JP2023515576A - Ｋｃｎｔ１阻害剤、および使用方法 - Google Patents

Ｋｃｎｔ１阻害剤、および使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、部分的には、神経学的疾患または障害、過度の神経興奮性および／または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患または状態を、防止および／または治療するのに有用な化合物および組成物を対象とする。神経学的疾患または障害、過度の神経興奮性および／またはＫＣＮＴ１などの遺伝子における機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法もまた、本明細書に提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年２月２８日出願の米国仮特許出願第６２／９８２，８３８号、２０２０年２月２８日出願の米国仮特許出願第６２／９８２，８３０号、および２０２０年２月２８日出願の米国仮特許出願第６２／９８２，８０４号に対する優先権およびその利益を主張するものであり、それら各出願の内容は、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。
ＫＣＮＴ１は、Ｓｌａｃｋとして知られているナトリウム活性化カリウムチャネル（カルシウム活性化Ｋ＋チャネルのような配列）をコードする。これらのチャネルは、脳全体のニューロンに見出され、ナトリウム活性化カリウム電流ＩＫＮａを媒介することができる。この遅延外向き電流は、維持された刺激に応答して、神経興奮性および適応率を調節することができる。異常なＳｌａｃｋ活性は、早期発症性てんかんおよび知的障害の発症に関連している。したがって、ナトリウム活性化カリウムチャネル、例えば、異常なＫＣＮＴ１、異常なＩＫＮａを選択的に調節する薬学的化合物は、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくはＫＣＮＴ１機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態を治療するのに有用である。
本明細書に記載されるのは、疾患、障害、または状態、例えば神経学的疾患または障害、過度の神経興奮性および／または遺伝子、例えば、ＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患、障害、または状態を防止および／または治療するのに有用な化合物および組成物である。
一つの態様では、本開示は、以下の式Ｉ－Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を特徴とし：
Figure 2023515576000001
 式中、
Ｌは、結合またはＣ１－６アルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、式中、ＸがＣＨである場合、ＣＨの水素は、Ｒ５により置換されてもよく、
Ｇは、フェニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
ｚは、０、１、２、３、または４である。
別の態様では、本明細書において、以下の式Ｉ－Ｉ－Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される：
Figure 2023515576000002
 式中、
Ｇは、フェニル、ヘテロシクリル環中に少なくとも一つの不飽和結合を含む５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
ｚは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｉ－Ｉａもしくは式Ｉ－Ｉ－Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000003
別の態様では、本明細書において、以下の式Ｉ－Ｉ－ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される：
Figure 2023515576000004
 式中、
Ｌは、結合またはＣ１－６アルキルであり、
Ｇは、フェニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
ｚは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉ－ＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000005
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉ－ＩＩｂもしくは式Ｉ－Ｉ－ＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である：
Figure 2023515576000006
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉ－ＩＩｄの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000007
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉ－ＩＩｅもしくは式Ｉ－Ｉ－ＩＩｆの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である：
Figure 2023515576000008
別の態様では、本開示は、以下の式ＩＩ－Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を特徴とし：
Figure 2023515576000009
 式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換される水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員ヘテロシクリルであり、この場合において、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルは、任意選択的に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルのうちの一つ以上で置換されてもよく、式中、Ｒ５およびＲ６の両方が水素ではなく、または
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６に結合される窒素とともに、任意選択的にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクリルのうちの一つ以上で置換される３～１０員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｎは、１または２である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩ－Ｉの化合物は、式ＩＩ－Ｉ－ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000010
いくつかの実施形態では、式ＩＩ－Ｉの化合物は、式ＩＩ－Ｉ－ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000011
いくつかの実施形態では、式ＩＩ－Ｉの化合物は、式ＩＩ－Ｉ－ｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000012
いくつかの実施形態では、式ＩＩ－Ｉの化合物は、式ＩＩ－Ｉ－ｄの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000013
別の態様では、本開示は、式ＩＩＩ－Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とし：
Figure 2023515576000014
 式中、
Ｒ１は、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）で任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、およびＣ３－１０ シクロアルキルからなる群から選択され、ならびに
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、
式中、Ｒ５がメトキシである場合、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルである。
式ＩＩＩ－Ｉのいくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－Ｉの化合物は、式ＩＩＩ－Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000015
別の態様では、本開示は、式ＩＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩＩ－Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
一つの態様では、本開示は、神経学的な疾患または障害を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、その必要のある対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（ＩＩ－Ｉ）もしくは（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物、または本明細書に開示される医薬組成物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（ＩＩ－Ｉ）もしくは（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物）を投与することを含む。。
別の態様では、本開示は、過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、その必要のある対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（ＩＩ－Ｉ）もしくは（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物、または本明細書に開示される医薬組成物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（ＩＩ－Ｉ）もしくは（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物）を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、その必要のある対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（ＩＩ－Ｉ）もしくは（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物、または本明細書に開示される医薬組成物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（ＩＩ－Ｉ）もしくは（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物）を投与することを含む。。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、てんかん、てんかん症候群、または脳症である。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、遺伝性もしくは小児てんかん、または遺伝性もしくは小児てんかん症候群である。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、心機能不全である。
いくつかの実施形態では、神経学的な疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Ｌｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調）から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、および心筋梗塞からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）である。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、学習障害、脆弱性Ｘ、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期された突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、およびＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される。
他の目的および利点は、以下の発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲を検討することにより、当業者には明らかになるであろう。
本明細書に一般に記載される場合、本発明は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態、例えば、過度の神経興奮性に関連する疾患、障害、もしくは状態、および／またはＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患、障害、もしくは状態を防止および／または治療するのに有用な化合物および組成物を提供する。例示的な疾患、障害、または状態としては、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点けいれんを伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、ならびにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、全般強直間代発作、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調、非対称性強直性発作）、ならびに心機能不全（例えば、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、てんかんにおける予期せぬ突然死、心筋梗塞）、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）、かゆみおよび掻痒症、運動失調および小脳性運動失調、ならびに精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）が挙げられる。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義は、以下でより詳細に説明される。化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に同書に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の機能的部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書に記載の化合物は、一つ以上の不斉中心を含み得、したがって、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形態で存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および一つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離され得、または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。加えて、発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは様々な異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物を包含する。
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰で）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」形態のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。ある特定の実施形態では、重量は、化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書に提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分とともに存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＲ化合物、および多くとも約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＳ化合物、および多くとも約５重量％のＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、有効成分は、賦形剤または担体をほとんどまたは全く含まずに配合され得る。
本明細書に記載の化合物はまた、一つ以上の同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態であってもよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同位体形態であってもよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む、任意の同位体形態であってもよく、Ｆは、１８Ｆおよび１９Ｆを含む、任意の同位体形態であってもよい、などである。
以下の用語は、以下に提示される意味を有するように意図され、本発明の説明および意図される範囲を理解するのに有用である。化合物およびその薬学的に許容可能な塩、かかる化合物を含有する医薬組成物、ならびにかかる化合物および組成物を使用する方法を含み得る発明を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、別段示されない限り、以下の意味を有する。また、本明細書に記載の場合、以下に定義される部分のうちのいずれかが多様な置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義が以下に述べられるそれらの範囲内にかかる置換された部分を含むように意図されることが、理解されるべきである。別段明記されない限り、用語「置換された」は、以下に述べられるように定義されるものである。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることが、さらに理解されるべきである。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうちの一つまたは二つ以上（すなわち、少なくとも一つ）を指すために本明細書で使用され得る。例として、「類似体（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、一つの類似体または二つ以上の類似体を意味する。
値の範囲が列挙される場合、範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、およびＣ５－６アルキルを包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、例えば、１～２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１－２０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（Ｃ１アルキル）。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素原子がＯまたはＳ原子で置き換えられた「アルキル」基を指す。ヘテロアルキルは、例えば、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、またはＣ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ基であってもよい。ある特定の実施形態では、「ヘテロアルキル」は、２～８員ヘテロアルキルであり得、ヘテロアルキルが、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される２～８個の原子を含有することを示す。なお他の実施形態では、ヘテロアルキルは、（例えば、酸素基および窒素基から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し得る）２～６員、４～８員、または５～８員ヘテロアルキル基であり得る。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキルは、１～３個の炭素原子が酸素原子で置き換えられた「アルキル」基である。ヘテロアルキル基の一つのタイプは、「アルコキシ」基である。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子、一つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素－炭素二重結合）、および任意選択的に一つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素－炭素三重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカル（「Ｃ２－２０アルケニル」）を指す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、三重結合を含有しない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。一つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルにおけるなど）または末端（１－ブテニルにおけるなど）であり得る。Ｃ２－４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ２－４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、２～２０個の炭素原子、一つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素－炭素三重結合）、および任意選択的に一つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカル（「Ｃ２－２０アルキニル」）を指す。ある特定の実施形態では、アルキニルは、二重結合を含有しない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。一つ以上の炭素－炭素三重結合は、内部（２－ブチニルにおけるなど）または末端（１－ブチニルにおけるなど）であり得る。Ｃ２－４アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ２－４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基の二価ラジカルを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」基に提供される場合、範囲または数は、線状炭素二価鎖中の炭素の範囲または数を指すことが理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」基は、本明細書に記載の一つ以上の置換基で置換されるか、または非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香環系に提供された６～１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の（例えば、環式配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）４ｎ＋２芳香環系のラジカル（「Ｃ６－１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」としてはまた、上に定義されたアリール環が、一つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、ラジカルまたは結合点が、アリール環上にあり、かかる例では、炭素原子の数が、アリール環系における炭素原子の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。典型的なアリール基としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレンに由来する基が挙げられる。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香環系に提供された環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香環系の（例えば、環式配列で共有される６または１０個の電子を有する）ラジカル（「５～１０員ヘテロアリール」）を指す。一つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一つまたは両方の環に一つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」としては、上に定義されたヘテロアリール環が、一つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、結合点が、ヘテロアリール環上にあり、かかる例では、環員の数が、ヘテロアリール環系における環員の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。「ヘテロアリール」としてはまた、上に定義されたヘテロアリール環が、一つ以上のアリール基と縮合し、結合点が、アリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにあり、かかる例では、環員の数が、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を指定する、環系が挙げられる。一つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を担持する環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５－インドリル）上のいずれかにあり得る。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員芳香環系（「５～１０員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～８員芳香環系（「５～８員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～６員芳香環系（「５～６員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023515576000016
 式中、各Ｚは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され、およびＲ６５は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリル、４～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、および５～１０員のヘテロアリールである。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環系に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３－１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３－６カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３－８カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３－６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３－１０カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３－８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が例示するように、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系を含有するかのいずれかであり、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。「カルボシクリル」としてはまた、上に定義されたカルボシクリル環が、一つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点が、カルボシクリル環上にある環系も含み、かかる例では、炭素の数が、炭素環式環系における炭素の数を引き続き指定する。
用語「シクロアルキル」は、３～１２、３～８、４～８、または４～６個の炭素の一価飽和環式、二環式、または架橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指し、本明細書では、例えば、シクロアルカンに由来する「Ｃ４－８シクロアルキル」と称される。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタン、およびシクロプロパンが挙げられる。別段指定されない限り、シクロアルキル基は、任意選択的に、一つ以上の環の位置で、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバミン酸、炭酸塩、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、硫酸塩、硫化物、スルホンアミド、スルホニル、またはチオカルボニルで置換される。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基に縮合され得る。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換されていない、すなわち、非置換である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、３～１０員非芳香環系のラジカル（「３～１０員ヘテロシクリル」）を指す。一つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系のいずれかであり得、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一つまたは両方の環に一つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」としてはまた、上に定義されたヘテロシクリル環が、一つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点が、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環または環系上のいずれかにあり、上に定義されたヘテロシクリル環が、一つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点が、ヘテロシクリル環上にあり、かかる例では、環員の数が、ヘテロシクリル環系における環員の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員非芳香環系（「５～１０員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～８員非芳香環系（「５～８員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～６員非芳香環系（「５～６員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが挙げられる。（本明細書では５，６－二環式複素環式環とも称される）Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。（本明細書では６，６－二環式複素環式環とも称される）アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
「ヘテロ」は、化合物または化合物に存在する基を説明するために使用される場合、化合物または基における一つ以上の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄のヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、例えばアルキル、例えばヘテロアルキル；カルボシクリル、例えばヘテロシクリル；アリール、例えば、ヘテロアリール；および１～５、特に１～３個のヘテロ原子を有する類似のものなど、上述のヒドロカルビル基のいずれかに適用されてもよい。
本明細書で使用される場合、「シアノ」は、－ＣＮを指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、一つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」は、－ＮＯ２を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」は、－Ｃ＝Ｏを指す。
一般に、用語「置換された」は、用語「任意選択的に」が先行するどうかにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも一つの水素が、許容される置換基、例えば、置換時に、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換を受けない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、基の一つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造の二つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じかまたは異なるかのいずれかである。
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級窒素原子が挙げられる。例示的な窒素原子置換基としては、限定されないが、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員のヘテロアリールが挙げられ、または窒素原子に付加される二つのＲｃｃ基が結合して、３～１４員のヘテロシクリルまたは５～１４員のヘテロアリール環を形成し、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上に定義されたとおりである。
これらおよび他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲においてより詳細に記載される。本発明は、置換基の上の例示的な列挙によっていかなる様式でも限定されることを意図しない。
他の定義
用語「薬学的に許容可能な塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比と釣り合う、塩を指す。医薬的に許容可能な塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で医薬的に許容可能な塩について詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と形成される、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、投与が企図される「対象」としては、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）、または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人）の男性または女性）、ならびに／または非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、および／もしくはイヌなどの哺乳動物が挙げられる。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」、および「対象」は、本明細書で互換的に使用される。
疾患、障害、および状態は、本明細書で互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、対象が指定された疾患、障害、または状態に罹患している間に生じ、疾患、障害、もしくは状態の重篤度を低減するか、または疾患、障害、もしくは状態の進行を遅延させるかもしくは遅らせる作用（「療法的治療」もまた）を企図する。
一般に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者には理解されるであろうように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与モード、ならびに対象の年齢、体重、健康、および状態などの因子に応じて変動し得る。
本明細書で使用される場合、かつ別段指定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害、もしくは状態の治療に治療的利点を提供するか、または疾患、障害、もしくは状態に関連する一つ以上の症状を遅延させるまたは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患、障害、または状態の治療に治療的利点を提供する、単独での、または他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を低減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療効果を増強する量を包含し得る。
代替的な実施形態では、本発明は、対象が指定された疾患、障害、または状態に罹患し始める前に、予防剤として、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な組成物を投与することを企図する。本明細書で使用される場合、「予防的治療」は、対象が指定された疾患、障害、または状態に罹患し始める前に生じる作用を企図する。本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患、障害、もしくは状態、または疾患、障害、もしくは状態に関連する一つ以上の症状を防止するか、またはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独での、または他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味し、疾患、障害、または状態の防止に予防的な利点を提供する。用語「予防的有効量」は、全体的な予防を改善するか、または別の予防剤の予防的効力を増強する量を包含し得る。
本明細書で使用される場合、「ＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患または状態」は、機能獲得表現型を生じるＫＣＮＴ１における変異、すなわち、全細胞電流の増加を生じる、ＫＣＮＴ１によってコードされるカリウムチャネルの活性の増加に関連するか、これによって部分的にもしくは完全に引き起こされるか、またはこれによって部分的にもしくは完全に引き起こされる一つ以上の症状を有する、疾患または状態を指す。
本明細書で使用される場合、「機能獲得変異」は、ＫＣＮＴ１によってコードされるカリウムチャネルの活性の増加を生じるＫＣＮＴ１における変異である。活性は、例えば、（例えば、全細胞パッチクランプ技法を使用する）イオンフラックスアッセイまたは電気生理学的方法によって評価することができる。典型的には、機能獲得変異は、野生型ＫＣＮＴ１によってコードされるカリウムチャネルの活性と比較して、少なくともまたは約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３２５％、３５０％、３７５％、４００％以上の増加を生じる。
化合物および組成物
一つの態様では、本発明は、式（Ｉ－Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とする：
Figure 2023515576000017
 式中、
Ｌは、結合またはＣ１－６アルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、式中、ＸがＣＨである場合、ＣＨの水素は、Ｒ５により置換されてもよく、
Ｇは、フェニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
ｚは、０、１、２、３、または４である。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ－Ｉ－２）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とする：
Figure 2023515576000018
 式中、
Ｌは、結合またはＣ１－６アルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、式中、ＸがＣＨである場合、ＣＨの水素は、Ｒ５により置換されてもよく、
Ｇは、フェニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ただし、Ｇは、ピラゾリルではなく、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
ｚは、０、１、２、３、または４である。
式（Ｉ－Ｉ）または（Ｉ－Ｉ－２）の一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択される。例えば、Ｒ５は、－Ｆ、－ＣＦ３、シクロプロピル、－ＯＣＨ２ＣＨ３、または－ＯＣＨ（ＣＨ３）３である。式（Ｉ－Ｉ）または（Ｉ－Ｉ－２）の一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｆである。式（Ｉ－Ｉ）または（Ｉ－Ｉ－２）の一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＦ３である。式（Ｉ－Ｉ）または（Ｉ－Ｉ－２）の一部の実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピルである。
式（Ｉ－Ｉ）または（Ｉ－Ｉ－２）の一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。式（Ｉ－Ｉ）または（Ｉ－Ｉ－２）の一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。式（Ｉ－Ｉ）または（Ｉ－Ｉ－２）の一部の実施形態では、Ｒ３は、エチルである。
式（Ｉ－Ｉ）または（Ｉ－Ｉ－２）の一部の実施形態では、Ｇは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、
Figure 2023515576000019
 からなる群から選択される。
式（Ｉ－Ｉ）または（Ｉ－Ｉ－２）の一部の実施形態では、ｚは、０、１または２である。例えば、ｚは、０である。別の例では、ｚは、１または２である。
式（Ｉ－Ｉ）または（Ｉ－Ｉ－２）の一部の実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３，－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３，－Ｓ（Ｏ）２（シクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択される。式（Ｉ－Ｉ）または（Ｉ－Ｉ－２）の一部の実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ独立して、－Ｆ、Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＦ３、シアノ、オキソ、メチル、およびエチルからなる群から選択される。式（Ｉ－Ｉ）または（Ｉ－Ｉ－２）の一部の実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フェニル、および－ＣＦ３からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とする：
Figure 2023515576000020
 式中、
Ｇは、フェニル、ヘテロシクリル環中に少なくとも一つの不飽和結合を含む５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
ｚは、０、１、２、３、または４である。
別の態様では、本発明は、式Ｉ－Ｉ－Ｉ２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とする：
Figure 2023515576000021
 式中、
Ｇは、フェニル、ヘテロシクリル環中に少なくとも一つの不飽和結合を含む５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
ｚは、０、１、２、３、または４である。
別の態様では、本発明は、式Ｉ－Ｉ－Ｉ３の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とする：
Figure 2023515576000022
 式中、
Ｇは、フェニル、ヘテロシクリル環中に少なくとも一つの不飽和結合を含む５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ただし、Ｇは、ピラゾリルではなく、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
ｚは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉ－Ｉ、Ｉ－Ｉ－Ｉ２、またはＩ－Ｉ－Ｉ３の化合物は、式Ｉ－Ｉ－Ｉａもしくは式Ｉ－Ｉ－Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である：
Figure 2023515576000023
式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－Ｉａ）、または（Ｉ－Ｉ－Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択される。例えば、Ｒ５は、－Ｆ、－ＣＦ３、シクロプロピル、－ＯＣＨ２ＣＨ３、または－ＯＣＨ（ＣＨ３）３である。式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－Ｉａ）、または（Ｉ－Ｉ－Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－Ｉａ）、または（Ｉ－Ｉ－Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｆである。
式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－Ｉａ）、または（Ｉ－Ｉ－Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）または（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）の一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）または（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）の一部の実施形態では、Ｒ３は、エチルである。
式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－Ｉａ）または（Ｉ－Ｉ－Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｇは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、
Figure 2023515576000024
 からなる群から選択される。
式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－Ｉａ）、または（Ｉ－Ｉ－Ｉｂ）の一部の実施形態では、ｚは、０、１または２である。例えば、ｚは、０である。別の例では、ｚは、１または２である。式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－Ｉａ）、または（Ｉ－Ｉ－Ｉｂ）の一部の実施形態では、ｚは、１である。式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－Ｉａ）、または（Ｉ－Ｉ－Ｉｂ）の一部の実施形態では、ｚは、２である。
式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－Ｉａ）または（Ｉ－Ｉ－Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２（シクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択される。式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－Ｉａ）または（Ｉ－Ｉ－Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ独立して、－Ｆ、Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＦ３、シアノ、オキソ、メチル、フェニルおよびエチルからなる群から選択される。式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－Ｉａ）または（Ｉ－Ｉ－Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＦ３、シアノ、オキソ、メチル、およびエチルからなる群から選択される。式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－Ｉａ）または（Ｉ－Ｉ－Ｉｂ）の一部の実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フェニル、および－ＣＦ３からなる群から選択される。
本発明はまた、以下の式Ｉ－Ｉ－ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も提供する：
Figure 2023515576000025
 式中、
Ｌは、結合またはＣ１－６アルキルであり、
Ｇは、フェニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
ｚは、０、１、２、３、または４である。
別の態様では、本発明は、以下の式Ｉ－Ｉ－ＩＩ２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も提供する：
Figure 2023515576000026
 式中、
Ｌは、結合またはＣ１－６アルキルであり、
Ｇは、フェニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ただし、Ｇは、ピラゾリルではなく、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
ｚは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉ－ＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000027
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉ－ＩＩｂもしくは式Ｉ－Ｉ－ＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000028
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉ－ＩＩｄの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000029
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｉ－ＩＩｅもしくは式Ｉ－Ｉ－ＩＩｆの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000030
式（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩａ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｂ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｃ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｄ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｅ）または（Ｉ－Ｉ－ＩＩｆ）の一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択される。例えば、Ｒ５は、－Ｆ、－ＣＦ３、シクロプロピル、－ＯＣＨ２ＣＨ３、または－ＯＣＨ（ＣＨ３）３である。
式（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩａ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｂ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｃ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｄ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｅ）、または（Ｉ－Ｉ－ＩＩｆ）の一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。
式（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩａ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｂ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｃ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｄ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｅ）または（Ｉ－Ｉ－ＩＩｆ）の一部の実施形態では、Ｇは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、
Figure 2023515576000031
 からなる群から選択される。
式（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩａ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｂ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｃ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｄ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｅ）、または（Ｉ－Ｉ－ＩＩｆ）の一部の実施形態では、ｚは、０、１または２である。例えば、ｚは、０である。別の例では、ｚは、１または２である。式（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩａ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｂ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｃ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｄ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｅ）、または（Ｉ－Ｉ－ＩＩｆ）の一部の実施形態では、ｚは、１である。式（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩａ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｂ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｃ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｄ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｅ）、または（Ｉ－Ｉ－ＩＩｆ）の一部の実施形態では、ｚは、２である。
式（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩａ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｂ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｃ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｄ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｅ）または（Ｉ－Ｉ－ＩＩｆ）の一部の実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２（シクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択される。式（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩａ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｂ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｃ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｄ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｅ）または（Ｉ－Ｉ－ＩＩｆ）の一部の実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ独立して、－Ｆ、Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＦ３、シアノ、オキソ、メチル、およびエチルからなる群から選択される。式（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩａ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｂ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｃ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｄ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｅ）または（Ｉ－Ｉ－ＩＩｆ）の一部の実施形態では、Ｒ１２はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フェニル、および－ＣＦ３からなる群から選択される。
式Ｉ－Ｉの一部の実施形態では、化合物は、以下からなる群またはその薬学的に許容可能な塩から選択される：
Figure 2023515576000032
Figure 2023515576000033
Figure 2023515576000034
Figure 2023515576000035
Figure 2023515576000036
Figure 2023515576000037
別の態様では、本明細書において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ）または（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）の化合物（例えば、（Ｉ－Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩａ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｂ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｃ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｄ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩｅ）または（Ｉ－Ｉ－ＩＩｆ））、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ－Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とする：
Figure 2023515576000038
 式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１－４アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換される水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員ヘテロシクリルであり、この場合において、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、または３～１０員のヘテロシクリルは、任意選択的に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルのうちの一つ以上で置換されてもよく、式中、Ｒ５およびＲ６の両方が水素ではなく、または
Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６に結合される窒素とともに、任意選択的にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクリルのうちの一つ以上で置換される３～１０員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｎは、１または２である。
式ＩＩ－Ｉのいくつかの実施形態では、式ＩＩ－Ｉの化合物は、式ＩＩ－Ｉ－ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000039
式ＩＩ－Ｉのいくつかの実施形態では、式ＩＩ－Ｉの化合物は、式ＩＩ－Ｉ－ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000040
式ＩＩ－Ｉのいくつかの実施形態では、式ＩＩ－Ｉの化合物は、式ＩＩ－Ｉ－ｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000041
式ＩＩ－Ｉのいくつかの実施形態では、式ＩＩ－Ｉの化合物は、式ＩＩ－Ｉ－ｄの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000042
式ＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩ－Ｉ－ａまたは式ＩＩ－Ｉ－ｂ）の一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ４は、水素である。
式ＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩ－Ｉ－ａまたは式ＩＩ－Ｉ－ｂ）の一部の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
式ＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩ－Ｉ－ａ）の一部の実施形態では、ｎは、１である。
式ＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩ－Ｉ－ａ、ＩＩ－Ｉ－ｂ、ＩＩ－Ｉ－ｃ、またはＩＩ－Ｉ－ｄ）の一部の実施形態では、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキルである。式ＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩ－Ｉ－ａ、ＩＩ－Ｉ－ｂ、ＩＩ－Ｉ－ｃ、またはＩＩ－Ｉ－ｄ）の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルである。式ＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩ－Ｉ－ａ、ＩＩ－Ｉ－ｂ、ＩＩ－Ｉ－ｃ、またはＩＩ－Ｉ－ｄ）の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ６は、フェニルである。式ＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩ－Ｉ－ａ、ＩＩ－Ｉ－ｂ、ＩＩ－Ｉ－ｃ、またはＩＩ－Ｉ－ｄ）の一部の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６に結合される窒素とともに、３～１０員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、３～１０員のヘテロシクリルは、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、およびピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）からなる群から選択される。
式ＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩ－Ｉ－ａ、ＩＩ－Ｉ－ｂ、ＩＩ－Ｉ－ｃ、またはＩＩ－Ｉ－ｄ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択される。式ＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩ－Ｉ－ａ、ＩＩ－Ｉ－ｂ、ＩＩ－Ｉ－ｃ、またはＩＩ－Ｉ－ｄ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、イソプロポキシル、および－ＣＦ３からなる群から選択される。
式ＩＩ－Ｉの一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2023515576000043
 またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩ－Ｉ）の化合物（例えば、式（ＩＩ－Ｉ－ａ）、（ＩＩ－Ｉ－ｂ）、（ＩＩ－Ｉ－ｃ）、または（ＩＩ－Ｉ－ｄ））、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とする：
Figure 2023515576000044
 式中、
Ｒ１は、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）で任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、ならびに
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、
式中、Ｒ５がメトキシである場合、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルである。
式ＩＩＩ－Ｉのいくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－Ｉの化合物は、式ＩＩＩ－Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023515576000045
式ＩＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩＩ－Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－６ハロアルキルまたはＣ３－１０シクロアルキルである。式ＩＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩＩ－Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－６ハロアルキルである。式ＩＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩＩ－Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ５は、ＣＦ３である。式ＩＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩＩ－Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピルである。
式ＩＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩＩ－Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）で任意で置換されるＣ２－６アルキルである。式ＩＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩＩ－Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、一つ以上のハロゲンで任意で置換されるＣ２－６アルキルである。式ＩＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩＩ－Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で置換されるＣ１－６アルキルである。式ＩＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩＩ－Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４－６アルキルである。式ＩＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩＩ－Ｉａ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、ｔ－ブチルである。
式ＩＩＩ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルである。式ＩＩＩ－Ｉの一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
式ＩＩＩ－Ｉ（例えば、式ＩＩＩ－Ｉａ）の一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルまたはフェニルである。
式ＩＩＩ－Ｉの一部の実施形態では、式ＩＩＩ－Ｉの化合物は、以下からなる群またはその薬学的に許容可能な塩から選択される。
Figure 2023515576000046
別の態様では、本明細書において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物（例えば、式（ＩＩＩ－Ｉａ）））、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
一般的な合成スキーム
本明細書に記載の化合物を調製するための例示的な方法は、以下の合成スキームに例示されている。これらのスキームは、本発明を例示する目的で提供され、いかなる様式でも本発明の範囲または趣旨を限定するものと見なされるべきではない。
スキームＩ－１
Figure 2023515576000047
 スキームＩ－１に図示される合成経路は、中間体Ｉ－Ｅの調製に関する例示的手順を示す。第一の工程では、Ｉ－Ａをヒドロキシルアミンで処理して、Ｉ－Ｂを得る。次に、グリシンＩ－ＣとのＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ介在性のＩ－Ｂの環化により、オキサジアゾールＩ－Ｄを得る。酸性条件下でのＩ－Ｄの脱保護によって、中間体Ｉ－Ｅを得る。
スキームＩ－２
Figure 2023515576000048
 スキームＩ－２に図示される合成経路は、Ｉ－Ｇ（式Ｉ－Ｉの化合物）の調製に関する例示的手順を示す。標準的なペプチドカップリング手順（例えば、ＤＩＰＥＡの存在下、ＨＡＴＵのジクロロメタン溶液）を使用した、中間体Ｉ－Ｅとカルボン酸Ｉ－Ｆのカップリングにより、化合物Ｉ－Ｇ（式Ｉ－Ｉの化合物）を得る。
スキームＩＩ－１
Figure 2023515576000049
 スキームＩＩ－１に図示される合成経路は、ＩＩ－Ｇ（式ＩＩ－Ｉの化合物）の調製に関する例示的手順を示す。第一の工程で、シアノピリジンＩＩ－Ａをヒドロキシルアミンと反応させて、ニコチミダミド（ｎｉｃｏｔｉｍｉｄａｍｉｄｅ）ＩＩ－Ｂを得る。次に、グリシンＩＩ－ＣとのＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）介在性のＩＩ－Ｂの環化によって、オキサジアゾールＩＩ－Ｄを得る。酸性条件下でのＩＩ－Ｄの脱保護によって、アミン置換オキサジアゾール中間体ＩＩ－Ｅを得て、次いでこれをアミンＩＩ－Ｆで処理して、ＩＩ－Ｇ（式ＩＩ－Ｉの化合物）を得る。
スキームＩＩＩ－１
Figure 2023515576000050
 スキームＩＩＩ－１に図示される合成経路は、中間体ＩＩＩ－Ｅの調製に関する例示的手順を示す。第一の工程では、ＩＩＩ－Ａを、ヒドロキシルアミンで処理して、ＩＩＩ－Ｂを得る。次いで、グリシンＩＩＩ－ＣとのＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ介在性のＩＩＩ－Ｂの環化によって、オキサジアゾールＩＩＩ－Ｄを得る。酸性条件下でのＩＩＩ－Ｄの脱保護によって、中間体ＩＩＩ－Ｅを得る。
Figure 2023515576000051
 スキームＩＩＩ－２に図示される合成経路は、ＩＩＩ－Ｇ（式ＩＩＩ－Ｉの化合物）の調製に関する例示的手順を示す。標準的なペプチドカップリング手順（例えば、ＤＩＰＥＡの存在下、ＨＡＴＵのジクロロメタン溶液）を使用した、中間体ＩＩＩ－Ｅとカルボン酸ＩＩＩ－Ｆのカップリングにより、化合物ＩＩＩ－Ｇ（式ＩＩＩ－Ｉの化合物）を得る。
治療方法
上記および本明細書に記載の化合物および組成物を使用して、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態を治療することができる。例示的な疾患、障害、または状態としては、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、発達性およびてんかん性脳症（ＤＥＥ）、乳児早期発症性てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）、全般てんかん、焦点てんかん、多焦点性てんかん、側頭葉てんかん、大田原症候群、早期ミオクロニー脳症およびＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、薬剤抵抗性てんかん、発作（例えば、前頭葉発作、全般強直間代発作、非対称性強直性発作、焦点発作、白質ジストロフィー、ミエリン形成白質ジストロフィー、白質脳症、およびてんかんにおける予期せぬ突然死、心機能不全（例えば、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心筋梗塞）、肺血管障害／出血、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）、かゆみおよび掻痒症、運動障害（例えば、運動失調、および小脳性運動失調）、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害）神経発達障害、学習障害、知的障害、脆弱性Ｘ、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害が挙げられる。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、ＥＩＭＦＳ、ＡＤＮＦＬＥ、およびウエスト症候群から選択される。いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、ならびにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群から選択される。いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、発作である。いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、および心筋梗塞から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、学習障害、脆弱性Ｘ、知的機能障害、神経可塑性、精神病性障害、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される。
したがって、化合物およびその組成物は、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくはＫＣＮＴ１などの遺伝子における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態（例えば、ＥＩＭＦＳ、ＡＤＮＦＬＥ、Ｗｅｓｔ症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、ならびにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、ならびに心筋梗塞）を有する対象に投与することができる。
ＥＩＭＦＳは、ほぼ連続的な不均一な焦点発作の早期発症（生後６ヶ月未満）を特徴とする、希少かつ衰弱性の遺伝的状態であり、発作は、ある脳領域および半球から別の脳領域および半球に遊走するように見える。ＥＩＭＦＳを有する患者は、一般に、知的障害、発話障害、および歩行障害を有する。これまでに、いくつかの遺伝子が関与しているが、ＥＩＭＦＳに最も一般的に関連する遺伝子は、ＫＣＮＴ１である。ＥＩＭＦＳの患者において、ＫＣＮＴ１にいくつかの新たな変異が特定されており、Ｖ２７１Ｆ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ４７４Ｑ、Ｒ４７４Ｈ、Ｒ４７４Ｃ、Ｉ７６０Ｍ、Ａ９３４Ｔ、Ｐ９２４Ｌ、Ｇ２４３Ｓ、Ｈ２５７Ｄ、Ａ２５９Ｄ、Ｒ２６２Ｑ、Ｑ２７０Ｅ、Ｌ２７４Ｉ、Ｆ３４６Ｌ、Ｃ３７７Ｓ、Ｒ３９８Ｑ、Ｐ４０９Ｓ、Ａ４７７Ｔ、Ｆ５０２Ｖ、Ｍ５１６Ｖ、Ｑ５５０ｄｅｌ、Ｋ６２９Ｅ、Ｋ６２９Ｎ、Ｉ７６０Ｆ、Ｅ８９３Ｋ、Ｍ８９６Ｋ、Ｒ９３３Ｇ、Ｒ９５０Ｑ、Ｋ１１５４Ｑ（Ｂａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４：１２５５－１２６０；Ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｇｅｎｅ ５３１：４６７－４７１；ＭｃＴａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｂｒａｉｎ．１３６：１５７８－１５９１；Ｅｐｉ４Ｋ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ＆ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｐｈｅｎｏｍｅ／Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ．（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０１：２１７－２２１；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃｓ；Ｏｈｂａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５６：ｅｌ２１－ｅｌ２８；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．ｅ１２４５６；Ｍｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．ｅ１１４－２０；Ｎｕｍｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１８８９－１８９８；Ｍａｄａａｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ．４０（３）：２２９－２３２；ＭｃＴａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．９０（１）：ｅ５５－ｅ６６；Ｋａｗａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．１９１：２７０－２７４；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．９（５）：１６６１－１６７２；Ｏｈｂａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．５６（９）：ｅ１２１－８；Ｒｉｚｚｏ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７２：５４－６３；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ．９１（５）：７１７－７２４；Ｍｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９；Ｂａｕｍｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．８９（２１）：２２１２；Ｄｉｌｅｎａ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１５（４）：１１１２－１１２６）が挙げられる．これらの変異は、優性（すなわち、一つのアレルのみに存在する）の機能獲得性のミスセンス変異であり、アフリカツメガエルの卵母細胞または哺乳動物発現系で試験すると、コードされるカリウムチャネルの機能に変化が生じ、全細胞電流の顕著な上昇が引き起される（例えば、Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０；Ｂａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４（１１）：１２５５－１２５９；ａｎｄ Ｍｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９９９を参照のこと）。
ＡＤＮＦＬＥは、ＥＩＭＦＳよりも発症が遅く、一般に小児中期に発症し、一般に重篤ではない状態である。これは、夜間前頭葉発作を特徴とし、状態を有する患者に精神的、行動的、および認知的障害を生じ得る。ＡＤＮＦＬＥは、いくつかの神経ニコチンアセチルコリン受容体サブユニットをコードする遺伝子に関連するが、ＫＣＮＴ１遺伝子における変異は、疾患のより重篤な症例に関与している（Ｈｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４：１１８８－１１９０）。ＡＤＮＦＬＥに関連する変異ＫＣＮＴ１遺伝子の機能性研究により、基礎となる変異（Ｍ８９６Ｉ、Ｒ３９８Ｑ、Ｙ７９６ＨおよびＲ９２８Ｃ）が優性の機能獲得変異であることが示された（Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０；Ｍｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９９９）。
Ｗｅｓｔ症候群は、点頭てんかん、ヒプスアリスミアと称される発作間欠期脳波（ＥＥＧ）パターン、および精神発達遅延の三つの特徴で構成される重篤な形態のてんかんであるが、これらの要素のうちの一つが欠落していると診断され得る。Ｇ６５２ＶおよびＲ４７４Ｈを含むＫＣＮＴ１における変異は、ウエスト症候群に関連する（Ｆｕｋｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ ３９：８０－８３およびＯｈｂａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５６：ｅｌ２１－ｅｌ２８）。ＫＣＮＴ１チャネルを標的とする治療は、これらの変異が機能獲得変異であることを示唆している（Ｆｕｋｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ ３９：８０－８３）。
一つの態様では、本発明は、過度の神経興奮性および／または例えばＫＣＮＴ１などの遺伝子における機能獲得変異に関連する疾患または状態（例えば、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症（ＤＥＥ）、ならびにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、全般強直間代発作、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調、非対称性強直性発作）、ならびに心機能不全（例えば、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、てんかんにおける予期せぬ突然死、心筋梗塞）、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）、かゆみおよび掻痒症、運動失調および小脳性運動失調、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）、学習障害、脆弱性Ｘ、神経可塑性、ならびに自閉症スペクトラム障害）を治療する治療方法を特徴とし、当該方法は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（ＩＩ－Ｉ）または（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）、または本明細書に開示される医薬組成物（例えば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（ＩＩ－Ｉ）または（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物）を、その必要のある対象に投与することを含む。
いくつかの実施例では、ＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連し得る疾患または状態を提示する対象は、化合物およびその組成物の投与前に、ＫＣＮＴ１における既知の機能獲得変異の存在を確認するように遺伝子型決定される。例えば、全エクソーム配列決定を、対象に実施してもよい。ＥＩＭＦＳに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｖ２７１Ｆ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ４７４Ｑ、Ｒ４７４Ｈ、Ｒ４７４Ｃ、Ｉ７６０Ｍ、Ａ９３４Ｔ、Ｐ９２４Ｌ、Ｇ２４３Ｓ、Ｈ２５７Ｄ、Ａ２５９Ｄ、Ｒ２６２Ｑ、Ｑ２７０Ｅ、Ｌ２７４Ｉ、Ｆ３４６Ｌ、Ｃ３７７Ｓ、Ｒ３９８Ｑ、Ｐ４０９Ｓ、Ａ４７７Ｔ、Ｆ５０２Ｖ、Ｍ５１６Ｖ、Ｑ５５０ｄｅｌ、Ｋ６２９Ｅ、Ｋ６２９Ｎ、Ｉ７６０Ｆ、Ｅ８９３Ｋ、Ｍ８９６Ｋ、Ｒ９３３Ｇ、Ｒ９５０Ｑ、およびＫ１１５４Ｑを挙げることができる。ＡＤＮＦＬＥに関連する機能獲得変異として、限定されないが、Ｍ８９６Ｉ、Ｒ３９８Ｑ、Ｙ７９６Ｈ、Ｒ９２８Ｃ、およびＧ２８８Ｓを挙げることができる。ウエスト症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｇ６５２ＶおよびＲ４７４Ｈを挙げることができる。側頭葉てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ１３３ＨおよびＲ５６５Ｈを挙げることができる。Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ２０９Ｃを挙げることができる。発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ａ２５９Ｄ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ４７４Ｃ、Ｒ４７４Ｈを挙げることができる。白質ジストロフィーに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｇ２８８ＳおよびＱ９０６Ｈを挙げることができる。多焦点性てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｖ３４０Ｍを挙げることができる。ＥＯＥに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ３４６ＬおよびＡ９３４Ｔを挙げることができる。早期発症型てんかん性脳症（ＥＯＥＥ）に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ４２８Ｑを挙げることができる。発達性およびてんかん性脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ３４６Ｌ、Ｒ４７４Ｈ、およびＡ９３４Ｔを挙げることができる。てんかん性脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｌ４３７Ｆ、Ｙ７９６Ｈ、Ｐ９２４Ｌ、Ｒ９６１Ｈを挙げることができる。乳児早期発症性てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｍ８９６Ｋを挙げることができる。薬剤抵抗性てんかんおよび全般強直間代発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ３４６Ｌを挙げることができる。乳児の遊走性部分発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ４２８Ｑを挙げることができる。白質脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ９３２Ｉを挙げることができる。ＮＦＬＥに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ａ９３４ＴおよびＲ９５０Ｑを挙げることができる。大田原症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ａ９６６Ｔを挙げることができる。点頭てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｐ９２４Ｌを挙げることができる。Ｂｒｕｇａｄａ症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ１１０６Ｑを挙げることができる。Ｂｒｕｇａｄａ症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ４７４Ｈを挙げることができる。
他の実施例では、まず対象を遺伝子型決定して、ＫＣＮＴ１における変異の存在を同定し、次いで、例えば、Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０に記載されるアッセイなどの標準的なインビトロアッセイを使用して、当該変異が、機能獲得性の変異であることを確認する。典型的には、全細胞電気生理学的方法（例えば、Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０；Ｂａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４（１１）：１２５５－１２５９；Ｍｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９９９；またはＲｉｚｚｏ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１６）７２：５４－６３に記載される方法）を使用して評価される場合、野生型ＫＣＮＴ１の発現から生じる全細胞電流と比較して、変異型ＫＣＮＴ１アレルの発現が、全細胞電流に上昇を生じさせる場合、機能獲得変異の存在が確認される。全細胞電流のこの増加は、例えば、少なくともまたは約５０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％以上の増加であり得る。次いで、対象がＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患または状態を有すると、確認することができる。
特定の実施例では、対象は、機能獲得変異を含有するＫＣＮＴ１対立遺伝子（例えば、Ｖ２７１Ｆ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ３９８Ｑ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ４７４Ｑ、Ｒ４７４Ｈ、Ｒ４７４Ｃ、Ｇ６５２Ｖ、Ｉ７６０Ｍ、Ｙ７９６Ｈ、Ｍ８９６Ｉ、Ｐ９２４Ｌ、Ｒ９２８Ｃ、またはＡ９３４Ｔ）を有すると確認される。
本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（ＩＩ－Ｉ）または（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）、または本明細書に開示される医薬組成物（例えば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（ＩＩ－Ｉ）または（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物）は、過度の神経興奮性に関連した状態に対し、治療的に使用されてもよく、当該過度の神経興奮性は、必ずしもＫＣＮＴ１における機能獲得変異の結果ではない。疾患がＫＣＮＴ１発現および／または活性の増加の結果ではない場合でさえ、それでもＫＣＮＴ１発現および／または活性の阻害は、神経興奮性の低減を生じ得、それによって療法的効果を提供し得る。したがって、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（ＩＩ－Ｉ）または（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）、または本明細書に開示される医薬組成物（例えば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ２）、（Ｉ－Ｉ－Ｉ３）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ）、（Ｉ－Ｉ－ＩＩ２）、（ＩＩ－Ｉ）または（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩）、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物）は、疾患または障害がＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連しているか否かに関わらず、例えば、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＮＤＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、ならびにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作）、または心機能不全（例えば、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心筋梗塞）などの過度の神経興奮性に関連する状態を有する対象にを治療するために使用されてもよい。
医薬組成物および投与経路
本発明に従って提供される化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、有効成分として、記載の化合物のうちの一つ以上、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透増強剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、医薬分野で公知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）；ａｎｄ Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
医薬組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内、および経皮経路を含む、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、吸入剤として、または例えば、ステント、または動脈挿入円筒形ポリマーなどの含浸もしくはコーティングされたデバイスを介して、参照により組み込まれるそれらの特許および特許出願に記載のものと同様の有用性を有する、薬剤の許容される投与モードのうちのいずれかによって、単回または複数回用量のいずれかで投与され得る。
一つの投与のためのモードは、特に注射による非経口である。本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態は、水性もしくは油性懸濁液、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を含むエマルション、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の薬学的ビヒクルを含む。生理食塩水中の水溶液はまた、従来注射に使用されているが、本発明との関連ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いられ得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤および抗真菌剤によってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上に列挙される様々な他の成分を含む適切な溶媒中に、必要な量の本発明による化合物を組み込み、その後濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上に列挙されるものからの必要とされる他の成分とを含有する滅菌ビヒクル中に、様々な滅菌された有効成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその滅菌溶液から有効成分および任意の追加の所望の成分の粉末を得る真空乾燥および凍結乾燥技術である。
経口投与は、本発明による化合物の投与のための別の経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性コーティング錠剤などを介し得る。本明細書に記載の少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物の作製では、有効成分は、通常、賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態であり得るかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、有効成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する（上述のような）固体、半固体、または液体材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、舐剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、メチルおよびプロピルヒドロキシ－安息香酸塩などの保存剤、甘味剤、香味剤をさらに含むことができる。
本発明の組成物は、当該技術分野において既知の手順を用いることによって患者に投与した後に、有効成分の迅速な、持続的、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出薬物送達システムとしては、ポリマーコーティングされたリザーバまたは薬物ポリマーマトリックス製剤を含有する、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第 ３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、および同第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法での使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。かかる経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的な注入を提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許 第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、および同第５，００１，１３９号を参照のこと。かかるパッチは、医薬品の継続的、パルス的、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）に関連して、所望の療法的効果を生じるように計算された既定量の活性物質を含有する。化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。好ましくは、経口投与では、各投薬量単位は、１ｍｇ～２ｇの本明細書に記載の化合物を含有し、非経口投与では、好ましくは０．１～７００ｍｇの本明細書に記載の化合物化合物を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連状況を鑑みて、医師によって決定されるであろうことが理解されるであろう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要有効成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質であると言及する場合、有効成分は、組成物全体に均一に分散され、それによって組成物が、錠剤、丸剤、およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
本発明の錠剤または丸剤は、長期作用の利点を生じる剤形を提供するか、または胃の酸性状態から保護するために、コーティングまたは他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量構成成分および外側投薬量構成成分を含み得、後者は前者を覆う外被の形態である。二つの構成成分は、胃での崩壊に耐え、かつ内側構成成分が無傷で十二指腸を通るか、または遅延放出されることを可能にするように機能する、腸溶層によって分離され得る。かかる腸溶層またはコーティングには、多様な材料が使用され得、かかる材料としては、多くのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしく有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容可能な賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局所または全身的効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましく薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスは、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に装着され得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与され得る。
いくつかの実施形態では、開示の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
本明細書に記載の発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を記載する。本出願に記載の合成および生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、および方法を例示するために提供され、いかなる方式でもそれらの範囲を制限するものとして解釈されるものではない。
本明細書に提供される化合物は、以下の一般の方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的なまたは好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も、別段明記されない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変動し得るが、かかる条件は、日常的な最適化によって、当業者によって決定され得る。
加えて、当業者には明らかであろうように、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するためには、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基に好適な保護基の選択、ならびに保護および脱保護に好適な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、および同書に引用される参考文献に記載されている。
本明細書に提供される化合物は、既知の標準的な手順によって単離および精製され得る。かかる手順としては、再結晶化、濾過、フラッシュクロマトグラフィー、研和、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる。フラッシュクロマトグラフィーは、手動で、または自動システムを介してのいずれかで実施され得ることに留意されたい。本明細書に提供される化合物は、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）または液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）などの既知の標準的な手順によって特徴付けられ得る。ＮＭＲ化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告され、当業者に周知の方法を使用して生成される。
略語一覧
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭｅＣＮ またはＡＣＮ アセトニトリル
ＰＥ 石油エーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ，－ジイソピルエチルアミン
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ トリエチルアミン
ＨＡＴＵ ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
Ｔ３Ｐ プロパンホスホン酸無水物
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（２Ｓ）－２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ〕カルボニル｝アミノ）プロパン酸
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＲｕＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル
ＥＧＴＡ エチレン グリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－四酢酸
ＮＭＤＧ Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン
ＨＥＰＥＳ ４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸
ＩＣ５０ 半数阻害濃度
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析法
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＭＳ 質量分析法
ＮＭＲ 核磁気共鳴法
実施例Ｉ－１：（Ｓ）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ピコリンアミド
Figure 2023515576000052
 Ｉ－Ａ２（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９８．４４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応液を 水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈した。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを１００～２００シリカと、３０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－１（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．１１分、９９．３％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４３２．００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．１０分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｄ，１Ｈ），９．１０－９．０８（ｍ，１Ｈ），９．０４－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．２２（ｍ，３Ｈ），５．６５－５．５２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ３．６３分、１００％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で１０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～１０％Ｂ。１２分まで１０％Ｂを維持。波長：２６４ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－２：（Ｓ）－３，３－ジフルオロ－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000053
 Ｉ－Ａ３（０．１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（２１６．５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１９．０６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応液を水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈した。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを１００～２００シリカと、３０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－２（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．３８分、９９．１％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３７７．００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０４－８．９０（ｍ，２Ｈ），８．３２－８．２３（ｍ，２Ｈ），５．３５－５．２２（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ ３．０５分、９９．０％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で２０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～２０％Ｂ。１２分まで２０％Ｂを維持。波長：２７１ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－３：（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000054
 Ｉ－Ａ４（０．１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（１７９．５１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４７．４５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。次いで反応液を 水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈した。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを１００～２００シリカと、３０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－３（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．５８分、９９．６％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４０５．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．２６－８．２５（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．２０（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ ３．５３分、１００％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で２０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～２０％Ｂ。１２分まで２０％Ｂを維持。波長：２７１ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－４：（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023515576000055
 Ｉ－Ａ５（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（１６３．６３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１６．７２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応液を 水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈した。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを１００～２００シリカと、３０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－４（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．９９分、９９．６％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４２１．００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８６分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２２（ｂｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ），８．３－８．２２（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），５．５４－５．４２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．６７分、１００％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－１Ｇ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で１０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～１０％Ｂ。１２分まで１０％Ｂを維持。波長：２８０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－５：（Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000056
 Ｉ－Ａ６（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（１４９．４７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８９．３１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応液を 水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈した。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを１００～２００シリカと、３０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－５（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．２４分、９９．７％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４３８．００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０６分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９７（ｄ，１Ｈ），９．０５－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２５（ｍ，２Ｈ），５．５８－５．５４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．８９分、９５．２％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－１Ｇ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で１０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～１０％Ｂ。１２分まで１０％Ｂを維持。波長：２６１ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－６：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）イソニコチンアミド
Figure 2023515576000057
 Ｉ－Ａ７（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（２３０．７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６３．２８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５時間攪拌した。次いで反応液を、ＤＣＭを加えた水（１０ｍＬ×３）によりクエンチした。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）の溶離液を使用したシリカゲル（１００～２００）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－６（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．０１分、９７．０％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６４．００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．６７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ），８．７９－８．７５（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，２Ｈ），５．５６－５．４８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ ４．７２分、９３．６％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で１０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。波長：２７０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－７：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ピコリンアミド
Figure 2023515576000058
 Ｉ－Ａ８（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６３．２８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合液に、Ｉ－Ａ１（２３０．７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５時間攪拌した。次いで反応液を水で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。残留物を、シリカゲル（１００～２００）およびＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）の溶離液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－７（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．３４分、９９．８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６４．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６５（ｄ，１Ｈ），９．０５－８．９６（ｍ，１Ｈ），８．７２－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１１－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．３３分、９９．１％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で１０～４０％Ｂ、１２分まで４０％Ｂを維持。波長：２６５ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－８：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2023515576000059
 Ｉ－Ａ９（４７．７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。次いで反応液を 水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈した。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを１００～２００シリカと、３０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－８（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：８．４３分、９９．８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６３．２０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９１分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．３０（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，３Ｈ），５．４６－５．５４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ ３．６８分、１００％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で２０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～２０％Ｂ。１２分まで２０％Ｂを維持。波長：２６６ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－９：Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2023515576000060
 Ｉ－Ａ１０（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４４．９９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合液に、Ｉ－Ａ１（２５２．８９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。次いで反応液を水で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、反応生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、Ｉ－９（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．８０分、９９．７％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６９．０９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０１分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０１（ｄ，１Ｈ），δ ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．２６－８．２５（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ），１．３５－１．１５（ｍ，５Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ ３．５７分、１００％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で２０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～２０％Ｂ。１２分まで２０％Ｂを維持。波長：２７０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－１０：（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023515576000061
 Ｉ－Ａ１１（８０．２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９３．５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応液を 水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈した。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを１００～２００シリカと、３０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－１０（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．１７分、９９．９％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：４３７．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．１３分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．５５（ｄ，１Ｈ），９．０２－９．００（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２７（ｍ，２Ｈ），５．５６－５．５２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ３．５４分、１００％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で１０～４０％Ｂ、９分まで７０％Ｂを維持。１０分で４０～１０％Ｂ。１２分まで１０％Ｂを維持。波長：２７０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－１１：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ニコチンアミド
Figure 2023515576000062
 Ｉ－Ａ１２（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６３．２８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合液に、Ｉ－Ａ１（２６３．２８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。次いで反応液を水で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－１１（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．３８分、９９．７％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６４．２０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．７４分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．５３（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．５６７（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，３Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ６．４９分、１００％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で３５～５０％Ｂ、９分まで５０％Ｂを維持。１０分で５０～３５％Ｂ、１２分まで３５％Ｂを維持。波長：２６６ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－１２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
Figure 2023515576000063
 Ｉ－Ａ１３（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３８．２５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合液に、Ｉ－Ａ１（２４９．０６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１０時間攪拌した。次いで反応液を水で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－１２（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．３３分、９９．８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３７１．２０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．７０分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０１（ｄ，１Ｈ），δ ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．２６－８．２５（ｍ，２Ｈ），５．２６－５．２２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，７Ｈ）。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ ３．７２分、１００％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で２０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～２０％Ｂ。１２分まで２０％Ｂを維持。波長：２７０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－１３：（Ｓ）－２－フェニル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）アセトアミド
Figure 2023515576000064
 Ｉ－Ａ１４（４６．２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５４．８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。次いで反応液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を使用してクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄し、続いて水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを１５～２０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－１３（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．７５分、９９．９％、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３７６．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．９４分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０ｘ５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０７－８．９８（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ），７．３４－７．１７（ｍ，５Ｈ），５．２８－５．２０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ４．０６分、１００％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で２０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～２０％Ｂ。１２分まで２０％Ｂを維持。波長：２７０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－１４：（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）イソニコチンアミド
Figure 2023515576000065
 Ｉ－Ａ１５（７４．０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４７．２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。次いで反応液を水および酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）を使用してクエンチした。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、Ｉ－１４（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．８７分、９９．５％、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：４３２．１５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０ｘ５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．８３（ｄ，１Ｈ），９．０５－８．９５（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），５．６０－５．５２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ３．３７分、９９．５％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：１０分間で４０～１０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～１０％Ｂ。１２分まで１０％Ｂを維持。波長：２６１ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－１５：（Ｓ）－２－フェニル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロピル）アセトアミド
Figure 2023515576000066
 Ｉ－Ａ１６：（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンイミダミド
２－（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（４ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４２ｇ、３４．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６９ｇ、４６．４８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合液を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、飽和ブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を蒸発させて、固形物としてＩ－Ａ１６（４ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
Ｉ－Ａ１８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロピル）カルバミン酸塩
Ｉ－Ａ１６（０．６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｉ－Ａ１７（０．５９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）およびブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥および蒸発させて、残留物を得た。残留物を、５０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－Ａ１８（０．６０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。
Ｉ－Ａ１９：（Ｓ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパン－１－アミン
Ｉ－Ａ１８（０．６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）の攪拌溶液に、４Ｍ 塩酸のジオキサン（１０ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。次いで、反応混合液を減圧下で蒸発させて、固形物として、Ｉ－Ａ１９（０．４８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
Ｉ－１５：（Ｓ）－２－フェニル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロピル）アセトアミド
Ｉ－Ａ１９（１３６．０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２－フェニル酢酸（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１６７．５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。次いで反応混合液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄し、続いて水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥および蒸発させて、残留物を得た。残留物を、１００～２００シリカおよび１５～２０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－１５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ９．４９分、９９．６％、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９１．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．１４分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０４－８．９５（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），７．３５－７．１７（ｍ，５Ｈ），５．１５－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
実施例Ｉ－１６．（Ｓ）－２－フェニル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）プロパンアミド
Figure 2023515576000067
 Ｉ－Ａ２０（７６．４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９３．５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応液を 水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈した。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを１００～２００シリカと、３０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－１６（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．８９分、９９．７％、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９１．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０９分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０ｘ５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．００（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），７．３８－７．１７（ｍ，５Ｈ），５．２８－５．２１（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ４．０４分、９６％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で１０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～１０％Ｂ。１２分まで１０％Ｂを維持。波長：２８０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－１７：（Ｒ）－２－フェニル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）プロパンアミド
Figure 2023515576000068
 Ｉ－Ａ２１（１０４．６９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６５．０７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。次いで反応液を 水（１５ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを１００～２００シリカと、２５％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶出液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－１７（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．４３分、９７．７％、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９１．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．１６分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０ｘ５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０３（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．３７－７．１９（ｍ，５Ｈ），５．２４－５．１６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ４．９０分、１００％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で１０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～１０％Ｂ。１２分まで１０％Ｂを維持。波長：２７５ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－１８：（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000069
 Ｉ－Ａ２２（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（１４９．６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７５．４６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。次いで反応液を水でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。回収した有機層を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）を使用して洗浄し、一つにまとめた有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。次いで残留物を、２０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－１８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．７６分、９９．６％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ ＮＨ３の水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．２ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４４６．８４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０９分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０ｘ５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．４０（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），５．４８－５．４２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ）。
実施例Ｉ－１９：（Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000070
 Ｉ－Ａ２３（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（２１７．８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４０１．０９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応液をＤＣＭ（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で再度洗浄した。回収し、一つにまとめた有機層を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）を使用して洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。次いで残留物を、２０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－１９（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．９１分、９９．４％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ ＮＨ３の水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．２ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３８３．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０９分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０ｘ５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０５－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．６４－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２３（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．１６（ｍ，１Ｈ），２．４－２．２（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８１（ｍ，３Ｈ）。注：１Ｈが観察されなかったが、溶媒ピーク下で融合された可能性がある。
実施例Ｉ－２０：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロピル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2023515576000071
 Ｉ－Ａ１９（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボン酸（２４．９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（９２．３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて残留物を得た。残留物を、４～４．５％の１００～２００シリカおよびＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－２０（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ９．６３分、９９．８％、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３８３．１２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．１４分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０２（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．３０－８．２３（ｍ，２Ｈ），５．９－５．０２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．１０（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
実施例Ｉ－２１：（Ｓ）－５－メチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）イソキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023515576000072
 ５－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸（０．１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（０．２３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（０．４７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）を使用して洗浄し、分離させ、（ＭｇＳＯ４）で乾燥および蒸発させて、残留物を得た。次いで残留物を、５０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－２１（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．９７分、９８．７％、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液、Ｂ：アセトニトリル（９５：０５）、流量：１．０ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：３６８．１０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９６分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３．０ｘ５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１３（ｄ，１Ｈ），９．０５－８．９５（ｍ，２Ｈ），８．３１－８．２４（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．４０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．５８（ｍ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ５．４８分、９８．９％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で１０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～１０％Ｂ。１２分まで１０％Ｂを維持。波長：２７０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－２２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）イソチアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023515576000073
 イソチアゾール－５－カルボン酸（５２．５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９３．５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。一つにまとめた有機層を分離させ、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。次いで残留物を、３０～８０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－２２（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．０２分、９９．５％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ－ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：アセトニトリル（９５：０５）、Ｂ－アセトニトリル、流量：１．０ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：３６９．９０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８９分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０ｘ５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７３（ｄ，１Ｈ），９．０４－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．３２－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），５．５５－５．４７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ４．８３分、９８．４％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で３５～５０％Ｂ、９分まで５０％Ｂを維持。１０分で５０～３５％Ｂ。１２分まで３５％Ｂを維持。波長：２７２ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－２３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）イソキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023515576000074
 イソキサゾール－５－カルボン酸（０．０６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（０．１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびプロパンホスホン酸無水物（０．３４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応を室温で６時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、分離させ、（ＭｇＳＯ４）で乾燥および蒸発させて、残留物を得た。次いで残留物を、３０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－２３（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．９４分、９９．６％、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液、Ｂ：アセトニトリル（９５：０５）、流量：１．０ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：３５３．０７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０ｘ５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．８５（ｄ，１Ｈ），９．０５－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．３１－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），５．５６－５．４８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ６．４０分、１００％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で１０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～１０％Ｂ。１２分まで１０％Ｂを維持。波長：２７０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－２４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2023515576000075
 ピリダジン－３－カルボン酸（０．０６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（０．１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、分離させ、（ＭｇＳＯ４）で乾燥および蒸発させて、残留物を得た。次いで残留物を、３０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、分画物を蒸発させて、固形物として、Ｉ－２４（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．５４分、９８．９％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液、Ｂ：アセトニトリル（９５：０５）、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６５．１５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．７７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０ｘ５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１７（ｄ，１Ｈ），９．４８－９．４２（ｍ，１Ｈ），９．０４－８．９２（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．１５（ｍ，３Ｈ），７．９９－７．９１（ｍ，１Ｈ），５．６５－５．５８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ５．３１分、９８．１４％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で３５～５０％Ｂ、９分まで５０％Ｂを維持。１０分で５０～３５％Ｂ。１２分まで３５％Ｂを維持。波長：２７０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－２５．（Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000076
 ６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（１００．２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９３．５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈し、有機層を水（３ｘ３ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、ろ過および濃縮して、残留物を得た。残留物を、２０～２５％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ－２５（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．６９分、９９．７％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ－ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：アセトニトリル（９５：０５）、Ｂ－アセトニトリル、流量：１．０ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：４８７．１０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２１分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０ｘ５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７５（ｄ，１Ｈ），９．０４－８．９７（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．２５－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．４９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ５．３６分、１００％、ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で１０～４０％Ｂ、９分まで４０％Ｂを維持。１０分で４０～１０％Ｂ。１２分まで１０％Ｂを維持。波長：２７５ｎｍ、流量：３ｍＬ／分。
実施例Ｉ－２６：トランス－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000077
 Ｉ－Ａ２４（５７．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（ＨＣｌ塩）（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９３．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を 水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈した。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを１００～２００シリカと、３０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－２６（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．３０分、９９．５％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３８２．７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．１８分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．００（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．２６－８．２２（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，３Ｈ），０．９７－０．８１（ｍ，５Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ６．８５分、１００％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２２５ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例Ｉ－２９：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－４－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000078
 Ｉ－Ａ２４（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ２７（ＨＣｌ塩）（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１３．８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を 水を使用してクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、Ｉ－２９（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．８１分、９９．２％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３５５．２５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６３－８．５６（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．１６（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ），１．４１－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０６－０．８１（ｍ，９Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ８．９８分、１００％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２２０ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例Ｉ－３０：２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロペンタン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000079
 Ｉ－Ａ２８（５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（ＨＣｌ塩）（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９３．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を 水（２ｍＬｘ３）を使用してクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて混合物を得て、これを５０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－３０（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．９９分、９９．７％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０９分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｄ，１Ｈ），８．７８－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２２（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．２２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９６（ｍ，３Ｈ）。
実施例Ｉ－３２：（Ｓ）－１－シアノ－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000080
 Ｉ－Ａ２９（４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（ＨＣｌ塩）（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２０．９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を 水を使用してクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを６％酢酸エチルのヘキサン溶液を溶出液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－３２（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．９４分、９５．５％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．９３分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１０－９．０６（ｍ，１Ｈ），９．０４－９．００（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２６（ｍ，２Ｈ），５．３５－５．３０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，２Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ５．３６分、９９．７％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：５０％ Ｂ、波長：２２５ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例Ｉ－３３．（Ｓ）－１－メチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000081
 Ｉ－Ａ３０（４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（ＨＣｌ塩）（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９３．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を 水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを３０～８０％酢酸エチルのヘキサン溶液を溶出液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－３３（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．４１分、９９．６％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３４１．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０５－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２４（ｍ，３Ｈ），５．３０－５．２４（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．５５（ｍ，２Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ６．９分、９６．１％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２２５ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例Ｉ－３４：（Ｒ）－６－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ピペリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000082
 Ｉ－Ａ３１（５８．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（ＨＣｌ塩）（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９３．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を 水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを３０～８０％酢酸エチルのヘキサン溶液を溶出液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－３４（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．９７分、９９．６％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３８４．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．６８分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｄ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．３０－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．２８（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｔ，２Ｈ），１．８６－ １．５７（ｍ，７Ｈ）。キラル法：Ｒｔ １０．６５分、９３．４％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：５０％ Ｂ、波長：２２７ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例Ｉ－３５．（Ｓ）－２－（ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）アセトアミド
Figure 2023515576000083
 Ｉ－Ａ３２（５８．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（ＨＣｌ塩）（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９３．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を 水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを３０～８０％酢酸エチルのヘキサン溶液を溶出液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－３５（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．１３分、９９％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３８４．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．３５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２４（ｍ，２Ｈ），５．３６－５．２８（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，７Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，２Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ６．９８分、９５．６％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２７０ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例Ｉ－３６：シス－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000084
 Ｉ－Ａ３３（５８．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１（ＨＣｌ塩）（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９６．２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を 水（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈した。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、これを１００～２００シリカと、３０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して残留物を得て、これをさらにキラルカラム上に展開させたＨＰＬＣ法を使用して分離し、固形物として、シス－異性体のＩ－３６（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．３９分、９９．５％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３８３．３５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．１０分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．２９－８．２３（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．１８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．３９（ｍ，８Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ７．０７分、１００％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２２５ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例Ｉ－３７：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023515576000085
 （Ｒ）－１－（３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボン酸（１８７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、次いでＴ３Ｐ（酢酸エチル中、５０％、１．７２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、３５％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－３７（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ３．８９分、９８．６％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３４７．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０５分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分 キラル法：Ｒｔ２．８４分、ＳＦＣカラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ；移動相：７０：３０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９０－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），５．６４－５．６０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，３Ｈ）。
実施例Ｉ－３８：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023515576000086
 （Ｓ）－１－（３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸（１６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、次いでＴ３Ｐ（酢酸エチル中、５０％、１．２９ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合液をゆっくりと室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、３５％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－３８（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．３０分、９６．８％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９３．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．７１分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分 キラル法：Ｒｔ２．３６分、ＳＦＣカラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ；移動相：７０：３０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１４－８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９３－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，３Ｈ）。
実施例Ｉ－３９：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023515576000087
 （Ｓ）－１－（３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（１７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、２，４－ジメチルチアゾール－５－カルボン酸（１５９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、次いでＴ３Ｐ（酢酸エチル中、５０％、１．４７ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、３５％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－３９（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ３．８９分、９８．０％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３４７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０５分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ。移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分 キラル法：Ｒｔ２．２９分、ＳＦＣカラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ；移動相：７０：３０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９０－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），５．６６－５．５８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，３Ｈ）。
実施例Ｉ－４０：（Ｓ）－２－エチル－Ｎ－（１－（３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023515576000088
 （Ｓ）－１－（３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、２－エチル－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１８７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、次いでＴ３Ｐ（酢酸エチル中、５０％、１．７２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合液をゆっくりと室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、３５％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－４０（１７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ４．５５分、９８．７％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．３６分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分 キラル法：Ｒｔ１．７９分、ＳＦＣカラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ；移動相：７０：３０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９２－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，３Ｈ），１．６１（ｔ，３Ｈ）。
実施例Ｉ－４１：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2023515576000089
 （Ｓ）－１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）の攪拌溶液に、安息香酸（８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中、５０％、０．８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合液をゆっくりと室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－４１（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。分取 ＨＰＬＣ法：Ｒｔ １２．５、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ（１５０ｘ１９ ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ２．７５分、９８．４％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３３５．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９０分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分 キラル法：Ｒｔ２．２３分、ＳＦＣカラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ；移動相：６０：４０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝０．５％イソプロピルアミンのメタノール溶液、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．２８（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．６１－７．４９（ｍ，３Ｈ），５．５１－５．４７（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，３Ｈ），１．０１－０．９７（ｍ，４Ｈ）。
実施例Ｉ－４２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－２－フェニルアセトアミド
Figure 2023515576000090
 （Ｓ）－１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）の攪拌溶液に、２－フェニル酢酸（８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中、５０％、０．８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合液をゆっくりと室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－４２（９２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。分取 ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ １２．３；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ（１５０ｘ１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．３９分、９９．６％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３４９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．７６分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液、Ｂ：０．１％ ＨＣＯＯＨのＡＣＮ溶液、流量：１．５ｍＬ／分。キラル法：Ｒｔ １．７１分、ＳＦＣカラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ；移動相：６０：４０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝０．５％イソプロピルアミンのメタノール溶液、流量：４．０ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５３（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３５－５．３１（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，３Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，４Ｈ）。
実施例Ｉ－４３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2023515576000091
 Ｉ－Ａ３７：（Ｓ）－１－（３－（２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）カルバミン酸塩（５８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２．４３ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合液をゆっくりと室温まで温め、３時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、氷水（３０ｍＬ）で処理した。混合液を１０％のＮａＨＣＯ３溶液（１０．０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｉ－Ａ３７（３５０ｍｇ）を得た。化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
Ｉ－４３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド
Ｉ－Ａ３７（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）の攪拌溶液に、安息香酸（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中、５０％、１．１４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合液をゆっくりと室温まで温め、３時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－４３（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。分取 ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ９．７５、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ－１８（１５０ｘ１９ ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ４．５５分、９９．１％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．３３分、カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ－１８（５０×２．１ｍｍ）、１．８μｍ。移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：０．８ｍＬ／分。キラル法：Ｒｔ ２．６６分、ＳＦＣカラム：Ｌｕｘ Ｃ３；移動相：８５：１５（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２７（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．９２－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．２７（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）。
実施例Ｉ－４４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－エトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2023515576000092
 Ｉ－Ａ３９：（Ｓ）－１－（３－（２－エトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（２－エトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）カルバミン酸塩（８００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（３．４５ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合液をゆっくりと室温まで温め、３時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、氷水（２０ｍＬ）で処理した。混合液を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｉ－Ａ３９（３８０ｍｇ）を得た。残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
Ｉ－４４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－エトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド
Ｉ－Ａ３９（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）の攪拌溶液に、安息香酸（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中、５０％、１．１４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合液をゆっくりと室温まで温め、５時間攪拌した。反応混合液を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－４４（１５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。分取 ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ １１．８２、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ。移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ４．２４分、９９．８％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３３９．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２７分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ。移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。キラル法：Ｒｔ ２．９４分、ＳＦＣカラム：Ｌｕｘ Ｃ３；移動相：８５：１５（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２７（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．６１－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）。
実施例Ｉ－４５：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－エトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 2023515576000093
 （Ｓ）－１－（３－（２－エトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）の攪拌溶液に、シクロペンタンカルボン酸（９７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．３６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中、５０％、１．５２ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合液をゆっくりと室温まで温め、５時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－４５（２３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。分取 ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ １２．２５、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ。移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ４．２０分、９９．８％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３３１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２８分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分 キラル法：Ｒｔ１．５１分、ＳＦＣカラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ；移動相：６０：４０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝０．５％イソプロピルアミンのメタノール溶液、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．２２－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５４（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）。
実施例Ｉ－４６：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロペンタン－カルボキサミド
Figure 2023515576000094
 （Ｓ）－１－（３－（２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）の攪拌溶液に、シクロペンタンカルボン酸（７３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中、５０％、１．１４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合液をゆっくりと室温まで温め、３時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－４６（１３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。分取 ＨＰＬＣ法：Ｒｔ ９．９０、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ－１８（１５０ｘ１９ ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ４．５９分、９９．８％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３４５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．４７分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。キラル法：Ｒｔ １．８７分、ＳＦＣカラム：Ｌｕｘ Ｃ３；移動相：８５：１５（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝メタノール、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２１０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．１７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）。
実施例Ｉ－４７：Ｎ－［１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023515576000095
 Ｉ－Ａ４１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］カルバミン酸塩
３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－ベンズアミジン（１．８ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２．４３ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）、およびＤＣＣ（４．８１ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）の混合液を、１００℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合液を濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、混合液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～１０％～３０％）によって精製し、油状物として、生成物（３ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９１分、５－９５ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ－ ｔＢｕ］に対するＭＳ ＥＳＩ計算値２５２．１、実測値２５１．８。
Ｉ－Ａ４２：１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタンアミン；塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］カルバミン酸塩（３ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）の混合液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。混合液を、２０℃で１６時間撹拌した。混合液を濃縮して、油状物として、残留物（４ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．５９分、５－９５ＡＢ、Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ３Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］に対するＭＳ ＥＳＩ計算値２０８．１、実測値２０７．８。
実施例Ｉ－４７：Ｎ－［１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８６．９１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３１．７５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、および１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタンアミン；塩酸塩（１３０．６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の混合液を、２０℃で１６時間攪拌した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分かけて４０～７０％ Ｂ）によって精製して、固形物として、生成物（５８．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），５．７１－５．６２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．２５分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１５Ｆ４Ｎ４Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３９５．１、実測値３９５．１。
実施例Ｉ－４８：Ｎ－［１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］－２，４－ジメチル－ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2023515576000096
 ２，４－ジメチルピリミジン－５－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５１．９９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７７．６３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、および１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１７６．１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の混合液を、２０℃で１６時間攪拌した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分かけて２２～５２％ Ｂ）によって精製して、固形物として、生成物（６３．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．７０－５．５８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０６分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３４２．１、実測値３４２．１。
実施例Ｉ－４９：Ｎ－［１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000097
 ３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１７．６３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５３．４１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、および１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１５２．１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の混合液を、２０℃で１６時間攪拌した。混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＭｅＣＮ；Ｂ％：３５％～６５％、１０分）によって精製して、固形物として、生成物（１４．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．６４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０６分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３６６．１、実測値３６６．１。
実施例Ｉ－５０：Ｎ－［１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000098
 イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３６．４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６６．６７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、および１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１６５．３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の混合液を、２０℃で１６時間攪拌した。混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分かけて３０～６０％ Ｂ）によって精製して、固形物として、生成物（４２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２５－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．６６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３５２．１、実測値３５２．１。
実施例Ｉ－５１：Ｎ－［１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－カルボキサミド
Figure 2023515576000099
 テトラリン－６－カルボン酸（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１７．５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５３．３７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１５２．１１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の混合液を、２０℃で１６時間攪拌した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５ｕｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分かけて３５～６５％ Ｂ）によって精製して、固形物として、生成物（３５．５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８３－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．７１－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．１２分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３７０．１、実測値３６９．９。
実施例Ｉ－５２：Ｎ－［１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000100
 ２－エチル－１－プロピル－イミダゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１０．４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４８．３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１４７．１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の混合液を、２０℃で１６時間攪拌した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５ｕｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分かけて３５～５８％ Ｂ）によって精製して、生成物を得た。生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分かけて３０～６０％ Ｂ）によって精製して、固形物として、生成物（２．３ｍｇ、６．５ｕｍｍｏｌ、収率１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６３（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．２９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで０．９５分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３５６．１、実測値３５６．０。
実施例Ｉ－５３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
Figure 2023515576000101
 （Ｓ）－１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）の攪拌溶液に、２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中、５０％、０．８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合液をゆっくりと室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－５３（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。分取 ＨＰＬＣ法：Ｒｔ９．８、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ－１８（１５０ｘ１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ３．１４分、９９．１％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１８．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．１５分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分 キラル法：Ｒｔ１．４６分、ＳＦＣカラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ；移動相：６０：４０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝０．５％イソプロピルアミンのメタノール溶液、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），５．５９－５．５７（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，３Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，４Ｈ）。
実施例Ｉ－５４：（Ｓ）－５－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000102
 Ｉ－Ａ５１（７８．８７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９０．３４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１０分間攪拌した。この溶液に、Ｉ－Ａ１（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を、分取 ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、Ｉ－５４（１１５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ６．４３２分、９９．８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：３６９．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．６７７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．８４（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ１０．６８１分、９４．７％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：５０％ Ｂ、波長：２２５ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例Ｉ－５６：（Ｓ）－３，３－ジメチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロブタン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000103
 Ｉ－Ａ５３（１０４．３９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８７．１２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間攪拌した。この溶液に、Ｉ－Ａ１（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を、１００～２００メッシュシリカ、および３０～３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－５６（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．８分、９６％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．１７３分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ７．２９分、９５．１％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２７０ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例Ｉ－５７：（Ｓ）－５－ブロモ－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）チオフェン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023515576000104
 Ｉ－Ａ５４（９３．１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１３．８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間攪拌した。得られた反応混合液に、（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈し、有機層を水（２ｘ３ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で完全に濃縮し、固形物として残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－５７（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．５５３分、９６．６％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：４１９．１０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０３分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．３６（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），７．８６－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），５．４５－５．４０（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，３Ｈ），１．０４－０．９６（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ１５．３２分、９１．９％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２８０ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例Ｉ－５８：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－２－フェニルプロパンアミドの合成
Figure 2023515576000105
 Ｉ－Ａ２７（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ５５（０．０７ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４７．６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固により残留物を得て、これをシリカゲル、および３０～３５％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ－５８（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．８７９分、９６．８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９７２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．９０（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），１．１６－１．０４（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ７．９６１分、９８．４％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２９３ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例Ｉ－５９：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000106
 Ｉ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ５６（７１．６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２２０．８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を、１００～２００メッシュシリカ、および２５～３０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ－５９（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．５２２分、９９．８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：３９４．９０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２０２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１０Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ７．１８４分、９４．４％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２２５ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例Ｉ－６０：Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023515576000107
 Ｉ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ５７（７１．６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２２０．８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（１００ｍＬｘ２）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を、１００～２００メッシュシリカ、および３０～３５％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ－６０（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．６４７分、９９．８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９５．１５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２３分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．６２－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．２４（ｍ，２Ｈ），５．２６－５．２１（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，１１Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，３Ｈ）。
実施例Ｉ－６１：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－４－メトキシベンズアミド
Figure 2023515576000108
 Ｉ－Ａ２７（７０．ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ５８（４７．９２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１４９．６８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。混合液を 水（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で希釈した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を、１００～２００シリカ、および３０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ－６１（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．５３分、９４．９％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３６４．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８８４分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１０Ｈ）。キラル法：Ｒｔ １７．１８４分、９９．８％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２５％ Ｂ、波長：２５４ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－６２：（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2023515576000109
 Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（０．０７０ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ６０（０．０４９ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（０．１４９ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。反応完了後、反応混合液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、３０～８０％酢酸エチルのｎ－ヘキサン溶液を用いた、１００～２００メッシュサイズのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－６２（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ ：３６８．９０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．０３６分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ－Ｃ１８（３．０＊５０ｍｍ、２．６μｍ）、移動相：Ａ：０．０２５％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル、Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、３／９０、５／９０、５．５／５、６／５、流量：０．８ｍＬ／分（勾配）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．５８０分、９７．０％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、３．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）、Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ（９５：０５）、プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０。流量：１．０ｍＬ／分、希釈剤：アセトニトリル：水。キラルＨＰＬＣ：Ｒ ｔ＝７．１８４分、９４．４０％、カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２５％ Ｂ、波長：２９２ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１０Ｈ）。
実施例Ｉ－６３：３－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド
Figure 2023515576000110
 Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（７０．ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ６１（４９．３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１４９．６８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液を 水（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で希釈した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を、１００～２００シリカ、および３０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ－６３（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．６７１分、９８．２％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３６８．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０５４分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．４１（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），５．５０－５．４６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，４Ｈ）。
実施例Ｉ－６４：（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］－２－フェニル－プロパンアミド
Figure 2023515576000111
 Ｉ－Ａ２７（１００．ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ６２（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２１３．８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ））およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３ｍＬ）を使用してクエンチし、有機層を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒにより蒸発させた。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－６４（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．０４分、９７．９％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３６３．２０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９４８分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．８７（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．２１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．０４－０．９６（ｍ，４Ｈ）。
実施例Ｉ－６５：（Ｓ）－１－メチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023515576000112
 化合物Ｉ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ６３（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９３．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣを使用して精製し、Ｉ－６５（４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．６１０分、９８．７％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３８４．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．６３５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１０Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ７．１３３分、９７．４％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミン Ｂ）ＩＰＡ、アイソクラティック：３５％ Ｂ、波長：２７０ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－６６：１－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ピペリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000113
 化合物Ｉ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ６４（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９３．５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣを使用して精製し、Ｉ－６６（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．０５０分（４８．６３％）および５．１２７（５１．３７％）；合計：１００％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３８４．２０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．４９９分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１０Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ９．９０４分（４７．３７％）、合計１０．４２４（４８．６９７％）＝９６．１％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：１５％ Ｂ、波長：２２５ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－６７：（Ｓ）－４，４－ジメチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000114
 化合物Ｉ－Ａ１（１００．ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ６５（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９３．５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－６７（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．７０７分、９９．９％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９７．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２６２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１０Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ８．１８８分、９６．２％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２７１ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－６８：１－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ピペリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023515576000115
 化合物Ｉ－Ａ１（２１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ６６（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で６時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を、１００～２００メッシュシリカ、および８０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、Ｉ－６８（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率７％）を得た。注：ジアステレオマーの混合物。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．０７６分、９９．２％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液：ＡＣＮ、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分、勾配プログラム：０．０１／５、１／５、１８／１００、１２／１００、１４／５、１８／５。ＬＣＭＳ ：３８３．９１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．７２５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１０Ｈ）。キラル法：Ｒｔ １５．６７２分（７３．６６７％）、２３．２０６（２１．５９８％）、９５．３％；カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２７１ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－６９：（Ｓ）－４－メトキシ－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000116
 化合物Ｉ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ６７（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９３．５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および蒸発させて液状生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、Ｉ－６９（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．１５５分、９９．５％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３９９．２０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２０２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．６９－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．２４（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．２０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０７（ｍ，２Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ４．５６１分、９８．９％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：４０％ Ｂ、波長：２７１ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－７０：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000117
 Ｉ－Ａ６９：メチル５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボン酸塩：
Ｉ－Ａ６８（２．００ｇ、９．０５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）の攪拌溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（１．８５ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．３４３ｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．２０８ｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液をさらに１００℃で１６時間加熱した。反応完了後、混合液を減圧下で濃縮して乾燥させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、０～３０％ 酢酸エチルのｎ－ヘキサン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ－Ａ６９（０．８００ｇ、３．６３０ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
Ｉ－Ａ７０：５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボン酸：
Ｉ－Ａ６９（０．８００ｇ、３．６３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（７：３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３０５ｇ、７．２６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１４時間攪拌した。反応完了後、混合液を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた水層を１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、固形沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、Ｉ－Ａ７０（０．５００ｇ、２．４２４ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。
実施例Ｉ－７０：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド：
Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（０．３００ｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ７０（０．２７８ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５９０ｍＬ、３．３７０ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（０．６４１ｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。反応完了後、混合液を減圧下で濃縮して乾燥させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、０～４０％ 酢酸エチルのｎ－ヘキサン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－７０（０．２０４ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＬＣＭＳ：４１９．１０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．２５２分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ－Ｃ１８（３．０＊５０ｍｍ、２．６μｍ）、移動相：Ａ：０．０２５％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル、Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、３／９０、５／９０、５．５／５、６／５、流量：０．８ｍＬ／分（勾配）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８３８分、９７．３８％、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３（１５０ｘ４．６ｍｍ、３．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル（９５：０５）、Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ水溶液（５：９５）、プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０。流量：１．０ｍＬ／分、希釈剤：アセトニトリル：水。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．０７分、９８．２４％；カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＣ（１５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、移動相：Ａ）０．１％ ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、Ａ：Ｂ：：７０：３０、流量：０．７ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝ｐｐｍ ９．６４（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８４－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），５．４４－５．５９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，３Ｈ），０．９６－１．０１（ｍ，４Ｈ）。
実施例Ｉ－７１：１－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2023515576000118
 化合物Ｉ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ７１（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９３．５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、Ｉ－７１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．２４分、９９．９％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３８３．１５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２９０分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１０Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ５．７３５分、９６．１％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２７１ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－７２：３－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000119
 化合物Ｉ－Ａ１ ＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ７２（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９３．５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で１０分間加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、Ｉ－７２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．８１０分、９５．１％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３６７．１５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２１分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１０Ｈ）。キラル法：Ｒｔ １０．６８分、９５．７％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソプロピルアミン、Ｂ）イソプロピルアルコール（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２７１ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－７３：１－アセチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023515576000120
 化合物Ｉ－Ａ１ ＨＣｌ（０．１７ｇ，０．５８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ７３（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．２７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で６時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、Ｉ－７３（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ６．８７１分、９９．７％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：４１２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．７２６分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１０Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ８．６０８分、１００％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２２５ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－７４：３－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］シクロブタンカルボキサミド
Figure 2023515576000121
 化合物Ｉ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ７４（３８．７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９３．５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で１０分間加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、Ｉ－７４（６７ ｍ ，０．１９ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．４３１（４７％）および８．４７６（５３％）、合計：９９．９％、（注：シストランス異性体は分離されず）；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３５４．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０９３分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１０Ｈ）。キラル法：Ｒｔ １６．６２２分（４９．８４６％）および２０．１１９（４６．３３４％）。カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：１０％ Ｂ、波長：２２５ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分 注：シスおよびトランス異性体混合物（約５０：５０）。
実施例Ｉ－７５：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］－２－メトキシ－ベンズアミド
Figure 2023515576000122
 Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（６１．９６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ７５（９０．５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９３．５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で１０分間加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、Ｉ－７５（１７ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．４９９分、９７．８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３６５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９９４分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１０Ｈ）。キラル法：Ｒｔ １１．４７分、９３％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：３０％ Ｂ、波長：２９０ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－７６：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000123
 化合物Ｉ－Ａ１（０．２１ｇ，０．７１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ７６ ＨＣｌ塩（０．１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．２７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で６時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を、８０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ－７６（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．０１８分、９６．６％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３８１．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．１８１分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１０Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ７．８６２分、９５．８％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２７１ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－７７およびＩ－７８：シス－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］シクロヘキサンカルボキサミド および トランス－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2023515576000124
 化合物Ｉ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ７７（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９３．５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、次いでキラルカラムクロマトグラフィーを使用して再度精製して、シスおよびトランスの二つの異性体生成物のＩ－７７（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率２６％）およびＩ－７８（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。立体化学は無作為に割り当てられたことに留意されたい。
Ｉ－７７：ＨＰＬＣ：Ｒｔ６．９分、９９．８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３８５．１５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．７８分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２４（ｍ，２Ｈ），５．２４－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ）、１Ｈは、溶媒ピークに融合した。キラル法：Ｒｔ ７．８７分、９８．９％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソプロピルアミン、Ｂ）イソプロピルアルコール、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２７０ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
Ｉ－７８：ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．０２分、９７．４％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３８５．１５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９０分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．５９－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），１．４５－１．４２（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ １５．１６７分、９７．２％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２７０ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－７９：（Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］－３－メトキシ－ベンズアミド
Figure 2023515576000125
 Ｉ－Ａ２７（１００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ７８（６６．０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４７．６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で３時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－７９（１８ｍｇ、０．０４９４ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．９５７分、９９．７％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３６５．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．７６６分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．２５（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３０－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．３４－５．５８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），０．９０－１．０５（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ９．６５７分、９９．４％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：３０％ Ｂ、波長：２９１ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－８０：２－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド
Figure 2023515576000126
 Ｉ－Ａ２７（１００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ７９（６７．９９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４７．６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で３時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３回）。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を溶出として分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－８０（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．００６分、９９．８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６９．３５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．７７２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．３５（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．６０（ｍ，４Ｈ），５．４２－５．５０（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ），０．９２－１．０８（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ６．８１分、１００％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で２５～５０％Ｂ、９分まで５０％Ｂを維持。１０分で５０～２５％Ｂ。１２分まで２５％Ｂを維持。流量：１．０ｍＬ／分。
実施例Ｉ－８１：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］－３－メチル－ベンズアミド
Figure 2023515576000127
 Ｉ－Ａ８ｉ（５１．０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１４２．５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合液を１０分間攪拌し、次いでＩ－Ａ２７（１００．０ｍｇ、０．３７ ｍｍｏｌ ＨＣｌ塩）を加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－８１（８０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．１３１分、９２．６％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３４８．８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０１２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．２１（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．４９（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｑｕｉｎ，１Ｈ），２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），０．９４－１．０７（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ８．９３７分、９３．４％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２５％ Ｂ、波長：２９２ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ａ－８２：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］スピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボキサミド
Figure 2023515576000128
 Ｉ－Ａ８１（５７．０９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１２９．０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合液を１０分間攪拌し、次いでＩ－Ａ１（１００．０ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ ＨＣｌ塩）を加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－８２（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．８２５分、９８．８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０９８分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｔ，１Ｈ），８．４１－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｔ，２Ｈ），５．１８－５．２８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｔ，１Ｈ），１．８３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｔ，３Ｈ），１．３０－１．４２（ｍ，１Ｈ），０．３０－０．６９（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ６．１３０分、４２％およびＲｔ ７．１４７分、５３％；カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２９２ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－８３：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－ベンズアミド
Figure 2023515576000129
 Ｉ－Ａ２７（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ８２（５９．１３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４７．６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で３時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－８３（３０ｍｇ、０．０８６１ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．８１８分、９８．９％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３４９．４５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．７９７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１４（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），５．３８－５．４８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ），０．９４－１．０９（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ６．２８分、９９％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３、勾配：５分間で２５～５０％Ｂ、９分まで５０％Ｂを維持。１０分で５０～２５％Ｂ。１２分まで２５％Ｂを維持。流量：３．０ｍＬ／分。
実施例Ｉ－８４：（１Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－４－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023515576000130
 Ｉ－Ａ８４：（１ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－４－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Ｉ－Ａ８３（１２７．９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２７．６６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間攪拌し、次いでＩ－Ａ２７（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を室温で加えた。反応混合液を、２時間、室温で攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で完全に蒸発させて残留物を得て、これを２５～３０％の酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、残留物（Ｉ－Ａ８４）を得た。化合物をキラルＨＰＬＣにより精製して、固形物として、Ｉ－８４（３５ｍｇ、０．０９７２ｍｍｏｌ、収率１３％）およびＩ－２９（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率７％）を得た。キラルＨＰＬＣ精製条件：カラム：Ｃｈｉｌａｌｐａｋ ＩＧ（２５０ｘ３０ｍｍ）５μｍ、移動相：Ａ）０．１％イソプロピルアミンのｎ－ヘキサン溶液、Ｂ）イソプロピルアルコール 方法：１５％Ｂ アイソクラティック、流量：２５ｍＬ／分。ＰＫ－１ ＲＴ－ ２１分（Ｉ－８４）およびＰＫ－２ ＲＴ－３１分（Ｉ－２９）。立体化学は無作為に割り当てられた。
Ｉ－８４：ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．６９７分、９８．４％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３５５．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９３９分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．６０（ｄ，１Ｈ），８．５２－８．５１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６３（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．２０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ），１．５０－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９７（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ １０．３１８分、１００％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ ＡＭＹＬＯＳＥ－ＳＡ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソプロピルアミン、Ｂ）イソプロピルアルコール、アイソクラティック：２０％Ｂ、波長：２２０ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－８５：１－アセチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ピペリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023515576000131
 化合物Ｉ－Ａ１（１１２．１３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ８５（７４．３４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４７．６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、Ｉ－８５（３０ｍｇ、０．０７２８ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。注：異性体の混合物。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．８７２分、９９．９％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１２．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．７０５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．７１－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），５．３３－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，２Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ５．０６７分、５０．８％、および９．６１８分、４７．４２％ 分、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：５０％ Ｂ、波長：２７１ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－８６：１－アセチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ピペリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000132
 化合物Ｉ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ８６（６６．３ｍｇ、０．３９００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２２０．８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で三回洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、油状物として、Ｉ－８６（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。注：異性体の混合物。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．３９８分、９９．９％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１２．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．６０７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．８８－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），５．２８－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２０－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，１Ｈ）。キラル法：Ｒｔ １５．１４５分、５０．４％、および１７．２８２分、４５．３％ 分；カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２７１ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－８７：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－４－メチルベンズアミド：
Figure 2023515576000133
 Ｉ－Ａ２７（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＩ－Ａ８７（９１．８８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（３２０．７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）を使用してクエンチし、有機層を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒにより蒸発させた。反応混合液を、２５～３０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－８７（４０ｍｇ、０．１１２５ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．３０９分、９８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３４９．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９５０分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１７（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），５．４８－５．４４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，３Ｈ），１．００－０．９７（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ５．７８５分、９９．８％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：５０％ Ｂ、波長：２９２ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－８８：（Ｓ）－３－シアノ－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2023515576000134
 Ｉ－Ａ２７（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ８８（４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（７．６７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液を水（５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を、１００～２００シリカ、および５～１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－８８（５０ｍｇ、０．１３８７ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．２５分、９９．６７％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６０．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９２３分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．４７（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），５．５１－５．４７（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，４Ｈ）。
実施例Ｉ－８９：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－３－フルオロベンズアミド
Figure 2023515576000135
 Ｉ－Ａ２７（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ８９（４４．１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（７．６７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液を水（５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を、分取 ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、Ｉ－８９（４０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．５０分、９８．７４％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３５２．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９８１分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．３５（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ）。５．４９－５．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，１Ｈ），９．３５（ｄ，３Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，４Ｈ）。
実施例Ｉ－９０およびＩ－９１：（Ｓ）－Ｎ１－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルイソフタルアミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）イソフタルアミドの合成
Figure 2023515576000136
 アミド化の全般的手順：
酸（１当量）およびＩ－Ａ２７（１．１当量）のＤＭＦ／ＤＣＭの攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２当量）、次いでＨＡＴＵ（１．５当量）を０℃で加え、得られた反応混合液を１６時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー／分取 ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。
Ｉ－９０：（Ｓ）－Ｎ１－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルイソフタルアミド
収率：２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率１３％、外観：固形物、ＨＰＬＣ：Ｒｔ ６．４１１分、９３．１１％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４０６．１０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９３９分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．３７（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．０１－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６４－７．５２（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｐ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｑ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ９．６４０分、９１．７８％、カラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－ＳＣ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：４０％Ｂ、波長：２８８ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
Ｉ－９１：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）イソフタルアミド
収率：１５ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ、６％、外観：固形物、ＨＰＬＣ：Ｒｔ ６．３４６分、９７．３０％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３７８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．７９４分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．４０（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．００（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｐ，１Ｈ），２．３０－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ），１．０４－０．９５（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ９．９８８分、９５．８９％、カラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－ＳＣ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：３５％Ｂ、波長：２８８ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－９２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－３－（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2023515576000137
 Ｉ－Ａ９０（６３．０５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（９９．７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２６ ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。この溶液に、Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、反応質量をＤＣＭ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、所望の化合物であるＩ－９２（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．７９６分、９９．２２％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：４１２．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．７７５分。カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＢＥＨ Ｃ １８（２．１＊５０ｍｍ）、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．５９（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８５－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．５２（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，３Ｈ），１．００－０．９６（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ７．３７６分、９９．０７％、カラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－ＳＣ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：４０％Ｂ、波長：２９２ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－９３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－５－（エチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000138
 （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－５－（エチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド（ＰＲＸ－０００３４９９－００１）の合成：
Ｉ－Ａ９１（６９．３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４９．４７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。この溶液に、Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、反応質量をＤＣＭ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、所望の化合物であるＩ－９３（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．１５９分、９９．２７％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４３２．９０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８６７分。カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＢＥＨ Ｃ １８（２．１＊５０ｍｍ）、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），５．５０－５．４６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，３Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ），１．０３－０．９４（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ７．３１９分、９７．０９％、カラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－ＳＣ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：４０％Ｂ、波長：２６２ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－９４：（Ｓ）－２，４－ｄｉクロロ－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2023515576000139
 Ｉ－Ａ９２（６０．１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４９．４７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。この溶液に、Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、反応質量をＤＣＭ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、所望の化合物であるＩ－９４（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．０１０分、９９．３７％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：４０２．８０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２３６分。カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＢＥＨ Ｃ １８（２．１＊５０ｍｍ）、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．４１（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｐ，１Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ），１．０２－０．９８（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ９．５０７分、９８．０１％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ、（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－Ｈｅｘａｎｅ＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：３０％Ｂ、波長：２９１ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－９５：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2023515576000140
 Ｉ－Ａ９３（５９．８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４９．４７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。この溶液に、Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（７０．ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、反応質量をＤＣＭ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として、所望の化合物であるＩ－９５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．１２５分、９９．７８％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４０２．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．１００分。カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＢＥＨ Ｃ １８（２．１＊５０ｍｍ）、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．５４（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．２９－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｐ，１Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ），１．０５－０．９２（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ６．４６５分、９８．６０％、カラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ ＣＥＬＬＵＵＬＯＳＥ－ＳＣ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％Ｂ、波長：２９２ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－９６：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
Figure 2023515576000141
 Ｉ－Ａ９４（６０．１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（９９．７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２６ ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。この溶液に、Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を、２時間、室温で攪拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、反応質量をＤＣＭ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、油状物として、所望の化合物であるＩ－９６（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．６６４分、９９．８１％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：４０３．９０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０７４分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．８０－９．７８（ｍ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），５．５５－５．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，３Ｈ），１．００－０．９６（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ７．２４１分、９９．９６％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ、（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－Ｈｅｘａｎｅ＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％Ｂ、波長：２９５ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－９７：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－５－（シクロプロピルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000142
 Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（９７．０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ９５（１０１．４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１６６．０５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、反応液を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。有機層を、減圧下で濃縮した。残留物を、３０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、表題化合物のＩ－９７（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ７．９５３分、９５．０９％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：４４５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９３４分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．６４（ｄ，１Ｈ），８．６０－８．５８（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．４６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，３Ｈ），１．２２－１．１０（ｍ，４Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ：７．２０５分、９７．５８％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ、（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－Ｈｅｘａｎｅ＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％Ｂ、波長：２８７ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－９８：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000143
 Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ９６（６３．０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１７１．０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、３０～８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状物として、表題化合物のＩ－９８（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．４３６分、９９．５０％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９９９分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．５９（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），５．２２－５．１８（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，４Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ：９．７６２分、９９．４２％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ、（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－Ｈｅｘａｎｅ＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％Ｂ、波長：２９２ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－９９：（Ｓ）－２－シクロプロピル－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）イソニコチンアミド
Figure 2023515576000144
 Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（０．１５０，０．５６２ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ９７（０．１１０ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４７ｍＬ、０．８４３ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（０．３２０ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣにより監視された）、反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離させ、水、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、０～４０％ 酢酸エチルのｎ－ヘキサン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状物として、Ｉ－９９（０．０５０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ：３７６．００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．９６５分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ－Ｃ１８（３．０＊５０ｍｍ、２．６μｍ）、移動相：Ａ：２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃの水溶液、Ｂ：アセトニトリル、（勾配）Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、３／９０、５／９０、５．５／５、６／５、流量：０．８ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４８６分、９６．６１％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、３．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）、Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ（９５：０５）、プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０。流量：１．０ｍＬ／分、希釈剤：アセトニトリル：水。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．７８５、９６．０５％ カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＣ（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相：Ａ）０．１％ ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液、Ｂ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１）、Ａ：Ｂ：：６５：３５、流量：０．７ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．４９（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．４６－５．５３（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，３Ｈ），０．９５－１．０２（ｍ，８Ｈ）。
実施例Ｉ－１００：（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（３－（２－シクロブチルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2023515576000145
 Ｉ－Ａ９９：２－シクロブチルイソニコチノニトリルの合成
Ｉ－Ａ９８（２ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）：クロロベンゼン（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、シクロブタンカルボン酸（５．７７ｇ、５７．６３ｍｍｏｌ）、過硫酸アンモニウム（８．７７ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．４１ｍＬ、１８．３７ｍｍｏｌ）、硝酸銀（０．３２６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、１２０℃で３時間攪拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発させて残留物を得て、これを８％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用したコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状物として、Ｉ－Ａ９９（２ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
Ｉ－Ａ１００：（Ｚ）－２－シクロブチル－Ｎ’－ヒドロキシイソニコチンイミダミド
Ｉ－Ａ９９（２ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３２ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５５ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合液を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発させて残留物を得て、これを１００～２００メッシュシリカ、および８％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状物として、Ｉ－Ａ１００（２ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
Ｉ－Ａ１０１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（２－シクロブチルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）カルバミン酸塩
Ｉ－Ａ１００（２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２．１８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．３７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発させて残留物を得て、これを８％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用したコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状物として、Ｉ－Ａ１０１（３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
Ｉ－Ａ１０２：（Ｓ）－１－（３－（２－シクロブチルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン
Ｉ－Ａ１０１（３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン（３０ｍＬ、２１４．９４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、固形物として、ＨＣｌ塩のＩ－Ａ１０２（２．５ｇ）を得た。
Ｉ－１００：（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（３－（２－シクロブチルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド
Ｉ－Ａ１０３（６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。この溶液に、Ｉ－Ａ１０２（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、反応質量を水でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発させて残留物を得て、これを分取 ＨＰＬＣにより精製して、油状物として、Ｉ－１００（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．２１３分、９９．２５％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３８２．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２５８分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．３８（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），５．５０－５．４６（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ７．５９０分、１００％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ、（２５０ｘ４．６ ｍｍ、５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－Ｈｅｘａｎｅ＋０．１％ ＴＥＡ、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２８１ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－１０１：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－２－メチル イソニコチンアミド
Figure 2023515576000146
 Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１０４（７１．４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４７．６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応をＴＬＣによって監視した。完了後、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取 ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、表題化合物のＩ－１０１（３２．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．２５３分、９７．７４％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３５０．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．４３３分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．５１（ｄ，１Ｈ），８．６５－８．５８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．５９（ｍ，３Ｈ），５．５２－５．４７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ：７．８１４分、９９．１８％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ、（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－Ｈｅｘａｎｅ＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：３０％Ｂ、波長：２８２ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例Ｉ－１０２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－３，５－ジフルオロベンズアミド
Figure 2023515576000147
 Ｉ－Ａ２７（０．２００ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１０５（０．１７７ｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．２８５ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９６ｍＬ、１．１２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより監視された）、反応混合液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、０～４０％ 酢酸エチルのｎ－ヘキサン溶液で溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－１０２（０．０８０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ：３７１．２０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．７１５分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ－Ｃ１８（３．０＊５０ｍｍ、２．６μｍ）、移動相：Ａ：０．０２５％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル、Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、３／９０、５／９０、５．５／５、６／５、流量：０．８ｍＬ／分（勾配）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．９７９分、９９．３５％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、３．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）、Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ（９５：０５）、プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０。流量：１．０ｍＬ／分、希釈剤：アセトニトリル：水。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．２２分、９９．３６％、カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＡ（１５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、移動相：Ａ）０．１％ ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液、Ｂ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、Ａ：Ｂ：：９５：０５、流量：０．７ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．４３（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．５７（ｍ，１Ｈ），５．４４－５．５３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），０．９５－１．０２（ｍ，４Ｈ）。
実施例Ｉ－１０３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2023515576000148
 Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（０．１００ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１０６（０．１３４ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍＬ、０．６５１ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（０．２４７ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより監視された）、反応混合液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－１０３（０．０４５ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ：４１９．２０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．９３２分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ－Ｃ１８（３．０＊５０ｍｍ、２．６μｍ）、移動相：Ａ：０．０２５％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル、Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、３／９０、５／９０、５．５／５、６／５、流量：０．８ｍＬ／分（勾配）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．５６３分、９８．０５％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、３．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）、Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ（９５：０５）、プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０。流量：１．０ｍＬ／分、希釈剤：アセトニトリル：水。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７７５分、９６．０３％、カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：０．１％のＤＥＡ：ｎ－ヘキサン；Ｂ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）；Ａ：Ｂ ７０：３０、流量：１．０ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝ｐｐｍ ９．４５（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５８－７．７０（ｍ，３Ｈ），５．４５－５．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，３Ｈ），０．９４－１．０２（ｍ，４Ｈ）。
実施例Ｉ－１０４：（Ｓ）－１－シクロブチル－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023515576000149
 Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ塩（２００ｍｇ、０．８７００ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ１０７（１６８．５９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６０．２１ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（４９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣにより監視された）、反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離させ、水、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、０～４０％ 酢酸エチルのｎ－ヘキサン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－１０４（３８ｍｇ、０．１００２ｍｍｏｌ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ：３７６．００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．９６５分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ－Ｃ１８（３．０＊５０ｍｍ、２．６μｍ）、移動相：Ａ：２．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃの水溶液、Ｂ：アセトニトリル、（勾配）Ｔ／Ｂ％：０．０１／５、３／９０、５／９０、５．５／５、６／５、流量：０．８ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４８６分、９６．６１％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、３．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）、Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ（９５：０５）、プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０。流量：１．０ｍＬ／分、希釈剤：アセトニトリル：水。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．７８５、９６．０５％ カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＣ（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相：Ａ）０．１％ ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液、Ｂ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１）、Ａ：Ｂ：：６５：３５、流量：０．７ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．２８－９．１９（ｍ，１Ｈ），８．６３－８．５５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．３５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２２（ｍ，５Ｈ），１．８２－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．０６－０．９０（ｍ，４Ｈ）。
実施例Ｉ－１０５：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 2023515576000150
 Ｉ－Ａ２７ ＨＣｌ（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（１７５．７８ｍｇ、１．７３７１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いでＩ－Ａ１０８（１１５．１６ｍｇ、０．８６８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温に温め、１６時間攪拌を継続した。反応が完了した後、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出して、水、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮した。残留物を、０～４０％ 酢酸エチルのｎ－ヘキサン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－１０５（８８．８ｍｇ、０．２７１０ｍｍｏｌ、３１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３３２分、９９．６３％、カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、３．５μ）；移動相－Ａ：０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）；移動相－Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ（９５：０５）；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０、流量：１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水。ＬＣＭＳ：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．１１５分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０Ｘ５０ｍｍ，２．５μｍ）、移動相：Ａ：０．０２５％ ＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７０－８．５２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．５５（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．１２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．４３（ｍ，９Ｈ），１．０８－０．８８（ｍ，４Ｈ）。
実施例Ｉ－Ａ．中間体の合成
Ｉ－Ａ１の合成
Figure 2023515576000151
 Ｉ－Ｂ２：２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸（Ｉ－Ｂ１，２．０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（１．３９ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合液を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）を０℃で滴加し、続いてＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｉ－Ｂ２（１．３ｇ）を得た。
Ｉ－Ｂ３：２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボニトリル
ＰＯＣｌ３（３．０４ｍＬ、３２．６１ｍｍｏｌ）を、０℃でＩ－Ｂ２（１．３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）に滴加した。反応混合液を１００℃で３時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、５０％ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で処理した。反応混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、８％ 酢酸エチル／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－Ｂ３（５２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ：１７３．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ｉ－Ｂ４：Ｎ’－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミジン
Ｉ－Ｂ３（５２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５８ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合液を８０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｉ－Ｂ４（５８０ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
Ｉ－Ｂ５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）カルバミン酸塩
Ｉ－Ｂ４（５８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（５３４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（６４０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。混合液を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、１２％ 酢酸エチル／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ－Ｂ５（８４０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ：３５９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．４２分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ｉ－Ａ１：（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタンアミン
Ｉ－Ｂ５（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、２時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、氷水（２０ｍＬ）で処理した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｉ－Ａ１（２６０ｍｇ）を得た。
Ｉ－Ａ３４の合成
Figure 2023515576000152
 Ｉ－Ｂ７：３－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミダミド
３－フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、８２．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．２１ｇ、２４７．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４３．９６ｍＬ、２４７．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、７０℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。混合液を水（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｉ－Ｂ７（１０．５ｇ）を得た。
Ｉ－Ｂ８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）カルバミン酸塩
化合物Ｉ－Ｂ７（０．２５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）の溶液に、（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０．３３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．３７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。＿反応混合液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。混合液を水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、８％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－Ｂ８（２７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．０２分、９９．３％；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３０６．１（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ ２．５１分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。キラル法：Ｒｔ １．９４分、ＳＦＣカラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ；移動相：６０：４０（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝０．５％ イソプロピルアミンのメタノール溶液、流量：３．０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ＝７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
Ｉ－Ａ３４：（Ｒ）－１－（３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン
化合物Ｉ－Ｂ８（２７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．３ｍＬ）を加え、混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、液状物として、Ｉ－Ａ３４（１７０ｍｇ）を得た。
Ｉ－Ａ３５の合成
Figure 2023515576000153
 Ｉ－Ｂ９：（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０．７４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．６９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）の混合液を、１５℃で１時間攪拌し、次いで３－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－ベンズアミジン（０．６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を７０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、混合液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～１５％～４０％）によって精製し、油状物として、生成物（４２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９１分、５－９５ＡＢ、Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値２５２．０７、実測値２５２．１。
Ｉ－Ａ３５：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］カルバミン酸塩（４２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）に、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合液を２０℃で１２時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（個体）を用いて約ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、一つにまとめた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過および濃縮して、油状物として、残留物（２７０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．４１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値２０８．０８、実測値２０７．９。
Ｉ－Ａ３６の合成
Figure 2023515576000154
 Ｉ－Ｂ１１：２－イソプロポキシイソニコチノニトリル
０℃のイソプロピルアルコール（４５．０ｍＬ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％、９５２ｍｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた懸濁液を５分間撹拌し、２－クロロピリジン－４－カルボニトリル（３．０ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合液を８０℃で１時間加熱した。反応混合液を１０℃まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、１０％ 酢酸エチル／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ－Ｂ１１（９８０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ：１６３．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．３２分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ｉ－Ｂ１２：（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－２－イソプロポキシイソニコチンイミダミド
Ｉ－Ｂ１１（０．９８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（３．１６ｍＬ、１８．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で処理した。混合物を１０％ 炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｉ－Ｂ１２（１．１ｇ）を得た。
Ｉ－Ａ３６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）カルバミン酸塩
Ｉ－Ｂ１２（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．０７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１．２８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、１００℃まで１６時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、１４％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－Ａ３６（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ：３４９．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．６４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ｉ－Ａ２７の合成
Figure 2023515576000155
 Ｉ－Ｂ１５：２－シクロプロピルイソニコチノニトリル
２－クロロピリジン－４－カルボニトリル（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）の溶液に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（６．４１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（７．９８ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（１．３５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＮ２ガスで１０分間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、１００℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。ろ過液を減圧下で濃縮し、残留物を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－Ｂ１５（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ：１４５．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８７分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：０．１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量：１．５ｍＬ／分。
Ｉ－Ｂ１６：（Ｚ）－２－シクロプロピル－Ｎ’－ヒドロキシイソニコチンイミダミド
Ｉ－Ｂ１５（４５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．０ｍＬ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３１２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１．４９ｍＬ、８．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を８０℃で５時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、固形物として、Ｉ－Ｂ１６（４２０ｍｇ）を得た。
Ｉ－Ｂ１７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）カルバミン酸塩
（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０．４４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）の溶液に、Ｉ－Ｂ１６（０．４１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、次いでＤＣＣ（０．５２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、１５％ 酢酸エチル／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－Ｂ１７（５７０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ：３３１．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２２分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：０．１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量：１．５ｍＬ／分。
Ｉ－Ａ２７：（Ｓ）－１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン
Ｉ－Ｂ１７（４１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．３６ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、氷水（２０ｍＬ）で処理した。混合液を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｉ－Ａ２７（２４０ｍｇ）を得た。
Ｉ－Ａ３８の合成
Figure 2023515576000156
 Ｉ－Ｂ１９：２－エトキシイソニコチノニトリル
２－クロロピリジン－４－カルボニトリル（５．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮａＯＥｔ（２．４６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合液を６０℃で４時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、６％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ－Ｂ１９（３．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ：１４９．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０６分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
Ｉ－Ｂ２０：（Ｚ）－２－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシイソニコチンイミダミド
エタノール（３０．０ｍＬ）中の２－エトキシピリジン－４－カルボニトリル（１．５ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．０６ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（５．２９ｍＬ、３０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を８０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｉ－Ｂ２０（１．７ｇ）を得た。
Ｉ－Ａ３８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（２－エトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）カルバミン酸塩
（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．７８ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３４．０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｉ－Ｂ２０（１．７ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２．１３ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。混合物を水（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、１４％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、Ｉ－Ａ３８（２．４ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ：３３５．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ３．２２分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：１０ｍＭ ＮａＨ４ＣＯ３の水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：０．８ｍＬ／分。
実施例ＩＩ－１。化合物ＩＩ－１の合成
Figure 2023515576000157
 ＩＩ－Ａ２：０℃のイソプロピルアルコール（４５．０ｍＬ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％、９５２ｍｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた懸濁液を５分間撹拌し、２－クロロピリジン－４－カルボニトリル（３．０ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合液を８０℃で１時間加熱した。反応混合液を１０℃まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留化合物を、１０％ 酢酸エチル／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ－Ａ２（９８０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ：１６３．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．３２分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
ＩＩ－Ａ３：ＩＩ－Ａ２（０．９８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（３．１６ｍＬ、１８．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で処理した。混合物を１０％ 炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＩＩ－Ａ３（１．１ｇ）を得た。これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
ＩＩ－Ａ４：ＩＩ－Ａ３（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．０７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１．２８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、１００℃まで１６時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、１４％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、ＩＩ－Ａ４（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ：３４９．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．６４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
ＩＩ－Ａ５：ＩＩ－Ａ４（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４．０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．７７ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、２時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、氷水（１０ｍＬ）で処理した。混合液を１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液（５．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＩＩ－Ａ５（２８０ｍｇ）を得た。化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＩＩ－１：２－メチルプロパン－２－アミン（４４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を１０分間攪拌し、ＩＩ－Ａ５（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）の溶液を０℃で加えた。反応混合液を室温まで温め、２時間攪拌した。反応混合液を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、化合物ＩＩ－１（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。分取 ＨＰＬＣ法：Ｒｔ １２．５、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ（１５０ｘ１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ４．６７分、９９．４％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．３４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝８．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．３３－７．３２（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｑ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例ＩＩ－２。化合物ＩＩ－２の合成
Figure 2023515576000158
 （Ｓ）－１－（３－（２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（ＩＩ－Ａ５、１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を１０分間撹拌し、トリホスゲン（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、化合物ＩＩ－２（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。分取 ＨＰＬＣ法：Ｒｔ１１．５、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ（１５０ｘ１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ４．２８分、９９．５％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．３１分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝８．２８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．３５－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｑ，１Ｈ），３．４３（ｔ，４Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，９Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ）。
実施例ＩＩ－３。化合物ＩＩ－３の合成
Figure 2023515576000159
 （Ｓ）－１－（３－（２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（ＩＩ－Ａ５、１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を１０分間撹拌し、トリホスゲン（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、化合物ＩＩ－３（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。分取 ＨＰＬＣ法：Ｒｔ１３．５、カラム：ＹＭＣ－Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃの水／アセトニトリル溶液、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ５．１５分、９８．５％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４０８．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．７２分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝８．２８（ｄ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），５．３６－５．２６（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ）。
実施例ＩＩ－４。化合物ＩＩ－４の合成
Figure 2023515576000160
 （Ｓ）－１－（３－（２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（ＩＩ－Ａ５、１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を１０分間撹拌し、トリホスゲン（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、化合物ＩＩ－４（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。分取 ＨＰＬＣ法：Ｒｔ７．９、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ－１８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ４．９５分、９７．６％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．６１分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝８．２８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．３６－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ）。
実施例ＩＩ－５。化合物ＩＩ－５の合成
Figure 2023515576000161
 Ｎ，２－ジメチルプロパン－２－アミン（５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を３０分間攪拌し、（Ｓ）－１－（３－（２－イソプロポキシピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（ＩＩ－Ａ５、１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）の溶液を０℃で加えた。反応混合液を室温まで温め、３時間攪拌した。反応混合液を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、化合物ＩＩ－５（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。分取 ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ １０．１、カラム：ＹＭＣ－Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃの水／アセトニトリル溶液、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ４．９２分、９７．２％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６２．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．５５分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝８．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），５．３６－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｑ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ）。
実施例６。化合物ＩＩ－６の合成
Figure 2023515576000162
 ３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を３０分間攪拌し、（Ｓ）－１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（ＩＩ－Ａ６、１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合液を室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合液を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、化合物ＩＩ－６（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。分取 ＨＰＬＣ法：Ｒｔ９．６、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ－１８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ３．１５分、９９．５％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９２．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．１３分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝８．５３（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｑ，１Ｈ），４．３０－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ），１．１１－１．０３（ｍ，４Ｈ）。
実施例ＩＩ－７。化合物ＩＩ－７の合成
Figure 2023515576000163
 ２－メチルプロパン－２－アミン（３５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を３０分間攪拌し、（Ｓ）－１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（ＩＩ－Ａ６、１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合液を室温まで温め、２時間攪拌した。反応混合液を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、化合物ＩＩ－７（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。分取 ＨＰＬＣ方法：Ｒｔ １１．３、カラム：ＹＭＣ－Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：１０ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃの水／アセトニトリル溶液、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ２．６７分、９９．８％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３３０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．７５分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝８．５３（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｑ，１Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，４Ｈ）。
実施例ＩＩ－８。化合物ＩＩ－８の合成
Figure 2023515576000164
 １，２，３，４－テトラヒドロキノリン（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を３０分間攪拌し、（Ｓ）－１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（ＩＩ－Ａ６、１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合液を室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合液を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、化合物ＩＩ－８（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。分取 ＨＰＬＣ法：Ｒｔ６．６、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ（１５０ｘ１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ３．５３分、９９．４％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２６分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝８．５４（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），５．３０（ｑ，１Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，３Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，４Ｈ）。
実施例ＩＩ－９。化合物ＩＩ－９の合成
Figure 2023515576000165
 Ｎ，２－ジメチルプロパン－２－アミン（５７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を３０分間攪拌し、（Ｓ）－１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（ＩＩ－Ａ６、１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合液を室温まで温め、３時間攪拌した。反応混合液を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、化合物ＩＩ－９（６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３％）を得た。分取 ＨＰＬＣ法：Ｒｔ７．４、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ（１５０ｘ１９ｍｍ）、５．０μｍ、移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ２．８６分、９３．７％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０ｘ４．６）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０．１％ ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３４４．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９７分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ＝８．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｑ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１２－１．０５（ｍ，４Ｈ）。
実施例ＩＩ－１０。化合物ＩＩ－１０の合成
Figure 2023515576000166
 トリホスゲン（６０．４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ａ７（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０２．８３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水（５ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。残留物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ピペリジン（３４．６８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に０℃で移して、室温で１２時間攪拌した。反応混合液を水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮して、残留物を得た。残留物を、５０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、所望の化合物ＩＩ－１０（４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．９３分、９９．６％、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＮＨ３の水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ ：３７０．１５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δＨ＝９．０１（ｄ，１Ｈ），８．２６－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），５．１２－５．０９（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５５（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｂｓ，４Ｈ）、（４プロトンは、溶媒と融合した）。
実施例ＩＩ－１１。化合物ＩＩ－１１の合成
Figure 2023515576000167
 トリホスゲン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＩＩ－Ａ７（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水（５ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。残留物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に０℃で移して、室温で１２時間攪拌した。反応混合液を水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。残留物を、５０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、所望の化合物ＩＩ－１１（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．７１分、９９．９％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４１８．２０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０１分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δＨ＝９．００（ｄ，１Ｈ），８．２６－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，４Ｈ），５．２０－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｂｓ，２Ｈ），２．８１－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ）。
実施例ＩＩ－１２。化合物ＩＩ－１２の合成
Figure 2023515576000168
 トリホスゲン（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＩＩ－Ａ７（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２１０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水（５ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。残留物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎ－メチルアニリン（１１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に０℃で注ぎ、室温で１２時間攪拌した。反応質量を水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、次いで蒸発させて、残留物を得た。残留物を、５０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、所望の化合物ＩＩ－１２（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．５１分、９９．４％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３９２．２０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９８分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｂｓ，２Ｈ），７．４２－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．２１－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，３Ｈ）。
実施例ＩＩ－１３。ＩＩ－Ａ６（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）カルバミン酸塩）の合成
Figure 2023515576000169
 ＩＩ－Ａ８：ＩＩ－Ａ１（２－クロロピリジン－４－カルボニトリル）（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）の溶液に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（６．４１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（７．９８ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（１．３５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＮ２ガスで１０分間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２４ｍｇ、１．４４ ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、１００℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。ろ過液を減圧下で濃縮し、残留物を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、ＩＩ－Ａ８（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ：１４５．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８７分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＴＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：０．１％ ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量：１．５ｍＬ／分。
ＩＩ－Ａ９：ＩＩ－Ａ８（４５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．０ｍＬ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３１２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１．４９ｍＬ、８．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を８０℃で５時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、固形物として、ＩＩ－Ａ９（４２０ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＩＩ－Ａ１０：（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０．４４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）の溶液に、ＩＩ－Ａ９（０．４１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、次いでＤＣＣ（０．５２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、１５％ 酢酸エチル／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、ＩＩ－Ａ１０（５７０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ：３３１．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．２２分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＴＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：０．１％ ＴＦＡのＡＣＮ溶液、流量：１．５ｍＬ／分。
ＩＩ－Ａ６：ｔｅｒｔ－ブチル ＩＩ－Ａ１０（４１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．３６ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、氷水（２０ｍＬ）で処理した。混合液を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＩＩ－Ａ６（２４０ｍｇ）を得た。
実施例ＩＩ－Ａ：ＩＩ－Ａ７（（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタンアミン）の合成
Figure 2023515576000170
 ＩＩ－Ａ１２：２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸（２．０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（１．３９ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合液を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）を０℃で滴加し、続いてＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＩＩ－Ａ１２（１．３ｇ）を得た。化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＩＩ－Ａ１３：ＰＯＣｌ３（３．０４ｍＬ、３２．６１ｍｍｏｌ）を、０℃でＩＩ－Ａ１２（１．３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）に滴加した。反応混合液を１００℃で３時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、５０％ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で処理した。反応混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を８％ 酢酸エチル／ＰＥを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ－Ａ１３（５２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ：１７３．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８４分 カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
ＩＩ－Ａ１４：ＩＩ－Ａ１３（５２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）および ＤＩＰＥＡ（１．５８ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合液を８０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＩＩ－Ａ１４（５８０ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＩＩ－Ａ１５：ＩＩ－Ａ１４（５８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（５３４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（６４０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。混合液を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、１２％ 酢酸エチル／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ－Ａ１５（８４０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ：３５９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．４２分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
ＩＩ－Ａ７：ＩＩ－Ａ１５（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、２時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、氷水（２０ｍＬ）で処理した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＩＩ－Ａ７（２６０ｍｇ）を得た。
実施例ＩＩＩ－１：（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）アセトアミド（ＩＩＩ－１）
Figure 2023515576000171
 ＩＩＩ－Ａ２（４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＩＩＩ－Ａ１（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９３．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を 水（６ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、ＩＩＩ－１（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．１６分、９９．５％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ、中間体体積（Ｉｎｔ Ｖｏｌｕｍｅ）：５μＬ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３４３．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．３３分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２４（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｐ，１Ｈ），３．０－２．９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ９．１５分、９７．６％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２２５ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例ＩＩＩ－２：（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）プロペンアミド（ＩＩＩ－２）
Figure 2023515576000172
 ＩＩＩ－Ａ３（５２．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＩＩＩ－Ａ１（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９３．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を水（６ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、ＩＩＩ－２（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．２２分、９９％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６８．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．９５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．２１（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，２Ｈ），５．３５－５．３０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ）、２Ｈは、溶媒ピークと融合した。キラル法：Ｒｔ ７．４５分、１００％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２２５ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例ＩＩＩ－３：（Ｓ）－３，３－ジメチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ブタンアミド（ＩＩＩ－３）
Figure 2023515576000173
 ＩＩＩ－Ａ４（４７．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＩＩＩ－Ａ１（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９３．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を水（２ｍＬｘ３）を用いてクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得て、これを５０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、ＩＩＩ－３（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．５６分、９９．７％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３５７．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．０７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０２（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２４（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ７．７分、１００％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソプロピルアミン、Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：２０％ Ｂ、波長：２２５ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
実施例ＩＩＩ－４：（Ｓ）－２－（メチル（フェニル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）アセトアミド（ＩＩＩ－４）
Figure 2023515576000174
 ＩＩＩ－Ａ５（６７．２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９３．５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間攪拌した。この溶液に、ＩＩＩ－Ａ１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を、分取 ＨＰＬＣにより精製して、固形物として、ＩＩＩ－４（７５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ ８．９５０分、９８％、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６ｘ１５０）ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：４０６．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．１０５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０３（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．２８－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．６１（ｍ，３Ｈ），５．３２－５．２６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ ７．９７４分、９４．９％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソプロピルアミン、Ｂ）イソプロピルアルコール、アイソクラティック：５０％ Ｂ、波長：２４０ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例ＩＩＩ－５：（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）カルバミン酸塩（ＩＩＩ－５）の合成
Figure 2023515576000175
 ＩＩＩ－Ａ６（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（１７．５７８ｍｇ、０．１７３７ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで塩化ピバロイル（１０４ｍｇ、０．８６２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温に温め、１６時間攪拌を継続した。反応が完了した後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより監視された）、反応混合液を水でクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出して、水、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮した。残留物を、０～４０％ 酢酸エチルのｎ－ヘキサン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、ＩＩＩ－５（１８ｍｇ、０．０５７２ｍｍｏｌ、７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．０７１分、９９．９１％。カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、３．５μ）；移動相－Ａ：０．０５％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）；移動相－Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ ＴＦＡ（９５：０５）；プログラム：Ｔ／Ｂ％：０．０１／１０、１２／９０、１６／９０、流量：１．０ｍＬ／分、希釈剤：ＡＣＮ：水。ＬＣＭＳ：３１５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝１．９４５分、９９．７９％。カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０Ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ）。キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．９２９分、９８．６７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．６０（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．５７（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），１．０７－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
実施例ＩＩＩ－Ａ．中間体の合成
Figure 2023515576000176
 ＩＩＩ－Ｂ２：２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸（ＩＩＩ－Ｂ１、２．０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（１．３９ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合液を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｍＬ）を０℃で滴加し、続いてＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＩＩＩ－Ｂ２（１．３ｇ）を得た。
ＩＩＩ－Ｂ３：２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボニトリル
ＰＯＣｌ３（３．０４ｍＬ、３２．６１ｍｍｏｌ）を、０℃でＩＩＩ－Ｂ２（１．３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）に滴加した。反応混合液を１００℃で３時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、５０％ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で処理した。反応混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、８％ 酢酸エチル／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、ＩＩＩ－Ｂ３（５２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ：１７３．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ １．８４分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
ＩＩＩ－Ｂ４：Ｎ’－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミジン
ＩＩＩ－Ｂ３（５２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）および ＤＩＰＥＡ（１．５８ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合液を８０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＩＩＩ－Ｂ４（５８０ｍｇ）を得た。
ＩＩＩ－Ｂ５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）カルバミン酸塩
ＩＩＩ－Ｂ４（５８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（５３４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（６４０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。混合液を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、１２％ 酢酸エチル／ＰＥを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩ－Ｂ５（８４０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ：３５９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ ２．４２分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０ｘ４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：１．５ｍＬ／分。
ＩＩＩ－Ａ１：（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタンアミン
ＩＩＩ－Ｂ５（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、２時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、氷水（２０ｍＬ）で処理した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＩＩＩ－Ａ１（２６０ｍｇ）を得た。
ＩＩＩ－Ａ６の合成
Figure 2023515576000177
 ＩＩＩ－Ｃ２：（２－シクロプロピルイソニコチノニトリル）
化合物ＩＩＩ－Ｃ１（１０．０ｇ、７２．１８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（３８．３ｇ、１８０．４４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（１２．４ｇ、１４４．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴンで２０分間パージした。得られた溶液に、酸化銀（３．３５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．２８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液をさらに１００℃で４時間加熱した。反応完了後、反応混合液を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ床を通してろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。回収したろ過液を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、５～１０％酢酸エチルのｎ－ヘキサン溶液を用いた、１００～２００メッシュサイズのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、固形物として、ＩＩＩ－Ｃ２（５．５０ｇ、３８．１９ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
ＩＩＩ－Ｃ３：（（Ｚ）－２－シクロプロピル－Ｎ’－ヒドロキシイソニコチンイミダミド）
ＩＩＩ－Ｃ２（５．５０ｇ、３８．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７６．３８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４．００ｇ、５７．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液をさらに７０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過、および減圧下で濃縮して、固形物として、ＩＩＩ－Ｃ３（６．００ｇ ３３．８６ｍｍｏｌ、収率８９％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＩＩＩ－Ｃ４：（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）カルバミン酸塩）
化合物ＩＩＩ－Ｃ３（６．００ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｂｏｃ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨ（７．０５ｇ、３７．２５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（７．６７ｇ、３７．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液をさらに１００℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、水（２ｘ２０ｍＬ）、次いで飽和ブライン溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、５～１０％酢酸エチルのｎ－ヘキサン溶液を用いた、１００～２００メッシュサイズのシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、液状物として、化合物ＩＩＩ－Ｃ４（８．００ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
ＩＩＩ－Ａ６：（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）カルバミン酸塩）
０℃の化合物ＩＩＩ－Ｃ４（８．００ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、６時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、固形物として、化合物ＩＩＩ－Ａ６（６．００ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＫＣＮＴ１の阻害における例示的な化合物の効力
ＫＣＮＴ１－ＷＴ－基底－パッチクランプアッセイ
ＫＣＮＴ１（ＫＮａ１．１、Ｓｌａｃｋ）の阻害を、テトラサイクリン誘導性細胞株（ＨＥＫ－ＴＲＥＸ）を使用して評価した。ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥ自動パッチクランプシステムを使用して、電流を記録した。パルス生成およびデータ収集は、ＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ３８４ Ｖ１．３．０およびＤａｔａＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ３８４ Ｖ１．２．１（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で実施した。アクセス抵抗および見かけの膜電気容量を、内蔵プロトコルを使用して推定した。電流は、細胞の集団から穿孔パッチモード（１０μＭのエスシン）で記録した。細胞をリフトし、研和し、８００，０００細胞／ｍＬで再懸濁した。実験の前に細胞を細胞ホテル（ｃｅｌｌ ｈｏｔｅｌ）で回復させた。電流を室温で記録した。外部溶液は、以下を含有した（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ １０５、ＮＭＤＧ ４０、ＫＣｌ ４、ＭｇＣｌ２ １、ＣａＣｌ２ ５、およびＨＥＰＥＳ １０（ｐＨ＝７．４、オスモル濃度約３００ｍＯｓｍ）。洗浄溶液、参照溶液、および化合物送達溶液として細胞外溶液を使用した。内部溶液は、以下を含有した（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ ７０、ＫＦ ７０、ＫＣｌ １０、ＥＧＴＡ ５、ＨＥＰＥＳ ５、およびＥｓｃｉｎ ０．０１（ｐＨ＝７．２、オスモル濃度約２９５ｍＯｓｍ）。エスシンは、５ｍＭの水溶液ストックで作製し、分注して、－２０℃で保管する。化合物プレートを細胞外溶液中で２倍濃縮して作製した。記録ウェルに添加する場合、化合物を１：２に希釈した。細胞外溶液中のＤＭＳＯの量を、最高試験濃度に対して使用されるレベルで一定に保持した。１００ｍｓステップで－８０ｍＶ～０ｍＶの保持電位を使用した。０ｍＶまでのステップ中に平均電流を測定した。１００μＭのＢｅｐｒｉｄｉｌを使用して、ＫＣＮＴ１電流を完全に阻害して、非ＫＣＮＴ１電流のオフライン減算を可能にした。３回の掃引からの平均平均電流を計算し、各化合物の阻害％を計算した。化合物濃度の関数としての阻害％を、ヒル方程式と適合させて、ＩＣ５０、傾斜、最小および最大パラメータを導出した。ＫＣＮＴ１阻害が最高試験濃度で５０％未満であった場合、またはＩＣ５０を計算することができなかった場合、ＩＣ５０の代わりに阻害パーセントを報告した。
このアッセイからの結果を、以下の表１に要約する。この表において、「Ａ」は、１μＭ以下のＩＣ５０を示す。「Ｂ」は、１μＭ～２０μＭの阻害を示す。および「Ｃ」は、２０μＭ以上の阻害を示す。
Figure 2023515576000178
Figure 2023515576000179
Figure 2023515576000180
均等および範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、別段その反対が示されるか、または文脈から明白でない限り、一つまたは二つ以上を意味し得る。群の一つ以上の要素間に「または」を含む請求項または記載は、別段その逆が示されない限り、または文脈から明らかでない限り、群の要素のうちの一つ、二つ以上、またはすべてが所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、または関連する場合、満たされるとみなされる。発明は、群の正確な一つの要素が、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または関連する実施形態を含む。発明は、二つ以上、またはすべての群の要素が所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または関連する実施形態を含む。
さらに、発明は、すべての変形、組み合わせ、および順列を包含し、列挙されている請求項のうちの一つ以上からの一つ以上の制限、要素、節、および記載される用語が別の請求項に導入される。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される一つ以上の制限を含むように修正され得る。要素が、一覧として、例えば、Ｍａｒｋｕｓｈ群形式で提示される場合、要素の各サブグループも開示され、いずれの要素もこの群から除去され得る。一般に、発明、または発明の態様が特定の要素および／または特色を含むとみなされる場合、発明のある特定の実施形態または発明の態様が、かかる要素および／または特色からなるか、または本質的にそれらからなることが理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの実施形態は、本明細書で具体的に逐語的には記載されていない。用語「含むこと」および「含有すること」は、開放的であるように意図され、追加の要素またはステップの包含を許容することも、また留意されたい。範囲が与えられている場合、端点が含まれる。さらに、別段示されない限り、または文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、別段文脈が明確に示さない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、発明の異なる実施形態の記載された範囲内の任意の特定の値または部分範囲であると見なされ得る。
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術記事、および他の刊行物を参照し、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれている参考文献のうちのいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書を優先するものとする。加えて、先行技術範囲内の本発明の任意の特定の実施形態は、請求項のうちのいずれか一つ以上から明らかに除外され得る。かかる実施形態は、当業者に既知であるとみなされるので、除外が明らかに本明細書に記載されていない場合でさえも除外され得る。発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかに関わらず、あらゆる理由により、任意の請求項から除外され得る。
当業者は、ただの通常の実験を使用して、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することが可能であろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上の発明を実施するための形態に限定されることを意図せず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。以下の特許請求の範囲に定義されるように、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、この記載への様々な変更および修正を行うことができることを、当業者は理解するであろう。

Claims (103)

  1. 式Ｉ－Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、
    Figure 2023515576000181
     式中、
    Ｌは、結合またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、式中、ＸがＣＨである場合、ＣＨの水素は、Ｒ５により置換されてもよく、
    Ｇは、フェニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２は、水素であり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
    ｚは、０、１、２、３、または４である、医薬組成物。
  2. 式Ｉ－Ｉ－Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、
    Figure 2023515576000182
     式中、
    Ｇは、フェニル、ヘテロシクリル環中に少なくとも一つの不飽和結合を含む５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２は、水素であり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
    ｚは、０、１、２、３、または４である、医薬組成物。
  3. 式Ｉ－Ｉ－Ｉ２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、
    Figure 2023515576000183
     式中、
    Ｇは、フェニル、ヘテロシクリル環中に少なくとも一つの不飽和結合を含む５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２は、水素であり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、ハロゲンであり、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
    ｚは、０、１、２、３、または４である、医薬組成物。
  4. 前記化合物が、式Ｉ－Ｉ－Ｉａもしくは式Ｉ－Ｉ－Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    Figure 2023515576000184
  5. 式Ｉ－Ｉ－ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、
    Figure 2023515576000185
     式中、
    Ｌは、結合またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｇは、フェニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２は、水素であり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
    ｚは、０、１、２、３、または４である、医薬組成物。
  6. 前記化合物が、式Ｉ－Ｉ－ＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１または５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    Figure 2023515576000186
  7. 前記化合物が、式Ｉ－Ｉ－ＩＩｂもしくは式Ｉ－Ｉ－ＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１または５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    Figure 2023515576000187
  8. 前記化合物が、式Ｉ－Ｉ－ＩＩｄの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１、５、および６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    Figure 2023515576000188
  9. 前記化合物が、式Ｉ－Ｉ－ＩＩｅもしくは式Ｉ－Ｉ－ＩＩｆの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１、５および７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    Figure 2023515576000189
  10. Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. Ｒ５が、－Ｆ、－ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、－ＯＣＨ２ＣＨ３、および－ＯＣＨ（ＣＨ３）３からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. Ｒ５が、－Ｆである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. Ｒ５が、－ＣＦ３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. Ｒ５が、シクロプロピルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. Ｒ３が、メチルまたはエチルである、請求項１～３および５～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. Ｇが、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、イシクロ［１．１．１］ペンタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、
    Figure 2023515576000190
     からなる群から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. Ｚが、０である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. Ｚが、１または２である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. Ｚが、１である、請求項１～１６および１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. Ｚが、２である、請求項１～１６および１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２（シクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項１～１６および１８～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. Ｒ１２はそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＦ３、シアノ、オキソ、メチル、およびエチルからなる群から選択される、請求項１～１６および１８～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. Ｒ１２はそれぞれ独立して、メチル、エチル、フェニル、および－ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１～１６および１８～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 前記化合物が、
    Figure 2023515576000191
    Figure 2023515576000192
    Figure 2023515576000193
    Figure 2023515576000194
    Figure 2023515576000195
    Figure 2023515576000196
    またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  25. 神経学的疾患または障害を治療する方法であって、前記方法が、式Ｉ－Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、その必要のある対象に投与することを含み、
    Figure 2023515576000197
     式中、
    Ｌは、結合またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、式中、ＸがＣＨである場合、ＣＨの水素は、Ｒ５により置換されてもよく、
    Ｇは、フェニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２は、水素であり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
    ｚは、０、１、２、３、または４である、方法。
  26. 過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式Ｉ－Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、その必要のある対象に投与することを含み、
    Figure 2023515576000198
     式中、
    Ｌは、結合またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、式中、ＸがＣＨである場合、ＣＨの水素は、Ｒ５により置換されてもよく、
    Ｇは、フェニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２は、水素であり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
    ｚは、０、１、２、３、または４である、方法。
  27. 遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式Ｉ－Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、その必要のある対象に投与することを含み、
    Figure 2023515576000199
     式中、
    Ｌは、結合またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、式中、ＸがＣＨである場合、ＣＨの水素は、Ｒ５により置換されてもよく、
    Ｇは、フェニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、５～１０員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２は、水素であり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ならびに
    ｚは、０、１、２、３、または４である、方法。
  28. 神経学的疾患または障害を治療する方法であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、方法。
  29. 過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、方法。
  30. 遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、方法。
  31. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかん、てんかん症候群、または脳症である、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、遺伝性てんかんもしくは小児てんかん、または遺伝性てんかんもしくは小児てんかん症候群である、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心機能不全である、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Ｌｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調）からなる群から選択される、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、および心筋梗塞からなる群から選択される、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）から選択される、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）である、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調から選択される、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）から選択される、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記神経学的疾患もしくは障害、または前記過度の神経興奮性、および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患または状態が、学習障害、脆弱性Ｘ、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期された突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、およびＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される、請求項２５～３０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 式ＩＩ－Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、
    Figure 2023515576000200
     式中、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルであり、
    Ｒ２は、水素またはＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換される水素またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルは、任意選択的に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルのうちの一つ以上で置換されてもよく、式中、Ｒ５およびＲ６の両方が水素ではなく、または
    Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６に結合される窒素とともに、任意選択的にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクリルのうちの一つ以上で置換される３～１０員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
    ｎは、１または２である、医薬組成物。
  43. 前記化合物が、式ＩＩ－Ｉ－ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項４２に記載の医薬組成物。
    Figure 2023515576000201
  44. 前記化合物が、式ＩＩ－Ｉ－ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項４２または４３に記載の医薬組成物。
    Figure 2023515576000202
  45. 前記化合物が、式ＩＩ－Ｉ－ｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    Figure 2023515576000203
  46. 前記化合物が、式ＩＩ－Ｉ－ｄの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項４２～４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
    Figure 2023515576000204
  47. Ｒ３が、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ４が、水素である、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  48. Ｒ２が、水素である、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  49. ｎが、１である、請求項４２または４３に記載の医薬組成物。
  50. Ｒ５が、水素であり、Ｒ６が、Ｃ１－６アルキルである、請求項４２～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  51. Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルである、請求項４２～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  52. Ｒ５が、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ６が、フェニルである、請求項４２～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  53. Ｒ５およびＲ６が、Ｒ５およびＲ６に結合される窒素と一緒に、３～１０員のヘテロシクリルを形成する、請求項４２～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  54. Ｒ５およびＲ６が、Ｒ５およびＲ６に結合される窒素と一緒に、
    Figure 2023515576000205
     を形成する、請求項４２～４９、および５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  55. Ｒ１が、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択される、請求項４２～５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  56. Ｒ１が、シクロプロピル、イソプロポキシル、および－ＣＦ３からなる群から選択される、請求項４２～５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  57. 前記化合物が、
    Figure 2023515576000206
     またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
  58. 神経学的疾患または障害を治療する方法であって、前記方法が、式ＩＩ－Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、その必要のある対象に投与することを含み、
    Figure 2023515576000207
     式中、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルであり、
    Ｒ２は、水素またはＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換される水素またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルは、任意選択的に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルのうちの一つ以上で置換されてもよく、式中、Ｒ５およびＲ６の両方が水素ではなく、または
    Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６に結合される窒素とともに、任意選択的にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクリルのうちの一つ以上で置換される３～１０員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
    ｎは、１または２である、方法。
  59. 過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式ＩＩ－Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、その必要のある対象に投与することを含み、
    Figure 2023515576000208
     式中、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルであり、
    Ｒ２は、水素またはＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換される水素またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルは、任意選択的に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルのうちの一つ以上で置換されてもよく、式中、Ｒ５およびＲ６の両方が水素ではなく、または
    Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６に結合される窒素とともに、任意選択的にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクリルのうちの一つ以上で置換される３～１０員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
    ｎは、１または２である、方法。
  60. 遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式ＩＩ－Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、その必要のある対象に投与することを含み、
    Figure 2023515576000209
     式中、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルであり、
    Ｒ２は、水素またはＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換される水素またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、フェニル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルは、任意選択的に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員のヘテロアリール、または３～１０員のヘテロシクリルのうちの一つ以上で置換されてもよく、式中、Ｒ５およびＲ６の両方が水素ではなく、または
    Ｒ５およびＲ６は、Ｒ５およびＲ６に結合される窒素とともに、任意選択的にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、または３～１０員のヘテロシクリルのうちの一つ以上で置換される３～１０員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
    ｎは、１または２である、方法。
  61. 神経学的疾患または障害を治療する方法であって、請求項４２～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、方法。
  62. 過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、請求項４２～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、方法。
  63. 遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、請求項４２～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、方法。
  64. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかん、てんかん症候群、または脳症である、請求項５８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、遺伝性てんかんもしくは小児てんかん、または遺伝性てんかんもしくは小児てんかん症候群である、請求項５８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心機能不全である、請求項５８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Ｌｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調）からなる群から選択される、請求項５８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、および心筋梗塞からなる群から選択される、請求項５８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）から選択される、請求項５８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）である、請求項５８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調から選択される、請求項５８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）から選択される、請求項５８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記神経学的疾患もしくは障害、または前記過度の神経興奮性、および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患または状態が、学習障害、脆弱性Ｘ、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される、請求項５８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期された突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、およびＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される、請求項５８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 式ＩＩＩ－Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    Figure 2023515576000210
     式中、
    Ｒ１は、一つ以上のハロゲン、シアノ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）で任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２は、水素であり、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシで任意選択的に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、およびＣ３－１０シクロアルキルからなる群から選択され、ならびに
    ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
    ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、
    式中、Ｒ５がメトキシである場合、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルである、化合物。
  76. 前記化合物が、式ＩＩＩ－Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項７５に記載の化合物。
    Figure 2023515576000211
  77. Ｒ５が、Ｃ１－６ハロアルキルまたはＣ３－１０シクロアルキルである、請求項７５または７６に記載の化合物。
  78. Ｒ５が、Ｃ１－６ハロアルキルである、請求項７５～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  79. Ｒ５が、ＣＦ３である、請求項７５～７８のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ５が、シクロプロピルである、請求項７５～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｒ１が、任意選択的に一つ以上のハロゲンで置換されるＣ２－６アルキルである、請求項７５～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｒ１が、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で置換されるＣ１－６アルキルである、請求項７５～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｒ１が、Ｃ４－６アルキルである、請求項７５～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｒ１が、ｔ－ブチルである、請求項７５～８０および８４のいずれか一項に記載の化合物。
  85. ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルまたはフェニルである、請求項７５～８２のいずれか一項に記載の化合物。
  86. Ｒ３が、Ｃ１－６アルキルである、請求項７５、および７７～８５のいずれか一項に記載の化合物。
  87. Ｒ３が、メチルである、請求項７５、および７７～８６のいずれか一項に記載の化合物。
  88. 前記化合物が、
    Figure 2023515576000212
     またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項７５に記載の化合物。
  89. 請求項７５～８８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  90. 神経学的疾患または障害を治療する方法であって、請求項７５～８８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項８９に記載の医薬組成物の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、方法。
  91. 過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、請求項７５～８８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項８９に記載の医薬組成物の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、方法。
  92. 遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、請求項７５～８８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項８９に記載の医薬組成物の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、方法。
  93. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかん、てんかん症候群、または脳症である、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、遺伝性てんかんもしくは小児てんかん、または遺伝性てんかんもしくは小児てんかん症候群である、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心機能不全である、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Ｌｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調）からなる群から選択される、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、および心筋梗塞からなる群から選択される、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の方法。
  98. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）から選択される、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）である、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の方法。
  100. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調から選択される、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）から選択される、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の方法。
  102. 前記神経学的疾患もしくは障害、または前記過度の神経興奮性、および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患または状態が、学習障害、脆弱性Ｘ、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期された突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、およびＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の方法。
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