KR20220145844A - 트라디피탄트를 이용한 아토피 피부염의 개선된 치료 - Google Patents
트라디피탄트를 이용한 아토피 피부염의 개선된 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 일반적으로 트라디피탄트를 이용한 소양증, 아토피 피부염(AD) 및 관련 증상의 치료에서의 개선에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 AD 환자의 치료에서 최적의 치료 반응을 달성할 가능성을 증가시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 AD 환자는 잠재적인 선택 요법이 환자의 AD를 치료하기에 유효한 양의 NK-1 길항제, 예를 들어 트라디피탄트의 투여를 포함할 수 있는 환자이다.
Description
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2020년 2월 25일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/981,481호의 혜택을 주장하며, 이는 본원에 완전히 설명된 것처럼 참조로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 트라디피탄트를 이용한 소양증, 아토피 피부염(AD) 및 연관된 증상의 치료에서의 개선, 및 보다 구체적으로는 AD 환자의 치료에서 최적의 치료 반응을 달성할 가능성을 증가시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 AD 환자는 잠재적인 선택 요법이 환자의 AD를 치료하기에 유효한 양의 트라디피탄트의 투여를 포함할 수 있는 환자이다.
아토피 피부염은 피부의 과민 반응에 의해 유발되는 흔한 만성의 재발성 염증성 피부 장애이며, 국소화되거나 심지어 전신화될 수 있는 강렬하고 지속적인 소양증 또는 가려움의 증상을 특징으로 하고, 긁음에 의해 완화될 수 없다. 미국피부과학회지(American Academy of Dermatology: AAD)의 아토피 피부염 지침은 소양증을 아토피 피부염의 필수 증상으로 나열하고 있다. 다른 임상적 특징은 홍반, 찰상, 부종, 태선화, 진물 및 건조증을 포함한다. 가려움으로 인한 긁음은 벗겨져 쓰라리고 민감하고 부어오른 피부의 원인이 될 수 있으며 피부가 감염에 취약하게 만들 수 있다. AD는 아토피 습진 또는 습진으로도 알려져 있으며 유년기 동안 빈번하게 나타난다.
아토피 피부염 환자의 집단 내에서, 개별 환자의 질환 중증도는 경증부터 중증까지의 범위에 걸쳐 있다. 개별 환자의 AD 질환의 중증도는 예를 들어 조사자의 종합 평가(Investigator's Global Assessment: IGA), 가려움에 대한 100mm 단위 시각적 아날로그 스케일(Visual Analog Scale: VAS), 구두 평가 스케일(Verbal Rating Scale: VRS), 피부학적 삶의 질 지수(DLQI), 변화에 대한 전반적 임상 인상(Clinical Global Impression of Change: CGI-C), 환자 이익 지수(Patient Benefit Index: PBI), 객관적 및 주관적 점수 아토피 피부염 지수(SCORing Atopic Dermatitis Index: SCORAD), SKINDEX-16, 습진 부위 및 중증도 지수(EASI), 및 가려움과 AD 둘 다와 관련된 변화에 대한 전반적 환자 인상(Patient Global Impression of Change: PGIC) 스케일, 및 증상 중증도 및 아토피 피부염 질환 중증도의 기타 측정과 같은 다수의 상이한 측정을 사용하여 평가 및 정량화될 수 있다.
경증 및 중등도 내지 중증 AD는 상이한 증상(presentation) 및 과정을 가진 별개의 실체인 것으로 보인다. 역학 연구에 따르면, 경증 AD는 미국에서 AD 질환을 앓고 있는 1,200만명의 사람 중 약 60%에서 발생하는 가장 흔한 유형의 AD이다. "경증"으로 분류되었음에도 불구하고, 보다 경증 형태의 AD는 그럼에도 불구하고 현저하고 일부 경우에는 심각한 소양증을 특징으로 한다. 중증 AD 질환과 비교할 때, 경증 AD 질환은 경미한 홍반 및 전형적으로 완화되고 재발하는 최소의 경화/구진 또는 진물/가피를 동반한 더 적은 병변을 나타낸다. 1 또는 2의 IGA 점수를 갖는 환자는 경증 AD를 갖는 것으로 간주될 수 있다. 경증 AD 질환은 현재 피부 위생, 국소 완화제, 항히스타민제, 국소 스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 및 cAMP-특이적 3',5'-사이클릭 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제, 예컨대 크리사보롤로 치료된다. 그러나, 경증 AD 질환 환자에서 심각할 수 있는 소양증의 치료에 대한 상당한 미충족 요구가 남아 있다.
중증 AD는 현저한 경화/구진 또는 진물/가피 및 만성 경과와 연관된 더 많은 수의 홍반성 병변을 나타낸다. 3 또는 4의 IGA 점수를 갖는 환자는 중등도 내지 중증 AD를 갖는 것으로 간주될 수 있다. 중증 AD 질환은 국소 용법(topical regimen), 광선요법 및 면역조절 의약으로 치료될 수 있다.
긁음을 통한 병변의 악화와 연관된 중증 소양증, 및 경증 AD와 연관된 수면 장애는 계속해서 상당한 미충족 의학적 요구를 나타낸다. 강력하고 신속한 작용을 하는 내약성이 우수한 전신 항소양제는 환자에게 상당한 가치를 제공할 것이며, AAD 치료 지침이 현재 중등도 내지 중증 AD에 대해서만 면역조절 약물을 지시 및 권장하고 국소 용법 및 광선요법 후에만 질환을 적절히 제어하지 못하는 것으로 밝혀진 치료 알고리즘에서 주요 위치를 차지할 것이다.
소양 감각은 적어도 부분적으로 다수의 피부 세포에서 발현되는 뉴로키닌-1(NK-1) 수용체에서의 결합을 통한 내인성 신경펩티드 물질 P(SP)의 작용을 통해 유도될 수 있다. NK-1R은 신체의 상이한 조직들 전체에 걸쳐 발현되고 주요 활성은 신경 조직에서 발견된다. 뉴런 조직에서의 SP 및 NK-1R 상호작용은 국소적으로 신경성 염증을 조절하고 중추 신경계를 통해 통증 지각 경로를 조절한다. 내피 세포 및 면역 세포를 포함하는 다른 조직도 SP 및 NK-1R 활성을 나타냈다. 천연 리간드 SP에 의한 NK-1R의 활성화는 통증의 지각, 행동 스트레스 요인, 갈망 및 오심과 구토 과정을 포함하는 수많은 생리학적 과정에 관여한다. 신경 조직 또는 말초에서의 부적절한 SP 과발현은 물질 의존성, 불안, 오심/구토 및 소양증과 같은 병리학적 상태를 유발할 수 있다. NK-1R 길항제는 이러한 NK-1R의 과자극을 감소시키는 능력을 지닐 수 있고, 결과적으로 이러한 상태들에서 증상의 근본적인 병태생리에 초점을 맞추고 있다. NK-1 길항제는 특히 아프레피탄트, 카소피탄트, 에즐로피탄트, 포사프레피탄트, 네투피탄트, 롤라피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 베스티피탄트 및 보포피탄트를 포함한다.
트라디피탄트는 하기 화학식 I로서 나타내지는 구조를 갖는, 매우 강력하고 선택적인 중추 침투성 경구 활성 NK-1 수용체 길항제이다:
화학식 I
트라디피탄트는 미국 특허 제7,320,994호에 개시되어 있으며 6개의 주요 구조 성분: 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐 모이어티, 2개의 피리딘 환, 트리아졸 환, 클로로페닐 환 및 메타논을 함유한다. 트라디피탄트는 화학명, 2-[1-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-5-(4-피리디닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-피리디닐](2-클로로페닐)-메탄온, 및 {2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메탄온으로 알려져 있으며 LY686017 및 VLY-686으로도 알려져 있다. 미국 특허 제7,320,994호는 과량의 타키키닌과 연관된 병태를 치료하기 위해 트라디피탄트와 같은 화합물을 사용하는 방법을 설명하고 있으며, 여기서 가장 특히 과량의 타키키닌과 연관된 병태는 우울증 및 불안이다.
미국 특허 제7,320,994호는 다른 이러한 질환에서 트라디피탄트와 같은 화합물의 사용을 추가로 설명하고 있으며, 즉 이러한 화합물이 과량의 타키키닌과 연관된 생리학적 효과를 억제하기 때문이다. 상기 특허는 정신병, 정신분열증 및 기타 정신병 장애; 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머 유형의 노인성 치매, 알츠하이머병, AIDS-연관 치매를 포함하는 치매 및 다운 증후군; 탈수초성 질환, 예컨대 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증 및 기타 신경병리학적 장애, 예컨대 말초 신경병증, 당뇨병 및 화학요법-유도된 신경병증, 및 대상포진후 신경통 및 기타 신경통; 급성 및 만성 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 성인 호흡곤란 증후군, 기관지폐렴, 기관지경련, 만성 기관지염, 운전자기침(drivercough) 및 천식; 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환, 건선, 섬유조직염, 골관절염 및 류마티스 관절염; 골근육계 장애, 예컨대 골다공증; 알레르기, 예컨대 습진 및 비염; 과민성 장애, 예컨대 등굴옻나무; 안구 질환, 예컨대 결막염, 봄철 결막염 등; 피부 질환, 예컨대 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 두드러기 및 기타 습진양 피부염; 중독 장애, 예컨대 알코올 중독; 스트레스 관련 신체 장애; 반사 교감신경 이상증, 예컨대 어깨/손 증후군; 기분저하 장애(dysthymic disorders); 유해 면역학적 반응, 예컨대 이식된 조직의 거부 및 면역 강화 또는 억제와 관련된 질환, 예컨대 전신 홍반성 루프스; 내장의 신경 제어와 연관된 위장 장애 또는 질환, 예컨대 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 장 증후군; 방광 기능의 장애, 예컨대 방광 배뇨근 반사항진 및 실금; 죽상동맥경화증; 피브로신 및 콜라겐 질환, 예컨대 피부경화증 및 호산성 간질증(eosinophilic fascioliasis); 양성 전립선 비대증의 자극 증상; 혈압과 연관된 장애, 예컨대 고혈압; 또는 혈관확장에 의해 유발된 혈류의 장애 및 혈관경축 질환, 예컨대 협심증, 편두통 및 레이노병; 화학요법-유도된 오심 및 구토를 포함하는 구토; 및 예를 들어 상기 병태들 중 임의의 것에 기인하거나 이와 연관된 통증 또는 통각을 포함하는, 타키키닌 수용체 활성화와 관련된 수많은 다른 장애의 치료에서 이러한 화합물의 유용성을 설명하고 있다. 마지막으로, 상기 특허는 이러한 화합물이 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일로 다양할 것으로 예상되는 양에서 유효하다고 설명하고 있다.
트라디피탄트는 이것이 생체이용성이 되도록 하는 다양한 투여 경로를 통해 치료적으로 투여되는 것으로 알려져 있다. 미국 특허 제7,320,994호는 경구 및 비경구 경로, 예를 들어 경구(orally), 흡입에 의한, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장, 안구내, 국소, 설하 및 구강(buccally) 경로에 의한 트라디피탄트의 투여를 개시하고 있으며, 경구 투여가 일반적으로 치료에 바람직하다고 개시하고 있다. 추가적으로, 소양증 및 아토피 피부염의 치료에서의 트라디피탄트의 사용은 국제특허출원 공개 제WO 2016/141341호에 개시되어 있다. 트라디피탄트는 안전하고 내약성이 우수한 것으로 밝혀졌다.
의약으로 환자를 치료하는 것은 전형적으로 환자가 치료에 반응할 가능성 및 처방된 의약이 제공할 수 있는 치료 혜택의 정도를 의사가 결정할 것을 요구한다. 환자의 병력 및 환자 증상의 중증도를 포함하는 몇 가지 요인이 처방 결정과 관련될 수 있다. 일부 의약의 경우, 특정 진단 테스트는 특정 의약으로부터의 혜택을 기대할 수 있는 환자를 식별하기 위한 근거를 제공할 수 있다. 이러한 동반 진단 테스트는 테스트가 유의한 치료 반응의 가능성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타나지 않는 경우 환자를 의약 치료로부터 제외하는 역할을 할 수 있다. 이와 관련하여, 미국 식품의약국(FDA) 지침은 동반 진단이 특정 치료 제품으로부터 혜택을 얻을 가능성이 가장 높은 환자를 식별할 수 있다고 명시하고 있다. https://www.fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/invitrodiagnostics/ucm407297.htm.
본 발명의 일 양상에서, 아토피 피부염(AD) 환자의 치료에서 최적의 치료 반응을 달성할 확률을 증가시키는 방법이 제공된다. 다양한 실시양태에서, 환자는 아토피 피부염을 치료하기에 유효한 양의 NK-1 길항제를 투여하는 것이 선택 요법일 수 있는 환자일 수 있다. 특히, NK-1 길항제는 트라디피탄트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있고, 특히 미국 특허 제7,381,826호에 설명된 바와 같이 IV형 또는 V형의 트라디피탄트일 수 있다.
상기 방법은 환자의 AD 질환의 중증도를 평가하기에 충분한 방식으로 환자를 검사하는 것을 포함하며, 여기서 경증 AD는 특히 1 또는 2의 IGA 점수 및/또는 10% 이하의 BSA 점수로 표시된다. 3 또는 4의 IGA 점수 및/또는 10% 초과의 BSA 점수는 비-경증 AD, 즉 중등도 내지 중증 AD를 나타낸다. 환자가 특히 IGA 및/또는 BSA 점수에 기초하여 경증 AD를 갖는 것으로 결정된 경우, 상기 방법은 환자가 사용하기 위한 트라디피탄트와 같은 NK-1 길항제를 상기 환자의 AD를 치료하기에 유효한 양으로 처방하는 것을 포함한다. 그 다음, 유효량의 트라피탄트가 상기 환자에게 투여된다. 상기 환자의 AD를 치료하기에 유효한 양은 100-400 mg/일, 150-400 mg/일, 100-300 mg/일, 150-300 mg/일, 100-200 mg/일, 170-340 mg/일 또는 170-255 mg/일의 트라디피탄트일 수 있다. 특정 실시양태에서, 양은 170 mg/일의 트라디피탄트일 수 있고, 85 mg으로 1일 2회(bid) 투여될 수 있다. 환자가 특히 환자의 IGA 또는 BSA 점수에 기초하여 NK-1 길항제, 예를 들어 트라디피탄트를 처방받지 않은 경우, 상기 방법은 (1) NK-1 길항제, 예를 들어 트라디피탄트 이외의 대체 의약 요법 또는 (2) NK-1 길항제, 예를 들어 트라디피탄트의 사용이 그럼에도 불구하고 환자를 치료하기에 보다 적절한 의학적 개입인지 여부를 평가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이들 및 다른 측면, 이점 및 두드러진 특징은 본 발명의 실시양태를 개시하는 다음의 상세한 설명 및 도면으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 본원의 실시예에 기재된 EPIONE 연구에서 주별 최악의 가려움-수치 등급 스케일(WI-NRS)의 변화를 예시한다.
도 2a 내지 2d는 본원의 실시예에 기재된 EPIONE 연구에서 연구 집단의 기준선 속성을 예시한다. 특히, 도 2a는 IGA 1 및 2(경증) 및 IGA 3 및 4(중등도 및 중증)에 의해 정의된 바와 같은 AD의 별개의 엔도타입(endotype) 및 임상적 증상(clinical presentation)을 도시한다. 도 2b는 IGA 1 및 2(경증) 및 IGA 3 및 4(중등도 및 중증)에 의해 정의된 바와 같은 엔도타입에 걸친 임상 변수의 분포를 도시한다. 도 2c는 IGA 1 및 2(경증) 및 IGA 3 및 4(중등도 및 중증)에 의해 정의된 바와 같은 엔도타입에 걸친 호산구 계수의 유의차를 도시한다. 도 2d는 필라그린(Filaggrin: FLG)에서 식별된 변이체의 위치와 빈도를 표시하는 롤리팝 플롯을 도시한다. IGA 1 및 2 AD 환자(경증)와 비교하여 IGA 3 및 4 AD 환자(중등도 및 중증)의 FLG에서 희귀 LOF 변이체의 상당한 농축이 관찰된다.
도 3a 내지 도 3d는 가려움의 매개에서 물질 P의 역할을 예시한다. 소양증 관련 기전은 인터루킨뿐만 아니라, 물질 P와 같은 신경성 염증과 관련된 신경펩티드 및 소양증 유발원(pruritogen)-각질세포 소통을 포함한다. 경증 AD 집단(도 3c)에서, 사이토카인, 세로토닌, 히스타민 및 호산구를 포함하는 가려움 매개 인자가 상대적으로 적게 존재하여 가려움의 주요 인자로서 물질 P가 남는다. 대조적으로, 보다 중증의 AD 질환 집단(도 3D)에서는, 가려움의 원인에 관여하는 물질 P 이외의 다수의 인자가 점점 더 많아지고 있다.
도면은 본 개시내용의 전형적인 양상만을 도시하도록 의도되고, 따라서 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
도 2a 내지 2d는 본원의 실시예에 기재된 EPIONE 연구에서 연구 집단의 기준선 속성을 예시한다. 특히, 도 2a는 IGA 1 및 2(경증) 및 IGA 3 및 4(중등도 및 중증)에 의해 정의된 바와 같은 AD의 별개의 엔도타입(endotype) 및 임상적 증상(clinical presentation)을 도시한다. 도 2b는 IGA 1 및 2(경증) 및 IGA 3 및 4(중등도 및 중증)에 의해 정의된 바와 같은 엔도타입에 걸친 임상 변수의 분포를 도시한다. 도 2c는 IGA 1 및 2(경증) 및 IGA 3 및 4(중등도 및 중증)에 의해 정의된 바와 같은 엔도타입에 걸친 호산구 계수의 유의차를 도시한다. 도 2d는 필라그린(Filaggrin: FLG)에서 식별된 변이체의 위치와 빈도를 표시하는 롤리팝 플롯을 도시한다. IGA 1 및 2 AD 환자(경증)와 비교하여 IGA 3 및 4 AD 환자(중등도 및 중증)의 FLG에서 희귀 LOF 변이체의 상당한 농축이 관찰된다.
도 3a 내지 도 3d는 가려움의 매개에서 물질 P의 역할을 예시한다. 소양증 관련 기전은 인터루킨뿐만 아니라, 물질 P와 같은 신경성 염증과 관련된 신경펩티드 및 소양증 유발원(pruritogen)-각질세포 소통을 포함한다. 경증 AD 집단(도 3c)에서, 사이토카인, 세로토닌, 히스타민 및 호산구를 포함하는 가려움 매개 인자가 상대적으로 적게 존재하여 가려움의 주요 인자로서 물질 P가 남는다. 대조적으로, 보다 중증의 AD 질환 집단(도 3D)에서는, 가려움의 원인에 관여하는 물질 P 이외의 다수의 인자가 점점 더 많아지고 있다.
도면은 본 개시내용의 전형적인 양상만을 도시하도록 의도되고, 따라서 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
본 발명의 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 아토피 피부염(AD)을 앓고 있는 환자의 치료에서 최적의 치료 반응을 달성할 확률을 증가시키는 방법을 포함하며, 특히 여기서 환자는 유효량의 NK-1 길항제의 투여가 AD를 치료하기 위한 선택 요법일 수 있는 환자이다. NK-1 길항제는 예를 들어 아프레피탄트, 카소피탄트, 에즐로피탄트, 포사프레피탄트, 네투피탄트, 롤라피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 베스티피탄트 및 보포피탄트를 포함하는 것으로 당업계에 알려져 있다. 본원에 기재된 특정 실시양태 및 예에서, NK-1 길항제는 특히 트라디피탄트일 수 있다. 그러나, 당업자는 트라디피탄트 이외의 NK-1 길항제를 이용하여 기재된 방식으로 환자를 치료함으로써 환자의 소양증 및/또는 AD에 영향을 미칠 수 있는 것으로 인지된다.
AD 환자의 치료에서 최적의 치료 반응을 달성할 확률을 증가시키기 위한 이러한 하나의 방법에서, 제공자는 먼저 하나 이상의 피부 병변과 연관된 보고된 소양증을 갖는 환자를 식별한다. 본원에서 사용된 "제공자"는 의료 제공자, 예를 들어 의사, 기타 의료 종사자 또는 면허를 받은 약물 처방자를 지칭할 수 있다. 제공자는 AD 및 이와 연관된 소양증의 진단을 확인하고 소양증 및 기저 AD의 중증도를 결정하기 위해 환자의 임상적 증상을 검사하거나 평가할 수 있다.
특히, 제공자는 피부 병변의 외관 및 범위에 기초하여 AD의 유형을 식별할 수 있고, 다수의 진단 도구 및 기준 중 임의의 것을 사용하여 병변의 물리적 외관을 특성규명할 수 있다. 이러한 진단 도구 및 기준의 예로는 조사자의 종합 평가(IGA), 가려움에 대한 100mm 단위 시각적 아날로그 스케일(VAS), 구두 평가 스케일(VRS), 피부학적 삶의 질 지수(DLQI), 변화에 대한 전반적 임상 인상(CGI-C), 환자 이익 지수(PBI), 객관적 및 주관적 점수 아토피 피부염 지수(SCORAD), SKINDEX-16, 습진 부위 및 중증도 지수(EASI), 및 가려움과 AD 둘 다와 관련된 변화에 대한 전반적 환자 인상(PGIC) 스케일, 및 당업계에 알려진 증상 중증도 및 아토피 피부염 질환 중증도의 기타 측정이 포함된다. 제공자는 추가로 AD에 의해 영향을 받은 환자의 체표면적(BSA)을 평가하고 결정할 수 있으며, 이는 백분율로 제공된다. 이러한 요인은 환자가 경증, 중등도 또는 중증 AD를 앓고 있는지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다.
특히, IGA, BSA 또는 IGA 및 BSA는 AD 질환의 중증도를 결정하는 데 사용될 수 있다. 1 또는 2의 IGA 점수, 10% 이하(≤10%)의 BSA, 또는 IGA 또는 1 또는 2 및 ≤10%의 BSA 둘 다를 갖는 환자는 경증 AD를 갖는 것으로 식별될 수 있다. 3 또는 4의 IGA 점수, 10% 초과의 BSA, 또는 3 또는 4의 IGA 점수와 10% 초과의 BSA 둘 다를 갖는 환자는 중등도 내지 중증 AD를 갖는 것으로 결정될 수 있다.
다른 실시양태에서, AD의 중증도를 결정 및/또는 확인하기 위해 다른 평가가 단독으로 또는 서로 조합하여 또는 IGA, BSA, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 조합과 함께 사용될 수 있다. 특히, 제공자는 생화학적 및 유전적 마커를 평가하여 환자가 경증 AD 질환을 앓고 있는지 또는 앓을 경향을 갖는지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에서 제공자는 환자의 호산구 혈구 계수를 평가하기 위해 진단 테스트를 수행하거나 수행하도록 요청할 수 있다. 이것은 예를 들어 온혈구 계수(complete blood count: CBC), 백혈구 감별 또는 절대 호산구 계수의 수행에 의해 실행될 수 있다. 전술한 것 중 임의의 것은 치료될 환자로부터 수집된 생물학적 샘플, 예를 들어 혈액 샘플에 대해 수행될 수 있다. 정상 참조 한계 내에 있는 호산구 계수는 경증 AD 질환과 연관될 수 있다(도 2c).
또 다른 실시양태에서, 제공자는 예를 들어 필라그린(FLG) 유전자에서 유전적 변이체를 식별하기 위해 치료될 환자로부터 수집된 생물학적 샘플에 대해 유전자형 분석을 수행할 수 있다. FLG는 S100 융합된 유형 단백질(SFTP 패밀리)의 구성원이며 염색체 1 q21에 위치한다. FLG는 피부 장벽 구조 단백질인 필라그린 단백질을 코딩한다. 생물학적 샘플은 예를 들어 당업계에 알려진 바와 같은 혈액, 혈청, 타액, 소변 등을 포함할 수 있다. 환자의 FLG 유전자 내 돌연변이 축적은 환자의 비-경증, 예를 들어 중등도 내지 중증 AD 질환 중증도와 연관되는 반면, 환자의 FLG 유전자 내 돌연변이의 비-축적은 환자의 경증 AD 질환과 연관된다(도 2d).
전술한 중증도 지표, 예를 들어 1 또는 2의 IGA 점수 또는 ≤10%의 BSA 점수 중 하나 이상, 및 비교적 낮은 호산구 계수, FLG 유전자형 및 기타 측정을 포함하는 연관된 바이오마커를 사용하여, 환자를 경증 AD 또는 비-경증(즉, 중등도 내지 중증) AD를 앓고 있는 것으로 식별할 수 있다. 본원의 실시예에 기재된 바와 같이, 경증 AD를 앓고 있는 환자는 비-경증 AD 환자보다 트라디피탄트를 이용한 치료에 대한 반응을 경험할 가능성이 더 높다.
환자가 IGA 점수, BSA 점수 및/또는 본원에 기재된 다른 지표에 기초하여 경증 AD와 연관된 소양증을 앓고 있는 것으로 결정되면, NK-1 길항제, 예를 들어 트라디피탄트는 환자가 사용하기 위해 상기 환자의 아토피 피부염을 치료하기에 유효한 양으로 처방될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 환자의 소양증 또는 아토피 피부염을 치료하기에 유효한 트라디피탄트의 양은 예를 들어, 100-400 mg/일, 150-400 mg/일, 100-300 mg/일, 150-300 mg/일, 100-200mg/일, 170-340mg/일 또는 170-255mg/일일 수 있다. 특정 실시양태에서, 양은 170 mg/일일 수 있고, 85 mg으로 1일 2회(bid) 투여될 수 있다. NK-1 길항제, 예를 들어 트라디피탄트는 환자의 소양증 및/또는 기저 AD를 치료하기 위해 이러한 양으로 환자에게 후속적으로 투여될 수 있다. 항소양 효과는 첫번째 하루 종일의 트라디피탄트 투여 직후에 야간 수면의 상당한 개선과 함께 나타날 수 있다.
환자가 예를 들어, IGA 점수 및 BSA 점수를 포함하는 전술한 지표에 기초하여 NK-1 길항제, 예를 들어 트라디피탄트를 처방받지 않은 경우, 즉 환자가 경증 AD 질환을 앓고 있는 것으로 진단되지 않은 경우, 제공자는 (1) NK-1 길항제, 예를 들어 트라디피탄트 이외의 대체 의약 요법 또는 (2) NK-1 길항제, 예를 들어 트라디피탄트의 사용이 특정 환자를 치료하기에 보다 적절한 의학적 개입인지 여부를 평가할 수 있다. (1)의 경우, 당업계에 알려진 것들로부터 보다 적절한 치료 옵션이 선택된다. 이러한 대안의 예는 https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/atopic-dermatitis-eczema/diagnosis-treatment/drc-20353279에서 찾을 수 있으며 국소 의약(예를 들어, 코르티코스테로이드 크림 또는 연고, 칼시뉴린 억제제, 항생제 크림 또는 연고) 및 전신 의약(예를 들어, 프레드니손을 포함하는 경구 코르티코스테로이드 또는 두필루맙과 같은 주사제)을 포함한다.
결정에 따라, 대체 의학 요법이 실시될 수 있거나 NK-1 길항제, 예를 들어 트라디피탄트가 투여될 수 있다. 트라디피탄트가 환자에게 투여되지만 IGA 및/또는 BSA 점수에 기초하지 않는 경우, 트라디피탄트 치료에 대한 반응을 나타내는 AD 환자는 첫번째 하루 종일의 트라디피탄트 투여 후 즉시 반응할 수 있기 때문에 환자를 치료에 대한 반응에 대해 보다 면밀히 모니터링할 수 있다. 제공자는 적어도 투여 후 이 시간대 동안 환자를 모니터링하여 트라디피탄트로 만족스러운 치료 반응이 얻어지는지 여부를 평가할 수 있다.
당업자는 추가의 실시양태가 상기 실시양태들을 조합하거나 또는 본원에 제공된 예를 참조함으로써 선택될 수 있음을 이해할 것이다.
실시예: EPIONE 연구
무작위, 위약 대조 3상 연구가 조사자의 종합 평가 스케일(IGA)에 의해 결정되는 경증(23%)부터 중등도(64%) 및 중증(13%)까지 다양한 질환 중증도를 갖는 중증 가려움증이 있는 아토피 피부염(AD) 환자에서 수행된다. 이 연구에서, 환자(n=341)는 팔(8)주의 치료 기간 동안 트라디피탄트 또는 위약을 받도록 1:1로 무작위 배정된다. 연구의 트라디피탄트 군(arm)의 환자에게 85mg 트라디피탄트가 1일 2회(bid) 투여된다. 환자는 기준선 및 무작위화 후 다수의 증상 및 질환 중증도 스케일로 정기적인 간격으로 평가된다.
8주차에, 연구의 트라디피탄트 군과 위약 군 둘 다의 환자는 최악의 가려움 수치 평가 스케일(WI-NRS)에 의해 측정시 소양증의 유의하고 의미 있는 개선을 나타낸다. 처리군들 간의 차이가 통계적으로 유의하지 않지만, 트라디피탄트의 개선 규모는 위약의 것보다 더 크다.
기준선 질환 중증도와 처리 사이에 유의한 상호작용이 관찰되며(p=0.0004), 여기서 질환 중증도는 1 내지 4의 스케일로 조사자의 종합 평가(IGA)에 의해 측정된다. 이는 상이한 기준선 질환 중증도를 갖는 연구 참가자들이 상이한 치료 결과를 경험함을 시사한다.
기준선 질환 중증도와 처리 상호작용을 고려할 때, 전체 시험 집단에서 8주차의 사전 지정된 종점(endpoint)에서 위약에 비해 WI-NRS의 유의하게 더 큰 개선이 나타난다(p=0.0217). 2주, 4주, 6주 및 8주를 포함하는 모든 무작위화 후 방문에서 처리 기간 전반에 걸쳐 유사한 효과가 나타난다(표 1).
1. P-값은 MMRM 분석으로부터의 것이다.
2. P-값은 피셔 정확 검정(Fisher's exact test)으로터의 것이다.
하위군 분석은 경증 질환 중증도를 갖는 환자(연구 환자의 23%, IGA 1, 2)가 위약에 비해 가장 큰 개선을 경험함을 보여준다. 구체적으로, 경증 AD 군에서, 트라디피탄트는 매 방문시 위약에 비해 WI-NRS를 유의하게 개선시킨다(표 1, 도 1). 범주형 WI-NRS 반응자 분석(>4점 개선)은 트라디피탄트 환자의 72.5%가 위약 환자의 33.3%와 비교하여 임상적으로 의미 있는 반응을 가졌음을 보여주었다.
이러한 결과는 경증 AD에서 트라디피탄트의 크고 유의한 항소양 효과를 시사하며, 이는 환자의 일일 일지 항목과 일치한다. 경증 AD 환자의 경우, 반응의 시간 경과는 항소양 효과가 첫번째 하루 종일의 트라디피탄트 투여 직후에 나타남을 보여주며, 이는 더 크고 즉각적인 치료 효과를 시사한다. 중증 소양증 환자에서 종종 방해를 받는 야간 수면에 대해서도 유사한 개선이 관찰된다.
추가적으로, 결과는 경증 및 비경증(예를 들어, 중증) AD가 상이한 세트의 원인 인자 및 과정을 갖는 별개의 엔도타입인 것으로 나타남을 시사한다. 비-경증, 즉 중등도 내지 중증 AD(IGA 3, 4)는, 도 2c에 도시된 바와 같이, 경증 AD(IGA 1, 2)와 비교하여 혈중 호산구의 유의하게 더 높은 계수와 연관된다. 호산구는 염증 반응의 매개체이며 병변에서 다른 면역 세포를 모집하는 역할을 한다. 호산구는 히스타민, 세로토닌, 물질 P, NGF 및 다수의 인터루킨 사이토카인을 포함하는 소양증 유발성 및 염증성 매개체의 생산 및 분비에 직접 또는 간접적으로 관여한다. 이와 같이, 경증 AD와 연관된 중증 소양증 및 중증 AD와 연관된 중증 소양증은 매개체가 상이할 수 있다. (도 3a 내지 3d).
또한, 전체 게놈 서열 분석(WGAS)은 특정 유전자 마커가 비-경증(즉, 중등도 내지 중증) AD와 대비하여 경증 AD와 연관됨을 보여준다. 예를 들어, 환자의 필라그린(FLG) 유전자 내 희귀한 기능 상실(LOF) 돌연변이의 축적은 환자의 비-경증(예를 들어, 중등도 내지 중증) AD 질환 중증도와 연관되는 반면, 환자의 FLG 유전자 내 환자의 돌연변이 비-축적은 환자의 경증 AD 질환과 연관된다(도 2d).
트라디피탄트는 경증 AD에서 크고 신속한 항소양 효과를 생성하는 것으로 보이며, 비교적 안전한 프로파일을 가지면서 첫번째 하루 종일의 치료에 의해 가려움 감소의 유의하고 즉각적인 개시를 제공한다. 이것은 경증 AD 병변 중증도를 경험하지만 여전히 상당한 소양증을 앓고 있는 대다수의 AD 환자에게 절실히 필요한 요법을 제공할 수 있다.
* * *
본 발명의 다양한 측면의 전술한 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제시되었다. 이는 본 발명을 철저하게 설명하거나 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하려고 의도한 것이 아니며 변형 및 변경이 가능하다. 당업자에게 자명할 수 있는 이러한 변형 및 변경은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
Claims (14)
- 아토피 피부염을 치료하기에 유효한 양의 트라디피탄트를 투여하는 것이 선택 요법일 수 있는 아토피 피부염 환자의 치료에서 최적의 치료 반응을 달성할 확률을 증가시키는 방법으로서,
상기 환자의 조사자의 종합 평가(Investigator's Global Assessment: IGA) 및 체표면적(BSA) 점수 중 하나 또는 둘 다를 평가하기에 충분한 방식으로 상기 환자를 검사하는 단계; 및
상기 환자의 IGA 점수가 2 이하인 경우 또는 상기 환자의 BSA 점수가 10% 이하인 경우 또는 상기 환자의 IGA 및 BSA 점수가 각각 2 이하 및 10% 이하인 경우, 상기 환자가 사용하기 위한 트라디피탄트를 상기 환자의 아토피 피부염을 치료하기에 유효한 양으로 처방하고, 그 결과로 상기 양의 트라디피탄트가 상기 환자에게 투여되는 단계; 및
상기 환자가 상기 IGA 또는 BSA 점수에 기초하여 트라디피탄트를 처방받지 않은 경우, (1) 트라디피탄트 이외의 대체 의약 요법 또는 (2) 트라디피탄트의 사용이 상기 환자를 치료하기에 보다 적절한 의학적 개입인지 여부를 평가하는 단계
를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 환자가 상기 IGA 또는 BSA 점수에 기초하여 트라디피탄트를 처방받지 않은 경우, 트라디피탄트 이외의 대체 의약 요법을 환자에게 실시하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 환자가 상기 IGA 또는 BSA 점수에 기초하여 트라디피탄트를 처방받지 않은 경우, 트라디피탄트가 상기 환자를 치료하기에 적절한 의학적 개입이라고 결정하고, 상기 환자에게 트라디피탄트를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 소양증 또는 아토피 피부염을 치료하기에 유효한 트라디피탄트의 양이 100-400 mg/일, 150-400 mg/일, 100-300 mg/일, 150-300mg/일, 100-200mg/일, 170-340mg/일 또는 170-255mg/일인, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 환자의 소양증 또는 아토피 피부염을 치료하기에 유효한 트라디피탄트의 양이 170 mg/일인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 환자의 소양증 또는 아토피 피부염을 치료하기에 유효한 트라디피탄트의 양이 85 mg bid인, 방법.
- 아토피 피부염을 치료하기에 유효한 양의 NK-1 길항제를 투여하는 것이 선택 요법일 수 있는 아토피 피부염 환자의 치료에서 최적의 치료 반응을 달성할 확률을 증가시키는 방법으로서,
상기 환자의 조사자의 종합 평가(IGA) 및 체표면적(BSA) 점수 중 하나 또는 둘 다를 평가하기에 충분한 방식으로 상기 환자를 검사하는 단계; 및
상기 환자의 IGA 점수가 2 이하인 경우 또는 상기 환자의 BSA 점수가 10% 이하인 경우 또는 상기 환자의 IGA 및 BSA 점수가 각각 2 이하 및 10% 이하인 경우, 상기 환자가 사용하기 위한 NK-1 길항제를 상기 환자의 아토피 피부염을 치료하기에 유효한 양으로 처방하고, 그 결과로 상기 양의 NK-1 길항제가 상기 환자에게 투여되는 단계; 및
상기 환자가 상기 IGA 또는 BSA 점수에 기초하여 NK-1 길항제를 처방받지 않은 경우, (1) NK-1 길항제 이외의 대체 의약 요법 또는 (2) NK-1 길항제의 사용이 상기 환자를 치료하기에 보다 적절한 의학적 개입인지 여부를 평가하는 단계
를 포함하는 방법. - 제7항에 있어서, 상기 환자가 상기 IGA 또는 BSA 점수에 기초하여 NK-1 길항제가 처방되지 않은 경우, NK-1 길항제 이외의 대체 의약 요법을 환자에게 실시하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 환자가 상기 IGA 또는 BSA 점수에 기초하여 NK-1 길항제를 처방받지 않은 경우, NK-1 길항제가 상기 환자를 치료하기에 적절한 의학적 개입이라고 결정하고, NK-1 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, NK-1 길항제가 아프레피탄트, 카소피탄트, 에즐로피탄트, 포사프레피탄트, 네투피탄트, 롤라피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 베스티피탄트 및 보포피탄트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제10항에 있어서, NK-1 길항제가 트라디피탄트인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 환자의 소양증 또는 아토피 피부염을 치료하기에 유효한 트라디피탄트의 양이 100-400 mg/일, 150-400 mg/일, 100-300 mg/일, 150-300 mg/일, 100-200 mg/일, 170-340 mg/일 또는 170-255 mg/일인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 환자의 소양증 또는 아토피 피부염을 치료하기에 유효한 트라디피탄트의 양이 170 mg/일인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 환자의 소양증 또는 아토피 피부염을 치료하기에 유효한 트라디피탄트의 양이 85 mg bid인, 방법.
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