方式中，生产培养期可以为至少10天或更多天或者至少20天或更多天，例如10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更多天；或者10至20天或更多天，或者20至30天或更多天，或者30至45天或更多天，或者45至60天或更多天。
在生产培养期期间，新鲜的无菌液体培养基自动添加到一个或更多个灌注生物反应器中，与多种不同的浓缩培养基组分溶液和水性稀释剂同时混合。短语“同时混合”意指仅在需要更换从一个或更多个灌注生物反应器中的每一个中移出的培养基体积(无论为渗透物还是细胞流出的体积)时的数秒或数分钟(≤2分钟)内，将浓缩培养基组分和稀释剂混合在一起来制备新鲜培养基。基于生物反应器和叶轮设计，生物反应器具有特征性混合时间以及搅拌速率。
在多个实施方式中，通过将多种不同的浓缩组分溶液以彼此固定的比率直接注射到一个或更多个灌注生物反应器中，将新鲜无菌液体培养基添加至一个或更多个灌注生物反应器，同时还以相对于多种不同的浓缩培养基组分溶液的不同的一个或更多个比率添加水性稀释剂(合适的缓冲液或水)，以在每个灌注生物反应器中维持恒定的培养体积。另外，通过将多种不同的浓缩组分溶液和水性稀释剂(合适的缓冲液或水)以相对于彼此固定的比率直接注射到一个或更多个灌注生物反应器中，将新鲜无菌液体培养基添加至一个或更多个灌注生物反应器，以在每个灌注生物反应器中维持恒定的培养体积。在另一些实施方案中，通过将多种不同的浓缩组分溶液和水性稀释剂(合适的缓冲液或水)以相对于彼此固定的比率注射到混合室中，将新鲜无菌液体培养基添加至一个或更多个灌注生物反应器，其中新鲜无菌液体培养基在添加至每个灌注生物反应器之前同时混合(在与一个或更多个生物反应器流体连接的无菌混合容器中)以维持恒定的培养体积。
培养基组分和稀释剂适当混合的特定比率将取决于所使用培养基配方和所使用浓缩培养基组分储液的浓度而变化，并且合适的比率可由技术人员方便地计算。
不同浓缩培养基组分溶液和水性稀释剂的下表面添加(sub-surface addition)是优选避免的。通过单独端口对所需的所有培养基组分溶液和水性稀释剂的递送可人工完成，或者通过使用比率受控的泵送滑轨(pumping skid)和自动化来维持灌注生物反应器中的培养体积。
术语“缓冲液”或“缓冲溶液”是指通过其共轭酸碱范围的作用抵抗pH变化的溶液。可用缓冲液的一些实例包括乙酸盐、MES、柠檬酸盐、Tris、bis-tris、组氨酸、精氨酸、琥珀酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐和乳酸盐，或这些中两种或更多种的组合，或者其他矿物酸或有机酸缓冲液；磷酸盐是可用缓冲液的另一个实例。含有钠、铵和钾阳离子的盐通常用于制备缓冲溶液。
术语“抗体”或可互换地“Ab”以最广泛的含义使用，并且包括完全装配的抗体、单克隆抗体(包括人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)，以及可结合抗原的抗体片段(例如，Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、单链抗体、双抗体)。考虑了任何同种型类别或亚类的抗体，包括IgG、IgM、IgD、IgA和IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2，或任何同种异型。本文中使用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体中获得的抗体，即，除可能以少量存在的可能的天然存在突变之外，包含单独抗体的群体是相同的。
术语“免疫球蛋白”涵盖包含两条二聚化重链(HC)，每条重链与轻链(LC)共价连接的完整或部分的抗体；单个未二聚化免疫球蛋白重链和共价连接的轻链(HC+LC)，或嵌合免疫球蛋白(轻链+重链)-Fc异三聚体(所谓的“半体(hemibody)”)，或包含二聚化或未二聚化Fc结构域的融合蛋白，例如肽体(peptibody)。“免疫球蛋白”是蛋白质，但不一定是抗原结合蛋白，例如与临床相关靶结合部分共价连接的载体抗体。
在“抗体”中，每个四聚体由两个相同的多肽链对构成，每对具有约220个氨基酸(约25kDa)的一条“轻”链和约440个氨基酸(约50至70kDa)的一条“重”链。每条链的氨基末端部分包含主要负责抗原识别的约100至110个或更多个氨基酸的“可变”(“V”)区。每条链的羧基末端部分限定了主要负责效应物功能的恒定区。不同抗体之间可变区不同。不同抗体之间恒定区相同。在每个重链或轻链的可变区内，存在在抗体是抗原结合蛋白的情况下有助于确定抗体对抗原的特异性的三个高变亚区。高变区之间的可变结构域残基称为框架残基，并且通常在不同抗体之间有些同源。免疫球蛋白可根据其重链恒定结构域的氨基酸序列分配为不同的类别。人轻链分类为kappa(.κ.)和lambda(.λ.)轻链。在轻链和重链内，可变区和恒定区由约12个或更多个氨基酸的“J”区连接，其中重链还包含约10个更多个氨基酸的“D”区。通常参见，Fundamental Immunology,Ch.7(Paul,W.,ed.,2nd ed.RavenPress,N.Y.(1989))。“抗体”还涵盖重组制备的抗体，以及糖基化或缺乏糖基化的抗体。
术语“轻链”或“免疫球蛋白轻链”包括全长轻链及其具有足够可变区序列以赋予结合特异性的片段。全长轻链包含可变区结构域VL和恒定区结构域CL。轻链的可变区结构域位于多肽的氨基末端处。轻链包含κ链和λ链。
术语“重链”或“免疫球蛋白重链”包括全长重链及其具有足够可变区序列以赋予结合特异性的片段。全长重链包含可变区结构域VH和三个恒定区结构域CH1、CH2和CH3。VH结构域在多肽的氨基末端处，并且CH结构域在羧基末端处，其中CH3最靠近多肽的羧基末端。重链分类为mu(μ)、delta(δ)、gamma(γ)、alpha(α)和epsilon(ε)，并将抗体的同种型分别限定为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。重链可以是任何同种型，包括IgG(包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亚型)、IgA(包括IgA1和IgA2亚型)、IgM和IgE。这些中的一些可进一步分为亚类或同种型，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。
术语“抗原结合蛋白”(ABP)包括抗体或者特异性结合目的靶配体或抗原的如本文中所定义的抗体片段。抗原结合蛋白，例如目的治疗性蛋白质，例如免疫球蛋白蛋白质，或者抗体或抗体片段，当其对目的靶配体或抗原具有显著更高的结合亲和力时与该靶配体或抗原“特异性地结合”，并因此在类似的结合测定条件下，与其对其他不相关蛋白质的亲和力相比，能够区分该靶配体或抗原。通常来说，当解离常数(KD)为10-8M或更低时，抗原结合蛋白被称为“特异性结合”其靶抗原。当KD为10-9M或更低时，抗原结合蛋白以“高亲和力”特异性结合抗原，并且当KD为10-10M或更低时，抗原结合蛋白以“非常高的亲和力”结合抗原。“抗原结合区”或“抗原结合位点”意指特异性结合指定靶配体或抗原的蛋白质的一部分。
“色谱系统”是至少一个封闭色谱基质与用于流体从至少一个色谱基质出入的封闭导管硬件(例如，管道或导管)的布置。色谱系统包含一个或更多个泵和/或阀以自动或人工控制流体流量和压力。本发明的方法和设施的色谱系统可并入多种类型的色谱基质，技术人员知道如何根据目的治疗性蛋白质适当地依次选择和使用所述色谱基质。涵盖在术语“基质”内的是树脂、珠、纳米粒、纳米纤维、水凝胶、膜(例如膜吸附剂(membrane adsorber，MA))和整料(monolith)或任何其他物理基质，其带有相关的共价结合色谱配体(例如蛋白A、蛋白G或另一些亲和色谱配体，例如靶配体、带电荷部分或疏水性部分等)。
术语“洗脱缓冲液”或“洗脱剂”是指用于洗脱与基质可逆结合的目的蛋白质的缓冲液。本文中使用的术语“溶液”是指缓冲溶液或非缓冲溶液，包括水。术语“洗脱合并物”或“洗脱剂合并物”意指从基质中洗脱的物质，该物质包含目的重组蛋白。
可互换使用的术语“一次性使用(single-use)”或“一次性使用组件”意指用于本发明自动化设施或用于进行本发明方法的特定无菌生产线组件(即无菌设备部件)被构建或配置为用于单生产运行(但如果品质和无菌卫生可保证多次运行，则可再使用)。然后，可将一次性使用组件丢弃，并在后续生产运行中由具有相同或经修饰配置的另一一次性使用组件替换，而无需在生产运行之间对组件进行清洁和消毒。可用于本发明的一次性使用组件的一些实例包括但不限于灌注生物反应器、第一色谱系统、第二色谱系统、第三色谱系统、低pH或洗涤剂病毒灭活系统、中和系统、病毒过滤系统或超滤/渗滤系统。这样的一次性使用组件可构建或可商业获得。
可互换使用的术语“过滤器库(filter bank)”或“过滤器装配件系统”是指包含多个过滤器装配件的装置，其中每个过滤器装配件包含至少一个过滤器。包含在过滤器装配件中的过滤器可以是一次性使用过滤器并且在一段时间之后和/或使用一定量之后更换。过滤器库可以是便携式设备部件。例如，可将过滤器库设置在过滤推车上，所述过滤推车可移动至自动化设施中的不同位置。包含在过滤器库中的过滤器可包含含有以下的过滤系统：深度过滤器、0.2微米过滤器、膜过滤器、20纳米(nm)过滤器、病毒过滤器装置、超滤装置、渗滤装置，或其组合。过滤器库可被配置成使得当物质流过过滤器库的至少一个过滤器时，过滤器库的另一个过滤器维持未使用。在多个实施方案中，过滤器库可偶联至分流阀或其他流控制装置以控制物质向包含在过滤器库中的过滤器的流动。分流阀或流控制装置可气动控制。
制备本文中所述的生物治疗剂涉及培养重组治疗性蛋白质分泌哺乳动物细胞。这样的重组哺乳动物宿主细胞通过瞬时或稳定转染来制备。所述生物治疗剂可通过在允许细胞表达重组蛋白的生理条件下培养经转染或经转化的宿主细胞来获得。最方便地，表达的重组蛋白直接分泌到胞外培养基中(通过使用合适的分泌导向信号肽)并从中收获；否则将需要另外的步骤来从细胞提取物中分离表达的抗体。
经转染或经转化的宿主细胞通常通过任何常规类型的培养，例如分批、补料分批(fed-batch)、强化补料分批或连续培养来培养。用于产生本文中所述的生物治疗剂或POI(例如，非糖基化或糖基化蛋白质)的宿主细胞可在多种培养基中培养。
待预定的培养条件，例如温度(对于哺乳动物细胞，通常来说(但不一定)为约37°±1℃)，pH(通常来说(但不一定)，将细胞培养基维持在约pH 6.5至7.5内)、氧化等，对于普通技术人员来说将是明显的。“在预定培养条件下培养”或“维持在预定培养条件下”，意指将过程控制系统以该条件的特定值设置，换言之，预期体积、目标温度、pH、氧合水平等维持在每个参数的预定设置点处，在对于细胞系和目的生物治疗剂的最优窄范围(即“窄死区(narrow deadband)”)内。
通常来说，可使用为以下的有生存力细胞密度：约1.0×106多至约2×108个细胞/mL，例如，1.0×106至2.0×107个细胞/mL，或约4×107个细胞/mL至约5×107个细胞/mL，或约1×108个细胞/mL至约2×108个细胞/mL。公知地，针对优选范围的较高端点提高细胞浓度可提高体积生产率。然而，设想了包含任何以上点值作为范围的较低端点或较高端点的细胞密度范围。重组表达和细胞培养的期望规模将取决于表达系统的类型和所期望的生物治疗剂的数量。
在培养经转染或经转化的宿主细胞之后，重组多肽或蛋白质被直接分泌到培养基中。收获重组蛋白涉及将其与可包含宿主细胞、细胞聚集体和/或裂解的细胞片段的颗粒物质分离，分离成不含宿主细胞和细胞碎片的无细胞级分，即无细胞“渗透物”。这样的细胞和细胞碎片例如通过离心和/或微滤从条件培养基中去除。例如，为了制备渗透物，可使用中空纤维膜(孔径0.2μm)或一系列过滤步骤，例如深度过滤，其可配置在可移动、可互换和/或一次性使用和“过滤推车”上。
重组蛋白的纯化通常通过例如以下任选一系列的色谱步骤来完成：阴离子交换色谱、阳离子交换色谱、亲和色谱(使用蛋白A或蛋白G或蛋白L作为亲和配体或另一不同的亲和配体)、疏水性相互作用色谱(hydrophobic interaction chromatography，HIC)、羟基磷灰石色谱、反相HPLC和尺寸排阻色谱。在用于制备本文中所述生物治疗剂的一些具体实施方式中，无细胞渗透物中的重组治疗性蛋白质被可部分纯化和/或浓缩蛋白质的第一色谱系统的一个或更多个色谱捕获步骤捕获，所述第一色谱系统例如但不限于蛋白A或蛋白G或蛋白L亲和色谱，或者使用与固体基质共价结合的不同亲和配体的亲和色谱。
一个或更多个第一、第二和/或任选地第三色谱系统根据目的治疗性蛋白质的需要进行配置，优选地具有连续流体连接的一种、两种、三种或更多种不同的色谱基质(例如色谱柱)，并且任选地可布置在可移动的、可互换的或一次性的、一次性使用的单元、滑轨或“推车”中。在多个实施方式中，第二色谱系统包含一次性使用膜吸附剂(MA)，例如表面功能化膜。这样的膜吸附剂可包含用于负模式下mAb精制操作的阴离子交换基团，其中在不结合目的蛋白质的情况下去除痕量杂质(所谓的“流通色谱”)。
在一些具体实施方式中，本文中产生生物治疗剂的方法可包括将从第一色谱系统获得或收集的蛋白质分离物级分切换到低pH或洗涤剂病毒灭活系统和中和系统中(即，如果在通过低pH病毒灭活之后需要中和)，以获得包含重组治疗性蛋白质的病毒灭活合并物。
随后将所得病毒灭活合并物引入到温度控制或冷的保持容器(HV1)中的第二色谱系统中(在一些实施方案中，在储存至少10天或至少20天或至少30天之后))以获得包含重组治疗性蛋白质的经纯化产物合并物。第二色谱系统根据对进一步纯化目的治疗性蛋白质的需要来配置，优选地具有连续流体连接的一种、两种、三种或更多种不同的色谱基质(例如色谱柱)，并且任选地，可布置在可移动的、可互换的或一次性的、一次性使用的单元、滑轨或“推车”中。
将病毒灭活产物合并物引入到第二色谱系统中根据关于培养和病毒灭活步骤的协调方案来控制。计算协调方案以使病毒灭活产物合并物到第二色谱系统中的有效路由最大化。根据协调方案病毒灭活产物合并物到第二色谱系统中的这种加载是通过自动(连续形式)或逐批人工控制(半连续形式)。(另见Garcia,FA and Vandiver,MW,ThroughputOptimization of Continuous Biopharmaceutical Manufacturing Facilities,PDA JPharm Sci Technol 71(3):189-205(2017))。
从第二色谱系统中，包含重组治疗性蛋白质的所得经纯化产物合并物被流体切换到任选地第三色谱系统和/或病毒过滤系统中，以获得包含重组治疗性蛋白质的无病毒滤液。将经纯化产物合并物切换到任选地色谱系统和/或病毒过滤系统是通过自动或人工控制进行的。任选地第三色谱系统根据对进一步纯化目的治疗性蛋白质的需要来配置，优选地具有连续流体连接的一种、两种、三种或更多种不同的色谱基质(例如色谱柱)，并且任选地，可布置在可移动的、可互换的或一次性的、一次性使用的单元、滑轨或“推车”中。如果在本发明方法(或设施)中不使用第三色谱系统，则经纯化产物合并物被切换并直接流体地流至病毒过滤系统。可用病毒系统是可商购获得的，包括一次性使用病毒过滤系统。
含有经纯化目的治疗性蛋白质的所得无病毒滤液随后被流体切换到超滤/渗滤系统中以获得包含经纯化重组治疗性蛋白质药物物质的经纯化治疗性蛋白质药物物质。通过自动或人工控制将无病毒滤液切换到超滤/渗滤系统中。
在其中多个一次性使用灌注生物反应器用于用于产生经纯化治疗性蛋白质药物物质的设施中的情况下，可同时进行针对每个生物反应器进行的多个操作。例如，当针对从第一灌注生物反应器产生的无病毒滤液进行超滤/渗滤操作时，可对由病毒灭活系统(以及如果需要的话，中和系统)产生的病毒灭活产物合并物进行色谱操作。病毒灭活系统可通过处理蛋白质分离物级分来产生该病毒灭活合并物，所述蛋白质分离物级分在由对来源于在第二一次性使用灌注生物反应器中进行培养的无细胞渗透物通过第一色谱系统进行处理之后接收。在另一个实例中，当针对通过本发明的方法在第一一次性使用灌注生物反应器中进行培养最终产生的无病毒滤液进行超滤/渗滤操作时，可针对通过本文中的方法在第二灌注生物反应器中进行培养最终产生的病毒灭活合并物进行病毒过滤操作。在另外的一些实施方案中，根据本发明方法，对由第一灌注生物反应器产生的无病毒滤液进行的至少一个色谱过程和/或病毒过滤过程可在对由第二一次性使用生物反应器产生的无细胞渗透物体积进行的连续色谱捕获或病毒灭活过程期间进行。
图5是用于分析从多个生产设施获得的数据并确定用于控制用于经纯化生物治疗剂生产线中的设备部件的操作参数的架构500的图。架构500可包含全局控制系统502，其从多个生产设施(包括第一生产设施504和第二生产设施506)中收集和/或分析数据。全局控制系统502可分析从第一生产设施504和第二生产设施506中获得的数据，以确定包含在第一生产设施504和第二生产设施506中的设备部件的控制设置。通过全局控制系统502收集的数据可对应于来自与用于生产设施502、504的生产线中的多个设备部件相关联的传感器的数据。传感器数据可包含或指示温度值、pH值、溶解氧值、二氧化碳值、电容值、压力值、一种或更多种物质的浓度、一种或更多种类型细胞的数量、流量，或其组合。
第一生产设施504可包含第一本地控制系统508或以其他方式与其通信，并且第二生产设施506可包含第二本地控制系统510或以其他方式与其通信。第一本地控制系统508在本文中也可称为第一生产设施控制系统并且第二本地控制系统510在本文中也可称为第二生产设施控制系统。第一本地控制系统508可分析从包含在第一生产设施504中的设备部件获得的数据。第一本地控制系统508还可提供信号来控制包含在第一生产设施504中的设备部件的操作。第一生产设施504可包含多个模块化洁净室，例如第一模块化洁净室512、第二模块化洁净室514和第三模块化洁净室516。尽管图5的举例说明性实例示出了第一生产设施504中的三个模块化洁净室，但第一生产设施504可包含更多的模块化洁净室或更少的模块化洁净室。在多个实例中，第一生产设施504可包含图2的模块化洁净室200、图3的模块化洁净室300、或图4的模块化洁净室400中的至少一个。
在图5的举例说明性实例中，第一模块化洁净室512可包含第一设备部件518、第二设备部件520和第三设备部件522。另外，第二模块化洁净室514可包含第四设备部件524、第五设备部件526和第六设备部件528。此外，第三模块化洁净室516可包含第七设备部件530和第八设备部件532。尽管图5的举例说明性实例示出了模块化洁净室512、514、516包含特定数目的设备部件，但模块化洁净室512、514、516可包含比图3中所示的数目更多或更少的设备部件。
设备部件518、520、522、524、526、528、530、532可包含用于产生经纯化生物治疗剂的多个设备部件。例如，设备部件518、520、522、524、526、528、530、532中的至少一个可包含色谱系统。在另一个实例中，设备部件518、520、522、524、526、528、530、532中的至少一个可包含生物反应器。在另外的一些实例中，至少一个设备部件可包含灌注系统。此外，设备部件518、520、522、524、526、528、530、532中的至少一个可包含过滤器装置。在多个实施方式中，设备部件518、520、522、524、526、528、530、532中的至少一个可包含泵装置、温度控制装置、储存容器，或其组合。
第一生产设施504还可包含多个容器534(1)、534(2)和534(3)。在一些具体实施方式中，容器534可位于第一生产设施504的暂存区中。容器534可储存溶液或可被送入设备部件518、520、522、524、526、528、530、532中的一个或更多个中的其他物质。在某些实例中，一个或更多个容器534可储存缓冲溶液。在另外的实例中，一个或更多个容器534可包含由模块化洁净室512、514、516产生的物质。为了举例说明，一个或更多个容器534可储存由模块化洁净室512、514、516中的一个产生的、可送入模块化洁净室512、514、516中的另一个中的病毒灭活合并物。尽管图5的举例说明性实例示出了位于第一生产设施504中的三个容器534，但第一生产设施504可包含更少或更多的容器。
另外，第二本地控制系统510可收集和分析从包含在第二生产设施506中的设备部件获得的数据。第二本地控制系统510还可提供信号来控制包含在第二生产设施504中的设备部件的操作。第二生产设施506可在不将设备放置在模块化洁净室中的情况下产生经纯化生物治疗剂。第二生产设施506可包含偶联至第九设备部件538的第四容器536，其中第九设备部件540偶联至第十设备部件540，该第十设备部件540继而偶联至第十一设备部件542。第四容器536和设备部件538、540、542可作为生产线的至少一部分进行操作以产生经纯化生物治疗剂。在图5的举例说明性实例中，第二生产设施506还可包含偶联至第十二设备部件548的第五容器544和第六容器546。第十二设备部件548也可偶联至第十三设备部件550，该第十三设备部件550偶联至第十四设备部件552。第十四设备部件552也可偶联至第七容器554。
容器536、544、546可储存送入设备部件536和548中的多种物质。在一些举例说明性实例中，容器536、544、546中的至少一个可储存一种或更多种缓冲溶液。在另外的一些举例说明性实例中，容器536、544、546中的至少一个可储存细胞培养基。在一些具体举例说明性实例中，容器544可储存来自设备部件542的流出物。另外，容器554可储存来自设备部件552的流出物。尽管图5的举例说明性实例示出了以特定配置布置的特定数目的设备部件和容器，但是第二生产设施506可包含以多种配置布置的更多或更少的设备部件和容器。设备部件和设备部件的配置可基于在第二生产设施506处产生的经纯化生物治疗剂。
设备部件538、540、542、548、550、552可包含用于产生经纯化生物治疗剂的多个设备部件。例如，设备部件538、540、542、548、550、552中的至少一个可包含色谱系统。在另一个实例中，设备部件538、540、542、548、550、552中的至少一个可包含生物反应器。在另外的一些实例中，设备部件538、540、542、548、550、552中的至少一个可包含灌注系统。此外，设备部件538、540、542、548、550、552中的至少一个可包含过滤器装置。在多个实施方式中，设备部件538、540、542、548、550、552中的至少一个可包含泵装置、温度控制装置、储存容器，或其组合。
架构500可包含多个网络安全层以保护全局控制系统502、第一本地控制系统508和第二本地控制系统510免受试图获得和/或操纵由全局控制系统502、第一本地控制系统508和第二本地控制系统510收集和/或储存的数据的入侵者侵害。网络安全层可包含一个或更多个第一防火墙556、一个或更多个第二防火墙558和一个或更多个第三防火墙560。防火墙556、558、560可包含监测和控制进出总体控制系统(overall control system)502、第一本地控制系统508和第二本地控制系统510的通信的硬件、软件、固件，或其组合。防火墙556、558、560可实施多个安全规则以允许或阻断指向总体控制系统502、第一本地控制系统508和第二本地控制系统510的通信。在多个实例中，所述一个或更多个第二防火墙558或者所述一个或更多个第二防火墙560中的至少一个可与所述一个或更多个第一防火墙556组合。
常规的生产设施控制系统通常被设计成控制设备的预设配置。在这些情况下，设备部件之间的逻辑和硬件偶联不会改变。因此，可针对每个设备部件进行的标识符和控制操作是静态的。本文中所述的生产设施控制系统，例如第一本地控制系统508和第二本地控制系统510的实施支持生产线中设备的可变配置。在这些情况下，设备部件可具有不同的功能，进行不同的操作，和/或基于设备部件在生产线中的位置使用不同的控制命令和/或变量组而被控制。因此，本文中所述的生产线和控制系统包含不同于常规系统的软件配置和物理硬件。
本文中所述的实施方式可由可自动控制物质流过该过程的每个步骤以产生经纯化生物治疗剂的一个或更多个系统来进行。或者，至少一部分控制功能可通过操作员干预来进行，并且可存在可需要操作员干预的情况(尤其是过程中断)。控制功能可使用从偶联至用于产生经纯化生物治疗剂的多个设备部件的传感器获得的过程数据来进行。传感器可包括温度传感器、pH传感器、流量传感器、重量传感器(例如负荷传感器(load cell))、体积传感器(例如，导波雷达传感器)、压力传感器、定时器、电容传感器、光密度传感器，或其组合。传感器产生的数据可由设备部件在本地收集。在某些实施方式中，设备部件可将传感器数据转发至生产设施控制系统。生产设施控制系统可从用于制备经纯化生物治疗剂的多个设备部件的传感器收集数据。生产设施控制系统可包含彼此电子通信的一个或更多个计算装置和/或一个或更多个数据存储器。在一些情况下，一个或更多个计算装置和/或一个或更多个数据存储器的至少一部分可位于同一位置。另外，一个或更多个计算装置和/或一个或更多个数据存储器的至少一部分可远离包含在生产设施中的设备来定位。在这种情况下，由生产设施控制系统进行的至少一部分操作可在云计算架构中实施。
从传感器收集的数据可储存在电子数据存储器中，其在本文中可称为“数据历史记录器(data historian)”。在多个实施方式中，第一数据历史记录器可收集和存储在在第一生产设施504中运行的设备部件的至少一个子集的数据，并且第二数据历史记录器可收集和存储在在第二生产设施506中运行的设备部件的至少一个子集的数据。第一数据历史记录器和第二数据历史记录器可将数据存储一段时间，并随后将数据转发至第三数据历史记录器，该第三数据历史记录器是关于偶联至第一本地控制系统508和第二本地控制系统510的设备部件的操作所收集的数据的储存库。在一些具体实施方式中，第三数据历史记录器可偶联至全局控制系统502或以其他方式与其通信。在某些情况下，第一数据历史记录器和第二数据历史记录器然后可重置并开始从第一生产设施504和第二生产设施506收集和存储另外的数据，持续另外的一段时间。第一本地控制系统508和第二本地控制系统510还可包含收集和存储与包含在用于产生特定批次的经纯化生物治疗剂的第一生产设施504和/或第二生产设施506中的设备部件的操作有关的数据的一个或更多个批次历史记录器。数据历史记录器可被全局控制系统502、第一本地控制系统508和/或第二本地控制系统510访问并且被分析以确定用于在控制系统502、508、510的控制下所包含的设备部件的操作的参数。
控制系统502、508、510可分析从与包含在第一生产设施504和第二生产设施506中的设备部件相关联的传感器获得的数据，并确定用于一个或更多个设备部件的过程条件。在一些情况下，操作员可使用于操作设备部件的设置点和可接受的操作参数和/或运行方案(run recipe)进入到控制系统502、508、510中。在另一些情况下，可经由控制系统502、508、510中的至少一个将用于操作设备部件的设置点和可接受的操作参数和/或运行方案自动发送至用于生产线中的一个或更多个设备部件。也可由控制系统502、508、510中的至少一个基于从位于第一生产设施504和第二生产设施506中的设备部件获得的传感器数据生成警报和警报器通知。例如，在其中传感器数据指示生产线中设备部件的过程条件超出阈值范围的情况下，控制系统502、508、510中的至少一个可触发警报器并将通知发送至操作员。
用于产生经纯化生物治疗剂的多个设备部件可包含使得能够在设备部件之间和/或与控制系统502、508、510中的一个或更多个进行通信的一个或更多个通信接口。通信接口可包含使得能够在生产线中使用的设备部件之间和/或与至少一个控制系统502、508、510进行数据通信的硬件装置、固件装置和/或软件实施系统。通信接口可使得能够在许多网络，例如局域有线网络、局域无线网络、广域无线网络和/或广域有线网络中进行数据通信。在一些具体实例中，通信接口可包含以太网网络通信接口、互联网协议网络通信接口、电气与电子工程师协会(Institute of Electrical and Electronics Engineers，IEEE)802.11无线网络通信接口、蓝牙通信接口，或其组合。
用于产生经纯化生物治疗剂的设备部件可包含一个或更多个处理器和一个或更多个存储装置(memory device)。所述一个或更多个处理器可以是中央处理单元，例如进行计算系统操作所需的算术和逻辑运算的标准可编程处理器。所述一个或更多个存储装置可包含用于存储信息，例如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其他数据的以任何类型的技术实施的易失性和非易失性存储器和/或可移动和不可移动的介质。这样的计算机可读存储介质可包括但不限于RAM、ROM、EEPROM、闪存或其他存储技术、CD-ROM、数字通用光盘(digital versatile disk，DVD)或其他光学存储、磁盒(magnetic cassette)、磁带、固态存储、磁盘存储、RAID存储系统、存储阵列、网络附加存储、存储区网络、云存储、可移动存储介质，或者可用于存储所期望信息并且可由控制系统502、508、510或由包含在生产线中的单独设备部件访问的任何其他介质。
控制系统502、508、510可存储可被执行以控制包含在生产设施504、506中的设备部件的操作的一个或更多个控制模块。控制模块可包含可被执行以使得包含在生产设施504、506中的设备部件进行一个或更多个动作的计算机可读指令。控制模块可以是使得包含在生产设施504、506中的设备部件能够以连续或半连续的方式产生经纯化生物治疗剂的框架的一部分。包含在生产设施504、506中的多个设备部件所进行的动作可与启动过程、保持过程、关闭过程、补料过程或生产过程的结束有关。
多个设备部件可由不同的控制模块组控制。例如，灌注系统可由一个或更多个第一控制模块控制，生物反应器可由一个或更多个第二控制模块控制，以及色谱系统可由一个或更多个第三控制模块控制。另外，在一些具体实施方式中，相同的设备部件可由不同的控制模块控制，这取决于该设备部件在生产线中的功能。为了举例说明，作为补料罐运行的储存容器可由一组控制模块控制，而同一储存容器在作为收集罐运行时可由另一组控制模块控制。
在一些具体实施方式中，本文中所述的控制系统可用于控制具有灵活配置的生产线。即，控制系统502、508、510可适应利用可偶联至生产线的其他组件的便携式设备的多种配置。在多个实施方式中，生产线可包含含有原始制造商设备，例如一次性使用生物反应器系统、灌注系统或连续色谱系统的一个或更多个滑轨。滑轨还可包含流控制装置，例如泵。另外，滑轨可包含使得能够将便携式设备部件物理偶联至滑轨的一个或更多个通信接口，在本文中也称为“分路(drop)”。便携式设备部件与滑轨之间的物理偶联可使用电缆实现。电缆可配置成启用以太网通信。在某些实例中，电缆可以是推荐标准232(RS-232)电缆。
便携式设备部件可包含使得能够在相应的便携式设备部件与生产设施控制系统之间进行通信的网络网关硬件装置或以其他方式偶联至所述网络网关硬件装置。用于每个便携式设备部件的网络网关硬件装置可偶联至相应滑轨的通信接口。另外，至少一些滑轨可在逻辑上配置成偶联至多个便携式设备部件。以这种方式，可将便携式设备部件基于特定生产线的配置物理偶联至特定滑轨，并且所述滑轨可配置成基于偶联至滑轨的不同设备部件以不同配置操作。
另外，便携式设备部件可偶联至至少一个信息通信和/或存储装置，例如加密狗(dongle)。信息通信和/或存储装置可存储提供给与其偶联的相应设备部件的使得能够通过生产设施控制系统控制相应设备部件的信息。信息通信和/或存储装置可存储包含以下的信息：相应设备部件的一个或更多个标识符、相应设备部件的一个或更多个功能、对应于相应设备部件的一个或更多个控制信号、与相应设备部件相关的一个或更多个状态标志，或其组合。在一些实例中，由信息通信和/或存储装置存储的数据可至少部分地基于相应设备部件的功能或类型。在其中便携式设备部件沿生产线放置在不同位置和/或具有不同功能的情况下，便携式设备部件的信息通信和/或存储装置可切换到指示便携式设备部件的不同功能和不同标识符的附加的信息通信和/或存储装置。
此外，控制系统502、508、510可包含可在常规控制软件和系统之上使用的附加逻辑层。在一些具体实施方式中，控制系统502、508、510可包含附加抽象层，其使得能够将便携式设备部件分配(也称为“结合”)至对应于沿生产线特定位置的特定设备部件的指定组功能的多种标识符、标签、过程条件和标志。以这种方式，设备部件不会被逻辑地表现在控制系统中，直至知晓该设备部件的位置和功能。因此，便携式设备部件可以在不必改变用于控制滑轨组件并且还控制便携式设备部件的基础控制软件的情况下以多种组合与滑轨偶联。
在一些举例说明性实例中，包含在第一生产设施504或第二生产设施506中的生产线可包含含有一次性使用生物反应器系统的第一滑轨、包含灌注系统的第二滑轨和包含连续第一色谱系统的第三滑轨。在其中滑轨包含在第一生产设施504中的情况下，一个或更多个滑轨可包含在模块化洁净室512、514、516中的每一个中。滑轨可配置成偶联至便携式设备的多个便携式部件。例如，滑轨可包含接口和物理硬件以偶联至便携式储存容器、过滤器库、分流阀系统(用于自动切换可切换的交替双流路或多流路单元操作)和/或其他流控制装置。
在另外的一些举例说明性实例中，控制系统502、508、510可基于从偶联至过滤器库的加密狗获得的信息来确定过滤器库偶联在灌注生物反应器与第一色谱系统之间。在这些情况下，过滤器库可作为深度过滤器运行。控制系统502、508、510可确定深度过滤器的一个或更多个控制模块、标志和/或状态标识符，并在过滤器库在生产线中使用的同时执行一个或更多个控制模块。控制系统502、508、510可基于从包含在过滤器装配件中的压力传感器获得的压力值来监测过滤器库的过滤器装配件内的压力。另外，控制系统502、508、510可确定物质流过的第一过滤器装配件内的压力已经达到至少阈值水平。压力的阈值水平可指示由于可由过滤器处理的物质量降低，包含在第一装配件中的过滤器需要更换。控制系统502、508、510然后可发送信号来控制偶联至过滤器库的分流阀，以使物质流过过滤器库的第二过滤器装配件。然后可更换包含在第一过滤器装配件中的过滤器。
在将便携式设备部件偶联至滑轨之后，便携式设备部件可由控制系统502、508、510记录。便携式设备部件可具有所述便携式设备部件可与控制系统502、508、510通信的独特地址。独特地址可向控制系统502、508、510指示便携式设备部件和单元标识符的类型。偶联至便携式设备部件的加密狗可存储对应于便携式设备部件所偶联的滑轨的位置以及便携式设备部件的一个或更多个功能角色的另外的标识符。例如，基于便携式设备部件的位置和便携式设备部件所偶联的分路的逻辑关联，混合罐可被确定为补料罐或收集罐。在另一个实例中，过滤器库可在生产线的第一配置中被确定为病毒过滤装置，并随后在生产线的第二配置中被确定为渗滤装置。在这些情况下，第一加密狗可在生产线的第一配置中偶联至过滤器库，并且第二加密狗可在生产线的第二配置中偶联至过滤器库。另外，当过滤器库用于生产线的不同位置中时，过滤器库中使用的过滤器类型可以改变。
响应于从偶联至滑轨之后的便携式设备部件获得信息，控制系统502、508、510可确定便携式设备部件的位置和功能，并将相应的控制模板分配给便携式设备部件。例如，在其中储存容器用作收集罐的情况下，控制系统502、508、510可将第一组标签、标志、标识符和设置点分配给储存容器，并且在其中储存容器用作补料罐的情况下，控制系统502、508、510可将第二组标签、标志、标识符和设置点分配给储存容器。控制系统502、508、510然后可基于从偶联至滑轨之后的便携式设备部件获得的信息将特定组的控制模块分配给便携式设备部件。
在多个实施方案中，被认为不是便携式的设备部件，例如大储存容器(例如，体积大于1000L)也可偶联至滑轨。在这些情况下，非便携式设备部件可以不包含使得能够相对于控制系统502、508、510动态配置非便携式设备部件的硬件和/或通信和存储装置。如果非便携式设备部件没有配置成动态配置，则控制系统502、508、510的操作员可人工建立用于控制非便携式设备部件的操作的模板和/或控制模块。
除对包含在生产线中的设备部件的控制之外，控制系统502、508、510还可在产生经纯化治疗性蛋白质药物物质期间追踪批次的衰变率。衰变率可定义为“其中可鉴定和追踪用于产生子批次的物质的时间段”。例如，可以以动态方式鉴定和追踪在所得色谱洗脱物合并物收集(许多中的1个)中使用的物质(缓冲液、细胞培养基等)。在连续批次生产过程中，控制系统502、508、510可估计经纯化治疗性蛋白质药物物质的生产过程的衰变率。在多个实施方式中，控制系统502、508、510可将批次标识符分配给批次产生的某些部分，并启动衰变监测器，直至当前批次标识符更改为新批次标识符，并且针对该新批次标识符实施新衰变监测器为止。
在多个实施方式中，全局控制系统502可分析从第一本地控制系统508和第二本地控制系统510获得的数据以生成一个或更多个模型来控制包含在第一生产设施504和/或第二生产设施506中的设备部件的操作。全局控制系统502还可分析从第一本地控制系统508和第二本地控制系统510获得的数据以生成一个或更多个另外的模型来预测包含在第一生产设施504和第二生产设施506中的一个或更多个设备部件的效率和/或生产率和/或一条或更多条生产线的效率和/或生产率。使用从多个生产设施获得的数据来预测生产线的运行以及预测设备部件和/或生产线的效率和/或生产率可导致生成更准确的模型以及更有效地生成模型。全局控制系统502还可分析从第一控制系统508和/或第二控制系统510获得的数据以生成模型来预测包含在第一生产设施504和第二生产设施506中的一个或更多个设备部件的过程变量的值。
特别地，常规生产设施通常是定制的，并且针对每个常规生产设施收集的数据可仅可用于确定对该特定生产设施的控制。相比之下，全局控制系统502可利用生产设施之间的相似性来比常规系统更快地收集足够数量的相关数据。以这种方式，全局控制系统502可生成用于控制生产线的模型和以比相对于常规系统更快且更准确地预测生产线的效率和/或生产率的模型，因为可用于生成模型的全局控制系统502的可用数据量提高。另外，通过生成可用于控制生产线和预测多个生产设施的效率和/或生产率的一个模型或单一模型组，全局控制系统502可使用于控制多个生产设施的计算资源最小化，因为不需要为不同的生产设施实施不同的模型。另外，单一控制系统可实施针对多个生产设施的模型。
在一些具体实施方式中，全局控制系统502可从第一本地控制系统508获得指示包含在第一生产设施504中的一条或更多条生产线的多个过程条件的数据。过程条件可对应于通过与一条或更多条生产线中的设备部件相关联的传感器获得的数据。在一些举例说明性实例中，过程条件可对应于pH值、温度值、电容值、流量、体积、质量/重量值、一种或更多种物质的浓度、细胞计数，或其组合。全局控制系统502可分析从第一本地控制系统508获得的数据以确定作为一条或更多条生产线的效率和/或生产率的指标的多个因素。在多个实施方式中，全局控制系统502可基于从第一生产设施获得的数据来确定单独因素的显著性并且鉴定具有高于阈值水平的显著性的因素。全局控制系统502然后可生成具有对应于具有至少阈值显著性的因素的变量的模型。以这种方式，全局控制系统502可生成可被实施以基于对一条或更多条生产线的效率和/或生产率具有至少阈值量的影响的因素来预测效率和/或生产率的模型。
全局控制系统502可利用一种或更多种机器学习技术来确定对第一生产设施502的一条或更多条生产线的效率和/或生产率具有至少阈值量影响的因素。例如，全局控制系统502可利用推理建模技术来确定对第一生产设施502的一条或更多条生产线的效率和/或生产率具有至少阈值量影响的因素。在一些举例说明性实例中，全局控制系统502可实施偏最小二乘技术来确定对包含在第一生产设施504中的一条或更多条生产线的生产率和/或效率具有至少阈值量影响的因素。在另外的一些举例说明性实例中，全局控制系统502可实施多项式滞后技术来确定对包含在第一生产设施504中的一条或更多条生产线的生产率和/或效率具有至少阈值量影响的因素。全局控制系统502还可确定对应于包含在模型中的每个因素的系数。系数可指示相应因素对一条或更多条生产线的生产率和/或效率的影响量。
在多个实施方式中，全局控制系统502可使用偏最小二乘技术来分析在第一时间段内从第一生产设施504获得的数据以确定对生产和/或效率具有至少阈值影响的一个或更多个因素以包含在模型中，并随后利用在继第一时间段之后的第二时间段内获得的数据来验证模型。在一些具体实例中，全局控制系统502可使用偏最小二乘技术来分析在设置日期和/或时间之前至少两天的时间内从第一生产设施504获得的数据，并且基于在该时间段期间获得的数据生成模型。全局控制系统502然后可利用在设置日期和/或时间之后至少一天的时间段内获得的数据来验证模型。
当从第一生产设施504获得的数据随时间变化时，全局控制系统502可修改包含在模型中的因素和/或与该因素相关的系数。例如，全局控制系统502可基于对从第一生产设施504获得的数据的改变来对包含在模型中的因素进行改变。为了举例说明，全局控制系统502可确定，与全局控制系统502鉴定的初始因素组相比，不同因素组对生产线的生产率和/或效率具有阈值量影响。在这些情况下，全局控制系统502可修改包含在用于预测生产线的效率和/或生产率的模型中的因素。在另外的一些实例中，全局控制系统502可确定，基于对由全局控制系统502从第一生产设施504的一条或更多条生产线获得的数据的改变，模型的系数将待修改。在一些实施方式中，全局控制系统502可利用滚动时间窗来持续更新模型。即，全局控制系统502可周期性地分析在预定量时间内从第一生产设施504获得的数据并且基于对从第一生产设施504获得的数据的改变来修改包含在模型中的因素和/或系数中的一个或更多个。
在多个实施方式中，全局控制系统502可确定因素(例如前一天的有生存力细胞密度、细胞生存力、溶解氧读出、二氧化碳水平、温度和/或pH)对包含在第一生产设施504中的一条或更多条生产线具有至少阈值影响。在一些具体实例中，由全局控制系统502分析以确定包含在模型中的因素的数据可从包含在第一生产设施504中的生物反应器获得。在另外的一些实例中，由全局控制系统502分析以确定包含在模型中的因素的数据可从一个或更多个色谱系统获得。在另一些实例中，由全局控制系统502分析以确定包含在模型中的因素的数据可从以下获得：一个或更多个过滤器库、一个或更多个储存容器、一个或更多个温度控制装置、一个或更多个泵送装置，或其组合。
在一些实施方式中，全局控制系统502可确定包含在第一生产设施504的生产线中的单独设备部件的模型。另外，全局控制系统502可确定包含多个设备部件的单一生产线的模型。另外，随着生产线配置改变，全局控制系统502可为不同生产线配置生成不同的模型。包含在由全局控制系统502生成的模型中的因素也可至少部分地基于生物反应器体积、由生产线产生的经纯化生物治疗剂、用于产生生物治疗剂的细胞系、所预测生产率和/或效率的量度、和/或该过程是灌注过程还是批过程。生产线的生产率和/或效率的量度的一些实例可包括产率、效价、纯度和有生存力细胞密度。在一些情况下，全局控制系统502可为生产率和/或效率的单个量度生成模型，而在另一些情况下，全局控制系统502可为生产线的生产率和/或效率的多个量度生成模型。
在一些具体举例说明性实例中，全局控制系统502可从2升补料分批生物反应器获得数据并生成模型来预测2升补料分批生物反应器的未来有生存力细胞密度，其包括对应于以下中的至少一个的因素：前一天的有生存力细胞密度、细胞生存力、溶解氧水平、二氧化碳水平、温度、pH或自上次有生存力细胞密度测量以来的时间。在另一些举例说明性实例中，全局控制系统502可从灌注生物反应器获得数据并为灌注生物反应器生成模型来预测未来有生存力细胞密度，其包括对应于以下中至少一个的因素：灌注速率、前一天的有生存力细胞密度和细胞生存力。
全局控制系统502还可分析从第一本地控制系统508获得的数据以确定对于对产生经纯化生物治疗剂的生产线的效率和/或生产率具有影响的因素具有作用的因素。在本文中所述的一些实施方式中，可作为过程的效率和/或生产率的指标的因素可被称为“过程变量”，而可影响过程变量的因素可被称为“控制变量”。在一些具体实施方式中，控制变量可与包含在生产线中的设备部件的控制设置相关。例如，可通过修改设备部件(例如生物反应器或热交换器)上的温度设置来影响温度。在另外的一些实例中，可通过将酸性缓冲溶液或碱性缓冲溶液添加至设备部件(例如生物反应器、色谱系统或储存容器)来影响pH。在多个实施方式中，给定过程变量的至少一部分控制变量可与另一过程变量的控制变量相同，而在另外的一些情况下，指定过程变量的至少一部分控制变量可与附加过程变量的控制变量不同。为了举例说明，对溶解氧水平具有影响的至少一种控制变量可与对细胞生存力具有影响的至少一种控制变量不同。
可进行修改以影响一个或更多个过程变量的控制变量可以不是直接相关的。在一个具体实例中，具有小于最小阈值的细胞密度的过程可能不会响应于添加至过程的细胞数目提高而具有更高的细胞密度。另外，具有高于最大阈值的细胞密度的过程可能不会响应于从过程中移出的细胞数目降低(例如通过提高流出率)而具有更低的细胞密度。在这些情况下，机器学习技术可针对由全局控制系统502从第一本地控制系统508获得的数据来实施，以确定可对一个或更多个过程变量具有至少阈值量影响的控制变量。在一些实施方式中，推理机器学习技术，例如偏最小二乘技术，可用于确定对应于单独过程变量的一个或更多个控制变量。
通过全局控制系统502使用从第一本地控制系统508获得的数据生成的模型也可相对于包含在附加生产设施中的其他生产线使用。例如，通过全局控制系统502使用从第一本地控制系统508获得的数据生成的模型可相对于包含在第二生产设施506中的一条或更多条生产线来使用。另外，全局控制系统502可使用从第一本地控制系统508和第二本地控制系统510二者获得的数据来生成一个或更多个模型以预测第一生产设施504和第二生产设施506的一条或更多条生产线的效率和/或生产率。
全局控制系统502还可生成预测在确定包含在生产线中的设备部件的控制参数和/或设置时可使用的多种过程变量的值的模型。在一些具体实施方式中，可分析从第一本地控制系统508和/或第二本地控制系统510获得的数据来确定在预测过程变量值中显著的因素，并且包括在模型中具有至少阈值量的显著性以预测过程值变量的因素。全局控制系统502然后可将过程变量的预测值与那些过程变量的多种阈值进行比较。过程变量的阈值可指示何时应该针对特定的设备部件或过程进行动作。以这种方式，在其中一个或更多个过程变量在指定阈值值之外的情况下，全局控制系统502可确定基于过程变量相对于阈值的值可进行的一个或更多个动作。在多个实施方式中，全局控制系统502可确定可进行以将过程变量的值移回至阈值值内的一个或更多个动作。
在多个实施方式中，全局控制系统502可生成模型以确定具有类似生产线配置的设施中的生产线的生产率、效率和/或控制。当包含在生产线中的设备部件具有相同或相似类型和/或以相同或相似顺序布置时，生产线的配置可类似于另一配置。另外，全局控制系统502可生成模型以确定包含在多个生产设施中的单独设备部件的生产率、效率和/或控制。即，全局控制系统502可确定模型以预测包含在多个生产设施中的生物反应器的生产率、效率和/或控制。在多个实施方式中，模型可预测具有相同或相似尺寸和/或由同一制造公司制造、包含在多个生产设施，例如第一生产设施504和第二生产设施506中的生物反应器的生产率、效率和/或控制。在另外的一些实例中，全局控制系统502可预测具有相同或相似尺寸和/或由同一制造公司制造、包含在多个生产设施中的连续色谱系统的生产率、效率和/或控制。在某些情况下，全局控制系统502可生成考虑包含在色谱系统中的色谱柱的数目、色谱系统的柱的长度、由色谱系统处理的分子的尺寸和/或分子量，或其组合的模型。
在一些具体实施方式中，全局控制系统502可为生物反应器中的不同生长阶段生成模型。例如，全局控制系统502可生成第一模型以预测包含在一个或更多个生产设施中的生物反应器的生长阶段的生产率、效率和/或控制。在另外的一些实例中，全局控制系统504可生成第二模型以预测包含在一个或更多个生产设施中的生物反应器的稳态阶段的生产率、效率和/或控制。
此外，全局控制系统502可确定在一个或更多个模型可适用于包含在第一生产设施504和/或第二生产设施506的生产线中的一个或更多个设备部件的生产率、效率和/或控制时的时间段。全局控制系统502还可确定在一个或更多个模型不适用于包含在第一生产设施502和/或第二生产设施506的生产线中的一个或更多个设备部件的生产率、效率和/或控制的时间段。为了举例说明，全局控制系统502可确定对应于其中由全局控制系统502生成的模型做出的预测的准确度高于准确度的阈值水平的条件的参数。在一些举例说明性实例中，全局控制系统502可确定适用于给定模型的温度值、pH值、流量、细胞培养基、终产物、生产线中使用的设备、有生存力细胞密度值、二氧化碳水平、溶解氧水平，或其组合。在其中过程条件在适用于一个或更多个模型的那些之外的情况下，全局控制系统502可确定操作的一个或更多个默认模式和/或向操作员发送通知，指示过程条件在由全局控制系统502生成的一个或更多个模型适用的那些之外。
全局控制系统502还可确定可从获自第一本地控制系统508和第二本地控制系统510的数据中缺失的数据点。例如，全局控制系统502可周期性地从第一本地控制系统508和第二本地控制系统510获得数据。在一些情况下，可能没有接收到预期由全局控制系统502接收的数据的至少一部分。在这些情况下，全局控制系统502可在没有缺失数据的情况下生成模型和/或进行与对第一生产设施504和/或第二生产设施506的控制相关的计算。在另一些实施方式中，全局控制系统502可估计缺失数据。为了举例说明，全局控制系统502可利用先前数据来估计缺失数据。在一个举例说明性实例中，全局控制系统502可使用一段时间内的先前值的平均值来填充缺失数据。在另一些举例说明性实例中，全局控制系统502可通过复制一个或更多个先前值来填充缺失数据。在一个具体的举例说明性实例中，全局控制系统502可确定一个或更多个pH值从包含在第一生产设施504中的生物反应器中缺失。全局控制系统502可利用生物反应器的先前pH值来填充缺失数据以及全局控制系统502可使用包含缺失数据的数据集来实施与生物反应器的生产率、效率和/或控制相关的一个或更多个模型。在一些具体实施方式中，全局控制系统502可确定在阈值量的数据缺失，例如阈值数目的数据点在指定时间段内缺失时需要填充缺失数据。
尽管图5的举例说明性实例包含第一生产设施504和第二生产设施506，但全局控制系统502可生成模型以预测更多生产设施的生产率、效率和/或控制。另外，全局控制系统502可生成适用于包含位于模块化洁净室中的生产线的多个生产设施的模型。全局控制系统502还可产生适用于包含不位于模块化洁净室中的生产线的多个生产设施的模型。在另外的一些情况下，全局控制系统502可产生适用于具有位于模块化洁净室中的生产线的生产设施和具有不位于模块化洁净室中的生产线的生产设施二者的模型。此外，全局控制系统502可生成可与第一生产设施504和第二生产设施506相关地使用的模型，并将该模型传递至第一本地控制系统508和第二本地控制系统510。在这些情况下，第一本地控制系统508和第二本地控制系统510可分析从位于第一生产设施504和第二生产设施506中的设备部件获得的数据，并将该数据应用于由全局控制系统502提供的模型。以这种方式，为实施关于第一生产设施504和第二生产设施506的模型而进行的计算可由第一本地控制系统508、第二本地控制系统510和/或全局控制系统502进行。
图6是包含含有用于产生一种或更多种生物治疗剂的设备部件的多个模块化洁净室的生产设施600的布局图。例如，生产设施600可包含第一模块化洁净室602。第一模块化洁净室602可包含至少一个生物反应器，该生物反应器可使用细胞培养基、细胞生长物质和一种或更多种缓冲溶液来产生生物治疗剂，例如重组治疗性蛋白质。在一个或更多个实例中，第一模块化洁净室602可包含附加设备部件。在多个实施方式中，第一模块化洁净室602可包含灌注系统。在另外的一些实施方式中，第一模块化洁净室602可包含连续色谱系统以处理由生物反应器产生的流出物。在一个或更多个举例说明性实例中，第一模块化洁净室602可包含用于对由生物反应器产生的流出物进行病毒灭活的设备。为了举例说明，第一模块化洁净室602可包含一个或更多个泵送装置和储存由生物反应器产生的流出物的一个或更多个储存容器，使得所述一个或更多个泵送装置可向储存在一个或更多个储存容器中的物质供应酸或洗涤剂以产生病毒灭活合并物。
在图6的举例说明性实例中，生产设施600还可包含第二模块化洁净室604和第三模块化洁净室606。第二模块化洁净室604可包含第一附加生物反应器，以及第三模块化洁净室606可包含第二附加生物反应器。包含在第二模块化洁净室604中的第一附加生物反应器和/或包含在第三模块化洁净室606中的第二附加生物反应器可用于产生与位于第一模块化洁净室602中的生物反应器相同的生物治疗剂。在多个实施方式中，包含在第二模块化洁净室604中的第一附加生物反应器和/或包含在第三模块化洁净室606中的第二附加生物反应器可同时运行以产生生物治疗剂。在另外的一些实施方式中，包含在第二模块化洁净室604中的第一附加生物反应器和/或包含在第三模块化洁净室606中的第二附加生物反应器可以以串行方式运行，使得在包含在第一模块化洁净室602中的生物反应器产生一定量的生物治疗剂之后，包含在第二模块化洁净室604中的第一附加生物反应器或包含在第三模块化洁净室606中的第二附加生物反应器中的至少一个可产生另外量的生物治疗剂。
在另一些实施方式中，包含在第二模块化洁净室604中的第一附加生物反应器或包含在第三模块化洁净室606中的第二附加生物反应器中的至少一个可用于产生与由包含在第一模块化洁净室602中的生物反应器产生的生物治疗剂不同的生物治疗剂。在一个或更多个实施方式中，第二模块化洁净室604和/或第三模块化洁净室606可包含除生物反应器之外的设备部件，例如一个或更多个色谱系统、一个或更多个储存容器、一个或更多个泵送装置、一个或更多个灌注系统、一个或更多个过滤器装置，或其一个或更多个组合。在一个或更多个举例说明性实例中，第一模块化洁净室602、第二模块化洁净室604或第三模块化洁净室606中的至少一个可包含对应于关于图2所述的设备布置的设备部件的布置。
生产设施600还可包含第四模块化洁净室608。第四模块化洁净室608可包含可用于纯化由位于第一模块化洁净室602、第二模块化洁净室604或第三模块化洁净室606中的至少一个中的一个或更多个设备部件产生的物质的设备。例如，第四模块化洁净室608可包含一个或更多个色谱系统。在多个实例中，位于第四模块化洁净室608中的一个或更多个色谱系统可纯化从第一模块化洁净室602、第二模块化洁净室604或第三模块化洁净室606中的至少一个转移的病毒灭活物质。在一个或更多个实施方式中，第四模块化洁净室608可包含用于产生病毒灭活物质的设备，所述病毒灭活物质随后使用位于第四模块化洁净室608中的一个或更多个色谱系统进行纯化。另外，第四模块化洁净室608可包含一个或更多个病毒过滤装置。所述一个或更多个病毒过滤装置可产生无病毒滤液。在一个或更多个举例说明性实例中，包含在第四模块化洁净室608中的设备部件的布置可对应于关于图3所述的设备的布置。
此外，生产设施600可包含第五模块化洁净室610。第五模块化洁净室610可包含可进行与由位于第四模块化洁净室608中的设备产生的无病毒滤液相关的一个或更多个过滤操作的一个或更多个附加过滤装置。为了举例说明，第五模块化洁净室610可包含一个或更多个过滤装置以进行一个或更多个超滤操作。在一种或更多个实施方式中，第五模块化洁净室610可包含一个或更多个过滤装置以进行一个或更多个渗滤操作。生产设施600还可包含第六模块化洁净室612，其可包含一个或更多个设备部件以对由位于第四模块化洁净室608中的设备产生的无病毒滤液进行一个或更多个超滤操作或一个或更多个渗滤操作中的至少一个。位于第五模块化洁净室610中的设备和位于第六模块化洁净室612中的设备可同时运行以处理由位于第四模块化洁净室608中的设备产生的无病毒滤液。在另外的一些实施方式中，位于第五模块化洁净室610中的设备和位于第六模块化洁净室612中的设备可在不同时间或以串行方式运行以处理由位于第四模块化洁净室608中的设备产生的无病毒滤液。在一个或更多个举例说明性实例中，位于第五模块化洁净室610或第六模块化洁净室612中的至少一个的设备的布置可对应于关于图4所述的设备的布置。
另外，生产设施600可包含第七模块化洁净室614。第七模块化洁净室614可包含一个或更多个设备部件以进行一个或更多个细胞扩增操作。在多个实例中，由包含在第七模块化洁净室614中的设备部件产生的细胞可被包含在第一模块化洁净室602、第二模块化洁净室604和/或第三模块化洁净室606中的一个或更多个生物反应器使用。
单独模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614可具有相同或相似的尺寸。在另外的一些实施方式中，模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614中的一个或更多个可具有与至少一个其他模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614不同的尺寸。在一个或更多个举例说明性实例中，模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614的面积可为约15,000ft2至约50,000ft2。另外，模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614可根据一个或更多个洁净室标准进行操作。例如，第五模块化洁净室610、第六模块化洁净室612或第七模块化洁净室614中的至少一个的环境可根据ISO 7洁净室标准来维持。另外，第四模块化洁净室608的环境可根据ISO 8洁净室标准来维持。在一些情况下，第四模块化洁净室608的环境可根据ISO 8洁净室标准来维持。在一个或更多个实施方式中，第一模块化洁净室602、第二模块化洁净室604或第三模块化洁净室606中的至少一个中的环境可根据ISO 8或ISO7洁净室标准来维持。
此外，尽管图6的举例说明性实例中所示的生产设施600包含根据特定布局布置的七个模块化洁净室，但在一个或更多个另外的实施方式中，生产设施600可包含根据一个或更多个不同布局布置的不同数目的模块化洁净室。另外，模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614可与图6的举例说明性实例中所示不同来进行定位。
生产设施600还可包含暂存区616。暂存区616可包含可储存待转移到位于模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614中的一个或更多个中的设备中的物质的储存容器。另外，暂存区616可包含可储存从模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614中的一个或更多个中转移出的物质的一个或更多个储存容器。在多个实例中，位于暂存区616中的一个或更多个储存容器可偶联至模块化洁净室602、604、606、608、610、612或614中的至少一个的至少一个端口以将物质转移到一个或更多个相应的模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614中或从其中转移出物质。
生产设施600还可包含可支持由位于模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614中的一个或更多个中的设备进行的操作的多个附加区域。例如，生产设施600可包含可对应于品质控制和/或运输或标记控制的第一区域616。在多个实例中，可获得关于包含在模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614中的至少一个中的一个或更多个设备部件的品质控制样品。然后可在品质控制区域616中测试品质控制样品。
另外，生产设施600可包含可对应于制备区域的第二区域618。为了举例说明，缓冲溶液和/或细胞培养基中的至少一种可在第二区域618中进行制备。生产设施600还可包含可对应于洗涤和清洁区域的第三区域620。用于产生和/或储存一种或更多种生物治疗剂的设备可在第三区域620中进行清洁和/或灭菌。在一种或更多种实施方式中，生产设施600可包含可对应于称量和/或储存区域的第四区域622。例如，第四区域622可用于称量转移到模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614中一个或更多个中的物质。第四区域622还可用于称量从模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614中一个或更多个中转移出的物质。另外，第四区域622可包含储存由在模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614中的至少一个中包含的一个或更多个设备部件使用的物质的一个或更多个储存容器。此外，第四区域622可包含储存由在模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614中的至少一个中包含的设备产生的物质的一个或更多个储存容器。
尽管图6的举例说明性实例示出了生产设施600包含四个附加区域616、618、620、622，但是在另一些实施方式中，生产设施600还可包含其中进行一个或更多个操作的区域。例如，生产设施600可包含以下中的至少一个：办公空间、一个或更多个发货区、一个或更多个接收区、一个或更多个废物处理区、一个或更多个仓库区等。另外，尽管多种操作已在涉及的相应区域616、618、620、622中进行了描述，但是这些操作可在相应区域616、618、620、622之内或之外进行。此外，在多种实施方式中，在涉及的相应区域616、618、620、622中之一中描述的操作可合并到相应区域616、618、620、622中的另一个中。另外，尽管附加区域616、618、620、622显示为在生产设施600内具有相应尺寸，但与相应区域616、618、620、622相关联的相对面积可与图6的举例说明性实例中示出的相对面积不同。
在一个或更多个举例说明性实例中，因为包含在第一模块化洁净室602中的生物反应器、包含在第二模块化洁净室604中的第一附加生物反应器或包含在第三模块化洁净室606中的第二附加生物反应器中的至少一个完成了针对第一生物治疗剂的生产运行，因此包含在第一模块化洁净室602中的生物反应器、包含在第二模块化洁净室604中的第一附加生物反应器或包含在第三模块化洁净室606中的第二附加生物反应器中的至少一个可用于产生第二不同的生物治疗剂的生产运行中。在这些情景中，可将设备移入和/或移出模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614中的一个或更多个。例如，泵送装置、过滤装置、色谱系统或储存容器中的至少一个可改变其在生产设施内的位置，使得包含在模块化洁净室602、604、606、608、610、612、614中的一个或更多个中的设备被适当地布置以产生第二生物治疗剂。在多个实例中，可使用不同的生物反应器来产生第二生物治疗剂，而包含在距生物反应器下游的一个或更多个过程中的设备可与为了产生初始生物治疗剂所进行的过程相似或相同。为了举例说明，第一生物治疗剂可由包含在第一模块化洁净室602中的生物反应器产生，以及纯化和病毒后操作可分别由包含在第四模块化洁净室608和第五模块化洁净室610中的设备进行。另外，第二生物治疗剂可由包含在第二模块化洁净室604中的第一附加生物反应器产生，以及纯化操作也可由包含在第四模块化洁净室608中的设备进行。随后的病毒后操作可由包含在第五模块化洁净室610或第六模块化洁净室612中的设备进行。在一种或更多种实施方式中，在产生第二生物治疗剂之前，相对于包含在第四模块化洁净室608、第五模块化洁净室610或第六模块化洁净室612中至少一个中的设备进行一个或更多个清洁操作，然后再使用包含在第四模块化洁净室608、第五模块化洁净室610或第六模块化洁净室612中的至少一个中的设备来产生第二生物治疗剂。此外，可相对于包含在第四模块化洁净室608、第五模块化洁净室610或第六模块化洁净室612中至少一个中的用于产生第二生物治疗剂的设备替换一次性使用组件，然后再使用包含在第四模块化洁净室608、第五模块化洁净室610或第六模块化洁净室612中的至少一个中的设备来产生第二生物治疗剂。
在多种实施方式中，可使用分配至相应设备部件的标识符、分配至相应样品的标识符、分配至相应储存容器的标识符、或其一种或更多种组合来跟踪整个生产设施中设备和/或物质的转移。在一些举例说明性实例中，单独标识符可由以下中的至少一种编码：字母数字式标识符、条码、快速响应(quick response，QR)代码或射频识别(radio frequencyidentification，RFID)。以这种方式，当物质和设备在生产设施600内改变位置时，可在给定时间鉴定物质和设备的相应特征。
图7示出了用于控制产生经纯化生物治疗剂的生产线的系统700的一些实施方式。系统700包含可由一个或更多个计算装置702实施的全局系统502。在一些实施方式中，一个或更多个计算装置702可包含在代表实施全局控制系统502的实体操作一个或更多个计算装置702的云计算架构中。在这些情景中，云计算架构可代表实施全局控制系统502的实体使用一个或更多个计算装置702来使一个或更多个虚拟机实例实例化。云计算架构可远离实施全局控制系统502的实体定位。在另一些实施方式中，一个或更多个计算装置702可处于实施全局控制系统502的实体的直接控制下。例如，实施全局控制系统502的实体可维持一个或更多个计算装置702以进行与生成与包含在用于产生一种或更多种生物治疗剂的生产线中的设备部件的效率、生产率和/或控制相关的一个或更多个模型相关的操作。在多种实施方式中，一个或更多个计算装置702可包含一个或更多个服务器计算机。
全局控制系统502可包含一个或更多个处理器，例如处理器704。一个或更多个处理器704可包含至少一个硬件处理器，例如微处理器。在一些情况下，一个或更多个处理器704可包含中央处理单元(central processing unit，CPU)、图形处理单元(graphicsprocessing unit，GPU)、或CPU和GPU二者、或其他处理单元。另外，一个或更多个处理器704可包含可存储程序模块、程序数据和/或一个或更多个操作系统的本地存储器。
另外，全局控制系统502可包含一个或更多个计算机可读存储介质，例如计算机可读存储介质706。计算机可读存储介质706可包含用于存储信息的以任何类型的技术实施的易失性和非易失性存储器和/或可移动和非可移动的介质，所述信息例如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其他数据。这样的计算机可读存储介质706可包括但不限于RAM、ROM、EEPROM、闪速存储器或其他存储技术、CD-ROM、数字通用光盘(DVD)或其他光学存储器、磁盒、磁带、固态存储器、磁盘存储器、RAID存储系统、存储阵列、网络附加存储、存储区域网络、云存储、可移动存储介质，或可用于存储期望的信息并且可由计算装置访问的任何其他介质。取决于全局控制系统502的配置，计算机可读存储介质706可以是有形计算机可读存储介质类型以及可以是非暂时性存储介质。
全局控制系统502可包含一个或更多个通信接口708以通过一个或更多个网络(未示出)与其他计算装置通信，所述网络例如以下中的一个或更多个：因特网、有线网络、卫星网络、广域无线通信网络、有线局域网络、无线局域网络或公用交换电话网(publicswitched telephone network，PSTN)。
计算机可读存储介质706可用于存储可由一个或更多个处理器704执行的任何数目的功能组件。在许多实施方式中，这些功能组件包含这样的指令或程序：可由一个或更多个处理器704执行，并且当被执行时，实施用于进行归因于全局控制系统502的操作的操作逻辑。如本文中所述，可在一个或更多个处理器704上执行以用于实施与产生生物治疗剂的生产线的控制和操作有关的多种功能和特征的全局控制系统502的功能组件包含过程数据收集指令710、系统控制指令712、过程数据分析指令714和模型生成指令716。
另外，一个或更多个计算装置702可包含一个或更多个输入/输出装置(未示出)。一个或更多个输入/输出装置可包含显示装置、键盘、远程控制器、鼠标、打印机、音频输入/输出装置、扬声器、麦克风、摄像机等。
全局控制系统502还可包含数据存储718或偶联至数据存储718，所述数据存储718可包括但不限于RAM、ROM、EEPROM、闪速存储器、一个或更多个硬盘、固态驱动器、光学存储器(例如CD、DVD)或其他非暂时性存储技术。数据存储718可保持被全局控制系统502用于进行与产生生物治疗剂的生产线的控制和操作相关的操作的信息。例如，数据存储718可存储过程数据720和控制模块722。过程数据720可包含从偶联至包含在用于产生生物治疗剂的生产线中的设备部件的传感器获得的值。控制模块722可包含用于控制可包含在产生生物治疗剂的生产线中的多个设备部件的指令。控制模块722可包含设置点、阈值、状态标志、标签、标识符、设备特征、其组合等。在一些实例中，设备特性可包含相应设备部件的类型、设备部件的尺寸(例如，容量)。
过程数据收集指令710可由一个或更多个处理器704执行以获得由作为产生生物治疗剂的一条或更多条生产线的一部分运作的设备部件上的传感器产生的数据。通过过程数据收集指令710获得的数据还可包含对应于不基于传感器数据的诊断或测试程序的数据。例如，过程数据收集指令710可获得指示生产线的一个或更多个阶段的生物治疗剂浓度的数据。在一些实例中，当生物治疗剂是抗体时，生物治疗剂浓度的测量可包括确定给定免疫测定的抗体储备溶液的功能浓度或稀释因子，其在本文中可称为“效价”。在一些特定实施方式中，过程数据收集指令710可向一个或更多个生产设施发送请求以获得过程数据720的至少一部分。在另一些实施方式中，全局控制系统502可周期性地接收过程数据720的一部分并且将数据作为过程数据720存储在数据存储718中。此外，通过过程数据收集指令710获得的数据可由全局控制系统502周期性地、以预定间隔、以不规则的时间、或其组合请求和/或接收。
过程数据收集指令710可根据使得能够有效检索数据的模式存储从生产设施获得的数据。在一些举例说明性实例中，通过过程数据收集指令710获得的数据可基于提供数据的生产设施来存储。另外，通过过程数据收集指令710获得的数据可基于与数据相关的相应设备部件的类型(例如生物反应器、色谱系统、过滤装置、泵装置、温度控制装置、储存容器)来存储数据。通过过程数据收集指令710获得的数据也可基于所收集数据的类型(例如pH数据、温度数据、流量数据、有生存力细胞密度数据、电容数据、体积水平数据、重量数据)来存储。此外，通过过程数据收集指令710获得的数据可基于产生生物治疗剂的生产线的配置，例如生产线内多个设备部件的布置和/或包含在生产线中的一个或更多个设备部件是否放置在模块化洁净室中来存储。在多种实施方式中，通过过程数据收集指令710获得的数据可基于由生产线产生的生物治疗剂、用于产生生物治疗剂的细胞系和/或用于产生生物治疗剂的试剂来存储。
系统控制指令712可由处理器704执行以确定包含在产生生物治疗剂的生产线中的设备部件的控制设置。另外，系统控制指令712可包含调度指令以生成控制数据，例如信号或命令，来发送至生产设施以用于控制包含在生产线中的设备部件。在一些特定实施方式中，控制数据可指示对设备部件进行特定操作的定时以及对设备部件的修改或设置。例如，调度指令724可针对灌注系统生成指示灌注系统流量的控制数据。调度指令724还可生成指示对灌注系统实施该流量的定时的控制数据。在另一些实例中，调度指令724可针对生物反应器生成指示生物反应器的温度设置、生物反应器的pH水平、生物反应器的进给量或生物反应器的搅拌速率中至少一个的控制数据。
在一些特定实施方式中，系统控制指令712可相对于针对控制包含在产生生物治疗剂的生产线中的设备部件的多个规则来分析过程数据720。在某些实施方式中，系统控制指令712可分析与一个或更多个策略和/或规则相关的过程数据720以确定对包含在产生生物治疗剂的生产线中的设备部件的控制设置。策略和/或规则可指示对应于过程变量和/或控制变量的相应值的多个阈值和/或值范围。例如，策略和/或规则可指示与生物反应器的pH水平相关的缓冲溶液进入到生物反应器中的泵设置或流量中的至少一种。在另一些实例中，策略和/或规则可基于生物反应器中物质的体积、一种或更多种终产物的增长速率、与生物反应器相关的温度，或其组合来指示生物反应器的搅拌速率。
在一些举例说明性实例中，规则和/或策略可指示对应于储存容器的不同体积水平的动作。为了举例说明，对应于偶联至色谱系统的储存容器的规则可指示在储存容器中包含的物质的第一体积处，色谱系统的泵停止，以及在储存容器中包含的物质的高于第一体积的第二体积处，色谱系统的泵被设置为慢速设置，直至达到储存容器中物质的第三体积水平，其中第三体积大于第二体积。继续该举例说明性实例，规则可指示在储存容器中物质的高于第三体积的第四体积处，色谱系统的泵被设置为快速设置，直至达到第三体积水平，并且在大于第四体积的第五体积处，进给到储存容器中的物质从储存容器转移至排液装置(drain)中。
在另外举例说明性实例中，规则可指示触发被泵入到第一储存容器中的物质被转移至第二储存容器的第一储存容器的体积水平。例如，第一储存容器和第二储存容器可偶联至色谱系统。色谱系统可将流出物泵入到第一储存器中，并且系统控制指令712可被执行以监测第一储存容器中的体积以及响应于第一储存容器中包含的物质的为阈值水平的体积，将控制数据发送至色谱系统或将通知发送至操作员以将流出物泵至第二储存容器。在另一些举例说明性实例中，系统控制指令712可监测作为过滤器组的一部分的过滤器装配件的压力水平。系统控制指令712可确定过滤器装配件的压力水平已达到阈值水平并且引起调度指令724将控制数据发送至过滤器装配件或通知操作员以将物质从过滤器装配件转移至压力小于阈值压力的另一过滤器装配件。
系统控制指令720还可由一个或更多个处理器704执行以确定控制模块，以相对于包含在产生生物治疗剂的生产线中的设备部件来利用。系统控制指令720可基于由全局控制系统502接收的关于设备部件的信息来确定控制模块722或控制模块722组以实施对设备部件的控制。在多种实施方式中，系统控制指令712可获得关于设备部件的信息，包括设备部件的标识符和设备部件的功能。在这些情况下，系统控制指令712可确定对应于与由全局控制系统502接收的标识符和功能的控制模块722或控制模块722组。在一个举例说明性实例中，系统控制指令712可接收对应于色谱系统的设备部件的标识符和功能，并且系统控制指令712可确定对应于控制色谱系统的一个或更多个控制模块722并实施用于控制和操作色谱系统的一个或更多个控制模块722。
在另外举例说明性实例中，系统控制指令712可确定设备部件的标识符和/或功能改变并且确定控制模块722的不同组以控制设备部件的操作。为了举例说明，系统控制指令712可基于由全局控制系统502接收的相对于储存容器的第一标识符和第一功能来确定一个或更多个第一控制模块722以控制储存容器的操作。继续该实例，储存容器可在生产线内的不同位置使用或相对于不同的生产线使用，并且系统控制指令712可从生产设施获得指示与第二标识符和第二功能相关的储存容器的信息。然后系统控制指令712可基于第二标识符和第二功能来确定一个或更多个第二控制模块722待被使用来控制储存容器的操作。在一个特定举例说明性实例中，第一标识符和第一功能可指示储存容器运作以收集来自生物反应器的流出物，并且第二标识符和第二功能可指示储存容器运作以收集来自色谱系统的流出物。
在其中生产线位于多个模块化洁净室中的情况下，系统控制指令712可生成对应于模块化洁净室之间物质流的控制信号。例如，系统控制指令712可基于储存在一个或更多个储存容器中的物质的体积来确定在模块化洁净室之间转移的物质的流量并且将信号发送至生产设施控制系统以使一个或更多个泵送装置运作以达到流量。在多种实施方式中，信号可被发送至灌注系统、色谱系统和/或独立运行泵送装置。
过程数据分析指令714可由处理器704执行以分析过程数据720并且确定可对产生生物治疗剂的生产线的生产率、效率和/或控制具有至少阈值影响的因素。在一些举例说明性实例中，生产线的生产率和/或效率可对应于由生产线产生的生物治疗剂的产率。在另一些举例说明性实例中，生产线的生产率和/或效率可对应于与由生产线产生的生物治疗剂相关的有生存力细胞密度。在另外举例说明性实例中，生产线的生产率和/或效率可对应于包含由生产线产生的生物治疗剂的终产物的纯度。在多种实施方式中，过程数据720的第一部分可用于训练模型，而过程数据720的第二部分可用于验证模型。为了举例说明，在相对于生产线的第一时间段内收集的一部分过程数据720可用于训练与生产线的生产率、效率和/或控制相关的模型，而继相对于生产线的第一时间段之后的第二时间段内收集的另一部分过程数据720可用于验证模型。
过程数据分析指令714可实施偏最小二乘技术来确定对生产线的生产率、效率和/或控制具有至少阈值影响的因素。过程数据分析指令714可生成可用于预测生产线的生产率和/或效率的一个或更多个模型。过程数据分析指令714还可生成预测可用于控制包含在生产线中的设备部件的过程数据值的模型。模型可包含多个变量，其各自对应于对生产线的生产率和/或效率具有至少阈值量影响的因素。模型还可包含与每个变量相关的系数。系数可对应于相应变量对生产线的生产率、效率和/或控制具有的影响的量。在一些特定实施方式中，模型可包含对应于生产线的生产率和/或效率的过程变量和可被修改以对过程变量具有影响的控制变量。
模型实施指令716可由处理器704执行以实施由过程数据分析指令714生成的模型。例如，模型实施指令716可获得由与生产线的生产率和/或效率相关的过程数据收集指令710获得的一部分过程数据720，并且将相对于预测生产线的生产率和/或效率的模型来应用该部分过程数据720。在一些特定实施方式中，模型实施指令716可确定由模型预测的生产率和/或效率在生产率和/或效率的特定范围之外或小于生产率和/或效率的阈值。在这些情况下，模型实施指令716可利用模型来确定可被修改以将生产线的生产率和/或效率移至特定范围内或高于生产率和/或效率的阈值的一个或更多个控制变量。模型实施指令716还可确定对可影响生产线的生产率和/或效率的控制变量的设置。
在一个举例说明性实例中，模型实施指令716可预测生产线的有生存力细胞密度将小于阈值有生存力细胞密度。模型实施指令716还可确定生物反应器的pH低于阈值pH水平并且通过色谱系统的流量大于阈值流量。在这种情况下，模型实施指令716可利用模型来确定可影响生产线的生产率的控制变量是生物反应器的流出量(bleed rate)和进入到生物反应器中的基础缓冲溶液的流量。然后模型实施指令716可确定将自生物反应器的流出量提高特定量以及将进入到生物反应器中的基础缓冲溶液流量提高特定量可提高生产线的生产率和/或效率。
模型实施指令716还可与调度指令724结合操作以确定用于自动化控制一条或更多条生产线的调度。在一些特定实施方式中，模型实施指令716可实施由过程数据分析指令714生成的模型以基于从生产线获得的数据来预测包含在生产线中的一个或更多个设备部件的过程变量。模型实施指令716还可实施模型以同样基于从生产线获得的数据来预测生产线的生产率和/或效率度量。另外，模型实施指令716可确定对包含在生产线中的设备部件的被预测为使过程变量以及生产率和/或效率度量在特定范围内的设置。然后调度指令724可确定控制信号和将控制信号发送至设备部件的定时以使设备部件根据控制设置进行操作。
尽管相对于图6描述了如由全局控制系统502进行的操作，但是至少一部分操作可由本地控制系统进行。例如，由模型实施指令716进行的至少一部分操作可由本地控制系统进行。为了举例说明，全局控制系统502可生成与生产率、效率和/或控制相关的模型，并且本地控制系统可实施模型。另外，至少一部分系统控制指令712可由本地控制系统进行。
图8和图9示出了生成和应用与产生生物治疗剂的生产线的生产率、效率和控制相关的模型的示例性过程，以及图10示出了使用具有多个模块化洁净室的生产设施来产生生物治疗剂的一个示例性过程。这些过程(以及本文中所述的每个过程)以逻辑流程图示出，其中每个操作代表可至少部分地以硬件、软件或其组合来实施的一系列操作。在软件的情况下，操作代表存储在一个或更多个计算机可读存储介质上的，当由一个或更多个处理器执行时，进行所记载操作的计算机可执行指令。通常，计算机可执行指令包含进行特定功能或实施特定抽象数据类型的例程、程序、对象、组件、数据结构等。其中描述操作的顺序不旨在被理解为限制，并且任意数目的所述操作可以以任何顺序和/或并行地组合以实施该过程。
图8是生成用于预测与生产线的生产和/或效率相关的值的模型的示例性过程800的流程图。在802中，过程800包括在第一时间段内从生物治疗剂的生产线获得第一数据。数据可由控制产生生物治疗剂的多个设施的操作的全局控制系统获得。在一些实施方式中，生产线的设备可布置在多个模块化洁净室中。在另一些实施方式中，生产线的设备可布置在不包含模块化洁净室的生产设施的连续空间中。
在804中，过程800可包括分析第一数据以确定在指示影响生产线的生产率和/或效率度量的过程条件上显著的一个或更多个第一变量。当一个或更多个第一变量的量度指示与生产率和/或效率度量相关的统计学显著性时，一个或更多个第一变量在指示影响生产线的生产率和/或效率度量的过程条件中可以是显著的。在多种实施方式中，一个或更多个第一变量可对生产率和/或效率度量具有至少阈值量影响。在一些举例说明性实例中，可实施偏最小二乘技术来确定一个或更多个第一变量。在一些实施方式中，生产率和/或效率度量可对应于有生存力细胞密度，生物治疗剂的效价、产率和/或纯度。
在806中，过程800可包括分析第一数据以确定在控制生产线的至少一个方面以修改生产度量的值中显著的一个或更多个第二变量。在一些特定实施方式中，一个或更多个第二变量可对一个或更多个第一变量具有阈值量影响。在一些举例说明性实施方式中，可实施偏最小二乘技术来确定一个或更多个第二变量。
在808中，过程800可包括生成利用至少一个或更多个第一变量和一个或更多个第二变量的模型。该模型还可包含与相应的一个或更多个第一变量和/或一个或更多个第二变量相关的一个或更多个系数。以这种方式，在第一时间段内获得的数据可用于训练模型。在810中，过程800可包括在第一时间段之后的第二时间段从生物治疗剂的生产线获得第二数据，以及在812中，过程800可包括相对于基于第二数据的模型进行一个或更多个验证操作。在一些特定实施方式中，一个或更多个验证操作可包括将通过将第一数据应用于模型而生成的一个或更多个生产率和/或效率度量的第一值与通过将第二数据应用于模型而生成的一个或更多个生产率和/或效率度量的第二值进行比较。
在814中，过程800可包括确定是否需要对模型进行校正。如果不需要对模型进行校正，则过程800可继续进行至其中实施模型的816。实施模型的一个举例说明性实例将相对于图9进行描述。如果需要对模型进行校正，则过程800可继续进行至其中修改模型的818。在一些特定实施方式中，可在其中第一值和第二值相差超过阈值量的情况下修改模型。另外，修改模型可包括修改模型中包含的至少第一变量或第二变量。即，可基于变量随着分析更多数据而变化的显著性，将变量移除或添加至模型。在另一些实施方式中，可通过改变模型中包含的至少一个系数来修改模型。当至少一个第一变量和/或至少一个第二变量的显著性随着分析更多数据而改变时，可修改至少一个系数。在一些情况下，用于修改模型的附加数据可包含在第二时间段内获得的第二数据。
图9是根据一些实施方式的实施用于在生产线的控制中预测与生产线的生产和/或效率相关的值的模型的一个示例性过程900的流程图。在902中，过程900可包括从产生生物治疗剂的生产线获得过程数据。在一些实例中，过程数据可包含从包含在生产线中的设备部件的传感器获得的信息。在另一些实例中，过程数据可包含通过对由包含在生产线中的设备部件产生的物质进行测试而获得的数据。
在904中，过程900可包括将过程数据应用于与生产线的生产率和/或效率相关的模型。在一些实施方式中，模型可使用图8的示例性过程来产生。将过程数据应用于模型可导致基于过程数据生成一个或更多个生产率和/或效率度量。
在906中，过程900可包括确定生产线的生产率和/或效率的一个或更多个度量在阈值之外。在阈值之外的一个或更多个生产率和/或效率度量可指示需要改变多个设备部件上的设置以便实现期望的生产率和/或效率度量。
在908中，过程900可包括确定一个或更多个过程变量以进行修改以改变一个或更多个度量。在一些特定实施方式中，待改变的一个或更多个过程变量可基于改变特定过程变量可对生产率和/或效率度量具有的影响量。在多个实例中，可实施一种或更多种机器学习技术来确定一个或更多个过程变量以进行修改。
在910中，过程900可包括确定一个或更多个控制变量以进行修改来使一个或更多个过程变量改变。在一些情况下，影响过程变量的控制变量可以是间接的。例如，通过向生产线添加更多细胞可能不一定提高细胞计数。相反，另一些变量，例如搅拌速率、pH、温度等可影响细胞计数。对应于过程变量的控制变量可基于对指示对控制变量的改变对过程变量具有至少阈值影响的先前数据的分析来确定。在一些特定实施方式中，机器学习技术可用于确定对相应过程变量具有影响的一个或更多个控制变量。
在912中，过程900可包括生成控制信号以发送至一个或更多个设备部件以改变一个或更多个设备部件的操作，以便修改生产线的生产率和/或效率的一个或更多个度量。在多个实施方式中，可确定控制变量和/或过程变量的变化量，并且控制信号可对应于导致过程变量变化的多个设备部件操作的变化量，其继而修改生产率和/或效率度量。
图10是使用具有多个模块化洁净室的生产设施来产生生物治疗剂的一个示例性过程1000的流程图。在1002中，过程1000可包括通过位于第一模块化洁净室中的生物反应器从至少一个储存容器中获得细胞培养基、细胞生长物质和缓冲溶液。至少一个储存容器可位于第一模块化洁净室之外。在多个实例中，缓冲溶液可储存在第一储存容器中，细胞培养基可储存在第二储存容器中，以及细胞生长物质可储存在第三储存容器中。第一模块化洁净室的面积可以为约15,000ft2至约50,000ft2。
另外，在1004中，过程1000可包括产生包含重组治疗性蛋白质的无细胞渗透物。重组治疗性蛋白质可在生物反应器的至少一个容器中产生。生物反应器的至少一个容器的容量可以为约250L至约2000L。在一种或更多种实施方式中，生物反应器可以以每天每升细胞培养基约0.5g重组治疗性蛋白质至每天每升细胞培养基约10g重组治疗性蛋白质的速率产生一定量的重组治疗性蛋白质。
在一个或更多个实例中，无细胞渗透物可通过由生物反应器进行的一个或更多个操作来产生。在另一些实例中，无细胞渗透物可通过以下中至少一个来产生：由生物反应器进行的一个或更多个操作或由偶联至生物反应器的灌注系统进行的一个或更多个操作。在一种或更多种实施方式中，来自生物反应器的流出物可被转移至灌注系统，以及来自灌注系统的包含无细胞渗透物的流出物可被转移至储存容器。在多个实例中，无细胞渗透物可从储存容器转移至温度控制系统。在一些举例说明性实例中，温度控制系统可包含热交换器。
此外，在1006中，过程1000可包括将一定量的无细胞渗透物转移至色谱系统。色谱系统也可位于第一模块化洁净室中。无细胞渗透物可从保持无细胞渗透物的储存容器转移至色谱系统。另外，无细胞渗透物可从温度控制系统转移至色谱系统，该温度控制系统可修改无细胞渗透物的温度，然后无细胞渗透物转移至色谱系统。色谱系统可包括连续色谱系统，其在连续色谱系统的4至15个循环之后产生蛋白质分离物级分。连续色谱系统的单独循环的持续时间可以为约3小时至约12小时。连续色谱系统可产生为约80g/L树脂至约140g/L树脂一定量的蛋白质分离物级分。在一种或更多种实施方式中，色谱系统可包含3至9个柱，其中每个柱的直径为约40cm至约100cm以及高度为约10cm至约40cm。
来自色谱系统的流出物可转移至一个或更多个储存容器。一个或更多个储存容器可位于第一模块化洁净室中。在一个或更多个举例说明性实例中，来自色谱系统的流出物可转移至两个储存容器，同时在两个储存容器之间交替转移的流出物。例如，色谱系统可在第一时间段内将流出物转移至第一储存容器。第一储存容器的一个或更多个传感器可测量储存在第一储存容器中的来自色谱系统的流出物的体积。另外，也可测量将流出物转移出色谱系统的速率以及色谱系统将流出物转移至第一储存容器的时间量。
在多个实例中，由第一容器储存的蛋白质分离物级分的体积可由控制系统来监测。控制系统还可监测将蛋白质分离物级分转移出色谱系统的速率以及色谱系统将蛋白质分离物级分转移至第一储存容器的时间量。在一种或更多种实施方式中，控制系统可确定一个或更多个阈值标准已满足并且可使蛋白质分离物级分停止转移至第一储存容器并且使蛋白质分离物级分转移至第二储存容器。在一个或更多个实例中，控制系统可确定由第一储存容器储存的蛋白质分离物级分的体积对应于阈值体积。另外，控制系统可基于从色谱系统至第一储存容器的流出物的流量来确定蛋白质分离物级分转移至第一储存容器的时间量对应于阈值时间段。然后控制系统可发送一个或更多个信号以使流出物停止从色谱系统流至第一储存容器并且使流出物开始从色谱系统流至第二储存容器。为了举例说明，控制系统可将一个或更多个信号发送至引导流出物自色谱系统流动的阀，以使流出物停止从色谱系统流至第一储存容器并且使流出物开始从色谱系统流至第二储存容器。此外，在相对于由第二储存容器储存的蛋白质分离物级分的量已满足阈值条件之后，可停止流出物从色谱系统流至第二储存容器，并随后来自色谱系统的流出物可被引导至第一储存容器。
在1008中，过程1000还可包括相对于色谱系统的流出物进行病毒灭活过程以产生包含重组治疗性蛋白质的病毒灭活合并物。病毒灭活合并物可通过向由色谱系统产生的蛋白质分离物级分添加酸或洗涤剂来产生。酸或洗涤剂可储存在位于第一模块化洁净室外部的一个或更多个储存容器中。可将酸或洗涤剂添加至蛋白质分离物级分，同时将蛋白质分离物级分储存在储存容器中。在多个实例中，位于第一模块化洁净室中的泵送装置可用于用酸或洗涤剂来处理由色谱系统产生的蛋白质分离物级分，以产生病毒灭活合并物。
在1010中，过程1000可包括将一定量的病毒灭活合并物转移至第二模块化洁净室。可通过将一定量的病毒灭活合并物转移至位于第一模块化洁净室外部的附加储存容器，来将病毒灭活合并物转移至第二模块化洁净室。在多个实例中，附加储存容器可偶联至第一模块化洁净室的端口。在一种或更多种实施方式中，可使用位于第一模块化洁净室中的附加泵送装置将病毒灭活合并物转移至第一模块化洁净室外部的附加储存容器。另外，病毒灭活合并物可通过位于第一模块化洁净室中的一个或更多个过滤装置，然后转移至位于第一模块化洁净室外部的附加储存容器。在多个实例中，可通过将附加储存容器偶联至第二模块化洁净室的端口，将一定量的病毒灭活合并物转移至第二模块化洁净室。在另一些实例中，可通过将附加储存容器的内容物转移至位于第二模块化洁净室外部并偶联至第二模块化洁净室的端口的另一储存容器，将一定量的病毒灭活合并物转移至第二模块化洁净室。位于第二模块化洁净室外部的另一储存容器的容量可大于从第一模块化洁净室捕获病毒灭活合并物的附加储存容器的容量。
在1012中，过程1000可包括使用第二模块化洁净室中的一个或更多个设备部件来进行一个或更多个操作以纯化病毒灭活合并物。病毒灭活合并物可使用位于第二模块化洁净室中的一个或更多个附加色谱系统来进行纯化。在多个实例中，位于第二模块化洁净室中的一个或更多个色谱系统中使用的以纯化病毒灭活合并物的一种或更多种树脂可与由位于第一模块化洁净室中的色谱系统使用的以产生蛋白质分离物级分的一种或更多种树脂不同。另外，包含在第二模块化洁净室中的一个或更多个色谱系统可实施与由位于第一模块化洁净室中的色谱系统实施的至少一种色谱技术不同的一种或更多种色谱技术。由位于第二模块化洁净室中的一个或更多个色谱系统实施的纯化过程可产生经纯化产物合并物。在一种或更多种实施方式中，经纯化产物合并物可转移至病毒过滤装置。病毒过滤装置可产生无病毒滤液。在一个或更多个举例说明性实例中，病毒过滤装置可位于第二模块化洁净室中。
在另一些实例中，可进行另外的纯化。例如，无病毒滤液可转移至附加过滤装置，该装置可进行一个或更多个超滤操作或者一个或更多个渗滤操作中的至少一个以产生经纯化蛋白质药物物质。在多个实例中，附加过滤装置可位于第三模块化洁净室中。一定量的经纯化治疗性蛋白质药物物质可转移至多个小瓶中。为了举例说明，可进行一个或更多个填充操作和/或一个或更多个完成操作来以每分钟5小瓶至100小瓶的速率来转移经纯化治疗性药物物质量。用经纯化治疗性蛋白质药物物质填充多个小瓶可使用至少一个设备部件以自动化方式来进行，以进行用经纯化治疗性蛋白质药物物质来填充小瓶。在一个或更多个举例说明性实例中，多个小瓶各自的体积可以为约2mL至约40mL。
使用过程1000的实施方式产生生物治疗剂可在这样的生产设施中进行，其可在生产设施的模块化洁净室中使用不同的设备布置来产生多种生物治疗剂。例如，在使用第一设备布置产生第一生物治疗剂量之后，可使用不同设备布置来产生第二生物治疗剂量。在一个或更多个实例中，相对于产生第一生物治疗剂的设备部件的布置，可向一个或更多个模块化洁净室添加设备部件，从一个或更多个模块化洁净室取出设备部件，或者改变设备部件在一个或更多个模块化洁净室内的位置，以创建用于产生第二生物治疗剂的生产线。为了举例说明，相对于用于产生第一生物治疗剂的第一设备布置，可将一个或更多个过滤装置添加至、移除或改变位置以产生第二生物治疗剂。另外，相对于用于产生第一生物治疗剂的第一设备布置，可将一个或更多个泵送装置和/或一个或更多个储存容器添加至、移除或改变位置以产生第二生物治疗剂。在多个实例中，用于产生第一生物治疗剂的色谱系统可不用于产生第二生物治疗剂。此外，在一种或更多种实施方式中，可使用未用于产生第一生物治疗剂的附加色谱系统以产生第二生物治疗剂。在其中用于产生第一生物治疗剂的设备部件也用于产生第二生物治疗剂的情况下，设备部件的一次性使用组件可在停止产生第一生物治疗剂之后从设备部件中移除，并随后进行替换，然后开始产生第二生物治疗剂。例如，在产生经纯化治疗性蛋白质药物物质量之后，一个或更多个第一一次性使用组件可从生物反应器、色谱系统或附加色谱系统中的至少一个中移除。随后，可用一个或更多个第二一次性使用组件替换一个或更多个第一一次性使用组件。然后，生物反应器可从一个或更多个储存容器中获得另外的细胞培养基、另外的细胞生长物质和另外的缓冲溶液，并且产生包含不同于由生物反应器产生的初始重组治疗性蛋白质的另外的重组治疗性蛋白质的另外的无细胞渗透物。
另外，过程1000可在其中第二生物反应器正在产生生物治疗剂并且相对于来自第一生物反应器的流出物和来自第二生物反应器的流出物的操作可同时进行的一个或更多个情景中实施。在一个或一些实施方式中，第二生物反应器可位于与第一生物反应器相同的模块化洁净室中。在一个或更多个举例说明性实例中，可相对于来自第一生物反应器的流出物进行一个或更多个超滤操作或者一个或更多个渗滤操作中的至少一个，同时通过一个或更多个色谱系统来纯化另外的病毒灭活合并物量，其中另外的病毒灭活合并物从第二生物反应器的流出物中产生。在多个实例中，超滤和/或渗滤可在一个模块化洁净室中进行，而病毒灭活合并物的纯化在另一模块化洁净室中进行。此外，可相对于由第一生物反应器产生的流出物进行一个或更多个超滤操作或者一个或更多个渗滤操作中的至少一个，同时病毒过滤装置处理由第二生物反应器的流出物产生的另外的经纯化产物合并物量。在这些情景下，超滤和/或渗滤可在一个模块化洁净室中进行，而病毒过滤在另一模块化洁净室中进行。更进一步地，可进行由位于一个模块化洁净室中的一个或更多个色谱系统相对于来自第一生物反应器的流出物进行的色谱操作，同时由位于另一模块化洁净室中的一个或更多个色谱系统相对于来自第二生物反应器的流出物进行另外的色谱操作。
上述主题仅通过举例说明的方式提供并且不应被理解为限制。此外，要求保护的主题不限于解决在本公开内容的任何部分中指出的任何或全部缺点的实施方式。在不遵循所示出和所述的示例性配置和应用并且在不脱离所附权利要求书中示出的本发明的真实精神和范围的情况下，可对本文中所述的主题进行多种修改和改变。
示例性实施方式
1.方法，其包括：获得指示生物反应器系统的第一多个条件的第一组数据，所述第一组数据通过所述生物反应器系统的多个传感器中的至少一个或者在所述生物反应器系统运行期间测量不同时间点的条件的一个或更多个外部测定来获得；利用一种或更多种推理建模技术对所述第一组数据进行分析以确定对与使用所述生物反应器系统产生的流出物相关的生产率度量具有至少阈值影响的一个或更多个过程变量，其中所述一个或更多个过程变量对应于用于在所述生物反应器系统中产生所述流出物的至少介质组分；利用所述一种或更多种推理建模技术来对所述第一组数据进行分析以确定对所述一个或更多个过程变量具有至少附加阈值影响的一个或更多个控制变量；生成包含对应于所述一个或更多个过程变量和一个或更多个控制变量的变量的模型，其中所述模型预测生产率度量；获得指示所述生物反应器系统的第二多个条件的第二组数据，所述第二组数据通过所述生物反应器系统的所述多个传感器中的至少一个或者所述一个或更多个外部测定获得，并且在所述第一组数据之后获得；根据所述模型对所述第二组数据进行分析以确定对所述一个或更多个控制变量中的至少一个的修改以修改生产率度量；以及使所述至少一个控制变量根据所述修改被修改。
2.1所述的方法，其中：所述生物反应器系统包含在第一生产设施中并且附加生物反应器系统包含在第二生产设施中；所述第一组数据包含所述附加生物反应器系统的另外的多个条件，所述第一组数据也通过所述附加生物反应器系统的多个附加传感器中的至少一个或者在所述附加生物反应器系统运行期间测量不同时间点的条件的一个或更多个外部测定来获得。
3.2所述的方法，其中：所述生物反应器系统包含在所述第一生产设施中包含的第一多个模块化洁净室中的模块化洁净室中；并且所述附加生物反应器系统包含在所述第二生产设施中包含的第二多个模块化洁净室中的附加模块化洁净室中。
4.2或3所述的方法，其中：所述生物反应器系统的第一体积和附加生物反应器系统的第二体积基本上相同；进给到所述生物反应器系统的第一细胞培养基和附加生物反应器系统的第二细胞培养基包含相同的细胞系；并且由所述生物反应器系统产生的第一生物治疗剂和由所述附加生物反应器系统产生的第二生物治疗剂是相同的。
5.1至4中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种推理建模技术包括偏最小二乘技术。
6.1至5中任一项所述的方法，其还包括：获得指示包含在产生生物治疗剂的生产线中的多个设备部件的第三多个条件的第三组数据，所述生产线包含所述生物反应器系统和色谱系统，所述第三组数据通过所述多个设备部件的多个传感器中的至少一个或者在所述多个设备部件运行期间测量不同时间点的条件的一个或更多个外部测定来获得；利用一种或更多种推理建模技术对所述第三组数据进行分析以确定对与使用生产线产生的生物治疗剂相关的附加生产率度量具有至少阈值影响的一个或更多个附加过程变量；利用所述一种或更多种推理建模技术对所述第三组数据进行分析以确定对所述一个或更多个附加过程变量具有至少附加阈值影响的一个或更多个附加控制变量；以及生成包含对应于所述一个或更多个附加过程变量和一个或更多个附加控制变量的附加变量的附加模型，其中所述模型预测附加生产率度量。
7.1至6中任一项所述的方法，其中所述生产率度量包括有生存力细胞密度并且所述一个或更多个过程变量包括通过设备部件的物质的流量、设备部件中包含的物质的温度或设备部件中包含的物质的搅拌速率中的至少一个。
8.1至7中任一项所述的方法，其中所述生物反应器系统偶联至灌注系统。
9.1至7中任一项所述的方法，其中所述生物反应器系统是利用分批技术来产生重组治疗性蛋白质的生产线的一部分。
10.用于产生生物治疗剂的生产设施，所述生产设施包含：第一模块化洁净室，其包含第一多个设备部件以产生包含所述生物治疗剂的流出物，所述第一多个设备部件包括生物反应器；第二模块化洁净室，其包含第二多个设备部件以纯化终产物，所述第二多个设备部件包含至少过滤器系统；以及暂存区，其包含多个储存容器，所述多个储存容器的第一部分储存用于所述生物反应器系统的细胞培养基，并且所述多个储存容器的第二部分储存用于包含在所述第一多个设备部件的至少一个设备部件中以及用于包含在所述第二多个设备部件的至少一个设备部件中的缓冲溶液。
11.10所述的生产设施，其中：所述第一多个设备部件包含偶联至所述生物反应器系统的色谱系统，并且所述色谱系统对由所述生物反应器系统产生的所述流出物进行纯化以产生经纯化终产物；并且所述第一多个设备部件包含捕获经纯化终产物的储存容器，以及向所述储存容器添加缓冲溶液以产生病毒灭活合并物。
12.11所述的生产设施，其中：所述生物反应器系统设置在第一滑轨上，所述第一滑轨包含第一多个通信接口；并且所述色谱系统设置在第二滑轨上，所述第二滑轨包含第二多个通信接口，其中所述储存容器偶联至所述多个通信接口中的通信接口。
13.12所述的生产设施，其中电子狗偶联至所述储存容器，所述电子狗存储对应于所述储存容器的标识符和功能。
14.13所述的生产设施，其还包含本地控制系统，所述本地控制系统将第一信号发送至所述第一多个设备部件中的至少一部分以控制所述第一多个设备部件的所述至少一部分的操作，以及将第二信号发送至所述第二多个设备部件的至少一部分以控制所述第二多个设备部件的所述至少一部分的操作，并且其中所述本地控制系统接收来自所述电子狗的所述标识符和功能。
15.14或15所述的生产设施，其中所述本地控制系统至少部分地基于所述标识符和功能来确定可执行的一个或更多个控制模块以根据所述功能来控制所述储存容器的操作。
16.14所述的生产设施，其中：所述本地控制系统与全局控制系统进行电子通信；所述全局控制系统分析从所述本地控制系统和附加本地控制系统获得的数据以生成模型来预测对应于包含在所述设施中的生产线的生产率的度量，所述附加本地控制系统位于产生另外的生物治疗剂的附加设施中。
17.10至15中任一项所述的生产设施，其还包含含有至少一个附加色谱系统的第三模块化洁净室，所述附加色谱系统进行对从所述第一模块化洁净室获得的病毒灭活合并物的病毒过滤。
18.17所述的生产设施，其中所述过滤器系统相对于从所述附加色谱系统获得的流出物进行超滤/渗滤操作。
19.用于产生一种或更多种生物治疗剂的系统，所述系统包含：包含以下的生产设施：第一模块化洁净室，其包含第一多个设备部件以产生包含生物治疗剂的流出物，所述第一多个设备部件包含生物反应器；第二模块化洁净室，其包含第二多个设备部件以对由所述第一多个设备部件产生的所述流出物进行纯化，所述第二多个设备部件包含至少过滤器系统；以及暂存区，其包含多个储存容器，所述多个储存容器的第一部分储存用于所述生物反应器的细胞培养基，并且所述多个储存容器的第二部分储存用于包含在所述第一多个设备部件的至少一个设备部件中和用于包含在所述第二多个设备部件的至少一个设备部件中的缓冲溶液。
20.19所述的系统，其中：所述第一多个设备部件包含偶联至所述生物反应器的色谱系统，并且所述色谱系统对由所述生物反应器产生的生物反应器流出物进行纯化以产生蛋白质分离物级分；并且所述第一多个设备部件包含捕获经纯化生物反应器流出物的储存容器，并且向所述经纯化生物反应器流出物添加包含酸或洗涤剂中至少一种的溶液以产生病毒灭活合并物。
21.20所述的系统，其中所述第二多个设备部件包含至少一个附加色谱系统，所述至少一个附加色谱系统进行与所述病毒灭活合并物相关的一个或更多个另外的纯化操作以产生经纯化产物合并物。
22.21所述的系统，其还包含病毒过滤装置过滤器系统，以相对于所述经纯化产物合并物进行一个或更多个病毒过滤操作以产生无病毒滤液。
23.20所述的系统，其中：所述色谱系统包含具有3至9个柱的连续色谱系统，其中所述柱各自直径为约40cm至约100cm并且高度为约10cm至约40cm；并且所述色谱系统在所述色谱系统的4至15个循环内产生为约80g/L树脂至约140g/L树脂的所述蛋白质分离物级分量，每个循环的持续时间为约3小时至约12小时。
24.20至23中任一项所述的系统，其中：所述模块化洁净室的面积为约15,000ft2至约50,000ft2；并且所述生物反应器包含至少一个容器以产生包含重组治疗性蛋白质的生物反应器流出物，所述至少一个容器的容量为约250L至约2000L。
25.20至24中任一项所述的系统，其还包含灌注系统，所述灌注系统将进料物质转移到所述生物反应器中并且从所述生物反应器中移出流出物，所述灌注系统偶联至所述生物反应器。
26.19至25中任一项所述的系统，其包含：一个或更多个处理器；和一个或更多个计算机可读存储介质，其存储当由所述一个或更多个处理器执行时，使所述一个或更多个处理器进行包括以下的操作的计算机可读指令：获得指示所述生物反应器的第一多个条件的第一组数据，所述第一组数据通过所述生物反应器的多个传感器中的至少一个传感器或者在所述生物反应器运行期间测量不同时间点的条件的一个或更多个外部测定获得；利用一种或更多种推理建模技术对所述第一组数据进行分析以确定对与所述生物反应器流出物相关的生产率度量具有至少第一阈值影响的一个或更多个过程变量；利用所述一种或更多种推理建模技术对所述第一组数据进行分析以确定对所述一个或更多个过程变量具有至少第二阈值影响的一个或更多个控制变量；生成包含对应于所述一个或更多个过程变量和一个或更多个控制变量的变量的模型，其中所述模型预测所述生产率度量；获得指示所述生物反应器的第二多个条件的第二组数据，所述第二组数据通过所述生物反应器的所述多个传感器中的至少一个或者所述一个或更多个外部测定来获得，并且在所述第一组数据之后获得；根据所述模型对所述第二组数据进行分析以确定对所述一个或更多个控制变量中的至少一个控制变量的修改以修改所述生产率度量；以及使所述至少一个控制变量根据所述修改被修改。
27.26所述的系统，其中：所述生产设施是第一生产设施并且所述生物反应器是第一生物反应器；第二生物反应器包含在第二生产设施中；并且所述第一组数据包含所述第二生物反应器的另外的多个条件，所述第一组数据的一部分通过所述第二生物反应器的多个附加传感器中的至少一个或者在所述第二生物反应器运行期间测量不同时间点的条件的一个或更多个外部测定来获得。
28.26或27之一所述的系统，其包含：一个或更多个附加计算机可读存储介质，其存储当由所述一个或更多个处理器执行时，使所述一个或更多个处理器进行包括以下的另外操作的计算机可读指令：获得指示产生经纯化治疗性蛋白质药物物质的生产线的第三多个条件的第三组数据，所述生产线包含所述第一多个设备部件和第二多个设备部件，所述第三组数据通过所述生产线的多个附加传感器中的至少一个或者在所述生产线运行期间测量不同时间点的条件的一个或更多个附加外部测定来获得；利用所述一种或更多种推理建模技术对所述第三组数据进行分析以确定对与使用所述生产线产生的所述经纯化治疗性蛋白质药物物质相关的附加生产率度量具有至少第一附加阈值影响的一个或更多个附加过程变量；利用所述一种或更多种推理建模技术对所述第三组数据进行分析以确定对所述一个或更多个附加过程变量具有至少第二附加阈值影响的一个或更多个附加控制变量；以及生成包含对应于所述一个或更多个附加过程变量和一个或更多个附加控制变量的附加变量的附加模型，其中所述模型预测所述附加生产率度量，所述生产率度量包括有生存力细胞密度，并且所述附加生产率度量包括所述经纯化治疗性蛋白质药物物质的产率。
29.19所述的系统，其中：所述第一模块化洁净室包含：灌注系统，其偶联至所述生物反应器；第一储存容器，其用于储存包含由所述生物反应器产生的重组治疗性蛋白质的无细胞渗透物；第一连续色谱系统，其偶联至所述第一储存容器，所述第一连续色谱系统用于产生蛋白质分离物级分；第二储存容器，其偶联至所述第一连续色谱系统以储存第一量的所述蛋白质分离物级分；第三储存容器，其偶联至所述第一连续色谱系统以储存第二量的所述蛋白质分离物级分；第一泵装置，其用于将病毒灭活合并物转移至第四储存容器，所述病毒灭活合并物通过向所述蛋白质分离物级分添加酸或洗涤剂中至少一种来产生；以及第二泵装置，其用于通过至少一个过滤器装置将所述病毒灭活合并物转移至所述暂存区中位于所述第一模块化洁净室外部的第六储存容器；所述第二模块化洁净室包含：温度控制单元，其用于将所述病毒灭活合并物从位于所述第二模块化洁净室外部的第七储存容器转移到第二色谱系统中，以及用于将缓冲溶液量从所述暂存区中位于所述第二模块化容器外部的第八储存容器转移到所述第二色谱系统中，所述第二色谱系统用于纯化所述病毒灭活合并物；第九储存容器，其用于储存来自所述第二色谱系统的流出物；第三色谱系统，其用于纯化来自所述第二色谱系统的所述流出物以产生经纯化产物合并物，所述第三色谱系统偶联至用于储存缓冲溶液的第十储存容器，所述第十储存容器在所述暂存区中位于所述第二模块化洁净室外部；以及第三泵装置，其用于将所述经纯化产物合并物进给至位于所述第二模块化洁净室中的病毒过滤装置，所述病毒过滤装置用于产生无病毒滤液；并且第三模块化洁净室包含：第十一储存容器，其用于储存所述无病毒滤液；过滤装置，其相对于所述无病毒滤液进行一个或更多个超滤操作或者一个或更多个渗滤操作中的至少一个，以产生经纯化治疗性蛋白质药物物质；以及至少一个小瓶填充装置，其用于用所述经纯化治疗性蛋白质药物物质填充多个小瓶。
30.产生一种或更多种生物治疗剂的方法，所述方法包括：通过位于第一模块化洁净室中的生物反应器从至少一个储存容器中获得细胞培养基、细胞生长物质和缓冲溶液；产生包含重组治疗性蛋白质的无细胞渗透物，其中所述重组治疗性蛋白质在所述生物反应器的至少一个容器中产生；将一定量的所述无细胞渗透物转移至色谱系统；相对于所述色谱系统的流出物进行病毒灭活过程以产生包含所述重组治疗性蛋白质的病毒灭活合并物；将一定量的所述病毒灭活合并物转移至第二模块化洁净室；以及在所述第二模块化洁净室中使用一个或更多个设备部件进行一个或更多个操作来纯化所述病毒灭活合并物。
31.30所述的方法，其包括：将流出物从所述生物反应器转移至灌注系统，所述生物反应器以每天每升细胞培养基约0.5g所述重组治疗性蛋白质至每天每升细胞培养基约10g所述重组治疗性蛋白质的速率产生所述重组治疗性蛋白质量；将来自所述灌注系统的流出物转移至至少一个储存容器，来自所述灌注系统的所述流出物包含所述无细胞渗透物；以及将所述量的所述无细胞渗透物转移至温度控制系统，然后将所述量的所述无细胞渗透物转移至所述色谱系统。
32.30或31所述的方法，其包括：将来自所述色谱系统的第一量的流出物转移至第一储存容器，持续第一时间段；基于对应于阈值时间段的所述第一时间段或基于对应于阈值体积的所述第一储存容器中的第一量的所述流出物的体积，确定来自所述色谱系统的第二量的所述流出物待被转移至第二储存容器；使来自所述色谱系统的所述流出物停止流至所述第一储存容器；以及使来自所述色谱系统的所述流出物流至所述第二储存容器。
33.30至32中任一项所述的方法，其中：用于纯化所述病毒灭活合并物的所述一个或更多个操作由位于所述第二模块化洁净室中的附加色谱系统进行；所述色谱系统的第一柱包含第一树脂，并且所述附加色谱系统的第二柱包含与所述第一树脂不同的第二树脂；用于纯化所述病毒灭活合并物的所述一个或更多个操作产生经纯化产物合并物；并且所述方法包括将所述经纯化产物合并物转移至位于所述第二模块化洁净室中的病毒过滤装置，以产生无病毒滤液。
34.33所述的方法，其中将一定量的所述病毒灭活合并物转移至所述第二模块化洁净室包括：将一定量的所述病毒灭活合并物转移至位于所述第一模块化洁净室外部并偶联至所述第一模块化洁净室的一个或更多个第一端口的一个或更多个第一储存容器；以及将一定量的所述病毒灭活合并物从所述一个或更多个第一储存容器转移至一个或更多个第二储存容器，所述一个或更多个第二储存容器位于所述第二模块化洁净室的外部并偶联至所述第二模块化洁净室的一个或更多个第二端口，所述一个或更多个第二端口偶联至位于所述第二模块化洁净室中的所述附加色谱系统。
35.33所述的方法，其包括：将一定量的所述无病毒滤液转移至包含在第三模块化洁净室中的过滤器装置；通过所述过滤器装置进行一个或更多个超滤操作或者一个或更多个渗滤操作中的至少一个以产生经纯化治疗性蛋白质药物物质；以及以每分钟5小瓶至100小瓶的速率将一定量的所述经纯化治疗性蛋白质药物物质转移至多个小瓶，所述多个小瓶各自的体积为约2mL至约40mL。
36.35所述的方法，其中所述生物反应器包含在具有附加生物反应器的生产设施中，并且所述方法包括：进行所述一个或更多个超滤操作或者所述一个或更多个渗滤操作中的至少一个，同时通过所述附加色谱系统处理一定量的另外的病毒灭活合并物，所述另外的病毒灭活合并物由所述附加生物反应器的流出物产生。
37.35所述的方法，其中所述生物反应器包含在具有附加生物反应器的生产设施中，并且所述方法包括：进行所述一个或更多个超滤操作或者所述一个或更多个渗滤操作中的至少一个，同时所述病毒过滤装置处理由所述附加生物反应器的流出物产生的一定量的另外的经纯化产物合并物。
38.35所述的方法，其中：所述生物反应器包含在具有附加生物反应器的生产设施中；一个或更多个第一操作由位于所述第一模块化洁净室中的一个或更多个第一设备部件相对于由所述附加生物反应器产生的第一量的流出物进行，同时一个或更多个第二操作由位于所述第二模块化洁净室中的一个或更多个第二设备部件相对于由所述生物反应器产生的第二量的流出物进行；并且所述一个或更多个第一操作由所述色谱系统进行，并且所述一个或更多个第二操作由所述附加色谱系统或所述病毒过滤装置中的至少一个进行。
39.35至38中任一项所述的方法，其中所述附加生物反应器位于所述第一模块化洁净室中。
40.35至39中任一项所述的方法，其包括：在产生一定量的所述经纯化治疗性蛋白质药物物质之后，将一个或更多个第一一次性使用组件从所述生物反应器、所述色谱系统或所述附加色谱系统中的至少一个中移除；用一个或更多个第二一次性使用组件替换所述一个或更多个第一一次性使用组件；通过所述生物反应器从一个或更多个储存容器中获得另外的细胞培养基、另外的细胞生长物质和另外的缓冲溶液；以及产生包含与所述重组治疗性蛋白质不同的另外的重组治疗性蛋白质的另外的无细胞渗透物。
41.35至39中任一项所述的方法，其中所述经纯化治疗性蛋白质药物物质由具有位于所述第一模块化洁净室、第二模块化洁净室和第三模块化洁净室中的第一多个设备部件的第一布置的第一生产线产生，并且所述方法包括：修改所述第一多个设备部件的所述第一布置以产生具有位于所述第一模块化洁净室、第二模块化洁净室和第三模块化洁净室中的第二多个设备部件的第二布置的第二生产线，所述第二多个设备部件的所述第二布置由以下中的至少一个产生：从所述第一模块化洁净室、所述第二模块化洁净室或所述第三模块化洁净室中移除包含在所述第一多个设备部件中的设备部件；向所述第一模块化洁净室、所述第二模块化洁净室或所述第三模块化洁净室中的所述第一多个设备部件添加第一附加设备部件；或者改变包含在所述第一多个设备部件中的第二附加设备部件的位置。
Claims (23)
1.生产一种或更多种生物治疗剂的系统，所述系统包含：
生产设施，所述生产设施包括：
第一模块化洁净室，其包含用于生产包含生物治疗剂的流出物的第一多个设备部件，所述第一多个设备部件包括生物反应器；
第二模块化洁净室，其包含用于对由所述第一多个设备部件生产的所述流出物进行纯化的第二多个设备部件，所述第二多个设备部件至少包括过滤系统；和
暂存区，其包含多个储存容器，所述多个储存容器的第一部分储存用于所述生物反应器的细胞培养基，并且所述多个储存容器的第二部分储存用于包括在所述第一多个设备部件的至少一个设备部件中和用于包括在所述第二多个设备部件的至少一个设备部件中的缓冲溶液。
2.根据权利要求1所述的系统，其中：
所述第一多个设备部件包括偶联至所述生物反应器的色谱系统，并且所述色谱系统对由所述生物反应器生产的生物反应器流出物进行纯化以生产蛋白质分离物级分；并且
所述第一多个设备部件包括捕获经纯化生物反应器流出物的储存容器，并且包含酸或洗涤剂中至少一种的溶液被添加至所述经纯化生物反应器流出物以生产病毒灭活合并物。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述第二多个设备部件包括至少一个附加色谱系统，所述至少一个附加色谱系统用于进行与所述病毒灭活合并物相关的一个或更多个另外的纯化操作以生产经纯化产物合并物。
4.根据权利要求3所述的系统，其还包含病毒过滤装置过滤器系统以对所述经纯化产物合并物进行一个或更多个病毒过滤操作以生产无病毒滤液。
5.根据权利要求2所述的系统，其中：
所述色谱系统包括具有3至9个柱的连续色谱系统，每个所述柱的直径为约40cm至约100cm并且高度为约10cm至约40cm；并且
所述色谱系统在4至15个色谱系统循环内生产约80g/L树脂至约140g/L树脂的量的蛋白质分离物级分，每个循环的持续时间为约3小时至约12小时。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的系统，其中：
所述模块化洁净室的面积为约15,000ft2至约50,000ft2；并且
所述生物反应器包括至少一个容器以生产包含重组治疗性蛋白质的生物反应器流出物，所述至少一个容器的容量为约250L至约2000L。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的系统，其还包含灌注系统，所述灌注系统将进料材料转移到所述生物反应器中并且从所述生物反应器移出流出物，所述灌注系统偶联至所述生物反应器。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的系统，其包含：
一个或更多个处理器；和
存储计算机可读指令的一个或更多个计算机可读存储介质，所述计算机可读指令当由所述一个或更多个处理器执行时，使得所述一个或更多个处理器进行包括以下的操作：
获得指示所述生物反应器的第一多个条件的第一组数据，所述第一组数据通过所述生物反应器的多个传感器中的至少一个传感器或者在所述生物反应器运行期间测量不同时间点的条件的一个或更多个外部测定获得；
利用一种或更多种推理建模技术对所述第一组数据进行分析以确定对与所述生物反应器流出物相关的生产率度量具有至少第一阈值影响的一个或更多个过程变量；
利用所述一种或更多种推理建模技术对所述第一组数据进行分析以确定对所述一个或更多个过程变量具有至少第二阈值影响的一个或更多个控制变量；
生成包括对应于所述一个或更多个过程变量和一个或更多个控制变量的变量的模型，其中所述模型预测所述生产率度量；
获得指示所述生物反应器的第二多个条件的第二组数据，所述第二组数据通过所述生物反应器的所述多个传感器中的至少一个或者所述一个或更多个外部测定获得，并且所述第二组数据是在所述第一组数据之后获得的；
根据所述模型对所述第二组数据进行分析以确定对所述一个或更多个控制变量中的至少一个控制变量的修改以修改所述生产率度量；以及
使所述至少一个控制变量根据所述修改进行修改。
9.根据权利要求8所述的系统，其中：
所述生产设施是第一生产设施并且所述生物反应器是第一生物反应器；
第二生物反应器包含在第二生产设施中；并且
所述第一组数据包括所述第二生物反应器的另外的多个条件，所述第一组数据的一部分通过所述第二生物反应器的多个附加传感器中的至少一个或者在所述第二生物反应器运行期间测量不同时间点的条件的一个或更多个外部测定获得。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的系统，其包含：
存储计算机可读指令的一个或更多个附加计算机可读存储介质，所述计算机可读指令当由所述一个或更多个处理器执行时，使得所述一个或更多个处理器进行包括以下的另外的操作：
获得指示生产经纯化治疗性蛋白质药物物质的生产线的第三多个条件的第三组数据，所述生产线包括所述第一多个设备部件和第二多个设备部件，所述第三组数据通过所述生产线的多个附加传感器中的至少一个或者在所述生产线运行期间测量不同时间点的条件的一个或更多个附加外部测定获得；
利用所述一种或更多种推理建模技术对所述第三组数据进行分析以确定对与使用所述生产线生产的所述经纯化治疗性蛋白质药物物质相关的附加生产率度量具有至少第一附加阈值影响的一个或更多个附加过程变量；
利用所述一种或更多种推理建模技术对所述第三组数据进行分析以确定对所述一个或更多个附加过程变量具有至少第二附加阈值影响的一个或更多个附加控制变量；以及
生成包括对应于所述一个或更多个附加过程变量和一个或更多个附加控制变量的附加变量的附加模型，其中所述模型预测所述附加生产率度量，所述生产率度量包括有生存力细胞密度，并且所述附加生产率度量包括所述经纯化治疗性蛋白质药物物质的产率。
11.根据权利要求1所述的系统，其中：
所述第一模块化洁净室包括：
灌注系统，其偶联至所述生物反应器；
第一储存容器，其用于储存包含由所述生物反应器生产的重组治疗性蛋白质的无细胞渗透物；
第一连续色谱系统，其偶联至所述第一储存容器，所述第一连续色谱系统用于生产蛋白质分离物级分；
第二储存容器，其偶联至所述第一连续色谱系统以储存第一量的所述蛋白质分离物级分；
第三储存容器，其偶联至所述第一连续色谱系统以储存第二量的所述蛋白质分离物级分；
第一泵装置，其用于将病毒灭活合并物转移至第四储存容器，所述病毒灭活合并物是通过向所述蛋白质分离物级分添加酸或洗涤剂中至少一种而生产的；和
第二泵装置，其用于通过至少一个过滤器装置将所述病毒灭活合并物转移至位于所述第一模块化洁净室外部、在所述暂存区中的第六储存容器；
所述第二模块化洁净室包括：
温度控制单元，其用于将所述病毒灭活合并物从位于所述第二模块化洁净室外部的第七储存容器转移到第二色谱系统中，并且用于将一定量的缓冲溶液从位于所述第二模块化容器外部、在所述暂存区中的第八储存容器转移到所述第二色谱系统中，所述第二色谱系统用于纯化所述病毒灭活合并物；
第九储存容器，其用于储存来自所述第二色谱系统的流出物；
第三色谱系统，其用于纯化所述来自所述第二色谱系统的流出物以生产经纯化产物合并物，所述第三色谱系统偶联至用于储存缓冲溶液的第十储存容器，所述第十储存容器位于所述第二模块化洁净室外部、在所述暂存区中；和
第三泵装置，其用于将所述经纯化产物合并物送至位于所述第二模块化洁净室中的病毒过滤装置，所述病毒过滤装置用于生产无病毒滤液；并且
第三模块化洁净室包括：
第十一储存容器，其用于储存所述无病毒滤液；
过滤器装置，其对所述无病毒滤液进行一个或更多个超滤操作或者一个或更多个渗滤操作中的至少一个，以生产经纯化治疗性蛋白质药物物质；和
至少一个小瓶填充装置，其用于用所述经纯化治疗性蛋白质药物物质填充多个小瓶。
12.生产一种或更多种生物治疗剂的方法，所述方法包括：
通过位于第一模块化洁净室中的生物反应器从至少一个储存容器中获得细胞培养基、细胞生长物质和缓冲溶液；
生产包含重组治疗性蛋白质的无细胞渗透物，其中所述重组治疗性蛋白质在所述生物反应器的至少一个容器中生产；
将一定量的所述无细胞渗透物转移至色谱系统；
对所述色谱系统的流出物进行病毒灭活过程以生产包含所述重组治疗性蛋白质的病毒灭活合并物；
将一定量的所述病毒灭活合并物转移至第二模块化洁净室；以及
在所述第二模块化洁净室中使用一个或更多个设备部件进行用于纯化所述病毒灭活合并物的一个或更多个操作。
13.根据权利要求12所述的方法，其包括：
将流出物从所述生物反应器转移至灌注系统，所述生物反应器以每天每升细胞培养基约0.5g所述重组治疗性蛋白质至每天每升细胞培养基约10g所述重组治疗性蛋白质的速率生产一定量的所述重组治疗性蛋白质；
将来自所述灌注系统的流出物转移至至少一个储存容器，所述来自所述灌注系统的流出物包含所述无细胞渗透物；以及
将所述一定量的所述无细胞渗透物转移至温度控制系统，然后将所述一定量的所述无细胞渗透物转移至所述色谱系统。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其包括：
在第一时间段内将第一量的来自所述色谱系统的流出物转移至第一储存容器；
基于对应于阈值时间段的所述第一时间段或基于对应于阈值体积的所述第一储存容器中的所述第一量的流出物的体积，确定第二量的所述来自所述色谱系统的流出物将被转移至第二储存容器；
使所述来自所述色谱系统的流出物停止流向所述第一储存容器；以及
使所述来自所述色谱系统的流出物流向所述第二储存容器。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中：
所述用于纯化所述病毒灭活合并物的一个或更多个操作由位于所述第二模块化洁净室中的附加色谱系统进行；
所述色谱系统的第一柱包括第一树脂，并且所述附加色谱系统的第二柱包括与所述第一树脂不同的第二树脂；
所述用于纯化所述病毒灭活合并物的一个或更多个操作生产经纯化产物合并物；并且
所述方法包括将所述经纯化产物合并物转移至位于所述第二模块化洁净室中的病毒过滤装置以生产无病毒滤液。
16.根据权利要求15所述的方法，其中将所述一定量的所述病毒灭活合并物转移至所述第二模块化洁净室包括：
将所述一定量的所述病毒灭活合并物转移至位于所述第一模块化洁净室外部并偶联至所述第一模块化洁净室的一个或更多个第一端口的一个或更多个第一储存容器；以及
将所述一定量的所述病毒灭活合并物从所述一个或更多个第一储存容器转移至一个或更多个第二储存容器，所述一个或更多个第二储存容器位于所述第二模块化洁净室外部并偶联至所述第二模块化洁净室的一个或更多个第二端口，所述一个或更多个第二端口偶联至位于所述第二模块化洁净室中的所述附加色谱系统。
17.根据权利要求15所述的方法，其包括：
将一定量的所述无病毒滤液转移至包含在第三模块化洁净室中的过滤器装置；
通过所述过滤器装置进行一个或更多个超滤操作或者一个或更多个渗滤操作中的至少一个以生产经纯化治疗性蛋白质药物物质；以及
以5瓶至100瓶/分钟的速率将一定量的所述经纯化治疗性蛋白质药物物质转移至多个瓶，所述多个瓶各自具有约2mL至约40mL的容积。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述生物反应器包括在具有附加生物反应器的生产设施中，并且所述方法包括：
进行所述一个或更多个超滤操作或者所述一个或更多个渗滤操作中的至少一个，同时通过所述附加色谱系统处理一定量的另外的病毒灭活合并物，所述另外的病毒灭活合并物由所述附加生物反应器的流出物产生。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述生物反应器包括在具有附加生物反应器的生产设施中，并且所述方法包括：
进行所述一个或更多个超滤操作或者所述一个或更多个渗滤操作中的至少一个，同时所述病毒过滤装置处理一定量的由所述附加生物反应器的流出物产生的另外的经纯化产物合并物。
20.根据权利要求17所述的方法，其中：
所述生物反应器包括在具有附加生物反应器的生产设施中；
一个或更多个第一操作由位于所述第一模块化洁净室中的一个或更多个第一设备部件对第一量的由所述附加生物反应器生产的流出物进行，同时一个或更多个第二操作由位于所述第二模块化洁净室中的一个或更多个第二设备部件对第二量的由所述生物反应器生产的流出物进行；并且
所述一个或更多个第一操作由所述色谱系统进行，并且所述一个或更多个第二操作由所述附加色谱系统或所述病毒过滤装置中的至少一个进行。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述附加生物反应器位于所述第一模块化洁净室中。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其包括：
在生产一定量的所述经纯化治疗性蛋白质药物物质之后，从所述生物反应器、所述色谱系统或所述附加色谱系统中的至少一个中移除一个或更多个第一一次性组件；
用一个或更多个第二一次性组件替换所述一个或更多个第一一次性组件；
通过所述生物反应器从一个或更多个储存容器中获得另外的细胞培养基、另外的细胞生长物质和另外的缓冲溶液；以及
生产另外的无细胞渗透物，其包含与所述重组治疗性蛋白质不同的另外的重组治疗性蛋白质。
23.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述经纯化治疗性蛋白质药物物质由具有位于所述第一模块化洁净室、第二模块化洁净室和第三模块化洁净室中的第一多个设备部件的第一布置的第一生产线生产，并且所述方法包括：
修改所述第一多个设备部件的所述第一布置以产生具有位于所述第一模块化洁净室、第二模块化洁净室和第三模块化洁净室中的第二多个设备部件的第二布置的第二生产线，所述第二多个设备部件的所述第二布置由以下中的至少一个产生：
从所述第一模块化洁净室、所述第二模块化洁净室或所述第三模块化洁净室中移除包括在所述第一多个设备部件中的设备部件；
向所述第一模块化洁净室、所述第二模块化洁净室或所述第三模块化洁净室中的所述第一多个设备部件添加第一附加设备部件；或者
改变包括在所述第一多个设备部件中的第二附加设备部件的位置。
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Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3124711A1 (en) * | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Just-Evotec Biologics, Inc. | Automated biomanufacturing systems, facilities, and processes |
| EP4304777A1 (en) * | 2021-03-08 | 2024-01-17 | Orgenesis Inc. | Mobile processing unit and laboratories |
| CN113265333A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-08-17 | 无锡生基医药科技有限公司 | 一种全封闭、半自动化控制、模块化的质粒瞬时转染系统 |
| WO2024055008A1 (en) * | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Genentech, Inc. | Prediction of viability of cell culture during a biomolecule manufacturing process |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101395327A (zh) * | 2005-12-05 | 2009-03-25 | 欧内斯特·G·霍普 | 预先已核准的符合药品生产质量管理规范的模块化设备 |
| CN101903512A (zh) * | 2007-10-15 | 2010-12-01 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 使用稳定的储存中间体制造生物产物的方法 |
| US20130109291A1 (en) * | 2009-08-16 | 2013-05-02 | G-Con, Llc | Modular, self-contained, mobile clean room |
| CN103649297A (zh) * | 2011-07-08 | 2014-03-19 | Emd密理博公司 | 用于一次性生物技术方法的改良深层滤器 |
| US20140255994A1 (en) * | 2013-03-08 | 2014-09-11 | Genzyme Corporation | Integrated Continuous Manufacturing of Therapeutic Protein Drug Substances |
| WO2015057722A1 (en) * | 2013-10-14 | 2015-04-23 | G-Con Manufacturing Inc. | Unit for connecting modular mobile rooms |
| US20150370228A1 (en) * | 2014-06-20 | 2015-12-24 | Atigeo Corp. | Determining control actions of decision modules |
| CN107073469A (zh) * | 2014-07-11 | 2017-08-18 | G-Con制造有限公司 | 向洁净室、隔离或容纳隔间、隔舱提供辅助设备的模块化部件或模块 |
| WO2018087150A1 (en) * | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Univercells S.A. | System for the production of cells and/or cell products |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012122413A1 (en) * | 2011-03-08 | 2012-09-13 | University Of Maryland Baltimore County | Microscale bioprocessing system and method for protein manufacturing |
| US9908064B2 (en) * | 2015-02-06 | 2018-03-06 | Leidos, Inc. | Portable fluidic platform for rapid cell-free production of protein biologics |
-
2020
- 2020-02-14 EP EP20714030.2A patent/EP3924461A2/en active Pending
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Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101395327A (zh) * | 2005-12-05 | 2009-03-25 | 欧内斯特·G·霍普 | 预先已核准的符合药品生产质量管理规范的模块化设备 |
| CN101903512A (zh) * | 2007-10-15 | 2010-12-01 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 使用稳定的储存中间体制造生物产物的方法 |
| US20130109291A1 (en) * | 2009-08-16 | 2013-05-02 | G-Con, Llc | Modular, self-contained, mobile clean room |
| CN103649297A (zh) * | 2011-07-08 | 2014-03-19 | Emd密理博公司 | 用于一次性生物技术方法的改良深层滤器 |
| US20140255994A1 (en) * | 2013-03-08 | 2014-09-11 | Genzyme Corporation | Integrated Continuous Manufacturing of Therapeutic Protein Drug Substances |
| WO2015057722A1 (en) * | 2013-10-14 | 2015-04-23 | G-Con Manufacturing Inc. | Unit for connecting modular mobile rooms |
| US20150370228A1 (en) * | 2014-06-20 | 2015-12-24 | Atigeo Corp. | Determining control actions of decision modules |
| CN107073469A (zh) * | 2014-07-11 | 2017-08-18 | G-Con制造有限公司 | 向洁净室、隔离或容纳隔间、隔舱提供辅助设备的模块化部件或模块 |
| WO2018087150A1 (en) * | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Univercells S.A. | System for the production of cells and/or cell products |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 陈惠鹏 北京：人民军医出版社: "医药生物工程进展", pages: 69 - 70 * |
Also Published As
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| WO2020168225A2 (en) | 2020-08-20 |
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