JP2023510003A - 治療に使用するためのカンナビノイド - Google Patents
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Abstract
Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）の活性化因子によって治療可能な疾患または障害の治療にカンナビノイドが使用される。カンナビノイドの効果は、Ａ３ＡＲを介して発揮される。カンナビノイドは、天然、植物性カンナビノイド、植物性カンナビノイドの合成誘導体、大麻植物の抽出物などから選択することができる。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
Description
本開示は、カンナビノイドの医学的使用に関する。
背景技術文献
本開示の主題の背景として関連すると考えられる文献を以下に挙げる。
・「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ」という名称の米国特許第６，７９０，８３９号
・「Ａ３ＡＲ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」という名称の米国特許第７，１４１，５５３号
・「Ｕｓｅ ｏｆ ａｎ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」という名称の米国特許第７，５８９，０７５号
・「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｎ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ．．． ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ」という名称の米国特許第８，９８７，２２８号
・「Ｕｓｅ ｏｆ ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」という名称の国際特許出願公開第２００７／０６３５３８号
・「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の国際特許出願公開第２００９／０５０７０７号
・「Ａｎ ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｅｃｔｏｐｉｃ ｆａｔ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ」という名称の国際特許出願公開第２０１７／０９００３６号
・「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」という名称の国際特許出願公開第２０１３／１１１１３２号
・「７－ｈｙｄｒｏｘｙ ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ（７－ｏｈ－ｃｂｄ） ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ（ｎａｆｌｄ）」という名称の国際特許出願公開第２００９／０９３０１８号
本開示の主題の背景として関連すると考えられる文献を以下に挙げる。
・「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ」という名称の米国特許第６，７９０，８３９号
・「Ａ３ＡＲ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」という名称の米国特許第７，１４１，５５３号
・「Ｕｓｅ ｏｆ ａｎ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」という名称の米国特許第７，５８９，０７５号
・「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｎ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ．．． ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ」という名称の米国特許第８，９８７，２２８号
・「Ｕｓｅ ｏｆ ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」という名称の国際特許出願公開第２００７／０６３５３８号
・「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の国際特許出願公開第２００９／０５０７０７号
・「Ａｎ ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｅｃｔｏｐｉｃ ｆａｔ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ」という名称の国際特許出願公開第２０１７／０９００３６号
・「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」という名称の国際特許出願公開第２０１３／１１１１３２号
・「７－ｈｙｄｒｏｘｙ ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ（７－ｏｈ－ｃｂｄ） ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ（ｎａｆｌｄ）」という名称の国際特許出願公開第２００９／０９３０１８号
本明細書における上記文献の確認は、それらが本開示の主題の特許性に何らかの形で関連していることを意味するものとして推論されるべきではない。
Ｇｉタンパク質関連細胞表面であるＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）は、様々な疾患または障害の治療に効果的な標的として実証されている。さらに、Ａ３ＡＲは、癌細胞だけでなく、炎症性細胞や、関節リウマチ、乾癬およびクローン病などの様々な自己免疫性炎症性疾患の患者由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）においても過剰発現していることが説明されている。
Ａ３ＡＲアゴニストである３－ヨードベンジル－５’－Ｎ－メチルカルボキサミドアデノシン（ピクリデノスン）および２－クロロ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－アデノシン－５’－Ｎ－メチルウロンアミド（ナモデノソン）などの非常に特異性の高いリガンドによるＡ３ＡＲの活性化は、がんの治療（米国特許第６，７９０，８３９号および国際特許出願公開第２０１３／１１１１３２号）、炎症性疾患の治療（米国特許第７，１４１，５５３号、米国特許第８，９８７，２２８号、国際特許出願公開第２００７／０６３５３８号）、ウイルス複製の阻害（米国特許第７，５８９，０７５号）、肝細胞増殖の誘導（国際特許出願公開第２００９／０５０７０７号）、異所性脂肪蓄積の抑制（国際特許出願公開第２０１７／０９００３６号）などに効果があることが見出されている。
また、カンナビノイドは、様々なヒトの疾患および障害の治療におけるそれらの潜在的な医薬的用途についても説明されている。例としては、ＣＢＤの代謝物である７－ヒドロキシカンナビジオール（７－ＯＨ－ＣＢＤ）を使用した非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療がある（国際特許出願公開第２００９／０９３０１８号）。
本開示は、その第１の態様によれば、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）の活性化因子によって治療可能な疾患または障害を治療するための製剤であって、疾患または障害を治療または改善するのに有効な量の少なくとも１のカンナビノイドを含む製剤を提供する。
本開示の別の態様によれば、Ａ３ＡＲ活性化因子によって治療可能な疾患または障害を治療するためのカンナビノイドが提供される。
また、本開示のさらなる態様によれば、Ａ３ＡＲ活性化因子によって治療可能な疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害を有する対象に、前記疾患または障害または前記疾患または障害の結果として対象が示す症状を改善するのに有効な量の少なくとも１のカンナビノイドを投与するステップを含む方法が提供される。
また、本開示の追加の態様によれば、対象の疾患または障害を治療する方法であって、対象の組織または細胞におけるＡ３ＡＲの発現レベルに関するデータを取得するステップと、前記データが、前記疾患または症状を患っていない対象の同じ系統の細胞または組織におけるＡ３ＡＲの発現レベルと比較して発現レベルが上昇していることを示す場合に、前記疾患または症状の改善を達成するために有効な量の少なくとも１のカンナビノイドを対象に投与するステップとを含む方法が提供される。
本明細書に開示の主題をよりよく理解し、それが実際にどのように実施され得るのかを例示するために、以下に、添付の図面を参照しながら、単なる非限定的な例により実施形態を説明することとする。
図１Ａ～図１Ｃは、星細胞の増殖に対する、ナノモル濃度のＣＢＤ／ＴＨＣを含むカンナビノイド抽出物の効果を示し（図１Ａ）、これは、ＣＢＤ／ＴＨＣ製剤がｐＭ濃度（図１Ｃ）で与えられる場合であっても、Ａ３ＡＲアンタゴニストによって無効にされる（図１Ｂ）。
図２は、ヒトＨｅｐ－３ｂ肝細胞癌細胞の増殖抑制に対する、ナノモル濃度のＣＢＤ／ＴＨＣを含むカンナビノイド抽出物の効果を示している。
図３は、Ｗｎｔ経路に沿った様々なマーカーの発現レベル（Ａ３アデノシン受容体のレベルを含み、具体的には、Ａ３アデノシン受容体のレベル）に対するナノモル濃度のＣＢＤ／ＴＨＣを含むカンナビノイド抽出物の効果を示している。
本開示の知見として、特に、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を含むカンナビノイド抽出物をｎＭあるいはｐＭの濃度で暴露すると、星細胞の増殖が著しく阻害されるという知見がある。肝細胞癌細胞を同じカンナビノイド抽出物に暴露した場合にも同様の阻害効果が示されたが、この効果は、同じ細胞をＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）アンタゴニストに暴露すると無効になることが判明した。これらの驚くべき知見は、カンナビノイド抽出物が少なくとも部分的に、Ａ３ＡＲを介してこの効果を発揮することを示唆している。
このため、本開示によれば、カンナビノイドは、単一のカンナビノイドであっても、カンナビノイドの混合物であっても、Ａ３ＡＲ活性化因子（Ａ３ＡＲアゴニストまたはアロステリックモジュレータ）によって治療可能な疾患、障害または症状を治療するために使用され得る。以下、「病態」という用語は、上記疾患、障害または症状を集合的に示すために使用される。「治療」または「治療する」という用語は、本開示によれば、上記病態を有する対象にカンナビノイドを治療的に投与することを指すために本明細書で使用されている。そのような治療の特定のサブセットは、病態が、健康な対象（すなわち、上記病態を有すると診断されていない対象）のＡ３ＡＲの発現と比較して、Ａ３ＡＲの発現の上昇と関連しているような対象の治療である。
治療可能という用語は、特に、（ｉ）上記病態、その生理学的兆候またはそれに関連する症状が、ピクリデノソンまたはナモデノソン（ＩＢ－ＭＥＣＡおよびＣｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡとしても科学文献でもそれぞれ知られている）などのＡ３ＡＲのアゴニストなどのＡ３ＡＲ活性化因子の投与により制御（典型的には減少）され得ること、（ｉｉ）そのような投与後の（医師の評価または患者自身の評価による）一般健康スコアの改善（例えば、関節リウマチ患者におけるＡＣＲスコアの改善、乾癬におけるＰＡＳＩまたはＰＧＡスコアの改善など）、または（ｉｉｉ）そのような投与により、治療された対象の生活の質の改善がもたらされることを意味している。カンナビノイドは、本開示によれば、Ａ３ＡＲ活性化因子で治療可能な病態の治療のために使用され、カンナビノイドによる治療は、Ａ３ＡＲ活性化因子の代替であるか、それに追加して行われる。
このため、少なくとも１のカンナビノイドが、本開示によれば、Ａ３ＡＲ活性化因子として作用する。
具体的には、本開示によれば、上記病態の治療に使用するための少なくとも１のカンナビノイドを含む製剤、そのような治療に使用するためのカンナビノイド、並びに、そのような治療のための方法が提供される。
以下において、製剤の要素に言及する場合、本明細書に開示の使用または方法の要素を等しく規定するものとして理解されるべきであり、逆の場合も同様であり、本明細書に開示の方法に関する記述は、本明細書に開示の製剤を、等しく、そして必要な変更を加えて規定するものとみなされるべきである。
本開示の文脈で使用される製剤は、少なくとも１のカンナビノイドを含む。製剤は、カンナビスオイル、カンナビス濃縮物、カンナビス抽出物、天然単離カンナビノイド、天然カンナビノイドの任意の化学誘導体または合成カンナビノイドを含むことができる。植物性カンナビノイド、すなわち大麻などの植物に由来するカンナビノイドは、本開示において使用されるカンナビノイドの具体例である。ＴＨＣ（テトラヒドロカンナビノール）またはＣＢＤ（カンナビジオール）およびそれらの誘導体を含む少なくとも１１３種類の既知の植物性カンナビノイドが存在する。
カンナビノイドは、化学的に異なる化学クラス：ＴＨＣまたはＣＢＤに構造的に関連する古典的カンナビノイドと、アミノアルキルインドール、１，５－ジアリールピラゾール、キノリンおよびアリールスルホンアミドを含む非古典的カンナビノイド（カンナビミメティクス）と、その他とに分類することが可能である。
本開示において潜在的に使用され得る植物性カンナビノイドの非限定的な例としては、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、テトラヒドロナビバリン（ＴＨＣＶ）およびカンナビディバリン（ＣＢＤＶ）からなる群のなかから選択されるものが挙げられる。また、それらの植物性カンナビノイドの合成誘導体も、本開示における使用が企図されている。カンナビノイドは、以下に説明するように、それらのＡ３ＡＲアゴニスト活性に基づいて選択され得る。
本開示によれば、製剤は、上述した非限定的な例のカンナビノイドのうちのｎ種のカンナビノイド（ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９などの整数）の１つまたは任意の組合せを含むことができる。
本開示の文脈において、植物性カンナビノイド、または植物由来のカンナビノイド（１または複数）に言及する場合、植物抽出物、植物濃縮物、植物分離物、植物由来オイルおよび／または植物材料から分離された１または複数のカンナビノイド化合物を含む植物由来材料の何れか一つであると理解されるべきであり、植物は、典型的には（排他的ではないが）大麻植物である。ＣＢＤおよびＴＨＣは、精製されたものであれ、合成のものであれ、あるいは植物由来の材料の形態で提供されたものであれ、植物性カンナビノイドの一例である。
本開示の製剤は、Ａ３ＡＲ活性化因子、例えばピクリデノソンまたはナモデノソンなどのＡ３ＡＲアゴニストによって治療可能な病態の治療のために使用される。治療に使用するカンナビノイドの選択は、適切なｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物疾患モデルで実施される実験を通じて、または適切なヒト臨床実験の実施を通じて行うことができる。カンナビノイドは、そのような実験で比較対象として使用されるＡ３ＡＲ活性化因子で達成される効果と同様の効果を有するものについて、そのような実験でスクリーニングすることができる。選択したカンナビノイドがＡ３ＡＲを介して作用することを確実にするために、その受容体のアンタゴニストを用いて、カンナビノイドによって発揮される効果が、当該アンタゴニストによって減少するか、あるいは消滅するか否かを調べることができる。Ａ３ＡＲに対するアンタゴニストの有無による効果を比較することにより、Ａ３ＡＲを介して特異的にまたは少なくとも主に発揮される効果を有するカンナビノイドを選択することができる。
本開示の一実施形態において、使用されるカンナビノイドは、主にＡ３ＡＲを介してその効果を発揮するものであり、特に、Ａ３ＡＲ活性化因子作用を有し、この受容体に結合して受容体を活性化することができるものである。しかしながら、この実施形態において使用される少なくとも１のカンナビノイドは、主にＡ３ＡＲ活性化因子作用を通じてその効果を発揮するが、カンナビノイドは、例えば、同じ細胞または他の細胞の他の受容体を介して発揮される、平行効果を有する可能性があることに留意されたい。例えば、本実施形態において使用されるカンナビノイドは、Ａ３ＡＲ受容体を介して発揮される、病態の疾患症状を軽減する効果、例えば、抗炎症効果または抗癌効果を有し、痛みを軽減する効果、対象の一般的健康状態に対する効果、または別の一般的効果も平行して有する場合がある。
Ａ３ＡＲ活性化因子またはＡ３ＡＲ活性化因子作用は、Ａ３ＡＲに直接（例えば、アデノシン結合部位を介して）または間接的に（例えば、アロステリック結合部位を介して）作用して、それにより、この受容体の完全または部分的な活性化を含む、Ａ３ＡＲを活性化する作用を示す。このため、Ａ３ＡＲ活性化因子作用は、（ｉ）受容体のアデノシン結合部位を介したアゴニスト活性化により、受容体の直接活性化を誘導することによる、または（ｉｉ）アロステリック結合部位を介した受容体のアロステリック調節による、Ａ３ＡＲの活性の増強である。
Ａ３ＡＲ活性化因子作用は、上述したように、この受容体のアンタゴニストによって減少し、時には完全に除去されることがある。これは、当該作用の典型的な特徴の１つであり、Ａ３ＡＲを発現する細胞を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで試験することができる。
本開示に係るカンナビノイドによって治療可能な病態のサブセットは、疾患または障害に罹患していない対象の同じ系統の細胞または組織と比較して、細胞または組織におけるＡ３ＡＲの発現のレベルが上昇しているものである。そのような上昇したレベルは、病態に罹患している対象の上記細胞または組織におけるＡ３ＡＲの平均発現レベルであってもよく、これは、当該病態に罹患していない対象の同じ系統の細胞または組織におけるＡ３ＡＲの平均発現レベルの少なくとも１．５倍である。病態は、Ａ３ＡＲ発現レベルのこのような平均的な増加によって治療対象として選択され得るが、患者は、Ａ３ＡＲレベルの治療前の検査に基づいて、本開示に係るカンナビノイドベースの治療の受け手として個別に選択されるものであってもよく、この受容体の発現レベルが当該病態に罹患していない対象のそれに対して上昇している対象のみを選択することができる。Ａ３ＡＲの上昇した発現レベルは、当該病態に罹患していない対象の少なくとも１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または少なくとも２倍であってよいが、場合によっては、当該病態に罹患していない対象の少なくとも２．５または少なくとも３倍であってもよい。
一実施形態では、Ａ３ＡＲ発現の上昇を示す細胞または組織は、罹患器官の細胞または組織、または疾患に関連する異常を有する組織であり、例えば、癌細胞、炎症細胞、免疫系の細胞、脂肪細胞、肝細胞などである。いくつかの病態において、上昇したＡ３ＡＲの発現は、他の細胞、例えば、循環中の血液細胞、例えば、単核細胞であってもよい。
本開示において治療可能な病態は、例えば、癌、炎症性疾患、ＮＡＦＬＤなどの肝疾患、または肥満である。
少なくとも１のカンナビノイドを含む製剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、非常に低い濃度、たとえｐＭの範囲であっても有効であることが見出されている。このため、投与の形態に関係なく、いくつかの例によれば、製剤中の少なくとも１のカンナビノイドの濃度は、投与後、少なくとも１のカンナビノイドのピーク血中濃度を、０．０１～１００ｎＭの範囲内、場合によっては０．０１～５０ｎＭの範囲内、場合によっては５０ｎＭ未満、場合によっては０．１ｐＭ～１０ｎＭ、場合によっては１０ｐＭ～１ｎＭ、場合によっては１ｐＭ～２０ｎＭ、または１ｐＭ～１００ｎＭの範囲内で誘導するのに十分である。
本開示の一実施形態によれば、少なくとも１のカンナビノイドが、ピクリデノソンまたはナモデノソンなどのＡ３ＡＲアゴニストと組み合わせて対象に投与される。そのような組合せは、Ａ３ＡＲアゴニストが、例えば、同じ製剤内で少なくとも１のカンナビノイドと同時に投与されること、または同じ治療レジメント内で対象に投与され、例えば、一方が１日１回、２回または３回投与され、他方が異なる時間に１日１回、２回または３回投与されることを意味する。
少なくとも１のカンナビノイドの経口投与は、１つの例示的な投与形態である。別の投与形態は非経口である。このため、少なくとも１のカンナビノイドは、それぞれ、経口および非経口の送達に適した投薬形態で製剤化され得る。送達形態の他の例は、吸入、口腔粘膜または舌下投与、局所投与または直腸投与によるものである。
本開示に係る治療は、１日、数日または数週間の短期間であってもよく、あるいは数ヶ月から数年の長期間に渡る長期治療であってもよい。長期治療は、（１回の投与とは対照的に）長期間にわたって少なくとも１のカンナビノイドを日常的に投与することを含むと理解されるべきである。
本開示に係る治療可能な病態には、例えば、炎症、癌、例えば肝臓癌、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または他の肝臓疾患、肥満、線維症、例えば肝臓線維症、神経因性疼痛が含まれる。
Ａ３ＡＲ活性化因子作用は、Ａ３ＡＲアゴニスト作用またはＡ３ＡＲアロステリックモジュレータ作用を包含する。
Ａ３ＡＲアゴニスト作用は、この受容体のアデノシン結合部位に結合することにより発揮され、それによってＡ３アデノシン受容体を完全にまたは部分的に活性化する作用を意味する。
Ａ３ＡＲアロステリックモジュレータ作用に言及する場合、受容体のアロステリック部位（内因性リガンドまたはそのアゴニストの結合部位とは異なる場合がある）での結合を通じて発揮され、それによって受容体の活性に正の調節を与える作用を意味する。そのような調節は、（ｉ）受容体のアデノシン結合部位（オルソステリック結合部位）へのアデノシンまたはＡ３ＡＲアゴニストの結合に対する親和性の増加、および／または（ｉｉ）オルソステリック結合部位へのアデノシンまたはＡ３ＡＲリガンドの解離速度の低下であり得る。
また、本明細書に開示の方法は、本発明によれば、対象が治療に適していることを判定するために、治療される疾患または症状の存在を示す組織または細胞におけるＡ３ＡＲの発現レベルに関する情報を取得するステップを含むことができる。このため、少なくとも１のカンナビノイドの投与に先立って、対象または対象の治療に責任を負う医師は、対象の組織または細胞におけるＡ３ＡＲの発現レベルを示すデータを知っているか／または所有しており、発現レベルが予め定められた基準レベルを超えている場合、すなわち、予め定められたパラメータによって治療を必要とする上昇したレベルであると考えられる場合にのみ、対象は少なくとも１のカンナビノイドの投与を受ける。
本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という形式は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、単数および複数の言及を含む。例えば、「カンナビノイド」というは、１または複数のカンナビノイドを含む。
さらに、本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、組成物が記載の活性剤、すなわちカンナビノイドを含むが、生理学的に許容される担体および賦形剤、あるいは他の活性剤などの他の要素を除外しないことを意味することが意図される。
さらに、例えば、有効成分として少なくとも１のカンナビノイドを含む製剤を構成する要素の量または範囲に言及する場合、すべての数値は、記載の値から最大２０％、場合によっては最大１０％、（＋）または（－）に変動する近似値である。すべての数値表記の前には「約」という語があることを、常に明示されていなくても、理解されたい。
実施形態
以下の番号付けされた段落に規定されるものは、本明細書における開示の実施形態である。これらの実施形態は、上記の開示を追加することを意図しており、限定することを意図していない。
以下の番号付けされた段落に規定されるものは、本明細書における開示の実施形態である。これらの実施形態は、上記の開示を追加することを意図しており、限定することを意図していない。
１．Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）のアゴニストによって治療可能な疾患または障害を治療するための製剤であって、前記疾患または障害を治療または改善するのに有効な量の少なくとも１のカンナビノイドを含む、製剤。
２．前記カンナビノイドが、主にＡ３ＡＲを介してその効果を発揮する、実施形態１に記載の製剤。
３．前記カンナビノイドが、Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減される前記疾患または障害に対する生理学的効果または治療効果を有する、実施形態１または２に記載の製剤。
４．標的細胞に対して発揮される効果が、Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減される、実施形態１～３の何れか１つに記載の製剤。
５．前記カンナビノイドが、Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減されるｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞に対する生理学的効果を発揮する、実施形態１～４の何れか１つに記載の製剤。
６．少なくとも１のカンナビノイドが、Ａ３ＡＲ活性化因子作用を有する、実施形態１～５の何れか１つに記載の製剤。
７．Ａ３ＡＲ活性化因子作用が、受容体のオルソステリックまたはアロステリック結合部位を介して発揮される、実施形態６に記載の製剤。
８．少なくとも１のカンナビノイドが、Ａ３ＡＲアゴニスト活性を有する、実施形態７に記載の製剤。
９．疾患または障害が、当該疾患または障害に罹患していない対象の同じ系統の細胞または組織と比較した、細胞または組織におけるＡ３ＡＲの発現レベルの上昇と関連する、実施形態１～８の何れか１つに記載の製剤。
１０．上昇したレベルが、前記疾患または症状を患っている対象の前記細胞または組織におけるＡ３ＡＲの平均発現レベルであり、前記疾患または症状を患っていない対象の同じ系統の細胞または組織におけるＡ３ＡＲの平均発現レベルの少なくとも１．５倍である、実施態様９に記載の製剤。
１１．発現の上昇を示す細胞または組織が、罹患器官の細胞または組織、または疾患に関連する異常を有する組織である、実施態様１０または１１に記載の製剤。
１２．罹患細胞が、癌細胞、炎症細胞、免疫系の細胞、脂肪細胞、肝細胞である、実施態様１１に記載の製剤。
１３．疾患または障害が、癌、炎症性疾患、ＮＡＦＬＤなどの肝疾患または肥満である、実施形態１～１２の何れか１つに記載の製剤。
１４．（ｉ）テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビディバリン（ＣＢＤＶ）と、（ｉｉ）（ｉ）のカンナビノイドの化学誘導体とからなる群のなかから選択される少なくとも１のカンナビノイドを含む、実施形態１～１３の何れか１つに記載の製剤。
１５．大麻植物の抽出物を含む、実施形態１～１４の何れか１つに記載の製剤。
１６．前記少なくとも１のカンナビノイドが、投与後、０．０１～１００ナノモルの範囲内の前記少なくとも１のカンナビノイドの血中濃度を誘導するのに十分な量である、実施形態１～１５までの何れか１つに記載の製剤。
１７．前記少なくとも１のカンナビノイドが、０．０１～１ナノモルの前記少なくとも１のカンナビノイドの血中濃度を誘導するのに十分な量である、実施形態１～１６の何れか１つに記載の製剤。
１８．Ａ３ＡＲ活性化因子も含み、例えば、受容体のオルソステリックまたはアロステリック結合部位を通じて受容体に結合して受容体を活性化する、実施形態１～１７の何れか１つに記載の製剤。
１９．Ａ３ＡＲ活性化因子が、Ａ３ＡＲアゴニスト、例えば、ピクリデノソンまたはナモデノソンである、実施形態１８に記載の製剤。
２０．経口送達に適した剤形である、実施形態１～１９の何れか１つに記載の製剤。
２１．Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）のアゴニストによって治療可能な疾患または障害を治療するためのカンナビノイド。
２２．主にＡ３ＡＲを介してその効果を発揮する、実施形態２１に記載のカンナビノイド。
２３．Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減される、前記疾患または障害に対する生理学的効果または治療効果を有する、実施形態２１または２２に記載のカンナビノイド。
２４．Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減される標的細胞に対する効果を有する、実施形態２１～２３の何れか１つに記載のカンナビノイド。
２５．Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減されるｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞に対する生理学的効果を有する、実施形態２１～２４の何れか１つに記載のカンナビノイド。
２６．Ａ３ＡＲ活性化因子作用を有する、実施形態２１～２５の何れか１つに記載のカンナビノイド。
２７．Ａ３ＡＲ活性化因子作用が、受容体のオルソステリックまたはアロステリック結合部位を介して発揮される、実施形態２６に記載のカンナビノイド。
２８．Ａ３ＡＲアゴニスト活性を有する、実施態様２７に記載のカンナビノイド。
２９．疾患または障害が、当該疾患または障害に罹患していない対象の同じ系統の細胞または組織と比較した、細胞または組織におけるＡ３ＡＲの発現レベルの上昇と関連している、実施形態２１～２８の何れか１つに記載のカンナビノイド。
３０．上昇したレベルが、前記疾患または症状を患っている対象の前記細胞または組織におけるＡ３ＡＲの平均発現レベルであり、前記疾患または症状を患っていない対象の同じ系統の細胞または組織におけるＡ３ＡＲの平均発現レベルの少なくとも１．５倍である、実施形態２９のカンナビノイド。
３１．発現の上昇を示す細胞または組織が、罹患器官の細胞または組織、または疾患に関連する異常を有する組織である、実施態様２９または３０に記載のカンナビノイド。
３２．罹患細胞が、癌細胞、炎症細胞、免疫系の細胞、脂肪細胞、肝細胞である、実施態様３１に記載のカンナビノイド。
３３．疾患または障害が、癌、炎症性疾患、ＮＡＦＬＤなどの肝疾患、または肥満である、実施形態２１～３２の何れか１つに記載のカンナビノイド。
３４．（ｉ）テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビディバリン（ＣＢＤＶ）と、（ｉｉ）（ｉ）のカンナビノイドの化学誘導体とからなる群から選択される少なくとも１のカンナビノイドを含む、実施形態２１～３３の何れか１つに記載のカンナビノイド。
３５．大麻植物の抽出物と組み合わせて治療する形態である、実施形態２１～３４の何れか１つに記載のカンナビノイド。
３６．投与後、０．０１～１００ナノモルの範囲内の前記少なくとも１のカンナビノイドの血中濃度を誘導するのに十分な量の、実施形態２１～３５の何れか１つに記載のカンナビノイド。
３７．０．０１～１ナノモルの前記少なくとも１のカンナビノイドの血中濃度を誘導するのに十分な量の、実施形態２１～３６の何れか１つに記載のカンナビノイド。
３８．Ａ３ＡＲ活性化因子作用を発揮し、例えば、受容体のオルソステリックまたはアロステリック結合部位を通じて受容体に結合して受容体を活性化する、実施形態２１～３７の何れか１つに記載のカンナビノイド。
３９．Ａ３ＡＲ活性化因子が、Ａ３ＡＲアゴニスト、例えば、ピクリデノソンまたはナモデノソンである、実施形態３８に記載のカンナビノイド。
４０．経口送達に適した剤形である、実施形態１８～３３の何れか１つに記載のカンナビノイド。
４１．Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）のアゴニストによって治療可能な疾患または障害の治療方法であって、前記疾患または症状を有する対象に、前記疾患または障害、または前記疾患または障害の結果として対象によって示される症状を改善するのに有効な量の少なくとも１のカンナビノイドを投与することを含む、方法。
４２．前記カンナビノイドが、主にＡ３ＡＲを介してその効果を発揮する、実施形態３５に記載の方法。
４３．前記カンナビノイドが、Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減される前記疾患または障害に対する生理学的効果または治療効果を有する、実施形態３５または３６に記載の方法。
４４．標的細胞に発揮される効果が、Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減される、実施形態３５～３７の何れか１つに記載の方法。
４５．前記カンナビノイドが、Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減されるｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞への生理学的効果を発揮する、実施形態３５～３８の何れか１つに記載の方法。
４６．少なくとも１のカンナビノイドが、Ａ３ＡＲ活性化因子作用を有する、実施形態４１～４５の何れか１つに記載の方法。
４７．Ａ３ＡＲ活性化因子作用が、受容体のオルソステリックまたはアロステリック結合部位を介して発揮される、実施形態４６に記載の製剤。
４８．少なくとも１のカンナビノイドが、Ａ３ＡＲアゴニスト活性を有する、実施態様４７に記載の製剤。
４９．疾患または障害が、当該疾患または障害に罹患していない対象の同じ系統の細胞または組織と比較した、細胞または組織におけるＡ３ＡＲの発現の上昇したレベルと関連する、実施形態４１～４８の何れか１つに記載の方法。
５０．前記上昇したレベルが、前記疾患または症状を患っている対象の前記細胞または組織におけるＡ３ＡＲの平均発現レベルであり、前記疾患または症状を患っていない対象の同じ系統の細胞または組織におけるＡ３ＡＲの平均発現レベルの少なくとも１．５倍である、実施態様４９に記載の方法。
５１．発現の上昇を示す細胞または組織が、罹患器官の細胞または組織、または疾患に関連する異常を有する組織である、実施形態４１または５０に記載の方法。
５２．罹患細胞が、癌細胞、炎症細胞、免疫系の細胞、脂肪細胞、肝細胞である、実施態様５１に記載の方法。
５３．疾患または障害が、癌、炎症性疾患、ＮＡＦＬＤなどの肝疾患または肥満である、実施形態４１～５２の何れか１つに記載の方法。
５４．（ｉ）テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビディバリン（ＣＢＤＶ）と、（ｉｉ）（ｉ）のカンナビノイドの化学誘導体とからなる群のなかから選択される少なくとも１のカンナビノイドを含む、実施形態４１～５３の何れか１つに記載の方法。
５５．大麻植物の抽出物を含む、実施形態４１～５４の何れか１つに記載の方法。
５６．前記少なくとも１のカンナビノイドが、投与後、０．０１～１００ナノモルの範囲内の前記少なくとも１のカンナビノイドの血中濃度を誘導するのに十分な量である、実施形態４１～５５の何れか１つに記載の方法。
５７．前記少なくとも１のカンナビノイドが、０．０１～１ナノモルの前記少なくとも１のカンナビノイドの血中濃度を誘導するのに十分な量である、実施形態４１～５６の何れか１つに記載の方法。
５８．受容体のオルソステリックまたはアロステリック結合部位を通じて受容体に結合して受容体を活性化するＡ３ＡＲ活性化因子を対象に投与することも含む、実施形態４１～５７の１つに記載の方法。
５９．Ａ３ＡＲ活性化因子が、Ａ３ＡＲアゴニスト、例えば、ピクリデノソンまたはナモデノソンである、実施形態５８に記載の方法。
６０．前記カンナビノイドが経口投与される、実施形態４１～５９の何れか１つに記載の方法。
６１．対象の疾患または障害を治療する方法であって、対象の組織または細胞におけるＡ３ＡＲの発現レベルに関するデータを取得するステップと、前記データが、前記疾患または症状を患っていない対象の同じ系統の細胞または組織におけるＡ３ＡＲの発現レベルと比較して発現レベルが上昇していることを示す場合に、前記疾患または症状の改善を達成するために有効な量の少なくとも１のカンナビノイドを対象に投与するステップとを含む、方法。
６２．前記カンナビノイドが、主にＡ３ＡＲを介してその効果を発揮する、実施態様６１に記載の方法。
６３．前記カンナビノイドが、Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減される前記疾患または障害に対する生理学的効果または治療効果を有する、実施形態６１または６２に記載の方法。
６４．標的細胞に発揮される効果が、Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減される、実施形態６１～５４の何れか１つに記載の方法。
６５．前記カンナビノイドが、Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減されるｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞への生理学的効果を発揮する、実施形態６１～６４の何れか１つに記載の方法。
６６．少なくとも１のカンナビノイドが、Ａ３ＡＲ活性化因子作用を有する、実施形態６１～６５の何れか１つに記載の方法。
６７．Ａ３ＡＲ活性化因子作用が、受容体のオルソステリックまたはアロステリック結合部位を介して発揮される、実施形態６６に記載の製剤。
６８．少なくとも１のカンナビノイドが、Ａ３ＡＲアゴニスト活性を有する、実施形態６７に記載の製剤。
６９．上昇したレベルは、前記疾患または症状を患っている対象の前記細胞または組織におけるＡ３ＡＲの平均発現レベルであり、前記疾患または症状を患っていない対象の同じ系統の細胞または組織におけるＡ３ＡＲの平均発現レベルの少なくとも１．５倍である、実施形態６１～６８の何れか１つに記載の方法。
７０．発現の上昇を示す細胞または組織が、罹患器官の細胞または組織、または疾患に関連する異常を有する組織である、実施形態６１～６９の何れか１つに記載の方法。
７１．罹患細胞が、癌細胞、炎症細胞、免疫系の細胞、脂肪細胞、肝細胞である、実施態様７０に記載の方法。
７２．疾患または障害が、癌、炎症性疾患、ＮＡＦＬＤなどの肝疾患または肥満である、実施形態６１～７１の何れか１つに記載の方法。
７３．（ｉ）テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビディバリン（ＣＢＤＶ）と、（ｉｉ）（ｉ）のカンナビノイドの化学誘導体とからなる群のなかから選択される少なくとも１のカンナビノイドを含む、実施形態６１～７２の何れか１つに記載の方法。
７４．大麻植物の抽出物を含む、実施形態６１～７３の何れか１つに記載の方法。
７５．前記少なくとも１のカンナビノイドが、投与後、０．０１～１００ナノモルの範囲内の前記少なくとも１のカンナビノイドの血中濃度を誘導するのに十分な量である、実施形態６１～７４の何れか１つに記載の方法。
７６．前記少なくとも１のカンナビノイドが、０．０１～１ナノモルの前記少なくとも１のカンナビノイドの血中濃度を誘導するのに十分な量である、実施形態６１～７５の何れか１つに記載の方法。
７７．受容体のオルソステリックまたはアロステリック結合部位を通じて受容体に結合して受容体を活性化するＡ３ＡＲ活性化因子を対象に投与することも含む、実施形態６１～７６のうちの１つに記載の方法。
７８．Ａ３ＡＲ活性化因子が、Ａ３ＡＲアゴニスト、例えば、ピクリデノソンまたはナモデノソンである、実施形態７７に記載の方法。
７９．前記カンナビノイドが経口投与される、実施形態６１～７８の何れか１つに記載の方法。
非限定的な実施例の詳細な説明
次に、本明細書の教示に従って実施された実験の以下の説明において本開示を例示する。これらの実施例は、限定ではなく、例示の性質であることが意図されていることを理解されたい。上記の教示に鑑みて、明らかに、これらの実施例の多くの修正および変形が可能である。
次に、本明細書の教示に従って実施された実験の以下の説明において本開示を例示する。これらの実施例は、限定ではなく、例示の性質であることが意図されていることを理解されたい。上記の教示に鑑みて、明らかに、これらの実施例の多くの修正および変形が可能である。
ＣＢＤ／ＴＨＣ抽出物によるヒト肝細胞癌およびヒト肝星細胞の増殖の阻害
材料および方法
細胞の培養：Ｈｅｐ－３Ｂ肝細胞癌細胞およびＬＸ－２肝星細胞を、ＭｅＭ－Ｅａｇｌｅ培地で増殖させた。すべての培地には、ペニシリン（１０ユニット／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１０μｇ／ｍｌ）、Ｌ－グルタミン（２ｍＭ）および１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が含まれていた。細胞は、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベータにおいてＴ－７５フラスコ内で維持し、週に２回、新しく調製した培地に移した。すべての実験において、血清飢餓細胞を使用した。ＦＢＳは、１８時間培養から省き、実験は、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベータにおいて、１％のＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地中の細胞の単層で実施した。異なる比率（Ｃ１５／Ｔ３、Ｃ３／Ｔ１５）のＣＢＤ／ＴＨＣを１００ｐＭ、１、１０、１００ｎＭの濃度で培養系に導入した（元のオイルからＤＭＳＯで１００ｍＭの原液を調製し、さらに培養液で希釈して実験系でｎＭ濃度に到達するようにした。）
材料および方法
細胞の培養：Ｈｅｐ－３Ｂ肝細胞癌細胞およびＬＸ－２肝星細胞を、ＭｅＭ－Ｅａｇｌｅ培地で増殖させた。すべての培地には、ペニシリン（１０ユニット／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１０μｇ／ｍｌ）、Ｌ－グルタミン（２ｍＭ）および１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が含まれていた。細胞は、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベータにおいてＴ－７５フラスコ内で維持し、週に２回、新しく調製した培地に移した。すべての実験において、血清飢餓細胞を使用した。ＦＢＳは、１８時間培養から省き、実験は、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベータにおいて、１％のＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地中の細胞の単層で実施した。異なる比率（Ｃ１５／Ｔ３、Ｃ３／Ｔ１５）のＣＢＤ／ＴＨＣを１００ｐＭ、１、１０、１００ｎＭの濃度で培養系に導入した（元のオイルからＤＭＳＯで１００ｍＭの原液を調製し、さらに培養液で希釈して実験系でｎＭ濃度に到達するようにした。）
３Ｈ－チミジン取り込みアッセイ：細胞増殖を評価するために、３Ｈ－チミジン取り込みアッセイを使用した。９６ウェルプレートで細胞（５０００細胞／ウェル）を異なる濃度のＴ３／Ｃ１５、Ｔ１５／Ｃ３とともに、４８／７２時間インキュベートした。各ウェルを１μＣｉ３Ｈ－チミジンで最後の２４時間パルスした。細胞を採取し、ＬＫＢ液体シンチレーションカウンタ（ＬＫＢ、米国ニュージャージー州ピスカタウェイ）で３Ｈ－チミジンの取り込みを測定した。これらの実験を、少なくとも４回繰り返した。
ウェスタンブロット分析：細胞株からのタンパク質抽出物を利用した。プロテアーゼホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；１８６１２８１）を含む氷冷したＲＩＰＡ溶解バッファ（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；８９９００）でサンプルを均質化した。７５００ｇで１０分間の遠心分離により細胞残屑を除去した。上澄みをウェスタンブロット（ＷＢ）分析に利用した。タンパク質濃度は、ＮａｎｏＤｒｏｐ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国マサチューセッツ州）を用いて測定した。４～１２％ポリアクリルアミドゲルを使用して、等量のサンプル（５０μｇ）をＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分離した。分離したタンパク質を、ニトロセルロースメンブレン（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国フロリダ州）にエレクトロブロットした。メンブレンを５％ウシ血清アルブミンでブロッキングし、所望の一次抗体（Ｓａｎｔａ ｃｒｕｚ；Ａ３ＡＲ ｓｃ－１３９３８，ＰＩ３Ｋ ｓｃ－１６３７，ＧＳＫ－３β ｓｃ－９１６６，β－カテニン ｓｃ－７９６３，サイクリンＤ１ ｓｃ－８３９６，ＮＦ－κＢ ｓｃ－３７２，ＬＥＦ－１ ｓｃ－３７４５２２，α－ＳＭＡ ｓｃ－３２２５１ およびβ－アクチン ｓｃ－４７７７８ 希釈１：１０００）とともに４℃で２４時間インキュベートした。次に、ブロットを洗浄し、二次抗体（Ａｂｃａｍ；Ｍｏｕｓｅ ａｂ９７０２０，Ｒａｂｂｉｔ ａｂ９７０４８）とともに室温で１時間インキュベートした。ＢＣＩＰ／ＮＢＴ発色キット（Ｐｒｏｍｅｇａ、米国ウィスコンシン州マディソン）を用いてバンドを記録した。タンパク質発現の濃度測定は、β－アクチンに対して正規化し、対照に対する％として表した。
結果
図１Ａは、ＣＢＤ／ＴＨＣ含有抽出物が、２つのカンナビノイドの比率に関係なく、ナノモル濃度で星細胞の増殖を抑制する効果があることを示している。
図１Ａは、ＣＢＤ／ＴＨＣ含有抽出物が、２つのカンナビノイドの比率に関係なく、ナノモル濃度で星細胞の増殖を抑制する効果があることを示している。
図１Ｂおよび図１Ｃは、（ｐＭおよびｎＭ濃度における）ＣＢＤ／ＴＨＣ含有抽出物の阻害効果が、Ａ３ＡＲアンタゴニストＭＲＳ１５２３を添加すると無効化されることを示しており、抽出物の効果がアゴニストとして作用することを示している。
また、図２は、ＣＢＤ／ＴＨＣを異なる比率（Ｃ１５／Ｔ３、Ｃ３／Ｔ１５）で含むカンナビノイド抽出物が、１０ｎＭ濃度でヒトＨｅｐ－３ｂ肝細胞癌細胞の増殖抑制に有効であることを示している。
図３は、ＣＢＤ／ＴＨＣ含有抽出物、特にＣ１５／Ｃ３がＡ３アデノシン受容体のレベルを低下させることを示しており、それによりＣ１５／Ｔ３がＡ３ＡＲを介して抗増殖効果を誘導することを実証している。また、Ｃ１５／Ｔ３で処理すると、追加の細胞シグナル伝達分子も、ｐＡＫＴ、ＮＦ－κＢおよびβ－カテニンとともに、ダウンレギュレートされ、ＮＦ－κＢおよびＷｎｔ／β－カテニン経路の両方が、カンナビノイドによる抗癌および肝抗線維化効果の媒介に関与していることが示された。
Claims (39)
- Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）のアゴニストによって治療可能な疾患または障害を治療するための製剤であって、前記疾患または障害を治療または改善するのに有効な量の少なくとも１のカンナビノイドを含むことを特徴とする製剤。
- 請求項１に記載の製剤において、
前記カンナビノイドが、主にＡ３ＡＲを介してその効果を発揮することを特徴とする製剤。 - 請求項１または２に記載の製剤において、
前記カンナビノイドが、Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減される前記疾患または障害に対する生理学的効果または治療効果を有することを特徴とする製剤。 - 請求項１～３の何れか一項に記載の製剤において、
少なくとも１のカンナビノイドが、Ａ３ＡＲ活性化因子作用を有することを特徴とする製剤。 - 請求項４に記載の製剤において、
少なくとも１のカンナビノイドが、Ａ３ＡＲアゴニスト活性を有することを特徴とする製剤。 - 請求項１～５の何れか一項に記載の製剤において、
前記疾患または障害が、前記疾患または障害に罹患していない対象の同じ系統の細胞または組織と比較した、細胞または組織におけるＡ３ＡＲの発現レベルの上昇と関連していることを特徴とする製剤。 - 請求項１～６の何れか一項に記載の製剤において、
前記疾患または障害が、癌、炎症性疾患、ＮＡＦＬＤなどの肝疾患または肥満であることを特徴とする製剤。 - 請求項１～７の何れか一項に記載の製剤において、
（ｉ）テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビディバリン（ＣＢＤＶ）と、
（ｉｉ）（ｉ）のカンナビノイドの化学誘導体と、
（ｉｉｉ）大麻植物の抽出物と
からなる群のなかから選択される少なくとも１のカンナビノイドを含むことを特徴とする製剤。 - 請求項１～８の何れか一項に記載の製剤において、
Ａ３ＡＲの活性化因子をさらに含むことを特徴とする製剤。 - 請求項９に記載の製剤において、
前記活性化因子が、Ａ３ＡＲアゴニストであることを特徴とする製剤。 - Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）のアゴニストによって治療可能な疾患または障害を治療するためのカンナビノイド。
- 請求項１１に記載のカンナビノイドにおいて、
主にＡ３ＡＲを介してその効果を発揮することを特徴とするカンナビノイド。 - 請求項１１または１２に記載のカンナビノイドにおいて、
Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減される前記疾患または障害に対する生理学的効果または治療効果を有することを特徴とするカンナビノイド。 - 請求項１３に記載のカンナビノイドにおいて、
Ａ３ＡＲ活性化因子作用を有することを特徴とするカンナビノイド。 - 請求項１４に記載のカンナビノイドにおいて、
Ａ３ＡＲアゴニスト活性を有することを特徴とするカンナビノイド。 - 請求項１１～１５の何れか一項に記載のカンナビノイドにおいて、
前記疾患または障害が、前記疾患または障害に罹患していない対象の同じ系統の細胞または組織と比較した、細胞または組織におけるＡ３ＡＲの発現レベルの上昇と関連していることを特徴とするカンナビノイド。 - 請求項１６に記載のカンナビノイドにおいて、
前記疾患または障害が、癌、炎症性疾患、ＮＡＦＬＤなどの肝疾患または肥満であることを特徴とするカンナビノイド。 - 請求項１１～１７の何れか一項に記載のカンナビノイドにおいて、
（ｉ）テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビディバリン（ＣＢＤＶ）と、
（ｉｉ）（ｉ）のカンナビノイドの化学誘導体と、
（ｉｉｉ）大麻植物の抽出物と
からなる群のうちの１または複数であることを特徴とするカンナビノイド。 - 請求項１１～１８の何れか一項に記載のカンナビノイドにおいて、
Ａ３ＡＲの活性化因子と組み合わせて投与するためのものであることを特徴とするカンナビノイド。 - 請求項１９に記載のカンナビノイドにおいて、
前記活性化因子が、Ａ３ＡＲのアゴニストであることを特徴とするカンナビノイド。 - Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）のアゴニストによって治療可能な疾患または障害の治療方法であって、前記疾患または障害、または前記疾患または障害の結果として対象によって示される症状を改善するのに有効な量の少なくとも１のカンナビノイドを、前記疾患または症状を有する対象に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
- 請求項２１に記載の方法において、
前記カンナビノイドが、主にＡ３ＡＲを介してその効果を発揮することを特徴とする方法。 - 請求項２１または２２に記載の方法において、
前記カンナビノイドが、Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減される前記疾患または障害に対する生理学的効果または治療効果を有することを特徴とする方法。 - 請求項２１～２３の何れか一項に記載の方法において、
少なくとも１のカンナビノイドが、Ａ３ＡＲ活性化因子作用を有することを特徴とする方法。 - 請求項２４に記載の方法において、
少なくとも１のカンナビノイドが、Ａ３ＡＲアゴニスト活性を有することを特徴とする方法。 - 請求項２１～２５の何れか一項に記載の方法において、
前記疾患または障害が、前記疾患または障害に罹患していない対象の同じ系統の細胞または組織と比較した、細胞または組織におけるＡ３ＡＲの発現レベルの上昇と関連していることを特徴とする方法。 - 請求項２１～２６の何れか一項に記載の方法において、
前記疾患または障害が、癌、炎症性疾患、ＮＡＦＬＤなどの肝疾患または肥満であることを特徴とする方法。 - 請求項２１～２７の何れか一項に記載の方法において、
（ｉ）テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビディバリン（ＣＢＤＶ）と、
（ｉｉ）（ｉ）のカンナビノイドの化学誘導体と、
（ｉｉｉ）大麻植物の抽出物と
からなる群のなかから選択される少なくとも１のカンナビノイドを対象に投与するステップを含むことを特徴とする方法。 - 請求項２１～２８の何れか一項に記載の方法において、
Ａ３ＡＲの活性化因子をさらに含むことを特徴とする方法。 - 請求項２９に記載の方法において、
前記活性化因子が、Ａ３ＡＲアゴニストであることを特徴とする方法。 - 対象の疾患または障害を治療する方法であって、
対象の組織または細胞におけるＡ３ＡＲの発現レベルに関するデータを取得するステップと、
前記データが、前記疾患または症状を患っていない対象の同じ系統の細胞または組織におけるＡ３ＡＲの発現レベルと比較して発現レベルが上昇していることを示す場合に、前記疾患または症状の改善を達成するのに有効な量の少なくとも１のカンナビノイドを対象に投与するステップとを含むことを特徴とする方法。 - 請求項３１に記載の方法において、
前記カンナビノイドが、主にＡ３ＡＲを介してその効果を発揮することを特徴とする方法。 - 請求項３１または３２に記載の方法において、
前記カンナビノイドが、Ａ３ＡＲのアンタゴニストによって低減される前記疾患または障害に対する生理学的効果または治療効果を有することを特徴とする方法。 - 請求項３１～３３の何れか一項に記載の方法において、
少なくとも１のカンナビノイドが、Ａ３ＡＲ活性化因子作用を有することを特徴とする方法。 - 請求項３４に記載の方法において、
少なくとも１のカンナビノイドが、Ａ３ＡＲアゴニスト活性を有することを特徴とする方法。 - 請求項３１～３５の何れか一項に記載の方法において、
前記疾患または障害が、前記疾患または障害に罹患していない対象の同じ系統の細胞または組織と比較した、細胞または組織におけるＡ３ＡＲの発現レベルの上昇と関連していることを特徴とする方法。 - 請求項３１～３６の何れか一項に記載の方法において、
前記疾患または障害が、癌、炎症性疾患、ＮＡＦＬＤなどの肝疾患または肥満であることを特徴とする方法。 - 請求項３１～３７の何れか一項に記載の方法において、
（ｉ）テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビディバリン（ＣＢＤＶ）と、
（ｉｉ）（ｉ）のカンナビノイドの化学誘導体と、
（ｉｉｉ）大麻植物の抽出物と
からなる群のなかから選択される少なくとも１のカンナビノイドを対象に投与するステップを含むことを特徴とする方法。 - 請求項３１～３８の何れか一項に記載の方法において、
Ａ３ＡＲの活性化因子をさらに含むことを特徴とする方法。
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