JP2022520103A - 生物学的治療薬製造施設とプロセス - Google Patents
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Abstract
本明細書に記載される概念は、生物学的治療薬等の生物学的状態の治療に用いられる分子を製造することができる製造設備の実施に関する。生物学的治療薬は、タンパク質、酵素、及び抗体等の様々な分子があげられる。当該製造施設としては、生物学的治療薬の製造に用いられるプロセスの１つ以上の態様を行う特定の装置を構成する多数のモジュール式クリーンルームを含んでよい。当該モジュール式クリーンルームは、あるモジュール式クリーンルームの装置により製造される材料を、さらなる処理のために他のモジュール式クリーンルームに移すことができるように配置される。さらに、機械学習技術を用いてモデルを生成する、システム及びプロセスが記載され、当該モデルは、生物学的治療薬の生産性及び／又は効率の指標の予測に用いることができる。さらに、製造ラインに含まれる機器の動作の制御のためのモデルを生成することができる。
Description
様々な生物学的状態の治療に用いることができる分子の製造は、しばしば比較的大規模に行われる。例えば、体積が５０００Ｌ～２５，０００ Ｌのバイオリアクタを利用する施設でタンパク質を製造することができる。多くの場合、これらの分子の製造に開発された製造ラインは、製造施設内で容易に変更されない特定のフットプリントに従って配置された装置を備える。特定の分子又は分子群の製造に用いられる装置のタイプ及び配置がフレキシブルでない場合、特定の製造ラインの他の分子への適用可能性が制限されうる。すなわち、既存の製造ラインを改良するか、又は異なる分子の製造用の新しい製造ラインを構築することで、当該分子の公衆への提供に関連する費用が高まりうる。一方、生物学的治療薬の製造企業は、１つの分子や分子群を製造する設備の開発に必要な資源量のため、製造する分子数の制限を決定する場合が多い。その結果、生物学的状態を治療する生物学的治療薬の製造費用は、生物学的治療薬を用いて治療できる生物学的状態数が限定される可能性があり、特定の生物学的状態の治療に利用可能な生物学的治療薬の数もまた、制限されうる。
さらに、生物学的状態の治療に用いることができる分子を製造するシステムの制御は複雑である場合があり、分子の製造を最適化するための多くの変数が考慮されうる。しかしながら、製造プロセスの修正に利用される技術はしばしば場当たり的又は偶然であり、経験的データに基づかず、分子のより効率的な製造をもたらす特定の製造プロセスに対して行うことができる修正の識別は困難でありうる。さらに、制御システムは、通常、単一施設における製造プロセスの制御に限定され、異なる施設における１つ以上の分子の製造の制御には用いられない。したがって、ある製造施設における分子の製造に関して収集されたデータは、他の製造施設での同一又は異なる分子の製造の改善に利用されない可能性がある。
本明細書に記載される概念は、生物学的状態の治療に用いられうる、生物学的治療薬等の分子を製造しうる製造設備の実施に関する。本明細書で「生物学的治療薬」とは、ヒト、動物、植物、真菌、又は細菌等の生体由来の細胞を用いて、生物学的状態を治療することができる生成物を作製する分子をいう。生物学的治療薬としては、タンパク質、酵素、及び抗体等の様々な分子があげられる。また、本明細書で用いられる「生物学的状態」とは、個体における機能及び／又は構造の異常であって、その異常の検出可能な特徴を生じさせるか又は生じさせる恐れがある程度のものをいうことができる。生物学的状態は、１つ以上の集団における生物学的基準からの逸脱を示す外的及び／又は内部的特徴、徴候及び／又は症状により特徴づけることができる。生物学的状態としては、１つ以上の疾患、１つ以上の疾患、１つ以上の損傷、１つ以上の症候群、１つ以上の障害、１つ以上の感染、１つ以上の孤立した症状、又は個体の生物学的構造及び／又は機能の他の非定型変異のうちの少なくとも１つがあげられる。
本明細書に記載される製造施設としては、生物学的治療薬の製造に用いられるプロセスの１つ以上の態様を行う特定の装置を備える多数の別個のモジュール式クリーンルームがあげられる。モジュール式クリーンルームは、あるモジュール式クリーンルームの装置により製造される材料を、さらなる処理のために他のモジュール式クリーンルームに移すことができるように配置される。モジュール式クリーンルームは、１００ ｆｔ３当たり０．５μｍ未満の粒子（μｍ）から１０００，０００ ｆｔ３当たり０．５μｍの粒子がある滅菌クリーンルーム環境を提供することができる。さらに、モジュール式クリーンルーム間の材料の移送は、移される材料を汚染せずに行うことができる。
分離型モジュール式のクリーンルームは、溶液調製、接種材料調製、細胞培養、精製、及び最終製品の充填と仕上げに関連した操作を行う装置を備えることができる。ある例では、モジュール式クリーンルームは、様々なカートポンプ、バイオリアクタ、クロマトグラフィーシステム、灌流システム、混合容器、濾過装置、温度制御装置、試験装置、及び材料保存容器を利用することができる。材料は、保存容器に連結されたエアロックを介してモジュール式クリーンルームに供給することができる。保存容器は、製造施設のステージング領域に配置することができる。様々な実施形態では、保存容器は、緩衝溶液、中間生成物、最終生成物、供給原料、抽気操作に関連して除去された材料、製造プロセスで用いられる細胞への供給に用いられる材料、例えばグルコース、又はそれらの組み合わせを含んでよい。また、モジュール式クリーンルームには、材料移送用エアロックと、モジュール式クリーンルームの基準に準拠した作業服を着用する人員用の更衣室を含めてよい。
個々のモジュール式クリーンルームに含まれる機器は、製造される製品に基づいて修正することができる。例えば、灌流システムを用いて第１の生物学的治療薬の製造用に構成されたモジュール式クリーンルームは、バッチ法を用いて第２の生物学的治療薬の製造用に修正することができる。他の例では、第１の生物学的治療薬を製造するイオン交換クロマトグラフィーカラムを用いて精製操作を行うモジュール式クリーンルームを修正して、第２の生物学的治療薬を製造するアフィニティークロマトグラフィー技術を利用することができる。従って、新しい生物学的治療薬を製造するため、１つ以上のモジュール式クリーンルーム内に配置された装置は、新しい生物学的治療薬の製造に必要なフットプリントに対応するように修正することができる。このようにして、本明細書に記載された製造設備は、製造設備においてフレキシブルに利用しうる装置を提供し、すなわち、製造設備を修正する多大な資本を支出せずに、単一製造設備を複数の生物学的治療薬の製造に用いることができる。さらに、さらなる容量が必要な場合、さらなるモジュール式のクリーンルームを製造施設に追加して、生物学的治療薬の製造を高めることができる。特定の実施形態では、単回使用材料及び対応する装置を、生物学的治療薬の製造に用いることができる。ある装置では、単一使用材料を用いることで、システムの汚染を最小限に抑制でき、また、単一使用装置の操作に必要な洗浄及び修繕回数が低減されるため、製造費用も最小限に抑制しうる。
また、本明細書には、生物学的治療薬の製造を制御及び最適化するシステム及び技術も記載される。製造ラインから獲得されたデータは、生産性測定基準に関して統計的に有意であるプロセス変数を同定するために機械学習技術を用いて分析することができる。生産性測定基準としては、生存細胞密度、収率、及び純度があげられる。さらに、製造ラインから獲得されたデータは、機械学習技術を用いて分析され、１つ以上のプロセス変数に影響を及ぼすように修正することができる制御変数を決定することができる。プロセス変数は、制御変数に依存させることができる。すなわち、１つ以上の制御変数への変更により、１つ以上のプロセス変数が変更される場合がある。例示的な実施例では、クロマトグラフィーシステムを通して流速を変化がさせることで、生物学的治療薬用の製造ラインに沿った１つ以上のポイントにおける二酸化炭素レベルに影響を及ぼしうる。他の例示的な実施例では、バイオリアクタの流出物の温度を修正すると、流出物の溶存酸素レベルに影響を及ぼすことができる。さらなる例では、バイオリアクタ中の撹拌速度は、製造ラインの最終生成物の生存細胞密度に影響を及ぼしうる。
従来の生物学的治療薬的製造ラインでは、生化学的プロセスの予測不可能な性質のため、製造ラインの生産性メトリクスに影響を及ぼすプロセス変数は、通常、裏付けがない証拠に基づいて決定され、生産性メトリクスに影響を及ぼすプロセス変数は、しばしば見過ごされる場合がある。さらに、また、従来のシステムでは、プロセス変数に影響を及ぼすように修正することができる制御変数を同定することは困難であり、通常試行錯誤及び／又は製造の経過後に同定される。本明細書に記載される技術及びシステムは、プロセス変数が値の閾値範囲外でありうるのはいつかを識別し、プロセス変数をそれらの動作範囲内に維持するために修正されうる制御変数を決定するプロアクティブアプローチを対象とする。
さらに、生物学的治療薬用の従来の製造ラインは、しばしば個別化方法で構築され、単一の生物学的治療薬（例えば、５０００ Ｌ又は１０，０００ Ｌのバイオリアクタ）を数年間にわたって比較的大規模に製造する。従って、特定の生物学的治療薬用のさらなる製造ラインのためのプロセス変数及び制御変数のデータは、通常入手できない。従って、制御変数の設定の決定に用いられるデータは、単一製造ラインから収集されるデータに限定される。製造ラインの生産性に影響を及ぼすプロセス変数及びそれら各々制御変数の同定に利用できる限られた量の情報は、結果として、いくつかの重要なプロセス変数及び／又は制御変数が同定されないか、又は生物学的治療薬の製造が終わるまで同定されえない。
本明細書に記載されるシステム及び技術は、モジュール式クリーンルームを用いて構築された多数の製造ラインからデータを獲得しうる。モジュール式のクリーンルームを用いて構築された製造ラインの設備とプロセスフローの類似性により、製造ラインの生産性に関する分析に利用可能なデータ量を高めることができる。このようにして、個々の製造ラインに対するプロセス変数及び制御変数を、生物学的治療薬用の従来の製造ラインよりも容易に同定することができる。さらに、従来のシステムから入手できるよりも多くの量のデータを分析することにより、プロセス変数及びそれらの各制御変数をより正確に同定することができ、従来のシステムよりも時間が短縮される。
図１は、多数のモジュール式クリーンルームに収容された装置を用いて１つ以上の生物学的治療薬を製造するアーキテクチャ１００のいくつかの実施形態の図である。アーキテクチャ１００は、生物学的治療薬を製造する製造設備１０２を含んでよい。加えて、アーキテクチャ１００は、製造設備１０２に含まれる機器の動作の制御に利用可能な情報を決定する制御システム１０４を含んでよい。制御システム１０４は、製造設備１０２に収容された製造ラインの状態を監視するセンサからデータを獲得しうる。制御システム１０４はまた、製造ラインから抽出された材料の試験及び／又は分析からデータを獲得しうる。例えば、制御システム１０４は、製造ライン上の様々なポイントから抽出された材料について実施された分析試験の結果を獲得しうる。
制御システム１０４は、１つ以上の機械学習技術を用いて、製造設備１０２から獲得されたデータを分析することができる。特定の実施形態では、制御システム１０４は、部分的最小二乗分析を実施して、製造ラインの１つ以上の生産性測定基準を予測する１つ以上のモデルを開発することができる。例えば、制御システム１０４は、製造ラインの生存細胞密度を予測するモデルを開発することができる。モデルは、製造ラインの生存細胞密度に影響を及ぼす製造ラインの多数のプロセス変数を含んでよい。制御システム１０４はまた、製造設備１０２から獲得されたデータを分析して、プロセス変数に影響を及ぼしうる１つ以上の制御変数を決定することができる。制御システム１０４は、１つ以上のプロセス変数の値を変化させるために、製造設備１０２に含まれる様々な装置に制御命令を送信することができる。例示のため、制御システム１０４は、生存細胞密度が閾値範囲外であることを決定し、保存容器に保存された物質のｐＨを高めて生存細胞密度を閾値範囲に戻すことを決定することができる。この例の後、制御システム１０４は、製造設備１０２内のポンプに指示を送って、保存容器内に保存された物質のｐＨを閾値範囲内の生存細胞密度に対応するレベルに変更することができる量の酸又は塩基を保存容器に添加させることができる。
様々な実施形態では、制御システム１０４は、製造施設１０２を含む多数の製造施設からデータを取得して、製造施設における生産性測定基準を予測するモデルを決定することができる。ある場合、制御システム１０４は、１つ以上の生物学的治療薬用の複数の製造施設における生産性測定値の予測に用いることができる単一モデルを開発することができる。例えば、制御システム１０４は、複数の製造施設における生物学的治療薬の製造ラインの生存細胞密度を予測するモデルを決定することができる。さらなる場合、制御システム１０４は、多数の製造設備から獲得されたデータを用いて、当該多数の製造設備における生産性測定基準の予測のため、個々のモデルを決定することができる。例示のため、制御システム１０４は、製造施設１０２から獲得されたデータ及びさらなる製造施設から獲得されたさらなるデータに基づいて、製造施設１０２における生存細胞密度を予測するモデルを決定することができる。
製造設備１０２は、生物学的治療薬を製造する製造ラインの一部である装置を含む多数のモジュール式クリーンルームを含んでよい。個々のモジュール式クリーンルームは、生物学的治療薬の製造に利用される装置のサブセットを含んでよい。モジュール式クリーンルームの一つから装置により製造された材料を、最終的な生物学的治療薬が製造されるまで、さらなる処理のために他のモジュール式クリーンルームに移すことができる。特定の実施形態では、最終的な生物学的治療薬の包装又は保管は、モジュール式クリーンルームの少なくとも１つで行うことができる。
図１の例示的な実施形態では、製造設備１０２としては、第１のモジュール式クリーンルーム１０６、第２のモジュール式クリーンルーム１０８、第３のモジュール式クリーンルーム１１０、第４のモジュール式クリーンルーム１１２、第５のモジュール式クリーンルーム１１４、及び第６のモジュール式クリーンルーム１１６があげられる。個々のモジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６は、個々のモジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６内の空中浮遊特定レベルに関する１つ以上の国際基準に適合することができる。例えば、モジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６は、国際標準化機構（ＩＳＯ）で規定された等級のクリーンルームに適合することができる。クリーンルームのＩＳＯ分類では、クリーンルーム内に存在しうる閾値サイズの粒子数を規定する。特定の例では、クリーンルームは、サイズが０．１μｍ以下で最大１００，０００粒子／ｍ３、サイズが０．２μｍで最大２３，７００粒子／ｍｍ３、サイズが０．３μｍ以下で最大１０，２００粒子／ｍｍ３、サイズが０．５μｍ以下で最大３５２０粒子／ｍｍ３、及びサイズが１μｍ以下でサイズの最大８３２粒子／ｍ３のＩＳＯ ５クリーンルームとして分類できる。モジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６は、クリーンルームのＥＵ（欧州連合）のＧＭＰ分類等の他のクリーンルーム基準にも準拠することができる。様々な実施形態では、モジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６の個々のモジュール式クリーンルームは、ＩＳＯ５等級のクリーンルーム、ＩＳＯ６等級のクリーンルーム、ＩＳＯ７等級のクリーンルーム、ＩＳＯ８等級のクリーンルーム、又はＩＳＯ９等級のクリーンルームの要件に適合できる。
例示的な実施例では、製造設備１０２の面積は、約１０，０００ ｆｔ２～約７５，０００ ｆｔ２、約１５，０００ ｆｔ２～約５０，０００ ｆｔ２、又は約２０，０００ ｆｔ２～約３０，０００ ｆｔ２でありうる。さらに、個々のモジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６の面積は、約４００ｆｔ２～約２０００ ｆｔ２、約６００ｆｔ２～約１，５００ ｆｔ２、又は約７００ｆｔ２～約１，０００ ｆｔ２でありうる。製造設備１０２はまた、モジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６のうちの１つ以上に含まれる装置に供給可能な材料を保存する容器１２０を含むステージング領域１１８を含んでよい。当該ステージング領域は、モジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６により占有されていない製造施設１０２の少なくとも一部を含んでよい。図１の例示的な例では、ステージング領域は、製造設備１０２の内部部分内に配置された容器１２０（１）～１２０（１２）を含んでよい。他の実施形態では、容器１２０（１）～１２０（１２）のうちの１つ以上は、製造施設１０２の他の部分に配置されることができる。例えば、１つ以上の容器１２０（１）～１２０（１２）は、製造設備１０２の周縁部に沿って配置することができ、又はモジュール式クリーンルーム１０６とモジュール式クリーンルーム１０８との間等の隣接するモジュール式クリーンルーム間に配置することができる。さらに、図１の例示的な実施例に示された製造設備１０２には、１２個の容器１２０があるが、他の実施形態では、製造設備１０２は、より多くの容器又はより少ない容器を含んでよい。ステージング領域１１８及びモジュール式クリーンルーム１２０に加えて、製造施設１０２は、ロビー、会議室、ユーティリティスペース、倉庫保管、品質管理施設、管理事務所、それらの組み合わせなど、図１に示されていない他の領域を含んでよい。
容器１２０に保存された材料は、モジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６に含まれる様々な入口ポートを介して、個々のモジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６に供給することができる。例えば、容器１２０（１）からの材料は、入口ポート１２２を介してモジュール式クリーンルーム１０６に供給されることができ、容器１２０（２）からの材料は、入口ポート１２４を介してクリーンルーム１０６に供給されることができる。また、モジュール式クリーンルーム１０６は、モジュール式クリーンルーム１０６の内外に材料を移すのに用いられるさらなるポート１２６を含んでよい。例えば、モジュール式クリーンルーム１０６内の１つ以上の装置により製造された材料は、さらなるポート１２６を介して、保存容器（図１には図示せず）又は他のモジュール式クリーンルームに移すことができる。さらに、モジュール式クリーンルーム１０８は各々、容器１２０（３）及び１２０（４）からモジュール式クリーンルーム１０８へ材料を通すことができる入口ポート１２８及び１３０を含んでよい。また、モジュール式クリーンルーム１０８は、モジュール式クリーンルーム１０８の内外に材料を移すさらなるポート１３２を含んでよい。さらに、モジュール式クリーンルーム１１０は、入口ポート１３４、１３６及びさらなるポート１３８を含むことができ、モジュール式クリーンルーム１１２は、入口ポート１４０、１４２及びさらなるポート１４４を含んでよい。また、モジュール式クリーンルーム１１４は、入口ポート１４６、１４８及びさらなるポート１５０を含むことができ、一方、モジュール式クリーンルーム１１６は、入口ポート１５２、１５４及びさらなるポート１５６を含んでよい。モジュール式クリーンルーム１１０の入口ポート１３４、１３６は各々、容器１２０（５）及び１２０（６）に連結することができ、モジュール式クリーンルーム１１２の入口ポート１４０、１４２は各々、容器１２０（７）及び１２０（８）に連結することができる。さらなるポート１３８、１４４は、モジュール式クリーンルーム１１０、１１２の内外に材料を移すために用いることができる。加えて、モジュール式クリーンルーム１１４の入口ポート１４６、１４８は、コンテナ１２０（９）及び１２０（１０）に連結することができ、モジュール式クリーンルーム１１６の入口ポート１５２、１５４は、コンテナ１２０（１１）及び１２０（１２）に連結することができ、一方、さらなるポート１５０、１５６は、モジュール式クリーンルーム１１４、１１６の内外に材料を移すのに用いることができる。図１の例示的な実施例では、モジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６には、２つの入口ポート及び１つのさらなるポートがあるが、他の実施形態では、モジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６には、入口ポート及び／又は複数のさらなるポート又はその両方があってよい。
モジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６は、生物学的治療薬用の製造ラインに含まれる装置の様々な配置を含んでよい。図１の例示的な実施例では、モジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６は、生物学的治療薬の製造において異なる操作を行う異なる装置部を含んでよい。例えば、モジュール式クリーンルーム１０６は、装置１５８、１６０、１６２を含むことができ、モジュール式クリーンルーム１０８は、装置１６４、１６６、１６８を含んでよい。さらに、モジュール式クリーンルーム１１０は、装置１７０、１７２、１７４、１７６を含むことができ、モジュール式クリーンルーム１１２は、装置１７８、１８０、１８２、１８４を含んでよい。さらに、モジュール式クリーンルーム１１４は、装置１８６、１８８、１９０を含むことができ、モジュール式クリーンルーム１１６は、装置１９２、１９４、１９６、１９８を含んでよい。図１の例示的な例は、モジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６内の特定の数の装置を示すが、他のシナリオでは、モジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６は、より多い又は少ない数の装置を含んでよい。加えて、モジュール式クリーンルーム１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６は、材料交換エアロック、交換区域、完全性試験装置、事務所家具、実験室機器、計算装置、それらの組み合わせ等の装置以外の他の特徴を含んでよい。
例示的な実施例では、モジュール式クリーンルーム１０６は、溶液調製エリアであってよく、装置１５８、１６０、１６２は、生物学的治療薬の製造に用いられる溶液の製造に用いることができる。例えば、装置１５８、１６０、１６２は、１つ以上の保存容器、１つ以上の換気フード、それらの組み合わせ等を含んでよい。さらに、モジュール式クリーンルーム１０８は、接種材料調製エリアであってよく、装置１６４、１６６、１６８は、その後に生物学的治療薬の製造に用いられる接種材料の製造に用いることができる。いくつかの場合、生物学的治療薬の製造に用いられる細胞系は、装置１６４、１６６、１６８を用いて製造することができる。様々な例では、装置１６４、１６６、１６８は、１つ以上の反応器、１つ以上のインキュベータ、１つ以上の冷蔵庫、試験装置、それらの組み合わせ等を含んでよい。
モジュール式クリーンルーム１１０はまた、生物学的治療薬を含む培地を製造する細胞培養領域であってよい。装置１７０、１７２、１７４、１７６は、１つ以上のバイオリアクタ、１つ以上の灌流システム、１つ以上のクロマトグラフィーシステム、１つ以上の濾過システム、１つ以上の保存容器、１つ以上の温度制御デバイス、１つ以上のポンプシステム、それらの組み合わせ等を含んでよい。特定の実施形態では、ウイルス不活化プロセスは、モジュール式クリーンルーム１１０に含まれる装置で行うことができる。さらに、モジュール式クリーンルーム１１２は、モジュール式クリーンルーム１１０のバイオリアクタ内で製造された製品を精製することができる精製エリアであってよい。モジュール式クリーンルーム１０８で製造された生成物の精製は、モジュール式クリーンルーム１０８のバイオリアクタの流出物に含まれる異なる分子を分離することにより行うことができる。特に実施形態では、１つ以上のクロマトグラフィープロセスを用いてバイオリアクタ生成物を精製することができる。モジュール式クリーンルーム１１２に含まれる装置１７８、１８０、１８２、１８４は、１つ以上のクロマトグラフィーシステム、１つ以上のフィルタ、１つ以上の保存容器、１つ以上のポンプシステム、１つ以上の温度制御装置、それらの組み合わせ等を含んでよい。
モジュール式クリーンルーム１１４は、モジュール式クリーンルーム１０８のバイオリアクタからの流出物をさらに精製する第２の精製エリアであってよい。特定の実施形態では、装置１８６、１８８、１９０は、１つ以上の濾過システム、１つ以上のポンピングシステム、１つ以上の保存容器、１つ以上の温度制御装置、それらの組み合わせ等を含んでよい。特定の非限定的な実施形態では、場合によっては、モジュール式クリーンルーム１１４の装置により精製操作を行ってよい。さらに、モジュラークリーンルーム１１６は、モジュラークリーンルーム１０８で製造された生物学的治療薬が、移送、患者への送達、及び／又は、患者への送達用に生物学的治療薬の剤型を修正することができる施設に提供される前に前処理される生物学的治療薬領域を含んでよい。様々な実施形態では、生物学的治療薬は、滅菌濾過された溶液及び希釈剤を含んでよい。非限定的な例では、生物学的治療薬は、懸濁液、ワクチン、又は生物学的治療薬を含まなくてよい。特定の実施形態では、生物学的治療薬はバイアル及び／又は注射器に入れることができる。装置１９２、１９４、１９６は、１つ以上のポンプ装置、１つ以上の保存容器、又は１つ以上の充填システムを含んでよい。１つ以上の充填システムを用いて、バイアル又はシリンジ等の容器に生物学的治療薬の一定量を分注することができる。
図１の例示的な例としては、６つのモジュール式クリーンルームがあげられるが、製造設備１０２は、より多く又は少ないモジュール式クリーンルームを含んでよい。特定の実施形態では、製造設備１０２は、細胞培養領域を含むさらなるモジュール式クリーンルームを含んでよい。また、製造設備１０２は、精製操作及び／又は濾過操作を行う装置を含むさらなるモジュール式クリーンルームを含んでよい。
図２は、ウイルス不活化プールを生成することができるモジュール式クリーンルーム２０２を含む環境２００の実施形態の概略図である。様々な実施形態では、環境２００は、図１の製造施設１０２等の製造施設に含まれてよい。モジュール式クリーンルーム２０２は、細胞培養操作の実施に用いられうる装置を含んでよい。細胞培養操作は、生物学的治療薬の製造を支持することができる細胞株を含む培地を用いて生物学的治療薬を製造させることができる。
モジュール式クリーンルーム２０２は、多数の保存容器２０４に連結することができる。保存容器２０４は、モジュール式クリーンルーム２０２に含まれる１つ以上の装置に供給される材料、及び／又はモジュール式クリーンルーム２０２に収容される１つ以上の装置から移される材料を保存することができる。特定の実施形態では、保存容器２０４は、製造施設のステージング領域に配置することができる。保存容器２０４の体積は、バリエーションがあってよい。例えば、個々の保存容器の体積は、約５０ Ｌ～約２０００ Ｌ、又は約１００ Ｌ～約１０００ Ｌであってよい。例示的な実施例では、１つ以上の第１の容器２０４の体積は約１００ Ｌの体積であってよく、１つ以上の第２の容器２０４の体積は約２００ Ｌの体積であってよく、１つ以上の第３の容器２０４の体積は約１０００ Ｌの体積であってよい。
材料は、モジュール式クリーンルーム２０２内に配置された装置と保存容器２０４との間でポート２０６を介して移すことができる。図２の例示的な例では、環境２００は、ポート２０６（１）に連結された保存容器２０４（１）、ポート２０６（２）に連結された保存容器２０４（２）及び２０４（３）、及びポート２０６（３）に連結された保存容器２０４（４）を含んでよい。ポート２０６（１）、２０６（２）、及び２０６（３）は、バイオリアクタ２０８に連結することができる。例示的な実施例では、保存容器２０４（１）及び２０４（４）は、細胞培養培地をバイオリアクタ２０８に提供することができる。さらに、保存容器２０４（２）は、重炭酸ナトリウムをバイオリアクタ２０８に供給することができ、保存容器２０４（３）は、グルコース等の細胞増殖材料をバイオリアクタ２０８に供給することができる。他の実施形態では、保存容器２０４（３）は、細胞抽気操作の一部としてバイオリアクタ２０８から除去された材料を保存することができる。
バイオリアクタ２０８は、体積が約２５０Ｌ～約２０００ Ｌ又は約５００Ｌ～約１０００ Ｌである容器を含んでよい。バイオリアクタ２０８は、ポンピング機構、撹拌機構、スパージャ、それらの組み合わせ等を含んでよい。バイオリアクタ２０８内の条件は、保存容器２０４のうちの１つ以上からバイオリアクタ２０８に供給される細胞培養培地を用いて特定の生物学的治療薬を産生する生物学的反応をおこすのに適する。バイオリアクタ２０８は、一定期間停止せずに連続的に動作することができる。例示のため、バイオリアクタ２０８は、約５日～約４０日、約１０日～約３０日、又は約１５日～約２５日の間作動することができる。図２の例示的な例では、モジュール式クリーンルーム２０２内に収容された単一のバイオリアクタ２０８を示すが、さらなる実施形態では、モジュール式クリーンルーム２０２は、２つ以上のバイオリアクタを収容することができる。
例示的な例では、単一の容器体積について、バイオリアクタ２０８は、細胞培養培地１リットル当たり１日当たり約０．５ｇの生物学的治療薬から、細胞培養培地１リットル当たり１日当たり約１０ｇの生物学的治療薬、細胞培養培地１リットル当たり１日当たり約１ｇの生物学的治療薬から、細胞培養培地１リットル当たり１日当たり約６ｇの生物学的治療薬、又は細胞培養培地１リットル当たり１日当たり約２ｇの生物学的治療薬から、細胞培養培地１リットル当たり１日当たり約４ｇの生物学的治療薬を産生することができる。他の例では、２つの容器体積について、バイオリアクタ２０８は、細胞培養培地１リットル当たり１日当たり約０．２５ｇの生物学的治療薬から細胞培養培地１リットル当たり１日当たり約７ｇの生物学的治療薬、細胞培養培地１リットル当たり１日当たり約０．５ｇの生物学的治療薬から１日当たり約５ｇの生物学的治療薬、又は細胞培養培地１リットル当たり１日当たり約１ｇの生物学的治療薬から細胞培養培地１リットル当たり１日当たり約２ｇの生物学的治療薬を製造することができる。図２の例示的な実施例には示していないが、バイオリアクタ２０８は、温度制御システム及び／又はヒューマン・マシン・インタフェース・デバイスに連結されるか、それを含んでよい。
バイオリアクタ２０８は、バイオリアクタ２０８への供給材料の添加、及びバイオリアクタ２０８からの流出物の除去に１つ以上のポンプ装置を利用することができる灌流システム２１０に連結することができる。灌流システム２１０は、保存容器２１２に流出物を供給することができる。保存容器２１２に保存された流出物は、連続クロマトグラフィーシステム２１６により獲得しうる。場合によっては、保存容器２１２に保存された流出物は、流出物が連続クロマトグラフィーシステム２１６に供給される前に流出物の温度を変更することができる温度制御システム２１４を通過してよい。例示的な実施例では、温度制御システム２１４は、保存容器２１２に保存された流出物を連続クロマトグラフィーシステム２１６に移す際に加熱又は冷却することができる熱交換器を含んでよい。連続クロマトグラフィーシステム２１６は、クロマトグラフィーカラム２１８のグループを含んでよい。様々な実施形態では、クロマトグラフィーカラム２１８のグループは、２～１６のクロマトグラフィーカラム又は３～９のクロマトグラフィーカラムを含んでよい。さらに、特定の実施形態では、連続クロマトグラフィーシステム２１６は、連続クロマトグラフィーシステム２１６が単一使用の連続クロマトグラフィーシステムであるように、使い捨て流路があってよい。
連続クロマトグラフィーシステム２１６は、様々なクロマトグラフィープロセスを利用することができる。例えば、連続クロマトグラフィーシステム２１６は、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィープロセス、イオン交換クロマトグラフィープロセス、混合モードクロマトグラフィープロセス、疎水性相互作用クロマトグラフィープロセス、又はサイズ排除クロマトグラフィープロセスのうちの１つ以上を利用することができる。様々な実施形態では、連続クロマトグラフィーシステム２１６のカラム２１８の直径は、約４０ｃｍ～約１００ｃｍ、約５０ｃｍ～約８０ｃｍ、又は約６０ｃｍ～約７０ｃｍであってよい。さらに、特定の実施形態では、連続クロマトグラフィーシステム２１６のカラム２１８の高さは、約１０ｃｍ～約４０ｃｍ、約１５ｃｍ～約３０ｃｍ、又は約２０ｃｍ～約２５ｃｍであってよい。特定の実施形態では、連続クロマトグラフィーシステム２１６の各カラム２１８により生成される製造物の量は、約８０ｇ／Ｌの樹脂～約１４０ｇ／Ｌの樹脂、約９０ｇ／Ｌの樹脂～約１３０ｇ／Ｌの樹脂、又は約１００ｇ／Ｌの樹脂～約１２０ｇ／Ｌの樹脂でありうる。さらに、バイオリアクタ２０８からの流出物は、連続クロマトグラフィーシステム２１６の多数のサイクル、例えば４～１５サイクル、６～１２サイクル、又は８～１０サイクルに従って処理することができる。例示的な実施例では、連続クロマトグラフィーシステム２１６の個々のサイクルの持続時間は、約３時間～約１２時間、約４時間～約１０時間、又は約６時間～約８時間であってよい。
緩衝溶液は、ポート２０６（４）、２０６（５）、及び／又は２０６（６）を介して、１つ以上の容器２０４（５）、２０４（６）、２０４（７）、２０４（８）、２０４（９）、２０４（１０）、又は２０４（１１）から連続クロマトグラフィーシステム２１６に供給されうる。図２の例示的な例では、容器２０４（５）、２０４（６）、及び２０４（７）をポート２０６（４）に連結することができ、容器２０４（８）をポート２０６（５）に連結することができ、容器２０４（９）、２０４（１０）、及び２０４（１１）をポート２０６（６）に連結することができる。他の実施形態は、ポート２０６（４）、２０６（５）、及び／又は２０６（６）のうちの１つ以上に連結されたコンテナの異なる配置を含んでよい。さらに、図２には示さないが、連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物の一部は、１つ以上の容器２０４（５）、２０４（６）、２０４（７）、２０４（８）、２０４（９）、２０４（１０）、又は２０４（１１）に移すことができる。
連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物は、容器２２０、容器２２２、ポンピング装置２２４、及びさらなる容器２２６を含む一連の装置に供給することができる。特に、連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物は、容器２２０又は容器２２２のいずれかに供給することができる。例えば、連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物の送出は、容器２２０と容器２２２との間で交互に行うことができる。例示すると、連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物は、容器２２０に保存された流出物の体積が閾値レベルに達するまで、一定期間、又は容器２２０に供給することができる。一定時間の経過後、又は容器２２０内の流出物の体積が少なくとも閾値レベルに達した後、連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物を容器２２２に供給することができる。続いて、連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物が一定期間容器２２２に供給された後、又は容器２２２内の流出物の体積が閾値体積に達した後に、連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物を容器２２０に供給するように切り替えることができる。連続クロマトグラフィーシステム２１６の流出物を用いて、容器２２０、２２２の一方を充填し、容器２２０、２２２の他方に切り替える操作は、バイオリアクタ２０８がもはや生成物を製造しなくなるまで続けることができる。容器２２０又は容器２２２の少なくとも１つは、連続クロマトグラフィーシステム２１６から生成物を少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、又は少なくとも８日間収集することができる。例示的な例では、容器２２０又は容器２２２の少なくとも１つは、連続クロマトグラフィーシステム２１６から生成物を０．５日～２５日、１日～２０日、２日～１５日、３日～１０日、４日～８日、５日～１２日、又は６日～１５日間収集することができる。特に例示的な例では、容器２２０又は容器２２２の体積は、約１００リットルであり、連続クロマトグラフィーシステム２１６から生成物を約５日間収集することができる。
モジュール式クリーンルーム２０２はまた、ポンプ装置２２４を含んでよい。ポンプ装置２２４を用いて、連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物に酸を添加することができる。連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物への酸の添加は、ウイルス不活化プロセスとして用いることができる。いくつかの実施形態では、連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物は、流出物への酸の添加前に、容器２２０又は容器２２２から容器２２６に供給することができる。さらなる実施形態では、ポンプ装置２２４は、連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物に酸を加えることができ、一方、流出物は、容器２２０又は容器２２２に保存される。これらの場合、連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物が容器２２０、２２２の一方に供給されているので、ポンプ装置２２４は、容器２２０、２２２の他方に酸を添加して、その中に保存されている連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物をウイルス不活化できる。連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物は、連続クロマトグラフィーシステム２１６の流出物のウイルス不活化を達成するために、ポンプ装置２２４により提供される酸で、一定時間処理することができる。例えば、連続クロマトグラフィーシステム２１６の流出物を、ポンプ装置２２４により提供される酸で、少なくとも５時間、少なくとも１０時間、少なくとも１５時間、少なくとも２０時間、少なくとも３０時間、少なくとも４０時間、少なくとも４日間、又は少なくとも５日間処理することができる。例示的なシナリオでは、連続クロマトグラフィーシステム２１６の流出物は、ポンプ装置２２４により提供される酸で、４時間～６日間、１２時間～５日間、１日～４日間、１８時間～３日間、又は２日～５日間処理することができる。さらなる実施形態では、連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物を酸で処理する代わりに、連続クロマトグラフィーシステム２１６からの流出物を界面活性剤で処理してウイルス不活化プールを製造することができる。
ウイルス不活化プールは、深さフィルタ２３０及びフィルタカート２３２を通してウイルス不活化プールを送るポンプ２２８を用いてモジュール式クリーンルーム２０２からポンプで排出することができる。フィルタカート２３２は、平均開口サイズが１ミクロン以下、０．８ミクロン以下、０．６ミクロン以下、０．４ミクロン以下、０．２ミクロン以下、０．１ミクロン以下、又は０．０５ミクロン以下であるフィルタ装置を含んでよい。例示的な例では、フィルタカートのフィルタ装置は、開口部の平均サイズが０．０５ミクロン～１ミクロン、０．１ミクロン～０．６ミクロン、又は０．２ミクロン～０．４ミクロンのであってよい。モジュール式クリーンルーム２０２からポンプで排出された後、ウイルス不活化プールは、製造施設に含まれるさらなるモジュール式クリーンルームに供給される前に、容器（図示せず）に保存することができる。
図３は、ウイルス濾過済み生物学的治療薬を製造することができるモジュール式クリーンルーム３０２を含む環境３００の実施形態の概略図である。様々な実施形態では、環境３００は、図１の製造施設１０２等の製造施設に含まれうる。モジュール式クリーンルーム３０２は、モジュール式クリーンルーム２０２により製造されたウイルス不活化プールを用いて、ウイルス濾過済み生物学的治療薬の製造において操作を行う装置を含んでよい。例えば、モジュール式クリーンルーム３０２は、モジュール式クリーンルーム２０２により製造されるウイルス不活化プールに対して精製操作を行う装置を含んでよい。
モジュール式クリーンルーム３０２は、モジュール式クリーンルームに含まれる機器に様々な溶液を供給する容器に連結できる多数のポート３０４を含んでよい。図３の例示的な実施例では、モジュール式クリーンルーム３０２は、第１の保存容器３０６に連結された第１のポート３０４（１）と、第２の保存容器３０８に連結された第２のポート３０４（２）を含んでよい。第１の保存容器３０６は、モジュール式クリーンルーム２０２により製造されたウイルス不活化溶出プールの一定量を保存することができる。さらに、第２の容器３０８は、モジュール式クリーンルーム３０２の１つ以上の装置により利用されうる量の緩衝溶液を保存することができる。第１の保存容器３０６の体積は、１０００ Ｌ～３０００ Ｌ、１５００ Ｌ～２５００ Ｌ、又は１７５０ Ｌ～２２５０ Ｌであってよい。さらに、第２の保存容器３０８の体積は、５００Ｌ～２０００Ｌ、７５０Ｌ～１５００Ｌ、又は８００Ｌ～１２００Ｌであってよい。
モジュール式クリーンルーム３０２はまた、第３のポート３０４（３）、第４のポート３０４（４）、及び第５のポート３０４（５）を含んでよい。ポート３０４（３）、３０４（４）、３０４（５）は、さらなる緩衝溶液保存容器３１０、３１２（１）、３１２（２）、３１２（３）、３１２（４）、３１２（５）、及び３１２（６）に連結することができる。緩衝溶液保存容器３１２の体積は、緩衝溶液保存容器３１０の体積と異なってよい。例示のため、緩衝溶液保存容器３１０の体積は、５０Ｌ～２５０Ｌ又は１００Ｌ～２００Ｌであってよい。さらに、保存容器３１２の体積は、５００ Ｌ～２０００ Ｌ、７５０ Ｌ～１５００ Ｌ、又は８００ Ｌ～１２００ Ｌであってよい。
さらに、モジュール式クリーンルーム３０２は、第３の保存容器３１４と第４の保存容器３１６に連結された第６のポート３０４（６）を含んでよい。第３の保存容器３１４は、モジュール式クリーンルーム２０２により製造された量のウイルス不活化プールを保存でき、第４の保存容器３１６は、緩衝溶液を含んでよい。第３の保存容器３１４の体積の体積は、１０００Ｌ～３０００Ｌ、１５００Ｌ～２５００Ｌ、又は１７５０Ｌ～２２５０Ｌであってよく、第４の保存容器３１６の体積は、５００Ｌ～２０００Ｌ、７５０Ｌ～１５００Ｌ、又は８００Ｌ～１２００Ｌであってよい。例示的な例では、緩衝溶液を保存する保存容器３０８、３１０、３１２、３１６は、重炭酸ナトリウム緩衝溶液を保存することができる。また、保存容器３０６、３０８、３１０、３１２、３１４、３１６は、製造施設のステージング領域に配置することができる。具体的な実施形態では、保存容器３０６、３０８、３１０、３１２、３１４、３１６の少なくとも一部は、図２の保存容器２０４の少なくとも一部と共に、ステージング領域に保存することができる。
容器３０６、３１４からのウイルス不活化プール及び／又は容器３０８、３１６からの緩衝溶液は、温度制御ユニット３１８に供給することができる。温度制御ユニット３１８は、いくつかの実施形態では、熱交換器を含んでよい。さらに、温度制御ユニット３１８はポータブルであってよい。特定の実施形態では、温度制御ユニット３１８は、場合によっては、ウイルス不活化プールの温度及び緩衝溶液の温度に依存してよい。
適当な温度でウイルス不活化プール及び緩衝溶液を、多数のクロマトグラフィーカラム３２２を含む第１のクロマトグラフィーシステム３２０に供給することができる。様々な実施形態では、所与のプロセスに用いられるクロマトグラフィーカラム３２２の数としては、２～１６又は３～８があげられる。いくつかの実施形態では、第１のクロマトグラフィーシステム３２０は、第１のクロマトグラフィーシステム３２０が単一使用クロマトグラフィーシステムであるように、使い捨て流路があってよい。第１のクロマトグラフィーシステム３２０は、様々なクロマトグラフィープロセスを利用することができる。例えば、第１のクロマトグラフィーシステム３２０は、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィープロセス、イオン交換クロマトグラフィープロセス、混合モードクロマトグラフィープロセス、疎水性相互作用クロマトグラフィープロセス、サイズ排除クロマトグラフィープロセス、又はイオン交換クロマトグラフィープロセスのうちの１つ以上を利用することができる。様々な実施形態では、第１のクロマトグラフィーシステム３２０のカラム３２２の直径は、約４０ｃｍ～約１００ｃｍ、約５０ｃｍ～約８０ｃｍ、又は約６０ｃｍ～約７０ｃｍであってよい。さらに、第１のクロマトグラフィーシステム３２０のカラム３２２の高さは、約１０ｃｍ～約４０ｃｍ、約１５ｃｍ～約３０ｃｍ、又は約２０ｃｍ～約２５ｃｍであってよい。特定の実施形態では、第１のクロマトグラフィーシステム３２０の各カラム３２２により製造される生成物の量は、約８０ｇ／Ｌの樹脂～約１４０ｇ／Ｌの樹脂、約９０ｇ／Ｌの樹脂～約１３０ｇ／Ｌの樹脂、又は約１００ｇ／Ｌの樹脂～約１２０ｇ／Ｌの樹脂でありうる。さらに、ウイルス不活化プールは、４～１５サイクル、６～１２サイクル、又は８～１０サイクル等の第１のクロマトグラフィーシステム３２０の多数のサイクルに従って処理することができる。例示的な実施例では、第１のクロマトグラフィーシステム３２０の個々のサイクルの持続時間は、約３時間～約１２時間、約４時間～約１０時間、約６時間～約８時間、又は約３時間～約６時間であってよい。
第１のクロマトグラフィーシステム３２０からの精製された生成物は、保存容器３２４に保存することができる。保存容器３２４の体積は、１００Ｌ～１５００Ｌ、２５０Ｌ～１２５０Ｌ、５００Ｌ～１０００Ｌ、又は６００Ｌ～７００Ｌであってよい。保存容器３２４に保存された第１のクロマトグラフィーシステム３２０からの精製された生成物は、カラム３２８が多数あるさらなるクロマトグラフィーシステム３２６に供給されうる。緩衝溶液はまた、容器３１０、３１２からさらなるクロマトグラフィーシステム３２６に供給されてよい。さらなるクロマトグラフィーシステム３２６は、いくつかの実施形態では、第１のクロマトグラフィーシステム３２０と同様の構成であってよい。第１のクロマトグラフィーシステム３２０により製造される生成物の純度に応じて、場合によっては、第２のクロマトグラフィーシステム３２６を行ってよい。
特定の実施形態では、所与のプロセスに用いられるクロマトグラフィーカラム３２８の数は、２～１６又は３～８であってよい。いくつかの実施形態では、さらなるクロマトグラフィーシステム３２６は、さらなるクロマトグラフィーシステム３２６が単使用クロマトグラフィーシステムであるように、使い捨て流路があってよい。さらなるクロマトグラフィーシステム３２６は、様々なクロマトグラフィープロセスを利用することができる。例えば、さらなるクロマトグラフィーシステム３２６は、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィープロセス、イオン交換クロマトグラフィープロセス、混合モードクロマトグラフィープロセス、疎水性相互作用クロマトグラフィープロセス、サイズ排除クロマトグラフィープロセス、又はイオン交換クロマトグラフィープロセスのうちの１つ以上を利用することができる。様々な実施形態では、さらなるクロマトグラフィーシステム３２６のカラム３２８の直径は、約４０ｃｍ～約１００ｃｍ、約５０ｃｍ～約８０ｃｍ、又は約６０ｃｍ～約７０ｃｍであってよい。加えて、さらなるクロマトグラフィーシステム３２６のカラム３２８の高さは、約１０ｃｍ～約４０ｃｍ、約１５ｃｍ～約３０ｃｍ、又は約２０ｃｍ～約２５ｃｍであってよい。特定の実施形態では、さらなるクロマトグラフィーシステム３２６の各カラム３２８により製造される生成物の量は、約８０ｇ／Ｌの樹脂～約１４０ｇ／Ｌの樹脂、約９０ｇ／Ｌの樹脂～約１３０ｇ／Ｌの樹脂、又は約１００ｇ／Ｌの樹脂～約１２０ｇ／Ｌの樹脂でありうる。さらに、第１のクロマトグラフィーシステム３２０により製造された精製生成物は、４～１５サイクル、６～１２サイクル、又は８～１０サイクル等、さらなるクロマトグラフィーシステム３２６のいくつかのサイクルに従って処理することができる。例示的な実施例では、さらなるクロマトグラフィーシステム３２６の個々のサイクルの持続時間は、約３時間～約１２時間、約４時間～約１０時間、約６時間～約８時間、又は約３時間～約６時間であってよい。
特に、さらなるクロマトグラフィーシステム３２６により精製された生成物は、さらなる保存容器３３０に保存することができる。さらなる保存容器３３０の体積は、１００Ｌ～１５００Ｌ、２５０Ｌ～１２５０Ｌ、５００Ｌ～１０００Ｌ、又は６００Ｌ～７００Ｌであってよい。さらなる保存容器３３０は、より小さい保存容器３３４に連結したポンピング装置３３２に連結できる。より小さい保存容器３３４は、ポンピング装置３３２によりポンピングされうるさらなる溶液、例えば、緩衝溶液を含んでよい。より小さい保存容器３３４の体積は、２５ Ｌ～２５０ Ｌ、３５ Ｌ～１５０ Ｌ、又は４０ Ｌ～７５ Ｌであってよい。
ポンピング装置３３２は、さらなる保存容器３３０に保存されたさらなるクロマトグラフィーシステム３２６により精製された生成物及び／又はより小さい保存容器３３４により保存された溶液をウイルス濾過装置３３６に供給することができる。ウイルス濾過装置は、濾過面積１ｍ２～１０ｍ２、濾過面積２ｍ２～８ｍ２、又は濾過面積３ｍ２～６ｍ２であってよい。第１のクロマトグラフィーシステム３２０により、及び場合によっては、第２のクロマトグラフィーシステム３２６により精製された生成物の濾過時間は、５時間～１５時間、７時間～１２時間、又は８時間～１０時間でありうる。ウイルス濾過装置３３６からのウイルス濾過済み生物学的治療薬は、モジュール式クリーンルーム３０２からウイルス濾過済み生物学的治療薬を輸送するために濾過カート３３８に供給することができる。
図４は、精製された生物学的治療薬を製造できるモジュール式クリーンルーム４０２を含む環境４００の実施形態の概略図である。様々な実施形態では、環境４００は、図１の製造施設１０２等の製造施設に含まれうる。モジュール式クリーンルーム４０２は、モジュール式クリーンルーム３０２で製造されるウイルス濾過済み生物学的治療薬を用いて精製された生物学的治療薬の製造で作動する装置を含んでよい。例えば、モジュール式クリーンルーム４０２は、モジュール式クリーンルーム３０２により製造されるウイルス濾過済み生物学的治療薬に関してさらなる精製操作を行う装置を含んでよい。
モジュール式クリーンルーム４０２は、モジュール式クリーンルーム４０２に含まれる機器に様々な溶液を供給する容器に連結できる多数のポート４０４を含んでよい。図４の例示的な例では、モジュール式クリーンルーム４０２は、モジュール式クリーンルーム３０２により製造されたウイルス濾過済み生物学的治療薬を、ウイルス濾過済み生物学的治療薬のさらなる精製のためにモジュール式クリーンルーム４０２内に配置された装置に供給する第１のポート４０４（１）を含んでよい。いくつかの実施形態では、ウイルス濾過済み生物学的治療薬は、ポート４０４（１）に連結された保存容器に保存することができる。さらに、モジュール式クリーンルーム４０２は、記憶コンテナ４０６（１）及び４０６（２）に接続される第２のポート４０４（２）及び記憶コンテナ４０６（３）及び４０６（４）に接続される第３のポート４０４（３）を含んでよい。コンテナ４０８は、モジュール式クリーンルーム４０２の１つ以上の装置により利用されうる量の緩衝溶液を保存することができる。保存容器４０６の体積は、５００Ｌ～２０００Ｌ、７５０Ｌ～１５００Ｌ、又は８００Ｌ～１２００Ｌであってよい。さらに、モジュール式クリーンルーム４０２は、モジュール式クリーンルーム４０２内の装置に供給される緩衝溶液を保存することもできる保存容器４０８に連結された第４のポート４０４（４）を含んでよい。保存容器４０８の体積は、５０Ｌ～２５０Ｌ、又は１００Ｌ～２００Ｌであってよい。いくつかの実施形態では、保存容器４０６、４０８は、図１の製造施設１０２等の製造施設のステージング領域に配置することができる。
モジュール式クリーンルーム４０２は、２つの領域４１０及び４１２を含んでよい。２つの領域４１０、４１２の少なくとも一部は、物理的バリアで分離することができる。特定の実施形態では、領域４１０、４１２はカーテンで分離することができる。他の実施形態では、領域４１０、４１２は、２つの領域４１０、４１２の間がアクセス可能な少なくとも部分的な壁により分離することができる。第１の領域４１０は濾過領域であってもよく、第２の領域４１２はまた、充填／仕上げ領域であってよい。いくつかの実施形態では、第２の領域４１２の少なくとも一部を、第２の領域４１２内で層流できるフードの下に配置することができる。様々な実施形態では、第２の領域４１２における粒子の濃度は、第１の領域４１０における粒子の濃度よりも低くてよい。このような状況で、第２の区域４１２のクリーンルーム分類は、第１の区域４１０のクリーンルーム分類とは異なってよい。
モジュール式クリーンルーム４０２の第１の領域４１０は、モジュール式クリーンルーム３０２からの一定量のウイルス濾過済み生物学的治療薬を保存できる第１の保存容器４１４と、一定量の緩衝溶液を保存できるさらなる保存容器４１６とを含んでよい。第１の保持容器４１４の体積は、２００ Ｌ～２０００ Ｌ、４００ Ｌ～１５００ Ｌ、又は６００ Ｌ～１０００ Ｌであってよい。加えて、さらなる保存容器４１６の体積は、２５ Ｌ～２００ Ｌ、４０ Ｌ～１５０ Ｌ、又は５０ Ｌ～１００ Ｌであってよい。第１の保持容器４１４内に保存されたウイルス濾過された生成物は、緩衝溶液とともに、ある場合さらなる保存容器４１６から濾過装置４１８に供給されうる。濾過装置４１８は、限外濾過及び／又は透析濾過操作を行うことができる。特定の実施形態では、濾過装置４１８は、接線流濾過装置を含んでよい。濾過装置４１８は、膜の孔のサイズに基づいて分子を分離する多数の膜を含んでよい。透析濾過は、濾過装置４１８で行ってよい。容器４０６のうちの１つ以上から獲得された緩衝溶液は、限外濾過／透析濾過プロセスで用いられる濾過装置４１６に供給されうる。特定の実施形態では、濾過装置４１６は、温度制御ユニットに連結することができる。
例示的な実施例では、濾過装置４１６は、２ｍ２～２０ｍ２、４ｍ２～１５ｍ２、又は８ｍ２～１２ｍ２の濾過領域を含んでよい。加えて、濾過装置４１６は、多数のサイクルにわたって作動させることができる。例えば、濾過装置４１６は、２～１２サイクル、４～１０サイクル、又は６～８サイクル作動して、精製された生物学的治療薬を製造できる。さらに、濾過装置４１６の各サイクルの持続時間は、２～２０時間、４～１５時間、又は６～１０時間であってよい。様々な実施形態では、濾過装置４１６での総処理時間は、４～１２０時間、１０～１００時間、２５～７５時間、又は４０～５０時間でありうる。
濾過装置４１６からの濾過された生成物は、さらなる保存容器４２０に保存することができる。さらなる保存容器４２０の体積は、５０Ｌ～１２００Ｌ、１００Ｌ～７５０Ｌ、又は２００Ｌ～４００Ｌであってよい。加えて、さらなる保存容器４２０は、保存容器４０８からさらなる保存容器４２０に緩衝溶液を添加できる第１のポンプ装置４２２に連結することができる。さらに、第１のポンプ装置４２２は、さらなる保存容器４２０に保存された精製された生物学的治療薬を、第２の領域４１２に配置された第２のポンプ装置４２４に提供することができる。第２のポンプ装置４２４は、第２の領域４１２内に配置された第３の保存容器４２６に連結することができる。第２のポンピング装置４２４は、さらなる保持容器４２０に保存された精製された生物学的治療薬への緩衝溶液の提供に用いることができる。第３の保持容器の体積は、５０Ｌ～１２００Ｌ、１００Ｌ～７５０Ｌ、又は２００Ｌ～４００Ｌであってよい。
精製された生物学的治療薬は、第２の領域４１２において１つ以上の充填及び／又は終了操作を受けることができる。充填操作は、多数のバイアルが１分間に特定の速度で充填される自動化されたプロセスで行うことができる。例えば、充填作業の速度は、毎分５～１００バイアル、毎分１０～７５バイアル、又は毎分２０～６０バイアルで行うことができる。例示的な例では、バイアルの体積は、２ｍＬ～４０ｍＬ、５ｍＬ～３０ｍＬ、及び１０ｍＬ～２０ｍＬであってよい。
図２～４の例示的な例は、生物学的治療薬を製造する灌流系システムを指向し、モジュール式のクリーンルームを、バッチプロセスを用いた生物学的治療薬の製造に利用することもできる。これらの実施形態では、モジュール式クリーンルームは、１つ以上のバイオリアクタを含むことができ、１つ以上のバイオリアクタにより製造された生成物は、様々な保存容器に保存することができる。その後、保存容器に保存された生成物を第１のクロマトグラフィーシステムに供給することができる。様々な実施形態では、保存容器に保存された製品を、第１のクロマトグラフィーシステムに連結されたさらなる保存容器に供給することができる。第１のクロマトグラフィーシステムは、いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオリアクタと同じモジュール式クリーンルーム内に、又は他のモジュール式クリーンルーム内に配置することができる。さらなる保存容器に保存された生成物は、第１のクロマトグラフィーシステムに供給することができる。最初のクロマトグラフィーシステムで精製後、当該精製された生成物をウイルス不活化プロセスにかけることができる。その後、ウイルス不活化プールを、図３のモジュール式クリーンルーム３００及び図４のモジュール式クリーンルーム４００等の、１つ以上のさらなるモジュール式クリーンルームに移すことができる。
例示的な実施例では、モジュール式クリーンルーム２００、３００、４００に含まれる装置の部品は、生物学的治療薬を製造する製造ラインを含んでよい。いくつかの実施形態では、生物学的治療薬は、治療用タンパク質を含んでよい。用語「治療用タンパク質」は、ヒトの疾患又は状態の予防、治療、又は治療に適用しうる薬理学的に活性なタンパク質をいう。治療用タンパク質の例としては、モノクローナル抗体、天然タンパク質の組換え型（例えば、受容体、リガンド、ホルモン、酵素又はサイトカイン）、融合タンパク質、ペプチボディ、及び／又はモノマードメイン結合タンパク質（例えば、ＬＤＬ受容体Ａ－ドメイン、トロンボスポンジンドメイン、サイログロブリンドメイン、トレフォイル／ＰＤドメイン、ＶＥＧＦ結合ドメイン、ＥＧＦドメイン、アナトドメイン、Ｎｏｔｃｈ／ＬＮＲドメイン、ＤＳＬドメイン、インテグリンベータドメイン、及びＣａ－ＥＧＦドメインから選択されるドメインに基づく）があげられるが、これらに限定されない。「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、本明細書中では互換的に用いられ、ペプチド結合を介して共有結合した２つ以上のアミノ酸の分子鎖を含む。当該用語は、製品の特定の長さをいうものではない。
用語「組換え体」とは、物質（例えば、核酸又はポリペプチド）が人為的に、人為的又は合成的に（すなわち、非天然的に）修飾されたことをいう。当該修飾は、その天然の環境又は状態内で、その物質に対して行うことができる。本明細書中で用いられる用語「組換え体タンパク質」又は「組換え体ポリペプチド」とは、組換え体ＤＮＡ分子を用いて発現される、例えば、目的の治療用タンパク質等のタンパク質分子をいう。「組換え体宿主細胞」とは、組換え体核酸を含む及び／又は発現する細胞である。
用語「ポリヌクレオチド」又は「核酸」は、２つ以上のヌクレオチド残基を含む一本鎖及び二本鎖ヌクレオチドポリマーの両方を包含する。ポリヌクレオチドを構成するヌクレオチド残基は、リボヌクレオチド若しくはデオキシリボヌクレオチド、又はいずれかのタイプのヌクレオチドの修飾形態でありうる。本明細書中で互換可能に用いられる「ポリヌクレオチド配列」若しくは「ヌクレオチド配列」又は「核酸配列」は、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、及びＲＮＡ、核酸、又はヌクレオチド残基の一次配列を表す文字列を含む、ポリヌクレオチド中のヌクレオチド残基の一次配列である。いかなる特定のポリヌクレオチド配列から、所与の核酸又は相補的ポリヌクレオチド配列のいずれかを決定することができる。一本鎖又は二本鎖であってよく、センス鎖又はアンチセンス鎖を表す、ゲノム又は合成起源のＤＮＡ又はＲＮＡが含まれる。特断の限り、本明細書に記載した一本鎖ポリヌクレオチド配列のいずれかの左端は５’末端であり、二本鎖ポリヌクレオチド配列の左端は５’方向という。
発現カセットは組換え発現技術の通常の特徴である。発現カセットは、目的のタンパク質をコードする遺伝子、例えば、抗体配列をコードする遺伝子、例えば、免疫グロブリン軽鎖及び／又は重鎖配列を含む。真核生物の「発現カセット」とは、哺乳動物細胞等の真核生物細胞においてタンパク質を産生させる発現ベクターの部分をいう。それは、真核細胞において機能しうる、ｍＲＮＡ転写用プロモーター、目的のタンパク質をコードする１つ以上の遺伝子、及びｍＲＮＡ終結及びプロセシングシグナルを含む。組換え発現技術は、通常、発現カセットを含む組換え発現ベクター、及び発現カセット又は少なくとも発現カセットを備える組換え発現ベクターを含む哺乳動物宿主細胞の使用を含み、これは、例えば、宿主細胞ゲノムに組み込まれうる。
用語「ベクター」は、タンパク質をコードする情報を宿主細胞に移すのに用いられるあらゆる分子又は実体（例えば、核酸、プラスミド、バクテリオファージ又はウイルス）をいう。
本明細書中で用いる用語「発現ベクター」又は「発現構築物」は、特定の宿主細胞中で機能しうるように連結されたコード配列の発現に必要な所望のコード配列及び適当な核酸制御配列を含む組換えＤＮＡ分子をいう。
「細胞」、「細胞系」、及び「細胞培養」は、しばしば互換的に用いられ、本明細書中では、当該名称はすべて、細胞子孫を含む。
本明細書中で製造される生物学的治療薬は、タンパク質分泌哺乳動物細胞を、液体培地を含む１つ以上の単回使用の灌流バイオリアクタ中で、当該細胞が、少なくとも２０日の製造培養期間中、当該培地中に組換え治療用タンパク質を分泌させうる条件下で培養することにより製造することができる。
「細胞培養」とは、細胞外培養培地（新鮮又は馴化）及びその中で培養された哺乳動物細胞をいう。本明細書中で互換可能に用いられる「細胞培養培地」又は「培養培地」とは、細胞、好ましくは動物細胞、より好ましくは哺乳動物細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）のインビトロ細胞培養中での増殖に適する無菌の水性培地である。「供給培地」とは、細胞を細胞培養培地に接種し、細胞増殖を開始した後に細胞培養に加える新鮮な細胞培養培地である。
用語「製造培養期間」は、組換え治療用タンパク質を分泌する哺乳動物細胞が、目的の治療用タンパク質が生理学的に、継続的に製造されうるバイオリアクタ内のインキュベーション条件で維持される期間をいう。様々な実施形態では、製造培養期間は、少なくとも１０日以上、又は少なくとも２０日以上、例えば、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日以上、又は１０～２０日以上、又は２０～３０日以上、又は３０～４５日以上、又は４５～６０日以上でありうる。
製造培養期間中、新鮮な無菌の液体培地が１つ以上の灌流バイオリアクタに自動的に添加され、複数の異なる濃縮培地成分溶液及び水性希釈剤から同時に混合される。用語「同時に混合される」は、新規培地の作製のため、濃縮培地成分及び希釈剤が共に混合されることを意味し、灌流式バイオリアクタの各々から除去される培地量を、透過液量又は細胞抽気（ブリード）量として交換するのに必要な場合にのみ、数秒又は数分（２分以下）以内に混合することをいう。バイオリアクタには、バイオリアクタ及びインペラ設計に基づく、特徴的な混合時間、及び撹拌速度がある。
様々な実施形態では、新鮮な無菌液体培地は、複数の異なる濃縮成分溶液を互いに一定の比率で注入して、１つ以上の灌流バイオリアクタに添加され、一方、水性希釈剤（適当な緩衝溶液又は水）もまた、複数の異なる濃縮培地成分溶液に対して様々な比率で添加され、各灌流バイオリアクタ内の培養体積を一定に維持する。さらに、複数の異なる濃縮成分溶液及び水性希釈剤（適当な緩衝溶液又は水）を互いに一定の比率で注入することで、新鮮な無菌液体培地を１つ以上の灌流バイオリアクタに添加し、各灌流バイオリアクタ内の培養体積を一定に維持する。なお他の実施形態では、複数の異なる濃縮成分溶液及び水性希釈剤（適当な緩衝溶液又は水）を互いに一定の比率で混合チャンバーに注入することで、新鮮な無菌液体培地を１つ以上の灌流バイオリアクタに添加し、ここで、新鮮な無菌液体培地を混合チャンバーに注入して、そこで新鮮な無菌液体培地を（バイオリアクタに流体接続された無菌混合容器内で）同時に混合した後、各灌流バイオリアクタに添加して一定の培養体積を維持する。
培地成分と希釈剤が適当に混合される特定の比率は、用いられる培地処方及び用いられる濃縮培地成分の濃度により異なり、適当な比率は、当業者が便利に計算することができる。
異なる濃縮媒体成分溶液及び水性希釈剤の水面下での添加（Sub-surface addition）は、好ましくは回避される。全ての培地成分溶液及び水性希釈剤を必要に応じて、別々のポートを介して供給することは、手動で、又は比率制御ポンプスキッド及び自動化を用いて、灌流バイオリアクタ内の培養体積を維持することにより達成することができる。
用語「バッファ（緩衝溶液）」又は「緩衝溶液」は、その共役酸－塩基範囲の作用によりｐＨの変化に抵抗する溶液をいう。有用な緩衝溶液の例としては、酢酸塩、ＭＥＳ、クエン酸塩、トリス、ビストリス、ヒスチジン、アルギニン、コハク酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、及び乳酸塩、若しくはこれらの２つ以上の組み合わせ、又は他の鉱酸若しくは有機酸緩衝溶液があげられるが、リン酸塩は有用な緩衝溶液の他の例である。ナトリウム、アンモニウム、カリウムのカチオンを含む塩は、しばしば緩衝溶液の製造に用いられる。
用語「抗体」又は「Ａｂ」は、交換可能に、かつ最も広義で用いられ、抗原と結合しうる完全に組み立てられた抗体、モノクローナル抗体（ヒト、ヒト化又はキメラ抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多特異的抗体（例えば、二重特異的抗体）、及び抗原を結合しうる抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖抗体、ジアボディ）を含む。ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２、又はいかなるアロタイプを含む、いかなるアイソタイプクラス又はサブクラスの抗体が企図される。本明細書で用いられる用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から獲得された抗体、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、微量に存在しうる自然発生的な変異を除き、同一であることをいう。
用語「免疫グロブリン」は、各々が軽鎖（ＬＣ）に共有結合する、２つの二量体化した重鎖（ＨＣ）；単一の二量体化されていない免疫グロブリン重鎖及び共有結合した軽鎖（ＨＣ＋ＬＣ）、又はキメラ免疫グロブリン（軽鎖＋重鎖）－Ｆｃヘテロ三量体（いわゆる「ヘミボディ」）、又は二量体化した又は二量体化されていないＦｃドメインを含む融合タンパク質（例えば、ペプチボディ）を含む。「免疫グロブリン」は、タンパク質であるが、必ずしも抗原結合タンパク質（例えば、臨床的に関連する標的結合部分に共有結合する担体抗体）である必要はない。
「抗体」では、各四量体は、各々が約２２０アミノ酸（約２５ｋＤａ）の１つの「軽」鎖と約４４０アミノ酸（約５０～７０ｋＤａ）の１つの「重」鎖がある２つの同一の対のポリペプチド鎖から構成される。各鎖のアミノ末端部分には、抗原認識に主として関与する約１００～１１０以上のアミノ酸の「可変」（「Ｖ」）領域が含まれる。各鎖のカルボキシ末端部分には、主にエフェクター機能を担う定常領域が存在する。可変領域は抗体によって異なる。定常部は抗体が異なっても同じである。各重鎖又は軽鎖の可変領域内には、３つの超可変部分領域があり、抗原結合タンパク質である抗体の場合、抗原に対する抗体の特異性の決定に役立つ。超可変領域間の可変ドメイン残基は、フレームワーク残基といい、一般に、異なる抗体間である程度相同性がある。免疫グロブリンは、その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、異なるクラスに分類される。ヒトの軽鎖はκ（カッパ）軽鎖とλ（ラムダ）軽鎖に分類される。軽鎖及び重鎖内の可変領域及び定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により連結され、重鎖は、約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。一般には、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第７章（Ｐａｕｌ，Ｗ編第２版Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））参照。「抗体」はまた、組換えて作製された抗体、及びグリコシル化抗体又は非グリコシル化抗体も含む。
用語「軽鎖」又は「免疫グロブリン軽鎖」としては、結合特異性を付与するのに十分な可変領域配列がある全長軽鎖及びその断片があげられる。完全長の軽鎖は、可変領域ドメインＶＬ及び定常領域ドメインＣＬを含む。軽鎖の可変領域ドメインは、ポリペプチドのアミノ末端にある。軽鎖には、カッパ鎖とラムダ鎖がある。
用語「重鎖」又は「免疫グロブリン重鎖」としては、結合特異性を付与するのに十分な可変領域配列を有する全長重鎖及びその断片があげられる。完全長重鎖としては、可変領域ドメイン、ＶＨ、及び３つの定常領域ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３があげられる。ＶＨドメインはポリペプチドのアミノ末端にあり、ＣＨドメインはカルボキシル末端にあり、ＣＨ３はポリペプチドのカルボキシ末端に最も近い。重鎖はミュー（μ）、デルタ（δ）、ガンマ（γ）、α（α）、イプシロン（ε）に分類され、抗体のアイソタイプは各々ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥと定義される。重鎖は、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４サブタイプを含む）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２サブタイプを含む）、ＩｇＭ及びＩｇＥを含む、いかなるアイソタイプであってよい。これらのいくつかは、サブクラス又はアイソタイプ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２にさらに分類することができる。
用語「抗原結合タンパク質」（ＡＢＰ）としては、目的の標的リガンド又は抗原と特異的に結合する抗体又は抗体断片があげられる。抗原結合タンパク質、例えば、免疫グロブリンタンパク質等の対象の治療用タンパク質、又は抗体若しくは抗体断片は、類似の結合アッセイ条件下で、他の関連がないタンパク質に対する親和性と比較して、目的の標的リガンド又は抗原に対する結合親和性が有意に高い場合に「特異的に結合」し、その結果、その標的リガンド又は抗原を識別することができる。通常、抗原結合タンパク質は、解離定数（ＫＤ）が１０－８Ｍ以下の場合に、その標的抗原と「特異的に結合」する。抗原結合タンパク質は、ＫＤが１０－９Ｍ以下の場合には「高親和性」で、ＫＤが１０－１０Ｍ以下の場合には「非常に高い親和性」で特異的に結合する。「抗原結合領域」又は「抗原結合部位」は、特定の標的リガンド又は抗原に特異的に結合する、タンパク質の部分をいう。
「クロマトグラフィーシステム」とは、少なくとも１つの閉鎖されたクロマトグラフィーマトリクスの配列であり、当該少なくとも１つの閉鎖されたクロマトグラフィーマトリクスからの流体の流出及び流出のための閉鎖された導管ハードウェア（例えば、パイプ又はチューブ）を備える。当該クロマトグラフィーシステムは、１つ以上のポンプ及び／又はバルブを含み、流体の流速及び圧力を自動的に又は手動で制御する。本発明のプロセス及び設備のクロマトグラフィーシステムは、対象とする治療用タンパク質に適した順序で選択し、かつ、当業者に方法が公知である様々なクロマトグラフィーマトリクスを組み込むことができる。用語「マトリクス」には、樹脂、ビーズ、ナノ粒子、ナノファイバー、ヒドロゲル、膜（例えば、膜吸着体）、モノリス、又は関連する共有結合したクロマトグラフィーリガンド（例えば、プロテインＡ、プロテインＧ、又は標的リガンド、荷電部分等の他のアフィニティークロマトグラフィーリガンド又は疎水性部分等）を有する他の物理的マトリクスがあげられる。
用語「溶出緩衝溶液」又は「溶出液」は、マトリクスに可逆的に結合した目的のタンパク質の溶出に用いられる緩衝溶液を意味する。本明細書で用いられる用語「溶液」は、水を含む緩衝溶液又は非緩衝溶液のいずれかを意味する。用語「溶出液プール」又は「溶出液プール」は、目的の組換えタンパク質を含む、マトリクスから溶出される物質を意味する。
用語「単回使用」又は「単回使用構成要素」は、交換可能に用いられる、特定の無菌製造ライン構成要素、すなわち、本発明の自動化施設において又は本発明の方法を行う際に用いられる無菌部品が、単一の製造工程に用いられるように構築又は構成されることをいう（ただし、複数の工程に対して品質及び無菌衛生が保証されうる場合には、再利用できる）。その後、単回使用構成要素は、製造工程において構成要素の洗浄及び消毒が必要なく、その後の製造工程のため、同じ構成要素又は変更された構成要素の他の単回使用構成要素により廃棄され、交換されうる。本発明で用いることができる単回使用成分の例としては、灌流バイオリアクタ、第１のクロマトグラフィーシステム、第２のクロマトグラフィーシステム、第３のクロマトグラフィーシステム、低ｐＨ又は界面活性剤ウイルス不活化システム、中和システム、ウイルス濾過システム、又は限外濾過／透析濾過システムがあげられるが、これらに限定されない。このような単回使用構成要素は、商業的に構築又は取得することができる。
用語「フィルタバンク」又は「フィルタアセンブリシステム」は、交換可能に用いられる、少なくとも１つのフィルタを含む各フィルタアセンブリを備える複数のフィルタアセンブリを備える装置をいう。フィルタアセンブリに含まれるフィルタは、単回使用フィルタであってよく、一定期間後及び／又は使用後に交換されてよい。フィルタバンクは、ポータブル装置の部品であってよい。例えば、フィルタバンクは、自動化された設備内の様々な場所に移動させることができる濾過カート上に配置されてよい。フィルタバンクに含まれるフィルタは、深度フィルタ、０．２マイクロメートルフィルタ、メンブレンフィルタ、２０ナノメートル（ｎｍ）フィルタ、ウイルス濾過装置、限外濾過装置、透析濾過装置、又はこれらの組み合わせを含む濾過システムを含んでよい。フィルタバンクは、材料がフィルタバンクの少なくとも１つのフィルタを介して流れる間、フィルタバンクの他のフィルタが未使用のままであるように構成することができる。様々な実施形態では、フィルタバンクは、フィルタバンクに含まれるフィルタへの材料の流れを制御するため、方向転換弁又は他の流れ制御装置に連結されうる。ダイバータバルブ又は流量制御装置は、空気圧制御することができる。
本明細書中に記載される生物学的治療薬の製造は、組換え治療用タンパク質分泌哺乳動物細胞の培養を含む。そのような組換え哺乳動物宿主細胞は、一過性又は安定化トランスフェクションにより作製される。生物学的治療薬は、トランスフェクト又は形質転換された宿主細胞を、細胞が組換えタンパク質を発現しうる生理的条件下で培養して獲得しうる。最も便利には、発現組換えタンパク質は、（適当な分泌指向性シグナルペプチドを用いて）細胞外培地中に直接分泌され、そこから回収される；さもなければ、発現抗体を細胞抽出物から単離するさらなる工程が必要とされる。
トランスフェクト又は形質転換された宿主細胞は、通常、バッチ、フィード－バッチ、強化フィード－バッチ、又は連続的等のいかなる慣用の培養により培養される。本明細書中に記載される生物学的治療薬又はＰＯＩ（例えば、非グリコシル化又はグリコシル化タンパク質）の産生に用いられる宿主細胞は、様々な培地中で培養されうる。
温度（哺乳動物細胞については、通常約３７±１℃であるが、必ずしも約３７±１℃である必要はない）、ｐＨ（通常、細胞培養培地が約６．５～７．５の範囲内に維持されるが、必ずしもその必要はない）、酸素化等の所定の培養条件は、当業者には明らかであろう。「所定の培養条件で培養する」又は「所定の培養条件で維持する」ことは、プロセス制御システムが、対象となる細胞系及び生物学的治療薬に最適な狭い範囲（すなわち、「狭いデッドバンド」）内に、各パラメータに対して所定のセットポイントで維持される、その条件に対する特定の値、すなわち、意図される体積、目標温度、ｐＨ、酸素化レベルなどに設定されることをいう。
通常、生存細胞密度は、約１．０×１０６～約２×１０８個細胞／ｍＬ、例えば、１．０×１０６～２．０×１０７個細胞／ｍＬの範囲、又は約４×１０７個細胞／ｍＬ～約５×１０７個細胞／ｍＬの範囲、又は約１×１０８個細胞／ｍＬ～約２×１０８個細胞／ｍＬの範囲で用いることができる。好適な範囲の上限に対して細胞の濃度を高めると、体積生産性が改善されることが知られている。それにもかかわらず、上記のポイントの値のいずれかを含む細胞密度の範囲が、範囲の下限又は上限として想定される。組換え発現及び細胞培養の所望のスケールは、発現系のタイプ及び所望の生物学的治療薬の量に依存する。
トランスフェクト又は形質転換された宿主細胞を培養すると、組換えポリペプチド又はタンパク質が培地中に直接分泌される。組換えタンパク質の回収には、宿主細胞、細胞凝集体、及び／又は溶解細胞断片を含んでよい粒子状物質から、宿主細胞及び細胞残屑を含まない無細胞分画、すなわち、無細胞「透過物」に分離することが含まれる。このような細胞や細胞断片は、例えば、遠心分離や精密ろ過によって、条件付き培地から除去される。例えば、透過物の製造に、中空繊維膜（孔径０．２μｍ）又は一連の濾過工程、例えば、深度濾過を用いることができ、これは、移動式、交換式及び／又は単回使用及び「濾過カート」上に構成することができる。
組換えタンパク質の精製は、通常、アニオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー（アフィニティーリガンド又は他の異なるアフィニティーリガンドとしてプロテインＡ又はプロテインＧ又はプロテインＬを使用）、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣ、及びサイズ排除クロマトグラフィー等のいかなる一連のクロマトグラフィー工程により行われる。特に、本明細書に記載された生物学的治療薬的製剤を製造する実施形態では、無細胞の透過物中の組換え治療用タンパク質は、限定されるわけではないが、プロテインＡ若しくはプロテインＧ若しくはプロテインＬアフィニティークロマトグラフィー、又は固体マトリクスに共有結合された異なるアフィニティーリガンドを用いるアフィニティークロマトグラフィー等の、タンパク質を部分的に精製及び／又は濃縮することができる第１のクロマトグラフィーシステムの１つ以上のクロマトグラフィー捕獲工程により捕獲される。
第１の、第２の、及び／又はいかなる第３のクロマトグラフィーシステムは、目的の治療用タンパク質用に必要に応じて、好ましくは連続して流体的に連結された１、２、３又はそれ以上の異なるクロマトグラフィーマトリクス（例えば、クロマトグラフィーカラム）を用いて構成され、場合によっては、移動式、交換式、又は使い捨ての、単回使用ユニット、スキッド、又は「カート」内に配置することができる。様々な実施形態では、第2のクロマトグラフィーシステムは、単回使用の膜吸着器（MA）、例えば、表面機能化膜を備える。このような膜吸着剤は、目的のタンパク質に結合せずに微量の不純物を除去するネガティブモードでのモノクローナル抗体研磨操作用の陰イオン交換基を含んでよい（いわゆる「フロースルークロマトグラフィー」）。
特に実施形態では、本明細書で生物学的治療薬を製造する方法は、組換え治療用タンパク質を含むウイルス不活化プールを得るため、第１のクロマトグラフィーシステムから獲得された又は収集されたタンパク質単離画分を、低ｐＨ又は界面活性剤ウイルス不活化システム、及び中和システム（すなわち、低ｐＨによるウイルス不活化の後に中和が必要な場合）に切り替えることを含んでよい。
その後、獲得されたウイルス不活化プールを第２のクロマトグラフィー系に導入し（いくつかの実施形態では、少なくとも１０日間、少なくとも２０日間、又は少なくとも３０日間保存した後）、温度制御又は冷却した保持容器（ＨＶ１）に入れて、組換え治療用タンパク質を含む精製された生成物プールを得る。第２のクロマトグラフィーシステムは、目的の治療用タンパク質をさらに精製するために必要に応じて構成され、好ましくは１、２、３以上の異なるクロマトグラフィーマトリクス（例えば、クロマトグラフィーカラム）を連続的に流体的に連結し、所望により、移動式、交換式、又は使い捨て式、単回使用ユニット、スキッド、又は「カート」に配置することができる。
ウイルス不活化産物プールの第２のクロマトグラフィー系への導入は、培養及びウイルス不活化工程に関する調整されたスケジュールに従って制御される。スケジュール調整は、ウイルス不活化製品プールの第２のクロマトグラフィーシステムへの効率的なルーティングを最大化するために計算される。調整されたスケジュールに従ってウイルス不活化製品プールを第２のクロマトグラフィーシステムに装填するには、自動（連続フォーマット）又はバッチごとのマニュアル制御（半連続フォーマット）を用いる。（Ｇａｒｃｉａ，ＦＡ ａｎｄ Ｖａｎｄｉｖｅｒ，ＭＷ，Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ，ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ７１（３）：１８９－２０５（２０１７）も参照）。
第２のクロマトグラフィー系から、組換え治療用タンパク質を含む獲得された精製生成物プールを、いかなる第３のクロマトグラフィー系及び／又はウイルス濾過系に流体的に切り替えて、組換え治療用タンパク質を含む無ウイルスの透過液を得る。精製された生成物プールのいかなるクロマトグラフィーシステム及び／又はウイルス濾過システムへの切り替えは、自動制御又は手動制御で行う。場合により第３のクロマトグラフィーシステムは、目的の治療用タンパク質をさらに精製するために必要に応じて、好ましくは連続して流体的に連結された１、２、３以上の異なるクロマトグラフィーマトリクス（例えば、クロマトグラフィーカラム）を用いて構成され、場合によっては、移動式、交換式、又は使い捨ての、単回使用のユニット、スキッド、又は「カート」に配置することができる。有用なウイルス系は市販されており、単回使用のウイルス濾過系が含まれる。
その後、精製された目的の治療用タンパク質を含む獲得された無ウイルスの透過液を限外濾過／透析濾過システムに流体的に切り替えて、精製された組換え治療用タンパク質医薬物質を含む精製された治療用タンパク質医薬物質を得る。本発明のプロセス（又は設備）において第3のクロマトグラフィーシステムが採用されない場合、精製物プールは切り替えられ、ウイルス濾過システムに直接流体的に流れる。限外濾過／透析濾過システムへの無ウイルスの透過液の切り替えは、自動又は手動制御により行う。
精製された治療用タンパク質医薬物質の製造施設において複数の単回使用バイオリアクタが利用されるシナリオでは、各バイオリアクタに対して実施される複数の操作を同時に行うことができる。例えば、限外濾過／透析濾過操作が、第１の灌流バイオリアクタから製造された無ウイルスの透過液に関して行われている間、ウイルス不活化システム（及び、必要に応じて、中和システム）により製造されたウイルス不活化製品プールに関してクロマトグラフィー操作を行うことができる。ウイルス不活化システムは、第２の単回使用灌流バイオリアクタで培養した無細胞の透過物の第１のクロマトグラフィーシステムによる処理後に受け取ったタンパク質単離画分を処理することにより、このウイルス不活化プールを製造することができる。他の例では、限外ろ過／透析ろ過操作は、第１の単回使用灌流バイオリアクタ中での培養から本発明の方法により最終的に製造されたウイルスを含まないろ過液に関して行われるが、ウイルスろ過操作は、第２の灌流バイオリアクタ中での培養から本明細書の方法により最終的に製造されたウイルス不活化プールに関して行うことができる。さらなるでは、第１の灌流バイオリアクタから製造された無ウイルスの透過液に対して実施される少なくとも１つのクロマトグラフィープロセス及び／又はウイルス濾過プロセスは、本発明のプロセスにより第２の単回使用バイオリアクタにより製造された無細胞透過液量に対して実施される連続クロマトグラフィー捕獲又はウイルス不活化プロセスの間に実施されうる。
図５は、複数の製造施設から獲得されたデータを分析し、精製された生物学的治療薬の製造ラインで用いられる装置の部品の制御用の動作パラメータを決定するアーキテクチャ５００の図である。アーキテクチャ５００は、第１の製造施設５０４及び第２の製造施設５０６を含む多数の製造施設からのデータを収集及び／又は分析するグローバル制御システム５０２を含んでよい。グローバル制御システム５０２は、第１の製造施設５０４及び第２の製造施設５０６から獲得されたデータを分析して、第１の製造施設５０４及び第２の製造施設５０６に含まれる機器の部分に対する制御設定を決定することができる。グローバル制御システム５０２により収集されたデータは、製造設備５０２、５０４の製造ラインで用いられる様々な装置に関連するセンサからのデータに対応することができる。センサデータは、温度値、ｐＨ値、溶存酸素値、二酸化炭素値、キャパシタンス値、圧力値、１つ以上の物質の濃度、１つ以上のタイプの細胞の量、流速、又はそれらの組み合わせを含む、又は示すことができる。
第１の製造施設５０４は、第１のローカル制御システム５０８を含んでよく、又はさもなければ第１のローカル制御システム５０８と通信し、第２の製造施設５０６は、第２のローカル制御システム５１０を含んでよく、又はさもなければ第２のローカル制御システム５１０と通信することができる。第１のローカル制御システム５０８は、本明細書では第１の製造施設制御システムともいい、第２のローカル制御システム５１０は、本明細書では第２の製造施設制御システムともいう。第１のローカル制御システム５０８は、第１の製造施設５０４に含まれる装置の部品から獲得されたデータを分析することができる。第１のローカル制御システム５０８はまた、第１の製造設備５０４に含まれる装置の部品の動作を制御する信号を提供することができる。第１の製造施設５０４は、第１のモジュール式クリーンルーム５１２、第２のモジュール式クリーンルーム５１４、及び第３のモジュール式クリーンルーム５１６等の多くのモジュール式クリーンルームを含んでよい。図５の例示的な例は、第１の製造施設５０４内の３つのモジュール式クリーンルームを示すが、第１の製造施設５０４は、より多く又はより少ないモジュール式クリーンルームを含んでよい。様々な例では、第１の製造施設５０４は、図２のモジュール式クリーンルーム２００、図３のモジュール式クリーンルーム３００、又は図４のモジュール式クリーンルーム４００のうちの少なくとも１つを含んでよい。
図５の例示的な実施例では、第１のモジュール式クリーンルーム５１２は、装置５１８の第１の部分、装置５２０の第２の部分、及び装置５２２の第３の部分を含んでよい。さらに、第２のモジュール式クリーンルーム５１４は、装置５２４の第４の部品、装置５２６の第５の部品、及び装置５２８の第６の部品を含んでよい。さらに、第３のモジュール式クリーンルーム５１６は、装置５３０の第７部品及び装置５３２の第８部品を含んでよい。図５の例示的な例は、モジュール式クリーンルーム５１２、５１４、５１６が特定の数の機器を含むことを示すが、モジュール式クリーンルーム５１２、５１４、５１６は、図３に示された数よりも多い又は少ない数の機器を含んでよい。
装置５１８、５２０、５２２、５２４、５２６、５２８、５３０、５３２の部品は、精製された生物学的治療薬の製造に用いられる様々な部品を含んでよい。例えば、装置５１８、５２０、５２２、５２４、５２６、５２８、５３０、５３２の部品のうちの少なくとも１つは、クロマトグラフィーシステムを含んでよい。他の例では、装置５１８、５２０、５２２、５２４、５２６、５２８、５３０、５３２の部品のうちの少なくとも１つは、バイオリアクタを含んでよい。さらなる実施例では、装置の少なくとも１つは、灌流システムを含んでよい。さらに、装置５１８、５２０、５２２、５２４、５２６、５２８、５３０、５３２の部品のうちの少なくとも１つは、フィルタ装置を含んでよい。様々な実施形態では、装置５１８、５２０、５２２、５２４、５２６、５２８、５３０、５３２の部品のうちの少なくとも１つは、ポンプ装置、温度制御装置、保存容器、又はそれらの組み合わせを含んでよい。
第１の製造設備５０４はまた、多数の容器５３４（１）、５３４（２）、及び５３４（３）を含んでよい。特定の実施形態では、容器５３４は、第１の製造施設５０４のステージング領域に配置されうる。容器５３４は、装置５１８、５２０、５２２、５２４、５２６、５２８、５３０、５３２のうちの１つ以上に供給されうる溶液又は他の材料を保存することができる。ある例では、１つ以上の容器５３４は、緩衝溶液を保存することができる。さらなる実施例では、１つ以上の容器５３４は、モジュール式クリーンルーム５１２、５１４、５１６により製造された材料を含んでよい。例示のため、１つ以上の容器５３４は、モジュール式クリーンルーム５１２、５１４、５１６のうちの１つに供給することができるモジュール式クリーンルーム５１２、５１４、５１６のうちの１つにより製造されたウイルス不活化プールを保存することができる。図５の例示的な実施例は、第１の製造施設５０４内に位置する３つの容器５３４を示すが、第１の製造施設５０４は、より少ない、又はより多くの容器を含んでよい。
さらに、第２のローカル制御システム５１０は、第２の製造施設５０６に含まれる装置の部品から獲得されたデータを収集し、分析することができる。また、第２ローカル制御システム５１０は、第２製造施設５０４に含まれる装置の部品の動作を制御する信号を提供することができる。第２の製造施設５０６は、モジュール式クリーンルーム内に装置を配置せず、精製された生物学的治療薬を製造することができる。第２の製造施設５０６は、装置５３８の第９の部品に連結された第４の容器５３６を含むことができ、装置５４０の第９の部品は装置５４０の第１０の部品に連結され、装置５４２の第１１の部品に連結される。第４の容器５３６及び装置５３８、５４０、５４２の部品は、精製された生物学的治療薬の製造に、製造ラインの少なくとも一部として動作することができる。図５の例示的な実施例では、第２の製造施設５０６は、装置５４８の第１２の部品に連結された第５の容器５４４及び第６の容器５４６も含んでよい。装置５４８の第１２の部品は、装置５５２の第１４の部品に連結された装置５５０の第１３の部品に連結することもできる。装置５５２の第１４の部品はまた、第７の容器５５４に連結することができる。
容器５３６、５４４、５４６は、装置５３６及び５４８の部品に供給される様々な物質を保存することができる。例示的な実施例では、容器５３６、５４４、５４６のうちの少なくとも１つは、１つ以上の緩衝溶液を保存することができる。さらなる例示的な実施例では、容器５３６、５４４、５４６の少なくとも１つは、細胞培養培地を保存することができる。特に例示的な実施例では、容器５４４は、装置５４２の部品からの流出物を保存することができる。さらに、容器５５４は、装置５５２の部品からの流出物を保存することができる。図５の例示的な実施例は、特定の構成に配置された装置及び容器の特定の数を示すが、第２の製造施設５０６は、様々な構成に配置された装置及び容器の数をより少なくすることができる。装置の部品及び装置の部品の構成は、第２の製造施設５０６で製造されている精製された生物学的治療薬に基づくことができる。
装置５３８、５４０、５４２、５４８、５５０、５５２の部品は、精製された生物学的治療薬の製造に用いられる様々な部品を含んでよい。例えば、装置５３８、５４０、５４２、５４８、５５０、５５２の部品のうちの少なくとも１つは、クロマトグラフィーシステムを含んでよい。他の例では、装置５３８、５４０、５４２、５４８、５５０、５５２の部品のうちの少なくとも１つは、バイオリアクタを含んでよい。さらなる例では、装置５３８、５４０、５４２、５４８、５５０、５５２の部品のうちの少なくとも１つは、灌流システムを含んでよい。さらに、装置５３８、５４０、５４２、５４８、５５０、５５２の部品のうちの少なくとも１つは、フィルタ装置を含んでよい。様々な実施形態では、装置５３８、５４０、５４２、５４８、５５０、５５２の部品のうちの少なくとも１つは、ポンプ装置、温度制御装置、保存容器、又はそれらの組み合わせを含んでよい。
アーキテクチャ５００は、グローバル制御システム５０２、第１のローカル制御システム５０８、及び第２のローカル制御システム５１０により収集及び／又は格納されたデータを取得及び／又は操作しようとする侵入者から、グローバル制御システム５０２、第１のローカル制御システム５０８、及び第２のローカル制御システム５１０を保護するためのネットワークセキュリティの複数の層を含んでよい。ネットワークセキュリティの層は、１つ以上の第１のファイアウォール５５６、１つ以上の第２のファイアウォール５５８、及び１つ以上の第３のファイアウォール５６０を含んでよい。ファイアウォール５５６、５５８、５６０は、全体制御システム５０２、第１のローカル制御システム５０８、及び第２のローカル制御システム５１０に出入りする通信を監視及び制御するハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、又はそれらの組み合わせを含んでよい。ファイアウォール５５６、５５８、５６０は、全体制御システム５０２、第１のローカル制御システム５０８、及び第２のローカル制御システム５１０に指向する通信を許可又は遮断するため、いくつかのセキュリティルール実行することができる。様々な例では、１つ以上の第２のファイアウォール５５８又は１つ以上の第２のファイアウォール５６０のうちの少なくとも１つは、１つ以上の第１のファイアウォール５５６と組み合わせることができる。
従来の製造設備制御システムは、通常、装置のプリセット構成を制御するように設計される。これらのシナリオでは、機器間の論理的及びハードウェア結合は変化しない。従って、各装置に対して実行可能な識別子及び制御動作は静的である。本明細書に記載される第１のローカル制御システム５０８及び第２のローカル制御システム５１０等の製造設備制御システムの実施形態は、製造ライン内の装置の可変構成を支持する。この場合、装置の部品は、異なる機能を有し、異なる操作を実行し、及び／又は製造ライン内の装置の部品の位置に基づいて異なる制御コマンド及び／又は変数のセットを用いて制御されうる。従って、本明細書に記載される製造ライン及び制御システムは、従来のシステムとは異なるソフトウェア構成及び物理的ハードウェアを含む。
本明細書に記載した実施形態は、精製された生物学的治療薬的製剤の製造に、プロセスの各段階を通過する物質の流れを自動的に制御することができる１つ以上のシステムにより行うことができる。あるいは、制御機能の少なくとも一部は、オペレータの介入により実行することができ、オペレータの介在が必要な状況（特に、プロセスの中断）があるかもしれない。制御機能は、精製された生物学的治療薬の製造に用いられる様々な装置に連結されたセンサから獲得されたプロセスデータを用いて行うことができる。センサは、温度センサ、ｐＨセンサ、流量センサ、重量センサ（例えば、ロードセル）、体積センサ（例えば、誘導波レーダーセンサ）、圧力センサ、タイマー、キャパシタンスセンサ、光学濃度センサ、又はこれらの組み合わせを含んでよい。センサにより製造されたデータは、装置の部品により局所的に収集することができる。特定の実施形態では、装置の部品は、センサデータを製造設備制御システムに転送することができる。製造設備制御システムは、精製された生物学的治療薬の製造に用いられる多数の装置のセンサからデータを収集することができる。製造施設制御システムは、互いに電子的に通信する１つ以上の計算装置及び／又は１つ以上のデータ記憶装置を含んでよい。１つ以上の計算装置及び／又は１つ以上のデータ記憶装置の少なくとも一部は、いくつかのシナリオでは、同じ場所に配置することができる。さらに、１つ以上の計算装置及び／又は１つ以上のデータ記憶装置の少なくとも一部は、製造施設に含まれる装置から遠隔的に配置することができる。この場合、製造設備制御システムにより実行される操作の少なくとも一部は、クラウドコンピューティングアーキテクチャで実行することができる。
センサから収集されたデータは、本明細書では「データヒストリアン」といってよい電子データ記憶装置に記憶することができる。様々な実施形態では、第１のデータヒストリアンは、第１の製造施設５０４で動作する装置の少なくともサブセットについてのデータを収集し、記憶することができ、第２のデータヒストリアンは、第２の製造施設５０６で動作する装置の少なくともサブセットについてのデータを収集し、記憶することができる。第１のデータヒストリアン及び第２のデータヒストリアンは、一定期間データを記憶し、その後、第１のローカル制御システム５０８及び第２のローカル制御システム５１０に連結された装置の部品の動作に関して収集されたデータのリポジトリである第３のデータヒストリアンにデータを転送することができる。特に、実施形態では、第３のデータヒストリアンは、グローバル制御システム５０２に連結されうるか、又はさもなければ通信可能である。特定の場合、第１のデータヒストリアン及び第２のデータヒストリアンはリセットされ、第１の製造施設５０４及び第２の製造施設５０６からさらなるデータをさらなる期間にわたって収集及び記憶し始めることができる。第１のローカル制御システム５０８及び第２のローカル制御システム５１０はまた、精製された生物学的治療薬の特定のバッチの製造のために、第１の製造設備５０４及び／又は第２の製造設備５０６に含まれる装置の作動に関連するデータを収集し、記憶する１人以上のバッチヒストリアンを含んでよい。データヒストリアンは、グローバル制御システム５０２、第１のローカル制御システム５０８、及び／又は第２のローカル制御システム５１０によりアクセスされ、分析されて、制御システム５０２、５０８、５１０の制御下に含まれる機器の部品の動作のためのパラメータを決定することができる。
制御システム５０２、５０８、５１０は、第１の製造設備５０４及び第２の製造設備５０６に含まれる設備部品に関連するセンサから獲得されたデータを分析し、１つ以上の設備部品の動作条件を決定することができる。ある場合、設定ポイント及び許容可能な動作パラメータ、及び／又は装置の部品の動作用のランレシピを、オペレータにより制御システム５０２、５０８、５１０に入力することができる。他の場合、セットポイント及び許容可能な動作パラメータ、及び／又は装置の部品の動作用のランレシピは、制御システム５０２、５０８、５１０のうちの少なくとも１つを介して、製造ラインで用いられる１つ以上の装置に自動的に送ることができる。アラート及びアラーム通知はまた、第１の製造施設５０４及び第２の製造施設５０６に配置された機器の部品から獲得されたセンサデータに基づいて、制御システム５０２、５０８、５１０のうちの少なくとも１つにより製造することができる。例えば、センサデータが、製造ライン内の装置の部品の運転条件が閾値範囲外であることを示す場合、制御システム５０２、５０８、５１０の少なくとも１つは、アラームを誘導し、オペレータに通知を送信することができる。
精製された生物学的治療薬の製造に用いられる様々な装置の部品は、装置の部品間及び／又は制御システム５０２、５０８、５１０のうちの１つ以上のとの通信を可能にする１つ以上の通信インタフェースを含んでよい。通信インタフェースは、製造ラインで用いられる装置の部品間及び／又は少なくとも１つの制御システム５０２、５０８、５１０との間でのデータ通信を可能にするハードウェア装置、ファームウェア装置、及び／又はソフトウェア実施システムを含んでよい。通信インタフェースは、ローカルエリア有線ネットワーク、ローカルエリア無線ネットワーク、ワイドエリア無線ネットワーク、及び／又はワイドエリア有線ネットワーク等の多数のネットワークを介してデータ通信が可能になる。特定の例では、通信インタフェースは、イーサネットネットワーク通信インタフェース、インターネットプロトコルネットワーク通信インタフェース、電気電子学会８０２．１１無線ネットワーク通信インタフェース、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ通信インタフェース、又はそれらの組み合わせを含んでよい。
精製された生物学的治療薬の製造に用いられる装置の部品は、１つ以上のプロセッサ及び１つ以上のメモリ装置を含んでよい。１つ以上のプロセッサは、計算システムの動作に必要な算術演算及び論理演算を実行する標準プログラマブルプロセッサ等の中央処理装置であってよい。１つ以上のメモリデバイスは、コンピュータ読取可能な命令、データ構造、プログラムモジュール、又は他のデータ等の情報の記憶のためのいかなる種類の技術で実施される揮発性及び不揮発性メモリ及び／又は着脱可能で非着脱可能な媒体を含んでよい。このようなコンピュータ読取可能記憶媒体は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ又は他のメモリ技術、ＣＤ－ＲＯＭ、デジタル多用途ディスク又は他の光学記憶装置、磁気カセット、磁気テープ、固体記憶装置、磁気ディスク記憶装置、ＲＡＩＤ記憶システム、記憶アレイ、ネットワーク接続記憶装置、記憶領域ネットワーク、クラウド記憶装置、リムーバブル記憶媒体、又は所望の情報の記憶に用いることができ、制御システム５０２、５０８、５１０又は製造ラインに含まれる個々の装置によりアクセスすることができる他のいかなる媒体を含むが、これらに限定されない。
制御システム５０２、５０８、５１０は、製造設備５０４、５０６に含まれる機器の部品の動作の制御に実行することができる１つ以上の制御モジュールを記憶することができる。制御モジュールは、製造設備５０４、５０６に含まれる装置の部品が１つ以上の動作をとるように実行することができるコンピュータ読取可能な命令を含んでよい。制御モジュールは、製造設備５０４、５０６に含まれる装置の部品が、精製された生物学的治療薬を連続的又は半連続的に製造しうる枠組みの一部でありうる。製造設備５０４、５０６に含まれる様々な装置により実行される動作は、始動プロセス、保持プロセス、シャットダウンプロセス、供給プロセス、又は製造プロセスの終了に関連させうる。
装置の様々な部品は、異なるセットの制御モジュールにより制御することができる。例えば、灌流システムは、１つ以上の第１の制御モジュールにより制御することができ、バイオリアクタは、１つ以上の第２の制御モジュールにより制御することができ、クロマトグラフィーシステムは、１つ以上の第３の制御モジュールにより制御することができる。さらに、特定の実施形態では、同一の装置の部品は、製造ライン内の装置の部品の機能に応じて、異なる制御モジュールにより制御することができる。例示すると、供給タンクとして動作する保存容器は、１組の制御モジュールで制御することができ、一方、収集タンクとして動作する同じ保存容器は、他の組の制御モジュールにより制御することができる。
特に、本明細書に記載の制御システムは、柔軟な構成を備える製造ラインの制御に用いることができる。すなわち、制御システム５０２、５０８、５１０は、製造ラインの他の構成要素に連結することができるポータブル装置を利用する複数の構成を収容することができる。様々な実施形態では、製造ラインは、単回使用バイオリアクタシステム、灌流システム、又は連続クロマトグラフィーシステム等の、オリジナルの製造業者の機器を含む１つ以上のスキッドを含んでよい。スキッドはまた、ポンプ等の流量制御装置を含むこともできる。さらに、スキッドは、本明細書では「ドロップ」ともいう１つ以上の通信インタフェースを含んでよく、これにより、可搬式の装置の部品をスキッドに物理的に連結することができる。装置の可搬部品とスキッドとの物理的結合は、電気ケーブルを用いて達成することができる。電気ケーブル配線は、イーサネット通信ができるように構成することができる。特定の例では、電気ケーブル配線は、推奨規格２３２（ＲＳ－２３２）ケーブル配線であってよい。
装置の携帯型部品は、各々の携帯型部品と製造設備制御システムとの間の通信を可能にするネットワークゲートウェイハードウェア装置を含んでよく、あるいはさもなければそれに連結されてよい。各ポータブル装置用のネットワークゲートウェイハードウェア装置は、各々のスキッドの通信インタフェースに連結することができる。さらに、スキッドの少なくとも一部は、様々な携帯機器に接続されるように論理的に構成することができる。このようにして、特定の製造ラインの構成に基づいて、携帯機器の部品を特定のスキッドに物理的に接続することができ、スキッドは、スキッドに連結された異なる部品に基づいて、異なる構成で動作するように構成することができる。
さらに、携帯可能な装置の部品は、ドングル等の少なくとも１つの情報通信及び／又は記憶装置に連結することができる。情報通信及び／又は記憶装置は、それが連結されている各機器に提供される情報を記憶することができ、それは、製造施設制御システムを介して、各機器の各部品を制御しうる。情報通信及び／又は記憶装置は、各々の機器の１つ以上の識別子、各々の機器の１つ以上の機能、各々の機器に対応する１つ以上の制御信号、各々の機器に関連する１つ以上のステータスフラグ、又はそれらの組み合わせを含む情報を記憶することができる。いくつかの例では、情報通信及び／又は記憶装置により記憶されたデータは、少なくとも部分的には、各々の装置の機能又はタイプに基づくことができる。ポータブル装置の部品が製造ラインに沿って異なる位置に配置される場合、及び／又は異なる機能を有する場合、ポータブル装置の部品の情報通信及び／又は記憶装置は、ポータブル装置の部品の異なる機能及び異なる識別子を示すさらなる情報通信及び／又は記憶装置に切り替えることができる。
さらに、制御システム５０２、５０８、５１０は、従来の制御ソフトウェア及びシステム上で用いうるさらなる論理層を含んでよい。具体的な実施形態では、制御システム５０２、５０８、５１０は、製造ラインに沿った特定の位置にある特定の装置の特定の一連の機能に対応する、様々な識別子、タグ、動作条件、及びフラグに装置のポータブル部品を割り当てることができる、他の抽象化層を含んでよい。このようにして、機器の部品は、機器の位置と機能が分かるまでは、制御システムにおいて論理的に表現されない。従って、装置の携帯型部品は、スキッドの構成要素を制御し、また装置の携帯型部品を制御するために利用される基本的な制御ソフトウェアを変更せずに、様々な組み合わせでスキッドと連結することができる。
例示的な実施例では、第１の製造施設５０４又は第２の製造施設５０６に含まれる製造ラインは、単一使用バイオリアクタシステムを含む第１のスキッド、灌流システムを含む第２のスキッド、及び連続第１のクロマトグラフィーシステムを含む第３のスキッドを含んでよい。第１の製造施設５０４にスキッドが含まれる場合、モジュール式クリーンルーム５１２、５１４、５１６の各々に１つ以上のスキッドを含めてよい。スキッドは、ポータブル機器の複数のポータブル部品に連結するように構成することができる。例えば、スキッドは、携帯可能な保存容器、フィルタバンク、分流バルブシステム（自動切り替えできる交互の二重流路又は多重流路ユニット動作を切り替えるため）、及び／又は他の流量制御装置に連結するインタフェース及び物理的ハードウェアを含んでよい。
さらなる例示では、制御システム５０２、５０８、５１０は、フィルタバンクに連結されたドングルから獲得された情報に基づいて、灌流バイオリアクタと第１のクロマトグラフィーシステムとの間にフィルタバンクを連結させることを決定することができる。この場合、フィルタバンクは、深度フィルタとして動作することができる。制御システム５０２、５０８、５１０は、深度フィルタ用の１つ以上の制御モジュール、フラグ、及び／又は状態識別子を識別し、フィルタバンクが製造ラインで用いられている間に１つ以上の制御モジュールを実行することができる。制御システム５０２、５０８、５１０は、フィルタアセンブリに含まれる圧力センサから獲得された圧力値に基づいて、フィルタバンクのフィルタアセンブリ内の圧力を監視することができる。さらに、制御システム５０２、５０８、５１０は、材料が流れる第１のフィルタアセンブリ内の圧力が、少なくとも閾値レベルに達したと判断することができる。圧力の閾値レベルは、フィルタにより処理可能な材料の量が減少するため、第１のアセンブリに含まれるフィルタを交換する必要があることを示すことができる。その後、制御システム５０２、５０８、５１０は、フィルタバンクの第２のフィルタアセンブリを通過させて材料を流れさせるため、フィルタバンクに連結されたダイバータ弁を制御する信号を送信することができる。その後、第１のフィルタアセンブリに含まれるフィルタを交換することができる。
可搬式装置の部品をスキッドに連結した後、可搬式装置の部品を制御システム５０２、５０８、５１０に登録することができる。携帯機器の部品は、携帯機器の部品が制御システム５０２、５０８、５１０に通信できる固有のアドレスを備えてよい。固有アドレスは、携帯機器の一種と、制御システム５０２、５０８、５１０へのユニット識別子とを示すことができる。携帯型装置の部品に連結されたドングルは、携帯型装置の部品が連結されたスキッドの位置及び携帯型装置の１つ以上の機能的役割に対応するさらなる識別子を格納することができる。例えば、混合タンクは、ポータブル装置の部品の位置及びポータブル装置の部品が連結される液滴の論理的関連に基づいて、供給タンク又は収集タンクとして識別することができる。他の例では、フィルタバンクは、製造ラインの第１の構成においてウイルス濾過装置として識別され、その後、製造ラインの第２の構成において透析濾過装置として識別されうる。この場合、第１のドングルを製造ラインの第１の構成でフィルタバンクに連結し、第２のドングルを製造ラインの第２の構成でフィルタバンクに連結することができる。さらに、フィルタバンクで用いられるフィルタのタイプは、製造ラインの異なる場所でフィルタバンクが用いられる場合に変更することができる。
制御システム５０２、５０８、５１０は、スキッドに連結された後にポータブル装置から情報を得ることに応答して、ポータブル装置の位置及び機能を決定し、対応する制御テンプレートをポータブル装置に割り当てることができる。例えば、保存容器が収集タンクとして機能する場合、制御システム５０２、５０８、５１０は、タグ、フラグ、識別子、及びセットポイントの第１のセットを保存容器に割り当てることができ、保存容器が供給タンクとして機能する場合、制御システム５０２、５０８、５１０は、タグ、フラグ、識別子、及びセットポイントの第２のセットを保存容器に割り当てることができる。その後、制御システム５０２、５０８、５１０は、スキッドに連結された後、ポータブル装置から獲得された情報に基づいて、特定の組の制御モジュールをポータブル装置に割り当てることができる。
様々な実施形態では、大型の保存容器（例えば、体積が１０００ Ｌを超える）等の、携帯可能とは考えられない装置の部品も、スキッドに連結することができる。これらのシナリオでは、非携帯機器の部品は、制御システム５０２、５０８、５１０に関して、非携帯機器の部品の動的構成を可能にするハードウェア及び／又は通信及び記憶装置を含まなくてよい。非携帯型装置の部品が動的に構成されない場合、制御システム５０２、５０８、５１０のオペレータは、非携帯型装置の部品の動作の制御に用いられるテンプレート及び／又は制御モジュールを手動で確立することができる。
制御システム５０２、５０８、５１０は、製造ラインに含まれる装置の部品の制御に加えて、精製された治療用タンパク質医薬物質の製造中のバッチの減衰速度を追跡することもできる。崩壊速度は、「サブロットの製造に用いられた材料を特定し追跡できる期間」と定義することができ、例えば、獲得されたクロマトグラフィー用溶出液プールコレクション（多くのうち１つ）に用いられた材料（緩衝溶液、細胞培養液等）を特定し、動的に追跡することができる。連続的なバッチ製造工程では、制御システム５０２、５０８、５１０は、精製された治療用タンパク質医薬物質の製造工程に対する減衰速度を推定することができる。様々な実施形態では、制御システム５０２、５０８、５１０は、バッチ識別子をバッチ製造の特定部分に割り当て、現在のバッチ識別子が新しいバッチ識別子に変更され、新しいバッチ識別子のために新しい減衰モニタが実行されるまでに、減衰モニタを開始することができる。
様々な実施形態では、グローバル制御システム５０２は、第１のローカル制御システム５０８及び第２のローカル制御システム５１０から獲得されたデータを分析して、第１の製造施設５０４及び／又は第２の製造施設５０６に含まれる機器の部品の動作を制御する１つ以上のモデルを生成することができる。グローバル制御システム５０２はまた、第１のローカル制御システム５０８及び第２のローカル制御システム５１０から獲得されたデータを分析して、１つ以上の装置の部品の効率及び／又は生産性、及び／又は第１の製造施設５０４及び第２の製造施設５０６に含まれる１つ以上の製造ラインの効率及び／又は生産性を予測するため、１つ以上のさらなるモデルを生成することができる。複数の製造設備から獲得されたデータを用いて、製造ラインの稼動を予測し、設備や製造ラインの部分の効率や生産性を予測することで、より正確なモデルを生成し、モデルをより効率的に生成することができる。グローバル制御システム５０２はまた、第１の制御システム５０８及び／又は第２の制御システム５１０から獲得されたデータを分析して、第１の製造施設５０４及び第２の製造施設５０６に含まれる１つ以上の装置のプロセス変数の値を予測するモデルを生成することができる。
特に、従来の製造設備は、しばしば個別化され、従来の製造設備について各々収集されたデータは、その特定の製造設備の制御の決定にしか有用でありえない。対照的に、グローバル制御システム５０２は、製造設備間の類似性を利用して、従来のシステムよりも迅速に十分な量の関連データを収集することができる。このように、グローバル制御システム５０２は、製造ラインの効率及び／又は生産性をより迅速に、かつ従来のシステムに関してより正確に予測するため、製造ライン及びモデルの制御に用いられるモデルを生成することができる。これは、モデルの生成に用いることができるグローバル制御システム５０２に利用可能なデータ量が増えるためである。さらに、製造ラインを制御し、複数の製造設備の効率及び／又は生産性の予測に用いられうる１つのモデル又は１セットのモデルを生成することで、グローバル制御システム５０２は、異なるモデルが異なる製造設備に対して実行されなくてよく、複数の製造設備の制御に用いられる計算リソースを最小限にすることができる。さらに、単一の制御システムは、複数の製造設備に対してモデルを実行することができる。
特に実施形態では、グローバル制御システム５０２は、第１の製造設備５０４に含まれる１つ以上の製造ラインについての様々なプロセス条件を示す第１のローカル制御システム５０８からデータを獲得しうる。プロセス条件は、１つ以上の製造ライン内の装置の部品に関連するセンサにより得られるデータに対応することができる。いくつかの例示的な例では、プロセス条件は、ｐＨ値、温度値、キャパシタンス値、流量、体積、質量／重量値、１つ以上の物質の濃度、細胞数、又はそれらの組み合わせに対応しうる。グローバル制御システム５０２は、第１のローカル制御システム５０８から獲得されたデータを分析して、１つ以上の製造ラインの効率及び／又は生産性の指標である多数の要因を決定することができる。様々な実施形態では、グローバル制御システム５０２は、第１の製造施設から獲得されたデータに基づいて個々の要因に対する有意性を決定し、閾値レベルを超える有意性がある要因を同定することができる。その後、グローバル制御システム５０２は、少なくとも閾値有意性がある要因に対応する変数を有するモデルを生成することができる。このようにして、グローバル制御システム５０２は、１つ以上の製造ラインの効率及び／又は生産性に少なくとも閾値量の影響を及ぼす要因に基づいて、効率及び／又は生産性の予測に実行可能なモデルを生成することができる。
グローバル制御システム５０２は、第１の製造施設５０２の１つ以上の製造ラインの効率及び／又は生産性に少なくとも閾値量の影響を及ぼす要因を決定するため、１つ以上の機械学習技術を利用することができる。例えば、グローバル制御システム５０２は、推論モデル化技術を利用して、第１の製造施設５０２の１つ以上の製造ラインの効率及び／又は生産性に少なくとも閾値量の影響を及ぼす要因を決定することができる。例示的な実施例では、グローバル制御システム５０２は、部分最小二乗技術を実行して、第１の製造施設５０４に含まれる１つ以上の製造ラインの生産性及び／又は効率に少なくとも閾値量の影響を及ぼす要因を決定することができる。さらなる例示的な実施例では、グローバル制御システム５０２は、第１の製造設備５０４に含まれる１つ以上の製造ラインの生産性及び／又は効率に少なくとも閾値量の影響を及ぼす要因を決定するため、多項式遅延技術を実行することができる。グローバル制御システム５０２はまた、モデルに含まれる各要因に対応する係数を決定することができる。係数は、１つ以上の製造ラインの生産性及び／又は効率に対する各要因の影響の量を示すことができる。
様々な実施形態では、グローバル制御システム５０２は、部分最小二乗法を用いて、第１の製造施設５０４から第１の期間にわたって獲得されたデータを分析して、製造及び／又は効率に少なくとも閾値の影響を及ぼす１つ以上の要因を決定して、モデルに含め、第１の期間の後に第２の期間にわたって獲得されたデータを利用して、モデルを検証することができる。特定の実施例では、グローバル制御システム５０２は、設定日付及び／又は設定時間の少なくとも２日前の期間の第１の製造設備５０４から獲得されたデータを、部分最小二乗法を用いて分析し、その期間中に獲得されたデータに基づいてモデルを生成することができる。その後、グローバル制御システム５０２は、設定日付及び／又は時間の後の少なくとも１日の期間の間に獲得されたデータを利用して、モデルを検証することができる。
グローバル制御システム５０２は、第１の製造施設５０４から獲得されたデータが経時的に変化すると、モデルに含まれる要因及び／又は要因に関連する係数を修正することができる。例えば、グローバル制御システム５０２は、第１の製造施設５０４から獲得されたデータの変更に基づいて、モデルに含まれる要因を変更することができる。例示のため、グローバル制御システム５０２は、グローバル制御システム５０２により同定された初期の要因セットよりも、異なる要因セットが製造ラインの生産性及び／又は効率に及ぼす影響の閾値量を有することを決定することができる。この場合、グローバル制御システム５０２は、製造ラインの効率及び／又は生産性を予測するために用いられるモデルに含まれる要因を修正することができる。さらなる実施例では、グローバル制御システム５０２は、第１の製造施設５０４の１つ以上の製造ラインからグローバル制御システム５０２により獲得されたデータに対する変更に基づいてモデルの係数を修正すべきであると決定することができる。いくつかの実施形態では、グローバル制御システム５０２は、モデルを継続的に更新するために、時間のローリングウィンドウを利用することができる。すなわち、グローバル制御システム５０２は、第１の製造施設５０４から所定の時間にわたって獲得されたデータを定期的に分析し、第１の製造施設５０４から獲得されたデータの変化に基づいて、モデルに含まれる因子及び／又は係数の１つ以上を修正することができる。
様々な実施形態では、グローバル制御システム５０２は、前日の生存細胞密度、細胞生存率、溶存酸素測定値、二酸化炭素レベル、温度、及び／又はｐＨ等の因子が、第１の製造施設５０４に含まれる１つ以上の製造ラインに少なくとも閾値の影響を及ぼすことを決定することができる。特定の例では、モデルに含めるべき因子を決定するためにグローバル制御システム５０２により分析されたデータを、第１の製造設備５０４に含まれるバイオリアクタから獲得しうる。さらなる実施例では、モデルに含まれる因子を決定するためにグローバル制御システム５０２により分析されるデータを、１つ以上のクロマトグラフィーシステムから獲得しうる。さらに他の例では、モデルに含まれる要因を決定するためにグローバル制御システム５０２により分析されたデータを、１つ以上のフィルタバンク、１つ以上の保存容器、１つ以上の温度制御装置、１つ以上のポンピング装置、又はそれらの組み合わせから獲得しうる。
いくつかの実施形態では、グローバル制御システム５０２は、第１の製造施設５０４の製造ラインに含まれる個々の装置のモデルを決定することができる。さらに、グローバル制御システム５０２は、複数の機器を含む単一の製造ラインのモデルを決定することができる。さらに、製造ラインの構成が変化すると、グローバル制御システム５０２は、製造ラインの異なる構成に対して異なるモデルを生成することができる。グローバル制御システム５０２により生成されたモデルに含まれる因子はまた、少なくとも部分的に、バイオリアクタ体積、製造ラインにより製造された精製された生物学的治療薬、生物学的治療薬の製造に利用される細胞株、予測される生産性及び／又は効率の尺度、及び／又はプロセスが灌流プロセスであるかバッチプロセスであるかに基づいてよい。製造ラインについての生産性及び／又は効率の測定の例としては、収量、力価、純度、及び生存細胞密度があげられる。ある場合、生産性及び／又は効率の単一の尺度のために、グローバル制御システム５０２によりモデルを生成することができ、他方、他のシナリオでは、グローバル制御システム５０２は、生産性及び／又は製造ラインの効率の複数の尺度用モデルを生成することができる。
特に例示的な実施例では、グローバル制御システム５０２は、２リットルの供給されたバッチのバイオリアクタからデータを得て、前日の生存細胞密度、細胞生存率、溶存酸素レベル、二酸化炭素レベル、温度、ｐＨ、又は最後の生存細胞密度測定以降の時間の少なくとも１つに対応する因子を含む、２リットルの供給されたバッチのバイオリアクタの将来の生存細胞密度を予測するモデルを生成することができる。他の例示的な実施例では、全体制御システム５０２は、灌流バイオリアクタからデータを得て、灌流バイオリアクタについてのモデルを生成して、灌流速度、前日の生存細胞密度、及び細胞生存率のうちの少なくとも１つに対応する因子を含む将来の生存細胞密度を予測することができる。
グローバル制御システム５０２はまた、第１のローカル制御システム５０８から獲得されたデータを分析して、精製された生物学的治療薬を製造する製造ラインの効率及び／又は生産性に影響を及ぼす要因に影響を及ぼす要因を決定することができる。本明細書に記載される実施形態では、プロセスの効率及び／又は生産性の指標となりうる因子は「プロセス変数」といい、プロセス変数に影響しうる因子は「制御変数」という場合がある。特に、実施形態では、制御変数は、製造ラインに含まれる装置の制御設定に関連付けることができる。例えば、温度は、バイオリアクタ又は熱交換器等の装置の部品の温度設定を変更することにより影響を受けることができる。さらなる例では、酸性緩衝溶液又は塩基性緩衝溶液をバイオリアクタ、クロマトグラフィーシステム、又は保存容器等の装置に添加することにより、ｐＨが影響されうる。様々な実施形態では、所与のプロセス変数に対する制御変数の少なくとも一部は、他のプロセス変数に対する制御変数と同一でありうるが、さらなるシナリオでは、指定されたプロセス変数に対する制御変数の少なくとも一部は、さらなるプロセス変数に対する制御変数と異なってよい。例示のために、溶存酸素レベルに影響を及ぼす制御変数の少なくとも１つは、細胞生存率に影響を及ぼす制御変数の少なくとも１つとは異なってよい。
１つ以上のプロセス変数に影響を及ぼすように変更することができる制御変数は、直接関連しない場合がある。特定の例では、細胞密度が最小閾値未満であるプロセスは、そのプロセスに添加される細胞数の増加に応答して、細胞密度がより高くない場合がある。さらに、細胞密度が最大閾値を超えるプロセスは、例えば、出血速度を高めることにより、プロセスから取り出された細胞の数を減少させることに応答して、細胞密度がより低くなる。この場合、機械学習技術は、第１のローカル制御システム５０８からグローバル制御システム５０２により取得されたデータに関して実行され、１つ以上のプロセス変数に少なくとも閾値量の影響を及ぼしうる制御変数を決定することができる。いくつかの実施形態では、部分最小二乗法等の推論機械学習技術を用いて、個々のプロセス変数に対応する１つ以上の制御変数を決定することができる。
第１のローカル制御システム５０８から獲得されたデータを用いてグローバル制御システム５０２により生成されたモデルも、さらなる製造設備に含まれる他の製造ラインに関して利用することができる。例えば、第１のローカル制御システム５０８から獲得されたデータを用いてグローバル制御システム５０２により生成されたモデルは、第２の製造施設５０６に含まれる１つ以上の製造ラインに関して利用することができる。さらに、グローバル制御システム５０２は、第１のローカル制御システム５０８及び第２のローカル制御システム５１０の両方から獲得されたデータを用いて、第１の製造施設５０４及び第２の製造施設５０６の１つ以上の製造ラインの効率及び／又は生産性の予測用に１つ以上のモデルを生成することができる。
グローバル制御システム５０２はまた、制御パラメータ及び／又は製造ラインに含まれる機器用の設定を決定する際に用いられうる様々なプロセス変数の値を予測するモデルを生成することができる。特に実施形態では、第１のローカル制御システム５０８及び／又は第２のローカル制御システム５１０から獲得されたデータを分析して、プロセス変数の値を予測する際に有意であり、かつプロセス値変数を予測するモデルにおいて少なくとも有意の閾値量を有する因子を含む因子を決定することができる。その後、グローバル制御システム５０２は、プロセス変数についての予測値を、それらのプロセス変数についての様々な閾値と比較することができる。プロセス変数の閾値は、特定の装置又はプロセスに関していつ行動をとるべきかを示すことができる。このように、１つ以上のプロセス変数が指定された閾値外にある場合、グローバル制御システム５０２は、閾値に関するプロセス変数の値に基づいて実行可能な１つ以上のアクションを決定することができる。様々な実施形態では、グローバル制御システム５０２は、プロセス変数の値を閾値内に戻すために実行可能な１つ以上のアクションを決定することができる。
様々な実施形態では、グローバル制御システム５０２は、製造ラインの類似の構成を有する施設における生産性、効率、及び／又は製造ラインの制御を決定するモデルを生成することができる。製造ラインの構成は、製造ラインに含まれる機器が同一又は類似の種類のものであり、かつ／又は同一又は類似の順序で配置されている場合、他の構成と同様でありうる。また、グローバル制御システム５０２は、複数の製造施設に含まれる個々の装置の生産性、効率、及び／又は制御を決定するためのモデルを生成することができる。すなわち、グローバル制御システム５０２は、複数の製造施設に含まれるバイオリアクタの生産性、効率、及び／又は制御を予測するモデルを決定することができる。様々な実施形態では、モデルは、第１の製造施設５０４及び第２の製造施設５０６等の複数の製造施設に含まれる、同一又は類似のサイズ及び／又は同一の製造会社により製造されたバイオリアクタの生産性、効率、及び／又は制御を予測することができる。さらなる例では、グローバル制御システム５０２は、複数の製造施設に含まれる同一の製造会社により製造された、又は同一の又は類似のサイズである連続クロマトグラフィーシステムの生産性、効率、及び／又は制御を予測することができる。特定の場合、グローバル制御システム５０２は、クロマトグラフィーシステムに含まれるクロマトグラフィーカラムの数、クロマトグラフィーシステムのカラムの長さ、クロマトグラフィーシステムにより処理される分子のサイズ及び／又は分子量、又はそれらの組み合わせを説明するモデルを生成することができる。
特に、実施形態では、グローバル制御システム５０２は、バイオリアクタ内の異なる成長相についてモデルを生成することができる。例えば、グローバル制御システム５０２は、１つ以上の製造施設に含まれるバイオリアクタの増殖相の生産性、効率、及び／又は制御を予測する第１のモデルを生成することができる。さらなる例では、グローバル制御システム５０４は、１つ以上の製造施設に含まれるバイオリアクタの定常相の生産性、効率、及び／又は制御を予測する第２のモデルを生成することができる。
さらに、グローバル制御システム５０２は、第１の製造施設５０４及び／又は第２の製造施設５０６の製造ラインに含まれる１つ以上の装置の生産性、効率、及び／又は制御に関して、１つ以上のモデルを適用できる期間を決定することができる。グローバル制御システム５０２はまた、第１の製造施設５０２及び／又は第２の製造施設５０６の製造ラインに含まれる１つ以上の装置の生産性、効率、及び／又は制御に関して１つ以上のモデルが適用できない期間を決定することができる。例示のため、グローバル制御システム５０２は、グローバル制御システム５０２により生成されたモデルによりなされた予測の精度が精度の閾値レベルを超える条件に対応するパラメータを決定することができる。いくつかの例示的な例では、グローバル制御システム５０２は、温度、ｐＨ値、流速、細胞培養培地、最終生成物、製造ラインで用いられる装置、生存細胞密度値、二酸化炭素レベル、溶存酸素レベル、又はそれらの組み合わせの値を、与えられたモデルに適用可能なものとして決定することができる。プロセスの条件が、１つ以上のモデルに適用可能なものから外れている場合、グローバル制御システム５０２は、１つ以上のデフォルト動作モードを決定し、及び／又は、プロセス条件が、グローバル制御システム５０２により生成された１つ以上のモデルが適用可能なものから外れていることを示す通知をオペレータに送信することができる。
グローバル制御システム５０２はまた、第１ローカル制御システム５０８及び第２ローカル制御システム５１０から獲得されたデータから欠落しているかもしれないデータポイントを決定することができる。例えば、グローバル制御システム５０２は、第１のローカル制御システム５０８及び第２のローカル制御システム５１０からデータを周期的に取得することができる。ある場合、グローバル制御システム５０２により受信されると予想されるデータの少なくとも一部は受信されないことがある。これらのシナリオでは、グローバル制御システム５０２は、欠落データなしで、モデルを生成し、及び／又は第１の製造施設５０４及び／又は第２の製造施設５０６の制御に関連する計算を実行することができる。他の実施形態では、グローバル制御システム５０２は、欠落データを推定することができる。例示のために、グローバル制御システム５０２は、欠落データを推定するため、以前のデータを利用することができる。例示的な実施例では、グローバル制御システム５０２は、欠落データを、ある期間にわたる前の値の平均を用いて埋めることができる。他の例示的な実施例では、グローバル制御システム５０２は、１つ以上の前の値を複製することで、欠落データを埋めることができる。特定の例示的な実施例では、グローバル制御システム５０２は、第１の製造設備５０４に含まれるバイオリアクタから１つ以上のｐＨ値が欠落していると判断することができる。グローバル制御システム５０２は、バイオリアクタのｐＨの以前の値を利用して、欠落データを満たすことができ、グローバル制御システム５０２は、欠落データを含むデータセットを用いて、バイオリアクタの生産性、効率、及び／又は制御に関連する１つ以上のモデルを行うことができる。特定の実施形態では、グローバル制御システム５０２は、データの閾値量が欠落する場合、例えば、データポイントの閾値数が特定の期間にわたって欠落する場合、欠落データを埋める必要があると判断することができる。
図５の例示的な例は、第１の製造設備５０４及び第２の製造設備５０６を含むが、グローバル制御システム５０２は、より多くの製造設備の生産性、効率、及び／又は制御を予測するモデルを生成することができる。さらに、グローバル制御システム５０２は、モジュール式クリーンルーム内に配置された製造ラインを含む複数の製造施設に適用可能なモデルを生成することができる。グローバル制御システム５０２はまた、モジュール式クリーンルーム内に位置しない製造ラインを含む複数の製造施設に適用可能なモデルを製造することができる。さらにさらなる場合、グローバル制御システム５０２は、モジュール式クリーンルーム内に配置された製造ラインを有する製造施設及びモジュール式クリーンルーム内に配置されない製造ラインを有する製造施設の両方に適用可能なモデルを製造することができる。さらに、グローバル制御システム５０２は、第１の製造施設５０４及び第２の製造施設５０６に関連して用いられうるモデルを生成し、そのモデルを第１のローカル制御システム５０８及び第２のローカル制御システム５１０に渡すことができる。これらのシナリオでは、第１のローカル制御システム５０８及び第２のローカル制御システム５１０は、第１の製造施設５０４及び第２の製造施設５０６に配置された装置の部品から獲得されたデータを分析し、そのデータをグローバル制御システム５０２により提供されるモデルに適用することができる。このようにして、第１の製造施設５０４及び第２の製造施設５０６に関してモデルを実施するために実行される計算は、第１のローカル制御システム５０８、第２のローカル制御システム５１０、及び／又はグローバル制御システム５０２により実行されうる。
図６は、１つ以上の生物学的治療薬の製造に用いられる装置の部品を含む、多数のモジュール式クリーンルームを含む、製造施設６００の概略図である。例えば、製造設備６００は、第１のモジュール式クリーンルーム６０２を含んでよい。第１のモジュール式クリーンルーム６０２は、細胞培養培地、細胞増殖材料、及び１つ以上の緩衝溶液を用いて、組換え治療用タンパク質等の生物学的治療薬を行うことができる少なくとも１つのバイオリアクタを含んでよい。１つ以上の例では、第１のモジュール式クリーンルーム６０２は、さらなる機器部品を含んでよい。様々な実施形態では、第１のモジュール式クリーンルーム６０２は、灌流システムを含んでよい。さらなる実施形態では、第１のモジュール式クリーンルーム６０２は、バイオリアクタにより製造された流出物を処理する連続クロマトグラフィーシステムを含んでよい。１つ以上の例示的な実施例では、第１のモジュール式クリーンルーム６０２は、バイオリアクタにより製造された流出物をウイルス不活化する装置を含んでよい。例示のため、第１のモジュール式クリーンルーム６０２は、１つ以上のポンプ装置が、ウイルス不活化プールを製造するために１つ以上の保存容器内に保存された物質に酸又は界面活性剤を供給できるように、バイオリアクタにより製造された流出物を保存する１つ以上の保存容器を含んでよい。
図６の例示的な実施例では、製造設備６００は、第２のモジュール式クリーンルーム６０４及び第３のモジュール式クリーンルーム６０６も含んでよい。第２のモジュール式クリーンルーム６０４は、第１のさらなるバイオリアクタを含んでよく、第３のモジュール式クリーンルーム６０６は、第２のさらなるバイオリアクタを含んでよい。第２のモジュール式クリーンルーム６０４に含まれる第１のさらなるバイオリアクタ、及び／又は第３のモジュール式クリーンルーム６０６に含まれる第２のさらなるバイオリアクタを用いて、第１のモジュール式クリーンルーム６０２に位置するバイオリアクタと同じ生物学的治療薬を製造することができる。様々な実施形態では、第２のモジュール式クリーンルーム６０４に含まれる第１のさらなるバイオリアクタ、及び／又は第３のモジュール式クリーンルーム６０６に含まれる第２のさらなるバイオリアクタは、同時に作動して、生物学的治療薬を製造することができる。さらなる実施形態では、第２のモジュール式クリーンルーム６０４に含まれる第１のさらなるバイオリアクタ、及び／又は第３のモジュール式クリーンルーム６０６に含まれる第２のさらなるバイオリアクタは、第１のモジュール式クリーンルーム６０２に含まれるバイオリアクタが一定量の生物学的治療薬を製造した後、第２のモジュール式クリーンルーム６０４に含まれる第１のさらなるバイオリアクタの少なくとも１つ、又は第３のモジュール式クリーンルーム６０６に含まれる第２のさらなるバイオリアクタの少なくとも１つが、さらなる量の生物学的治療薬を製造することができるように、直列的に動作することができる。
さらなる実施形態では、第２のモジュール式クリーンルーム６０４に含まれる第１のさらなるバイオリアクタのうちの少なくとも１つ、又は第３のモジュール式クリーンルーム６０６に含まれる第２のさらなるバイオリアクタを用いて、第１のモジュール式クリーンルーム６０２に含まれるバイオリアクタにより製造される生物学的治療薬とは異なる生物学的治療薬を製造することができる。１つ以上の実施形態では、第２のモジュール式クリーンルーム６０４及び／又は第３のモジュール式クリーンルーム６０６は、バイオリアクタに加えて、１つ以上のクロマトグラフィーシステム、１つ以上の保存容器、１つ以上のポンピング装置、１つ以上の灌流システム、１つ以上のフィルタ装置、又はそれらの１つ以上の組み合わせ等の装置の部品を含んでよい。１つ以上の例示的な実施例では、第１のモジュール式クリーンルーム６０２、第２のモジュール式クリーンルーム６０４、又は第３のモジュール式クリーンルーム６０６のうちの少なくとも１つは、図２に関して説明した装置の配置に対応する装置の部品の配置を含んでよい。
製造設備６００はまた、第４のモジュール式クリーンルーム６０８を含んでよい。第４のモジュール式クリーンルーム６０８は、第１のモジュール式クリーンルーム６０２、第２のモジュール式クリーンルーム６０４、又は第３のモジュール式クリーンルーム６０６のうちの少なくとも１つに配置された１つ以上の装置により製造された材料の精製に用いられうる装置を含んでよい。例えば、第４のモジュール式クリーンルーム６０８は、１つ以上のクロマトグラフィーシステムを含んでよい。様々な例では、第４のモジュール式クリーンルーム６０８内に配置された１つ以上のクロマトグラフィーシステムは、第１のモジュール式クリーンルーム６０２、第２のモジュール式クリーンルーム６０４、又は第３のモジュール式クリーンルーム６０６のうちの少なくとも１つから伝達されたウイルス不活化物質を精製することができる。１つ以上の実施形態では、第４のモジュール式クリーンルーム６０８は、ウイルス不活化物質を製造するための装置を含むことができ、当該ウイルス不活化物質は、その後、第４のモジュール式クリーンルーム６０８内に配置された１つ以上のクロマトグラフィーシステムを用いて精製される。さらに、第４のモジュール式クリーンルーム６０８は、１つ以上のウイルス濾過装置を含んでよい。１つ以上のウイルス濾過装置は、無ウイルスの透過液を製造することができる。１つ以上の例示的な実施例では、第４のモジュール式クリーンルーム６０８内に含まれる装置の部品の配置は、図３に関して説明した装置の配置に対応しうる。
さらに、製造施設６００は、第５のモジュール式クリーンルーム６１０を含んでよい。第５のモジュール式クリーンルーム６１０は、第４のモジュール式クリーンルーム６０８内に配置された装置により製造された無ウイルスの透過液に関して１つ以上の濾過操作を行うことができる１つ以上のさらなる濾過装置を含んでよい。例示のために、第５のモジュール式クリーンルーム６１０は、１つ以上の限外濾過操作を行うための１つ以上の濾過装置を含んでよい。１つ以上の実施形態では、第５のモジュール式クリーンルーム６１０は、１つ以上の透析濾過操作を行うための１つ以上の濾過装置を含んでよい。製造設備６００はまた、第４のモジュール式クリーンルーム６０８内に配置された装置により製造された無ウイルスの透過液に関して、１つ以上の限外濾過操作又は１つ以上の透析濾過操作のうちの少なくとも１つを行うための１つ以上の装置を含んでよい第６のモジュール式クリーンルーム６１２を含んでよい。第５のモジュール式クリーンルーム６１０内に配置された装置及び第６のモジュール式クリーンルーム６１２内に配置された装置は、第４のモジュール式クリーンルーム６０８内に配置された装置により製造された無ウイルスの透過液を処理するために同時に動作することができる。さらなる実施形態では、第５のモジュール式クリーンルーム６１０内に配置された装置及び第６のモジュール式クリーンルーム６１２内に配置された装置は、第４のモジュール式クリーンルーム６０８内に配置された装置により製造された無ウイルスの透過液を処理するために、異なる時間で、又は連続的に動作することができる。１つ以上の例示的な実施例では、第５のモジュール式クリーンルーム６１０又は第６のモジュール式クリーンルーム６１２のうちの少なくとも１つに配置される装置の配置は、図４に関して説明した装置の配置に対応しうる。
さらに、製造施設６００は、第７のモジュール式クリーンルーム６１４を含んでよい。第７のモジュール式クリーンルーム６１４は、１つ以上のセル膨張操作を実行するための１つ以上の装置を含んでよい。様々な例では、第７のモジュール式クリーンルーム６１４に含まれる装置の部品により製造された電池は、第１のモジュール式クリーンルーム６０２、第２のモジュール式クリーンルーム６０４、及び／又は第３のモジュール式クリーンルーム６０６に含まれる１つ以上のバイオリアクタにより用いることができる。
個々のモジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４は、同一又は類似の寸法であってよい。さらなる実施形態では、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４のうちの１つ以上は、少なくとも１つの他のモジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４とは異なる寸法であってよい。１つ以上の例示的な実施例では、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４は、約１５，０００ｆｔ２～約５０，０００ ｆｔ２の面積であってよい。さらに、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４は、１つ以上のクリーンルーム基準に従って操作することができる。例えば、第５のモジュール式クリーンルーム６１０、第６のモジュール式クリーンルーム６１２、又は第７のモジュール式クリーンルーム６１４の少なくとも１つの環境は、ＩＳＯ ７のクリーンルーム基準に従って維持することができる。加えて、第４のモジュール式クリーンルーム６０８の環境は、ＩＳＯ ８クリーンルーム基準に従って維持することができる。ある状況では、第４のモジュール式クリーンルーム６０８の環境は、ＩＳＯ ８のクリーンルーム基準に従って維持することができる。１つ以上の実施形態では、第１のモジュール式クリーンルーム６０２、第２のモジュール式クリーンルーム６０４、又は第３のモジュール式クリーンルーム６０６の少なくとも１つの環境は、ＩＳＯ ８又はＩＳＯ ７のクリーンルーム基準に従って維持することができる。
さらに、図６の例示的な実施例に示される製造設備６００は、特定のレイアウトに従って配置される７つのモジュール式クリーンルームを含むが、１つ以上のさらなる実施形態では、製造設備６００は、１つ以上の異なるレイアウトに従って配置される異なる数のモジュール式クリーンルームを含んでよい。さらに、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４は、図６の例示的な実施例に示されているものとは異なる位置に配置することができる。
製造設備６００はまた、ステージング領域６１６を含んでよい。ステージング領域６１６は、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４のうちの１つ以上に配置された装置に移される材料を保存することができる保存容器を含んでよい。さらに、ステージング領域６１６は、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４のうちの１つ以上から移される材料を保存することができる１つ以上の保存容器を含んでよい。様々な実施例では、ステージング領域６１６内に配置された１つ以上の保存容器を、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、又は６１４のうちの少なくとも１つの少なくとも１つのポートに連結して、１つ以上の各々のモジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４の中又は外へ材料を移すことができる。
製造施設６００はまた、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４のうちの１つ以上に位置する装置により実行される操作をサポートすることができる多くのさらなる領域を含んでよい。例えば、製造設備６００は、品質管理及び／又は出荷制御又はラベル表示制御に対応しうる第１の領域６１６を含んでよい。様々な例では、品質管理試料は、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４のうちの少なくとも１つに含まれる１つ以上の機器に関して獲得しうる。その後、品質管理試料を、品質管理領域６１６において試験することができる。
加えて、製造施設６００は、準備領域に対応しうる第２の領域６１８を含んでよい。例示のために、緩衝溶液及び／又は細胞培養培地の少なくとも１つは、第２の領域６１８において調製されうる。製造設備６００はまた、洗浄及び洗浄領域に対応しうる第３の領域６２０を含んでよい。１つ以上の生物学的治療薬の製造及び／又は保存に用いられる機器は、第３の領域６２０で洗浄及び／又は滅菌することができる。一つ以上の実施形態では、製造設備６００は、計量及び／又は保存領域に対応しうる第４の領域６２２を含んでよい。例えば、第４の領域６２２を用いて、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４のうちの１つ以上に移される材料の重量を測定することができる。第４の領域６２２はまた、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４のうちの１つ以上から移される材料の重量を測定するために用いることができる。加えて、第４の領域６２２は、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４のうちの少なくとも１つに含まれる１つ以上の機器により用いられる材料を保存する１つ以上の保存容器を含んでよい。さらに、第４の領域６２２は、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４のうちの少なくとも１つに含まれる装置により製造された材料を保存する１つ以上の保存容器を含んでよい。
図６の例示的な実施例は、製造施設６００が、さらなる実施形態では、４つのさらなる領域６１６、６１８、６２０、６２２を含むことを示すが、製造施設６００は、１つ以上の動作が行われるさらなる領域を含んでよい。例えば、製造施設６００は、事務所スペース、１つ以上の出荷エリア、１つ以上の受入エリア、１つ以上の廃棄物処分エリア、１つ以上の倉庫エリア、等のうちの少なくとも１つを含んでよい。また、様々な動作が各々の領域６１６、６１８、６２０、６２２に関連して説明されているが、これらの動作は各々の領域６１６、６１８、６２０、６２２の内外で行うことができる。さらに、各々の領域６１６、６１８、６２０、６２２のうちの１つに関連して記載された動作は、様々な実施形態では、各々の領域６１６、６１８、６２０、６２２のうちの他の領域に統合することができる。加えて、さらなる領域６１６、６１８、６２０、６２２は、製造設備６００内の各々のサイズを有するように示されているが、各々の領域６１６、６１８、６２０、６２２に関連する相対的な領域は、図６の例示的な実施例に示されているものとは異なってよい。
１つ以上の例では、第１のモジュール式クリーンルーム６０２に含まれるバイオリアクタ、第２のモジュール式クリーンルーム６０４に含まれる第１のさらなるバイオリアクタ、又は第３のモジュール式クリーンルーム６０６に含まれる第２のさらなるバイオリアクタのうちの少なくとも１つが、第１の生物学的治療薬のための製造工程を完了し、第１のモジュール式クリーンルーム６０２に含まれるバイオリアクタ、第２のモジュール式クリーンルーム６０４に含まれる第１のさらなるバイオリアクタ、又は第３のモジュール式クリーンルーム６０６に含まれる第２のさらなるバイオリアクタのうちの少なくとも１つが、製造工程において用いられ、第２の異なる生物学的治療薬を製造することができる。これらのシナリオでは、装置は、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４のうちの１つ以上のクリーンルームに移動及び／又はモジュール式クリーンルームから移動させることができる。例えば、ポンプ装置、フィルタ装置、クロマトグラフィーシステム、又は保存容器のうちの少なくとも１つは、モジュール式クリーンルーム６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４のうちの１つ以上に含まれる装置が、第２の生物学的治療薬の製造に適当に配置されるように、製造施設内の場所を変更することができる。様々な例では、異なるバイオリアクタを用いて第２の生物学的治療薬を製造することができ、一方、バイオリアクタから下流にある１つ以上のプロセスに含まれる装置は、最初の生物学的治療薬の製造に実施されるプロセスと類似してよく、又は同一であってよい。例示のために、第１の生物学的治療薬は、第１のモジュール式クリーンルーム６０２に含まれるバイオリアクタにより製造することができ、精製及びウイルス後操作は、各々第４のモジュール式クリーンルーム６０８及び第５のモジュール式クリーンルーム６１０に含まれる装置により行うことができる。さらに、第２の生物学的治療薬は、第２のモジュール式クリーンルーム６０４に含まれる第１のさらなるバイオリアクタにより製造することができ、精製操作は、第４のモジュール式クリーンルーム６０８に含まれる装置でも行うことができる。その後のウイルス後操作は、第５のモジュール式クリーンルーム６１０又は第６のモジュール式クリーンルーム６１２に含まれる装置により行うことができる。１つ以上の実施形態では、第４のモジュール式クリーンルーム６０８、第５のモジュール式クリーンルーム６１０、又は第６のモジュール式クリーンルーム６１２のうちの少なくとも１つに含まれる機器が再利用される前に、第２の生物学的治療薬的クリーンルーム６０８、第５のモジュール式クリーンルーム６１０、又は第６のモジュール式クリーンルーム６１２のうちの少なくとも１つに含まれる機器に対して、第２の生物学的治療薬的クリーンルーム６１２の前に、第２の生物学的治療薬的クリーンルーム６０８、第５のモジュール式クリーンルーム６１０、又は第６のモジュール式クリーンルーム６１２のうちの少なくとも１つに含まれる機器に対して、第２の生物学的治療薬的クリーン操作を行うことができる。さらに、第４のモジュール式クリーンルーム６０８、第５のモジュール式クリーンルーム６１０、又は第６のモジュール式クリーンルーム６１２のうちの少なくとも１つに含まれる装置が、第２の生物学的治療薬を行うために再利用される前に、第４のモジュール式クリーンルーム６０８、第５のモジュール式クリーンルーム６１０、又は第２の生物学的治療薬を行うために用いられる第６のモジュール式クリーンルーム６１２のうちの少なくとも１つに含まれる装置に関して、単回使用構成要素を交換することができる。
様々な実施形態では、製造施設全体にわたる設備及び／又は材料の移送は、各々の設備に割り当てられた識別子、各々の試料に割り当てられた識別子、各々の保存容器に割り当てられた識別子、又はそれらの１つ以上の組み合わせを用いて追跡することができる。例示的な例では、個々の識別子は、英数字識別子、バーコード、クイックレスポンスコード（QR）、又は無線周波数識（RFID）他のうちの少なくとも１つにより符号化することができる。このようにして、材料及び装置が製造施設６００内の場所を変更すると、材料及び装置の各々の特性は、所与の時点で識別されうる。
図７は、精製された生物学的治療薬を製造する製造ラインを制御するためのシステム７００のいくつかの実施形態を示す。システム７００は、１つ以上の計算装置７０２により実行することができるグローバルシステム５０２を含む。ある実施形態では、１つ以上の計算装置７０２は、グローバル制御システム５０２を実施するエンティティに代わって１つ以上の計算装置７０２を動作させるクラウドコンピューティングアーキテクチャに含めることができる。これらのシナリオでは、クラウドコンピューティングアーキテクチャは、１つ以上の計算装置７０２を用いて、グローバル制御システム５０２を実施するエンティティに代わって、１つ以上の仮想マシンインスタンスをインスタンス化することができる。クラウドコンピューティングアーキテクチャは、グローバル制御システム５０２を実施するエンティティから離れた場所に配置することができる。さらなる実施形態では、１つ以上の計算装置７０２は、グローバル制御システム５０２を実施するエンティティの直接的な制御下にあってよい。例えば、グローバル制御システム５０２を実施するエンティティは、１つ以上の計算装置７０２を維持し、１つ以上の生物学的治療薬を製造する製造ラインに含まれる機器の部品の効率、生産性、及び／又は制御に関する１つ以上のモデルの生成に関連する動作を実行することができる。様々な実施形態では、１つ以上の計算装置７０２は、１つ以上のサーバコンピュータを含んでよい。
グローバル制御システム５０２は、プロセッサ７０４等の１つ以上のプロセッサを含んでよい。１つ以上のプロセッサ７０４は、マイクロプロセッサ等の少なくとも１つのハードウェアプロセッサを含んでよい。場合によっては、１つ以上のプロセッサ７０４は、中央処理装置、画像処理装置、又はＣＰＵとＧＰＵの両方、又は他の処理装置を含んでよい。さらに、１つ以上のプロセッサ７０４は、プログラムモジュール、プログラムデータ、及び／又は１つ以上のオペレーティングシステムを記憶することができるローカルメモリを含んでよい。
さらに、グローバル制御システム５０２は、コンピュータ読取可能記憶媒体７０６等の、１つ以上のコンピュータ読取可能記憶媒体を含んでよい。コンピュータ読取可能記憶媒体７０６は、コンピュータ読取可能命令、データ構造、プログラムモジュール、又は他のデータ等の情報の記憶のためのいかなる技術で実施される揮発性及び不揮発性メモリ、及び／又は取り外し可能及び非取り外し可能媒体を含んでよい。そのようなコンピュータ読取可能記憶媒体７０６は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ又は他のメモリ技術、ＣＤ－ＲＯＭ、デジタル多用途ディスク又は他の光学記憶装置、磁気カセット、磁気テープ、固体記憶装置、磁気ディスク記憶装置、ＲＡＩＤ記憶システム、記憶アレイ、ネットワーク接続記憶装置、記憶領域ネットワーク、クラウド記憶装置、リムーバブル記憶媒体、又は所望の情報を記憶するために用いることができ、計算装置によりアクセスすることができる他のいかなる媒体を含んでよいが、これらに限定されない。グローバル制御システム５０２の構成に応じて、コンピュータ読取可能記憶媒体７０６は、有形のコンピュータ読取可能記憶媒体の一種であってよく、非一時的記憶媒体であってよい。
グローバル制御システム５０２は、インターネット、ケーブルネットワーク、衛星ネットワーク、ワイドエリア無線通信ネットワーク、有線ローカルエリアネットワーク、ワイヤレスローカルエリアネットワーク、又は公衆交換電話ネットワークのうちの１つ以上のネットワークを介して、他の計算装置と通信するための１つ以上の通信インタフェース７０８を含んでよい。
コンピュータ読取可能記憶媒体７０６は、１つ以上のプロセッサ７０４により実行可能な任意の数の機能成分を記憶するために用いることができる。多くの実施形態では、これらの機能成分は、１つ以上のプロセッサ７０４により実行可能であり、実行されると、グローバル制御システム５０２に帰属された動作を実行するための動作ロジックを実施する命令又はプログラムを含む。本明細書に記載される、生物学的治療薬を製造する製造ラインの制御及び操作に関連する様々な機能及び特徴を行うために１つ以上のプロセッサ７０４上で実行可能なグローバル制御システム５０２の機能構成要素は、プロセスデータ収集命令７１０、システム制御命令７１２、プロセスデータ分析命令７１４、及びモデル生成命令７１６を含む。
さらに、１つ以上の計算装置７０２は、１つ以上の入出力装置（図示せず）を含んでよい。１つ以上の入出力装置は、表示装置、キーボード、リモートコントローラ、マウス、プリンタ、オーディオ入出力装置、スピーカ、マイクロホン、カメラ等を含んでよい。
グローバル制御システム５０２はまた、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ、１つ以上のハード・ディスク、ソリッド・ステート・ドライブ、光メモリ（例えば、ＣＤ、ＤＶＤ）、又は他の非過渡メモリ技術を含んでよいが、これらに限定されないデータ記憶装置７１８を含んでよく、又はこれに連結されてよい。データ記憶装置７１８は、グローバル制御システム５０２により利用される情報を維持し、生物学的治療薬を製造する製造ラインの制御及び操作に関連した操作を実行することができる。例えば、データ記憶装置７１８は、プロセスデータ７２０及び制御モジュール７２２を記憶することができる。プロセスデータ７２０は、生物学的治療薬を製造する製造ラインに含まれる装置の部品に連結されたセンサから獲得された値を含んでよい。制御モジュール７２２は、生物学的治療薬を製造する製造ラインに含まれうる様々な装置を制御する命令を含んでよい。制御モジュール７２２は、セットポイント、閾値、ステータスフラグ、タグ、識別子、装置特性、それらの組み合わせ等を含んでよい。いくつかの例では、設備特性は、各々の設備の種類、設備のサイズ（例えば、体積）を含んでよい。
プロセスデータ収集命令７１０は、１つ以上のプロセッサ７０４により実行可能であり、１つ以上の製造ラインの部品として動作し、生物学的治療薬を製造する装置の部品上のセンサにより生成されたデータを獲得しうる。また、プロセスデータ収集命令７１０により得られるデータは、センサデータに基づかない診断又は試験手順に対応するデータを含んでよい。例えば、プロセスデータ収集指示７１０は、製造ラインの１つ以上の段階における生物学的治療薬の濃度を示すデータを獲得しうる。いくつかの例では、生物学的治療薬が抗体である場合、生物学的治療薬の濃度の測定は、本明細書中で「力価」といわれる、所与の免疫アッセイ用の抗体のストック溶液の機能的濃度又は希釈因子の決定を含んでよい。特定の実施形態では、プロセスデータ収集命令７１０は、プロセスデータ７２０の少なくとも一部を得るために、１つ以上の製造施設に要求を送信することができる。さらなる実施形態では、グローバル制御システム５０２は、プロセスデータ７２０の部品を周期的に受信し、データをプロセスデータ７２０としてデータ記憶装置７１８に格納することができる。さらに、プロセスデータ収集命令７１０により獲得されたデータは、グローバル制御システム５０２により、周期的に、所定の間隔で、不規則な時間で、又はそれらの組み合わせで、要求及び／又は受信されうる。
プロセスデータ収集命令７１０は、データを効率的に検索しうるスキーマに従って、製造設備から獲得されたデータを記憶することができる。いくつかの例示的な実施例では、プロセスデータ収集命令７１０により獲得されたデータは、データを供給する製造設備に基づいて記憶されうる。さらに、プロセスデータ収集命令７１０により獲得されたデータは、バイオリアクタ、クロマトグラフィーシステム、フィルタ装置、ポンプ装置、温度制御装置、保存容器など、データに関連する各々の装置の種類に基づいてデータを記憶することができる。また、プロセスデータ収集命令７１０により獲得されたデータは、収集されるデータのタイプ、例えば、ｐＨデータ、温度データ、流量データ、生存細胞密度データ、キャパシタンスデータ、体積レベルデータ、重量データに基づいて記憶することができる。さらに、プロセスデータ収集命令７１０により獲得されたデータは、製造ライン内の様々な装置の配置及び／又は製造ラインに含まれる１つ以上の装置がモジュール式クリーンルームに収容されるか否か等、生物学的治療薬を製造する製造ラインの構成に基づいて格納することができる。様々な実施形態では、プロセスデータ収集命令７１０により獲得されたデータは、製造ライン、生物学的治療薬的薬剤の製造に用いられる細胞株、及び／又は生物学的治療薬的薬剤の製造に用いられる試薬により製造される生物学的治療薬に基づいて記憶することができる。
システム制御命令７１２は、プロセッサ７０４により実行可能となり、生物学的治療薬を製造する製造ラインに含まれる機器の部品に対する制御設定を決定することができる。さらに、システム制御命令７１２は、信号又はコマンド等の制御データを生成するためのスケジューリング命令を含むことができ、製造ラインに含まれる機器の部品の制御に用いるために製造施設に送ることができる。特に実施形態では、制御データは、装置の部品が指定された動作を実行するタイミング及び装置の部品に対する修正又は設定を示すことができる。例えば、スケジューリング命令７２４は、灌流システムの流量を示す灌流システムの制御データを生成することができる。スケジューリング命令７２４はまた、灌流システムが流量を行うタイミングを示す制御データを生成することができる。さらなる例では、スケジューリング命令７２４は、バイオリアクタの温度設定、バイオリアクタのｐＨレベル、バイオリアクタの供給速度、又はバイオリアクタの撹拌速度のうちの少なくとも１つを示すバイオリアクタの制御データを生成することができる。
具体的な実施形態では、システム制御命令７１２は、生物学的治療薬を製造する製造ラインに含まれる装置の部分を制御する多数の規則に関して、プロセスデータ７２０を分析することができる。特定の実施形態では、システム制御命令７１２は、１つ以上のポリシー及び／又はルールに関連してプロセスデータ７２０を分析し、生物学的治療薬を製造する製造ラインに含まれる機器の部品の制御設定を決定することができる。ポリシー及び／又はルールは、プロセス変数及び／又は制御変数の各々の値に対応する値の様々な閾値及び／又は範囲を示すことができる。例えば、ポリシー及び／又はルールは、バイオリアクタのｐＨレベルに関連して、緩衝溶液のバイオリアクタへのポンプ設定又は流量のうちの少なくとも１つを示すことができる。さらなる例では、ポリシー及び／又はルールは、バイオリアクタ中の材料の体積、１つ以上の最終生成物の成長速度、バイオリアクタに関連する温度、又はそれらの組み合わせに基づいて、バイオリアクタの撹拌速度を示すことができる。
いくつかの例示的な例では、ポリシー及び／又はルールは、保存容器の異なるボリュームレベルに対応するアクションを示すことができる。例示すると、クロマトグラフィーシステムに連結された保存容器に対応するルールは、保存容器に含まれる物質の第１の体積では、クロマトグラフィーシステムのポンプが停止され、第１の体積より大きい保存容器に含まれる物質の第２の体積では、第３の体積が第２の体積より大きい保存容器内の物質の第３の体積レベルに達するまで、クロマトグラフィーシステムのポンプが低速設定に設定されることを示すことができる。この例示的な例を続けて説明すると、このルールは、保存容器内の第４の体積では、第３の体積レベルに達するまで、クロマトグラフィーシステムのポンプが高速設定に設定され、第５の体積では、第４の体積よりも大きい場合、保存容器内に供給されている材料は、保存容器からドレイン内に向けられることを示すことができる。
さらなる例示的な実施例では、ルールは、第１の保存容器の体積レベルを示すことができ、これは、第１の保存容器内に圧送される材料をトリガーし、第２の保存容器に転用される。例えば、第１の保存容器及び第２の保存容器をクロマトグラフィーシステムに連結することができる。クロマトグラフィーシステムは、流出物を第１の保存庫にポンプで送り込むことができ、システム制御命令７１２は、第１の保存容器内の体積を監視し、制御データをクロマトグラフィーシステムに送るか、又は第１の保存容器内に含まれる物質の体積が閾値レベルであることに応答して流出物を第２の保存容器にポンプで送るためにオペレータに通知を送ることができる。さらなる例示的な実施例では、システム制御命令７１２は、フィルタバンクの部品であるフィルタアセンブリの圧力レベルを監視することができる。システム制御命令７１２は、フィルタアセンブリの圧力レベルが閾値レベルに達したことを判断し、スケジューリング命令７２４に制御データをフィルタアセンブリに送るか、又はオペレータに材料をフィルタアセンブリから閾値圧力未満の圧力を有する他のフィルタアセンブリに向けるように通知させることができる。
システム制御命令７２０はまた、１つ以上のプロセッサ７０４により実行可能であり、生物学的治療薬の製造に製造ラインに含まれる装置の部品に関して利用する制御モジュールを決定することができる。システム制御命令７２０は、装置の部品についてのグローバル制御システム５０２により受信された情報に基づいて、装置の部品の制御を実現するために、制御モジュール７２２又は一組の制御モジュール７２２を決定することができる。様々な実施形態では、システム制御命令７１２は、装置の部品の識別子及び装置の部品の機能を含む装置の部品に関する情報を獲得しうる。この場合、システム制御命令７１２は、グローバル制御システム５０２により受信される識別子及び機能に対応する制御モジュール７２２又は制御モジュール７２２のセットを決定することができる。例示的な実施例では、システム制御命令７１２は、クロマトグラフィーシステムに対応する機器の識別子及び機能を受け取ることができ、システム制御命令７１２は、クロマトグラフィーシステムの制御に対応する制御モジュール７２２のうちの１つ以上を識別し、クロマトグラフィーシステムの制御及び動作のために制御モジュール７２２のうちの１つ以上を実行することができる。
さらなる例示的な実施例では、システム制御命令７１２は、装置の部品の識別子及び／又は機能が変化することを決定し、制御モジュール７２２の異なるセットを識別して、装置の部品の動作を制御することができる。例示のために、システム制御命令７１２は、１つ以上の第１の制御モジュール７２２を識別して、記憶コンテナに関してグローバル制御システム５０２により受信された第１の識別子及び第１の機能に基づいて記憶コンテナの動作を制御することができる。この例に続いて、記憶コンテナは、製造ライン内の異なる場所で利用することができ、又は異なる製造ラインに関して利用することができ、システム制御命令７１２は、記憶コンテナが第２の識別子及び第２の機能に関連することを示す情報を製造施設から入手することができる。次に、システム制御命令７１２は、１つ以上の第２の制御モジュール７２２を利用することを決定して、第２の識別子及び第２の機能に基づいて記憶コンテナの動作を制御することができる。特定の例示的な例では、第１の識別子及び第１の機能は、保存容器がバイオリアクタからの流出物を回収するように動作し、第２の識別子及び第２の機能は、保存容器がクロマトグラフィーシステムからの流出物を回収するように動作することを示すことができる。
製造ラインが多数のモジュール式クリーンルーム内に配置されている場合、システム制御命令７１２は、モジュール式クリーンルーム間の材料の流れに対応する制御信号を生成することができる。例えば、システム制御命令７１２は、１つ以上の保存容器に保存された材料の体積に基づいてモジュール式クリーンルーム間で移される材料の流量を決定し、１つ以上のポンプ装置を作動させて流量を達成するために、製造施設制御システムに信号を送ることができる。様々な実施形態では、信号は、灌流システム、クロマトグラフィーシステム、及び／又は独立型ポンピング装置に送ることができる。
プロセスデータ分析命令７１４は、プロセッサ７０４により実行可能であり、プロセスデータ７２０を分析し、生物学的治療薬を製造する製造ラインの生産性、効率、及び／又は制御に少なくとも閾値の影響を及ぼしうる因子を決定することができる。例示的な例では、製造ラインの生産性及び／又は効率は、製造ラインにより製造される生物学的治療薬の収率に対応しうる。他の例示的な実施例では、製造ラインの生産性及び／又は効率は、製造ラインにより製造される生物学的治療薬に関連する生存細胞密度に対応しうる。さらなる例示的な例では、製造ラインの生産性及び／又は効率は、製造ラインにより製造される生物学的治療薬を含む最終製品の純度に対応しうる。様々な実施形態では、プロセスデータ７２０の第１の部分を用いてモデルを訓練することができ、プロセスデータ７２０の第２の部分を用いてモデルを検証することができる。例示すると、製造ラインに関して第１期間にわたって収集されたプロセスデータ７２０の部品分を用いて、製造ラインの生産性、効率、及び／又は制御に関してモデルを訓練することができ、一方、製造ラインに関して第１期間の後の第２期間にわたって収集されたプロセスデータ７２０の他の部品分を用いて、モデルを検証することができる。
プロセスデータ分析命令７１４は、製造ラインの生産性、効率、及び／又は制御に対する閾値インパクトを少なくとも有する要因の同定に、部分最小二乗技法を行うことができる。プロセスデータ分析命令７１４は、製造ラインの生産性及び／又は効率の予測に用いられうる１つ以上のモデルを生成することができる。プロセスデータ分析命令７１４はまた、製造ラインに含まれる機器の部品の制御に用いられるプロセスデータの値を予測するモデルを生成することができる。モデルは、製造ラインの生産性及び／又は効率に少なくとも閾値量の影響を及ぼす要因に対応する多数の変数を含んでよい。モデルはまた、各変数に関連する係数を含んでよい。係数は、各変数が製造ラインの生産性、効率、及び／又は制御に及ぼす影響の量に対応することができる。特定の実施形態では、モデルは、製造ラインの生産性及び／又は効率に対応するプロセス変数、及びプロセス変数に影響を及ぼすように修正できる制御変数を含んでよい。
モデル実施命令７１６は、プロセッサ７０４により実行可能で、プロセスデータ分析命令７１４により生成されたモデルを実施ことができる。例えば、モデル実施指示７１６は、製造ラインの生産性及び／又は効率に関連するプロセスデータ収集指示７１０により獲得されたプロセスデータ７２０の部品を取得し、製造ラインの生産性及び／又は効率を予測するモデルに関してプロセスデータ７２０の部品を適用することができる。特定の実施形態では、モデルの実施指示７１６は、モデルにより予測される生産性及び／又は効率が、生産性及び／又は効率に関して指定された範囲外である、又は閾値生産性及び／又は効率未満であると判断することができる。この場合、モデル実施指示７１６は、モデルを利用して、製造ラインの生産性及び／又は効率を指定された範囲内又は閾値生産性及び／又は効率以上に移動させるように修正することができる１つ以上の制御変数を決定することができる。モデル実施指示７１６はまた、製造ラインの生産性及び／又は効率に影響を及ぼしうる制御変数の設定を決定することができる。
例示的な実施例では、モデル実施指示７１６は、製造ラインの生存細胞密度が閾値生存細胞密度未満であることを予測することができる。モデル実施指示７１６はまた、バイオリアクタのｐＨが閾値ｐＨレベル未満であること、及びクロマトグラフィーシステムを通る流速が閾値流速より大きいことを決定することができる。この場合、モデル実施指示７１６は、製造ラインの生産性に影響しうる制御変数が、バイオリアクタのブリード速度及び基本緩衝溶液のバイオリアクタへの流量であることを決定するために、モデルを利用することができる。その後、モデル実施指示７１６は、バイオリアクタからの抽気速度を特定の量だけ高め、塩基性緩衝溶液のバイオリアクタへの流れを特定の量だけ高めることにより、製造ラインの生産性及び／又は効率を高めることができると判断することができる。
モデル実施命令７１６はまた、スケジューリング命令７２４と関連して動作して、１つ以上の製造ラインの自動制御のスケジュールを決定することもできる。具体的な実施形態では、モデル実施指示７１６は、製造ラインから獲得されたデータに基づいて、プロセスデータ分析命令７１４により生成されたモデルを実行して、製造ラインに含まれる１つ以上の機器のプロセス変数を予測することができる。また、モデル実施指示７１６は、製造ラインから獲得されたデータに基づいて、モデルを実行して、生産性及び／又は製造ラインの効率測定基準を予測することができる。さらに、モデル実施指示７１６は、プロセス変数及び生産性及び／又は効率の測定値を特定の範囲内にすることが予測される、製造ラインに含まれる装置の部品の設定を決定することができる。その後、スケジューリング命令７２４は、各機器に送信するための制御信号及び制御信号のタイミングを決定して、各機器を制御設定に従って動作させることができる。
動作は、グローバル制御システム５０２により実行されるものとして図６に関して説明されるが、動作の少なくとも一部は、ローカル制御システムにより実行されうる。例えば、モデル実施命令７１６により実行される動作の少なくとも一部は、ローカル制御システムにより実行することができる。例示のために、グローバル制御システム５０２は、生産性、効率、及び／又は制御に関連するモデルを生成することができ、ローカル制御システムは、モデルを実行することができる。さらに、システム制御命令７１２の少なくとも一部は、ローカル制御システムにより実行することができる。
図８及び図９は、生物学的治療薬を製造する製造ラインの生産性、効率、及び制御に関連するモデルを生成及び適用する例示的なプロセスを示し、かつ、図１０は、複数のモジュール式クリーンルームを有する製造施設を用いて生物学的治療薬を製造する例示的なプロセスを示す。これらのプロセス（及び本明細書に記載される各プロセス）は、論理フローグラフとして示され、その各操作は、少なくとも部分的には、ハードウェア、ソフトウェア、又はそれらの組み合わせにおいて実施可能な一連の操作を表す。ソフトウェアのコンテキストでは、操作は、１つ以上のプロセッサにより実行されたときに列挙された操作を実行する、１つ以上のコンピュータ可読記憶媒体に記憶されたコンピュータ実行可能命令を表す。一般に、コンピュータ実行可能命令は、ルーチン、プログラム、オブジェクト、成分、データ構造等を含み、特定の機能を実行し、又は特定の抽象データ型を実施する。演算が記述される順序は、制限して解釈されることを意図するものではなく、記述される演算のいかなる数も、いかなる順序及び／又は並列に組み合わされて、プロセスを実行することができる。
図８は、製造ラインの製造及び／又は効率に関連する値の予測に用いられるモデルを生成する例示的なプロセス８００のフロー図である。８０２では、プロセス８００は、第１の期間にわたり生物学的治療薬用製造ラインからの第１のデータの獲得を含む。データは、生物学的治療薬を製造する複数の施設の動作を制御する包括的制御システムにより獲得しうる。いくつかの実施形態では、製造ラインの設備を多数のモジュール式クリーンルームに配置することができる。さらなる実施形態では、製造ラインの設備は、モジュール式クリーンルームを含まない製造施設の連続空間に配置することができる。
８０４では、プロセス８００は、第１のデータを分析して、製造ラインの生産性及び／又は効率の測定基準に影響を及ぼすプロセス条件を示す上で有意な１つ以上の第１の変数の決定を含んでよい。１つ以上の第１の変数の尺度が生産性及び／又は効率尺度に関する統計的有意性を示す場合、１つ以上の第１の変数は、生産性及び／又は効率尺度に影響を及ぼすプロセス条件を示す上で有意でありうる。様々な実施形態では、１つ以上の第１の変数は、生産性及び／又は効率測定基準に少なくとも閾値量の影響を及ぼすことができる。例示的な実施例では、部分最小二乗法を実行して、１つ以上の第１の変数を決定することができる。いくつかの実施形態では、生産性及び／又は効率の測定基準は、生物学的治療薬の生存細胞密度、力価、収量、及び／又は純度に対応しうる。
８０６では、プロセス８００は、第１のデータを分析して、製造ラインの少なくとも１つの態様を制御して製造メトリックの値を修正する際に有意な１つ以上の第２の変数の決定を含んでよい。特に実施形態では、１つ以上の第２の変数には、１つ以上の第１の変数に対する影響の閾値量があってよい。例示的な実施形態では、部分最小二乗法を実行して、１つ以上の第２の変数を決定することができる。
８０８では、プロセス８００は、少なくとも１つ以上の第１の変数及び１つ以上の第２の変数を利用するモデルの生成を含んでよい。モデルはまた、各々１つ以上の第１の変数及び／又は１つ以上の第２の変数に関連する１つ以上の係数を含んでよい。このようにして、第１の期間で獲得されたデータを用いてモデルを訓練することができる。８１０では、プロセス８００は、第１の期間の後の第２の期間での、生物学的治療薬用製造ラインからの第２のデータの獲得を含んでよく、８１２では、プロセス８００は、第２のデータに基づき、モデルに関して１つ以上の検証操作の実行を含んでよい。特定の実施形態では、１つ以上の検証操作は、第１のデータをモデルに適用して生成された１つ以上の生産性及び／又は効率メトリックの第１の値の、第２のデータをモデルに適用して生成された１つ以上の生産性及び／又は効率メトリックの第２の値との比較を含んでよい。
８１４では、プロセス８００は、モデルの校正が必要かを判断することを含んでよい。モデルの校正が必要でない場合、プロセス８００は、モデルが実行される８１６に進むことができる。図９に関して、モデルの実施例を説明する。モデルの修正が必要な場合、プロセス８００は、モデルが修正される８１８に進むことができる。特に実施形態では、モデルは、第１の値と第２の値が閾値量を超えて異なる場合に修正することができる。さらに、モデルの修正には、モデルに含まれる少なくとも第１の変数又は第２の変数の修正を含んでよい。すなわち、変数は、より多くのデータが分析されるにつれて変化する変数の有意性に基づき、除去するか又はモデルに追加することができる。他の実施形態では、モデルに含まれる少なくとも１つの係数を変更して、モデルを修正することができる。少なくとも１つの係数を修正して、より多くのデータが分析されるにつれて、第１の変数のうちの少なくとも１つ及び／又は第２の変数のうちの少なくとも１つの有意性を変化させることができる。
場合によっては、モデルの修正に用いられるさらなるデータは、第２の期間の間に得られた第２データを含んでよい。
場合によっては、モデルの修正に用いられるさらなるデータは、第２の期間の間に得られた第２データを含んでよい。
図９は、いくつかの実施形態による製造ラインの制御では、製造ラインの製造及び／又は効率に関連する値を予測するために用いられるモデルを行うための例示的なプロセス９００のフロー図である。９０２では、プロセス９００は、生物学的治療薬を製造する製造ラインからのデータの獲得を含んでよい。いくつかの例では、プロセスデータは、製造ラインに含まれる装置の部品のセンサから獲得された情報を含んでよい。さらなる例では、プロセスデータは、製造ラインに含まれる装置の部品により製造された材料について試験を行うことにより獲得されたデータを含んでよい。
９０４では、プロセス９００は、製造ラインの生産性及び／又は効率に関するモデルへのプロセスデータの適用を含んでよい。いくつかの実施形態では、モデルは、図８の例示的なプロセスを用いて作成することができる。プロセスデータをモデルに適用すると、プロセスデータに基づいて１つ以上の生産性及び／又は効率の測定基準を生成できる。
９０６では、プロセス９００は、製造ラインの生産性及び／又は効率に関する１つ以上のメトリックが閾値の範囲外であることの決定を含んでよい。閾値の範囲外にある１つ以上の生産性及び／又は効率の測定基準は、所望の生産性及び／又は効率の測定基準を達成するために、様々な装置の設定を変更する必要があることを示しうる。
９０８では、プロセス９００は、１つ以上のメトリックの変更のために修正する１つ以上のプロセス変数の決定を含んでよい。特定の実施形態では、変更される１つ以上のプロセス変数は、特定のプロセス変数の変更が生産性及び／又は効率の測定基準に及ぼす影響の量に基づくことができる。様々な例では、１つ以上の機械学習技術を実行して、修正すべき１つ以上のプロセス変数を決定することができる。
９１０では、プロセス９００は、１つ以上のプロセス変数の変更のため修正すべき１つ以上の制御変数の決定を含んでよい。例えば、細胞数は、より多くの細胞を製造ラインに加えても改善されるとは限らない。むしろ、攪拌速度、ｐＨ、温度等の他の変数は、細胞数に影響を及ぼす可能性がある。プロセス変数に対応する制御変数は、制御変数への変更がプロセス変数に対して少なくとも閾値影響があることを示す過去のデータの分析に基づいて決定することができる。特定の実施形態では、機械学習技術を用いて、各々のプロセス変数に影響を及ぼす１つ以上の制御変数を決定することができる。
９１２では、プロセス９００は、製造ラインの生産性及び／又は効率用の１つ以上のメトリックの修正のため、１つ以上の装置の部品に送信する制御信号を生成する、１つ以上の装置の部品の動作の変更を含んでよい。様々な実施形態では、制御変数及び／又はプロセス変数の変化量を決定することができ、制御信号は、生産性及び／又は効率の測定基準を変更するプロセス変数の変化をもたらす様々な装置の動作の変化量に対応することができる。
図１０は、複数のモジュール式クリーンルームを有する製造施設を用いて生物学的治療薬を製造するための例示的なプロセス１０００のフロー図である。方法１０００は、１００２では、第１モジュール式クリーンルームに配置されたバイオリアクタへの、少なくとも細胞培養培地、細胞増殖材料及び緩衝溶液の移入を含んでよい。少なくとも１つの保存容器は、第１のモジュール式クリーンルームの外側に配置することができる。様々な例では、緩衝溶液は、第１の保存容器に保存することができ、細胞培養培地は、第２の保存容器に保存することができ、細胞増殖材料は、第３の保存容器に保存することができる。第１のモジュール式クリーンルームは、約１５，０００ｆｔ２～約５０，０００ ｆｔ２の面積であってよい。
さらに、１００４では、方法１０００は、バイオリアクタの少なくとも１の容器における組換え治療用タンパク質を含む無細胞浸透液の製造を含んでよい。組換え治療用タンパク質は、バイオリアクタの少なくとも１つの容器中で製造することができる。バイオリアクタの少なくとも１つの容器の体積は、約２５０Ｌ～約２０００ Ｌであってよい。１つ以上の実施形態では、バイオリアクタは、細胞培養培地１リットル／日当たり約０．５ｇの組換え治療タンパク質から、細胞培養培地１リットル／日当たり約１０ｇの組換え治療タンパク質までの速度で、組換え治療タンパク質の一定量を産生することができる。
１つ以上の実施形態では、無細胞の透過物は、バイオリアクタにより実施される１つ以上の操作により製造することができる。さらなる例では、無細胞の透過物は、バイオリアクタにより実施される１つ以上の操作、又はバイオリアクタに連結された灌流システムにより実施される１つ以上の操作のうちの少なくとも１つにより製造することができる。１つ以上の実施形態では、バイオリアクタからの流出物を灌流システムに移し、無細胞の透過物を含む灌流システムからの流出物を保存容器に移すことができる。様々な例では、無細胞の透過物は、保存容器から温度制御システムに移すことができる。温度制御システムは、いくつかの例示的な例では、熱交換器を含んでよい。
さらに、プロセス１０００は、１００６では、無細胞の透過物の一定量をクロマトグラフィーシステムに移すことを含んでよい。クロマトグラフィーシステムはまた、第１のモジュール式クリーンルーム内に配置することもできる。無細胞の透過物は、無細胞の透過物を保持する保存容器からクロマトグラフィーシステムに移すことができる。さらに、無細胞の透過物をクロマトグラフィーシステムに移す前に、無細胞の透過物の温度を変更することができる温度制御システムから、無細胞の透過物をクロマトグラフィーシステムに移すことができる。クロマトグラフィーシステムは、４～１５サイクルの連続クロマトグラフィーシステムの後にタンパク質分離分画を製造する連続クロマトグラフィーシステムを含んでよい。連続クロマトグラフィーシステムの個々のサイクルは、約３時間～約１２時間の持続時間であってよい。連続クロマトグラフィーシステムは、約８０ｇ／Ｌの樹脂～約１４０ｇ／Ｌの樹脂までのタンパク質単離画分の一定量を製造することができる。１つ以上の実施形態では、クロマトグラフィーシステムは、約４０ｃｍ～約１００ｃｍの直径及び約１０ｃｍ～約４０ｃｍの高さを有する各カラムを有する３～９カラムを含んでよい。
クロマトグラフィーシステムからの流出物は、１つ以上の保存容器に移すことができる。１つ以上の保存容器は、第１のモジュール式クリーンルーム内に配置することができる。１つ以上の例示的な例では、クロマトグラフィーシステムからの流出物は、２つの保存容器の間で交互に流出物の移動を伴う２つの保存容器に移すことができる。例えば、クロマトグラフィーシステムは、第１の期間の間、流出物を第１の保存容器に移すことができる。第１の保存容器の１つ以上のセンサは、第１の保存容器に保存されているクロマトグラフィーシステムからの流出物の体積を測定することができる。さらに、クロマトグラフィーシステムからの流出物の移動速度及びクロマトグラフィーシステムが流出物を第１の保存容器に移動させた時間も測定することができる。
様々な例では、第１の容器により保存されたタンパク質単離画分の体積は、制御システムにより監視することができる。制御システムはまた、クロマトグラフィーシステムからのタンパク質単離物分画の移動速度及びクロマトグラフィーシステムがタンパク質単離物分画を最初の保存容器に移動させた時間を監視することができる。１つ以上の実施形態では、制御システムは、１つ以上の閾値基準が満たされていることを決定することができ、タンパク質分離株画分の第１の保存容器への移送を停止させ、タンパク質分離株画分を第２の保存容器へ移すことができる。１つ以上の例では、制御システムは、第１の保存容器により保存されたタンパク質分離分画の体積が閾値体積に対応することを決定することができる。さらに、制御システムは、クロマトグラフィーシステムから第１の保存容器への流出物の流速に基づいて、タンパク質分離分画が第１の保存容器に移された時間の量が閾値時間に対応することを決定することができる。その後、制御システムは、１つ以上の信号を送って、クロマトグラフィーシステムから第１の保存容器への流出物の流れを停止させ、クロマトグラフィーシステムから第２の保存容器への流出物の流れを開始させることができる。例示のために、制御システムは、クロマトグラフィーシステムからの流出物の流れを指示するバルブに１つ以上の信号を送って、クロマトグラフィーシステムから第１の保存容器への流出物の流れを停止させ、クロマトグラフィーシステムから第２の保存容器への流出物の流れを開始させることができる。さらに、第２の保存容器により保存されたタンパク質単離画分の量に関して閾値条件が満たされた後、クロマトグラフィーシステムから第２の保存容器への流出物の流れを停止させ、その後、クロマトグラフィーシステムからの流出物を第１の保存容器に向けることができる。
工程１０００はまた、１００８では、第１クロマトグラフィーシステムの流出物に関してウイルス不活化による、組換え治療用タンパク質を含むウイルス不活化プールの製造を含み得る。ウイルス不活化プールは、クロマトグラフィーシステムにより製造されたタンパク質単離画分に酸又は界面活性剤を添加することにより製造することができる。酸又は界面活性剤は、第１のモジュール式クリーンルームの外側に配置された１つ以上の保存容器に保存することができる。酸又は界面活性剤は、タンパク質分離株画分に添加することができ、一方、タンパク質分離株画分は、保存容器に保存する。様々な例では、第１のモジュール式クリーンルームに配置されたポンプ装置を用いて、クロマトグラフィーシステムにより製造されたタンパク質単離画分を酸又は界面活性剤で処理して、ウイルス不活化プールを製造することができる。
１０１０では、プロセス１０００は、ウイルス不活化プールの一定量を第２のモジュール式クリーンルームへの移入を含んでよい。ウイルス不活化プールは、第１のモジュール式クリーンルームの外側に配置されたさらなる保存容器にウイルス不活化プールの一定量を移すことにより、第２のモジュール式クリーンルームに移すことができる。様々な例では、さらなる保存容器は、第１のモジュール式クリーンルームのポートに連結することができる。１つ以上の実施形態では、ウイルス不活化プールは、第１のモジュラークリーンルーム内に配置されたさらなるポンプ装置を用いて、第１のモジュラークリーンルームの外側のさらなる保存容器に移すことができる。さらに、ウイルス不活化プールは、第１のモジュール式クリーンルームの外側に配置されたさらなる保存容器に移される前に、第１のモジュール式クリーンルーム内に配置された１つ以上のフィルタ装置を通過させることができる。様々な例では、ウイルス不活化プールの量は、さらなる保存容器を第２のモジュール式クリーンルームのポートに連結することにより、第２のモジュール式クリーンルームに移すことができる。さらなる例では、ウイルス不活化プールの量は、さらなる保存容器の内容物を、第２のモジュール式クリーンルームの外側に配置され、第２のモジュール式クリーンルームのポートに連結された他の保存容器に移すことにより、第２のモジュール式クリーンルームに移すことができる。第２のモジュール式クリーンルームの外側に配置された他の保存容器は、第１のモジュール式クリーンルームからウイルス不活化プールを捕捉するさらなる保存容器の体積より大きい体積であってよい。
プロセス１０００は、１０１２では、第２のモジュール式クリーンルーム内の１つ以上の装置を用いてウイルス不活化プールを精製するために１つ以上の操作を行うことを含んでよい。ウイルス不活化プールは、第２のモジュール式クリーンルームに配置された１つ以上のさらなるクロマトグラフィーシステムを用いて精製することができる。様々な例では、ウイルス不活化プールを精製する第２のモジュール式クリーンルーム内に配置された１つ以上のクロマトグラフィーシステムに用いられる１つ以上の樹脂は、タンパク質単離画分を製造する第１のモジュール式クリーンルーム内に配置されたクロマトグラフィーシステムに用いられる１つ以上の樹脂とは異なってよい。さらに、第２のモジュール式クリーンルームに含まれる１つ以上のクロマトグラフィーシステムは、第１のモジュール式クリーンルームに配置されたクロマトグラフィーシステムにより実施される少なくとも１つのクロマトグラフィー技術とは異なる１つ以上のクロマトグラフィー技術を行うことができる。第２のモジュール式クリーンルーム内に配置された１つ以上のクロマトグラフィーシステムにより実行される精製プロセスは、精製された生成物プールを製造することができる。１つ以上の実施形態では、精製された生成物プールは、ウイルス濾過装置に移すことができる。ウイルス濾過装置は、無ウイルスの透過液を製造することができる。１つ以上の例示的な実施例では、ウイルス濾過装置は、第２のモジュール式クリーンルーム内に配置することができる。
さらなる例では、さらなる精製を行うことができる。例えば、無ウイルスの透過液は、精製されたタンパク質医薬物質の製造に、１つ以上の限外濾過操作又は１つ以上の透析濾過操作のうちの少なくとも１つを行うことができるさらなる濾過装置に移すことができる。様々な例では、さらなる濾過装置は、第３のモジュール式クリーンルーム内に配置することができる。精製した治療用タンパク質医薬物質の量を、多数のバイアルに移すことができる。例示のために、１回以上の充填操作及び／又は１回以上の仕上げ操作を行って、精製されたタンパク質医薬物質の一定量を５バイアル／分の速度で１００バイアルに移すことができる。精製した治療用タンパク質医薬物質をバイアルに充てんすることは、精製した治療用タンパク質医薬物質をバイアルに充てんするための少なくとも１個の装置を用いて自動的に行うことができる。１つ以上の例示的な実施例では、バイアルの数の体積は各々、約２ｍＬ～約４０ｍＬであってよい。
プロセス１０００の実施を用いて製造される生物学的治療薬は、製造施設のモジュール式クリーンルーム内の異なる装置構成を用いて複数の生物学的治療薬を製造することができる製造施設内で行うことができる。例えば、第１の生物学的治療薬の一定量が装置の第１の配置を用いて製造された後、装置の異なる配置を用いて第２の生物学的治療薬の一定量を製造することができる。１つ以上の例では、第１の生物学的治療薬を製造する装置の部品の配置について、１つ以上のモジュール式クリーンルーム内の装置の部品をさらに除去するか、又は場所を変更して、第２の生物学的治療薬の製造に用いられる製造ラインを製造することができる。例示のために、１つ以上の濾過装置を、第１の生物学的治療薬を製造するために用いられる装置の第１の配置について、１つ以上の濾過装置を除去するか、又は場所を変更して、第２の生物学的治療薬を製造することができる。さらに、１つ以上のポンピング装置及び／又は１つ以上の保存容器を、第１の生物学的治療薬の製造に用いられる装置の第１の配置について、付加、除去、又は場所を変更して、第２の生物学的治療薬を製造することができる。様々な例では、第１の生物学的治療薬の製造に用いられるクロマトグラフィーシステムは、第２の生物学的治療薬の製造に用いられなくてよい。さらに、１つ以上の実施形態では、第１の生物学的治療薬を製造しなかったさらなるクロマトグラフィーシステムを用いて、第２の生物学的治療薬を製造することができる。第１の生物学的治療薬の製造に用いられる装置の部品が第２の生物学的治療薬の製造にも用いられる場合、装置の単回使用構成要素は、第１の生物学的治療薬の製造が停止した後、第２の生物学的治療薬の製造が開始される前に、装置の部品から除去され、その後、交換されうる。例えば、一定量の精製された治療用タンパク質医薬物質が製造された後、１つ以上の第１の単回使用成分を、バイオリアクタ、クロマトグラフィーシステム、又はさらなるクロマトグラフィーシステムの少なくとも１つから除去することができる。その後、１つ以上の第１の単回使用成分を１つ以上の第２の単回使用成分に置き換えることができる。その後、バイオリアクタは、さらなる細胞培養培地、さらなる細胞増殖材料、及びさらなる緩衝溶液を、１つ以上の保存容器から得ることができ、バイオリアクタにより製造された最初の組換え治療用タンパク質とは異なるさらなる組換え治療用タンパク質を含むさらなる無細胞の透過物を製造することができる。
さらに、プロセス１０００は、１つ以上のシナリオで実施され、第２のバイオリアクタが生物学的治療薬を製造し、第１のバイオリアクタからの流出物及び第２のバイオリアクタからの流出物に関する操作が同時に行われうる。１つ以上の実施形態では、第２のバイオリアクタは、第１のバイオリアクタと同じモジュール式クリーンルーム内に配置することができる。１つ以上の例では、１つ以上の限外濾過操作又は１つ以上の透析濾過操作のうちの少なくとも１つは、第１のバイオリアクタからの流出物に関連して行うことができ、一方、さらなるウイルス不活化プールの量は、１つ以上のクロマトグラフィーシステムにより精製され、ここで、さらなるウイルス不活化プールは、第２のバイオリアクタの流出物から製造される。様々な例では、限外濾過及び／又は透析濾過は、あるモジュール式クリーンルーム内で行うことができ、一方、ウイルス不活化プールの精製は、他のモジュール式クリーンルーム内で行うことができる。さらに、１つ以上の限外濾過操作又は１つ以上の透析濾過操作のうちの少なくとも１つは、ウイルス濾過装置が、第２のバイオリアクタの流出物から製造されるさらなる精製された生成物プールの一定量を処理する間に、第１のバイオリアクタにより製造される流出物に関して行うことができる。これらのシナリオでは、限外ろ過及び／又は透析ろ過は、あるモジュール式クリーンルームで、ウイルスろ過は他のモジュール式クリーンルームで行うことができる。さらに、１つのモジュール式クリーンルーム内に配置された１つ以上のクロマトグラフィーシステムにより第１のバイオリアクタからの流出物に関して実施されているクロマトグラフィー操作は、他方で、他のモジュール式クリーンルーム内に配置された１つ以上のクロマトグラフィーシステムにより、第２のバイオリアクタからの流出物に関してさらなるクロマトグラフィー操作が実施されてよい。
上記主題は、例示としてのみ提供され、限定するものと解釈されるべきではない。さらに、請求された主題は、本開示のいずれかの部分に記載されたいずれかの又はすべての欠点を解決する実施形態に限定されない。図示及び説明される例示的な構成及び用途に従うことなく、また、以下の特許請求の範囲に記載される本発明の真の精神及び範囲から逸脱せずに、本明細書に記載される主題に対して様々な修正及び変更を行うことができる。
〔実施の例〕
〔実施の例〕
１． 以下の：バイオリアクタシステムの第１の複数の状態を示すデータの第１のセットを取得する工程であって、前記第１のセットは、前記バイオリアクタシステムの複数のセンサのうちの少なくとも１つ、又は前記バイオリアクタシステムの動作中の異なる時点での状態を測定する１つ以上の外部アッセイを介して取得される、データの第１のセットを取得する工程；１つ以上の推論モデリング技術を用いて、前記バイオリアクタシステムを用いて製造される流出物に関連する生産性の測定値に少なくとも閾値の影響を有する１つ以上のプロセス変数の決定に、前記第１のセットを分析する工程であって、前記１つ以上のプロセス変数は、前記流出物の製造に前記バイオリアクタシステムにおいて利用される少なくとも１つの媒体成分に対応する、工程；前記１つ以上の推論モデリング技術を用いて、前記１つ以上のプロセス変数に少なくとも付加的な閾値の影響を有する１つ以上の制御変数の決定に、前記第１のセットを分析する工程；前記１つ以上のプロセス変数及び前記１つ以上の制御変数に対応する変数を含むモデルを生成する工程であって、前記モデルは、前記生産性の測定値を予測する、工程；かつ、第２のセットのデータを取得する工程であって、前記第２のデータセットは、前記バイオリアクタシステムの第２の複数の状態を示し、前記バイオリアクタシステムの前記複数のセンサ又は前記１つ以上の外部アッセイのうちの少なくとも１つを介して得られ、前記第１のデータセットの後に得られ、前記モデルに従って前記第２のデータセットを分析して、前記１つ以上の制御変数のうちの少なくとも１つに対する修正を決定し、前記生産性測定基準を修正する工程；かつ、前記修正に従って前記少なくとも１つの制御変数を修正させる、工程；を含む、方法。
２． 前記バイオリアクタシステムは第１の製造施設に含まれ、さらなるバイオリアクタシステムは第２の製造施設に含まれ、前記第１のデータセットは、さらなるバイオリアクタシステムのさらなる複数の条件を含み、前記第１のデータセットはまた、前記さらなるバイオリアクタシステムの複数のさらなるセンサ、又は前記さらなるバイオリアクタシステムの動作中に異なる時点で条件を測定する１つ以上の外部アッセイのうちの少なくとも１つを介して取得される、１に記載の方法。
３． 前記バイオリアクタシステムが、前記第１の製造施設に含まれる第１の複数のモジュール式クリーンルームのモジュール式クリーンルームに含まれ、前記さらなるバイオリアクタシステムが、前記第２の製造施設に含まれる第２の複数のモジュール式クリーンルームのさらなるモジュール式クリーンルームに含まれる、２に記載の方法。
４． 前記バイオリアクタシステムの第１体積と前記さらなるバイオリアクタシステムの第２体積とが実質的に同一であり；前記バイオリアクタシステムに供給される第１の細胞培地及び前記さらなるバイオリアクタシステムの第２の細胞培地は同一の細胞系を含み；前記バイオリアクタシステムで製造される第１の生物学的治療薬と前記さらなるバイオリアクタシステムで製造される第２の生物学的治療薬とが同一である、２又は３に記載の方法。
５． １つ以上の推論的モデリング技術が部分最小二乗法を含む、１～４のいずれか１つに記載の方法。
６． さらに、生物学的治療薬を製造する製造ラインに含まれる複数の装置の第３の複数の状態を示す第３のデータを取得する工程であって、前記バイオリアクタシステム及びクロマトグラフィーシステムを含み、前記第３のデータセットは、前記複数の装置の複数のセンサ又は前記複数の装置の動作中に異なる時点で状態を測定する１つ以上の外部アッセイのうちの少なくとも１つを介して取得され；前記第３のデータセットを、１つ以上の推論モデリング技術を利用して、前記製造ラインを用いて製造される生物学的治療薬に関連するさらなる生産性の測定値に少なくとも閾値の影響を及ぼす１つ以上のさらなるプロセス変数を決定する工程；前記１つ以上の推論モデリング技術を利用して、前記第３のデータセットを分析して、前記１つ以上のさらなるプロセス変数に少なくともさらなる閾値の影響を与える１つ以上のさらなる制御変数を決定する工程；かつ、前記１つ以上のさらなるプロセス及び前記１つ以上のさらなる制御変数に対応するさらなる変数を含むさらなるモデルを生成する工程；を含む、１～５のいずれか１つに記載の方法であって、ここで、前記モデルはさらなる生産性測定基準を予測する、方法。
７． 生産性メトリクスが生存細胞密度を含み、前記１つ以上のプロセス変数は、装置の部品を通る材料の流量、装置の部品に含まれる材料の温度、または装置の部品に含まれる材料の撹拌速度の少なくとも1つを含む、１～６のいずれか１つに記載の方法。
８． 前記バイオリアクタシステムは灌流システムに連結されている、１～７のいずれか１つに記載の方法。
９． 前記バイオリアクシステムが、組換え治療用タンパク質の製造にバッチ技術を利用する製造ラインの一部である、１～７のいずれか１つに記載の方法。
１０． 生物学的治療薬を製造するための製造施設であって、生物学的治療薬を含む流出物を製造する第１の複数の装置の部品を備える第１のモジュラークリーンルームであって、ここで前記第１の複数の装置の部品はバイオリアクタを含み；前記最終生成物を精製する第２の複数の装置の部品を備える第２のモジュラークリーンルームであって、ここで、第２の複数の装置の部品は、少なくともフィルタ装置を備え；かつ、複数の保存容器、バイオリアクタシステム用の細胞培地を貯蔵する前記複数の保存容器の第１の部品及び第１の複数の装置の部品に含まれる少なくとも１の装置の部分用の緩衝溶液を保存する前記複数の保存容器の第２の部品を備えるステージング領域；を備える、製造施設。
１１． 前記第１の複数の装置の部品は、前記バイオリアクタシステムに連結されたクロマトグラフィーシステムを含み、前記クロマトグラフィーシステムは、前記バイオリアクタシステムで製造された流出物を精製して、精製された最終生成物を製造し；かつ、前記第１の複数の装置の部品は、精製された最終生成物を捕捉する保存容器を含み、かつ、緩衝溶液は、ウイルス不活化プールを製造する保存容器に添加される、１０に記載の製造施設。
１２． 前記バイオリアクタシステムは、第１のスキッド上に配置され、前記第１のスキッドは、第１の複数の通信インタフェースを含み、前記クロマトグラフィーシステムは、第２のスキッド上に配置され、前記第２のスキッドは、前記複数の通信インタフェースの通信インタフェースに結合された第２の複数の通信インタフェースを含む、１１に記載の製造施設。
１３． ドングルが前記記憶容器に連結され、前記ドングルは、識別子及び前記記憶容器に対応する機能を記憶する、１２に記載の製造施設。
１４． ローカル制御システムをさらに備え、前記ローカル制御システムは、前記第１の複数の装置の部品の少なくとも一部分に第１の信号を送信して、前記第１の複数の装置の部品の少なくとも一部分の動作を制御し、かつ、前記第２の複数の装置の部品の少なくとも一部分に第２の信号を送信して、前記第２の複数の装置の部品の少なくとも一部分の動作を制御し、ここで、前記ローカル制御システムは、前記ドングルから前記識別子及び前記機能を受信する、１３に記載の製造設備。
１５． 前記ローカル制御システムが、少なくとも部分的に、前記識別子及び前記機能に基づいて、前記機能に従って前記記憶コンテナの動作を制御するために実行可能な１つ又は複数の制御モジュールを識別する、１４又は１５記載の製造設備。
１６． 前記ローカル制御システムは、グローバル制御システムと電子的に通信し、前記グローバル制御システムは、前記ローカル制御システム及びさらなるローカル制御システムから得られたデータを分析して、前記施設に含まれる製造ラインの生産性に対応する計量値を予測するモデルを生成し、前記さらなるローカル制御システムは、さらなる生物学的治療薬を製造するさらなる施設に配置される、１４記載の製造施設。
１７． 少なくとも１つのさらなるクロマトグラフィーシステムを含む第３のモジュール式クリーンルームをさらに含み、前記さらなるクロマトグラフィーシステムが、前記第１のモジュール式クリーンルームから得られたウイルス不活化プールのウイルス濾過を行う、１０～１５のいずれか１つに記載の製造施設。
１８． 前記フィルタシステムは、前記さらなるクロマトグラフィーシステムから得られた流出物に限外濾過／透析濾過操作を行う、１７に記載の製造施設。
１９． １つ以上の生物学的治療薬剤を製造するためのシステムであって、生物学的治療薬を含む流出物を製造する第１の複数の装置の部品を備える第１のモジュラークリーンルームであって、ここで前記第１の複数の装置の部品はバイオリアクタを含み；前記最終生成物を精製する第２の複数の装置の部品を備える第２のモジュラークリーンルームであって、ここで、第２の複数の装置の部品は、少なくともフィルタ装置を備え；かつ、複数の保存容器、バイオリアクタシステム用の細胞培地を貯蔵する前記複数の保存容器の第１の部品及び第１の複数の装置の部品に含まれる少なくとも１の装置の部分用の緩衝溶液を保存する前記複数の保存容器の第２の部品を備えるステージング領域を含む、システム。
２０． 前記第１の複数の装置が、前記バイオリアクタに連結されたクロマトグラフィーシステムを含み、前記クロマトグラフィーシステムが、前記バイオリアクタによって製造されたバイオリアクタ流出物を精製してタンパク質単離物画分を製造し、前記第１の複数の装置が、前記精製バイオリアクタ流出物を捕捉する保存容器を含み、前記精製バイオリアクタ流出物に酸又は界面活性剤の少なくとも１つを含む溶液を加えてウイルス不活化プールを作製する、１９に記載のシステム。
２１． 前記第２の複数の装置の部品が、少なくとも１つのさらなるクロマトグラフィーシステムを含み、前記少なくとも１つのさらなるクロマトグラフィーシステムが、ウイルス不活化プールに関連して１つ以上のさらなる精製操作を実施して、精製生成物プールを作製する、システム２０。
２２． さらに、前記精製生成物プールに関して１つ以上のウイルス濾過操作を実施してウイルスフリーの透過液を製造するウイルス濾過装置フィルタシステムを含む、２１に記載のシステム。２３． クロマトグラフィーシステムは、各カラムの直径が約４０ｃｍ～約１００ｃｍ、高さが約１０ｃｍ～約４０ｃｍであるカラムが３～９カラムある連続クロマトグラフィーシステムを含み、前記クロマトグラフィーシステムは、クロマトグラフィーシステムの４～１５サイクル以内に、約８０ｇ／Ｌ～約１４０ｇ／Ｌ量のタンパク質分離画分を製造し、ここで、各サイクルの持続時間は約３時間～約１２時間である、２０に記載のシステム。
２４． モジュール式クリーンルームの面積は約１５，０００ ｆｔ２～約５０，０００ ｆｔ２であり；かつ、前記バイオリアクタは、組換え治療用タンパク質を含むバイオリアクタ流出物を製造する、約２５０Ｌ～約２０００Ｌの体積である、少なくとも１つのヴェッセルを含む、２０～２３のいずれか１つに記載のシステム。
２５． さらに、供給材料を前記バイオリアクタに移送し、前記バイオリアクタから流出物を除去する、前記バイオリアクタに連結されている、灌流システムを含む、２０～２４のいずれか１つに記載のシステム。
２６． 1つ以上のプロセッサ；かつ、前記1つ以上の複数のプロセッサによって実行されると、前記1つ以上のプロセッサに以下の：バイオリアクタシステムの第１の複数の状態を示すデータの第１のセットを取得する工程であって、前記第１のセットは、前記バイオリアクタシステムの複数のセンサのうちの少なくとも１つ、又は前記バイオリアクタシステムの動作中の異なる時点での状態を測定する１つ以上の外部アッセイを介して取得される、データの第１のセットを取得する工程；１つ以上の推論モデリング技術を用いて、前記バイオリアクタシステムを用いて製造される流出物に関連する生産性の測定値に少なくとも閾値の影響を有する１つ以上のプロセス変数の決定に、前記第１のセットを分析する工程であって、前記１つ以上のプロセス変数は、前記流出物の製造に前記バイオリアクタシステムにおいて利用される少なくとも１つの媒体成分に対応する、工程；前記１つ以上の推論モデリング技術を用いて、前記１つ以上のプロセス変数に少なくとも付加的な閾値の影響を有する１つ以上の制御変数の決定に、前記第１のセットを分析する工程；前記１つ以上のプロセス変数及び前記１つ以上の制御変数に対応する変数を含むモデルを生成する工程であって、前記モデルは、前記生産性の測定値を予測する、工程；かつ、第２のセットのデータを取得する工程であって、前記第２のデータセットは、前記バイオリアクタシステムの第２の複数の状態を示し、前記バイオリアクタシステムの前記複数のセンサ又は前記１つ以上の外部アッセイのうちの少なくとも１つを介して得られ、前記第１のデータセットの後に得られ、前記モデルに従って前記第２のデータセットを分析して、前記１つ以上の制御変数のうちの少なくとも１つに対する修正を決定し、前記生産性測定基準を修正する工程；かつ、前記修正に従って前記少なくとも１つの制御変数を修正させる、工程；を含む、動作を行わせるコンピュータ読取可能な命令を格納する、1つ以上のコンピュータ読取可能記憶媒体、を含む、１９～２５のいずれか１つに記載のシステム。
２７． 前記製造施設は第１の製造施設であり、前記バイオリアクタは第１のバイオリアクタであり、第２のバイオリアクタは第２の製造施設に含まれ、前記第１のデータセットは、前記第２のバイオリアクタのさらなる複数の条件を含み、前記第１のデータセットの一部は、前記第２のバイオリアクタの複数のさらなるセンサ又は前記第２のバイオリアクタの動作中に異なる時点で条件を測定する１つ以上の外部アッセイのうちの少なくとも１つを介して獲得される、２６に記載のシステム。
２８． 前記1つ以上のプロセッサによって実行されると、前記1つ以上のプロセッサに以下の：さらに、生物学的治療薬を製造する製造ラインに含まれる複数の装置の第３の複数の状態を示す第３のデータを取得する工程であって、前記バイオリアクタシステム及びクロマトグラフィーシステムを含み、前記第３のデータセットは、前記複数の装置の複数のセンサ又は前記複数の装置の動作中に異なる時点で状態を測定する１つ以上の外部アッセイのうちの少なくとも１つを介して取得され；前記第３のデータセットを、１つ以上の推論モデリング技術を利用して、前記製造ラインを用いて製造される生物学的治療薬に関連するさらなる生産性の測定値に少なくとも閾値の影響を及ぼす１つ以上のさらなるプロセス変数を決定する工程；前記１つ以上の推論モデリング技術を利用して、前記第３のデータセットを分析して、前記１つ以上のさらなるプロセス変数に少なくともさらなる閾値の影響を与える１つ以上のさらなる制御変数を決定する工程；かつ、前記１つ以上のさらなるプロセス及び前記１つ以上のさらなる制御変数に対応するさらなる変数を含むさらなるモデルを生成する工程；を含む、さらなる動作を実行させるコンピュータ可読命令を格納したつ以上のさらなるコンピュータ可読記憶媒体を含む、２６又は２７に記載のシステムであって、ここで、前記モデルはさらなる生産性測定基準を予測し、前記生産性メトリクスは、生存細胞密度を含み、さらなる生産性測定基準は精製治療用タンパク質医薬物質の収量を含む、システム。
２９． 前記第１モジュール式クリーンルームは、以下の：バイオリアクターに結合された灌流システム；前記バイオリアクタで製造された組換え治療用タンパク質を含む無細胞透過液を貯蔵する第１保存容器；前記第１保存容器に結合した第１連続クロマトグラフィーシステムであって、タンパク質単離画分を生成する第１連続クロマトグラフィーシステム；前記第１の連続クロマトグラフィーシステムに結合され、第１の量のタンパク質単離画分を貯蔵する第２の保存容器；前記第１の連続クロマトグラフィーシステムに結合され、第２の量のタンパク質単離画分を貯蔵する第３の保存容器；ウイルス不活化されたプールを第４の保存容器に移送する第１のポンプ装置であって、前記ウイルス不活化されたプールは、酸または界面活性剤の少なくとも１つをタンパク質単離画分に添加することによって生成される、第１のポンプ装置；かつ、前記ウイルス不活化プールを、少なくとも１つのフィルタ装置を介して、前記ステージング領域の前記第１モジュール型クリーンルームの外側の第６保存容器に移送する第２ポンプ装置を備え；第２のモジュール式クリーンルームは、以下の：第２のモジュール式クリーンルームの外側に位置する第７の保存容器から第２のクロマトグラフィーシステムにウイルス不活化プールを移送する温度制御装置；ステージング領域の第２のモジュール式容器の外側に位置する第８の保存容器から第２のクロマトグラフィーシステムに量のバッファ緩衝溶液を移送する温度制御装置を含み、第２のクロマトグラフィーシステムは、ウイルス不活化プールを精製する；前記第２のクロマトグラフィーシステムからの流出物を貯蔵する第９の保存容器；第２のクロマトグラフィーシステムからの流出物を精製して精製物プールを生成する第３のクロマトグラフィーシステムであって、前記第３のクロマトグラフィーシステムは、緩衝溶液を保存する第１０の保存容器に結合され、第１０の保存容器は、ステージング領域の第２のモジュール式クリーンルームの外側に配置されている、第３のポンプ装置であって、精製物プールを、第２のモジュール式クリーンルームに配置されたウイルス濾過装置に供給し、ウイルス濾過装置は、ウイルスを含まない透過液を生成する；を備え；かつ第３のモジュール式クリーンルームは、無ウイルスの透過液を保存する第１１の保存容器と、無ウイルスの透過液に対して１つ以上の限外濾過操作又は１つ以上の透析濾過操作の少なくとも１つを行い、精製された治療用タンパク質医薬物質を生成する濾過装置と、複数のバイアルに精製された治療用タンパク質医薬物質を充填する少なくとも１つのバイアル充填装置とを含む、１９に記載のシステム。
３０． １つ以上の生物学的治療薬剤を製造する方法であって、第１のモジュール式クリーンルーム内に配置されたバイオリアクタによって、少なくとも１つの保存容器から細胞培養培地、細胞増殖材料、及び緩衝溶液を得る工程；組換え治療用タンパク質を含む無細胞の透過物を製造する工程であって、前記組換え治療用タンパク質が前記バイオリアクタの少なくとも１つの容器内で製造される工程；前記無細胞の透過物の量をクロマトグラフィーシステムに移す工程；前記クロマトグラフィーシステムの流出物に関してウイルス不活化プロセスを実施して、前記組換え治療用タンパク質を含むウイルス不活化プールを製造する工程；前記ウイルス不活化プールの量を第２のモジュール式クリーンルームに移入する工程；及び前記第２のモジュール式クリーンルーム内の１つ以上の装置を用いて１つ以上の操作を実施し、前記ウイルス不活化プールを精製する工程、を含む方法。
３１． 細胞培養液１リットルあたり約０．５ｇの組換え治療タンパク質を１日あたり約１０ｇの組換え治療タンパク質を１日あたり製造するバイオリアクターからの流出物を灌流システムに移す工程；無細胞透過液を含む灌流システムからの流出物を、少なくとも１つの保存容器に移す工程；かつ、無細胞透過液の量をクロマトグラフィーシステムに移す前に、無細胞透過液の量を温度制御システムに移す工程を含む、３０に記載の方法。
３２． 以下の：クロマトグラフィーシステムからの第１の量の流出物を第１の期間、第１の貯蔵容器に移す工程；閾値期間に対応する第１の期間に基づいて、又は閾値体積に対応する第１の保存容器内の第１の量の流出物の体積に基づいて、クロマトグラフィーシステムからの第２の量の流出物を第２の保存容器に移すと決定する工程；かつ、前記クロマトグラフィーシステムからの流出物の前記第１の保存容器への流入を停止して、前記クロマトグラフィーシステムからの流出物を前記第２の保存容器へ流入させる工程；を含む、３０又は３１に記載の方法。
３３． 前記ウイルス不活化プールを精製する１つ以上の操作が、前記第２のモジュール式クリーンルーム内に配置されたさらなるクロマトグラフィーシステムによって行われ；前記クロマトグラフィーシステムの第１のカラムは、第１の樹脂を含み、前記さらなるクロマトグラフィーシステムの第２のカラムは、前記第１の樹脂とは異なる第２の樹脂を含み；前記ウイルス不活化プールを精製する１つ以上の操作は、精製された生成物プールを製造し；かつ、前記精製された生成物プールを、前記第２のモジュール式クリーンルーム内に配置されたウイルス濾過装置に移して、ウイルスフリーの透過液を製造することを含む、３０～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４． 前記ウイルス不活化プールの量を前記第２のモジュール式クリーンルームに移す工程は、以下の：前記ウイルス不活化プールの量を、前記第１のモジュール式クリーンルームの外側に位置し、前記第１のモジュール式クリーンルームの１つ以上の第１のポートに連結された１つ以上の第１の保存容器に移す工程；かつ、前記ウイルス不活化プールの量を、前記１つ以上の第１の保存容器から１つ以上の第２の保存容器に移す工程であって、前記１つ以上の第２の第２の保存容器は、前記第２のモジュール式クリーンルームの外側に位置し、前記第２のモジュール式クリーンルームの１つ以上の第２のポートに連結され、前記１つ以上の第２の第２のポートは、前記第２のモジュール式クリーンルーム内に位置するさらなるクロマトグラフィーシステムに連結される、３３に記載の方法。
３５． 以下の：第３のモジュール式クリーンルームに含まれるフィルタ装置に、ある量の無ウイルスの透過液を移す工程；前記フィルタ装置によって、１つ以上の限外濾過操作又は１つ以上の透析濾過操作のうちの少なくとも１つを行って、精製された治療用タンパク質医薬物質を製造する工程；かつ、精製された治療用タンパク質医薬物質の量を、１分間に５バイアル～１００バイアルの速度で、バイアルの数に移す工程を含む３３に記載の方法であって、ここで、バイアルの数の体積は各々、約２ｍＬ～約４０ｍＬの容量である、方法。
３６． 前記バイオリアクタは、さらなるバイオリアクタがある製造施設に含まれ、さらなるウイルス不活化プールの量が前記さらなるクロマトグラフィーシステムによって処理されている間、前記１つ以上の限外濾過操作又は前記１つ以上の透析濾過操作のうちの少なくとも１つが実施されて、前記さらなるウイルス不活化プールは、前記さらなるバイオリアクタの流出物から製造される、３５に記載の方法。
３７． 前記バイオリアクタは、さらなるバイオリアクタがある製造施設に含まれ、前記ウイルス濾過装置が前記さらなるバイオリアクタの流出物から製造されるさらなる精製された生成物プールの量を処理する間、前記１つ以上の限外濾過操作又は前記１つ以上の透析濾過操作のうちの少なくとも１つが実施される、３５に記載の方法。
３８． 前記バイオリアクタは、さらなるバイオリアクタがある製造施設に含まれ、１つ以上の第１の操作は、さらなるバイオリアクタによって製造された第１の量の流出物に関して、第１のモジュール式クリーンルーム内に位置する１以上の第１の装置によって実施され、一方、１以上の第２の操作は、バイオリアクタによって製造された流出物の第２の量に関して、第２のモジュール式クリーンルーム内に位置する１以上の第２の装置によって実施され、前記１以上の第１の操作は、クロマトグラフィーシステムによって実施され、前記１以上の第２の操作は、さらなるクロマトグラフィーシステム又はウイルス濾過装置の少なくとも１つによって実施される、３５記載の方法。
３９． 前記さらなるバイオリアクタは、前記第１のモジュール式クリーンルーム内に配置される、３５～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０． 以下の：精製された治療用タンパク質医薬物質の量の製造後、バイオリアクタ、クロマトグラフィーシステム、又はさらなるクロマトグラフィーシステムの少なくとも１つから１つ以上の第１の単回使用成分を除去する工程；１つ以上の第１の単回使用成分を１つ以上の第２の単回使用成分と交換する工程；バイオリアクタによって、１つ以上の保存容器から、さらなる細胞培養培地、さらなる細胞増殖材料、及びさらなる緩衝溶液を獲得する工程；かつ、組換え治療用タンパク質とは異なるさらなる組換え治療用タンパク質を含むさらなる無細胞の透過物を製造する工程；を含む、３５～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１． 精製された治療用タンパク質医薬物質が、第１のモジュール式クリーンルーム、第２のモジュール式クリーンルーム、及び第３のモジュール式クリーンルーム内に配置された第１の複数の装置の第１の製造ラインによって製造され、かつ、この方法は、第１の複数の装置の部品の第１の構成を変更して、第１のモジュール式クリーンルーム、第２のモジュール式クリーンルーム、及び第３のモジュール式クリーンルーム内に配置された第２の複数の装置の部品の第２の構成でる第２の製造ラインを製造する工程であって、第２の複数の装置の部品の第２の配置は、以下の：第１の複数の装置の部品に含まれる装置の一部を、第１のモジュール式クリーンルーム、第２のモジュール式クリーンルーム、又は第３のモジュール式クリーンルームから除去すること；第１の複数の装置の部品の第１のさらなる部品を、第１のモジュール式クリーンルーム、第２のモジュール式クリーンルーム、又は第３のモジュール式クリーンルーム内の第１のモジュール式クリーンルーム内の第１の装置の複数の部品に追加すること；又は、第1の複数の装置の部品に含まれる第2のさらなる機器の位置を変更すること；により製造される、３５～３９のいずれか１項に記載の方法。
Claims (23)
- １つ以上の生物学的治療薬を製造するシステムであって、以下の：
１の生物学的治療薬を含む流出物を製造する第１の複数の装置を備える、第１のモジュール式クリーンルームであって、前記第１の複数の装置はバイオリアクタを含む；
第１の複数の装置により製造された前記流出物を精製する第２の複数の装置を備える、第２のモジュール式クリーンルームであって、前記第２の複数の装置は、少なくともフィルタシステムを備える；かつ、
複数の保存容器を備えるステージング領域であって、前記バイオリアクタ用の細胞培地を保存する前記複数の保存容器の第１の部分及び前記第１の複数の装置に含まれる少なくとも１つの装置用及び前記第２の複数の装置に含まれる少なくとも１つの装置用の緩衝溶液を保存する前記複数の保存容器の第２の部分；
を含む製造施設を含む、システム。 - 前記第１の複数の装置は、前記バイオリアクタに連結されたクロマトグラフィーシステムを含み、前記クロマトグラフィーシステムは、前記バイオリアクタにより製造されたバイオリアクタ流出物を精製して、タンパク質単離画分を製造する；及び
前記第１の複数の装置は、前記精製されたバイオリアクタ流出物を捕捉する保存容器を備え、かつ、少なくとも１つの酸又は界面活性剤を含む溶液を前記精製されたバイオリアクタ流出物に添加してウイルス不活化プールを製造する；
請求項１に記載のシステム。 - 前記第２の複数の装置は、少なくとも１つのさらなるクロマトグラフィーシステムを含み、前記少なくとも１つのさらなるクロマトグラフィーシステムは、ウイルス不活化プールに関して１つ以上のさらなる精製操作を行い、精製生成物プールを製造する、請求項２に記載のシステム。
- さらに、前記精製生成物プールに関して１つ以上のウイルス濾過操作を実施して無ウイルスの透過液を製造するウイルス濾過装置フィルタシステムを含む、請求項３に記載のシステム。
- 前記クロマトグラフィーシステムは、各々が直径約４０ｃｍ～約１００ｃｍ、高さ約１０ｃｍ～約４０ｃｍである、３～９個のカラムの連続クロマトグラフィーシステムを含み；かつ、
前記クロマトグラフィーシステムは、前記クロマトグラフィーシステムの４～１５サイクル以内で、約８０ｇ／Ｌの樹脂～約１４０ｇ／Ｌの樹脂の一定量のタンパク質単離画分を製造し、ここで、各サイクルの持続時間は約３時間～約１２時間である、
請求項２に記載のシステム。 - 前記モジュール式クリーンルームの面積は約１５，０００ ｆｔ２～約５０，０００ ｆｔ２であり；かつ、
前記バイオリアクタは、組換え治療用タンパク質を含むバイオリアクタ流出物を製造するための、約２５０Ｌ～約２０００Ｌの体積である、少なくとも１つのヴェッセルを含む、請求項２～５のいずれか一項に記載のシステム。 - さらに、供給材料を前記バイオリアクタに移送し、前記バイオリアクタから流出物を除去する、前記バイオリアクタに連結されている、灌流システムを含む、請求項２～６のいずれか一項に記載のシステム。
- 請求項１～７のいずれか一項に記載のシステムであって、以下の：
１つ以上のプロセッサ；かつ
１つ以上の複数のコンピュータ可読記憶媒体であって、前記１つ以上のプロセッサにより実行されると、前記１つ以上のプロセッサに以下の：
前記バイオリアクタの第１の複数の状態を示す第１のデータセットを獲得することであって、前記第１のデータセットは、前記バイオリアクタの複数のセンサのうちの少なくとも１つのセンサ、又は前記バイオリアクタの作動中の異なる時点における状態を測定する１つ以上の外部アッセイを介して得られ；
前記第１のデータセットを分析して、１つ以上の推論的モデル化技術を用いて、前記バイオリアクタ流出物に関する生産性の測定基準に少なくとも第１の閾値の影響を及ぼす１つ以上のプロセス変数を決定すること；
前記第１のデータセットを分析して、１つ以上の推論的モデル化技術を用いて、少なくとも１つ以上のプロセス変数に第２の閾値の影響を及ぼす１つ以上の制御変数を決定すること；
前記１つ以上のプロセス変数及び前記１つ以上の制御変数に対応する変数を含むモデルを製造することであって、ここで前記モデルは生産性の測定基準を予測し；
前記バイオリアクタの第２の複数の状態を示す第２のデータセットを取得することであって、前記第２のデータセットは、前記バイオリアクタの複数のセンサ、又は１つ以上の外部アッセイの少なくとも１つを介して取得され、かつ、前記第１のデータセットの後に取得され；
前記モデルに従って前記第２のデータセットを分析し、１つ以上の制御変数の少なくとも１つの制御変数に対する修正を決定して、前記生産性測定基準を修正すること；かつ
前記修正に従い、少なくとも１つの制御変数を修正させること；
という動作を実行させるコンピュータ可読命令を記憶する１つ以上の複数のコンピュータ可読記憶媒体；
を含む、システム。 - 請求項８に記載のシステムであって、
前記製造施設は第１の製造施設であり、前記バイオリアクタは第１のバイオリアクタであり；
第２のバイオリアクタは、第２の製造施設に含まれ；かつ
前記第１のデータセットは、前記第２のバイオリアクタのさらなる複数の条件を含み、前記第１のデータセットの一部は、前記第２のバイオリアクタの複数のさらなるセンサ、又は第２のバイオリアクタの動作中の異なる時点における条件を測定する１つ以上の外部アッセイのうちの少なくとも１つを介して得られる、システム。 - １つ以上のさらなるコンピュータ可読記憶媒体を含む、請求項８又は９のいずれか一項に記載のシステムであって、前記１つ以上のプロセッサにより実行されると、前記１つ以上のさらなるコンピュータ可読記憶媒体は、以下の：
精製された治療用タンパク質医薬物質を製造する製造ラインの第３の複数の状態を示す第３のデータセットを得ることであって、前記製造ラインは、第１の複数の装置の部品及び第２の複数の装置の部品を含み、前記第３のデータセットは、前記製造ラインの複数のさらなるセンサのうちの少なくとも１つ、又は前記製造ラインの動作中の異なる時点における状態を測定する１つ以上の外部アッセイのうちの少なくとも１つを介して得られる、第３の複数の状態を示す第３のデータセットを得ること；
前記第３のデータセットを分析して、１つ以上の推論的モデル化技術を用いて、前記製造ラインを用いて製造された前記精製された治療用タンパク質医薬物質に関するさらなる生産性測定値に少なくとも第１のさらなる閾値の影響を及ぼす１つ以上のさらなるプロセス変数を決定すること；
前記第３のデータセットを分析して、１つ以上の推論的モデル化技術を用いて、少なくとも１つ以上のさらなるプロセス変数に第２のさらなる閾値の影響を及ぼす１つ以上のさらなる制御変数を決定すること；かつ、
前記１つ以上のさらなるプロセス変数及び前記１つ以上のさらなる制御変数に対応するさらなる変数を含むさらなるモデルを生成することであって、ここで前記モデルはさらなる生産性の測定基準を予測し、前記生産性の測定基準は生存細胞密度を含み、さらなる生産性の測定基準は前記精製された治療用タンパク質医薬物質の収量を含む；
さらなる操作を実行させるコンピュータ可読命令を記憶する１つ以上のさらなるコンピュータ可読記憶媒体。 - 請求項１に記載のシステムであって、ここで：
前記第１のモジュール式クリーンルームは、以下の：
前記バイオリアクタに連結された灌流システム；
前記バイオリアクタにより製造された組換え治療用タンパク質を含む無細胞の透過物を保存する第１の保存容器；
第１の保存容器に連結された、タンパク質単離画分を製造する、第１の連続クロマトグラフィーシステム；
第１の連続クロマトグラフィーシステムに連結された、第１の量のタンパク質単離画分を保存する、第２の保存容器；
第１の連続クロマトグラフィーシステムに連結された、第２の量のタンパク質単離画分を保存する、第３の保存容器；
少なくとも１つの酸又は界面活性剤をタンパク質単離画分に加えて、ウイルス不活化プールを第４の保存容器に移す第１のポンプ装置；かつ、
少なくとも１つのフィルタ装置を介してステージング領域内の前記第１のモジュール式クリーンルームの外側に配置された第６の保存容器にウイルス不活化プールを移す、第２のポンプ装置；
を含み、
前記第２のモジュール式クリーンルームは、以下の：
前記ウイルス不活化プールを第２のモジュール式クリーンルームの外側にある第７の保存容器から第２のクロマトグラフィーシステムに移し、ある量の緩衝溶液を前記ステージング領域内の前記第２のモジュール式容器の外側にある第８の保存容器から前記第２のクロマトグラフィーシステムに移す、温度制御ユニットであって、前記第２のクロマトグラフィーシステムはウイルス不活化プールを精製し；
前記第２のクロマトグラフィーシステムからの流出物を保存する第９の保存容器；
前記第２のクロマトグラフィーシステムからの流出物を精製し、精製された生成物プールを製造する、ステージング領域内の前記第２のモジュール式クリーンルームの外側に位置する、緩衝溶液を保存する第１０の保存容器に連結された第３のクロマトグラフィーシステム；かつ、
前記精製された生成物プールを、前記第２のモジュール式クリーンルーム内に設置された、無ウイルスの透過液を製造するウイルス濾過装置に供給する第３のポンプ装置、
を含み、かつ、
前記第３のモジュール式クリーンルームは、以下の：
無ウイルスの透過液を保存する第１１の保存容器；
無ウイルスの透過液に関して、１回以上の限外濾過操作又は１回以上の透析濾過操作を行い、精製された治療用タンパク質医薬物質を製造する、フィルタ装置；かつ、
複数のバイアルに、前記精製された治療用タンパク質医薬物質を充填する、少なくとも１つのバイアル充填装置を含む、システム。 - １つ以上の生物学的治療薬を製造する方法であって、以下の：
第１のモジュール式クリーンルーム内に配置されたバイオリアクタにより、細胞培養培地、細胞増殖材料、及び緩衝溶液を少なくとも１つの保存容器から得る工程；
組換え治療用タンパク質を含む無細胞の透過物を製造する工程であって、ここで、前記組換え治療用タンパク質は、前記バイオリアクタの少なくとも１つのヴェッセル内で製造され；
一定量の前記無細胞の透過物をクロマトグラフィーシステムに移す工程；
クロマトグラフィーシステムの流出物に関するウイルス不活化プロセスを行い、組換え治療用タンパク質を含むウイルス不活化プールを製造する工程；
一定量の前記ウイルス不活化プールを第２のモジュール式クリーンルームに移す工程；かつ、
前記第２のモジュール式クリーンルーム内の１つ以上の装置を用いて、前記ウイルス不活化プールを精製するための、１つ以上の操作を行う工程；
を含む、方法。 - 請求項１２に記載の方法であって、以下の：
流出物を前記バイオリアクタからの灌流システムに移す工程であって、前記バイオリアクタは、細胞培養培地１リットル当たり１日当たり約０．５ｇの組換え治療用タンパク質から、細胞培養培地１リットル当たり１日当たり約１０ｇの組換え治療用タンパク質を産生する；
前記灌流システムからの流出物を少なくとも１つの保存容器に移す工程であって、前記灌流システムからの流出物は無細胞の透過物を含む；かつ、
一定量の無細胞の透過物を、クロマトグラフィーシステムに移す前に、温度制御システムに移す、工程；
を含む、方法。 - 請求項１２又は１３に記載の方法であって、以下の：
第１の量の流出物を第１の期間に前記クロマトグラフィーシステムからの第１の保存容器に移す工程；
前記クロマトグラフィーシステムからの第２の量の流出物は、閾値期間に対応する前記第１の期間に基づいて、又は閾値体積に対応する前記第１の保存容器中の前記第１の量の流出物の体積に基づいて、第２の保存容器に移されるように決定する工程；
前記流出物の、前記クロマトグラフィーシステムから前記第１の保存容器への流入を止める工程；
前記流出物を、前記クロマトグラフィーシステムから前記第２の保存容器への流入させる工程；
を含む、方法。 - 請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法であって、ここで、以下の：
前記ウイルス不活化プールを精製する１つ以上の操作は、前記第２のモジュール式クリーンルーム内に配置されたさらなるクロマトグラフィーシステムにより行われ；
前記クロマトグラフィーシステムの第１のカラムは、第１の樹脂を含み、前記さらなるクロマトグラフィーシステムの第２のカラムは、第１の樹脂と異なる第２の樹脂を含み；
前記ウイルス不活化プールを精製する１つ以上の操作により、精製された生成物プールが製造され；かつ、
前記方法は、前記精製された生成物プールを前記第２のモジュール式クリーンルームに設置されたウイルス濾過装置に移し、無ウイルスの透過液を製造する；
方法。 - 前記一定量の前記ウイルス不活化プールを前記第２のモジュール式クリーンルームに移す工程は、以下の：
前記一定量のウイルス不活化プールを、前記第１のモジュール式クリーンルームの外側に配置され、かつ、前記第１のモジュール式クリーンルームの１つ以上の第１のポートに連結された、１つ以上の前記第１の保存容器に移す工程；かつ、
前記一定量のウイルス不活化プールを、前記１つ以上の第１の保存容器から前記１つ以上の第２の保存容器に移す工程であって、前記１つ以上の第２の保存容器は、前記第２のモジュール式クリーンルームの外側に位置し、かつ、前記第２のモジュール式クリーンルームの１つ以上の第２のポートに連結され、ここで、前記１つ以上の第２のポートは、前記第２のモジュール式クリーンルーム内に位置するさらなるクロマトグラフィーシステムに連結される；
を含む、請求項１５に記載の方法。 - 請求項１５記載の方法であって、以下の：
無ウイルスの透過液を、第三のモジュール式クリーンルームに含まれるフィルタ装置へ移す工程；
フィルタ装置により、１つ以上の限外濾過操作又は１つ以上の透析濾過操作のうちの少なくとも１つを行い、精製された治療用タンパク質医薬物質を製造する工程；かつ、
一定量の前記精製された治療用タンパク質医薬物質を、１分間に５バイアル～１００バイアルの速度で、体積が約２ｍＬ～約４０ｍＬのバイアル数に移す工程；
を含む、方法。 - 前記バイオリアクタは、１のさらなるバイオリアクタを備える製造施設に含まれ、かつ、前記方法は以下の：
１つ以上の限外濾過操作又は１つ以上の透析濾過操作のうちの少なくとも１つを行う一方で、さらなるウイルス不活化プールの量は、さらなるクロマトグラフィーシステムにより処理され、ここで、前記さらなるウイルス不活化プールは、前記さらなるバイオリアクタの流出物から製造される工程；
を含む、請求項１７に記載の方法。 - 前記バイオリアクタは、１のさらなるバイオリアクタを備える製造施設に含まれ、かつ、前記方法は以下の：
１つ以上の限外濾過操作又は１つ以上の透析濾過操作のうちの少なくとも１つを行う間に、前記ウイルス濾過装置は、前記さらなるバイオリアクタの流出物から製造される一定量のさらなる精製された生成物プールを処理する工程；
を含む、請求項１７に記載の方法。 - 請求項１７記載の方法であって、ここで：
前記バイオリアクタは、さらなるバイオリアクタを備える製造施設に含まれ；
１つ以上の第１の操作が、前記さらなるバイオリアクタにより製造された第１の量の流出物に関して、前記第１のモジュール式クリーンルーム内に配置された１つ以上の第１の装置で行われる間、１つ以上の第２の操作が、前記さらなるバイオリアクタにより製造された第２の量の流出物に関して、前記第２のモジュール式クリーンルーム内に配置された１つ以上の第２の装置で行われ；かつ、
前記１つ以上の第１の操作が前記クロマトグラフィーシステムにより行われ、かつ、前記１つ以上の第２の操作が前記さらなるクロマトグラフィーシステム又は前記ウイルス濾過装置の少なくとも１つにより行われる；
方法。 - 前記さらなるバイオリアクタは、前記第１のモジュール式クリーンルーム内に配置される、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１７～２１のいずれか一項に記載の方法であって、以下の：
一定量の精製された治療用タンパク質医薬物質が製造された後、前記バイオリアクタ、前記クロマトグラフィーシステム、又は前記さらなるクロマトグラフィーシステムの少なくとも１つから１つ以上の第１の単回使用成分を除去する工程；
前記１つ以上の第１の単回使用成分を１つ以上の第２の単回使用成分と交換する工程；
前記バイオリアクタにより、１つ以上の保存容器からさらなる細胞培養培地、さらなる細胞増殖材料、及びさらなる緩衝溶液を得る工程；かつ、
前記組換え治療用タンパク質とは異なるさらなる組換え治療用タンパク質を含むさらなる無細胞の透過物を産生する工程；
を、含む方法。 - 前記精製された治療用タンパク質医薬物質が、前記第１のモジュール式クリーンルーム、前記第２のモジュール式クリーンルーム、及び前記第３のモジュール式クリーンルーム内に配置された第１の複数の装置の第１の配置を備える第１の製造ラインにより製造され、かつ、前記方法は、以下の：
前記第１の複数の装置の前記第１の配置の構成を修正して、前記第１のモジュール式クリーンルーム、前記第２のモジュール式クリーンルーム、及び前記第３のモジュール式クリーンルーム内に配置された第２の複数の装置の第２の配置の構成がある第２の製造ラインを製造し、ここで、前記第２の複数の装置の前記第２の配置の構成は、以下の：
前記第１のモジュール式クリーンルーム、前記第２のモジュール式クリーンルーム、又は前記第３のモジュール式クリーンルームから前記第１の複数の機器に含まれる機器の一部を除去すること、を含み；
前記第１のモジュール式クリーンルーム、前記第２のモジュール式クリーンルーム、又は前記第３のモジュール式クリーンルーム内の前記第１の複数の機器に第１のさらなる機器を追加すること、又は、
前記第１の複数の装置に含まれる第２のさらなる装置の位置を変えること；
を含む、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の方法。
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