JP2023516730A - Ｔｒｍｐ８アンタゴニストとしての複素環式誘導体 - Google Patents

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Abstract

開示されるのは、皮膚および粘膜に対して冷却効果を達成するための、式（Ｉ）により定義される、ＴＲＰＭ８モジュレーターである。

Description

技術分野
本発明は、ＴＲＰＭ８イオンチャネルを活性化することが可能な具体的なクラスの化合物に関する。さらには、冷たさの感覚（sensation of coldness）を誘導するための該化合物の使用に、およびこれらの化合物を含む消費者製品に関する。
背景
ＴＲＰＭ８（一過性受容器電位チャネル（transient receptor potential）メラスタチンメンバー８、またＴｒｐ－ｐ８あるいはＭＣＲ１としても知られている）は、害のない冷温（cool）によって活性化され、よって温度センサとして重要な役割を果たす。前記チャネルは、種々の組織（ヒトの皮膚および粘膜（口腔粘膜、咽喉の粘膜、および鼻粘膜など）、男性（オス）の（male）尿生殖路、肺上皮細胞、ならびに動脈の筋細胞など）に幅広く分布している。これらは、多重モードの（polymodal）開閉機構を呈するＣａ２＋透過性の非選択的カチオンチャネルであって、害のない冷温～低温（cold temperature）、膜の脱分極、ならびに冷却剤（cooling agent）として知られている分子（天然化合物および合成化合物を包含する）によって活性化される。前記受容器は、冷受容器として数多の刊行物に２００２年初めて記載された。
本発明は、具体的なクラスの化合物が、in-vitroおよびin-vivoでのＴＲＰＭ８受容器との接触に至ったとき、冷却応答を推進するのに使用され得るという知見に基づく。
冷感（cooling sensation）を提供する化合物は長い間、新鮮味および清潔感の結び付きをもたらすために、フレーバー／フレグランス産業において重要な役割を果たしてきた。冷却化合物（Cooling compound）は、食材、タバコ製品、飲料、歯磨き剤（dentifrice）、洗口剤、歯磨き粉（toothpaste）、および化粧品（toiletry）などの様々な製品において幅広く使用されている。提供される冷感は、消費者製品への訴求力および受容性に寄与した。とりわけ、歯磨き剤および洗口剤などのオーラルケア製品は、口臭消臭（breath freshening）効果と口に爽快で冷たく新鮮な感じ（clean, cool, fresh feeling）とを提供するところ、冷却材（coolant）とともに製剤化される。
冷感を提供する多数の化合物が記載されてきた。天然に存在する最も周知の化合物は、メントール、とりわけＬ－メントールである。冷感を提供する合成化合物の中でも、多くはメントールの誘導体であるか、またはメントールと構造的に関係があるものであって、カルボキサミド、ケタール、エステル、エーテル、およびアルコールを包含する官能基で誘導体化されている。
本出願人は、驚くべきことに、これまでに知られていたＴＲＰＭ８モジュレーターとは構造上の点で有意に相違する新しいクラスの化学化合物を見出した。このクラスの化学化合物は、本明細書にさらに記載されるとおり、極めて低い濃度にてヒトの皮膚および／または粘膜上に長続きする冷却を提供し得ることが驚くべきことに見出された。
概要
第１の側面において、一過性受容体電位メラスタチンメンバー８（ＴＲＰＭ８）をモジュレート（in-vitroおよびin-vivoモジュレーション）する方法であって、受容体を、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、前記方法を提供する
Figure 2023516730000002
式中、
環Ａは、フェニル環、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）およびＣ１－Ｃ６アルキルオキシ（例としてメトキシ、エトキシ、プロポキシ）から選択され、
Ｒ２は、環Ａの位置３、４または５に接続し、かつ水素、ハロゲン（例としてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソプロピル）、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ（例としてメトキシ、エトキシ）、およびＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル（例としてＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例としてビニル）、ＯＨ、および＝Ｏから選択され、およびＲ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例としてビニル）、およびＯＨから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であるか、または
Ｒ３およびＲ１は、それらが付着している炭素原子と一緒に六員環系を形成し（すなわちＲ３およびＲ１は、二価の残基－ＣＨ２－ＣＨ２－であり）、およびＲ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソブチル）から選択され、
Ｒ６は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソブチル）から選択され、
ｍは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、
Ｗは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞Ｃ＝Ｏ、－ＣＨ＝、および＞ＮＲ１３から選択され、ここでＲ１３は、水素およびＣ１－Ｃ３アルキル（例としてメチル、またはイソプロピル）から選択され；
Ｖは、＞ＣＨ－、および＞Ｎ－から選択され、
Ｚは、－Ｏ－、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＣＨＲ１２、＞ＮＲ１２から選択され、ここでＲ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｙは、環Ａの位置２または３に接続し、かつＣ４－Ｃ６アルキル（例としてイソ－ブチル）、
Figure 2023516730000003
から選択され、
式中、
環Ｂは、フェニル、チオフェン、フラン、またはピリジン環を表し、
Ｒ１１は、ＣＮ、ハロゲン（例としてＦ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル（例としてメチル、またはエチル）、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ（例としてメトキシまたはエトキシ）、Ｃ２－Ｃ３アルケニル（例としてビニル、またはアリル）、およびＯＨから選択され、およびｎは、０～５（１、２、および３を含む）の整数であり、ただしｎ＞１である場合、Ｒ１１は、同じかまたは異なっていることができ、および
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞ＣＨ－ＣＨ３、＞ＣＨ＝ＣＨ２、＞Ｃ＝Ｏ、および＞ＣＨＯＨから選択される。
第２の側面に従って、ヒトまたは動物を、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、ヒトまたは動物において冷感を誘導する方法が提供される。
第３の側面において、式（Ｉ）によって定義されるとおりの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、消費者製品、とりわけヒトの皮膚および／または粘膜と接触させられる消費者製品が提供される。
第４の側面において、清涼感（cool sensation）を含む組成物が提供されるが、ここで組成物は、式（Ｉ）で表される少なくとも１の化合物、その塩または溶媒和物と、さらなる冷却化合物とを含む。
第５の側面において、式（Ｉ）によって定義されるとおりの１以上の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
第６の側面において、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の規定された側面のいずれか具体的な１以上に関して提供される詳細、例、および選好（preferences）は、本明細書にさらに記載され、本発明のすべての側面に対し等しく適用されるであろう。本明細書に記載の態様、例、および選好の、それらすべての実行可能なバリエーションにおけるいずれの組み合わせも、本明細書に別様に指し示されない限り、または別様に文脈によって明確に矛盾していない限り、本発明によって包含される。
詳細な説明
本発明は、これまでに知られていたＴＲＰＭ８モジュレーターとは構造上の点で有意に相違する新しいクラスの化学化合物が、ＴＲＰＭ８イオンチャネルを活性化することが可能であって、低温感受性ニューロン中へのＣａ２＋流入に至るという驚くべき知見に、少なくとも一部基づく。結果として産生される電気シグナルは、結局は冷たさの感覚として感知される。本出願人は、驚くべきことに、このクラスの化学化合物が、本明細書にさらに記載されるとおり、極めて低い濃度にてヒトの皮膚および／または粘膜上に長続きする冷却を提供し得ることを驚くべきことに見出した。
式（Ｉ）により本明細書で以下に定義されるとおりの化合物（式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）は、「ＴＲＰＭ８アゴニスト」であり、これらがＴＲＰＭ８チャネルの細胞Ｃａ２＋イオン透過性に対するアゴニスト作用を有することを意味する。結果的に、「ＴＲＰＭ８アゴニスト」とは、ＴＲＰＭ８受容器との接触に至ったとき、例として、Klein et al.,(Chem.Senses 36:649-658,2011)によって記載されるとおりのＦＬＩＰＲ方法（これはまた、実験パートにおいてもより詳細に記載される）を使用し背景に対して蛍光の増大をもたらす、いずれの化合物も意味する。
よって、第１の側面において、一過性受容体電位メラスタチンメンバー８（ＴＲＰＭ８）をモジュレート（in-vitroおよびin-vivoモジュレーション）する方法であって、受容体を、式（Ｉ）で表される化合物、その塩または溶媒和物と接触させることを含む、前記方法を提供する
Figure 2023516730000004
式中、
環Ａは、フェニル環、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環を表し；
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）およびＣ１－Ｃ６アルキルオキシ（例としてメトキシ、エトキシ、プロポキシ）から選択され、
Ｒ２は、環Ａの位置３、４または５に接続し、かつ水素、ハロゲン（例としてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソプロピル）、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ（例としてメトキシ、エトキシ）、およびＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル（例としてＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例としてビニル）、ＯＨ、および＝Ｏから選択され、およびＲ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例としてビニル）、およびＯＨから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であるか、または
Ｒ３およびＲ１は、それらが付着している炭素原子と一緒に六員環系を形成し（すなわちＲ３およびＲ１は、二価の残基－ＣＨ２－ＣＨ２－であり）、およびＲ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソブチル）から選択され、
Ｒ６は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソブチル）から選択され、
ｍは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、
Ｗは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞Ｃ＝Ｏ、－ＣＨ＝、および＞ＮＲ１３から選択され、ここでＲ１３は、水素およびＣ１－Ｃ３アルキル（例としてメチル、またはイソプロピル）から選択され；
Ｖは、＞ＣＨ－、および＞Ｎ－から選択され、
Ｚは、－Ｏ－、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＣＨＲ１２、＞ＮＲ１２から選択され、ここでＲ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｙは、環Ａの位置２または３に接続し、かつＣ４－Ｃ６アルキル（例としてイソ－ブチル）、
Figure 2023516730000005
から選択され、
式中、
環Ｂは、フェニル、チオフェン、フラン、またはピリジン環を表し、
Ｒ１１は、ＣＮ、ハロゲン（例としてＦ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル（例としてメチル、またはエチル）、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ（例としてメトキシまたはエトキシ）、Ｃ２－Ｃ３アルケニル（例としてビニル、またはアリル）、およびＯＨから選択され、およびｎは、０～５（１、２、および３を含む）の整数であり、ただしｎ＞１である場合、Ｒ１１は、同じかまたは異なっていることができ、および
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞ＣＨ－ＣＨ３、＞ＣＨ＝ＣＨ２、＞Ｃ＝Ｏ、および＞ＣＨＯＨから選択される。
さらに、非限定例は、Ｒ１１が、ＣＮ、ハロゲン（例としてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、およびメチルから選択される、式（Ｉ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１－Ｃ３アルキル（エチルを含む）、およびＲ２が、メチル、エチルおよびハロゲン（例としてＣｌ）から選択される、式（Ｉ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ３が、Ｈ、メチル、－ＯＨおよび＝Ｏから選択され、およびＲ４が、水素およびメチルから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素である、式（Ｉ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１－Ｃ３アルキル（エチルを含む）から選択され、Ｒ２が、メチル、エチルおよびＣｌから選択され、Ｒ３は、Ｈ、メチル、－ＯＨおよび＝Ｏから選択され、およびＲ４が、水素およびメチルから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素である、式（Ｉ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ５およびＲ６が、水素およびメチルから選択され、例としてＲ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは水素であるか、またはＲ５＝Ｒ６は、水素である、式（Ｉ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１－Ｃ３アルキル（エチルを含む）から選択され、Ｒ２が、メチル、エチルおよびＣｌから選択され、Ｒ３が、Ｈ、メチル、－ＯＨおよび＝Ｏから選択され、およびＲ４が、水素およびメチルから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であり、およびＲ５およびＲ６は、水素およびメチルから選択され、例としてＲ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは、水素であるか、またはＲ５＝Ｒ６は、水素である、式（Ｉ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｘが、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択される、式（Ｉ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１－Ｃ３アルキル（エチルを含む）から選択され、Ｒ２が、メチル、エチルおよびＣｌから選択され、Ｒ３が、Ｈ、メチル、－ＯＨおよび＝Ｏから選択され、およびＲ４が、水素およびメチルから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であり、Ｒ５およびＲ６は、水素およびメチルから選択され、例としてＲ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは、水素であるか、またはＲ５＝Ｒ６は、水素であり、およびＸは、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択される、式（Ｉ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
非限定例は、
Figure 2023516730000006
式中、
環Ａは、フェニル環、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）およびＣ１－Ｃ６アルキルオキシ（例としてメトキシ、エトキシ、プロポキシ）から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン（例としてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソプロピル）、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ（例としてメトキシ、エトキシ）、およびＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル（例としてＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例としてビニル）、ＯＨ、および＝Ｏから選択され、およびＲ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例としてビニル）、およびＯＨから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であるか、または
Ｒ３およびＲ１は、それらが付着している炭素原子と一緒に六員環系を形成し（すなわちＲ３およびＲ１は、二価の残基－ＣＨ２－ＣＨ２－であり）、およびＲ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソブチル）から選択され、
Ｒ６は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソブチル）から選択され、
ｍは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、
Ｗは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞Ｃ＝Ｏ、－ＣＨ＝、および＞ＮＲ１３から選択され、ここでＲ１３は、水素およびＣ１－Ｃ３アルキル（例としてメチル、またはイソプロピル）から選択され；
Ｖは、＞ＣＨ－、および＞Ｎ－から選択され、
Ｚは、－Ｏ－、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＣＨＲ１２、＞ＮＲ１２から選択され、ここでＲ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＯＨであり、
環Ｂは、フェニル、チオフェン、フラン、またはピリジン環を表し、
Ｒ１１は、ＣＮ、ハロゲン（例としてＦ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル（例としてメチル、またはエチル）、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ（例としてメトキシまたはエトキシ）、Ｃ２－Ｃ３アルケニル（例としてビニル、またはアリル）、およびＯＨから選択され、およびｎは、０～５（１、２、および３を含む）の整数であり、ただしｎ＞１である場合、Ｒ１１は、同じかまたは異なっていることができ、
および
Ｘは、環Ａの位置２または３に接続し、かつ－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞ＣＨ－ＣＨ３、＞ＣＨ＝ＣＨ２、＞Ｃ＝Ｏ、および＞ＣＨＯＨから選択される、
式（Ｉａ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ１１が、ＣＮ、ハロゲン（例としてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、およびメチルから選択される、式（Ｉａ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１－Ｃ３アルキル（エチルを含む）から選択され、およびＲ２が、メチル、エチルおよびハロゲン（例としてＣｌ）から選択される、式（Ｉａ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ３が、Ｈ、メチル、－ＯＨおよび＝Ｏから選択され、およびＲ４が、水素およびメチルから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素である、式（Ｉａ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１－Ｃ３アルキル（エチルを含む）から選択され、Ｒ２が、メチル、エチルおよびＣｌから選択され、Ｒ３が、Ｈ、メチル、－ＯＨおよび＝Ｏから選択され、およびＲ４が、水素およびメチルから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素である、式（Ｉａ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ５およびＲ６が、水素およびメチルから選択され、例としてＲ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは、水素であるか、またはＲ５＝Ｒ６は、水素である、式（Ｉａ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、、ここで、Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１－Ｃ３アルキル（エチルを含む）から選択され、Ｒ２が、メチル、エチルおよびＣｌから選択され、Ｒ３が、Ｈ、メチル、－ＯＨおよび＝Ｏから選択され、およびＲ４が、水素およびメチルから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であり、およびＲ５およびＲ６は、水素およびメチルから選択され、例としてＲ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは、水素であるか、またはＲ５＝Ｒ６は、水素である、式（Ｉａ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｘが、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択される、式（Ｉａ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１－Ｃ３アルキル（エチルを含む）から選択され、Ｒ２が、メチル、エチルおよびＣｌから選択され、Ｒ３が、Ｈ、メチル、－ＯＨおよび＝Ｏから選択され、およびＲ４が、水素およびメチルから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であり、Ｒ５およびＲ６は、水素およびメチルから選択され、例としてＲ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは、水素であるか、またはＲ５＝Ｒ６は、水素であり、およびＸが、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択される、式（Ｉａ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、
Figure 2023516730000007
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）およびＣ１－Ｃ６アルキルオキシ（例としてメトキシ）から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン（例としてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ（例としてメトキシ、エトキシ）、およびＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル（例としてＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例としてビニル）、ＯＨ、および＝Ｏから選択され、およびＲ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例としてビニル）、およびＯＨから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であるか、または
Ｒ３およびＲ１は、それらが付着している炭素原子と一緒に六員環系を形成し（すなわちＲ３およびＲ１は、二価の残基－ＣＨ２－ＣＨ２－であり）、およびＲ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル）から選択され、
Ｒ６は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル）から選択され、
ｍは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、
Ｗは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞Ｃ＝Ｏ、－ＣＨ＝、および＞ＮＲ１３から選択され、ここで、Ｒ１３は、水素およびＣ１－Ｃ３アルキル（例としてメチル、またはイソプロピル）から選択され；
Ｖは、＞ＣＨ－、および＞Ｎ－から選択され、
Ｚは、－Ｏ－、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＣＨＲ１２、＞ＮＲ１２から選択され、ここで、Ｒ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ１１は、ＣＮ、ハロゲン（例としてＦ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル（例としてメチル、またはエチル）、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ（例としてメトキシまたはエトキシ）、Ｃ２－Ｃ３アルケニル（例としてビニル、またはアリル）、およびＯＨから選択され、およびｎは、０～５（１、２、および３を含む）の整数であり、ただしｎ＞１である場合、Ｒ１１は、同じかまたは異なっていることができ、および
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞ＣＨ－ＣＨ３、＞ＣＨ＝ＣＨ２、＞Ｃ＝Ｏ、および＞ＣＨＯＨから選択される、
式（Ｉｂ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ１１が、ＣＮ、ハロゲン（例としてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、およびメチルから選択される、式（Ｉｂ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、ここで、Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１－Ｃ３アルキル（エチルを含む）から選択され、およびＲ２が、メチル、エチルおよびハロゲン（例としてＣｌ）から選択される、式（Ｉｂ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ３が、Ｈ、メチル、－ＯＨおよび＝Ｏから選択され、およびＲ４は、水素およびメチルから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素である、式（Ｉｂ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１－Ｃ３アルキル（エチルを含む）から選択され、Ｒ２が、メチル、エチルおよびＣｌから選択され、Ｒ３が、Ｈ、メチル、－ＯＨおよび＝Ｏから選択され、およびＲ４が、水素およびメチルから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素である、式（Ｉｂ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ５およびＲ６が、水素およびメチルから選択され、例としてＲ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは、水素であるか、またはＲ５＝Ｒ６は、水素である、式（Ｉｂ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１－Ｃ３アルキル（エチルを含む）から選択され、Ｒ２が、メチル、エチルおよびＣｌから選択され、Ｒ３が、Ｈ、メチル、－ＯＨおよび＝Ｏから選択され、およびＲ４が、水素およびメチルから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であり、およびＲ５およびＲ６は、水素およびメチルから選択され、例としてＲ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは、水素であるか、またはＲ５＝Ｒ６は、水素である、式（Ｉｂ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｘが、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択される、式（Ｉｂ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１－Ｃ３アルキル（エチルを含む）から選択され、Ｒ２が、メチル、エチルおよびＣｌから選択され、Ｒ３が、Ｈ、メチル、－ＯＨおよび＝Ｏから選択され、およびＲ４が、水素およびメチルから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であり、Ｒ５およびＲ６は、水素およびメチルから選択され、例としてＲ５およびＲ６のうちの少なくとも１つは、水素であるか、またはＲ５＝Ｒ６は、水素であり、およびＸは、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択される、式（Ｉｂ）で表される化合物、その塩または溶媒和物である。
さらに、非限定例は、
（１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノール、
（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メタノール、
（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メタノン、
（Ｅ）－１－（２－（（６－ベンジリデン－２，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
（Ｅ）－１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）アリル）－４－メチルピペラジン、
１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジン、
（Ｅ）－２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジリデン）シクロヘキサン－１－オン、
（Ｅ）－２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジリデン）シクロヘキサン－１－オン、
２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
２－（３，５－ジメチル－２－（（１－モルホリノプロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
１－（（８－ベンジルクロマン－２－イル）メチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（（２－ベンジル－４－メチルシクロヘキシル）オキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（（２－ベンジル－４－メチルシクロヘキシル）オキシ）エチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩、
１－（２－（２－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－（２－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－（２－クロロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－（２－ヨードベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－（３－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－（３－クロロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－（４－クロロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩、
１－（２－（２－（フラン－２－イルメチル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２，４－ジメチル－６－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン，
１－（２－（２，４－ジメチル－６－（ピリジン－２－イルメチル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２，４－ジメチル－６－（ピリジン－３－イルメチル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２，４－ジメチル－６－（ピリジン－４－イルメチル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－ベンジル－３，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－ベンジル－３－メトキシフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－ベンジル－３－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－ベンジル－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－メトキシフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－ベンジル－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－ベンジル－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩、
１－（２－（２－ベンジル－４－クロロフェノキシ）エチル）－４－エチルピペラジン塩酸塩、
１－（２－（２－ベンジル－４－クロロフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩、
１－（２－（２－ベンジル－４－エチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩、
１－（２－（２－ベンジル－４－イソプロピルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－エチルピペラジン塩酸塩、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン２，３－ジヒドロキシスクシナート、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（２－ヒドロキシスクシナート）、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（ホスファート）、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンジマレアート、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンジメタンスルホナート、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンオキサラート、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンスルファート、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）ピペラジン、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オール、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン塩酸塩、
１－（２－（２－ベンジル－６－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－ベンジルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩、
１－（２－（２－イソブチル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－（２－イソブチル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩、
１－（２－ベンジル－４－メチルフェネチル）－４－メチルピペラジン、
１－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－オール、
１－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－オン、
１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン塩酸塩、
１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジン、
１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（１－フェニルエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン、
１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（１－フェニルビニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン、
１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（２－メチルベンジル）フェノキシ）エチル）ピペラジン、
１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（３－メチルベンジル）フェノキシ）エチル）ピペラジン、
１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イルメチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン塩酸塩、
２－（２－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル、
２－（２－（２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピル）－５－メチルフェノキシ）ベンゾニトリル、
２－（２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）フェニル）アセトニトリル、
２－（２，４－ジメチル－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン、
２－（２，６－ジフルオロベンジル）－Ｎ，４，６－トリメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン、
２－（２，６－ジフルオロベンジル）－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン、
２－（２－フルオロベンジル）－Ｎ，４，６－トリメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン、
２－（２－フルオロベンジル）－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン、
２－（３，５－ジメチル－２－（（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
２－（３，５－ジメチル－２－（（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル塩酸塩、
２－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
２－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル塩酸塩、
２－（３，５－ジメチル－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）－３－フルオロベンゾニトリル、
２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）アニリン、
２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル塩酸塩、
２－（３，５－ジメチル－２－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
２－（３，５－ジメチル－２－（３－モルホリノプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
２－（３，５－ジメチル－２－（メチル（２－モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）ベンゾニトリル、
２－（４－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
２－（５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル二塩酸塩、
２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）シクロヘキサン－１－オン、
２－（５－メチル－２－（２－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル塩酸塩、
２－ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アニリン、
２－ベンジル－４－メチルフェニル２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセタート、
２－ベンジル－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アニリン、
２－ベンジル－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン、
３－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル二塩酸塩、
３－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）アニリン、
３－ブロモ－２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
３－クロロ－２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
４－（１－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）プロパン－２－イル）モルホリン、
４－（２－（２－（１－（２－フルオロフェニル）エチル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
４－（２－（２－（１－（２－フルオロフェニル）ビニル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
４－（２－（２－（２，４－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
４－（２－（２－（２，５－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
４－（２－（２－（２，６－ジクロロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
４－（２－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
４－（２－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）プロピル）モルホリン、
４－（２－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
４－（２－（２－（２－クロロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
４－（２－（２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
４－（２－（２－（３，５－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
４－（２－（２，４－ジメチル－５－（（ペルフルオロフェニル）メチル）フェノキシ）エチル）モルホリン、
４－（２－（２，４－ジメチル－６－（２，４，５－トリフルオロベンジル）フェノキシ）エチル）モルホリン、
４－（２－（２，４－ジメチル－６－（２－ニトロベンジル）フェノキシ）エチル）モルホリン、
４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－１，２，６－トリメチルピペラジン、
４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン塩酸塩、
４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）チオモルホリン１－オキシド、
４－（２－（２－エチル－６－（２－フルオロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
４－（３－（２－（２－フルオロフェノキシ）－４，６－ジメチルフェニル）プロピル）モルホリン、
４－メチル－２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）フェノール、
エチル４－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾアート二塩酸塩、および
メチル３－ベンジル－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンゾアート
からなる群から選択される、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物である。
式（Ｉ）によって定義されるとおりの化合物（これは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）は、幾つかのキラル中心を含み、これ自体が立体異性体の混合物として存在していてもよく、またはこれらは異性体的に純粋な形態として分割されていてもよい。立体異性体を分割することは、これら化合物の製造および精製の複雑さを助長させることになるため、単に経済的理由から、化合物をそれら立体異性体の混合物として使用することが好ましい。しかしながら、個々の立体異性体を調製することが所望される場合、これは当該技術分野において知られている方法（例として、分取ＨＰＬＣおよびＧＣ、結晶化、または立体選択的な合成）に従って達成されてもよい。結果的に、本明細書に描かれる化学構造は、説明される化合物のすべての実行可能な立体異性体の形態を包含する。
式（Ｉ）によって定義される化合物（式（Ｉａ）および（ＩＢ）で表される化合物を包含する）のいくつかは液体であり、よって、単独で、または他の周知の溶媒と組み合わせて、他の化合物、例として、本出願人の国際特許出願PCT/EP2020/079009およびPCT/EP2020/083453に記載されるそれらの冷却化合物である、Ｎ－（４－（シアノメチル）フェニル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド、２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジフェニルアクリルアミド、およびＮ－（ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（チオフェン－２－イルメチル）－２－（ｐ－トリルオキシ）アセトアミド）などの冷却化合物（それらのいくつかは以下に記載されている）を可溶化することができる。これは、溶液を含む液体の取り扱いが前記化合物の投与および／または混合を容易にするので、特に好ましい。
また、式（Ｉ）によって定義されるとおりの化合物（これは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）が、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態（水和形態を包含する）で、およびＮ－オキシドとして存在していてもよいことにも留意する。一般に、化合物は、水和であっても、溶媒和であっても、またはＮ－オキシドであってもよい。ある化合物は、複数の結晶形態またはアモルファス形態で存在していてもよい。一般に、すべての物理的な形態は、本明細書に企図される使用に等価であって、本発明の範囲内にあることが意図される。
「溶媒和物」は、溶媒和（溶媒分子の、溶質の分子もしくはイオンとの組み合わせ）によって形成された化合物、または溶質のイオンもしくは分子からなる凝集体、すなわち、１以上の溶媒分子をもつ式（Ｉ）によって定義されるとおりの化合物（これは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）を意味する。水が溶媒であるとき、対応する溶媒和物は「水和物」である。さらなる好適な溶媒は、これらに限定されないが、以下：アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、シクロヘキサン、ジヒドロレボグルコセノン、メチル－テトラヒドロフラン、ペンチレングリコール、エチレングリコール、石油エーテル、乳酸エチル、乳酸メチル、乳酸ブチル、乳酸プロピル、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、パラメタン（１－イソプロピル－４－メチルシクロヘキサン）、プロピレングリコール、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、トルエン、およびキシレンであり得る。
「塩」は、親化合物の所望される薬理学的活性を所有する、式（Ｉ）によって定義されるとおりの化合物（これは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）の塩を指す。かかる塩は、以下：（１）無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等とともに形成された酸付加塩；または有機酸、たとえば、アミノ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等とともに形成された酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例として、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられたときに形成された塩；または前記酸性プロトンが、有機塩基、たとえば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン等と配位したときに形成された塩、を包含する。
第２の側面において、ヒトまたは動物において冷感を誘導する非医学的な方法が提供され、前記方法は、ヒトまたは動物を、式（Ｉ）で表される化合物（これは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む。
ある態様において、方法は、皮膚または粘膜を、式（Ｉ）で表される１以上の化合物（これは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）、またはその塩もしくは溶媒和物を含む製品と接触させることを含む、皮膚または粘膜に対して冷却効果を発揮する方法である。
式（Ｉ）で表される化合物（これは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）は、直接的に、または有効量の式（Ｉ）で表される化合物を含む溶液もしくは懸濁液として、適用されてもよい。有効である量は、なかでも、身体の標的ＴＲＰＭ８エリアに依存するが、また化合物もしくは化合物の混合物の冷却効能にも依存する。
第３の側面において、式（Ｉ）によって定義されるとおりの化合物（これは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）を含む消費者製品、とりわけ、ヒトの皮膚および／または粘膜と接触させられる前記消費者製品が提供される。
粘膜と接触させられる消費者製品は、これらに限定されないが、食品製品、飲料、チューインガム、タバコ製品およびタバコ代替製品、デンタルケア製品、パーソナルケア製品（リップケア製品、セクシャルヘルスとインティメートケア製品を包含する）を包含する。
ある態様において、デンタルケア製品は、オーラルケア製品、トゥースケア製品、歯科補綴物用クリーナー、歯科補綴物用接着剤等である。
ある態様において、食品製品は、アイスクリーム、ソルベなどの氷冷（iced）消費物品（consumable products）；砂糖菓子（candies）およびチョコレートなどの菓子類；ミントまたはミントフレーバーを含有する食品製品、ソース、乳製品、たとえば、乳ベースの飲み物およびヨーグルト；ならびにスナックである。
ある態様において、タバコ代替製品は、電気的手段によって消費されるのが好適な液体または固体、例として、電子タバコの煙を吸うための液体（liquids to vape）である。
ある態様において、粘膜と接触させられるパーソナルケア製品は、リップバーム、鼻用スプレー、および点眼薬である。
ヒトの皮膚（skin）と接触させられる消費者製品は、これらに限定されないが、化粧用製品（cosmetic products）を包含する。ある態様において、化粧用製品は、スキンケア（skincare）製品、とくに浴用製品、皮膚の洗浄（washing）および清浄（cleansing）用製品、スキンケア製品、アイメイク、ネイルケア製品、フットケア製品等である。ある態様において、化粧用製品は、特定の効果をもつ製品、とくに日焼け止め剤、虫よけ用製品、日焼け用製品、脱色用製品、デオドラント、発汗抑制剤、脱毛剤、およびシェービング用製品である。ある態様において、化粧用製品は、ヘアケア用製品、とくにヘアシャンプー、ヘアケア用製品、ヘアセット用製品、毛髪整形用（hair-shaping）製品、およびヘアカラー製品、ならびに頭皮（scalp）冷却用のシャンプーおよびクリームなどのスカルプケア用製品である。
消費者製品は、固体、半固体の、硬膏剤、溶液、懸濁液、ローション、クリーム、泡、ゲル、ペースト、またはそれらの組み合わせなどの、いずれの物理的な形態でもあり得る。好適な消費者製品の物理的な形態は主に、かかる消費者製品が全うすべき特定の行為、たとえば、清掃（cleaning）、軟化、ケア（caring）、冷却等に依存する。
ある態様において、ヒトの皮膚と接触させられる消費者製品は、布（fabric）ケア用製品（布用洗浄剤、柔軟剤（fabric conditioner）（回転式乾燥機用シートを包含する）、およびセントブースター（液体または固体）など）であり、これは第１のステップにおいて布へ適用され（例として、布を洗浄したとき）、該処置された布は次いでヒトの皮膚と接触させられる。
本発明の化合物（式（Ｉ）によって定義されるとおりの化合物、これは式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）の使用レベルは、なかでも、身体の標的ＴＲＰＭ８エリアに依存するが、また化合物もしくは化合物の混合物の冷却効能にも依存する。例えば、歯磨き剤、フロス、チューインガム、またはホワイトストリップ（white strip）などの、本発明の化合物の経口用途において、使用レベルは、組成物の重量で、約０．００００１％（０．０１ｐｐｍ）から約０．１％（１０００ｐｐｍ）まで；約０．００００５％（０．５ｐｐｍ）から約０．１％（１０００ｐｐｍ）まで；約０．０００１％（１ｐｐｍ）から約０．０５％（５００ｐｐｍ）まで；または約０．００１％（１０ｐｐｍ）から約０．０１％（１００ｐｐｍ）までであってもよい。本発明の化合物が洗口剤に使用されるとき、使用レベルは、組成物の重量で、約０．０００００１％（１０ｐｐｂ）から約０．０１％（１００ｐｐｍ）まで、または約０．０００１％（１ｐｐｍ）から約０．００１％（１０ｐｐｍ）までであってもよい。本発明の化合物が局所に送達されるとき、例えば、シャンプーおよびローションにおいて、そのレベルは、組成物の重量で約０．００１％（１０ｐｐｍ）から約０．５％（５０００ｐｐｍ）まで、または組成物の重量で約０．０１％（１００ｐｐｍ）から約０．４％（４０００ｐｐｍ）までであってもよい。
化合物の冷却効能（強度）は、そのＥＣ５０値によって定義される。ＥＣ５０（半数効果濃度）は、特定曝露時間後のベースラインと最大との中間の応答を誘導する化合物の濃度を指す。これは一般的に、効能の度合いとして使用される。ＥＣ５０は、μＭ（μモル濃度）単位で表現される濃度の度合いであるが、ここで１μＭは１μｍｏｌ／Ｌと等価である。
ＥＣ５０が１０μＭ以下の化合物は、冷却として、ヒトによって感知される。ＥＣ５０値が低いほど、冷却効能は高くなる。例えば、約０．１μＭのＥＣ５０値を有する化合物は、強い冷却化合物として感知される。
しかしながら、化合物の冷却特性は、その強度（効能；ＥＣ５０）のみならず、その寿命（これは冷却効果が感知される期間（分単位）を指す）によっても定義される。寿命は、洗い流した（rinsing）後、数分間から数時間まで、または数日にも及び得る。オーラルケア製品の文脈において、好ましい「長続きする（long-lasting）」効果は、典型的には、洗い流した後、２０分から３時間の範囲である。
式（Ｉ）で表される化合物（これは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）は、相対的に低い濃度にて、極めて強力である。よって、貯蔵溶液を調製するのが好ましく、これを消費者製品と混和する前にさらに希釈される。水の他、具体的な好適な溶媒はトリアセチンおよびプロピレングリコールである。しかし、界面活性剤を含む他の溶媒系もまた、使用されてもよい。
本明細書中、式（Ｉ）によって定義されるとおりの化合物（これは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）の冷却効果を修飾するため、前記化合物、その塩または溶媒和物は、カルシウムイオンおよび塩、マグネシウムイオンおよび塩、アルギニン、またはカルシウムもしくはマグネシウムに結合することができるいずれのキレート剤から選択される化合物と組み合わされてもよい。
これらの化合物は、細胞外空間におけるかかるイオンの濃度をモジュレートすることができることが知られており、したがってＴＲＰＭ８イオンチャネルの応答に影響を及ぼし、感知される冷却効果の変化に繋がる。
Kizilbash et al.（WO2019/121193 A1）に従うと、冷却強度とフレーバー強度との両方とも、該効果を強化する特性を所有する剤と組み合わされたとき、増強されてもよい。よって、本明細書中、式（Ｉ）によって定義されるとおりの化合物は、具体的な一態様において、WO2019/121193（これは、とりわけ強化剤に関して、参照により組み込まれる）に開示される強化剤と組み合わされていてもよい。
式（Ｉ）で表される化合物（式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）は、当該技術分野において知られている他の冷却化合物と組み合わせて使用されてもよい。
よって、第４の側面において、清涼感を含む組成物が提供されるが、ここで組成物は、式（Ｉ）で表される少なくとも１の化合物、その塩または溶媒和物と、さらなる冷却化合物とを含む。
具体的な一態様において、式（Ｉ）で表される化合物（これは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）は、メントール（例として、セイヨウハッカ（peppermint）油の形態で）、メントン、ｐ－メンタンカルボキサミド、Ｎ－２，３－トリメチル－２－イソプロピル－ブタンアミド（ＷＳ－２３）、乳酸メンチル（Frescolat（登録商標）ML）、メントングリセロールアセタール（Frescolat（登録商標）MGA）、３－（１－メントキシ）－プロパン－１，２－ジオール（ＴＫ－１０）、ｐ－メンタン－３，８－ジオール（Coolact 38Dとして知られている）、イソプレゴール（Coolact Pとして知られている）、コハク酸モノメンチル（Physcool（登録商標））、グルタル酸モノメンチル、ｏ－メンチルグリセロール、メンチルＮ，Ｎ－ジメチルスクシナマート、２－（ｓｅｃ－ブチル）シクロヘキサン－１－オン（Freskomenthe）、Ｎ－（ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（チオフェン－２－イルメチル）－２－（ｐ－トリルオキシ）アセトアミド、２－（４－エチルフェノキシ）－Ｎ－（ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（チオフェン－２－イルメチル）アセトアミド、３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジフェニルアクリルアミド、４－（２－（４－アリル－２，６－ジメトキシフェノキシ）－１－エトキシプロピル）－２－メトキシフェノール、４－（２－（４－アリル－２，６－ジメトキシフェノキシ）－１－（（２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－メトキシフェノール（４－（２－（４－アリル－２，６－ジメトキシフェノキシ）－１－（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－メトキシフェノールと、４－（２－（４－アリル－２，６－ジメトキシフェノキシ）－１－（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－メトキシフェノールとを包含する）、Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５，５－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド、Ｎ－（４－（シアノメチル）フェニル）－２－イソプロピル－５，５－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド、およびＮ－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－２－イソプロピル－５，５－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドと組み合わされていてもよい。式（Ｉ）で表される化合物が組み合わせられてもよい、さらなる冷却化合物は、本出願人の国際特許出願PCT/EP2020/079009およびPCT/EP2020/083453に記載される化合物である。
ｐ－メタンカルボキサミドの例は、Ｎ－エチル－ｐ－メンタン－３－カルボキサミド（商業上ＷＳ－３として知られている）、Ｎ－エトキシカルボニルメチル－ｐ－メンタン－３－カルボキサミド（ＷＳ－５）、Ｎ－（４－メトキシフェニル）－ｐ－メンタン－３－カルボキサミド（ＷＳ－１２）、およびＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－メンタン－３－カルボキサミド（ＷＳ－１４）、Ｎ－（４－（シアノメチル）フェニル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（商業上Evercool 180として知られている）、２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（商業上Evercool 190として知られている）、ならびに（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドなどの化合物を包含する。
ただの冷却効果ではない効果を発揮するために、式（Ｉ）で表される化合物（これは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）、その塩または溶媒和物は、フレーバー、フレグランス、および甘味剤などの他の活性剤（actives）と組み合わされていてもよい。
フレーバー成分の例は、天然のフレーバー、人工のフレーバー、香辛料、調味料等を包含する。例示のフレーバー成分は、合成フレーバー油、ならびにフレーバーを付与する（flavoring）芳香族化合物および／または油、含油樹脂、エキス、および蒸留物、ならびに上記の少なくとも１種を含む組み合わせを包含する。
フレーバー油は、オランダハッカ油、桂皮油、冬緑油（サリチル酸メチル）、セイヨウハッカ油、薄荷（Japanese mint）油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ニクズク油、オールスパイス、セージ油、メース、苦扁桃油、およびカッシア油を包含する；有用な香味剤は、人工の、天然の、および合成の果実フレーバー（バニラなど）、ならびに柑橘類の油（レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、ユズ、スダチを包含する）、ならびに果実エキス（リンゴ、セイヨウナシ、モモ、ブドウ、キイチゴ、ブラックベリー、ガチョウベリー、ブルーベリー、イチゴ、サクランボ、セイヨウスモモ、プルーン、レーズン、コーラ、ガラナ、ネロリ、パイナップル、アンズ、バナナ、メロン、アンズ、サクランボ、熱帯果樹、マ．ンゴー、マンゴスチン、ザクロ、パパイヤを包含する）等々を包含する。
フレーバーを付与する組成物によって伝わる追加の例示フレーバーは、乳フレーバー、バターフレーバー、チーズフレーバー、クリームフレーバー、およびヨーグルトフレーバー；バニラフレーバー；緑茶フレーバー、ウーロン茶フレーバー、茶フレーバー、ココアフレーバー、チョコレートフレーバー、およびコーヒーフレーバーなどの、茶またはコーヒーのフレーバー；ペパーミントフレーバー、スペアミントフレーバー、および薄荷フレーバーなどの、ミントフレーバー；アギフレーバー、アジョワンフレーバー、アニスフレーバー、シシウドフレーバー、ウイキョウフレーバー、オールスパイスフレーバー、桂皮フレーバー、カモミールフレーバー、カラシフレーバー、カルダモンフレーバー、キャラウェーフレーバー、クミンフレーバー、丁子フレーバー、コショウフレーバー、コリアンダーフレーバー、サッサフラスフレーバー、セイボリーフレーバー、山椒（Zanthoxyli Fructus）フレーバー、エゴマフレーバー、ジュニパーベリーフレーバー、生姜フレーバー、八角フレーバー、セイヨウワサビフレーバー、タイムフレーバー、タラゴンフレーバー、イノンドフレーバー、唐辛子フレーバー、ニクズクフレーバー、バジルフレーバー、マジョラムフレーバー、ローズマリーフレーバー、ベイリーフフレーバー、およびわさび（wasabi）（ワサビ（Japanese horseradish））フレーバーなどの、スパイシーなフレーバー；アーモンドフレーバー、ハシバミの実フレーバー、マカダミアナッツフレーバー、落花生フレーバー、ペカンフレーバー、ピスタチオフレーバー、およびクルミフレーバーなどの、木の実フレーバー；ワインフレーバー、ウイスキーフレーバー、ブランデーフレーバー、ラム酒フレーバー、ジンフレーバー、およびリキュールフレーバーなどの、アルコール性フレーバー；フローラルのフレーバー；ならびにタマネギフレーバー、ニンニクフレーバー、キャベツフレーバー、ニンジンフレーバー、セロリフレーバー、キノコフレーバー、およびトマトフレーバーなどの、野菜フレーバーを包含する。
一般に、いずれのフレーバー付与剤または食品添加剤（flavoring or food additive）（食品着色料を包含する）（Leatherhead Food International Ltd.による“Essential guide to food additives”,Third edition 2008,page 101-321（ISBN:978-1-905224-50-0）に記載されるものなど）も、使用され得る。前記刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
具体的な一態様において、式（Ｉ）で表される化合物（これは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）は、アネトール、左旋性の（ｌａｅｖｏ）メントール、左旋性のカルボン、エチルマルトール、バニリン、ユーカリプトール、オイゲノール、ラセミのメントール、ｃｉｓ－３－ヘキセノール、リナロール、ミント油（例として、ペパーミント・アルベンシス（peppermint arvensis）油、ペパーミント・ピペリタ（peppermint piperita）油、スペアミント・ネイティブ（spearmint native）油、スペアミント・スコッチ（spearmint scotch）油）、コリロン（corylone）、酪酸エチル、ｃｉｓ－３－ヘキセニルアセタート、シトラール、ユーカリ油、エチル－バニリン、サリチル酸メチル、２’－ヒドロキシプロピオフェノン、酢酸エチル、ジヒドロジャスモン酸メチル、ゲラニオール、レモン油、酢酸イソアミル、チモール、イオノン・ベータ、酢酸リナリル、デカナール、ｃｉｓジャスモン、ヘキサン酸エチル、メロナール（２，６－ジメチルへプタ－５－エナール）、シトロネロール、アセト酢酸エチル、ニクズク油、および丁子油、またはそれらの混合物と組み合わされていてもよい。
甘味剤の例は、これらに限定されないが、スクロース、フルクトース、グルコース、高果糖コーンシロップ、コーンシロップ、キシロース、アラビノース、ラムノース、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、ネオテーム、スクラロース、およびサッカリン、ならびにそれらの混合物；トリロバチン、ヘスペレチンジヒドロカルコングルコシド、ナリンギンジヒドロカルコン、モグロシドＶ、羅漢果抽出物、ルブソシド、キイチゴ属の抽出物、グリシフィリン、イソモグロシドＶ、モグロシドＩＶ、シアメノシドＩ、ネオモグロシド、ムクロジオシドＩＩｂ、（＋）－ヘルナンズルシン、４β－ヒドロキシヘルナンズルシン、バイユノシド、フロミソシド（phlomisoside）Ｉ、ブリオズルコシド（bryodulcoside）、ブリオシド、ブリオノシド、アブルソシドＡ～Ｅ、シクロカリオシド（cyclocarioside）Ａ、シクロカリオシド（cyclocaryoside）Ｉ、アルビジアサポニンＡ～Ｅ、グリチルリチン、アラボグリチルリチン、ペリアンドリン（periandrins）Ｉ～Ｖ、プテロカリオシドＡおよびＢ、オスラジン、ポリポドシドＡおよびＢ、テレスモシドＡ８－１８、フィロズルチン、ハンキオシド（huangqioside）Ｅ、ネオアスチルビン、モナチン、３－アセトキシ－５，７－ジヒドロキシ－４’－メトキシフラバノン、２Ｒ，３Ｒ－（＋）－３－アセトキシ－５，７，４’－トリヒドロキシフラバノン、（２Ｒ，３Ｒ）－ジヒドロケルセチン３－Ｏ－アセタート、ジヒドロケルセチン３－Ｏ－アセタート４’－メチルエーテル、ブラゼイン、クルクリン、マビンリン、モネリン、ネオクリン、ペンタジン、タウマチン、およびそれらの組み合わせを包含する。上に列挙される化合物のいくつかは、甘味エンハンサーならびに甘味料として知られている。甘味エンハンサーとして使用されたとき、これらは通常、それらの甘味検出閾値を下回って使用される。
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、集合的に、経口的に許容し得る担体材料に言及される追加の成分と組み合わされていてもよい。
いくつかの側面において、経口的に許容し得る担体は、局所的な経口投与に好適な１以上の相溶性のある固体もしくは液体の賦形剤または希釈剤を含んでいてもよい。「相溶性のある」とは、本明細書に使用されるとき、組成物の構成要素が、安定性および／または効き目を実質的に低減するであろう様式での相互作用がなく混蔵されることが可能であることが意味される。担体は、歯磨き剤、摩耗させないゲル、歯肉下用ゲル（subgingival gels）、洗口剤またはリンス（rinses）、口用スプレー、チューインガム、トローチ、およびブレスミントの、通常のならびに従来の構成要素を包含し得る。使用されるべき担体の選択は、基本的に、組成物が口腔中へ導入される形によって決定される。歯磨き粉、歯用ゲルまたは同種のものへの担体材料は、例として、Benedictの米国特許第3,988,433に開示されるとおり、研磨材、泡立て剤（sudsing agents）、結合剤、保湿剤、フレーバー剤、および甘味剤等々を包含する。二相歯磨き製剤への担体材料は、すべてLukacovicらの米国特許第５，２１３，７９０号；第5,145,666号および第5,281,410号、ならびにSchaefferの米国特許第4,849,213号および第4,528,180号に開示されている。洗口剤、リンス、または口用スプレーの担体材料は典型的には、例として、Benedictの米国特許第3,988,433号に開示されるとおり、水、フレーバー剤、および甘味剤等々を包含する。トローチの担体材料は典型的には、砂糖菓子の基剤（candy base）を包含する；チューインガムの担体材料は、例として、Grabenstetterらの米国特許第４，０８３，９５５号にあるとおり、ガム基剤、フレーバー剤、および甘味剤を包含する。小袋（Sachet）の担体材料は典型的には、小袋バッグ（sachet bag）、フレーバー剤、および甘味剤を包含する。歯周ポケットまたは歯周ポケット周辺への活性剤の送達のために使用される歯肉下用ゲルについては、「歯肉下用ゲル担体」が、例として、両方ともDamaniの米国特許第5,198,220号および第5,242,910号に開示されるとおりに選ばれる。本開示の組成物の調製に好適な担体は、当該技術分野において周知である。それらの選択は、味、コスト、および貯蔵性等のような二次的考察事項に依存するであろう。
経口的に許容し得る担体材料または賦形剤のさらなる好適なタイプは、WO2010/059289中、とりわけ１７～３１頁（これは参照により組み込まれる）に挙げられる。
科学文献は、ＴＲＰＭ８チャネルの活性化が、ほとんどのＴＲＰＭ８媒介性病的状態の処置に有用であり得ることを指摘する（J.Med.Chem.2016,59(22),10006-10029）。よって、式（Ｉ）で表される化合物はまた、患者を本明細書に定義されるとおりの式（Ｉ）で表される１以上の化合物と接触させることを含む、前立腺癌、膀胱の虚弱、炎症、または疼痛を処置することに好適でもあり得ると推測できる。また、本明細書に定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物は、咳および風邪（colds）、刺激状態、咽喉痛または嗄声の症状を緩和するのに、ならびに咽喉頭の嚥下障害の処置に好適であるとも推測できる（Int.J.Mol.Sci.2018,19,4113）。
よって第５の側面において、式（Ｉ）によって定義されるとおりの１以上の化合物（これは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物を包含する）、またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
企図される具体的な処置計画に依存するが、式（Ｉ）で表される１以上の化合物を含む医薬組成物は、非経口的に、局所的に、経口的に、または局部的に投与されてもよい。医薬組成物は、液体、懸濁液、または固体製剤であってもよい。
ある態様において、医薬組成物は、鼻腔用スプレー、局所クリーム、皮膚スプレー、咽喉スプレー、または点眼薬である。
上記の式（Ｉ）の定義に含まれる化合物のいくつかはそれ自体知られている一方で、他のものは新規である。
よって、本発明の第６の側面において、式（Ｉ）で表される化合物、その塩または溶媒和物が提供される
Figure 2023516730000008
式中、
環Ａは、フェニル環、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）およびＣ１－Ｃ６アルキルオキシ（例としてメトキシ、エトキシ、プロポキシ）から選択され、
Ｒ２は、環Ａの位置３、４または５に接続し、かつＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソプロピル）、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ（例としてメトキシ、エトキシ）、およびＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル（例としてＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例としてビニル）、ＯＨ、および＝Ｏから選択され、およびＲ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例としてビニル）、およびＯＨから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であるか、または
Ｒ３およびＲ１は、それらが付着している炭素原子と一緒に六員環系を形成し（すなわちＲ３およびＲ１は、二価の残基－ＣＨ２－ＣＨ２－であり）、およびＲ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソブチル）から選択され、
Ｒ６は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソブチル）から選択され、
ｍは、０であり、
ｐは、１であり、
Ｗは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞Ｃ＝Ｏ、－ＣＨ＝、および＞ＮＲ１３から選択され、ここでＲ１３は、水素およびＣ１－Ｃ３アルキル（例としてメチル、またはイソプロピル）から選択され；
Ｖは、＞ＣＨ－、および＞Ｎ－から選択され、
Ｚは、－Ｏ－、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＣＨＲ１２、＞ＮＲ１２から選択され、ここでＲ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｙは、環Ａの位置２または３に接続し、かつＣ４－Ｃ６アルキル（例としてイソ－ブチル）、
Figure 2023516730000009
から選択され、
式中、
環Ｂは、フェニル、チオフェン、フラン、またはピリジン環を表し、
Ｒ１１は、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ２－Ｃ３アルケニル、およびＯＨから選択され、およびｎは、０～５の整数であり、ただしｎ＞１である場合、Ｒ１１は、同じかまたは異なっていることができ、
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞ＣＨ－ＣＨ３、＞ＣＨ＝ＣＨ２、＞Ｃ＝Ｏ、および＞ＣＨＯＨから選択され、
ただし式（Ｉ）で表される化合物は、１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジンではない。
さらに、非限定例は、式（Ｉ）で表される化合物であり、ここでＹは、位置２に接続し、かつＲ２は、位置４に接続する。
さらに、非限定例は、式（Ｉａ）で表される化合物、その塩または溶媒和物であり、
Figure 2023516730000010
式中、
環Ａは、フェニル環、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環を表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）およびＣ１－Ｃ６アルキルオキシ（例としてメトキシ、エトキシ、プロポキシ）から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソプロピル）、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ（例としてメトキシ、エトキシ）、およびＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル（例としてＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例としてビニル）、ＯＨ、および＝Ｏから選択され、およびＲ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例としてビニル）、およびＯＨから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であるか、または
Ｒ３およびＲ１は、それらが付着している炭素原子と一緒に六員環系を形成し、（すなわちＲ３およびＲ１は、二価の残基－ＣＨ２－ＣＨ２－であり）、およびＲ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソブチル）から選択され、
Ｒ６は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソブチル）から選択され、
ｍは、０であり、
ｐは、１であり、
Ｗは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞Ｃ＝Ｏ、－ＣＨ＝、および＞ＮＲ１３から選択され、ここでＲ１３は、水素およびＣ１－Ｃ３アルキル（例としてメチル、またはイソプロピル）から選択され；
Ｖは、＞ＣＨ－、および＞Ｎ－から選択され、
Ｚは、－Ｏ－、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＣＨＲ１２、＞ＮＲ１２から選択され、ここでＲ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＯＨであり、
環Ｂは、フェニル、チオフェン、フラン、またはピリジン環を表し、
Ｒ１１は、ＣＮ、ハロゲン（例としてＦ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル（例としてメチル、またはエチル）、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ（例としてメトキシまたはエトキシ）、Ｃ２－Ｃ３アルケニル（例としてビニル、またはアリル）、およびＯＨから選択され、およびｎは、０～５（１、２、および３を含む）の整数であり、ただしｎ＞１である場合、Ｒ１１は、同じかまたは異なっていることができ、および
Ｘは、環Ａの位置２または３に接続し、かつ－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞ＣＨ－ＣＨ３、＞ＣＨ＝ＣＨ２、＞Ｃ＝Ｏ、および＞ＣＨＯＨから選択され、
ただし式（Ｉ）で表される化合物は、１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジンではない。
さらに、非限定例は、式（Ｉａ）で表される化合物であり、ここでＸは、環Ａの位置２に接続する。
さらに、非限定例は、式（Ｉｂ）で表される化合物、その塩または溶媒和物であり、
Figure 2023516730000011
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）およびＣ１－Ｃ６アルキルオキシ（例としてメトキシ）から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル）、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ（例としてメトキシ、エトキシ）、およびＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル（例としてＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例としてビニル）、ＯＨ、および＝Ｏから選択され、およびＲ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル、イソプロピル）、Ｃ２－Ｃ６アルケニル（例としてビニル）、およびＯＨから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であるか、または
Ｒ３およびＲ１は、それらが付着している炭素原子と一緒に六員環系を形成し（すなわちＲ３およびＲ１は、二価の残基－ＣＨ２－ＣＨ２－であり）、およびＲ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル）から選択され、
Ｒ６は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキル（例としてメチル、エチル）から選択され、
ｍは、０であり、
ｐは、１であり、
Ｗは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞Ｃ＝Ｏ、－ＣＨ＝、および＞ＮＲ１３から選択され、ここでＲ１３は、水素およびＣ１－Ｃ３アルキル（例としてメチル、またはイソプロピル）から選択され；
Ｖは、＞ＣＨ－、および＞Ｎ－から選択され、
Ｚは、－Ｏ－、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＣＨＲ１２、＞ＮＲ１２から選択され、ここでＲ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ１１は、ＣＮ、ハロゲン（例としてＦ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル（例としてメチル、またはエチル）、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ（例としてメトキシまたはエトキシ）、Ｃ２－Ｃ３アルケニル（例としてビニル、またはアリル）、およびＯＨから選択され、およびｎは、０～５（１、２、および３を含む）の整数であり、ただしｎ＞１である場合、Ｒ１１は、同じかまたは異なっていることができ、および
Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞ＣＨ－ＣＨ３、＞ＣＨ＝ＣＨ２、＞Ｃ＝Ｏ、および＞ＣＨＯＨから選択され、
ただし式（Ｉｂ）で表される化合物は、１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジンではない。
式（Ｉ）で表される化合物は、それ自体が知られている化合物であるか、または既知の合成方法を使用して当業者によって調製されてもよい。
ＷがＮＲ１３である（Ｒ１３は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである）式（Ｉ）で表される化合物は、ＷがＮＨである式（Ｉ）から、それと、ホルムアルデヒド（例としてパラホルムアルデヒドまたはホルマリン）、アセトン、アセトアルデヒドまたはプロパナールなどの好適なカルボニル化合物とを、適切な温度（２５℃、４０℃）において、適切な溶媒（例として酢酸、ＴＨＦ、エタノール）中で、還元剤（例として水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）の作用下で反応させることにより、調製されてもよい。
式（Ｉ）で表される化合物は、一般に、還元剤（例として、パラジウム触媒またはルテニウム触媒などの均一系または不均一系金属触媒の存在下での水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ギ酸、または水素）の作用下での、好適なカルボニル化合物２（例としてアルデヒド、ケトンまたはカルボン酸）とアミン３との反応により調製されてもよい。反応は、単一のステップ、またはアミン３を最初にカルボニル２と反応させ、次いで還元剤に供する２つの操作において行ってもよい。反応は、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸、トルエン、水、エタノールなどの適切な溶媒中または溶媒なしで行われ、アミン塩基（例としてトリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））または無機塩基（例として水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム）などの塩基の存在から利益を得てもよい。反応は、使用されるプロトコル、すなわち、反応が単一の操作において行われるか、または２と３との間の反応により形成される中間体の単離を含むか、に応じて、適切な温度（例として０℃、２５℃、８０℃または１２０℃）において行われる。いくつかのケースにおいて、実例としてＲ４がＯＨであるとき、２を、適切な温度（例として０℃、２４℃または７０℃）において、ジクロロメタンなどの適切な溶媒または溶媒なしで、（任意に触媒Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの存在下で）塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの活性化剤と反応させることによる２の活性化が必要になる場合がある。得られた中間体は、次いで上に記載のとおりに、アミンと反応させることができる。
Figure 2023516730000012
式（Ｉ）で表される化合物はまた、任意に、アミン塩基（例としてトリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））または無機塩基（例として水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウム）などの塩基の存在下で、アミン３とハロゲン化物４とを反応させることにより調製されてもよい。反応は、適切な温度（例として０℃、２５℃または１００℃）において、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはトルエンなどの好適な溶媒中で行われる。いくつかのケースにおいて、触媒量の、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの添加剤を使用することは有利であり得る。
Figure 2023516730000013
ハロゲン化物４は、順番に、適切な温度（例として０℃または２５℃）における、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、水、エタノールまたはメタノールなどの適切な溶媒中で好適な還元剤（例として、パラジウム触媒またはルテニウム触媒などの均一系または不均一系金属触媒の存在下での水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、または水素）によるカルボニル化合物３の還元により、３から調製され得る。次いで、この還元から得られたアルコールは、それを、これらに限定されないが、臭素、四臭化炭素、四塩化炭素、Ｎ－ブロモスクシンイミドまたはＮ－クロロスクシンイミドなどの適切な試薬と、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどのホスフィンの存在下で反応させることにより、ハロゲンで置き換えることができる。これは、適切な温度（例として２５℃、４０℃、１００℃）においてジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中で行われる。
代替的に、式（Ｉ）で表される化合物は、任意に、適切な温度（例として２５℃、４０℃、１００℃、１５０℃）において、適切な溶媒（例としてＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、イソプロパノールまたはエタノール）中で、アミン塩基（例としてトリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））または無機塩基（例として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどの任意の塩基の存在下で、中間体５とハロゲン化物６との反応により調製されてもよい。いくつかのケースにおいて、触媒量の、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの添加剤を使用することは有利であり得る。
Figure 2023516730000014
ＷがＯまたはＮＨである化合物２は、５とハロゲン化物７とを反応させることにより同様の方法により調製されてもよい。上に記載のとおり、これは、任意に、適切な温度（例として０℃、２５℃、８０℃、１００℃、１５０℃）において、適切な溶媒（例としてＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、イソプロパノールまたはエタノール）中で、アミン塩基（例としてトリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））または無機塩基（例として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム）などの塩基の存在下で行われる。いくつかのケースにおいて、触媒量の、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの添加剤を使用することは有利であり得る。
Figure 2023516730000015
ＷがＣＨ２である化合物２は、適切な温度（例として２５℃）において、適切な溶媒（例としてＴＨＦ、酢酸エチル、エタノールまたはメタノール）中で、パラジウム触媒（例としてチャコール上パラジウム（palladium on charcoal）または酢酸パラジウム）またはロジウム触媒（例として酸化アルミニウム上ロジウム（rhodium on aluminum oxide））などの金属触媒の存在下で、適切な圧力（例として１バールまたは１０バール）において、オレフィン８と水素ガスとを反応させることにより合成されてもよい。
Figure 2023516730000016
化合物８は、適切な温度（例として１００℃または１４０℃）において、ピペリジンまたはピロリジンなどのアミン、およびピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、アルデヒド９と化合物１０との反応によって調製され得る。
Figure 2023516730000017
ＷがＣＨ２である化合物２はまた、任意に、塩化リチウムなどの塩の存在下で、パラジウム触媒（例としてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、酢酸パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））などの金属触媒の存在下で、トリフラート１１と、アリルトリブチルスタンナンまたは酢酸アリルなどのアリル化試薬とを反応させること、１１から調製され得る。反応は、適切な温度（例として７０℃または９０℃）において、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中で行われる。その結果得られる中間体は、実例として、適切な温度（０℃または２５℃）において、適切な溶媒（例としてジクロロメタンまたはジエチルエーテル）中で、それをエポキシ化試薬（例として３－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酢酸、ジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯ）またはメチル（トリフルオロメチル）ジオキシラン（ＴＦＤＯ））に暴露することによるエポキシ化により、官能化され得る。得られるエポキシドは、次いで、適切な温度（５０℃または７０℃）において、適切な溶媒（例としてＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＭｅＯＨ）中で、それとアミン３とを反応させることにより、官能化され得る。
Figure 2023516730000018
トリフラート１１は、任意に、適切な温度（例として０℃、２５℃）において、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、アミン塩基（例としてトリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））または無機塩基（例として炭酸カリウム）などの塩基の存在下で、ＷがＯである５と、トリフルオロメチルスルホン酸無水物などのスルホン化剤との反応よって調製され得る。
トリフラート１１はまた、任意に、パラジウム触媒（例としてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、酢酸パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））などの金属触媒の存在下で、アミン塩基（例としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））または無機塩基（例として炭酸カリウム、炭酸セシウム）などの塩基の存在下で、および任意に、トリフェニルホスフィンまたは２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（Ｒ－またはＳ－鏡像異性体またはラセミ体として鏡像異性的に純粋であり得る）などのリガンドの存在下で、１１をベンジルアミンなどのアミン供給源と反応させることにより、ＷがＮＨである５を調製するために使用され得る。反応は、トルエン、ＤＭＦまたはなどの適切な溶媒中で、または溶媒なしで、かつ適切な温度（例として７０℃、１００℃または１２０℃）において行われる。その結果得られるベンジル保護アニリン（benzyl-protected aniline）は、次いで、適切な温度（例として２５℃）において、適切な溶媒（例としてＴＨＦ、酢酸エチル、エタノールまたはメタノールまたは溶媒なし）中で、パラジウム触媒（例としてチャコール上パラジウムまたは酢酸パラジウム）などの金属触媒の存在下で、適切な圧力（例として１バールまたは１０バール）において、それと水素ガスとを反応させることにより脱保護し、ＷがＮＨである５を与えることができる。
Ｘが＞Ｃ＝Ｏである化合物１２は、任意に、適切な温度（例として０℃、２５℃）において、適切な溶媒（例としてジクロロメタン、テトラヒドロフラン、水、ジオキサン、エタノール、キシレン、クロロベンゼンまたは溶媒なしで）中で、アミン塩基（例としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））または無機塩基（例として炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム）などの塩基の存在下での、フェノール１３と酸ハロゲン化物１４との反応によって調製され得る。その結果得られる中間体は、適切な温度（例として１２０℃または１５０℃）において、適切な溶媒（例としてキシレン、クロロベンゼンまたは溶媒なし）中で、三塩化アルミニウムなどのルイス酸との反応により、転位することができる。いくつかのケースにおいて、上に記載の両方の操作を単一のステップに組み合わせることができ、このケースにおいて、塩基を抑制することができる。
その結果得られる、Ｘが＞Ｃ＝Ｏである化合物１２は、適切な温度（例として０℃、２５℃、４０℃）において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸、トルエン、水またはエタノールなどの適切な溶媒中で、還元剤（例として、パラジウム触媒（例としてチャコール上パラジウム）またはルテニウム触媒などの均一系または不均一系金属触媒の存在下での、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、または水素）との反応により、Ｘが＞ＣＨＯＨである１２にさらに転換することができる。その結果得られる、Ｘが＞ＣＨＯＨである１２は、適切な温度（例として０℃、２５℃）において、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で、前者と、トリエチルシラン、フェニルシランまたはポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）などの水素化物供給源とを反応させることにより、ＸがＣＨ２である化合物１２にさらに変換することができる。
Ｘが＞Ｃ＝ＣＨ２である化合物１２は、好適な温度（例として０℃、２５℃、４０℃）において、適切な溶媒（例としてジエチルエーテル、ＴＨＦまたはヘキサン）中で、それと、塩化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウムまたは臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬とを反応させることにより、Ｘが＞Ｃ＝Ｏである化合物１２から直接的に得ることができる。その結果得られるカルビノールは、次いで、好適な温度（例として０℃、２５℃、４０℃）において、適切な溶媒（例としてＤＣＭ）中での酸（例として酢酸、トリフルオロ酢酸または塩酸）での処置によって除去される。Ｘが＞Ｃ＝ＣＨ２である化合物１２は、次いで、適切な温度（例として２５℃）において、適切な溶媒（例としてＴＨＦ、酢酸エチル、エタノールまたはメタノールまたは溶媒なし）中で、パラジウム触媒（例としてチャコール上パラジウムまたは酢酸パラジウム）などの金属触媒の存在下で、適切な圧力（例として１バールまたは１０バール）において、前者と水素ガスとを反応させることにより、Ｘが＞ＣＨ－ＣＨ３である化合物１２に変換され得る。
Figure 2023516730000019
化合物１５は、好適な温度（例として１２０℃または１４０℃）において、適切な溶媒（例としてクロロベンゼン、トルエンまたは溶媒なし）中で、塩化亜鉛（ＩＩ）の存在下で、フェノール１３とハロゲン化ベンジル１６との反応により調製されてもよい。代替的に、適切な温度（例として２５℃、４０℃または７０℃）において、適切な溶媒（例としてアセトニトリル、アセトン、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中で、アミン塩基（例としてトリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））または無機塩基（例として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウム）などの塩基の存在下で、フェノール１３と、ハロゲン化ベンジル１６とを反応させてもよい。よって、得られた中間体は、次いで、好適な温度（例として－１０℃、０℃または２５℃）において、適切な溶媒（例としてＤＣＭ）中で、それと塩化チタン（ＩＶ）を反応させることにより、１５に配位することができる。
Figure 2023516730000020
ある高感度の官能基は、保護されたまたはマスクされた形態で調製シーケンスを通じて担持され、当業者に知られている標準的な方法による合成シーケンスの後の時点で露わにする可能性があることに言及するべきである。例えば、ハロゲン化アリール１７は、適切な温度（例として１４０℃または２００℃）において、適切な溶媒（例としてＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）またはＤＭＦ）中で、シアン化銅（Ｉ）などのシアン化物供給源と反応させて、シアン化物１８を与えてもよい。
Figure 2023516730000021
臭化物１９は、好適な温度（１２０℃または１５０℃）において、適切な溶媒（例としてＤＭＦおよびトルエン）中で、トリフルオロ酢酸ナトリウムの存在下で、ヨウ化銅（Ｉ）などのヨウ化物供給源と反応させて、ヨウ化物２０を与えてもよい。
Figure 2023516730000022
ニトロ化合物２１は、適切な温度（例として２５℃）において、適切な溶媒（例としてＴＨＦ、酢酸エチル、エタノールまたはメタノールまたは溶媒なし）中で、パラジウム触媒（例としてチャコール上パラジウムまたは酢酸パラジウム）などの金属触媒の存在下で、適切な圧力（例として１バールまたは１０バール）において、水素ガスと反応させて、アニリン２２を与えてもよい。
Figure 2023516730000023
上記で言及した例は、決して限定的または網羅的ではなく、当業者は、式（Ｉ）で表される化合物の調製における官能基操作の一般的な適用性を認識するであろう。
化合物２３は、任意に、－７８℃～２５℃で変更されてもよい適切な温度、および選択される酸化剤に応じて最大４０℃において、適切な溶媒（例としてＤＣＭ、ＴＨＦ）中で、塩基（例としてトリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の存在下において、塩化オキサリルなどのアクチベーターの存在下で、後者と酸化剤（例としてクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、デス・マーチン・ペルヨージナン（３－オキソ－１，３－ジヒドロ－１λ５，２－ベンズヨードキソール－１，１，１－トリイルトリアセタート）またはＤＭＳＯとを反応させることによる化合物２４の酸化により調製されてもよい。化合物２４は、好適な温度（例として０℃、２５℃）において適切な溶媒（例としてＴＨＦ）中で、化合物２５と、ボラン供給源（例としてジメチルスルフィドボランまたは９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ））との反応、これに続く好適な温度（例として０℃、２５℃）における、水性塩基（例としてＮａＯＨ）、および過酸化水素などの酸化剤での処理により調製されてもよい。
Figure 2023516730000024
化合物２５は、適切な温度（０℃または２５℃）において、適切な溶媒（例としてジクロロメタンまたはジエチルエーテル）中で、それをエポキシ化試薬（例として３－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酢酸、ジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯ）またはメチル（トリフルオロメチル）ジオキシラン（ＴＦＤＯ））に暴露し、次いで、好適な温度（例として５０℃または７０℃）において、形成されたエポキシドを、適切な溶媒（例としてＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＭｅＯＨ）中で、アミン３との反応に供することによるエポキシ化によって、式（Ｉ）で表されるある化合物に直接的に変換されてもよい。
化合物２６は、適切な温度（例として９０℃または１２０℃）において、好適な溶媒（例としてＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ））中で、無機塩基（例としてリン酸カリウム）などの塩基、銅触媒（例としてヨウ化銅（Ｉ））、およびピコリン酸の存在下で、アルコール２７とハロゲン化物２８との反応により調製されてもよい。
Figure 2023516730000025
類似した反応条件および試薬は、適切な温度（例として９０℃または１２０℃）において、好適な溶媒（例としてＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ））中で、無機塩基（例としてリン酸カリウム）などの塩基、銅触媒（例としてヨウ化銅（Ｉ））、およびピコリン酸の存在下で、それらを反応させることにより、３０および２８からの２９の調製のために使用することができる。
Figure 2023516730000026
化合物３１は、適切な温度（例として０℃、２５℃、４０℃）において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、水またはエタノールなどの適切な溶媒中で、それを、還元剤（例として、パラジウム触媒（例としてチャコール上パラジウム）またはルテニウム触媒などの均一系または不均一系金属触媒の存在下での水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素）で処理することにより３２の還元によって調製され得る。
Figure 2023516730000027
化合物３３は、任意で、適切な温度（例として０℃、２５℃または６０℃）において、適切な溶媒（例としてアセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、イソプロパノールまたはエタノール、水または溶媒なし）中で、アミン塩基（例としてトリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））または無機塩基（例として水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウム）などの塩基の存在下で、アルコール３４とハロゲン化アリル３５とを反応させることにより調製され得る。その結果得られるエーテル中間体は、次いで、好適な溶媒（例としてＤＭＦ、ＤＭＳＯまたは溶媒なし）中で適切な温度（例として１５０℃または２００℃）に加熱することに、より３３にさらに変換することができる。
Figure 2023516730000028
化合物３６は、好適な温度（例として２５℃または５０℃）において、適切な溶媒（例としてＴＨＦ、酢酸エチル、エタノールまたはメタノールまたは溶媒なし）中でパラジウム触媒（例としてチャコール上パラジウムまたは酢酸パラジウム）またはロジウム触媒（例として酸化アルミニウム上ロジウム）、などの金属触媒の存在下で、適切な圧力（例として１バール、５バールまたは１０バール）において、それと水素ガスとを反応させることによる化合物３７の還元によって調製され得る。化合物３７は、好適な温度（例として０℃、２５℃または４０℃）において、適切な溶媒（例として水単独でまたはＴＨＦまたはジオキサンなどのエーテル溶媒との混合物）中で、無機塩基（例として水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）などの塩基の存在下で、アルデヒド３８とシクロヘキサノンとの反応によって調製され得る。
Figure 2023516730000029
基質としてアミンを含む上に記載の一般的な方法の多くは、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩等々などのアミンの対応する塩を用いて行うことができることに留意すべきである。これらのケースにおいて、アミン塩基（例として、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））または無機塩基（例として、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウム）などの追加の塩基の使用が、反応を起こすために必要な場合があることは、当業者によって認識されるだろう。
式（Ｉ）で表される化合物の調製について本明細書に記載されているものとは異なる工程順序が可能であり、いくつかのケースにおいて、有利である可能性があることにも留意されるべきである。当業者が理解するように、これは、合成全体を通して、高感度の官能基の担持における保護基の必要性を不要にする可能性がある。
本発明は、ここで、以下の非限定的な例の参照によりさらに説明される。これらの例は説明のみを目的としており、当業者は変更および修正を行うことができることは理解する。
例
例１：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩
例１ａ：エチル２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）アセタート
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（５ｍＬ）中２－ベンジル－４－メチルフェノール（０．７０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（１．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）で、これに続きエチル２－クロロアセタート（０．４５ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。その結果得られる混合物をｒ．ｔ．（室温、すなわちおよそ２５℃）において、終夜攪拌し、次いで、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、追加のＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過物を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、エチル２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）アセタート（１．０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、定量的収量）を無色の液体として与え、これを次のステップにおいて精製せずに使用した。GC/MS (EI, 70 eV) m/z (％): 284 (70, [M]+), 197 (100), 196 (22), 195 (99), 181 (31), 166 (22), 165 (71), 152 (30), 91 (96), 29 (35).
例１ｂ：２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）酢酸：
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１５ｍＬ）中エチル２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）アセタート（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を加熱し、２時間還流した。混合物を冷却し、氷冷の１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）酢酸（０．７８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、８６％収率）を白色固体として与え、これを次のステップにおいてさらなる精製はせずに使用した。GC/MS (EI, 70 eV) m/z (％): 256 (82, [M]+), 197 (44), 196 (26), 195 (100), 181 (41), 166 (23), 165 (43), 91 (68), 77 (19), 31 (30). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.19-7.34 (m, 5H), 7.01 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.29 ppm (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 173.0, 153.1, 140.8, 131.8, 131.6, 129.9, 128.7, 128.4, 127.9, 126.0, 111.8, 65.4, 36.3, 20.6 ppm.
例１ｃ：２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）塩化アセチル：
２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）酢酸（０．６８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１．３６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、７当量）で処理し、混合物を１時間７０℃に加熱した。混合物を、減圧下で蒸発させ、２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）塩化アセチル（０．７３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、定量的収量）を白色固体として与え、これを次のステップにおいてさらなる精製はせずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.10-7.33 (m, 5H), 6.96-7.03 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.28 ppm (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 170.3, 152.7, 140.7, 132.1, 131.9, 130.2, 128.9, 128.3, 127.8, 125.9, 111.9, 73.1, 35.9, 20.6 ppm.
例１ｄ：２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタノン塩酸塩：
ＤＣＭ（ジクロロメタン）（７ｍＬ）中２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）塩化アセチル（０．３６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、１－メチルピペラジン（０．１４３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、室温にて４０時間攪拌した。その結果得られる白色固体を濾過し、真空下で乾燥させ、２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタノン塩酸塩（０．４３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、８８％収率）を白色固体として与え、これを次のステップにおいてさらなる精製はせずに使用した。LC-MS (ESI+): 339 ([M+H]+). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 166.9, 153.5, 141.1, 132.5, 131.6, 128.6, 128.5, 128.4, 128.1, 126.2, 111.5, 68.6, 53.1, 52.8, 43.4, 42.1, 36.3, 20.5 ppm.
例１ｅ：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩：
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（８ｍＬ）中ＬＡＨ（ＬｉＡｌＨ４）（２６ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、１．７当量）の懸濁液を、固体２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタノン塩酸塩（０．１５０ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）で、ｒ．ｔ．（室温）において一部ずつ（in portions）処理した。最初のガス発生が静まった後、混合物を１時間５０℃に加熱した。ｒ．ｔ．に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（１ｍＬ）、これに続きて飽和ナトリウム－カリウム－タートラート水溶液（ロッシェル塩溶液）（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、スラリーを終夜攪拌した。その結果得られる混合物を水（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果得られる淡黄色液体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で採取し、ジエチルエーテル（０．４ｍＬ）中２Ｍ ＨＣｌで処理し、白色沈殿物の形成をもたらした。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させ１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩（０．１２９ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、８９％収率）を、白色固体として与えた。LC-MS (ESI+): 325 ([M+H]+). 13C NMR (101 MHz, メタノール-d4): δ = 153.5, 141.1, 131.7, 131.0, 128.5, 128.1, 128.1, 127.8, 125.6, 111.7, 63.0, 56.0, 49.7, 49.1, 41.9, 35.7, 19.2 ppm.
例２：４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン塩酸塩
例２ａ：２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）－１－モルホリノエタノン：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）塩化アセチル（０．３６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（０．１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、これに続きモルホリン（０．１２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、その結果得られる混合物をｒ．ｔ．で４０時間攪拌した。その結果得られる混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、材料を、ヘキサン中ＥｔＯＡの勾配を用いて溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）－１－モルホリノエタノン（０．２４５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５８％収率）を無色液体として与えた。GC/MS (EI, 70 eV) m/z (％): 325 (9, [M]+), 198 (17), 197 (100), 195 (14), 193 (11), 165 (23), 152 (11), 100 (14), 91 (35), 70 (10), 56 (14). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.25-7.31 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 6.97-7.05 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.54-3.68 (m, 4H), 3.27-3.41 (m, 4H), 2.29 ppm (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 166.9, 153.6, 140.9, 131.9, 130.9, 129.0, 128.7, 128.3, 128.0, 125.9, 111.4, 68.4, 66.7, 66.6, 45.7, 42.4, 36.2, 20.5 ppm.
例２ｂ：４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン塩酸塩：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中ＬＡＨ（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液をｒ．ｔ．において、ＴＨＦ（３ｍＬ）中２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）－１－モルホリノエタノン（０．１００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液で、液滴で処理した。最初のガス発生が静まった後、混合物を１時間、５０℃に加熱した。ｒ．ｔ．に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（１ｍＬ）、これに続けて飽和ナトリウム－カリウム－タートラート水溶液（ロッシェル塩溶液）（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、スラリーを終夜攪拌した。その結果得られる混合物を水（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果得られる淡黄色液体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で採取し、ジエチルエーテル（０．４ｍＬ）中２Ｍ ＨＣｌで処理し、白色沈殿物の形成をもたらした。沈殿物を濾過し、および減圧下で乾燥させ、４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン塩酸塩（２９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、２７％収率）を白色固体として与えた。LC-MS (ESI+): 312 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 7.24-7.31 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.29-4.38 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.79-3.95 (m, 2H), 3.58-3.74 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 5.3, 4.0 Hz, 2H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.08 (br s, 2H), 2.29 ppm (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, メタノール-d4): δ = 153.6, 141.2, 131.9, 131.0, 128.4, 128.0, 128.0, 127.9, 125.6, 111.5, 63.5, 62.7, 56.4, 52.5, 35.7, 19.2 ppm.
例３：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果得られる材料をヘキサン中トリエチルアミン、エタノールおよびＥｔＯＡｃ（比率１：９：９０）の混合物の勾配を用いて溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７７％収率）を淡黄色液体として与えた。GC/MS (EI, 70 eV) m/z (％): 324 (1, [M]+), 127 (43), 126 (7), 114 (7), 113 (100), 91 (6), 70 (31), 58 (5), 56 (11), 43 (9), 42 (11).
例４：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（ホスファート）
エタノール（１５ｍＬ）中リン酸（８５ｗｔ％、０．３５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．において、エタノール（１５ｍＬ）中１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン（１．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、その結果得られる懸濁液を１５分間攪拌した。形成された固体を濾過し、および真空オーブンで乾燥させ、１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（ホスファート）（０．８０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、５０％収率）を白色固体として与えた。Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ９Ｐ２（５２０．４６ｇ／ｍｏｌ）についての分析 計算値（％）：C 48.46, H 6.58, N 5.38, O 27.67, P 11.90 実測値：C 48.21, H 6.50, N 5.41.
例５：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）
エタノール（１０ｍＬ）中ＴＦＡ（２，２，２－トリフルオロ酢酸）（０．３５ｇ、３．１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液をｒ．ｔ．において、エタノール（１０ｍＬ）中１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その結果得られる混合物を、蒸発乾固させ、その結果得られる固体をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、冷却したジエチルエーテル、これに続きヘキサンで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させ、１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）（０．７１５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、８４％収率）を白色固体として与えた。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｆ６（５５２．５１ｇ／ｍｏｌ）についての分析 計算値（％）：C 54.35, H 5.47, N 5.07, O 14.48, F 20.63 実測値：C 54.42, H 5.44, N 5.07.
例６：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（２－ヒドロキシスクシナート）
エタノール（１０ｍＬ）中２－ヒドロキシコハク酸（０．３３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．において、エタノール（１０ｍＬ）中１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン（０．８０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その結果得られる固体を濾過し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで真空オーブンで乾燥させ、１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（２－ヒドロキシスクシナート）（０．７１５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４８％収率）を白色固体として与えた。Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ１１（５９２．６４ｇ／ｍｏｌ）についての分析 計算値（％）：C 58.77, H 6.80, N 4.73, O 29.70 実測値：C 57.87, H 6.64, N 4.71.
例７：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン２，３－ジヒドロキシスクシナート
エタノール（１０ｍＬ）中２，３－ジヒドロキシコハク酸（０．４６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．において、エタノール（１０ｍＬ）中１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その結果得られる混合物を３０分間攪拌し、次いで蒸発乾固させ、その結果得られる固体をヘキサンに懸濁し、および濾過し、冷却したヘキサンで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させ、１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン２，３－ジヒドロキシスクシナート（１．３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、８９％収率）を白色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37-8.54 (m, 4H), 7.19-7.29 (m, 4H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.53-2.92 (m, 10H), 2.45 (s, 3H), 2.19 ppm (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ = 174.5, 154.4, 141.6, 131.4, 129.4, 128.8, 126.1, 112.2, 72.4, 66.4, 56.6, 53.8, 51.6, 44.2, 35.9, 20.6 ppm.
例８：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンジマレアート
エタノール（１０ｍＬ）中マレイン酸（０．２９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．において、エタノール（１０ｍＬ）中１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン（０．８０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その結果得られる固体を濾過し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで真空オーブンで乾燥させ、１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンジマレアート（０．６５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、４７％収率）を白色固体として与えた。Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ９（５５６．６１ｇ／ｍｏｌ）についての分析 計算値（％）：C 62.58, H 6.52, N 5.03, O 25.87 実測値：C 62.34, H 6.50, N 5.05.
例９：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンジメタンスルホナート
エタノール（１０ｍＬ）中メタンスルホン酸（０．３５ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．において、エタノール（１０ｍＬ）中１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン（０．８８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その結果得られる混合物を３０分間攪拌し、次いで蒸発乾固させ、その結果得られる固体をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、冷却したジエチルエーテルおよび次いでヘキサンで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させ、１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンジメタンスルホナート（１．２２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、８７％収率）を白色固体として与えた。Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ７Ｓ２（５１６．６８ｇ／ｍｏｌ）についての分析 計算値（％）：C 53.47, H 7.02, N 5.42, O 21.68, S 12.41 実測値：C 52.72, H 6.95, N 5.40.
例１０：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンスルファート
エタノール（１０ｍＬ）中硫酸（０．１６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．において、エタノール（１０ｍＬ）中１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その結果得られる固体を濾過し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで真空オーブンで乾燥させ、１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンスルファート（１．２１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、９３％収率）を白色固体として与えた。LC-MS (ESI-): 97 ([HSO4]-). LC-MS (ESI+): 324 ([M+H]+).
例１１：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンシトラート
エタノール（１０ｍＬ）中クエン酸（０．５９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．において、エタノール（１０ｍＬ）中１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その結果得られる混合物を３０分間攪拌し、次いで蒸発乾固させ、その結果得られる固体をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、冷却したジエチルエーテルおよび次いでヘキサンで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させ、１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンシトラート（１．２２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、７７％収率）を白色固体として与えた。LC-MS (ESI+): 324 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02-13.16 (m, 4H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.81-3.02 (range, 4H), 2.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.54-2.72 (m, 10H), 2.20 ppm (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ = 177.0, 171.8, 154.4, 141.5, 131.4, 129.5, 129.4, 129.0, 128.6, 128.2, 126.2, 112.2, 72.0, 66.4, 56.4, 53.6, 51.2, 44.5, 43.7, 35.9, 20.6 ppm.
例１２：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン
例１２ａ：エチル２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロパノアート：
例１ａと同様に、２－ベンジル－４－メチルフェノール（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモプロパノアート（５．４８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）から調製し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃにより溶出されるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー後、エチル２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロパノアート（５．５５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、７４％収率）を無色液体として与える。GC/MS (EI, 70 eV) m/z (％): 298 (39, [M]+), 198 (20), 197 (100), 195 (18), 166 (17), 165 (43), 121 (46), 120 (22), 105 (40), 91 (25). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.30-7.36 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 6.67-6.72 (m, 1H), 4.76 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 ppm (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 172.5, 153.4, 141.3, 131.5, 130.6, 130.2, 129.1, 128.2, 127.6, 125.7, 112.0, 73.0, 61.1, 36.1, 20.6, 18.6, 14.2 ppm.
例１２ｂ：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中エチル２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロパノアート（５．５０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）（トルエン中１Ｍ、３８．７ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ、２．１当量）の溶液で、液滴で処理した。その結果得られる混合物を、１時間にわたりｒ．ｔ．に温め、次いで５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）でクエンチし、ロッシェル塩溶液（５０ｍＬ）で処理し、ｒ．ｔ．で３時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製の中間体アルコールである２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロパン－１－オール（４．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を与え、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）中に採取し、ｒ．ｔ．にて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中セライト（３．９ｇ）およびＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）（３．８８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと添加した。その結果得られる混合物をｒ．ｔ．で５時間攪拌し、次いでシリカゲルのプラグを通して濾過し、濃縮し、粗製の中間体アルデヒドである２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロパナール（３．８５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を与えた。これをＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、１－メチルピペラジン（１．１２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）で処理し、これに続きトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ（portionwise）添加した。その結果得られる混合物をｒ．ｔ．で３時間攪拌し、次いで氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、材料をヘキサン中トリエチルアミン、エタノールおよびＥｔＯＡｃ（比率１：９：９０）の混合物の勾配を用いて溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン（１．５５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、２５％収率）を無色液体として与えた。GC/MS (EI, 70 eV) m/z (％): 338 (1, [M]+), 141 (13), 140 (9), 114 (7), 113 (100), 100 (6), 98 (6), 70 (29), 56 (6), 43 (6), 42 (10). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.21-7.31 (m, 4H), 7.16-7.21 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.50-4.59 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.67 (dd, J = 13.1, 6.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 2.33-2.71 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.23 ppm (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 153.3, 141.5, 131.5, 130.4, 129.5, 129.0, 128.1, 127.6, 125.6, 112.9, 72.4, 63.7, 55.3, 53.8, 46.1, 36.2, 20.5, 18.6 ppm.
例１３：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン塩酸塩
ジエチルエーテル中１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン（０．６３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．において、ジエチルエーテル（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中２Ｍ ＨＣｌで液滴で処理し、その結果得られる固体を濾過し、ジエチルエーテル、これに続きヘキサンで洗浄し、次いで真空オーブンで乾燥させ、１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン塩酸塩（０．５２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、７５％収率）を白色固体として与えた。LC-MS (ESI+): 339 ([M+H]+). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ = 151.8, 141.6, 131.7, 131.1, 130.4, 129.3, 128.6, 128.2, 126.2, 114.5, 69.3, 49.4-50.1 (br), 36.1, 20.7, 17.3 ppm.
例１４：１－（２－（２－ベンジル－４－エチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩
２－ベンジル－４－エチルフェノール、エチル２－クロロアセタートおよび１－メチルピペラジンから、例１２と類似のシーケンスにおいて調製し、１－（２－（２－ベンジル－４－エチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンを与え、これを例１３に記載の手順に従って、塩酸塩として沈殿させ、１－（２－（２－ベンジル－４－エチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩を白色固体として与えた。LC-MS (ESI+): 339 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.48-13.47 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.39-3.78 (m, 10H), 2.82 (br s, 3H), 2.46-2.57 (m, 3H), 1.13 ppm (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ = 153.9, 141.3, 136.8, 130.4, 129.4, 129.1, 128.8, 127.0, 126.3, 112.3, 63.3, 49.7-50.6 (br), 48.9-49.6 (br), 35.9, 27.8, 16.4 ppm.
例１５：１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イルメチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン塩酸塩
例１５ａ：４－メチル－２－（チオフェン－２－イルメチル）フェノール
ｐ－クレゾール（２０．８ｇ、１９２ｍｍｏｌ、５当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．４０４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、０．０７当量）の混合物を、ｒ．ｔ．において、５分間にわたりチオフェン－２－イル酢酸メチル（６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）で液滴で処理し、その結果得られる混合物を１時間１００℃で加熱した。その結果得られる混合物をｒ．ｔ．に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗製物の精製は、４－メチル－２－（チオフェン－２－イルメチル）フェノール（１．３ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１６％収率）を無色液体として与えた。LC-MS (ESI+): 331 ([M+H]+).
例１５ｂ：１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イルメチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン塩酸塩
４－メチル－２－（チオフェン－２－イルメチル）フェノール、エチル２－クロロアセタートおよび１－メチルピペラジンから、例１２と類似のシーケンスにおいて調製し、１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イルメチル）フェノキシ）エチル）ピペラジンを与え、これを例１３に記載の手順に従って、塩酸塩として沈殿させ、１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イルメチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン塩酸塩を白色固体として与えた。LC-MS (ESI+): 331 ([M+H]+). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ = 153.5, 144.1, 131.1, 130.3, 129.0, 128.6, 127.3, 125.6, 124.5, 112.3, 63.3, 48.98-50.57 (br), 30.2, 20.6 ppm.
例１６：４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）チオモルホリン１－オキシド
例１６ａ：４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）チオモルホリン
２－ベンジル－４－メチルフェノール、エチル２－クロロアセタートおよびチオモルホリンから、例１２と類似のシーケンスにおいて調製し、４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）チオモルホリンを無色液体として与えた。GC/MS (EI, 70 eV) m/z (％): 327 (3, [M]+), 165 (4), 130 (6), 118 (5), 117 (7), 116 (100), 91 (7), 88 (8), 56 (7), 55 (3), 42 (4). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.12-7.27 (m, 5H), 6.97 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.73-2.80 (m, 6H), 2.59-2.64 (m, 4H), 2.24 ppm (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 154.5, 141.3, 131.4, 129.9, 129.4, 128.8, 128.2, 127.7, 125.8, 111.4, 66.4, 58.2, 55.3, 36.2, 28.0, 20.5 ppm.
例１６ｂ：４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）チオモルホリン１－オキシド
エタノール（１０ｍＬ）中４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）チオモルホリン（０．６６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃において、ＮａＩＯ４（０．４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０４当量）で処理し、ｒ．ｔ．に温めた。１５時間後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）チオモルホリン１－オキシド（０．３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、５２％収率）を黄色液体として与えた。GC/MS (EI, 70 eV) m/z (％): 343 (9, [M]+), 326 (16), 165 (12), 132 (16), 116 (100), 91 (18), 88 (26), 77 (11), 56 (32), 55 (10), 42 (11). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.12-7.28 (m, 5H), 6.99 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.66-2.78 (m, 6H), 2.25 ppm (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 154.4, 141.2, 131.6, 130.1, 129.1, 128.6, 128.2, 127.8, 125.8, 111.4, 66.7, 57.2, 46.8, 44.9, 36.2, 20.5 ppm.
例１７：１－（２－（２－（４－クロロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩
２－（４－クロロベンジル）－４－メチルフェノール、エチル２－クロロアセタートおよび１－メチルピペラジンから、例１２と類似のシーケンスにおいて調製し、１－（２－（２－（４－クロロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンを与え、これを例１３に記載の手順に従って塩酸塩として沈殿させ、１－（２－（２－（４－クロロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩を白色固体として与えた。LC-MS (ESI+): 359 ([M+H]+). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 152.9, 139.8, 132.6, 131.6, 131.3, 129.8, 128.8, 128.7, 127.3, 111.4, 62.8, 56.4, 49.7, 49.0, 42.9, 36.0, 20.5 ppm.
例１８：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－エチルピペラジン塩酸塩
２－ベンジル－４－メチルフェノール、エチル２－クロロアセタートおよび１－エチルピペラジンから、例１２と類似のシーケンスにおいて調製し、１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－エチルピペラジンを与え、これを例１３に記載の手順に従って塩酸塩として沈殿させ、１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－エチルピペラジン塩酸塩を白色固体として与えた。LC-MS (ESI+): 339 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.82-12.38 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.39 (br s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.34-3.80 (m, 10H), 3.17 (br s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.28 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H).
例１９：４－（２－（２－エチル－６－（２－フルオロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン
例１９ａ：２－エチル－４－メチルフェニル２－フルオロベンゾアート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中２－エチル－４－メチルフェノール（４．１６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、塩化２－フルオロベンゾイル（４．０１ｍｌ、３３．６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（４．２６ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）で液滴で処理した。その結果得られる混合物を２時間ｒ．ｔ．において攪拌した。次いで、混合物を氷冷した１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２－エチル－４－メチルフェニル２－フルオロベンゾアート（７．９ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、定量的）を淡黄色液体として与え、これをさらなる精製はせずに、次のステップにおいて使用した。GC/MS (EI, 70 eV) m/z (％): 258 (6, [M]+), 135 (2), 124 (8), 123 (100), 115 (2), 95 (17), 91 (6), 77 (3), 75 (6), 65 (2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.14 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.31 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 10.8, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.24 ppm (t, J = 7.6 Hz, 3H).
例１９ｂ：（３－エチル－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）（２－フルオロフェニル）メタノン
クロロベンゼン（１ｍｌ）中２－エチル－４－メチルフェニル２－フルオロベンゾアート（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を三塩化アルミニウム（１．０３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）で一度に（one portion）に処理し、混合物を１時間、加熱して還流した（１５０℃における油浴）。その結果得られる混合物をｒ．ｔ．に冷却し、氷冷した１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製された材料を与え、（３－エチル－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）（２－フルオロフェニル）メタノン（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、定量的）を淡黄色液体として与え、これをさらなる精製はせずに、次のステップにおいて使用した。GC/MS (EI, 70 eV) m/z (％): 258 (82, [M]+), 257 (36), 163 (37), 147 (67), 135 (29), 134 (83), 123 (100), 95 (64), 91 (45), 75 (24).
例１９ｃ：２－エチル－６－（２－フルオロベンジル）－４－メチルフェノール
エタノール（１２ｍｌ）中（３－エチル－２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）（２－フルオロフェニル）メタノン（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において水素化ホウ素ナトリウム（０．１４６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）で処理し、ｒ．ｔ．に到達させた。３０分後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果得られる材料をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃において、トリエチルシラン（１．８４１ｍｌ、１１．５２ｍｍｏｌ）これに続きＴＦＡ（０．８８８ｍｌ、１１．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その結果得られる黄色混合物をｒ．ｔ．で１５時間攪拌し、次いで氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果得られる粗製物をヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－エチル－６－（２－フルオロベンジル）－４－メチルフェノール（０．９４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、定量的）を黄色液体として与えた。GC/MS (EI, 70 eV) m/z (％): 244 (100, [M]+), 215 (25), 148 (63), 135 (41), 133 (98), 109 (61), 105 (52), 96 (48), 91 (33), 77 (24). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.03-7.28 (m, 4H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.25 ppm (t, J = 7.6 Hz, 3H).
例１９ｄ：４－（２－（２－エチル－６－（２－フルオロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン
イソプロパノール（７ｍｌ）中２－エチル－６－（２－フルオロベンジル）－４－メチルフェノール（０．９３９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．において、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．０７３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）これに続きＫＯＨ（０．６４７ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）で処理した。その結果得られる淡黄色混合物を１５時間、加熱して還流し、次いでｒ．ｔ．に冷却し、希ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果得られる材料を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、４－（２－（２－エチル－６－（２－フルオロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン（０．８３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、６１％収率）を無色液体として与えた。GC/MS (EI, 70 eV) m/z (％): 357 (1, [M]+), 270 (5), 114 (21), 109 (10), 101 (6), 100 (100), 70 (3), 56 (7), 55 (4), 42 (5), 28 (4). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.16-7.24 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 3H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71-3.78 (m, 4H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50-2.60 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.26 ppm (t, J = 7.6 Hz, 3H).
例２０：１－（２－（２－ベンジル－４－クロロフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩
２－ベンジル－４－クロロフェノール、エチル２－クロロアセタートおよび１－メチルピペラジンから、例１２と類似のシーケンスにおいて調製し、１－（２－（２－ベンジル－４－クロロフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンを与え、これを例１３に記載の手順に従って塩酸塩として沈殿させ、１－（２－（２－ベンジル－４－クロロフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩を白色固体として与えた。
例２１：１－（２－（２－ベンジル－４－クロロフェノキシ）エチル）－４－エチルピペラジン塩酸塩
２－ベンジル－４－クロロフェノール、エチル２－クロロアセタートおよび１－エチルピペラジンから、例１２と類似のシーケンスにおいて調製し、１－（２－（２－ベンジル－４－クロロフェノキシ）エチル）－４－エチルピペラジンを与え、これを例１３に記載の手順に従って塩酸塩として沈殿させ、１－（２－（２－ベンジル－４－クロロフェノキシ）エチル）－４－エチルピペラジン塩酸塩を白色固体として与えた。
例２２：１－（２－（２－ベンジルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩
２－ベンジルフェノール、エチル２－クロロアセタートおよび１－メチルピペラジンから、例１２と類似のシーケンスにおいて調製し、１－（２－（２－ベンジルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンを与え、
これを例１３に記載の手順に従って塩酸塩として沈殿させ、１－（２－（２－ベンジルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩を白色固体として与えた。
例２３：４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－１，２，６－トリメチルピペラジン
例２３ａ：エチル２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）アセタート
３５ｍｌ ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中２－ベンジル－４－メチルフェノール（３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を炭酸カリウム（６．２２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理し、これに続き２．０ｍｌエチル２－クロロアセタート（２．２０６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。黄色懸濁液を３時間６０℃で加熱した。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、ＭＴＢＥで２度抽出した。有機層を水で２度洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を真空下で取り除いた。粗製の生成物を０～４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）アセタート（３．９３ｇ、８８％収率）を得た。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 284 (62, [M]+・), 197 (100), 196 (23), 195 (91), 182 (16), 181 (27), 166 (18), 165 (56), 152 (24), 91 (79).
例２３ｂ：２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エタン－１－オール
２５０ｍｌ二ツ口丸底フラスコをエチル２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）アセタート（３．９ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）および３２ｍｌメタノールで満たした。混合物を５℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．３１５ｇｍ０．５当量、８．３２ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度において１時間攪拌した。反応物を５０ｍｌ飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。水性層をＨ２Ｏで希釈し、それをＭＴＢＥで２度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を蒸発させ、生成物を高真空下で乾燥させ、３．５９ｇの２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エタノール（８９％収率）を生じた。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 242 (24, [M]+・), 198 (24), 165 (31), 152 (18), 120 (74), 92 (46), 91 (100), 77 (26), 65 (24), 45 (41).
例２３ｃ：２－ベンジル－１－（２－ブロモエトキシ）－４－メチルベンゼン
２５０ｍＬ二ツ口丸底フラスコ中において、０～５℃において、ＣＢｒ４（５．７５ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を４５ｍｌ ＣＨ３ＣＮ中２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エタノール（３．５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＰｈ３（４．５５ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）に添加した。反応物を３時間、周囲温度において攪拌した。次いで揮発性物質を取り除き、残渣をヘプタンに溶解し、４：１ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物。有機層をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ４：１混合物で３回洗浄し、水性層をヘプタンで再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。次いで、生成物を高真空下で乾燥させ、４．８８ｇの２－ベンジル－１－（２－ブロモエトキシ）－４－メチルベンゼン（９０％純度、１００％収率）を得、これをさらなる精製はせずに使用した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 306 (50), 304 (51, [M]+・), 197 (100), 165 (48), 154 (36), 153 (34), 152 (41), 120 (88), 117 (46), 91 (65).
例２３ｄ：４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－１，２，６－トリメチルピペラジン
３ｍｌ ＤＭＦ中ＮａＨ（０．１５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、３℃において、１ｍｌ ＤＭＦ中１，２，６－トリメチルピペラジン（０．３５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、溶液を２０分間、周囲温度において攪拌した。２ｍｌ ＤＭＦ中２－ベンジル－１－（２－ブロモエトキシ）－４－メチルベンゼン（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を３℃において添加し、反応混合物を５時間、周囲温度においてさらに攪拌した。次いで、混合物３℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、２５ｍｌ Ｈ２Ｏに注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで２度抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させた。ヘキサン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）の混合物の１０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－１，２，６－トリメチルピペラジン（０．３７ｇ、３２％収率）を淡黄色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.32 - 7.22 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.05 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 154.5, 141.3, 131.2, 129.8, 129.6, 128.9, 128.2, 127.6, 125.7, 111.6, 66.5, 61.7, 57.9, 57.1, 37.9, 36.0, 20.5, 18.3。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 352 (1, [M]+・), 155 (66, [M]+・), 142 (10), 141 (100), 126 (18), 98 (9), 91 (10), 84 (27), 57 (16), 56 (23), 42 (18).
例２４：２－ベンジル－４－メチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート
２５０ｍｌ三ツ口丸底フラスコにおいて、５４ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２中２－ベンジル－４－メチルフェノール（３．２０ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）および触媒量のＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、０．３ｇ、２．４２１ｍｍｏｌ、０．１５当量）の溶液を０℃に冷却した。３．４ｍｌ（２４．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＥｔ３Ｎを添加し、これに続き４．１ｍｌトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．８３ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）をシリンジを介して液滴添加し、暗赤色溶液がもたらされた。次いで、氷浴を取り外し、反応物を２時間、周囲温度において攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で再希釈し、揮発性物質で再蒸発させた（合計３回）。次いで、粗製の材料をシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃの０～１５％の勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－ベンジル－４－メチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート（４．８３、９５％純度、８６％収率）を得た。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 330 (53, [M]+・), 197 (100), 182 (24), 181 (29), 169 (56), 165 (31), 154 (47), 153 (32), 152 (33), 91 (38).
例２５：Ｎ，２－ジベンジル－４－メチルアニリン
Ｃｓ２ＣＯ３（１．９７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）、０．２９ｇ（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ（０．２９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０。１５当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を１５ｍｌトルエン中２－ベンジル－４－メチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート（１．００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジルアミン（０．９７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に添加した。次いで、その結果得られる赤色懸濁液を周囲温度において窒素でパージし、次いで、激しい攪拌下で１００℃に加熱した。３時間後、反応混合物を周囲温度に冷却した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏに注ぎ、２ｍｌ １Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで再抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。次いで、粗製の材料を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの０～１００％の勾配を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．６７ｇ（７６％収率）のＮ，２－ジベンジル－４－メチルアニリンを得た。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 288 (10), 287 (41, [M]+・), 197 (16), 196 (100), 194 (21), 181 (33), 180 (37), 165 (11), 91 (66), 65 (16).
例２６：２－ベンジル－４－メチルアニリン
２５０ｍｌ三ツ口丸底フラスコにおいて、１５０ｍｇＰｄ／Ｃを２５ｍＬ ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中Ｎ，２－ジベンジル－４－メチルアニリンに添加した。その結果得られる溶液をアルゴンで３回パージし、次いでさらに３回、バルーンを使用してＨ２で充填した。次いで、反応物を周囲温度において、新たに充填したバルーンからの水素雰囲気下で攪拌したままにした。次いで、混合物をセライトで濾過し、ヘキサンで洗浄した。母液の揮発性物質を蒸発させ、粗製の生成物を高真空下で乾燥させた。ヘプタン中ＥｔＯＡの０～２０％の勾配を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製は、２－ベンジル－４－メチルアニリン（０．８ｇ、７８％収率）を与えた。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 198 (15), 197 (100, [M]+・), 196 (25), 182 (46), 181 (17), 180 (22), 165 (26), 120 (34), 106 (19), 91 (19).
例２７：Ｎ－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－２－ブロモアセトアミド
３ｍＬ Ｅｔ２Ｏ中２－ブロモアセチルブロミド（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、５℃において、３ｍＬ Ｅｔ２Ｏ中２－ベンジル－４－メチルアニリン（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加し、するとすぐに白色固体が沈殿した。反応物を２時間、周囲温度において攪拌した。次いで、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌ（２Ｍ）で２度洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空下で取り除いた。粗製物をヘキサンに懸濁し、溶媒を濾過し、固体をさらにヘキサンで洗浄した。オフホワイト色固体材料の乾燥は０．２５ｇのＮ－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－２－ブロモアセトアミド（７７％収率）を生じた。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 317 (38, [M]+・), 224 (55), 196 (100), 194 (63), 181 (51), 180 (81), 160 (83), 146 (57), 142 (38), 91 (77).
例２８：Ｎ－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－２－モルホリノアセトアミド
１００ｍＬ三ツ口丸底フラスコにおいて、２０ｍＬのトルエン中Ｎ－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－２－ブロモアセトアミド（０．３５ｇ、１．１６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、モルホリン（１．０ｍＬ、１．１０１３ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ、１０当量）およびＫ２ＣＯ３（０．３２ｇ、２．３２５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を終夜還流した。次いで、反応混合物を、周囲温度に冷却し、濾過し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。次いで、粗製の生成物をヘプタン中ＥｔＯＡｃの１０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－２－モルホリノアセトアミド（０．３５ｇ、９３％収率）をオフホワイト色固体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 324 (2, [M]+・), 194 (3), 180 (3), 101 (7), 100 (100), 91 (3), 86 (3), 70 (3), 56 (10), 42 (5).
例２９：２－ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン
２５０ｍＬ三ツ口丸底フラスコをＬｉＡｌＨ４（０．１６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）および４ｍＬ ＴＨＦで満たし、３～８℃に冷却した。６ｍｌ ＴＨＦ中Ｎ－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－２－モルホリノアセトアミド（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を３時間、６０℃で加熱する前に、液滴添加した。反応が完了しなかったため、再度６０℃で終夜加熱する前に、別の３当量（１２０ｍｇ）のＬｉＡｌＨ４を周囲温度で添加した。反応物を３℃に冷却し、０．３ｍＬ Ｈ２Ｏ、これに続き０．３ｍＬのＮａＯＨ（ＮａＯＨ）および別の０．９ｍＬのＨ２Ｏゆっくりと添加した。次いで氷浴を取り外し、充分なＭｇＳＯ４を添加し、さらに５分間攪拌する前に、混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。混合物を濾過し、揮発性物質を蒸発させた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃの４０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、２－ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン（０．２８ｇ、８４％収率）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.17 (br s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (dd, J = 5.3, 6.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 144.2, 139.8, 131.6, 128.6, 128.4, 128.1, 126.3, 126.2, 124.8, 110.9, 66.9, 57.0, 53.2, 40.2, 38.0, 20.4。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 310 (6, [M]+・), 211 (6), 210 (33), 132 (9), 117 (7), 105 (4), 101 (18), 100 (100), 91 (8), 56 (10).
例３０：２－ベンジル－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン
パラホルムアルデヒド（０．２７５ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１０当量）を周囲温度において、６ｍｌ ＡｃＯＨ（酢酸）中２－ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン（０．２７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加し、混合物を１時間、周囲温度において攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、４．８当量）を少しずつ添加し、反応物を終夜攪拌した。反応物を４０ｍｌの氷冷したＮａＯＨ（２Ｍ）に注ぎ、ＤＣＭで２度抽出し、４０ｍｌ ｐＨ７リン酸緩衝液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させた。ヘキサン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）の混合物の１０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、２－ベンジル－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン（０．２２ｇ、７８％収率）を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.22-7.29 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 2.93-3.04 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.37-2.41 (m, 2H), 2.33-2.36 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 149.6, 141.9, 136.8, 133.5, 131.6, 129.0, 128.2, 127.7, 125.6, 121.3, 66.9, 56.9, 54.4, 54.0, 43.8, 36.6, 20.9。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 324 (2, [M]+・), 225 (18), 224 (100), 208 (6), 165 (8), 132 (12), 131 (4), 117 (4), 100 (24), 91 (29), 56 (7).
例３１：２－ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アニリン
モルホリンをＮ－メチルピペラジンに置き換えて、例２９に従って調製した。２０ｍｌ ＴＨＦ中Ｎ－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．８８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を３～８℃において２５ｍｌ ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４（０．４４ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ、４．４当量）に添加した。反応混合物を２時間、周囲温度で攪拌し、さらに７時間、６０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を氷浴で冷却し、５℃において０．５ｍｌ Ｈ２Ｏ、これに続き０．５ｍｌ ３Ｍ ＮａＯＨをゆっくり添加し、次いで再度、１．５ｍｌ Ｈ２Ｏを混合物に添加した。混合物を周囲温度において１０分間攪拌し、これに続きＭｇＳＯ４を添加し、さらに５分間攪拌した。濾過後、揮発性物質を減圧下で取り除いた。ヘキサン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）の混合物の１０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、２－ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アニリン（０．７ｇ、８７％純度、７２％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.52 - 2.30 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 144.3, 139.8, 131.4, 128.6, 128.5, 128.1, 126.2, 126.0, 124.9, 110.9, 56.5, 55.0, 52.7, 46.0, 40.6, 38.0, 20.4。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 323 (3, [M]+・), 223 (14), 210 (8), 132 (6), 117 (5), 114 (16), 113 (100), 91 (8), 70 (37), 43 (7), 42 (10).
例３２：２－ベンジル－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アニリン
モルホリンをＮ－メチルピペラジンに置き換えて、例３０に従って調製した。４ｍＬ ＡｃＯＨ中２－ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アニリン（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．１７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、混合物を１時間、周囲温度において攪拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（０．１６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、４．８当量）を少しずつ添加し、反応物を周囲温度において終夜攪拌した。次いで、反応物を４０ｍＬ氷冷の２Ｍ ＮａＯＨ（ｐＨ１４）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２度抽出し、次いで、有機層を３０ｍＬのｐＨ７リン酸緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４緩衝剤／ＫＨ２ＰＯ４緩衝剤２：１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）の混合物の１０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、２－ベンジル－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アニリン（０．１４ｇ、７９％収率）を黄色液体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.24-7.31 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.97-3.04 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.33-2.51 (br m, 8H), 2.27-2.29 (m, 3H), 2.26-2.27 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 149.7, 141.9, 136.8, 133.4, 131.5, 129.0, 128.2, 127.6, 125.6, 121.3, 56.5, 55.1, 54.7, 53.4, 46.0, 43.8, 36.6, 20.9。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 337 (1, [M]+・), 237 (23), 225 (17), 224 (92), 165 (10), 132 (14), 113 (100), 91 (30), 70 (45), 43 (11), 42 (15).
例３３：Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルアニリン
１００ｍＬ三ツ口丸底フラスコにおいて、ｐ－トルイジン（８．６ｇ、８０ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＮａＨＣＯ３（２．１１ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）および２ｍＬ Ｈ２Ｏを９５℃に加熱した。２，６－ジフルオロベンジルクロリド（３．２６ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を少しずつ、９５℃で４５分にわたり添加した。次いで、茶色混合物を、２時間、９５℃で攪拌し、続いて５０℃に冷却した。高温の混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を蒸発させ、高真空下でさらに乾燥させた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃの０～１０％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルアニリン（４．３２ｇ、９２％収率）を黄色液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 233 (48, [M]+・), 232 (21), 127 (100), 120 (17), 107 (9), 106 (31), 101 (10), 91 (10), 79 (13), 77 (24).
例３４：２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルアニリン
１５ｍＬ Ａｃｅ圧力管中にＮ－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルアニリン（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．２ｍＬｐ－トルイジンを置いた。混合物を１９０℃に加熱し、次いで１９０℃においてＡｌＣｌ３（０．１７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、するとすぐに溶液は緑黒色に変わった。反応物を終夜２００℃に加熱し、その後、その結果得られる暗青色混合物を周囲温度に冷却した。混合物を過剰なＮａＯＨ（２Ｍ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２度抽出し、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃの０～１０％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルアニリン（０．３１ｇ、２０％収率）を赤色固体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 234 (15), 233 (100, [M]+・), 232 (15), 218 (12), 212 (39), 198 (31), 127 (27), 120 (25), 106 (47), 77 (18).
例３５：２－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルフェニル）アセトアミド
２－ベンジル－４－メチルアニリンを２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルアニリンに置き換えて、例２７に従って調製した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 355 (33), 353 (30, [M]+・), 274 (24), 260 (50), 212 (100), 211 (25), 146 (46), 127 (55), 93 (21), 42 (30).
例３６：Ｎ－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルフェニル）－２－モルホリノアセトアミド
Ｎ－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－２－ブロモアセトアミドを２－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルフェニル）アセトアミドに置き換えて、例２８に従って調製した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 360 (2, [M]+・), 212 (4), 127 (4), 101 (6), 100 (100), 86 (3), 70 (3), 56 (6), 43 (2), 42 (6), 28 (3).
例３７：２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン
Ｎ－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－２－モルホリノアセトアミドをＮ－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルフェニル）－２－モルホリノアセトアミド（０．７２ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に置き換えて、例２９に従って調製し、０．２２ｇ（３２％収率）の２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.21 (tt, J = 6.4, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (br s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 4H), 3.19 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 161.7, 143.8, 141.1, 130.0, 128.0, 126.2, 122.9, 115.4, 111.3, 110.9, 67.1, 57.1, 53.4, 40.6, 23.8, 20.5。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 346 (5, [M]+・), 247 (5), 246 (30), 245 (4), 132 (6), 127 (9), 117 (6), 101 (19), 100 (100), 56 (5).
例３８：２－（２，６－ジフルオロベンジル）－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン
ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンを２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン（０．２１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）に置き換えて、例３０に従って調製し、０．１８４ｇ（８４％収率）の２－（２，６－ジフルオロベンジル）－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.21 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 161.9, 149.1, 135.2, 133.7, 129.5, 127.7, 127.6, 121.3, 117.0, 111.1, 66.9, 56.9, 54.0, 44.2, 23.2, 21.0。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 360 (1, [M]+・), 261 (18), 260 (100), 244 (4), 201 (4), 133 (4), 132 (18), 128 (3), 127 (43), 117 (4), 100 (19).
例３９：Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－２，４－ジメチルアニリン
ｐ－トルイジンを２，４－ジメチルアニリンに置き換えて、例３３に従って調製した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): MS (EI, 70 eV): 248 (6), 247 (35, [M]+・), 246 (7), 134 (7), 127 (35), 121 (9), 120 (100), 118 (5), 91 (12), 77 (14).
例４０：２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルアニリン
Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルアニリンをＮ－（２，６－ジフルオロベンジル）－２，４－ジメチルアニリンに置き換えて、例３４に従って調製した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 248 (16), 247 (100, [M]+・), 246 (13), 232 (20), 226 (29), 212 (33), 134 (20), 127 (15), 120 (63), 91 (14).
例４１：２－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェニル）アセトアミド
２－ベンジル－４－メチルアニリンを２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルアニリンに置き換えて、例２７に従って調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.88 - 7.76 (m, 1H), 7.19 (tt, J = 6.6, 8.3 Hz, 1H), 0.00 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 0.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
例４２：Ｎ－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェニル）－２－モルホリノアセトアミド
Ｎ－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－２－ブロモアセトアミドを２－ブロモ－Ｎ－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェニル）アセトアミドに置き換えて、例２８に従って調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 8.70 (s, 1 H), 7.18 (tt, J=8.3, 6.6 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.84 - 6.91 (m, 3 H), 3.91 (s, 2 H), 3.74 - 3.79 (m, 4 H), 3.20 - 3.27 (m, 2 H), 2.68 - 2.74 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H) 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 168.9, 161.4 (2), 137.3, 135.7, 135.3, 130.4, 130.0, 128.3, 128.0 (2), 111.3 (2), 67.1 (2), 62.1, 54.2 (2), 24.5, 21.0, 18.8.
例４３：２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン
ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンをＮ－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェニル）－２－モルホリノアセトアミド（０．３４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）に置き換えて、例２９に従って調製し、０．１４３ｇ（４３％収率）の２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンを得た。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 360 (6, [M]+・), 261 (9), 260 (44), 259 (16), 131 (6), 127 (11), 101 (14), 100 (100), 56 (8), 42 (7).
例４４：２－（２，６－ジフルオロベンジル）－Ｎ，４，６－トリメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン
２－ベンジル－４－メチルアニリンを２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルアニリン（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）に置き換えて、例３０に従って調製し、０．１０４ｇ（７０％収率）の２－（２，６－ジフルオロベンジル）－Ｎ，４，６－トリメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.13 - 7.26 (m, 1 H), 6.91 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 4.04 - 4.18 (m, 2 H), 3.73 (t, J=4.7 Hz, 4 H), 2.81 (s, 3 H), 2.37 - 2.61 (m, 8 H), 2.30 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 161.7 (2), 146.1, 137.1, 134.9, 134.8, 130.5, 127.6, 127.0, 117.3, 111.1 (2), 66.8 (2), 58.0, 53.9 (2), 53.0, 40.8, 24.3, 20.9, 19.2.
GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 374 (1, [M]+・), 275 (20), 274 (100), 201 (4), 146 (14), 131 (5), 127 (14), 100 (35), 56 (7), 42 (7), 28 (5).
例４５：Ｎ－（２－フルオロベンジル）－４－メチルアニリン
２，６－ジフルオロベンジルクロリドを２－フルオロベンジルクロリドに置き換えて、例３３に従って調製した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 215 (44, [M]+・), 214 (19), 120 (19), 110 (8), 109 (100), 106 (16), 91 (11), 83 (14), 79 (8), 77 (16).
例４６：２－（２－フルオロベンジル）－４－メチルアニリン
Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルアニリンをＮ－（２－フルオロベンジル）－４－メチルアニリンに置き換えて、例３４に従って調製した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 216 (15), 215 (100, [M]+・), 200 (17), 194 (52), 183 (16), 180 (29), 120 (30), 109 (18), 106 (30), 77 (16).
例４７：２－ブロモ－Ｎ－（２－（２－フルオロベンジル）－４－メチルフェニル）アセトアミド
２－ベンジル－４－メチルアニリンを２－（２－フルオロベンジル）－４－メチルアニリンに置き換えて、例２７に従って調製した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 337 (28), 335 (28, [M]+・), 242 (50), 198 (29), 194 (100), 146 (43), 123 (29), 121 (32), 109 (52), 42 (27).
例４８：Ｎ－（２－（２－フルオロベンジル）－４－メチルフェニル）－２－モルホリノアセトアミド
Ｎ－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－２－ブロモアセトアミドを２－ブロモ－Ｎ－（２－（２－フルオロベンジル）－４－メチルフェニル）アセトアミドに置き換えて、例２８に従って調製した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 342 (3, [M]+・), 194 (4), 146 (3), 109 (3), 101 (6), 100 (100), 70 (2), 56 (6), 42 (5), 28 (3).
例４９：２－（２－フルオロベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン
ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンをＮ－（２－（２－フルオロベンジル）－４－メチルフェニル）－２－モルホリノアセトアミド（０．３８ｇ、１．１１ｍｍｏｏｌ、０．１当量）に置き換えて、例２９に従って調製し、０．０９２ｇ（２５％収率）の２－（２－フルオロベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンを得た。
GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 328 (5, [M]+・), 229 (5), 228 (28), 132 (6), 117 (6), 109 (8), 105 (4), 101 (18), 100 (100), 56 (7).
例５０：２－（２－フルオロベンジル）－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン
ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンを２－（２－フルオロベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン（０．３７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）に置き換えて、例３０に従って調製し、０．３８ｇ（９８％収率）の２－（２－フルオロベンジル）－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 4H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 6H), 2.26 (s, 3H) 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 161.2, 149.6, 135.7, 133.6, 131.2, 131.1, 128.7, 127.9, 127.4, 123.8, 121.4, 115.1, 66.9, 56.9, 54.4, 54.0, 43.8, 29.5, 20.9
GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 342 (2, [M]+・), 243 (19), 242 (100), 226 (5), 183 (8), 132 (16), 131 (4), 117 (4), 109 (34), 100 (25), 56 (4).
例５１：Ｎ－（２－フルオロベンジル）－２，４－ジメチルアニリン
２，６－ジフルオロベンジルクロリドを２－フルオロベンジルクロリドに、かつｐ－トルイジンを２，４－ジメチルアニリンに置き換えて、例３３に従って調製した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 229 (54, [M]+・), 228 (12), 134 (14), 121 (10), 120 (100), 118 (10), 109 (96), 91 (19), 83 (17), 77 (20).
例５２：２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルアニリン
Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルアニリンをＮ－（２－フルオロベンジル）－２，４－ジメチルアニリンに、かつｐ－トルイジンを２，４－ジメチルアニリンに置き換えて、例３４に従って調製した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 230 (16), 229 (100, [M]+・), 214 (18), 208 (32), 194 (32), 134 (24), 120 (34), 109 (24), 91 (17), 77 (11).
例５３：２－ブロモ－Ｎ－（２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェニル）アセトアミド
２－ベンジル－４－メチルアニリンを２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルアニリンに置き換えて、例２７に従って調製した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 351 (38), 349 (36, [M]+・), 256 (86), 212 (31), 208 (100), 160 (77), 123 (38), 121 (39), 109 (63), 42 (32).
例５４：Ｎ－（２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェニル）－２－モルホリノアセトアミド
Ｎ－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－２－ブロモアセトアミドを２－ブロモ－Ｎ－（２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェニル）アセトアミドに置き換えて、例２８に従って調製した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 356 (3, [M]+・), 208 (3), 109 (3), 101 (6), 100 (100), 86 (2), 70 (3), 56 (6), 42 (4), 28 (2).
例５５：２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン
ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンをＮ－（２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェニル）－２－モルホリノアセトアミド（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）に置き換えて、例２９に従って調製し、０．４７ｇ（４７％収率）の２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンを得た。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 342 (6, [M]+・), 243 (10), 242 (58), 241 (21), 183 (6), 146 (7), 131 (11), 109 (16), 101 (14), 100 (100), 56 (8).
例５６：２－（２－フルオロベンジル）－Ｎ，４，６－トリメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン
ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンを２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン（０．４６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）に置き換えて、例３０に従って調製し、０．３８ｇ（７９％収率）の２－（２－フルオロベンジル）－Ｎ，４，６－トリメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.22 - 3.02 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 4H), 2.29 (s, 4H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 161.1, 146.9, 138.9, 137.4, 134.9, 130.9, 130.7, 129.1, 128.9, 127.3, 123.8, 115.0, 67.0, 58.0, 54.0, 53.3, 40.9, 30.7, 20.8, 19.2。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 356 (1, [M]+・), 257 (19), 256 (100), 240 (4), 183 (8), 146 (14), 131 (5), 109 (15), 100 (32), 56 (6), 42 (4).
例５７：Ｎ－（２－ブロモベンジル）－２，４－ジメチルアニリン
２，６－ジフルオロベンジルクロリドを２－ブロモベンジルクロリドに、かつｐ－トルイジンを２，４－ジメチルアニリンに置き換えて、例３３に従って調製した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 291 (28), 289 (28, [M]+・), 171 (36), 169 (38), 134 (26), 120 (100), 91 (27), 90 (22), 89 (19), 77 (23).
例５８：２－（２－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルアニリン
Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルアニリンをＮ－（２－ブロモベンジル）－２，４－ジメチルアニリンに、ｐ－トルイジンを２，４－ジメチルアニリンに置き換えて、例３４に従って調製した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 291 (39), 289 (38, [M]+・), 210 (91), 208 (75), 195 (47), 194 (100), 180 (32), 97 (21), 96 (34), 91 (21).
例５９：２－（２－ブロモベンジル）－４，６－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン
２－（２－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルアニリン（２．２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（２－ブロモエチル）モルホリン（１．４７１、７．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５６ｇ、１．５１６ｍｍｏｌ、０．２当量）を４０ｍＬ ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中で合わせた。３．２ｍＬのＮ－エチルジイソプロピルアミン（２．４５ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、２．５当量）および反応物を終夜加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。ＥｔＯＡｃの０～１０％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、０．５５ｇ（１７％収率）の２－（２－ブロモベンジル）－４，６－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンを与えた。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 402 (4, [M]+・), 302 (15), 222 (17), 100 (100).
例６０：２－（２－ブロモベンジル）－Ｎ，４，６－トリメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン
ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンを２－（２－ブロモベンジル）－４，６－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン（０．５４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）に置き換えて、例３０に従って調製し、０．４２ｇ（６９％収率）の２－（２－ブロモベンジル）－Ｎ，４，６－トリメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリンを得た。
。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 416 (1, [M]+・), 319 (17), 318 (94), 317 (19), 316 (100), 207 (14), 179 (18), 178 (17), 146 (20), 100 (93), 56 (15).
例６１：２－（３，５－ジメチル－２－（メチル（２－モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）ベンゾニトリル
２５ｍＬ三ツ口丸底フラスコにおいて、２－（２－ブロモベンジル）－Ｎ，４，６－トリメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびシアン化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を４ｍＬ ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）に懸濁し、懸濁液を終夜加熱して還流した。室温に冷却後、混合物を水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）の混合物の０～１０％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、１６ｍｇ（３７％収率）の２－（３，５－ジメチル－２－（メチル（２－モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）ベンゾニトリルを粘性のオレンジ色液体として与えた。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.65 (dd, J = 1.1, 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.21 - 2.92 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.33 (br s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 146.8, 146.5, 138.3, 137.6, 135.1, 132.6, 132.5, 131.4, 129.7, 129.2, 126.2, 118.4, 112.7, 66.9, 57.9, 54.0, 53.1, 41.0, 36.7, 20.8, 19.3。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 363 (0, [M]+・), 264 (20), 263 (100), 247 (4), 190 (5), 146 (12), 131 (5), 116 (4), 100 (38), 56 (6), 42 (6).
例６２：１－アリル－２－ベンジル－４－メチルベンゼン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＬｉＣｌ（０．２２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）および１．２ｍＬアリルトリブチルスタンナン（１２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を３０ｍＬ ＤＭＦ中２－ベンジル－４－メチルフェニルトリフルオロメタンスルホナートに添加し、その結果得られる黄色懸濁液を周囲温度において窒素でパージした。次いで、反応混合物を９０℃で終夜加熱した。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、セライト上で濾過し、さらにヘプタンで洗浄した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、水性層をヘプタンで再抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃの０～１０％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、１－アリル－２－ベンジル－４－メチルベンゼンを定量的収率において、薄黄色液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 222 (57, [M]+・), 193 (72), 179 (44), 178 (77), 165 (47), 131 (55), 129 (100), 128 (47), 115 (47), 91 (59).
例６３：２－（２－ベンジル－４－メチルベンジル）オキシラン
３－クロロ過安息香酸（１．２１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を３℃において、２２ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中１－アリル－２－ベンジル－４－メチルベンゼンに添加し、反応物を２．５時間、周囲温度において攪拌し、その後、混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、セライト上で濾過し、次いでヘプタンで洗浄した。有機層を分離し、水性層をヘプタンで再抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃの０～１０％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、２－（２－ベンジル－４－メチルベンジル）オキシランを定量的な収率で薄黄色液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 238 (1, [M]+・), 220 (76, [M]+・), 205 (75), 193 (55), 192 (38), 179 (91), 178 (100), 165 (77), 129 (54), 115 (70), 91 (71).
例６４：１－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－オール
２－（２－ベンジル－４－メチルベンジル）オキシラン（０．４６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０ｍＬ ＥｔＯＨに溶解し、１－メチルピペラジン（０．２１ｇ、２．０８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。溶液を２０時間、７０℃（油浴）で攪拌した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、揮発性物質を取り除いた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）の混合物の１０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、１－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－オール（０．４５ｇ、６９％収率）を黄色液体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.12-7.18 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 6.91 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 3.95 (d, J=26.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J=26.4 Hz, 1H), 3.54-3.65 (m, 1H), 2.66 (dd, J=14.2, 7.3 Hz, 1H), 2.51 (dd, J=14.2, 5.4 Hz, 1H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.21-2.38 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.10 (d, J=1.2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 141.1, 138.6, 136.0, 133.8, 131.6, 130.6, 128.7, 128.4, 127.3, 125.9, 66.8, 63.5, 55.2, 46.0, 39.1, 37.7, 21.0。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 338 (0, [M]+・), 178 (5), 165 (6), 115 (5), 114 (48), 113 (100), 91 (8), 70 (30), 56 (5), 43 (7), 42 (8).
例６５：１－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－オン
２５ｍＬ三ツ口丸底フラスコを３ｍＬＣＨ２Ｃｌ２中１－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－オール（０．１５ｇ、０４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（８０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、１．５当量）および０．２８ｇの４Åモレキュラーシーブで満たした。この溶液に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。その結果得られる茶色溶液を４０分間、周囲温度において攪拌した。次いで、反応混合物を、ショートシリカゲルパッドを使用して濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０：９：１の混合物で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）の混合物の１０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、６１ｍｇの１－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－オールと出発材料と一緒の１：１混合物を含有する混合物を黄色液体として与えた。３ｍｇの標題化合物を、Kinetex C18カラム（プレカラムを備えた、５μｍ粒子サイズ、４．６ｘ１５０ｍｍ）上で、１０％Ｂ／分で、１０％から１００％Ｂの勾配を使用した、Ａ（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、５：９５＋０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、９５：５＋０．０８５％トリフルオロ酢酸）からなる溶離液系での分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（逆相高圧液体クロマトグラフィー）を使用して単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 7.27 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.04 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.30 - 3.41 (m, 4 H), 2.96 - 3.07 (m, 2 H), 2.82 - 2.91 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 205.8, 140.8, 139.6, 136.3, 131.6, 131.3, 130.5, 129.1 (2), 128.9 (2), 127.5, 126.4, 65.1, 53.0 (2), 49.6 (2), 44.3 42.6, 38.7, 21.1。GC/MS (EI): m/z (％): MS (EI, 70 eV): 336 (2, [M]+・), 179 (3), 178 (4), 165 (4), 114 (7), 113 (100), 98 (4), 70 (27), 56 (3), 43 (2), 42 (5).
例６６：（Ｅ）－３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）アクリル酸
ＣＯ２形成が観察されなくなるまで（４時間）、４ｍＬピリジン中２－ベンジル－４－メチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、マロン酸（１．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ、２．５当量）および８０ｍＬピペリジンを１０５℃に加熱した。次いで、反応物を連続的な攪拌下で、４０ｍｌ氷冷の水性２Ｍ ＨＣｌに注いだ。その結果得られる懸濁液（ｐＨ１）を濾過し、固体（Ｅ）－３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）アクリル酸を２５ｍｌ ＨＣｌ（２Ｍ）で洗浄した。次いで、固体を丸底フラスコに移し、周囲温度および０．１０ｍバールで終夜乾燥させた。生成物（１．２ｇ、６２％純度、７８％収率）をさらなる精製はせずに次のステップにおいて使用した。GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 252 (9, [M]+・), 206 (29), 193 (24), 192 (100), 191 (37), 178 (32), 161 (54), 129 (22), 128 (21), 115 (34), 91 (22).
例６７：（Ｅ）－３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－１－（ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
（Ｅ）－３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）アクリル酸（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０．３５ｍＬ ＳＯＣｌ２（０．５９ｇ、５．０ｍｍｏｌ、４．０当量）に溶解し、１時間、室温にて不活性雰囲気下で攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５℃において、１０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中１－メチルピペラジン（０．１３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および０．４ｍＬ Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を５分間、周囲温度で攪拌し、次に、茶色溶液を２時間加熱して還流した。周囲温度に冷却後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）の混合物の１０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、（Ｅ）－３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．３２ｇ、３８％収率）を粘性の黄色液体として与えた。LC/MS (ESI): 335 (M+H)+, 357 (M+Na)+, 669 (2M+H)+.
例６８：（Ｅ）－１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）アリル）－４－メチルピペラジンおよび１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジン
３ｍＬ ＴＨＦ中（Ｅ）－３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を５ｍＬ ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４（３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液にゆっくり添加した。反応物を４５分間、周囲温度で攪拌した。この後、反応混合物を３℃に冷却し、０．１ｍＬ Ｈ２Ｏこれに続き０．１ｍＬＮａＯＨ（３Ｍ）および別の０．３ｍＬ Ｈ２Ｏをゆっくり添加した。白色懸濁液を周囲温度において２０分間攪拌し、次いでＭｇＳＯ４およびさらに５分間、攪拌を継続した。次いで、混合物を濾過し、揮発性物質を蒸発させた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）の混合物の２０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、９６ｍｇの（Ｅ）－１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）アリル）－４－メチルピペラジンおよび１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジンの４：１混合物を与えた。多数: GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 320 (64, [M]+・), 179 (25), 158 (29), 128 (28), 99 (46), 91 (100), 70 (27), 56 (34), 43 (23), 42 (25) 少数: GC/MS (EI): m/z (％): (EI, 70 eV): 322 (17, [M]+・), 178 (10), 165 (10), 127 (10), 113 (100), 100 (13), 91 (12), 70 (25), 43 (19), 42 (13)
例６９：１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジン
純粋な１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジンの試料が分取ＨＰＬＣによる上で言及した混合物の分離により得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.06 - 7.19 (m, 3 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.67 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 6.04 (dt, J=15.6, 6.8 Hz, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 3.06 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 2 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H). 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 140.8, 137.4, 137.3, 133.5, 131.3, 130.8, 128.6 (2), 128.37 (2), 127.4, 125.8, 61.3, 55.2 (2), 53.1 (2), 46.1, 39.2, 21.2.
例７０：１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジン
１０ｍｌ ＥｔＯＨ中７６ｍｇの（Ｅ）－１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）アリル）－４－メチルピペラジンおよび１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジンの４：１混合物を６時間、周囲温度において、４０ｍｇ Ｐｄ／Ｃａで水素化した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、セライトパッドをエタノールで徹底的に洗浄した。濾過物を５０℃／２０ｍバールにおいて蒸発させた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）の混合物の１０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジン（３６ｍｇ、４３％収率）を無色液体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.25 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 7.16 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 2.54 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.18 - 2.52 (m, 10 H), 2.28 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.65 (br quin, J=7.6 Hz, 2 H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 141.12, 138.09, 137.54, 135.42, 131.28, 129.31, 128.67 (2), 128.37 (2), 127.30, 125.88, 58.23, 55.21 (2), 53.20 (2), 46.11, 38.87, 30.22, 28.27, 21.01。GC/MS (EI): m/z (％): MS (EI, 70 eV): 322 (18, [M]+・), 178 (10), 127 (11), 113 (100), 100 (13), 91 (12), 70 (28), 58 (10), 43 (20), 42 (14).
例７１：（Ｅ）－２－ベンジル－１－（２－メトキシビニル）－４－メチルベンゼン
５．７ｍＬ（５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）を５～１５℃において１５ｍＬ ＴＨＦ中メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１．９６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）に添加した。その結果得られる明赤色混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。次いで１０ｍＬ ＴＨＦ中２－ベンジル－４－メチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を４５分間、周囲温度で攪拌した。次いで、反応混合物をヘプタンで希釈し、４：１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物で３回洗浄した。水性層をヘプタンで再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を蒸発させ、１．０ｇの（Ｅ）－２－ベンジル－１－（２－メトキシビニル）－４－メチルベンゼン（７１％収率、８０％純度）を赤色液体として与え、これをさらなる精製はせずに次のステップにおいて使用した。GC/MS (EI): m/z (％): MS (EI, 70 eV): 238 (79, [M]+・), 206 (100), 205 (38), 193 (44), 191 (63), 179 (35), 178 (93), 165 (50), 115 (39), 91 (44).
例７２：２－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）アセトアルデヒド
過塩素酸（０．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、５℃において、１５ｍｌ Ｅｔ２Ｏ中（Ｅ）－２－ベンジル－１－（２－メトキシビニル）－４－メチルベンゼン（０．７９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。反応物を５分間、５℃で攪拌した。この後、混合物をＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨに注ぎ、ブラインで洗浄した。水性層をＭＴＢＥで再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で取り除いた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃの０～１０％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、２－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）アセトアルデヒド（０．５７ｇ、６７％純度、５１％収率）を黄色液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): MS (EI, 70 eV): 224 (43, [M]+・), 206 (38), 195 (73), 181 (40), 180 (46), 179 (41), 178 (60), 166 (35), 165 (100), 91 (34).
例７３：１－（２－ベンジル－４－メチルフェネチル）－４－メチルピペラジン
１００ｍＬ三ツ口丸底フラスコを２０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中２－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）アセトアルデヒド（０．５７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）および１－メチルピペラジン（０．２８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）で満たした。内部温度を３０℃未満に維持するために、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を一部ずつ添加した。薄黄色混合物を周囲温度において終夜攪拌した。次いで、反応混合物を、５℃に冷却し、２０ｍＬ水性飽和ＮａＨＣＯ３を液滴添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）の混合物の１０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、１－（２－ベンジル－４－メチルフェネチル）－４－メチルピペラジン（０．２９ｍｇ、２９％収率）を無色液体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.25 (br t, J=7.8 Hz, 2 H), 7.17 (br t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.08-7.12 (m, 3 H), 7.00 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 2.71 - 2.76 (m, 2 H), 2.30 - 2.54 (m, 10 H), 2.28 (s, 6 H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 140.98, 138.35, 135.80, 129.83, 128.67 (2) 128.40 (2), 127.41, 128.68, 59.85, 55.12 (2), 53.06 (2), 46.07, 38.95, 29.87, 21.00。GC/MS (EI): m/z (％): MS (EI, 70 eV): 308 (1, [M]+・), 179 (4), 178 (4), 165 (5), 114 (8), 113 (100), 91 (5), 70 (29), 56 (4), 43 (4), 42 (8).
例７４：２－ベンジル－４－メチルフェニル２－クロロアセタート
７．０ｍＬ Ｅｔ３Ｎ（５０．４ｍｍｏｌ、５当量）中２－ベンジル－４－メチルフェノール（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および触媒量のＤＭＡＰ（０．０６ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を０℃に冷却した。２－クロロアセチルクロリド（１．０ｍＬ、１．３７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）液滴添加し、その後、色は、暗褐色に変わった。氷浴を取り除き、反応物を終夜、周囲温度において攪拌した。次いで、反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＭＴＢＥで２度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃの０～２０％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、２－ベンジル－４－メチルフェニル２－クロロアセタート（０．７５ｇ、８８％純度、３４％収率）を黄色液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): MS (EI, 70 eV): 274 (22, [M]+・), 198 (93), 197 (95), 183 (28), 181 (23), 165 (41), 153 (24), 152 (29), 120 (100), 91 (43), 77 (33).
例７５：２－ベンジル－４－メチルフェニル２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセタート
５ｍＬ ＣＨ３ＣＮ中２－ベンジル－４－メチルフェニル２－クロロアセタート（０．７５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０ｍＬ ＣＨ３ＣＮ中１－メチルピペラジン（０．５５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＩ（０．９１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）、および炭酸水素ナトリウム（０．４６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に液滴添加した。薄黄色懸濁液を終夜、周囲温度で攪拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）の混合物の１０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、２－ベンジル－４－メチルフェニル２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセタート（０．５５ｇ、６０％収率）を粘性の黄色液体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 7.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 4H), 2.56 - 2.44 (m, 4H), 2.31 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 168.7, 146.5, 139.9, 135.8, 132.2, 131.7, 128.7, 128.5, 128.1, 126.2, 122.2, 59.0, 54.8, 52.9, 46.0, 36.4, 20.9。GC/MS (EI): m/z (％): MS (EI, 70 eV): 338 (4, [M]+・), 165 (4), 114 (9), 113 (100), 98 (5), 91 (4), 71 (4), 70 (31), 56 (5), 43 (5), 42 (12).
例７６：（８－ベンジルクロマン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート
２５０ｍｌ三ツ口丸底フラスコにおいて、４５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中２．２０ｇ（６．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の（８－ヒドロキシクロマン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナートおよび１．６ｍＬ（１９．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）のピリジンの溶液を０℃において、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２ｍＬ、３．７１ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。氷浴を取り除き、反応物を２時間、周囲温度で攪拌した。次いで、反応物を５０ｍＬ ０．５Ｍ ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。粗製物の高真空下での乾燥は、粗製の（８－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）クロマン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（２．５５ｇ、８３％収率）を与え、これをさらなる精製はせずに、次のステップにおいて使用した。GC/MS (EI): m/z (％): MS (EI, 70 eV): 466 (0, [M]+・), 161 (17), 155 (18), 133 (12), 105 (13), 92 (15), 91 (100), 77 (13), 69 (20), 65 (41), 39 (13).
例７７：（８－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）クロマン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート
５．５ｍＬトルエン／Ｈ２Ｏ １０：１中ベンジルボロン酸ピナコールエステル（０．４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、（８－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）クロマン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（０．３２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．２９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＳＰｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２２当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１５当量）の混合物を１０分間、窒素でパージした。次いで、反応物を２時間、１１０℃で加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブラインで分割した。水性層をＥｔＯＡｃで再抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃの１０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、（８－ベンジルクロマン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナートアセタート（０．２５ｇ、８６％収率）を粘性の黄色液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): MS (EI, 70 eV): 408 (5, [M]+・), 236 (20), 235 (13), 223 (13), 195 (19), 194 (12), 178 (24), 165 (19), 145 (55), 91 (100), 65 (17).
例７８：１－（（８－ベンジルクロマン－２－イル）メチル）－４－メチルピペラジン
１．５ｍＬ ＴＨＦ中１－メチルピペラジン（０．１８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を周囲温度において、３．５ｍＬ ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中（８－ベンジルクロマン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（０．２４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。その結果得られる混合物を終夜、６５℃において攪拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（３ｘ２０ｍＬ）との間で分割した。水性層をＥｔＯＡｃで再抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。ヘプタン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）の混合物の１０～１００％の勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、（８－ベンジルクロマン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（１２５ｍｇ、９５％純度、６０％収率）を粘性の黄色液体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.19 - 7.27 (m, 4 H), 7.15 (br t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 2 H), 6.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 4.12 - 4.22 (m, 1 H), 3.92 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 3.91 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 2.33 - 2.78 (m, 12 H), 2.27 (s, 3 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 1.70 - 1.82 (m, 1 H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 152.5, 141.2, 128.9 (3), 128.8, 128.2 (2), 127.7, 125.7, 121.7, 119.7, 74.7, 62.9, 55.2, 53.9, 46.1, 35.9, 26.3, 24.8。GC/MS (EI): m/z (％): MS (EI, 70 eV): 336 (2, [M]+・), 165 (4, [M]+・), 139 (20), 114 (8), 113 (100), 98 (4), 91 (11), 70 (28), 56 (5), 43 (7), 42 (9).
例７９：２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノール
２－（クロロメチル）－１，３－ジフルオロベンゼン１（３．０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）および２，４－ジメチルフェノール（６．８ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒ下で、塩化亜鉛（ＩＩ）（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を５時間、１４０℃で加熱した。反応混合物をｒｔ．に冷却後、水（１００ｍＬ）を添加して溶液をクエンチし、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）を使用して溶液を抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。得られた液体をクーゲルロール蒸留（０．２ｍバール、１２０℃）によりさらに濃縮し、消費されていない出発材料である２，４－ジメチルフェノールを取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝９２：８）により精製し、表題生成物（１．６ｇ、収率３２％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 248 (11) [M+], 233 (25), 215 (10), 201 (4), 183 (11), 134 (50), 121 (20), 106 (18), 91 (20), 77 (10).
例８０：４－（２－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノール（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．５６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱して還流した。混合物をｒｔ．に冷却後、水（８０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）を使用して溶液を抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、およびＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝３：２）により精製し、表題生成物（０．４０ｇ、収率７３％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 361 (11) [M+], 274 (20), 227 (7), 201 (4), 183 (4), 127 (7), 114 (28), 100 (100), 85 (1), 70 (4). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.14 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.6 (q), 163.5 (q), 160.3 (q), 160.2 (q), 153.3 (q), 133.4 (q), 131.5 (q), 130.5 (q), 130.3 (t), 128.2 (t), 128.0 (t), 127.9 (t), 127.4 (t), 116.6 (q), 116.4 (q), 116.1 (q), 111.5 (t), 111.4 (t), 111.2 (t), 111.1 (t), 69.9 (d), 67.1 (d), 58.8 (d), 54.4 (d), 22.4 (d), 22.3 (d), 22.3 (d), 20.9 (s), 16.4 (s).
例８１：４－（２－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１３ｍＬ）中２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルフェノール（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．３０ｇ、収率６５％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％):347 (8) [M+], 260 (4), 213 (4), 201 (4), 165 (2), 127 (7), 114 (8), 100 (100), 85 (1), 70 (4). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 3H), 6.80 - 6.71 (m, 2H), 4.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.6 (q), 163.5 (q), 160.4 (q), 160.2 (q), 154.4 (q), 130.2 (t), 129.9 (q), 127.9 (t), 127.9 (t), 127.8 (t), 127.7 (t), 127.3 (q), 116.4 (q), 111.4 (t), 111.3 (t), 111.2 (t), 111.0 (t), 67.2 (d), 66.6 (d), 57.8 (d), 54.3 (d), 22.6 (d), 20.7 (s).
例８２：４－（２－（２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノール（０．４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．６０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０６０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．４０ｇ、６４％収率）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％):343 (10) [M+], 256 (26), 227 (7), 183 (5), 165 (3), 133 (1), 114 (22), 100 (100), 87 (1), 70 (3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 4H), 2.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.7 (q), 159.4 (q), 153.6 (q), 133.4 (q), 132.1 (q), 131.1 (t), 131.0 (t), 130.7 (q), 130.4 (t), 129.0 (t), 128.2 (q), 128.0 (q), 127.7 (t), 127.7 (t), 124.1 (t), 124.1 (t), 115.3 (t), 115.0 (t), 70.0 (d), 67.0 (d), 58.8 (d), 54.3 (d), 28.6 (d), 28.6 (d), 20.9 (s), 16.5 (s).
例８３：４－（１－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）プロパン－２－イル）モルホリンおよび４－（２－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）プロピル）モルホリン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノール（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４－（２－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（０．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、４－（１－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）プロパン－２－イル）モルホリン（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率３１％）を粘性の液体として、および４－（２－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）プロピル）モルホリン（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率１９％）を粘性の液体として得た。
４－（１－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）プロパン－２－イル）モルホリン：GC/MS (EI): m/z (％):375 (1) [M+], 245 (1), 227 (2), 201 (2), 183 (2), 128 (7), 114 (100), 98(1), 84 (1), 70 (3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 5H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.6 (q), 163.5 (q), 160.3 (q), 160.2 (q), 153.2 (q), 133.4 (q), 131.4 (q), 130.6 (q), 130.3 (t), 128.2 (t), 128.1 (t), 127.9 (t), 127.3 (t), 116.6 (q), 116.3 (q), 116.7 (q), 111.5 (t), 111.4 (t), 111.3 (t), 111.2 (t), 74.2 (d), 67.5 (d), 59.8 (t), 50.0 (d), 22.2 (d), 20.9 (s), 16.6 (s), 12.8 (s).
４－（２－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）プロピル）モルホリン：GC/MS (EI): m/z (％): 375 (1) [M+], 341 (1), 288 (15), 227 (5), 201 (5), 128 (30), 100 (100), 91(1), 77 (1), 56 (7). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.13 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.61(q), 163.49(q), 160.33(q), 160.21(q), 151.82(q), 132.62(q), 131.97(q), 130.52(q), 130.36(t), 128.07(t), 127.93(t), 127.79(t), 127.12(t), 116.79(q), 116.53(q), 116.26(q), 111.43(t), 111.32(t), 111.20(t), 111.09(t), 75.77(t), 67.17(d), 64.95(d), 54.77(d), 23.06(d), 20.88(s), 18.84(s), 17.40(s).
例８４：４－（２－（２－（２－クロロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中２－（２－クロロベンジル）－４，６－ジメチルフェノール（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．５７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．２０ｇ、収率３５％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 359 (1) [M+], 272 (20), 209 (1), 141 (30), 100 (100), 87 (1), 56 (5). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 4H), 2.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.8 (q), 138.8 (q), 134.2 (q), 133.5 (q0, 131.9 (q), 130.8 (q), 130.8 (t), 130.5 (t), 129.4 (t), 129.1 (t), 127.5 (t), 126.9 (t), 69.9 (d), 67.0 (d), 58.7 (d), 54.2 (d), 33.4 (d), 20.9 (s), 16.5 (s).
例８５：４－（２－（２－（２，５－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１３ｍＬ）中２－（２，５－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノール（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０４０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．３６ｇ、収率８０％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 361 (1) [M+], 346 (1), 274 (20), 227 (5), 201 (5), 127 (7), 100 (100), 87(2), 70 (5), 56 (10). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 2.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)； 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.4 (q), 160.4 (q), 158.6 (q), 158.5 (q), 157.2 (q), 157.2 (q), 155.4 (q), 155.3 (q), 153.7 (q), 133.6 (q), 131.4 (q), 131.0 (q), 130.9 (t), 130.3 (q), 130.2 (q), 130.1 (q), 130.0 (q), 129.1 (t), 117.6 (t), 117.5 (t), 117.3 (t), 117.2 (t), 116.2 (t), 116.1 (s), 115.9 (t), 115.8 (t), 114.2 (t), 114.1 (t), 113.9 (t), 113.7 (t), 70.1 (d), 67.0 (d), 58.8 (d), 54.3 (d), 28.8 (d), 20.9 (s), 16.5 (s).
例８６：１－（２－（２－（２－クロロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（体積：１５ｍＬ）中２－（２－クロロベンジル）－４－メチルフェノール（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（１．０１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０７０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．６３ｇ、収率７８％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 358 (2) [M+], 281 (2), 253 (2), 207 (2), 183 (10), 195 (8), 165 (7), 127(40), 113 (100), 70 (40). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.27 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.7 (q), 138.8 (q), 134.3 (q), 131.4 (t), 130.6 (t), 129.9 (q), 129.3 (t), 128.0 (t), 127.8 (q), 127.2 (t), 126.6 (t), 111.4 (t), 66.8 (d), 57.3 (d), 55.2 (d), 53.6 (d), 46.1 (s), 33.5 (d), 20.6 (s).
例８７：４－（２－（２－（２，４－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１３ｍＬ）中２－（２，４－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノール（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．４１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０４０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．３０ｇ、収率７３％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 361 (1) [M+], 341 (1), 274 (10), 227 (5), 183 (2), 127 (7), 114 (20), 100 (100), 87 (1), 70 (3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 4H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.2 (q), 163.1 (q), 162.5 (q), 162.4 (q), 160.0 (q), 159.8 (q), 159.2 (q), 159.1 (q), 153.6 (q), 133.6 (q), 131.9 (q), 131.7 (t), 131.7 (t), 131.6 (t), 131.5 (t), 130.9 (q), 130.6 (t), 128.9 (t), 124.1 (q), 124.1(q), 123.9 (q), 123.9 (q), 111.3 (t), 111.2 (t), 111.0 (t), 110.9 (t), 103.9 (t), 103.6 (t), 103.2 (t), 70.0 (d), 67.0 (d), 58.8 (d), 54.3 (d), 28.1 (d), 28.1 (d), 20.9 (s), 16.5(s).
例８８：４－（２－（２－（２，６－ジクロロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中２－（２，６－ジクロロベンジル）－４，６－ジメチルフェノール（０．５０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．３３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．２１ｇ、収率５７％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 393 (1) [M+], 241 (1), 306 (6), 243 (5), 193 (5), 165 (5), 114 (400), 100 (100), 84 (1), 70 (3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 4H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.4 (q), 136.6 (q), 136.4 (q), 133.3 (q), 130.5 (q), 130.4 (q), 130.2 (t), 128.4 (t), 128.3 (t), 125.9 (t), 69.7 (d), 67.1 (d), 58.9 (d), 54.4 (d), 31.3 (d), 21.0 (s), 16.4 (s).
例８９：４－（２－（２－（３，５－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中２－（３，５－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノール（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．４１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０４０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．３３ｇ、収率８１％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 361 (1) [M+], 346 (1), 274 (10), 201 (5), 183 (2), 127 (7), 114 (15), 100 (100), 87 (1), 70 (3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.90 (s, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 3H), 6.67 - 6.55 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 4H), 2.26 (d, J = 10.2 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.8 (q), 164.6 (q), 161.5 (q), 161.4 (q), 153.6 (q), 145.7 (q), 145.6 (q), 145.5 (q), 133.7 (q), 132.0 (q), 131.1 (q), 130.9 (t), 129.2 (t), 111.8 (t), 111.7 (t), 111.6 (t), 111.5 (t), 101.8 (t), 101.5 (t), 101.2 (t), 70.2 (d), 67.0 (d), 58.8 (d), 54.3 (d), 35.9 (d), 20.8 (s), 16.5 (s).
例９０：４－（２－（２，４－ジメチル－６－（２，４，５－トリフルオロベンジル）フェノキシ）エチル）モルホリン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中２，４－ジメチル－６－（２，４，５－トリフルオロベンジル）フェノール（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０４０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．３６ｇ、収率８０％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％):379 (20) [M+], 292 (17), 245 (8), 219 (6), 201 (5), 145 (7), 114 (14), 100 (100), 85 (1), 70 (3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04 - 6.83 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 4H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 4H), 2.26 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, , CDCl3) δ 153.6 (q), 133.7 (q), 131.3 (q), 131.1 (q), 131.0 (t), 129.0 (t), 124.9 (q), 124.9 (q), 124.8 (q), 124.7 (q), 124.6 (q), 124.6 (q), 118.8 (t), 118.7 (t), 118.6 (t), 118.5 (t), 105.4 (t), 105.2 (t), 105.1 (t), 104.8 (t), 70.1 (d), 67.0 (d), 58.79(d), 54.3 (d), 28.3 (d), 20.8 (s), 16.5 (s).
例９１：１－（２－（２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノール（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩（０．４１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．１０ｇ、収率２６％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％):356 (2) [M+], 227 (2), 209 (2), 183 (5), 165 (3), 127 (57), 113 (100), 100 (17), 84 (7), 70 (38). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 6.98 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.7 (q), 159.4 (q), 153.6 (q), 133.5 (q), 132.1 (t), 131.1 (t), 131.1 (q), 130.8 (q), 130.5 (t), 129.1 (t), 128.2 (q), 128.0 (q), 127.8 (t), 127.7 (t), 124.1 (t), 124.1 (t), 115.3 (t), 115.0 (t), 70.2 (d), 58.1 (d), 54.9 (d), 53.2 (d), 45.7 (s), 28.6 (d), 28.5 (d), 20.9 (s), 16.5 (s).
例９２：１－（２－（２－（２－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２－（２－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルフェノール（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジンジヒドロ－クロリド（０．１８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．０５０ｇ、収率２３％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 416 (2) [M+], 360 (1), 209 (10), 195 (8), 179 (9), 165 (7), 127 (75), 113 (100), 100 (20), 70 (40). CDCl3) δ 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.23 - 6.82 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.73(s, 2H), 2.92 - 2.46 (m, 8H), 2.27 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.8 (q), 140.6 (q), 133.5 (q), 132.7 (t), 131.9 (q), 130.8 (t), 130.6 (t), 129.1 (t), 127.8 (t), 127.5 (t), 124.9 (q), 70.2 (d), 58.1 (d), 54.9 (d), 53.1 (d), 45.7 (s), 36.2 (d), 20.9 (s), 16.5 (s).
例９３：１－（２－（２，４－ジメチル－６－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２，４－ジメチル－６－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェノール（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、８０％純度）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（１１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１４％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 406 (1) [M+], 343 (4), 256 (18), 227 (5), 183 (4), 114 (25), 100 (100), 91(1), 84 (1), 70 (3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.37 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.8 (q), 140.0 (q), 133.6 (q), 132.2 (q), 131.9 (t), 131.2 (t), 130.9 (q), 130.7 (t), 129.5 (t), 126.1 (t), 125.9 (t), 125.8 (t), 70.3 (d), 58.0 (d), 54.9 (d), 53.3 (d), 45.8 (s), 31.9 (d), 20.9 (s), 16.6 (s).
例９４：１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（２－メチルベンジル）フェノキシ）エチル）ピペラジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中水素化ナトリウム（１．２７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）に４－メチル－２－（２－メチルベンジル）フェノール（１．００ｇ、４．２ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（１．４９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られる混合物を終夜６０℃で攪拌した。水を添加して反応をクエンチし、ＥＡ（酢酸エチル）を使用して溶液を抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：１からＭＴＢＥからＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により極めて慎重に精製し、表題生成物（０．３０ｍｇ、収率２０％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 338 (5) [M+], 195 (4), 165 (5), 127 (55), 113 (100), 98 (7), 70 (55). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.05 (m, 3H), 6.97 - 6.94 (m, 2H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 4.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.5 (q), 139.1 (q), 136.6 (q), 130.9 (t), 130.0 (t), 129.9 (t), 129.4 (q), 128.7 (t), 127.6 (t), 126.0 (t), 125.9 (t), 111.3 (t), 66.7 (d), 57.2 (d), 54.9 (d), 53.2 (d), 45.8 (s), 33.3 (d), 20.6 (s), 19.7 (s).
例９５：１－（２－（２－（フラン－２－イルメチル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中２－（フラン－２－イルメチル）－４－メチルフェノール（０．８３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（１．１８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を５時間、１００℃で加熱した。水を添加して反応をクエンチし、ＥＡを使用して溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥからＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．４７ｇ、収率３４％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 314 (30) [M+], 185 (2), 127 (35), 113 (100), 98 (7), 84 (5), 70 (50). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 4H), 2.56 - 2.48 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.7 (q), 154.4 (q), 141.1 (t), 131.1 (t), 130.1 (q), 128.2 (t), 126.7 (q), 111.7 (t), 110.3 (t), 106.0 (t), 66.9 (d), 57.3 (d), 55.1 (d), 53.3 (d), 45.9 (s), 28.7 (d), 20.6 (s).
例９６：１－（２－（２－ベンジル－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩
１－（２－（２－ベンジル－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ ＴＨＦに溶解し、５ｍＬ ３Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。その結果得られる混合物をｒｔ（ｒｔ＝室温）にて３０分間攪拌し、次いで混合物を濃縮し、表題生成物（１７０ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 338 (5) [M+], 209 (3), 178 (2), 165 (5), 127 (50), 113 (100), 100 (20), 84(5), 70 (40).
例９７：４－（２－（２，４－ジメチル－６－（２－ニトロベンジル）フェノキシ）エチル）モルホリン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２，４－ジメチル－６－（２－ニトロベンジル）フェノール（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、炭酸カリウム（０．７７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０１８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応させ、表題生成物（７０ｍｇ、収率４１％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 370 (1) [M+], 238 (2), 224 (5), 111 (15), 100 (100), 93 (2), 84 (1), 70 (3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 2.48 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.1 (q), 157.7 (q), 153.1 (q), 134.5 (t), 134.1 (t), 132.3 (t), 130.9 (q), 128.7 (q), 123.6 (t), 122.5 (t), 121.7 (q), 115.8 (q), 115.1 (t), 70.8 (d), 66.9 (d), 58.3 (d), 53.9 (d), 20.8 (s), 16.5 (s).
例９８：１－（２－（２－ベンジル－３－メトキシフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２－ベンジル－３－メトキシフェノール（０．１５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９７ｇ、７．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０２０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．０９０ｇ、収率３７％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 340 (3) [M+], 249 (1), 197 (3), 165 (5), 152 (5), 127 (50), 113 (100), 100(10), 91 (15), 70 (45). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.05 (m, 6H), 6.58 - 6.51 (m, 2H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.35 (m, 8H), 2.32 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 158.4 (q), 157.4 (q), 141.8 (q), 128.6 (t), 127.9 (t), 127.4 (t), 125.3 (t), 117.7 (q), 104.6 (t), 103.9 (t), 66.7 (d), 57.2 (d), 55.8 (s), 54.9 (d), 53.2 (d), 45.8 (s), 28.8 (d).
例９９：１－（２－（２－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中２－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－４－メチルフェノール（１．００ｇ、４．２ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（１．２８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．６３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．６２ｇ、収率４０％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 364 (8) [M+], 331 (4), 281 (10), 253 (8), 207 (80), 127 (40), 113 (100), 96(5), 84 (3), 70 (40). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 - 6.93 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 11.0, 5.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.62- 2.51 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.2 (q), 143.4 (q), 130.9 (t), 130.1 (q), 128.5 (t), 128.1 (q), 125.6 (t), 124.0 (t), 111.6 (t), 66.6 (d), 57.3 (d), 55.1 (d), 53.3 (d), 45.9 (s), 31.1 (d), 20.6 (s).
例１００：１－（２－（２－ベンジル－６－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２－ベンジル－６－メチルフェノール（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．０４０ｇ、収率１１％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 324 (5) [M+], 268 (1), 195 (5), 165 (15), 127 (2), 128 (55), 113 (100), 100(20), 84 (5), 70 (40). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 6.85 (m, 8H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 10H), 2.44 - 2.24 (m, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.8 (q), 141.2 (q), 133.8 (q), 131.1 (q), 129.7 (t), 128.9 (t), 128.5 (t), 126.1 (t), 124.2 (t), 70.1 (d), 57.9 (d), 54.7 (d), 52.8 (d), 45.5 (s), 35.9 (d), 16.6 (s).
例１０１：１－（２－（２－ベンジル－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－メトキシフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２－ベンジル－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－メトキシフェノール（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．４４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜加熱して還流した。水を添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ、および次いでＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．２８ｇ、収率７４％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％):396 (5) [M+], 281 (2), 255 (3), 181 (2), 165 (3), 127 (100), 113 (92), 91 (12), 84 (9), 70 (37). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.10 (m, 5H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.91 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 152.1 (q), 146.8 (q), 144.1 (q), 141.6 (q), 133.7 (q), 128.8 (t), 128.3 (t), 125.8 (t), 119.7 (t), 108.3 (t), 70.0 (d), 58.1 (d), 55.8 (s), 55.0 (d), 53.2 (d), 45.9 (s), 36.5 (d), 34.7 (q), 31.6 (s).
例１０２：１－（２－（２－（３－クロロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中２－（３－クロロベンジル）－４－メチルフェノール（０．８０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（１．６２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．７５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．６７ｇ、５２％収率）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％):358 (3) [M+], 253 (1), 229 (1), 195 (4), 165 (7), 127 (52), 113 (100), 70 (33). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.05 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.6 - 2.54 (m, 4H), 2.52 - 2。40 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.5 (q), 143.5 (q), 133.9 (q), 131.4 (t), 129.9 (q), 129.5 (t), 128.9 (t), 128.6 (q), 128.1 (t), 127.1 (t), 125.9 (t), 111.6 (t), 66.5 (d), 57.3 (d), 55.1 (d), 53.5 (d), 45.9 (s), 36.1 (d), 20.6 (s).
例１０３：メチル３－ベンジル－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンゾアート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中メチル３－ベンジル－４－ヒドロキシベンゾアート（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０２１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱して還流した。水を添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥからＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．０９０ｇ、収率４０％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 368 (1) [M+], 239 (2), 207 (5), 181 (5), 165 (10), 127 (55), 113 (100), 91 (53), 70 (40). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 4H), 2.52 - 2。40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.1 (q), 160.5 (q), 140.5 (q), 132.3 (t), 130.1 (t), 129.6 (q), 128.8 (t), 128.4 (t), 126.1 (t), 122.5 (q), 110.7 (t), 66.8 (d), 56.9 (d), 55.0 (d), 53.2 (d), 52.0 (s), 45.8 (s), 36.4 (d).
例１０４：１－（２－（２，４－ジメチル－６－（ピリジン－２－イルメチル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中２，４－ジメチル－６－（ピリジン－２－イルメチル）フェノール塩酸塩（０．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される、例９６と類似の手順において塩酸塩として単離される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱して還流した。水を添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．５８ｇ、収率６６％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 339 (1) [M+], 268 (4), 221 (10), 181 (2), 165 (5), 127(60), 113 (100), 98 (10), 70 (85). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.38 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.4 (q), 153.6 (q), 149.2 (t), 136.5 (t), 133.5 (q), 131.9 (q), 130.8 (q), 130.6 (t), 129.4 (t), 123.1 (t), 121.1 (t), 70.3 (d), 58.1 (d), 54.9 (d), 53.2 (d), 45.8 (s), 38.8 (d), 20.8 (s), 16.5 (s).
例１０５：４－（２－（２，４－ジメチル－５－（（ペルフルオロフェニル）メチル）フェノキシ）エチル）モルホリン
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中２，４－ジメチル－６－（（ペルフルオロフェニル）メチル）フェノール（１．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順による２，４－ジメチル－６－（（ペルフルオロフェニル）メチル）フェノールの調製における異性体副産物として単離される）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．２３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱して還流した。反応溶液の色は、極めて濃い色に変わった。水を添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：１）により精製し、表題生成物（０．１５ｇ、収率１０％）を得た。GC/MS (EI): m/z (％): 415 (1) [M+], 237 (2), 219 (2), 181 (5), 114 (5), 100 (100), 91 (3), 70 (4). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 6.55 - 6.44 (m, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 4H), 3.80 - 3.65 (m, 4H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.66 - 2.50 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.3 (q), 133.7 (q), 133.4 (q), 133.0 (q), 132.9 (t), 127.9 (q), 125.7 (q), 112.0 (t), 67.1 (d), 66.7 (d), 57.8 (d), 54.3 (d), 25.8 (d), 25.8 (d), 18.6 (s), 15.8 (s).
例１０６：１－（２－（２－（３－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２－（３－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルフェノール（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．４９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０５０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜１００℃で加熱した。水を添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥからＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．２５ｇ、収率４２％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 416 (2) [M+], 209 (5), 195 (4), 179 (4), 165 (4), 127(65), 113 (100), 100 (15), 84 (5), 70 (40). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.6 (q), 143.9 (q), 133.5 (q), 132.6 (q), 131.9 (t), 130.9 (q), 130.6 (t), 129.9 (t), 129.2 (t), 129.1 (t), 127.6 (t), 122.5 (q), 70.3 (d), 58.2 (d), 55.0 (d), 53.5 (d), 45.9 (s), 35.7 (d), 20.9 (s), 16.5 (s).
例１０７：１－（２－（２－ベンジル－３，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２－ベンジル－３，６－ジメチルフェノール（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．４９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の全混合物を、３時間、１００℃で加熱した。水を添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥからＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．１５ｇ、収率４２％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 338 (3) [M+], 209 (5), 195 (4), 178 (45), 165 (10), 127(45), 113 (100), 100 (35), 84 (10), 70 (40). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.62 - 2.40 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156.3 (q), 140.9 (q), 136.6 (q), 131.7 (q), 129.3 (t), 128.4 (t), 128.4 (t), 128.2 (t), 126.0 (t), 125.7 (t), 70.4 (d), 58.1 (d), 55.0 (d), 53.4 (d), 45.9 (s), 32.5 (d), 19.8 (s), 16.6 (s).
例１０８：１－（２－（２－ベンジル－４－イソプロピルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２－ベンジル－４－イソプロピルフェノール（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．５２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０４０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の全混合物を、４時間、加熱して還流した。水を添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥからＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．１６ｇ、収率４１％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 352 (2) [M+], 207 (4), 195 (1), 178 (2), 165 (4), 127(45), 113 (100), 100 (5), 91 (10), 70 (45). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.11 (m, 5H), 7.10 - 6.94 (m, 2H), 6.84 - 6.71 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.70 - 2.36 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 1.21 (d, J = 3.7, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.7 (q), 141.3 (q), 141.1 (q), 129.2 (q), 129.1 (t), 128.8 (t), 128.2 (t), 125.7 (t), 124.9 (t), 111.3 (t), 66.6 (d), 57.3 (d), 54.9 (d), 53.3 (d), 45.8 (s), 36.5 (d), 33.3 (t), 24.3 (s).
例１０９：１－（２－（（６－ベンジルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）オキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中６－ベンジルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－オール（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．２１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０２０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱して還流した。水を添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥからＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 354 (15) [M+], 254 (5), 225 (5), 169 (4), 152 (5), 127(100), 113 (85), 98 (10), 84 (12), 70 (45). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 - 3.38 (m, 8H), 2.32 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 151.4 (q), 146.5 (q), 141.4 (q), 128.8 (t), 128.4 (t), 125.9 (t), 122.2 (q), 110.4 (t), 101.1 (d), 96.1 (t), 67.8 (d), 57.3 (d), 54.9 (d), 53.3 (d), 45.8 (s), 35.9 (d).
例１１０：１－（２－（（６－ベンジル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－５－イル）オキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中６－ベンジル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－オール（０．２２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜１００℃で加熱した（１５０℃の位置で加熱）。水を添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥからＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．１１ｇ、収率３０％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 350 (10) [M+], 221 (4), 207 (4), 178 (5), 165 (4), 127(55), 113 (100), 100 (5), 91 (10), 70 (435). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.14 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.18 - 3.87 (m, 4H), 2.92 - 2.75 (m, 6H), 2.66 - 2.42 (m, 8H), 2.39 - 2.28 (m, 3H), 2.05 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.4 (q), 143.4 (q), 141.7 (q), 136.0 (q), 128.9 (t), 128.3 (t), 127.5 (q), 126.3 (t), 125.7 (t), 108.0 (t), 66.7 (d), 57.3 (d), 54.9 (d), 53.3 (d), 45.8 (s), 36.3 (d), 33.3 (d), 32.2 (d), 25.8 (d).
例１１１：１－（２－（２，４－ジメチル－６－（ピリジン－３－イルメチル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中２，４－ジメチル－６－（ピリジン－３－イルメチル）フェノール塩酸塩（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製され、例９６と類似の手順において塩酸塩として単離される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．５３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０２０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間加熱して還流した。水を添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール：ＴＥＡ＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．２２ｇ、収率５６％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 339 (30) [M+], 324 (5), 296 (15), 283 (20), 269 (85), 127(60), 113 (100), 98 (15), 84 (20), 70 (90). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.7, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.44 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.5 (q), 150.3 (t), 147.5(t), 136.8 (q), 136.3 (t), 133.6 (q), 132.3 (q), 130.9 (q), 130.7 (t), 129.0 (t), 123.4 (t), 70.4 (d), 58.1 (d), 54.9 (d), 53.1 (d), 45.6 (s), 33.3 (d), 20.8 (s), 16.5 (s).
例１１２：１－（２－（２－ベンジル－３－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２－ベンジル－３－メチルフェノール（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製され、クロマトグラフィーにより他の位置異性体から慎重に分離される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱して還流した。水を添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥからＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．１０ｇ、収率４０％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 324 (5) [M+], 209 (4), 195 (4), 178 (4), 165 (10), 127(75), 113 (100), 100 (15), 91 (13), 70 (80). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 4H), 6.85 - 6.71 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 4H), 2.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.33 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156.9 (q), 140.9 (q), 138.6 (q), 128.2 (t), 127.6 (q), 127.1 (t), 125.6 (t), 122.9 (t), 109.2 (t), 66.8 (d), 57.2 (d), 54.9 (d), 53.3 (d), 45.8 (s), 31.9 (d), 19.9 (s).
例１１３：４－メチル－２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）フェノール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中水素化ナトリウム（５６ｗｔ％、０．９５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，２’－メチレンビス（４－メチルフェノール）（１．２７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（１．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いておよびその結果得られる混合物をｒｔ．にて２日間攪拌した。水を添加し、ＥＡを使用して、溶液を抽出し、溶媒を取り除き、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、１５０ｍｇ茶色固体を得た。得られた材料を希ＨＣｌと混合し、次いで全混合物を濃縮し、水を取り除き、表題生成物（０．１１ｇ、収率６％）を白色固体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 354 (26) [M+], 339 (3), 209 (4), 165 (4), 127 (30), 113 (100), 98 (5), 84 (3), 70 (25).
例１１４：１－（２－（２，４－ジメチル－６－（ピリジン－４－イルメチル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
ＤＭＦ（体積：３０ｍＬ）中２，４－ジメチル－６－（ピリジン－４－イルメチル）フェノール塩酸塩（０．１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製され、例９６と類似の手順において塩酸塩として単離される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．２２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜加熱して還流した。水を添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール：ＴＥＡ＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．０６０ｇ、収率３８％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 339 (10) [M+], 324 (53), 283 (5), 260 (8), 240 (4), 213(75), 127 (40), 113 (100), 98 (8), 84 (8) , 70 (50). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 9H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.4 (q), 150.5 (q), 149.7 (t), 133.8 (q), 131.2 (q), 130.9 (t), 130.9 (q), 129.3 (t), 124.1 (t), 70.2 (d), 57.6 (d), 54.3 (d), 51.8 (d), 44.7 (s), 35.5 (d), 20.7 (s), 16.5 (s), 8.7 (s).
例１１５：１－（（２－ブロモベンジル）オキシ）－２，４－ジメチルベンゼン
アセトン（３００ｍＬ）中炭酸カリウム（４２．４ｇ、３０７ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゼン（４８．６ｇ、１９４ｍｍｏｌ）および２，４－ジメチルフェノール（２５．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を１４時間加熱して還流した。次いで、溶媒を回転蒸発により取り除き、水（２００ｍＬ）を添加し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）を使用して溶液を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を取り除き、表題生成物（５６．０ｇ、収率８９％）を白色固体として得、これを、次のステップに直接使用した。GC/MS (EI): m/z (％): 292 (98) [M+], 290 (100) [M+], 211 (5), 171 (24), 121 (5), 90 (45), 77 (25).
例１１６：２－（２－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルフェノール
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中１－（（２－ブロモベンジル）オキシ）－２，４－ジメチルベンゼンに塩化チタン（ＩＶ）（３９．１ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を０℃において液滴添加し、混合物を１０分間０℃において攪拌した。水（１５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）を使用して溶液を抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を取り除いた。残渣液体をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝９５：５）により精製し、表題生成物（１１．５ｇ、収率１７％）を無色液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 292 (95) [M+],290 (98) [M+], 211 (90), 196 (80), 181 (40), 165 (50), 134 (100), 91 (40).
例１１７：２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１０ｍＬ）中２－（２－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルフェノール（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（０．３３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱して還流した。冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝８５：１５）により精製し、表題生成物（０．４６ｇ、収率５６％）を薄紅色固体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 237 (100) [M+],222 (158), 208 (55), 194 (50), 182 (35), 165 (15), 121(40), 91 (20), 77 (15).
例１１８：２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル（０．６５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、４－（２－クロロエチル）モルホリン（０．８２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．７９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．８３ｇ、収率８４％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 350 (7) [M+], 263 (23), 234 (5), 208 (3), 190 (4), 165 (3), 140 (1), 100 (100), 56 (14) 。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 2.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.46 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), ), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.7 (q), 145.3 (q), 133.7 (q), 132.9 (t), 132.8 (t), 131.5 (q), 131.1 (t), 131.0 (q), 130.1 (t), 129.2 (t), 126.7 (t), 118.5 (q), 112.6 (q), 70.2 (d), 67.1 (d), 58.8 (d), 54.3 (d), 34.4 (d), 20.9 (s), 16.5 (s).
例１１９：２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル塩酸塩
メタノール（１５ｍＬ）中２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（２２４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を３０分間室温で攪拌した。溶媒を取り除き、残渣を減圧下で、９０℃で乾燥させ、表題生成物（４０ｍｇ、収率８９％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％):350 (3) [M+], 263 (14), 234 (4), 190 (3), 165 (2), 140 (1), 114 (15), 100 (100), 87 (1), 70 (3).
例１２０：２－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル（０．２ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．２９８ｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０２８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．１０ｇ、収率３１％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％):363 (1) [M+], 234 (1), 208 (4), 190 (4), 165 (3), 127 (69), 113 (100), 100 (9), 84 (6), 70 (37). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 7.7, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.34 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.7 (q), 145.4 (q), 133.6 (q), 132.9 (t), 132.7 (t), 131.5 (q), 131.0 (t), 130.1 (t), 129.1 (t), 126.6 (t), 118.5 (q), 112.5 (q), 70.4 (d), 58.2 (d), 55.1 (d), 53.7 (d), 46。1(s), 34.3 (d), 20.9 (s), 16.5 (s).
例１２１：２－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル塩酸塩
メタノール（１０ｍＬ）中２－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に塩化水素（０．５０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を３０分間静置した。次いで、溶媒を回転蒸発により取り除き、残渣をクーゲルロール（９０℃、０．１ｍバール）上で乾燥させ、表題生成物（０．６５ｇ、収率９６％）を薄茶色固体として得た。GC/MS (EI): m/z (％):363 (1) [M+], 248 (1), 208 (4), 190 (4), 165 (3), 127 (69), 113 (100), 100 (9), 84 (6), 70 (37).
例１２２：２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中２－（２－ヒドロキシ－５－メチルベンジル）ベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）（例１１５、例１１６および例１１７に記載の類似したシーケンスにおいて調製される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（１．０６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０７０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．４８ｇ、収率５８％）を粘性の茶色液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％):349 (1) [M+], 248 (1), 220 (2), 190 (6), 165 (3), 127 (58), 113 (100), 98 (5), 84 (4), 70 (34). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 - 2.42 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.5 (q), 145.3 (q), 132.7 (t), 131.7 (t), 130.1 (q), 129.8 (t), 128.6 (t), 127.2 (q), 126.4 (t), 118.5 (q), 112.6 (q), 111.6 (t), 66.4 (d), 57.2 (d), 55.0 (d), 53.3 (d), 45.9 (s), 34.7 (d), 20.6 (s).
例１２３：２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）－３－フルオロベンゾニトリル
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中３－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）（例１１５、例１１６および例１１７に記載の類似したシーケンスにおいて調製される）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．０６０ｇ、収率２６％）を粘性の茶色液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％):368 (2) [M+], 281 (11), 208 (2), 183 (2), 158 (1), 134 (3), 114 (19), 100 (100), 85 (1), 70 (4). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 4H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.4 (q), 133.4 (q), 132.1 (q), 131.8 (q), 130.8 (t), 130.7 (q), 130.4 (q), 129.1 (t), 129.0 (t), 128.9 (t), 128.9 (t), 127.1 (t), 120.7 (t), 120.4 (t), 115.6 (q), 115.5 (q), 70.0 (d), 67.1 (d), 58.8 (d), 54.4 (d), 28.1 (d), 20.9 (s), 16.5 (s).
例１２４：２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ベンゾニトリルおよび２－（３，５－ジメチル－２－（（１－モルホリノプロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４－（２－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル（０．２４０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応させ、２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ベンゾニトリル（０．０８０ｇ、収率２２％）を粘性の茶色液体として、および２－（３，５－ジメチル－２－（（１－モルホリノプロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル（０．０４０ｇ、収率１１％）を粘性の茶色液体として与えた。
２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ベンゾニトリル：GC/MS (EI): m/z (％): 364 (1) [M+], 277 (1), 234 (2), 190 (2), 165 (1), 128 (5), 114 (100), 98 (1), 84 (1), 70 (3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 5H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.6 (q), 145.3 (q), 133.7 (q), 132.9 (t), 132.7 (t), 131.3 (q), 131.1 (t), 131.0 (q), 130.0 (t), 129.2 (t), 126.6 (t), 118.4 (q), 112.6 (q), 74.5 (d), 67.4 (d), 59.6 (t), 49.8 (d), 34.4 (d), 20.9 (s), 16.6 (s), 12.5 (s).
２－（３，５－ジメチル－２－（（１－モルホリノプロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル：GC/MS (EI): m/z (％): 364 (1) [M+], 349 (2), 277 (3), 234 (10), 190 (10), 165 (1), 128 (5), 114 (100), 98 (1), 84 (1), 70 (5).
例１２５：２－（３，５－ジメチル－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４－（２－ブロモエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．１８ｇ、収率７９％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 349 (1) [M+], 236 (18), 222 (5), 208 (18), 182 (13), 165 (4), 130 (2), 118 (100), 83 (7), 69 (7). 1H NMR (300 MHz, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.7, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.72 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.10 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.7 (s), 145.2 (s), 133.5 (s), 132.9 (d), 132.6 (d), 131.2 (s), 131.0 (d), 129.8 (d), 129.1 (d), 126.5 (d), 118.3 (s), 112.5 (s), 70.4 (t), 68.0 (t), 37.3 (t), 34.3 (t), 33.2 (t), 31.9 (d), 20.8 (q), 16.4 (q).
例１２６：２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル二塩酸塩
メタノール（１０ｍＬ）中２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル（０．６２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（０．５２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を液滴添加し、その結果得られる混合物を１時間室温で静置した。次いで、溶媒を回転蒸発により減圧下で取り除き、その結果得られる固体をクーゲルロールにより１時間、８０℃で真空下で乾燥させた。標的生成物（０．６７ｇ、収率８９％）を薄茶色固体として得た。GC/MS (EI): m/z (％):349 (4) [M+], 279 (1), 220 (2), 190 (5), 165 (3), 127 (55), 113 (100), 98 (5), 84 (4), 70 (35).
例１２７：２－（２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）フェニル）アセトニトリル
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中２－（２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンジル）フェニル）アセトニトリル（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（例７９と類似の手順にて調製される）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０２０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．０５０ｇ、収率１１％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％):364 (2) [M+], 277 (15), 234 (8), 209 (5), 191 (1), 165 (3), 130 (2), 100 (100), 77 (1), 56 (6).
例１２８：３－ブロモ－２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中３－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル（０．２５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）（１－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに１，３－ジブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゼンから出発して、例１１５、例１１６および例１１７に記載の類似したシーケンスにおいて調製される）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．２９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０９ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱して還流した。水を添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ（石油エーテル）：ＭＴＢＥ＝１：１）により精製し、表題生成物（０．２２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率６０％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 430 (2) [M+], 428 (2) [M+], 345 (10), 343 (10), 234 (8), 204 (8), 234 (8), 114 (25), 100 (100), 88 (3), 79 (2), 70 (10), 56 (15).
例１２９：２－（５－メチル－２－（２－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１３ｍＬ）中２－（２－ヒドロキシ－５－メチルベンジル）ベンゾニトリル（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４－（２－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０４３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応させ、表題生成物（０．０１０ｇ、収率２％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％):350 (2) [M+], 263 (52), 220 (4), 204 (2), 190 (10), 178 (5), 128 (10), 1146 (5), 100 (100), 91 (3), 77 (2), 70 (5), 56 (10). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 4H), 2.97 - 2.80 (m, 1H), 2.60 - 2.46 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.6 (q), 145.4 (q), 132.7 (t), 131.8 (t), 130.1 (q), 129.7 (t), 128.6 (t), 127.0 (q), 126.5 (t), 118.4 (q), 112.6 (q), 111.4 (t), 70.2 (d), 67.5 (d), 58.8 (t), 49.9 (d), 34.8 (d), 20.6 (s), 13.1 (s).
例１３０：３－クロロ－２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中３－クロロ－２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル（０．０８０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（例１１５、例１１６および例１１７に記載の類似したシーケンスにおいて調製される）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．０７０ｇ、収率６４％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 384 (1) [M+], 297 (10), 234 (5), 204(2), 190 (2), 128 (7), 114 (20), 100(100), 88 (1), 70 (3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 4H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.4 (q), 142.1 (q), 136.6 (q), 134.4 (t), 133.4 (q), 131.7 (t), 130.6 (t), 129.9 (q), 128.4 (t), 126.2 (t), 117.5 (q), 116.0 (q), 70.0 (d), 67.1 (d), 58.9 (d), 54.4 (d), 32.5 (d), 21.0 (s), 16.4 (s).
例１３１：２－（３，５－ジメチル－２－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル（０．１３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４－（３－クロロプロピル）モルホリン（０．１３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０２０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱して還流した。水（５０ｍｌ）を添加し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）を使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：１）により精製し、表題生成物（０．１５ｇ、収率７１％）を無色液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 364 (1) [M+], 349 (1), 234 (2), 208 (5), 128 (25), 116 (5), 100 (100), 86(3), 70 (10). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.78 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.59 - 2.35 (m, 6H), 2.26 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.95 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.6 (q), 145.4 (q), 133.6 (q), 132.9 (t), 132.7 (t), 131.5 (q), 131.2 (q), 131.0 (t), 130.0 (t), 129.1 (t), 126.6 (t), 118.4 (q), 112.5 (q), 70.9 (d), 67.1 (d), 55.4 (d), 53.8 (d), 34.4 (d), 27.4 (d), 20.9 (s), 16.4 (s).
例１３２：エチル４－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾアート二塩酸塩
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中１－（２－（２－（４－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（例７９および例８０に記載されるステップの類似したシーケンスにしたがって調製される）の溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（０．５ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｎ、０．７９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で液滴添加し、クロロギ酸エチル（０．３１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加する前に、１時間、溶液を同じ温度で攪拌した。さらに４時間後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を室温に温めた。ＴＨＦをロータリーエバポレーター上で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製の液体を与えた。粗製の生成物をバイオタージ（Biotage）に添加し、表題生成物（０．１５ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。GC/MS (EI): m/z (％):410 (4) [M+], 365 (5), 209 (5), 195 (3), 127 (55), 113 (100), 100 (15), 84(5), 70 (25).
例１３３：３－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル二塩酸塩
メタノール（１０ｍＬ）中３－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（例１１５、例１１６および例１１７、これに続き例８０に記載の類似したシーケンスにおいて調製される）に塩化水素（１５３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を３０分間静置した。次いで、溶媒を回転蒸発により取り除き、表題生成物（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率９１％）を薄茶色固体として得た。GC/MS (EI): m/z (％):363 (1) [M+], 248 (1), 204 (3), 190 (5), 165 (2), 127 (65), 113 (100), 100 (7), 84 (6), 70 (34).
例１３４：２－（２，４－ジメチル－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２－（５－ヒドロキシ－２，４－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（例１１５、例１１６および例１１７に記載のシーケンスに従って、２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリルの調製における異性体副生成物として単離される）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．３１、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０２２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．１３ｇ、収率５２％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 361 (1) [M+], 294 (1), 204 (2), 190 (2), 165 (2), 127 (40), 113 (100), 98 (5), 84 (3), 70 (32). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.78-2.64 (m, 4H), 2.63-2.46 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.3 (q), 144.7 (q), 134.7 (q), 133.1 (t), 133.0 (t), 132.9 (t), 129.4 (t), 128.5 (q), 126.7 (t), 125.5 (q), 118。2(q), 113.5 (t), 112.7 (q), 66.8 (d), 57.3 (d), 55.1 (d), 53.3 (d), 45.8 (s), 37.8 (d), 18.7 (s), 15.9 (s).
例１３５：２－（５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
塩化チオニル（２．９９ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＣＤＣｌ３（１０ｍＬ）中２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エタン－１－オール（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に添加し、その結果得られる混合物を５時間加熱して還流した。溶媒を回転蒸発により取り除き、粗製の塩化物を得た。この中間体をＤＭＦ（１０ｍＬ）中２－（２－ヒドロキシ－５－メチルベンジル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と混合し、２時間加熱して還流した。これをｒｔ．に冷却後、水を添加して溶液を希釈し、ＤＣＭを使用して溶液を抽出し、ＤＭＦを含む溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．０５０ｇ、収率２２％）を暗色液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 348 (60) [M+], 333 (5), 222 (5), 190 (10), 142 (10), 126(100), 112 (20), 96 (20), 70 (15). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.88 - 1.45 (m, 8H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.4 (q), 145.3 (q), 132.9 (t), 132.6 (t), 131.7 (q), 129.9 (t), 129.6 (t), 128.7 (q), 126.8 (t), 126.6 (q), 118.6 (q), 111.2 (t), 64.5 (d), 54.8 (d), 44.3 (s), 34.9 (d), 30.2 (t), 29.4 (d), 20.6 (s).
例１３６：２－（３，５－ジメチル－２－（３－モルホリノプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル
例１３６ａ：１－（アリルオキシ）－３，５－ジメチルベンゼン
アセトン（４００ｍＬ）中３，５－ジメチルフェノール（２５．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロパ－１－エン（３２．２ｇ、２６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５６．６ｇ、４０９ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜加熱して還流した。溶媒を回転蒸発により取り除き、水（２００ｍＬ）を添加し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）を使用して混合物を抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により取り除き、表題生成物（３３．０ｇ、収率９６％）を無色液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 162 (100) [M+], 147 (98), 119 (60), 107 (30), 91 (75), 77 (50), 65 (15).
例１３６ｂ：１－（アリルオキシ）－３，５－ジメチルベンゼン
ニートの１－（アリルオキシ）－３，５－ジメチルベンゼン（５．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を３０分間、Ａｒ下で２００℃に加熱した。反応物をｒｔ．に冷却した後、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝９２：８）により精製し、表題生成物（３．６ｇ、収率７２％）を無色液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 162 (85) [M+], 147 (100), 135 (25), 119 (50), 91 (55), 77 (35), 65 (20).
例１３６ｃ：２－（２－アリル－３，５－ジメチルフェノキシ）ベンゾニトリル
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中２－アリル－３，５－ジメチルフェノール（２．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、２－ヨードベンゾニトリル（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびピコリン酸（０．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物にＡｒ下でヨウ化銅（Ｉ）（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し（evacuate）、Ａｒで３回フラッシュし、その結果得られる混合物を終夜９０℃で加熱した。反応混合物をｒｔ．に冷却した後、希釈したＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）を使用して溶液を抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝９：１）により精製し、表題生成物（２．５ｇ、収率７７％）を無色液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 263 (75) [M+], 248 (100), 231 (40), 220 (25), 128 (40), 115 (35), 91 (25).
例１３６ｄ：２－（２－（３－ヒドロキシプロピル）－３，５－ジメチルフェノキシ）ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中２－（２－アリル－３，５－ジメチルフェノキシ）ベンゾニトリル（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃においてＡｒ下でＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を液滴添加した。混合物を２時間、室温にて攪拌後、それを０℃に冷却し、ＮａＯＨ溶液（３Ｍ、３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で慎重に処理し、これに続いて、Ｈ２Ｏ２（３０％溶液、２．６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間室温にて攪拌し、次いで２時間加熱して還流した。溶液をｒｔ．に冷却した後、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）を使用して溶液を抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝３：２）により精製し、表題生成物（０．１９ｇ、収率３６％）を白色固体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 281 (1) [M+], 250 (5), 236 (100), 220 (15), 208 (65), 193 (15), 165 (10), 115 (10), 103 (5), 91 (20).
例１３６ｅ：２－（３，５－ジメチル－２－（３－オキソプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中２－（２－（３－ヒドロキシプロピル）－３，５－ジメチルフェノキシ）ベンゾニトリル（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．１０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（０．５ｇ）の懸濁液に、０℃においてクロロクロム酸ピリジニウム（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、その結果得られる混合物を２時間、室温にて攪拌した。ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）を使用して反応溶液を希釈し、混合物をシリカゲルの小さいパッドを通して濾過し、溶媒を回転蒸発により取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝４：１）により精製し、表題生成物（０．１２ｇ、収率６７％）を無色液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 279 (10) [M+], 260 (25), 236 (30), 222 (100), 208 (45), 193 (15), 165 (10), 115 (25), 103 (10), 91 (35).
例１３６ｆ：２－（３，５－ジメチル－２－（３－モルホリノプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中２－（３，５－ジメチル－２－（３－オキソプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル（０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０４０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下で０℃において、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その結果得られる混合物を終夜、室温にて攪拌した。反応混合物を５℃に冷却した後、希釈したＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を液滴添加し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）を使用して溶液を抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により濃縮し、次いで残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝７：３）により精製し、表題生成物（０．０６ｇ、収率４２％）を液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 350 (8) [M+], 207 (15), 193 (3), 127 (11), 115 (15), 100 (100), 91 (10), 56 (10). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.83 - 3.50 (m, 4H), 2.74 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.77 - 1.58 (m, 2H).13C NMR (75 MHz, 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.4 (s), 152.5 (s), 138.5 (s), 136.8 (s), 134.2 (d), 133.8 (d), 129.8 (s), 128.3 (d), 122.1 (d), 118.7 (d), 116.1 (s), 115.7 (d), 102.7 (s), 67.0 (t), 58.8 (t), 53.6 (t), 29.8 (s), 26.3 (d), 24.4 (d), 20.9 (q), 19.4 (q).
例１３７：４－（３－（２－（２－フルオロフェノキシ）－４，６－ジメチルフェニル）プロピル）モルホリン
例１３６に記載の類似したシーケンスにおいて調製される：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中３－（２－（２－フルオロフェノキシ）－４，６－ジメチルフェニル）プロパナール（０．１７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（０．１９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０７０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題生成物（０．１７ｇ、収率７９％）を粘性の茶色液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 343 (20) [M+], 256 (5), 227 (5), 165 (4), 127 (8), 100 (100), 91 (5), 56 (6). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.85 - 3.50 (m, 4H), 2.87 - 2.57 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.88 - 1.60 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.3 (s), 154.6 (s), 152.1 (s), 145.1 (s), 144.8 (s), 137.9 (s), 136.3 (s), 128.3 (s), 126.5 (d), 124.5 (d), 124.0 (d), 123.7 (d), 123.6 (d), 120.3 (d), 117.0 (d), 116.8 (d), 115.8 (d), 67.0 (t), 58.9 (t), 53.7 (t), 26.3 (t), 24.2 (t), 21.0 (q), 19.4 (q).
例１３８：２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル
例１３８ａ：２－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチルフェノール
０℃において、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中ＬｉＡｌＨ４（３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中７－メチル－２Ｈ－クロメン－２－オン（１０．０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の溶液を慎重に液滴添加した。添加後、その結果得られる混合物を２時間、室温にて攪拌した。希ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加して反応を慎重にクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を使用して溶液を抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：１）により精製し、表題生成物（２．８ｇ、収率２６％）を白色固体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 166 (40) [M+], 148 (25), 133 (45), 121 (100), 105 (15), 91 (50), 77 (35), 65 (10).
例１３８ｂ：２－（２－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチルフェノキシ）ベンゾニトリル
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中２－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチルフェノール（０．８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、２－ヨードベンゾニトリル（１．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．９８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびピコリン酸（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の全混合物を排気し、Ａｒで３回フラッシュした。次いで、これを終夜、９０℃で攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で溶液を抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝２：３）により精製し、表題生成物（０．７０ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 267 (4) [M+], 249 (100), 234 (90), 222 (30), 206 (40), 194 (35), 115 (20), 91 (35), 77 (20), 65 (10).
例１３８ｃ：２－（５－メチル－２－（３－オキソプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル
０℃において、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中クロロクロム酸ピリジニウム（０．３９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１．０ｇシリカゲルの懸濁液に、２－（２－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチルフェノキシ）ベンゾニトリル（０．２５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その結果得られる混合物を３時間、室温にて攪拌した。ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）を添加し、シリカゲルの小さいパッドを通して混合物を濾過し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を使用してパッドをフラッシュし、溶媒を取り除き、表題生成物（０．２６ｇ、収率６５％）を粘性の液体として得、これを、次のステップに直接使用した。GC/MS (EI): m/z (％): 265 (45) [M+], 236 (100), 222 (75), 208 (100), 194 (40), 121 (50), 115 (20), 91 (35), 77 (20), 65 (10).
例１３８ｄ：２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル
フラスコをジクロロメタン（１５ｍＬ）中２－（５－メチル－２－（３－オキソプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル（０．２２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で満たした。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を終夜、周囲温度において攪拌した。反応混合物を５℃に冷却し、希釈したＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を液滴添加し、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．１４ｇ、収率：７８％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％):349 (7) [M+], 293 (6), 248 (2), 194 (5), 160 (6), 127 (45), 113 (100), 98 (5), 85 (8), 70 (40). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.67 - 2.34 (m, 12H), 2.30 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.86 - 1.69 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.3 (q), 152.3 (q), 137.9 (q), 134.3 (t), 133.9 (t), 130.9 (q), 130.9 (t), 126.5 (t), 122.3 (t), 121.2 (t), 116.2 (q), 115.8 (t), 102.8 (q), 57.7 (d), 54.6 (d), 52.5 (d), 45.6 (s), 27.6 (d), 27.1 (d), 21.1 (s).
例１３９：２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル塩酸塩
メタノール（２５ｍＬ）中２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル（０．５３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（０．７５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を３０分間、室温にて攪拌した。次いで、溶媒を取り除き、混合物を減圧下で９０℃で乾燥させ、表題生成物（５５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。GC/MS (EI): m/z (％):349 (10) [M+], 293 (8), 235 (5), 194 (6), 160 (7), 127 (42), 113 (100), 98 (5), 85 (8), 70 (39).
例１４０：２－（４－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル
例１３８に記載の類似したシーケンスにおいて調製される（７－メチル－２Ｈ－クロメン－２－オンの代わりに６－メチル－２Ｈ－クロメン－２－オンから出発する）：最終的なステップにおいて、フラスコをジクロロメタン（１５ｍＬ）中２－（４－メチル－２－（３－オキソプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（０．０５０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で満たした。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を終夜周囲温度で攪拌した。反応混合物を５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液を液滴添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．１４ｇ、収率７２％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): GC/MS (EI): m/z (％): 349 (25) [M+], 293 (11), 194 (5), 160 (15), 127 (60),113 (100), 85 (10), 70 (40). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 7.7, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.73 - 2.36 (m, 12H), 2.34 (s, 6H), 1.88 - 1.72 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.5 (q), 150.1 (q), 135.5 (q), 134.4 (q), 133.9 (t), 133.9 (t), 131.7 (t), 128.4 (t), 122.2 (t), 120.7 (t), 116.3 (q), 115.4 (t), 102.7 (q), 57.7 (d), 54.6 (d), 52.5 (d), 45.7 (s), 27.9 (d), 27.1 (d), 21.0 (s).
例１４１：２－（２－（２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピル）－５－メチルフェノキシ）ベンゾニトリル
エタノール（２０ｍＬ）中２－（５－メチル－２－（オキシラン－２－イルメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（例１３６ａ～ｃに記載される類似のシーケンスにおいて２－（２－アリル－５－メチルフェノキシ）ベンゾニトリルを調製し、これに続き例６３に記載のとおりのエポキシ化により得られる）およびモルホリン（０．１９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物を終夜加熱して還流した。次いで、溶媒を取り除き、水を添加し、ＤＣＭを使用して溶液を抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝３：７）により精製し、表題生成物（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率７１％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％):352 (1) [M+], 281 (1), 223 (1), 207 (4), 194 (1), 152 (1), 130 (4), 100 (100), 77 (2), 56 (5). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.92 - 6.62 (m, 2H), 3.95 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.50 (s, 1H), 2.85 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.47 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 11.7 Hz, 4H), 1.26 (s, 2H), 0.87 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159.8 (s), 152.9 (s), 140.2 (s), 134.2 (d), 133.9 (d), 132.1 (d), 129.1 (s), 127.5 (d), 126.4 (d), 122.4 (d), 121.0 (d), 118.0 (d), 115.9 (d), 102.9 (s), 67.1 (t), 66.2 (d), 64.2 (t), 53.5 (t), 35.2 (s), 32.1 (t), 21.1 (q).
例１４２：２－（３，５－ジメチル－２－（（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
例１４２ａ：エチル２－（２－（２－シアノベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）プロパノアート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（０．８７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）で処理し、これに続きエチル２－ブロモプロパノアート（０．５７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を終夜ｒｔ．で攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）を使用して溶液を抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝８：１）により精製し、表題生成物（０．６５ｇ、収率９０％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％):337 (30) [M+], 291 (5), 264 (25), 236 (100), 220(10), 208 (75), 182 (55), 121 (10), 91 (5), 77 (4).
例１４２ｂ：２－（２－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル
水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を０℃において、メタノール（１０ｍＬ）中エチル２－（２－（２－シアノベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）プロパノアート（０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、その結果得られる混合物を終夜室温にて攪拌した。溶媒を取り除き、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）を使用して溶液を抽出し、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：１）により精製し、表題生成物（０．５２ｇ、収率９４％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 295 (10) [M+], 264 (8), 237 (100), 222 (15), 208 (55), 194 (30), 182 (55), 121 (25). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.35 - 4.10 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 151.3 (q), 145.4 (q), 133.4 (q), 132.9 (t), 132.8 (t), 132.1 (q), 131.3 (t), 131.2 (q), 130.1 (t), 129.1 (t), 126.7 (t), 118.6 (q), 112.6 (q), 78.5 (t), 66.9 (d), 34.8 (d), 20.8 (s), 17.5 (s), 16.2 (s).
例１４２ｃ：２－（３，５－ジメチル－２－（（１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
ジクロロメタン（体積：１５ｍＬ）中オキサリニル二塩化物（０．５０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に（メチルスルフィニル）メタン（０．５１３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を－７８℃において液滴添加した。次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中２－（２－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応の５分後、シリンジを介して、液滴添加した。溶液を３０分間、－７８℃において攪拌した。トリエチルアミン（１．３３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。その結果得られる混合物を３０分にわたり、室温にて攪拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）を使用して溶液を抽出した。合わせた有機相を０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、およびシリカゲルの小さいパッドを通して濾過した。溶媒を取り除き、表題生成物（０．１８ｇ、収率９５％）を無色液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 293 (65) [M+], 264 (98), 236 (45), 221 (20), 208 (100), 190 (35), 165 (24), 116 (20).
例１４２ｄ：２－（３，５－ジメチル－２－（（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル
フラスコをジクロロメタン（１０ｍＬ）中２－（３，５－ジメチル－２－（（１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル（０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（０．０６０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で満たした。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を終夜、周囲温度で攪拌した。反応混合物を５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を液滴添加し、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール：ＴＥＡ＝９５：５：１）により精製し、表題生成物（０．１２ｇ、収率６１％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 377 (1) [M+], 261 (1), 208 (3), 190 (3), 165 (2), 141 (26), 113 (100), 98 (6), 84 (1), 70 (28). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.34 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 152.2 (q), 145.7 (q), 132.9 (t), 132.6 (t), 132.1 (q), 131.0 (q), 131.0 (t), 130.1 (t), 129.1 (t), 126.5 (t), 118.6 (q), 112.5 (q), 76.2 (t), 64.4 (d), 55.2 (d), 54.1 (d), 46.1 (s), 34.8 (d), 20.8 (s), 18.9 (s), 17.5 (s).
例１４３：２－（３，５－ジメチル－２－（（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル塩酸塩
メタノール（１０ｍＬ）中２－（３，５－ジメチル－２－（（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化水素（０．０６５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を３０分間静置した。次いで、溶媒を回転蒸発により取り除き、残渣をクーゲルロール（９０℃、０．１ｍバール）上で乾燥させ、表題生成物（０．０５０ｍｇ、収率９１％）を固体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 377 (1) [M+], 237 (2), 208 (5), 141 (35), 113 (100), 98 (8), 84 (1), 70 (30).
例１４４：（１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノール
フラスコをジクロロメタン（１０ｍＬ）中２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）アセトアルデヒド（０．４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびピペリジン－４－イル－メタノール（０．１７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）で満たした。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を終夜、周囲温度で攪拌した。反応混合物を５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液を液滴添加し、混合物をＤＣＭで抽出し有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製し、表題生成物（０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率５４．６％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 339 (15) [M+], 224 (5), 195 (5), 165 (5), 142 (4), 128(100), 115 (4), 91 (10), 67 (4). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.10 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.68 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.5 (q), 141.4 (q), 131.4 (t), 129.9 (q), 129.6 (q), 128.9 (t), 128.3 (t), 127.8 (t), 125.8 (t), 111.6 (t), 67.9 (d), 66.6 (d), 57.7 (d), 54.0 (d), 38.4 (t), 36.2 (d), 28.9 (d), 20.6 (s).
例１４５：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オール
フラスコを、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）アセトアルデヒド（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびピペリジン－４－オール（０．１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）で満たした。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を終夜、周囲温度で攪拌した。反応混合物を５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液を液滴添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製し、表題生成物（０．４３ｇ、収率８２％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 325 (10) [M+], 224 (10), 195 (10), 165 (11), 128 (8), 114(100), 91 (13), 70 (2). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.10 - 2.84 (m, 4H), 2.66 - 2.46 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 3H), 1.72 - 1.55 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.0 (q), 141.3 (q), 131.9 (t), 130.4 (q), 128.9 (q), 128.7 (t), 128.4 (t), 128.1 (t), 125.9 (t), 111.4 (t), 64.9 (d), 56.5 (d), 50.1 (d), 36.3 (d), 32.5 (d), 20.6 (s).
例１４６：１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）ピペラジン
フラスコをジクロロメタン（体積：１０ｍＬ）中２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）アセトアルデヒド（０．３３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびピペラジン（０．１７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）で満たした。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を終夜、周囲温度で攪拌した。反応混合物を５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液を液滴添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝８０：２０）により精製し、表題生成物（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率３１．８％）を粘性の無色液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 310 (25) [M+], 268 (10), 195 (10), 165 (20), 152 (10), 113(30), 99 (100), 86 (20), 70 (30), 56 (50).
例１４７：１－（２－（２－ベンジル－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
室温において、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中水素化ナトリウム（１．３４ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、５６％純度）の混合物に、続いて２－ベンジル－４，６－ジメチルフェノール（１．００ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（１．５８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を終夜、７０℃において攪拌した。次いで、混合物を１時間、１００℃で加熱した。水（６０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）を使用して溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により慎重に精製し、表題生成物（０．３２ｇ、収率２１％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％):338 (4) [M+], 295 (1), 209 (5), 178 (4), 165 (7), 127 (52), 113 (100), 100 (19), 84 (7), 70 (41). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.10 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 (s, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.6 (q), 141.4 (q), 133.4 (q), 133.3 (q), 130.7 (q), 130.2 (t), 129.3 (t), 128.9 (t), 128.4 (t), 125.9 (t), 70.2 (d), 58.1 (d), 55.0 (d), 53.5 (d), 45.9 (s), 35.8 (d), 20.8 (s), 16.5 (s).
例１４８：１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（３－メチルベンジル）フェノキシ）エチル）ピペラジン
室温において、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中水素化ナトリウム（１．２０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、続いて４－メチル－２－（３－メチルベンジル）フェノール（１．００ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（１．４１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られる混合物を２日間４０℃で攪拌した。これを１時間１００℃において加熱した。水を添加して反応をクエンチし、ＥＡを使用して溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：１からＭＴＢＥからＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して表題生成物（０．２８ｇ、収率２０％）を粘性の薄黄色液体として分離した。GC/MS (EI): m/z (％):338 (3) [M+], 295 (1), 209 (2), 178 (3), 165 (6), 127 (43), 113 (100), 100 (6), 84 (4), 70 (37). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 5H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 - 2.41 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.5 (q), 141.2 (q), 137.7 (q), 131.4 (t), 129.9 (q), 129.7 (t), 129.6 (t), 128.2 (t), 127.7 (t), 126.5 (t), 125.9 (t), 111.6 (t), 66.7 (d), 57.3 (d), 55.0 (d), 53.3 (d), 45.8 (s), 36.1 (d), 21.5 (s), 20.6 (s).
例１４９：１－（２－（２－イソブチル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
０℃において、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．２２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－イソブチル－４－メチルフェノール（０．３０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、室温にて攪拌した。次いでこれを氷水に注ぎ、混合物をＥＡで抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝３：１）により精製し、表題生成物（０．１３ｇ、収率２３％）により粘性の茶色液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 290 (1) [M+], 275 (1), 207 (2), 176 (1), 147 (1), 127 (38), 113 (100), 98 (5), 84 (4), 70 (31). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 8H), 2.52 (s, 4H), 2.42 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.8 (q), 131.8 (t), 130.2 (q), 129.4 (q), 127.1 (t), 111.3 (t), 66.6 (d), 57.4 (d), 55.1 (d), 53.5 (d), 45.9 (s), 39.7 (d), 29.9 (s), 28.9 (t), 22.7 (s), 20.6 (s).
例１５０：１－（２－（２－イソブチル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩
０℃において、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．２２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－イソブチル－４－メチルフェノール（０．３０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、室温にて攪拌した。次いでこれを氷水に注ぎ、混合物をＥＡで抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝３：１）により精製し、表題生成物（０．１３ｇ、収率２３％）を粘性の茶色液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 331 (5) [M+], 244 (8), 207 (10), 171 (2), 145 (3), 114(15), 100 (100), 91 (3), 70 (4). GC/MS (EI): m/z (％): 290 (1) [M+], 275 (1), 147 (1), 127 (40), 113 (100), 98(5), 84 (5), 70 (35).
例１５１：１－（２－（２－（２－ヨードベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）中１－（２－（２－（２－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ナトリウム２，２，２－トリフルオロアセタート（０．２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．４１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を６時間加熱して還流した。次いで、混合物を２日間、１５０℃で維持した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）を使用して溶液を抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．０８９ｇ、収率２７％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 464 (5) [M+], 209 (10), 195 (8), 179 (11), 165 (10), 152(5), 127 (74), 113 (100), 100 (20). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.50 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 6.85 (m, 3H), 6.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.99 - 2.66 (m, 10H), 2.54 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.5 (q), 143.7 (q), 140.5 (q), 139.3 (t), 133.7 (q), 132.6 (t), 131.9 (q), 131.6 (q), 130.8 (q), 130.7 (t), 130.7 (t), 130.6 (t), 129.9 (t), 129.3 (t), 128.5 (t), 128.1 (t), 127.9 (t), 127.6 (t), 124.8 (q), 101.5 (q), 70.0 (d), 57.7 (d), 54.4 (d), 51.6 (d), 44.8 (s), 41.4 (d), 36.2 (d), 20.9 (s), 16.5 (s).
例１５２：２－（２－ヒドロキシ－５－メチルベンジリデン）シクロヘキサン－１－オン
４％水性の水酸化ナトリウム（５．８８ｇ、１４７ｍｍｏｌ））中２－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒド（５．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液を４％水性の水酸化ナトリウム（１．４７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（１８．０２ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の混合物に攪拌下で液滴添加した。反応混合物を４０時間室温にて攪拌し、次いでＨＣｌ ６Ｎ（４０ｍＬ）で中和した。ＨＣｌ溶液を、加熱を避けるために液滴添加した。生成物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。クロロホルムを蒸発させ、その結果得られる暗褐色液体を高温の石油エーテル（hot petroleum ether）で抽出した。粗製の生成物をバイオタージにより精製し、表題生成物（３．６０ｇ、収率４５％）を得た。GC/MS (EI): m/z (％): 210 (1) [M+], 197 (100), 183 (40), 168 (10), 152 (10), 91(10), 76 (8).
例１５３：２－（２－ヒドロキシ－５－メチルベンジル）シクロヘキサン－１－オン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中Ｐｄ－Ｃ（チャコール上パラジウム）（０．０５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｅ）－２－（２－ヒドロキシ－５－メチルベンジリデン）シクロヘキサン－１－オン（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を攪拌下で添加し、混合物を水素雰囲気下（５バール）に置いた。反応混合物を４０時間室温にて攪拌した。生成物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に抽出し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。クロロホルムを蒸発させ、その結果得られる茶色液体をシリカゲルカラムで精製し、表題生成物（０．８４ｇ、収率８２％）を得た。GC/MS (EI): m/z (％): 218 (40) [M+], 199 (20), 171 (40), 121 (100), 108 (40), 91(20), 77 (20).
例１５４：（Ｅ）－２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジリデン）シクロヘキサン－１－オン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中（Ｅ）－２－（２－ヒドロキシ－５－メチルベンジリデン）シクロヘキサン－１－オン（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４－（２－クロロエチル）モルホリン二塩酸塩（０．６２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０４６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．２１ｇ、収率４６％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 329 (10) [M+], 242 (2), 199 (5), 171 (3), 145 (5), 114(5), 100 (100), 91(4), 70 (5). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 2.83 - 2.70 (m, 4H), 2.59 - 2.48 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 201.9 (q), 155.6 (q), 136.8 (q), 131.4 (t), 130.9 (t), 130.5 (t), 129.5 (q), 124.9 (q), 112.1 (t), 67.1 (d), 57.7 (d), 54.3 (d), 40.6 (d), 29.3 (d), 24.2 (d), 23.8 (d), 20.7 (s).
例１５５：（Ｅ）－２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジリデン）－シクロヘキサン－１－オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中（Ｅ）－２－（２－ヒドロキシ－５－メチルベンジリデン）シクロヘキサン－１－オン（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．６５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０４６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を４時間１００℃で加熱した。次いで、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、粗製の生成物を与えた。粗製の生成物を（ヘキサン：ＭＴＢＥ＝２０：１→１０：１）で溶出したシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率２７．１％）を無色液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 365 (8) [M+], 350 (5), 319 (3), 290 (11), 262 (100), 235 (11), 207 (24), 75 (9). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.5, 4.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.44 (m, 8H), 2.39 - 2.28 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.09 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.45 (m, 3H), 1.40 - 1.21 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 213.2 (q), 154.6 (q), 132.0 (t), 129.6 (q), 128.7 (q), 127.5 (t), 111.3 (t), 66.3 (d), 57.3 (d), 55.0 (d), 53.4 (d), 50.8 (t), 45.9 (s), 42.2 (d), 33.6 (d), 30.3 (d), 28.2 (d), 25.1 (d), 20.5 (s).
例１５６：２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）シクロヘキサン－１－オン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中２－（２－ヒドロキシ－５－メチルベンジル）シクロヘキサン－１－オン（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４－（２－クロロエチル）モルホリン二塩酸塩（０．６１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０４６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を反応させて、表題生成物（０．２４ｇ、収率５３％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 331 (5) [M+], 244 (8), 207 (10), 171 (2), 145 (3), 114(15), 100 (100), 91 (3), 70 (4). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.48 (m, 5H), 2.45 - 2.17 (m, 6H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.46 (m, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 212.9 (q), 154.6 (q), 132.0 (t), 129.6 (q), 128.6 (q), 127.5 (t), 111.2 (t), 67.0 (d), 66.1 (d), 57.9 (d), 54.1 (d), 50.8 (t), 42.2 (d), 33.6 (d), 30.3 (d), 28.1 (d), 25.1 (d), 20.5 (s).
例１５７：（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ＬｉＡｌＨ４（０．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メタノン（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を１時間、室温にて攪拌した。水を添加して反応をクエンチし、ＤＣＭを使用して溶液を抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．１０ｇ、収率６３％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 340 (30) [M+], 296 (5), 252 (4), 195 (8), 127 (4), 127(55), 113 (100), 100 (15), 84 (10), 70 (55). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 2.73 - 2.41 (m, 10H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.5 (q), 144.1 (q), 133.8 (q), 130.6 (q), 129.7 (t), 129.0 (t), 128.0 (t), 126.7 (t), 126.3 (t), 113.5 (t), 73.4 (t), 65.4 (d), 57.3 (d), 54.6 (d), 52.9 (d), 45.8 (s), 20.7 (s).
例１５８：１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（１－フェニルビニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン
例１５８ａ：ｐ－トリルベンゾアート
ＤＣＭ（体積：１５０ｍＬ）中ｐ－クレゾール（２００ｇ、１．８５ｍｏｌ）の溶液に、０℃においてトリエチルアミン（３８７ｍＬ、２７７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）これに続き塩化ベンゾイル（３１２ｇ、２．２２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３時間攪拌した。この点において、反応混合物をＤＣＭ ５００ｍＬで希釈し、水性ＮＨ４Ｃｌ ５００ｍＬでクエンチした。水性層をＤＣＭ（２×１００）で抽出し、合わせた有機層を続いてＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。その結果得られる残渣を３００ｍＬ ＰＥ中で再結晶させ、表題生成物（３４７ｇ、収率８７％）を白色粉末として得た。GC/MS (EI): m/z (％):212 (15) [M+], 105 (100), 77 (35), 51 (5).
例１５８ｂ：（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）（フェニル）メタノン
ｐ－トリルベンゾアート（３００ｇ、１．４１ｍｏｌ）および塩化アルミニウム（２８３ｇ、２．１２ｍｏｌ）の混合物をクロロベンゼン（体積：２００ｍＬ）中で１２０～１２５℃にゆっくりと（約０．５時間）加熱した。この混合物を２０時間、この温度にて攪拌し、次いでＨＣｌ（１７２ｍＬ、５．６５ｍｏｌ）２Ｍ ＨＣｌを０℃において添加した。生成物をＤＣＭの３×２００ｍＬで抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。この手順は表題生成物（２４０ｇ、１．０７ｍｏｌ、収率７６％）を与え、これを追加の精製をすることなくさらに使用した。GC/MS (EI): m/z (％): 212 (75) [M+], 211 (100), 135 (40), 105 (25), 77 (35).
例１５８ｃ：２－（１－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－４－メチルフェノール
０℃において、ＴＨＦ（体積：１０ｍＬ）中メチルマグネシウムブロミド（エチルエーテル１４．２ｍｍｏｌ、４．７ｍＬ中３Ｍ溶液）に（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）（フェニル）メタノン（１．００ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、その結果得られる混合物を１時間室温にて攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を使用して反応をクエンチし、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）を使用して溶液を抽出し、溶媒を取り除き、残渣を表題生成物（１．１０ｇ、収率８７％）として直接使用した。GC/MS (EI): m/z (％): 211 (100) [M+], 210 (100), 195 (95), 165 (55), 152 (20), 77 (20).
例１５８ｄ：４－メチル－２－（１－フェニルビニル）フェノール
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中２－（１－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－４－メチルフェノール（１．１０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４の攪拌した溶液に酢酸（０．０６０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その結果得られる混合物を終夜室温にて攪拌した。完了後、反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾過物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１０：１）により精製し、表題生成物（１．００ｇ、収率９６％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 210 (100) [M+], 209 (100), 195 (95), 178 (15), 165 (50), 152(20), 115 (13), 103 (10), 77 (20).
例１５８ｅ：１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（１－フェニルビニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４－メチル－２－（１－フェニルビニル）フェノール（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６４ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０４０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．２０ｇ、収率４７％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 336 (98) [M+], 209 (10), 195 (5), 178 (12), 165 (20), 127(35), 113 (100), 98 (20), 70 (85). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.20 (m, 5H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 13H), 2.25 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.3 (q), 147.8 (q), 141.8 (q), 132.0 (t), 131.4 (q), 130.2 (q), 129.4 (t), 128.1 (t), 127.3 (t), 126.5 (t), 115.3 (d), 112.6 (t), 67.3 (d), 57.0 (d), 55.1 (d), 53.4 (d), 46.1 (s), 20.6 (s).
例１５９：１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（１－フェニルエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン
例１５９ａ：４－メチル－２－（１－フェニルエチル）フェノール
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中４－メチル－２－（１－フェニルビニル）フェノール（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）の混合物を終夜Ｈ２下で攪拌した。混合物をシリカゲルの小さいパッドを通して濾過し、溶媒を取り除き、表題生成物（０．４０ｇ、収率９４％）を粘性の液体として得、これを、次のステップに直接使用した。GC/MS (EI): m/z (％): 212 (98) [M+], 197 (100), 182 (50), 165 (20), 134 (30), 91(40), 77 (40), 65 (15).
例１５９ｂ：１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（１－フェニルエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン
例８０からの一般手順に従う：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４－メチル－２－（１－フェニルエチル）フェノール（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０４０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、表題生成物（０．２０ｇ、収率４８％）を粘性の液体として与えた。GC/MS (EI): m/z (％): 338 (25) [M+], 209 (5), 195 (10), 165 (12), 127 (90), 113(100), 100 (20), 84 (10), 70 (80). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.17 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 4H), 2.54 - 2.45 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.1 (q), 146.8 (q), 134.5 (q), 129.8 (q), 128.6 (t), 128.1 (t), 127.7 (t), 127.4 (t), 125.7 (t), 111.7 (t), 66.7 (d), 57.3 (d), 55.1 (d), 53.4 (d), 46.0 (s), 37.8 (t), 21.2 (s), 20.9 (s).
例１６０：４－（２－（２－（１－（２－フルオロフェニル）エチル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中２－（１－（２－フルオロフェニル）エチル）－４，６－ジメチルフェノール（０．３７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）（例１５８これに続き例１５９ａに記載の類似したシーケンスにおいて調製される）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．８５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱して還流した。水を冷却した溶液に添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝１：１）により精製し、表題生成物（０．４６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率８２％）を薄黄色液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 357 (10) [M+], 270 (30), 255 (15), 241 (5), 227 (5), 114(30), 100 (100), 91 (3), 70 (10), 56 (15).
例１６１：４－（２－（２－（１－（２－フルオロフェニル）ビニル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中２－（１－（２－フルオロフェニル）ビニル）－４，６－ジメチルフェノール（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）（例１５８に記載の類似したシーケンスにおいて調製される）、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．１５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱して還流した。ＧＣＭＳは、ｓｍが完全に消費されたことを示し、７：３の混合物がＧＣＭＳにおいて観察された。水を冷却した溶液に添加し、ＤＣＭを使用して混合物を抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝５：１）により精製し、表題生成物（０．４３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率５７％）を薄黄色液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 355 (20) [M+], 270 (30), 255 (35), 241 (10), 183 (10), 114(20), 100 (100), 85 (3), 70 (10), 56 (15).
例１６２：（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メタノン
ＤＭＦ（体積：１０ｍＬ）中（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）（フェニル）メタノン（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（１．１１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２６ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０８０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱して還流した。水を添加し、ＤＣＭを使用して、溶液を３回抽出し、溶媒を取り除き、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、表題生成物（０．５８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率６５．５％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 338 (3) [M+], 282 (3), 268 (5), 211 (10), 165 (5), 127(55), 113 (100), 98 (10), 70 (85). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 11H), 2.21 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 197.1 (q), 154.6 (q), 138.4 (q), 132.8 (t), 132.5 (t), 130.4 (q), 130.1 (t), 129.7 (t), 129.1 (q), 128.2 (t), 112.6 (t), 67.5 (d), 56.8 (d), 55.0 (d), 53.4 (d), 46.0 (s), 20.5 (s).
例１６３：１－（２－（（２－ベンジル－４－メチルシクロヘキシル）オキシ）エチル）－４－メチルピペラジン
水素化ナトリウム（４８９ｍｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中２－ベンジル－４－メチルシクロヘキサノール（０．５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に２時間氷浴中で添加し、１－（２－クロロエチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩（０．８７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を上記溶液に液滴添加した。液滴添加の完了後、室温にて１２時間反応させた。反応の完了後、これを水で２度洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、表題生成物（０．２０ｇ、収率２５％）を得た。GC/MS (EI): m/z (％): 330 (3) [M+], 127 (35), 113 (100), 98 (50), 84 (4), 70(20), 56(5).
例１６４：１－（２－（（２－ベンジル－４－メチルシクロヘキシル）オキシ）エチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩
例９６に記載の手順に従って、１－（２－（（２－ベンジル－４－メチルシクロヘキシル）オキシ）エチル）－４－メチルピペラジンから調製し、表題生成物（０．１５ｇ、収率１８％）を茶色固体として得た。GC/MS (EI): m/z (％): 330 (2) [M+], 127 (40), 113 (100), 98 (50), 84 (4), 70(20), 56(5).
例１６５：２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）アニリン
メタノール（１５ｍＬ）中４－（２－（２，４－ジメチル－６－（２－ニトロベンジル）フェノキシ）エチル）モルホリン（０．４５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の混合物を終夜Ｈ２下で攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を取り除きし、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝９５：５）により精製し、表題生成物（０．２１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を粘性の液体として得た。GC/MS (EI): m/z (％):340 (3) [M+], 253 (13), 227 (29), 210 (14), 194 (4), 165 (2), 114 (26), 100 (100), 87 (1), 70 (5).
例１６６：ＴＲＰＭ８モジュレーターに対するアッセイ
ｈＴＲＰＭ８を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞株を、Klein et al.,(Chem.Senses 36:649-658,2011）に従って生成し、受容器活性化をFlexstationにおけるカルシウム画像化によって監視した。ＴＲＰＭ８チャネル活性化のＣａ画像化アッセイのため、第０日に細胞を、０．００１％ポリエチレンイミン（分子量＝６０ ０００、Acros Organics）でコーティングされた黒色の透明底９６ウェルプレートにおいて、９％ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ改変Eagle培地（ＤＭＥＭ）中、ウェル当り１２０００細胞の密度にて播種した。第２日に、アゴニストを、Ｆｌｕｏ－４を使用するカルシウム画像化を介して評価した。手短に言えば、成長培地を捨て、細胞を、ＤＭＥＭ（血清なし）中に２．７μＭ Ｆｌｕｏ－４ ＡＭ（Invitrogen）と２．５μＭプロベネシド（Sigma-Aldrich）とを含有する５０μＬローディング緩衝剤中３７℃にて１時間、暗中でインキュベートした。インキュベーション後、プレートを、１００μＬのアッセイ緩衝剤（ｍＭ単位で：１３０ ＮａＣｌ、５ ＫＣｌ、１０ ＨＥＰＥＳ、２ ＣａＣｌ２、および１０ グルコース、ｐＨ７．４）で５回洗浄し、さらに室温にて３０分間、暗中でインキュベートした。次いで細胞を１００μＬアッセイ緩衝剤で５回洗浄し、次いで本発明化合物の段階希釈液へのカルシウム流入をFlexstation 3（Molecular Devices）において測定した。受容器活性化は、２０μｌの１０倍濃縮されたリガンド貯蔵溶液（これもまた、アッセイ緩衝剤において調製した）の添加を受けて開始させた。蛍光を、リガンド添加に先立ち１５秒間、およびリガンド添加後１０５秒間（合計１２０秒間）絶えず監視した。溶媒対照に関し、かつ３１．６μＭメントールと比べた最大限の受容器活性化を決定した。段階希釈液からのデータをＫＮＩＭＥワークフローで処理することで、Ｓ字形の用量－応答曲線に適合させてＥＣ５０値を推定した。
３５μＭを下回るＥＣ５０値を呈するＴＲＰＭ８アゴニストを下の表１に提示する。
Figure 2023516730000030
Figure 2023516730000031
Figure 2023516730000032
Figure 2023516730000033
Figure 2023516730000034
Figure 2023516730000035
Figure 2023516730000036
Figure 2023516730000037
例１６７：水溶液における官能（Sensory）研究
下の表２中に挙げられたとおりの化合物を、プロピレングリコール中１ｗｔ－％の濃度にて溶解させた。次いで、これらの溶液を適切な分量で、０．５ｗｔ－％ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７（これは、親水性の非イオン性界面活性剤であって、例として、SigmaAldrichから市販されている）と０．２５ｗｔ－％ Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ＢＡＳＦから得た）とを可溶化剤として含有する脱イオン水中へ分注することで、４０ｐｐｍ（百万分率）という所望される最終濃度の化合物が夫々得られた。
熟練したパネリストの一群が、試験化合物を含有する水溶液を、２０ｍＬの溶液を口中に一気に含み（６０秒間）、続いてこれを吐き出し、その後評価の間は口を洗い流すことなく評価した。パネリストは、冷却性能ならびに他の官能性および感覚刺激性の特質を、異なる時点にて２時間にわたり評価し記録した。冷却性能を０から１０までの段階で査定し、０が効果なし、１０が酷く冷たい（freezing）。その段階をすべてのパネリストについて平均化し、冷却強度として、「なし」を「Ｎ」（０の段階）、「低い」を「Ｌ」（０を上回り、最大１までの段階）、「中程度」を「Ｍ」（１を上回り、最大４までの段階）、「強い」を「Ｓ」（４を上回り、最大８までの段階）、「極度」を「Ｅ」（８を上回る段階）と見なした。これらを表２に提供する。試験された化合物のうち、いずれの統計的に有意な苦味も負の感覚刺激性特色も示すものはなかった。
Figure 2023516730000038
Figure 2023516730000039
例１６８： モデル歯磨き剤における官能研究
表３中に挙げられた化合物を、プロピレングリコール中１ｗｔ－％の濃度にて溶解させた。次いで、これらの溶液を適切な分量で、モデルとなる、フレーバーが付与されていない歯磨き剤中へ分注することで、１００ｐｐｍ（百万分率）という所望される最終濃度の試験化合物が得られたが、この製法を下に与える（成分は夫々、丸括弧中に指し示される供給者から得た）。
Figure 2023516730000040
熟練したパネリストの一群が、式（Ｉ）で表される化合物を含有する歯磨き剤を、１ｇの歯磨き剤で歯ブラシを使用し６０秒間彼らの歯を磨き、続いてこれを吐き出し、その後評価の間は口を洗い流すことなく評価した。パネリストは、冷却性能ならびに他の官能性および感覚刺激性の特質を、異なる時点にて２時間にわたり評価し記録した。冷却性能を０から１０までの段階で査定し、０が効果なし、１０が酷く冷たい（freezing）。その段階をすべてのパネリストについて平均化し、冷却強度として、「なし」を「Ｎ」（０の段階）、「低い」を「Ｌ」（０を上回り、最大１までの段階）、「中程度」を「Ｍ」（１を上回り、最大４までの段階）、「強い」を「Ｓ」（４を上回り、最大８までの段階）、「極度」を「Ｅ」（８を上回る段階）と見なした。これらを下の表３にまとめる。試験された化合物のうち、いずれの統計的に有意な苦味も負の感覚刺激性特色も示すものはなかった。
Figure 2023516730000041

Claims (11)

  1. 一過性受容体電位チャネルメラスタチンメンバー８（ＴＲＰＭ８）をモジュレートする方法であって、受容体を式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、前記方法、
    Figure 2023516730000042
    式中、
    環Ａは、フェニル環、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環を表し；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６アルキルオキシから選択され、
    Ｒ２は、環Ａの位置３、４または５に接続し、かつ水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ、およびＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ３－アルキルから選択され、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、ＯＨ、および＝Ｏから選択され、およびＲ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、およびＯＨから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であるか、または
    Ｒ３およびＲ１は、それらが付着している炭素原子と一緒に六員環系を形成し、およびＲ４は、水素であり、
    Ｒ５は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ６は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
    ｍは、０または１であり、
    ｐは、０または１であり、
    Ｗは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞Ｃ＝Ｏ、－ＣＨ＝、および＞ＮＲ１３から選択され、ここでＲ１３は、水素およびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｖは、＞ＣＨ－、および＞Ｎ－から選択され、
    Ｚは、－Ｏ－、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＣＨＲ１２、＞ＮＲ１２から選択され、ここでＲ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり、
    Ｙは、環Ａの位置２または３に接続し、かつＣ４－Ｃ６アルキル（例としてイソ－ブチル）
    Figure 2023516730000043
    から選択され、
    式中、
    環Ｂは、フェニル、チオフェン、フラン、またはピリジン環を表し、
    Ｒ１１は、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ２－Ｃ３アルケニル、およびＯＨから選択され、およびｎは、０～５の整数であり、ただしｎ＞１である場合、Ｒ１１は、同じかまたは異なっていることができ、
    Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞ＣＨ－ＣＨ３、＞ＣＨ＝ＣＨ２、＞Ｃ＝Ｏ、および＞ＣＨＯＨから選択される。
  2. 式（Ｉ）で表される化合物が、（１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノール；（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メタノール；（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メタノン；（Ｅ）－１－（２－（（６－ベンジリデン－２，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；（Ｅ）－１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）アリル）－４－メチルピペラジン；１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジン；（Ｅ）－２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジリデン）シクロヘキサン－１－オン；（Ｅ）－２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジリデン）シクロヘキサン－１－オン；２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ベンゾニトリル；２－（３，５－ジメチル－２－（（１－モルホリノプロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル；１－（（８－ベンジルクロマン－２－イル）メチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（（２－ベンジル－４－メチルシクロヘキシル）オキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（（２－ベンジル－４－メチルシクロヘキシル）オキシ）エチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩；１－（２－（２－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－（２－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－（２－クロロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－（２－ヨードベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－（３－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン：１－（２－（２－（３－クロロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－（４－クロロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩；１－（２－（２－（フラン－２－イルメチル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２，４－ジメチル－６－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２，４－ジメチル－６－（ピリジン－２－イルメチル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２，４－ジメチル－６－（ピリジン－３－イルメチル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２，４－ジメチル－６－（ピリジン－４－イルメチル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－ベンジル－３，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－ベンジル－３－メトキシフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－ベンジル－３－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－ベンジル－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－メトキシフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－ベンジル－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－ベンジル－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩；１－（２－（２－ベンジル－４－クロロフェノキシ）エチル）－４－エチルピペラジン塩酸塩；１－（２－（２－ベンジル－４－クロロフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩；１－（２－（２－ベンジル－４－エチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩；１－（２－（２－ベンジル－４－イソプロピルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－エチルピペラジン塩酸塩；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン２，３－ジヒドロキシスクシナート；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（２－ヒドロキシスクシナート）；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（ホスファート）；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンジマレアート；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンジメタンスルホナート；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンオキサラート；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンスルファート；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）ピペラジン；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オール；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン塩酸塩；１－（２－（２－ベンジル－６－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－ベンジルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩；１－（２－（２－イソブチル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－（２－イソブチル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩；１－（２－ベンジル－４－メチルフェネチル）－４－メチルピペラジン；１－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－オール；１－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－オン；１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン塩酸塩；１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジン；１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（１－フェニルエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン；１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（１－フェニルビニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン；１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（２－メチルベンジル）フェノキシ）エチル）ピペラジン；１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（３－メチルベンジル）フェノキシ）エチル）ピペラジン；１－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イルメチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン塩酸塩；２－（２－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル；２－（２－（２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピル）－５－メチルフェノキシ）ベンゾニトリル；２－（２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）フェニル）アセトニトリル；２－（２，４－ジメチル－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル；２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン；２－（２，６－ジフルオロベンジル）－Ｎ，４，６－トリメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン；２－（２，６－ジフルオロベンジル）－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン；２－（２－フルオロベンジル）－Ｎ，４，６－トリメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン；２－（２－フルオロベンジル）－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン；２－（３，５－ジメチル－２－（（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル；２－（３，５－ジメチル－２－（（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル塩酸塩；２－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル；２－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル塩酸塩；２－（３，５－ジメチル－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル；２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）－３－フルオロベンゾニトリル；２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）アニリン；２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル；２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル塩酸塩；２－（３，５－ジメチル－２－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ベンゾニトリル；２－（３，５－ジメチル－２－（３－モルホリノプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル；２－（３，５－ジメチル－２－（メチル（２－モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）ベンゾニトリル；２－（４－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル；２－（５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル；２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル；２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル二塩酸塩；２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）シクロヘキサン－１－オン；２－（５－メチル－２－（２－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ベンゾニトリル；２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル；２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル塩酸塩；２－ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アニリン；２－ベンジル－４－メチルフェニル２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセタート；２－ベンジル－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アニリン；２－ベンジル－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン；３－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル二塩酸塩；３－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）アニリン；３－ブロモ－２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル；３－クロロ－２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル；４－（１－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）プロパン－２－イル）モルホリン；４－（２－（２－（１－（２－フルオロフェニル）エチル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン；４－（２－（２－（１－（２－フルオロフェニル）ビニル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン；４－（２－（２－（２，４－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン；４－（２－（２－（２，５－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチ
    ルフェノキシ）エチル）モルホリン；４－（２－（２－（２，６－ジクロロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン；４－（２－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン；４－（２－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）プロピル）モルホリン；４－（２－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン；４－（２－（２－（２－クロロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン；４－（２－（２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン；４－（２－（２－（３，５－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン；４－（２－（２，４－ジメチル－５－（（ペルフルオロフェニル）メチル）フェノキシ）エチル）モルホリン；４－（２－（２，４－ジメチル－６－（２，４，５－トリフルオロベンジル）フェノキシ）エチル）モルホリン；４－（２－（２，４－ジメチル－６－（２－ニトロベンジル）フェノキシ）エチル）モルホリン；４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－１，２，６－トリメチルピペラジン；４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン塩酸塩；４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）チオモルホリン１－オキシド；
    ４－（２－（２－エチル－６－（２－フルオロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン；４－（３－（２－（２－フルオロフェノキシ）－４，６－ジメチルフェニル）プロピル）モルホリン；４－メチル－２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）フェノール；エチル４－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾアート二塩酸塩；およびメチル３－ベンジル－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンゾアートからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. ヒトまたは動物において冷感を誘導する非医学的な方法であって、ヒトまたは動物と、請求項１で定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物とを接触させることを含む、前記方法。
  4. 皮膚または粘膜に対する冷却効果を達成する方法であって、皮膚または粘膜と、請求項１で定義されるとおりの式（Ｉ）で表される１以上の化合物を含む生成物とを接触させることを含む、前記方法。
  5. 請求項１で定義されるとおりの、式（Ｉ）で表される１以上の化合物を含む、消費者向け製品。
  6. 冷感の提供における使用のための、請求項１で定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物。
  7. 請求項１で定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物を含む、清涼感を含む組成物。
  8. 式（Ｉ）で表される化合物、その塩または溶媒和物、
    Figure 2023516730000044
    式中、
    環Ａは、フェニル環、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環を表し；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６アルキルオキシから選択され、
    Ｒ２は、環Ａの位置３、４または５に接続し、かつＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ、およびＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ３－アルキルから選択され、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、ＯＨ、および＝Ｏから選択され、およびＲ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、およびＯＨから選択され、ただしＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素であるか、または
    Ｒ３およびＲ１は、それらが付着している炭素原子と一緒に六員環系を形成し、およびＲ４は、水素であり、
    Ｒ５は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ６は、水素、ＦおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
    ｍは、０であり、
    ｐは、１であり、
    Ｗは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞Ｃ＝Ｏ、－ＣＨ＝、および＞ＮＲ１３から選択され、ここでＲ１３は、水素およびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｖは、＞ＣＨ－、および＞Ｎ－から選択され、
    Ｚは、－Ｏ－、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＣＨＲ１２、＞ＮＲ１２から選択され、ここでＲ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり、
    Ｙは、環Ａの位置２または３に接続し、かつＣ４－Ｃ６アルキル（例としてイソ－ブチル）、
    Figure 2023516730000045
    から選択され、
    式中、
    環Ｂは、フェニル、チオフェン、フラン、またはピリジン環を表し、
    Ｒ１１は、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ２－Ｃ３アルケニル、およびＯＨから選択され、およびｎは、０～５の整数であり、ただしｎ＞１である場合、Ｒ１１は、同じかまたは異なっていることができ、
    Ｘは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、＞ＣＨ－ＣＨ３、＞ＣＨ＝ＣＨ２、＞Ｃ＝Ｏ、および＞ＣＨＯＨから選択され、
    ただし式（Ｉ）で表される化合物は、１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジンではない。
  9. （１－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノール、
    （５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メタノール、
    （５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メタノン、
    （Ｅ）－１－（２－（（６－ベンジリデン－２，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    （Ｅ）－１－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）アリル）－４－メチルピペラジン、
    （Ｅ）－２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジリデン）シクロヘキサン－１－オン、
    （Ｅ）－２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジリデン）シクロヘキサン－１－オン、
    ２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
    ２－（３，５－ジメチル－２－（（１－モルホリノプロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
    １－（（８－ベンジルクロマン－２－イル）メチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（（２－ベンジル－４－メチルシクロヘキシル）オキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（（２－ベンジル－４－メチルシクロヘキシル）オキシ）エチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩、
    １－（２－（２－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－（２－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－（２－クロロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－（２－ヨードベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－（３－ブロモベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－（３－クロロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－（４－クロロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩、
    １－（２－（２－（フラン－２－イルメチル）－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２，４－ジメチル－６－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２，４－ジメチル－６－（ピリジン－２－イルメチル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２，４－ジメチル－６－（ピリジン－３－イルメチル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２，４－ジメチル－６－（ピリジン－４－イルメチル）フェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－ベンジル－３，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－ベンジル－３－メトキシフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－ベンジル－３－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－ベンジル－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－メトキシフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－ベンジル－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－ベンジル－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩、
    １－（２－（２－ベンジル－４－クロロフェノキシ）エチル）－４－エチルピペラジン塩酸塩、
    １－（２－（２－ベンジル－４－クロロフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩、
    １－（２－（２－ベンジル－４－エチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩、
    １－（２－（２－ベンジル－４－イソプロピルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－エチルピペラジン塩酸塩、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン２，３－ジヒドロキシスクシナート、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシラート、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（２，２，２－トリフルオロアセタート）、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（２－ヒドロキシスクシナート）、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンビス（ホスファート）、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンジマレアート、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンジメタンスルホナート、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンオキサラート、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジンスルファート、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）ピペラジン、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－４－オール、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン塩酸塩、
    １－（２－（２－ベンジル－６－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－ベンジルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン塩酸塩、
    １－（２－（２－イソブチル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－（２－イソブチル－４－メチルフェノキシ）エチル）－４－メチルピペラジン二塩酸塩、
    １－（２－ベンジル－４－メチルフェネチル）－４－メチルピペラジン、
    １－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－オール、
    １－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－オン、
    １－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン塩酸塩、
    １－（３－（２－ベンジル－４－メチルフェニル）プロピル）－４－メチルピペラジン、
    １－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（１－フェニルエチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン、
    １－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（１－フェニルビニル）フェノキシ）エチル）ピペラジン、
    １－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（２－メチルベンジル）フェノキシ）エチル）ピペラジン、
    １－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（３－メチルベンジル）フェノキシ）エチル）ピペラジン、
    １－メチル－４－（２－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イルメチル）フェノキシ）エチル）ピペラジン塩酸塩、
    ２－（２－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）－３，５－ジメチルベンジル）ベンゾニトリル、
    ２－（２－（２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピル）－５－メチルフェノキシ）ベンゾニトリル、
    ２－（２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）フェニル）アセトニトリル、
    ２－（２，４－ジメチル－５－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
    ２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン、
    ２－（２，６－ジフルオロベンジル）－Ｎ，４，６－トリメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン、
    ２－（２，６－ジフルオロベンジル）－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン、
    ２－（２－フルオロベンジル）－Ｎ，４，６－トリメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン、
    ２－（２－フルオロベンジル）－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン、
    ２－（３，５－ジメチル－２－（（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
    ２－（３，５－ジメチル－２－（（１－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－２－イル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル塩酸塩、
    ２－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
    ２－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル塩酸塩、
    ２－（３，５－ジメチル－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
    ２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）－３－フルオロベンゾニトリル、
    ２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）アニリン、
    ２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
    ２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル塩酸塩、
    ２－（３，５－ジメチル－２－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
    ２－（３，５－ジメチル－２－（３－モルホリノプロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
    ２－（３，５－ジメチル－２－（メチル（２－モルホリノエチル）アミノ）ベンジル）ベンゾニトリル、
    ２－（４－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
    ２－（５－メチル－２－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
    ２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
    ２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル二塩酸塩、
    ２－（５－メチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）シクロヘキサン－１－オン、
    ２－（５－メチル－２－（２－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
    ２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
    ２－（５－メチル－２－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）フェノキシ）ベンゾニトリル塩酸塩、
    ２－ベンジル－４－メチル－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アニリン、
    ２－ベンジル－４－メチルフェニル２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセタート、
    ２－ベンジル－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アニリン、
    ２－ベンジル－Ｎ，４－ジメチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アニリン、
    ３－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル二塩酸塩、
    ３－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）アニリン、
    ３－ブロモ－２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
    ３－クロロ－２－（３，５－ジメチル－２－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル、
    ４－（１－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）プロパン－２－イル）モルホリン、
    ４－（２－（２－（１－（２－フルオロフェニル）エチル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
    ４－（２－（２－（１－（２－フルオロフェニル）ビニル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
    ４－（２－（２－（２，４－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
    ４－（２－（２－（２，５－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
    ４－（２－（２－（２，６－ジクロロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
    ４－（２－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
    ４－（２－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）プロピル）モルホリン、
    ４－（２－（２－（２，６－ジフルオロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
    ４－（２－（２－（２－クロロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
    ４－（２－（２－（２－フルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
    ４－（２－（２－（３，５－ジフルオロベンジル）－４，６－ジメチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
    ４－（２－（２，４－ジメチル－５－（（ペルフルオロフェニル）メチル）フェノキシ）エチル）モルホリン、
    ４－（２－（２，４－ジメチル－６－（２，４，５－トリフルオロベンジル）フェノキシ）エチル）モルホリン、
    ４－（２－（２，４－ジメチル－６－（２－ニトロベンジル）フェノキシ）エチル）モルホリン、
    ４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）－１，２，６－トリメチルピペラジン、
    ４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン塩酸塩、
    ４－（２－（２－ベンジル－４－メチルフェノキシ）エチル）チオモルホリン１－オキシド、
    ４－（２－（２－エチル－６－（２－フルオロベンジル）－４－メチルフェノキシ）エチル）モルホリン、
    ４－（３－（２－（２－フルオロフェノキシ）－４，６－ジメチルフェニル）プロピル）モルホリン、
    ４－メチル－２－（５－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）フェノール、
    エチル４－（３，５－ジメチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンジル）ベンゾアート二塩酸塩、および
    メチル３－ベンジル－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）ベンゾアート
    から選択される、請求項９に記載の、式（Ｉ）で表される化合物、その塩または溶媒和物。
  10. 請求項８に定義されるとおりの式（Ｉ）で表される１以上の化合物を含む、医薬組成物。
  11. 医薬として使用のための、請求項８に定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物。
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