JP2023513675A - Ｋｒａｓ変異に関連する癌の予防または治療のための医薬組成物 - Google Patents

Ｋｒａｓ変異に関連する癌の予防または治療のための医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＫＲＡＳ変異に関連し、ＥＧＦＲを標的とする治療剤に対して耐性を示す癌を、予防または治療するための医薬組成物に関する。この医薬組成物は、ＫＲＡＳ変異を有し、抗癌治療剤であるセツキシマブに耐性を示す癌患者の治療に有用であり得る。

Description

本発明は、ＫＲＡＳ変異に関連する癌を予防または治療するための医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、ＫＲＡＳ変異に関連し、ＥＧＦＲ標的治療剤に対して耐性を示す、癌を予防または治療するための化合物を含む医薬組成物に関する。
Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）（ＫＲＡＳ）遺伝子は、非小細胞肺癌、大腸癌、膵臓癌などの発症に関連するいくつかの遺伝子の１つであり、最近、セツキシマブなどの抗癌剤に耐性を示す患者に対する抗癌療法の有効性を判断するのに重要であると考えられている。
セツキシマブは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とするモノクローナル抗体であり、細胞表面のＥＧＦＲに特異的に結合して、癌細胞の増殖を抑制する。特に、転移性大腸癌、転移性非小細胞肺癌、転移性頭頸部癌の癌細胞ではＥＧＦＲが過剰発現しているため、セツキシマブは、主にこれらの疾患の治療に使用されている。
しかしながら、セツキシマブは、抗癌剤に耐性を示す患者には使用できず、そのような抗癌剤に対する耐性は、いくつかの理由で発生する。典型的には、ＥＧＦＲシグナル伝達系に位置した、ＫＲＡＳなどの特定のタンパク質に変異を有する癌細胞は、セツキシマブに対する耐性を示す。したがって、抗癌剤に対する耐性を示す患者における薬物応答および生存は、ＫＲＡＳ遺伝子の変異を同定することによって決定され得る。さらに、正常なＫＲＡＳ遺伝子を有する大腸癌患者でも、セツキシマブで継続的に処置すると、６０～８０％の患者でＫＲＡＳ遺伝子に変異が生じる。
そのため、癌を効果的に治療するために、従来の抗癌剤に耐性を示すＫＲＡＳ変異を含む癌にも適用可能な、新規の抗癌剤が求められている。
KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer, Cancer Res., (2006) 66(8), 3992-3995 KRAS Mutations As an Independent Prognostic Factor in Patients With Advanced Colorectal Cancer Treated With Cetuximab, J Clin Oncol., (2008), 26, 374-379 Genomic characterization of intrinsic and acquired resistance to cetuximab in colorectal cancer patients, Sci Rep., (2019), 9, 15365-15377 Mechanisms of resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Oncotarget. (2017), 8(3), 3980-4000
本発明の目的は、ＥＧＦＲ標的治療剤に耐性を示すＫＲＡＳ変異を有する癌細胞を有効に死滅させることができる化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＫＲＡＳ変異に関連する癌を予防または治療するための医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、ＫＲＡＳ変異を同定し、それに適した抗癌治療剤に関する情報を提供する方法を提供することである。
上記の目的を達成するために、本発明は、Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）（ＫＲＡＳ）変異に関連する癌を予防または治療するための医薬組成物であって、該組成物は、有効成分として、下記の式１または式２で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、癌は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とする治療剤に対して耐性を示すものであり、ＫＲＡＳ変異は、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンがアスパラギン酸に置換したものである、医薬組成物を提供する。
Figure 2023513675000002
 式１
［上記の式１において、Ｒ１からＲ７およびＸは、後述する詳細な説明で定義した通りである。］
Figure 2023513675000003
 式２
［上記の式２において、Ｒ１からＲ６、Ｌ、Ｘ、およびＹは、後述する詳細な説明で定義した通りである。］
別の目的を達成するために、本発明は、抗癌治療剤に関する情報を提供する方法であって、ＥＧＦＲを標的とする治療剤に対する耐性を示す個体のＫＲＡＳ変異を同定すること；および、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンがアスパラギン酸に置換されるＫＲＡＳ変異を検出したときに、上記の式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が、抗癌治療に適しているという情報を提供すること、を含む方法、を提供する。
本発明に係る癌の予防または治療のための医薬組成物は、ＫＲＡＳ変異を有する癌患者に適用可能である。特に、医薬組成物は、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有し、従来抗癌療法に使用されているセツキシマブに耐性を示す、癌患者の治療に有用であり得る。
また、本発明に係る抗癌治療剤に関する情報を提供する方法は、ＫＲＡＳ変異を同定し、それに適した抗癌治療剤の情報を提供することができる。
大腸癌細胞株ＬＩＭ１２１５からセツキシマブ耐性を示す細胞株を取得するプロセスを示す概略図である。 大腸癌細胞株ＬＩＭ１２１５を由来とするセツキシマブ感受性の細胞株およびセツキシマブ耐性を示す細胞株において、ＲＯＮおよびＫＲＡＳ変異が発生しているかどうかを分析した結果を示す。 大腸癌細胞株ＬＩＭ１２１５を由来とするセツキシマブ感受性の細胞株およびセツキシマブ耐性を示す細胞株において、ＲＯＮおよびＫＲＡＳ変異が発生しているかどうかを分析した結果を示す。 大腸癌細胞株ＬＩＭ１２１５を由来とするセツキシマブ感受性の細胞株およびセツキシマブ耐性を示す細胞株のそれぞれを、ネガティブコントロール（ＤＭＳＯ）、実施例１、ポジティブコントロール１、ポジティブコントロール２、またはポジティブコントロール３の化合物で処理することにより得た、それらの細胞死率を比較した結果を示す。 大腸癌細胞株ＬＩＭ１２１５を由来とするセツキシマブ感受性の細胞株およびセツキシマブ耐性を示す細胞株のそれぞれを、ネガティブコントロール（ＤＭＳＯ）、実施例１、実施例２、実施例３、実施例４、または実施例５の化合物で処理することにより得た、それらの細胞死率の比較した結果を示す。 ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有するセツキシマブ耐性を示す大腸癌細胞株ＬＩＭ１２１５に対する実施例１の化合物の作用機序をウエスタンブロッティングにより分析した結果を示す。 ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有するセツキシマブ耐性を示す大腸癌細胞株ＬＩＭ１２１５にβ－カテニンを過剰発現させ、実施例１の化合物で細胞株を処理し、細胞死率を分析した結果を示す。 ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有するセツキシマブ耐性を示す大腸癌細胞株ＬＩＭ１２１５について、β－カテニンを過剰発現させ、実施例１の化合物で処理したときの、タンパク質発現変化を、ウエスタンブロッティングにより同定した結果を示す。 ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有するセツキシマブ耐性を示す大腸癌細胞株ＬＩＭ１２１５を移植したマウスモデルに、セツキシマブおよび実施例１の化合物（５ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）、１５ｍｐｋ）をそれぞれ投与したときの相対腫瘍体積を測定した結果を示す。 ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有するセツキシマブ耐性を示す大腸癌細胞株ＬＩＭ１２１５を、実施例１の化合物またはセツキシマブで処理し、免疫組織化学染色により、細胞株ＬＩＭ１２１５において、ｐＴｙｒ－ｍＲＯＮ、ｍＲＯＮ、β－カテニン、および切断カスパーゼ－３（ｃｌｅａｖｅｄ ｃａｓｐａｓｅ－３）の発現に変化が生じているかどうかを分析した結果を示す。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の一態様において、Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）変異に関連する癌を予防または治療するための医薬組成物が提供され、該組成物は有効成分として、式１または式２で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の医薬組成物が標的とする癌は、上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor ）（ＥＧＦＲ）を標的とする治療剤に対して耐性を示す。特に、本明細書において、ＥＧＦＲを標的とする治療剤に対して耐性を示すという意味は、薬物に対して二次耐性を有すると解釈することができる。
本明細書において、「ＫＲＡＳ」との用語は、Ｋ－Ｒａｓとも称され、そして、細胞増殖、細胞成熟および細胞死を調節する細胞シグナル伝達経路であるＲＡＳ／ＭＡＰＫの一部を構成する、タンパク質を意味する。ＫＲＡＳの変異型は、非小細胞肺癌、大腸癌、膵臓癌など、さまざまな種類の固形癌に見られる。この場合、ＫＲＡＳは、配列番号１のアミノ酸配列を有し得る。
本明細書において「ＫＲＡＳ変異」とは、ＫＲＡＳの一部のアミノ酸に、置換、欠失、または挿入が生じたことを意味する。具体的には、ＫＲＡＳ変異は、配列番号１のアミノ酸配列において１３番目のアミノ酸残基であるグリシンが他のアミノ酸に置換されたことを示し得る。より具体的には、ＫＲＡＳ変異は、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンがアスパラギン酸に置換されたことを示し得る。
本明細書において、「耐性」との用語は、体が薬物に対して敏感に反応しないために、問題となる薬物が有効性を有さないことを意味する。
本明細書において、「ＥＧＦＲを標的とする治療剤」との用語は、ＥＧＦＲを標的とする抗癌剤を意味する。薬剤が抗癌作用を示す限り、任意のＥＧＦＲ標的治療剤を適用することができる。ＥＧＦＲ標的治療剤は、好ましくはセツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはパニツムマブであり、最も好ましくはセツキシマブである。
本発明において、ＥＧＦＲ標的治療剤に対する耐性は、レセプターｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ ｎａｎｔａｉｓ（ＲＯＮ）変異に関連している可能性がある。また、本発明において、ＲＯＮ変異は、エクソン５、６、および１１が欠失したＲＯＮΔ１５５であってもよい。ＲＯＮΔ１５５のｃＤＮＡは、配列番号２のアミノ酸配列を有し得る。
ＲＯＮは、ｃ－ＭＥＴファミリーに属するタンパク質受容体を意味し、肝臓から分泌され、マクロファージの働きを調節する、血清タンパク質である、マクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）の受容体である。ＲＯＮの活性は、腫瘍の発生、進行、および転移において重要な役割を果たす。特に、大腸癌および乳癌におけるその過剰発現または過剰活性は、腫瘍の浸潤および転移の誘導ならびにアポトーシスの阻害に寄与することが報告されている。
本発明において、癌は、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、および甲状腺癌からなる群から選択され得る。
一般に、大腸癌の約６０％において、癌細胞は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）と上皮成長因子（ＥＧＦ）との間の結合によって作成されるシグナル伝達経路を介して、増殖する。具体的には、ＥＧＦＲとＥＧＦが結合すると、ＫＲＡＳ遺伝子が活性化され、癌細胞の核分裂が起こる。セツキシマブは、ＥＧＦＲを標的とする抗体で、ＥＧＦＲとＥＧＦの結合を遮断することで、ＫＲＡＳ遺伝子の活性化を阻害する。しかしながら、ＫＲＡＳ遺伝子の変異により、ＥＧＦＲとＥＧＦが結合せずにＫＲＡＳ遺伝子が活性化する場合、セツキシマブを投与しても癌細胞が増殖する。ＫＲＡＳ遺伝子が変異しているような場合、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）を標的とする、クリゾチニブなどの他の標的治療剤を使用して、治療が行われる。特に、ＲＯＮは、大腸癌または乳癌で過剰発現または過剰に活性化されている。したがって、この点において、本発明の化合物または医薬組成物は、ＫＲＡＳ遺伝子の変異によりセツキシマブが使用できない場合の代替抗癌剤として有用であり得る。
本発明の別の態様において、ＫＲＡＳ変異に関連する癌を予防または治療するための、式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、が提供される。
本発明のさらに別の態様において、ＫＲＡＳ変異に関連する癌を予防または治療するための医薬を製造するための、式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、が提供される。
本発明のさらに別の態様において、ＫＲＡＳ変異に関連する癌を予防または治療するための方法であって、式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法、が提供される。
本発明において、「予防」とは、疾患の発生、拡大および再発を、抑制または遅延させるあらゆる作用を意味し、「治療」とは、化合物を投与することによって、疾患の症状を改善または有益に変えるあらゆる作用を意味する。
さらに、「対象」または「個体」との用語は、任意の動物、具体的には、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、およびモルモットなどの哺乳動物を意味し、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患を有するまたは発症する可能性のある、ヒト（患者）が含まれる。さらに、それを必要とする対象は、生物学的サンプルを意味し得る。
また、「投与」とは、所定の物質を、それを必要とする対象に任意の適切な方法で、提供することを意味し、本発明の化合物の投与は、物質が目的の組織に到達する経路であれば、一般的な経路を介して行われ得る。
本発明の別の態様において、ＥＧＦＲを標的とする治療剤に対して耐性を示す癌を有する患者を治療するための方法であって、ＥＧＦＲ標的治療剤に対して耐性を示す癌患者が、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有するか否かを同定すること；および、式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異を有し、ＥＧＦＲ標的治療剤に耐性を示す癌患者に、投与することを含む方法、が提供される。
本発明のさらに別の態様において、抗癌治療剤に関する情報を提供する方法であって、ＥＧＦＲを標的とする治療剤に対して耐性を示す個体におけるＫＲＡＳ変異を同定すること；および、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンがアスパラギン酸に置換されるＫＲＡＳ変異を検出したときに、式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が、抗癌治療に適しているという情報を提供すること、を含む方法、が提供される。
ＥＧＦＲ標的治療剤に対して耐性を示すとの意味は、上記の説明の通りである。さらに、ＥＧＦＲ標的治療剤は、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはパニツムマブであり得る。
本発明で用いられる式１の化合物は、下記のように表される。
Figure 2023513675000004
 式１
上記の式１において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルコキシ、またはハロＣ１－１０アルキルであり；
Ｘは、－Ｃ（－Ｒ３）＝、または－Ｎ＝であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、またはＣ１－１０アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－１０アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４～１０員のヘテロ環を形成するか、あるいは、Ｒ６は、－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
前記ヘテロ環は、Ｒ６およびＲ７が結合するＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意にさらに含んでよく、そして、置換されていないか、あるいは、ハロゲンおよびＣ１－６アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
また、Ｃ１－１０アルキルとしては、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－１０アルキル、Ｃ３－６アルキル、Ｃ６－１０アルキルなどが挙げられる。また、Ｃ１－１０アルコキシとしては、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－１０アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシ、Ｃ６－１０アルコキシなどが挙げられる。また、４～１０員のヘテロ環としては、４～７員のヘテロ環、４～６員のヘテロ環、５～７員のヘテロ環、５員または６員のヘテロ環などが挙げられる。
一実施形態によれば、式１において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メトキシ、または－ＣＦ３であり、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。
別の実施形態によれば、式１において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。
さらなる実施形態によれば、式１において、Ｘは、－Ｃ（－Ｒ３）＝であり；そして、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであるが、同時にＨではない。
さらなる実施形態によれば、式１において、Ｘは、－Ｎ＝であり；そして、Ｒ４はハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。
さらなる実施形態によれば、式１において、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。
さらなる実施形態によれば、式１において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、
Figure 2023513675000005
 を形成し、ここで、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキレンであり、Ａは、－Ｎ（－Ｒ９）－、または－Ｏ－であり、および、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキルである。具体例として、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ジアジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパニル、およびジアゼパニルなどの、ヘテロ環基を形成し、それらは、Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい。また、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ２Ｈ４－、または－Ｃ３Ｈ６－であり得る。また、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどであり得る。
さらなる実施形態によれば、式１において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メトキシ、または－ＣＦ３であり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり；および、Ｒ６は、－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはｔ－ブトキシカルボニルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒に結合してモルホリノ基またはメチルピペラジニル基を形成し得る。前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。
一実施形態によれば、式１の化合物は、下記の式１ａによって表され得る。
Figure 2023513675000006
 式１ａ
式中、Ｒ１からＲ７は、上記の式１における定義と同じである。
具体的には、上記の式１ａにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または－ＣＦ３であり得る。また、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり得るが、同時にＨではない。また、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり得る。
より具体的には、上記の式１ａにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または－ＣＦ３であり得；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり得；Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり得；Ｒ６は、－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であり得；および、Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはｔ－ブトキシカルボニルであり得る。
別の実施形態によれば、式１の化合物は、下記の式１ｂによって表され得る。
Figure 2023513675000007
 式１ｂ
式中、Ｒ１からＲ７は、上記の式１における定義と同じである。
具体的には、上記の式１ｂにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または－ＣＦ３であり得る。また、Ｒ４は、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり得る。また、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり得る。
より具体的には、上記の式１ｂにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または－ＣＦ３であり得；Ｒ４は、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり得；Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり得；Ｒ６は、－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であり得；および、Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはｔ－ブトキシカルボニルであり得る。
さらなる実施形態によれば、式１の化合物は、下記の式１ｃによって表され得る。
Figure 2023513675000008
 式１ｃ
式中、Ｒ１からＲ５は、上記の式１における定義と同じであり；ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキレンであり得；Ａは、－Ｎ（－Ｒ９）－、または－Ｏ－であり得；および、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキルであり得る。
具体的には、上記の式１ｃにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または－ＣＦ３であり得る。また、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり得るが、同時にＨではない。また、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり得る。また、ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮおよびＡと一緒になって、モルホリノ基またはメチルピペラジニル基を形成し得る。
さらなる実施形態によれば、式１の化合物は、下記の式１ｄによって表され得る。
Figure 2023513675000009
 式１ｄ
式中、Ｒ１からＲ５は、上記の式１における定義と同じであり；ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－３アルキレンであり得；Ａは、－Ｎ（－Ｒ９）－、または－Ｏ－であり得；および、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキルであり得る。
具体的には、上記の式１ｄにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または－ＣＦ３であり得る。また、Ｒ４は、ハロゲン、メチル、メトキシ、またはエトキシであり得る。また、Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり得る。また、ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮおよびＡと一緒になって、モルホリノ基またはメチルピペラジニル基を形成し得る。
式１の化合物の具体例を以下に列挙する：
１） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
４） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
５） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
６） ｔ－ブチル｛［６－（７－｛４－［４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド］－２－フルオロフェノキシ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－３－イル］メチル｝（２－メトキシエチル）カルバメート；
７） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
８） １－（４－クロロフェニル）－４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
９） Ｎ－（３－クロロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１０） Ｎ－（２－クロロ－４－｛［－２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１１） １－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－Ｎ－（４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１２） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１３） １－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１４） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１５） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１６） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（３－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１７） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
１８） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
１９） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
２０） Ｎ－（３－フルオロ－４－［｛２－（５－［｛（２－メトキシエチル）アミノ｝メチル］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ］フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
２１） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２２） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２３） ５－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２４） ５－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２５） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２６） Ｎ－（２－クロロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２８） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［－２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－４－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２９） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［－２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３０） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３１） ４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３２） ４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３３） ４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３４） ４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３５） １－（４－クロロフェニル）－４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３６） Ｎ－［３－クロロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；および、
３７） Ｎ－［２－クロロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド。
好ましくは、式１の化合物は、以下からなる群：
４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；および、
４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド、
から選択され得る。
本発明の組成物に使用される上記の式１の化合物は、韓国特許公開第２０１９－０１０６８０２号に開示された方法、および他の既知の方法および／または有機合成の分野の技術に基づく様々な方法によって、製造することができる。上記の方法を基に、置換基の種類に応じた適切な合成法を用いて、様々な誘導体を合成することができる。
本発明で用いられる式２の化合物は、下記のように表される。
Figure 2023513675000010
 式２
式２において、
Ｌは、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｒ１からＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～９員のヘテロアリール、または３～９員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、－ＣＨ（－Ｒｘ）－、または－Ｎ（－Ｒｘ）－であり、
Ｒｘは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、または３～９員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは、－Ｎ＝、または－ＣＨ＝であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、またはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルコキシであり、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、３～９員のシクロアルキルまたは３～９員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を任意に有していてよく、および、
前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む。
また、Ｃ１－６アルキルとしては、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６アルキルなどが挙げられる。また、Ｃ１－６アルコキシとしては、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシなどが挙げられる。
一実施形態によれば、式２において、Ｒ１からＲ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲンであり得る。ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。具体的には、Ｒ１は、水素、トリフルオロメチル、またはフルオロであり得；Ｒ２は、水素であり得；Ｒ３は、フルオロであり得；Ｒ４は、水素であり得る。
別の実施形態によれば、式２において、Ｘは、Ｏまたは－ＣＨ（－Ｒｘ）－であり得、Ｒｘは、水素またはＣ１－６アルキルであり得る。
さらに別の実施形態によれば、式２において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルコキシ、または５～９員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、３～９員のシクロアルキル、および３～９員のヘテロシクロアルキルのいずれかで置換された、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；３～９員のシクロアルキル；または、３～９員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されていてもよく；前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を任意に有していてよく；前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
具体的には、ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり得；ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、またはオキセタニルであり得；シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。
さらに、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが１つ以上のＮ原子を含む場合、置換は、Ｎ原子位置のいずれか１つで行われてもよい。しかしながら、特にこれに限定されるものではない。
さらに別の実施形態によれば、式２において、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１－４ハロアルキル、またはハロゲンであり；Ｒ３およびＲ４は、水素またはハロゲンであり、Ｘは、Ｏまたは－ＣＨ（－Ｒｘ）－であり、Ｒｘは、水素またはＣ１－４アルキルであり；Ａは、キノリン、キナゾリン、ピリジン、ピリミジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、フロピリジン、ピラゾロピリミジン、プリン、またはインダゾールであり；および、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルコキシ、または５～９員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、３～９員のシクロアルキル、および３～９員のヘテロシクロアルキルのいずれかで置換された、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；３～９員のシクロアルキル；または、３～９員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されていてもよく；前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を任意に有していてよく；前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
さらに別の実施形態によれば、式２において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、または５～９員のヘテロアリールであり、ここで、前記アミノ、アルキル、アルコキシ、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、３～９員のシクロアルキル、および３～９員のヘテロシクロアルキルのいずれかで置換された、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；３～９員のシクロアルキル；または３～９員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されていてもよく；前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を任意に有していてよく；前記ヘテロ環式環、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
さらに別の実施形態によれば、式２において、Ｒ５およびＲ６は、同時に、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、または５～９員のヘテロアリールでなくてよい。さらに別の実施形態によれば、式２において、Ｒ５およびＲ６は、同時に、３～９員のシクロアルキルおよび３～９員のヘテロシクロアルキルのいずれかで置換された、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；３～９員のシクロアルキル；または、３～９員のヘテロシクロアルキル、で置換されていなくてもよい。具体例として、Ｒ５がアリールやヘテロアリールなどの環を含む場合、Ｒ６は、この環を同時に含まなくてもよい。また、Ｒ５がシクロアルキルやヘテロシクロアルキルなどの環を含む基で置換されている場合、Ｒ６は、同時にこの環を含む基で置換されていなくてもよい。
より具体的な例として、Ｒ５は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、または５～９員のヘテロアリールであり得；Ｒ６は、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、またはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルコキシであり得る。ここで、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル；または、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、３～９員のシクロアルキル、および３～９員のヘテロシクロアルキルのいずれかで置換された、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、で任意に置換されていてもよい。また、Ｒ６は、３～９員のシクロアルキルまたは３～９員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されていてもよい。ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を任意に有していてよく；前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
さらに別の実施形態によれば、式２において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、シアノ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、５または９員のヘテロアリール、Ａｘ－（ＣＨ２）ａ－Ｌ１－（ＣＨ２）ｂ－Ｌ２－、または、Ａｘ－（ＣＨ２）ａ－Ｌ１－（ＣＨ２）ｂ－Ｌ２－ピリジニルであり；Ａｘは、Ｃ３－６シクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルであり；Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり；ａおよびｂは、それぞれ独立して、０～３の整数であり、ただし、ｂが０の場合、Ｌ２は単結合であり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１－６アルキル、メトキシ、メトキシメチル、ジメチルアミノ、およびメトキシエチルアミノメチルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基を任意に有していてよく；前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得；ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
式２で表される化合物の具体例は、下記の通りである。
４０） Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４１） Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－６－オキソ－５－フェニル－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４２） Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－６－オキソ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４３） Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－６－オキソ－５－（３－フルオロフェニル）－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４６） Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４７） Ｎ－（４－（（６－カルバモイル－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４９） Ｎ－（４－（（６－（ジメチルカルバモイル）－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
５０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（（２－モルホリノエチル）カルバモイル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
５１） Ｎ－（４－（（６－（エチルカルバモイル）－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
５２） Ｎ－（４－（（６－アセトアミド－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
５３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（２－モルホリノアセトアミド）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
７６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
７７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド；
７８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
７９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－６－オキソ－５－フェニル－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８７） Ｎ－（４－（（７－（３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８８） Ｎ－（４－（（７－（３－（３－シアノアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（３－メチルアゼチジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－フルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９５） Ｎ－（４－（（７－（３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（４－メトキシピペリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１００） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（３－メトキシピペリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（４－オキソピペリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０２） Ｎ－（４－（（７－（３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０５） Ｎ－（４－（（７－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０７） Ｎ－（４－（（７－（３－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（（３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（（３－メトキシシクロブチル）アミノ）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（オキセタン－３－イルアミノ）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（（オキセタン－３－イルメチル）アミノ）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（（３－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（（３－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（（（３－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２４） Ｎ－（４－（（７－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２５） Ｎ－（４－（（７－（２－（３－エチニルアゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２７） Ｎ－（４－（（７－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２８） Ｎ－（４－（（７－（２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３４） Ｎ－（４－（（７－（２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（３－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（４－オキソピペリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（３－オキソピペリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４２） Ｎ－（４－（（７－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４５） Ｎ－（４－（（７－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４７） Ｎ－（４－（（７－（２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（（３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（（３－メトキシシクロブチル）アミノ）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（オキセタン－３－イルアミノ）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５１） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（（オキセタン－３－イルメチル）アミノ）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（（４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（（３－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（（（３－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－（（４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）エトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－モルホリニルエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド；
１６０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１６１） ７－（２－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセチル）－５－（４－フルオロフェニル）－３，５－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６（２Ｈ）－オン；
１６２） ７－（２－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセチル）－５－（４－フルオロフェニル）－３，５－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６（２Ｈ）－オン；
１６３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－（メチルカルバモイル）－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１６４） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－（メチルカルバモイル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１６５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１６６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（メチルカルバモイル）－６－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１６７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－フルオロ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１６８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－フルオロ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１６９） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－モルホリノエトキシ）－６－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－モルホリノプロポキシ）－６－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７１） Ｎ－（４－（（６－クロロ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７２） Ｎ－（４－（（６－クロロ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７３） Ｎ－（４－（（６－シアノ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７４） Ｎ－（４－（（６－シアノ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７９） Ｎ－（４－（（６－アミノ－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８０） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロパンアミド）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８１） Ｎ－（４－（（７－アミノ－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８２） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノアセトアミド）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８３） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロパンアミド）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８４） Ｎ－（４－（（７－アセトアミド－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８５） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（（２－モルホリノエチル）アミノ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８６） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メトキシ－６－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（（２－モルホリノエチル）アミノ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；および、
１８８） Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド。
好ましくは、式２の化合物は、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；または、
Ｎ－（４－（（７－（３－（３－シアノアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド、
であり得る。
以下、式２の化合物の製造方法を説明する。式２の化合物は、以下のスキームによって示される方法を用いて製造することができる。しかしながら、本発明は、この方法により化合物が製造される場合に限定されるものではない。特に、当業者は、本発明の式２の化合物が、当技術分野でよく知られた技術を用いた様々な方法によって、製造できることを十分に理解することができる。
下記のスキームは、それぞれの製造工程において、式２の化合物を製造する方法を示しており、式２の化合物は、下記の製造工程で使用される試薬および溶媒を変更することによって、または反応の順序を変更することによって、製造することができる。
一実施形態によれば、式２の化合物は、スキーム１および２の手法に従って製造することができる。
スキーム１
Figure 2023513675000011
 スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、式２において上記で定義したとおりである。
スキーム１によれば、カルボン酸化合物（６ａ）は、商業的に容易に入手できるかまたは公知の方法で製造されるラクトン系化合物（２）を出発原料として製造される。
スキーム１に関して、各工程の詳細な説明は以下の通りである。
工程１において、商業的に容易に入手できる化合物（２）を、ジメチルジメトキシアセタールを用いてホルミル化反応に付し、化合物（３）を製造する。反応は、一般に高温で行うことができるが、しかしながら、これは長い反応時間を必要とするという点で不利である。したがって、反応は、マイクロ波反応器を使用して実施される。
工程２において、工程１のホルミル化ラクトン化合物（３）と、商業的に容易に入手できるトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラートとを用いて、化合物（４）を製造する。この反応は無水条件下で行われ、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの反応に悪影響を及ぼさない溶媒を使用して実施される。反応温度については、一般に、反応は室温で行われる。工程３において、工程２で製造した化合物（４）を、公知の方法で製造したエチル－３－アミノ－３－オキソプロピオネート化合物と、ナトリウムエトキシドの存在下で反応させ、環化した化合物（５）を製造する。この反応は、反応に悪影響を及ぼさないエタノール溶媒を用いて実施することが好ましい。反応温度は、特に限定されない。反応は、一般に、低温から加温下の温度で行うことができ、好ましくは、室温で実施される。
あるいは、環化した化合物（５）を製造するには、工程４のように、商業的に容易に入手でき、出発物質として使用されるラクトン系化合物（２）を、四塩化チタンとピリジンの存在下、公知の方法で合成したエチル－３－アミノ－３－オキソプロピオネート化合物と反応させ、化合物（６）を製造することができる。この反応は、反応に悪影響を及ぼさないジクロロメタンを用いて行うことが好ましい。反応温度は、特に限定されず、反応は、一般に、低温から室温で行うことができ、好ましくは、低温から室温までで開始する。
その後、工程５において、工程４で製造した化合物（６）を、ホルミル化、およびジメチルジメトキシアセタールを用いて環化し、化合物（５）を製造する。反応は、一般に、加温下または高温下で行うことができるが、加温下で実施することが好ましい。
工程６において、工程３および５で得られた環化化合物（５）を加水分解し、カルボン酸化合物（６ａ）を得る。一般に、加水分解は、水酸化ナトリウム水溶液や水酸化リチウム水溶液などの塩基性水溶液を用いて行われる。この反応は、エタノール、メタノール、またはテトラヒドロフランなどの反応に悪影響を及ぼさない溶媒を用い、加水分解に使用できる水酸化リチウム水溶液の存在下で、実施される。反応温度は、特に限定されない。反応は、一般に、室温または加温下、好ましくは加温下で行うことができ、カルボン酸化合物（６ａ）を製造することができる。
スキーム２
Figure 2023513675000012
 スキーム２において、Ｒ１からＲ６、Ｘ、およびＹは、式２で定義した通りであり、Ｗは、脱離基である。
スキーム２は、本発明の目的の化合物（１０）を製造するための各工程を具体的に示している。
工程１において、商業的に容易に入手できるかまたは公知の方法で製造できる単環式または二環式化合物（７）を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、商業的に容易に入手できるニトロフェノール化合物と反応させて、フェノキシ化合物（８）を得る。この反応は、一般に、フェノール化合物のエーテル化であり、エーテル化に使用することができる塩基の存在下で行われる。この目的で使用することができる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムまたはカリウムアルコキシドなどが挙げられる。また、反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒の存在下で行うことが好ましい。例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはジフェニルエーテルなどの溶媒を用いて反応を実施する。反応温度は、特に限定されない。反応は、一般に、室温または加温下で、好ましくは加温下で、行うことができる。
工程２において、工程１で製造したニトロフェノール化合物（８）を、鉄と塩化アンモニウムの存在下で還元し、アミン化合物（９）を製造する。この反応は、一般に、ニトロ化合物のアミンへの還元であり、水素、鉄、塩化スズ（ＩＩ）、および亜鉛などの様々な還元剤を用いて、実施することができる。また、この反応には、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど、反応に悪影響を及ぼさない溶媒が用いられる。場合によっては、反応は、水を共溶媒として用いて実施される。反応温度は、特に限定されない。反応は、一般に、室温または加温下で、好ましくは加温下で、行うことができる。
工程３において、一般的なアミド化反応を実施し、工程２で製造したアミン化合物（９）を、カップリング試薬を用いて、スキーム１で製造したカルボン酸化合物（６ａ）と反応させて、目的の化合物（１０）を製造する。一般に、反応は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの、商業的に容易に入手できるカップリング試薬を用いて、実施される。この反応は、塩基を使用せずに行うこともできるが、反応は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、またはジクロロメタンなどの反応に悪影響を及ぼさない溶媒を用いて、４－ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、またはジメチルフェニルアミンなどの、アミド化反応に使用できる一般的な塩基の存在下で、実施される。反応温度は、特に限定されない。反応は、一般に、室温または加温下で、好ましくは加温下で行うことができ、目的の化合物（１０）を製造することができる。
スキームで生成された目的の化合物は、従来の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶などを用いて、分離および精製することができる。
本明細書において、「ハロゲン」との用語は、特に断りのない限り、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
「アルキル」との用語は、特に断りのない限り、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素部分を意味する。例えば、「Ｃ１－１０アルキル」とは、炭素数１～１０の骨格を有するアルキル基を意味する。具体的には、Ｃ１－１０アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
「ハロアルキル」との用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。具体的には、ハロアルキルは、２つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基であってよく、ハロゲン原子は同じかまたは異なっていてもよい。
「アルコキシ」との用語は、特に断りのない限り、－Ｏ－アルキルの式を有する基を意味し、式中、アルキルは、上記で定義したアルキル基であり、酸素原子を介して親化合物に結合している。アルコキシ基のアルキル部分は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ）、または１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）を有し得る。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ（－Ｏ－ＣＨ３または－ＯＭｅ）、エトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３または－ＯＥｔ）、ｔ－ブトキシ（－ＯＣ（ＣＨ３）３または－Ｏ－ｔＢｕ）などが挙げられる。
「アリール」との用語は、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される芳香族炭化水素基基を意味する。例えば、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、または６～１０個の炭素原子を有し得る。
「シクロアルキル」との用語は、環に炭素原子のみを含む飽和の単環または多環を意味する。シクロアルキルは、単環として３～７個の炭素原子、二環として７～１２個の炭素原子、および多環として最大約２０個の炭素原子を有し得る。
「ヘテロアリール」との用語は、環内に１つ以上のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールとしては、これに限定されるものではないが、例えば、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、フリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなど（これらはそれぞれ環上に１個以上の置換基を有していてもよい）が挙げられる。
「ヘテロ環」との用語は、飽和でも不飽和であってもよく、単環式でも多環式であってもよい、１つ以上のヘテロ原子を有する芳香族環または非芳香族環を意味する。例えば、「４～１０員のヘテロ環」とは、少なくとも１つのヘテロ原子と炭素原子とを含む合計４～１０個の原子の骨格を有するヘテロ環を意味する。具体的には、４～１０員のヘテロ環として、例えば、アゼチジン、ジアゼチジン、ピロリジン、ピロール、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾリジン、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾリジン、イソオキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾール、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、ジアジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパンなどが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、環内に１つ以上のヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロシクロアルキルは、環がそれらの存在によって芳香族にならない限り、環内に１つ以上の炭素－炭素二重結合または炭素－ヘテロ原子二重結合を有していてもよい。ヘテロシクロアルキルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、アゼチジニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニルなど（これらはそれぞれ環上に１つ以上の置換基を有してもよい）が挙げられる。
「ヘテロ原子」との用語は、炭素（Ｃ）以外の原子を意味し、具体的には、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、または硫黄原子（Ｓ）であり得る。上記のヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１個以上のヘテロ原子を含み、例えば、１個、１～２個、１～３個、または１～４個のヘテロ原子を含み得る。
「置換」との用語は、化学的に安定な化合物が、指定された原子の原子価を超えずに、置換によって生じるように、分子構造中の水素原子が置換基によって置き換わることを意味する。例えば、「基Ａが置換基Ｂで置換されている」または「基Ａが置換基Ｂを有する」とは、基Ａの骨格を構成する炭素などの原子に結合している水素原子が、置換基Ｂで置き換えられ、基Ａと置換基Ｂが共有結合を形成していることを意味する。そのため、除去可能な水素原子を有さない基が置換基を有することは、実質的に困難または不可能である。この観点から、本明細書において、置換基をほとんど有しない基を含めた、種々の基と置換基との組み合わせの範囲を例示する場合、置換が不可能であるのが明らかな基と、置換基の組み合わせは、範囲から除外されるものと解釈すべきである。
本発明の医薬組成物は、式１または式２で表される化合物の薬学的に許容される塩を有効成分として含んでもよい。
薬学的に許容される塩は、ヒトに対する毒性が低く、その親化合物の生物学的活性および物理化学的特性に悪影響を与えるべきではない。
例えば、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される遊離酸で形成される酸付加塩であり得る。
遊離酸としては、無機酸または有機酸を用いることができ、無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸等が挙げられ、有機酸としては、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
酸付加塩は、従来の方法、例えば、式１の化合物または式２の化合物を過剰量の酸水溶液に溶解し、形成された塩を、メタノール、エタノール、アセトン、またはアセトニトリルなどの、水と混和する有機溶媒を用いて沈殿させることによって、製造することができる。
さらに、薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩（ナトリウム塩など）またはアルカリ土類金属塩（カリウム塩など）であってもよい。
アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、式１の化合物または式２の化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の溶液に溶解し、溶解しない化合物塩を濾過し、次いで濾液を蒸発させて乾燥することによって、得ることができる。
さらに、本発明の化合物は、キラル炭素中心を有していてもよく、したがって、ＲまたはＳ異性体、ラセミ化合物、個々のエナンチオマーまたはその混合物、または個々のジアステレオマーまたはその混合物、の形態で存在し得る。そのような立体異性体およびその混合物はすべて、本発明の範囲に含まれ得る。
さらに、本発明の化合物は、式１の化合物または式２の化合物の水和物および溶媒和物を含み得る。水和物および溶媒和物は、既知の方法を用いて製造することができ、好ましくは、非毒性および水溶性である。特に、水和物および溶媒和物は、好ましくは、化合物にそれぞれ１～５分子の水およびアルコール系溶媒（特にエタノールなど）を結合させることにより得たものであり得る。
本発明の医薬組成物は、有効成分として、式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、組成物の全重量に対して、０．１～９０重量％、特に、０．５～７５重量％、さらに特に、１～５０重量％、の量で含むことができる。
本発明の医薬組成物は、従来の方法に従って製剤中に配合される従来の非毒性の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。例えば、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含み得る。
本発明の組成物に使用される添加剤としては、例えば、甘味料、結合剤、溶媒、溶解助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸収剤、崩壊剤、抗酸化剤、保存剤、滑沢剤、充填剤、香味剤などが挙げられる。例えば、添加物として、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガントガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、ストロベリーエッセンス、バニラフレーバーなどが挙げられる。
本発明の組成物は、経口投与（例えば、錠剤、ピル、粉末、カプセル、シロップ、またはエマルジョン）、または非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下の注射）のための種々の製剤形態とすることができる。
好ましくは、本発明の組成物は、経口投与用の製剤にすることができ、その場合、使用される添加剤としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤などを挙げることができる。
具体的には、経口投与のための固形製剤としては、錠剤、ピル、粉末、顆粒、カプセル等が挙げられ、そのような固形製剤は、組成物を、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、およびゼラチンなどの少なくとも１つの賦形剤と混合することによって、製剤化することができる。さらに、単純な賦形剤に加えて、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどの滑沢剤を使用することができる。
また、経口投与のための液体製剤としては、例えば、懸濁剤、エマルジョン、シロップなどが挙げられ、それには、一般的に用いられる単純な希釈剤である水や流動パラフィンに加えて、湿潤剤、甘味料、香料、および保存剤などの様々な賦形剤が含まれてもよい。
また、非経口投与用製剤としては、滅菌水溶液、非水系溶液、懸濁剤、エマルジョン、凍結乾燥製剤、および坐剤等が挙げられる。非水系溶液または懸濁液としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用エステルなどを用いることができる。坐剤の基剤としては、ウイテプゾール、マクロゴール、ツイーン６１、ココアバター、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどを用いることができる。一方、注射剤は、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、および保存剤などの従来の添加剤を含むことができる。
本発明の化合物または医薬組成物は、治療的に有効な量でまたは薬学的に有効な量で、患者に投与され得る。
ここで、「治療有効量」または「薬学的有効量」は、標的とする疾患を予防または治療するのに有効な化合物または組成物の量を意味し、その量は、合理的な利益／リスク比で疾患を治療するのに十分であり、副作用を引き起こすことなく、医学的処置に適用できるものである。有効量のレベルは、患者の健康状態、疾患の種類、疾患の重症度、薬物活性、薬物感受性、投与方法、投与時間、投与経路および排泄速度、治療期間、および同時にまたは組み合わせて使用される薬物、およびその他の医療分野でよく知られている要因を含む、要因に応じて、決定され得る。
本発明の化合物または医薬組成物は、個々の治療剤として投与するか、または他の治療剤と組み合わせて投与することができ、従来の治療剤と連続してまたは同時に投与することができ、１回または複数回で投与することができる。上記のすべての要因を考慮して、最小限の量で副作用なく最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、そのような量は、当業者が容易に決定することができる。
具体的には、医薬組成物に含まれる化合物の有効量は、患者の年齢、性別、および体重によって異なり得る。一般に、化合物は、体重１ｋｇあたり、０．１ｍｇ～１，０００ｍｇ、または５ｍｇ～２００ｍｇの量で、毎日または隔日ベースで、または１日１回または３回、投与され得る。しかしながら、有効量は、投与経路、疾患の重症度、患者の性別、体重、および年齢などに応じて、増加または減少し得る。したがって、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
好ましくは、本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法、骨髄移植、幹細胞置換療法、他の生物学的療法、外科的介入、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、腫瘍療法のために投与することができる。例えば、本発明の化合物または組成物は、他の長期治療戦略と組み合わせて、アジュバント療法として使用することができ、あるいは、腫瘍退縮が誘導された後に、または化学予防療法が重症患者に適用された後に、患者の状態を維持するために使用することができる。
本発明の医薬組成物は、１つ以上の有効成分をさらに含んでもよく、追加の有効成分は、これに限定されるものではないが、抗増殖化合物、例えば、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、細胞分化プロセスを誘導する化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、白金化合物、プロテイン活性または脂質キナーゼ活性を標的化または減少させる化合物、抗血管新生化合物、プロテイン活性または脂質ホスファターゼ活性を標的化、減少または阻害する化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、ビスフォスフォネート、生物学的応答調節剤、抗増殖抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、発癌性Ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物、Ｆｌｔ－３活性を標的化、減少または阻害する化合物、ＨＳＰ９０阻害剤、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ－アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、止血ステロイド、コルチコステロイド、別の化学療法化合物、または光増感化合物、であり得る。
好ましくは、追加の有効成分は、既知の抗癌剤であり得る。抗癌剤としては、これに限定されるものではないが、ＤＮＡアルキル化剤、例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、フェニルアラニン、マスタード、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、ブスルファン、チオテパ、シスプラチン、およびカルボプラチンなど；抗癌抗生物質、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、マイトマイシンＣ、およびブレオマイシンなど；植物アルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカンなど、が挙げられる。
以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。しかしながら、以下の実施例は、例示のみを目的としており、本発明の範囲はそれらに限定されるものではない。
製造例１：５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸
工程１：３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－ジヒドロフラン－２－（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2023513675000013
 ガンマブチロラクトン（２．６９ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）、およびジメチルジメトキシアセタール（１１．６２ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）を撹拌し、次いで、マイクロ波反応器において、２３０℃で７０分以上反応させた。反応混合物を濃縮して、過剰のジメチルジメトキシアセタールを除去した。ジエチルエーテルで固化させ、析出した固体をジエチルエーテルで洗浄しながら濾取した。濾取した固体を減圧下で濃縮し、表題の化合物（２．９ｇ、収率５９％、褐色固体）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 4.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.03 (s, 6H); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.00 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H)
工程２：３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－２－（３Ｈ）－ジヒドロフラニリデン エチル オキソニウム テトラフルオロボレートの合成
Figure 2023513675000014
 工程１で得られた化合物（１．０８５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのクロロホルムに溶解した。次いで、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．７２９ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加え、窒素条件下、室温で１日以上撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。核磁気共鳴により、出発物質と生成物が約１５：８５の割合で生成していることを確認し、精製することなく次の反応を行った。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 4.86-4.82 (m, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程３：エチル ５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキシレートの合成
Figure 2023513675000015
 工程２で得られた粗混合物（１．９６ｇ）を、１０ｍｌのエタノールに溶解した。続いて、０℃の水浴中で、ナトリウムエトキシド（２０ｗｔ％エタノール溶液、２．５６ｍｌ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで３０分間ゆっくり撹拌した。反応混合物に、エチル３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－３－オキソプロピオネート（１．４７ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間以上撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水およびジクロロメタンで抽出した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（９００ｍｇ、収率：３９％（工程２および３の全収率に基づく）／４６％（工程３の収率に基づく）、黄色固体）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 4.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (td, J = 8.0 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程４：５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸の合成
Figure 2023513675000016
 工程３で得られた化合物（０．９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのエタノールと５ｍｌの蒸留水に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物（２４９ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に昇温し、４時間以上撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水およびジクロロメタンで抽出した。分離した水層に、１Ｎ塩酸水溶液を加え、有機層を水とジクロロメタンで抽出した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した残渣を少量のジクロロメタンとジエチルエーテルで処理して固体を析出させ、濾過した。次いで、濾過した固体を乾燥させて、表題の化合物（６８０ｍｇ、収率：８４％、オフホワイトの固体）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.5 (bs, OH), 7.97 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 4.90 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.11 (td, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H)
実施例１：４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩
表題の化合物は、韓国特許公開第２０１９－０１０６８０２号の実施例３１に記載の方法で合成した。
Figure 2023513675000017
 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, 2H), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.26 (qt, J = 5.0 H, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.77 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.14 (qt, J = 10.0 2H), 1.31 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
実施例２：４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩
表題の化合物は、韓国特許公開第２０１９－０１０６８０２号の実施例１に記載の方法で合成した。
Figure 2023513675000018
 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (brs, 1H), 9.50 (brs, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 10.0 and 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57-7.40 (m, 7H), 6.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 4H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16-3.12 (m, 2H), 1.31 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
実施例３：４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩
表題の化合物は、韓国特許公開第２０１９－０１０６８０２号の実施例３４に記載の方法で合成した。
Figure 2023513675000019
 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.82 (brs, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.42-7.40 (m, 2H), 6.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26 (qt, J = 5.0 H, 2H), 3.93 (brs, 8H), 3.58 (brs, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.31 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
実施例４：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
工程１：４－（２－（（４－クロロ－６－メトキシキノリン－７－イル）オキシ）エチル）モルホリンの合成
Figure 2023513675000020
 ４－クロロ－６－メトキシキノリン－７－オール（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、炭酸セシウム（２．３３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５３６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、および、４－（（２－クロロエチル）モルホリン）塩酸塩（６６６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を順次に加え、６０℃の温度で一晩撹拌した。続いて、得られた混合物を酢酸エチルおよび水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（３１０ｍｇ、収率４０％、象牙色の固体）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.35(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 3.74 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.95 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.2Hz, 4H) δ 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.15 (m, 2H)
工程２：４－（２－（（４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－６－メトキシキノリン－７－イル）オキシ）エチル）モルホリンの合成
Figure 2023513675000021
 工程１で製造した化合物（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテルに溶解した。次いで、無水炭酸カリウム（１９９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、および２－フルオロ－４－ニトロフェノール（３０２ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を順次に加え、温度２２０℃で一晩撹拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（３６２ｍｇ、収率：８５％，黄色固体）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47-8.45(dd, J = 3.0 Hz, J = 10.5 Hz, 1H), 8.21(m, 1H), 7.63 (t, J = 8.5Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.45(s, 1H), 6.78(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.5Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.60 (t, J = 4.5Hz, 4H), 2.80 (t, J = 5.5Hz, 2H), 2.52-2.49 (m, 4H, DMSOと一部重複)
工程３：３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）アニリンの合成
Figure 2023513675000022
 工程２で製造した化合物（３６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をエタノールと水に溶解した。次いで、鉄（１３６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４３３ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を室温で順次に加え、８０℃に昇温し、４時間撹拌した。反応終了後、セライトパッドを用いて反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンおよび水で抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、次いで、ヘキサンでろ過して、表題の化合物（２８０ｍｇ、収率：８３％、黄色固体）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.50 (brs, 2H), 4.27 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.79 (brs, 2H) 2.52 (brs, 4H, DMSOと一部重複)
工程４：Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミドの合成
Figure 2023513675000023
 製造例１で製造した化合物（１４９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９３μｌ、１．８０ｍｍｏｌ）、および、工程３で製造した化合物（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、順次に加え、室温で一晩撹拌した。続いて、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１７０ｍｇ、収率：７０％、白色固体）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 5H), 6.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.32 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (brs, 4H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H, DMSOと一部重複), 2.50 (m, 4H, DMSOと重複)
実施例５：Ｎ－（４－（（７－（３－（３－シアノアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2023513675000024
 表題の化合物（収率：５７％、オフホワイトの固体）は、工程１の出発物質として、アゼチジン－３－カルボニトリルを使用したこと以外は、実施例４と同じ合成経路を用いて、得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.04 (S, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.64 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 (q, J = 6.8 Hz, 3H)
ポジティブコントロール１
Ｎ－｛４－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３－ピリジンカルボキサミドは、ＢＭＳ－７７７６０７である、米国特許第８，５３６，２００Ｂ２号に開示された化合物１に相当し、よく知られたＲＯＮ阻害剤であり、ポジティブコントロール１の化合物として用いた。
ポジティブコントロール２
３－［（Ｒ）－１－（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）－エトキシ］－５－［１－（ピペリジン－４－イル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－ピリジン－２－アミンは、クリゾチニブである、ＰＣＴ国際公開ＷＯ２０１３／０１７９８９Ａ１に開示された化合物１に相当し、よく知られた抗癌剤であり、ポジティブコントロール２の化合物として用いた。
ポジティブコントロール３
Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドは、カボザンチニブである、ＰＣＴ国際公開ＷＯ２０１４／１６５７８６Ａ１に開示された化合物１に相当し、よく知られた抗癌剤であり、ポジティブコントロール３の化合物として用いた。
実験例１．セツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株の特徴付け
大腸癌細胞株ＬＩＭ１２１５から得られた、セツキシマブ感受性の細胞株（親株）と、セツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株（Ｃｅｔ－Ｒ２株）に、ＲＯＮおよびＫＲＡＳの変異が生じているかどうかを分析するために、以下のとおり、実験を実施した。セツキシマブに対して二次耐性を示すＬＩＭ１２１５細胞株（Ｃｅｔ－Ｒ２）は、図１の概略図に示されるプロセスを経て得られた。
大腸癌細胞株ＬＩＭ１２１５から得られた、セツキシマブ感受性の細胞株（親）、およびセツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株（Ｃｅｔ－Ｒ２）のそれぞれの細胞ペレットを得た。各サンプルに、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．のＴｒｉｚｏｌＴＭを１ｍＬ添加した。ピペッティングを行い、細胞を破壊した。次いで、２００μＬのクロロホルムを加え、１５秒間穏やかに混合した。続いて、室温で３分間反応させた。反応終了後に得られたサンプルを、遠心分離機を用いて、１２，０００ｒｐｍ、４℃で１５分間、遠心分離し、透明な上清を得た。上清を新しい１．５ｍＬチューブに入れ、０．５ｍＬのイソプロパノールを加え、１５秒間穏やかに混合した。次いで、室温で１０分間反応させた。
反応終了後に得られたサンプルを、遠心分離機を用いて、１２，０００ｒｐｍ、４℃で１分間、遠心分離したところ、チューブの底に白色のＲＮＡペレットが生成されていることが確認された。次いで、上清を除去し、１ｍＬの７５％エタノールを加えた。ボルテックスミキサーを用いて、１０秒間、混合した。次いで、混合物を、１２，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間、遠心分離し、ＲＮＡペレットが生成されていることを確認した。次いで、上清を除去し、チューブを裏返し、液がなくなるまで室温で乾燥させた。
乾燥したＲＮＡペレットを、５０μＬ～１００μＬのＲＮａｓｅフリー水に溶解し、抽出した全ＲＮＡの濃度を、Ｍａｌｃｏｍ，Ｃｏ．，Ｌｔｄ．のＮａｎｏ－ｄｒｏｐＴＭを用いて測定し、１μＬの全ＲＮＡと、１μＬのオリゴ（ｏｌｉｇｏ）ｄＴを、新しいチューブで混合した。ヒートブロックまたは恒温水槽を用い、７０℃で５分間、反応させた。次いで、反応混合物を、氷に浸して冷却した。次いで、全ＲＮＡとオリゴｄＴの混合物を、ｃＤＮＡ合成キットチューブ（ＡｃｃｕＰｏｗｅｒＴＭ ＣｙｃｌｅＳｃｒｉｐｔ ＲＴ ＰｒｅＭｉｘ、ＢＩＯＮＥＥＲ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）に加え、ＲＮａｓｅフリー水で、最終容量を２０μＬに調整した。次いで、パラメーターを４２℃で６０分および９４℃で５分に設定することにより、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）装置によって、ｃＤＮＡを合成した。
合成したｃＤＮＡの１μｇを、ＲＴ－ＰＣＲプレミックスキットチューブ（ＡｃｃｕＰｏｗｅｒＴＭ Ｇｏｌｄ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ＰＣＲ ＰｒｅＭｉｘ、ＢＩＯＮＥＥＲ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）に加えた。これに、ＲＯＮエクソン５－６またはＲＯＮエクソン１１のフォワードプライマー（１０ｐｍｏｌ）およびリバースプライマー（１０ｐｍｏｌ）を、それぞれ１μＬずつ加え、ＲＮａｓｅフリー水で、容量を２０μＬに調整した。プライマーの塩基配列は、以下の表１に示すとおりである。
Figure 2023513675000025
次いで、ＰＣＲ装置を用いて、ＲＴ－ＰＣＲを実施した。ＲＯＮエクソン５－６のプライマーの場合、ＰＣＲ装置は、次のように設定した。９４℃で５分間の初期熱変性ステップ、９４℃で３０秒、５９℃で３０秒、および７２℃で４５秒の、３５サイクルの増幅ステップ、続いて、７２℃で１０分間の最終の伸長ステップ、とした。ＲＯＮエクソン１１のプライマーの場合、ＰＣＲ装置は、次のように設定した。９４℃で５分間の初期熱変性ステップ、９４℃で３０秒、５８℃で３０秒、および７２℃で４５秒の、３５サイクルの増幅ステップ、続いて、７２℃で１０分間の最終の伸長ステップ、とした。
１％～１．５％のアガロースを１×ＴＢＥバッファー（Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水で希釈）に溶解し、マイクロウェーブオーブンで加熱して完全に溶解させた。続いて、臭化エチジウムを最終濃度０．２μｇ／ｍＬとなるように加え、混合物を、アガロースゲルプレート型に入れ、固化させた。固化したアガロースゲルを電気泳動装置に注ぎ、次いで、電気泳動装置を１×ＴＢＥバッファーで満たした。各ウェルに、５μＬの各ＲＴ－ＰＣＲ生成物を入れ、３μＬのＤＮＡサイズマーカー（ＢＩＯＮＥＥＲ １００ｂｐ ｐｌｕｓ ＤＮＡラダー、ＢＩＯＮＥＥＲ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）を入れた。電気泳動を、１５０Ｖで３５分間、実施した。
電気泳動後のゲルを、ＵＶトランスイルミネーターに載せ、Ｇｅｌ－Ｄｏｃで撮影した。アガロースゲル上の各サンプルのＲＴ－ＰＣＲバンドを切り取り、新しい１．５ｍＬチューブに入れた。ゲル重量１００μｇあたり３００μＬのＱＧバッファー（Ｑｉａｇｅｎ）を加え、ヒートブロックまたは恒温水槽により、５６℃で、溶解させた。次いで、３００μＬのＱＧバッファー（Ｑｉａｇｅｎ）あたり１００μＬのイソプロパノールを混合し、３秒間、ボルテックスした。混合物を、ＤＮＡ抽出カラムに入れ、１３，０００ｒｐｍで、室温で１分間、遠心分離した。
遠心分離プロセスにおいて、カラムから出る液体を除去し、６５０μＬの洗浄バッファー（Ｑｉａｇｅｎ）を加えた。遠心分離を、１３，０００ｒｐｍで、室温で１分間、行った。遠心分離したカラムを新しい１．５ｍＬチューブに入れ、３０μＬの溶出バッファー（Ｑｉａｇｅｎ）をカラムに加え、１３，０００ｒｐｍで、室温で１分間、遠心分離を行った。このようにして得られたゲル溶出ＰＣＲ生成物を、サンガーシーケンシングを実施することによって分析した。
その結果、以下の表２に示すように、セツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株は、ＲＯＮ変異およびＫＲＡＳ変異を有すると同定された（図２Ａおよび図２Ｂ）。
Figure 2023513675000026
実験例２．セツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株に対する有効性の分析
親細胞株ＬＩＭ１２１５およびセツキシマブ耐性を示す細胞株Ｒ２をカウントし、それぞれ６０ｍｍディッシュに３×１０５個の細胞ずつ播種した。２４時間後、実施例１、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５、ポジティブコントロール１（ＢＭＳ－７７７６０７）、ポジティブコントロール２（クリゾチニブ）、およびポジティブコントロール３（カボザンチニブ）の各化合物１μＭで処理した。処理から４８時間経過後、細胞を回収し、１×リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁し、トリパンブルー溶液で染色した。染色した細胞を、血球計算盤を使用してカウントした。細胞カウントは２回行い、平均値と標準偏差を計算した。
その結果、各細胞株は実施例１の化合物で処理されていることが確認され、セツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株Ｒ２において高い細胞死率が観察された。一方、ポジティブコントロール１またはポジティブコントロール３の化合物で各細胞株を処理した場合、細胞死は誘導されず、ポジティブコントロール２の化合物で各細胞株を処理した場合、細胞死率の増加は親細胞株でのみ観察され、セツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株では細胞死は誘導されなかった（図３）。
さらに、各細胞株を、実施例１、実施例２、実施例３、実施例４、および実施例５の各化合物で処理したところ、セツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株Ｒ２において効果的に細胞死が誘導された。特に、実施例１～５の化合物は、セツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株Ｒ２において非常に優れた細胞死率を示すことが確認された（図４）。
実験例３．セツキシマブ二次耐性を示す細胞株に対する実施例１の化合物の作用機序の分析
親細胞株ＬＩＭ１２１５およびセツキシマブ耐性細胞株Ｒ２をカウントした。各細胞株について２×１０６個の細胞を、１×ＰＢＳで１回洗浄し、次いで、１×ＲＩＰＡ溶解バッファーで溶解した。細胞溶解物を、氷上で２０分間反応させた後、１３，０００ｒｐｍで、４℃で２０分間遠心分離して上清を得た。得られた上清中のタンパク質をブラッドフォード法によって定量した後、２０μｇのタンパク質をナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）に供した。
ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）メンブレンを用いて転写を行った。次いで、ｐｈｏｓｐｈｏ－ＲＯＮ抗体（ＭｙＢｉｏｓｏｕｒｃｅ，Ｉｎｃ．、ｃａｔ＃ ＭＢＳ４６２０２４；１：５００）、ＲＯＮ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｃａｔ＃ ｓｃ－３７４６２６；１：１，０００）、ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＧＦＲ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、ｃａｔ＃ ２２３４；１：１，０００）、ＥＧＦＲ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、ｃａｔ＃ ２２３２；１：１，０００）、ｐｈｏｓｐｈｏ－Ａｋｔ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、ｃａｔ＃ ４０６０；１：１，０００）、Ａｋｔ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、ｃａｔ＃ ９２７２；１：１，０００）、ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、ｃａｔ＃ ４３７０；１：１，０００）、ＥＲＫ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、ｃａｔ＃ ４６９５；１：１，０００）、ｐｈｏｓｐｈｏ－β－カテニン抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、ｃａｔ＃９５６１；１：１，０００）、β－カテニン抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、ｃａｔ＃ ８４８０；１：１，０００）、ｃ－ｍｙｃ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｃａｔ＃ ｓｃ－４０；１：５００）、および、β－アクチン抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｃａｔ＃ ｓｃ－４７７７８；１：１，０００）のそれぞれを、５％スキムミルク－Ｔｗｅｅｎ２０入りトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ－Ｔ）溶液で希釈し、４℃で一晩反応させた。
反応終了後、ＴＢＳ－Ｔ溶液で１０分間ずつ３回洗浄した。続いて、抗マウスＨＲＰまたは抗ウサギＨＲＰ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、ｃａｔ＃ ７０７４または７０７６；１：２，０００）を、５％スキムミルクＴＢＳ－Ｔ溶液で希釈し、室温で２時間反応させた。次いで、ＴＢＳ－Ｔ溶液で１０分間ずつ３回洗浄し、次いで、ＥＣＬ溶液（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ｃａｔ＃ ＲＰＮ２１０８）を用いて現像を行った。
親細胞株ＬＩＭ１２１５、およびセツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株Ｒ２において、チロシンリン酸化ＲＯＮ（ｐＴｙｒ－ｗｔ／ｍＲＯＮ）が発現しているかどうかを、ウエスタンブロッティング分析により確認した。その結果、セツキシマブ二次耐性細胞株Ｒ２において、ｐＴｙｒ－ｍＲＯＮが発現していることが確認された。
また、セツキシマブ二次耐性を示す細胞株Ｒ２は、ＥＲＫシグナル伝達に対する弱いフィードバックを通じてＲＴＫのメカニズムを弱く阻害し、したがって、実施例１の化合物に応答して細胞死が誘導されることが観察された（図５の左側）。さらに、ｍＲＯＮとβ－カテニンが互いに結合していることが観察された（図５の右側）。
実験例４．β－カテニンを用いた細胞死誘導の分析
セツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株Ｒ２に、空（ｅｍｐｔｙ）のベクター、および、β－カテニンＤＮＡを導入したベクターであるヒトβ－カテニンｐｃＤＮＡ３．１（Ｐｌａｓｍｉｄ ＃１６８２８、Ａｄｄｇｅｎｅ）をそれぞれ遺伝子導入し、次いで、ネガティブコントロール（ＤＭＳＯ）または実施例１の化合物を用いて、処理を行った。続いて、４８時間経過後に全細胞を回収した。トリパンブルー排除アッセイを用いて、細胞死誘導効果を比較および分析した。さらに、これらのサンプルを用いて、ウエスタンブロッティング法により、各タンパク質の発現変化を比較および分析した。
セツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株Ｒ２は、β－カテニンを過剰発現させた。次いで、実施例１の化合物による処理を行い、細胞死誘導効果を観察した。その結果、実施例１の化合物の細胞死誘導効果が低下することが観察された（図６）。
また、セツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株Ｒ２は、β－カテニンを過剰発現させた。次いで、実施例１の化合物による処理を行い、ｐＴｙｒ－ｍＲＯＮ、ｐ－ＥＲＫ、β－カテニン、ｃ－ｍｙｃ、切断カスパーゼ（ｃｌｅａｖｅｄ ｃａｓｐａｓｅ）－３の発現を確認した。その結果、実施例１の化合物により、β－カテニンに関係なく、ｐＴｙｒ－ｍＲＯＮの発現が低下し、空のベクターをトランスフェクトした細胞株において、ｐ－ＥＲＫ、β－カテニン、およびｃ－ｍｙｃの発現が低下し、β－カテニンが過剰発現すると再び増加することが観察された。逆に、β－カテニンが過剰発現すると、切断カスパーゼ－３の発現が低下することが観察された（図７）。
実験例５．セツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株に対する実施例１の化合物の有効性（インビボ）
５週齢のメスのＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを購入し、１週間順応させた。次いで、セツキシマブに対して二次耐性を示す細胞株Ｒ２（５×１０６細胞／マウス）をＰＢＳで希釈し、マウスの背部右側に皮下注射（１００μＬ）した。実施例１の化合物を、腫瘍が約１００ｍｍ３の大きさに達したときに、経口投与した。実施例１の化合物を１日１回２週間投与し、腫瘍の大きさと体重を週２回測定した。
セツキシマブの場合、腹腔内投与を週に２回行った。４週間の実験終了後、実験動物を安楽死させ、腫瘍を摘出し、重量を測定した。また、腫瘍組織について、ｐＴｙｒ－ｍＲＯＮ、ｍＲＯＮ、β－カテニン、および切断カスパーゼ－３の発現変化を、免疫組織化学染色により分析した。
その結果、セツキシマブおよび実施例１の化合物の投与量、および得られた腫瘍増殖阻害は、以下の表３に示すとりである。
Figure 2023513675000027
上記表に示すように、実施例１の化合物は少ない投与量で処置を行っても、セツキシマブに比べて格段に優れた腫瘍サイズの抑制効果を示すことが確認された（図８）。
さらに、ｐＴｙｒ－ｍＲＯＮ、ｍＲＯＮ、β－カテニン、および切断カスパーゼ－３の発現の変化を分析した。その結果、実施例１の化合物で処置した場合にのみ、ｐＴｙｒ－ｍＲＯＮおよびβ－カテニンの発現が減少し、切断カスパーゼ－３の発現が増加することが確認された（図９）。

Claims (12)

  1. Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）変異に関連する癌を予防または治療するための医薬組成物であって、該組成物は、有効成分として、下記の式１または式２で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
    癌は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とする治療剤に対して耐性を示すものであり、ＫＲＡＳ変異は、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンがアスパラギン酸に置換したものである、医薬組成物。
    Figure 2023513675000028
     式１
    ［上記の式１において、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルコキシ、またはハロＣ１－１０アルキルであり；
    Ｘは、－Ｃ（－Ｒ３）＝、または－Ｎ＝であり；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、またはＣ１－１０アルコキシであり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－１０アルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４～１０員のヘテロ環を形成するか、あるいは、Ｒ６は、－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはｔ－ブトキシカルボニルであり；および、
    前記ヘテロ環は、Ｒ６およびＲ７が結合するＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意にさらに含んでよく、そして、置換されていないか、あるいは、ハロゲンおよびＣ１－６アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されている。］
    Figure 2023513675000029
     式２
    ［式２において、
    Ｌは、－ＮＨ－、または－ＣＨ２－であり、
    Ｒ１からＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～９員のヘテロアリール、または３～９員のヘテロシクロアルキルであり、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、－ＣＨ（－Ｒｘ）－、または－Ｎ（－Ｒｘ）－であり、
    Ｒｘは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、または３～９員のヘテロシクロアルキルであり、
    Ｙは、－Ｎ＝、または－ＣＨ＝であり、
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、またはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルコキシであり、
    ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、３～９員のシクロアルキルまたは３～９員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されていてもよく、
    前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を任意に有していてよく、および、
    前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む。］
  2. 式１で表される化合物が、
    ４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；および、
    ４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 式２で表される化合物が、
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；または、
    Ｎ－（４－（（７－（３－（３－シアノアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド、
    である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. ＥＧＦＲを標的とする治療剤が、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはパニツムマブである、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. ＥＧＦＲを標的とする治療剤に対する耐性が、ＲＯＮ（ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ ｎａｎｔａｉｓ）変異に関連する、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. ＲＯＮ変異が、エクソン５、６および１１が欠失した、ＲＯＮΔ１５５である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 癌が、乳癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. ＫＲＡＳ変異に関連する癌を予防または治療するための、請求項１に記載の式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
    癌は、ＥＧＦＲを標的とする治療剤に対して耐性を示すものであり、ＫＲＡＳ変異は、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンがアスパラギン酸に置換したものである、使用。
  9. ＫＲＡＳ変異に関連する癌を予防または治療するための医薬を製造するための、請求項１に記載の式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
    癌は、ＥＧＦＲを標的とする治療剤に対して耐性を示すものであり、ＫＲＡＳ変異は、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンがアスパラギン酸に置換したものである、使用。
  10. ＫＲＡＳ変異に関連する癌を予防または治療する方法であって、該方法は、請求項１に記載の式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含み、
    癌は、ＥＧＦＲを標的とする治療剤に対して耐性を示すものであり、ＫＲＡＳ変異は、配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンがアスパラギン酸に置換したものである、方法。
  11. 抗癌治療剤に関する情報を提供する方法であって、
    ＥＧＦＲを標的とする治療剤に対する耐性を示す個体のＫＲＡＳ変異を同定すること；および、
    配列番号１のアミノ酸配列における１３番目のアミノ酸残基であるグリシンがアスパラギン酸に置換されるＫＲＡＳ変異を検出したときに、請求項１に記載の式１または式２で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が、抗癌治療に適しているという情報を提供すること、
    を含む、方法。
  12. ＥＧＦＲを標的とする治療剤が、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはパニツムマブである、請求項１１に記載の方法。
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