JP2023514828A - 活性薬剤の長期送達のための固体複合マトリックス - Google Patents

Abstract

本発明は、持続期間にわたる制御された放出に好適な活性物質の長期送達のための複合ポリマーマトリックス担体に関する。より具体的には、本発明は、少なくとも１つの熱可塑性ポリマー、少なくとも１つのセルロース誘導体、および少なくとも１つの活性薬剤を含む、複合ポリマーマトリックス担体、ならびにこれを製造するための方法に関する。本発明はまた、熱可塑性ポリマーマトリックスへの活性薬剤の組み込みを改善するための、セルロース誘導体の使用に関する。

Description

本発明は、熱可塑性樹脂ベースの固体ポリマー担体の分野であり、より正確には、担体としての役割を果たす複合固体構造内に活性物質を組み込んで、周囲媒体中でのその漸進的かつ制御された放出を可能にすることである。

したがって、本発明は、持続期間にわたる制御された放出に好適な活性物質の長期送達のための複合ポリマーマトリックス担体に関する。より具体的には、本発明は、少なくとも１つの熱可塑性ポリマー、少なくとも１つのセルロース誘導体、および少なくとも１つの活性薬剤を含む、複合ポリマーマトリックス担体に関する。

本発明の別の対象はまた、この種の担体を製造するための方法に関する。ポリマー担体は、活性薬剤のリザーバとして機能する熱可塑性樹脂ベースの固体ポリマーマトリックスである。該機能は、組み込みステップの最中に活性薬剤ベクターを熱可塑性ポリマーに添加し、したがって、活性薬剤が充填された、少なくとも１つの熱可塑性ポリマーおよび少なくとも１つのセルロース誘導体を含む複合マトリックスを最終生成物として得ることを可能にする、方法によって達成される。

プラスチック製造において従来的に使用されている方法としては、押出方法および射出成形方法が挙げられる。本出願の新たな方法は、射出成形に有利であるが、押出の可能性を排除しないと理解されたい。

熱可塑性プラスチックの使用には、多くの様々な用途があり、これらには、獣医用製品またはヒト向け製品の製造に使用されるプラスチック製造方法が含まれる。

現在では、ペットの治療は、２つの主要な経路を介して行われる。一方では、エマルション、溶液、または分散型の液体製剤は、とりわけ、「スポットオン」、「ロールオン」、シャンプー、ローション、またはスプレーの形態で存在し、これは、動物への物質の局所適用であり、他方では、固体担体に含まれる活性薬剤を介した、長期的な有効性を有する一連の自発的拡散処理も存在する。該担体は、カラー、タグ、動物耳タグ、ストラップ、パッチ、パッド、ブロックポリマー、または活性薬剤を分配するための任意の他のデバイスの形態にされ得る。これは、当業者に公知のプラスチック製造産業の技術のいずれかによって成形される。

活性薬剤を拡散するためのプラスチック材料、ならびに活性薬剤を該材料に組み込むための方法は、従来技術から公知である。従来技術には、特に、ポリウレタン（ＰＵ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、およびいくつかのポリエステルのマトリックスが記載されており、これらについては、活性薬剤の組み込みが、多くの調査の対象となっている。実際に、ヒトまたは動物における活性薬剤の拡散において、特に抗寄生虫処理において許容されるプラスチック材料のうち、ＥＶＡまたはＰＶＣのクラスに属するプラスチック材料が有利である。しかしながら、セルロース誘導体を活性薬剤担体として使用する組み込み技術は、これまでにプラスチック材料マトリックスでは使用されていない。

従来技術はまた、ＰＵマトリックスに関するものであり、この例に関して、文書ＦＲ２９９２３２５を引用することができ、これには、活性薬剤が組み込まれるポリウレタンマトリックスが開示されている。さらに、文書ＦＲ２３８６２５４（Ａ１）およびＵＳ４１８９４６７には、それぞれ、抗外部寄生虫カラー、および同じ効果を有するＰＵマトリックスが開示されている。しかしながら、これらの文書は、活性薬剤がセルロース誘導体に組み込まれる方法を開示するものでも提案するものでもない。

また、その商業用途において、ポリエチレン（ＰＥ）は、主に包装（プラスチックボトルなど）および従来的に公知の他のプラスチックバッグでの使用が意図されている。その物理化学的特性と、容積の大きな活性薬剤に対するその相対的不透過性とを理由に、ＰＥは、活性薬剤の制御された放出の分野ではほとんど使用されないポリマーである。これは、ＰＥが、－ＣＨ２－の単位の鎖形成に基づいて最も単純である可能な構造を有するポリマーであるという事実によって部分的に説明することができる。異なる結晶度を有するＬＤＰＥ（低密度ポリエチレン）またはＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）を含む複数の種類のＰＥがある。ポリエチレンは、その高分子量変異体（ＨＤＰＥ）、スポーツ用品（帆、カイト、オートバイ用の耐摩耗性コンビネーション）などの工業用テキスタイルの繊維に見られる。また、ＬＤＰＥは、低度の結晶性を有し、その構造は、理論的には活性分子を組み込むことができるかなりの数の非晶質域を含む。しかしながら、ＬＤＰＥ内では、これらは、非常に少量の低分子のみを受容することができる。それにもかかわらず、アクティブ包装、医療機器、およびアクティブテキスタイル（ａｃｔｉｖｅ ｔｅｘｔｉｌｅ）などの用途の分野で使用されるそのような材料のいくつかの例がある。

したがって、酸化防止剤分子の拡散を可能にするＰＥのアクティブ包装は、すでに多くの研究の対象となっている。実際に、非常に良好な湿度バリア特性にもかかわらず、ＰＥは、特に耐酸素性ではなく、食品を酸化から部分的に保護するだけである。したがって、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）などの合成分子、またはアスタキサンチン、カルバクロールもしくはチモールなどの天然抽出物を含む、アクティブ包装が形成されている。香料または芳香の放出も、特にＬＤＰＥフィルムに組み込まれたバニリンを使用して、調査されている。

論文「Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｏｌｙ（ｖｉｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ） ａｎｄ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｆｉｌｍｓ，（２００７）」は、活性薬剤がプラスチックフィルムから徐々に放出されることを示しているが、最も敏感な分子については、２００℃に達し得る使用温度によって引き起こされる分解からそれらを保護するために、シクロデキストリンの使用が必要である。さらに、該活性薬剤は、非常に低い割合（総重量の２％未満）でフィルム中に導入される。

さらに、医療目的で活性物質を徐々に放出するデバイスの文脈では、プロゲステロンを組み込んだポリエチレンベースの動物用インプラントが存在する。これらによって、分子を数週間にわたって非常に低いレベルで１日あたり１ミリグラムのオーダーで放出することが可能になる。この場合、ポリエチレンは、主に機械的剛性のその特性のために使用される。活性薬剤は、２００℃近くの温度での二軸押出による造粒によってポリエチレンに組み込まれる。このステップは、マトリックス内の医薬品の良好な均質化を確実にするために何度か繰り返される。最後に、デバイスは、射出によって得られる。

したがって、活性材料を組み込んだ熱可塑性樹脂におけるＰＥの使用は、特に、そのような物質を組み込むことが、例えばＥＶＡまたはＰＵマトリックス内ほどＰＥ内では容易ではないという事実に基づいて、稀である。実際に、十分な量の活性薬剤を持続的に組み込み、これをＰＥマトリックス内で安定化させることは困難である。組み込むべき活性薬剤は、ポリマーマトリックス内に残存しないが、すぐに塩析される傾向があると知られている。しかしながら、本発明によるマトリックスの目的は、活性薬剤を安定的に組み込むこと、およびこれを経時的に制御して塩析することである。さらに、組み込み方法は、ほとんどが高温を必要とするため、これらは、温度敏感性活性薬剤の使用には好適ではない。

もう一つの現在の傾向は、プラスチック材料の使用が制限されていることであり、多かれ少なかれ環境に優しい製品についてのイノベーションの可能性が残されている。これらの後者の製品は、とりわけ、部分的に木材派生物またはセルロース誘導体などの天然由来の材料を使用して開発されている。

ＰＥにおけるセルロース誘導体の使用に関して、米国出願第４５５９３６５号には、材料中のセルロースの分散性を改善するためのアプローチが開示されている。より具体的には、この文書は、セルロースを加水分解前処理して、これを、高密度ポリエチレン中での分散性が改善された微結晶粉末に変換することに関する。この文書は、材料内への活性薬剤の組み込みに関して、したがって、ポリマーマトリックス内での活性薬剤のベクター化または組み込みに対するセルロース誘導体のいずれかの作用に関して、言及していない。

セルロース繊維はまた、熱可塑性組成物中の強化成分としても使用されてきた。米国特許出願第３８５６７２４号には、いくつかの添加剤を有する、ポリプロピレンまたは低密度ポリエチレンとアルファセルロースとに基づく複合材料が記載されている。米国特許出願第３８７５０８８号には、熱可塑性樹脂結合剤（ＡＢＳまたはゴム改質ポリスチレン）と木粉とを含む、複合材料であって、プラスチック／木粉の比率が、１．５～３．０である、複合材料が記載されている。米国特許出願第３８７８１４３号には、ポリ塩化ビニル、ポリスチレンまたはＡＢＳと、木粉と、いくつかの少量の添加剤とを含む、複合材料が記載されている。国際特許出願第２０１８／１６９９０４号には、マトリックスを強化するために、熱可塑性マトリックス内に木材由来のリグノセルロース誘導体のみを含む、複合材料が記載されている。これらの文書はすべて、開示されているケースではあまりに脆弱である熱可塑性材料の抵抗性を改善することを唯一の目的として、セルロース誘導体の使用に言及している。しかしながら、これらの文書のいずれも、活性薬剤を含有することができるセルロース誘導体の使用、または活性薬剤をベクター化する目的でのそれらの使用、または熱可塑性樹脂内への該活性薬剤の組み込みを改善する目的でのそれらの使用を開示または提案してはいない。

また、文書ＵＳ５５１６４７２は、約２６％の高密度ポリエチレンおよび６５％の木粉からなる複合材料が開示されており、製品全体が、潤滑剤としてのステアリン酸亜鉛の存在下で押出される。繰り返しになるが、この文書では、活性薬剤については言及されていない。

米国特許第６７５８９９６号は、ポリエチレンであり得る複合体から作製された顆粒状材料に関する。該特許には、顆粒の形態の製紙工場スラッジの混合物と合成ポリマー樹脂組成物とを含む、複合材料が開示されている。該顆粒は、熱可塑性複合材料の製剤化における主成分として使用され得る。該用途の熱可塑性複合顆粒は、最大６０～７５重量％のセルロース繊維、２０～４０重量％のプラスチックポリマー（例えば、ＬＤＰＥ、ＨＤＰＥ、ポリプロピレン、ＰＶＣ、ポリアミド）、および添加剤（着色剤、相溶化剤、難燃剤など）からなる。複合顆粒は、押出、射出、または圧縮成形され得る。したがって、本特許は、熱可塑性ポリマー中に混合された顆粒の形態の製紙工場スラッジが、複合体の曲げ強度および変形抵抗を増加させる一方で、火および水分の取り込みのリスクを低減することを可能にすることを示す。本特許は、いかなる場合においても、ポリマーマトリックスへの活性薬剤の組み込みを促進するためのセルロース誘導体の使用を提案してはいない。

米国特許第５２４８７００号には、異なる濃度の異なる活性材料を同時に組み込むことができるポリマーマトリックスシステムが開示されている。これを達成するために、まず活性材料を微多孔性ポリマー粉末に組み込んで活性薬剤を形成し、続いて、該活性薬剤を生分解性ポリマー内に分散させる。生分解性ポリマーは、ポリ乳酸であり、活性薬剤は、生分解性ポリマーよりも速く分解されないポリ乳酸の微孔性粉末に組み込まれる。この出願で使用される活性薬剤は、農薬、医薬品、肥料、または香料であり得るが、ポリエチレンへの活性薬剤の組み込み、およびセルロース誘導体のさらにより少ない使用はどこにも提案されていない。

国際特許第２０１３／０３８４２６号には、ＰＥ（ＨＤＰＥ、ＬＬＤＰＥ、ＬＤＰＥ、ＰＰ）にピレスロイド型の殺虫剤を組み込む方法が記載されている。組み込みは、「ホットメルト」によって実施される。粉末形態の殺虫剤は、ＰＥ粉末と混合され、次いで、化合物は、衣類の製造を意図したストランドの形態で押出される。この文書には、活性薬剤の組み込みの最中のベクターとしてのセルロース粉末の使用は開示されていない。

活性薬剤を保管し、かつ組み込むべきポリマーマトリックス内でのその移動を促進する機能を有する活性薬剤ベクターも公知である。これは、ベクターとポリマーマトリックスとの間の良好な適合性を必要とする。活性薬剤ベクターは、一般に、リン酸トリフェニルなどの無機充填剤から選択される。いくつかの充填剤は、ポリマーマトリックスの物理的特性を弱めるまたは変更することができることに留意されたい。活性薬剤を担体ポリマーに移すために凝集が求められる場合、ＥＰ０５３７９９８（Ｂ１）では、ベクターとして、エーテル、ポリエチレングリコールまたはアルコキシル化ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール配列ポリマー、エトキシル化アルキルフェノール、または脂肪エステル、エトキシル化ソルビタンが使用される。同様に、仏国特許第２７４６２６１（Ｂ１）号では、ポリイソシアネートが活性薬剤ベクターとして使用された。しかしながら、凝集によって機能する生成物には、保管中に非常に不安定であるという欠点がある。これらの特許では、活性薬剤ベクターとしてのセルロース誘導体の使用については言及されていない。

上述の様々な文書を鑑みると、従来技術には、セルロース粉末による熱可塑性マトリックスへの活性薬剤の組み込みに関する情報はほとんど含まれていない。従来技術のセルロース誘導体は、引用されるほとんどの文書において複合材料を開発するために使用されているだけであり、その機械的抵抗および硬度は改善されている。これらは、活性マトリックスに関するものではない。さらに、ＰＥフィルム内に活性薬剤を組み込むことに言及する従来技術の文書は、いずれのセルロース誘導体も含まない。従来技術では、概して低濃度、すなわち、合計２重量％以下で存在する該活性薬剤を組み込むことの難しさも言及されている。

したがって、組成物の安定性を維持しながら求められる有効性を達成するために、２％超の十分な量の活性薬剤の組み込みを有する、熱可塑性樹脂ベースの複合マトリックスを提供する必要があり、これによって、任意選択的に、経時的な該活性薬剤の制御された放出が可能になる。

これまで未解決であった問題を克服することを望むなかで、本出願人はまた、本出願によって、少なくとも１つのセルロース誘導体の粉末の特定の使用による活性薬剤の組み込みを想定可能にする、熱可塑性マトリックスおよびこの種のマトリックスを製造するための方法を初めて提案することを意図しており、それらの詳細な説明は、以下を読むことで明らかになるであろう。

本発明の意味において、「マトリックス」とは、活性薬剤または活性薬剤ベクターを統合するまたは組み込むことができる固体担体を指す。本出願の残りの部分では、本発明による固体複合ポリマー担体を定義するために、マトリックス、ポリマー状マトリックス、ポリマーマトリックス、複合マトリックス、複合ポリマーマトリックス、固体マトリックス、熱可塑性マトリックスという用語が互換的に使用される。

本発明の目的のうちの１つは、活性薬剤の組み込みの問題に、任意選択的に、熱可塑性マトリックス中の長期放出に対応することができる材料を提供することである。驚くべきことに、出願人は、少なくとも１つのセルロース誘導体の添加と、固体複合マトリックスを製造するための新たな方法の使用とによって、熱可塑性樹脂への活性薬剤の組み込みが大幅に改善され得ることを見出した。

したがって、本発明の第１の対象は、少なくとも１つの熱可塑性樹脂、少なくとも１つのセルロース誘導体、および少なくとも１つの活性薬剤を含む、複合マトリックスである。該活性薬剤は、プラスチック製造方法によって成形されることが意図される、活性薬剤が充填された、熱可塑性樹脂およびセルロース誘導体の混合物を形成するために、セルロース誘導体に組み込まれ、したがって、ベクターとしての役割を果たす。

本発明の意味において、「ベクター」とは、ある化合物が別の化合物を含有し得て、これを輸送し得るという事実を意味する。

本発明の別の対象は、非組み込み熱可塑性マトリックス内への活性薬剤の組み込みを可能にするための、および／または熱可塑性マトリックス内への活性薬剤の組み込みを改善するための、および／または該マトリックス内に組み込むことができる活性薬剤の量を増加させるための、少なくとも１つのセルロース誘導体の使用を提案することである。

本発明によると、かつ第１の変形形態によると、固体マトリックスを構成するポリマーは、ポリオレフィンと、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマー、エチレンブチルアクリレートから選択されるそれらの誘導体、ポリアミド、コポリアミドと、エーテルブロックアミド（ＥＢＡ）から選択されるそれらの誘導体、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）、スチレンと、ポリスチレン－ポリ（エチレン－ブチレン）－ポリスチレン（ＳＥＢＳ）コポリマー、ポリスチレン－ポリイソプレン－ポリスチレン（ＳＩＳ）コポリマー、ポリスチレン－ポリブタジエン－ポリスチレン（ＳＢＳ）コポリマーから選択されるそれらの誘導体から選択される非生分解性熱可塑性ポリマーから選択される。

本発明の第２の変形形態によると、固体マトリックスを構成するポリマーは、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリエステルアミド、脂肪族および芳香族コポリエステル、または多糖類、デンプンおよびそれらの誘導体から選択されるアグロポリマー、セルロースエステル、乳タンパク質誘導体、またはこれらのポリマーすべての混合物から選択される、ポリエステルまたはコポリエステルであり得る生体源由来および／または生分解性の熱可塑性ポリマーである。「生体源由来」とは、再生可能、植物、動物、残留、または藻類の資源に由来するポリマーを意味する。「生分解性」とは、細菌、真菌、藻類などの生きた生物によって分解されるポリマーを意味する。いくつかのポリマーは、生体源由来および生分解性の両方の特徴を呈する場合がある。

好ましくは、第１の変形形態によると、複合マトリックスを構成する熱可塑性樹脂は、ポリオレフィンから、より具体的には、ポリエチレン（ＰＥ）の族、すなわち、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）および高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）から選択され、これらは、当業者であれば区別することができる。

有利には、低密度ポリエチレンが好ましく（ＬＤＰＥ）、これらは、それらの物理化学的構造を理由に、より分岐したポリマーネットワークを得ることを可能にし、したがって、可能な活性薬剤の組み込みのためにスペーサー領域を残すことを可能にする。一実施形態において、熱可塑性樹脂は、当業者のニーズに応じて調整され得る機械的特性を提供するために、低密度および高密度ポリエチレンの混合物であってもよい。

本発明による第２の変形形態において、マトリックスを構成する熱可塑性樹脂は、生分解性、ポリエステルもしくはコポリエステル、または生体源由来、すなわち乳タンパク質由来である。

本発明による第３の変形形態において、マトリックスを構成する熱可塑性樹脂は、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）のコポリマーからなる。

本発明によるマトリックスにおいて、熱可塑性ポリマーは、マトリックスの総重量の１００重量％に達するのに十分な量で存在する。

好ましくは、本発明によるマトリックスを構成する熱可塑性樹脂は、任意の水溶性熱可塑性ポリマーを含まない。実際に、好ましい実施形態のうちの１つにおいて、本発明によるマトリックスは、動物もしくは治療すべき任意の他の対象に配置されることが意図されるカラー、ストラップ、または他のデバイスを形成するのに使用され、したがって、水に可溶性である必要はない。本発明によるマトリックスが徐々に崩壊することによって、組み込まれた活性薬剤の拡散動態が乱される可能性があり、これは、本発明によると望ましくない。

リグノセルロース由来のセルロース誘導体は、「原料」セルロースが特に木材おがくずの形態にある場合、最終生成物の抵抗性のみならず、硬度も大幅に増加させるため、複合材料の開発で知られている。該硬度は、機械的抵抗のみならず柔軟性も必要とする本発明による生成物を形成するには望ましくない。さらに、これらのリグノセルロース化合物は、低い組み込み能力およびポリマーとの低い粘着性を呈し、このことは、本発明による複合マトリックスの粘着性に悪影響を及ぼし得る。したがって、本発明の対象のうちの１つは、セルロース誘導体を選択することであって、該誘導体が、マトリックスの硬度を増加させないために、かつ安定な熱可塑性マトリックス内の活性薬剤の組み込みを改善するために、粗セルロースまたはリグノセルロース誘導体とは異なるように選択される、セルロース誘導体を選択することである。

驚くべきことに、出願人は、最終的な複合材料の硬度の問題を克服し、かつ熱可塑性マトリックス内への活性薬剤の組み込みを改善することを可能にする、複合マトリックスおよび特定の方法を開発することができた。

実際に、本出願では、粉末形態または顆粒の形態の化学的に純粋なセルロース誘導体を使用し、おがくずおよびマイクロフィブリルを使用しないように選択を行う。このようにして、柔軟性およびその機械的抵抗の両方の点で満足できる最終的な材料が得られる。本発明の意味において、「セルロース誘導体」とは、「粗」セルロースの天然繊維の化学的処理の結果を意味する。「化学的に純粋な誘導体」とは、化合物が少なくとも９５％の量で存在するセルロース誘導体粉末を意味する。

本発明によるセルロース誘導体は、セルロースエステル、セルロースエーテル、またはそれらの混合物から選択される。セルロースエステルは、酢酸セルロース（ＣＡ）、三酢酸セルロース（３ＣＡ）、酪酸セルロース（ＢｕＣ）、プロピオン酸セルロース（ＰｒｏＣ）、アセト酪酸セルロース（ＡｃｅＢｕＣ）、またはアセトプロピオン酸セルロース（ＡｃｅＰｒｏＣ）から選択される。セルロースエーテルは、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される。好ましくは、セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、またはそれらの混合物から選択される。より好ましくは、選択されるセルロース誘導体は、酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。一変形形態において、ＣＡおよびＨＰＭＣの混合物を使用することが可能である。

一定割合の活性薬剤でセルロース誘導体の種類およびその濃度を変化させて、様々な試験を行った。驚くべきことに、セルロース誘導体が、熱可塑性マトリックス内への活性薬剤の組み込みの促進を可能にしたことが観察されている。さらに、驚くべきことに、活性薬剤の放出動態が、セルロース誘導体の種類および／またはその濃度、ならびに活性薬剤の種類に応じて異なり得ると観察されている。特に、セルロース誘導体の種類が、特定の活性薬剤の保持に影響を及ぼしたことが観察されており、それによって、その放出中にモジュール性（ｍｏｄｕｌａｒｉｔｙ）が可能になる。これらの効果を示す結果を図２および図３に示す。これらの曲線によると、試験した活性薬剤の混合物については、配合物中に存在するＨＰＭＣの速度が高いほど、より多くの活性薬剤がマトリックス内に保持される。活性薬剤のこの混合物については、ＨＰＭＣまたは酢酸セルロースの存在下で、その放出動態が異なる。したがって、本発明によると、選択された活性薬剤の放出に関して、セルロース誘導体の種類および割合を達成すべき結果に合わせて調整することができる。

機械的理由のために、かつ活性薬剤の柔軟性、抵抗性、組み込み有効性、および安定化の点で満足できる最終生成物を得るために、セルロース誘導体は、複合マトリックスの総重量の５重量％～４０重量％、好ましくは該マトリックスの１０％～２５％に相当する。

押出または射出された材料の保持の問題は頻繁であり、プラスチック複合材料の場合はよりいっそう多い。従来的に、温度での保持、機械的抵抗、接着傾向、または応力下での亀裂が要因である。出願人は、セルロース誘導体以外の多糖類の導入を試験した。これらの比較組成物によって、同様の割合の活性薬剤を導入することが可能になったが、不安定であること、および／または活性薬剤の放出をもたらさないこと、および／または本発明による完成品を得るのに射出が許容されない物理的特徴を有することが見出された。意外なことに、セルロース誘導体の種類および濃度を選択することによって、本願人は、最終生成物の入手時、射出成形後、またはさらには押出後に、上述の問題を回避することを可能にする。

一実施形態において、セルロース誘導体および熱可塑性樹脂は、顆粒の形態、または粉末の形態にあり、どの形態であれ、混合物において互換的に使用され得る。好ましくは、セルロース誘導体および熱可塑性樹脂は、粉末の形態で使用される。

実際に、プラスチック固体マトリックスを製造するための方法において、出発熱可塑性ポリマーは、顆粒の形態で配置され、セルロース誘導体は、多くの場合、ホッパ内で粉末の形態にあり、次いで、均質化が達成されるまで混合および加熱される。しかしながら、それらの形態の違いを理由に、ポリマーとセルロース誘導体との混合物は、多くの場合、脱混合現象と壁への接着による材料損失とをもたらし、第１のロットは、必ずしも均質ではない。驚くべきことに、出願人は、粉末の形態の出発物質を選択することによって、これらの問題を克服することができた。有利には、この選択によって、組み込みミキサ内と、射出成形プレスまたは押出機のホッパ内との両方での脱混合が防止される。粉末混合物の改善された均質化は、最終生成物に改善された安定性を提供する。

好ましくは、セルロース誘導体と熱可塑性ポリマーとの混合物の最適な均質性を確実にするために、出願人は、２００～１０００μｍの平均粒径の粉末の形態の材料を選択した。好ましくは、粉末は、３００μｍ～８００μｍの領域の平均粒径を有する。

本発明によると、複合マトリックスは、マトリックスの総重量の２～４０重量％、好ましくは４～３５重量％、より好ましくは５～１５重量％に相当する少なくとも１つの活性薬剤を含む。したがって、本発明によって、従来技術でこれまで見られた割合よりも大きな割合の活性薬剤、特に総重量の２重量％超、好ましくは総重量の５重量％超を、熱可塑性の、特にＰＥマトリックスに組み込むことが可能になる。

本発明によると、活性薬剤は、化粧品、殺生物剤、医薬品、植物検疫剤、生体制御剤、またはそれらの混合物から選択される、天然または合成由来の活性薬剤である。好ましい実施形態によると、本発明による活性薬剤は、殺虫剤、防虫剤、殺菌剤、誘引剤、精油、植物抽出物、臭気剤（ｏｄｉｆｅｒｏｕｓ ａｇｅｎｔ）、抗ストレス剤、鎮静剤、抗刺激剤、化粧剤、鎮痒剤、鎮痛剤、またはそれらの混合物であり得る。

本発明の殺虫剤および防虫剤は、当業者に公知であり、これらは、典型的には、有害な生物の制御に使用される。例えば、殺虫剤および防虫剤は、特に、ピレスロイド、ピレスリンおよびそれらの誘導体、カルバメート、ホルムアミジン、カルボン酸エステル、Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－メチルベンズアミド（ＤＥＥＴ）、イカリジン、ＩＲ３５３５、フェニルピラゾール、有機リン化合物、有機ハロゲン化化合物、ネオニコチノイド、アベルメクチンおよびそれらの誘導体、スピノシン、精油およびそれらの構成要素（例：テルペンおよびそれらの誘導体（アルコール、エステル、アルデヒド）、セスキテルペンおよびそれらの誘導体（アルコール、エステル、アルデヒド））によって形成される群から選択される。本発明による変形形態において、殺虫剤は、イミダクロプリド、デルタメトリン、フルメトリン、ジムピレート（ｄｉｍｐｙｌａｔｅ）、ペルメトリン、シペルメトリン、フィプロニル、ジアジノン、アミトラズ、ｎ－オクチルビシクロヘプテンジカルボキシイミド、またはそれらの混合物から選択される。

好ましい変形形態において、活性薬剤は、単独でまたは混合物中で、ラバンジン精油、ゲラニオール、ピレスラム、レモンユーカリ精油、シトロネラ、ラベンダー、ニーム、タイム、ペパーミント、スペアミント、ペニーロイヤル、ウィンターグリーン、またはバジルなどの精油から選択される防虫剤または殺虫剤、ならびに欧州殺生物剤リストに属する、またはＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇｅｎｃｙ（ＥＰＡ ２５ｂ）によって認識される任意の活性薬剤であり、これらは、当業者に周知である。驚くべきことに、出願人は、セルロース誘導体の使用によって、この種のマトリックスを製造する方法の最中に、精油などの熱敏感性活性薬剤を保持することが可能になったことに気付いた。

本発明の変形形態によると、防虫剤は、ゲラニオール、ラバンジン、ピレスラム、リモネン、メントール、チモール、αピネン、リナロール、シトリオジオール、シトロネラール、またはそれらの混合物などの精油の構成要素から選択される。

臭気剤は、天然由来であっても、または合成由来であってもよく、香料、芳香、精油、およびそれらの構成要素から選択される。

抗ストレス剤または鎮静剤は、特にカンナビノイドが豊富な甘いアーモンドオイルもしくはヘンプオイルなどの植物油、またはバレリアン、ネペタカタリア、マツ、マンダリン、ビターオレンジ、バーベナ、ラヴィンツァラ、カモミール、ラベンダー、マジョラム、イランイラン、ローズマリー、ユーカリ、もしくはミントの精油などの精油、またはフェロモンであり得る。

鎮痛剤は、精油または精油の成分、モノテルペン酸アルコール、モノテルペン酸アルデヒド、モノテルペン酸エステル、またはそれらの混合物であり得る。非限定的な例として、鎮痛剤は、ペパーミント精油、レモンユーカリ精油、ウィンターグリーン精油、ローズマリー精油、メントール、カンナビジオール（ＣＢＤ）などのヘンプ誘導体、またはサリチル酸メチルであり得る。

鎮痒剤は、ラバンジン、ラベンダー、ペパーミント精油、レモンユーカリ精油もしくはタイム精油などの精油、アルガンオイル、キャノーラオイルもしくはボラージ植物油などの植物油、脂肪アルコール、エステル、オメガ３、６および９などの脂肪酸およびそれらのエステル、ビタミンＰＰ、Ｂ３などのビタミン、またはそれらの混合物であり得る。

好ましい実施形態において、本発明による複合マトリックスは、精油または精油成分の混合物の形態の活性薬剤を含む。本発明によると特に好ましい混合物は、ペパーミント、タイム、ゲラニオール精油から構成される。本発明によると好ましい活性薬剤の第２の混合物は、シダーおよびペパーミント精油を含む。別の代替物は、ウィンターグリーンおよびゲラニオール精油の混合物である。任意選択的に、スイートアーモンド油を該混合物の各々に添加してもよい。

本発明によると好ましい活性薬剤は、液体形態にあるか、または液体から作製されるため、これらは、熱可塑性マトリックスへの組み込みのさらなる難点と関連付けられ、したがって、このことから、該マトリックス内におけるその組み込みおよびその安定性を、驚くべきことにセルロース誘導体の使用によって改善する必要性が正当化される。

添加剤、特に、溶媒、プロ浸透剤（ｐｒｏ ｐｅｎｅｔｒａｎｔ）、酸化防止剤、および所望の効果を達成するために当業者が添加することが有用であると考える任意の他の添加剤を使用することができるであろう。本発明によると、マトリックスは、特に、離型剤を含む。離型剤は、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、またはステアリン酸マグネシウムから選択される脂肪酸金属塩であり、これらは、従来的に当業者によって使用される。

本発明の第２の対象は、上記のような固体複合マトリックスを製造するための方法である。

プラスチック製造の分野では、従来的に、プラスチック品目を製造するのに、２つの主要な方法が公知である。これらは、一方では、射出成形、回転成形および熱圧縮方法、他方では、押出方法である。

従来技術は、「活性」、特にＰＥと称されるプラスチック材料が二軸押出プロセスによって従来的に製造されることを示す。これらの二軸押出法によって、ポリマーおよび活性薬剤を混合することが可能になる。材料の押出または化合物の射出のステップは、所望の最終的な形態を得ることを可能にする。したがって、フィルム、ストリップ、チューブ、または活性ワイヤ（ａｃｔｉｖｅ ｗｉｒｅ）の形態の最終生成物を得るために、押出が有利であろう。好ましくは、特にカラーまたはストラップの形態の生成物を得るために、射出方法が使用されるであろう。

「活性」プラスチック材料とは、活性材料が組み込まれている既知のプラスチック材料を意味し、これは、当業者が望むように、異なる種類であり得、異なる効果を有し得る。

これらの方法は、多くの場合に使用されるが、「活性」プラスチック材料の製造に関して完全に満足できるものではない。実際に、使用される温度が２００℃超であり、二軸システムが材料に非常に大きなせん断をもたらすという意味で、二軸押出のステップは依然として制限的である。結果として、これらの方法は、上述の制限を理由に、活性薬剤の著しい損失をもたらす傾向がある。

本出願によって、本出願人は、脆弱かつ熱敏感性の活性薬剤の改善された組み込みおよびその改善された保持を可能にする射出成形または押出方法を提案することによって、言及された制限を克服する。好ましくは、射出成形方法が使用される。これは、特に、最終生成物のために得ることが望ましい形態の領域において、より多くの可能性を提供する。

出願人によって開発された方法は、驚くべきことに、少なくとも１つのセルロース誘導体によって形成された粉末または顆粒中に該活性薬剤を事前に組み込むことで、プラスチック材料内に、脆弱かつ熱敏感性の活性薬剤であっても組み込むことを可能にする。この組み込みは、ＰＥに特に有効であると見出されているが、当業者に公知の他の熱可塑性樹脂に依然として適用可能である。したがって、セルロース誘導体は、活性薬剤の実際の担体として作用し、本発明は、該化合物が粉砕または予め溶解されることなく、該方法の最後に射出される準備が整っている化合物を得るという利点を達成する。したがって、本発明による方法は、活性薬剤の損失を制限することを可能にするのみならず、組み込み後の粉砕ステップなしで、該マトリックス内に活性薬剤を保持することに貢献する。さらに、該方法は、溶媒による蒸発のステップの後にポリマーネットワークを弱めないことを可能にする。本発明による方法を以下に説明する。

本発明による方法の第１のステップでは、均質な混合物が得られるまで、少なくとも１つのセルロース誘導体および少なくとも１つの活性薬剤を混合する。本発明によると、「均質な」とは、活性薬剤がセルロース誘導体によって完全に吸収された混合物を意味する。

この方法のこの第１のステップは、「プレミックス」を得ることからなる。「プレミックス」とは、上記のようなセルロース誘導体（酢酸セルロース、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ）の粉末または顆粒中に活性薬剤の液体溶液を組み込むことからなる、本方法の該第１のステップの最後に得られる組成物を意味する。したがって、粉末または顆粒の形態の本発明のセルロース誘導体は、実際のベクターの役割を果たす。当業者であれば、組み込み温度を、セルロース誘導体の種類に合わせて、また組み込むべき活性薬剤の種類に合わせて調整するであろう。特定の実施形態において、酢酸セルロースを用いた組み込みは、好ましくは、周囲温度で行われる。別の特定の実施形態において、ＨＰＭＣを用いた組み込みは、好ましくは、４５℃に達し得る温度で行われる。本発明によると、「周囲温度」とは、２０℃～２５℃の温度を意味する。

第２のステップでは、拡散させるべき活性薬剤が充填された本発明による複合マトリックスを得るために、得られたプレミックスおよび熱可塑性樹脂を混合する。活性薬剤が充填されたマトリックスは、当業者によって化合物とも称される。次いで、該化合物は、所望の形態の「活性」複合マトリックスを得るために、好ましくは、射出プレスまたは押出機に供される。本発明による特定の実施形態において、カラーなどの形態の本発明によるマトリックスを得るための射出／成形温度は、１００～１６０℃である。

意外なことに、本発明による方法は、安定な複合ポリマーマトリックス組成物を得ることを可能にする。実際に、本方法は、最終生成物による活性薬剤の放出を可能にするために、異なる熱可塑性樹脂と適合性の、少なくとも１つの活性薬剤を含有するセルロース誘導体を作製することを可能にする。

好ましい変形形態において、本方法で使用される熱可塑性樹脂は、ポリエチレン（ＰＥ）、好ましくは低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）である。

プラスチックマトリックスを製造するための方法の最中に、所望の機械的抵抗を達成するための可塑剤、またはマトリックスに活性薬剤を組み込むのに役立つ相溶化剤を添加する必要があると知られている。これらの薬剤のうちのいくつかは、活性薬剤の組み込みを改善することを可能にするが、使用中に該活性薬剤の放出を促進しないという欠点または活性薬剤を安定的に組み込まないために活性薬剤が滲出するという欠点があり、得られた混合物に、最終生成物の射出成形に好適ではない粘着性および／または油性の構造を提供する。さらに、これらの薬剤は、当業者に周知であり、特に、実証された毒性を有するフタレートであるため、回避されるべきである。「放出」とは、マトリックスによって活性薬剤を放出して、これらを活性薬剤の標的ゾーンと接触させることを意味する。本出願において、活性薬剤の「放出」および「排出」という用語は、違いなく使用される。

有利には、かつ驚くべきことに、本発明による方法は、特に液体であるまたは液体にされた活性材料をセルロース誘導体に組み込むことを可能にし、したがって、これは、製造方法の最中の活性薬剤の損失を制限することに寄与する。この組み込みによって、ポリマー、例えば、特に、ＰＥ、ＰＬＡ、ポリエステル、またはＰＶＣに２％超の量を組み込むことが可能になる。さらに、本方法は、相溶化剤を排除しながら、全体の安定性を維持することを可能にする。

したがって、本発明の対象はまた、上記のような、特に、液体であるまたは液体にされた、マトリックスに組み込まれるべき活性薬剤の好ましい場合での、複合マトリックスを製造するための方法である。

本発明による、この種の活性複合ポリマーマトリックスを製造するための方法は、以下のステップを含む：
ａ）活性薬剤をビーカータイプの好適な容器内に導入するステップ。複数の活性薬剤の場合、液体活性薬剤を均質化するまで混合し、
ｂ）該セルロース誘導体を反応器内に導入するステップ。周囲温度～５０℃の温度に加熱し（該温度は、活性薬剤およびセルロース誘導体の種類によって定義される）、撹拌するステップ、
ｃ）反応器内で、ａ）で得られた活性薬剤混合物を激しく撹拌しながら徐々に添加するステップ、
ｄ）化合物が乾燥したら、すなわち、活性薬剤または活性薬剤の混合物が均質に粉末に完全に組み込まれたときに、任意選択的に離型剤を添加し、均質化が達成されるまで撹拌するステップ、
ｅ）最初に加熱された混合物の場合、周囲温度にするために、穏やかに撹拌しながら冷却するステップ、
ｆ）熱可塑性樹脂を添加し、激しく撹拌しながら均質化させるステップ、
ｇ）空にするステップ。

非限定的な例として、本発明による「穏やかな撹拌」は、約４０ｒｐｍの撹拌速度に対応する撹拌を意味する。「激しい撹拌」とは、実験室タイプの反応器を使用して実施される、２００～４００ｒｐｍの撹拌速度を意味し、これは、８リットルのパイロット反応器を使用して６００ｒｐｍに達し得る。当業者であれば、反応器のタイプおよびサイズ、ならびに撹拌すべき混合物に応じて、撹拌速度を調整することができるであろう。

したがって、加熱および冷却段階の制御、撹拌速度、ならびに活性薬剤の添加速度の管理は、得られる生成物が、均質であり、好ましくは、脱塊化されたかつ安定な活性粉末の形態にあることを確実にすることを可能にするパラメータである。さらに、この方法は、最も敏感な活性物質の変換を確実にするために、比較的低温で活性粉末を得ることを可能にする。

この方法は、驚くべきことに、マトリックスの総重量と比較して少なくとも５重量％の活性薬剤を組み込んだ固体複合マトリックスを得ることを可能にする。

好ましい変形形態において、該方法は、使用され得る本出願に引用される他の熱可塑性樹脂にかかわらず、低密度ポリエチレン、生分解性ポリエステル、ＰＬＡ、ＴＰＵ、またはＰＶＣに適用される。

本発明は、使用される活性薬剤および熱可塑性樹脂の種類に応じて、事前に活性薬剤のいくつかを熱可塑性樹脂に組み込むことからなる、本発明による方法の変形形態に関する。

本発明はまた、熱可塑性樹脂およびセルロース誘導体の予め形成された混合物に活性薬剤を直接的に組み込むことからなる、方法の第２の変形形態に関する。

当業者であれば、この方法を、熱可塑性樹脂の種類に合わせて、またこれに組み込まれる活性薬剤の種類に合わせて調整するであろう。

好ましい実施形態において、組み込みステップａ）は、周囲温度で酢酸セルロースにおいて実施される。第２の好ましい実施形態において、組み込みは、４５℃の温度でＨＰＭＣにおいて実施される。本発明によるセルロース誘導体の組み込み温度は、精油などの活性薬剤を分解するリスクのある温度未満の温度で行われる。

次いで、この方法の最後に得られる生成物を射出プレスまたは押出機内に導入して、これを所望の形状およびサイズに成形する。本発明による方法はまた、ポリマー／プレミックス混合物が作製されたら、直接的に射出することができる化合物が得られるという利点がある。この方法は、射出中に活性薬剤の損失または問題を引き起こし得る破砕ステップを回避する。本発明によると、デバイスは、外部使用のために、フィルム、ストリップ、チューブもしくはストランドの形態に、またはカラー、タグ、動物耳タグ、ストラップ、パッチ、パッド、ブロックポリマー、ハーネス、ストリップ、ベルト、もしくは使用および対象に好適な任意の他の形態に成形される。好ましくは、本発明によるマトリックスは、カラーとして形成される。

本発明はまた、本発明による複合マトリックスの使用、好ましくは、活性薬剤を送達して、動物の健康を、より具体的には、疼痛緩和、筋肉の快適性、ストレスの改善の観点で、または害虫に対する忌避効果もしくは殺虫剤によって改善するための、本発明による複合マトリックスの使用に関する。当業者であれば、所望の効果を達成するために、使用される活性薬剤の選択を調整するであろう。

本発明はまた、熱可塑性マトリックスへの活性薬剤の組み込みを改善するための活性薬剤ベクターとしての少なくとも１つのセルロース誘導体の使用に関する。「活性薬剤の組み込みの改善」とは、従来技術で見られたものよりも大きな量の活性薬剤、すなわち、該マトリックスの総重量の２重量％超、好ましくは４～３５重量％の量の活性薬剤を組み込む可能性を意味する。「活性薬剤の組み込みの改善」はまた、マトリックス中で安定な活性薬剤を得ることを意味する。「マトリックス中で安定な活性薬剤」とは、浸出はしないが、マトリックスの使用過程で徐々に放出される活性薬剤を意味する。本発明によると、セルロース誘導体の種類およびその量の選択は、経時的な活性薬剤の放出に影響を及ぼすことを可能にするであろう。

本発明は、少なくとも１つの熱可塑性ポリマー、少なくとも１つのセルロース誘導体を含む、複合マトリックスであって、該セルロース誘導体が、少なくとも１つの活性薬剤で充填されており、該マトリックスの総重量の５～４０重量％に相当することを特徴とする、複合マトリックスに関する。該セルロース誘導体は、好ましくは、該マトリックスの総重量の１０～２５重量％に相当する。該セルロース誘導体は、活性薬剤ベクターの役割を有する。

本発明によるマトリックスは、セルロース誘導体が、セルロースエステル、セルロースエーテル、またはそれらの混合物から、好ましくは、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの混合物から選択されることを特徴とする。

本発明によるマトリックスは、活性薬剤が、該マトリックスの総重量の４～３５重量％に相当し、好ましくは、単独でまたは混合物中で、精油またはそれらの成分から選択されることを特徴とする。

本発明は、熱可塑性ポリマーが、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、またはポリエステルから選択されることを特徴とする、マトリックスに関する。

本発明は、熱可塑性ポリマーが、ポリエチレン、好ましくは低密度ポリエチレンであること、およびこれが、マトリックスの総重量の１００重量％に達するのに十分な量で存在することを特徴とする、マトリックスに関する。

本発明は、カラー、ストラップ、ハーネス、ストリップ、またはベルトの形態で存在することを特徴とする、マトリックスに関する。

本発明は、プラスチックポリマーおよびセルロース誘導体混合物が、粉末混合物であり、好ましくは２００～１０００μｍの平均粒径を有することを特徴とする、マトリックスに関する。

本発明はまた、上記のようなマトリックスを製造するための方法に関し、この方法は、以下のステップを含む：
ａ）活性薬剤とセルロース誘導体との粉末形態の混合物を、活性薬剤が該セルロース誘導体内に完全に組み込まれるまで形成するステップ、
ｂ）ａ）で得られた混合物に粉末状の熱可塑性樹脂を添加するステップ、
ｃ）得られたマトリックスを成形または押出プレスに射出するステップ。
より具体的には、本発明による方法は、以下のとおりである：
ａ）液体活性薬剤を混合すること、
ｂ）セルロース誘導体を反応器内に導入し、撹拌しながら２０～５０℃の温度に加熱すること、
ｃ）反応器内で、ａ）で得られた活性薬剤混合物をｂ）で調製したセルロース誘導体に激しく撹拌しながら徐々に添加すること、
ｄ）穏やかに撹拌しながら周囲温度に冷却すること、
ｅ）熱可塑性樹脂を添加し、激しく撹拌しながら均質化させること、
ｆ）空にすること。

本発明はまた、離型剤を添加するステップを含むことを特徴とする、先行する方法に関する。

本発明はまた、熱可塑性マトリックスへの活性薬剤の組み込みを改善するための、少なくとも１つのセルロース誘導体の使用に関する。本発明はまた、該マトリックス中への少なくとも１つの活性薬剤の組み込みを改善するための少なくとも１つのセルロース誘導体の使用であって、該セルロース誘導体が、セルロースエステル、セルロースエーテル、またはそれらの混合物から選択され、該活性薬剤が、該マトリックスの総重量の４～３５重量％に相当することを特徴とする、使用に関する。

活性薬剤の塩析動態に対するセルロース化合物の種類および濃度の影響の研究結果を示す。活性薬剤の放出は、重量測定によって測定される。試験される組成物は、実施例２に記載されている本発明による組成物２であり、それぞれ実施例１および１０に記載されている比較組成物１および１０と比較する。曲線は、以下のことを示す： －セルロース誘導体なしの組成物１は、経時的な活性薬剤の放出を可能にせず、したがって、本発明による組成物の意図される目的には好適ではない。 －活性薬剤ベクターの形態でキサンタンガムを含有する組成物１０は、経時的な活性薬剤の組み込みおよび塩析を可能にするが、この組成物は、製造プロセスの最中に使用される温度を理由に、キサンタンガムの分解後には安定しないことが見出されている。 －本発明による組成物２のみが、安定であると見出されており、活性薬剤を５％超の割合で組み込み、次いで、これらを経時的に規則的に放出することを可能にする。 本発明による組成物２、６、および７内での活性薬剤の放出動態に対する酢酸セルロースの濃度の影響の研究結果を示す。曲線は、活性薬剤の放出が、使用されるアセテートの濃度に比例しないこと、および試験した３つの濃度で、活性薬剤を効果的に組み込んで放出することを可能にすることを示す。 本発明による組成物３、８、および９内での活性薬剤の放出動態に対するＨＰＭＣの濃度の影響の研究結果を示す。ＨＰＭＣの濃度は、放出される活性薬剤の量に影響を及ぼし、求められる効果に応じて、活性薬剤の放出動態を調節することを可能にする。

実施例１ 比較：セルロース誘導体なしの組成物１

この組成物を、セルロース誘導体を添加することなく、ポリエチレンマトリックスに統合すべき本発明による好ましい活性薬剤を使用して調製し、これを本発明による組成物と比較した。いくつかの難点が見られ、活性薬剤が組み込まれ得る組成物を得ることを成し遂げるために、様々な製剤化試験を行う必要があった。しかしながら、様々な試験の最後に、ＬＤＰＥマトリックス中の活性薬剤を安定化させるために、代替ベクターであるジカプリル酸グリセリルを使用する必要があった。さらに、この種の組成物内に３．４５％超の活性薬剤を組み込んで、安定かつ注射可能な組成物を維持することは不可能であった。しかしながら、少なくとも５％の活性薬剤を組み込むことを成し遂げることを目的とする。さらに、図１の曲線は、活性薬剤が該配合物によって経時的に放出されないことを示す。
この組成物を下記の実施例２および１０と比較し、経時的な活性薬剤の放出曲線を図１に示す。

下記の実施例２～９は、活性薬剤、ならびにセルロース誘導体およびその濃度が変わる組成物を表す、本発明による安定な組成物の実施例である。

実施例２：ＬＤＰＥ＋１０％酢酸セルロースの組成物２

ベクター酢酸セルロースを添加することによって、本発明による防虫剤組成物に好ましい活性薬剤の混合物を６．４％含む安定な組成物を得ることができた。
組成物２を調製するための方法は、以下のステップによって行う。
ゲラニオールおよび２つの精油は、周囲温度、すなわち２５℃でビーカー内に導入する。これを、磁気棒を使用して穏やかに撹拌して、活性薬剤の溶液を構成する均質な混合物を得る。
酢酸セルロースは、周囲温度で、激しく撹拌しながら組み込む。「プレミックス」を得るためには、活性薬剤の混合物が酢酸セルロース粉末に完全には組み込まれておらず、化合物が乾燥しているように見えない限り、撹拌を継続する。
化合物が乾燥したら、ステアリン酸亜鉛を撹拌しながら添加する。続いて、ＰＥを、予め得られた酢酸セルロース／活性薬剤「プレミックス」に、ミキサ内で、激しく撹拌しながら添加する。これは、すべての液体がポリマーによって完全に吸収されるまで撹拌される。ミキサを空にし、このようにして得られた化合物を、空気および湿度に関して密封した包装に保管する。得られた生成物によって、活性薬剤を安定的に組み込むことが可能になる。図１は、本発明による組成物２が、活性薬剤を放出することを可能にしない組成物１、または不安定な組成物１０とは対照的に、活性薬剤を放出することを可能にすることを明確に示す。
次いで、このようにして得られた生成物を、得られた形状およびサイズに成形するために、射出プレス内に導入することができる。本実施例では、活性薬剤が充填された粉末を射出して、３５、６０、または７５ｃｍなどの異なるサイズに合わせて調整することができるイヌまたはネコ用のカラーを得る。該カラーは、有害な寄生虫を追い払うために、イヌまたはネコが首の周りに着用することを意図している。

実施例３：ＬＤＰＥ＋１０％ＨＰＭＣの組成物３

実施例４：ＬＤＰＥ＋３０％酢酸セルロースの組成物４

実施例５：ＬＤＰＥ＋３０％ＨＰＭＣの組成物５

実施例６：ＬＤＰＥ＋５％酢酸セルロースの組成物６

実施例７：ＬＤＰＥ＋１５％酢酸セルロースの組成物７

実施例８：ＬＤＰＥ＋５％ＨＰＭＣの組成物８

実施例９：ＬＤＰＥ＋１５％ＨＰＭＣの組成物９

実施例１０：ＬＤＰＥ＋他の多糖類の組成物１０

組成物の活性薬剤のベクターとしての、セルロース誘導体の代替である多糖類キサンタンガムを試験するために、組成物１０を形成した。図１の曲線は、活性薬剤が、６．４％で組み込まれ得ること、および経時的に塩析されることを示す。しかしながら、組成物は安定しておらず、射出することはできない。キサンタンガムの分解を理由に、色および臭いの分解が観察される。キサンタンガムが分解しないように、射出プロセスの最中に比較的低い温度が必要であるが、この温度は、ＰＥを軟化させて配合物を射出可能にするのに十分ではない。したがって、組成物１０は、出願人が得たいものに従ってはいない。

実施例１１：ＬＤＰＥ＋３０％ＨＰＭＣの組成物１１

実施例１２：ＬＤＰＥ＋３５％ＨＰＭＣの組成物１２

実施例１３：ＬＤＰＥ＋４０％ＨＰＭＣの組成物１３

実施例１４：ＬＤＰＥ＋４０％酢酸セルロースの組成物１４

実施例１５：ＰＬＡ＋２０％酢酸セルロースの組成物１５

実施例１６：本発明による殺虫剤活性薬剤および酢酸セルロースを含むマトリックスの３つの組成物（１６～１８）を示す。

Claims (15)

1. 少なくとも１つの熱可塑性ポリマー、少なくとも１つのセルロース誘導体を含む、複合マトリックスであって、前記セルロース誘導体が、少なくとも１つの活性薬剤で充填されており、かつ前記マトリックスの総重量の５～４０重量％に相当することを特徴とする、複合マトリックス。
2. 前記セルロース誘導体が、セルロースエステル、セルロースエーテル、またはそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のマトリックス。
3. 前記セルロース誘導体が、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載のマトリックス。
4. 前記活性薬剤が、前記マトリックスの総重量の４～３５重量％に相当することを特徴とする、請求項３に記載のマトリックス。
5. 前記活性薬剤が、殺虫剤、防虫剤、誘引剤、または精油から選択される、天然または人工由来の活性薬剤であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載のマトリックス。
6. 前記熱可塑性ポリマーが、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、またはポリエステルから選択されることを特徴とする、先行請求項のいずれか一項に記載のマトリックス。
7. 前記熱可塑性ポリマーが、低密度ポリエチレンであることを特徴とする、請求項６に記載のマトリックス。
8. 前記熱可塑性ポリマーが、前記マトリックスの総重量の１００重量％に達するのに十分な量で存在することを特徴とする、先行請求項のいずれか一項に記載のマトリックス。
9. 前記熱可塑性ポリマーおよびセルロース誘導体混合物が、粉末混合物であることを特徴とする、先行請求項のいずれか一項に記載のマトリックス。
10. カラー、ストラップ、ハーネス、ストリップ、またはベルトの形態で存在することを特徴とする、先行請求項のいずれか一項に記載のマトリックス。
11. 以下のステップ：
    ａ）前記活性薬剤と前記セルロース誘導体との粉末形態の混合物を、前記活性薬剤が前記セルロース誘導体内に完全に組み込まれるまで形成するステップ、
    ｂ）ａ）で得られた混合物に粉末状の熱可塑性樹脂を添加するステップ、
    ｃ）得られたマトリックスを成形または押出プレスに射出するステップ、を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載のマトリックスを製造するための方法。
12. 離型剤を添加するステップを含むことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の熱可塑性ポリマーマトリックスへの活性薬剤の組み込みを改善するための、少なくとも１つのセルロース誘導体の使用。
14. 前記セルロース誘導体が、セルロースエステル、セルロースエーテル、またはそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
15. 前記活性薬剤が、前記マトリックスの総重量の４～３５重量％に相当することを特徴とする、請求項１３または１４に記載の使用。
    

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