JP2023515167A - トラジピタントによるアトピー性皮膚炎の改善された治療 - Google Patents
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Abstract
本開示は、一般に、掻痒、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、及び関連症状のトラジピタントによる治療の改善に関する。より具体的には、本開示は、ＡＤ患者の治療において最適な治療応答を達成する可能性を高めるための方法であって、前記ＡＤ患者は、選択肢となり得る治療法が、前記患者のＡＤを治療するために有効な量のＮＫ－１アンタゴニスト、例えばトラジピタントの投与を含み得る、方法に関する。
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関連出願の相互参照
本出願は２０２０年２月２５日に出願された米国仮出願第６２／９８１，４８１号の利益を主張しており、これは本明細書に完全に記載されるかのように参照として取り込まれる。
本出願は２０２０年２月２５日に出願された米国仮出願第６２／９８１，４８１号の利益を主張しており、これは本明細書に完全に記載されるかのように参照として取り込まれる。
本発明は、一般に、掻痒、アトピー性皮膚炎（ＡＤ；atopic dermatitis）、及び関連症状のトラジピタントによる治療における改善に関し、より具体的には、ＡＤ患者の治療において最適な治療応答を達成する可能性を高めるための方法であって、前記ＡＤ患者は、選択肢となり得る治療法が、前記患者のＡＤを治療するために有効な量のトラジピタントの投与を含み得る、方法に関する。
アトピー性皮膚炎は、皮膚の過敏反応によって引き起こされる一般的な慢性的かつ再発性の炎症性皮膚疾患であり、強く持続的な掻痒やかゆみに特徴付けられ、これは局所的であることも全身性であることもあり、引っ掻いても緩和されない場合もある。米国皮膚科学会（ＡＡＤ；The American Academy of Dermatology） のアトピー性皮膚炎ガイドラインでは、アトピー性皮膚炎の重要な特徴として掻痒が挙げられている。その他の臨床的特徴としては、紅斑、擦過傷、浮腫、苔癬化、滲出、及び乾燥症が挙げられる。かゆみにより引っ掻くと、皮のむけた、敏感な、腫れた皮膚の原因となったり、皮膚が感染しやすくなったりすることがある。ＡＤはアトピー性湿疹又は湿疹としても知られ、しばしば小児期に発症する。
アトピー性皮膚炎患者の集団内では、個々の患者の疾患の重症度は、軽度から重度まで様々である。個々の患者のＡＤ疾患の重症度は、例えば、医師による全般的評価（ＩＧＡ；Investigator’s Global Assessment）、かゆみのための１００ｍｍ単位の視覚アナログ尺度（ＶＡＳ；Visual Analog Scale）、口頭式評価スケール（ＶＲＳ；Verbal Rating Scale）、皮膚科関連ＱＯＬ評価指標（ＤＬＱＩ；Dermatology Life Quality Index）、臨床全般印象度－変化（ＣＧＩ－Ｃ；Clinical Global Impression of Change）、患者利益指数（ＰＢＩ；Patient Benefit Index）、主観的又は客観的ＳＣＯＲＡＤ（SCORing Atopic Dermatitis Index）、ＳＫＩＮＤＥＸ－１６、湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ；Eczema Area and Severity Index）、かゆみ及びＡＤの両方に対する、変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ；Patient Global Impression of Change）スケール、及び症状の重症度やアトピー性皮膚炎の重症度の他の基準などの、多くの様々な基準により評価及び定量化できる。
軽度、及び中等度～重度のＡＤは、異なる症状及び経過を有する別のもののようである。疫学的研究によると、軽度のＡＤはＡＤの最も一般的なタイプであり、米国の１２００万人のＡＤ患者のうち約６０％が罹患している。「軽度」の分類にもかかわらず、このより軽度のＡＤの形態は、顕著で場合により重症の掻痒に特徴付けられる。重度のＡＤと比較すると、軽度のＡＤは病変が少なく、軽度の紅斑及び最小限の硬結／丘疹又は滲出／痂皮を呈し、これらは典型的には寛解、再発を繰り返す。ＩＧＡスコアが１又は２の患者は軽度のＡＤを有するとみなされることがある。軽度のＡＤは現在、皮膚衛生、局所皮膚軟化剤、抗ヒスタミン剤、局所ステロイド、カルシニューリン阻害剤、及び、クリサボロールなどのｃＡＭＰ特異的３’，５’－環状ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤により治療されている。しかしながら、軽度のＡＤ患者における重症となりうる掻痒の治療には、満たされていない重要なニーズが未だ存在する。
重度のＡＤは、顕著な硬結／丘疹又は滲出／痂皮を伴い慢性的な経過をたどるより多数の紅斑性病変を呈する。ＩＧＡスコアが３又は４の患者は、中等度～重度のＡＤを有するとみなされる場合がある。重度のＡＤは、局所レジメン、光線療法、及び免疫調節薬で治療されることがある。
軽度のＡＤに伴う顕著な掻痒、関連する引っ掻きによる病変の悪化、及び睡眠障害は、未だ満たされていない重要な医療ニーズの典型である。強力かつ迅速な作用を有する忍容性のある全身性の鎮痒剤は患者に大きな価値を提供し、治療アルゴリズムにおいて、主要な位置を占める可能性が高いが、ＡＡＤ治療ガイドラインでは現状中等度～重度のＡＤであって局所レジメンや光線療法では疾患を適切にコントロールできないことがわかった場合にしか免疫調節薬が示唆及び推奨されていない。
掻痒感は、少なくとも部分的には、複数の皮膚細胞上に発現するニューロキニン－１（ＮＫ－１）受容体での結合を介して、内因性神経ペプチドであるサブスタンスＰ（ＳＰ）の作用により誘発される可能性がある。ＮＫ－１受容体（ＮＫ－１Ｒ）は、身体の様々な組織で発現し、主な活性は神経組織中で見られる。神経組織中でのＳＰとＮＫ－１Ｒの相互作用は、局所的に神経原性炎症を制御し、また中枢神経系を介して痛覚経路を制御する。内皮細胞や免疫細胞等のその他の組織も、ＳＰ及びＮＫ－１Ｒの活性を発現する。天然リガンドＳＰによるＮＫ－１Ｒの活性化は、痛覚、行動ストレス要因、欲求、並びに嘔気及び嘔吐のプロセス等の数多くの生理的プロセスに関与している。神経組織又は末梢部でＳＰが不適切に過剰発現すると、物質依存、不安、嘔気／嘔吐、及び掻痒等の病態をひきおこす可能性がある。ＮＫ－１Ｒアンタゴニストは、このようなＮＫ－１Ｒの過剰刺激を低減する能力を有する可能性があり、その結果、これらの病態における症状の根底にある病態生理に対処できる可能性がある。ＮＫ－１アンタゴニストとしては、とりわけ、アプレピタント、カソピタント、エズロピタント、ホスアプレピタント、ネツピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスピタント（Vestipitant）、及びヴォフォピタント（Vofopitant）が含まれる。
トラジピタントは、非常に強力で、選択的、中枢浸透性、かつ経口的に活性なＮＫ－１受容体アンタゴニストであり、以下に式（Ｉ）として示される構造を有する。
トラジピタントは、米国特許第７，３２０，９９４号明細書に開示されており、３，５－ビス－トリフルオロメチルフェニル部分、２つのピリジン環、トリアゾール環、クロロフェニル環、及びメタノンの６つの主要構造成分を有する。トラジピタントは、２－［１－［［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－５－（４－ピリジニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－３－ピリジニル］（２－クロロフェニル）－メタノン、及び｛２－［１－（３，５－ビストリフルオロメチルベンジル）－５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－ピリジン－３－イル｝－（２－クロロフェニル）－メタノンの化学名を有し、ＬＹ６８６０１７及びＶＬＹ－６８６としても知られている。米国特許第７，３２０，９９４号明細書には、トラジピタント等の化合物の、タキキニンの過剰に関連する状態を治療するための使用方法、特にタキキニンの過剰に関連する状態がうつ病及び不安症である場合の使用方法が開示されている。
米国特許第７，３２０，９９４号明細書ではさらに、トラジピタント等の化合物の他のそのような疾患への使用も記載されている。すなわち、これらの化合物は過剰なタキキニンに関連する生理学的作用を阻害するためである。当該特許では、精神病、統合失調症及び他の精神病性障害；神経変性障害、例えばアルツハイマー型老人性痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆、及びダウン症；脱髄疾患、例えば多発性硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症、並びに他の神経病理学的障害、例えば末梢神経障害、糖尿病性及び化学療法誘発性の神経障害、及びヘルペス後及び他の神経痛；急性及び慢性閉塞性気道疾患、例えば成人呼吸窮迫症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバーコフ（drivercough）及び喘息；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節炎、及び関節リウマチ；筋骨格系の障害、例えば骨粗鬆症；アレルギー、例えば湿疹及び鼻炎；過敏性障害、例えばツタウルシ；眼疾患、例えば結膜炎、春季カタルなど；皮膚疾患、例えば 接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、及び他の湿疹様皮膚炎；中毒障害、例えばアルコール中毒；ストレス関連身体疾患；反射性交感神経性ジストロフィー、例えば肩手症候群；気分変調性障害；有害な免疫学的反応、例えば移植組織拒絶、及び免疫増強又は抑制に関する障害、例えば全身性エリテマトーデス；内臓の神経調節に関する胃腸管系障害又は疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病及び過敏性腸症候群；膀胱機能障害、例えば膀胱排尿筋過反射及び失禁；アテローム性動脈硬化症；フィブロシン及びコラーゲン疾患、例えば強皮症及び好酸球肝蛭症（eosinophilic fascioliasis）；良性前立腺肥大の刺激症状；血圧に関する障害、例えば高血圧；又は血管拡張及び血管痙攣性疾患により引き起こされる血流障害、例えば狭心症、偏頭痛、及びレイノー病；嘔吐、例えば化学療法誘発性悪心嘔吐；並びに、疼痛又は痛覚、例えば、前述の状態のいずれかに起因する、又は関連するもの等の、タキキニン受容体活性化に関連する他の多数の疾患の治療におけるこれらの化合物の有用性が記載されている。さらに、当該特許では、これらの化合物が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にわたると推測される量で有効であることが記載されている。
トラジピタントは生物学的に利用可能な様々な投与経路で治療的に投与されることが知られている。米国特許第７，３２０，９９４号では、例えば経口、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経鼻、経直腸、経眼、局所、舌下、口腔等の、経口及び非経口のトラジピタントの投与が開示されており、治療には一般的に経口投与が好まれる。加えて、国際公開第２０１６／１４１３４１号には、掻痒及びアトピー性皮膚炎の治療のためのトラジピタントの使用が開示されている。トラジピタントは安全であり忍容性に優れることがわかっている。
患者を医薬で治療する場合、通常、患者が治療に応答する可能性と処方薬が提供しうる治療的恩恵の程度を医師が判断する必要がある。処方の判断には、患者の病歴や患者の症状の重症度などいくつかの要因が関係している可能性がある。一部の医薬では、特定の診断検査によって、特定の医薬から恩恵を受けることが期待できる患者を特定するための基礎が提供されうる。このようなコンパニオン診断検査は、当該検査が有意な治療応答の見込みをほとんど又はまったく示さない場合、患者を医薬による治療から除外することに役立つ場合がある。この点について、米国食品医薬品庁のガイダンスでは、コンパニオン診断が特定の治療薬から恩恵を受けやすい患者を特定しうることが述べられている（https://www.fda.gov/medicaldevices/productsand medicalprocedures/invitrodiagnostics/ucm407297.htm）。
本発明の一態様では、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者の治療において最適な治療応答を達成する可能性を高めるための方法が提供される。様々な実施形態において、前記患者は、アトピー性皮膚炎を治療するのに有効な量のＮＫ－１アンタゴニストを投与することが治療の選択肢となり得る患者でありうる。特に、前記ＮＫ－１アンタゴニストはトラジピタント又はその医薬的に許容可能な塩でありえ、特に、米国特許第７，３８１，８２６号明細書に記載されるように、ＩＶ型又はＶ型トラジピタントでありうる。
前記方法は、患者のＡＤ疾患の重症度を評価するのに十分な方法で前記患者を検査することを含み、ここで、軽度のＡＤは、とりわけ、ＩＧＡスコアで１又は２、及び／又は、ＢＳＡスコアで１０％以下であることにより示される。ＩＧＡスコアで３又は４、及び／又はＢＳＡスコアで１０％超であることは、非軽度のＡＤ、すなわち中等度～重度のＡＤを示す。患者が、とりわけＩＧＡスコア及び／又はＢＳＡスコアに基づいて軽度のＡＤを有すると判断される場合、前記方法は、前記患者が使用するための、トラジピタント等のＮＫ－１アンタゴニストを、前記患者のＡＤを治療するのに有効な量で処方することを含む。その後、当該治療有効量のトラジピタントは前記患者に投与される。前記患者のＡＤを治療するのに有効な量は、１００～４００ｍｇ／日、１５０～４００ｍｇ／日、１００～３００ｍｇ／日、１５０～３００ｍｇ／日、１００～２００ｍｇ／日、１７０～３４０ｍｇ／日、又は１７０～２５５ｍｇ／日のトラジピタントでありうる。いくつかの実施形態において、前記量は１７０ｍｇ／日のトラジピタントであってもよく、８５ｍｇを１日２回（ｂｉｄ）として投与されてもよい。前記患者が、とりわけ、前記患者のＩＧＡスコア又はＢＳＡスコアに基づいて、ＮＫ－１アンタゴニスト、例えばトラジピタントを処方されない場合、前記方法は、（１）ＮＫ－１アンタゴニスト、例えばトラジピタント以外の代替の薬物療法、又は（２）ＮＫ－１アンタゴニスト、例えばトラジピタントの使用、のいずれが、それでもなおその患者を治療するためのより適切な医学的介入であるかを評価することを含む。
本発明のこれら及び他の態様、利点及び際立った特徴は、本発明の実施形態を開示する以下の詳細な説明及び図面から明らかになるであろう。
本発明の様々な実施形態において、本開示に記載される方法は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）に罹患する患者の治療において最適な治療応答を達成する可能性を高めるための方法を含み、特に、前記患者が、治療有効量のＮＫ－１アンタゴニストの投与がＡＤを治療するための治療の選択肢となりうる患者である場合の前記方法を含む。ＮＫ－１アンタゴニストには、例えば、アプレピタント、カソピタント、エズロピタント、ホスアプレピタント、ネツピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスピタント（Vestipitant）、及びヴォフォピタント（Vofopitant）が含まれることが当技術分野で知られている。本開示に記載されるいくつかの実施形態及び実施例では、前記ＮＫ－１アンタゴニストは特にトラジピタントでありうる。しかしながら、当業者は、トラジピタント以外のＮＫ－１アンタゴニストで説明される方法で患者を処置することにより患者の掻痒及び／又はＡＤを処置してもよいことは理解される。
そのようなＡＤ患者の治療において最適な治療応答を達成する可能性を高めるための方法のひとつにおいて、提供者（provider）はまず１又は複数の病変を伴う掻痒が報告された患者を特定する。本開示で使用される「提供者」とは、医療提供者（例えば医師、他の医療従事者、医薬処方資格者等）を意味しうる。提供者は、患者の臨床症状を検査又は評価してＡＤの診断及びこれに伴う掻痒を確認し、掻痒及び根源となるＡＤの重症度を判断しうる。
特に、提供者は、皮膚病変の外観及び範囲に基づいてＡＤのタイプを識別し、多数の診断ツール及び基準のいずれかを使用して病変の物理的外観を特徴付けうる。かかる診断ツール及び基準としては、当技術分野で知られるように、例えば、医師による全般的評価（ＩＧＡ；Investigator’s Global Assessment）、かゆみのための１００ｍｍ単位の視覚アナログ尺度（ＶＡＳ；Visual Analog Scale）、口頭式評価スケール（ＶＲＳ；Verbal Rating Scale）、皮膚科関連ＱＯＬ評価指標（ＤＬＱＩ；Dermatology Life Quality Index）、臨床全般印象度－変化（ＣＧＩ－Ｃ；Clinical Global Impression of Change）、患者利益指数（ＰＢＩ；Patient Benefit Index）、主観的又は客観的ＳＣＯＲＡＤ（SCORing Atopic Dermatitis Index）、ＳＫＩＮＤＥＸ－１６、湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ；Eczema Area and Severity Index）、かゆみ及びＡＤの両方に対する、変化に対する患者の全体的印象（ＰＧＩＣ；Patient Global Impression of Change）スケール、及び症状の重症度やアトピー性皮膚炎の重症度の他の公知の基準が挙げられる。提供者はさらに、ＡＤに影響を受ける百分率で表される患者の体表面積（ＢＳＡ；body surface area）を評価及び決定しうる。これらの因子は患者が軽度、中等度、又は重度のＡＤを有するかどうかを判断するために用いうる。
特に、ＩＧＡ、ＢＳＡ、又はＩＧＡ及びＢＳＡは、ＡＤ疾患の重症度を決定するために用いうる。ＩＧＡスコアが１又は２である患者、ＢＳＡが１０％以下である患者、又はＩＧＡが１又は２であってＢＳＡが１０％以下である患者は、軽度のＡＤを有すると特定されうる。ＩＧＡスコアが３又は４である患者、ＢＳＡが１０％超である患者、又はＩＧＡスコアが３又は４であってＢＳＡが１０％超である患者は、中等度～重度のＡＤを有すると判断されうる。
他の実施形態において、その他の評価も、単独又は互いに組み合わせて、又はＩＧＡ、ＢＳＡ、若しくは前述のもののいずれかの組み合わせとともに用いてＡＤの重症度を判断及び／又は確認しうる。特に、提供者は生化学的マーカー及び遺伝的マーカーを評価して患者が軽度のＡＤに罹患している又は罹患の傾向があるかどうかを判断しうる。例えば、ひとつの実施形態では、提供者は患者の好酸球血球数を評価するために診断検査を実施するか、実施を要請しうる。これは例えば全血球計算（ＣＢＣ）、白血球分画、又は絶対好酸球数の実行により行いうる。上記はいずれも、治療される患者から採取された生化学的サンプル、例えば血液サンプルに対して実行されうる。正常範囲内の好酸球数は軽度ＡＤと関連しうる（図２Ｃ）。
他の実施形態において、提供者は、治療される患者から採取した生化学的サンプルに対して遺伝子型アッセイを行って、遺伝的変異型、例えばフィラグリン（ＦＬＧ）遺伝子の遺伝的変異型を特定しうる。ＦＬＧはＳ１００融合型タンパク質（ＳＦＴＰファミリー；S100 fused type protein）のメンバーであり、１番染色体のｑ２１に位置する。ＦＬＧは、皮膚バリア構造タンパク質であるフィラグリンタンパク質をコードする。前記生物学的サンプルは、当技術分野で公知のように、例えば、血液、血清、唾液、尿などを含みうる。患者のＦＬＧ遺伝子における変異の蓄積は、患者における非軽度の、例えば中等度～重度のＡＤ疾患の重症度に関連し、患者のＦＬＧ遺伝子における変異の非蓄積は、患者における軽度のＡＤ疾患に関連する（図２Ｄ）。
前述の重症度の徴候、例えば、ＩＧＡスコアが１若しくは２、又はＢＳＡスコアが１０％以下といった兆候、及び、比較的低い好酸球数、ＦＬＧ遺伝子型、及び他の基準などの関連するバイオマーカーを使用して、患者を、軽度のＡＤ、又は非軽度（すなわち中等度～重度）のＡＤに罹患していると特定できる。本開示の実施例に記載されるように、軽度のＡＤに罹患している患者は非軽度のＡＤに罹患している患者よりもトラジピタントの治療に対する応答を経験する可能性が高い。
患者が、ＩＧＡスコア、ＢＳＡスコア、及び／又は本開示に記載される他の徴候に基づいて、軽度のＡＤに関連する掻痒を患っていると判断された場合、ＮＫ－１アンタゴニスト、例えばトラジピタントが、患者による使用のために、前記患者のアトピー性皮膚炎を治療するのに有効な量で処方されうる。様々な実施形態において、患者の掻痒又はアトピー性皮膚炎を治療するのに有効な量は、例えば、１００～４００ｍｇ／日、１５０～４００ｍｇ／日、１００～３００ｍｇ／日、１５０～３００ｍｇ／日、１００～２００ｍｇ／日、１７０～３４０ｍｇ／日、又は１７０～２５５ｍｇ／日でありうる。いくつかの実施形態では、前記量は１７０ｍｇ／日でありえ、８５ｍｇを２回（ｂｉｄ）として投与されうる。前記ＮＫ－１アンタゴニスト、例えばトラジピタントは、続いて、患者の掻痒及び／又は基礎となるＡＤを治療するために患者にそのような量で投与されうる。鎮痒効果はトラジピタント投与の最初の丸一日の直後に現れ得、夜間の睡眠において顕著な改善が現れうる。
前記兆候、例えばＩＧＡスコアやＢＳＡスコアに基づいて、患者がＮＫ－１アンタゴニスト、例えばトラジピタントを処方されない場合、すなわち患者が軽度ＡＤに罹患していると診断されない場合、提供者はその後（１）ＮＫ－１アンタゴニスト、例えばトラジピタント以外の代替の薬物療法、又は（２）ＮＫ－１アンタゴニスト、例えばトラジピタントの使用のいずれがその特定の患者を治療するためのより適切な医学的介入であるかを評価しうる。（１）の場合、より適切な治療選択肢が当技術分野で知られるものから選択される。そのような代替法は、https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/atopic-dermatitis-eczema/diagnosis-treatment/drc-20353279に見出すことができ、局所薬（例えば、コルチコステロイドクリーム若しくは軟膏、カルシニューリン阻害剤、又は抗菌クリーム若しくは軟膏）、及び全身薬(例えば、経口コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、又は注射可能な製剤、例えばデュピルマブ）を含みうる。
上記判断に応じて、代替の薬物療法が施行されるか、ＮＫ－１アンタゴニスト、例えばトラジピタントが投与されうる。患者にトラジピタントが投与されるが、ＩＧＡスコア及び／又はＢＳＡスコアに基づくものではない場合、トラジピタントによる治療に応答を示すＡＤ患者はトラジピタント投与の最初の丸一日の直後にでも応答しうるため、患者は治療に対する応答についてより綿密にモニタリングされうる。提供者は少なくとも投与後この時間枠で患者をモニタリングし、トラジピタントにより満足のいく治療応答が得られるかどうかを評価しうる。
当業者は、上記の実施形態を組み合わせることによって、又は本開示に記載される例を参照することによって、さらなる実施形態を選択しうることを理解するであろう。
〔実施例：ＥＰＩＯＮＥ試験〕
医師による全般的評価尺度（ＩＧＡ）の決定による軽度（２３％）から中等度（６４％）及び重度（１３％）までの疾患重症度の範囲の、重症の掻痒を伴うアトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者を対象として、無作為化プラセボ対照第ＩＩＩ相試験が行われる。この試験では、患者（ｎ＝３４１）は１：１で無作為化され、８週間の治療期間中、トラジピタント又はプラセボのいずれかの投与を受ける。試験のトラジピタント群の患者は、トラジピタント８５ｍｇを１日２回投与する。患者は、ベースライン時及び無作為化後に、一定の間隔で複数の症状及び疾患重症度スケールで評価される。
医師による全般的評価尺度（ＩＧＡ）の決定による軽度（２３％）から中等度（６４％）及び重度（１３％）までの疾患重症度の範囲の、重症の掻痒を伴うアトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者を対象として、無作為化プラセボ対照第ＩＩＩ相試験が行われる。この試験では、患者（ｎ＝３４１）は１：１で無作為化され、８週間の治療期間中、トラジピタント又はプラセボのいずれかの投与を受ける。試験のトラジピタント群の患者は、トラジピタント８５ｍｇを１日２回投与する。患者は、ベースライン時及び無作為化後に、一定の間隔で複数の症状及び疾患重症度スケールで評価される。
８週目に、試験のトラジピタント群とプラセボ群の患者はいずれも、最悪のかゆみの数値評価尺度（ＷＩ－ＮＲＳ）で測定される掻痒の有意かつ意義のある改善を示している。治療群間の差は統計的に有意ではないが、トラジピタントの改善の大きさはプラセボに優っている。
医師による全般的評価尺度（ＩＧＡ）によりスケール１～４で疾患の重症度を測定すると、ベースラインの疾患重症度と治療との間に有意な相互作用が観察される（ｐ＝０．０００４）。このことは、ベースラインの疾患重症度が異なる試験参加者は、異なる治療成績を経験することを示唆している。
ベースラインの疾患重症度と治療の相互作用を考慮すると、トラジピタントではプラセボと比較して、全試験集団において、事前に指定された８週目の最終時点において、ＷＩ－ＮＲＳの有意に大きな改善がみられた（ｐ＝０．０２１７）。２週目、４週目、６週目、及び８週目を含む、無作為化後の全ての来院において、治療期間を通じて同様の効果が見られる（表１）。
サブグループ分析は、軽度の疾患重症度の患者（試験患者の２３％、ＩＧＡ１、２）はプラセボに対して最大の改善を経験することを示している。具体的には、軽度のＡＤ群において、トラジピタントは、すべての来院において、プラセボに対してＷＩ－ＮＲＳを有意に改善する（表１、図１）。カテゴリ別のＷＩ－ＮＲＳ応答者分析（４ポイント超の改善）は、プラセボ患者の３３．３％と比較して、トラジピタント患者の７２．５％が臨床的に意義のある応答を有したことを示した。
これらの結果は、軽度のＡＤにおけるトラジピタントの大きくかつ有意な鎮痒効果を示唆しており、これは患者の毎日の日記（daily diary）の記入と一致している。軽度のＡＤ患者の場合、応答の時間経過は、トラジピタント投与の最初の丸一日の直後に鎮痒効果が見られることも示しており、大きくかつ迅速な治療効果を示唆している。重度の掻痒の患者ではしばしば中断される夜間の睡眠にも同様の改善が見られる。
さらに、結果は、軽度及び非軽度（例えば、重度）のＡＤは、異なる原因因子及び経過のセットを伴う異なるエンドタイプでありそうであることを示唆している。図２Ｃに示すように、非軽度、すなわち中等度～重度のＡＤ（ＩＧＡ３、４）は、軽度のＡＤ（ＩＧＡ１、２）と比較して、血液中の好酸球数の顕著な増加を伴う。好酸球は炎症反応のメディエーターであり、病変に他の免疫細胞を動員することに寄与している。好酸球は、ヒスタミン、セロトニン、サブスタンスＰ、ＮＧＦ、及び多数のインターロイキンサイトカインを含む起掻性及び炎症性メディエーターの産生及び分泌に直接的又は間接的に関与している。そのため、軽度及び重度のＡＤに関連する重症の掻痒は、異なるメディエーターを有する可能性がある（図３Ａ～３Ｄ）。
さらに、全ゲノム配列分析（ＷＧＡＳ；whole genome sequence analysis）は、軽度のＡＤと非軽度（すなわち、中等度～重度）のＡＤには特定の遺伝子マーカーが関連していることを示している。例えば、患者のフィラグリン（ＦＬＧ）遺伝子におけるまれな機能喪失（ＬＯＦ；loss of function）変異の蓄積は、患者の非軽度（例えば、中等度～重度）のＡＤ疾患重症度と関連している一方、患者のＦＬＧ遺伝子の変異の非蓄積は、患者の軽度のＡＤ疾患に関連している（図２Ｄ）。
トラジピタントは、軽度のＡＤにおいて大きくかつ迅速な鎮痒効果をもたらすようであり、比較的安全なプロファイルを有しながら、治療の最初の丸一日までに掻痒の顕著かつ迅速な軽減をもたらす。これは、軽度のＡＤ病変の重症度を経験しているが、依然として重大な掻痒を患っている大多数のＡＤ患者に切望されている治療法を提供する可能性がある．
本発明の様々な態様に関する上記説明は、例示及び説明の目的で提示されたものである。これは、網羅的であること又は開示された正確な形態に本発明を限定することを意図するものではなく、修正及び変形が可能である。当業者に明らかでありうるそのような修正及び変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
Claims (14)
- アトピー性皮膚炎を治療するのに有効な量のトラジピタントを投与することが治療の選択肢となり得るアトピー性皮膚炎患者の治療において最適な治療応答を達成する可能性を高めるための方法であって、
前記患者の医師による全般的評価（ＩＧＡ；Investigator’s Global Assessment）スコア及び体表面積（ＢＳＡ；body surface area）スコアの一方又は両方を評価するのに十分な方法で前記患者を検査すること；及び
前記患者のＩＧＡスコアが２以下である場合、又は前記患者のＢＳＡスコアが１０％以下である場合、又は前記患者のＩＧＡスコア及びＢＳＡスコアがそれぞれ２以下及び１０％以下である場合、前記患者が使用するためのトラジピタントを、前記患者のアトピー性皮膚炎を治療するのに有効な量で処方することであって、その後、前記量のトラジピタントが前記患者に投与される、前記処方すること；及び
前記患者が前記ＩＧＡスコア又はＢＳＡスコアに基づいてトラジピタントを処方されない場合、（１）トラジピタント以外の代替の薬物療法又は（２）トラジピタントの使用のいずれが、その患者を治療するためのより適切な医学的介入であるかを評価すること、
を含む、方法。 - 前記患者が前記ＩＧＡスコア又はＢＳＡスコアに基づいてトラジピタントを処方されない場合、前記患者にトラジピタント以外の代替の薬物療法を施行することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
- 前記患者が前記ＩＧＡスコア又はＢＳＡスコアに基づいてトラジピタントを処方されない場合、トラジピタントが前記患者を治療するための適切な医学的介入であると決定し、前記患者にトラジピタントを投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
- 前記患者の掻痒又はアトピー性皮膚炎を治療するのに有効なトラジピタントの量が、１００～４００ｍｇ／日、１５０～４００ｍｇ／日、１００～３００ｍｇ／日、１５０～３００ｍｇ／日、１００～２００ｍｇ／日、１７０～３４０ｍｇ／日、又は１７０～２５５ｍｇ／日である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者の掻痒又はアトピー性皮膚炎を治療するのに有効なトラジピタントの量が１７０ｍｇ／日である、請求項４に記載の方法。
- 前記患者の掻痒又はアトピー性皮膚炎を治療するのに有効なトラジピタントの量が、８５ｍｇを１日２回である、請求項５に記載の方法。
- アトピー性皮膚炎を治療するのに有効な量のＮＫ－１アンタゴニストを投与することが治療の選択肢となり得るアトピー性皮膚炎患者の治療において最適な治療応答を達成する可能性を高めるための方法であって、
前記患者の医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコア及び体表面積（ＢＳＡ）スコアの一方又は両方を評価するのに十分な方法で前記患者を検査すること；及び
前記患者のＩＧＡスコアが２以下である場合、又は前記患者のＢＳＡスコアが１０％以下である場合、又は前記患者のＩＧＡスコア及びＢＳＡスコアがそれぞれ２以下及び１０％以下である場合、前記患者が使用するためのＮＫ－１アンタゴニストを、前記患者のアトピー性皮膚炎を治療するのに有効な量で処方することであって、その後、前記量のＮＫ－１アンタゴニストが前記患者に投与される、前記処方すること；及び
前記患者が前記ＩＧＡスコア又はＢＳＡスコアに基づいてＮＫ－１アンタゴニストを処方されない場合、（１）ＮＫ－１アンタゴニスト以外の代替の薬物療法又は（２）ＮＫ－１アンタゴニストの使用のいずれが、その患者を治療するためのより適切な医学的介入であるかを評価すること、
を含む、方法。 - 前記患者が前記ＩＧＡスコア又はＢＳＡスコアに基づいてＮＫ－１アンタゴニストを処方されない場合、前記患者にＮＫ－１アンタゴニスト以外の代替の薬物療法を施行することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
- 前記患者が前記ＩＧＡスコア又はＢＳＡスコアに基づいてＮＫ－１アンタゴニストを処方されない場合、ＮＫ－１アンタゴニストが前記患者を治療するための適切な医学的介入であると決定し、前記患者にＮＫ－１アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
- 前記ＮＫ－１アンタゴニストが、アプレピタント、カソピタント、エズロピタント、ホスアプレピタント、ネツピタント、ロラピタント、セルロピタント、トラジピタント、ベスピタント（Vestipitant）、及びヴォフォピタント（Vofopitant）からなる群より選択される、請求項７～９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＮＫ－１アンタゴニストがトラジピタントである、請求項１０に記載の方法。
- 前記患者の掻痒又はアトピー性皮膚炎を治療するのに有効なトラジピタントの量が、１００～４００ｍｇ／日、１５０～４００ｍｇ／日、１００～３００ｍｇ／日、１５０～３００ｍｇ／日、１００～２００ｍｇ／日、１７０～３４０ｍｇ／日、又は１７０～２５５ｍｇ／日である、請求項１１に記載の方法。
- 前記患者の掻痒又はアトピー性皮膚炎を治療するのに有効なトラジピタントの量が１７０ｍｇ／日である、請求項１２に記載の方法。
- 前記患者の掻痒又はアトピー性皮膚炎を治療するのに有効なトラジピタントの量が、８５ｍｇを１日２回である、請求項１３に記載の方法。
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