JP2023509279A - 胃抑制ペプチド受容体（ｇｉｐｒ）に対する結合タンパク質を用いたクッシング症候群を処置するか又は改善させる方法 - Google Patents

胃抑制ペプチド受容体（ｇｉｐｒ）に対する結合タンパク質を用いたクッシング症候群を処置するか又は改善させる方法 Download PDF

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Abstract

ＧＩＰＲポリペプチドに特異的な抗原結合タンパク質を使用してコルチゾールレベル上昇を特徴とする疾患及び障害を処置するための方法が提供される。様々な実施形態では、疾患又は障害はクッシング症候群である。

Description

本開示は、胃抑制ペプチド受容体（ＧＩＰＲ）に特異的な抗原結合タンパク質を使用した、クッシング症候群の処置又は改善に関する。
クッシング症候群は、副腎皮質ホルモン過剰症により引き起こされる希少疾患である。内因性クッシング症候群の最も一般的な形態は、クッシング病であり、これは、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の全例の７０％に関与する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌性下垂体腫瘍により起こる。クッシング病において、腫瘍による自己ＡＣＴＨ分泌の結果、コルチゾールレベルが過剰になる。クッシング病患者における高いコルチゾールレベルへの曝露延長の結果、著しい臨床負荷が生じ、健康関連のクオリティーオブライフが損なわれ、死亡率が上昇する。
クッシング症候群のサブセットは、副腎皮質腺腫におけるグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体（ＧＩＰＲ）発現の異所性の過剰発現により、ＡＣＴＨ非依存性である（ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０１７；２（１８）：ｅ９２１８４）。グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）は、小腸（十二指腸及び空腸）においてＫ細胞から分泌される単一の４２個のアミノ酸ペプチドである。ヒトＧＩＰは、プロＧＩＰがプロセシングを受けて生じるものであり、プロＧＩＰは、染色体１７ｑに局在する遺伝子によってコードされる１５３個のアミノ酸の前駆体である（Ｉｎａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １９８９；３：１０１４－１０２１；Ｆｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ．１９９５；１６：３９０－４１０）。ＧＩＰは、以前は胃抑制ポリペプチドと呼ばれていた。
ＧＩＰ受容体（ＧＩＰＲ）は、細胞外Ｎ末端、７個の膜貫通ドメイン及び細胞内Ｃ末端を有するＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のセクレチン－グルカゴンファミリーのメンバーである。この受容体のファミリーのＮ末端細胞外ドメインは、通常、グリコシル化されており、受容体の認識及び結合ドメインを形成する。ＧＩＰＲは、膵臓、腸、脂肪組織、心臓、下垂体、副腎皮質及び脳を含む多くの組織において高度に発現される（Ｕｓｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９９３，１３３：２８６１－２８７０）。ヒトＧＩＰＲは４６６個のアミノ酸を含み、染色体１９ｑ１３．３に位置する遺伝子によってコードされる（Ｇｒｅｍｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．１９９５；４４：１２０２－８；Ｖｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９５，３７３：２３－２９）。ヒト、ラット及びマウスでは、オルタナティブｍＲＮＡスプライシングを受ける結果、長さが異なるＧＩＰ受容体バリアントが生じることが研究から示唆されている。
このように、発明者らは、これらの患者においてクッシング病の症状を予防するためにＧＩＰＲ拮抗性抗体が使用され得ると考える。さらに、ＡＣＴＨ依存性クッシング病の副腎においてＧＩＰＲも過剰発現されるという文献の証拠もあり（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ９０（５）：３００９－３０１６）、クッシング症候群の最も一般的な原因が下垂体前葉の副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞腺腫によるＡＣＴＨ過剰分泌であるということにおいて、ＧＩＰＲ拮抗作用も治療に有用であり得るという可能性が生じている。
ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０１７；２（１８）：ｅ９２１８４ Ｉｎａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １９８９；３：１０１４－１０２１ Ｆｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ．１９９５；１６：３９０－４１０ Ｕｓｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９９３，１３３：２８６１－２８７０ Ｇｒｅｍｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．１９９５；４４：１２０２－８ Ｖｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９５，３７３：２３－２９ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ９０（５）：３００９－３０１６
一態様では、本開示は、クッシング症候群の対象を処置する方法を提供し、この方法は、ＧＩＰＲのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するタンパク質に特異的に結合する抗原結合タンパク質の治療的有効量を対象に投与することを含む。
一実施形態では、対象は哺乳動物である。別の実施形態では、対象はヒトである。別の実施形態では、ＧＩＰＲはヒトＧＩＰＲである。別の実施形態では、投与は、非経口注射による。別の実施形態では、投与は、皮下注射による。
ＧＩＰ刺激後にビヒクルと比較して、ＭｕＧＩＰＲ－Ａｂ及びＧＩＰＲ－アゴニストの両方の処置群によって、コルチコステロンレベルが血漿及びＷＡＴレベルで顕著に低下した。 絶食［Ｄ－Ａｌａ２］－ＧＩＰチャレンジ－ＡＲＭ １ 絶食［Ｄ－Ａｌａ２］－ＧＩＰチャレンジ－ＡＲＭ ２
本開示は、ＧＩＰの生物学的活性を遮断又は干渉することによって、クッシング症候群を処置する方法を提供する。一実施形態では、それを必要とする対象に単離ヒトＧＩＰＲ結合タンパク質の治療的有効量を投与する。投与方法及び送達方法も提供される。
実施例を含む、本明細書中で使用される組み換えポリペプチド及び核酸方法は、一般に、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９）又はＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｇｒｅｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ １９９４）に記載されるものであり、これらの両方ともあらゆる目的のために参照により本明細書中に組み込まれる。
本明細書中で使用されるセクションの見出しは、単に構成を目的とするものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書中では別段の定義がない限り、本願と関連して使用される科学用語及び専門用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。
一般に、細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学並びに本明細書中に記載のタンパク質及び核酸の化学及びハイブリッド形成に関連して使用される命名法及び技術は、当技術分野で周知であり、一般に使用されているものである。別段の記載がない限り、本願の方法及び技術は一般に、当技術分野で周知の従来の方法に従って、及び本明細書を通して引用及び議論される様々な一般的及びより特定性の高い参考文献に記載されるように実施される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２００１），Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９９２），ａｎｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）（参照により本明細書中に組み込まれる）を参照されたい。酵素反応及び精製技術は、製造業者の説明に従って、又は当技術分野で一般に達成されるように、又は本明細書中に記載の通りに実施される。本明細書中に記載の分析化学、合成有機化学及び医薬品化学及び製薬化学と関連して使用される専門用語並びにそれらの実験室的な手順及び技術は、周知のものであり、当技術分野で一般に使用されるものである。化学合成、化学分析、医薬調製、処方及び送達並びに患者の処置に対して標準的な技術を使用し得る。
本発明は、本明細書中に記載の特定の方法論、プロトコール及び試薬などに限定されず、従って、変わり得るものであると理解すべきである。本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施形態の説明を目的としているにすぎず、開示の範囲の限定は意図されず、開示の範囲は、特許請求の範囲のみによって定義される。
実施例又は別の形で記載される場合を除き、本明細書中で使用される成分又は反応条件の量を示す数は全て、全ての場合において「約」という用語によって修飾されると理解すべきである。「約」という用語は、割合と関連して使用される場合、±１％を意味し得る。
別段の記載がない限り、本明細書中で使用される「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、慣例に従い、「１つ以上」を意味する。
本明細書中で使用される場合、「アミノ酸」及び「残基」という用語は、交換可能に使用され、ペプチド又はポリペプチドとの関連で使用される場合、天然起源のアミノ酸と合成のアミノ酸との両方、並びに天然起源のアミノ酸と化学的に類似したアミノ酸類似体、アミノ酸模倣体及び非天然起源のアミノ酸を指す。
「天然起源のアミノ酸」は、遺伝コードによってコードされるアミノ酸、並びに遺伝コードによってコードされ、合成された後に修飾されるアミノ酸（例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート及びＯ－ホスホセリン）である。アミノ酸類似体は、天然起源のアミノ酸と同一の基本化学構造、即ち水素に結合したα炭素、カルボキシル基、アミノ基及びＲ基を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチルメチオニンスルホニウムである。そのような類似体は、改変されたＲ基（例えばノルロイシン）又は改変されたペプチド骨格を有し得るが、天然起源のアミノ酸と同一の基本化学構造を保持するであろう。
「アミノ酸模倣体」は、アミノ酸の一般化学構造と異なる構造を有するが、天然起源のアミノ酸と類似の様式で機能する化学化合物である。例としては、アミドのメタクリロイル誘導体又はアクリロイル誘導体、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸（ピペリジン－４－カルボン酸など）などが挙げられる。
「非天然起源のアミノ酸」は、天然起源のアミノ酸と同一の基本化学構造を有するが、翻訳複合体によって伸長ポリペプチド鎖に組み込まれない化合物である。「非天然起源のアミノ酸」には、天然にコードされるアミノ酸（２０種類の一般的なアミノ酸を含むが限定されない）が修飾（例えば翻訳後修飾）されることによって生じるが、翻訳複合体によって伸長ポリペプチド鎖にそれ自体が天然に組み込まれることのないアミノ酸も含まれるが限定されない。ポリペプチド配列に挿入され得る、又はポリペプチド配列において野生型残基に対して置換され得る非天然アミノ酸の例の非限定リストには、β－アミノ酸、ホモアミノ酸、環状アミノ酸及び側鎖が誘導体化されたアミノ酸が含まれるが限定されない。例としては、（Ｌ型又はＤ－型で；括弧中のように省略）：シトルリン（Ｃｉｔ）、ホモシトルリン（ｈＣｉｔ）、Ｎα－メチルシトルリン（ＮＭｅＣｉｔ）、Ｎα－メチルホモシトルリン（Ｎα－ＭｅＨｏＣｉｔ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、Ｎα－メチルオルニチン（Ｎα－ＭｅＯｒｎ又はＮＭｅＯｒｎ）、サルコシン（Ｓａｒ）、ホモリジン（ｈＬｙｓ又はｈＫ）、ホモアルギニン（ｈＡｒｇ又はｈＲ）、ホモグルタミン（ｈＱ）、Ｎα－メチルアルギニン（ＮＭｅＲ）、Ｎα－メチルロイシン（Ｎα－ＭｅＬ又はＮＭｅＬ）、Ｎ－メチルホモリジン（ＮＭｅＨｏＫ）、Ｎα－メチルグルタミン（ＮＭｅＱ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリンＮｖａ）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｔｉｃ）、オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、３－（１－ナフチル）アラニン（１－Ｎａｌ）、３－（２－ナフチル）アラニン（２－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｔｉｃ）、２－インダニルグリシン（ＩｇＩ）、パラ－インドフェニルアラニン（ｐＩ－Ｐｈｅ）、パラ－アミノフェニルアラニン（４ＡｍＰ又は４－アミノ－Ｐｈｅ）、４－グアニジノフェニルアラニン（Ｇｕｆ）、グリシルリジン（「Ｋ（Ｎε－グリシル）」又は「Ｋ（グリシル）」又は「Ｋ（ｇｌｙ）」と省略）、ニトロフェニルアラニン（ニトロｐｈｅ）、アミノフェニルアラニン（アミノｐｈｅ又はアミノ－ｐｈｅ）、ベンジルフェニルアラニン（ベンジルｐｈｅ）、γ－カルボキシグルタミン酸（γ－カルボキシｇｌｕ）、ヒドロキシプロリン（ヒドロキシｐｒｏ）、ｐ－カルボキシル－フェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－アミノアジピン酸（Ａａｄ）、Ｎα－メチルバリン（ＮＭｅＶａｌ）、Ｎ－α－メチルロイシン（ＮＭｅＬｅｕ）、Ｎα－メチルノルロイシン（ＮＭｅＮｌｅ）、シクロペンチルグリシン（Ｃｐｇ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、アセチルアルギニン（アセチルａｒｇ）、α，β－ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、α，γ－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、４－メチル－フェニルアラニン（ＭｅＰｈｅ）、β，β－ジフェニル－アラニン（ＢｉＰｈＡ）、アミノ酪酸（Ａｂｕ）、４－フェニル－フェニルアラニン（又はビフェニルアラニン；４Ｂ ｉｐ）、α－アミノ－イソ酪酸（Ａｉｂ）、ベータ－アラニン、ベータ－アミノプロピオン酸、ピぺリジン酸、アミノカプリオイックアシッド（ａｍｉｎｏｃａｐｒｉｏｉｃ ａｃｉｄ）、アミノヘプタン酸、アミノピメリン酸、デスモシン、ジアミノピメリン酸、Ｎ－エチルグリシン、Ｎ－エチルアスパラギン、ヒドロキシリジン、アロ－ヒドロキシリジン、イソデスモシン、アロ－イソロイシン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－メチルイソロイシン、Ｎ－メチルバリン、４－ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、γ－カルボキシグルタマート、ε－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルリジン、ε－Ｎ－アセチルリジン、Ｏ－ホスホセリン、Ｎ－アセチルセリン、Ｎ－ホルミルメチオニン、３－メチルヒスチジン、５－ヒドロキシリジン、ω－メチルアルギニン、４－アミノ－Ｏ－フタル酸（４ＡＰＡ）及び他の類似のアミノ酸及び具体的に挙げられるものの何れかの誘導体化形態が挙げられる。
「単離された核酸分子」という用語は、５’末端から３’末端へと読まれるデオキシリボヌクレオチド若しくはリボヌクレオチド塩基の一本鎖若しくは二本鎖のポリマー（例えば、本明細書で提供されるＧＩＰＲ核酸配列）又はその類似体であって、細胞源から全核酸が単離されるときにその核酸と共に天然で見出されるポリペプチド、ペプチド、脂質、炭水化物、ポリヌクレオチド又は他の物質の少なくとも約５０パーセントが取り除かれているものを指す。好ましくは、単離された核酸分子は、その核酸の天然環境において見出され、ポリペプチド生成におけるその使用、又はその治療的、診断的、予防的、若しくは研究での使用を妨害すると想定される何らかの他の混入核酸分子又は他の分子を実質的に含まない。
「単離されたポリペプチド」という用語は、ポリペプチドが細胞源から単離されるときにそのポリペプチドと共に天然で見出されるポリペプチド、ペプチド、脂質、炭水化物、ポリヌクレオチド又は他の材料の少なくとも約５０パーセントが取り除かれているポリペプチド（例えば、本明細書中で提供されるＧＩＰＲポリペプチド配列又は本発明の抗原結合タンパク質）を指す。単離されたポリペプチドは、その天然環境において見出され、その治療的、診断的、予防的、又は研究での使用を妨害すると想定される何らかの他の夾雑ポリペプチド又は他の夾雑物を実質的に含まないことが好ましい。
「コードする」という用語は、１つ以上のアミノ酸をコードするポリヌクレオチド配列を指す。この用語は、開始コドン又は終始コドンを必要としない。
２つ以上の核酸又はポリペプチド配列と関連する「同一の」及び「同一性」パーセントという用語は、同一である２つ以上の配列又は部分配列を指す。「同一性パーセント」は、比較分子におけるアミノ酸又はヌクレオチド間で残基が同一であるパーセントを意味し、比較される分子中で最小のもののサイズに基づいて計算される。こうした計算では、アライメントにおけるギャップ（存在する場合）は、特定の数学モデル又はコンピュータプログラム（即ち「アルゴリズム」）により対処され得る。アラインした核酸又はポリペプチドの同一性を計算するために使用し得る方法には、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，（Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．），（１９８８）Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，（Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．），１９９３，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．），１９９４，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，（１９８７）Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，（Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．），１９９１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ；ａｎｄ Ｃａｒｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）ＳＩＡＭ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．４８：１０７３に記載されるものが含まれる。
同一性パーセントの計算では、比較される配列は、配列間の一致を最大化するようにアライメントされる。同一性パーセントを決定するために使用されるコンピュータプログラムは、ＧＡＰを含むＧＣＧプログラムパッケージである（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１２：３８７；Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）。コンピュータアルゴリズムＧＡＰは、配列同一性パーセントを決定する２つのポリペプチド又はポリヌクレオチドをアラインさせるために使用される。配列は、それらのそれぞれのアミノ酸又はヌクレオチドが最適に一致するようにアラインされる（アルゴリズムによって決定される「一致スパン」）。ギャップ開始ペナルティ（３ｘ平均対角として計算される。ここで、「平均対角」は、使用される比較マトリックスの対角の平均であり；「対角」は、特定の比較マトリックスによってそれぞれの完全アミノ酸一致に割り当てられるスコア又は数である）及びギャップ伸長ペナルティ（通常、ギャップ開始ペナルティの１／１０倍である）並びにＰＡＭ ２５０又はＢＬＯＳＵＭ ６２などの比較マトリックスがアルゴリズムと共に使用される。特定の実施形態では、標準比較マトリックス（ＰＡＭ ２５０比較マトリックスについては、Ｄａｙｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，（１９７８）Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ５：３４５－３５２；ＢＬＯＳＵＭ ６２比較マトリックスについてはＨｅｎｉｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：１０９１５－１０９１９）もアルゴリズムによって使用される。
ＧＡＰプログラムを使用し、ポリペプチド又はヌクレオチド配列の同一性パーセントを決定するために推奨されるパラメーターには、以下のものがある：
アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３－４５３；
比較マトリックス：Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，１９９２、上記からのＢＬＯＳＵＭ ６２；
ギャップペナルティ：１２（しかし、エンドギャップに対するペナルティなし）
ギャップ長ペナルティ：４
類似性の閾値：０
２つのアミノ酸配列をアラインさせるための所定のアライメントスキームでは、２つの配列の短い領域のみの一致が生じることがあり、このアラインされた小さな領域は、２つの全長配列間で顕著な関係がない場合でも、非常に高い配列同一性を有し得る。従って、選択したアライメント法（例えばＧＡＰプログラム）は、望ましい場合、標的ポリペプチドの少なくとも連続する５０アミノ酸にわたるアライメントが生じるように調整され得る。
「ＧＩＰＲポリペプチド」及び「ＧＩＰＲタンパク質」という用語は、交換可能に使用され、ヒト又はマウスなどの哺乳動物において発現される天然の野生型ポリペプチドを意味し、天然のアレル（例えば、ヒトＧＩＰＲタンパク質の天然のアレル形態）を含む。本開示の目的では、「ＧＩＰＲポリペプチド」という用語は、何らかの全長ＧＩＰＲポリペプチドを指すために交換可能に使用され得、例えば、４６６個のアミノ酸残基からなり、配列番号３１４２のヌクレオチド配列によってコードされる配列番号３１４１、又は４３０個のアミノ酸残基からなり、配列番号３１４４の核酸配列によってコードされる配列番号３１４３、又は４９３個のアミノ酸残基からなり、配列番号３１４６の核酸配列によってコードされる配列番号３１４５、又は４６０個のアミノ酸残基からなり、配列番号３１４８の核酸配列によってコードされる配列番号３１４７又は２３０のアミノ酸残基からなり、配列番号３１５０の核酸配列によってコードされる配列番号３１４９である。
「ＧＩＰＲポリペプチド」という用語は、天然のＧＩＰＲポリペプチド配列（例えば配列番号３１４１、３１４３又は３１４５）が修飾されたＧＩＰＲポリペプチドも包含する。そのような修飾としては、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸類似体及びアミノ酸模倣体での置換を含む、１個以上のアミノ酸置換が挙げられるが限定されない。
様々な実施形態では、ＧＩＰＲポリペプチドは、天然のＧＩＰＲポリペプチド（例えば配列番号３１４１、３１４３又は３１４５）との同一性が少なくとも約８５パーセントであるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＧＩＰＲポリペプチドは、天然のＧＩＰＲポリペプチドアミノ酸配列（例えば、配列番号３１４１、３１４３又は３１４５）に対して、少なくとも約９０パーセント、又は約９５、９６、９７、９８又は９９パーセント同一であるアミノ酸配列を含む。このようなＧＩＰＲポリペプチドは、必ずしも必要ではないが、ＧＩＰに結合する能力など、野生型ＧＩＰＲポリペプチドの少なくとも１つの活性を有することが好ましい。本発明は、そのようなＧＩＰＲポリペプチド配列をコードする核酸分子も包含する。
「ＧＩＰＲ活性アッセイ」（「ＧＩＰＲ機能アッセイ」とも呼ばれる）という用語は、細胞状況におけるＧＩＰ又はＧＩＰ結合タンパク質活性を測定するために使用され得るアッセイを意味する。一実施形態では、「活性」（又は「機能」）アッセイ」は、ＧＩＰＲ発現細胞（ＧＩＰがｃＡＭＰシグナルを誘導し得る）におけるｃＡＭＰアッセイであり得、ＧＩＰ／ＧＩＰＲ結合タンパク質の活性は、ＧＩＰリガンドの存在下／非存在下で測定され得、この場合、阻害／活性化のＩＣ５０／ＥＣ５０及び度合いを得ることができる（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００２）２９０：１４２０－１４２６）。別の実施形態では、「活性」（又は「機能」）アッセイは、膵臓ベータ細胞（ＧＩＰがグルコース依存性のインスリン分泌を誘導し得る）におけるインスリン分泌アッセイであり得、ＧＩＰ／ＧＩＰＲ結合タンパク質の活性は、ＧＩＰリガンドの存在下／非存在下で測定され得、この場合、阻害／活性化のＩＣ５０／ＥＣ５０及び度合いを得ることができる（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００２）２９０：１４２０－１４２６）。
「ＧＩＰＲ結合アッセイ」という用語は、ＧＩＰＲへのＧＩＰの結合を測定するために使用され得るアッセイを意味する。一実施形態では、「ＧＩＰＲ結合アッセイ」は、ＧＩＰＲ発現細胞への蛍光標識ＧＩＰ結合を測定するＦＭＡＴ又はＦＡＣＳを使用するアッセイであり得、ＧＩＰ／ＧＩＰＲ結合タンパク質の活性は、ＧＩＰＲ発現細胞への蛍光標識ＧＩＰの結合の置き換えを対象として測定され得る。別の実施形態では、「ＧＩＰＲ結合アッセイ」は、ＧＩＰＲ発現細胞への放射性標識ＧＩＰの結合を測定するアッセイであり得、ＧＩＰ／ＧＩＰＲ結合タンパク質の活性は、ＧＩＰＲ発現細胞への放射性標識ＧＩＰの結合の置き換えを対象として測定され得る（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ（２００１）１５４７：１４３－１５５）。
「ＧＩＰ」、「胃抑制ポリペプチド」、「グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド」及び「ＧＩＰリガンド」という用語は、交換可能に使用され、ヒト又はマウスなどの哺乳動物において発現される天然の野生型ポリペプチドを意味し、天然のアレル（例えばヒトＧＩＰタンパク質の天然のアレル形態）を含む。本開示の目的では、「ＧＩＰ」という用語は、何らかの成熟ＧＩＰポリペプチドを指すために交換可能に使用され得る。
成熟ヒトＧＩＰの４２個のアミノ酸配列は：
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹ ＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱ ＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫ ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩ ＴＱ（配列番号３１５１）であり、
ＤＮＡ配列：
Figure 2023509279000002
 によりコードされる。
成熟マウスＧＩＰの４２個のアミノ酸配列は、
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹ ＳＩＡＭＤＫＩＲＱＱ ＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲ ＧＫＫＳＤＷＫＨＮＩ ＴＱ（配列番号３１５３）であり、
ＤＮＡ配列：
Figure 2023509279000003
 によりコードされる。
成熟ラットＧＩＰの４２個のアミノ酸配列は、
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹ ＳＩＡＭＤＫＩＲＱＱ ＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫ ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＬ ＴＱ（配列番号３１５５）であり、
ＤＮＡ配列：
Figure 2023509279000004
 によりコードされる
本明細書中で使用される場合、「抗原結合タンパク質」は、ＧＩＰＲポリペプチド（例えば、配列番号３１４１、３１４３又は３１４５で提供されるものなどのヒトＧＩＰＲポリペプチド）などの特定の標的抗原に特異的に結合する何らかのタンパク質を意味する。この用語は、少なくとも２つの全長重鎖及び２つの全長軽鎖を含むインタクトな抗体並びにその誘導体、バリアント、断片及び変異を包含する。抗体断片の例としては、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片及びＦｖ断片が挙げられる。抗原結合タンパク質には、以下にさらに記載されるようなナノボディ及びｓｃＦｖなどのドメイン抗体も含まれる。
一般に、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、その抗原結合タンパク質が非ＧＩＰＲ分子に対して本質的にバックグラウンドの結合を示すとき、その標的抗原であるＧＩＰＲに「特異的に結合する」と言われる。しかし、ＧＩＰＲに特異的に結合する抗原結合タンパク質は、異なる種に由来するＧＩＰＲポリペプチドと交差反応し得る。典型的には、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、表面プラズマ共鳴技術（例えばＢＩＡＣｏｒｅ，ＧＥ－Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）又は結合平衡除外アッセイ（ＫｉｎＥｘＡ，Ｓａｐｉｄｙｎｅ，Ｂｏｉｓｅ，Ｉｄａｈｏ）を介して測定される場合、解離定数（ＫＤ）が≦１０－７Ｍであるとき、ヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、記載の方法を使用して測定される場合、ＫＤが≦５ｘ１０－９Ｍであるとき、「高い親和性」でヒトＧＩＰＲに特異的に結合し、ＫＤが≦５ｘ１０－１０Ｍであるとき、「非常に高い親和性」でヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。
「抗原結合領域」は、特定の抗原に特異的に結合するタンパク質又はタンパク質の一部を意味する。例えば、抗原と相互作用し、抗原に対するその特異性及び親和性を抗原結合タンパク質に与えるアミノ酸残基を含む抗原結合タンパク質のその部分は、「抗原結合領域」と呼ばれる。抗原結合領域は、典型的には、免疫グロブリン、一本鎖免疫グロブリン又はラクダ科の動物の抗体の「相補的結合領域」（「ＣＤＲ」）を１つ以上含む。特定の抗原結合領域は、１つ以上の「フレームワーク」領域も含む。「ＣＤＲ」は、抗原結合の特異性及び親和性に寄与するアミノ酸配列である。「フレームワーク」領域は、ＣＤＲの適切な立体構造の維持に役立つことで、抗原結合領域と抗原との間の結合を促進し得る。
組み換えＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む、「組み換えタンパク質」は、組み換え技術を使用して、即ち本明細書中に記載のような組み換え核酸の発現を通じて調製されるタンパク質である。組み換えタンパク質の産生のための方法及び技術は、当技術分野で周知である。
「抗体」という用語は、何らかのアイソタイプのインタクトな免疫グロブリン又は標的抗原への特異的結合についてインタクトな抗体と競合し得るその断片を指し、例えばキメラ、ヒト化、完全ヒト及び二特異性抗体を含む。従って、「抗体」は、抗原結合タンパク質の一種である。インタクトな抗体は、一般に、少なくとも２つの全長重鎖及び２つの全長軽鎖を含む。抗体は、単一の供給源のみに由来するか、又は「キメラ」、即ち、以下にさらに記載されるように、その抗体の異なる部分が、２つの異なる抗体に由来し得るものであり得る。抗原結合タンパク質、抗体、又は結合断片は、ハイブリドーマにおいて、組み換えＤＮＡ技術により、又はインタクトな抗体の酵素的若しくは化学的な切断により、作製され得る。
抗体又はその断片に関して使用される「軽鎖」という用語は、全長軽鎖、及び結合特異性を与えるために十分な可変領域配列を有するその断片を含む。全長軽鎖は、可変領域ドメイン（ＶＬ）及び定常領域ドメイン（ＣＬ）を含む。軽鎖の可変領域ドメインは、ポリペプチドのアミノ末端にある。軽鎖には、κ（カッパ）鎖及びλ（ラムダ）鎖が含まれる。
抗体又はその断片に関して使用される場合、「重鎖」という用語は、全長重鎖、及び結合特異性を与えるために十分な可変領域配列を有するその断片を含む。全長重鎖は、可変領域ドメイン（ＶＨ）並びに３つの定常領域ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）を含む。ＶＨドメインはポリペプチドのアミノ末端に位置し、ＣＨドメインはカルボキシル末端に位置し、ＣＨ３はポリペプチドのカルボキシ末端に最も近い位置に存在する。重鎖は、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４サブタイプを含む）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２サブタイプを含む）、ＩｇＭ及びＩｇＥを含む、あらゆるアイソタイプのものであり得る。
本明細書中で使用される場合、抗体又は免疫グロブリンの鎖（重鎖又は軽鎖）の「免疫学的に機能性の断片」（又は単に「断片」）という用語は、全長鎖に存在するアミノ酸の少なくともいくつかを欠いているが、抗原に特異的に結合する能力を有する抗体の一部（その部分がどのように得られるか、又は合成されるかは問われない）を含む抗原結合タンパク質である。そのような断片は、それが標的抗原に特異的に結合するという点で生物学的に活性であり、所与のエピトープへの特異的な結合について、インタクトな抗体を含め、他の抗原結合タンパク質と競合し得る。
こうした生物学的に活性な断片は、組み換えＤＮＡ技術によって作製され得るか、又はインタクトな抗体を含む、抗原結合タンパク質の酵素的若しくは化学的な切断によって作製され得る。免疫学的に機能性の免疫グロブリン断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）２断片が含まれるが限定されない。
別の実施形態では、Ｆｖ、ドメイン抗体及びｓｃＦｖであり、これらは、本発明の抗体に由来し得る。
例えば、１つ以上のＣＤＲなど、本明細書中で開示される抗原結合タンパク質の機能性部分は、第２のタンパク質又は小分子に共有結合させることで、身体における特定の標的を対象とする治療剤を創出し、二機能性の治療特性を持たせるか、又は血清半減期を延長できることがさらに企図される。
「Ｆａｂ断片」は、１つの軽鎖及び１つの重鎖のＣＨ１及び可変領域で構成される。Ｆａｂ分子の重鎖は、別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成し得ない。
「Ｆｃ」領域は、抗体のＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む２つの重鎖断片を含む。２つの重鎖断片は、２つ以上のジスルフィド結合及びＣＨ３ドメインの疎水性相互作用によって一体にまとめられる。
「Ｆａｂ’断片」は、１つの軽鎖と、ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインに加えてＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の領域も含有する１つの重鎖の一部とを含み、その結果、２つのＦａｂ’断片の２つの重鎖の間に鎖間ジスルフィド結合が形成されて、Ｆ（ａｂ’）２分子が形成され得る。
「Ｆ（ａｂ’）２断片」は、２つの軽鎖と、ＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の定常領域の一部を含む２つの重鎖とを含み、その結果、鎖間ジスルフィド結合が２つの重鎖の間に形成される。従って、Ｆ（ａｂ’）２断片は、２つの重鎖の間のジスルフィド結合によってまとめられた２つのＦａｂ’断片から構成される。
「Ｆｖ領域」は、重鎖と軽鎖との両方に由来する可変領域を含むが、定常領域を欠いている。
「一本鎖抗体」又は「ｓｃＦｖ」は、重鎖及び軽鎖可変領域が抗原結合領域を形成する単一のポリペプチド鎖を形成するために、可撓性リンカーによって連結されているＦｖ分子である。ｓｃＦｖについては、国際公開第８８／０１６４９号パンフレット並びに米国特許第４，９４６，７７８号明細書及び同第５，２６０，２０３号明細書で詳細に論じられており、これらの開示は、参照により組み込まれる。
「ドメイン抗体」又は「一本鎖免疫グロブリン」は、重鎖の可変領域又は軽鎖の可変領域のみを含む免疫学的に機能性の免疫グロブリン断片である。ドメイン抗体の例には、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）が含まれる。いくつかの場合、２つ以上のＶＨ領域が、ペプチドリンカーを介して共有結合で連結されることで二価のドメイン抗体が創出される。二価のドメイン抗体の２つのＶＨ領域は、同一又は異なる抗原を標的とし得る。
「二価の抗原結合タンパク質」又は「二価の抗体」は、２つの抗原結合領域を含む。いくつかの場合、２つの結合領域は、同一の抗原特異性を有する。二価の抗原結合タンパク質及び二価の抗体は、二特異性であり得、これについては以下を参照されたい。
「多特異性抗原結合タンパク質」又は「多特異性抗体」は、複数の抗原又はエピトープを標的とするものである。
「二特異性」、「二重特異性」又は「二機能性」の抗原結合タンパク質又は抗体は、それぞれハイブリッドの抗原結合タンパク質又は抗体であり、２つの異なる抗原結合部位を有する。二特異性の抗原結合タンパク質及び抗体は、多特異性抗原結合タンパク質又は多特異性抗体の一種であり、ハイブリドーマの融合又はＦａｂ’断片の連結を含むが限定されない、様々な方法によって作製され得る。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎｎ，１９９０，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５－３２１；Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７－１５５３を参照のこと。二特異性の抗原結合タンパク質又は抗体の２つの結合部位は、２つの異なるエピトープに結合し、こうした２つの異なるエピトープは、同一又は異なるタンパク質標的に存在し得る。
抗原結合タンパク質（例えば抗体）との関連において使用される場合、「競合する」という用語は、ある抗原結合タンパク質（例えば抗体又はその免疫学的に機能性の断片）が共通の抗原（例えばＧＩＰＲ又はその断片）への参照抗原結合タンパク質の特異的結合を試験下で阻止又は阻害するアッセイによって決定される、抗原結合タンパク質間の競合を意味する。多くの種類の競合結合アッセイを使用し得、例えば、固相直接又は間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接又は間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えばＳｔａｈｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９：２４２－２５３を参照）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えばＫｉｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４－３６１９を参照）固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えばＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓを参照）；Ｉ－１２５標識を用いた固相直接標識ＲＩＡ（例えばＭｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７－１５を参照）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えばＣｈｅｕｎｇ，ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７６：５４６－５５２）を参照）；及び直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７－８２を参照）である。典型的には、このようなアッセイでは、固体表面に結合した精製抗原又はこうした抗原の何れかを有する細胞、非標識試験抗原結合タンパク質及び標識参照抗原結合タンパク質が使用される。競合的阻害は、試験抗原結合タンパク質の存在下で固体表面又は細胞に結合した標識の量を決定することによって測定される。通常、試験抗原結合タンパク質は過剰に存在する。競合的結合を決定するための方法に関するさらなる詳細は、本明細書中の実施例において提供される。通常、競合する抗原結合タンパク質が過剰に存在すると、競合する抗原結合タンパク質は、共通の抗原への参照抗原結合タンパク質の特異的結合を少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％阻害する。いくつかの場合、結合は、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９７％以上阻害される。
「抗原」という用語は、抗原結合タンパク質（例えば抗体を含む）などの選択的結合剤による結合を受ける能力を有し、さらに、その抗原に結合する能力を有する抗体を生成するために動物において使用することが可能な分子又は分子の一部を指す。抗原は、異なる抗原結合タンパク質、例えば、抗体と相互作用する能力を有する１つ以上のエピトープを有し得る。
「エピトープ」という用語は、抗原結合タンパク質（例えば、抗体）により結合される分子の一部である。この用語は、抗体などの抗原結合タンパク質に特異的に結合する能力を有する何らかの決定基を含む。エピトープは、連続的又は非連続的（不連続的）（例えばポリペプチドにおいて、そのポリペプチド配列では互いに連続的ではないが、その分子の中で結び付きを有するアミノ酸残基は、抗原結合タンパク質による結合を受ける）であり得る。立体構造エピトープは、活性タンパク質の立体構造には存在するが、変性タンパク質には存在しないエピトープである。特定の実施形態では、エピトープは、抗原結合タンパク質を生成させるために使用されるエピトープと類似している三次元構造をそれが含むが、抗原結合タンパク質を生成させるために使用されるそのエピトープにおいて見られるアミノ酸残基をそれが含まないか、又はそのいくつかのみを含むという点で模倣的であり得る。エピトープは、タンパク質に存在することが最も多いが、一部の例では、核酸などの他の種類の分子に存在し得る。エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、リン酸基又はスルホニル基など、分子の化学的に活性な表面基（ｓｕｒｆａｃｅ ｇｒｏｕｐｉｎｇｓ）を含み得、特定の三次元構造特性及び／又は特定の電荷特性を有し得る。一般に、特定の標的抗原に特異的な抗原結合タンパク質は、タンパク質及び／又は巨大分子の複合混合物において標的抗原に存在するエピトープを優先的に認識する。
本明細書中で使用される場合、「実質的に純粋な」は、記載された分子種が、存在する優勢な種であること、即ちモル基準で同じ混合物中の任意の他の個々の種よりも豊富であることを意味する。特定の実施形態では、実質的に純粋な分子は、対象種が存在する全ての高分子種の少なくとも５０％（モル基準で）を含む組成物である。他の実施形態では、実質的に純粋な組成物は、組成物に存在する全ての高分子種の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％を構成する。他の実施形態では、対象種は、実質的に均一になるまで精製され、通常の検出方法によって組成物中に混入種を検出することはできず、従って組成物は、単一の検出可能な高分子種からなる。
「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、損傷、病態若しくは状態の処置又は改善における成功の何らかの兆候を指し、こうした兆候には、症状の軽減、寛解、縮小又は損傷、病態若しくは状態の患者耐容性の向上；悪化速度又は衰退速度の鈍化；悪化終点の衰弱軽減；患者の身体的又は精神的な健全性の改善など、何らかの客観的又は主観的なパラメーターが含まれる。症状の処置又は改善は、身体検査、神経精神医学的検査及び／又は精神医学的評価の結果を含む、客観的又は主観的なパラメーターに基づき得る。例えば、本明細書中で与えられるある特定の方法は、コルチゾールレベルを低下させ、及び／又はクッシング症候群に付随する症状を改善することによって、クッシング症候群を良好に処置する。クッシング症候群は、下垂体において過剰なＡＣＴＨを産生し、副腎を刺激して過剰なコルチゾールを生成させる垂体腫瘍の結果から、ＡＣＴＨ依存性であり得る。肺、膵臓及び甲状腺における腫瘍を含め、他のタイプの腫瘍がＡＣＴＨを産生し得、その結果また、過剰なコルチゾールが産生される。さらに、副腎における腫瘍もまたコルチゾールの過剰産生を引き起こし得る。食物依存性のクッシング症候群の場合、ダイエタリーフード（ｄｉｅｔａｒｙ ｆｏｏｄ）の摂取によって、腸からのＧＩＰの正常な放出が起こり、これにより、副腎皮質腺腫におけるＧＩＰＲ発現を通じた過剰なコルチゾール産生が推進される（ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０１７；２（１８）：ｅ９２１８４）。
「有効量」は、一般に、症状の重症度及び／又は頻度を低下させる、症状及び／又は根本原因を排除する、症状及び／又はその根本原因の出現を予防する、及び／又は疾患状態に起因する若しくは関連する損傷を改善するか若しくは修復するのに十分な量である（例えばクッシング症候群）。いくつかの実施形態では、有効量は、治療的有効量又は予防的有効量である。「治療的有効量」は、疾患病状（例えば粥状動脈硬化）又は症状、特に疾患病状と関連する状態又は症状の治療に十分な量、又は、方法は何であれ、疾患病状又は疾患と関連する何らかの他の望ましくない症状の進行の予防、防止、遅延又は好転に十分な量である。「予防的有効量」は、対象に投与されると、意図される予防効果を有することになる医薬組成物の量であり、こうした予防効果は、例えば、疾患病状の発症（若しくは再発）の予防若しくは遅延、又は疾患病状若しくは関連症状の発症（若しくは再発）の可能性の低下である。完全な治療又は予防効果は、必ずしも１用量の投与によって生じず、一連の用量の投与後にのみ生じ得る。従って、治療的又は予防的有効量を、１回以上の投与で投与し得る。
本明細書中で使用される場合、「治療的有効用量」及び「治療的有効量」という用語は、研究者、医師又は他の臨床医によって探究されている組織系、動物又はヒトにおける、処置中の疾患又は障害の症状の緩和又は改善を含む、生物学的又は医薬的な反応を誘発するＧＩＰＲ結合タンパク質の量、即ち観測可能なレベルの１つ以上の所望の生物学的又は医薬的な反応、例えばコルチゾールレベルの低下、を支持するＧＩＰＲ結合タンパク質の量を意味する。
「ポリヌクレオチド」又は「核酸」という用語は、一本鎖のヌクレオチドポリマーと二本鎖のヌクレオチドポリマーとの両方を含む。ポリヌクレオチドを構成するヌクレオチドは、リボヌクレオチド若しくはデオキシリボヌクレオチド、又は何れかの型のヌクレオチドの修飾形態であり得る。修飾には、ブロモウリジン及びイノシン誘導体などの塩基修飾、２’，３’－ジデオキシリボースなどのリボース修飾、並びにホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、ホスホロセレノアート、ホスホロジセレノアート、ホスホロアニロチオアート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏａｎｉｌｏｔｈｉｏａｔｅ）、ホスホロアニラダート（ｐｈｏｓｈｏｒａｎｉｌａｄａｔｅ）及びホスホロアミダートなどのヌクレオチド間結合の修飾が含まれる。
「オリゴヌクレオチド」という用語は、２００個以下のヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを意味する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１０～６０塩基長である。他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０～４０のヌクレオチド長である。オリゴヌクレオチドは、例えば、変異遺伝子の構築において使用するための一本鎖又は二本鎖であり得る。オリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチド又はアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。オリゴヌクレオチドは、検出アッセイのための放射標識、蛍光標識、ハプテン又は抗原性標識を含む、標識を含み得る。オリゴヌクレオチドは、例えば、ＰＣＲプライマー、クローニングプライマー又はハイブリダイゼーションプローブとして使用され得る。
「単離された核酸分子」は、ゲノム、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ若しくは合成を起源とするか、又はそれらの何らかの組み合わせであるＤＮＡ又はＲＮＡであって、単離されたポリヌクレオチドが天然に見出されるポリヌクレオチドの全て若しくは一部を伴わないか、又はそれが天然では連結されないポリヌクレオチドに連結されているＤＮＡ又はＲＮＡを意味する。本開示の目的では、特定のヌクレオチド配列「を含む核酸分子」は、インタクトな染色体を包含しないと理解されるべきである。特定の核酸配列を「含む」単離された核酸分子は、その特定の配列に加えて、最大で１０若しくはさらに最大で２０に及ぶ数の他のタンパク質若しくはその一部をコードする配列を含み得、又は記載の核酸配列のコード領域の発現を制御する調節配列を操作可能なように連結して含み得、及び／又はベクター配列を含み得る。
別段の記載がない限り、本明細書中で議論される何らかの一本鎖ポリヌクレオチド配列の左側末端は、５’末端であり、二本鎖ポリヌクレオチド配列の左側方向は、５’方向と呼ばれる。新生ＲＮＡ転写産物の５’から３’への付加の方向は、転写方向と呼ばれ；ＲＮＡ転写産物の５’末端の５’側にあるＲＮＡ転写産物と同じ配列を有するＤＮＡ鎖上の配列領域は、「上流配列」と呼ばれ；ＲＮＡ転写産物の３’末端の３’側にあるＲＮＡ転写産物と同じ配列を有するＤＮＡ鎖上の配列領域は、「下流配列」と呼ばれる。
「制御配列」という用語は、それが連結されるコード配列の発現及びプロセシングに影響を与えることができるポリヌクレオチド配列を指す。そのような制御配列の性質は、宿主生物に依存し得る。特定の実施形態では、原核生物向けの制御配列は、プロモーター、リボソーム結合部位及び転写終結配列を含み得る。例えば、真核生物向けの制御配列は、転写因子のための認識部位を１つ又は複数含むプロモーター、転写エンハンサー配列及び転写終結配列を含み得る。「制御配列」は、リーダー配列及び／又は融合パートナー配列を含み得る。
「ベクター」という用語は、宿主細胞へのタンパク質コード情報の導入に使用される何らかの分子又は実体（例えば、核酸、プラスミド、バクテリオファージ又はウイルス）を意味する。
「発現ベクター」若しくは「発現コンストラクト」という用語は、宿主細胞の形質転換に適しており、そこに操作可能に連結される１つ以上の異種性コード領域の発現を（宿主細胞と協働して）誘導及び／又は制御する核酸配列を含むベクターを指す。発現コンストラクトは、転写、翻訳に影響するか、又はそれを制御し、イントロンが存在するのであれば、そこに操作可能に連結されたコード領域のＲＮＡスプライシングに影響する配列を含み得るが限定されない。
本明細書中で使用される場合、「操作可能に連結される」は、この用語が適用される成分が適切な条件下でその固有機能を実施することが可能になる関係にあることを意味する。例えば、ベクターにおいてタンパク質コード配列に「操作可能に連結される」制御配列は、制御配列の転写活性と適合する条件下でタンパク質コード配列の発現が達成されるようにそこに連結される。
「宿主細胞」という用語は、核酸配列で形質転換されており、それによって目的とする遺伝子を発現する細胞を意味する。この用語には、目的の遺伝子が存在する限り、子孫が、元の親細胞と形態又は遺伝的構造が同一であるか否かにかかわらず、親細胞の子孫が含まれる。
「ポリペプチド」又は「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために本明細書中で交換可能に使用される。これらの用語は、また、１個以上のアミノ酸残基が、対応する天然起源のアミノ酸の類似体又は模倣体であるアミノ酸ポリマー、並びに天然起源のアミノ酸ポリマーにも適用される。これらの用語はまた、例えば、糖タンパク質を形成するための炭水化物残基の付加、又はリン酸化によって修飾されたアミノ酸ポリマーも包含し得る。ポリペプチド及びタンパク質は、天然起源及び非組み換え細胞によって産生され得るか、又は遺伝子操作若しくは組み換えられた細胞によって産生され、天然のタンパク質のアミノ酸配列を有する分子、或いはネイティブ配列からの１個以上のアミノ酸の欠失、それへの付加及び／又はその置換を有する分子を含む。「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、具体的には、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質、抗体又は抗原結合タンパク質の１個以上のアミノ酸の欠失、それへの付加及び／又はその置換を有する配列を包含する。「ポリペプチド断片」という用語は、全長タンパク質と比較して、アミノ末端の欠失、カルボキシル末端の欠失及び／又は内部の欠失を有するポリペプチドを指す。そのような断片は、全長タンパク質と比較して修飾されたアミノ酸も含み得る。特定の実施形態では、断片は、約５～５００アミノ酸長である。例えば、断片は、少なくとも５、６、８、１０、１４、２０、５０、７０、１００、１１０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００又は４５０のアミノ酸長であり得る。有用なポリペプチド断片には、結合ドメインを含む、抗体の免疫学的に機能性がある断片が含まれる。
「単離されたタンパク質」という用語は、対象タンパク質が、（１）それと共に通常見られると想定される他のタンパク質を少なくともいくつかは含まないか、（２）例えば、同一種などの同一源に由来する他のタンパク質を実質的に含まないか、（３）異なる種に由来する細胞によって発現されるか、（４）天然ではそれに付随するポリヌクレオチド、脂質、炭水化物若しくは他の物質の少なくとも約５０パーセントが取り除かれているか、（５）天然ではそれに付随しないポリペプチドと（共有結合的若しくは非共有結合的な相互作用によって）操作可能に結び付いているか、又は（６）天然には生じないことを意味する。一般的には、「単離されたタンパク質」は、所与の試料の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％又は少なくとも約５０％を構成する。ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ若しくは合成起源の他のＲＮＡ又はそれらの何らかの組み合わせにより、そのような単離されたタンパク質がコードされ得る。好ましくは、単離されたタンパク質は、その治療、診断、予防、研究又は他の使用を妨害するであろう、その天然環境において見出されるタンパク質若しくはポリペプチド又は他の夾雑物を実質的に含まない。
ポリペプチド（例えば抗体などの抗原結合タンパク質）の「バリアント」は、別のポリペプチド配列と比較して、アミノ酸配列に１個以上のアミノ酸残基の挿入、欠失及び／又は置換が生じたアミノ酸配列を含む。バリアントには、融合タンパク質が含まれる。
ポリペプチドの「誘導体」は、例えば、別の化学部分への複合化によって、挿入、欠失又は置換によるバリアントと異なる何らかの様式で化学的に修飾されたポリペプチド（例えば、抗体などの抗原結合タンパク質）である。
ポリペプチド、核酸、宿主細胞などの生物学的材料に関連して本明細書を通して使用される「天然の」という用語は、天然に見出される材料を指す。
本明細書で使用される「対象」又は「患者」は、あらゆる哺乳動物であり得る。典型的な実施形態では、対象又は患者は、ヒトである。
本明細書中で開示されるように、本開示によって記載されるＧＩＰＲポリペプチドは、標準的な分子生物学的方法論を使用して操作及び／又は作製され得る。様々な例では、ＧＩＰＲをコードする核酸配列は、配列番号１、３又は５の全て又は一部を含み得るものであり、適切なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡから単離及び／又は増幅し得る。プライマーは、標準的な（ＲＴ）－ＰＣＲ増幅技術に従って、本明細書中で提供される核酸配列及びアミノ酸配列に基づいて設計され得る。その後、増幅されたＧＩＰＲ核酸は、適切なベクターへとクローニングし、ＤＮＡ配列解析によって特徴を調べ得る。
本明細書中で提供されるＧＩＰＲ配列の全て又は一部の単離又は増幅においてプローブとして使用するためのオリゴヌクレオチドは、例えば、自動ＤＮＡ合成装置などの標準的な合成技術を使用して設計及び生成され得るか、又はより長いＤＮＡ配列から単離され得る。
ヒトＧＩＰＲの４６６個のアミノ酸配列は、（Ｖｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３７３：２３－２９（１９９５）；ＮＣＢＩ参照配列 ＮＰ＿０００１５５５）：
Figure 2023509279000005
 であり、
ＤＮＡ配列（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００１６４）：
Figure 2023509279000006
Figure 2023509279000007
 によりコードされる。
自動コンピュータ分析により予想されるヒトＧＩＰＲのＡ４３０アミノ酸アイソフォーム（アイソフォームＸ１）は、配列（ＮＣＢＩ参照配列ＸＰ＿００５２５８７９０）：
Figure 2023509279000008
 を有し、
ＤＮＡ配列：
Figure 2023509279000009
 によりコードされる。
オルタナティブスプライシングにより産生されるヒトＧＩＰＲの４９３個のアミノ酸アイソフォームは、配列（Ｇｒｅｍｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４４：１２０２－８（１９９５）；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ配列識別番号 Ｐ４８５４６－２）：
Figure 2023509279000010
 を有し、
ＤＮＡ配列：
Figure 2023509279000011
 によりコードされる。
マウスＧＩＰＲの４６０個のアミノ酸配列は、（ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＰ＿００１０７４２８４；ｕｎｉｐｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｑ０Ｐ５４３－１）であり；Ｖａｓｓｉｌａｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ２００３，１００：４９０３－４９０８を参照のこと。
Figure 2023509279000012
 であり、
ＤＮＡ配列（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０８０８１５）：
Figure 2023509279000013
 によりコードされる。
オルタナティブスプライシングにより産生されるマウスＧＩＰＲの２３０個のアミノ酸アイソフォームは、配列（Ｇｅｒｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ，１４：２１２１－２１２７（２００４）；ＮＣＢＩ参照配列 ＡＡＩ２０６７４）：
Figure 2023509279000014
 を有し、
ＤＮＡ配列：
Figure 2023509279000015
 によりコードされる。
本明細書中で述べられるように、「ＧＩＰＲポリペプチド」という用語は、例えばヒトアミノ酸配列の配列番号３１４１、３１４３又は３１４５のなどの天然のＧＩＰＲポリペプチド配列を包含する。しかし、「ＧＩＰＲポリペプチド」という用語は、例えば配列番号３１４１、３１４３又は３１４５などの天然のＧＩＰＲポリペプチド配列のアミノ酸配列と１個以上のアミノ酸が異なり、その結果、配列が、配列番号３１４１、３１４３又は３１４５と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドも包含する。ＧＩＰＲポリペプチドは、ＧＩＰＲポリペプチドの特定の位置で、１個以上のアミノ酸置換、保存的又は非保存的なものの何れかを導入することによって、天然又は非天然のアミノ酸を使用して、作製され得る。
「保存的アミノ酸置換」は、ネイティブのアミノ酸残基（即ち野生型ＧＩＰＲポリペプチド配列の所与の位置に見られる残基）を非ネイティブ残基（即ち野生型ＧＩＰＲポリペプチド配列の所与の位置に見られない残基）で置換することを含み得、それにより、その位置のアミノ酸残基の極性又は電荷に対する影響が殆どないか又は全くないようになる。保存的アミノ酸置換はまた、典型的には、生物学的な系における合成によってではなく、化学的なペプチド合成によって組み込まれる非天然起源のアミノ酸残基を包含する。こうしたものには、ペプチド模倣体及びアミノ酸部分が逆転又は反転した他の形態が含まれる。
天然の残基は、下記の共通の側鎖特性に基づくクラスに分類され得る：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
アミノ酸のさらなるグループもまた、例えばＣｒｅｉｇｈｔｏｎ（１９８４）ＰＲＯＴＥＩＮＳ：ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ（２ｄ Ｅｄ．１９９３），Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙに記載の原理を使用して処方され得る。いくつかの場合、そのような特性の２つ以上に基づいて置換をさらに特徴付けることが有用であり得る（例えば、Ｔｈｒ残基などの「極性の小さい」残基での置換は、適切な状況では高度に保存的な置換となり得る）。
保存的置換は、こうしたクラスの１つのメンバーと、同一クラスの別のメンバーとの交換を含み得る。非保存的置換は、こうしたクラスの１つのメンバーと、別のクラスのメンバーとの交換を含み得る。
上記の分類のものと類似の生理化学的特性を有することが知られる合成アミノ酸残基、希少アミノ酸残基又は修飾されたアミノ酸残基は、配列における特定のアミノ酸残基を「保存的」に置換するものとして使用され得る。例えば、Ｄ－Ａｒｇ残基は、典型的なＬ－Ａｒｇ残基を置換するものとなり得る。２つ以上の上記のクラスに関して特定の置換を説明することができる場合もあり得る（例えば、小さい疎水性の残基での置換は、上記のクラスの両方に見られる残基、又は両方の定義を満たすそのような残基と類似の生理化学的特性を有することが当技術分野で公知である他の合成残基、希少残基、若しくは修飾された残基での１つのアミノ酸の置換を意味する）。
本明細書中で提供されるＧＩＰＲポリペプチドをコードする核酸配列には、配列番号３１４１、３１４３又は３１４５と縮重関係にあるもの及び本開示の他の態様に由来する、配列番号３１４１、３１４３又は配列番号３１４５のポリペプチドバリアントをコードするものが含まれる。
本明細書中で提供されるＧＩＰＲ核酸配列を発現させるために、当技術分野で公知の標準的なクローニング及び発現技術に従って、適切なコード配列、例えば配列番号３１４１、３１４３又は３１４５を適切なベクターにクローニングし得、適切な宿主における導入後、配列が発現されて、コードされるポリペプチドを作製し得る（例えばＳａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｆｒｉｔｓｈ，Ｅ．Ｆ．，ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ２ｎｄ，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９に記載のとおり）。本発明は、本発明による核酸配列を含むそのようなベクターにも関する。
「ベクター」は、（ａ）ポリペプチドをコードする核酸配列の発現を促進する送達ビヒクル、（ｂ）そこからのポリペプチドの生成を促進する送達ビヒクル、（ｃ）それを用いる標的細胞の遺伝子導入／形質転換を促進する送達ビヒクル、（ｄ）核酸配列の複製を促進する送達ビヒクル、（ｅ）核酸の安定性を促進する送達ビヒクル、（ｆ）核酸及び／又は形質転換／遺伝子導入細胞の検出を促進する送達ビヒクル、及び／又は（ｇ）ポリペプチドをコードする核酸に対して有利な生物学的機能及び／又は生理化学的機能を別の形で付与する送達ビヒクルを指す。ベクターは、染色体ベクター、非染色体ベクター及び合成核酸ベクター（適切な一連の発現制御要素を含む核酸配列）を含む、何らかの適切なベクターであり得る。このようなベクターの例としては、ＳＶ４０の誘導体、細菌プラスミド、ファージＤＮＡ、バキュロウイルス、酵母プラスミド、プラスミドとファージＤＮＡとの組み合わせに由来するベクター、及びウイルス核酸（ＲＮＡ又はＤＮＡ）ベクターが挙げられる。
組み換え発現ベクターは、原核細胞（例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））又は真核細胞（例えば、バキュロウイルス発現ベクターを使用する昆虫細胞、酵母細胞若しくは哺乳動物細胞）においてＧＩＰＲタンパク質が発現するように設計され得る。一実施形態では、宿主細胞は、哺乳動物の非ヒト宿主細胞である。代表的な宿主細胞には、典型的にはクローニング及び発現に使用される宿主が含まれ、こうした宿主としては、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）株であるＴＯＰ１０Ｆ’、ＴＯＰ１０、ＤＨ１０Ｂ、ＤＨ５ａ、ＨＢ１０１、Ｗ３１１０、ＢＬ２１（ＤＥ３）及びＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ、ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、哺乳動物細胞株であるＣＨＯ、ＣＨＯ－Ｋ１、ＨＥＫ２９３、２９３－ＥＢＮＡ ｐＩＮベクター（Ｖａｎ Ｈｅｅｋｅ ＆ Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：５５０３－５５０９（１９８９）；ｐＥＴベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．）が挙げられる。或いは、組み換え発現ベクターは、例えば、Ｔ７プロモーター調節配列及びＴ７ポリメラーゼ及びインビトロの翻訳システムを使用し、インビトロで転写及び翻訳され得る。ベクターは、ポリペプチドをコードする核酸配列を含むクローニング部位の上流にプロモーターを含むことが好ましい。スイッチのオンオフが切り替え可能なプロモーターの例としては、ｌａｃプロモーター、Ｔ７プロモーター、ｔｒｃプロモーター、ｔａｃプロモーター及びｔｒｐプロモーターが挙げられる。
従って、ＧＩＰＲをコードする核酸配列を含み、組み換えＧＩＰＲの発現を促進するベクターが本明細書中で提供される。様々な実施形態では、ベクターは、ＧＩＰＲの発現を調節するヌクレオチド配列を操作可能に連結して含む。ベクターは、何らかの好適なプロモーター、エンハンサー及び他の発現促進エレメントを含むか、又はそれと結び付けられ得る。そのようなエレメントの例としては、強力な発現プロモーター（例えば、ヒトＣＭＶ ＩＥプロモーター／エンハンサー、ＲＳＶプロモーター、ＳＶ４０プロモーター、ＳＬ３－３プロモーター、ＭＭＴＶプロモーター、若しくはＨＩＶ ＬＴＲプロモーター、ＥＦ１アルファプロモーター、ＣＡＧプロモーター）、有効なポリ（Ａ）終結配列、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）におけるプラスミド産物のための複製起点、選択マーカーとしての抗生物質耐性遺伝子及び／又は簡便なクローニング部位（例えばポリリンカー）が挙げられる。ベクターはまた、ＣＭＶ ＩＥなどの構成的プロモーターとは対照的な誘導性プロモーターを含み得る。一態様では、コルチゾール分泌又は産生に関連する組織における配列の発現を促進する組織特異的プロモーターに操作可能に連結されるＧＩＰＲポリペプチドをコードする配列を含む核酸が提供される。
本開示の別の態様では、本明細書中で開示されるＧＩＰＲ核酸及びベクターを含む宿主細胞が提供される。様々な実施形態では、ベクター又は核酸は、宿主細胞ゲノムに組み込まれ、他の実施形態ではベクター又は核酸は、染色体外にある。
このような核酸、ベクター又はそれらの何れか若しくは両方の組み合わせを含む酵母、細菌（例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））及び哺乳動物細胞（例えば不死化哺乳動物細胞）などの組み換え細胞が提供される。様々な実施形態では、ＧＩＰＲポリペプチドの発現のためのコード配列を含む、プラスミド、コスミド、ファージミド又は線状発現要素などの非組み込み核酸を含む細胞が提供される。
本明細書中で提供されるＧＩＰＲポリペプチドをコードする核酸配列を含むベクターは、形質転換によるか又は遺伝子移入によって宿主細胞に導入され得る。細胞を発現ベクターで形質転換する方法は周知である。
ＧＩＰＲをコードする核酸は、ウイルスベクターを介して宿主細胞又は宿主動物に配置及び／又は送達され得る。この能力を有するあらゆる適切なウイルスベクターを使用し得る。ウイルスベクターは、単独で、又は所望の宿主細胞における本発明の核酸の送達、複製及び／又は発現を促進する１つ以上のウイルスタンパク質と組み合わせて、何れかの数のウイルスポリヌクレオチドを含み得る。ウイルスベクターは、ウイルスゲノムの全て若しくは一部を含むポリヌクレオチド、ウイルスタンパク質／核酸複合体、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）又はウイルス核酸及びＧＩＰＲポリペプチドコード核酸を含むインタクトなウイルス粒子であり得る。ウイルス粒子のウイルスベクターは、野生型ウイルス粒子又は修飾されたウイルス粒子を含み得る。ウイルスベクターは、アデノウイルスベクターアンプリコンなど、複製及び／又は発現のための別のベクター又は野生型ウイルスが存在する必要があるベクターであり得る（例えば、ウイルスベクターは、ヘルパー依存性ウイルスであり得る）。典型的には、そのようなウイルスベクターは、野生型ウイルス粒子からなるか、又は導入遺伝子容量を増加させるか、又は核酸の遺伝子導入及び／又は発現に役立つようにそのタンパク質及び／又は核酸含量が改変されたウイルス粒子からなる（そのようなベクターの例としては、ヘルペスウイルス／ＡＡＶアンプリコンが挙げられる）。典型的には、ウイルスベクターは、通常はヒトに感染するウイルスと類似のもの及び／又はそれに由来するものである。この点に関して適切なウイルスベクター粒子としては、例えば、アデノウイルスベクター粒子（アデノウイルス科（ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）の何らかのウイルス又はアデノウイルス科（ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスに由来する何らかのウイルスを含む）、アデノ随伴ウイルスベクター粒子（ＡＡＶベクター粒子）又は他のパルボウイルス及びパルボウイルスベクター粒子、パピローマウイルスベクター粒子、フラビウイルスベクター、アルファウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、レトロウイルスベクター（レンチウイルスベクターを含む）が挙げられる。
本明細書中に記載されるように発現するＧＩＰＲポリペプチドは、標準的なタンパク質精製方法を使用して単離され得る。ＧＩＰＲポリペプチドは、それが自然に発現される細胞から単離され得るか、又は例えば、ＧＩＰＲを自然には発現しない細胞など、ＧＩＰＲを発現するように操作された細胞から単離され得る。
ＧＩＰＲポリペプチドを単離するために使用され得るタンパク質精製方法、並びに関連する材料及び試薬は、当技術分野において公知である。ＧＩＰＲポリペプチドを単離するために有用であり得るさらなる精製方法は、Ｂｏｏｔｃｏｖ ＭＲ，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１１５１４－９，Ｆａｉｒｌｉｅ ＷＤ，２０００，Ｇｅｎｅ ２５４：６７－７６などの参考文献において見出され得る。
ヒトＧＩＰＲ（ｈＧＩＰＲ）を含む、ＧＩＰＲに結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質が本明細書中で提供される。一実施形態では、ヒトＧＩＰＲは、配列番号３１４１に示されるもののような配列を有する。別の実施形態では、ヒトＧＩＰＲは、配列番号３１４３に示されるもののような配列を有する。別の実施形態では、ヒトＧＩＰＲは、配列番号３１４５に示されるもののような配列を有する。
提供される抗原結合タンパク質は、本明細書中に記載の相補性決定領域（ＣＤＲ）が１つ以上組み込まれ及び／又は連結されるポリペプチドである。いくつかの抗原結合タンパク質では、ＣＤＲは、「フレームワーク」領域に組み込まれ、この領域によってＣＤＲの方向が整えられ、その結果、ＣＤＲの適切な抗原結合特性が達成される。本明細書中に記載の特定の抗原結合タンパク質は、抗体であるか、又は抗体に由来する。他の抗原結合タンパク質では、ＣＤＲ配列は、異なる型のタンパク質骨格に組み込まれる。様々な構造が以下にさらに記載される。
本明細書中で開示される抗原結合タンパク質は、様々な有用性がある。抗原結合タンパク質は、例えば、特異的結合アッセイ、ＧＩＰＲの親和性精製及びＧＩＰＲ活性の他のアンタゴニストを同定するためのスクリーニングアッセイにおいて有用である。抗原結合タンパク質に対する他の用途には、例えば、ＧＩＰＲと関連する疾患又は病状の診断及びＧＩＰＲの存在の有無を決定するためのスクリーニングアッセイが含まれる。提供される抗原結合タンパク質がアンタゴニストであることを考慮すると、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、コルチゾールレベルを低下させるために有用である治療方法において価値がある。従って、クッシング症候群の処置及び予防において本抗原結合タンパク質は有用性がある。
ＧＩＰＲの活性の調節に有用な様々な選択的結合剤が提供される。これらの薬剤には、例えば、抗原結合ドメインを含有し（例えば、ｓｃＦｖ、ドメイン抗体及び抗原結合領域を有するポリペプチド）、ＧＩＰＲポリペプチド、特にヒトＧＩＰＲに特異的に結合する抗原結合タンパク質が含まれる。こうした薬剤のいくつかは、例えば、ＧＩＰＲの活性促進に有用であり、ＧＩＰＲと関連する１つ以上の活性を活性化し得る。
一般に、提供される抗原結合タンパク質は、典型的には、本明細書中に記載のＣＤＲを１つ以上（例えば、１、２、３、４、５又は６個）含む。いくつかの場合、抗原結合タンパク質は、（ａ）ポリペプチド構造と、（ｂ）ポリペプチド構造に挿入及び／又は連結される１つ以上のＣＤＲとを含む。ポリペプチド構造は、様々な異なる形態をとり得る。例えば、ポリペプチド構造は、天然起源の抗体又はその断片若しくはバリアントのフレームワークであり得るか、又はそれを含み得、又は本質的に完全に合成のものであり得る。様々なポリペプチド構造の例を以下でさらに記載する。
特定の実施形態では、抗原結合タンパク質のポリペプチド構造は、抗体であるか、又は抗体に由来する。従って、提供される特定の抗原結合タンパク質の例には、モノクローナル抗体、二特異性抗体、ミニボディ、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）などのドメイン抗体、合成抗体（本明細書中では「抗体模倣体」と呼ぶことがある）、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合体、及びそれぞれのその一部又は断片が含まれるが限定されない。いくつかの場合、抗原結合タンパク質は、完全抗体の免疫学的断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２）である。他の場合、抗原結合タンパク質は、本発明の抗体に由来するＣＤＲを使用するｓｃＦｖである。
本明細書中で提供されるような抗原結合タンパク質は、ヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３１４１のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３１４３のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３１４５のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。
提供される抗原結合タンパク質はアンタゴニストであり、典型的には次の特徴を有する：ＧＩＰ刺激（内因性又は外因性）から生じるコルチゾールレベルを低下させる能力。
一実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、下記の活性の１つ以上を有する：
（ａ）ヒトＧＩＰＲに結合し、その結果、例えば、表面プラズマ共鳴又は結合平衡除外法の技術を介して測定される場合、ＫＤが、≦２００ｎＭ、≦１５０ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５ｎＭ、≦２ｎＭ又は≦１ｎＭとなる。
（ｂ）ヒト血清における半減期が少なくとも３日である。
提供されるいくつかの抗原結合タンパク質は、ＧＩＰＲに対する結合速度（ｋａ）が、例えば下記のように測定した場合、少なくとも１０４／Ｍｘ秒、少なくとも１０５／Ｍｘ秒又は少なくとも１０６／Ｍｘ秒となる。提供される特定の抗原結合タンパク質が有する解離速度（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｒａｔｅ又はｏｆｆ－ｒａｔｅ）は遅い。いくつかの抗原結合タンパク質は、例えば、１ｘ１０－２ｓ－１又は１ｘ１０－３ｓ－１又は１ｘ１０－４ｓ－１又は１ｘ１０－５ｓ－１というｋｄ（解離速度）を有する。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、２５ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５００ｐＭ未満、１ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満又は５０ｎＭ未満のＫＤ（平衡結合親和性）を有する。
別の態様では、インビトロ又はインビボ（例えばヒト対象に投与された場合）の半減期が少なくとも１日である抗原結合タンパク質が提供される。一実施形態では、抗原結合タンパク質は、少なくとも３日の半減期を有する。様々な他の実施形態では、抗原結合タンパク質は、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１５日、２０日、２５日、３０日、４０日、５０日又は６０日以上の半減期を有する。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、非誘導体化抗体又は非修飾抗体と比較してその半減期が長くなるように誘導体化又は修飾される。別の実施形態では、血清半減期を増加させるために抗原結合タンパク質は点突然変異を含有する。そのような変異体及び誘導体化形態に関する詳細を以下でさらに提供する。
提供される抗原結合タンパク質のいくつかは、典型的には、天然起源の抗体と関連する構造を有する。こうした抗体の構造単位は、典型的には、１つ以上の四量体を含み、四量体はそれぞれ、ポリペプチド鎖の２つの同一のカプレットから構成されるが、哺乳動物のいくつかの種は、単一の重鎖のみを有する抗体も産生する。典型的な抗体では、それぞれの対又はカプレットは、１つの全長「軽」鎖（特定の実施形態では、約２５ｋＤａ）と、１つの全長「重」鎖（特定の実施形態では、約５０～７０ｋＤａ）とを含む。個々の免疫グロブリン鎖はそれぞれ、いくつかの「免疫グロブリンドメイン」から構成され、「免疫グロブリンドメイン」はそれぞれ、およそ９０～１１０個のアミノ酸からなり、特徴的な折り畳みパターンを示す。これらのドメインは、抗体ポリペプチドが構成される基本単位である。それぞれの鎖のアミノ末端部分は、典型的には、抗原認識を担う可変ドメインを含む。カルボキシ末端部分は、鎖のもう一方の末端と比較して進化的に保存度が高く、「定常領域」又は「Ｃ領域」と呼ばれる。ヒト軽鎖は、一般に、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖に分類され、こうした軽鎖はそれぞれ、１つの可変ドメイン及び１つの定常ドメインを含む。重鎖は、典型的には、ミュー鎖、デルタ鎖、ガンマ鎖、アルファ鎖又はイプシロン鎖に分類され、こうした鎖は、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥとして抗体のアイソタイプを定義する。ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含むが限定されない、いくつかのサブタイプを有する。ＩｇＭサブタイプには、ＩｇＭ及びＩｇＭ２が含まれる。ＩｇＡサブタイプには、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２が含まれる。ヒトでは、ＩｇＡ及びＩｇＤアイソタイプは、４つの重鎖及び４つの軽鎖を含み、ＩｇＧ及びＩｇＥアイソタイプは、２つの重鎖及び２つの軽鎖を含み、ＩｇＭアイソタイプは、５つの重鎖及び５つの軽鎖を含む。重鎖のＣ領域は、典型的には、エフェクター機能を担い得るドメインを１つ以上含む。重鎖定常領域ドメインの数は、アイソタイプに依存する。ＩｇＧの重鎖は、例えば、重鎖のそれぞれが、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３として知られる３つのＣ領域ドメインを含む。提供される抗体は、これらのアイソタイプ及びサブタイプの何れかを有し得る。特定の実施形態では、ＧＩＰＲ抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４サブタイプのものである。「ＧＩＰＲ抗体」及び「抗ＧＩＰＲ抗体」という用語は、本願及び図面を通して交換可能に使用される。両用語は、ＧＩＰＲに結合する抗体を指す。
全長の軽鎖及び重鎖では、可変領域及び定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結され、重鎖は、約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．）１９８９，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ（あらゆる目的のために、その全体において参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。各軽鎖／重鎖対の可変領域は、典型的には、抗原結合部位を形成する。
本明細書で提供される抗体では、免疫グロブリン鎖の可変領域は、一般に、３つの超可変領域（「相補性決定領域」又はＣＤＲと呼ばれることの方が多い）によって連結された相対的に保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）を含む同一の全体構造を示す。上述のそれぞれの重鎖／軽鎖対の２つの鎖に由来するＣＤＲは、典型的には、フレームワーク領域によってアラインされて、ＧＩＰＲ上の特定のエピトープと特異的に結合する構造を形成する。Ｎ末端からＣ末端まで、天然の軽鎖及び重鎖の可変領域は両方とも、典型的には、これらの要素が以下の順序に従う：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４。これらのドメインの各々において位置を占めるアミノ酸に番号を割り当てるための付番方式が考案されている。この番号付けシステムは、Ｋａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（１９８７ ａｎｄ １９９１，ＮＩＨ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）又はＣｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３で定義されている。
以下の実施例に記載のように調製及び同定される特異的抗体の配列情報を表１及び６でまとめる。従って、一実施形態では、抗原結合タンパク質は、表１又は表６の行の１つにおいて特定されるようなＣＤＲ、可変ドメイン及び軽鎖配列及び重鎖配列を有する抗体である。
本発明の抗体及びその断片の可変軽鎖、可変重鎖、軽鎖、重鎖、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３配列に配列番号を割り当て、表１及び表６で示す。本発明の抗体及びその断片の可変軽鎖、可変重鎖、軽鎖、重鎖、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３配列をコードするポリヌクレオチドにも配列番号を割り当て、表２及び表７で示す。本発明の抗原結合タンパク質は、配列番号によって特定され得るが、コンストラクト名（例えば２Ｃ２．００５）又は識別子番号（例えばｉＰＳ：３３６１７５）によっても特定され得る。以下の表１～１０において特定される抗原結合タンパク質は、コンストラクト名に基づくファミリーに分類され得る。例えば、「４Ｂ１ファミリー」は、コンストラクト４Ｂ１、４Ｂ１．０１０、４Ｂ１．０１１、４Ｂ１．０１２、４Ｂ１．０１３、４Ｂ１．０１４、４Ｂ１．０１５及び４Ｂ１．０１６を含む。
本明細書中で提供される様々な軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を表３及び表８で示す。こうした可変領域のそれぞれが重鎖又は軽鎖定常領域に連結されて、それぞれ完全抗体の重鎖及び軽鎖を形成し得る。さらに、そのように作製された重鎖及び軽鎖配列のそれぞれを組み合わせて、完全抗体の構造を形成させ得る。
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一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１～１５７からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１５８～３１４からなる群から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１～１５７からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号１５８～３１４からなる群から選択される配列を含む重鎖可変領域と、を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５８を含む重鎖可変領域；配列番号２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５９を含む重鎖可変領域；配列番号３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６０を含む重鎖可変領域；配列番号４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６１を含む重鎖可変領域；配列番号５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６２を含む重鎖可変領域；配列番号６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６３を含む重鎖可変領域；配列番号７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６４を含む重鎖可変領域；配列番号８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６５を含む重鎖可変領域；配列番号９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６を含む重鎖可変領域；配列番号１０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６７を含む重鎖可変領域；配列番号１１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６８を含む重鎖可変領域；配列番号１２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６９を含む重鎖可変領域；配列番号１３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７０を含む重鎖可変領域；配列番号１４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７１を含む重鎖可変領域；配列番号１５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７２を含む重鎖可変領域；配列番号１６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７３を含む重鎖可変領域；配列番号１７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７４を含む重鎖可変領域；配列番号１８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７５を含む重鎖可変領域；配列番号１９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７６を含む重鎖可変領域；配列番号２０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７７を含む重鎖可変領域；配列番号２１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７８を含む重鎖可変領域；配列番号２２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７９を含む重鎖可変領域；配列番号２３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８０を含む重鎖可変領域；配列番号２４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８１を含む重鎖可変領域；配列番号２５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８２を含む重鎖可変領域；配列番号２６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８３を含む重鎖可変領域；配列番号２７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８４を含む重鎖可変領域；配列番号２８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８５を含む重鎖可変領域；配列番号２９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８６を含む重鎖可変領域；配列番号３０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８７を含む重鎖可変領域；配列番号３１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８８を含む重鎖可変領域；配列番号３２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８９を含む重鎖可変領域；配列番号３３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９０を含む重鎖可変領域；配列番号３４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９１を含む重鎖可変領域；配列番号３５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９２を含む重鎖可変領域；配列番号３６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９３を含む重鎖可変領域；配列番号３７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９４を含む重鎖可変領域；配列番号３８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９５を含む重鎖可変領域；配列番号３９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９６を含む重鎖可変領域；配列番号４０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９７を含む重鎖可変領域；配列番号４１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９８を含む重鎖可変領域；配列番号４２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９９を含む重鎖可変領域；配列番号４３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２００を含む重鎖可変領域；配列番号４４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０１を含む重鎖可変領域；配列番号４５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０２を含む重鎖可変領域；配列番号４６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０３を含む重鎖可変領域；配列番号４７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０４を含む重鎖可変領域；配列番号４８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０５を含む重鎖可変領域；配列番号４９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０６を含む重鎖可変領域；配列番号５０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０７を含む重鎖可変領域；配列番号５１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０８を含む重鎖可変領域；配列番号５２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０９を含む重鎖可変領域；配列番号５３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１０を含む重鎖可変領域；配列番号５４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１１を含む重鎖可変領域；配列番号５５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１２を含む重鎖可変領域；配列番号５６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１３を含む重鎖可変領域；配列番号５７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１４を含む重鎖可変領域；配列番号５８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１５を含む重鎖可変領域；配列番号５９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１６を含む重鎖可変領域；配列番号６０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１７を含む重鎖可変領域；配列番号６１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１８を含む重鎖可変領域；配列番号６２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１９を含む重鎖可変領域；配列番号６３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２０を含む重鎖可変領域；配列番号６４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２１を含む重鎖可変領域；配列番号６５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２２を含む重鎖可変領域；配列番号６６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２３を含む重鎖可変領域；配列番号６７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２４を含む重鎖可変領域；配列番号６８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２５を含む重鎖可変領域；配列番号６９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２６を含む重鎖可変領域；配列番号７０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２７を含む重鎖可変領域；配列番号７１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２８を含む重鎖可変領域；配列番号７２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２９を含む重鎖可変領域；配列番号７３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３０を含む重鎖可変領域；配列番号７４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３１を含む重鎖可変領域；配列番号７５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３２を含む重鎖可変領域；配列番号７６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３３を含む重鎖可変領域；配列番号７７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３４を含む重鎖可変領域；配列番号７８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３５を含む重鎖可変領域；配列番号７９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３６を含む重鎖可変領域；配列番号８０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３７を含む重鎖可変領域；配列番号８１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３８を含む重鎖可変領域；配列番号８２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３９を含む重鎖可変領域；配列番号８３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４０を含む重鎖可変領域；配列番号８４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４１を含む重鎖可変領域；配列番号８５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４２を含む重鎖可変領域；配列番号８６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４３を含む重鎖可変領域；配列番号８７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４４を含む重鎖可変領域；配列番号８８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４５を含む重鎖可変領域；配列番号８９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４６を含む重鎖可変領域；配列番号９０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４７を含む重鎖可変領域；配列番号９１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４８を含む重鎖可変領域；配列番号９２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４９を含む重鎖可変領域；配列番号９３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５０を含む重鎖可変領域；配列番号９４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５１を含む重鎖可変領域；配列番号９５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５２を含む重鎖可変領域；配列番号９６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５３を含む重鎖可変領域；配列番号９７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５４を含む重鎖可変領域；配列番号９８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５５を含む重鎖可変領域；配列番号９９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５６を含む重鎖可変領域；配列番号１００を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５７を含む重鎖可変領域；配列番号１０１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５８を含む重鎖可変領域；配列番号１０２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５９を含む重鎖可変領域；配列番号１０３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６０を含む重鎖可変領域；配列番号１０４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６１を含む重鎖可変領域；配列番号１０５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６２を含む重鎖可変領域；配列番号１０６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６３を含む重鎖可変領域；配列番号１０７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６４を含む重鎖可変領域；配列番号１０８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６５を含む重鎖可変領域；配列番号１０９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６６を含む重鎖可変領域；配列番号１１０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６７を含む重鎖可変領域；配列番号１１１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６８を含む重鎖可変領域；配列番号１１２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６９を含む重鎖可変領域；配列番号１１３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７０を含む重鎖可変領域；配列番号１１４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７１を含む重鎖可変領域；配列番号１１５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７２を含む重鎖可変領域；配列番号１１６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７３を含む重鎖可変領域；配列番号１１７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７４を含む重鎖可変領域；配列番号１１８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７５を含む重鎖可変領域；配列番号１１９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７６を含む重鎖可変領域；配列番号１２０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７７を含む重鎖可変領域；配列番号１２１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７８を含む重鎖可変領域；配列番号１２２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７９を含む重鎖可変領域；配列番号１２３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８０を含む重鎖可変領域；配列番号１２４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８１を含む重鎖可変領域；配列番号１２５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８２を含む重鎖可変領域；配列番号１２６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８３を含む重鎖可変領域；配列番号１２７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８４を含む重鎖可変領域；配列番号１２８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８５を含む重鎖可変領域；配列番号１２９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８６を含む重鎖可変領域；配列番号１３０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８７を含む重鎖可変領域；配列番号１３１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８８を含む重鎖可変領域；配列番号１３２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８９を含む重鎖可変領域；配列番号１３３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９０を含む重鎖可変領域；配列番号１３４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９１を含む重鎖可変領域；配列番号１３５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９２を含む重鎖可変領域；配列番号１３６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９３を含む重鎖可変領域；配列番号１３７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９４を含む重鎖可変領域；配列番号１３８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９５を含む重鎖可変領域；配列番号１３９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９６を含む重鎖可変領域；配列番号１４０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９７を含む重鎖可変領域；配列番号１４１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９８を含む重鎖可変領域；配列番号１４２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９９を含む重鎖可変領域；配列番号１４３を含む軽鎖可変領域及び配列番号３００を含む重鎖可変領域
；配列番号１４４を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０１を含む重鎖可変領域；配列番号１４５を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０２を含む重鎖可変領域；配列番号１４６を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０３を含む重鎖可変領域；配列番号１４７を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０４を含む重鎖可変領域；配列番号１４８を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０５を含む重鎖可変領域；配列番号１４９を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０６を含む重鎖可変領域；配列番号１５０を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０７を含む重鎖可変領域；配列番号１５１を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０８を含む重鎖可変領域；配列番号１５２を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０９を含む重鎖可変領域；配列番号１５３を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１０を含む重鎖可変領域；配列番号１５４を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１１を含む重鎖可変領域；配列番号１５５を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１２を含む重鎖可変領域；配列番号１５６を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１３を含む重鎖可変領域；配列番号１５７を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１４を含む重鎖可変領域からなる群から選択される軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組み合わせを含む。
一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１５７１～１７２７からなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１７２８～１８８４からなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる重鎖可変領域を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１５７１～１７２７からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域と、配列番号１７２８～１８８４からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域と、を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１５７１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７２８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７２９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６００を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖
可変領域及び配列番号１７９２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８００を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７００を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６０を含むポリヌク
レオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域からなる群から選択される軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組み合わせを含む。
いくつかの抗原結合タンパク質は、表３及び表８に列挙される抗体の１つに対する行の１つに列挙されるような可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインを含む。いくつかの場合、抗原結合タンパク質は、表３及び表８に列挙される抗体の１つからの２つの同一の可変軽鎖ドメイン及び２つの同一の可変重鎖ドメインを含む。提供されるいくつかの抗原結合タンパク質は、表３及び８に列挙される抗体の１つに対する行の１つに列挙されるような可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインを含むが、例外として、ドメインの１つ又は両方は、その表において特定される配列とは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個のアミノ酸残基のみが異なり、そのような各配列差異は独立して、単一のアミノ酸の欠失、挿入又は置換の何れかであり、こうした欠失、挿入及び／又は置換の結果として、表３及び表８で特定される可変ドメイン配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個以下のアミノ酸が変化している。一実施形態では、抗原結合タンパク質は、表３及び表８からの可変領域配列を含むが、Ｎ末端メチオニンが欠失している。他の抗原結合タンパク質も、表３及び表８に列挙される抗体の１つに対する行の１つで列挙されるような可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインを含むが、例外として、ドメインの１つ又は両方は、重鎖可変ドメイン及び／又は軽鎖可変ドメインが表３及び表８で特定されるような重鎖可変ドメイン配列又は軽鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含むか又はそれからなるという点で、その表において特定される配列と異なる。
別の態様では、抗原結合タンパク質は、表３及び表８に列挙される抗体からの可変軽鎖ドメイン又は可変重鎖ドメインのみからなる。さらに別の態様では、抗原結合タンパク質は、表３及び表８に列挙されるものからの２つ以上の同じ可変重鎖ドメイン又は２つ以上の同じ可変軽鎖ドメインを含む。このようなドメイン抗体は、以下により詳細に記載されるようなリンカーを介して共に融合又は連結し得る。ドメイン抗体は、１つ以上の分子（例えばＰＥＧ又はアルブミン）に融合させるか又はそれと連結させることで半減期を延長させ得る。
提供される他の抗原結合タンパク質は、表３及び表８に示される重鎖及び軽鎖の組み合わせによって形成される抗体のバリアントであり、こうした鎖のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性をそれぞれが有する軽鎖及び／又は重鎖を含む。いくつかの場合、このような抗体は、少なくとも１つの重鎖及び１つの軽鎖を含む一方、他の場合、バリアント形態は、２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖を含有する。
重鎖可変領域の様々な組み合わせを軽鎖可変領域の様々な組み合わせの何れかと組み合わせ得る。
さらなる実施形態では、本明細書中で提供される単離抗原結合タンパク質は、表３及び表８に示されるような配列を含むヒト抗体であり、ＩｇＧ１－型、ＩｇＧ２－型、ＩｇＧ３－型又はＩｇＧ４－型のものである。
本明細書中で開示される抗原結合タンパク質は、１つ以上のＣＤＲが移植、挿入及び／又は連結されるポリペプチドである。抗原結合タンパク質は、１、２、３、４、５又は６個のＣＤＲを有し得る。従って、抗原結合タンパク質は、例えば、１つの重鎖ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）、及び／又は１つの重鎖ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）、及び／又は１つの重鎖ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）及び／又は、１つの軽鎖ＣＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）、及び／又は１つの軽鎖ＣＤＲ２（「ＣＤＲＬ２」）、及び／又は１つの軽鎖ＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）を有し得る。いくつかの抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＨ３とＣＤＲＬ３との両方を含む。特定の軽鎖ＣＤＲ及び重鎖ＣＤＲは、それぞれ表４Ａ及び表４Ｂ並びに表９Ａ及び９Ｂにおいて特定される。
所与の抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）及びフレームワーク領域（ＦＲ）は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．，ＵＳ Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＰＨＳ，ＮＩＨ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２，１９９１において、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．によって記載される系を使用して特定され得る。本明細書中で開示される特定の抗体は、表４Ａ及び４Ｂ並びに表９Ａ及び９Ｂで与えられるＣＤＲの１つ以上のアミノ酸配列と同一であるか、又はそれとの実質的な配列同一性を有する１つ以上のアミノ酸配列を含む。こうしたＣＤＲは、上記のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．によって記載される系を使用する。
天然起源の抗体に含まれるＣＤＲの構造及び特性は上で述べている。簡潔に記すと、従来の抗体では、ＣＤＲは、それらが抗原の結合及び認識を担う領域を構成する重鎖及び軽鎖の可変領域のフレームワーク内に埋め込まれている。可変領域は、少なくとも３つの重鎖又は軽鎖ＣＤＲを含み、上記を参照（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｎ．Ｉ．Ｈ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３）、それらは、フレームワーク領域（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１上記によってフレームワーク領域１～４、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４と呼ばれる；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７、上記も参照のこと）内にある。しかし、本明細書中で提供されるＣＤＲは、従来の抗体構造の抗原結合ドメインを定義するために使用され得るだけでなく、本明細書中に記載の様々な他のポリペプチド構造に埋め込まれ得る。
一実施形態では、本抗体又はその断片は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号６２９～７８５からなる群から選択される配列を含むＣＤＲＬ１を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号７８６～９４２からなる群から選択される配列を含むＣＤＲＬ２を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号９４３～１０９９からなる群から選択される配列を含むＣＤＲＬ３を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１１００～１２５６からなる群から選択される配列を含むＣＤＲＨ１を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１２５７～１４１３からなる群から選択される配列を含むＣＤＲＨ２を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１４１４～１５７０からなる群から選択される配列を含むＣＤＲＨ３を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含み、各ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３はそれぞれ、配列番号６２９、配列番号７８６、配列番号９４３、配列番号１１００、配列番号１２５７及び配列番号１４１４；配列番号６３０、配列番号７８７、配列番号９４４、配列番号１１０１、配列番号１２５８及び配列番号１４１５；配列番号６３１、配列番号７８８、配列番号９４５、配列番号１１０２、配列番号１２５９及び配列番号１４１６；配列番号６３２、配列番号７８９、配列番号９４６、配列番号１１０３、配列番号１２６０及び配列番号１４１７；配列番号６３３、配列番号７９０、配列番号９４７、配列番号１１０４、配列番号１２６１及び配列番号１４１８；配列番号６３４、配列番号７９１、配列番号９４８、配列番号１１０５、配列番号１２６２及び配列番号１４１９；配列番号６３５、配列番号７９２、配列番号９４９、配列番号１１０６、配列番号１２６３及び配列番号１４２０；配列番号６３６、配列番号７９３、配列番号９５０、配列番号１１０７、配列番号１２６４及び配列番号１４２１；配列番号６３７、配列番号７９４、配列番号９５１、配列番号１１０８、配列番号１２６５及び配列番号１４２２；配列番号６３８、配列番号７９５、配列番号９５２、配列番号１１０９、配列番号１２６６及び配列番号１４２３；配列番号６３９、配列番号７９６、配列番号９５３、配列番号１１１０、配列番号１２６７及び配列番号１４２４；配列番号６４０、配列番号７９７、配列番号９５４、配列番号１１１１、配列番号１２６８及び配列番号１４２５；配列番号６４１、配列番号７９８、配列番号９５５、配列番号１１１２、配列番号１２６９及び配列番号１４２６；配列番号６４２、配列番号７９９、配列番号９５６、配列番号１１１３、配列番号１２７０及び配列番号１４２７；配列番号６４３、配列番号８００、配列番号９５７、配列番号１１１４、配列番号１２７１及び配列番号１４２８；配列番号６４４、配列番号８０１、配列番号９５８、配列番号１１１５、配列番号１２７２及び配列番号１４２９；配列番号６４５、配列番号８０２、配列番号９５９、配列番号１１１６、配列番号１２７３及び配列番号１４３０；配列番号６４６、配列番号８０３、配列番号９６０、配列番号１１１７、配列番号１２７４及び配列番号１４３１；配列番号６４７、配列番号８０４、配列番号９６１、配列番号１１１８、配列番号１２７５及び配列番号１４３２；配列番号６４８、配列番号８０５、配列番号９６２、配列番号１１１９、配列番号１２７６及び配列番号１４３３；配列番号６４９、配列番号８０６、配列番号９６３、配列番号１１２０、配列番号１２７７及び配列番号１４３４；配列番号６５０、配列番号８０７、配列番号９６４、配列番号１１２１、配列番号１２７８及び配列番号１４３５；配列番号６５１、配列番号８０８、配列番号９６５、配列番号１１２２、配列番号１２７９及び配列番号１４３６；配列番号６５２、配列番号８０９、配列番号９６６、配列番号１１２３、配列番号１２８０及び配列番号１４３７；配列番号６５３、配列番号８１０、配列番号９６７、配列番号１１２４、配列番号１２８１及び配列番号１４３８；配列番号６５４、配列番号８１１、配列番号９６８、配列番号１１２５、配列番号１２８２及び配列番号１４３９；配列番号６５５、配列番号８１２、配列番号９６９、配列番号１１２６、配列番号１２８３及び配列番号１４４０；配列番号６５６、配列番号８１３、配列番号９７０、配列番号１１２７、配列番号１２８４及び配列番号１４４１；配列番号６５７、配列番号８１４、配列番号９７１、配列番号１１２８、配列番号１２８５及び配列番号１４４２；配列番号６５８、配列番号８１５、配列番号９７２、配列番号１１２９、配列番号１２８６及び配列番号１４４３；配列番号６５９、配列番号８１６、配列番号９７３、配列番号１１３０、配列番号１２８７及び配列番号１４４４；配列番号６６０、配列番号８１７、配列番号９７４、配列番号１１３１、配列番号１２８８及び配列番号１４４５；配列番号６６１、配列番号８１８、配列番号９７５、配列番号１１３２、配列番号１２８９及び配列番号１４４６；配列番号６６２、配列番号８１９、配列番号９７６、配列番号１１３３、配列番号１２９０及び配列番号１４４７；配列番号６６３、配列番号８２０、配列番号９７７、配列番号１１３４、配列番号１２９１及び配列番号１４４８；配列番号６６４、配列番号８２１、配列番号９７８、配列番号１１３５、配列番号１２９２及び配列番号１４４９；配列番号６６５、配列番号８２２、配列番号９７９、配列番号１１３６、配列番号１２９３及び配列番号１４５０；配列番号６６６、配列番号８２３、配列番号９８０、配列番号１１３７、配列番号１２９４及び配列番号１４５１；配列番号６６７、配列番号８２４、配列番号９８１、配列番号１１３８、配列番号１２９５及び配列番号１４５２；配列番号６６８、配列番号８２５、配列番号９８２、配列番号１１３９、配列番号１２９６及び配列番号１４５３；配列番号６６９、配列番号８２６、配列番号９８３、配列番号１１４０、配列番号１２９７及び配列番号１４５４；配列番号６７０、配列番号８２７、配列番号９８４、配列番号１１４１、配列番号１２９８及び配列番号１４５５；配列番号６７１、配列番号８２８、配列番号９８５、配列番号１１４２、配列番号１２９９及び配列番号１４５６；配列番号６７２、配列番号８２９、配列番号９８６、配列番号１１４３、配列番号１３００及び配列番号１４５７；配列番号６７３、配列番号８３０、配列番号９８７、配列番号１１４４、配列番号１３０１及び配列番号１４５８；配列番号６７４、配列番号８３１、配列番号９８８、配列番号１１４５、配列番号１３０２及び配列番号１４５９；配列番号６７５、配列番号８３２、配列番号９８９、配列番号１１４６、配列番号１３０３及び配列番号１４６０；配列番号６７６、配列番号８３３、配列番号９９０、配列番号１１４７、配列番号１３０４及び配列番号１４６１；配列番号６７７、配列番号８３４、配列番号９９１、配列番号１１４８、配列番号１３０５及び配列番号１４６２；配列番号６７８、配列番号８３５、配列番号９９２、配列番号１１４９、配列番号１３０６及び配列番号１４６３；配列番号６７９、配列番号８３６、配列番号９９３、配列番号１１５０、配列番号１３０７及び配列番号１４６４；配列番号６８０、配列番号８３７、配列番号９９４、配列番号１１５１、配列番号１３０８及び配列番号１４６５；配列番号６８１、配列番号８３８、配列番号９９５、配列番号１１５２、配列番号１３０９及び配列番号１４６６；配列番号６８２、配列番号８３９、配列番号９９６、配列番号１１５３、配列番号１３１０及び配列番号１４６７；配列番号６８３、配列番号８４０、配列番号９９７、配列番号１１５４、配列番号１３１１及び配列番号１４６８；配列番号６８４、配列番号８４１、配列番号９９８、配列番号１１５５、配列番号１３１２及び配列番号１４６９；配列番号６８５、配列番号８４２、配列番号９９９、配列番号１１５６、配列番号１３１３及び配列番号１４７０；配列番号６８６、配列番号８４３、配列番号１０００、配列番号１１５７、配列番号１３１４及び配列番号１４７１；配列番号６８７、配列番号８４４、配列番号１００１、配列番号１１５８、配列番号１３１５及び配列番号１４７２；配列番号６８８、配列番号８４５、配列番号１００２、配列番号１１５９、配列番号１３１６及び配列番号１４７３；配列番号６８９、配列番号８４６、配列番号１００３、配列番号１１６０、配列番号１３１７及び配列番号１４７４；配列番号６９０、配列番号８４７、配列番号１００４、配列番号１１６１、配列番号１３１８及び配列番号１４７５；配列番号６９１、配列番号８４８、配列番号１００５、配列番号１１６２、配列番号１３１９及び配列番号１４７６；配列番号６９２、配列番号８４９、配列番号１００６、配列番号１１６３、配列番号１３２０及び配列番号１４７７；配列番号６９３、配列番号８５０、配列番号１００７、配列番号１１６４、配列番号１３２１及び配列番号１４７８；配列番号６９４、配列番号８５１、配列番号１００８、配列番号１１６５、配列番号１３２２及び配列番号１４７９；配列番号６９５、配列番号８５２、配列番号１００９、配列番号１１６６、配列番号１３２３及び配列番号１４８０；配列番号６９６、配列番号８５３、配列番号１０１０、配列番号１１６７、配列番号１３２４及び配列番号１４８１；配列番号６９７、配列番号８５４、配列番号１０１１、配列番号１１６８、配列番号１３２５及び配列番号１４８２；配列番号６９８、配列番号８５５、配列番号１０１２、配列番号１１６９、配列番号１３２６及び配列番号１４８３；配列番号６９９、配列番号８５６、配列番号１０１３、配列番号１１７０、配列番号１３２７及び配列番号１４８４；配列番号７００、配列番号８５７、配列番号１０１４、配列番号１１７１、配列番号１３２８及び配列番号１４８５；配列番号７０１、配列番号８５８、配列番号１０１５、配列番号１１７２、配列番号１３２９及び配列番号１４８６；配列番号７０２、配列番号８５９、配列番号１０１６、配列番号１１７３、配列番号１３３０及び配列番号１４８７；配列番号７０３、配列番号８６０、配列番号１０１７、配列番号１１７４、配列番号１３３１及び配列番号１４８８；配列番号７０４、配列番号８６１、配列番号１０１８、配列番号１１７５、配列番号１３３２及び配列番号１４８９；配列番号７０５、配列番号８６２、配列番号１０１９、配列番号１１７６、配列番号１３３３及び配列番号１４９０；配列番号７０６、配列番号８６３、配列番号１０２０、配列番号１１７７、配列番号１３３４及び配列番号１４９１；配列番号７０７、配列番号８６４、配列番号１０２１、配列番号１１７８、配列番号１３３５及び配列番号１４９２；配列番号７０８、配列番号８６５、配列番号１０２２、配列番号１１７９、配列番号１３３６及び配列番号１４９３；配列番号７０９、配列番号８６６、配列番号１０２３、配列番号１１８０、配列番号１３３７及び配列番号１４９４；配列番号７１０、配列番号８６７、配列番号１０２４、配列番号１１８１、配列番号１３３８及び配列番号１４９５；配列番号７１１、配列番号８６８、配列番号１０２５、配列番号１１８２、配列番号１３３９及び配列番号１４９６；配列番号７１２、配列番号８６９、配列番号１０２６、配列番号１１８３、配列番号１３４０及び配列番号１４９７；配列番号７１３、配列番号８７０、配列番号１０２７、配列番号１１８４、配列番号１３４１及び配列番号１４９８；配列番号７１４、配列番号８７１、配列番号１０２８、配列番号１１８５、配列番号１３４２及び配列番号１４９９；配列番号７１５、配列番号８７２、配列番号１０２９、配列番号１１８６、配列番号１３４３及び配列番号１５００；配列番号７１６、配列番号８７３、配列番号１０３０、配列番号１１８７、配列番号１３４４及び配列番号１５０１；配列番号７１７、配
列番号８７４、配列番号１０３１、配列番号１１８８、配列番号１３４５及び配列番号１５０２；配列番号７１８、配列番号８７５、配列番号１０３２、配列番号１１８９、配列番号１３４６及び配列番号１５０３；配列番号７１９、配列番号８７６、配列番号１０３３、配列番号１１９０、配列番号１３４７及び配列番号１５０４；配列番号７２０、配列番号８７７、配列番号１０３４、配列番号１１９１、配列番号１３４８及び配列番号１５０５；配列番号７２１、配列番号８７８、配列番号１０３５、配列番号１１９２、配列番号１３４９及び配列番号１５０６；配列番号７２２、配列番号８７９、配列番号１０３６、配列番号１１９３、配列番号１３５０及び配列番号１５０７；配列番号７２３、配列番号８８０、配列番号１０３７、配列番号１１９４、配列番号１３５１及び配列番号１５０８；配列番号７２４、配列番号８８１、配列番号１０３８、配列番号１１９５、配列番号１３５２及び配列番号１５０９；配列番号７２５、配列番号８８２、配列番号１０３９、配列番号１１９６、配列番号１３５３及び配列番号１５１０；配列番号７２６、配列番号８８３、配列番号１０４０、配列番号１１９７、配列番号１３５４及び配列番号１５１１；配列番号７２７、配列番号８８４、配列番号１０４１、配列番号１１９８、配列番号１３５５及び配列番号１５１２；配列番号７２８、配列番号８８５、配列番号１０４２、配列番号１１９９、配列番号１３５６及び配列番号１５１３；配列番号７２９、配列番号８８６、配列番号１０４３、配列番号１２００、配列番号１３５７及び配列番号１５１４；配列番号７３０、配列番号８８７、配列番号１０４４、配列番号１２０１、配列番号１３５８及び配列番号１５１５；配列番号７３１、配列番号８８８、配列番号１０４５、配列番号１２０２、配列番号１３５９及び配列番号１５１６；配列番号７３２、配列番号８８９、配列番号１０４６、配列番号１２０３、配列番号１３６０及び配列番号１５１７；配列番号７３３、配列番号８９０、配列番号１０４７、配列番号１２０４、配列番号１３６１及び配列番号１５１８；配列番号７３４、配列番号８９１、配列番号１０４８、配列番号１２０５、配列番号１３６２及び配列番号１５１９；配列番号７３５、配列番号８９２、配列番号１０４９、配列番号１２０６、配列番号１３６３及び配列番号１５２０；配列番号７３６、配列番号８９３、配列番号１０５０、配列番号１２０７、配列番号１３６４及び配列番号１５２１；配列番号７３７、配列番号８９４、配列番号１０５１、配列番号１２０８、配列番号１３６５及び配列番号１５２２；配列番号７３８、配列番号８９５、配列番号１０５２、配列番号１２０９、配列番号１３６６及び配列番号１５２３；配列番号７３９、配列番号８９６、配列番号１０５３、配列番号１２１０、配列番号１３６７及び配列番号１５２４；配列番号７４０、配列番号８９７、配列番号１０５４、配列番号１２１１、配列番号１３６８及び配列番号１５２５；配列番号７４１、配列番号８９８、配列番号１０５５、配列番号１２１２、配列番号１３６９及び配列番号１５２６；配列番号７４２、配列番号８９９、配列番号１０５６、配列番号１２１３、配列番号１３７０及び配列番号１５２７；配列番号７４３、配列番号９００、配列番号１０５７、配列番号１２１４、配列番号１３７１及び配列番号１５２８；配列番号７４４、配列番号９０１、配列番号１０５８、配列番号１２１５、配列番号１３７２及び配列番号１５２９；配列番号７４５、配列番号９０２、配列番号１０５９、配列番号１２１６、配列番号１３７３及び配列番号１５３０；配列番号７４６、配列番号９０３、配列番号１０６０、配列番号１２１７、配列番号１３７４及び配列番号１５３１；配列番号７４７、配列番号９０４、配列番号１０６１、配列番号１２１８、配列番号１３７５及び配列番号１５３２；配列番号７４８、配列番号９０５、配列番号１０６２、配列番号１２１９、配列番号１３７６及び配列番号１５３３；配列番号７４９、配列番号９０６、配列番号１０６３、配列番号１２２０、配列番号１３７７及び配列番号１５３４；配列番号７５０、配列番号９０７、配列番号１０６４、配列番号１２２１、配列番号１３７８及び配列番号１５３５；配列番号７５１、配列番号９０８、配列番号１０６５、配列番号１２２２、配列番号１３７９及び配列番号１５３６；配列番号７５２、配列番号９０９、配列番号１０６６、配列番号１２２３、配列番号１３８０及び配列番号１５３７；配列番号７５３、配列番号９１０、配列番号１０６７、配列番号１２２４、配列番号１３８１及び配列番号１５３８；配列番号７５４、配列番号９１１、配列番号１０６８、配列番号１２２５、配列番号１３８２及び配列番号１５３９；配列番号７５５、配列番号９１２、配列番号１０６９、配列番号１２２６、配列番号１３８３及び配列番号１５４０；配列番号７５６、配列番号９１３、配列番号１０７０、配列番号１２２７、配列番号１３８４及び配列番号１５４１；配列番号７５７、配列番号９１４、配列番号１０７１、配列番号１２２８、配列番号１３８５及び配列番号１５４２；配列番号７５８、配列番号９１５、配列番号１０７２、配列番号１２２９、配列番号１３８６及び配列番号１５４３；配列番号７５９、配列番号９１６、配列番号１０７３、配列番号１２３０、配列番号１３８７及び配列番号１５４４；配列番号７６０、配列番号９１７、配列番号１０７４、配列番号１２３１、配列番号１３８８及び配列番号１５４５；配列番号７６１、配列番号９１８、配列番号１０７５、配列番号１２３２、配列番号１３８９及び配列番号１５４６；配列番号７６２、配列番号９１９、配列番号１０７６、配列番号１２３３、配列番号１３９０及び配列番号１５４７；配列番号７６３、配列番号９２０、配列番号１０７７、配列番号１２３４、配列番号１３９１及び配列番号１５４８；配列番号７６４、配列番号９２１、配列番号１０７８、配列番号１２３５、配列番号１３９２及び配列番号１５４９；配列番号７６５、配列番号９２２、配列番号１０７９、配列番号１２３６、配列番号１３９３及び配列番号１５５０；配列番号７６６、配列番号９２３、配列番号１０８０、配列番号１２３７、配列番号１３９４及び配列番号１５５１；配列番号７６７、配列番号９２４、配列番号１０８１、配列番号１２３８、配列番号１３９５及び配列番号１５５２；配列番号７６８、配列番号９２５、配列番号１０８２、配列番号１２３９、配列番号１３９６及び配列番号１５５３；配列番号７６９、配列番号９２６、配列番号１０８３、配列番号１２４０、配列番号１３９７及び配列番号１５５４；配列番号７７０、配列番号９２７、配列番号１０８４、配列番号１２４１、配列番号１３９８及び配列番号１５５５；配列番号７７１、配列番号９２８、配列番号１０８５、配列番号１２４２、配列番号１３９９及び配列番号１５５６；配列番号７７２、配列番号９２９、配列番号１０８６、配列番号１２４３、配列番号１４００及び配列番号１５５７；配列番号７７３、配列番号９３０、配列番号１０８７、配列番号１２４４、配列番号１４０１及び配列番号１５５８；配列番号７７４、配列番号９３１、配列番号１０８８、配列番号１２４５、配列番号１４０２及び配列番号１５５９；配列番号７７５、配列番号９３２、配列番号１０８９、配列番号１２４６、配列番号１４０３及び配列番号１５６０；配列番号７７６、配列番号９３３、配列番号１０９０、配列番号１２４７、配列番号１４０４及び配列番号１５６１；配列番号７７７、配列番号９３４、配列番号１０９１、配列番号１２４８、配列番号１４０５及び配列番号１５６２；配列番号７７８、配列番号９３５、配列番号１０９２、配列番号１２４９、配列番号１４０６及び配列番号１５６３；配列番号７７９、配列番号９３６、配列番号１０９３、配列番号１２５０、配列番号１４０７及び配列番号１５６４；配列番号７８０、配列番号９３７、配列番号１０９４、配列番号１２５１、配列番号１４０８及び配列番号１５６５；配列番号７８１、配列番号９３８、配列番号１０９５、配列番号１２５２、配列番号１４０９及び配列番号１５６６；配列番号７８２、配列番号９３９、配列番号１０９６、配列番号１２５３、配列番号１４１０及び配列番号１５６７；配列番号７８３、配列番号９４０、配列番号１０９７、配列番号１２５４、配列番号１４１１及び配列番号１５６８；配列番号７８４、配列番号９４１、配列番号１０９８、配列番号１２５５、配列番号１４１２及び配列番号１５６９；及び配列番号７８５、配列番号９４２、配列番号１０９９、配列番号１２５６、配列番号１４１３及び配列番号１５７０からなる群から選択される配列を含む。
一実施形態では、本抗体又はその断片は、ポリヌクレオチドによりコードされる、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号２１９９～２３５５からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲＬ１を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号２３５６～２５１２からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲＬ２を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号２５１３～２６６９からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲＬ３を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号２７００～２８２６からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲＨ１を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号２８２７～２９８３からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲＨ２を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号２９８４～３１４０からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲＨ３を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含み、各ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３はそれぞれ、配列番号２１９９、配列番号２３５６、配列番号２５１３、配列番号２６７０、配列番号２８２７及び配列番号２９８４；配列番号２２００、配列番号２３５７、配列番号２５１４、配列番号２６７１、配列番号２８２８及び配列番号２９８５；配列番号２２０１、配列番号２３５８、配列番号２５１５、配列番号２６７２、配列番号２８２９及び配列番号２９８６；配列番号２２０２、配列番号２３５９、配列番号２５１６、配列番号２６７３、配列番号２８３０及び配列番号２９８７；配列番号２２０３、配列番号２３６０、配列番号２５１７、配列番号２６７４、配列番号２８３１及び配列番号２９８８；配列番号２２０４、配列番号２３６１、配列番号２５１８、配列番号２６７５、配列番号２８３２及び配列番号２９８９；配列番号２２０５、配列番号２３６２、配列番号２５１９、配列番号２６７６、配列番号２８３３及び配列番号２９９０；配列番号２２０６、配列番号２３６３、配列番号２５２０、配列番号２６７７、配列番号２８３４及び配列番号２９９１；配列番号２２０７、配列番号２３６４、配列番号２５２１、配列番号２６７８、配列番号２８３５及び配列番号２９９２；配列番号２２０８、配列番号２３６５、配列番号２５２２、配列番号２６７９、配列番号２８３６及び配列番号２９９３；配列番号２２０９、配列番号２３６６、配列番号２５２３、配列番号２６８０、配列番号２８３７及び配列番号２９９４；配列番号２２１０、配列番号２３６７、配列番号２５２４、配列番号２６８１、配列番号２８３８及び配列番号２９９５；配列番号２２１１、配列番号２３６８、配列番号２５２５、配列番号２６８２、配列番号２８３９及び配列番号２９９６；配列番号２２１２、配列番号２３６９、配列番号２５２６、配列番号２６８３、配列番号２８４０及び配列番号２９９７；配列番号２２１３、配列番号２３７０、配列番号２５２７、配列番号２６８４、配列番号２８４１及び配列番号２９９８；配列番号２２１４、配列番号２３７１、配列番号２５２８、配列番号２６８５、配列番号２８４２及び配列番号２９９９；配列番号２２１５、配列番号２３７２、配列番号２５２９、配列番号２６８６、配列番号２８４３及び配列番号３０００；配列番号２２１６、配列番号２３７３、配列番号２５３０、配列番号２６８７、配列番号２８４４及び配列番号３００１；配列番号２２１７、配列番号２３７４、配列番号２５３１、配列番号２６８８、配列番号２８４５及び配列番号３００２；配列番号２２１８、配列番号２３７５、配列番号２５３２、配列番号２６８９、配列番号２８４６及び配列番号３００３；配列番号２２１９、配列番号２３７６、配列番号２５３３、配列番号２６９０、配列番号２８４７及び配列番号３００４；配列番号２２２０、配列番号２３７７、配列番号２５３４、配列番号２６９１、配列番号２８４８及び配列番号３００５；配列番号２２２１、配列番号２３７８、配列番号２５３５、配列番号２６９２、配列番号２８４９及び配列番号３００６；配列番号２２２２、配列番号２３７９、配列番号２５３６、配列番号２６９３、配列番号２８５０及び配列番号３００７；配列番号２２２３、配列番号２３８０、配列番号２５３７、配列番号２６９４、配列番号２８５１及び配列番号３００８；配列番号２２２４、配列番号２３８１、配列番号２５３８、配列番号２６９５、配列番号２８５２及び配列番号３００９；配列番号２２２５、配列番号２３８２、配列番号２５３９、配列番号２６９６、配列番号２８５３及び配列番号３０１０；配列番号２２２６、配列番号２３８３、配列番号２５４０、配列番号２６９７、配列番号２８５４及び配列番号３０１１；配列番号２２２７、配列番号２３８４、配列番号２５４１、配列番号２６９８、配列番号２８５５及び配列番号３０１２；配列番号２２２８、配列番号２３８５、配列番号２５４２、配列番号２６９９、配列番号２８５６及び配列番号３０１３；配列番号２２２９、配列番号２３８６、配列番号２５４３、配列番号２７００、配列番号２８５７及び配列番号３０１４；配列番号２２３０、配列番号２３８７、配列番号２５４４、配列番号２７０１、配列番号２８５８及び配列番号３０１５；配列番号２２３１、配列番号２３８８、配列番号２５４５、配列番号２７０２、配列番号２８５９及び配列番号３０１６；配列番号２２３２、配列番号２３８９、配列番号２５４６、配列番号２７０３、配列番号２８６０及び配列番号３０１７；配列番号２２３３、配列番号２３９０、配列番号２５４７、配列番号２７０４、配列番号２８６１及び配列番号３０１８；配列番号２２３４、配列番号２３９１、配列番号２５４８、配列番号２７０５、配列番号２８６２及び配列番号３０１９；配列番号２２３５、配列番号２３９２、配列番号２５４９、配列番号２７０６、配列番号２８６３及び配列番号３０２０；配列番号２２３６、配列番号２３９３、配列番号２５５０、配列番号２７０７、配列番号２８６４及び配列番号３０２１；配列番号２２３７、配列番号２３９４、配列番号２５５１、配列番号２７０８、配列番号２８６５及び配列番号３０２２；配列番号２２３８、配列番号２３９５、配列番号２５５２、配列番号２７０９、配列番号２８６６及び配列番号３０２３；配列番号２２３９、配列番号２３９６、配列番号２５５３、配列番号２７１０、配列番号２８６７及び配列番号３０２４；配列番号２２４０、配列番号２３９７、配列番号２５５４、配列番号２７１１、配列番号２８６８及び配列番号３０２５；配列番号２２４１、配列番号２３９８、配列番号２５５５、配列番号２７１２、配列番号２８６９及び配列番号３０２６；配列番号２２４２、配列番号２３９９、配列番号２５５６、配列番号２７１３、配列番号２８７０及び配列番号３０２７；配列番号２２４３、配列番号２４００、配列番号２５５７、配列番号２７１４、配列番号２８７１及び配列番号３０２８；配列番号２２４４、配列番号２４０１、配列番号２５５８、配列番号２７１５、配列番号２８７２及び配列番号３０２９；配列番号２２４５、配列番号２４０２、配列番号２５５９、配列番号２７１６、配列番号２８７３及び配列番号３０３０；配列番号２２４６、配列番号２４０３、配列番号２５６０、配列番号２７１７、配列番号２８７４及び配列番号３０３１；配列番号２２４７、配列番号２４０４、配列番号２５６１、配列番号２７１８、配列番号２８７５及び配列番号３０３２；配列番号２２４８、配列番号２４０５、配列番号２５６２、配列番号２７１９、配列番号２８７６及び配列番号３０３３；配列番号２２４９、配列番号２４０６、配列番号２５６３、配列番号２７２０、配列番号２８７７及び配列番号３０３４；配列番号２２５０、配列番号２４０７、配列番号２５６４、配列番号２７２１、配列番号２８７８及び配列番号３０３５；配列番号２２５１、配列番号２４０８、配列番号２５６５、配列番号２７２２、配列番号２８７９及び配列番号３０３６；配列番号２２５２、配列番号２４０９、配列番号２５６６、配列番号２７２３、配列番号２８８０及び配列番号３０３７；配列番号２２５３、配列番号２４１０、配列番号２５６７、配列番号２７２４、配列番号２８８１及び配列番号３０３８；配列番号２２５４、配列番号２４１１、配列番号２５６８、配列番号２７２５、配列番号２８８２及び配列番号３０３９；配列番号２２５５、配列番号２４１２、配列番号２５６９、配列番号２７２６、配列番号２８８３及び配列番号３０４０；配列番号２２５６、配列番号２４１３、配列番号２５７０、配列番号２７２７、配列番号２８８４及び配列番号３０４１；配列番号２２５７、配列番号２４１４、配列番号２５７１、配列番号２７２８、配列番号２８８５及び配列番号３０４２；配列番号２２５８、配列番号２４１５、配列番号２５７２、配列番号２７２９、配列番号２８８６及び配列番号３０４３；配列番号２２５９、配列番号２４１６、配列番号２５７３、配列番号２７３０、配列番号２８８７及び配列番号３０４４；配列番号２２６０、配列番号２４１７、配列番号２５７４、配列番号２７３１、配列番号２８８８及び配列番号３０４５；配列番号２２６１、配列番号２４１８、配列番号２５７５、配列番号２７３２、配列番号２８８９及び配列番号３０４６；配列番号２２６２、配列番号２４１９、配列番号２５７６、配列番号２７３３、配列番号２８９０及び配列番号３０４７；配列番号２２６３、配列番号２４２０、配列番号２５７７、配列番号２７３４、配列番号２８９１及び配列番号３０４８；配列番号２２６４、配列番号２４２１、配列番号２５７８、配列番号２７３５、配列番号２８９２及び配列番号３０４９；配列番号２２６５、配列番号２４２２、配列番号２５７９、配列番号２７３６、配列番号２８９３及び配列番号３０５０；配列番号２２６６、配列番号２４２３、配列番号２５８０、配列番号２７３７、配列番号２８９４及び配列番号３０５１；配列番号２２６７、配列番号２４２４、配列番号２５８１、配列番号２７３８、配列番号２８９５及び配列番号３０５２；配列番号２２６８、配列番号２４２５、配列番号２５８２、配列番号２７３９、配列番号２８９６及び配列番号３０５３；配列番号２２６９、配列番号２４２６、配列番号２５８３、配列番号２７４０、配列番号２８９７及び配列番号３０５４；配列番号２２７０、配列番号２４２７、配列番号２５８４、配列番号２７４１、配列番号２８９８及び配列番号３０５５；配列番号２２７１、配列番号２４２８、配列番号２５８５、配列番号２７４２、配列番号２８９９及び配列番号３０５６；配列番号２２７２、配列番号２４２９、配列番号２５８６、配列番号２７４３、配列番号２９００及び配列番号３０５７；配列番号２２７３、配列番号２４３０、配列番号２５８７、配列番号２７４４、配列番号２９０１及び配列番号３０５８；配列番号２２７４、配列番号２４３１、配列番号２５８８、配列番号２７４５、配列番号２９０２及び配列番号３０５９；配列番号２２７５、配列番号２４３２、配列番号２５８９、配列番号２７４６、配列番号２９０３及び配列番号３０６０；配列番号２２７６、配列番号２４３３、配列番号２５９０、配列番号２７４７、配列番号２９０４及び配列番号３０６１；配列番号２２７７、配列番号２４３４、配列番号２５９１、配列番号２７４８、配列番号２９０５及び配列番号３０６２；配列番号２２７８、配列番号２４３５、配列番号２５９２、配列番号２７４９、配列番号２９０６及び配列番号３０６３；配列番号２２７９、配列番号２４３６、配列番号２５９３、配列番号２７５０、配列番号２９０７及び配列番号３０６４；配列番号２２８０、配列番号２４３７、配列番号２５９４、配列番号２７５１、配列番号２９０８及び配列番号３０６５
；配列番号２２８１、配列番号２４３８、配列番号２５９５、配列番号２７５２、配列番号２９０９及び配列番号３０６６；配列番号２２８２、配列番号２４３９、配列番号２５９６、配列番号２７５３、配列番号２９１０及び配列番号３０６７；配列番号２２８３、配列番号２４４０、配列番号２５９７、配列番号２７５４、配列番号２９１１及び配列番号３０６８；配列番号２２８４、配列番号２４４１、配列番号２５９８、配列番号２７５５、配列番号２９１２及び配列番号３０６９；配列番号２２８５、配列番号２４４２、配列番号２５９９、配列番号２７５６、配列番号２９１３及び配列番号３０７０；配列番号２２８６、配列番号２４４３、配列番号２６００、配列番号２７５７、配列番号２９１４及び配列番号３０７１；配列番号２２８７、配列番号２４４４、配列番号２６０１、配列番号２７５８、配列番号２９１５及び配列番号３０７２；配列番号２２８８、配列番号２４４５、配列番号２６０２、配列番号２７５９、配列番号２９１６及び配列番号３０７３；配列番号２２８９、配列番号２４４６、配列番号２６０３、配列番号２７６０、配列番号２９１７及び配列番号３０７４；配列番号２２９０、配列番号２４４７、配列番号２６０４、配列番号２７６１、配列番号２９１８及び配列番号３０７５；配列番号２２９１、配列番号２４４８、配列番号２６０５、配列番号２７６２、配列番号２９１９及び配列番号３０７６；配列番号２２９２、配列番号２４４９、配列番号２６０６、配列番号２７６３、配列番号２９２０及び配列番号３０７７；配列番号２２９３、配列番号２４５０、配列番号２６０７、配列番号２７６４、配列番号２９２１及び配列番号３０７８；配列番号２２９４、配列番号２４５１、配列番号２６０８、配列番号２７６５、配列番号２９２２及び配列番号３０７９；配列番号２２９５、配列番号２４５２、配列番号２６０９、配列番号２７６６、配列番号２９２３及び配列番号３０８０；配列番号２２９６、配列番号２４５３、配列番号２６１０、配列番号２７６７、配列番号２９２４及び配列番号３０８１；配列番号２２９７、配列番号２４５４、配列番号２６１１、配列番号２７６８、配列番号２９２５及び配列番号３０８２；配列番号２２９８、配列番号２４５５、配列番号２６１２、配列番号２７６９、配列番号２９２６及び配列番号３０８３；配列番号２２９９、配列番号２４５６、配列番号２６１３、配列番号２７７０、配列番号２９２７及び配列番号３０８４；配列番号２３００、配列番号２４５７、配列番号２６１４、配列番号２７７１、配列番号２９２８及び配列番号３０８５；配列番号２３０１、配列番号２４５８、配列番号２６１５、配列番号２７７２、配列番号２９２９及び配列番号３０８６；配列番号２３０２、配列番号２４５９、配列番号２６１６、配列番号２７７３、配列番号２９３０及び配列番号３０８７；配列番号２３０３、配列番号２４６０、配列番号２６１７、配列番号２７７４、配列番号２９３１及び配列番号３０８８；配列番号２３０４、配列番号２４６１、配列番号２６１８、配列番号２７７５、配列番号２９３２及び配列番号３０８９；配列番号２３０５、配列番号２４６２、配列番号２６１９、配列番号２７７６、配列番号２９３３及び配列番号３０９０；配列番号２３０６、配列番号２４６３、配列番号２６２０、配列番号２７７７、配列番号２９３４及び配列番号３０９１；配列番号２３０７、配列番号２４６４、配列番号２６２１、配列番号２７７８、配列番号２９３５及び配列番号３０９２；配列番号２３０８、配列番号２４６５、配列番号２６２２、配列番号２７７９、配列番号２９３６及び配列番号３０９３；配列番号２３０９、配列番号２４６６、配列番号２６２３、配列番号２７８０、配列番号２９３７及び配列番号３０９４；配列番号２３１０、配列番号２４６７、配列番号２６２４、配列番号２７８１、配列番号２９３８及び配列番号３０９５；配列番号２３１１、配列番号２４６８、配列番号２６２５、配列番号２７８２、配列番号２９３９及び配列番号３０９６；配列番号２３１２、配列番号２４６９、配列番号２６２６、配列番号２７８３、配列番号２９４０及び配列番号３０９７；配列番号２３１３、配列番号２４７０、配列番号２６２７、配列番号２７８４、配列番号２９４１及び配列番号３０９８；配列番号２３１４、配列番号２４７１、配列番号２６２８、配列番号２７８５、配列番号２９４２及び配列番号３０９９；配列番号２３１５、配列番号２４７２、配列番号２６２９、配列番号２７８６、配列番号２９４３及び配列番号３１００；配列番号２３１６、配列番号２４７３、配列番号２６３０、配列番号２７８７、配列番号２９４４及び配列番号３１０１；配列番号２３１７、配列番号２４７４、配列番号２６３１、配列番号２７８８、配列番号２９４５及び配列番号３１０２；配列番号２３１８、配列番号２４７５、配列番号２６３２、配列番号２７８９、配列番号２９４６及び配列番号３１０３；配列番号２３１９、配列番号２４７６、配列番号２６３３、配列番号２７９０、配列番号２９４７及び配列番号３１０４；配列番号２３２０、配列番号２４７７、配列番号２６３４、配列番号２７９１、配列番号２９４８及び配列番号３１０５；配列番号２３２１、配列番号２４７８、配列番号２６３５、配列番号２７９２、配列番号２９４９及び配列番号３１０６；配列番号２３２２、配列番号２４７９、配列番号２６３６、配列番号２７９３、配列番号２９５０及び配列番号３１０７；配列番号２３２３、配列番号２４８０、配列番号２６３７、配列番号２７９４、配列番号２９５１及び配列番号３１０８；配列番号２３２４、配列番号２４８１、配列番号２６３８、配列番号２７９５、配列番号２９５２及び配列番号３１０９；配列番号２３２５、配列番号２４８２、配列番号２６３９、配列番号２７９６、配列番号２９５３及び配列番号３１１０；配列番号２３２６、配列番号２４８３、配列番号２６４０、配列番号２７９７、配列番号２９５４及び配列番号３１１１；配列番号２３２７、配列番号２４８４、配列番号２６４１、配列番号２７９８、配列番号２９５５及び配列番号３１１２；配列番号２３２８、配列番号２４８５、配列番号２６４２、配列番号２７９９、配列番号２９５６及び配列番号３１１３；配列番号２３２９、配列番号２４８６、配列番号２６４３、配列番号２８００、配列番号２９５７及び配列番号３１１４；配列番号２３３０、配列番号２４８７、配列番号２６４４、配列番号２８０１、配列番号２９５８及び配列番号３１１５；配列番号２３３１、配列番号２４８８、配列番号２６４５、配列番号２８０２、配列番号２９５９及び配列番号３１１６；配列番号２３３２、配列番号２４８９、配列番号２６４６、配列番号２８０３、配列番号２９６０及び配列番号３１１７；配列番号２３３３、配列番号２４９０、配列番号２６４７、配列番号２８０４、配列番号２９６１及び配列番号３１１８；配列番号２３３４、配列番号２４９１、配列番号２６４８、配列番号２８０５、配列番号２９６２及び配列番号３１１９；配列番号２３３５、配列番号２４９２、配列番号２６４９、配列番号２８０６、配列番号２９６３及び配列番号３１２０；配列番号２３３６、配列番号２４９３、配列番号２６５０、配列番号２８０７、配列番号２９６４及び配列番号３１２１；配列番号２３３７、配列番号２４９４、配列番号２６５１、配列番号２８０８、配列番号２９６５及び配列番号３１２２；配列番号２３３８、配列番号２４９５、配列番号２６５２、配列番号２８０９、配列番号２９６６及び配列番号３１２３；配列番号２３３９、配列番号２４９６、配列番号２６５３、配列番号２８１０、配列番号２９６７及び配列番号３１２４；配列番号２３４０、配列番号２４９７、配列番号２６５４、配列番号２８１１、配列番号２９６８及び配列番号３１２５；配列番号２３４１、配列番号２４９８、配列番号２６５５、配列番号２８１２、配列番号２９６９及び配列番号３１２６；配列番号２３４２、配列番号２４９９、配列番号２６５６、配列番号２８１３、配列番号２９７０及び配列番号３１２７；配列番号２３４３、配列番号２５００、配列番号２６５７、配列番号２８１４、配列番号２９７１及び配列番号３１２８；配列番号２３４４、配列番号２５０１、配列番号２６５８、配列番号２８１５、配列番号２９７２及び配列番号３１２９；配列番号２３４５、配列番号２５０２、配列番号２６５９、配列番号２８１６、配列番号２９７３及び配列番号３１３０；配列番号２３４６、配列番号２５０３、配列番号２６６０、配列番号２８１７、配列番号２９７４及び配列番号３１３１；配列番号２３４７、配列番号２５０４、配列番号２６６１、配列番号２８１８、配列番号２９７５及び配列番号３１３２；配列番号２３４８、配列番号２５０５、配列番号２６６２、配列番号２８１９、配列番号２９７６及び配列番号３１３３；配列番号２３４９、配列番号２５０６、配列番号２６６３、配列番号２８２０、配列番号２９７７及び配列番号３１３４；配列番号２３５０、配列番号２５０７、配列番号２６６４、配列番号２８２１、配列番号２９７８及び配列番号３１３５；配列番号２３５１、配列番号２５０８、配列番号２６６５、配列番号２８２２、配列番号２９７９及び配列番号３１３６；配列番号２３５２、配列番号２５０９、配列番号２６６６、配列番号２８２３、配列番号２９８０及び配列番号３１３７；配列番号２３５３、配列番号２５１０、配列番号２６６７、配列番号２８２４、配列番号２９８１及び配列番号３１３８；配列番号２３５４、配列番号２５１１、配列番号２６６８、配列番号２８２５、配列番号２９８２及び配列番号３１３９；及び配列番号２３５５、配列番号２５１２、配列番号２６６９、配列番号２８２６、配列番号２９８３及び配列番号３１４０からなる群から選択される配列によりコードされる。
別の態様では、抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び４Ｂ又は表９Ａ及び９Ｂに列挙される１、２、３、４、５又は６個のＣＤＲのバリアント形態を含み、これらはそれぞれ、表４Ａ及び４Ｂ又は表９Ａ及び９Ｂに列挙されるＣＤＲ配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する。いくつかの抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び４Ｂ又は表９Ａ及び９Ｂに列挙される１、２、３、４、５又は６個のＣＤＲを含み、これらはそれぞれ又はまとめて、この表に列挙されるＣＤＲとは１、２、３、４又は５個以下のアミノ酸が異なる。
様々な他の実施形態では、抗原結合タンパク質は、そのような抗体に由来する。例えば、一態様では、抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び４Ｂ並びに表９Ａ及び９Ｂに列挙される何れかの特定の抗体に対する行の１つに列挙される１、２、３、４、５個又は６個全てのＣＤＲを含む。別の態様では、抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び４Ｂ並びに表９Ａ及び９Ｂの抗体に対する行の１つに列挙される１、２、３、４、５又は６個のＣＤＲのバリアント形態を含み、ＣＤＲはそれぞれ、表４Ａ及び４Ｂ並びに表９Ａ及び９Ｂに列挙されるＣＤＲ配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する。いくつかの抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び４Ｂ並びに表９Ａ及び９Ｂの列の１つに列挙される１、２、３、４、５又は６個のＣＤＲを含み、これらはそれぞれ、これらの表に列挙されるＣＤＲとは１、２、３、４又は５個以下のアミノ酸が異なる。別の態様では、抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び４Ｂ並びに表９Ａ及び９Ｂの行で列挙されるＣＤＲを６個全て含み、ＣＤＲに対するアミノ酸の変更総数は、まとめて１、２、３、４又は５個以下のアミノ酸である。
一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、前記抗体又はその機能断片は、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む軽鎖と、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む重鎖と、を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号３１５を含む軽鎖及び配列番号４７２を含む重鎖；配列番号３１６を含む軽鎖及び配列番号４７３を含む重鎖；配列番号３１７を含む軽鎖及び配列番号４７４を含む重鎖；配列番号３１８を含む軽鎖及び配列番号４７５を含む重鎖；配列番号３１９を含む軽鎖及び配列番号４７６を含む重鎖；配列番号３２０を含む軽鎖及び配列番号４７７を含む重鎖；配列番号３２１を含む軽鎖及び配列番号４７８を含む重鎖；配列番号３２２を含む軽鎖及び配列番号４７９を含む重鎖；配列番号３２３を含む軽鎖及び配列番号４８０を含む重鎖；配列番号３２４を含む軽鎖及び配列番号４８１を含む重鎖；配列番号３２５を含む軽鎖及び配列番号４８２を含む重鎖；配列番号３２６を含む軽鎖及び配列番号４８３を含む重鎖；配列番号３２７を含む軽鎖及び配列番号４８４を含む重鎖；配列番号３２８を含む軽鎖及び配列番号４８５を含む重鎖；配列番号３２９を含む軽鎖及び配列番号４８６を含む重鎖；配列番号３３０を含む軽鎖及び配列番号４８７を含む重鎖；配列番号３３１を含む軽鎖及び配列番号４８８を含む重鎖；配列番号３３２を含む軽鎖及び配列番号４８９を含む重鎖；配列番号３３３を含む軽鎖及び配列番号４９０を含む重鎖；配列番号３３４を含む軽鎖及び配列番号４９１を含む重鎖；配列番号３３５を含む軽鎖及び配列番号４９２を含む重鎖；配列番号３３６を含む軽鎖及び配列番号４９３を含む重鎖；配列番号３３７を含む軽鎖及び配列番号４９４を含む重鎖；配列番号３３８を含む軽鎖及び配列番号４９５を含む重鎖；配列番号３３９を含む軽鎖及び配列番号４９６を含む重鎖；配列番号３４０を含む軽鎖及び配列番号４９７を含む重鎖；配列番号３４１を含む軽鎖及び配列番号４９８を含む重鎖；配列番号３４２を含む軽鎖及び配列番号４９９を含む重鎖；配列番号３４３を含む軽鎖及び配列番号５００を含む重鎖；配列番号３４４を含む軽鎖及び配列番号５０１を含む重鎖；配列番号３４５を含む軽鎖及び配列番号５０２を含む重鎖；配列番号３４６を含む軽鎖及び配列番号５０３を含む重鎖；配列番号３４７を含む軽鎖及び配列番号５０４を含む重鎖；配列番号３４８を含む軽鎖及び配列番号５０５を含む重鎖；配列番号３４９を含む軽鎖及び配列番号５０６を含む重鎖；配列番号３５０を含む軽鎖及び配列番号５０７を含む重鎖；配列番号３５１を含む軽鎖及び配列番号５０８を含む重鎖；配列番号３５２を含む軽鎖及び配列番号５０９を含む重鎖；配列番号３５３を含む軽鎖及び配列番号５１０を含む重鎖；配列番号３５４を含む軽鎖及び配列番号５１１を含む重鎖；配列番号３５５を含む軽鎖及び配列番号５１２を含む重鎖；配列番号３５６を含む軽鎖及び配列番号５１３を含む重鎖；配列番号３５７を含む軽鎖及び配列番号５１４を含む重鎖；配列番号３５８を含む軽鎖及び配列番号５１５を含む重鎖；配列番号３５９を含む軽鎖及び配列番号５１６を含む重鎖；配列番号３６０を含む軽鎖及び配列番号５１７を含む重鎖；配列番号３６１を含む軽鎖及び配列番号５１８を含む重鎖；配列番号３６２を含む軽鎖及び配列番号５１９を含む重鎖；配列番号３６３を含む軽鎖及び配列番号５２０を含む重鎖；配列番号３６４を含む軽鎖及び配列番号５２１を含む重鎖；配列番号３６５を含む軽鎖及び配列番号５２２を含む重鎖；配列番号３６６を含む軽鎖及び配列番号５２３を含む重鎖；配列番号３６７を含む軽鎖及び配列番号５２４を含む重鎖；配列番号３６８を含む軽鎖及び配列番号５２５を含む重鎖；配列番号３６９を含む軽鎖及び配列番号５２６を含む重鎖；配列番号３７０を含む軽鎖及び配列番号５２７を含む重鎖；配列番号３７１を含む軽鎖及び配列番号５２８を含む重鎖；配列番号３７２を含む軽鎖及び配列番号５２９を含む重鎖；配列番号３７３を含む軽鎖及び配列番号５３０を含む重鎖；配列番号３７４を含む軽鎖及び配列番号５３１を含む重鎖；配列番号３７５を含む軽鎖及び配列番号５３２を含む重鎖；配列番号３７６を含む軽鎖及び配列番号５３３を含む重鎖；配列番号３７７を含む軽鎖及び配列番号５３４を含む重鎖；配列番号３７８を含む軽鎖及び配列番号５３５を含む重鎖；配列番号３７９を含む軽鎖及び配列番号５３６を含む重鎖；配列番号３８０を含む軽鎖及び配列番号５３７を含む重鎖；配列番号３８１を含む軽鎖及び配列番号５３８を含む重鎖；配列番号３８２を含む軽鎖及び配列番号５３９を含む重鎖；配列番号３８３を含む軽鎖及び配列番号５４０を含む重鎖；配列番号３８４を含む軽鎖及び配列番号５４１を含む重鎖；配列番号３８５を含む軽鎖及び配列番号５４２を含む重鎖；配列番号３８６を含む軽鎖及び配列番号５４３を含む重鎖；配列番号３８７を含む軽鎖及び配列番号５４４を含む重鎖；配列番号３８８を含む軽鎖及び配列番号５４５を含む重鎖；配列番号３８９を含む軽鎖及び配列番号５４６を含む重鎖；配列番号３９０を含む軽鎖及び配列番号５４７を含む重鎖；配列番号３９１を含む軽鎖及び配列番号５４８を含む重鎖；配列番号３９２を含む軽鎖及び配列番号５４９を含む重鎖；配列番号３９３を含む軽鎖及び配列番号５５０を含む重鎖；配列番号３９４を含む軽鎖及び配列番号５５１を含む重鎖；配列番号３９５を含む軽鎖及び配列番号５５２を含む重鎖；配列番号３９６を含む軽鎖及び配列番号５５３を含む重鎖；配列番号３９７を含む軽鎖及び配列番号５５４を含む重鎖；配列番号３９８を含む軽鎖及び配列番号５５５を含む重鎖；配列番号３９９を含む軽鎖及び配列番号５５６を含む重鎖；配列番号４００を含む軽鎖及び配列番号５５７を含む重鎖；配列番号４０１を含む軽鎖及び配列番号５５８を含む重鎖；配列番号４０２を含む軽鎖及び配列番号５５９を含む重鎖；配列番号４０３を含む軽鎖及び配列番号５６０を含む重鎖；配列番号４０４を含む軽鎖及び配列番号５６１を含む重鎖；配列番号４０５を含む軽鎖及び配列番号５６２を含む重鎖；配列番号４０６を含む軽鎖及び配列番号５６３を含む重鎖；配列番号４０７を含む軽鎖及び配列番号５６４を含む重鎖；配列番号４０８を含む軽鎖及び配列番号５６５を含む重鎖；配列番号４０９を含む軽鎖及び配列番号５６６を含む重鎖；配列番号４１０を含む軽鎖及び配列番号５６７を含む重鎖；配列番号４１１を含む軽鎖及び配列番号５６８を含む重鎖；配列番号４１２を含む軽鎖及び配列番号５６９を含む重鎖；配列番号４１３を含む軽鎖及び配列番号５７０を含む重鎖；配列番号４１４を含む軽鎖及び配列番号５７１を含む重鎖；配列番号４１５を含む軽鎖及び配列番号５７２を含む重鎖；配列番号４１６を含む軽鎖及び配列番号５７３を含む重鎖；配列番号４１７を含む軽鎖及び配列番号５７４を含む重鎖；配列番号４１８を含む軽鎖及び配列番号５７５を含む重鎖；配列番号４１９を含む軽鎖及び配列番号５７６を含む重鎖；配列番号４２０を含む軽鎖及び配列番号５７７を含む重鎖；配列番号４２１を含む軽鎖及び配列番号５７８を含む重鎖；配列番号４２２を含む軽鎖及び配列番号５７９を含む重鎖；配列番号４２３を含む軽鎖及び配列番号５８０を含む重鎖；配列番号４２４を含む軽鎖及び配列番号５８１を含む重鎖；配列番号４２５を含む軽鎖及び配列番号５８２を含む重鎖；配列番号４２６を含む軽鎖及び配列番号５８３を含む重鎖；配列番号４２７を含む軽鎖及び配列番号５８４を含む重鎖；配列番号４２８を含む軽鎖及び配列番号５８５を含む重鎖；配列番号４２９を含む軽鎖及び配列番号５８６を含む重鎖；配列番号４３０を含む軽鎖及び配列番号５８７を含む重鎖；配列番号４３１を含む軽鎖及び配列番号５８８を含む重鎖；配列番号４３２を含む軽鎖及び配列番号５８９を含む重鎖；配列番号４３３を含む軽鎖及び配列番号５９０を含む重鎖；配列番号４３４を含む軽鎖及び配列番号５９１を含む重鎖；配列番号４３５を含む軽鎖及び配列番号５９２を含む重鎖；配列番号４３６を含む軽鎖及び配列番号５９３を含む重鎖；配列番号４３７を含む軽鎖及び配列番号５９４を含む重鎖；配列番号４３８を含む軽鎖及び配列番号５９５を含む重鎖；配列番号４３９を含む軽鎖及び配列番号５９６を含む重鎖；配列番号４４０を含む軽鎖及び配列番号５９７を含む重鎖；配列番号４４１を含む軽鎖及び配列番号５９８を含む重鎖；配列番号４４２を含む軽鎖及び配列番号５９９を含む重鎖；配列番号４４３を含む軽鎖及び配列番号６００を含む重鎖；配列番号４４４を含む軽鎖及び配列番号６０１を含む重鎖；配列番号４４５を含む軽鎖及び配列番号６０２を含む重鎖；配列番号４４６を含む軽鎖及び配列番号６０３を含む重鎖；配列番号４４７を含む軽鎖及び配列番号６０４を含む重鎖；配列番号４４８を含む軽鎖及び配列番号６０５を含む重鎖；配列番号４４９を含む軽鎖及び配列番号６０６を含む重鎖；配列番号４５０を含む軽鎖及び配列番号６０７を含む重鎖；配列番号４５１を含む軽鎖及び配列番号６０８を含む重鎖；配列番号４５２を含む軽鎖及び配列番号６０９を含む重鎖；配列番号４５３を含む軽鎖及び配列番号６１０を含む重鎖；配列番号４５４を含む軽鎖及び配列番号６１１を含む重鎖；配列番号４５５を含む軽鎖及び配列番号６１２を含む重鎖；配列番号４５６を含む軽鎖及び配列番号６１３を含む重鎖；配列番号４５７を含む軽鎖及び配列番号６１４を含む重鎖；配列番号４５８を含む軽鎖及び配列番号６１５を含む重鎖；配列番号４５９を含む軽鎖及び配列番号６１６を含む重鎖；配列番号４６０を含む軽鎖及び配列番号６１７を含む重鎖；配列番号４６１を含む軽鎖及び配列番号６１８を含む重鎖；配列番号４６２を含む軽鎖及び配列番号６１９を含む重鎖；配列番号４６３を含む軽鎖及び配列番号６２０を含む重鎖；配列番号４６４を含む軽鎖及び配列番号６２１を含む重鎖；配列番号４６５を含む軽鎖及び配列番号６２２を含む重鎖；配列番号４６６を含む軽鎖及び配列番号６２３を含む重鎖；配列番号４６７を含む軽鎖及び配列番号６２４を含む重鎖；配列番号４６８を含む軽鎖及び配列番号６２５を含む重鎖；配列番号４６９を含む軽鎖及び配列番号６２６を含む重鎖；配列番号４７０を含む軽鎖及び配列番号６２７を含む重鎖；及び配列番号４７１を含む軽鎖及び配列番号６２８を含む重鎖からなる群から選択される軽鎖及び重鎖の組み合わせを含む。
一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１８８５～２０１４からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号２０４２～２１９８からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１８８５～２０１４からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖と、配列番号２０４２～２１９８からなる群から選択される配列を含む重鎖と、を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１８８５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８８６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８８７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８８８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８８９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９００を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１００を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び
配列番号２１１４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０００を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされ
る重鎖；配列番号２０３４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０４０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；及び配列番号２０４１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖からなる群から選択される軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組み合わせを含む。
別の態様では、抗原結合タンパク質は、表５又は表１０に列挙される抗体の１つに対する行の１つに列挙されるような全長軽鎖及び全長重鎖を含む。提供されるいくつかの抗原結合タンパク質は、表５又は表１０に列挙される抗体の１つに対する行の１つに列挙されるような全長軽鎖及び全長重鎖を含むが、例外として、これらの鎖の一方又は両方は、その表において特定される配列とは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個のアミノ酸残基のみが異なり、そのような各配列の差異は独立して、単一のアミノ酸の欠失、挿入又は置換の何れかであり、こうした欠失、挿入及び／又は置換の結果として、表５又は表１０において特定される全長配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個以下のアミノ酸が変更されている。一実施形態では、本抗原結合タンパク質は、表５又は表１０からの全長軽鎖及び／又は全長重鎖を含むが、Ｎ末端のメチオニンが欠失している。一実施形態では、本抗原結合タンパク質は、表５又は表１０からの全長軽鎖及び／又は全長重鎖を含むが、Ｃ末端のリジンが欠失している。他の抗原結合タンパク質も、表５又は表１０に列挙される抗体の１つに対する行の１つに列挙されるような全長軽鎖及び全長重鎖を含むが、例外として、これらの鎖の一方又は両方は、軽鎖及び／又は重鎖が、表５又は表１０において特定されるような軽鎖又は重鎖配列のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるという点において、その表において特定される配列と異なる。
別の実施形態では、本抗原結合タンパク質は、表５又は表１０に示されるような軽鎖ポリペプチド又は重鎖ポリペプチドのみからなる。
さらに別の態様では、表３、４Ａ、４Ｂ、５、８、９Ａ、９Ｂ及び１０に列挙されるＣＤＲ、可変ドメイン及び／又は全長配列を含有する抗原結合タンパク質は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、多特異性抗体又はこうしたものの抗体断片である。別の実施形態では、本明細書中で提供される単離された抗原結合タンパク質の抗体断片は、表５又は表１０に列挙されるような配列を有する抗体に基づくＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ダイアボディ又はｓｃＦｖである。
さらに別の態様では、表５又は表１０において提供される単離された抗原結合タンパク質は、標識基にカップリングされ得、本明細書中で提供される単離された抗原結合タンパク質の１つの抗原結合タンパク質と、ＧＩＰＲへの結合について競合し得る。
別の実施形態では、ヒトＧＩＰＲ（例えば配列番号３１４１）への特異的結合に対して、上記の例示の抗体又は機能性断片の１つと競合する抗原結合タンパク質が提供される。そのような抗原結合タンパク質は、本明細書中に記載の抗原結合タンパク質の１つと同じエピトープに結合し得るか、又は重複エピトープに結合し得る。例示の抗原結合タンパク質と競合する抗原結合タンパク質及び断片は、類似の機能特性を示すと予想される。例示される抗原結合タンパク質及び断片には、表３、４Ａ、４Ｂ、５、８、９Ａ、９Ｂ及び１０に含まれる重鎖及び軽鎖、可変領域ドメイン及びＣＤＲを有するものを含め、上記のものが含まれる。従って、具体的な例として、提供される抗原結合タンパク質には、次のものを有する抗体と競合するものが含まれる：
表４Ａ及び４Ｂ又は表９Ａ及び９Ｂに列挙される何れかの抗体に対して列挙されるＣＤＲの６個全て；
表３又は表８に列挙される何れかの抗体に対して列挙されるＶＨ及びＶＬ；又は
表５又は表１０に列挙される何れかの抗体に対して特定されるような２つの軽鎖及び２つの重鎖。
提供される抗原結合タンパク質には、ＧＩＰＲに結合するモノクローナル抗体が含まれる。モノクローナル抗体は、当技術分野において公知の何らかの技術を使用して、例えば、免疫付与スケジュールの完了後にトランスジェニック動物から採取した脾臓細胞を不死化することによって作製され得る。脾臓細胞は、当技術分野において公知の何らかの技術を使用して、例えば、脾臓細胞を骨髄腫細胞と融合してハイブリドーマを産生することによって不死化し得る。ハイブリドーマを産生する融合手順において使用するための骨髄腫細胞は、好ましくは非抗体産生性であり、融合効率が高く、酵素が欠損しているため、所望の融合細胞（ハイブリドーマ）のみの増殖を支持するある特定の選択培地の中では増殖が不可能である。マウス融合における使用に好適な細胞株の例としては、Ｓｐ－２０、Ｐ３－Ｘ６３／Ａｇ８、Ｐ３－Ｘ６３－Ａｇ８．６５３、ＮＳ１／１．Ａｇ４ １、Ｓｐ２１０－Ａｇ１４、ＦＯ、ＮＳＯ／Ｕ、ＭＰＣ－１１、ＭＰＣ１１－Ｘ４５－ＧＴＧ１．７及びＳ１９４／５ＸＸＯ Ｂｕｌが挙げられ、ラット融合において使用される細胞株の例としては、Ｒ２１０．ＲＣＹ３、Ｙ３－Ａｇ１．２．３、ＩＲ９８３Ｆ及び４Ｂ２１０が挙げられる。細胞融合に有用な他の細胞株は、Ｕ－２６６、ＧＭ１５００－ＧＲＧ２、ＬＩＣＲ－ＬＯＮ－ＨＭｙ２及びＵＣ７２９－６である。
いくつかの場合、ＧＩＰＲ免疫原での動物（例えば、ヒト免疫グロブリン配列を有するトランスジェニック動物）の免疫付与と、免疫付与した動物からの脾臓細胞の回収と、回収した脾臓細胞を骨髄腫細胞株へと融合させることによるハイブリドーマ細胞の作製と、ハイブリドーマ細胞からのハイブリドーマ細胞株の確立と、ＧＩＰＲポリペプチドに結合する抗体を産生するハイブリドーマ細胞株の同定と、によってハイブリドーマ細胞株が作製される。そのようなハイブリドーマ細胞株及びそれが産生する抗ＧＩＰＲモノクローナル抗体は、本願の態様である。
ハイブリドーマ細胞株によって分泌されるモノクローナル抗体は、当技術分野で公知の何らかの技術を使用して精製され得る。ハイブリドーマ又はｍＡｂは、さらにスクリーニングすることで、ＧＩＰＲ活性を上昇させる能力などの特定の特性を有するｍＡｂを同定し得る。
前述の配列に基づくキメラ抗体及びヒト化抗体も提供される。治療剤として使用するためのモノクローナル抗体は、使用前に様々な方法で修飾され得る。１つの例は、キメラ抗体であり、キメラ抗体は、機能性の免疫グロブリン軽鎖若しくは免疫グロブリン重鎖又はその免疫学的に機能性の部分を生成させるために共有結合で連結される異なる抗体に由来するタンパク質セグメントからなる抗体である。一般に、重鎖及び／又は軽鎖の一部は、特定の種に由来する抗体、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応配列と同一又は相同的である一方、鎖の残部は、別の種に由来する抗体、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応配列と同一又は相同的である。キメラ抗体に関する方法については、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５を参照されたい（これらの文献は参照により本明細書に組み込まれる）。ＣＤＲ移植は、例えば、米国特許第６，１８０，３７０号明細書、同第５，６９３，７６２号明細書、同第５，６９３，７６１号明細書、同第５，５８５，０８９号明細書及び同第５，５３０，１０１号明細書に記載されている。
一般に、キメラ抗体を作製する目標は、意図される患者種に由来するアミノ酸の数が最大化したキメラを創出することである。１つの例は、「ＣＤＲ移植」抗体であり、この抗体は、特定の種に由来する、又は特定の抗体クラス若しくは抗体サブクラスに属する相補性決定領域（ＣＤＲ）を１つ以上含む一方、抗体鎖の残部は、別の種に由来する、又は別の抗体クラス若しくは抗体サブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である。ヒトにおける使用では、げっ歯類抗体に由来する可変領域又は選択されるＣＤＲがヒト抗体に移植されることが多く、これによりヒト抗体の天然起源の可変領域又はＣＤＲが交換される。
キメラ抗体の有用な型の１つは、「ヒト化」抗体である。一般に、ヒト化抗体は、最初に非ヒト動物において産生されたモノクローナル抗体から作製される。典型的には抗体の非抗原認識部分に由来する、このモノクローナル抗体のある特定のアミノ酸残基は、対応するアイソタイプのヒト抗体における対応する残基と相同となるように修飾される。ヒト化は、例えば、ヒト抗体の対応領域をげっ歯類可変領域の少なくとも一部で置換することによる様々な方法を使用して実施され得る（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号明細書及び同第５，６９３，７６２号明細書、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－２７；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－１５３６を参照）。
一態様では、本明細書中で提供される抗体の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域のＣＤＲは、同一又は異なる系統種に由来する抗体に由来するフレームワーク領域（ＦＲ）に移植される。例えば、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域であるＶＨ１、ＶＨ２、ＶＨ３、ＶＨ４、ＶＨ５、ＶＨ６、ＶＨ７、ＶＨ８、ＶＨ９、ＶＨ１０、ＶＨ１１、ＶＨ１２及び／又はＶＬ１及びＶＬ２のＣＤＲをコンセンサスヒトＦＲに移植し得る。コンセンサスヒトＦＲを作り出すために、いくつかのヒト重鎖又は軽鎖アミノ酸配列に由来するＦＲをアラインして、コンセンサスアミノ酸配列を同定し得る。他の実施形態では、本明細書中で開示の重鎖又は軽鎖のＦＲは、異なる重鎖又は軽鎖に由来するＦＲと交換される。一態様では、ＧＩＰＲ抗体の重鎖及び軽鎖のＦＲにおける希少アミノ酸は交換されず、ＦＲアミノ酸の残りが交換される。「希少アミノ酸」は、ＦＲにおいて通常ではそれが見出されない位置に存在する特定のアミノ酸である。或いは、１つの重鎖又は軽鎖からの移植される可変領域を、本明細書中で開示されるようなその特定の重鎖又は軽鎖の定常領域とは異なる定常領域と共に使用し得る。他の実施形態では、移植される可変領域は、一本鎖Ｆｖ抗体の一部である。
特定の実施形態では、ヒト以外の種に由来する定常領域をヒト可変領域と共に使用することでハイブリッド抗体を作製し得る。
完全ヒトＧＩＰＲ抗体も提供される。抗原にヒトを曝露することなく所与の抗原に特異的な完全ヒト抗体（「完全ヒト抗体」）を作製するための方法が利用可能である。完全ヒト抗体の作製を実行するために提供される特定の手段の１つは、マウス体液性免疫系の「ヒト化」である。内因性のＩｇ遺伝子が不活性化されたマウスに、ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）遺伝子座を導入することは、何らかの所望の抗原で免疫付与し得る動物であるマウスにおいて完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を産生させる一手段である。完全ヒト抗体を使用すると、マウスのｍＡｂ又はマウス由来のｍＡｂを治療剤としてヒトに投与することによって生じることがあり得る免疫原性及びアレルギー性の応答を最小限に抑え得る。
完全ヒト抗体は、内因性の免疫グロブリンの産生がなく、ヒト抗体のレパートリーを産生可能であるトランスジェニック動物（通常はマウス）に免疫付与することによって作製され得る。この目的のための抗原は、通常、６個以上の連続アミノ酸を有し、任意選択的にハプテンなどの担体に複合化される。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１－２５５５；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８；及びＢｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３を参照されたい。そのような方法の一例では、トランスジェニック動物は、マウスの免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖をコードする内因性のマウス免疫グロブリン遺伝子座を無能化し、ヒト重鎖タンパク質及び軽鎖タンパク質をコードする遺伝子座を含有するヒトゲノムＤＮＡの大型断片をマウスゲノムに挿入することによって作製される。次いで、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の完全補体より少ない補体を有する部分的に改変された動物を交雑して、所望の免疫系修飾を全て有する動物を得る。免疫原が投与されると、これらのトランスジェニック動物は、その免疫原に免疫特異性があるが、可変領域を含めて、マウスのアミノ酸配列ではなく、ヒトのアミノ酸配列を有する抗体を産生する。そのような方法のさらなる詳細については、例えば、国際公開第９６／３３７３５号パンフレット及び同第９４／０２６０２号パンフレットを参照されたい。ヒト抗体の作製するためのトランスジェニックマウスに関するさらなる方法は、米国特許第５，５４５，８０７号明細書、同第６，７１３，６１０号明細書、同第６，６７３，９８６号明細書、同第６，１６２，９６３号明細書、同第５，５４５，８０７号明細書、同第６，３００，１２９号明細書、同第６，２５５，４５８号明細書、同第５，８７７，３９７号明細書、同第５，８７４，２９９号明細書及び同第５，５４５，８０６号明細書、国際公開第９１／１０７４１号パンフレット、同第９０／０４０３６号パンフレット並びに欧州特許第５４６０７３Ｂ１号明細書及び同第５４６０７３Ａ１号明細書に記載されている。
上記のトランスジェニックマウスは、本明細書中では「ＨｕＭａｂ」マウスと呼ばれ、内因性の［ミュー］鎖及び［カッパ］鎖の遺伝子座を不活性化する標的化変異と共に、ヒトの重鎖（［ミュー］及び［ガンマ］）並びに［カッパ］軽鎖の非再編成免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子のミニローカス（ｍｉｎｉｌｏｃｕｓ）を含む（Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９）。従って、マウスは、マウスＩｇＭ又は［カッパ］の発現の減少を示し、免疫付与に応答して、導入されたヒト重鎖及び軽鎖導入遺伝子は、クラススイッチ及び体細胞変異を受けて、高親和性ヒトＩｇＧ［カッパ］モノクローナル抗体を産生する（Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，上記；Ｌｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，１９９５，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３；Ｈａｒｄｉｎｇ ａｎｄ Ｌｏｎｂｅｒｇ，１９９５，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６－５４６）。ＨｕＭａｂマウスの調製は、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０：６２８７－６２９５；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５：６４７－６５６；Ｔｕａｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：２９１２－２９２０；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９；Ｌｏｎｂｅｒｇ，１９９４，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１３：４９－１０１；Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：５７９－５９１；Ｌｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，１９９５，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３；Ｈａｒｄｉｎｇ ａｎｄ Ｌｏｎｂｅｒｇ，１９９５，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６－５４６；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：８４５－８５１に詳細に記載されており、これらの文献は全ての目的のためにその全体が参照により本明細書中に組み込まれる。さらに、米国特許第５，５４５，８０６号明細書、同第５，５６９，８２５号明細書、同第５，６２５，１２６号明細書、同第５，６３３，４２５号明細書、同第５，７８９，６５０号明細書、同第５，８７７，３９７号明細書、同第５，６６１，０１６号明細書、同第５，８１４，３１８号明細書、同第５，８７４，２９９号明細書及び同第５，７７０，４２９号明細書並びに米国特許第５，５４５，８０７号明細書、国際公開第９３／１２２７号パンフレット、同第９２／２２６４６号パンフレット；及び同第９２／０３９１８号パンフレットを参照されたい（その全ての開示内容は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書中に組み込まれる）。こうした遺伝子導入マウスにおけるヒト抗体の産生を利用する技術は、国際公開第９８／２４８９３号パンフレット及びＭｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６においても開示されており、これらの文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。例えば、ＧＩＰＲに対するヒトモノクローナル抗体を作製するためにＨＣｏ７及びＨＣｏ１２というトランスジェニックマウス系統を使用し得る。トランスジェニックマウスを使用するヒト抗体の産生に関する詳細は、以下にさらに提供する。
ハイブリドーマ技術を使用することで、上記のものなどのトランスジェニックマウスから所望の特異性を有する抗原特異的ヒトｍＡｂを作製し、選択し得る。そのような抗体は、適切なベクター及び宿主細胞を使用してクローニング及び発現させ得、又は、抗体は、培養したハイブリドーマ細胞から回収し得る。
完全ヒト抗体はまた、（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１；及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１に開示されるような）ファージディスプレイライブラリに由来し得る。ファージディスプレイ技術は、糸状バクテリオファージの表面での抗体レパートリーの提示及び選択される抗原に対するその結合によるファージのその後の選択を通じて、免疫選択を模倣している。そのような技術の１つは、国際公開第９９／１０４９４号パンフレット（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
ＧＩＰＲ結合タンパク質は、上記のようなＣＤＲ、可変領域及び／又は全長鎖を有するＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の構造に基づくバリアント、模倣体、誘導体又はオリゴマーでもあり得る。
一実施形態では、例えば、抗原結合タンパク質は、上で開示される抗原結合タンパク質のバリアント形態である。例えば、抗原結合タンパク質のいくつかは、重鎖若しくは軽鎖、可変領域又はＣＤＲの１つ以上において１つ以上の保存的アミノ酸置換を有する。
天然起源のアミノ酸は、下記の共通の側鎖特性に基づくクラスに分類し得る：
１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
５）鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び
６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
保存的アミノ酸置換は、こうしたクラスの１つのメンバーと、同じクラスの別のメンバーとの交換を伴い得る。保存的アミノ酸置換は、非天然起源のアミノ酸残基も包含し得、こうした非天然起源のアミノ酸残基は、一般的には、生物学的な系における合成によってではなく、化学的なペプチド合成によって組み込まれる。こうしたものには、ペプチド模倣体及びアミノ酸部分が逆転又は反転した他の形態が含まれる。
非保存的置換は、上記のクラスの１つのメンバーと、別のクラスのメンバーとの交換を伴い得る。そのような置換残基は、抗体におけるヒト抗体と相同的な領域に導入されるか、又はその分子の非相同的な領域に導入され得る。
特定の実施形態によれば、そのような変更を実施する場合、アミノ酸のハイドロパシー指数が考慮され得る。タンパク質のハイドロパシープロファイルは、各アミノ酸に数値（「ハイドロパシー指数」）を割り当てた後、ペプチド鎖に沿ってこうした値を反復して平均化することによって計算される。各アミノ酸には、その疎水性及び電荷特性に基づいてハイドロパシー指数が割り当てられている。これらは、イソロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）；システイン／シスチン（＋２．５）；メチオニン（＋１．９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（－０．４）；スレオニン（－０．７）；セリン（－０．８）；トリプトファン（－０．９）；チロシン（－１．３）；プロリン（－１．６）；ヒスチジン（－３．２）；グルタミン酸（－３．５）；グルタミン（－３．５）；アスパラギン酸（－３．５）；アスパラギン（－３．５）；リジン（－３．９）；及びアルギニン（－４．５）である。
タンパク質に対して相互作用的な生物学的機能を付与する際のハイドロパシープロファイルの重要性は、当技術分野において理解されている（例えば、Ｋｙｔｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５－１３１を参照のこと）。特定のアミノ酸は、類似のハイドロパシー指数又はハイドロパシースコアを有する他のアミノ酸の代わりとなり得、依然として類似の生物学的活性を保持し得ることが知られている。特定の実施形態では、ハイドロパシー指数に基づく変更を実施する場合、ハイドロパシー指数が±２以内のアミノ酸の置換が含められる。いくつかの態様では、±１以内のものが含められ、他の態様では、±０．５以内のものが含められる。
同様のアミノ酸の置換は、親水性に基づいて効率的になされ得ること、特に、それによって創出される生物学的機能性タンパク質又はペプチドが、今回の場合のように、免疫学的な実施形態での使用を目的とすることも、当技術分野において理解される。特定の実施形態では、タンパク質の局所的な最大平均親水性は、その隣接アミノ酸の親水性によって支配されており、その免疫原性及び抗原結合又は免疫原性、即ちタンパク質の生物学的特性と相関する。
次の親水性値がこれらのアミノ酸残基に割り当てられている：アルギニン（＋３．０）；リジン（＋３．０）；アスパラギン酸（＋３．０±１）；グルタミン酸（＋３．０±１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；スレオニン（－０．４）；プロリン（－０．５±１）；アラニン（－０．５）；ヒスチジン（－０．５）；システイン（－１．０）；メチオニン（－１．３）；バリン（－１．５）；ロイシン（－１．８）；イソロイシン（－１．８）；チロシン（－２．３）；フェニルアラニン（－２．５）及びトリプトファン（－３．４）。特定の実施形態では、類似の親水性値に基づく変更を実施する場合、その親水性値が±２以内のアミノ酸の置換が含められる。他の実施形態では、±１以内のものが含められ、さらに他の実施形態では、±０．５以内のものが含められる。いくつかの場合、親水性に基づいて一次アミノ酸配列からエピトープを同定し得る。これらの領域は、「エピトープコア領域」とも呼ばれる。
表１１に例示的な保存的アミノ酸置換を示す。
Figure 2023509279000574
当業者であれば、周知の技術を使用して、本明細書中に示すポリペプチドの好適なバリアントを決定することが可能であろう。活性に重要ではないと考えられる領域を標的とすることによって活性を損なうことなく変更し得る分子の好適な領域を当業者であれば同定し得る。類似のポリペプチドの間で保存されている分子の残基及び部分も当業者であれば同定することができるであろう。さらなる実施形態では、生物学的活性又は構造に重要であり得る領域でも、生物学的活性を損なわずに、又はポリペプチド構造に有害な影響を及ぼさずに、保存的アミノ酸置換に供し得る。
さらに、類似のポリペプチドにおける活性又は構造に重要な残基を同定する構造－機能試験を当業者であれば評価し得る。そのような比較を考慮することで、類似のタンパク質における活性又は構造に重要なアミノ酸残基に対応するアミノ酸残基のタンパク質における重要性を予測し得る。そのような重要であると予測されるアミノ酸残基に対して化学的に類似のアミノ酸置換を当業者であれば選択し得る。
類似のポリペプチドにおける三次元構造及びその構造に関するアミノ酸配列も当業者であれば分析し得る。そのような情報を考慮することで、その三次元構造に関して抗体のアミノ酸残基のアライメントを当業者であれば予測し得る。タンパク質の表面に存在すると予測されるアミノ酸残基は、他の分子との重要な相互作用に関与し得るため、当業者は、そのような残基に根本的な変化が生じないように選択し得る。さらに、当業者は、所望の各アミノ酸残基に単一のアミノ酸置換を含有する試験バリアントを作製し得る。その後、これらのバリアントは、ＧＩＰＲ活性に関するアッセイを使用してスクリーニングされ得、従って、どのアミノ酸を変更し得、どのアミノ酸を変更してはならないかということに関する情報が得られる。換言すれば、そのような日常的な実験から集まる情報に基づき、単独の置換又は他の変異と組み合わせた置換のさらなる実施を避けるべきアミノ酸位置を当業者は容易に判定し得る。
多くの科学刊行物が二次構造の予測を扱っている。Ｍｏｕｌｔ，１９９６，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．７：４２２－４２７；Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７４，Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３：２２２－２４５；Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７４，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１３：２１１－２２２；Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７８，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４７：４５－１４８；Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７９，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４７：２５１－２７６；及びＣｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７９，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．２６：３６７－３８４を参照のこと。さらに、現在、二次構造の予測支援にコンピュータプログラムを利用可能である。二次構造の予測方法の１つには、ホモロジーモデリングに基づくものがある。例えば、３０％を超える配列同一性又は４０％を超える類似性を有する２つのポリペプチド又はタンパク質は、類似の構造トポロジーを有し得る。タンパク質構造データベース（ＰＤＢ）が最近充実したことで、ポリペプチド構造又はタンパク質構造内の折り畳みの潜在数を含めて、二次構造の予測性が向上してきた。Ｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．２７：２４４－２４７を参照のこと。（Ｂｒｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．７：３６９－３７６）所与のポリペプチド又はタンパク質に存在する折り畳みの数は限られており、決定的な数の構造が解明されると、構造予測の正確性は劇的に向上することが示唆されている。
二次構造を予測するさらなる方法としては、「スレッディング」（Ｊｏｎｅｓ，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．７：３７７－３８７；Ｓｉｐｐｌ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ４：１５－１９）、「プロファイル分析」（Ｂｏｗｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３：１６４－１７０；Ｇｒｉｂｓｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍ．１８３：１４６－１５９；Ｇｒｉｂｓｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４：４３５５－４３５８）及び「進化的リンケージ（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｌｉｎｋａｇｅ）」（Ｈｏｌｍ，１９９９、上記；及びＢｒｅｎｎｅｒ，１９９７、上記参照）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、以下のものが作製される：（１）タンパク質分解に対する感受性を低下させるもの、（２）酸化に対する感受性を低下させるもの、（３）タンパク質複合体を形成するための結合親和性を変化させるもの、（４）リガンド又は抗原結合親和性を変化させるもの及び／又は（４）そのようなポリペプチドに対して他の生理化学的特性又は機能的特性を付与するか又は改変させるもの。例えば、天然の配列において、単一又は複数のアミノ酸置換（特定の実施形態では、保存的アミノ酸置換）を実施し得る。置換は、分子間の接触部を形成するドメインの外側に位置する抗体部分において実施し得る。そのような実施形態では、親配列の構造特性を実質的に変化させない保存的アミノ酸置換（例えば、親又はネイティブ抗原結合タンパク質を特徴付ける二次構造を損なわない１つ以上の置き換えアミノ酸）を使用し得る。当技術分野で認識されるポリペプチド二次及び三次構造の例は、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｅｄ．），１９８４，Ｗ．Ｈ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｂｒａｎｄｅｎ ａｎｄ Ｔｏｏｚｅ，ｅｄｓ．），１９９１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ；ａｎｄ Ｔｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ ３５４：１０５に記載されており、これらは、参照によりそれぞれ本明細書中に組み込まれる。
さらなる好ましい抗体バリアントは、システイン変異体をさらに含み、ここでは、親又はネイティブのアミノ酸配列における１つ以上のシステイン残基が、欠失しているか、又は別のアミノ酸（例えばセリン）で置換されている。抗体が生物学的に活性な立体構造へと再折り畳みされなくてはならない場合、システインバリアントはとりわけ有用である。システインバリアントが有するシステイン残基の数は、ネイティブ抗体よりも少ないものであり得、典型的には、さらに不対システインから生じる相互作用を最小化する数であり得る。
開示される重鎖及び軽鎖、可変領域ドメイン及びＣＤＲは、ＧＩＰＲに特異的に結合し得る抗原結合領域を含有するポリペプチドの調製に使用され得る。例えば、１つ以上のＣＤＲ１を分子（例えばポリペプチド）に共有結合又は非共有結合で組み込んで、免疫接着物を調製し得る。より大きいポリペプチド鎖の一部としてＣＤＲを免疫接着物に組み込み得るか、ＣＤＲを別のポリペプチド鎖に共有結合で連結し得るか、又はＣＤＲを免疫接着物に非共有結合で組み込み得る。ＣＤＲにより、目的とする特定の抗原（例えばＧＩＰＲポリペプチド又はそのエピトープ）に免疫接着物が特異的に結合することが可能になる。
本明細書中に記載の可変領域ドメイン及びＣＤＲに基づく模倣体（例えば「ペプチド模倣体」又は「ペプチド模倣物」）も提供される。これらの類似体は、ペプチド、非ペプチド、又はペプチド領域と非ペプチド領域との組み合わせであり得る。Ｆａｕｃｈｅｒｅ，１９８６，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１５：２９；Ｖｅｂｅｒ ａｎｄ Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ，１９８５，ＴＩＮＳ ｐ．３９２；及びＥｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０：１２２９（これらは、あらゆる目的のために参照により本明細書中に組み込まれる）。治療的に有用なペプチドと構造的に類似しているペプチド模倣体を、類似の治療効果又は予防効果を生じさせるために使用し得る。このような化合物は、コンピュータ化分子モデリングの支援を得て開発されることが多い。一般的に、ペプチド模倣体は、ここで、ＧＩＰＲを特異的に結合するための能力などの所望の生物学的活性を示す抗体と構造的に類似しているが、当技術分野で周知の方法によって次のものから選択される連結により任意選択的に置き換えられる１つ以上のペプチド連結を有するタンパク質である：－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ－ＣＨ－（シス及びトランス）、－ＣＯＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＳＯ－。特定の実施形態では、安定性が向上したタンパク質を作製するために、同一の型のＤ－アミノ酸（例えば、Ｌ－リジンの代わりにＤ－リジン）で、コンセンサス配列の１個以上のアミノ酸を系統的に置換し得る。さらに、コンセンサス配列又は実質的に同一のコンセンサス配列のバリエーションを含む拘束性ペプチドは、例えば、ペプチドを環化させる分子内ジスルフィド架橋を形成することが可能な内部システイン残基を付加することによって、当技術分野で公知の方法（参照により本明細書中に組み込まれるＲｉｚｏ ａｎｄ Ｇｉｅｒａｓｃｈ，１９９２，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１：３８７）によって作製され得る。
本明細書中に記載の抗原結合タンパク質の誘導体も提供される。誘導体化された抗原結合タンパク質は、抗体又は断片に対して特定用途における半減期の増加などの所望の特性を付与する何らかの分子又は物質を含み得る。誘導体化された抗原結合タンパク質は、例えば、検出可能（又は標識）部分（例えば、放射性分子、比色分析分子、抗原性分子、若しくは酵素分子、検出可能なビーズ（磁性若しくは高電子密度の（例えば金）ビーズなど）、又は別の分子に結合する分子（例えば、ビオチン若しくはストレプトアビジン））、治療的又は診断的な部分（例えば、放射性部分、細胞傷害性部分、又は薬学的に活性な部分）、又は特定用途（例えば、ヒト対象などの対象への投与、又は他のインビボ若しくはインビトロでの使用）のための抗原結合タンパク質の安定性を向上させる分子を含み得る。抗原結合タンパク質の誘導体化に使用され得る分子の例としては、アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。抗原結合タンパク質のアルブミン連結誘導体及びＰＥＧ化誘導体は、当技術分野で周知の技術を使用して調製され得る。特定の抗原結合タンパク質には、本明細書中に記載のようなｐｅｇ化された一本鎖ポリペプチドが含まれる。一実施形態では、抗原結合タンパク質は、トランスサイレチン（ＴＴＲ）又はＴＴＲバリアントに複合化又はそうでなければ連結される。ＴＴＲ又はＴＴＲバリアントは、例えば、デキストラン、ポリ（ｎ－ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコール（ｐｒｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）ホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール及びポリビニルアルコールからなる群から選択される化学物質で化学的に修飾され得る。
他の誘導体には、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質のＮ末端又はＣ末端に融合される異種性ポリペプチドを含む組み換え融合タンパク質の発現などによる、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質と他のタンパク質又はポリペプチドとの共有結合性又は凝集性の複合体が含まれる。例えば、複合化されるペプチドは、例えば、酵母アルファ因子リーダーなどの異種性のシグナル（若しくはリーダー）ポリペプチド、又はエピトープタグなどのペプチドであり得る。ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質は、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の精製又は同定を容易にするために付加されたペプチド（例えばポリ－Ｈｉｓ）を含み得る。ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、Ｈｏｐｐ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ６：１２０４；及び米国特許第５，０１１，９１２号明細書に記載のＦＬＡＧペプチドにも連結され得る。ＦＬＡＧペプチドは、抗原性が高く、特異的なモノクローナル抗体（ｍＡｂ）が可逆的に結合するエピトープを提供することで迅速なアッセイを可能にすると共に、発現する組み換えタンパク質の精製を容易にする。所与のポリペプチドにＦＬＡＧペプチドが融合した融合タンパク質の調製に有用な試薬は市販されている（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、１つ以上の標識を含む。「標識基」又は「標識」という用語は、何らかの検出可能な標識を意味する。適切な標識基としては、以下：放射性同位体若しくは放射性核種（例えば３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光基（例えばＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体）、酵素基（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光基、ビオチニル基又は二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）が挙げられるが限定されない。いくつかの実施形態では、標識基は、潜在的な立体障害を低減するために様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質にカップリングされる。タンパク質の標識方法は、当技術分野において様々なものが知られており、そうしたものを適切となるように使用し得る。
「エフェクター基」という用語は、抗原結合タンパク質にカップリングされ、細胞傷害性物質として作用する何らかの基を意味する。適切なエフェクター基の例は、放射性同位体又は放射性核種（例えば３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）である。他の適切な基としては、毒素、治療基又は化学療法基が挙げられる。適切な基の例としては、カリケアマイシン、アウリスタチン、ゲルダナマイシン及びマイタンシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、エフェクター基は、潜在的な立体障害を低減するために様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質にカップリングされる。
一般に、標識は、それを検出しようとするアッセイに応じて様々なクラスに分類される：ａ）放射性又は重同位体であり得る同位体標識；ｂ）磁性標識（例えば磁性粒子）；ｃ）酸化還元活性部分；ｄ）光学色素；酵素基（例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）；ｅ）ビオチン化された基；及びｆ）二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグなど）。いくつかの実施形態では、標識基は、潜在的な立体障害を低減するために様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質にカップリングされる。タンパク質の標識方法は、当技術分野において様々なものが知られている。
特定の標識には、光学色素が含まれ、こうした光学色素には、発色団、リン光体及びフルオロフォアが含まれるが限定されず、後者は多くの場合に特異的である。フルオロフォアは、「小分子」蛍光体又はタンパク質性蛍光体であり得る。
「蛍光標識」は、その固有の蛍光特性を介して検出され得る何らかの分子を意味する。適切な蛍光標識としては、フルオレセイン、ローダミン、テトラメチルローダミン、エオシン、エリスロシン、クマリン、メチル－クマリン、ピレン、マラカイトグリーン、スチルベン、ルシファーイエロー、Ｃａｓｃａｄｅ ＢｌｕｅＪ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、ＩＡＥＤＡＮＳ、ＥＤＡＮＳ、ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＬＣ Ｒｅｄ ６４０、Ｃｙ ５、Ｃｙ ５．５、ＬＣ Ｒｅｄ ７０５、Ｏｒｅｇｏｎ ｇｒｅｅｎ、Ａｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４３０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０）、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｙｅｌｌｏｗ及びＲ－フィコエリスリン（ＰＥ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）、ＦＩＴＣ、ローダミン及びＴｅｘａｓ Ｒｅｄ（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）が挙げられるが限定されない。フルオロフォアを含む、好適な光学色素については、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｐ．Ｈａｕｇｌａｎｄに記載されており、この文献は参照によって本明細書中に明確に組み込まれる。
好適なタンパク質性蛍光標識としてはまた、ウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）、ヒロバネウミエラ（Ｐｔｉｌｏｓａｒｃｕｓ）又はオワンクラゲ（Ａｅｑｕｏｒｅａ）種のＧＦＰ（Ｃｈａｌｆｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６３：８０２－８０５）、ＥＧＦＰ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｓ．，Ｉｎｃ．，Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｕ５５７６２）を含む緑色蛍光タンパク質、青色蛍光タンパク質（ＢＦＰ，Ｑｕａｎｔｕｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ；Ｓｔａｕｂｅｒ，１９９８，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２４：４６２－４７１；Ｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１７８－１８２）、強化型黄色蛍光タンパク質（ＥＹＦＰ，Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｓ．，Ｉｎｃ．）、ルシフェラーゼ（Ｉｃｈｉｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：５４０８－５４１７）、βガラクトシダーゼ（Ｎｏｌａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：２６０３－２６０７）及びウミシイタケ（国際公開第９２／１５６７３号パンフレット、同第９５／０７４６３号パンフレット、同第９８／１４６０５号パンフレット、同第９８／２６２７７号パンフレット、同第９９／４９０１９号パンフレット、米国特許第５２９２６５８号明細書、同第５４１８１５５号明細書、同第５６８３８８８号明細書、同第５７４１６６８号明細書、同第５７７７０７９号明細書、同第５８０４３８７号明細書、同第５８７４３０４号明細書、同第５８７６９９５号明細書、同第５９２５５５８号明細書）も挙げられるが限定されない。
本明細書中に記載の抗原結合タンパク質又はその一部をコードする核酸も提供され、こうした核酸としては、抗体の１方若しくは両方の鎖、又はその断片、誘導体、変異タンパク質若しくはバリアントをコードする核酸、重鎖可変領域又はＣＤＲのみをコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの同定、分析、変異導入、又は増幅のためのハイブリッド形成プローブ、ＰＣＲプライマー、又はシークエンシングプライマーとしての使用に十分なポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸、並びにこうしたものの相補配列が挙げられる。核酸は、あらゆる長さであり得る。核酸は、例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、７５０、１，０００、１，５００、３，０００、５，０００又はそれを超える数のヌクレオチド長であり得、及び／又は例えば調節配列などのさらなる配列を１つ以上含み得、及び／又は例えばベクターなどのより長い核酸の一部であり得る。核酸は、一本鎖又は二本鎖であり得、ＲＮＡ及び／又はＤＮＡヌクレオチド、並びにその人工的なバリアント（例えばペプチド核酸）を含み得る。本明細書中で提供される何れかの可変領域をこうした定常領域に付加することで完全な重鎖配列及び軽鎖配列を形成し得る。しかし、こうした定常領域配列が特定の例として提供されるにすぎないことは理解されるべきである。いくつかの実施形態では、可変領域配列は、当技術分野で公知の他の定常領域配列に連結される。
特定の抗原結合タンパク質又はその一部（例えば、全長抗体、重鎖若しくは軽鎖、可変ドメイン、又はＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２若しくはＣＤＲＬ３）をコードする核酸は、ＧＩＰＲ又はその免疫原性断片で免疫付与したマウスのＢ細胞から単離され得る。核酸は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）などの従来の手順によって単離され得る。ファージディスプレイは、それによって抗体及び他の抗原結合タンパク質の誘導体を調製し得る既知の技術の別の例である。１つのアプローチにおいて、目的の抗原結合タンパク質の構成要素であるポリペプチドは、何らかの適切な組み換え発現系において発現し、発現したポリペプチドは、会合によって抗原結合タンパク質を形成することが可能である。
一態様は、特定のハイブリッド形成条件下で他の核酸とハイブリッド形成する核酸をさらに提供する。核酸のハイブリッド形成法は、当技術分野で周知である。例えばＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），６．３．１－６．３．６．を参照されたい。本明細書中で定義されるように、中程度にストリンジェントなハイブリッド形成条件では、５ｘ塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、０．５％ＳＤＳ、１．０ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）を含有する事前洗浄液、約５０％ホルムアミド、６ｘＳＳＣのハイブリッド形成緩衝液及び約５５℃のハイブリッド形成温度（又は、４２℃のハイブリッド形成温度で約５０％のホルムアミドを含有するものなどの他の類似のハイブリッド形成溶液）、及び０．５ｘＳＳＣ、０．１％ＳＤＳにおいて６０℃の洗浄条件が使用される。ストリンジェントなハイブリッド形成条件では、４５℃の６ｘＳＳＣ中でハイブリッド形成させ、続いて６８℃の０．１ｘＳＳＣ、０．２％ＳＤＳ中で１回以上洗浄する。さらに、当業者であれば、ハイブリッド形成条件及び／又は洗浄条件を操作して、互いに少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一であるヌクレオチド配列を含む核酸が典型的には互いに依然としてハイブリッド形成するように、ハイブリッド形成のストリンジェンシーを向上又は低下させ得る。
ハイブリッド形成条件の選択に影響する基本パラメーター及び適切な条件を考案するための指針は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ，ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ（２００１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，上記；及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９５，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｓｅｃｔｉｏｎｓ ２．１０及び６．３－６．４）によって示されており、例えば、核酸の長さ及び／又は塩基組成に基づいて当業者が容易に決定し得る。
核酸への変異導入によって変更を導入し得、それによってその核酸がコードするポリペプチド（例えば抗体又は抗体誘導体）のアミノ酸配列に変化が生じる。変異は、当技術分野で公知の何らかの技術を使用して導入され得る。一実施形態では、例えば、部位特異的変異導入プロトコールを使用して、１つ以上の特定のアミノ酸残基が変更される。別の実施形態では、例えば、ランダム変異導入プロトコールを使用して、１つ以上のランダムに選択される残基が変更される。実施方法はどうあれ、変異ポリペプチドを発現させ、その所望の特性をスクリーニングし得る。
変異は、それがコードするポリペプチドの生物学的活性を大きく改変することなく核酸に導入され得る。例えば、非必須アミノ酸残基位置でのアミノ酸置換を生じさせるヌクレオチド置換を実施し得る。或いは、それがコードするポリペプチドの生物学的活性を選択的に変更する１つ以上の変異を核酸に導入し得る。例えば、変異によって生物学的活性を量的又は質的に変更し得る。量的な変更の例としては、活性の増加、低減、又は除去が挙げられる。質的な変更の例としては、抗体の抗原特異性の変更が挙げられる。一実施形態では、当技術分野において十分に確立されている分子生物学手法を使用して、本明細書中に記載の抗原結合タンパク質の何れかをコードする核酸を変異させて、アミノ酸配列を改変し得る。
別の態様では、核酸配列の検出のためのプライマー又はハイブリッド形成プローブとしての使用に適した核酸分子が提供される。核酸分子は、全長ポリペプチドをコードする核酸配列の一部、例えば、プローブ若しくはプライマーとして使用され得る断片、又はポリペプチドの活性部分をコードする断片のみを含み得る。
核酸の配列に基づくプローブは、核酸又は類似の核酸、例えばポリペプチドをコードする転写産物の検出に使用され得る。プローブは、例えば、放射性同位体、蛍光化合物、酵素又は酵素の補因子などの標識基を含み得る。そのようなプローブは、ポリペプチドを発現する細胞の同定に使用され得る。
別の態様は、ポリペプチド又はその一部（例えば、１つ以上のＣＤＲ又は１つ以上の可変領域ドメインを含有する断片）をコードする核酸を含むベクターを提供する。ベクターの例としては、プラスミド、ウイルスベクター、非エピソーム哺乳動物ベクター及び発現ベクター、例えば、組み換え発現ベクターが挙げられるが限定されない。組み換え発現ベクターは、宿主細胞における核酸の発現に適した形態の核酸を含み得る。組み換え発現ベクターは、発現に使用しようとする宿主細胞に基づいて選択される１つ以上の調節配列を含み、こうした調節配列は、発現する核酸配列に操作可能に連結されている。調節配列には、多くの型の宿主細胞においてヌクレオチド配列の恒常的な発現を誘導するもの（例えば、ＳＶ４０初期遺伝子エンハンサー、ラウス肉腫ウイルスプロモーター及びサイトメガロウイルスプロモーター）、特定の宿主細胞のみにおいてヌクレオチド配列の発現を誘導するもの（例えば、組織特異的調節配列、Ｖｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１１：２８７，Ｍａｎｉａｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３６：１２３７を参照されたい。この文献はそれらの全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）、並びに特定の処理又は条件に応じてヌクレオチド配列の誘導性の発現を誘導するもの（例えば、哺乳動物細胞におけるメタロチオニン（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｉｎ）プロモーター、並びに原核生物系及び真核生物系の両方におけるｔｅｔ応答性及び／又はストレプトマイシン応答性プロモーター（同文献を参照されたい）が含まれる。当業者には、発現ベクターの設計が形質転換される宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベルなどの因子に依存し得ることは理解されよう。発現ベクターを宿主細胞に導入し、それによって、本明細書中に記載の核酸によってコードされる融合タンパク質又はペプチドを含む、タンパク質又はペプチドを作製し得る。
別の態様では、組み換え発現ベクターが導入された宿主細胞が提供される。宿主細胞は、何らかの原核細胞（例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））又は真核細胞（例えば、酵母細胞、昆虫細胞若しくは哺乳類細胞（例えばＣＨＯ細胞））であり得る。ベクターＤＮＡは、従来の形質転換技術又は遺伝子移入技術によって原核細胞又は真核細胞に導入され得る。哺乳動物細胞の安定した形質移入の場合、使用される発現ベクター及び遺伝子移入技術に応じて、ごく僅かな細胞のみで外来ＤＮＡをそのゲノムに組み込み得ることが知られている。これらの組み込み体を識別し、選択するために、一般的に、選択可能マーカー（例えば抗生物質に対する耐性のための）をコードする遺伝子が目的遺伝子とともに宿主細胞に導入される。好ましい選択マーカーとしては、Ｇ４１８、ハイグロマイシン及びメトトレキサートなどの薬物に対する耐性を付与するものが含まれる。導入核酸が安定的に遺伝子導入された細胞は、数ある方法の中でも特に、薬物選択によって同定され得る（例えば、選択マーカー遺伝子が組み込まれた細胞は生き延びるが、他の細胞は死に至る）。
上記のポリヌクレオチドを少なくとも１つ含む、プラスミド、発現ベクター、転写又は発現カセットの形態の発現系及びコンストラクト、並びにそのような発現系又はコンストラクトを含む宿主細胞も本明細書中で提供される。
本明細書中で提供される抗原結合タンパク質は、多くの従来の技術の何れかによって調製され得る。例えば、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、当技術分野で公知の何らかの技術を用いて、組み換え発現系によって産生され得る。例えばＭｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ：Ａ Ｎｅｗ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｅｓ，Ｋｅｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０）；及びＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（ｅｄｓ．），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８８）を参照されたい。
抗原結合タンパク質は、ハイブリドーマ細胞株（例えば、具体的には、抗体をハイブリドーマにおいて発現させ得る）又はハイブリドーマ以外の細胞株において発現させ得る。抗体をコードする発現コンストラクトは、哺乳動物宿主細胞、昆虫宿主細胞又は微生物宿主細胞の形質転換に使用され得る。形質転換は、宿主細胞にポリヌクレオチドを導入するための何らかの既知の方法を使用して実施し得、こうした方法には、例えば、米国特許第４，３９９，２１６号明細書、同第４，９１２，０４０号明細書、同第４，７４０，４６１号明細書、同第４，９５９，４５５号明細書によって例示されているような、当技術分野で公知の遺伝子導入手順によってウイルス又はバクテリオファージにポリヌクレオチドをパッケージングし、そのコンストラクトで宿主細胞に形質導入を行うものが含まれる。使用される最適な形質転換手順は、形質転換される宿主細胞がどのタイプであるかということに依存する。哺乳動物細胞への異種性ポリヌクレオチドの導入方法は当技術分野で周知であり、デキストラン介在型遺伝子移入、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン介在型遺伝子移入、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソームへのポリヌクレオチドの封入、核酸と正に荷電した脂質との混合、及び核へのＤＮＡの直接的なマイクロインジェクションが含まれるが限定されない。
組み換え発現コンストラクトは一般に、次のうち１つ以上を含むポリペプチドをコードする核酸分子を含む：本明細書中で提供される１つ以上のＣＤＲ；軽鎖定常領域；軽鎖可変領域；重鎖定常領域（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２及び／又はＣＨ３）及び／又はＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の別の骨格部分。これらの核酸配列は、標準的なライゲーション技術を使用して適切な発現ベクターに挿入される。一実施形態では、重鎖又は軽鎖定常領域は、抗ＧＩＰＲ特異的な重鎖又は軽鎖可変領域のＣ末端に付加され、発現ベクターに連結される。ベクターは、典型的には、用いられる特定の宿主細胞において機能性となるように選択される（即ち、ベクターは、宿主の細胞機構と適合し、遺伝子の増幅及び／又は発現を可能にし得る）。いくつかの実施形態では、ジヒドロ葉酸還元酵素などのタンパク質レポーターを使用するタンパク質間相互作用検出法を使用するベクターが使用される（例えば、米国特許第６，２７０，９６４号明細書（この文献は参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。適切な発現ベクターは、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ又はＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（以前は「Ｃｌｏｎｔｅｃｈ」）から購入し得る。抗体及び断片のクローニング及び発現のための他の有用なベクターとしては、Ｂｉａｎｃｈｉ ａｎｄ ＭｃＧｒｅｗ，２００３，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．８４：４３９－４４（この文献は参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものが挙げられる。さらなる適切な発現ベクターは、例えばＭｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，ｖｏｌ．１８５（Ｄ．Ｖ．Ｇｏｅｄｄｅｌ，ｅｄ．），１９９０，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓにおいて論じられている。
典型的には、宿主細胞の何れにおいても用いられる発現ベクターは、プラスミド維持のための配列及び外因性ヌクレオチド配列のクローニング及び発現のための配列を含有する。まとめて「隣接配列」と呼ばれるこのような配列は、特定の実施形態において、典型的には、以下のヌクレオチド配列：プロモーター、１つ以上のエンハンサー配列、複製起点、転写終結配列、ドナー及びアクセプタースプライス部位を含有する完全イントロン配列、ポリペプチド分泌のためのリーダー配列をコードする配列、リボソーム結合部位、ポリアデニル化配列、発現させようとするポリペプチドをコードする核酸を挿入するためのポリリンカー領域及び選択可能マーカーエレメントの１つ以上を含む。これらの配列のそれぞれを以下で論じる。
任意選択的に、ベクターは、「タグ」をコードする配列、即ちＧＩＰＲ抗原結合タンパク質をコードする配列の５’末端又は３’末端に位置するオリゴヌクレオチド分子を含み得、こうしたオリゴヌクレオチド配列は、ポリＨｉｓ（ヘキサＨｉｓなど）をコードするか、又はそれに対する市販の抗体が存在する、ＦＬＡＧ（登録商標）、ＨＡ（インフルエンザウイルスのヘマグルチニン）若しくはｍｙｃなどの別の「タグ」をコードする。このタグは、典型的には、ポリペプチドの発現に際してポリペプチドに融合され、宿主細胞からのＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の親和性精製又は検出のための手段として役立ち得る。アフィニティ精製は、例えば、タグに対する抗体をアフィニティマトリックスとして用いるカラムクロマトグラフィーによって達成され得る。任意選択的に、その後、切断のために特定のペプチダーゼを使用するなど、様々な手段によって精製ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質からタグを除去し得る。
隣接配列は、同種（即ち、宿主細胞と同じ種及び／又は株に由来）、異種（即ち、宿主細胞種又は株以外の種に由来）、ハイブリッド（即ち、複数の起源由来の隣接配列の組み合わせ）、合成又はネイティブであり得る。従って、隣接配列の供給源は、何らかの原核生物若しくは真核生物、何らかの脊椎生物若しくは無脊椎生物、又は何らかの植物であり得るが、但し、隣接配列が宿主の細胞機構において機能性であり、宿主の細胞機構によって活性化可能であることが条件である。
ベクターにおいて有用な隣接配列は、当技術分野で周知のいくつかの方法の何れかによって得られ得る。典型的には、本明細書中において有用な隣接配列は、マッピングによって及び／又は制限エンドヌクレアーゼ消化によって以前に同定されていることになるため、適切な制限エンドヌクレアーゼを用いて、適切な組織源から単離され得る。いくつかの場合において、隣接配列の全ヌクレオチド配列が知られ得る。この場合、核酸合成又はクローニングのための本明細書中に記載の方法を使用して隣接配列を合成し得る。
隣接配列の全てが知られているか、又はその一部のみが知られているかにかかわらず、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いて、及び／又は同じ若しくは別の種に由来するオリゴヌクレオチド及び／又は隣接配列断片などの適したプローブによりゲノムライブラリをスクリーニングすることによって、隣接配列を得ることができる。隣接配列が不明である場合、隣接配列を含有するＤＮＡの断片は、例えば、コード配列又は１つ若しくは複数の別の遺伝子すら含有し得るより大きなＤＮＡ片から単離し得る。制限エンドヌクレアーゼで消化することで適切なＤＮＡ断片を作製した後に、アガロースゲル精製、Ｑｉａｇｅｎ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ，ＣＡ）、又は当業者にとって公知の他の方法を用いて単離することによって、単離を達成し得る。この目的を達成するのに適した酵素の選択は、当業者であれば容易に明らかとなろう。
複製起点は典型的に、市販の原核生物発現ベクターの一部であり、この起点は、宿主細胞中でのベクターの増幅を補助する。選択したベクターが複製起点部位を含有しない場合、知られている配列に基づいて当該部位を化学的に合成して、ベクターにライゲーションし得る。例えば、プラスミドｐＢＲ３２２（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）に由来する複製起点は、殆どのグラム陰性菌に適しており、様々なウイルス性の起点（例えば、ＳＶ４０、ポリオーマ、アデノウイルス、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）又はパピローマウイルス、例えばＨＰＶ若しくはＢＰＶなど）が哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般に、複製起点の要素は、哺乳動物の発現ベクターには不要である（例えばＳＶ４０の起点は、それがウイルス性の初期プロモーターも含むという理由のみで使用されることが多い）。
転写終結配列は、典型的には、ポリペプチドをコードする領域の末端に対して３’側に位置し、転写の終結に役立つ。通常、原核細胞における転写終止配列は、Ｇ－Ｃに富む断片とそれに続くポリＴ配列である。当該配列は、ライブラリから容易にクローニングされるか、又はベクターの一部として商業的に購入すらされる一方、本明細書中に記載の方法などの核酸合成方法を用いて容易に合成され得る。
選択マーカー遺伝子は、選択培地中で増殖させた宿主細胞の生存及び増殖に必須のタンパク質をコードする。典型的な選択マーカー遺伝子は、（ａ）原核宿主細胞について、例えば、アンピシリン、テトラサイクリン若しくはカナマイシンなどの抗生物質若しくは他の毒素に対する耐性を付与するタンパク質、（ｂ）細胞の栄養要求性の欠損を補完するタンパク質、又は（ｃ）複合培地若しくは定義培地からは利用不可能な重要栄養素を供給するタンパク質をコードする。特異的選択可能マーカーは、カナマイシン耐性遺伝子、アンピシリン耐性遺伝子及びテトラサイクリン耐性遺伝子である。好都合なことに、ネオマイシン耐性遺伝子もまた原核宿主細胞及び真核宿主細胞の両方における選択に使用し得る。
他の選択可能遺伝子を用いて、発現される遺伝子を増幅させ得る。増幅は、増殖又は細胞生存にとって重要なタンパク質の産生に必要とされる遺伝子が、連続する世代の組み換え細胞の染色体内でタンデムに反復される過程である。哺乳動物細胞に適した選択マーカーの例として、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子及びプロモーターレスチミジンキナーゼ遺伝子が挙げられる。哺乳動物細胞形質転換体を、当該形質転換体のみが唯一、ベクター中に存在する選択遺伝子によって生存するように一意的に適合される選択圧の下に置く。培地中の選択薬剤濃度を連続的に上昇させる条件下で形質転換細胞を培養することによって選択圧をかけ、それによって、選択可能遺伝子と、ＧＩＰＲポリペプチドに結合する抗原結合タンパク質などの別の遺伝子をコードするＤＮＡとの両方が増幅される。結果として、増幅されたＤＮＡから合成される抗原結合タンパク質などのポリペプチドの量が増加する。
リボソーム結合部位は通常、ｍＲＮＡの翻訳開始に必要であり、シャイン・ダルガーノ配列（原核生物）又はコザック配列（真核生物）を特徴とする。このエレメントは、典型的には、プロモーターの３’側、及び発現されることになるポリペプチドのコード配列の５’側に位置する。
真核宿主細胞発現系においてグリコシル化が望まれる場合など、いくつかの場合において、グリコシル化又は収量を改善するために様々なプレ配列又はプロ配列を操作し得る。例えば、特定のシグナルペプチドのペプチダーゼ切断部位を改変し得るか、又はプロ配列を付加し得、これもグリコシル化に影響し得る。最終的なタンパク質産物は、発現に伴って完全には除去されずに残存し得た１つ以上のさらなるアミノ酸を（成熟タンパク質の最初のアミノ酸に対して）－１の位置に有し得る。例えば、最終タンパク質産物は、アミノ末端に結合した、ペプチダーゼ切断部位に見出される１個又は２個のアミノ酸残基を有し得る。或いは、酵素による切断部位をいくつか使用すると、成熟ポリペプチド内のそのような領域を酵素が切断するのであれば、結果的に所望のポリペプチドが僅かに切り詰められた形態で生じ得る。
発現及びクローニングは典型的に、宿主生物によって認識され、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質をコードする分子に操作可能に連結されるプロモーターを含有する。プロモーターは、構造遺伝子（一般に約１００～１０００ｂｐ以内）の開始コドンの上流（即ち５’側）に位置し、構造遺伝子の転写を制御する非転写配列である。従来、プロモータは、２つのクラス：誘導性プロモータ及び構成的プロモータのうち１つに分類される。誘導性プロモーターは、栄養素の有無又は温度の変化などの培養条件の何らかの変化に応じ、その制御下で、ＤＮＡからの転写レベルの上昇を開始させる。一方、構成的プロモーターは、それが操作可能に連結されている遺伝子を均一に、即ち遺伝子発現に対する制御を殆ど又は全く行わずに転写する。種々の潜在的宿主細胞によって認識される多数のプロモーターが周知である。制限酵素消化によって供給源のＤＮＡからプロモーターを取り出し、所望のプロモーター配列をベクターに挿入することにより、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む重鎖又は軽鎖をコードするＤＮＡに対して適切なプロモーターが操作可能に連結される。
酵母宿主との使用に対する適切なプロモータもまた、当技術分野で周知である。有利には、酵母エンハンサーが、酵母プロモータとともに使用される。哺乳動物宿主細胞での使用に適したプロモーターは周知であり、こうしたプロモーターとしては、ポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス、アデノウイルス（アデノウイルス２型など）、ウシパピローマウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス及びサルウイルス４０（ＳＶ４０）などのウイルスのゲノムから得られたものが挙げられるが限定されない。他の適切な哺乳動物プロモーターとしては、例えば、熱ショックプロモーター及びアクチンプロモーターなどの異種性の哺乳動物プロモーターが挙げられる。
ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む軽鎖又は重鎖をコードするＤＮＡの、より高等な真核生物による転写を増大させるために、ベクターにエンハンサー配列を挿入し得る。エンハンサーは、ＤＮＡのシス作用性エレメントであり、通常、約１０～３００ｂｐ長であり、プロモータに作用して転写を増大させる。エンハンサーは、方向及び位置に比較的独立して、転写単位に対して５’側及び３’側の両方の位置で見出されている。哺乳動物遺伝子から入手可能な複数のエンハンサー配列が知られている（例えば、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、アルファ－フェト－タンパク質及びインスリン）。しかし、典型的には、ウイルス由来のエンハンサーが使用される。当技術分野で公知のＳＶ４０エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、ポリオーマエンハンサー及びアデノウイルスエンハンサーは、真核生物プロモータの活性化のための例示的な増強エレメントである。エンハンサはー、ベクターにおいて、コード配列の５’側又は３’側の何れかに位置し得るが、典型的には、プロモーターから５’側の部位に置かれる。適切な天然又は異種性のシグナル配列（リーダー配列又はシグナルペプチド）をコードする配列を発現ベクターに組み込んで、細胞外への抗体の分泌を促進し得る。シグナルペプチド又はリーダーの選択は、抗体を産生させようとする宿主細胞のタイプに依存し、異種性のシグナル配列がネイティブのシグナル配列に取って代わり得る。哺乳動物宿主細胞内で機能するシグナルペプチドの例としては、以下のものが挙げられる：米国特許第４，９６５，１９５号明細書に記載のインターロイキン－７（ＩＬ－７）のシグナル配列；Ｃｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｎａｔｕｒｅ ３１２：７６８に記載のインターロイキン－２受容体に対するシグナル配列；欧州特許第０３６７５６６号明細書に記載のインターロイキン－４受容体シグナルペプチド；米国特許第４，９６８，６０７号明細書に記載のＩ型インターロイキン－１受容体シグナルペプチド；欧州特許第０４６０８４６号明細書に記載のＩＩ型インターロイキン－１受容体シグナルペプチド。
１つの実施形態では、リーダー配列は、配列番号３１５８（ａｔｇｇａｃａｔｇａ ｇａｇｔｇｃｃｔｇｃ ａｃａｇｃｔｇｃｔｇ ｇｇｃｃｔｇｃｔｇｃ ｔｇｃｔｇｔｇｇｃｔ ｇａｇａｇｇｃｇｃｃ ａｇａｔｇｃ）によってコードされる配列番号３１５７（ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬ ＧＬＬＬＬＷＬＲＧＡ ＲＣ）を含む。別の実施形態では、リーダー配列は、配列番号３１６０（ａｔｇｇｃｃｔｇｇｇ ｃｔｃｔｇｃｔｇｃｔ ｃｃｔｃａｃｃｃｔｃ ｃｔｃａｃｔｃａｇｇ ｇｃａｃａｇｇｇｔｃ ｃｔｇｇｇｃｃ）によってコードされる配列番号３１５９（ＭＡＷＡＬＬＬＬＴＬ ＬＴＱＧＴＧＳＷＡ）を含む。
提供される発現ベクターは、市販のベクターなどの出発ベクターから構築され得る。そのようなベクターは、所望の隣接配列の全てを含有していてもよいし又はしていなくてもよい。本明細書中に記載の隣接配列の１つ以上がベクター内に最初から存在していない場合、それらを個々に得てベクター中にライゲーションし得る。それぞれの隣接配列の取得に使用される方法は、当業者にとって周知である。
ベクターを構築し、ＧＩＰＲ抗原結合配列を含む軽鎖、重鎖、又は軽鎖及び重鎖をコードする核酸分子をベクターの適切な部位に挿入した後、増幅及び／又はポリペプチド発現のための適切な宿主細胞に完成ベクターを挿入し得る。抗原結合タンパク質のための発現ベクターの選択宿主細胞への形質転換は、遺伝子移入、感染、リン酸カルシウム共沈、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、リポフェクション、ＤＥＡＥ－デキストランが介在する遺伝子移入又は他の既知の手法を含む、周知の方法によって達成され得る。選択される方法は、部分的に、使用しようとする宿主細胞のタイプに応じる。こうした方法及び他の適切な方法は、当業者にとって周知であり、例えば上記のＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，２００１で示されている。
宿主細胞は、適切な条件下で培養されると、抗原結合タンパク質を合成し、抗原結合タンパク質はその後、（宿主細胞がそれを培地に分泌する場合は）培養用培地から、又は（それが分泌されない場合は）それを産生する宿主細胞から直接的に、回収され得る。適切な宿主細胞の選択は、所望の発現レベル、活性に望ましいか又は必須であるポリペプチド修飾（グリコシル化又はリン酸化など）及び生物学的に活性な分子への折り畳みの容易さなどの様々な因子に依存する。
発現のための宿主として利用可能な哺乳動物細胞株は、当技術分野で周知であり、こうした哺乳動物細胞株としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えばＨｅｐ Ｇ２）及び多くの他の細胞株を含むが限定されないＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な不死化細胞株が挙げられるが限定されない。特定の実施形態では、ＧＩＰＲ結合特性を有する抗原結合タンパク質をどの細胞株が高レベルで発現し、構成的に産生するかを決定することを通じて、細胞株を選択し得る。別の実施形態では、それ自体の抗体は作製しないが、異種性抗体を作製し、分泌する能力を有するＢ細胞系統由来の細胞株を選択し得る。
一実施形態では、本発明は、表２、３、４、５、７、８、９及び１０において特定されるポリヌクレオチドの１つ以上を発現する細胞によって産生される抗原結合タンパク質を対象とする。
一態様では、ＧＩＰＲ結合タンパク質は、長期的処置のために投与される。別の態様では、結合タンパク質は、救急治療のために投与される。
ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む医薬組成物も提供され、本明細書中で開示される何らかの予防及び治療方法において利用され得る。一実施形態では、治療的有効量の１つ又は複数の抗原結合タンパク質及び薬学的に許容可能な希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤及び／又はアジュバントも提供される。許容可能な処方材料は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントにとって無毒性である。
特定の実施形態では、本医薬組成物は、組成物の、例えば、ｐＨ、浸透圧、粘性、透明性、色調、等張性、臭気、滅菌状態、安定性、溶解速度若しくは放出速度、吸収性又は透過性を改変、維持又は保持するための処方材料を含有し得る。このような実施形態では、適切な処方材料として、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリジンなど）；抗微生物剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、又は亜硫酸水素ナトリウムなど）；緩衝液（ホウ酸、重炭酸、トリス－ＨＣｌ、クエン酸、リン酸又は他の有機酸など）；増量剤（マンニトール又はグリシンなど）；キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ－シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンなど）；充填剤；単糖；二糖；及び他の炭水化物（グルコース、マンノース又はデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなど）；着色剤、香味剤及び希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；防腐剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸又は過酸化水素など）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトール又はソルビトールなど）；懸濁化剤；界面活性剤若しくは湿潤剤（プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０などのポリソルベート、ポリソルベート、トライトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポールなど）；安定性増強剤（スクロース又はソルビトールなど）；張度増強剤（アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは塩化ナトリウム又は塩化カリウム、マンニトールソルビトールなど）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤及び／又は医薬アジュバントが挙げられるが限定されない。ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，１８” Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｒｍｏ，ｅｄ．），１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙは、本医薬組成物に組み込まれ得る適切な薬剤についてのさらなる詳細及び選択肢を提供する。
特定の実施形態では、最適な医薬組成物は、例えば、意図される投与経路、送達方式及び所望の投与量に応じて、当業者によって決定される。例えば、上記のＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳを参照。特定の実施形態では、そのような組成物は、開示の抗原結合タンパク質の物理的状態、安定性、インビボでの放出速度及びインビボでの排出速度に影響し得る。特定の実施形態では、本医薬組成物中の主なビヒクル又は担体は、実際は、水性又は非水性の何れかであり得る。例えば、適切なビヒクル又は担体は、注射用の水又は生理食塩水であり得る。特定の実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質組成物は、所望の純度を有する選択組成物を任意選択的な処方薬剤（上記のＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ）と混合することにより、凍結乾燥ケーキ又は水性溶液の形態における保存を目的として調製され得る。さらに、特定の実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、スクロースなどの適切な賦形剤を使用し、凍結乾燥物として処方され得る。
本医薬組成物は、非経口送達を目的として選択され得る。或いは、本組成物は、吸入用に、又は経口など、消化管を通じた送達のために選択され得る。そのような薬学的に許容可能な組成物の調製は、当技術分野の範囲内である。
処方物の構成要素は、好ましくは、投与部位に許容可能な濃度で存在する。特定の実施形態では、緩衝液は、組成物を、生理学的ｐＨ又は僅かに低いｐＨ、典型的には約５～約８のｐＨ範囲内に維持するために用いられる。
非経口投与が企図されるとき、治療組成物は、薬学的に許容可能なビヒクルにおいて所望のヒトＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む、発熱物質非含有の非経口的に許容可能な水性溶液の形態で提供され得る。非経口注射に特に適した媒体は、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質が、適切に保存処理がなされた無菌等張液として処方される無菌蒸留水である。特定の実施形態では、調製は、デポー注射を介して送達され得る産物の制御放出又は持続放出を実現し得る、薬剤、例えば注射可能なミクロスフェア、生体内分解性粒子、ポリマー性化合物（ポリ乳酸又はポリグリコール酸など）、ビーズ又はリポソームとの所望の分子の処方を含み得る。特定の実施形態では、循環中の持続期間を増進する効果を有するヒアルロン酸も使用され得る。特定の実施形態では、所望の抗原結合タンパク質を導入するために埋め込み可能な薬物送達機器を使用し得る。
特定の医薬組成物は、吸入を目的として処方され得る。いくつかの実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、乾燥した吸入可能な粉末として処方される。特定の実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質吸入溶液は、エアロゾル送達のための噴霧剤と共に処方することもできる。特定の実施形態では、溶液は噴霧され得る。経肺投与及び処方方法は、国際特許出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第９４／００１８７５号明細書にさらに記載されており、これは参照によって組み込まれ、化学的に修飾されたタンパク質の経肺送達を記載する。いくつかの処方物は、経口投与され得る。この様式で投与されるＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、錠剤及びカプセルなどの固形剤形の配合において習慣的に使用される担体と共に、又はこうした担体なしで、処方され得る。特定の実施形態では、消化管において生物学的利用率が最大化し、全身循環前分解（ｐｒｅ－ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）が最小化するときに処方物の活性部分が放出されるようにカプセルが設計され得る。ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の吸収を促進するためにさらなる薬剤を含め得る。希釈剤、香味剤、低融点ワックス、植物油、滑沢剤、懸濁剤、錠剤崩壊剤及び結合剤も使用し得る。
いくつかの医薬組成物は、錠剤の製造に適している無毒の賦形剤とともに１つ又は複数のＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の有効量を混合物中に含む。無菌水又は別の適切なビヒクルに錠剤を溶解することによって単位剤形で溶液を調製し得る。適切な賦形剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム若しくは重炭酸ナトリウム、ラクトース若しくはリン酸カルシウムなどの不活性な希釈剤；又はデンプン、ゼラチン若しくはアカシアなどの結合剤；又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルクなどの滑沢剤が挙げられるが限定されない。
持続送達又は制御送達処方物においてＧＩＰＲ結合タンパク質を含む処方物を含め、さらなる医薬組成物が当業者には明らかであろう。様々な他の持続性又は制御性の送達手段、例えばリポソーム担体、生体内分解性マイクロ粒子又は多孔ビーズ及びデポー注射を処方するための技術も当業者にとって公知である。例えば、参照によって組み込まれ、医薬組成物を送達するための多孔性ポリマー微粒子の制御放出について記載する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／００８２９号明細書を参照されたい。持続放出調製物は、成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態の半透過性ポリマーマトリックスを含み得る。持続放出マトリックスは、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリラクチド（それぞれ参照により組み込まれる米国特許第３，７７３，９１９号明細書及び欧州特許出願公開第０５８４８１号明細書に開示されており）、Ｌ－グルタミン酸及びガンマ－エチル－Ｌ－グルタマートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２：５４７－５５６）、ポリ（２－ヒドロキシエチル－イネタクリラート（ｉｎｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８１，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７－２７７及びＬａｎｇｅｒ，１９８２，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８－１０５）、エチレン酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８１、上記）又はポリ－Ｄ（－）－３－ヒドロキシ酪酸（欧州特許出願公開第１３３，９８８号明細書）を含み得る。持続放出組成物はまた、当技術分野で公知のいくつかの方法の何れかによって調製され得るリポソームも含み得る。例えば、参照により組み込まれる、Ｅｐｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８－３６９２；欧州特許出願公開第０３６，６７６号明細書；同第０８８，０４６号明細書及び同第１４３，９４９号明細書を参照のこと。
インビボ投与に用いられる医薬組成物は典型的に滅菌調製物として提供される。滅菌化は、滅菌濾過膜を通じた濾過によって達成され得る。本組成物を凍結乾燥させる場合、この方法を用いる滅菌化は、凍結乾燥及び再構成の前後の何れかで行われ得る。非経口投与用の組成物は、凍結乾燥形態で、又は溶液中に保存され得る。非経口組成物は一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する、静脈注射用溶液バッグ又はバイアル中に配置される。
特定の処方物では、抗原結合タンパク質の濃度は、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ又は１５０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、医薬組成物は、抗原結合タンパク質、緩衝剤及びポリソルベートを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、抗原結合タンパク質、緩衝剤、スクロース及びポリソルベートを含む。医薬組成物の例は、５０～１００ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、５～２０ｍＭ酢酸ナトリウム、５～１０％ｗ／ｖスクロース及び０．００２～０．００８％ｗ／ｖポリソルベートを含有するものである。特定の組成物は、例えば、９～１１ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中、６５～７５ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、８～１０％ｗ／ｖスクロース及び０．００５～０．００６％ｗ／ｖポリソルベートを含有する。特定のそのような処方物のｐＨは４．５～６の範囲である。他の処方物のｐＨは５．０～５．５（例えばｐＨは５．０、５．２又は５．４）である。
本医薬組成物が処方されると、これは、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固体、結晶として、又は脱水粉末若しくは凍結乾燥粉末として、滅菌バイアル中に保存され得る。そのような処方物は、即時使用が可能な形態、又は投与前に再構成される形態（例えば凍結乾燥品）で保存され得る。単一用量の投与単位を得るためのキットも提供される。特定のキットは、乾燥タンパク質を有する第１の容器と、水性処方物を有する第２の容器とを含有する。特定の実施形態では、単一チャンバー及び複数チャンバーを有する充填済シリンジ（例えば、液体シリンジ及びリオシリンジ（ｌｙｏｓｙｒｉｎｇｅ））を含むキットが提供される。用いようとするＧＩＰＲ抗原結合タンパク質含有医薬組成物の治療的有効量は、例えば、治療の内容及び目的に依存する。処置に適した投与量レベルは、送達される分子、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質が使用される適応症、投与経路及び患者の体格（体重、体表若しくは臓器サイズ）及び／又は状態（年齢及び総体的な健康）に一部は応じて変動することを当業者は理解するであろう。特定の実施形態では、臨床医は、最適な治療効果を得るために、投与量の設定を行い、投与経路を変更し得る。
投与頻度は、使用される処方物における特定のＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の薬物動態パラメーターに依存する。典型的には、臨床医は、所望の効果を達成する投与量に達するまで組成物を投与する。従って、組成物は、単一用量として投与するか、又は一定期間にわたって２つ以上の用量（所望の分子を同一量で含んでいてもよいし又は含んでいなくてもよい）として投与し得るか、又は埋め込み機器若しくはカテーテルを介する連続注入として投与し得る。適切な投与量は、適切な用量反応データを使用して確認し得る。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、長期間にわたって患者に投与し得る。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、２週間ごと、１ヶ月ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごと又は６ヶ月ごとに投与される。
医薬組成物の投与経路は、例えば、経口によるもの、静脈内経路、腹腔内経路、脳内（実質内）経路、脳室内経路、筋肉内経路、眼内経路、動脈内経路、門脈内経路、又は病巣内経路による注射を介するもの、持続放出システムによるもの又は埋め込み装置によるものなどの既知の方法に従う。特定の実施形態では、本組成物は、ボーラス注射によって投与され得るか、注入によって連続的に投与され得るか、又は埋め込み装置によって投与され得る。
本組成物は、所望の分子が吸着又は封入された膜、スポンジ又は別の適切な材料の埋め込みを介して局所的に投与され得る。特定の実施形態では、埋め込み装置が使用される場合、この装置は、何れかの適切な組織又は臓器に埋め込み得、所望の分子の送達は、拡散、持続放出型ボーラス又は連続投与を介するものであり得る。
開示されるエクスビボに従ってＧＩＰＲ抗原結合タンパク質医薬組成物を使用することも望ましいものであり得る。そのような場合、患者から取り出された細胞、組織又は臓器は、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質医薬組成物に曝露され、その後、続いて細胞、組織及び／又は臓器が患者に移植し戻される。
医師は、特定の患者の個々のプロファイルに応じて適切な治療指標及び標的脂質レベルを選択することが可能であろう。高脂血症の処置の指針となる広く受け入れられた基準の１つは、Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ）Ｆｉｎａｌ Ｒｅｐｏｒｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０２－５２１５（２００２）であり、この文献の印刷刊行物は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
特定の用量の効力は、バイオマーカーの参照又は特定の生理学的パラメーターの改善によって評価し得る。適切なバイオマーカーの例としては、血漿脂質に対する遊離コレステロールの比率、膜タンパク質に対する遊離コレステロールの比率、スフィンゴミエリンに対するホスファチジルコリンの比率又はＨＤＬ－Ｃレベルが挙げられる。
本明細書中で、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質と、１つ以上のさらなる治療剤とを含む組成物、並びに本明細書中で開示される予防及び治療方法において使用するための、そのような薬剤が、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質との同時又は連続的に投与される方法も提供される。１つ以上のさらなる薬剤は、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質と共に同時処方されるか、又はＧＩＰＲ抗原結合タンパク質と共に同時投与され得る。一般に、治療方法、組成物及び化合物は、同時に投与されているさらなる薬剤とともに、様々な疾患病状の処置において他の治療剤と組み合わせて用いることも可能である。
本明細書中で提供される診断用途には、ＧＩＰＲの発現を検出するための抗原結合タンパク質の使用が含まれる。ＧＩＰＲの存在の検出において有用な方法の例には、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）及び放射免疫測定法（ＲＩＡ）などの免疫アッセイが含まれる。
診断用途について、抗原結合タンパク質は、典型的には、検出可能な標識基で標識される。適切な標識基としては、次のもの：放射性同位体若しくは放射性核種（例えば３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光基（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体）、酵素基（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光基、ビオチニル基又は二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）が挙げられるが限定されない。いくつかの実施形態では、標識基は、潜在的な立体障害を低減するために様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質にカップリングされる。タンパク質を標識するための様々な方法が当技術分野で公知であり、それらが使用され得る。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、当技術分野で公知の技術を使用して単離及び測定される。例えばＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ（ｅｄ．１９９１及び定期的な補遺）；Ｊｏｈｎ Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｄ．，１９９３，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓを参照されたい。
本開示の別の態様では、提供される抗原結合タンパク質とＧＩＰＲへの結合について競合する試験分子の存在の検出が提供される。そのようなアッセイの１つの例は、試験分子の存在下又は非存在下で、一定量のＧＩＰＲを含有する溶液における遊離の抗原結合タンパク質の量を検出することを含む。遊離の抗原結合タンパク質（即ちＧＩＰＲに結合していない抗原結合タンパク質）の量の増加は、ＧＩＰＲ結合に対して試験分子が抗原結合タンパク質と競合する能力があることを示す。一実施形態では、抗原結合タンパク質が標識基で標識される。或いは、試験分子が標識され、抗原結合タンパク質の存在下及び非存在下で、遊離試験分子の量が監視される。
適用において、クッシング症候群の処置を必要とする患者に、治療的有効量のＧＩＰＲ結合タンパク質を投与することによって、クッシング症候群を処置し得る。投与は、ＩＶ注射、腹腔内（ＩＰ）注射、皮下注射、筋肉内注射又は錠剤若しくは液体処方物の形態で経口的に行われるものなどにより、本明細書中に記載のように実施され得る。状況により、ＧＩＰＲ結合タンパク質の治療的に有効であるか又は好ましい用量は、臨床医によって決定され得る。ＧＩＰＲ結合タンパク質の治療的有効用量は、数ある中でも特に、投与スケジュール、投与される薬剤の単位用量、ＧＩＰＲ結合タンパク質が他の治療剤と組み合わせて投与されるか否か、レシピエントの免疫状態及び健康に依存する。本明細書中で使用される場合、「治療的有効用量」という用語は、研究者、医師又は他の臨床医によって探究されている組織系、動物又はヒトにおいて、処置中の疾患又は障害の症状の軽減又は改善を含む、生物学的又は医学的応答を誘発するＧＩＰＲ結合タンパク質の量、即ち観測可能なレベルの１つ以上の所望の生物学的又は医学的応答を支持するＧＩＰＲ結合タンパク質の量を意味し、こうした応答は、例えばコルチゾールレベルの低下である。
ＧＩＰＲ結合タンパク質の治療的有効用量は、所望の結果によっても変動し得ることに留意されたい。従って、例えば、コルチゾールのより低いレベルが指示される状況において、それに応じてＧＩＰＲ結合タンパク質の用量は、比較的高いコルチゾールレベルが所望される用量よりも高い。逆に、コルチゾールのより高いレベルが指示される状況において、それに応じてＧＩＰＲ結合タンパク質の用量は、比較的高いコルチゾールレベルが所望される用量よりも低い。
様々な実施形態では、対象は、５０～１００μｇ／日以上のコルチゾールレベルを有するヒトであり、ＧＩＰＲ結合タンパク質で処置され得る。
一実施形態では、本開示の方法は、対象におけるコルチゾールのベースラインレベルを最初に測定することを含む。その後、ＧＩＰＲ結合タンパク質を含む医薬組成物が対象に投与される。所望の期間後、対象におけるコルチゾールレベルを再び測定する。次に、対象においてコルチゾールレベルの相対的変化を決定するために、この２つのレベルを比較し得る。その比較の結果に応じて、所望のコルチゾールレベルを達成するために、ＧＩＰＲ結合タンパク質を含む別用量の医薬組成物を投与し得る。
ＧＩＰＲ結合タンパク質を含む医薬組成物は、別の化合物と同時投与され得ることに留意されたい。ＧＩＰＲ結合タンパク質と同時投与される化合物の独自性及び特性は、処置しようとするか又は改善させようとする病状の性質に依存する。
開示される方法を実施するためのキットも提供される。そのようなキットは、本明細書中で提供されるペプチド又はタンパク質をコードする核酸、そのような核酸を含むベクター及び細胞、並びにそのような核酸を含有する化合物を含む医薬組成物を含む、本明細書中に記載のものなどの医薬組成物を含み得、こうしたものは、無菌の容器において提供され得る。任意選択的に、提供される医薬組成物のクッシング症候群の処置における利用方法に関する説明も含み得るか、又はこうした説明を患者若しくは医療サービス提供者が利用できるようにし得る。
一態様では、キットは、（ａ）治療的有効量のＧＩＰＲ結合タンパク質を含む医薬組成物と、（ｂ）医薬組成物のための１つ以上の容器と、を含む。このようなキットは、それを使用するための説明書も含み得、この説明書は、処置中の的確なコルチゾール関連障害に合うように調整され得る。説明書は、キットにおいて提供される材料の使用及び性質を説明するものであり得る。特定の実施形態では、キットは、クッシング症候群を処置するための投与を遂行するための患者に対する説明書を含む。
説明書は、紙又はプラスチックなどの材料の上に印刷され得、パッケージ挿入物として、キットの容器若しくはその構成要素のラベルにおいて（例えばパッケージングに付随して）など、キット中に存在し得る。他の実施形態では、説明書は、適切なコンピュータ可読ストレージ媒体、例えばＣＤ－ＲＯＭ、ディスケット上に存在する電子保管データファイルとして存在する。また他の実施形態では、実際の説明書は、キット中に存在しないが、インターネット上などの遠隔ソースから説明書を得るための手段が提供される。この実施形態の例は、説明が閲覧可能なウェブアドレス及び／又は説明がダウンロード可能なウェブアドレスを含むキットである。
キットの構成要素のいくつか又は全てが、無菌性を維持するための適切なパッケージに梱包されることが望ましいことが多い。キットの構成要素は、取り扱いが容易な単一単位を提供するキット格納要素に梱包され得、この場合、例えば箱又は類似構造などのキット格納要素は、例えば、キットの構成要素のいくつか又は全ての無菌性をさらに保つための気密容器であってもよいし又はそうでなくてもよい。
実施例１
ＧＩＰＲアゴニストペプチドの調製
（Ｇ４Ｓ）３Ｋ（ｉｖｄｄｅ）－Ｒｉｎｋアミドレジン部品組み立て品（０．６ｍｍｏｌ，ＣＥＭ）で開始し、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｔｒｉｂｕｔｅペプチド合成装置上でＤＭＦ中のＤＩＣ／Ｏｘｙｍａ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ及びＦｍｏｃ－ＳＰＰＳ用の標準的試薬を用いて、ペプチド（配列：Ｙ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧ－ＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ）の残りを構築した。配列における最終カップリングのために、Ｂｏｃ－Ｙ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを利用した。各カップリングに対して、５ｅｑのＤＩＣ、Ｏｘｙｍａ及びアミノ酸を使用した。殆どのカップリングを５分間、ＩＲ加熱を用いて７５℃で行った（最終Ｂｏｃ－Ｙカップリングは５０℃で２５分間行い、両Ｈカップリングは５０℃で１０分間行った）。各芳香族又はベータ分枝残基の後、ダブルカップリングを行った。ＤＭＦ中２０％４－Ｍｅ－ピぺリジンを用いて脱保護を５０℃で行った。
主鎖の完成後、レジンを１００ｍＬ合成容器に入れ、ＤＭＦ（３０ｍＬｘ２）で洗浄した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５％ヒドラジンでレジンを処理し、室温で５分間穏やかに振盪した。真空下で溶液を排出し、脱保護を１０回反復した。レジンをＤＭＦ（１００ｍＬｘ２）及びＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で洗浄した。
別個の容器中で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＣ（０．９３５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）中のブロモ酢酸（１．６６７ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した（発熱性）。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に既に脱保護したレジンに添加した。反応物を室温で１８時間振盪し、次に溶媒を排出させ、レジンをＤＣＭ（５０ｍＬｘ４）で洗浄した。
レジンをＴＩＰＳ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びＴＦＡ（４０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌した。開裂溶液を２５０ｍＬのＲＢＦに排出し、ロタバップ上で元の体積の約半分まで濃縮した。この溶液に冷シクロペンチルメチルエーテルを添加し、懸濁物をろ過し、さらなるＣＰＭＥで洗浄し、２．５５ｇの粗製物質を得た。
粗製ペプチドを水／ＭｅＣＮ（２：１）中で溶解させ、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣカラム上に注入した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ、５μ、２５０ｘ３０ｍｍ（～３００ｍｇ／注入）、Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ）。６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で、５分間のフラッシュ及び１０分間の平衡化とともに、５０分間にわたり、２０％から４０％Ｂの勾配でカラムの溶出を行った。ＬＣ－ＭＳにより分画を分析した。精製を１０回反復し、合わせたプールを凍結乾燥させて乾燥ペプチドを得た。このペプチドを水中で溶解させ、陽イオン交換精製に供した（ＧＥ ＨｉＰｒｅｐ １６／１０ ＳＰ／ＨＰカラム、５ｍＬ／ｍｉｎ、Ａ：２０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．０、Ｂ：２０ｍＭ ＮａＯＡｃ、１．０Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ５．０、勾配５０分間にわたりＡ－－＞Ｂ ０から５０％）。Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５スピン濃縮器（ＭＷＣＯ＝３０００）を使用して水へと分画を脱塩して、その後、凍結乾燥処理により凍結乾燥させ、１３６ｍｇの純粋なＹ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫ－ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＫ（ＢｒＡｃ）－ＮＨ２を得た。（ＨＰＬＣにより７１％純度、ｍ／ｚ予想：１０３２．９２；１２３９．３０；１５４８．８８、実測：１０３３．０、１２３９．２、１５４８．５）
αＤＮＰ ＳＥＦＬ２ Ｅ２７３Ｃ Ｃｙｓ－ｍＡｂの調製
脂質に基づく遺伝子移入試薬を使用して、血清不含順応ＣＨＯ－Ｋ１細胞に対してプラスミドＤＮＡを用いて遺伝子移入を行った。抗生物質選択後、モノクローナル抗体を発現する安定なプールを所有権のある社内培地中で増殖させた。ＧＥ Ｗａｖｅバイオリアクター中で、１０日間の流加培養産生を行った。別個のフラスコにおいて、１００ｍｌ ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ ＡｍＭａｇプロテインＡ磁性ビーズを０．２Ｎ水酸化ナトリウムで清浄化し、平衡化し、次にＰＢＳ中１：１比でスラリー化し、最後に、回収の約１８時間前に２５Ｌ Ｗａｖｅ Ｂａｇに添加する。翌日、磁性プロテインＡビーズをＷａｖｅ Ｂａｇにおいてプレートマグネットで捕捉し、一方で細胞及び消費済み培地を排出させる。次に、１００ｍｌのプロテインＡビーズを２．５ＬのＰＢＳ中で再懸濁し、精製用の出発物質としてボトルに排出する。
ＰＢＳ中のＧｅｎｓｃｒｉｐｔ ＡｍＭａｇプロテインＡ磁性ビーズを磁性ビーズ処理用に改変した１０Ｌ Ｃｏｎｉｃａｌ Ｔａｎｋに注ぐ。磁性ビーズはリング状のマグネットでタンク内に保持され、ＰＢＳは排出される。次に、磁性ビーズを再懸濁し、２．５Ｌの脱イオン水で２回洗浄する。次に、ビーズを２Ｌの２５ｍＭ ＴＲＩＳ－ＨＣｌ、０．１Ｍ塩化ナトリウム、ｐＨ７．４（ＴＢＳ）で３回洗浄し、それに続き最後に５Ｌ脱イオン水で洗浄して、溶出段階用の調製物中でＴＢＳの緩衝成分を全て除去する。
抗体を溶出させるために、ビーズを２００ｍｌの０．１Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ３．６でタンクからすすいで５００ｍｌボトルに入れ、６５ｒｐｍのローラーラック上に１５分間置く。小型の環状のマグネットとともにボトル中でビーズを保持し、一方で溶出物を別のボトルに注ぐ。３Ｍ Ｔｒｉｓ Ｂａｓｅの１％（ｖ／ｖ）の添加によって溶出物をすぐに中性化する。溶出段階を３回反復して、プロテインＡビーズからの全抗体溶出を確実にする。１０ｍＭ酢酸ナトリウム、９％スクロース、ｐＨ５．２へと物質の緩衝液交換を行った。重鎖配列（複合化部位に下線）：
Figure 2023509279000575
 軽鎖配列：
Figure 2023509279000576
システアミンキャップ付きαＤＮＰ ＳＥＦＬ２ Ｅ２７３Ｃ Ｃｙｓ－ｍＡｂの調製
５００ｍＬボトルに、３００ｍＬの２．５ｍＭシスタミン、２．５ｍＭシステアミン、４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．２及びαＤＮＰ ＳＥＦＬ２ Ｅ２７３Ｃ（１９７．５ｍｌ、１０．９ｍｇ／ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間振盪した。０．２μｍフィルターに通して溶液をろ過し、１００ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．０で希釈し、次にＣＥＸカラム上に直接載せた。陽イオン交換クロマトグラフィーにより混合物を精製した（ＧＥ ２４０ｍＬ ＳＰ／ＨＰ、Ａ：２０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．０、Ｂ：Ａ＋１．０Ｍ ＮａＣｌ、１０ＣＶにわたり０～３０％、２０ｍＬ／ｍｉｎ）。生成物を含有する分画を合わせ、ＴＦＦ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｅｌｌｉｃｏｎ３，Ｕｌｔｒａｃｅｌ ３０ｋＤａ Ｍｅｍｂｒａｎｅ，８８ｃｍ２）によって１０ｍＭ酢酸ナトリウム、９％スクロース、ｐＨ５．２へと緩衝液交換し、４．３ｍｇ／ｍＬ（９０％収率）で、４５０ｍＬのαＤＮＰ ＳＥＦＬ２ Ｅ２７３Ｃ Ｃｙｓ－ｍＡｂ－ＣＡ ｃａｐの溶液を得た。ＬＣ－ＴＯＦ ＭＳ：予測 １４４５１０、実測：１４４４８５。
ＨＬＥ－ＧＩＰＲアゴニストの調製
ＴＦＦ機器上の１０００ｍＬリザーバーに、１０ｍＭ酢酸ナトリウム、９％スクロース、ｐＨ５．２（１００ｍＬ）、αＤＮＰ ＳＥＦＬ２ Ｅ２７３Ｃ Ｃｙｓ－ｍＡｂ－ＣＡキャップ（２３２ｍｌ、６．８８μｕｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン－３，３’，３’’－トリスルホン酸三ナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｈ２Ｏ中３．４ｍＭ）（８．０９ｍｌ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で９０分間穏やかに撹拌した。イオン交換クロマトグラフィーによって反応を完了させた後、溶液を１００ｍＬに濃縮し、ＴＦＦ（３０ｋＤ ＭＷＣＯ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｕｌｔｒａｃｅｌ膜、８８ｃｍ２）によって１０ｍＭ酢酸ナトリウム、９％スクロース、ｐＨ５．２に緩衝液交換した。溶液に、１５０ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５を添加し、続いてデヒドロアスコルビン酸（Ｂｉｏｓｙｎｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５中４．０ｍＭ）（１７．２０ｍｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。完全インタクトＡｂに対する遊離軽鎖種の量を最小にするために、ＨＰＬＣによって再酸化を監視した。反応が十分に完了したら、ＧＩＰＲアゴニストペプチド（Ｈ２Ｏ中２．０ｍＭ）（２０．６４ｍｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間、穏やかに撹拌した。溶液を１００ｍＬに濃縮し、ＴＦＦ（ＭＷＣＯ ３０，０００）を使用してＡ５Ｓｕへと緩衝液交換した。濃縮した溶液を数回洗浄して機器から回収した。０．２２μｍフィルターに通して溶液をろ過し、２Ｍ硫酸アンモニウム、２０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．０で希釈した。疎水性相互作用クロマトグラフィーを使用して溶液を精製した（Ｃｕｓｔｏｍ ＧＥ ＳｅｐｈａｒｏｓｅブチルＨＰカラム、１５９ｍＬ、およそ３５ｍｍ ｘ ２００ｍｍ）。試料ローディングポンプを用いて溶液を直接カラムに載せた。勾配条件下で所望の化合物を溶出させた（１２ｍＬ／ｍｉｎ、２ＣＶにわたり１００％Ａ、１０ＣＶにわたり０～９０％、２ＣＶにわたり保持、２ＣＶにわたり１００％、２ＣＶにわたり純水、Ａ：１Ｍ硫酸アンモニウム、２０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．０、Ｂ：２０ｍＭ ＮａＯＡｃ、１０％ＣＨ３ＣＮ、ｐＨ５．０）。ＤＡＲ２を含有する分画をプールし、同一のプロダクトラン（ｐｒｏｄｕｃｔ ｒｕｎｓ）と合わせ、濃縮し、ＴＦＦ（３０ｋＤ ＭＷＣＯ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｕｌｔｒａｃｅｌ膜８８ｃｍ２）を使用して、１０ｍＭ酢酸ナトリウム、９％スクロース、ｐＨ５．２へと緩衝液交換した。精製した生成物を洗浄によって回収し、３０２ｍＬの３．４ｍｇ／ｍＬ溶液を得た。Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５スピン濃縮器（３００００ＭＷＣＯ）を用いた遠心分離限外ろ過によって、最終濃度を達成し、続いて０．２２μｍシリンジフィルターに通してろ過して、５２ｍＬの１９．４ｍｇ／ｍＬ ＨＬＥ－ＧＩＰＲアゴニスト溶液（全体で５０％収率）を得た。ＳＥＣにより９６．１％純度、ＬＣ－ＴＯＦ ＭＳ：予測値：１５６５８０、実測値：１５６５７４。
ＧＩＰＲアゴニスト及びｍｕＧＩＰＲ－Ａｂでの長期処置
試験開始時に１２週間にわたりＨＦＤを与えたＤＩＯマウスに２１日間にわたりビヒクル（生理食塩水１ｘ／日及び６日ごとにビヒクル１ｘ）、長時間作用ＧＩＰＲアゴニスト（３７．５ｍｇ／ｋｇ ＬＡ－アゴニスト １ｘ／日及び生理食塩水１ｘ／日）又は抗マウス抗ＧＩＰＲ抗体２．６３．１（ｍｕＧＩＰＲ－Ａｂ；２５ｍｇ／ｋｇ ｍｕＧＩＰＲ－Ａｂ ６日ごとに１ｘ及び生理食塩水１ｘ／日）を投与した。第２１日に、定められている投与とそれに続く４時間の絶食を行い、次にＴ０ ＲＯ採血を行い、すぐにその後、［Ｄ－Ａｌａ２］－ＧＩＰ（ＤＡ－ＧＩＰ；５０ｎｍｏｌ／ｋｇ；Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）＋グルコース（２ｇ／ｋｇ）のＩＰ注射を全マウスに行い、Ｔ１５ｍｉｎで後眼窩から採血し、Ｔ８０ｍｉｎで最後の断頭採血を行い、次に組織を採取し、重量を測定し、瞬間凍結した。
２．６３．１は、次の配列を有する軽鎖を含む：
Figure 2023509279000577
２．６３．１は、次の配列を有する重鎖を含む：
Figure 2023509279000578
血漿及び精巣上体ＷＡＴメタボロミクス
Ｍｅｔａｂｏｌｏｎ ＨＤ４プラットフォームを使用して、Ｍｅｔａｂｏｌｏｎにより、血漿及び精巣上体ＷＡＴメタボロミクスを行った。Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙからの自動ＭｉｃｒｏＬａｂ ＳＴＡＲ（登録商標）システムを使用して、試料を調製した。ＱＣ目的のための抽出工程における第１段階の前に、いくつかの回収標準物質を添加した。２分間、激しく振盪しながらメタノールで試料を抽出して（Ｇｌｅｎ Ｍｉｌｌｓ ＧｅｎｏＧｒｉｎｄｅｒ ２０００）、タンパク質を沈殿させ、タンパク質に結合しているか又は沈殿したタンパク質マトリックスに捕捉された小分子を解離させ、続いて遠心分離して化学的に多様な代謝産物を回収した。得られた抽出物を５つの分画に分けた：２つは、正イオンモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用した２つの個別の逆相（ＲＰ）／ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法による分析のため、１つは、負イオンモードのＥＳＩを使用したＲＰ／ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析のため、１つは、負イオンモードのＥＩＳを使用したＨＩＬＩＣ／ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析のために使用し、１つはバックアップ用に保存した。試料をＴｕｒｂｏＶａｐ（登録商標）（Ｚｙｍａｒｋ）上に短時間置いて、有機溶媒を除去した。分析のための調製前に、試料抽出物を窒素下で一晩保存した。実験試料に合わせて、いくつかのタイプの品質管理試料を分析した。これらには、次のものが含まれる：１）特徴がよく分かっているヒト血漿（ＭＴＲＸ）のプール由来の技術的レプリケート試料、２）抽出された水試料（工程ブランク）及び溶媒ブランク；及び３）全ての分析される試料に添加され、機器性能の監視を可能にし、クロマトグラフィーアライメント（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）を支援する、内在化合物の測定と相互作用しないように慎重に選択されたＱＣ標準物質のカクテル。
超高性能液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）：全ての方法が、加熱エレクトロスプレーイオン化（ＨＥＳＩ－ＩＩ）源及び３５，０００質量解像度で操作されるＯｒｂｉｔｒａｐ質量分析器と接続されたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）及びＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ 高解像度／精密質量分析装置を利用する。試料抽出物を乾燥させ、次いで４つの方法のそれぞれと適合する溶媒中で再構成した。各再構成溶媒は、注入及びクロマトグラフィーの一貫性を確実にするために、固定濃度で一連の標準物質を含有する。より親水性が高い化合物に対してクロマトグラフィー的に最適化された酸性陽イオン条件を使用して、１つのアリコートを分析した。この方法において、０．０５％パーフルオロペンタン酸（ＰＦＰＡ）及び０．１％ギ酸（ＦＡ）を含有する水及びメタノールを使用して、Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８－２．１ｘ１００ｍｍ、１．７μｍ）から抽出物を勾配溶出した。酸性陽イオン条件を使用して、第２のアリコートも分析したが、これはより疎水性が高い化合物に対してクロマトグラフィー的に最適化される。この方法において、メタノール、アセトニトリル、水、０．０５％ＰＦＰＡ及び０．０１％ＦＡを使用して、前述のＣ１８カラムから抽出物を勾配溶出し、全体的により高い有機含量で操作した。別個の専用Ｃ１８カラムを用い、塩基性陰イオン最適化条件を使用して、３つ目のアリコートを分析した。メタノール及び水を使用し、しかしｐＨ８の６．５ｍＭ重炭酸アンモニウムで、塩基性抽出物をカラムから勾配溶出した。１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ１０．８とともに水及びアセトニトリルからなる勾配を使用して、ＨＩＬＩＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ａｍｉｄｅ ２．１ｘ１５０ｍｍ、１．７μｍ）から溶出した後、負イオン化を介して第４のアリコートを分析した。ＭＳ分析は、ダイナミックエクスクルージョンを使用して、ＭＳとデータ依存的ＭＳｎスキャンとを繰り返す。スキャン範囲は方法間で僅かに変動するが、およそ７０～１０００ｍ／ｚをカバーする。
バイオインフォマティクス：インフォマティクス系は、４つの主要な成分、ラボ情報管理システム（ＬＩＭＳ）、データ抽出及びピーク同定ソフトウェア、ＱＣ及び化合物同定用のデータ処理ツール並びにデータ分析者による使用のための、統計学、視覚化及び解釈ツールのコレクションからなる。これらのインフォマティクス成分に対するハードウェア及びソフトウェア基盤は、ＬＡＮバックボーン及びＯｒａｃｌｅ １０．２．０．１ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｅｄｉｔｉｏｎを実行するデータベースサーバである。
データ抽出及び化合物同定：生データを抽出し、ピークを同定し、Ｍｅｔａｂｏｌｏｎのハードウェア及びソフトウェアを使用してＱＣ処理し、精製された標準物質又は反復性の未知の実体（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｋｎｏｗｎ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）のライブラリエントリーとの比較により化合物を同定した。Ｍｅｔａｂｏｌｏｎは、ライブラリに存在する全ての分子における、保持時間／指数（ＲＩ）、質量電荷比（ｍ／ｚ）及びクロマトグラフィーデータ（ＭＳ／ＭＳスペクトルデータを含む）を含有する立証された標準物質に基づいて、ライブラリを維持する。さらに、生化学的同定は、３つの基準に基づく：提案された同定の狭いＲＩ枠内の保持指標、ライブラリ＋／－１０ｐｐｍに対する精密な質量の一致及びＭＳ／ＭＳフォワード及びリバーススコア。ＭＳ／ＭＳスコアは、ライブラリエントリースペクトルに存在するイオンに対する、実験的スペクトルに存在するイオンの比較に基づく。
キュレーション：高品質データセットを統計学的分析及びデータ解釈のために利用可能なものにすることを確実にするために、様々なキュレーション手順を行う。真の化学実体の正確で一貫した同定を確実にするために、及びシステムのアーチファクト、割り当ての誤り、重複性及びバックグラウンドノイズに相当するものを除去するために、ＱＣ及びキュレーション工程を設計する。Ｍｅｔａｂｏｌｏｎデータ分析者は、様々な試料間でのピーク同定の一貫性を確認するために、内部開発された可視化及び解釈ソフトウェアを使用する。各化合物に対するライブラリ一致を各試料に対して調べ、必要に応じて修正する。曲線下面積検出イオンカウントとしてピークを定量する。
統計学的計算：２つの未知の手段が２つの独立した集団とは異なるか否かを試験するために、ウェルチの２試料ｔ検定を使用する。
インビボＧＩＰ刺激コルチコステロン及びグリセロール分泌
１２週間にわたりＨＦＤを与えたＤＩＯマウスを一晩１０時間絶食させ、次に午前７時にＲＯ採血により血液試料を回収し、次にすぐに、生理食塩水又はＤＡ－ＧＩＰを漸増用量でＩＰ注射し、指示通りに経時的にＲＯ採血を行うことより血液を回収した。血漿コルチコステロン（Ａｌｐｃｏ）を経時的に測定した。変動性の勾配でシグモイド用量反応モデルを使用して、データの非線形フィットに従い、コルチコステロン分泌に対するＤＡ－ＧＩＰ ＥＣ９０を計算し、決定した（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）。その後、１２週間ＨＦＤを与えたＤＩＯマウスを、Ｔ０の２４時間前にビヒクル又はｍｕＧＩＰＲ－Ａｂで前処置し、一晩、１０時間にわたり絶食させ、次に午前７時にＲＯ採血により血液試料を回収し、次に生理食塩水又はＤＡ－ＧＩＰ（８０ｎｍｏｌ／ｋｇ）をすぐに注射し、指示通りＲＯ採血により血液を回収した。血漿コルチコステロンを経時的に測定した。
統計解析
全ての値を平均±ＳＥＭとして表す。テューキーのＨＳＤを伴う反復測定二元配置ＡＮＯＶＡを使用して、経時的に２群を超える群を比較した。メタボロミクス分析について、ウェルチの２試料ｔ検定を使用して、２つの未知の平均が２つの独立した集団とは異なるか否かを試験した。多重比較のためのシダック検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡを使用して、３つの群を比較した。差は、ｐ＜０．０５である場合に有意であるとみなした。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してデータを分析した。
本開示は、胃抑制ペプチド受容体（ＧＩＰＲ）に特異的な抗原結合タンパク質を使用した、クッシング症候群の処置又は改善に関する。
クッシング症候群は、副腎皮質ホルモン過剰症により引き起こされる希少疾患である。内因性クッシング症候群の最も一般的な形態は、クッシング病であり、これは、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群の全例の７０％に関与する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌性下垂体腫瘍により起こる。クッシング病において、腫瘍による自己ＡＣＴＨ分泌の結果、コルチゾールレベルが過剰になる。クッシング病患者における高いコルチゾールレベルへの曝露延長の結果、著しい臨床負荷が生じ、健康関連のクオリティーオブライフが損なわれ、死亡率が上昇する。
クッシング症候群のサブセットは、副腎皮質腺腫におけるグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体（ＧＩＰＲ）発現の異所性の過剰発現により、ＡＣＴＨ非依存性である（ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０１７；２（１８）：ｅ９２１８４）。グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）は、小腸（十二指腸及び空腸）においてＫ細胞から分泌される単一の４２個のアミノ酸ペプチドである。ヒトＧＩＰは、プロＧＩＰがプロセシングを受けて生じるものであり、プロＧＩＰは、染色体１７ｑに局在する遺伝子によってコードされる１５３個のアミノ酸の前駆体である（Ｉｎａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １９８９；３：１０１４－１０２１；Ｆｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ．１９９５；１６：３９０－４１０）。ＧＩＰは、以前は胃抑制ポリペプチドと呼ばれていた。
ＧＩＰ受容体（ＧＩＰＲ）は、細胞外Ｎ末端、７個の膜貫通ドメイン及び細胞内Ｃ末端を有するＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のセクレチン－グルカゴンファミリーのメンバーである。この受容体のファミリーのＮ末端細胞外ドメインは、通常、グリコシル化されており、受容体の認識及び結合ドメインを形成する。ＧＩＰＲは、膵臓、腸、脂肪組織、心臓、下垂体、副腎皮質及び脳を含む多くの組織において高度に発現される（Ｕｓｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９９３，１３３：２８６１－２８７０）。ヒトＧＩＰＲは４６６個のアミノ酸を含み、染色体１９ｑ１３．３に位置する遺伝子によってコードされる（Ｇｒｅｍｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．１９９５；４４：１２０２－８；Ｖｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９５，３７３：２３－２９）。ヒト、ラット及びマウスでは、オルタナティブｍＲＮＡスプライシングを受ける結果、長さが異なるＧＩＰ受容体バリアントが生じることが研究から示唆されている。
このように、発明者らは、これらの患者においてクッシング病の症状を予防するためにＧＩＰＲ拮抗性抗体が使用され得ると考える。さらに、ＡＣＴＨ依存性クッシング病の副腎においてＧＩＰＲも過剰発現されるという文献の証拠もあり（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ９０（５）：３００９－３０１６）、クッシング症候群の最も一般的な原因が下垂体前葉の副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞腺腫によるＡＣＴＨ過剰分泌であるということにおいて、ＧＩＰＲ拮抗作用も治療に有用であり得るという可能性が生じている。
ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０１７；２（１８）：ｅ９２１８４ Ｉｎａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １９８９；３：１０１４－１０２１ Ｆｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ．１９９５；１６：３９０－４１０ Ｕｓｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９９３，１３３：２８６１－２８７０ Ｇｒｅｍｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．１９９５；４４：１２０２－８ Ｖｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９５，３７３：２３－２９ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ９０（５）：３００９－３０１６
一態様では、本開示は、クッシング症候群の対象を処置する方法を提供し、この方法は、ＧＩＰＲのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するタンパク質に特異的に結合する抗原結合タンパク質の治療的有効量を対象に投与することを含む。
一実施形態では、対象は哺乳動物である。別の実施形態では、対象はヒトである。別の実施形態では、ＧＩＰＲはヒトＧＩＰＲである。別の実施形態では、投与は、非経口注射による。別の実施形態では、投与は、皮下注射による。
ＧＩＰ刺激後にビヒクルと比較して、ＭｕＧＩＰＲ－Ａｂ及びＧＩＰＲ－アゴニストの両方の処置群によって、コルチコステロンレベルが血漿及びＷＡＴレベルで顕著に低下した。 絶食［Ｄ－Ａｌａ２］－ＧＩＰチャレンジ－ＡＲＭ １ 絶食［Ｄ－Ａｌａ２］－ＧＩＰチャレンジ－ＡＲＭ ２
本開示は、ＧＩＰの生物学的活性を遮断又は干渉することによって、クッシング症候群を処置する方法を提供する。一実施形態では、それを必要とする対象に単離ヒトＧＩＰＲ結合タンパク質の治療的有効量を投与する。投与方法及び送達方法も提供される。
実施例を含む、本明細書中で使用される組み換えポリペプチド及び核酸方法は、一般に、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９）又はＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｇｒｅｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ １９９４）に記載されるものであり、これらの両方ともあらゆる目的のために参照により本明細書中に組み込まれる。
本明細書中で使用されるセクションの見出しは、単に構成を目的とするものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書中では別段の定義がない限り、本願と関連して使用される科学用語及び専門用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。
一般に、細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学並びに本明細書中に記載のタンパク質及び核酸の化学及びハイブリッド形成に関連して使用される命名法及び技術は、当技術分野で周知であり、一般に使用されているものである。別段の記載がない限り、本願の方法及び技術は一般に、当技術分野で周知の従来の方法に従って、及び本明細書を通して引用及び議論される様々な一般的及びより特定性の高い参考文献に記載されるように実施される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２００１），Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９９２），ａｎｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）（参照により本明細書中に組み込まれる）を参照されたい。酵素反応及び精製技術は、製造業者の説明に従って、又は当技術分野で一般に達成されるように、又は本明細書中に記載の通りに実施される。本明細書中に記載の分析化学、合成有機化学及び医薬品化学及び製薬化学と関連して使用される専門用語並びにそれらの実験室的な手順及び技術は、周知のものであり、当技術分野で一般に使用されるものである。化学合成、化学分析、医薬調製、処方及び送達並びに患者の処置に対して標準的な技術を使用し得る。
本発明は、本明細書中に記載の特定の方法論、プロトコール及び試薬などに限定されず、従って、変わり得るものであると理解すべきである。本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施形態の説明を目的としているにすぎず、開示の範囲の限定は意図されず、開示の範囲は、特許請求の範囲のみによって定義される。
実施例又は別の形で記載される場合を除き、本明細書中で使用される成分又は反応条件の量を示す数は全て、全ての場合において「約」という用語によって修飾されると理解すべきである。「約」という用語は、割合と関連して使用される場合、±１％を意味し得る。
別段の記載がない限り、本明細書中で使用される「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、慣例に従い、「１つ以上」を意味する。
本明細書中で使用される場合、「アミノ酸」及び「残基」という用語は、交換可能に使用され、ペプチド又はポリペプチドとの関連で使用される場合、天然起源のアミノ酸と合成のアミノ酸との両方、並びに天然起源のアミノ酸と化学的に類似したアミノ酸類似体、アミノ酸模倣体及び非天然起源のアミノ酸を指す。
「天然起源のアミノ酸」は、遺伝コードによってコードされるアミノ酸、並びに遺伝コードによってコードされ、合成された後に修飾されるアミノ酸（例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート及びＯ－ホスホセリン）である。アミノ酸類似体は、天然起源のアミノ酸と同一の基本化学構造、即ち水素に結合したα炭素、カルボキシル基、アミノ基及びＲ基を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチルメチオニンスルホニウムである。そのような類似体は、改変されたＲ基（例えばノルロイシン）又は改変されたペプチド骨格を有し得るが、天然起源のアミノ酸と同一の基本化学構造を保持するであろう。
「アミノ酸模倣体」は、アミノ酸の一般化学構造と異なる構造を有するが、天然起源のアミノ酸と類似の様式で機能する化学化合物である。例としては、アミドのメタクリロイル誘導体又はアクリロイル誘導体、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸（ピペリジン－４－カルボン酸など）などが挙げられる。
「非天然起源のアミノ酸」は、天然起源のアミノ酸と同一の基本化学構造を有するが、翻訳複合体によって伸長ポリペプチド鎖に組み込まれない化合物である。「非天然起源のアミノ酸」には、天然にコードされるアミノ酸（２０種類の一般的なアミノ酸を含むが限定されない）が修飾（例えば翻訳後修飾）されることによって生じるが、翻訳複合体によって伸長ポリペプチド鎖にそれ自体が天然に組み込まれることのないアミノ酸も含まれるが限定されない。ポリペプチド配列に挿入され得る、又はポリペプチド配列において野生型残基に対して置換され得る非天然アミノ酸の例の非限定リストには、β－アミノ酸、ホモアミノ酸、環状アミノ酸及び側鎖が誘導体化されたアミノ酸が含まれるが限定されない。例としては、（Ｌ型又はＤ－型で；括弧中のように省略）：シトルリン（Ｃｉｔ）、ホモシトルリン（ｈＣｉｔ）、Ｎα－メチルシトルリン（ＮＭｅＣｉｔ）、Ｎα－メチルホモシトルリン（Ｎα－ＭｅＨｏＣｉｔ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、Ｎα－メチルオルニチン（Ｎα－ＭｅＯｒｎ又はＮＭｅＯｒｎ）、サルコシン（Ｓａｒ）、ホモリジン（ｈＬｙｓ又はｈＫ）、ホモアルギニン（ｈＡｒｇ又はｈＲ）、ホモグルタミン（ｈＱ）、Ｎα－メチルアルギニン（ＮＭｅＲ）、Ｎα－メチルロイシン（Ｎα－ＭｅＬ又はＮＭｅＬ）、Ｎ－メチルホモリジン（ＮＭｅＨｏＫ）、Ｎα－メチルグルタミン（ＮＭｅＱ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリンＮｖａ）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｔｉｃ）、オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、３－（１－ナフチル）アラニン（１－Ｎａｌ）、３－（２－ナフチル）アラニン（２－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｔｉｃ）、２－インダニルグリシン（ＩｇＩ）、パラ－インドフェニルアラニン（ｐＩ－Ｐｈｅ）、パラ－アミノフェニルアラニン（４ＡｍＰ又は４－アミノ－Ｐｈｅ）、４－グアニジノフェニルアラニン（Ｇｕｆ）、グリシルリジン（「Ｋ（Ｎε－グリシル）」又は「Ｋ（グリシル）」又は「Ｋ（ｇｌｙ）」と省略）、ニトロフェニルアラニン（ニトロｐｈｅ）、アミノフェニルアラニン（アミノｐｈｅ又はアミノ－ｐｈｅ）、ベンジルフェニルアラニン（ベンジルｐｈｅ）、γ－カルボキシグルタミン酸（γ－カルボキシｇｌｕ）、ヒドロキシプロリン（ヒドロキシｐｒｏ）、ｐ－カルボキシル－フェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－アミノアジピン酸（Ａａｄ）、Ｎα－メチルバリン（ＮＭｅＶａｌ）、Ｎ－α－メチルロイシン（ＮＭｅＬｅｕ）、Ｎα－メチルノルロイシン（ＮＭｅＮｌｅ）、シクロペンチルグリシン（Ｃｐｇ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、アセチルアルギニン（アセチルａｒｇ）、α，β－ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、α，γ－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、４－メチル－フェニルアラニン（ＭｅＰｈｅ）、β，β－ジフェニル－アラニン（ＢｉＰｈＡ）、アミノ酪酸（Ａｂｕ）、４－フェニル－フェニルアラニン（又はビフェニルアラニン；４Ｂ ｉｐ）、α－アミノ－イソ酪酸（Ａｉｂ）、ベータ－アラニン、ベータ－アミノプロピオン酸、ピぺリジン酸、アミノカプリオイックアシッド（ａｍｉｎｏｃａｐｒｉｏｉｃ ａｃｉｄ）、アミノヘプタン酸、アミノピメリン酸、デスモシン、ジアミノピメリン酸、Ｎ－エチルグリシン、Ｎ－エチルアスパラギン、ヒドロキシリジン、アロ－ヒドロキシリジン、イソデスモシン、アロ－イソロイシン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－メチルイソロイシン、Ｎ－メチルバリン、４－ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、γ－カルボキシグルタマート、ε－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルリジン、ε－Ｎ－アセチルリジン、Ｏ－ホスホセリン、Ｎ－アセチルセリン、Ｎ－ホルミルメチオニン、３－メチルヒスチジン、５－ヒドロキシリジン、ω－メチルアルギニン、４－アミノ－Ｏ－フタル酸（４ＡＰＡ）及び他の類似のアミノ酸及び具体的に挙げられるものの何れかの誘導体化形態が挙げられる。
「単離された核酸分子」という用語は、５’末端から３’末端へと読まれるデオキシリボヌクレオチド若しくはリボヌクレオチド塩基の一本鎖若しくは二本鎖のポリマー（例えば、本明細書で提供されるＧＩＰＲ核酸配列）又はその類似体であって、細胞源から全核酸が単離されるときにその核酸と共に天然で見出されるポリペプチド、ペプチド、脂質、炭水化物、ポリヌクレオチド又は他の物質の少なくとも約５０パーセントが取り除かれているものを指す。好ましくは、単離された核酸分子は、その核酸の天然環境において見出され、ポリペプチド生成におけるその使用、又はその治療的、診断的、予防的、若しくは研究での使用を妨害すると想定される何らかの他の混入核酸分子又は他の分子を実質的に含まない。
「単離されたポリペプチド」という用語は、ポリペプチドが細胞源から単離されるときにそのポリペプチドと共に天然で見出されるポリペプチド、ペプチド、脂質、炭水化物、ポリヌクレオチド又は他の材料の少なくとも約５０パーセントが取り除かれているポリペプチド（例えば、本明細書中で提供されるＧＩＰＲポリペプチド配列又は本発明の抗原結合タンパク質）を指す。単離されたポリペプチドは、その天然環境において見出され、その治療的、診断的、予防的、又は研究での使用を妨害すると想定される何らかの他の夾雑ポリペプチド又は他の夾雑物を実質的に含まないことが好ましい。
「コードする」という用語は、１つ以上のアミノ酸をコードするポリヌクレオチド配列を指す。この用語は、開始コドン又は終始コドンを必要としない。
２つ以上の核酸又はポリペプチド配列と関連する「同一の」及び「同一性」パーセントという用語は、同一である２つ以上の配列又は部分配列を指す。「同一性パーセント」は、比較分子におけるアミノ酸又はヌクレオチド間で残基が同一であるパーセントを意味し、比較される分子中で最小のもののサイズに基づいて計算される。こうした計算では、アライメントにおけるギャップ（存在する場合）は、特定の数学モデル又はコンピュータプログラム（即ち「アルゴリズム」）により対処され得る。アラインした核酸又はポリペプチドの同一性を計算するために使用し得る方法には、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，（Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．），（１９８８）Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，（Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．），１９９３，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．），１９９４，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，（１９８７）Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，（Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．），１９９１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ；ａｎｄ Ｃａｒｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）ＳＩＡＭ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．４８：１０７３に記載されるものが含まれる。
同一性パーセントの計算では、比較される配列は、配列間の一致を最大化するようにアライメントされる。同一性パーセントを決定するために使用されるコンピュータプログラムは、ＧＡＰを含むＧＣＧプログラムパッケージである（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１２：３８７；Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）。コンピュータアルゴリズムＧＡＰは、配列同一性パーセントを決定する２つのポリペプチド又はポリヌクレオチドをアラインさせるために使用される。配列は、それらのそれぞれのアミノ酸又はヌクレオチドが最適に一致するようにアラインされる（アルゴリズムによって決定される「一致スパン」）。ギャップ開始ペナルティ（３ｘ平均対角として計算される。ここで、「平均対角」は、使用される比較マトリックスの対角の平均であり；「対角」は、特定の比較マトリックスによってそれぞれの完全アミノ酸一致に割り当てられるスコア又は数である）及びギャップ伸長ペナルティ（通常、ギャップ開始ペナルティの１／１０倍である）並びにＰＡＭ ２５０又はＢＬＯＳＵＭ ６２などの比較マトリックスがアルゴリズムと共に使用される。特定の実施形態では、標準比較マトリックス（ＰＡＭ ２５０比較マトリックスについては、Ｄａｙｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，（１９７８）Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ５：３４５－３５２；ＢＬＯＳＵＭ ６２比較マトリックスについてはＨｅｎｉｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：１０９１５－１０９１９）もアルゴリズムによって使用される。
ＧＡＰプログラムを使用し、ポリペプチド又はヌクレオチド配列の同一性パーセントを決定するために推奨されるパラメーターには、以下のものがある：
アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３－４５３；
比較マトリックス：Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，１９９２、上記からのＢＬＯＳＵＭ ６２；
ギャップペナルティ：１２（しかし、エンドギャップに対するペナルティなし）
ギャップ長ペナルティ：４
類似性の閾値：０
２つのアミノ酸配列をアラインさせるための所定のアライメントスキームでは、２つの配列の短い領域のみの一致が生じることがあり、このアラインされた小さな領域は、２つの全長配列間で顕著な関係がない場合でも、非常に高い配列同一性を有し得る。従って、選択したアライメント法（例えばＧＡＰプログラム）は、望ましい場合、標的ポリペプチドの少なくとも連続する５０アミノ酸にわたるアライメントが生じるように調整され得る。
「ＧＩＰＲポリペプチド」及び「ＧＩＰＲタンパク質」という用語は、交換可能に使用され、ヒト又はマウスなどの哺乳動物において発現される天然の野生型ポリペプチドを意味し、天然のアレル（例えば、ヒトＧＩＰＲタンパク質の天然のアレル形態）を含む。本開示の目的では、「ＧＩＰＲポリペプチド」という用語は、何らかの全長ＧＩＰＲポリペプチドを指すために交換可能に使用され得、例えば、４６６個のアミノ酸残基からなり、配列番号３１４２のヌクレオチド配列によってコードされる配列番号３１４１、又は４３０個のアミノ酸残基からなり、配列番号３１４４の核酸配列によってコードされる配列番号３１４３、又は４９３個のアミノ酸残基からなり、配列番号３１４６の核酸配列によってコードされる配列番号３１４５、又は４６０個のアミノ酸残基からなり、配列番号３１４８の核酸配列によってコードされる配列番号３１４７又は２３０のアミノ酸残基からなり、配列番号３１５０の核酸配列によってコードされる配列番号３１４９である。
「ＧＩＰＲポリペプチド」という用語は、天然のＧＩＰＲポリペプチド配列（例えば配列番号３１４１、３１４３又は３１４５）が修飾されたＧＩＰＲポリペプチドも包含する。そのような修飾としては、非天然アミノ酸、非天然アミノ酸類似体及びアミノ酸模倣体での置換を含む、１個以上のアミノ酸置換が挙げられるが限定されない。
様々な実施形態では、ＧＩＰＲポリペプチドは、天然のＧＩＰＲポリペプチド（例えば配列番号３１４１、３１４３又は３１４５）との同一性が少なくとも約８５パーセントであるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＧＩＰＲポリペプチドは、天然のＧＩＰＲポリペプチドアミノ酸配列（例えば、配列番号３１４１、３１４３又は３１４５）に対して、少なくとも約９０パーセント、又は約９５、９６、９７、９８又は９９パーセント同一であるアミノ酸配列を含む。このようなＧＩＰＲポリペプチドは、必ずしも必要ではないが、ＧＩＰに結合する能力など、野生型ＧＩＰＲポリペプチドの少なくとも１つの活性を有することが好ましい。本発明は、そのようなＧＩＰＲポリペプチド配列をコードする核酸分子も包含する。
「ＧＩＰＲ活性アッセイ」（「ＧＩＰＲ機能アッセイ」とも呼ばれる）という用語は、細胞状況におけるＧＩＰ又はＧＩＰ結合タンパク質活性を測定するために使用され得るアッセイを意味する。一実施形態では、「活性」（又は「機能」）アッセイ」は、ＧＩＰＲ発現細胞（ＧＩＰがｃＡＭＰシグナルを誘導し得る）におけるｃＡＭＰアッセイであり得、ＧＩＰ／ＧＩＰＲ結合タンパク質の活性は、ＧＩＰリガンドの存在下／非存在下で測定され得、この場合、阻害／活性化のＩＣ５０／ＥＣ５０及び度合いを得ることができる（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００２）２９０：１４２０－１４２６）。別の実施形態では、「活性」（又は「機能」）アッセイは、膵臓ベータ細胞（ＧＩＰがグルコース依存性のインスリン分泌を誘導し得る）におけるインスリン分泌アッセイであり得、ＧＩＰ／ＧＩＰＲ結合タンパク質の活性は、ＧＩＰリガンドの存在下／非存在下で測定され得、この場合、阻害／活性化のＩＣ５０／ＥＣ５０及び度合いを得ることができる（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００２）２９０：１４２０－１４２６）。
「ＧＩＰＲ結合アッセイ」という用語は、ＧＩＰＲへのＧＩＰの結合を測定するために使用され得るアッセイを意味する。一実施形態では、「ＧＩＰＲ結合アッセイ」は、ＧＩＰＲ発現細胞への蛍光標識ＧＩＰ結合を測定するＦＭＡＴ又はＦＡＣＳを使用するアッセイであり得、ＧＩＰ／ＧＩＰＲ結合タンパク質の活性は、ＧＩＰＲ発現細胞への蛍光標識ＧＩＰの結合の置き換えを対象として測定され得る。別の実施形態では、「ＧＩＰＲ結合アッセイ」は、ＧＩＰＲ発現細胞への放射性標識ＧＩＰの結合を測定するアッセイであり得、ＧＩＰ／ＧＩＰＲ結合タンパク質の活性は、ＧＩＰＲ発現細胞への放射性標識ＧＩＰの結合の置き換えを対象として測定され得る（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ（２００１）１５４７：１４３－１５５）。
「ＧＩＰ」、「胃抑制ポリペプチド」、「グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド」及び「ＧＩＰリガンド」という用語は、交換可能に使用され、ヒト又はマウスなどの哺乳動物において発現される天然の野生型ポリペプチドを意味し、天然のアレル（例えばヒトＧＩＰタンパク質の天然のアレル形態）を含む。本開示の目的では、「ＧＩＰ」という用語は、何らかの成熟ＧＩＰポリペプチドを指すために交換可能に使用され得る。
成熟ヒトＧＩＰの４２個のアミノ酸配列は：
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹ ＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱ ＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫ ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩ ＴＱ（配列番号３１５１）であり、
ＤＮＡ配列：
Figure 2023509279000582
 によりコードされる。
成熟マウスＧＩＰの４２個のアミノ酸配列は、
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹ ＳＩＡＭＤＫＩＲＱＱ ＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲ ＧＫＫＳＤＷＫＨＮＩ ＴＱ（配列番号３１５３）であり、
ＤＮＡ配列：
Figure 2023509279000583
 によりコードされる。
成熟ラットＧＩＰの４２個のアミノ酸配列は、
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹ ＳＩＡＭＤＫＩＲＱＱ ＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫ ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＬ ＴＱ（配列番号３１５５）であり、
ＤＮＡ配列：
Figure 2023509279000584
 によりコードされる
本明細書中で使用される場合、「抗原結合タンパク質」は、ＧＩＰＲポリペプチド（例えば、配列番号３１４１、３１４３又は３１４５で提供されるものなどのヒトＧＩＰＲポリペプチド）などの特定の標的抗原に特異的に結合する何らかのタンパク質を意味する。この用語は、少なくとも２つの全長重鎖及び２つの全長軽鎖を含むインタクトな抗体並びにその誘導体、バリアント、断片及び変異を包含する。抗体断片の例としては、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片及びＦｖ断片が挙げられる。抗原結合タンパク質には、以下にさらに記載されるようなナノボディ及びｓｃＦｖなどのドメイン抗体も含まれる。
一般に、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、その抗原結合タンパク質が非ＧＩＰＲ分子に対して本質的にバックグラウンドの結合を示すとき、その標的抗原であるＧＩＰＲに「特異的に結合する」と言われる。しかし、ＧＩＰＲに特異的に結合する抗原結合タンパク質は、異なる種に由来するＧＩＰＲポリペプチドと交差反応し得る。典型的には、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、表面プラズマ共鳴技術（例えばＢＩＡＣｏｒｅ，ＧＥ－Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）又は結合平衡除外アッセイ（ＫｉｎＥｘＡ，Ｓａｐｉｄｙｎｅ，Ｂｏｉｓｅ，Ｉｄａｈｏ）を介して測定される場合、解離定数（ＫＤ）が≦１０－７Ｍであるとき、ヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、記載の方法を使用して測定される場合、ＫＤが≦５ｘ１０－９Ｍであるとき、「高い親和性」でヒトＧＩＰＲに特異的に結合し、ＫＤが≦５ｘ１０－１０Ｍであるとき、「非常に高い親和性」でヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。
「抗原結合領域」は、特定の抗原に特異的に結合するタンパク質又はタンパク質の一部を意味する。例えば、抗原と相互作用し、抗原に対するその特異性及び親和性を抗原結合タンパク質に与えるアミノ酸残基を含む抗原結合タンパク質のその部分は、「抗原結合領域」と呼ばれる。抗原結合領域は、典型的には、免疫グロブリン、一本鎖免疫グロブリン又はラクダ科の動物の抗体の「相補的結合領域」（「ＣＤＲ」）を１つ以上含む。特定の抗原結合領域は、１つ以上の「フレームワーク」領域も含む。「ＣＤＲ」は、抗原結合の特異性及び親和性に寄与するアミノ酸配列である。「フレームワーク」領域は、ＣＤＲの適切な立体構造の維持に役立つことで、抗原結合領域と抗原との間の結合を促進し得る。
組み換えＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む、「組み換えタンパク質」は、組み換え技術を使用して、即ち本明細書中に記載のような組み換え核酸の発現を通じて調製されるタンパク質である。組み換えタンパク質の産生のための方法及び技術は、当技術分野で周知である。
「抗体」という用語は、何らかのアイソタイプのインタクトな免疫グロブリン又は標的抗原への特異的結合についてインタクトな抗体と競合し得るその断片を指し、例えばキメラ、ヒト化、完全ヒト及び二特異性抗体を含む。従って、「抗体」は、抗原結合タンパク質の一種である。インタクトな抗体は、一般に、少なくとも２つの全長重鎖及び２つの全長軽鎖を含む。抗体は、単一の供給源のみに由来するか、又は「キメラ」、即ち、以下にさらに記載されるように、その抗体の異なる部分が、２つの異なる抗体に由来し得るものであり得る。抗原結合タンパク質、抗体、又は結合断片は、ハイブリドーマにおいて、組み換えＤＮＡ技術により、又はインタクトな抗体の酵素的若しくは化学的な切断により、作製され得る。
抗体又はその断片に関して使用される「軽鎖」という用語は、全長軽鎖、及び結合特異性を与えるために十分な可変領域配列を有するその断片を含む。全長軽鎖は、可変領域ドメイン（ＶＬ）及び定常領域ドメイン（ＣＬ）を含む。軽鎖の可変領域ドメインは、ポリペプチドのアミノ末端にある。軽鎖には、κ（カッパ）鎖及びλ（ラムダ）鎖が含まれる。
抗体又はその断片に関して使用される場合、「重鎖」という用語は、全長重鎖、及び結合特異性を与えるために十分な可変領域配列を有するその断片を含む。全長重鎖は、可変領域ドメイン（ＶＨ）並びに３つの定常領域ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）を含む。ＶＨドメインはポリペプチドのアミノ末端に位置し、ＣＨドメインはカルボキシル末端に位置し、ＣＨ３はポリペプチドのカルボキシ末端に最も近い位置に存在する。重鎖は、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４サブタイプを含む）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２サブタイプを含む）、ＩｇＭ及びＩｇＥを含む、あらゆるアイソタイプのものであり得る。
本明細書中で使用される場合、抗体又は免疫グロブリンの鎖（重鎖又は軽鎖）の「免疫学的に機能性の断片」（又は単に「断片」）という用語は、全長鎖に存在するアミノ酸の少なくともいくつかを欠いているが、抗原に特異的に結合する能力を有する抗体の一部（その部分がどのように得られるか、又は合成されるかは問われない）を含む抗原結合タンパク質である。そのような断片は、それが標的抗原に特異的に結合するという点で生物学的に活性であり、所与のエピトープへの特異的な結合について、インタクトな抗体を含め、他の抗原結合タンパク質と競合し得る。
こうした生物学的に活性な断片は、組み換えＤＮＡ技術によって作製され得るか、又はインタクトな抗体を含む、抗原結合タンパク質の酵素的若しくは化学的な切断によって作製され得る。免疫学的に機能性の免疫グロブリン断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）２断片が含まれるが限定されない。
別の実施形態では、Ｆｖ、ドメイン抗体及びｓｃＦｖであり、これらは、本発明の抗体に由来し得る。
例えば、１つ以上のＣＤＲなど、本明細書中で開示される抗原結合タンパク質の機能性部分は、第２のタンパク質又は小分子に共有結合させることで、身体における特定の標的を対象とする治療剤を創出し、二機能性の治療特性を持たせるか、又は血清半減期を延長できることがさらに企図される。
「Ｆａｂ断片」は、１つの軽鎖及び１つの重鎖のＣＨ１及び可変領域で構成される。Ｆａｂ分子の重鎖は、別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成し得ない。
「Ｆｃ」領域は、抗体のＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む２つの重鎖断片を含む。２つの重鎖断片は、２つ以上のジスルフィド結合及びＣＨ３ドメインの疎水性相互作用によって一体にまとめられる。
「Ｆａｂ’断片」は、１つの軽鎖と、ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインに加えてＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の領域も含有する１つの重鎖の一部とを含み、その結果、２つのＦａｂ’断片の２つの重鎖の間に鎖間ジスルフィド結合が形成されて、Ｆ（ａｂ’）２分子が形成され得る。
「Ｆ（ａｂ’）２断片」は、２つの軽鎖と、ＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の定常領域の一部を含む２つの重鎖とを含み、その結果、鎖間ジスルフィド結合が２つの重鎖の間に形成される。従って、Ｆ（ａｂ’）２断片は、２つの重鎖の間のジスルフィド結合によってまとめられた２つのＦａｂ’断片から構成される。
「Ｆｖ領域」は、重鎖と軽鎖との両方に由来する可変領域を含むが、定常領域を欠いている。
「一本鎖抗体」又は「ｓｃＦｖ」は、重鎖及び軽鎖可変領域が抗原結合領域を形成する単一のポリペプチド鎖を形成するために、可撓性リンカーによって連結されているＦｖ分子である。ｓｃＦｖについては、国際公開第８８／０１６４９号パンフレット並びに米国特許第４，９４６，７７８号明細書及び同第５，２６０，２０３号明細書で詳細に論じられており、これらの開示は、参照により組み込まれる。
「ドメイン抗体」又は「一本鎖免疫グロブリン」は、重鎖の可変領域又は軽鎖の可変領域のみを含む免疫学的に機能性の免疫グロブリン断片である。ドメイン抗体の例には、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）が含まれる。いくつかの場合、２つ以上のＶＨ領域が、ペプチドリンカーを介して共有結合で連結されることで二価のドメイン抗体が創出される。二価のドメイン抗体の２つのＶＨ領域は、同一又は異なる抗原を標的とし得る。
「二価の抗原結合タンパク質」又は「二価の抗体」は、２つの抗原結合領域を含む。いくつかの場合、２つの結合領域は、同一の抗原特異性を有する。二価の抗原結合タンパク質及び二価の抗体は、二特異性であり得、これについては以下を参照されたい。
「多特異性抗原結合タンパク質」又は「多特異性抗体」は、複数の抗原又はエピトープを標的とするものである。
「二特異性」、「二重特異性」又は「二機能性」の抗原結合タンパク質又は抗体は、それぞれハイブリッドの抗原結合タンパク質又は抗体であり、２つの異なる抗原結合部位を有する。二特異性の抗原結合タンパク質及び抗体は、多特異性抗原結合タンパク質又は多特異性抗体の一種であり、ハイブリドーマの融合又はＦａｂ’断片の連結を含むが限定されない、様々な方法によって作製され得る。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎｎ，１９９０，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５－３２１；Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７－１５５３を参照のこと。二特異性の抗原結合タンパク質又は抗体の２つの結合部位は、２つの異なるエピトープに結合し、こうした２つの異なるエピトープは、同一又は異なるタンパク質標的に存在し得る。
抗原結合タンパク質（例えば抗体）との関連において使用される場合、「競合する」という用語は、ある抗原結合タンパク質（例えば抗体又はその免疫学的に機能性の断片）が共通の抗原（例えばＧＩＰＲ又はその断片）への参照抗原結合タンパク質の特異的結合を試験下で阻止又は阻害するアッセイによって決定される、抗原結合タンパク質間の競合を意味する。多くの種類の競合結合アッセイを使用し得、例えば、固相直接又は間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接又は間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えばＳｔａｈｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９：２４２－２５３を参照）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えばＫｉｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４－３６１９を参照）固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えばＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓを参照）；Ｉ－１２５標識を用いた固相直接標識ＲＩＡ（例えばＭｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７－１５を参照）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えばＣｈｅｕｎｇ，ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７６：５４６－５５２）を参照）；及び直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７－８２を参照）である。典型的には、このようなアッセイでは、固体表面に結合した精製抗原又はこうした抗原の何れかを有する細胞、非標識試験抗原結合タンパク質及び標識参照抗原結合タンパク質が使用される。競合的阻害は、試験抗原結合タンパク質の存在下で固体表面又は細胞に結合した標識の量を決定することによって測定される。通常、試験抗原結合タンパク質は過剰に存在する。競合的結合を決定するための方法に関するさらなる詳細は、本明細書中の実施例において提供される。通常、競合する抗原結合タンパク質が過剰に存在すると、競合する抗原結合タンパク質は、共通の抗原への参照抗原結合タンパク質の特異的結合を少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％又は７５％阻害する。いくつかの場合、結合は、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９７％以上阻害される。
「抗原」という用語は、抗原結合タンパク質（例えば抗体を含む）などの選択的結合剤による結合を受ける能力を有し、さらに、その抗原に結合する能力を有する抗体を生成するために動物において使用することが可能な分子又は分子の一部を指す。抗原は、異なる抗原結合タンパク質、例えば、抗体と相互作用する能力を有する１つ以上のエピトープを有し得る。
「エピトープ」という用語は、抗原結合タンパク質（例えば、抗体）により結合される分子の一部である。この用語は、抗体などの抗原結合タンパク質に特異的に結合する能力を有する何らかの決定基を含む。エピトープは、連続的又は非連続的（不連続的）（例えばポリペプチドにおいて、そのポリペプチド配列では互いに連続的ではないが、その分子の中で結び付きを有するアミノ酸残基は、抗原結合タンパク質による結合を受ける）であり得る。立体構造エピトープは、活性タンパク質の立体構造には存在するが、変性タンパク質には存在しないエピトープである。特定の実施形態では、エピトープは、抗原結合タンパク質を生成させるために使用されるエピトープと類似している三次元構造をそれが含むが、抗原結合タンパク質を生成させるために使用されるそのエピトープにおいて見られるアミノ酸残基をそれが含まないか、又はそのいくつかのみを含むという点で模倣的であり得る。エピトープは、タンパク質に存在することが最も多いが、一部の例では、核酸などの他の種類の分子に存在し得る。エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、リン酸基又はスルホニル基など、分子の化学的に活性な表面基（ｓｕｒｆａｃｅ ｇｒｏｕｐｉｎｇｓ）を含み得、特定の三次元構造特性及び／又は特定の電荷特性を有し得る。一般に、特定の標的抗原に特異的な抗原結合タンパク質は、タンパク質及び／又は巨大分子の複合混合物において標的抗原に存在するエピトープを優先的に認識する。
本明細書中で使用される場合、「実質的に純粋な」は、記載された分子種が、存在する優勢な種であること、即ちモル基準で同じ混合物中の任意の他の個々の種よりも豊富であることを意味する。特定の実施形態では、実質的に純粋な分子は、対象種が存在する全ての高分子種の少なくとも５０％（モル基準で）を含む組成物である。他の実施形態では、実質的に純粋な組成物は、組成物に存在する全ての高分子種の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％を構成する。他の実施形態では、対象種は、実質的に均一になるまで精製され、通常の検出方法によって組成物中に混入種を検出することはできず、従って組成物は、単一の検出可能な高分子種からなる。
「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、損傷、病態若しくは状態の処置又は改善における成功の何らかの兆候を指し、こうした兆候には、症状の軽減、寛解、縮小又は損傷、病態若しくは状態の患者耐容性の向上；悪化速度又は衰退速度の鈍化；悪化終点の衰弱軽減；患者の身体的又は精神的な健全性の改善など、何らかの客観的又は主観的なパラメーターが含まれる。症状の処置又は改善は、身体検査、神経精神医学的検査及び／又は精神医学的評価の結果を含む、客観的又は主観的なパラメーターに基づき得る。例えば、本明細書中で与えられるある特定の方法は、コルチゾールレベルを低下させ、及び／又はクッシング症候群に付随する症状を改善することによって、クッシング症候群を良好に処置する。クッシング症候群は、下垂体において過剰なＡＣＴＨを産生し、副腎を刺激して過剰なコルチゾールを生成させる垂体腫瘍の結果から、ＡＣＴＨ依存性であり得る。肺、膵臓及び甲状腺における腫瘍を含め、他のタイプの腫瘍がＡＣＴＨを産生し得、その結果また、過剰なコルチゾールが産生される。さらに、副腎における腫瘍もまたコルチゾールの過剰産生を引き起こし得る。食物依存性のクッシング症候群の場合、ダイエタリーフード（ｄｉｅｔａｒｙ ｆｏｏｄ）の摂取によって、腸からのＧＩＰの正常な放出が起こり、これにより、副腎皮質腺腫におけるＧＩＰＲ発現を通じた過剰なコルチゾール産生が推進される（ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０１７；２（１８）：ｅ９２１８４）。
「有効量」は、一般に、症状の重症度及び／又は頻度を低下させる、症状及び／又は根本原因を排除する、症状及び／又はその根本原因の出現を予防する、及び／又は疾患状態に起因する若しくは関連する損傷を改善するか若しくは修復するのに十分な量である（例えばクッシング症候群）。いくつかの実施形態では、有効量は、治療的有効量又は予防的有効量である。「治療的有効量」は、疾患病状（例えば粥状動脈硬化）又は症状、特に疾患病状と関連する状態又は症状の治療に十分な量、又は、方法は何であれ、疾患病状又は疾患と関連する何らかの他の望ましくない症状の進行の予防、防止、遅延又は好転に十分な量である。「予防的有効量」は、対象に投与されると、意図される予防効果を有することになる医薬組成物の量であり、こうした予防効果は、例えば、疾患病状の発症（若しくは再発）の予防若しくは遅延、又は疾患病状若しくは関連症状の発症（若しくは再発）の可能性の低下である。完全な治療又は予防効果は、必ずしも１用量の投与によって生じず、一連の用量の投与後にのみ生じ得る。従って、治療的又は予防的有効量を、１回以上の投与で投与し得る。
本明細書中で使用される場合、「治療的有効用量」及び「治療的有効量」という用語は、研究者、医師又は他の臨床医によって探究されている組織系、動物又はヒトにおける、処置中の疾患又は障害の症状の緩和又は改善を含む、生物学的又は医薬的な反応を誘発するＧＩＰＲ結合タンパク質の量、即ち観測可能なレベルの１つ以上の所望の生物学的又は医薬的な反応、例えばコルチゾールレベルの低下、を支持するＧＩＰＲ結合タンパク質の量を意味する。
「ポリヌクレオチド」又は「核酸」という用語は、一本鎖のヌクレオチドポリマーと二本鎖のヌクレオチドポリマーとの両方を含む。ポリヌクレオチドを構成するヌクレオチドは、リボヌクレオチド若しくはデオキシリボヌクレオチド、又は何れかの型のヌクレオチドの修飾形態であり得る。修飾には、ブロモウリジン及びイノシン誘導体などの塩基修飾、２’，３’－ジデオキシリボースなどのリボース修飾、並びにホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、ホスホロセレノアート、ホスホロジセレノアート、ホスホロアニロチオアート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏａｎｉｌｏｔｈｉｏａｔｅ）、ホスホロアニラダート（ｐｈｏｓｈｏｒａｎｉｌａｄａｔｅ）及びホスホロアミダートなどのヌクレオチド間結合の修飾が含まれる。
「オリゴヌクレオチド」という用語は、２００個以下のヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを意味する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１０～６０塩基長である。他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０～４０のヌクレオチド長である。オリゴヌクレオチドは、例えば、変異遺伝子の構築において使用するための一本鎖又は二本鎖であり得る。オリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチド又はアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。オリゴヌクレオチドは、検出アッセイのための放射標識、蛍光標識、ハプテン又は抗原性標識を含む、標識を含み得る。オリゴヌクレオチドは、例えば、ＰＣＲプライマー、クローニングプライマー又はハイブリダイゼーションプローブとして使用され得る。
「単離された核酸分子」は、ゲノム、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ若しくは合成を起源とするか、又はそれらの何らかの組み合わせであるＤＮＡ又はＲＮＡであって、単離されたポリヌクレオチドが天然に見出されるポリヌクレオチドの全て若しくは一部を伴わないか、又はそれが天然では連結されないポリヌクレオチドに連結されているＤＮＡ又はＲＮＡを意味する。本開示の目的では、特定のヌクレオチド配列「を含む核酸分子」は、インタクトな染色体を包含しないと理解されるべきである。特定の核酸配列を「含む」単離された核酸分子は、その特定の配列に加えて、最大で１０若しくはさらに最大で２０に及ぶ数の他のタンパク質若しくはその一部をコードする配列を含み得、又は記載の核酸配列のコード領域の発現を制御する調節配列を操作可能なように連結して含み得、及び／又はベクター配列を含み得る。
別段の記載がない限り、本明細書中で議論される何らかの一本鎖ポリヌクレオチド配列の左側末端は、５’末端であり、二本鎖ポリヌクレオチド配列の左側方向は、５’方向と呼ばれる。新生ＲＮＡ転写産物の５’から３’への付加の方向は、転写方向と呼ばれ；ＲＮＡ転写産物の５’末端の５’側にあるＲＮＡ転写産物と同じ配列を有するＤＮＡ鎖上の配列領域は、「上流配列」と呼ばれ；ＲＮＡ転写産物の３’末端の３’側にあるＲＮＡ転写産物と同じ配列を有するＤＮＡ鎖上の配列領域は、「下流配列」と呼ばれる。
「制御配列」という用語は、それが連結されるコード配列の発現及びプロセシングに影響を与えることができるポリヌクレオチド配列を指す。そのような制御配列の性質は、宿主生物に依存し得る。特定の実施形態では、原核生物向けの制御配列は、プロモーター、リボソーム結合部位及び転写終結配列を含み得る。例えば、真核生物向けの制御配列は、転写因子のための認識部位を１つ又は複数含むプロモーター、転写エンハンサー配列及び転写終結配列を含み得る。「制御配列」は、リーダー配列及び／又は融合パートナー配列を含み得る。
「ベクター」という用語は、宿主細胞へのタンパク質コード情報の導入に使用される何らかの分子又は実体（例えば、核酸、プラスミド、バクテリオファージ又はウイルス）を意味する。
「発現ベクター」若しくは「発現コンストラクト」という用語は、宿主細胞の形質転換に適しており、そこに操作可能に連結される１つ以上の異種性コード領域の発現を（宿主細胞と協働して）誘導及び／又は制御する核酸配列を含むベクターを指す。発現コンストラクトは、転写、翻訳に影響するか、又はそれを制御し、イントロンが存在するのであれば、そこに操作可能に連結されたコード領域のＲＮＡスプライシングに影響する配列を含み得るが限定されない。
本明細書中で使用される場合、「操作可能に連結される」は、この用語が適用される成分が適切な条件下でその固有機能を実施することが可能になる関係にあることを意味する。例えば、ベクターにおいてタンパク質コード配列に「操作可能に連結される」制御配列は、制御配列の転写活性と適合する条件下でタンパク質コード配列の発現が達成されるようにそこに連結される。
「宿主細胞」という用語は、核酸配列で形質転換されており、それによって目的とする遺伝子を発現する細胞を意味する。この用語には、目的の遺伝子が存在する限り、子孫が、元の親細胞と形態又は遺伝的構造が同一であるか否かにかかわらず、親細胞の子孫が含まれる。
「ポリペプチド」又は「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために本明細書中で交換可能に使用される。これらの用語は、また、１個以上のアミノ酸残基が、対応する天然起源のアミノ酸の類似体又は模倣体であるアミノ酸ポリマー、並びに天然起源のアミノ酸ポリマーにも適用される。これらの用語はまた、例えば、糖タンパク質を形成するための炭水化物残基の付加、又はリン酸化によって修飾されたアミノ酸ポリマーも包含し得る。ポリペプチド及びタンパク質は、天然起源及び非組み換え細胞によって産生され得るか、又は遺伝子操作若しくは組み換えられた細胞によって産生され、天然のタンパク質のアミノ酸配列を有する分子、或いはネイティブ配列からの１個以上のアミノ酸の欠失、それへの付加及び／又はその置換を有する分子を含む。「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、具体的には、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質、抗体又は抗原結合タンパク質の１個以上のアミノ酸の欠失、それへの付加及び／又はその置換を有する配列を包含する。「ポリペプチド断片」という用語は、全長タンパク質と比較して、アミノ末端の欠失、カルボキシル末端の欠失及び／又は内部の欠失を有するポリペプチドを指す。そのような断片は、全長タンパク質と比較して修飾されたアミノ酸も含み得る。特定の実施形態では、断片は、約５～５００アミノ酸長である。例えば、断片は、少なくとも５、６、８、１０、１４、２０、５０、７０、１００、１１０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００又は４５０のアミノ酸長であり得る。有用なポリペプチド断片には、結合ドメインを含む、抗体の免疫学的に機能性がある断片が含まれる。
「単離されたタンパク質」という用語は、対象タンパク質が、（１）それと共に通常見られると想定される他のタンパク質を少なくともいくつかは含まないか、（２）例えば、同一種などの同一源に由来する他のタンパク質を実質的に含まないか、（３）異なる種に由来する細胞によって発現されるか、（４）天然ではそれに付随するポリヌクレオチド、脂質、炭水化物若しくは他の物質の少なくとも約５０パーセントが取り除かれているか、（５）天然ではそれに付随しないポリペプチドと（共有結合的若しくは非共有結合的な相互作用によって）操作可能に結び付いているか、又は（６）天然には生じないことを意味する。一般的には、「単離されたタンパク質」は、所与の試料の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％又は少なくとも約５０％を構成する。ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ若しくは合成起源の他のＲＮＡ又はそれらの何らかの組み合わせにより、そのような単離されたタンパク質がコードされ得る。好ましくは、単離されたタンパク質は、その治療、診断、予防、研究又は他の使用を妨害するであろう、その天然環境において見出されるタンパク質若しくはポリペプチド又は他の夾雑物を実質的に含まない。
ポリペプチド（例えば抗体などの抗原結合タンパク質）の「バリアント」は、別のポリペプチド配列と比較して、アミノ酸配列に１個以上のアミノ酸残基の挿入、欠失及び／又は置換が生じたアミノ酸配列を含む。バリアントには、融合タンパク質が含まれる。
ポリペプチドの「誘導体」は、例えば、別の化学部分への複合化によって、挿入、欠失又は置換によるバリアントと異なる何らかの様式で化学的に修飾されたポリペプチド（例えば、抗体などの抗原結合タンパク質）である。
ポリペプチド、核酸、宿主細胞などの生物学的材料に関連して本明細書を通して使用される「天然の」という用語は、天然に見出される材料を指す。
本明細書で使用される「対象」又は「患者」は、あらゆる哺乳動物であり得る。典型的な実施形態では、対象又は患者は、ヒトである。
本明細書中で開示されるように、本開示によって記載されるＧＩＰＲポリペプチドは、標準的な分子生物学的方法論を使用して操作及び／又は作製され得る。様々な例では、ＧＩＰＲをコードする核酸配列は、配列番号１、３又は５の全て又は一部を含み得るものであり、適切なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡから単離及び／又は増幅し得る。プライマーは、標準的な（ＲＴ）－ＰＣＲ増幅技術に従って、本明細書中で提供される核酸配列及びアミノ酸配列に基づいて設計され得る。その後、増幅されたＧＩＰＲ核酸は、適切なベクターへとクローニングし、ＤＮＡ配列解析によって特徴を調べ得る。
本明細書中で提供されるＧＩＰＲ配列の全て又は一部の単離又は増幅においてプローブとして使用するためのオリゴヌクレオチドは、例えば、自動ＤＮＡ合成装置などの標準的な合成技術を使用して設計及び生成され得るか、又はより長いＤＮＡ配列から単離され得る。
ヒトＧＩＰＲの４６６個のアミノ酸配列は、（Ｖｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３７３：２３－２９（１９９５）；ＮＣＢＩ参照配列 ＮＰ＿０００１５５５）：
Figure 2023509279000585
 であり、
ＤＮＡ配列（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００１６４）：
Figure 2023509279000586
Figure 2023509279000587
 によりコードされる。
自動コンピュータ分析により予想されるヒトＧＩＰＲのＡ４３０アミノ酸アイソフォーム（アイソフォームＸ１）は、配列（ＮＣＢＩ参照配列ＸＰ＿００５２５８７９０）：
Figure 2023509279000588
 を有し、
ＤＮＡ配列：
Figure 2023509279000589
 によりコードされる。
オルタナティブスプライシングにより産生されるヒトＧＩＰＲの４９３個のアミノ酸アイソフォームは、配列（Ｇｒｅｍｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４４：１２０２－８（１９９５）；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ配列識別番号 Ｐ４８５４６－２）：
Figure 2023509279000590
 を有し、
ＤＮＡ配列：
Figure 2023509279000591
 によりコードされる。
マウスＧＩＰＲの４６０個のアミノ酸配列は、（ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＰ＿００１０７４２８４；ｕｎｉｐｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｑ０Ｐ５４３－１）であり；Ｖａｓｓｉｌａｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ２００３，１００：４９０３－４９０８を参照のこと。
Figure 2023509279000592
 であり、
ＤＮＡ配列（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０８０８１５）：
Figure 2023509279000593
 によりコードされる。
オルタナティブスプライシングにより産生されるマウスＧＩＰＲの２３０個のアミノ酸アイソフォームは、配列（Ｇｅｒｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ，１４：２１２１－２１２７（２００４）；ＮＣＢＩ参照配列 ＡＡＩ２０６７４）：
Figure 2023509279000594
 を有し、
ＤＮＡ配列：
Figure 2023509279000595
 によりコードされる。
本明細書中で述べられるように、「ＧＩＰＲポリペプチド」という用語は、例えばヒトアミノ酸配列の配列番号３１４１、３１４３又は３１４５のなどの天然のＧＩＰＲポリペプチド配列を包含する。しかし、「ＧＩＰＲポリペプチド」という用語は、例えば配列番号３１４１、３１４３又は３１４５などの天然のＧＩＰＲポリペプチド配列のアミノ酸配列と１個以上のアミノ酸が異なり、その結果、配列が、配列番号３１４１、３１４３又は３１４５と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドも包含する。ＧＩＰＲポリペプチドは、ＧＩＰＲポリペプチドの特定の位置で、１個以上のアミノ酸置換、保存的又は非保存的なものの何れかを導入することによって、天然又は非天然のアミノ酸を使用して、作製され得る。
「保存的アミノ酸置換」は、ネイティブのアミノ酸残基（即ち野生型ＧＩＰＲポリペプチド配列の所与の位置に見られる残基）を非ネイティブ残基（即ち野生型ＧＩＰＲポリペプチド配列の所与の位置に見られない残基）で置換することを含み得、それにより、その位置のアミノ酸残基の極性又は電荷に対する影響が殆どないか又は全くないようになる。保存的アミノ酸置換はまた、典型的には、生物学的な系における合成によってではなく、化学的なペプチド合成によって組み込まれる非天然起源のアミノ酸残基を包含する。こうしたものには、ペプチド模倣体及びアミノ酸部分が逆転又は反転した他の形態が含まれる。
天然の残基は、下記の共通の側鎖特性に基づくクラスに分類され得る：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
アミノ酸のさらなるグループもまた、例えばＣｒｅｉｇｈｔｏｎ（１９８４）ＰＲＯＴＥＩＮＳ：ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ（２ｄ Ｅｄ．１９９３），Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙに記載の原理を使用して処方され得る。いくつかの場合、そのような特性の２つ以上に基づいて置換をさらに特徴付けることが有用であり得る（例えば、Ｔｈｒ残基などの「極性の小さい」残基での置換は、適切な状況では高度に保存的な置換となり得る）。
保存的置換は、こうしたクラスの１つのメンバーと、同一クラスの別のメンバーとの交換を含み得る。非保存的置換は、こうしたクラスの１つのメンバーと、別のクラスのメンバーとの交換を含み得る。
上記の分類のものと類似の生理化学的特性を有することが知られる合成アミノ酸残基、希少アミノ酸残基又は修飾されたアミノ酸残基は、配列における特定のアミノ酸残基を「保存的」に置換するものとして使用され得る。例えば、Ｄ－Ａｒｇ残基は、典型的なＬ－Ａｒｇ残基を置換するものとなり得る。２つ以上の上記のクラスに関して特定の置換を説明することができる場合もあり得る（例えば、小さい疎水性の残基での置換は、上記のクラスの両方に見られる残基、又は両方の定義を満たすそのような残基と類似の生理化学的特性を有することが当技術分野で公知である他の合成残基、希少残基、若しくは修飾された残基での１つのアミノ酸の置換を意味する）。
本明細書中で提供されるＧＩＰＲポリペプチドをコードする核酸配列には、配列番号３１４１、３１４３又は３１４５と縮重関係にあるもの及び本開示の他の態様に由来する、配列番号３１４１、３１４３又は配列番号３１４５のポリペプチドバリアントをコードするものが含まれる。
本明細書中で提供されるＧＩＰＲ核酸配列を発現させるために、当技術分野で公知の標準的なクローニング及び発現技術に従って、適切なコード配列、例えば配列番号３１４１、３１４３又は３１４５を適切なベクターにクローニングし得、適切な宿主における導入後、配列が発現されて、コードされるポリペプチドを作製し得る（例えばＳａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｆｒｉｔｓｈ，Ｅ．Ｆ．，ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ２ｎｄ，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９に記載のとおり）。本発明は、本発明による核酸配列を含むそのようなベクターにも関する。
「ベクター」は、（ａ）ポリペプチドをコードする核酸配列の発現を促進する送達ビヒクル、（ｂ）そこからのポリペプチドの生成を促進する送達ビヒクル、（ｃ）それを用いる標的細胞の遺伝子導入／形質転換を促進する送達ビヒクル、（ｄ）核酸配列の複製を促進する送達ビヒクル、（ｅ）核酸の安定性を促進する送達ビヒクル、（ｆ）核酸及び／又は形質転換／遺伝子導入細胞の検出を促進する送達ビヒクル、及び／又は（ｇ）ポリペプチドをコードする核酸に対して有利な生物学的機能及び／又は生理化学的機能を別の形で付与する送達ビヒクルを指す。ベクターは、染色体ベクター、非染色体ベクター及び合成核酸ベクター（適切な一連の発現制御要素を含む核酸配列）を含む、何らかの適切なベクターであり得る。このようなベクターの例としては、ＳＶ４０の誘導体、細菌プラスミド、ファージＤＮＡ、バキュロウイルス、酵母プラスミド、プラスミドとファージＤＮＡとの組み合わせに由来するベクター、及びウイルス核酸（ＲＮＡ又はＤＮＡ）ベクターが挙げられる。
組み換え発現ベクターは、原核細胞（例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））又は真核細胞（例えば、バキュロウイルス発現ベクターを使用する昆虫細胞、酵母細胞若しくは哺乳動物細胞）においてＧＩＰＲタンパク質が発現するように設計され得る。一実施形態では、宿主細胞は、哺乳動物の非ヒト宿主細胞である。代表的な宿主細胞には、典型的にはクローニング及び発現に使用される宿主が含まれ、こうした宿主としては、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）株であるＴＯＰ１０Ｆ’、ＴＯＰ１０、ＤＨ１０Ｂ、ＤＨ５ａ、ＨＢ１０１、Ｗ３１１０、ＢＬ２１（ＤＥ３）及びＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ、ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、哺乳動物細胞株であるＣＨＯ、ＣＨＯ－Ｋ１、ＨＥＫ２９３、２９３－ＥＢＮＡ ｐＩＮベクター（Ｖａｎ Ｈｅｅｋｅ ＆ Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：５５０３－５５０９（１９８９）；ｐＥＴベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．）が挙げられる。或いは、組み換え発現ベクターは、例えば、Ｔ７プロモーター調節配列及びＴ７ポリメラーゼ及びインビトロの翻訳システムを使用し、インビトロで転写及び翻訳され得る。ベクターは、ポリペプチドをコードする核酸配列を含むクローニング部位の上流にプロモーターを含むことが好ましい。スイッチのオンオフが切り替え可能なプロモーターの例としては、ｌａｃプロモーター、Ｔ７プロモーター、ｔｒｃプロモーター、ｔａｃプロモーター及びｔｒｐプロモーターが挙げられる。
従って、ＧＩＰＲをコードする核酸配列を含み、組み換えＧＩＰＲの発現を促進するベクターが本明細書中で提供される。様々な実施形態では、ベクターは、ＧＩＰＲの発現を調節するヌクレオチド配列を操作可能に連結して含む。ベクターは、何らかの好適なプロモーター、エンハンサー及び他の発現促進エレメントを含むか、又はそれと結び付けられ得る。そのようなエレメントの例としては、強力な発現プロモーター（例えば、ヒトＣＭＶ ＩＥプロモーター／エンハンサー、ＲＳＶプロモーター、ＳＶ４０プロモーター、ＳＬ３－３プロモーター、ＭＭＴＶプロモーター、若しくはＨＩＶ ＬＴＲプロモーター、ＥＦ１アルファプロモーター、ＣＡＧプロモーター）、有効なポリ（Ａ）終結配列、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）におけるプラスミド産物のための複製起点、選択マーカーとしての抗生物質耐性遺伝子及び／又は簡便なクローニング部位（例えばポリリンカー）が挙げられる。ベクターはまた、ＣＭＶ ＩＥなどの構成的プロモーターとは対照的な誘導性プロモーターを含み得る。一態様では、コルチゾール分泌又は産生に関連する組織における配列の発現を促進する組織特異的プロモーターに操作可能に連結されるＧＩＰＲポリペプチドをコードする配列を含む核酸が提供される。
本開示の別の態様では、本明細書中で開示されるＧＩＰＲ核酸及びベクターを含む宿主細胞が提供される。様々な実施形態では、ベクター又は核酸は、宿主細胞ゲノムに組み込まれ、他の実施形態ではベクター又は核酸は、染色体外にある。
このような核酸、ベクター又はそれらの何れか若しくは両方の組み合わせを含む酵母、細菌（例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））及び哺乳動物細胞（例えば不死化哺乳動物細胞）などの組み換え細胞が提供される。様々な実施形態では、ＧＩＰＲポリペプチドの発現のためのコード配列を含む、プラスミド、コスミド、ファージミド又は線状発現要素などの非組み込み核酸を含む細胞が提供される。
本明細書中で提供されるＧＩＰＲポリペプチドをコードする核酸配列を含むベクターは、形質転換によるか又は遺伝子移入によって宿主細胞に導入され得る。細胞を発現ベクターで形質転換する方法は周知である。
ＧＩＰＲをコードする核酸は、ウイルスベクターを介して宿主細胞又は宿主動物に配置及び／又は送達され得る。この能力を有するあらゆる適切なウイルスベクターを使用し得る。ウイルスベクターは、単独で、又は所望の宿主細胞における本発明の核酸の送達、複製及び／又は発現を促進する１つ以上のウイルスタンパク質と組み合わせて、何れかの数のウイルスポリヌクレオチドを含み得る。ウイルスベクターは、ウイルスゲノムの全て若しくは一部を含むポリヌクレオチド、ウイルスタンパク質／核酸複合体、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）又はウイルス核酸及びＧＩＰＲポリペプチドコード核酸を含むインタクトなウイルス粒子であり得る。ウイルス粒子のウイルスベクターは、野生型ウイルス粒子又は修飾されたウイルス粒子を含み得る。ウイルスベクターは、アデノウイルスベクターアンプリコンなど、複製及び／又は発現のための別のベクター又は野生型ウイルスが存在する必要があるベクターであり得る（例えば、ウイルスベクターは、ヘルパー依存性ウイルスであり得る）。典型的には、そのようなウイルスベクターは、野生型ウイルス粒子からなるか、又は導入遺伝子容量を増加させるか、又は核酸の遺伝子導入及び／又は発現に役立つようにそのタンパク質及び／又は核酸含量が改変されたウイルス粒子からなる（そのようなベクターの例としては、ヘルペスウイルス／ＡＡＶアンプリコンが挙げられる）。典型的には、ウイルスベクターは、通常はヒトに感染するウイルスと類似のもの及び／又はそれに由来するものである。この点に関して適切なウイルスベクター粒子としては、例えば、アデノウイルスベクター粒子（アデノウイルス科（ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）の何らかのウイルス又はアデノウイルス科（ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスに由来する何らかのウイルスを含む）、アデノ随伴ウイルスベクター粒子（ＡＡＶベクター粒子）又は他のパルボウイルス及びパルボウイルスベクター粒子、パピローマウイルスベクター粒子、フラビウイルスベクター、アルファウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、レトロウイルスベクター（レンチウイルスベクターを含む）が挙げられる。
本明細書中に記載されるように発現するＧＩＰＲポリペプチドは、標準的なタンパク質精製方法を使用して単離され得る。ＧＩＰＲポリペプチドは、それが自然に発現される細胞から単離され得るか、又は例えば、ＧＩＰＲを自然には発現しない細胞など、ＧＩＰＲを発現するように操作された細胞から単離され得る。
ＧＩＰＲポリペプチドを単離するために使用され得るタンパク質精製方法、並びに関連する材料及び試薬は、当技術分野において公知である。ＧＩＰＲポリペプチドを単離するために有用であり得るさらなる精製方法は、Ｂｏｏｔｃｏｖ ＭＲ，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１１５１４－９，Ｆａｉｒｌｉｅ ＷＤ，２０００，Ｇｅｎｅ ２５４：６７－７６などの参考文献において見出され得る。
ヒトＧＩＰＲ（ｈＧＩＰＲ）を含む、ＧＩＰＲに結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質が本明細書中で提供される。一実施形態では、ヒトＧＩＰＲは、配列番号３１４１に示されるもののような配列を有する。別の実施形態では、ヒトＧＩＰＲは、配列番号３１４３に示されるもののような配列を有する。別の実施形態では、ヒトＧＩＰＲは、配列番号３１４５に示されるもののような配列を有する。
提供される抗原結合タンパク質は、本明細書中に記載の相補性決定領域（ＣＤＲ）が１つ以上組み込まれ及び／又は連結されるポリペプチドである。いくつかの抗原結合タンパク質では、ＣＤＲは、「フレームワーク」領域に組み込まれ、この領域によってＣＤＲの方向が整えられ、その結果、ＣＤＲの適切な抗原結合特性が達成される。本明細書中に記載の特定の抗原結合タンパク質は、抗体であるか、又は抗体に由来する。他の抗原結合タンパク質では、ＣＤＲ配列は、異なる型のタンパク質骨格に組み込まれる。様々な構造が以下にさらに記載される。
本明細書中で開示される抗原結合タンパク質は、様々な有用性がある。抗原結合タンパク質は、例えば、特異的結合アッセイ、ＧＩＰＲの親和性精製及びＧＩＰＲ活性の他のアンタゴニストを同定するためのスクリーニングアッセイにおいて有用である。抗原結合タンパク質に対する他の用途には、例えば、ＧＩＰＲと関連する疾患又は病状の診断及びＧＩＰＲの存在の有無を決定するためのスクリーニングアッセイが含まれる。提供される抗原結合タンパク質がアンタゴニストであることを考慮すると、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、コルチゾールレベルを低下させるために有用である治療方法において価値がある。従って、クッシング症候群の処置及び予防において本抗原結合タンパク質は有用性がある。
ＧＩＰＲの活性の調節に有用な様々な選択的結合剤が提供される。これらの薬剤には、例えば、抗原結合ドメインを含有し（例えば、ｓｃＦｖ、ドメイン抗体及び抗原結合領域を有するポリペプチド）、ＧＩＰＲポリペプチド、特にヒトＧＩＰＲに特異的に結合する抗原結合タンパク質が含まれる。こうした薬剤のいくつかは、例えば、ＧＩＰＲの活性促進に有用であり、ＧＩＰＲと関連する１つ以上の活性を活性化し得る。
一般に、提供される抗原結合タンパク質は、典型的には、本明細書中に記載のＣＤＲを１つ以上（例えば、１、２、３、４、５又は６個）含む。いくつかの場合、抗原結合タンパク質は、（ａ）ポリペプチド構造と、（ｂ）ポリペプチド構造に挿入及び／又は連結される１つ以上のＣＤＲとを含む。ポリペプチド構造は、様々な異なる形態をとり得る。例えば、ポリペプチド構造は、天然起源の抗体又はその断片若しくはバリアントのフレームワークであり得るか、又はそれを含み得、又は本質的に完全に合成のものであり得る。様々なポリペプチド構造の例を以下でさらに記載する。
特定の実施形態では、抗原結合タンパク質のポリペプチド構造は、抗体であるか、又は抗体に由来する。従って、提供される特定の抗原結合タンパク質の例には、モノクローナル抗体、二特異性抗体、ミニボディ、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）などのドメイン抗体、合成抗体（本明細書中では「抗体模倣体」と呼ぶことがある）、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合体、及びそれぞれのその一部又は断片が含まれるが限定されない。いくつかの場合、抗原結合タンパク質は、完全抗体の免疫学的断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２）である。他の場合、抗原結合タンパク質は、本発明の抗体に由来するＣＤＲを使用するｓｃＦｖである。
本明細書中で提供されるような抗原結合タンパク質は、ヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３１４１のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３１４３のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３１４５のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。
提供される抗原結合タンパク質はアンタゴニストであり、典型的には次の特徴を有する：ＧＩＰ刺激（内因性又は外因性）から生じるコルチゾールレベルを低下させる能力。
一実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、下記の活性の１つ以上を有する：
（ａ）ヒトＧＩＰＲに結合し、その結果、例えば、表面プラズマ共鳴又は結合平衡除外法の技術を介して測定される場合、ＫＤが、≦２００ｎＭ、≦１５０ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５ｎＭ、≦２ｎＭ又は≦１ｎＭとなる。
（ｂ）ヒト血清における半減期が少なくとも３日である。
提供されるいくつかの抗原結合タンパク質は、ＧＩＰＲに対する結合速度（ｋａ）が、例えば下記のように測定した場合、少なくとも１０４／Ｍｘ秒、少なくとも１０５／Ｍｘ秒又は少なくとも１０６／Ｍｘ秒となる。提供される特定の抗原結合タンパク質が有する解離速度（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｒａｔｅ又はｏｆｆ－ｒａｔｅ）は遅い。いくつかの抗原結合タンパク質は、例えば、１ｘ１０－２ｓ－１又は１ｘ１０－３ｓ－１又は１ｘ１０－４ｓ－１又は１ｘ１０－５ｓ－１というｋｄ（解離速度）を有する。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、２５ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５００ｐＭ未満、１ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満又は５０ｎＭ未満のＫＤ（平衡結合親和性）を有する。
別の態様では、インビトロ又はインビボ（例えばヒト対象に投与された場合）の半減期が少なくとも１日である抗原結合タンパク質が提供される。一実施形態では、抗原結合タンパク質は、少なくとも３日の半減期を有する。様々な他の実施形態では、抗原結合タンパク質は、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１５日、２０日、２５日、３０日、４０日、５０日又は６０日以上の半減期を有する。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、非誘導体化抗体又は非修飾抗体と比較してその半減期が長くなるように誘導体化又は修飾される。別の実施形態では、血清半減期を増加させるために抗原結合タンパク質は点突然変異を含有する。そのような変異体及び誘導体化形態に関する詳細を以下でさらに提供する。
提供される抗原結合タンパク質のいくつかは、典型的には、天然起源の抗体と関連する構造を有する。こうした抗体の構造単位は、典型的には、１つ以上の四量体を含み、四量体はそれぞれ、ポリペプチド鎖の２つの同一のカプレットから構成されるが、哺乳動物のいくつかの種は、単一の重鎖のみを有する抗体も産生する。典型的な抗体では、それぞれの対又はカプレットは、１つの全長「軽」鎖（特定の実施形態では、約２５ｋＤａ）と、１つの全長「重」鎖（特定の実施形態では、約５０～７０ｋＤａ）とを含む。個々の免疫グロブリン鎖はそれぞれ、いくつかの「免疫グロブリンドメイン」から構成され、「免疫グロブリンドメイン」はそれぞれ、およそ９０～１１０個のアミノ酸からなり、特徴的な折り畳みパターンを示す。これらのドメインは、抗体ポリペプチドが構成される基本単位である。それぞれの鎖のアミノ末端部分は、典型的には、抗原認識を担う可変ドメインを含む。カルボキシ末端部分は、鎖のもう一方の末端と比較して進化的に保存度が高く、「定常領域」又は「Ｃ領域」と呼ばれる。ヒト軽鎖は、一般に、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖に分類され、こうした軽鎖はそれぞれ、１つの可変ドメイン及び１つの定常ドメインを含む。重鎖は、典型的には、ミュー鎖、デルタ鎖、ガンマ鎖、アルファ鎖又はイプシロン鎖に分類され、こうした鎖は、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥとして抗体のアイソタイプを定義する。ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含むが限定されない、いくつかのサブタイプを有する。ＩｇＭサブタイプには、ＩｇＭ及びＩｇＭ２が含まれる。ＩｇＡサブタイプには、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２が含まれる。ヒトでは、ＩｇＡ及びＩｇＤアイソタイプは、４つの重鎖及び４つの軽鎖を含み、ＩｇＧ及びＩｇＥアイソタイプは、２つの重鎖及び２つの軽鎖を含み、ＩｇＭアイソタイプは、５つの重鎖及び５つの軽鎖を含む。重鎖のＣ領域は、典型的には、エフェクター機能を担い得るドメインを１つ以上含む。重鎖定常領域ドメインの数は、アイソタイプに依存する。ＩｇＧの重鎖は、例えば、重鎖のそれぞれが、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３として知られる３つのＣ領域ドメインを含む。提供される抗体は、これらのアイソタイプ及びサブタイプの何れかを有し得る。特定の実施形態では、ＧＩＰＲ抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４サブタイプのものである。「ＧＩＰＲ抗体」及び「抗ＧＩＰＲ抗体」という用語は、本願及び図面を通して交換可能に使用される。両用語は、ＧＩＰＲに結合する抗体を指す。
全長の軽鎖及び重鎖では、可変領域及び定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結され、重鎖は、約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．）１９８９，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ（あらゆる目的のために、その全体において参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。各軽鎖／重鎖対の可変領域は、典型的には、抗原結合部位を形成する。
本明細書で提供される抗体では、免疫グロブリン鎖の可変領域は、一般に、３つの超可変領域（「相補性決定領域」又はＣＤＲと呼ばれることの方が多い）によって連結された相対的に保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）を含む同一の全体構造を示す。上述のそれぞれの重鎖／軽鎖対の２つの鎖に由来するＣＤＲは、典型的には、フレームワーク領域によってアラインされて、ＧＩＰＲ上の特定のエピトープと特異的に結合する構造を形成する。Ｎ末端からＣ末端まで、天然の軽鎖及び重鎖の可変領域は両方とも、典型的には、これらの要素が以下の順序に従う：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４。これらのドメインの各々において位置を占めるアミノ酸に番号を割り当てるための付番方式が考案されている。この番号付けシステムは、Ｋａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（１９８７ ａｎｄ １９９１，ＮＩＨ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）又はＣｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３で定義されている。
以下の実施例に記載のように調製及び同定される特異的抗体の配列情報を表１及び６でまとめる。従って、一実施形態では、抗原結合タンパク質は、表１又は表６の行の１つにおいて特定されるようなＣＤＲ、可変ドメイン及び軽鎖配列及び重鎖配列を有する抗体である。
本発明の抗体及びその断片の可変軽鎖、可変重鎖、軽鎖、重鎖、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３配列に配列番号を割り当て、表１及び表６で示す。本発明の抗体及びその断片の可変軽鎖、可変重鎖、軽鎖、重鎖、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３配列をコードするポリヌクレオチドにも配列番号を割り当て、表２及び表７で示す。本発明の抗原結合タンパク質は、配列番号によって特定され得るが、コンストラクト名（例えば２Ｃ２．００５）又は識別子番号（例えばｉＰＳ：３３６１７５）によっても特定され得る。以下の表１～１０において特定される抗原結合タンパク質は、コンストラクト名に基づくファミリーに分類され得る。例えば、「４Ｂ１ファミリー」は、コンストラクト４Ｂ１、４Ｂ１．０１０、４Ｂ１．０１１、４Ｂ１．０１２、４Ｂ１．０１３、４Ｂ１．０１４、４Ｂ１．０１５及び４Ｂ１．０１６を含む。
本明細書中で提供される様々な軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を表３及び表８で示す。こうした可変領域のそれぞれが重鎖又は軽鎖定常領域に連結されて、それぞれ完全抗体の重鎖及び軽鎖を形成し得る。さらに、そのように作製された重鎖及び軽鎖配列のそれぞれを組み合わせて、完全抗体の構造を形成させ得る。
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一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１～１５７からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１５８～３１４からなる群から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１～１５７からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号１５８～３１４からなる群から選択される配列を含む重鎖可変領域と、を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５８を含む重鎖可変領域；配列番号２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５９を含む重鎖可変領域；配列番号３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６０を含む重鎖可変領域；配列番号４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６１を含む重鎖可変領域；配列番号５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６２を含む重鎖可変領域；配列番号６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６３を含む重鎖可変領域；配列番号７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６４を含む重鎖可変領域；配列番号８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６５を含む重鎖可変領域；配列番号９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６を含む重鎖可変領域；配列番号１０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６７を含む重鎖可変領域；配列番号１１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６８を含む重鎖可変領域；配列番号１２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６９を含む重鎖可変領域；配列番号１３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７０を含む重鎖可変領域；配列番号１４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７１を含む重鎖可変領域；配列番号１５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７２を含む重鎖可変領域；配列番号１６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７３を含む重鎖可変領域；配列番号１７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７４を含む重鎖可変領域；配列番号１８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７５を含む重鎖可変領域；配列番号１９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７６を含む重鎖可変領域；配列番号２０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７７を含む重鎖可変領域；配列番号２１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７８を含む重鎖可変領域；配列番号２２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７９を含む重鎖可変領域；配列番号２３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８０を含む重鎖可変領域；配列番号２４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８１を含む重鎖可変領域；配列番号２５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８２を含む重鎖可変領域；配列番号２６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８３を含む重鎖可変領域；配列番号２７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８４を含む重鎖可変領域；配列番号２８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８５を含む重鎖可変領域；配列番号２９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８６を含む重鎖可変領域；配列番号３０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８７を含む重鎖可変領域；配列番号３１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８８を含む重鎖可変領域；配列番号３２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８９を含む重鎖可変領域；配列番号３３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９０を含む重鎖可変領域；配列番号３４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９１を含む重鎖可変領域；配列番号３５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９２を含む重鎖可変領域；配列番号３６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９３を含む重鎖可変領域；配列番号３７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９４を含む重鎖可変領域；配列番号３８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９５を含む重鎖可変領域；配列番号３９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９６を含む重鎖可変領域；配列番号４０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９７を含む重鎖可変領域；配列番号４１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９８を含む重鎖可変領域；配列番号４２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９９を含む重鎖可変領域；配列番号４３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２００を含む重鎖可変領域；配列番号４４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０１を含む重鎖可変領域；配列番号４５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０２を含む重鎖可変領域；配列番号４６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０３を含む重鎖可変領域；配列番号４７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０４を含む重鎖可変領域；配列番号４８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０５を含む重鎖可変領域；配列番号４９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０６を含む重鎖可変領域；配列番号５０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０７を含む重鎖可変領域；配列番号５１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０８を含む重鎖可変領域；配列番号５２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０９を含む重鎖可変領域；配列番号５３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１０を含む重鎖可変領域；配列番号５４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１１を含む重鎖可変領域；配列番号５５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１２を含む重鎖可変領域；配列番号５６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１３を含む重鎖可変領域；配列番号５７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１４を含む重鎖可変領域；配列番号５８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１５を含む重鎖可変領域；配列番号５９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１６を含む重鎖可変領域；配列番号６０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１７を含む重鎖可変領域；配列番号６１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１８を含む重鎖可変領域；配列番号６２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１９を含む重鎖可変領域；配列番号６３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２０を含む重鎖可変領域；配列番号６４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２１を含む重鎖可変領域；配列番号６５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２２を含む重鎖可変領域；配列番号６６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２３を含む重鎖可変領域；配列番号６７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２４を含む重鎖可変領域；配列番号６８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２５を含む重鎖可変領域；配列番号６９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２６を含む重鎖可変領域；配列番号７０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２７を含む重鎖可変領域；配列番号７１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２８を含む重鎖可変領域；配列番号７２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２９を含む重鎖可変領域；配列番号７３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３０を含む重鎖可変領域；配列番号７４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３１を含む重鎖可変領域；配列番号７５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３２を含む重鎖可変領域；配列番号７６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３３を含む重鎖可変領域；配列番号７７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３４を含む重鎖可変領域；配列番号７８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３５を含む重鎖可変領域；配列番号７９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３６を含む重鎖可変領域；配列番号８０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３７を含む重鎖可変領域；配列番号８１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３８を含む重鎖可変領域；配列番号８２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３９を含む重鎖可変領域；配列番号８３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４０を含む重鎖可変領域；配列番号８４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４１を含む重鎖可変領域；配列番号８５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４２を含む重鎖可変領域；配列番号８６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４３を含む重鎖可変領域；配列番号８７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４４を含む重鎖可変領域；配列番号８８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４５を含む重鎖可変領域；配列番号８９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４６を含む重鎖可変領域；配列番号９０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４７を含む重鎖可変領域；配列番号９１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４８を含む重鎖可変領域；配列番号９２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４９を含む重鎖可変領域；配列番号９３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５０を含む重鎖可変領域；配列番号９４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５１を含む重鎖可変領域；配列番号９５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５２を含む重鎖可変領域；配列番号９６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５３を含む重鎖可変領域；配列番号９７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５４を含む重鎖可変領域；配列番号９８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５５を含む重鎖可変領域；配列番号９９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５６を含む重鎖可変領域；配列番号１００を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５７を含む重鎖可変領域；配列番号１０１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５８を含む重鎖可変領域；配列番号１０２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５９を含む重鎖可変領域；配列番号１０３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６０を含む重鎖可変領域；配列番号１０４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６１を含む重鎖可変領域；配列番号１０５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６２を含む重鎖可変領域；配列番号１０６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６３を含む重鎖可変領域；配列番号１０７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６４を含む重鎖可変領域；配列番号１０８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６５を含む重鎖可変領域；配列番号１０９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６６を含む重鎖可変領域；配列番号１１０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６７を含む重鎖可変領域；配列番号１１１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６８を含む重鎖可変領域；配列番号１１２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６９を含む重鎖可変領域；配列番号１１３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７０を含む重鎖可変領域；配列番号１１４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７１を含む重鎖可変領域；配列番号１１５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７２を含む重鎖可変領域；配列番号１１６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７３を含む重鎖可変領域；配列番号１１７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７４を含む重鎖可変領域；配列番号１１８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７５を含む重鎖可変領域；配列番号１１９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７６を含む重鎖可変領域；配列番号１２０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７７を含む重鎖可変領域；配列番号１２１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７８を含む重鎖可変領域；配列番号１２２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７９を含む重鎖可変領域；配列番号１２３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８０を含む重鎖可変領域；配列番号１２４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８１を含む重鎖可変領域；配列番号１２５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８２を含む重鎖可変領域；配列番号１２６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８３を含む重鎖可変領域；配列番号１２７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８４を含む重鎖可変領域；配列番号１２８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８５を含む重鎖可変領域；配列番号１２９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８６を含む重鎖可変領域；配列番号１３０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８７を含む重鎖可変領域；配列番号１３１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８８を含む重鎖可変領域；配列番号１３２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８９を含む重鎖可変領域；配列番号１３３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９０を含む重鎖可変領域；配列番号１３４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９１を含む重鎖可変領域；配列番号１３５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９２を含む重鎖可変領域；配列番号１３６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９３を含む重鎖可変領域；配列番号１３７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９４を含む重鎖可変領域；配列番号１３８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９５を含む重鎖可変領域；配列番号１３９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９６を含む重鎖可変領域；配列番号１４０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９７を含む重鎖可変領域；配列番号１４１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９８を含む重鎖可変領域；配列番号１４２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９９を含む重鎖可変領域；配列番号１４３を含む軽鎖可変領域及び配列番号３００を含む重鎖可変領域
；配列番号１４４を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０１を含む重鎖可変領域；配列番号１４５を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０２を含む重鎖可変領域；配列番号１４６を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０３を含む重鎖可変領域；配列番号１４７を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０４を含む重鎖可変領域；配列番号１４８を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０５を含む重鎖可変領域；配列番号１４９を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０６を含む重鎖可変領域；配列番号１５０を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０７を含む重鎖可変領域；配列番号１５１を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０８を含む重鎖可変領域；配列番号１５２を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０９を含む重鎖可変領域；配列番号１５３を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１０を含む重鎖可変領域；配列番号１５４を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１１を含む重鎖可変領域；配列番号１５５を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１２を含む重鎖可変領域；配列番号１５６を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１３を含む重鎖可変領域；配列番号１５７を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１４を含む重鎖可変領域からなる群から選択される軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組み合わせを含む。
一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１５７１～１７２７からなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１７２８～１８８４からなる群から選択されるポリヌクレオチドによりコードされる重鎖可変領域を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１５７１～１７２７からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域と、配列番号１７２８～１８８４からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域と、を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１５７１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７２８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７２９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５７９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５８９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１５９９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６００を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６０９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６１９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６２９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖
可変領域及び配列番号１７９２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６３９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８００を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６４９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６５９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６６９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６７９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６８９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１６９９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７００を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６０を含むポリヌク
レオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７０９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７１９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域；配列番号１７２７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域からなる群から選択される軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組み合わせを含む。
いくつかの抗原結合タンパク質は、表３及び表８に列挙される抗体の１つに対する行の１つに列挙されるような可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインを含む。いくつかの場合、抗原結合タンパク質は、表３及び表８に列挙される抗体の１つからの２つの同一の可変軽鎖ドメイン及び２つの同一の可変重鎖ドメインを含む。提供されるいくつかの抗原結合タンパク質は、表３及び８に列挙される抗体の１つに対する行の１つに列挙されるような可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインを含むが、例外として、ドメインの１つ又は両方は、その表において特定される配列とは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個のアミノ酸残基のみが異なり、そのような各配列差異は独立して、単一のアミノ酸の欠失、挿入又は置換の何れかであり、こうした欠失、挿入及び／又は置換の結果として、表３及び表８で特定される可変ドメイン配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個以下のアミノ酸が変化している。一実施形態では、抗原結合タンパク質は、表３及び表８からの可変領域配列を含むが、Ｎ末端メチオニンが欠失している。他の抗原結合タンパク質も、表３及び表８に列挙される抗体の１つに対する行の１つで列挙されるような可変軽鎖ドメイン及び可変重鎖ドメインを含むが、例外として、ドメインの１つ又は両方は、重鎖可変ドメイン及び／又は軽鎖可変ドメインが表３及び表８で特定されるような重鎖可変ドメイン配列又は軽鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含むか又はそれからなるという点で、その表において特定される配列と異なる。
別の態様では、抗原結合タンパク質は、表３及び表８に列挙される抗体からの可変軽鎖ドメイン又は可変重鎖ドメインのみからなる。さらに別の態様では、抗原結合タンパク質は、表３及び表８に列挙されるものからの２つ以上の同じ可変重鎖ドメイン又は２つ以上の同じ可変軽鎖ドメインを含む。このようなドメイン抗体は、以下により詳細に記載されるようなリンカーを介して共に融合又は連結し得る。ドメイン抗体は、１つ以上の分子（例えばＰＥＧ又はアルブミン）に融合させるか又はそれと連結させることで半減期を延長させ得る。
提供される他の抗原結合タンパク質は、表３及び表８に示される重鎖及び軽鎖の組み合わせによって形成される抗体のバリアントであり、こうした鎖のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性をそれぞれが有する軽鎖及び／又は重鎖を含む。いくつかの場合、このような抗体は、少なくとも１つの重鎖及び１つの軽鎖を含む一方、他の場合、バリアント形態は、２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖を含有する。
重鎖可変領域の様々な組み合わせを軽鎖可変領域の様々な組み合わせの何れかと組み合わせ得る。
さらなる実施形態では、本明細書中で提供される単離抗原結合タンパク質は、表３及び表８に示されるような配列を含むヒト抗体であり、ＩｇＧ１－型、ＩｇＧ２－型、ＩｇＧ３－型又はＩｇＧ４－型のものである。
本明細書中で開示される抗原結合タンパク質は、１つ以上のＣＤＲが移植、挿入及び／又は連結されるポリペプチドである。抗原結合タンパク質は、１、２、３、４、５又は６個のＣＤＲを有し得る。従って、抗原結合タンパク質は、例えば、１つの重鎖ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）、及び／又は１つの重鎖ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）、及び／又は１つの重鎖ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）及び／又は、１つの軽鎖ＣＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）、及び／又は１つの軽鎖ＣＤＲ２（「ＣＤＲＬ２」）、及び／又は１つの軽鎖ＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）を有し得る。いくつかの抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＨ３とＣＤＲＬ３との両方を含む。特定の軽鎖ＣＤＲ及び重鎖ＣＤＲは、それぞれ表４Ａ及び表４Ｂ並びに表９Ａ及び９Ｂにおいて特定される。
所与の抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）及びフレームワーク領域（ＦＲ）は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．，ＵＳ Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＰＨＳ，ＮＩＨ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２，１９９１において、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．によって記載される系を使用して特定され得る。本明細書中で開示される特定の抗体は、表４Ａ及び４Ｂ並びに表９Ａ及び９Ｂで与えられるＣＤＲの１つ以上のアミノ酸配列と同一であるか、又はそれとの実質的な配列同一性を有する１つ以上のアミノ酸配列を含む。こうしたＣＤＲは、上記のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．によって記載される系を使用する。
天然起源の抗体に含まれるＣＤＲの構造及び特性は上で述べている。簡潔に記すと、従来の抗体では、ＣＤＲは、それらが抗原の結合及び認識を担う領域を構成する重鎖及び軽鎖の可変領域のフレームワーク内に埋め込まれている。可変領域は、少なくとも３つの重鎖又は軽鎖ＣＤＲを含み、上記を参照（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｎ．Ｉ．Ｈ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３）、それらは、フレームワーク領域（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１上記によってフレームワーク領域１～４、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４と呼ばれる；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７、上記も参照のこと）内にある。しかし、本明細書中で提供されるＣＤＲは、従来の抗体構造の抗原結合ドメインを定義するために使用され得るだけでなく、本明細書中に記載の様々な他のポリペプチド構造に埋め込まれ得る。
一実施形態では、本抗体又はその断片は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号６２９～７８５からなる群から選択される配列を含むＣＤＲＬ１を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号７８６～９４２からなる群から選択される配列を含むＣＤＲＬ２を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号９４３～１０９９からなる群から選択される配列を含むＣＤＲＬ３を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１１００～１２５６からなる群から選択される配列を含むＣＤＲＨ１を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１２５７～１４１３からなる群から選択される配列を含むＣＤＲＨ２を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１４１４～１５７０からなる群から選択される配列を含むＣＤＲＨ３を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含み、各ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３はそれぞれ、配列番号６２９、配列番号７８６、配列番号９４３、配列番号１１００、配列番号１２５７及び配列番号１４１４；配列番号６３０、配列番号７８７、配列番号９４４、配列番号１１０１、配列番号１２５８及び配列番号１４１５；配列番号６３１、配列番号７８８、配列番号９４５、配列番号１１０２、配列番号１２５９及び配列番号１４１６；配列番号６３２、配列番号７８９、配列番号９４６、配列番号１１０３、配列番号１２６０及び配列番号１４１７；配列番号６３３、配列番号７９０、配列番号９４７、配列番号１１０４、配列番号１２６１及び配列番号１４１８；配列番号６３４、配列番号７９１、配列番号９４８、配列番号１１０５、配列番号１２６２及び配列番号１４１９；配列番号６３５、配列番号７９２、配列番号９４９、配列番号１１０６、配列番号１２６３及び配列番号１４２０；配列番号６３６、配列番号７９３、配列番号９５０、配列番号１１０７、配列番号１２６４及び配列番号１４２１；配列番号６３７、配列番号７９４、配列番号９５１、配列番号１１０８、配列番号１２６５及び配列番号１４２２；配列番号６３８、配列番号７９５、配列番号９５２、配列番号１１０９、配列番号１２６６及び配列番号１４２３；配列番号６３９、配列番号７９６、配列番号９５３、配列番号１１１０、配列番号１２６７及び配列番号１４２４；配列番号６４０、配列番号７９７、配列番号９５４、配列番号１１１１、配列番号１２６８及び配列番号１４２５；配列番号６４１、配列番号７９８、配列番号９５５、配列番号１１１２、配列番号１２６９及び配列番号１４２６；配列番号６４２、配列番号７９９、配列番号９５６、配列番号１１１３、配列番号１２７０及び配列番号１４２７；配列番号６４３、配列番号８００、配列番号９５７、配列番号１１１４、配列番号１２７１及び配列番号１４２８；配列番号６４４、配列番号８０１、配列番号９５８、配列番号１１１５、配列番号１２７２及び配列番号１４２９；配列番号６４５、配列番号８０２、配列番号９５９、配列番号１１１６、配列番号１２７３及び配列番号１４３０；配列番号６４６、配列番号８０３、配列番号９６０、配列番号１１１７、配列番号１２７４及び配列番号１４３１；配列番号６４７、配列番号８０４、配列番号９６１、配列番号１１１８、配列番号１２７５及び配列番号１４３２；配列番号６４８、配列番号８０５、配列番号９６２、配列番号１１１９、配列番号１２７６及び配列番号１４３３；配列番号６４９、配列番号８０６、配列番号９６３、配列番号１１２０、配列番号１２７７及び配列番号１４３４；配列番号６５０、配列番号８０７、配列番号９６４、配列番号１１２１、配列番号１２７８及び配列番号１４３５；配列番号６５１、配列番号８０８、配列番号９６５、配列番号１１２２、配列番号１２７９及び配列番号１４３６；配列番号６５２、配列番号８０９、配列番号９６６、配列番号１１２３、配列番号１２８０及び配列番号１４３７；配列番号６５３、配列番号８１０、配列番号９６７、配列番号１１２４、配列番号１２８１及び配列番号１４３８；配列番号６５４、配列番号８１１、配列番号９６８、配列番号１１２５、配列番号１２８２及び配列番号１４３９；配列番号６５５、配列番号８１２、配列番号９６９、配列番号１１２６、配列番号１２８３及び配列番号１４４０；配列番号６５６、配列番号８１３、配列番号９７０、配列番号１１２７、配列番号１２８４及び配列番号１４４１；配列番号６５７、配列番号８１４、配列番号９７１、配列番号１１２８、配列番号１２８５及び配列番号１４４２；配列番号６５８、配列番号８１５、配列番号９７２、配列番号１１２９、配列番号１２８６及び配列番号１４４３；配列番号６５９、配列番号８１６、配列番号９７３、配列番号１１３０、配列番号１２８７及び配列番号１４４４；配列番号６６０、配列番号８１７、配列番号９７４、配列番号１１３１、配列番号１２８８及び配列番号１４４５；配列番号６６１、配列番号８１８、配列番号９７５、配列番号１１３２、配列番号１２８９及び配列番号１４４６；配列番号６６２、配列番号８１９、配列番号９７６、配列番号１１３３、配列番号１２９０及び配列番号１４４７；配列番号６６３、配列番号８２０、配列番号９７７、配列番号１１３４、配列番号１２９１及び配列番号１４４８；配列番号６６４、配列番号８２１、配列番号９７８、配列番号１１３５、配列番号１２９２及び配列番号１４４９；配列番号６６５、配列番号８２２、配列番号９７９、配列番号１１３６、配列番号１２９３及び配列番号１４５０；配列番号６６６、配列番号８２３、配列番号９８０、配列番号１１３７、配列番号１２９４及び配列番号１４５１；配列番号６６７、配列番号８２４、配列番号９８１、配列番号１１３８、配列番号１２９５及び配列番号１４５２；配列番号６６８、配列番号８２５、配列番号９８２、配列番号１１３９、配列番号１２９６及び配列番号１４５３；配列番号６６９、配列番号８２６、配列番号９８３、配列番号１１４０、配列番号１２９７及び配列番号１４５４；配列番号６７０、配列番号８２７、配列番号９８４、配列番号１１４１、配列番号１２９８及び配列番号１４５５；配列番号６７１、配列番号８２８、配列番号９８５、配列番号１１４２、配列番号１２９９及び配列番号１４５６；配列番号６７２、配列番号８２９、配列番号９８６、配列番号１１４３、配列番号１３００及び配列番号１４５７；配列番号６７３、配列番号８３０、配列番号９８７、配列番号１１４４、配列番号１３０１及び配列番号１４５８；配列番号６７４、配列番号８３１、配列番号９８８、配列番号１１４５、配列番号１３０２及び配列番号１４５９；配列番号６７５、配列番号８３２、配列番号９８９、配列番号１１４６、配列番号１３０３及び配列番号１４６０；配列番号６７６、配列番号８３３、配列番号９９０、配列番号１１４７、配列番号１３０４及び配列番号１４６１；配列番号６７７、配列番号８３４、配列番号９９１、配列番号１１４８、配列番号１３０５及び配列番号１４６２；配列番号６７８、配列番号８３５、配列番号９９２、配列番号１１４９、配列番号１３０６及び配列番号１４６３；配列番号６７９、配列番号８３６、配列番号９９３、配列番号１１５０、配列番号１３０７及び配列番号１４６４；配列番号６８０、配列番号８３７、配列番号９９４、配列番号１１５１、配列番号１３０８及び配列番号１４６５；配列番号６８１、配列番号８３８、配列番号９９５、配列番号１１５２、配列番号１３０９及び配列番号１４６６；配列番号６８２、配列番号８３９、配列番号９９６、配列番号１１５３、配列番号１３１０及び配列番号１４６７；配列番号６８３、配列番号８４０、配列番号９９７、配列番号１１５４、配列番号１３１１及び配列番号１４６８；配列番号６８４、配列番号８４１、配列番号９９８、配列番号１１５５、配列番号１３１２及び配列番号１４６９；配列番号６８５、配列番号８４２、配列番号９９９、配列番号１１５６、配列番号１３１３及び配列番号１４７０；配列番号６８６、配列番号８４３、配列番号１０００、配列番号１１５７、配列番号１３１４及び配列番号１４７１；配列番号６８７、配列番号８４４、配列番号１００１、配列番号１１５８、配列番号１３１５及び配列番号１４７２；配列番号６８８、配列番号８４５、配列番号１００２、配列番号１１５９、配列番号１３１６及び配列番号１４７３；配列番号６８９、配列番号８４６、配列番号１００３、配列番号１１６０、配列番号１３１７及び配列番号１４７４；配列番号６９０、配列番号８４７、配列番号１００４、配列番号１１６１、配列番号１３１８及び配列番号１４７５；配列番号６９１、配列番号８４８、配列番号１００５、配列番号１１６２、配列番号１３１９及び配列番号１４７６；配列番号６９２、配列番号８４９、配列番号１００６、配列番号１１６３、配列番号１３２０及び配列番号１４７７；配列番号６９３、配列番号８５０、配列番号１００７、配列番号１１６４、配列番号１３２１及び配列番号１４７８；配列番号６９４、配列番号８５１、配列番号１００８、配列番号１１６５、配列番号１３２２及び配列番号１４７９；配列番号６９５、配列番号８５２、配列番号１００９、配列番号１１６６、配列番号１３２３及び配列番号１４８０；配列番号６９６、配列番号８５３、配列番号１０１０、配列番号１１６７、配列番号１３２４及び配列番号１４８１；配列番号６９７、配列番号８５４、配列番号１０１１、配列番号１１６８、配列番号１３２５及び配列番号１４８２；配列番号６９８、配列番号８５５、配列番号１０１２、配列番号１１６９、配列番号１３２６及び配列番号１４８３；配列番号６９９、配列番号８５６、配列番号１０１３、配列番号１１７０、配列番号１３２７及び配列番号１４８４；配列番号７００、配列番号８５７、配列番号１０１４、配列番号１１７１、配列番号１３２８及び配列番号１４８５；配列番号７０１、配列番号８５８、配列番号１０１５、配列番号１１７２、配列番号１３２９及び配列番号１４８６；配列番号７０２、配列番号８５９、配列番号１０１６、配列番号１１７３、配列番号１３３０及び配列番号１４８７；配列番号７０３、配列番号８６０、配列番号１０１７、配列番号１１７４、配列番号１３３１及び配列番号１４８８；配列番号７０４、配列番号８６１、配列番号１０１８、配列番号１１７５、配列番号１３３２及び配列番号１４８９；配列番号７０５、配列番号８６２、配列番号１０１９、配列番号１１７６、配列番号１３３３及び配列番号１４９０；配列番号７０６、配列番号８６３、配列番号１０２０、配列番号１１７７、配列番号１３３４及び配列番号１４９１；配列番号７０７、配列番号８６４、配列番号１０２１、配列番号１１７８、配列番号１３３５及び配列番号１４９２；配列番号７０８、配列番号８６５、配列番号１０２２、配列番号１１７９、配列番号１３３６及び配列番号１４９３；配列番号７０９、配列番号８６６、配列番号１０２３、配列番号１１８０、配列番号１３３７及び配列番号１４９４；配列番号７１０、配列番号８６７、配列番号１０２４、配列番号１１８１、配列番号１３３８及び配列番号１４９５；配列番号７１１、配列番号８６８、配列番号１０２５、配列番号１１８２、配列番号１３３９及び配列番号１４９６；配列番号７１２、配列番号８６９、配列番号１０２６、配列番号１１８３、配列番号１３４０及び配列番号１４９７；配列番号７１３、配列番号８７０、配列番号１０２７、配列番号１１８４、配列番号１３４１及び配列番号１４９８；配列番号７１４、配列番号８７１、配列番号１０２８、配列番号１１８５、配列番号１３４２及び配列番号１４９９；配列番号７１５、配列番号８７２、配列番号１０２９、配列番号１１８６、配列番号１３４３及び配列番号１５００；配列番号７１６、配列番号８７３、配列番号１０３０、配列番号１１８７、配列番号１３４４及び配列番号１５０１；配列番号７１７、配
列番号８７４、配列番号１０３１、配列番号１１８８、配列番号１３４５及び配列番号１５０２；配列番号７１８、配列番号８７５、配列番号１０３２、配列番号１１８９、配列番号１３４６及び配列番号１５０３；配列番号７１９、配列番号８７６、配列番号１０３３、配列番号１１９０、配列番号１３４７及び配列番号１５０４；配列番号７２０、配列番号８７７、配列番号１０３４、配列番号１１９１、配列番号１３４８及び配列番号１５０５；配列番号７２１、配列番号８７８、配列番号１０３５、配列番号１１９２、配列番号１３４９及び配列番号１５０６；配列番号７２２、配列番号８７９、配列番号１０３６、配列番号１１９３、配列番号１３５０及び配列番号１５０７；配列番号７２３、配列番号８８０、配列番号１０３７、配列番号１１９４、配列番号１３５１及び配列番号１５０８；配列番号７２４、配列番号８８１、配列番号１０３８、配列番号１１９５、配列番号１３５２及び配列番号１５０９；配列番号７２５、配列番号８８２、配列番号１０３９、配列番号１１９６、配列番号１３５３及び配列番号１５１０；配列番号７２６、配列番号８８３、配列番号１０４０、配列番号１１９７、配列番号１３５４及び配列番号１５１１；配列番号７２７、配列番号８８４、配列番号１０４１、配列番号１１９８、配列番号１３５５及び配列番号１５１２；配列番号７２８、配列番号８８５、配列番号１０４２、配列番号１１９９、配列番号１３５６及び配列番号１５１３；配列番号７２９、配列番号８８６、配列番号１０４３、配列番号１２００、配列番号１３５７及び配列番号１５１４；配列番号７３０、配列番号８８７、配列番号１０４４、配列番号１２０１、配列番号１３５８及び配列番号１５１５；配列番号７３１、配列番号８８８、配列番号１０４５、配列番号１２０２、配列番号１３５９及び配列番号１５１６；配列番号７３２、配列番号８８９、配列番号１０４６、配列番号１２０３、配列番号１３６０及び配列番号１５１７；配列番号７３３、配列番号８９０、配列番号１０４７、配列番号１２０４、配列番号１３６１及び配列番号１５１８；配列番号７３４、配列番号８９１、配列番号１０４８、配列番号１２０５、配列番号１３６２及び配列番号１５１９；配列番号７３５、配列番号８９２、配列番号１０４９、配列番号１２０６、配列番号１３６３及び配列番号１５２０；配列番号７３６、配列番号８９３、配列番号１０５０、配列番号１２０７、配列番号１３６４及び配列番号１５２１；配列番号７３７、配列番号８９４、配列番号１０５１、配列番号１２０８、配列番号１３６５及び配列番号１５２２；配列番号７３８、配列番号８９５、配列番号１０５２、配列番号１２０９、配列番号１３６６及び配列番号１５２３；配列番号７３９、配列番号８９６、配列番号１０５３、配列番号１２１０、配列番号１３６７及び配列番号１５２４；配列番号７４０、配列番号８９７、配列番号１０５４、配列番号１２１１、配列番号１３６８及び配列番号１５２５；配列番号７４１、配列番号８９８、配列番号１０５５、配列番号１２１２、配列番号１３６９及び配列番号１５２６；配列番号７４２、配列番号８９９、配列番号１０５６、配列番号１２１３、配列番号１３７０及び配列番号１５２７；配列番号７４３、配列番号９００、配列番号１０５７、配列番号１２１４、配列番号１３７１及び配列番号１５２８；配列番号７４４、配列番号９０１、配列番号１０５８、配列番号１２１５、配列番号１３７２及び配列番号１５２９；配列番号７４５、配列番号９０２、配列番号１０５９、配列番号１２１６、配列番号１３７３及び配列番号１５３０；配列番号７４６、配列番号９０３、配列番号１０６０、配列番号１２１７、配列番号１３７４及び配列番号１５３１；配列番号７４７、配列番号９０４、配列番号１０６１、配列番号１２１８、配列番号１３７５及び配列番号１５３２；配列番号７４８、配列番号９０５、配列番号１０６２、配列番号１２１９、配列番号１３７６及び配列番号１５３３；配列番号７４９、配列番号９０６、配列番号１０６３、配列番号１２２０、配列番号１３７７及び配列番号１５３４；配列番号７５０、配列番号９０７、配列番号１０６４、配列番号１２２１、配列番号１３７８及び配列番号１５３５；配列番号７５１、配列番号９０８、配列番号１０６５、配列番号１２２２、配列番号１３７９及び配列番号１５３６；配列番号７５２、配列番号９０９、配列番号１０６６、配列番号１２２３、配列番号１３８０及び配列番号１５３７；配列番号７５３、配列番号９１０、配列番号１０６７、配列番号１２２４、配列番号１３８１及び配列番号１５３８；配列番号７５４、配列番号９１１、配列番号１０６８、配列番号１２２５、配列番号１３８２及び配列番号１５３９；配列番号７５５、配列番号９１２、配列番号１０６９、配列番号１２２６、配列番号１３８３及び配列番号１５４０；配列番号７５６、配列番号９１３、配列番号１０７０、配列番号１２２７、配列番号１３８４及び配列番号１５４１；配列番号７５７、配列番号９１４、配列番号１０７１、配列番号１２２８、配列番号１３８５及び配列番号１５４２；配列番号７５８、配列番号９１５、配列番号１０７２、配列番号１２２９、配列番号１３８６及び配列番号１５４３；配列番号７５９、配列番号９１６、配列番号１０７３、配列番号１２３０、配列番号１３８７及び配列番号１５４４；配列番号７６０、配列番号９１７、配列番号１０７４、配列番号１２３１、配列番号１３８８及び配列番号１５４５；配列番号７６１、配列番号９１８、配列番号１０７５、配列番号１２３２、配列番号１３８９及び配列番号１５４６；配列番号７６２、配列番号９１９、配列番号１０７６、配列番号１２３３、配列番号１３９０及び配列番号１５４７；配列番号７６３、配列番号９２０、配列番号１０７７、配列番号１２３４、配列番号１３９１及び配列番号１５４８；配列番号７６４、配列番号９２１、配列番号１０７８、配列番号１２３５、配列番号１３９２及び配列番号１５４９；配列番号７６５、配列番号９２２、配列番号１０７９、配列番号１２３６、配列番号１３９３及び配列番号１５５０；配列番号７６６、配列番号９２３、配列番号１０８０、配列番号１２３７、配列番号１３９４及び配列番号１５５１；配列番号７６７、配列番号９２４、配列番号１０８１、配列番号１２３８、配列番号１３９５及び配列番号１５５２；配列番号７６８、配列番号９２５、配列番号１０８２、配列番号１２３９、配列番号１３９６及び配列番号１５５３；配列番号７６９、配列番号９２６、配列番号１０８３、配列番号１２４０、配列番号１３９７及び配列番号１５５４；配列番号７７０、配列番号９２７、配列番号１０８４、配列番号１２４１、配列番号１３９８及び配列番号１５５５；配列番号７７１、配列番号９２８、配列番号１０８５、配列番号１２４２、配列番号１３９９及び配列番号１５５６；配列番号７７２、配列番号９２９、配列番号１０８６、配列番号１２４３、配列番号１４００及び配列番号１５５７；配列番号７７３、配列番号９３０、配列番号１０８７、配列番号１２４４、配列番号１４０１及び配列番号１５５８；配列番号７７４、配列番号９３１、配列番号１０８８、配列番号１２４５、配列番号１４０２及び配列番号１５５９；配列番号７７５、配列番号９３２、配列番号１０８９、配列番号１２４６、配列番号１４０３及び配列番号１５６０；配列番号７７６、配列番号９３３、配列番号１０９０、配列番号１２４７、配列番号１４０４及び配列番号１５６１；配列番号７７７、配列番号９３４、配列番号１０９１、配列番号１２４８、配列番号１４０５及び配列番号１５６２；配列番号７７８、配列番号９３５、配列番号１０９２、配列番号１２４９、配列番号１４０６及び配列番号１５６３；配列番号７７９、配列番号９３６、配列番号１０９３、配列番号１２５０、配列番号１４０７及び配列番号１５６４；配列番号７８０、配列番号９３７、配列番号１０９４、配列番号１２５１、配列番号１４０８及び配列番号１５６５；配列番号７８１、配列番号９３８、配列番号１０９５、配列番号１２５２、配列番号１４０９及び配列番号１５６６；配列番号７８２、配列番号９３９、配列番号１０９６、配列番号１２５３、配列番号１４１０及び配列番号１５６７；配列番号７８３、配列番号９４０、配列番号１０９７、配列番号１２５４、配列番号１４１１及び配列番号１５６８；配列番号７８４、配列番号９４１、配列番号１０９８、配列番号１２５５、配列番号１４１２及び配列番号１５６９；及び配列番号７８５、配列番号９４２、配列番号１０９９、配列番号１２５６、配列番号１４１３及び配列番号１５７０からなる群から選択される配列を含む。
一実施形態では、本抗体又はその断片は、ポリヌクレオチドによりコードされる、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号２１９９～２３５５からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲＬ１を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号２３５６～２５１２からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲＬ２を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号２５１３～２６６９からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲＬ３を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号２７００～２８２６からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲＨ１を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号２８２７～２９８３からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲＨ２を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号２９８４～３１４０からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされるＣＤＲＨ３を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含み、各ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３はそれぞれ、配列番号２１９９、配列番号２３５６、配列番号２５１３、配列番号２６７０、配列番号２８２７及び配列番号２９８４；配列番号２２００、配列番号２３５７、配列番号２５１４、配列番号２６７１、配列番号２８２８及び配列番号２９８５；配列番号２２０１、配列番号２３５８、配列番号２５１５、配列番号２６７２、配列番号２８２９及び配列番号２９８６；配列番号２２０２、配列番号２３５９、配列番号２５１６、配列番号２６７３、配列番号２８３０及び配列番号２９８７；配列番号２２０３、配列番号２３６０、配列番号２５１７、配列番号２６７４、配列番号２８３１及び配列番号２９８８；配列番号２２０４、配列番号２３６１、配列番号２５１８、配列番号２６７５、配列番号２８３２及び配列番号２９８９；配列番号２２０５、配列番号２３６２、配列番号２５１９、配列番号２６７６、配列番号２８３３及び配列番号２９９０；配列番号２２０６、配列番号２３６３、配列番号２５２０、配列番号２６７７、配列番号２８３４及び配列番号２９９１；配列番号２２０７、配列番号２３６４、配列番号２５２１、配列番号２６７８、配列番号２８３５及び配列番号２９９２；配列番号２２０８、配列番号２３６５、配列番号２５２２、配列番号２６７９、配列番号２８３６及び配列番号２９９３；配列番号２２０９、配列番号２３６６、配列番号２５２３、配列番号２６８０、配列番号２８３７及び配列番号２９９４；配列番号２２１０、配列番号２３６７、配列番号２５２４、配列番号２６８１、配列番号２８３８及び配列番号２９９５；配列番号２２１１、配列番号２３６８、配列番号２５２５、配列番号２６８２、配列番号２８３９及び配列番号２９９６；配列番号２２１２、配列番号２３６９、配列番号２５２６、配列番号２６８３、配列番号２８４０及び配列番号２９９７；配列番号２２１３、配列番号２３７０、配列番号２５２７、配列番号２６８４、配列番号２８４１及び配列番号２９９８；配列番号２２１４、配列番号２３７１、配列番号２５２８、配列番号２６８５、配列番号２８４２及び配列番号２９９９；配列番号２２１５、配列番号２３７２、配列番号２５２９、配列番号２６８６、配列番号２８４３及び配列番号３０００；配列番号２２１６、配列番号２３７３、配列番号２５３０、配列番号２６８７、配列番号２８４４及び配列番号３００１；配列番号２２１７、配列番号２３７４、配列番号２５３１、配列番号２６８８、配列番号２８４５及び配列番号３００２；配列番号２２１８、配列番号２３７５、配列番号２５３２、配列番号２６８９、配列番号２８４６及び配列番号３００３；配列番号２２１９、配列番号２３７６、配列番号２５３３、配列番号２６９０、配列番号２８４７及び配列番号３００４；配列番号２２２０、配列番号２３７７、配列番号２５３４、配列番号２６９１、配列番号２８４８及び配列番号３００５；配列番号２２２１、配列番号２３７８、配列番号２５３５、配列番号２６９２、配列番号２８４９及び配列番号３００６；配列番号２２２２、配列番号２３７９、配列番号２５３６、配列番号２６９３、配列番号２８５０及び配列番号３００７；配列番号２２２３、配列番号２３８０、配列番号２５３７、配列番号２６９４、配列番号２８５１及び配列番号３００８；配列番号２２２４、配列番号２３８１、配列番号２５３８、配列番号２６９５、配列番号２８５２及び配列番号３００９；配列番号２２２５、配列番号２３８２、配列番号２５３９、配列番号２６９６、配列番号２８５３及び配列番号３０１０；配列番号２２２６、配列番号２３８３、配列番号２５４０、配列番号２６９７、配列番号２８５４及び配列番号３０１１；配列番号２２２７、配列番号２３８４、配列番号２５４１、配列番号２６９８、配列番号２８５５及び配列番号３０１２；配列番号２２２８、配列番号２３８５、配列番号２５４２、配列番号２６９９、配列番号２８５６及び配列番号３０１３；配列番号２２２９、配列番号２３８６、配列番号２５４３、配列番号２７００、配列番号２８５７及び配列番号３０１４；配列番号２２３０、配列番号２３８７、配列番号２５４４、配列番号２７０１、配列番号２８５８及び配列番号３０１５；配列番号２２３１、配列番号２３８８、配列番号２５４５、配列番号２７０２、配列番号２８５９及び配列番号３０１６；配列番号２２３２、配列番号２３８９、配列番号２５４６、配列番号２７０３、配列番号２８６０及び配列番号３０１７；配列番号２２３３、配列番号２３９０、配列番号２５４７、配列番号２７０４、配列番号２８６１及び配列番号３０１８；配列番号２２３４、配列番号２３９１、配列番号２５４８、配列番号２７０５、配列番号２８６２及び配列番号３０１９；配列番号２２３５、配列番号２３９２、配列番号２５４９、配列番号２７０６、配列番号２８６３及び配列番号３０２０；配列番号２２３６、配列番号２３９３、配列番号２５５０、配列番号２７０７、配列番号２８６４及び配列番号３０２１；配列番号２２３７、配列番号２３９４、配列番号２５５１、配列番号２７０８、配列番号２８６５及び配列番号３０２２；配列番号２２３８、配列番号２３９５、配列番号２５５２、配列番号２７０９、配列番号２８６６及び配列番号３０２３；配列番号２２３９、配列番号２３９６、配列番号２５５３、配列番号２７１０、配列番号２８６７及び配列番号３０２４；配列番号２２４０、配列番号２３９７、配列番号２５５４、配列番号２７１１、配列番号２８６８及び配列番号３０２５；配列番号２２４１、配列番号２３９８、配列番号２５５５、配列番号２７１２、配列番号２８６９及び配列番号３０２６；配列番号２２４２、配列番号２３９９、配列番号２５５６、配列番号２７１３、配列番号２８７０及び配列番号３０２７；配列番号２２４３、配列番号２４００、配列番号２５５７、配列番号２７１４、配列番号２８７１及び配列番号３０２８；配列番号２２４４、配列番号２４０１、配列番号２５５８、配列番号２７１５、配列番号２８７２及び配列番号３０２９；配列番号２２４５、配列番号２４０２、配列番号２５５９、配列番号２７１６、配列番号２８７３及び配列番号３０３０；配列番号２２４６、配列番号２４０３、配列番号２５６０、配列番号２７１７、配列番号２８７４及び配列番号３０３１；配列番号２２４７、配列番号２４０４、配列番号２５６１、配列番号２７１８、配列番号２８７５及び配列番号３０３２；配列番号２２４８、配列番号２４０５、配列番号２５６２、配列番号２７１９、配列番号２８７６及び配列番号３０３３；配列番号２２４９、配列番号２４０６、配列番号２５６３、配列番号２７２０、配列番号２８７７及び配列番号３０３４；配列番号２２５０、配列番号２４０７、配列番号２５６４、配列番号２７２１、配列番号２８７８及び配列番号３０３５；配列番号２２５１、配列番号２４０８、配列番号２５６５、配列番号２７２２、配列番号２８７９及び配列番号３０３６；配列番号２２５２、配列番号２４０９、配列番号２５６６、配列番号２７２３、配列番号２８８０及び配列番号３０３７；配列番号２２５３、配列番号２４１０、配列番号２５６７、配列番号２７２４、配列番号２８８１及び配列番号３０３８；配列番号２２５４、配列番号２４１１、配列番号２５６８、配列番号２７２５、配列番号２８８２及び配列番号３０３９；配列番号２２５５、配列番号２４１２、配列番号２５６９、配列番号２７２６、配列番号２８８３及び配列番号３０４０；配列番号２２５６、配列番号２４１３、配列番号２５７０、配列番号２７２７、配列番号２８８４及び配列番号３０４１；配列番号２２５７、配列番号２４１４、配列番号２５７１、配列番号２７２８、配列番号２８８５及び配列番号３０４２；配列番号２２５８、配列番号２４１５、配列番号２５７２、配列番号２７２９、配列番号２８８６及び配列番号３０４３；配列番号２２５９、配列番号２４１６、配列番号２５７３、配列番号２７３０、配列番号２８８７及び配列番号３０４４；配列番号２２６０、配列番号２４１７、配列番号２５７４、配列番号２７３１、配列番号２８８８及び配列番号３０４５；配列番号２２６１、配列番号２４１８、配列番号２５７５、配列番号２７３２、配列番号２８８９及び配列番号３０４６；配列番号２２６２、配列番号２４１９、配列番号２５７６、配列番号２７３３、配列番号２８９０及び配列番号３０４７；配列番号２２６３、配列番号２４２０、配列番号２５７７、配列番号２７３４、配列番号２８９１及び配列番号３０４８；配列番号２２６４、配列番号２４２１、配列番号２５７８、配列番号２７３５、配列番号２８９２及び配列番号３０４９；配列番号２２６５、配列番号２４２２、配列番号２５７９、配列番号２７３６、配列番号２８９３及び配列番号３０５０；配列番号２２６６、配列番号２４２３、配列番号２５８０、配列番号２７３７、配列番号２８９４及び配列番号３０５１；配列番号２２６７、配列番号２４２４、配列番号２５８１、配列番号２７３８、配列番号２８９５及び配列番号３０５２；配列番号２２６８、配列番号２４２５、配列番号２５８２、配列番号２７３９、配列番号２８９６及び配列番号３０５３；配列番号２２６９、配列番号２４２６、配列番号２５８３、配列番号２７４０、配列番号２８９７及び配列番号３０５４；配列番号２２７０、配列番号２４２７、配列番号２５８４、配列番号２７４１、配列番号２８９８及び配列番号３０５５；配列番号２２７１、配列番号２４２８、配列番号２５８５、配列番号２７４２、配列番号２８９９及び配列番号３０５６；配列番号２２７２、配列番号２４２９、配列番号２５８６、配列番号２７４３、配列番号２９００及び配列番号３０５７；配列番号２２７３、配列番号２４３０、配列番号２５８７、配列番号２７４４、配列番号２９０１及び配列番号３０５８；配列番号２２７４、配列番号２４３１、配列番号２５８８、配列番号２７４５、配列番号２９０２及び配列番号３０５９；配列番号２２７５、配列番号２４３２、配列番号２５８９、配列番号２７４６、配列番号２９０３及び配列番号３０６０；配列番号２２７６、配列番号２４３３、配列番号２５９０、配列番号２７４７、配列番号２９０４及び配列番号３０６１；配列番号２２７７、配列番号２４３４、配列番号２５９１、配列番号２７４８、配列番号２９０５及び配列番号３０６２；配列番号２２７８、配列番号２４３５、配列番号２５９２、配列番号２７４９、配列番号２９０６及び配列番号３０６３；配列番号２２７９、配列番号２４３６、配列番号２５９３、配列番号２７５０、配列番号２９０７及び配列番号３０６４；配列番号２２８０、配列番号２４３７、配列番号２５９４、配列番号２７５１、配列番号２９０８及び配列番号３０６５
；配列番号２２８１、配列番号２４３８、配列番号２５９５、配列番号２７５２、配列番号２９０９及び配列番号３０６６；配列番号２２８２、配列番号２４３９、配列番号２５９６、配列番号２７５３、配列番号２９１０及び配列番号３０６７；配列番号２２８３、配列番号２４４０、配列番号２５９７、配列番号２７５４、配列番号２９１１及び配列番号３０６８；配列番号２２８４、配列番号２４４１、配列番号２５９８、配列番号２７５５、配列番号２９１２及び配列番号３０６９；配列番号２２８５、配列番号２４４２、配列番号２５９９、配列番号２７５６、配列番号２９１３及び配列番号３０７０；配列番号２２８６、配列番号２４４３、配列番号２６００、配列番号２７５７、配列番号２９１４及び配列番号３０７１；配列番号２２８７、配列番号２４４４、配列番号２６０１、配列番号２７５８、配列番号２９１５及び配列番号３０７２；配列番号２２８８、配列番号２４４５、配列番号２６０２、配列番号２７５９、配列番号２９１６及び配列番号３０７３；配列番号２２８９、配列番号２４４６、配列番号２６０３、配列番号２７６０、配列番号２９１７及び配列番号３０７４；配列番号２２９０、配列番号２４４７、配列番号２６０４、配列番号２７６１、配列番号２９１８及び配列番号３０７５；配列番号２２９１、配列番号２４４８、配列番号２６０５、配列番号２７６２、配列番号２９１９及び配列番号３０７６；配列番号２２９２、配列番号２４４９、配列番号２６０６、配列番号２７６３、配列番号２９２０及び配列番号３０７７；配列番号２２９３、配列番号２４５０、配列番号２６０７、配列番号２７６４、配列番号２９２１及び配列番号３０７８；配列番号２２９４、配列番号２４５１、配列番号２６０８、配列番号２７６５、配列番号２９２２及び配列番号３０７９；配列番号２２９５、配列番号２４５２、配列番号２６０９、配列番号２７６６、配列番号２９２３及び配列番号３０８０；配列番号２２９６、配列番号２４５３、配列番号２６１０、配列番号２７６７、配列番号２９２４及び配列番号３０８１；配列番号２２９７、配列番号２４５４、配列番号２６１１、配列番号２７６８、配列番号２９２５及び配列番号３０８２；配列番号２２９８、配列番号２４５５、配列番号２６１２、配列番号２７６９、配列番号２９２６及び配列番号３０８３；配列番号２２９９、配列番号２４５６、配列番号２６１３、配列番号２７７０、配列番号２９２７及び配列番号３０８４；配列番号２３００、配列番号２４５７、配列番号２６１４、配列番号２７７１、配列番号２９２８及び配列番号３０８５；配列番号２３０１、配列番号２４５８、配列番号２６１５、配列番号２７７２、配列番号２９２９及び配列番号３０８６；配列番号２３０２、配列番号２４５９、配列番号２６１６、配列番号２７７３、配列番号２９３０及び配列番号３０８７；配列番号２３０３、配列番号２４６０、配列番号２６１７、配列番号２７７４、配列番号２９３１及び配列番号３０８８；配列番号２３０４、配列番号２４６１、配列番号２６１８、配列番号２７７５、配列番号２９３２及び配列番号３０８９；配列番号２３０５、配列番号２４６２、配列番号２６１９、配列番号２７７６、配列番号２９３３及び配列番号３０９０；配列番号２３０６、配列番号２４６３、配列番号２６２０、配列番号２７７７、配列番号２９３４及び配列番号３０９１；配列番号２３０７、配列番号２４６４、配列番号２６２１、配列番号２７７８、配列番号２９３５及び配列番号３０９２；配列番号２３０８、配列番号２４６５、配列番号２６２２、配列番号２７７９、配列番号２９３６及び配列番号３０９３；配列番号２３０９、配列番号２４６６、配列番号２６２３、配列番号２７８０、配列番号２９３７及び配列番号３０９４；配列番号２３１０、配列番号２４６７、配列番号２６２４、配列番号２７８１、配列番号２９３８及び配列番号３０９５；配列番号２３１１、配列番号２４６８、配列番号２６２５、配列番号２７８２、配列番号２９３９及び配列番号３０９６；配列番号２３１２、配列番号２４６９、配列番号２６２６、配列番号２７８３、配列番号２９４０及び配列番号３０９７；配列番号２３１３、配列番号２４７０、配列番号２６２７、配列番号２７８４、配列番号２９４１及び配列番号３０９８；配列番号２３１４、配列番号２４７１、配列番号２６２８、配列番号２７８５、配列番号２９４２及び配列番号３０９９；配列番号２３１５、配列番号２４７２、配列番号２６２９、配列番号２７８６、配列番号２９４３及び配列番号３１００；配列番号２３１６、配列番号２４７３、配列番号２６３０、配列番号２７８７、配列番号２９４４及び配列番号３１０１；配列番号２３１７、配列番号２４７４、配列番号２６３１、配列番号２７８８、配列番号２９４５及び配列番号３１０２；配列番号２３１８、配列番号２４７５、配列番号２６３２、配列番号２７８９、配列番号２９４６及び配列番号３１０３；配列番号２３１９、配列番号２４７６、配列番号２６３３、配列番号２７９０、配列番号２９４７及び配列番号３１０４；配列番号２３２０、配列番号２４７７、配列番号２６３４、配列番号２７９１、配列番号２９４８及び配列番号３１０５；配列番号２３２１、配列番号２４７８、配列番号２６３５、配列番号２７９２、配列番号２９４９及び配列番号３１０６；配列番号２３２２、配列番号２４７９、配列番号２６３６、配列番号２７９３、配列番号２９５０及び配列番号３１０７；配列番号２３２３、配列番号２４８０、配列番号２６３７、配列番号２７９４、配列番号２９５１及び配列番号３１０８；配列番号２３２４、配列番号２４８１、配列番号２６３８、配列番号２７９５、配列番号２９５２及び配列番号３１０９；配列番号２３２５、配列番号２４８２、配列番号２６３９、配列番号２７９６、配列番号２９５３及び配列番号３１１０；配列番号２３２６、配列番号２４８３、配列番号２６４０、配列番号２７９７、配列番号２９５４及び配列番号３１１１；配列番号２３２７、配列番号２４８４、配列番号２６４１、配列番号２７９８、配列番号２９５５及び配列番号３１１２；配列番号２３２８、配列番号２４８５、配列番号２６４２、配列番号２７９９、配列番号２９５６及び配列番号３１１３；配列番号２３２９、配列番号２４８６、配列番号２６４３、配列番号２８００、配列番号２９５７及び配列番号３１１４；配列番号２３３０、配列番号２４８７、配列番号２６４４、配列番号２８０１、配列番号２９５８及び配列番号３１１５；配列番号２３３１、配列番号２４８８、配列番号２６４５、配列番号２８０２、配列番号２９５９及び配列番号３１１６；配列番号２３３２、配列番号２４８９、配列番号２６４６、配列番号２８０３、配列番号２９６０及び配列番号３１１７；配列番号２３３３、配列番号２４９０、配列番号２６４７、配列番号２８０４、配列番号２９６１及び配列番号３１１８；配列番号２３３４、配列番号２４９１、配列番号２６４８、配列番号２８０５、配列番号２９６２及び配列番号３１１９；配列番号２３３５、配列番号２４９２、配列番号２６４９、配列番号２８０６、配列番号２９６３及び配列番号３１２０；配列番号２３３６、配列番号２４９３、配列番号２６５０、配列番号２８０７、配列番号２９６４及び配列番号３１２１；配列番号２３３７、配列番号２４９４、配列番号２６５１、配列番号２８０８、配列番号２９６５及び配列番号３１２２；配列番号２３３８、配列番号２４９５、配列番号２６５２、配列番号２８０９、配列番号２９６６及び配列番号３１２３；配列番号２３３９、配列番号２４９６、配列番号２６５３、配列番号２８１０、配列番号２９６７及び配列番号３１２４；配列番号２３４０、配列番号２４９７、配列番号２６５４、配列番号２８１１、配列番号２９６８及び配列番号３１２５；配列番号２３４１、配列番号２４９８、配列番号２６５５、配列番号２８１２、配列番号２９６９及び配列番号３１２６；配列番号２３４２、配列番号２４９９、配列番号２６５６、配列番号２８１３、配列番号２９７０及び配列番号３１２７；配列番号２３４３、配列番号２５００、配列番号２６５７、配列番号２８１４、配列番号２９７１及び配列番号３１２８；配列番号２３４４、配列番号２５０１、配列番号２６５８、配列番号２８１５、配列番号２９７２及び配列番号３１２９；配列番号２３４５、配列番号２５０２、配列番号２６５９、配列番号２８１６、配列番号２９７３及び配列番号３１３０；配列番号２３４６、配列番号２５０３、配列番号２６６０、配列番号２８１７、配列番号２９７４及び配列番号３１３１；配列番号２３４７、配列番号２５０４、配列番号２６６１、配列番号２８１８、配列番号２９７５及び配列番号３１３２；配列番号２３４８、配列番号２５０５、配列番号２６６２、配列番号２８１９、配列番号２９７６及び配列番号３１３３；配列番号２３４９、配列番号２５０６、配列番号２６６３、配列番号２８２０、配列番号２９７７及び配列番号３１３４；配列番号２３５０、配列番号２５０７、配列番号２６６４、配列番号２８２１、配列番号２９７８及び配列番号３１３５；配列番号２３５１、配列番号２５０８、配列番号２６６５、配列番号２８２２、配列番号２９７９及び配列番号３１３６；配列番号２３５２、配列番号２５０９、配列番号２６６６、配列番号２８２３、配列番号２９８０及び配列番号３１３７；配列番号２３５３、配列番号２５１０、配列番号２６６７、配列番号２８２４、配列番号２９８１及び配列番号３１３８；配列番号２３５４、配列番号２５１１、配列番号２６６８、配列番号２８２５、配列番号２９８２及び配列番号３１３９；及び配列番号２３５５、配列番号２５１２、配列番号２６６９、配列番号２８２６、配列番号２９８３及び配列番号３１４０からなる群から選択される配列によりコードされる。
別の態様では、抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び４Ｂ又は表９Ａ及び９Ｂに列挙される１、２、３、４、５又は６個のＣＤＲのバリアント形態を含み、これらはそれぞれ、表４Ａ及び４Ｂ又は表９Ａ及び９Ｂに列挙されるＣＤＲ配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する。いくつかの抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び４Ｂ又は表９Ａ及び９Ｂに列挙される１、２、３、４、５又は６個のＣＤＲを含み、これらはそれぞれ又はまとめて、この表に列挙されるＣＤＲとは１、２、３、４又は５個以下のアミノ酸が異なる。
様々な他の実施形態では、抗原結合タンパク質は、そのような抗体に由来する。例えば、一態様では、抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び４Ｂ並びに表９Ａ及び９Ｂに列挙される何れかの特定の抗体に対する行の１つに列挙される１、２、３、４、５個又は６個全てのＣＤＲを含む。別の態様では、抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び４Ｂ並びに表９Ａ及び９Ｂの抗体に対する行の１つに列挙される１、２、３、４、５又は６個のＣＤＲのバリアント形態を含み、ＣＤＲはそれぞれ、表４Ａ及び４Ｂ並びに表９Ａ及び９Ｂに列挙されるＣＤＲ配列に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する。いくつかの抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び４Ｂ並びに表９Ａ及び９Ｂの列の１つに列挙される１、２、３、４、５又は６個のＣＤＲを含み、これらはそれぞれ、これらの表に列挙されるＣＤＲとは１、２、３、４又は５個以下のアミノ酸が異なる。別の態様では、抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び４Ｂ並びに表９Ａ及び９Ｂの行で列挙されるＣＤＲを６個全て含み、ＣＤＲに対するアミノ酸の変更総数は、まとめて１、２、３、４又は５個以下のアミノ酸である。
一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、前記抗体又はその機能断片は、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む軽鎖と、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む重鎖と、を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号３１５を含む軽鎖及び配列番号４７２を含む重鎖；配列番号３１６を含む軽鎖及び配列番号４７３を含む重鎖；配列番号３１７を含む軽鎖及び配列番号４７４を含む重鎖；配列番号３１８を含む軽鎖及び配列番号４７５を含む重鎖；配列番号３１９を含む軽鎖及び配列番号４７６を含む重鎖；配列番号３２０を含む軽鎖及び配列番号４７７を含む重鎖；配列番号３２１を含む軽鎖及び配列番号４７８を含む重鎖；配列番号３２２を含む軽鎖及び配列番号４７９を含む重鎖；配列番号３２３を含む軽鎖及び配列番号４８０を含む重鎖；配列番号３２４を含む軽鎖及び配列番号４８１を含む重鎖；配列番号３２５を含む軽鎖及び配列番号４８２を含む重鎖；配列番号３２６を含む軽鎖及び配列番号４８３を含む重鎖；配列番号３２７を含む軽鎖及び配列番号４８４を含む重鎖；配列番号３２８を含む軽鎖及び配列番号４８５を含む重鎖；配列番号３２９を含む軽鎖及び配列番号４８６を含む重鎖；配列番号３３０を含む軽鎖及び配列番号４８７を含む重鎖；配列番号３３１を含む軽鎖及び配列番号４８８を含む重鎖；配列番号３３２を含む軽鎖及び配列番号４８９を含む重鎖；配列番号３３３を含む軽鎖及び配列番号４９０を含む重鎖；配列番号３３４を含む軽鎖及び配列番号４９１を含む重鎖；配列番号３３５を含む軽鎖及び配列番号４９２を含む重鎖；配列番号３３６を含む軽鎖及び配列番号４９３を含む重鎖；配列番号３３７を含む軽鎖及び配列番号４９４を含む重鎖；配列番号３３８を含む軽鎖及び配列番号４９５を含む重鎖；配列番号３３９を含む軽鎖及び配列番号４９６を含む重鎖；配列番号３４０を含む軽鎖及び配列番号４９７を含む重鎖；配列番号３４１を含む軽鎖及び配列番号４９８を含む重鎖；配列番号３４２を含む軽鎖及び配列番号４９９を含む重鎖；配列番号３４３を含む軽鎖及び配列番号５００を含む重鎖；配列番号３４４を含む軽鎖及び配列番号５０１を含む重鎖；配列番号３４５を含む軽鎖及び配列番号５０２を含む重鎖；配列番号３４６を含む軽鎖及び配列番号５０３を含む重鎖；配列番号３４７を含む軽鎖及び配列番号５０４を含む重鎖；配列番号３４８を含む軽鎖及び配列番号５０５を含む重鎖；配列番号３４９を含む軽鎖及び配列番号５０６を含む重鎖；配列番号３５０を含む軽鎖及び配列番号５０７を含む重鎖；配列番号３５１を含む軽鎖及び配列番号５０８を含む重鎖；配列番号３５２を含む軽鎖及び配列番号５０９を含む重鎖；配列番号３５３を含む軽鎖及び配列番号５１０を含む重鎖；配列番号３５４を含む軽鎖及び配列番号５１１を含む重鎖；配列番号３５５を含む軽鎖及び配列番号５１２を含む重鎖；配列番号３５６を含む軽鎖及び配列番号５１３を含む重鎖；配列番号３５７を含む軽鎖及び配列番号５１４を含む重鎖；配列番号３５８を含む軽鎖及び配列番号５１５を含む重鎖；配列番号３５９を含む軽鎖及び配列番号５１６を含む重鎖；配列番号３６０を含む軽鎖及び配列番号５１７を含む重鎖；配列番号３６１を含む軽鎖及び配列番号５１８を含む重鎖；配列番号３６２を含む軽鎖及び配列番号５１９を含む重鎖；配列番号３６３を含む軽鎖及び配列番号５２０を含む重鎖；配列番号３６４を含む軽鎖及び配列番号５２１を含む重鎖；配列番号３６５を含む軽鎖及び配列番号５２２を含む重鎖；配列番号３６６を含む軽鎖及び配列番号５２３を含む重鎖；配列番号３６７を含む軽鎖及び配列番号５２４を含む重鎖；配列番号３６８を含む軽鎖及び配列番号５２５を含む重鎖；配列番号３６９を含む軽鎖及び配列番号５２６を含む重鎖；配列番号３７０を含む軽鎖及び配列番号５２７を含む重鎖；配列番号３７１を含む軽鎖及び配列番号５２８を含む重鎖；配列番号３７２を含む軽鎖及び配列番号５２９を含む重鎖；配列番号３７３を含む軽鎖及び配列番号５３０を含む重鎖；配列番号３７４を含む軽鎖及び配列番号５３１を含む重鎖；配列番号３７５を含む軽鎖及び配列番号５３２を含む重鎖；配列番号３７６を含む軽鎖及び配列番号５３３を含む重鎖；配列番号３７７を含む軽鎖及び配列番号５３４を含む重鎖；配列番号３７８を含む軽鎖及び配列番号５３５を含む重鎖；配列番号３７９を含む軽鎖及び配列番号５３６を含む重鎖；配列番号３８０を含む軽鎖及び配列番号５３７を含む重鎖；配列番号３８１を含む軽鎖及び配列番号５３８を含む重鎖；配列番号３８２を含む軽鎖及び配列番号５３９を含む重鎖；配列番号３８３を含む軽鎖及び配列番号５４０を含む重鎖；配列番号３８４を含む軽鎖及び配列番号５４１を含む重鎖；配列番号３８５を含む軽鎖及び配列番号５４２を含む重鎖；配列番号３８６を含む軽鎖及び配列番号５４３を含む重鎖；配列番号３８７を含む軽鎖及び配列番号５４４を含む重鎖；配列番号３８８を含む軽鎖及び配列番号５４５を含む重鎖；配列番号３８９を含む軽鎖及び配列番号５４６を含む重鎖；配列番号３９０を含む軽鎖及び配列番号５４７を含む重鎖；配列番号３９１を含む軽鎖及び配列番号５４８を含む重鎖；配列番号３９２を含む軽鎖及び配列番号５４９を含む重鎖；配列番号３９３を含む軽鎖及び配列番号５５０を含む重鎖；配列番号３９４を含む軽鎖及び配列番号５５１を含む重鎖；配列番号３９５を含む軽鎖及び配列番号５５２を含む重鎖；配列番号３９６を含む軽鎖及び配列番号５５３を含む重鎖；配列番号３９７を含む軽鎖及び配列番号５５４を含む重鎖；配列番号３９８を含む軽鎖及び配列番号５５５を含む重鎖；配列番号３９９を含む軽鎖及び配列番号５５６を含む重鎖；配列番号４００を含む軽鎖及び配列番号５５７を含む重鎖；配列番号４０１を含む軽鎖及び配列番号５５８を含む重鎖；配列番号４０２を含む軽鎖及び配列番号５５９を含む重鎖；配列番号４０３を含む軽鎖及び配列番号５６０を含む重鎖；配列番号４０４を含む軽鎖及び配列番号５６１を含む重鎖；配列番号４０５を含む軽鎖及び配列番号５６２を含む重鎖；配列番号４０６を含む軽鎖及び配列番号５６３を含む重鎖；配列番号４０７を含む軽鎖及び配列番号５６４を含む重鎖；配列番号４０８を含む軽鎖及び配列番号５６５を含む重鎖；配列番号４０９を含む軽鎖及び配列番号５６６を含む重鎖；配列番号４１０を含む軽鎖及び配列番号５６７を含む重鎖；配列番号４１１を含む軽鎖及び配列番号５６８を含む重鎖；配列番号４１２を含む軽鎖及び配列番号５６９を含む重鎖；配列番号４１３を含む軽鎖及び配列番号５７０を含む重鎖；配列番号４１４を含む軽鎖及び配列番号５７１を含む重鎖；配列番号４１５を含む軽鎖及び配列番号５７２を含む重鎖；配列番号４１６を含む軽鎖及び配列番号５７３を含む重鎖；配列番号４１７を含む軽鎖及び配列番号５７４を含む重鎖；配列番号４１８を含む軽鎖及び配列番号５７５を含む重鎖；配列番号４１９を含む軽鎖及び配列番号５７６を含む重鎖；配列番号４２０を含む軽鎖及び配列番号５７７を含む重鎖；配列番号４２１を含む軽鎖及び配列番号５７８を含む重鎖；配列番号４２２を含む軽鎖及び配列番号５７９を含む重鎖；配列番号４２３を含む軽鎖及び配列番号５８０を含む重鎖；配列番号４２４を含む軽鎖及び配列番号５８１を含む重鎖；配列番号４２５を含む軽鎖及び配列番号５８２を含む重鎖；配列番号４２６を含む軽鎖及び配列番号５８３を含む重鎖；配列番号４２７を含む軽鎖及び配列番号５８４を含む重鎖；配列番号４２８を含む軽鎖及び配列番号５８５を含む重鎖；配列番号４２９を含む軽鎖及び配列番号５８６を含む重鎖；配列番号４３０を含む軽鎖及び配列番号５８７を含む重鎖；配列番号４３１を含む軽鎖及び配列番号５８８を含む重鎖；配列番号４３２を含む軽鎖及び配列番号５８９を含む重鎖；配列番号４３３を含む軽鎖及び配列番号５９０を含む重鎖；配列番号４３４を含む軽鎖及び配列番号５９１を含む重鎖；配列番号４３５を含む軽鎖及び配列番号５９２を含む重鎖；配列番号４３６を含む軽鎖及び配列番号５９３を含む重鎖；配列番号４３７を含む軽鎖及び配列番号５９４を含む重鎖；配列番号４３８を含む軽鎖及び配列番号５９５を含む重鎖；配列番号４３９を含む軽鎖及び配列番号５９６を含む重鎖；配列番号４４０を含む軽鎖及び配列番号５９７を含む重鎖；配列番号４４１を含む軽鎖及び配列番号５９８を含む重鎖；配列番号４４２を含む軽鎖及び配列番号５９９を含む重鎖；配列番号４４３を含む軽鎖及び配列番号６００を含む重鎖；配列番号４４４を含む軽鎖及び配列番号６０１を含む重鎖；配列番号４４５を含む軽鎖及び配列番号６０２を含む重鎖；配列番号４４６を含む軽鎖及び配列番号６０３を含む重鎖；配列番号４４７を含む軽鎖及び配列番号６０４を含む重鎖；配列番号４４８を含む軽鎖及び配列番号６０５を含む重鎖；配列番号４４９を含む軽鎖及び配列番号６０６を含む重鎖；配列番号４５０を含む軽鎖及び配列番号６０７を含む重鎖；配列番号４５１を含む軽鎖及び配列番号６０８を含む重鎖；配列番号４５２を含む軽鎖及び配列番号６０９を含む重鎖；配列番号４５３を含む軽鎖及び配列番号６１０を含む重鎖；配列番号４５４を含む軽鎖及び配列番号６１１を含む重鎖；配列番号４５５を含む軽鎖及び配列番号６１２を含む重鎖；配列番号４５６を含む軽鎖及び配列番号６１３を含む重鎖；配列番号４５７を含む軽鎖及び配列番号６１４を含む重鎖；配列番号４５８を含む軽鎖及び配列番号６１５を含む重鎖；配列番号４５９を含む軽鎖及び配列番号６１６を含む重鎖；配列番号４６０を含む軽鎖及び配列番号６１７を含む重鎖；配列番号４６１を含む軽鎖及び配列番号６１８を含む重鎖；配列番号４６２を含む軽鎖及び配列番号６１９を含む重鎖；配列番号４６３を含む軽鎖及び配列番号６２０を含む重鎖；配列番号４６４を含む軽鎖及び配列番号６２１を含む重鎖；配列番号４６５を含む軽鎖及び配列番号６２２を含む重鎖；配列番号４６６を含む軽鎖及び配列番号６２３を含む重鎖；配列番号４６７を含む軽鎖及び配列番号６２４を含む重鎖；配列番号４６８を含む軽鎖及び配列番号６２５を含む重鎖；配列番号４６９を含む軽鎖及び配列番号６２６を含む重鎖；配列番号４７０を含む軽鎖及び配列番号６２７を含む重鎖；及び配列番号４７１を含む軽鎖及び配列番号６２８を含む重鎖からなる群から選択される軽鎖及び重鎖の組み合わせを含む。
一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１８８５～２０１４からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号２０４２～２１９８からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１８８５～２０１４からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖と、配列番号２０４２～２１９８からなる群から選択される配列を含む重鎖と、を含む。一実施形態では、本抗体又はその断片は、配列番号１８８５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８８６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８８７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８８８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８８９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０４９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１８９９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９００を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０５９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９０９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０６９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９１９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０７９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９２９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０８９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９３９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２０９９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１００を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９４９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１０９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び
配列番号２１１４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９５９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１１９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９６９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１２９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９７９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１３９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９８９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１４９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号１９９９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０００を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１５９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２００９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１６９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０１９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１７９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０２９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１８９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされ
る重鎖；配列番号２０３４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９２を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９３を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９４を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９５を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０３９を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９６を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；配列番号２０４０を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９７を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖；及び配列番号２０４１を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖及び配列番号２１９８を含むポリヌクレオチド配列によりコードされる重鎖からなる群から選択される軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組み合わせを含む。
別の態様では、抗原結合タンパク質は、表５又は表１０に列挙される抗体の１つに対する行の１つに列挙されるような全長軽鎖及び全長重鎖を含む。提供されるいくつかの抗原結合タンパク質は、表５又は表１０に列挙される抗体の１つに対する行の１つに列挙されるような全長軽鎖及び全長重鎖を含むが、例外として、これらの鎖の一方又は両方は、その表において特定される配列とは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個のアミノ酸残基のみが異なり、そのような各配列の差異は独立して、単一のアミノ酸の欠失、挿入又は置換の何れかであり、こうした欠失、挿入及び／又は置換の結果として、表５又は表１０において特定される全長配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個以下のアミノ酸が変更されている。一実施形態では、本抗原結合タンパク質は、表５又は表１０からの全長軽鎖及び／又は全長重鎖を含むが、Ｎ末端のメチオニンが欠失している。一実施形態では、本抗原結合タンパク質は、表５又は表１０からの全長軽鎖及び／又は全長重鎖を含むが、Ｃ末端のリジンが欠失している。他の抗原結合タンパク質も、表５又は表１０に列挙される抗体の１つに対する行の１つに列挙されるような全長軽鎖及び全長重鎖を含むが、例外として、これらの鎖の一方又は両方は、軽鎖及び／又は重鎖が、表５又は表１０において特定されるような軽鎖又は重鎖配列のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるという点において、その表において特定される配列と異なる。
別の実施形態では、本抗原結合タンパク質は、表５又は表１０に示されるような軽鎖ポリペプチド又は重鎖ポリペプチドのみからなる。
さらに別の態様では、表３、４Ａ、４Ｂ、５、８、９Ａ、９Ｂ及び１０に列挙されるＣＤＲ、可変ドメイン及び／又は全長配列を含有する抗原結合タンパク質は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、多特異性抗体又はこうしたものの抗体断片である。別の実施形態では、本明細書中で提供される単離された抗原結合タンパク質の抗体断片は、表５又は表１０に列挙されるような配列を有する抗体に基づくＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ダイアボディ又はｓｃＦｖである。
さらに別の態様では、表５又は表１０において提供される単離された抗原結合タンパク質は、標識基にカップリングされ得、本明細書中で提供される単離された抗原結合タンパク質の１つの抗原結合タンパク質と、ＧＩＰＲへの結合について競合し得る。
別の実施形態では、ヒトＧＩＰＲ（例えば配列番号３１４１）への特異的結合に対して、上記の例示の抗体又は機能性断片の１つと競合する抗原結合タンパク質が提供される。そのような抗原結合タンパク質は、本明細書中に記載の抗原結合タンパク質の１つと同じエピトープに結合し得るか、又は重複エピトープに結合し得る。例示の抗原結合タンパク質と競合する抗原結合タンパク質及び断片は、類似の機能特性を示すと予想される。例示される抗原結合タンパク質及び断片には、表３、４Ａ、４Ｂ、５、８、９Ａ、９Ｂ及び１０に含まれる重鎖及び軽鎖、可変領域ドメイン及びＣＤＲを有するものを含め、上記のものが含まれる。従って、具体的な例として、提供される抗原結合タンパク質には、次のものを有する抗体と競合するものが含まれる：
表４Ａ及び４Ｂ又は表９Ａ及び９Ｂに列挙される何れかの抗体に対して列挙されるＣＤＲの６個全て；
表３又は表８に列挙される何れかの抗体に対して列挙されるＶＨ及びＶＬ；又は
表５又は表１０に列挙される何れかの抗体に対して特定されるような２つの軽鎖及び２つの重鎖。
提供される抗原結合タンパク質には、ＧＩＰＲに結合するモノクローナル抗体が含まれる。モノクローナル抗体は、当技術分野において公知の何らかの技術を使用して、例えば、免疫付与スケジュールの完了後にトランスジェニック動物から採取した脾臓細胞を不死化することによって作製され得る。脾臓細胞は、当技術分野において公知の何らかの技術を使用して、例えば、脾臓細胞を骨髄腫細胞と融合してハイブリドーマを産生することによって不死化し得る。ハイブリドーマを産生する融合手順において使用するための骨髄腫細胞は、好ましくは非抗体産生性であり、融合効率が高く、酵素が欠損しているため、所望の融合細胞（ハイブリドーマ）のみの増殖を支持するある特定の選択培地の中では増殖が不可能である。マウス融合における使用に好適な細胞株の例としては、Ｓｐ－２０、Ｐ３－Ｘ６３／Ａｇ８、Ｐ３－Ｘ６３－Ａｇ８．６５３、ＮＳ１／１．Ａｇ４ １、Ｓｐ２１０－Ａｇ１４、ＦＯ、ＮＳＯ／Ｕ、ＭＰＣ－１１、ＭＰＣ１１－Ｘ４５－ＧＴＧ１．７及びＳ１９４／５ＸＸＯ Ｂｕｌが挙げられ、ラット融合において使用される細胞株の例としては、Ｒ２１０．ＲＣＹ３、Ｙ３－Ａｇ１．２．３、ＩＲ９８３Ｆ及び４Ｂ２１０が挙げられる。細胞融合に有用な他の細胞株は、Ｕ－２６６、ＧＭ１５００－ＧＲＧ２、ＬＩＣＲ－ＬＯＮ－ＨＭｙ２及びＵＣ７２９－６である。
いくつかの場合、ＧＩＰＲ免疫原での動物（例えば、ヒト免疫グロブリン配列を有するトランスジェニック動物）の免疫付与と、免疫付与した動物からの脾臓細胞の回収と、回収した脾臓細胞を骨髄腫細胞株へと融合させることによるハイブリドーマ細胞の作製と、ハイブリドーマ細胞からのハイブリドーマ細胞株の確立と、ＧＩＰＲポリペプチドに結合する抗体を産生するハイブリドーマ細胞株の同定と、によってハイブリドーマ細胞株が作製される。そのようなハイブリドーマ細胞株及びそれが産生する抗ＧＩＰＲモノクローナル抗体は、本願の態様である。
ハイブリドーマ細胞株によって分泌されるモノクローナル抗体は、当技術分野で公知の何らかの技術を使用して精製され得る。ハイブリドーマ又はｍＡｂは、さらにスクリーニングすることで、ＧＩＰＲ活性を上昇させる能力などの特定の特性を有するｍＡｂを同定し得る。
前述の配列に基づくキメラ抗体及びヒト化抗体も提供される。治療剤として使用するためのモノクローナル抗体は、使用前に様々な方法で修飾され得る。１つの例は、キメラ抗体であり、キメラ抗体は、機能性の免疫グロブリン軽鎖若しくは免疫グロブリン重鎖又はその免疫学的に機能性の部分を生成させるために共有結合で連結される異なる抗体に由来するタンパク質セグメントからなる抗体である。一般に、重鎖及び／又は軽鎖の一部は、特定の種に由来する抗体、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応配列と同一又は相同的である一方、鎖の残部は、別の種に由来する抗体、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応配列と同一又は相同的である。キメラ抗体に関する方法については、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５を参照されたい（これらの文献は参照により本明細書に組み込まれる）。ＣＤＲ移植は、例えば、米国特許第６，１８０，３７０号明細書、同第５，６９３，７６２号明細書、同第５，６９３，７６１号明細書、同第５，５８５，０８９号明細書及び同第５，５３０，１０１号明細書に記載されている。
一般に、キメラ抗体を作製する目標は、意図される患者種に由来するアミノ酸の数が最大化したキメラを創出することである。１つの例は、「ＣＤＲ移植」抗体であり、この抗体は、特定の種に由来する、又は特定の抗体クラス若しくは抗体サブクラスに属する相補性決定領域（ＣＤＲ）を１つ以上含む一方、抗体鎖の残部は、別の種に由来する、又は別の抗体クラス若しくは抗体サブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である。ヒトにおける使用では、げっ歯類抗体に由来する可変領域又は選択されるＣＤＲがヒト抗体に移植されることが多く、これによりヒト抗体の天然起源の可変領域又はＣＤＲが交換される。
キメラ抗体の有用な型の１つは、「ヒト化」抗体である。一般に、ヒト化抗体は、最初に非ヒト動物において産生されたモノクローナル抗体から作製される。典型的には抗体の非抗原認識部分に由来する、このモノクローナル抗体のある特定のアミノ酸残基は、対応するアイソタイプのヒト抗体における対応する残基と相同となるように修飾される。ヒト化は、例えば、ヒト抗体の対応領域をげっ歯類可変領域の少なくとも一部で置換することによる様々な方法を使用して実施され得る（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号明細書及び同第５，６９３，７６２号明細書、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－２７；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－１５３６を参照）。
一態様では、本明細書中で提供される抗体の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域のＣＤＲは、同一又は異なる系統種に由来する抗体に由来するフレームワーク領域（ＦＲ）に移植される。例えば、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域であるＶＨ１、ＶＨ２、ＶＨ３、ＶＨ４、ＶＨ５、ＶＨ６、ＶＨ７、ＶＨ８、ＶＨ９、ＶＨ１０、ＶＨ１１、ＶＨ１２及び／又はＶＬ１及びＶＬ２のＣＤＲをコンセンサスヒトＦＲに移植し得る。コンセンサスヒトＦＲを作り出すために、いくつかのヒト重鎖又は軽鎖アミノ酸配列に由来するＦＲをアラインして、コンセンサスアミノ酸配列を同定し得る。他の実施形態では、本明細書中で開示の重鎖又は軽鎖のＦＲは、異なる重鎖又は軽鎖に由来するＦＲと交換される。一態様では、ＧＩＰＲ抗体の重鎖及び軽鎖のＦＲにおける希少アミノ酸は交換されず、ＦＲアミノ酸の残りが交換される。「希少アミノ酸」は、ＦＲにおいて通常ではそれが見出されない位置に存在する特定のアミノ酸である。或いは、１つの重鎖又は軽鎖からの移植される可変領域を、本明細書中で開示されるようなその特定の重鎖又は軽鎖の定常領域とは異なる定常領域と共に使用し得る。他の実施形態では、移植される可変領域は、一本鎖Ｆｖ抗体の一部である。
特定の実施形態では、ヒト以外の種に由来する定常領域をヒト可変領域と共に使用することでハイブリッド抗体を作製し得る。
完全ヒトＧＩＰＲ抗体も提供される。抗原にヒトを曝露することなく所与の抗原に特異的な完全ヒト抗体（「完全ヒト抗体」）を作製するための方法が利用可能である。完全ヒト抗体の作製を実行するために提供される特定の手段の１つは、マウス体液性免疫系の「ヒト化」である。内因性のＩｇ遺伝子が不活性化されたマウスに、ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）遺伝子座を導入することは、何らかの所望の抗原で免疫付与し得る動物であるマウスにおいて完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を産生させる一手段である。完全ヒト抗体を使用すると、マウスのｍＡｂ又はマウス由来のｍＡｂを治療剤としてヒトに投与することによって生じることがあり得る免疫原性及びアレルギー性の応答を最小限に抑え得る。
完全ヒト抗体は、内因性の免疫グロブリンの産生がなく、ヒト抗体のレパートリーを産生可能であるトランスジェニック動物（通常はマウス）に免疫付与することによって作製され得る。この目的のための抗原は、通常、６個以上の連続アミノ酸を有し、任意選択的にハプテンなどの担体に複合化される。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１－２５５５；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８；及びＢｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３を参照されたい。そのような方法の一例では、トランスジェニック動物は、マウスの免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖をコードする内因性のマウス免疫グロブリン遺伝子座を無能化し、ヒト重鎖タンパク質及び軽鎖タンパク質をコードする遺伝子座を含有するヒトゲノムＤＮＡの大型断片をマウスゲノムに挿入することによって作製される。次いで、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の完全補体より少ない補体を有する部分的に改変された動物を交雑して、所望の免疫系修飾を全て有する動物を得る。免疫原が投与されると、これらのトランスジェニック動物は、その免疫原に免疫特異性があるが、可変領域を含めて、マウスのアミノ酸配列ではなく、ヒトのアミノ酸配列を有する抗体を産生する。そのような方法のさらなる詳細については、例えば、国際公開第９６／３３７３５号パンフレット及び同第９４／０２６０２号パンフレットを参照されたい。ヒト抗体の作製するためのトランスジェニックマウスに関するさらなる方法は、米国特許第５，５４５，８０７号明細書、同第６，７１３，６１０号明細書、同第６，６７３，９８６号明細書、同第６，１６２，９６３号明細書、同第５，５４５，８０７号明細書、同第６，３００，１２９号明細書、同第６，２５５，４５８号明細書、同第５，８７７，３９７号明細書、同第５，８７４，２９９号明細書及び同第５，５４５，８０６号明細書、国際公開第９１／１０７４１号パンフレット、同第９０／０４０３６号パンフレット並びに欧州特許第５４６０７３Ｂ１号明細書及び同第５４６０７３Ａ１号明細書に記載されている。
上記のトランスジェニックマウスは、本明細書中では「ＨｕＭａｂ」マウスと呼ばれ、内因性の［ミュー］鎖及び［カッパ］鎖の遺伝子座を不活性化する標的化変異と共に、ヒトの重鎖（［ミュー］及び［ガンマ］）並びに［カッパ］軽鎖の非再編成免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子のミニローカス（ｍｉｎｉｌｏｃｕｓ）を含む（Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９）。従って、マウスは、マウスＩｇＭ又は［カッパ］の発現の減少を示し、免疫付与に応答して、導入されたヒト重鎖及び軽鎖導入遺伝子は、クラススイッチ及び体細胞変異を受けて、高親和性ヒトＩｇＧ［カッパ］モノクローナル抗体を産生する（Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，上記；Ｌｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，１９９５，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３；Ｈａｒｄｉｎｇ ａｎｄ Ｌｏｎｂｅｒｇ，１９９５，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６－５４６）。ＨｕＭａｂマウスの調製は、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０：６２８７－６２９５；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５：６４７－６５６；Ｔｕａｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：２９１２－２９２０；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９；Ｌｏｎｂｅｒｇ，１９９４，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１３：４９－１０１；Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：５７９－５９１；Ｌｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，１９９５，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３；Ｈａｒｄｉｎｇ ａｎｄ Ｌｏｎｂｅｒｇ，１９９５，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６－５４６；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：８４５－８５１に詳細に記載されており、これらの文献は全ての目的のためにその全体が参照により本明細書中に組み込まれる。さらに、米国特許第５，５４５，８０６号明細書、同第５，５６９，８２５号明細書、同第５，６２５，１２６号明細書、同第５，６３３，４２５号明細書、同第５，７８９，６５０号明細書、同第５，８７７，３９７号明細書、同第５，６６１，０１６号明細書、同第５，８１４，３１８号明細書、同第５，８７４，２９９号明細書及び同第５，７７０，４２９号明細書並びに米国特許第５，５４５，８０７号明細書、国際公開第９３／１２２７号パンフレット、同第９２／２２６４６号パンフレット；及び同第９２／０３９１８号パンフレットを参照されたい（その全ての開示内容は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書中に組み込まれる）。こうした遺伝子導入マウスにおけるヒト抗体の産生を利用する技術は、国際公開第９８／２４８９３号パンフレット及びＭｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６においても開示されており、これらの文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。例えば、ＧＩＰＲに対するヒトモノクローナル抗体を作製するためにＨＣｏ７及びＨＣｏ１２というトランスジェニックマウス系統を使用し得る。トランスジェニックマウスを使用するヒト抗体の産生に関する詳細は、以下にさらに提供する。
ハイブリドーマ技術を使用することで、上記のものなどのトランスジェニックマウスから所望の特異性を有する抗原特異的ヒトｍＡｂを作製し、選択し得る。そのような抗体は、適切なベクター及び宿主細胞を使用してクローニング及び発現させ得、又は、抗体は、培養したハイブリドーマ細胞から回収し得る。
完全ヒト抗体はまた、（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１；及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１に開示されるような）ファージディスプレイライブラリに由来し得る。ファージディスプレイ技術は、糸状バクテリオファージの表面での抗体レパートリーの提示及び選択される抗原に対するその結合によるファージのその後の選択を通じて、免疫選択を模倣している。そのような技術の１つは、国際公開第９９／１０４９４号パンフレット（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
ＧＩＰＲ結合タンパク質は、上記のようなＣＤＲ、可変領域及び／又は全長鎖を有するＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の構造に基づくバリアント、模倣体、誘導体又はオリゴマーでもあり得る。
一実施形態では、例えば、抗原結合タンパク質は、上で開示される抗原結合タンパク質のバリアント形態である。例えば、抗原結合タンパク質のいくつかは、重鎖若しくは軽鎖、可変領域又はＣＤＲの１つ以上において１つ以上の保存的アミノ酸置換を有する。
天然起源のアミノ酸は、下記の共通の側鎖特性に基づくクラスに分類し得る：
１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
５）鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び
６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
保存的アミノ酸置換は、こうしたクラスの１つのメンバーと、同じクラスの別のメンバーとの交換を伴い得る。保存的アミノ酸置換は、非天然起源のアミノ酸残基も包含し得、こうした非天然起源のアミノ酸残基は、一般的には、生物学的な系における合成によってではなく、化学的なペプチド合成によって組み込まれる。こうしたものには、ペプチド模倣体及びアミノ酸部分が逆転又は反転した他の形態が含まれる。
非保存的置換は、上記のクラスの１つのメンバーと、別のクラスのメンバーとの交換を伴い得る。そのような置換残基は、抗体におけるヒト抗体と相同的な領域に導入されるか、又はその分子の非相同的な領域に導入され得る。
特定の実施形態によれば、そのような変更を実施する場合、アミノ酸のハイドロパシー指数が考慮され得る。タンパク質のハイドロパシープロファイルは、各アミノ酸に数値（「ハイドロパシー指数」）を割り当てた後、ペプチド鎖に沿ってこうした値を反復して平均化することによって計算される。各アミノ酸には、その疎水性及び電荷特性に基づいてハイドロパシー指数が割り当てられている。これらは、イソロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）；システイン／シスチン（＋２．５）；メチオニン（＋１．９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（－０．４）；スレオニン（－０．７）；セリン（－０．８）；トリプトファン（－０．９）；チロシン（－１．３）；プロリン（－１．６）；ヒスチジン（－３．２）；グルタミン酸（－３．５）；グルタミン（－３．５）；アスパラギン酸（－３．５）；アスパラギン（－３．５）；リジン（－３．９）；及びアルギニン（－４．５）である。
タンパク質に対して相互作用的な生物学的機能を付与する際のハイドロパシープロファイルの重要性は、当技術分野において理解されている（例えば、Ｋｙｔｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５－１３１を参照のこと）。特定のアミノ酸は、類似のハイドロパシー指数又はハイドロパシースコアを有する他のアミノ酸の代わりとなり得、依然として類似の生物学的活性を保持し得ることが知られている。特定の実施形態では、ハイドロパシー指数に基づく変更を実施する場合、ハイドロパシー指数が±２以内のアミノ酸の置換が含められる。いくつかの態様では、±１以内のものが含められ、他の態様では、±０．５以内のものが含められる。
同様のアミノ酸の置換は、親水性に基づいて効率的になされ得ること、特に、それによって創出される生物学的機能性タンパク質又はペプチドが、今回の場合のように、免疫学的な実施形態での使用を目的とすることも、当技術分野において理解される。特定の実施形態では、タンパク質の局所的な最大平均親水性は、その隣接アミノ酸の親水性によって支配されており、その免疫原性及び抗原結合又は免疫原性、即ちタンパク質の生物学的特性と相関する。
次の親水性値がこれらのアミノ酸残基に割り当てられている：アルギニン（＋３．０）；リジン（＋３．０）；アスパラギン酸（＋３．０±１）；グルタミン酸（＋３．０±１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；スレオニン（－０．４）；プロリン（－０．５±１）；アラニン（－０．５）；ヒスチジン（－０．５）；システイン（－１．０）；メチオニン（－１．３）；バリン（－１．５）；ロイシン（－１．８）；イソロイシン（－１．８）；チロシン（－２．３）；フェニルアラニン（－２．５）及びトリプトファン（－３．４）。特定の実施形態では、類似の親水性値に基づく変更を実施する場合、その親水性値が±２以内のアミノ酸の置換が含められる。他の実施形態では、±１以内のものが含められ、さらに他の実施形態では、±０．５以内のものが含められる。いくつかの場合、親水性に基づいて一次アミノ酸配列からエピトープを同定し得る。これらの領域は、「エピトープコア領域」とも呼ばれる。
表１１に例示的な保存的アミノ酸置換を示す。
Figure 2023509279001154
当業者であれば、周知の技術を使用して、本明細書中に示すポリペプチドの好適なバリアントを決定することが可能であろう。活性に重要ではないと考えられる領域を標的とすることによって活性を損なうことなく変更し得る分子の好適な領域を当業者であれば同定し得る。類似のポリペプチドの間で保存されている分子の残基及び部分も当業者であれば同定することができるであろう。さらなる実施形態では、生物学的活性又は構造に重要であり得る領域でも、生物学的活性を損なわずに、又はポリペプチド構造に有害な影響を及ぼさずに、保存的アミノ酸置換に供し得る。
さらに、類似のポリペプチドにおける活性又は構造に重要な残基を同定する構造－機能試験を当業者であれば評価し得る。そのような比較を考慮することで、類似のタンパク質における活性又は構造に重要なアミノ酸残基に対応するアミノ酸残基のタンパク質における重要性を予測し得る。そのような重要であると予測されるアミノ酸残基に対して化学的に類似のアミノ酸置換を当業者であれば選択し得る。
類似のポリペプチドにおける三次元構造及びその構造に関するアミノ酸配列も当業者であれば分析し得る。そのような情報を考慮することで、その三次元構造に関して抗体のアミノ酸残基のアライメントを当業者であれば予測し得る。タンパク質の表面に存在すると予測されるアミノ酸残基は、他の分子との重要な相互作用に関与し得るため、当業者は、そのような残基に根本的な変化が生じないように選択し得る。さらに、当業者は、所望の各アミノ酸残基に単一のアミノ酸置換を含有する試験バリアントを作製し得る。その後、これらのバリアントは、ＧＩＰＲ活性に関するアッセイを使用してスクリーニングされ得、従って、どのアミノ酸を変更し得、どのアミノ酸を変更してはならないかということに関する情報が得られる。換言すれば、そのような日常的な実験から集まる情報に基づき、単独の置換又は他の変異と組み合わせた置換のさらなる実施を避けるべきアミノ酸位置を当業者は容易に判定し得る。
多くの科学刊行物が二次構造の予測を扱っている。Ｍｏｕｌｔ，１９９６，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．７：４２２－４２７；Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７４，Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３：２２２－２４５；Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７４，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１３：２１１－２２２；Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７８，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４７：４５－１４８；Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７９，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４７：２５１－２７６；及びＣｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７９，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．２６：３６７－３８４を参照のこと。さらに、現在、二次構造の予測支援にコンピュータプログラムを利用可能である。二次構造の予測方法の１つには、ホモロジーモデリングに基づくものがある。例えば、３０％を超える配列同一性又は４０％を超える類似性を有する２つのポリペプチド又はタンパク質は、類似の構造トポロジーを有し得る。タンパク質構造データベース（ＰＤＢ）が最近充実したことで、ポリペプチド構造又はタンパク質構造内の折り畳みの潜在数を含めて、二次構造の予測性が向上してきた。Ｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．２７：２４４－２４７を参照のこと。（Ｂｒｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．７：３６９－３７６）所与のポリペプチド又はタンパク質に存在する折り畳みの数は限られており、決定的な数の構造が解明されると、構造予測の正確性は劇的に向上することが示唆されている。
二次構造を予測するさらなる方法としては、「スレッディング」（Ｊｏｎｅｓ，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．７：３７７－３８７；Ｓｉｐｐｌ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ４：１５－１９）、「プロファイル分析」（Ｂｏｗｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３：１６４－１７０；Ｇｒｉｂｓｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍ．１８３：１４６－１５９；Ｇｒｉｂｓｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４：４３５５－４３５８）及び「進化的リンケージ（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｌｉｎｋａｇｅ）」（Ｈｏｌｍ，１９９９、上記；及びＢｒｅｎｎｅｒ，１９９７、上記参照）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、以下のものが作製される：（１）タンパク質分解に対する感受性を低下させるもの、（２）酸化に対する感受性を低下させるもの、（３）タンパク質複合体を形成するための結合親和性を変化させるもの、（４）リガンド又は抗原結合親和性を変化させるもの及び／又は（４）そのようなポリペプチドに対して他の生理化学的特性又は機能的特性を付与するか又は改変させるもの。例えば、天然の配列において、単一又は複数のアミノ酸置換（特定の実施形態では、保存的アミノ酸置換）を実施し得る。置換は、分子間の接触部を形成するドメインの外側に位置する抗体部分において実施し得る。そのような実施形態では、親配列の構造特性を実質的に変化させない保存的アミノ酸置換（例えば、親又はネイティブ抗原結合タンパク質を特徴付ける二次構造を損なわない１つ以上の置き換えアミノ酸）を使用し得る。当技術分野で認識されるポリペプチド二次及び三次構造の例は、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｅｄ．），１９８４，Ｗ．Ｈ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｂｒａｎｄｅｎ ａｎｄ Ｔｏｏｚｅ，ｅｄｓ．），１９９１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ；ａｎｄ Ｔｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ ３５４：１０５に記載されており、これらは、参照によりそれぞれ本明細書中に組み込まれる。
さらなる好ましい抗体バリアントは、システイン変異体をさらに含み、ここでは、親又はネイティブのアミノ酸配列における１つ以上のシステイン残基が、欠失しているか、又は別のアミノ酸（例えばセリン）で置換されている。抗体が生物学的に活性な立体構造へと再折り畳みされなくてはならない場合、システインバリアントはとりわけ有用である。システインバリアントが有するシステイン残基の数は、ネイティブ抗体よりも少ないものであり得、典型的には、さらに不対システインから生じる相互作用を最小化する数であり得る。
開示される重鎖及び軽鎖、可変領域ドメイン及びＣＤＲは、ＧＩＰＲに特異的に結合し得る抗原結合領域を含有するポリペプチドの調製に使用され得る。例えば、１つ以上のＣＤＲ１を分子（例えばポリペプチド）に共有結合又は非共有結合で組み込んで、免疫接着物を調製し得る。より大きいポリペプチド鎖の一部としてＣＤＲを免疫接着物に組み込み得るか、ＣＤＲを別のポリペプチド鎖に共有結合で連結し得るか、又はＣＤＲを免疫接着物に非共有結合で組み込み得る。ＣＤＲにより、目的とする特定の抗原（例えばＧＩＰＲポリペプチド又はそのエピトープ）に免疫接着物が特異的に結合することが可能になる。
本明細書中に記載の可変領域ドメイン及びＣＤＲに基づく模倣体（例えば「ペプチド模倣体」又は「ペプチド模倣物」）も提供される。これらの類似体は、ペプチド、非ペプチド、又はペプチド領域と非ペプチド領域との組み合わせであり得る。Ｆａｕｃｈｅｒｅ，１９８６，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１５：２９；Ｖｅｂｅｒ ａｎｄ Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ，１９８５，ＴＩＮＳ ｐ．３９２；及びＥｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０：１２２９（これらは、あらゆる目的のために参照により本明細書中に組み込まれる）。治療的に有用なペプチドと構造的に類似しているペプチド模倣体を、類似の治療効果又は予防効果を生じさせるために使用し得る。このような化合物は、コンピュータ化分子モデリングの支援を得て開発されることが多い。一般的に、ペプチド模倣体は、ここで、ＧＩＰＲを特異的に結合するための能力などの所望の生物学的活性を示す抗体と構造的に類似しているが、当技術分野で周知の方法によって次のものから選択される連結により任意選択的に置き換えられる１つ以上のペプチド連結を有するタンパク質である：－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ－ＣＨ－（シス及びトランス）、－ＣＯＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＳＯ－。特定の実施形態では、安定性が向上したタンパク質を作製するために、同一の型のＤ－アミノ酸（例えば、Ｌ－リジンの代わりにＤ－リジン）で、コンセンサス配列の１個以上のアミノ酸を系統的に置換し得る。さらに、コンセンサス配列又は実質的に同一のコンセンサス配列のバリエーションを含む拘束性ペプチドは、例えば、ペプチドを環化させる分子内ジスルフィド架橋を形成することが可能な内部システイン残基を付加することによって、当技術分野で公知の方法（参照により本明細書中に組み込まれるＲｉｚｏ ａｎｄ Ｇｉｅｒａｓｃｈ，１９９２，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１：３８７）によって作製され得る。
本明細書中に記載の抗原結合タンパク質の誘導体も提供される。誘導体化された抗原結合タンパク質は、抗体又は断片に対して特定用途における半減期の増加などの所望の特性を付与する何らかの分子又は物質を含み得る。誘導体化された抗原結合タンパク質は、例えば、検出可能（又は標識）部分（例えば、放射性分子、比色分析分子、抗原性分子、若しくは酵素分子、検出可能なビーズ（磁性若しくは高電子密度の（例えば金）ビーズなど）、又は別の分子に結合する分子（例えば、ビオチン若しくはストレプトアビジン））、治療的又は診断的な部分（例えば、放射性部分、細胞傷害性部分、又は薬学的に活性な部分）、又は特定用途（例えば、ヒト対象などの対象への投与、又は他のインビボ若しくはインビトロでの使用）のための抗原結合タンパク質の安定性を向上させる分子を含み得る。抗原結合タンパク質の誘導体化に使用され得る分子の例としては、アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。抗原結合タンパク質のアルブミン連結誘導体及びＰＥＧ化誘導体は、当技術分野で周知の技術を使用して調製され得る。特定の抗原結合タンパク質には、本明細書中に記載のようなｐｅｇ化された一本鎖ポリペプチドが含まれる。一実施形態では、抗原結合タンパク質は、トランスサイレチン（ＴＴＲ）又はＴＴＲバリアントに複合化又はそうでなければ連結される。ＴＴＲ又はＴＴＲバリアントは、例えば、デキストラン、ポリ（ｎ－ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコール（ｐｒｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）ホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール及びポリビニルアルコールからなる群から選択される化学物質で化学的に修飾され得る。
他の誘導体には、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質のＮ末端又はＣ末端に融合される異種性ポリペプチドを含む組み換え融合タンパク質の発現などによる、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質と他のタンパク質又はポリペプチドとの共有結合性又は凝集性の複合体が含まれる。例えば、複合化されるペプチドは、例えば、酵母アルファ因子リーダーなどの異種性のシグナル（若しくはリーダー）ポリペプチド、又はエピトープタグなどのペプチドであり得る。ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質は、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の精製又は同定を容易にするために付加されたペプチド（例えばポリ－Ｈｉｓ）を含み得る。ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、Ｈｏｐｐ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ６：１２０４；及び米国特許第５，０１１，９１２号明細書に記載のＦＬＡＧペプチドにも連結され得る。ＦＬＡＧペプチドは、抗原性が高く、特異的なモノクローナル抗体（ｍＡｂ）が可逆的に結合するエピトープを提供することで迅速なアッセイを可能にすると共に、発現する組み換えタンパク質の精製を容易にする。所与のポリペプチドにＦＬＡＧペプチドが融合した融合タンパク質の調製に有用な試薬は市販されている（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、１つ以上の標識を含む。「標識基」又は「標識」という用語は、何らかの検出可能な標識を意味する。適切な標識基としては、以下：放射性同位体若しくは放射性核種（例えば３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光基（例えばＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体）、酵素基（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光基、ビオチニル基又は二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）が挙げられるが限定されない。いくつかの実施形態では、標識基は、潜在的な立体障害を低減するために様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質にカップリングされる。タンパク質の標識方法は、当技術分野において様々なものが知られており、そうしたものを適切となるように使用し得る。
「エフェクター基」という用語は、抗原結合タンパク質にカップリングされ、細胞傷害性物質として作用する何らかの基を意味する。適切なエフェクター基の例は、放射性同位体又は放射性核種（例えば３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）である。他の適切な基としては、毒素、治療基又は化学療法基が挙げられる。適切な基の例としては、カリケアマイシン、アウリスタチン、ゲルダナマイシン及びマイタンシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、エフェクター基は、潜在的な立体障害を低減するために様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質にカップリングされる。
一般に、標識は、それを検出しようとするアッセイに応じて様々なクラスに分類される：ａ）放射性又は重同位体であり得る同位体標識；ｂ）磁性標識（例えば磁性粒子）；ｃ）酸化還元活性部分；ｄ）光学色素；酵素基（例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）；ｅ）ビオチン化された基；及びｆ）二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグなど）。いくつかの実施形態では、標識基は、潜在的な立体障害を低減するために様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質にカップリングされる。タンパク質の標識方法は、当技術分野において様々なものが知られている。
特定の標識には、光学色素が含まれ、こうした光学色素には、発色団、リン光体及びフルオロフォアが含まれるが限定されず、後者は多くの場合に特異的である。フルオロフォアは、「小分子」蛍光体又はタンパク質性蛍光体であり得る。
「蛍光標識」は、その固有の蛍光特性を介して検出され得る何らかの分子を意味する。適切な蛍光標識としては、フルオレセイン、ローダミン、テトラメチルローダミン、エオシン、エリスロシン、クマリン、メチル－クマリン、ピレン、マラカイトグリーン、スチルベン、ルシファーイエロー、Ｃａｓｃａｄｅ ＢｌｕｅＪ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、ＩＡＥＤＡＮＳ、ＥＤＡＮＳ、ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＬＣ Ｒｅｄ ６４０、Ｃｙ ５、Ｃｙ ５．５、ＬＣ Ｒｅｄ ７０５、Ｏｒｅｇｏｎ ｇｒｅｅｎ、Ａｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４３０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６６０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０）、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｙｅｌｌｏｗ及びＲ－フィコエリスリン（ＰＥ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）、ＦＩＴＣ、ローダミン及びＴｅｘａｓ Ｒｅｄ（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）が挙げられるが限定されない。フルオロフォアを含む、好適な光学色素については、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｐ．Ｈａｕｇｌａｎｄに記載されており、この文献は参照によって本明細書中に明確に組み込まれる。
好適なタンパク質性蛍光標識としてはまた、ウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）、ヒロバネウミエラ（Ｐｔｉｌｏｓａｒｃｕｓ）又はオワンクラゲ（Ａｅｑｕｏｒｅａ）種のＧＦＰ（Ｃｈａｌｆｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６３：８０２－８０５）、ＥＧＦＰ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｓ．，Ｉｎｃ．，Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｕ５５７６２）を含む緑色蛍光タンパク質、青色蛍光タンパク質（ＢＦＰ，Ｑｕａｎｔｕｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ；Ｓｔａｕｂｅｒ，１９９８，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２４：４６２－４７１；Ｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１７８－１８２）、強化型黄色蛍光タンパク質（ＥＹＦＰ，Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｓ．，Ｉｎｃ．）、ルシフェラーゼ（Ｉｃｈｉｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：５４０８－５４１７）、βガラクトシダーゼ（Ｎｏｌａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：２６０３－２６０７）及びウミシイタケ（国際公開第９２／１５６７３号パンフレット、同第９５／０７４６３号パンフレット、同第９８／１４６０５号パンフレット、同第９８／２６２７７号パンフレット、同第９９／４９０１９号パンフレット、米国特許第５２９２６５８号明細書、同第５４１８１５５号明細書、同第５６８３８８８号明細書、同第５７４１６６８号明細書、同第５７７７０７９号明細書、同第５８０４３８７号明細書、同第５８７４３０４号明細書、同第５８７６９９５号明細書、同第５９２５５５８号明細書）も挙げられるが限定されない。
本明細書中に記載の抗原結合タンパク質又はその一部をコードする核酸も提供され、こうした核酸としては、抗体の１方若しくは両方の鎖、又はその断片、誘導体、変異タンパク質若しくはバリアントをコードする核酸、重鎖可変領域又はＣＤＲのみをコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの同定、分析、変異導入、又は増幅のためのハイブリッド形成プローブ、ＰＣＲプライマー、又はシークエンシングプライマーとしての使用に十分なポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸、並びにこうしたものの相補配列が挙げられる。核酸は、あらゆる長さであり得る。核酸は、例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、７５０、１，０００、１，５００、３，０００、５，０００又はそれを超える数のヌクレオチド長であり得、及び／又は例えば調節配列などのさらなる配列を１つ以上含み得、及び／又は例えばベクターなどのより長い核酸の一部であり得る。核酸は、一本鎖又は二本鎖であり得、ＲＮＡ及び／又はＤＮＡヌクレオチド、並びにその人工的なバリアント（例えばペプチド核酸）を含み得る。本明細書中で提供される何れかの可変領域をこうした定常領域に付加することで完全な重鎖配列及び軽鎖配列を形成し得る。しかし、こうした定常領域配列が特定の例として提供されるにすぎないことは理解されるべきである。いくつかの実施形態では、可変領域配列は、当技術分野で公知の他の定常領域配列に連結される。
特定の抗原結合タンパク質又はその一部（例えば、全長抗体、重鎖若しくは軽鎖、可変ドメイン、又はＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２若しくはＣＤＲＬ３）をコードする核酸は、ＧＩＰＲ又はその免疫原性断片で免疫付与したマウスのＢ細胞から単離され得る。核酸は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）などの従来の手順によって単離され得る。ファージディスプレイは、それによって抗体及び他の抗原結合タンパク質の誘導体を調製し得る既知の技術の別の例である。１つのアプローチにおいて、目的の抗原結合タンパク質の構成要素であるポリペプチドは、何らかの適切な組み換え発現系において発現し、発現したポリペプチドは、会合によって抗原結合タンパク質を形成することが可能である。
一態様は、特定のハイブリッド形成条件下で他の核酸とハイブリッド形成する核酸をさらに提供する。核酸のハイブリッド形成法は、当技術分野で周知である。例えばＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），６．３．１－６．３．６．を参照されたい。本明細書中で定義されるように、中程度にストリンジェントなハイブリッド形成条件では、５ｘ塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、０．５％ＳＤＳ、１．０ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）を含有する事前洗浄液、約５０％ホルムアミド、６ｘＳＳＣのハイブリッド形成緩衝液及び約５５℃のハイブリッド形成温度（又は、４２℃のハイブリッド形成温度で約５０％のホルムアミドを含有するものなどの他の類似のハイブリッド形成溶液）、及び０．５ｘＳＳＣ、０．１％ＳＤＳにおいて６０℃の洗浄条件が使用される。ストリンジェントなハイブリッド形成条件では、４５℃の６ｘＳＳＣ中でハイブリッド形成させ、続いて６８℃の０．１ｘＳＳＣ、０．２％ＳＤＳ中で１回以上洗浄する。さらに、当業者であれば、ハイブリッド形成条件及び／又は洗浄条件を操作して、互いに少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％同一であるヌクレオチド配列を含む核酸が典型的には互いに依然としてハイブリッド形成するように、ハイブリッド形成のストリンジェンシーを向上又は低下させ得る。
ハイブリッド形成条件の選択に影響する基本パラメーター及び適切な条件を考案するための指針は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ，ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ（２００１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，上記；及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９５，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｓｅｃｔｉｏｎｓ ２．１０及び６．３－６．４）によって示されており、例えば、核酸の長さ及び／又は塩基組成に基づいて当業者が容易に決定し得る。
核酸への変異導入によって変更を導入し得、それによってその核酸がコードするポリペプチド（例えば抗体又は抗体誘導体）のアミノ酸配列に変化が生じる。変異は、当技術分野で公知の何らかの技術を使用して導入され得る。一実施形態では、例えば、部位特異的変異導入プロトコールを使用して、１つ以上の特定のアミノ酸残基が変更される。別の実施形態では、例えば、ランダム変異導入プロトコールを使用して、１つ以上のランダムに選択される残基が変更される。実施方法はどうあれ、変異ポリペプチドを発現させ、その所望の特性をスクリーニングし得る。
変異は、それがコードするポリペプチドの生物学的活性を大きく改変することなく核酸に導入され得る。例えば、非必須アミノ酸残基位置でのアミノ酸置換を生じさせるヌクレオチド置換を実施し得る。或いは、それがコードするポリペプチドの生物学的活性を選択的に変更する１つ以上の変異を核酸に導入し得る。例えば、変異によって生物学的活性を量的又は質的に変更し得る。量的な変更の例としては、活性の増加、低減、又は除去が挙げられる。質的な変更の例としては、抗体の抗原特異性の変更が挙げられる。一実施形態では、当技術分野において十分に確立されている分子生物学手法を使用して、本明細書中に記載の抗原結合タンパク質の何れかをコードする核酸を変異させて、アミノ酸配列を改変し得る。
別の態様では、核酸配列の検出のためのプライマー又はハイブリッド形成プローブとしての使用に適した核酸分子が提供される。核酸分子は、全長ポリペプチドをコードする核酸配列の一部、例えば、プローブ若しくはプライマーとして使用され得る断片、又はポリペプチドの活性部分をコードする断片のみを含み得る。
核酸の配列に基づくプローブは、核酸又は類似の核酸、例えばポリペプチドをコードする転写産物の検出に使用され得る。プローブは、例えば、放射性同位体、蛍光化合物、酵素又は酵素の補因子などの標識基を含み得る。そのようなプローブは、ポリペプチドを発現する細胞の同定に使用され得る。
別の態様は、ポリペプチド又はその一部（例えば、１つ以上のＣＤＲ又は１つ以上の可変領域ドメインを含有する断片）をコードする核酸を含むベクターを提供する。ベクターの例としては、プラスミド、ウイルスベクター、非エピソーム哺乳動物ベクター及び発現ベクター、例えば、組み換え発現ベクターが挙げられるが限定されない。組み換え発現ベクターは、宿主細胞における核酸の発現に適した形態の核酸を含み得る。組み換え発現ベクターは、発現に使用しようとする宿主細胞に基づいて選択される１つ以上の調節配列を含み、こうした調節配列は、発現する核酸配列に操作可能に連結されている。調節配列には、多くの型の宿主細胞においてヌクレオチド配列の恒常的な発現を誘導するもの（例えば、ＳＶ４０初期遺伝子エンハンサー、ラウス肉腫ウイルスプロモーター及びサイトメガロウイルスプロモーター）、特定の宿主細胞のみにおいてヌクレオチド配列の発現を誘導するもの（例えば、組織特異的調節配列、Ｖｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１１：２８７，Ｍａｎｉａｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３６：１２３７を参照されたい。この文献はそれらの全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）、並びに特定の処理又は条件に応じてヌクレオチド配列の誘導性の発現を誘導するもの（例えば、哺乳動物細胞におけるメタロチオニン（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｉｎ）プロモーター、並びに原核生物系及び真核生物系の両方におけるｔｅｔ応答性及び／又はストレプトマイシン応答性プロモーター（同文献を参照されたい）が含まれる。当業者には、発現ベクターの設計が形質転換される宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベルなどの因子に依存し得ることは理解されよう。発現ベクターを宿主細胞に導入し、それによって、本明細書中に記載の核酸によってコードされる融合タンパク質又はペプチドを含む、タンパク質又はペプチドを作製し得る。
別の態様では、組み換え発現ベクターが導入された宿主細胞が提供される。宿主細胞は、何らかの原核細胞（例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））又は真核細胞（例えば、酵母細胞、昆虫細胞若しくは哺乳類細胞（例えばＣＨＯ細胞））であり得る。ベクターＤＮＡは、従来の形質転換技術又は遺伝子移入技術によって原核細胞又は真核細胞に導入され得る。哺乳動物細胞の安定した形質移入の場合、使用される発現ベクター及び遺伝子移入技術に応じて、ごく僅かな細胞のみで外来ＤＮＡをそのゲノムに組み込み得ることが知られている。これらの組み込み体を識別し、選択するために、一般的に、選択可能マーカー（例えば抗生物質に対する耐性のための）をコードする遺伝子が目的遺伝子とともに宿主細胞に導入される。好ましい選択マーカーとしては、Ｇ４１８、ハイグロマイシン及びメトトレキサートなどの薬物に対する耐性を付与するものが含まれる。導入核酸が安定的に遺伝子導入された細胞は、数ある方法の中でも特に、薬物選択によって同定され得る（例えば、選択マーカー遺伝子が組み込まれた細胞は生き延びるが、他の細胞は死に至る）。
上記のポリヌクレオチドを少なくとも１つ含む、プラスミド、発現ベクター、転写又は発現カセットの形態の発現系及びコンストラクト、並びにそのような発現系又はコンストラクトを含む宿主細胞も本明細書中で提供される。
本明細書中で提供される抗原結合タンパク質は、多くの従来の技術の何れかによって調製され得る。例えば、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、当技術分野で公知の何らかの技術を用いて、組み換え発現系によって産生され得る。例えばＭｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ：Ａ Ｎｅｗ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｅｓ，Ｋｅｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０）；及びＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（ｅｄｓ．），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８８）を参照されたい。
抗原結合タンパク質は、ハイブリドーマ細胞株（例えば、具体的には、抗体をハイブリドーマにおいて発現させ得る）又はハイブリドーマ以外の細胞株において発現させ得る。抗体をコードする発現コンストラクトは、哺乳動物宿主細胞、昆虫宿主細胞又は微生物宿主細胞の形質転換に使用され得る。形質転換は、宿主細胞にポリヌクレオチドを導入するための何らかの既知の方法を使用して実施し得、こうした方法には、例えば、米国特許第４，３９９，２１６号明細書、同第４，９１２，０４０号明細書、同第４，７４０，４６１号明細書、同第４，９５９，４５５号明細書によって例示されているような、当技術分野で公知の遺伝子導入手順によってウイルス又はバクテリオファージにポリヌクレオチドをパッケージングし、そのコンストラクトで宿主細胞に形質導入を行うものが含まれる。使用される最適な形質転換手順は、形質転換される宿主細胞がどのタイプであるかということに依存する。哺乳動物細胞への異種性ポリヌクレオチドの導入方法は当技術分野で周知であり、デキストラン介在型遺伝子移入、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン介在型遺伝子移入、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソームへのポリヌクレオチドの封入、核酸と正に荷電した脂質との混合、及び核へのＤＮＡの直接的なマイクロインジェクションが含まれるが限定されない。
組み換え発現コンストラクトは一般に、次のうち１つ以上を含むポリペプチドをコードする核酸分子を含む：本明細書中で提供される１つ以上のＣＤＲ；軽鎖定常領域；軽鎖可変領域；重鎖定常領域（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２及び／又はＣＨ３）及び／又はＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の別の骨格部分。これらの核酸配列は、標準的なライゲーション技術を使用して適切な発現ベクターに挿入される。一実施形態では、重鎖又は軽鎖定常領域は、抗ＧＩＰＲ特異的な重鎖又は軽鎖可変領域のＣ末端に付加され、発現ベクターに連結される。ベクターは、典型的には、用いられる特定の宿主細胞において機能性となるように選択される（即ち、ベクターは、宿主の細胞機構と適合し、遺伝子の増幅及び／又は発現を可能にし得る）。いくつかの実施形態では、ジヒドロ葉酸還元酵素などのタンパク質レポーターを使用するタンパク質間相互作用検出法を使用するベクターが使用される（例えば、米国特許第６，２７０，９６４号明細書（この文献は参照により本明細書に組み込まれる）を参照）。適切な発現ベクターは、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ又はＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（以前は「Ｃｌｏｎｔｅｃｈ」）から購入し得る。抗体及び断片のクローニング及び発現のための他の有用なベクターとしては、Ｂｉａｎｃｈｉ ａｎｄ ＭｃＧｒｅｗ，２００３，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．８４：４３９－４４（この文献は参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものが挙げられる。さらなる適切な発現ベクターは、例えばＭｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，ｖｏｌ．１８５（Ｄ．Ｖ．Ｇｏｅｄｄｅｌ，ｅｄ．），１９９０，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓにおいて論じられている。
典型的には、宿主細胞の何れにおいても用いられる発現ベクターは、プラスミド維持のための配列及び外因性ヌクレオチド配列のクローニング及び発現のための配列を含有する。まとめて「隣接配列」と呼ばれるこのような配列は、特定の実施形態において、典型的には、以下のヌクレオチド配列：プロモーター、１つ以上のエンハンサー配列、複製起点、転写終結配列、ドナー及びアクセプタースプライス部位を含有する完全イントロン配列、ポリペプチド分泌のためのリーダー配列をコードする配列、リボソーム結合部位、ポリアデニル化配列、発現させようとするポリペプチドをコードする核酸を挿入するためのポリリンカー領域及び選択可能マーカーエレメントの１つ以上を含む。これらの配列のそれぞれを以下で論じる。
任意選択的に、ベクターは、「タグ」をコードする配列、即ちＧＩＰＲ抗原結合タンパク質をコードする配列の５’末端又は３’末端に位置するオリゴヌクレオチド分子を含み得、こうしたオリゴヌクレオチド配列は、ポリＨｉｓ（ヘキサＨｉｓなど）をコードするか、又はそれに対する市販の抗体が存在する、ＦＬＡＧ（登録商標）、ＨＡ（インフルエンザウイルスのヘマグルチニン）若しくはｍｙｃなどの別の「タグ」をコードする。このタグは、典型的には、ポリペプチドの発現に際してポリペプチドに融合され、宿主細胞からのＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の親和性精製又は検出のための手段として役立ち得る。アフィニティ精製は、例えば、タグに対する抗体をアフィニティマトリックスとして用いるカラムクロマトグラフィーによって達成され得る。任意選択的に、その後、切断のために特定のペプチダーゼを使用するなど、様々な手段によって精製ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質からタグを除去し得る。
隣接配列は、同種（即ち、宿主細胞と同じ種及び／又は株に由来）、異種（即ち、宿主細胞種又は株以外の種に由来）、ハイブリッド（即ち、複数の起源由来の隣接配列の組み合わせ）、合成又はネイティブであり得る。従って、隣接配列の供給源は、何らかの原核生物若しくは真核生物、何らかの脊椎生物若しくは無脊椎生物、又は何らかの植物であり得るが、但し、隣接配列が宿主の細胞機構において機能性であり、宿主の細胞機構によって活性化可能であることが条件である。
ベクターにおいて有用な隣接配列は、当技術分野で周知のいくつかの方法の何れかによって得られ得る。典型的には、本明細書中において有用な隣接配列は、マッピングによって及び／又は制限エンドヌクレアーゼ消化によって以前に同定されていることになるため、適切な制限エンドヌクレアーゼを用いて、適切な組織源から単離され得る。いくつかの場合において、隣接配列の全ヌクレオチド配列が知られ得る。この場合、核酸合成又はクローニングのための本明細書中に記載の方法を使用して隣接配列を合成し得る。
隣接配列の全てが知られているか、又はその一部のみが知られているかにかかわらず、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いて、及び／又は同じ若しくは別の種に由来するオリゴヌクレオチド及び／又は隣接配列断片などの適したプローブによりゲノムライブラリをスクリーニングすることによって、隣接配列を得ることができる。隣接配列が不明である場合、隣接配列を含有するＤＮＡの断片は、例えば、コード配列又は１つ若しくは複数の別の遺伝子すら含有し得るより大きなＤＮＡ片から単離し得る。制限エンドヌクレアーゼで消化することで適切なＤＮＡ断片を作製した後に、アガロースゲル精製、Ｑｉａｇｅｎ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ，ＣＡ）、又は当業者にとって公知の他の方法を用いて単離することによって、単離を達成し得る。この目的を達成するのに適した酵素の選択は、当業者であれば容易に明らかとなろう。
複製起点は典型的に、市販の原核生物発現ベクターの一部であり、この起点は、宿主細胞中でのベクターの増幅を補助する。選択したベクターが複製起点部位を含有しない場合、知られている配列に基づいて当該部位を化学的に合成して、ベクターにライゲーションし得る。例えば、プラスミドｐＢＲ３２２（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）に由来する複製起点は、殆どのグラム陰性菌に適しており、様々なウイルス性の起点（例えば、ＳＶ４０、ポリオーマ、アデノウイルス、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）又はパピローマウイルス、例えばＨＰＶ若しくはＢＰＶなど）が哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般に、複製起点の要素は、哺乳動物の発現ベクターには不要である（例えばＳＶ４０の起点は、それがウイルス性の初期プロモーターも含むという理由のみで使用されることが多い）。
転写終結配列は、典型的には、ポリペプチドをコードする領域の末端に対して３’側に位置し、転写の終結に役立つ。通常、原核細胞における転写終止配列は、Ｇ－Ｃに富む断片とそれに続くポリＴ配列である。当該配列は、ライブラリから容易にクローニングされるか、又はベクターの一部として商業的に購入すらされる一方、本明細書中に記載の方法などの核酸合成方法を用いて容易に合成され得る。
選択マーカー遺伝子は、選択培地中で増殖させた宿主細胞の生存及び増殖に必須のタンパク質をコードする。典型的な選択マーカー遺伝子は、（ａ）原核宿主細胞について、例えば、アンピシリン、テトラサイクリン若しくはカナマイシンなどの抗生物質若しくは他の毒素に対する耐性を付与するタンパク質、（ｂ）細胞の栄養要求性の欠損を補完するタンパク質、又は（ｃ）複合培地若しくは定義培地からは利用不可能な重要栄養素を供給するタンパク質をコードする。特異的選択可能マーカーは、カナマイシン耐性遺伝子、アンピシリン耐性遺伝子及びテトラサイクリン耐性遺伝子である。好都合なことに、ネオマイシン耐性遺伝子もまた原核宿主細胞及び真核宿主細胞の両方における選択に使用し得る。
他の選択可能遺伝子を用いて、発現される遺伝子を増幅させ得る。増幅は、増殖又は細胞生存にとって重要なタンパク質の産生に必要とされる遺伝子が、連続する世代の組み換え細胞の染色体内でタンデムに反復される過程である。哺乳動物細胞に適した選択マーカーの例として、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子及びプロモーターレスチミジンキナーゼ遺伝子が挙げられる。哺乳動物細胞形質転換体を、当該形質転換体のみが唯一、ベクター中に存在する選択遺伝子によって生存するように一意的に適合される選択圧の下に置く。培地中の選択薬剤濃度を連続的に上昇させる条件下で形質転換細胞を培養することによって選択圧をかけ、それによって、選択可能遺伝子と、ＧＩＰＲポリペプチドに結合する抗原結合タンパク質などの別の遺伝子をコードするＤＮＡとの両方が増幅される。結果として、増幅されたＤＮＡから合成される抗原結合タンパク質などのポリペプチドの量が増加する。
リボソーム結合部位は通常、ｍＲＮＡの翻訳開始に必要であり、シャイン・ダルガーノ配列（原核生物）又はコザック配列（真核生物）を特徴とする。このエレメントは、典型的には、プロモーターの３’側、及び発現されることになるポリペプチドのコード配列の５’側に位置する。
真核宿主細胞発現系においてグリコシル化が望まれる場合など、いくつかの場合において、グリコシル化又は収量を改善するために様々なプレ配列又はプロ配列を操作し得る。例えば、特定のシグナルペプチドのペプチダーゼ切断部位を改変し得るか、又はプロ配列を付加し得、これもグリコシル化に影響し得る。最終的なタンパク質産物は、発現に伴って完全には除去されずに残存し得た１つ以上のさらなるアミノ酸を（成熟タンパク質の最初のアミノ酸に対して）－１の位置に有し得る。例えば、最終タンパク質産物は、アミノ末端に結合した、ペプチダーゼ切断部位に見出される１個又は２個のアミノ酸残基を有し得る。或いは、酵素による切断部位をいくつか使用すると、成熟ポリペプチド内のそのような領域を酵素が切断するのであれば、結果的に所望のポリペプチドが僅かに切り詰められた形態で生じ得る。
発現及びクローニングは典型的に、宿主生物によって認識され、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質をコードする分子に操作可能に連結されるプロモーターを含有する。プロモーターは、構造遺伝子（一般に約１００～１０００ｂｐ以内）の開始コドンの上流（即ち５’側）に位置し、構造遺伝子の転写を制御する非転写配列である。従来、プロモータは、２つのクラス：誘導性プロモータ及び構成的プロモータのうち１つに分類される。誘導性プロモーターは、栄養素の有無又は温度の変化などの培養条件の何らかの変化に応じ、その制御下で、ＤＮＡからの転写レベルの上昇を開始させる。一方、構成的プロモーターは、それが操作可能に連結されている遺伝子を均一に、即ち遺伝子発現に対する制御を殆ど又は全く行わずに転写する。種々の潜在的宿主細胞によって認識される多数のプロモーターが周知である。制限酵素消化によって供給源のＤＮＡからプロモーターを取り出し、所望のプロモーター配列をベクターに挿入することにより、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む重鎖又は軽鎖をコードするＤＮＡに対して適切なプロモーターが操作可能に連結される。
酵母宿主との使用に対する適切なプロモータもまた、当技術分野で周知である。有利には、酵母エンハンサーが、酵母プロモータとともに使用される。哺乳動物宿主細胞での使用に適したプロモーターは周知であり、こうしたプロモーターとしては、ポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス、アデノウイルス（アデノウイルス２型など）、ウシパピローマウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス及びサルウイルス４０（ＳＶ４０）などのウイルスのゲノムから得られたものが挙げられるが限定されない。他の適切な哺乳動物プロモーターとしては、例えば、熱ショックプロモーター及びアクチンプロモーターなどの異種性の哺乳動物プロモーターが挙げられる。
ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む軽鎖又は重鎖をコードするＤＮＡの、より高等な真核生物による転写を増大させるために、ベクターにエンハンサー配列を挿入し得る。エンハンサーは、ＤＮＡのシス作用性エレメントであり、通常、約１０～３００ｂｐ長であり、プロモータに作用して転写を増大させる。エンハンサーは、方向及び位置に比較的独立して、転写単位に対して５’側及び３’側の両方の位置で見出されている。哺乳動物遺伝子から入手可能な複数のエンハンサー配列が知られている（例えば、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、アルファ－フェト－タンパク質及びインスリン）。しかし、典型的には、ウイルス由来のエンハンサーが使用される。当技術分野で公知のＳＶ４０エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、ポリオーマエンハンサー及びアデノウイルスエンハンサーは、真核生物プロモータの活性化のための例示的な増強エレメントである。エンハンサはー、ベクターにおいて、コード配列の５’側又は３’側の何れかに位置し得るが、典型的には、プロモーターから５’側の部位に置かれる。適切な天然又は異種性のシグナル配列（リーダー配列又はシグナルペプチド）をコードする配列を発現ベクターに組み込んで、細胞外への抗体の分泌を促進し得る。シグナルペプチド又はリーダーの選択は、抗体を産生させようとする宿主細胞のタイプに依存し、異種性のシグナル配列がネイティブのシグナル配列に取って代わり得る。哺乳動物宿主細胞内で機能するシグナルペプチドの例としては、以下のものが挙げられる：米国特許第４，９６５，１９５号明細書に記載のインターロイキン－７（ＩＬ－７）のシグナル配列；Ｃｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｎａｔｕｒｅ ３１２：７６８に記載のインターロイキン－２受容体に対するシグナル配列；欧州特許第０３６７５６６号明細書に記載のインターロイキン－４受容体シグナルペプチド；米国特許第４，９６８，６０７号明細書に記載のＩ型インターロイキン－１受容体シグナルペプチド；欧州特許第０４６０８４６号明細書に記載のＩＩ型インターロイキン－１受容体シグナルペプチド。
１つの実施形態では、リーダー配列は、配列番号３１５８（ａｔｇｇａｃａｔｇａ ｇａｇｔｇｃｃｔｇｃ ａｃａｇｃｔｇｃｔｇ ｇｇｃｃｔｇｃｔｇｃ ｔｇｃｔｇｔｇｇｃｔ ｇａｇａｇｇｃｇｃｃ ａｇａｔｇｃ）によってコードされる配列番号３１５７（ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬ ＧＬＬＬＬＷＬＲＧＡ ＲＣ）を含む。別の実施形態では、リーダー配列は、配列番号３１６０（ａｔｇｇｃｃｔｇｇｇ ｃｔｃｔｇｃｔｇｃｔ ｃｃｔｃａｃｃｃｔｃ ｃｔｃａｃｔｃａｇｇ ｇｃａｃａｇｇｇｔｃ ｃｔｇｇｇｃｃ）によってコードされる配列番号３１５９（ＭＡＷＡＬＬＬＬＴＬ ＬＴＱＧＴＧＳＷＡ）を含む。
提供される発現ベクターは、市販のベクターなどの出発ベクターから構築され得る。そのようなベクターは、所望の隣接配列の全てを含有していてもよいし又はしていなくてもよい。本明細書中に記載の隣接配列の１つ以上がベクター内に最初から存在していない場合、それらを個々に得てベクター中にライゲーションし得る。それぞれの隣接配列の取得に使用される方法は、当業者にとって周知である。
ベクターを構築し、ＧＩＰＲ抗原結合配列を含む軽鎖、重鎖、又は軽鎖及び重鎖をコードする核酸分子をベクターの適切な部位に挿入した後、増幅及び／又はポリペプチド発現のための適切な宿主細胞に完成ベクターを挿入し得る。抗原結合タンパク質のための発現ベクターの選択宿主細胞への形質転換は、遺伝子移入、感染、リン酸カルシウム共沈、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、リポフェクション、ＤＥＡＥ－デキストランが介在する遺伝子移入又は他の既知の手法を含む、周知の方法によって達成され得る。選択される方法は、部分的に、使用しようとする宿主細胞のタイプに応じる。こうした方法及び他の適切な方法は、当業者にとって周知であり、例えば上記のＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，２００１で示されている。
宿主細胞は、適切な条件下で培養されると、抗原結合タンパク質を合成し、抗原結合タンパク質はその後、（宿主細胞がそれを培地に分泌する場合は）培養用培地から、又は（それが分泌されない場合は）それを産生する宿主細胞から直接的に、回収され得る。適切な宿主細胞の選択は、所望の発現レベル、活性に望ましいか又は必須であるポリペプチド修飾（グリコシル化又はリン酸化など）及び生物学的に活性な分子への折り畳みの容易さなどの様々な因子に依存する。
発現のための宿主として利用可能な哺乳動物細胞株は、当技術分野で周知であり、こうした哺乳動物細胞株としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えばＨｅｐ Ｇ２）及び多くの他の細胞株を含むが限定されないＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な不死化細胞株が挙げられるが限定されない。特定の実施形態では、ＧＩＰＲ結合特性を有する抗原結合タンパク質をどの細胞株が高レベルで発現し、構成的に産生するかを決定することを通じて、細胞株を選択し得る。別の実施形態では、それ自体の抗体は作製しないが、異種性抗体を作製し、分泌する能力を有するＢ細胞系統由来の細胞株を選択し得る。
一実施形態では、本発明は、表２、３、４、５、７、８、９及び１０において特定されるポリヌクレオチドの１つ以上を発現する細胞によって産生される抗原結合タンパク質を対象とする。
一態様では、ＧＩＰＲ結合タンパク質は、長期的処置のために投与される。別の態様では、結合タンパク質は、救急治療のために投与される。
ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む医薬組成物も提供され、本明細書中で開示される何らかの予防及び治療方法において利用され得る。一実施形態では、治療的有効量の１つ又は複数の抗原結合タンパク質及び薬学的に許容可能な希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤及び／又はアジュバントも提供される。許容可能な処方材料は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントにとって無毒性である。
特定の実施形態では、本医薬組成物は、組成物の、例えば、ｐＨ、浸透圧、粘性、透明性、色調、等張性、臭気、滅菌状態、安定性、溶解速度若しくは放出速度、吸収性又は透過性を改変、維持又は保持するための処方材料を含有し得る。このような実施形態では、適切な処方材料として、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリジンなど）；抗微生物剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、又は亜硫酸水素ナトリウムなど）；緩衝液（ホウ酸、重炭酸、トリス－ＨＣｌ、クエン酸、リン酸又は他の有機酸など）；増量剤（マンニトール又はグリシンなど）；キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ－シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンなど）；充填剤；単糖；二糖；及び他の炭水化物（グルコース、マンノース又はデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなど）；着色剤、香味剤及び希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；防腐剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸又は過酸化水素など）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトール又はソルビトールなど）；懸濁化剤；界面活性剤若しくは湿潤剤（プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０などのポリソルベート、ポリソルベート、トライトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポールなど）；安定性増強剤（スクロース又はソルビトールなど）；張度増強剤（アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは塩化ナトリウム又は塩化カリウム、マンニトールソルビトールなど）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤及び／又は医薬アジュバントが挙げられるが限定されない。ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，１８” Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｒｍｏ，ｅｄ．），１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙは、本医薬組成物に組み込まれ得る適切な薬剤についてのさらなる詳細及び選択肢を提供する。
特定の実施形態では、最適な医薬組成物は、例えば、意図される投与経路、送達方式及び所望の投与量に応じて、当業者によって決定される。例えば、上記のＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳを参照。特定の実施形態では、そのような組成物は、開示の抗原結合タンパク質の物理的状態、安定性、インビボでの放出速度及びインビボでの排出速度に影響し得る。特定の実施形態では、本医薬組成物中の主なビヒクル又は担体は、実際は、水性又は非水性の何れかであり得る。例えば、適切なビヒクル又は担体は、注射用の水又は生理食塩水であり得る。特定の実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質組成物は、所望の純度を有する選択組成物を任意選択的な処方薬剤（上記のＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ）と混合することにより、凍結乾燥ケーキ又は水性溶液の形態における保存を目的として調製され得る。さらに、特定の実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、スクロースなどの適切な賦形剤を使用し、凍結乾燥物として処方され得る。
本医薬組成物は、非経口送達を目的として選択され得る。或いは、本組成物は、吸入用に、又は経口など、消化管を通じた送達のために選択され得る。そのような薬学的に許容可能な組成物の調製は、当技術分野の範囲内である。
処方物の構成要素は、好ましくは、投与部位に許容可能な濃度で存在する。特定の実施形態では、緩衝液は、組成物を、生理学的ｐＨ又は僅かに低いｐＨ、典型的には約５～約８のｐＨ範囲内に維持するために用いられる。
非経口投与が企図されるとき、治療組成物は、薬学的に許容可能なビヒクルにおいて所望のヒトＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む、発熱物質非含有の非経口的に許容可能な水性溶液の形態で提供され得る。非経口注射に特に適した媒体は、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質が、適切に保存処理がなされた無菌等張液として処方される無菌蒸留水である。特定の実施形態では、調製は、デポー注射を介して送達され得る産物の制御放出又は持続放出を実現し得る、薬剤、例えば注射可能なミクロスフェア、生体内分解性粒子、ポリマー性化合物（ポリ乳酸又はポリグリコール酸など）、ビーズ又はリポソームとの所望の分子の処方を含み得る。特定の実施形態では、循環中の持続期間を増進する効果を有するヒアルロン酸も使用され得る。特定の実施形態では、所望の抗原結合タンパク質を導入するために埋め込み可能な薬物送達機器を使用し得る。
特定の医薬組成物は、吸入を目的として処方され得る。いくつかの実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、乾燥した吸入可能な粉末として処方される。特定の実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質吸入溶液は、エアロゾル送達のための噴霧剤と共に処方することもできる。特定の実施形態では、溶液は噴霧され得る。経肺投与及び処方方法は、国際特許出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第９４／００１８７５号明細書にさらに記載されており、これは参照によって組み込まれ、化学的に修飾されたタンパク質の経肺送達を記載する。いくつかの処方物は、経口投与され得る。この様式で投与されるＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、錠剤及びカプセルなどの固形剤形の配合において習慣的に使用される担体と共に、又はこうした担体なしで、処方され得る。特定の実施形態では、消化管において生物学的利用率が最大化し、全身循環前分解（ｐｒｅ－ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）が最小化するときに処方物の活性部分が放出されるようにカプセルが設計され得る。ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の吸収を促進するためにさらなる薬剤を含め得る。希釈剤、香味剤、低融点ワックス、植物油、滑沢剤、懸濁剤、錠剤崩壊剤及び結合剤も使用し得る。
いくつかの医薬組成物は、錠剤の製造に適している無毒の賦形剤とともに１つ又は複数のＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の有効量を混合物中に含む。無菌水又は別の適切なビヒクルに錠剤を溶解することによって単位剤形で溶液を調製し得る。適切な賦形剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム若しくは重炭酸ナトリウム、ラクトース若しくはリン酸カルシウムなどの不活性な希釈剤；又はデンプン、ゼラチン若しくはアカシアなどの結合剤；又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルクなどの滑沢剤が挙げられるが限定されない。
持続送達又は制御送達処方物においてＧＩＰＲ結合タンパク質を含む処方物を含め、さらなる医薬組成物が当業者には明らかであろう。様々な他の持続性又は制御性の送達手段、例えばリポソーム担体、生体内分解性マイクロ粒子又は多孔ビーズ及びデポー注射を処方するための技術も当業者にとって公知である。例えば、参照によって組み込まれ、医薬組成物を送達するための多孔性ポリマー微粒子の制御放出について記載する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／００８２９号明細書を参照されたい。持続放出調製物は、成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態の半透過性ポリマーマトリックスを含み得る。持続放出マトリックスは、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリラクチド（それぞれ参照により組み込まれる米国特許第３，７７３，９１９号明細書及び欧州特許出願公開第０５８４８１号明細書に開示されており）、Ｌ－グルタミン酸及びガンマ－エチル－Ｌ－グルタマートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２：５４７－５５６）、ポリ（２－ヒドロキシエチル－イネタクリラート（ｉｎｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８１，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７－２７７及びＬａｎｇｅｒ，１９８２，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８－１０５）、エチレン酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８１、上記）又はポリ－Ｄ（－）－３－ヒドロキシ酪酸（欧州特許出願公開第１３３，９８８号明細書）を含み得る。持続放出組成物はまた、当技術分野で公知のいくつかの方法の何れかによって調製され得るリポソームも含み得る。例えば、参照により組み込まれる、Ｅｐｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８－３６９２；欧州特許出願公開第０３６，６７６号明細書；同第０８８，０４６号明細書及び同第１４３，９４９号明細書を参照のこと。
インビボ投与に用いられる医薬組成物は典型的に滅菌調製物として提供される。滅菌化は、滅菌濾過膜を通じた濾過によって達成され得る。本組成物を凍結乾燥させる場合、この方法を用いる滅菌化は、凍結乾燥及び再構成の前後の何れかで行われ得る。非経口投与用の組成物は、凍結乾燥形態で、又は溶液中に保存され得る。非経口組成物は一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する、静脈注射用溶液バッグ又はバイアル中に配置される。
特定の処方物では、抗原結合タンパク質の濃度は、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ又は１５０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態では、医薬組成物は、抗原結合タンパク質、緩衝剤及びポリソルベートを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、抗原結合タンパク質、緩衝剤、スクロース及びポリソルベートを含む。医薬組成物の例は、５０～１００ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、５～２０ｍＭ酢酸ナトリウム、５～１０％ｗ／ｖスクロース及び０．００２～０．００８％ｗ／ｖポリソルベートを含有するものである。特定の組成物は、例えば、９～１１ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中、６５～７５ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、８～１０％ｗ／ｖスクロース及び０．００５～０．００６％ｗ／ｖポリソルベートを含有する。特定のそのような処方物のｐＨは４．５～６の範囲である。他の処方物のｐＨは５．０～５．５（例えばｐＨは５．０、５．２又は５．４）である。
本医薬組成物が処方されると、これは、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固体、結晶として、又は脱水粉末若しくは凍結乾燥粉末として、滅菌バイアル中に保存され得る。そのような処方物は、即時使用が可能な形態、又は投与前に再構成される形態（例えば凍結乾燥品）で保存され得る。単一用量の投与単位を得るためのキットも提供される。特定のキットは、乾燥タンパク質を有する第１の容器と、水性処方物を有する第２の容器とを含有する。特定の実施形態では、単一チャンバー及び複数チャンバーを有する充填済シリンジ（例えば、液体シリンジ及びリオシリンジ（ｌｙｏｓｙｒｉｎｇｅ））を含むキットが提供される。用いようとするＧＩＰＲ抗原結合タンパク質含有医薬組成物の治療的有効量は、例えば、治療の内容及び目的に依存する。処置に適した投与量レベルは、送達される分子、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質が使用される適応症、投与経路及び患者の体格（体重、体表若しくは臓器サイズ）及び／又は状態（年齢及び総体的な健康）に一部は応じて変動することを当業者は理解するであろう。特定の実施形態では、臨床医は、最適な治療効果を得るために、投与量の設定を行い、投与経路を変更し得る。
投与頻度は、使用される処方物における特定のＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の薬物動態パラメーターに依存する。典型的には、臨床医は、所望の効果を達成する投与量に達するまで組成物を投与する。従って、組成物は、単一用量として投与するか、又は一定期間にわたって２つ以上の用量（所望の分子を同一量で含んでいてもよいし又は含んでいなくてもよい）として投与し得るか、又は埋め込み機器若しくはカテーテルを介する連続注入として投与し得る。適切な投与量は、適切な用量反応データを使用して確認し得る。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、長期間にわたって患者に投与し得る。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、２週間ごと、１ヶ月ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごと又は６ヶ月ごとに投与される。
医薬組成物の投与経路は、例えば、経口によるもの、静脈内経路、腹腔内経路、脳内（実質内）経路、脳室内経路、筋肉内経路、眼内経路、動脈内経路、門脈内経路、又は病巣内経路による注射を介するもの、持続放出システムによるもの又は埋め込み装置によるものなどの既知の方法に従う。特定の実施形態では、本組成物は、ボーラス注射によって投与され得るか、注入によって連続的に投与され得るか、又は埋め込み装置によって投与され得る。
本組成物は、所望の分子が吸着又は封入された膜、スポンジ又は別の適切な材料の埋め込みを介して局所的に投与され得る。特定の実施形態では、埋め込み装置が使用される場合、この装置は、何れかの適切な組織又は臓器に埋め込み得、所望の分子の送達は、拡散、持続放出型ボーラス又は連続投与を介するものであり得る。
開示されるエクスビボに従ってＧＩＰＲ抗原結合タンパク質医薬組成物を使用することも望ましいものであり得る。そのような場合、患者から取り出された細胞、組織又は臓器は、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質医薬組成物に曝露され、その後、続いて細胞、組織及び／又は臓器が患者に移植し戻される。
医師は、特定の患者の個々のプロファイルに応じて適切な治療指標及び標的脂質レベルを選択することが可能であろう。高脂血症の処置の指針となる広く受け入れられた基準の１つは、Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ）Ｆｉｎａｌ Ｒｅｐｏｒｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０２－５２１５（２００２）であり、この文献の印刷刊行物は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
特定の用量の効力は、バイオマーカーの参照又は特定の生理学的パラメーターの改善によって評価し得る。適切なバイオマーカーの例としては、血漿脂質に対する遊離コレステロールの比率、膜タンパク質に対する遊離コレステロールの比率、スフィンゴミエリンに対するホスファチジルコリンの比率又はＨＤＬ－Ｃレベルが挙げられる。
本明細書中で、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質と、１つ以上のさらなる治療剤とを含む組成物、並びに本明細書中で開示される予防及び治療方法において使用するための、そのような薬剤が、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質との同時又は連続的に投与される方法も提供される。１つ以上のさらなる薬剤は、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質と共に同時処方されるか、又はＧＩＰＲ抗原結合タンパク質と共に同時投与され得る。一般に、治療方法、組成物及び化合物は、同時に投与されているさらなる薬剤とともに、様々な疾患病状の処置において他の治療剤と組み合わせて用いることも可能である。
本明細書中で提供される診断用途には、ＧＩＰＲの発現を検出するための抗原結合タンパク質の使用が含まれる。ＧＩＰＲの存在の検出において有用な方法の例には、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）及び放射免疫測定法（ＲＩＡ）などの免疫アッセイが含まれる。
診断用途について、抗原結合タンパク質は、典型的には、検出可能な標識基で標識される。適切な標識基としては、次のもの：放射性同位体若しくは放射性核種（例えば３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光基（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体）、酵素基（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光基、ビオチニル基又は二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）が挙げられるが限定されない。いくつかの実施形態では、標識基は、潜在的な立体障害を低減するために様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質にカップリングされる。タンパク質を標識するための様々な方法が当技術分野で公知であり、それらが使用され得る。
いくつかの実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、当技術分野で公知の技術を使用して単離及び測定される。例えばＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ（ｅｄ．１９９１及び定期的な補遺）；Ｊｏｈｎ Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｄ．，１９９３，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓを参照されたい。
本開示の別の態様では、提供される抗原結合タンパク質とＧＩＰＲへの結合について競合する試験分子の存在の検出が提供される。そのようなアッセイの１つの例は、試験分子の存在下又は非存在下で、一定量のＧＩＰＲを含有する溶液における遊離の抗原結合タンパク質の量を検出することを含む。遊離の抗原結合タンパク質（即ちＧＩＰＲに結合していない抗原結合タンパク質）の量の増加は、ＧＩＰＲ結合に対して試験分子が抗原結合タンパク質と競合する能力があることを示す。一実施形態では、抗原結合タンパク質が標識基で標識される。或いは、試験分子が標識され、抗原結合タンパク質の存在下及び非存在下で、遊離試験分子の量が監視される。
適用において、クッシング症候群の処置を必要とする患者に、治療的有効量のＧＩＰＲ結合タンパク質を投与することによって、クッシング症候群を処置し得る。投与は、ＩＶ注射、腹腔内（ＩＰ）注射、皮下注射、筋肉内注射又は錠剤若しくは液体処方物の形態で経口的に行われるものなどにより、本明細書中に記載のように実施され得る。状況により、ＧＩＰＲ結合タンパク質の治療的に有効であるか又は好ましい用量は、臨床医によって決定され得る。ＧＩＰＲ結合タンパク質の治療的有効用量は、数ある中でも特に、投与スケジュール、投与される薬剤の単位用量、ＧＩＰＲ結合タンパク質が他の治療剤と組み合わせて投与されるか否か、レシピエントの免疫状態及び健康に依存する。本明細書中で使用される場合、「治療的有効用量」という用語は、研究者、医師又は他の臨床医によって探究されている組織系、動物又はヒトにおいて、処置中の疾患又は障害の症状の軽減又は改善を含む、生物学的又は医学的応答を誘発するＧＩＰＲ結合タンパク質の量、即ち観測可能なレベルの１つ以上の所望の生物学的又は医学的応答を支持するＧＩＰＲ結合タンパク質の量を意味し、こうした応答は、例えばコルチゾールレベルの低下である。
ＧＩＰＲ結合タンパク質の治療的有効用量は、所望の結果によっても変動し得ることに留意されたい。従って、例えば、コルチゾールのより低いレベルが指示される状況において、それに応じてＧＩＰＲ結合タンパク質の用量は、比較的高いコルチゾールレベルが所望される用量よりも高い。逆に、コルチゾールのより高いレベルが指示される状況において、それに応じてＧＩＰＲ結合タンパク質の用量は、比較的高いコルチゾールレベルが所望される用量よりも低い。
様々な実施形態では、対象は、５０～１００μｇ／日以上のコルチゾールレベルを有するヒトであり、ＧＩＰＲ結合タンパク質で処置され得る。
一実施形態では、本開示の方法は、対象におけるコルチゾールのベースラインレベルを最初に測定することを含む。その後、ＧＩＰＲ結合タンパク質を含む医薬組成物が対象に投与される。所望の期間後、対象におけるコルチゾールレベルを再び測定する。次に、対象においてコルチゾールレベルの相対的変化を決定するために、この２つのレベルを比較し得る。その比較の結果に応じて、所望のコルチゾールレベルを達成するために、ＧＩＰＲ結合タンパク質を含む別用量の医薬組成物を投与し得る。
ＧＩＰＲ結合タンパク質を含む医薬組成物は、別の化合物と同時投与され得ることに留意されたい。ＧＩＰＲ結合タンパク質と同時投与される化合物の独自性及び特性は、処置しようとするか又は改善させようとする病状の性質に依存する。
開示される方法を実施するためのキットも提供される。そのようなキットは、本明細書中で提供されるペプチド又はタンパク質をコードする核酸、そのような核酸を含むベクター及び細胞、並びにそのような核酸を含有する化合物を含む医薬組成物を含む、本明細書中に記載のものなどの医薬組成物を含み得、こうしたものは、無菌の容器において提供され得る。任意選択的に、提供される医薬組成物のクッシング症候群の処置における利用方法に関する説明も含み得るか、又はこうした説明を患者若しくは医療サービス提供者が利用できるようにし得る。
一態様では、キットは、（ａ）治療的有効量のＧＩＰＲ結合タンパク質を含む医薬組成物と、（ｂ）医薬組成物のための１つ以上の容器と、を含む。このようなキットは、それを使用するための説明書も含み得、この説明書は、処置中の的確なコルチゾール関連障害に合うように調整され得る。説明書は、キットにおいて提供される材料の使用及び性質を説明するものであり得る。特定の実施形態では、キットは、クッシング症候群を処置するための投与を遂行するための患者に対する説明書を含む。
説明書は、紙又はプラスチックなどの材料の上に印刷され得、パッケージ挿入物として、キットの容器若しくはその構成要素のラベルにおいて（例えばパッケージングに付随して）など、キット中に存在し得る。他の実施形態では、説明書は、適切なコンピュータ可読ストレージ媒体、例えばＣＤ－ＲＯＭ、ディスケット上に存在する電子保管データファイルとして存在する。また他の実施形態では、実際の説明書は、キット中に存在しないが、インターネット上などの遠隔ソースから説明書を得るための手段が提供される。この実施形態の例は、説明が閲覧可能なウェブアドレス及び／又は説明がダウンロード可能なウェブアドレスを含むキットである。
キットの構成要素のいくつか又は全てが、無菌性を維持するための適切なパッケージに梱包されることが望ましいことが多い。キットの構成要素は、取り扱いが容易な単一単位を提供するキット格納要素に梱包され得、この場合、例えば箱又は類似構造などのキット格納要素は、例えば、キットの構成要素のいくつか又は全ての無菌性をさらに保つための気密容器であってもよいし又はそうでなくてもよい。
実施例１
ＧＩＰＲアゴニストペプチドの調製
（Ｇ４Ｓ）３Ｋ（ｉｖｄｄｅ）－Ｒｉｎｋアミドレジン部品組み立て品（０．６ｍｍｏｌ，ＣＥＭ）で開始し、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｔｒｉｂｕｔｅペプチド合成装置上でＤＭＦ中のＤＩＣ／Ｏｘｙｍａ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ及びＦｍｏｃ－ＳＰＰＳ用の標準的試薬を用いて、ペプチド（配列：Ｙ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧ－ＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ）の残りを構築した。配列における最終カップリングのために、Ｂｏｃ－Ｙ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを利用した。各カップリングに対して、５ｅｑのＤＩＣ、Ｏｘｙｍａ及びアミノ酸を使用した。殆どのカップリングを５分間、ＩＲ加熱を用いて７５℃で行った（最終Ｂｏｃ－Ｙカップリングは５０℃で２５分間行い、両Ｈカップリングは５０℃で１０分間行った）。各芳香族又はベータ分枝残基の後、ダブルカップリングを行った。ＤＭＦ中２０％４－Ｍｅ－ピぺリジンを用いて脱保護を５０℃で行った。
主鎖の完成後、レジンを１００ｍＬ合成容器に入れ、ＤＭＦ（３０ｍＬｘ２）で洗浄した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５％ヒドラジンでレジンを処理し、室温で５分間穏やかに振盪した。真空下で溶液を排出し、脱保護を１０回反復した。レジンをＤＭＦ（１００ｍＬｘ２）及びＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で洗浄した。
別個の容器中で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＣ（０．９３５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）中のブロモ酢酸（１．６６７ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した（発熱性）。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に既に脱保護したレジンに添加した。反応物を室温で１８時間振盪し、次に溶媒を排出させ、レジンをＤＣＭ（５０ｍＬｘ４）で洗浄した。
レジンをＴＩＰＳ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びＴＦＡ（４０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌した。開裂溶液を２５０ｍＬのＲＢＦに排出し、ロタバップ上で元の体積の約半分まで濃縮した。この溶液に冷シクロペンチルメチルエーテルを添加し、懸濁物をろ過し、さらなるＣＰＭＥで洗浄し、２．５５ｇの粗製物質を得た。
粗製ペプチドを水／ＭｅＣＮ（２：１）中で溶解させ、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣカラム上に注入した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ、５μ、２５０ｘ３０ｍｍ（～３００ｍｇ／注入）、Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ）。６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で、５分間のフラッシュ及び１０分間の平衡化とともに、５０分間にわたり、２０％から４０％Ｂの勾配でカラムの溶出を行った。ＬＣ－ＭＳにより分画を分析した。精製を１０回反復し、合わせたプールを凍結乾燥させて乾燥ペプチドを得た。このペプチドを水中で溶解させ、陽イオン交換精製に供した（ＧＥ ＨｉＰｒｅｐ １６／１０ ＳＰ／ＨＰカラム、５ｍＬ／ｍｉｎ、Ａ：２０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．０、Ｂ：２０ｍＭ ＮａＯＡｃ、１．０Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ５．０、勾配５０分間にわたりＡ－－＞Ｂ ０から５０％）。Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５スピン濃縮器（ＭＷＣＯ＝３０００）を使用して水へと分画を脱塩して、その後、凍結乾燥処理により凍結乾燥させ、１３６ｍｇの純粋なＹ［Ａｉｂ］ＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫ－ＮＤＷＫＨＮＩＴＱＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＫ（ＢｒＡｃ）－ＮＨ２を得た。（ＨＰＬＣにより７１％純度、ｍ／ｚ予想：１０３２．９２；１２３９．３０；１５４８．８８、実測：１０３３．０、１２３９．２、１５４８．５）
αＤＮＰ ＳＥＦＬ２ Ｅ２７３Ｃ Ｃｙｓ－ｍＡｂの調製
脂質に基づく遺伝子移入試薬を使用して、血清不含順応ＣＨＯ－Ｋ１細胞に対してプラスミドＤＮＡを用いて遺伝子移入を行った。抗生物質選択後、モノクローナル抗体を発現する安定なプールを所有権のある社内培地中で増殖させた。ＧＥ Ｗａｖｅバイオリアクター中で、１０日間の流加培養産生を行った。別個のフラスコにおいて、１００ｍｌ ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ ＡｍＭａｇプロテインＡ磁性ビーズを０．２Ｎ水酸化ナトリウムで清浄化し、平衡化し、次にＰＢＳ中１：１比でスラリー化し、最後に、回収の約１８時間前に２５Ｌ Ｗａｖｅ Ｂａｇに添加する。翌日、磁性プロテインＡビーズをＷａｖｅ Ｂａｇにおいてプレートマグネットで捕捉し、一方で細胞及び消費済み培地を排出させる。次に、１００ｍｌのプロテインＡビーズを２．５ＬのＰＢＳ中で再懸濁し、精製用の出発物質としてボトルに排出する。
ＰＢＳ中のＧｅｎｓｃｒｉｐｔ ＡｍＭａｇプロテインＡ磁性ビーズを磁性ビーズ処理用に改変した１０Ｌ Ｃｏｎｉｃａｌ Ｔａｎｋに注ぐ。磁性ビーズはリング状のマグネットでタンク内に保持され、ＰＢＳは排出される。次に、磁性ビーズを再懸濁し、２．５Ｌの脱イオン水で２回洗浄する。次に、ビーズを２Ｌの２５ｍＭ ＴＲＩＳ－ＨＣｌ、０．１Ｍ塩化ナトリウム、ｐＨ７．４（ＴＢＳ）で３回洗浄し、それに続き最後に５Ｌ脱イオン水で洗浄して、溶出段階用の調製物中でＴＢＳの緩衝成分を全て除去する。
抗体を溶出させるために、ビーズを２００ｍｌの０．１Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ３．６でタンクからすすいで５００ｍｌボトルに入れ、６５ｒｐｍのローラーラック上に１５分間置く。小型の環状のマグネットとともにボトル中でビーズを保持し、一方で溶出物を別のボトルに注ぐ。３Ｍ Ｔｒｉｓ Ｂａｓｅの１％（ｖ／ｖ）の添加によって溶出物をすぐに中性化する。溶出段階を３回反復して、プロテインＡビーズからの全抗体溶出を確実にする。１０ｍＭ酢酸ナトリウム、９％スクロース、ｐＨ５．２へと物質の緩衝液交換を行った。重鎖配列（複合化部位に下線）：
Figure 2023509279001155
 軽鎖配列：
Figure 2023509279001156
システアミンキャップ付きαＤＮＰ ＳＥＦＬ２ Ｅ２７３Ｃ Ｃｙｓ－ｍＡｂの調製
５００ｍＬボトルに、３００ｍＬの２．５ｍＭシスタミン、２．５ｍＭシステアミン、４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．２及びαＤＮＰ ＳＥＦＬ２ Ｅ２７３Ｃ（１９７．５ｍｌ、１０．９ｍｇ／ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間振盪した。０．２μｍフィルターに通して溶液をろ過し、１００ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．０で希釈し、次にＣＥＸカラム上に直接載せた。陽イオン交換クロマトグラフィーにより混合物を精製した（ＧＥ ２４０ｍＬ ＳＰ／ＨＰ、Ａ：２０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．０、Ｂ：Ａ＋１．０Ｍ ＮａＣｌ、１０ＣＶにわたり０～３０％、２０ｍＬ／ｍｉｎ）。生成物を含有する分画を合わせ、ＴＦＦ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｅｌｌｉｃｏｎ３，Ｕｌｔｒａｃｅｌ ３０ｋＤａ Ｍｅｍｂｒａｎｅ，８８ｃｍ２）によって１０ｍＭ酢酸ナトリウム、９％スクロース、ｐＨ５．２へと緩衝液交換し、４．３ｍｇ／ｍＬ（９０％収率）で、４５０ｍＬのαＤＮＰ ＳＥＦＬ２ Ｅ２７３Ｃ Ｃｙｓ－ｍＡｂ－ＣＡ ｃａｐの溶液を得た。ＬＣ－ＴＯＦ ＭＳ：予測 １４４５１０、実測：１４４４８５。
ＨＬＥ－ＧＩＰＲアゴニストの調製
ＴＦＦ機器上の１０００ｍＬリザーバーに、１０ｍＭ酢酸ナトリウム、９％スクロース、ｐＨ５．２（１００ｍＬ）、αＤＮＰ ＳＥＦＬ２ Ｅ２７３Ｃ Ｃｙｓ－ｍＡｂ－ＣＡキャップ（２３２ｍｌ、６．８８μｕｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン－３，３’，３’’－トリスルホン酸三ナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｈ２Ｏ中３．４ｍＭ）（８．０９ｍｌ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で９０分間穏やかに撹拌した。イオン交換クロマトグラフィーによって反応を完了させた後、溶液を１００ｍＬに濃縮し、ＴＦＦ（３０ｋＤ ＭＷＣＯ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｕｌｔｒａｃｅｌ膜、８８ｃｍ２）によって１０ｍＭ酢酸ナトリウム、９％スクロース、ｐＨ５．２に緩衝液交換した。溶液に、１５０ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５を添加し、続いてデヒドロアスコルビン酸（Ｂｉｏｓｙｎｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、５０ｍＭリン酸ナトリウム、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５中４．０ｍＭ）（１７．２０ｍｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。完全インタクトＡｂに対する遊離軽鎖種の量を最小にするために、ＨＰＬＣによって再酸化を監視した。反応が十分に完了したら、ＧＩＰＲアゴニストペプチド（Ｈ２Ｏ中２．０ｍＭ）（２０．６４ｍｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間、穏やかに撹拌した。溶液を１００ｍＬに濃縮し、ＴＦＦ（ＭＷＣＯ ３０，０００）を使用してＡ５Ｓｕへと緩衝液交換した。濃縮した溶液を数回洗浄して機器から回収した。０．２２μｍフィルターに通して溶液をろ過し、２Ｍ硫酸アンモニウム、２０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．０で希釈した。疎水性相互作用クロマトグラフィーを使用して溶液を精製した（Ｃｕｓｔｏｍ ＧＥ ＳｅｐｈａｒｏｓｅブチルＨＰカラム、１５９ｍＬ、およそ３５ｍｍ ｘ ２００ｍｍ）。試料ローディングポンプを用いて溶液を直接カラムに載せた。勾配条件下で所望の化合物を溶出させた（１２ｍＬ／ｍｉｎ、２ＣＶにわたり１００％Ａ、１０ＣＶにわたり０～９０％、２ＣＶにわたり保持、２ＣＶにわたり１００％、２ＣＶにわたり純水、Ａ：１Ｍ硫酸アンモニウム、２０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．０、Ｂ：２０ｍＭ ＮａＯＡｃ、１０％ＣＨ３ＣＮ、ｐＨ５．０）。ＤＡＲ２を含有する分画をプールし、同一のプロダクトラン（ｐｒｏｄｕｃｔ ｒｕｎｓ）と合わせ、濃縮し、ＴＦＦ（３０ｋＤ ＭＷＣＯ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｕｌｔｒａｃｅｌ膜８８ｃｍ２）を使用して、１０ｍＭ酢酸ナトリウム、９％スクロース、ｐＨ５．２へと緩衝液交換した。精製した生成物を洗浄によって回収し、３０２ｍＬの３．４ｍｇ／ｍＬ溶液を得た。Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５スピン濃縮器（３００００ＭＷＣＯ）を用いた遠心分離限外ろ過によって、最終濃度を達成し、続いて０．２２μｍシリンジフィルターに通してろ過して、５２ｍＬの１９．４ｍｇ／ｍＬ ＨＬＥ－ＧＩＰＲアゴニスト溶液（全体で５０％収率）を得た。ＳＥＣにより９６．１％純度、ＬＣ－ＴＯＦ ＭＳ：予測値：１５６５８０、実測値：１５６５７４。
ＧＩＰＲアゴニスト及びｍｕＧＩＰＲ－Ａｂでの長期処置
試験開始時に１２週間にわたりＨＦＤを与えたＤＩＯマウスに２１日間にわたりビヒクル（生理食塩水１ｘ／日及び６日ごとにビヒクル１ｘ）、長時間作用ＧＩＰＲアゴニスト（３７．５ｍｇ／ｋｇ ＬＡ－アゴニスト １ｘ／日及び生理食塩水１ｘ／日）又は抗マウス抗ＧＩＰＲ抗体２．６３．１（ｍｕＧＩＰＲ－Ａｂ；２５ｍｇ／ｋｇ ｍｕＧＩＰＲ－Ａｂ ６日ごとに１ｘ及び生理食塩水１ｘ／日）を投与した。第２１日に、定められている投与とそれに続く４時間の絶食を行い、次にＴ０ ＲＯ採血を行い、すぐにその後、［Ｄ－Ａｌａ２］－ＧＩＰ（ＤＡ－ＧＩＰ；５０ｎｍｏｌ／ｋｇ；Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）＋グルコース（２ｇ／ｋｇ）のＩＰ注射を全マウスに行い、Ｔ１５ｍｉｎで後眼窩から採血し、Ｔ８０ｍｉｎで最後の断頭採血を行い、次に組織を採取し、重量を測定し、瞬間凍結した。
２．６３．１は、次の配列を有する軽鎖を含む：
Figure 2023509279001157
２．６３．１は、次の配列を有する重鎖を含む：
Figure 2023509279001158
血漿及び精巣上体ＷＡＴメタボロミクス
Ｍｅｔａｂｏｌｏｎ ＨＤ４プラットフォームを使用して、Ｍｅｔａｂｏｌｏｎにより、血漿及び精巣上体ＷＡＴメタボロミクスを行った。Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙからの自動ＭｉｃｒｏＬａｂ ＳＴＡＲ（登録商標）システムを使用して、試料を調製した。ＱＣ目的のための抽出工程における第１段階の前に、いくつかの回収標準物質を添加した。２分間、激しく振盪しながらメタノールで試料を抽出して（Ｇｌｅｎ Ｍｉｌｌｓ ＧｅｎｏＧｒｉｎｄｅｒ ２０００）、タンパク質を沈殿させ、タンパク質に結合しているか又は沈殿したタンパク質マトリックスに捕捉された小分子を解離させ、続いて遠心分離して化学的に多様な代謝産物を回収した。得られた抽出物を５つの分画に分けた：２つは、正イオンモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用した２つの個別の逆相（ＲＰ）／ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法による分析のため、１つは、負イオンモードのＥＳＩを使用したＲＰ／ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析のため、１つは、負イオンモードのＥＩＳを使用したＨＩＬＩＣ／ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析のために使用し、１つはバックアップ用に保存した。試料をＴｕｒｂｏＶａｐ（登録商標）（Ｚｙｍａｒｋ）上に短時間置いて、有機溶媒を除去した。分析のための調製前に、試料抽出物を窒素下で一晩保存した。実験試料に合わせて、いくつかのタイプの品質管理試料を分析した。これらには、次のものが含まれる：１）特徴がよく分かっているヒト血漿（ＭＴＲＸ）のプール由来の技術的レプリケート試料、２）抽出された水試料（工程ブランク）及び溶媒ブランク；及び３）全ての分析される試料に添加され、機器性能の監視を可能にし、クロマトグラフィーアライメント（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）を支援する、内在化合物の測定と相互作用しないように慎重に選択されたＱＣ標準物質のカクテル。
超高性能液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）：全ての方法が、加熱エレクトロスプレーイオン化（ＨＥＳＩ－ＩＩ）源及び３５，０００質量解像度で操作されるＯｒｂｉｔｒａｐ質量分析器と接続されたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）及びＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ 高解像度／精密質量分析装置を利用する。試料抽出物を乾燥させ、次いで４つの方法のそれぞれと適合する溶媒中で再構成した。各再構成溶媒は、注入及びクロマトグラフィーの一貫性を確実にするために、固定濃度で一連の標準物質を含有する。より親水性が高い化合物に対してクロマトグラフィー的に最適化された酸性陽イオン条件を使用して、１つのアリコートを分析した。この方法において、０．０５％パーフルオロペンタン酸（ＰＦＰＡ）及び０．１％ギ酸（ＦＡ）を含有する水及びメタノールを使用して、Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８－２．１ｘ１００ｍｍ、１．７μｍ）から抽出物を勾配溶出した。酸性陽イオン条件を使用して、第２のアリコートも分析したが、これはより疎水性が高い化合物に対してクロマトグラフィー的に最適化される。この方法において、メタノール、アセトニトリル、水、０．０５％ＰＦＰＡ及び０．０１％ＦＡを使用して、前述のＣ１８カラムから抽出物を勾配溶出し、全体的により高い有機含量で操作した。別個の専用Ｃ１８カラムを用い、塩基性陰イオン最適化条件を使用して、３つ目のアリコートを分析した。メタノール及び水を使用し、しかしｐＨ８の６．５ｍＭ重炭酸アンモニウムで、塩基性抽出物をカラムから勾配溶出した。１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ１０．８とともに水及びアセトニトリルからなる勾配を使用して、ＨＩＬＩＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ａｍｉｄｅ ２．１ｘ１５０ｍｍ、１．７μｍ）から溶出した後、負イオン化を介して第４のアリコートを分析した。ＭＳ分析は、ダイナミックエクスクルージョンを使用して、ＭＳとデータ依存的ＭＳｎスキャンとを繰り返す。スキャン範囲は方法間で僅かに変動するが、およそ７０～１０００ｍ／ｚをカバーする。
バイオインフォマティクス：インフォマティクス系は、４つの主要な成分、ラボ情報管理システム（ＬＩＭＳ）、データ抽出及びピーク同定ソフトウェア、ＱＣ及び化合物同定用のデータ処理ツール並びにデータ分析者による使用のための、統計学、視覚化及び解釈ツールのコレクションからなる。これらのインフォマティクス成分に対するハードウェア及びソフトウェア基盤は、ＬＡＮバックボーン及びＯｒａｃｌｅ １０．２．０．１ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｅｄｉｔｉｏｎを実行するデータベースサーバである。
データ抽出及び化合物同定：生データを抽出し、ピークを同定し、Ｍｅｔａｂｏｌｏｎのハードウェア及びソフトウェアを使用してＱＣ処理し、精製された標準物質又は反復性の未知の実体（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｋｎｏｗｎ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）のライブラリエントリーとの比較により化合物を同定した。Ｍｅｔａｂｏｌｏｎは、ライブラリに存在する全ての分子における、保持時間／指数（ＲＩ）、質量電荷比（ｍ／ｚ）及びクロマトグラフィーデータ（ＭＳ／ＭＳスペクトルデータを含む）を含有する立証された標準物質に基づいて、ライブラリを維持する。さらに、生化学的同定は、３つの基準に基づく：提案された同定の狭いＲＩ枠内の保持指標、ライブラリ＋／－１０ｐｐｍに対する精密な質量の一致及びＭＳ／ＭＳフォワード及びリバーススコア。ＭＳ／ＭＳスコアは、ライブラリエントリースペクトルに存在するイオンに対する、実験的スペクトルに存在するイオンの比較に基づく。
キュレーション：高品質データセットを統計学的分析及びデータ解釈のために利用可能なものにすることを確実にするために、様々なキュレーション手順を行う。真の化学実体の正確で一貫した同定を確実にするために、及びシステムのアーチファクト、割り当ての誤り、重複性及びバックグラウンドノイズに相当するものを除去するために、ＱＣ及びキュレーション工程を設計する。Ｍｅｔａｂｏｌｏｎデータ分析者は、様々な試料間でのピーク同定の一貫性を確認するために、内部開発された可視化及び解釈ソフトウェアを使用する。各化合物に対するライブラリ一致を各試料に対して調べ、必要に応じて修正する。曲線下面積検出イオンカウントとしてピークを定量する。
統計学的計算：２つの未知の手段が２つの独立した集団とは異なるか否かを試験するために、ウェルチの２試料ｔ検定を使用する。
インビボＧＩＰ刺激コルチコステロン及びグリセロール分泌
１２週間にわたりＨＦＤを与えたＤＩＯマウスを一晩１０時間絶食させ、次に午前７時にＲＯ採血により血液試料を回収し、次にすぐに、生理食塩水又はＤＡ－ＧＩＰを漸増用量でＩＰ注射し、指示通りに経時的にＲＯ採血を行うことより血液を回収した。血漿コルチコステロン（Ａｌｐｃｏ）を経時的に測定した。変動性の勾配でシグモイド用量反応モデルを使用して、データの非線形フィットに従い、コルチコステロン分泌に対するＤＡ－ＧＩＰ ＥＣ９０を計算し、決定した（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）。その後、１２週間ＨＦＤを与えたＤＩＯマウスを、Ｔ０の２４時間前にビヒクル又はｍｕＧＩＰＲ－Ａｂで前処置し、一晩、１０時間にわたり絶食させ、次に午前７時にＲＯ採血により血液試料を回収し、次に生理食塩水又はＤＡ－ＧＩＰ（８０ｎｍｏｌ／ｋｇ）をすぐに注射し、指示通りＲＯ採血により血液を回収した。血漿コルチコステロンを経時的に測定した。
統計解析
全ての値を平均±ＳＥＭとして表す。テューキーのＨＳＤを伴う反復測定二元配置ＡＮＯＶＡを使用して、経時的に２群を超える群を比較した。メタボロミクス分析について、ウェルチの２試料ｔ検定を使用して、２つの未知の平均が２つの独立した集団とは異なるか否かを試験した。多重比較のためのシダック検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡを使用して、３つの群を比較した。差は、ｐ＜０．０５である場合に有意であるとみなした。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してデータを分析した。

Claims (24)

  1. コルチゾールレベル上昇と関連する障害がある対象を処置する方法であって、ＧＩＰＲのアミノ酸配列に対して少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するタンパク質に特異的に結合する抗原結合タンパク質の治療的有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
  2. 前記障害がクッシング症候群である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記抗原結合タンパク質がヒト胃抑制ペプチド受容体（ＧＩＰＲ）ポリペプチドに特異的に結合する、請求項１～２の何れか一項に記載の方法。
  4. 前記ヒトＧＩＰＲが、配列番号３１４１、配列番号３１４３及び配列番号３１４５からなる群から選択される配列を含む配列を有する、請求項３に記載の方法。
  5. 前記抗原結合タンパク質が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組み換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、多特異性抗体又はその抗体断片である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記抗体断片が、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片又はＦ（ａｂ’）２断片である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記抗原結合タンパク質がヒト抗体である、請求項６に記載の方法。
  8. 前記抗原結合タンパク質がモノクローナル抗体である、請求項６に記載の方法。
  9. 前記抗原結合タンパク質が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４型のものである、請求項６に記載の方法。
  10. 前記抗原結合タンパク質が、ＩｇＧ１又はＩｇＧ２型のものである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記抗原結合タンパク質が、標識基にカップリングされる、請求項６に記載の方法。
  12. 前記抗原結合タンパク質が、ヒトＧＩＰＲの細胞外部分へのＧＩＰの結合を阻害する、請求項６に記載の方法。
  13. 前記抗原結合タンパク質が抗体又はその断片であり、前記抗体が、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含み、前記ＣＤＲＬ１が、配列番号６２９～７８５からなる群から選択される配列を含み；前記ＣＤＲＬ２が、配列番号７８６～９４２からなる群から選択される配列を含み；前記ＣＤＲＬ３が、配列番号９４３～１０９９からなる群から選択される配列を含み；前記ＣＤＲＨ１が、配列番号１１００～１２５６からなる群から選択される配列を含み；前記ＣＤＲＨ２が、配列番号１２５７～１４１３からなる群から選択される配列を含み；前記ＣＤＲＨ３が、配列番号１４１４～１５７０からなる群から選択される配列を含む、請求項６に記載の方法。
  14. 前記抗原結合タンパク質が、抗体又はその断片であり、前記抗体が、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含み、各ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３がそれぞれ、配列番号６２９、配列番号７８６、配列番号９４３、配列番号１１００、配列番号１２５７及び配列番号１４１４；配列番号６３０、配列番号７８７、配列番号９４４、配列番号１１０１、配列番号１２５８及び配列番号１４１５；配列番号６３１、配列番号７８８、配列番号９４５、配列番号１１０２、配列番号１２５９及び配列番号１４１６；配列番号６３２、配列番号７８９、配列番号９４６、配列番号１１０３、配列番号１２６０及び配列番号１４１７；配列番号６３３、配列番号７９０、配列番号９４７、配列番号１１０４、配列番号１２６１及び配列番号１４１８；配列番号６３４、配列番号７９１、配列番号９４８、配列番号１１０５、配列番号１２６２及び配列番号１４１９；配列番号６３５、配列番号７９２、配列番号９４９、配列番号１１０６、配列番号１２６３及び配列番号１４２０；配列番号６３６、配列番号７９３、配列番号９５０、配列番号１１０７、配列番号１２６４及び配列番号１４２１；配列番号６３７、配列番号７９４、配列番号９５１、配列番号１１０８、配列番号１２６５及び配列番号１４２２；配列番号６３８、配列番号７９５、配列番号９５２、配列番号１１０９、配列番号１２６６及び配列番号１４２３；配列番号６３９、配列番号７９６、配列番号９５３、配列番号１１１０、配列番号１２６７及び配列番号１４２４；配列番号６４０、配列番号７９７、配列番号９５４、配列番号１１１１、配列番号１２６８及び配列番号１４２５；配列番号６４１、配列番号７９８、配列番号９５５、配列番号１１１２、配列番号１２６９及び配列番号１４２６；配列番号６４２、配列番号７９９、配列番号９５６、配列番号１１１３、配列番号１２７０及び配列番号１４２７；配列番号６４３、配列番号８００、配列番号９５７、配列番号１１１４、配列番号１２７１及び配列番号１４２８；配列番号６４４、配列番号８０１、配列番号９５８、配列番号１１１５、配列番号１２７２及び配列番号１４２９；配列番号６４５、配列番号８０２、配列番号９５９、配列番号１１１６、配列番号１２７３及び配列番号１４３０；配列番号６４６、配列番号８０３、配列番号９６０、配列番号１１１７、配列番号１２７４及び配列番号１４３１；配列番号６４７、配列番号８０４、配列番号９６１、配列番号１１１８、配列番号１２７５及び配列番号１４３２；配列番号６４８、配列番号８０５、配列番号９６２、配列番号１１１９、配列番号１２７６及び配列番号１４３３；配列番号６４９、配列番号８０６、配列番号９６３、配列番号１１２０、配列番号１２７７及び配列番号１４３４；配列番号６５０、配列番号８０７、配列番号９６４、配列番号１１２１、配列番号１２７８及び配列番号１４３５；配列番号６５１、配列番号８０８、配列番号９６５、配列番号１１２２、配列番号１２７９及び配列番号１４３６；配列番号６５２、配列番号８０９、配列番号９６６、配列番号１１２３、配列番号１２８０及び配列番号１４３７；配列番号６５３、配列番号８１０、配列番号９６７、配列番号１１２４、配列番号１２８１及び配列番号１４３８；配列番号６５４、配列番号８１１、配列番号９６８、配列番号１１２５、配列番号１２８２及び配列番号１４３９；配列番号６５５、配列番号８１２、配列番号９６９、配列番号１１２６、配列番号１２８３及び配列番号１４４０；配列番号６５６、配列番号８１３、配列番号９７０、配列番号１１２７、配列番号１２８４及び配列番号１４４１；配列番号６５７、配列番号８１４、配列番号９７１、配列番号１１２８、配列番号１２８５及び配列番号１４４２；配列番号６５８、配列番号８１５、配列番号９７２、配列番号１１２９、配列番号１２８６及び配列番号１４４３；配列番号６５９、配列番号８１６、配列番号９７３、配列番号１１３０、配列番号１２８７及び配列番号１４４４；配列番号６６０、配列番号８１７、配列番号９７４、配列番号１１３１、配列番号１２８８及び配列番号１４４５；配列番号６６１、配列番号８１８、配列番号９７５、配列番号１１３２、配列番号１２８９及び配列番号１４４６；配列番号６６２、配列番号８１９、配列番号９７６、配列番号１１３３、配列番号１２９０及び配列番号１４４７；配列番号６６３、配列番号８２０、配列番号９７７、配列番号１１３４、配列番号１２９１及び配列番号１４４８；配列番号６６４、配列番号８２１、配列番号９７８、配列番号１１３５、配列番号１２９２及び配列番号１４４９；配列番号６６５、配列番号８２２、配列番号９７９、配列番号１１３６、配列番号１２９３及び配列番号１４５０；配列番号６６６、配列番号８２３、配列番号９８０、配列番号１１３７、配列番号１２９４及び配列番号１４５１；配列番号６６７、配列番号８２４、配列番号９８１、配列番号１１３８、配列番号１２９５及び配列番号１４５２；配列番号６６８、配列番号８２５、配列番号９８２、配列番号１１３９、配列番号１２９６及び配列番号１４５３；配列番号６６９、配列番号８２６、配列番号９８３、配列番号１１４０、配列番号１２９７及び配列番号１４５４；配列番号６７０、配列番号８２７、配列番号９８４、配列番号１１４１、配列番号１２９８及び配列番号１４５５；配列番号６７１、配列番号８２８、配列番号９８５、配列番号１１４２、配列番号１２９９及び配列番号１４５６；配列番号６７２、配列番号８２９、配列番号９８６、配列番号１１４３、配列番号１３００及び配列番号１４５７；配列番号６７３、配列番号８３０、配列番号９８７、配列番号１１４４、配列番号１３０１及び配列番号１４５８；配列番号６７４、配列番号８３１、配列番号９８８、配列番号１１４５、配列番号１３０２及び配列番号１４５９；配列番号６７５、配列番号８３２、配列番号９８９、配列番号１１４６、配列番号１３０３及び配列番号１４６０；配列番号６７６、配列番号８３３、配列番号９９０、配列番号１１４７、配列番号１３０４及び配列番号１４６１；配列番号６７７、配列番号８３４、配列番号９９１、配列番号１１４８、配列番号１３０５及び配列番号１４６２；配列番号６７８、配列番号８３５、配列番号９９２、配列番号１１４９、配列番号１３０６及び配列番号１４６３；配列番号６７９、配列番号８３６、配列番号９９３、配列番号１１５０、配列番号１３０７及び配列番号１４６４；配列番号６８０、配列番号８３７、配列番号９９４、配列番号１１５１、配列番号１３０８及び配列番号１４６５；配列番号６８１、配列番号８３８、配列番号９９５、配列番号１１５２、配列番号１３０９及び配列番号１４６６；配列番号６８２、配列番号８３９、配列番号９９６、配列番号１１５３、配列番号１３１０及び配列番号１４６７；配列番号６８３、配列番号８４０、配列番号９９７、配列番号１１５４、配列番号１３１１及び配列番号１４６８；配列番号６８４、配列番号８４１、配列番号９９８、配列番号１１５５、配列番号１３１２及び配列番号１４６９；配列番号６８５、配列番号８４２、配列番号９９９、配列番号１１５６、配列番号１３１３及び配列番号１４７０；配列番号６８６、配列番号８４３、配列番号１０００、配列番号１１５７、配列番号１３１４及び配列番号１４７１；配列番号６８７、配列番号８４４、配列番号１００１、配列番号１１５８、配列番号１３１５及び配列番号１４７２；配列番号６８８、配列番号８４５、配列番号１００２、配列番号１１５９、配列番号１３１６及び配列番号１４７３；配列番号６８９、配列番号８４６、配列番号１００３、配列番号１１６０、配列番号１３１７及び配列番号１４７４；配列番号６９０、配列番号８４７、配列番号１００４、配列番号１１６１、配列番号１３１８及び配列番号１４７５；配列番号６９１、配列番号８４８、配列番号１００５、配列番号１１６２、配列番号１３１９及び配列番号１４７６；配列番号６９２、配列番号８４９、配列番号１００６、配列番号１１６３、配列番号１３２０及び配列番号１４７７；配列番号６９３、配列番号８５０、配列番号１００７、配列番号１１６４、配列番号１３２１及び配列番号１４７８；配列番号６９４、配列番号８５１、配列番号１００８、配列番号１１６５、配列番号１３２２及び配列番号１４７９；配列番号６９５、配列番号８５２、配列番号１００９、配列番号１１６６、配列番号１３２３及び配列番号１４８０；配列番号６９６、配列番号８５３、配列番号１０１０、配列番号１１６７、配列番号１３２４及び配列番号１４８１；配列番号６９７、配列番号８５４、配列番号１０１１、配列番号１１６８、配列番号１３２５及び配列番号１４８２；配列番号６９８、配列番号８５５、配列番号１０１２、配列番号１１６９、配列番号１３２６及び配列番号１４８３；配列番号６９９、配列番号８５６、配列番号１０１３、配列番号１１７０、配列番号１３２７及び配列番号１４８４；配列番号７００、配列番号８５７、配列番号１０１４、配列番号１１７１、配列番号１３２８及び配列番号１４８５；配列番号７０１、配列番号８５８、配列番号１０１５、配列番号１１７２、配列番号１３２９及び配列番号１４８６；配列番号７０２、配列番号８５９、配列番号１０１６、配列番号１１７３、配列番号１３３０及び配列番号１４８７；配列番号７０３、配列番号８６０、配列番号１０１７、配列番号１１７４、配列番号１３３１及び配列番号１４８８；配列番号７０４、配列番号８６１、配列番号１０１８、配列番号１１７５、配列番号１３３２及び配列番号１４８９；配列番号７０５、配列番号８６２、配列番号１０１９、配列番号１１７６、配列番号１３３３及び配列番号１４９０；配列番号７０６、配列番号８６３、配列番号１０２０、配列番号１１７７、配列番号１３３４及び配列番号１４９１；配列番号７０７、配列番号８６４、配列番号１０２１、配列番号１１７８、配列番号１３３５及び配列番号１４９２；配列番号７０８、配列番号８６５、配列番号１０２２、配列番号１１７９、配列番号１３３６及び配列番号１４９３；配列番号７０９、配列番号８６６、配列番号１０２３、配列番号１１８０、配列番号１３３７及び配列番号１４９４；配列番号７１０、配列番号８６７、配列番号１０２４、配列番号１１８１、配列番号１３３８及び配列番号１４９５；配列番号７１１、配列番号８６８、配列番号１０２５、配列番号１１８２、配列番号１３３９及び配列番号１４９６；配列番号７１２、配列番号８６９、配列番号１０２６、配列番号１１８３、配列番号１３４０及び配列番号１４９７；配列番号７１３、配列番号８７０、配列番号１０２７、配列番号１１８４、配列番号１３４１及び配列番号１４９８；配列番号７１４、配列番号８７１、配列番号１０２８、配列番号１１８５、配列番号１３４２及び配列番号１４９９；配列番号７１５、配列番号８７２、配列番号１０２９、配列番号１１８６、配列番号１３４３及び配列番号１５００；配列番号７１６、配列番号８７３、配列番号１０３０、配列番号１１８７、配列番号１３４４及び配列番号１５０１；配列番号７１７、配列番号８７４、配列番号１０３１、配列番号１１８８、配列番号１３４５及び配列番号１５０２；配列番号７１８、配列番号８７５、配列番号１０３２、配列番号１１８９、配列番号１３４６及び配列番号１５０３；配列番号７１９、配列番号８７６、配列番号１０３３、配列番号１１９０、配列番号１３４７及び配列番号１５０４；配列番号７２０、配列番号８７７、配列番号１０３４、配列番号１１９１、配列番号１３４８及び配列番号１５０５；配列番号７２１、配列番号８７８、配列番号１０３５、配列番号１１９２、配列番号１３４９及び配列番号１５０６；配列番号７２２、配列番号８７９、配列番号１０３６、配列番号１１９３、配列番号１３５０及び配列番号１５０７；配列番号７２３、配列番号８８０、配列番号１０３７、配列番号１１９４、配列番号１３５１及び配列番号１５０８；配列番号７２４、配列番号８８１、配列番号１０３８、配列番
    号１１９５、配列番号１３５２及び配列番号１５０９；配列番号７２５、配列番号８８２、配列番号１０３９、配列番号１１９６、配列番号１３５３及び配列番号１５１０；配列番号７２６、配列番号８８３、配列番号１０４０、配列番号１１９７、配列番号１３５４及び配列番号１５１１；配列番号７２７、配列番号８８４、配列番号１０４１、配列番号１１９８、配列番号１３５５及び配列番号１５１２；配列番号７２８、配列番号８８５、配列番号１０４２、配列番号１１９９、配列番号１３５６及び配列番号１５１３；配列番号７２９、配列番号８８６、配列番号１０４３、配列番号１２００、配列番号１３５７及び配列番号１５１４；配列番号７３０、配列番号８８７、配列番号１０４４、配列番号１２０１、配列番号１３５８及び配列番号１５１５；配列番号７３１、配列番号８８８、配列番号１０４５、配列番号１２０２、配列番号１３５９及び配列番号１５１６；配列番号７３２、配列番号８８９、配列番号１０４６、配列番号１２０３、配列番号１３６０及び配列番号１５１７；配列番号７３３、配列番号８９０、配列番号１０４７、配列番号１２０４、配列番号１３６１及び配列番号１５１８；配列番号７３４、配列番号８９１、配列番号１０４８、配列番号１２０５、配列番号１３６２及び配列番号１５１９；配列番号７３５、配列番号８９２、配列番号１０４９、配列番号１２０６、配列番号１３６３及び配列番号１５２０；配列番号７３６、配列番号８９３、配列番号１０５０、配列番号１２０７、配列番号１３６４及び配列番号１５２１；配列番号７３７、配列番号８９４、配列番号１０５１、配列番号１２０８、配列番号１３６５及び配列番号１５２２；配列番号７３８、配列番号８９５、配列番号１０５２、配列番号１２０９、配列番号１３６６及び配列番号１５２３；配列番号７３９、配列番号８９６、配列番号１０５３、配列番号１２１０、配列番号１３６７及び配列番号１５２４；配列番号７４０、配列番号８９７、配列番号１０５４、配列番号１２１１、配列番号１３６８及び配列番号１５２５；配列番号７４１、配列番号８９８、配列番号１０５５、配列番号１２１２、配列番号１３６９及び配列番号１５２６；配列番号７４２、配列番号８９９、配列番号１０５６、配列番号１２１３、配列番号１３７０及び配列番号１５２７；配列番号７４３、配列番号９００、配列番号１０５７、配列番号１２１４、配列番号１３７１及び配列番号１５２８；配列番号７４４、配列番号９０１、配列番号１０５８、配列番号１２１５、配列番号１３７２及び配列番号１５２９；配列番号７４５、配列番号９０２、配列番号１０５９、配列番号１２１６、配列番号１３７３及び配列番号１５３０；配列番号７４６、配列番号９０３、配列番号１０６０、配列番号１２１７、配列番号１３７４及び配列番号１５３１；配列番号７４７、配列番号９０４、配列番号１０６１、配列番号１２１８、配列番号１３７５及び配列番号１５３２；配列番号７４８、配列番号９０５、配列番号１０６２、配列番号１２１９、配列番号１３７６及び配列番号１５３３；配列番号７４９、配列番号９０６、配列番号１０６３、配列番号１２２０、配列番号１３７７及び配列番号１５３４；配列番号７５０、配列番号９０７、配列番号１０６４、配列番号１２２１、配列番号１３７８及び配列番号１５３５；配列番号７５１、配列番号９０８、配列番号１０６５、配列番号１２２２、配列番号１３７９及び配列番号１５３６；配列番号７５２、配列番号９０９、配列番号１０６６、配列番号１２２３、配列番号１３８０及び配列番号１５３７；配列番号７５３、配列番号９１０、配列番号１０６７、配列番号１２２４、配列番号１３８１及び配列番号１５３８；配列番号７５４、配列番号９１１、配列番号１０６８、配列番号１２２５、配列番号１３８２及び配列番号１５３９；配列番号７５５、配列番号９１２、配列番号１０６９、配列番号１２２６、配列番号１３８３及び配列番号１５４０；配列番号７５６、配列番号９１３、配列番号１０７０、配列番号１２２７、配列番号１３８４及び配列番号１５４１；配列番号７５７、配列番号９１４、配列番号１０７１、配列番号１２２８、配列番号１３８５及び配列番号１５４２；配列番号７５８、配列番号９１５、配列番号１０７２、配列番号１２２９、配列番号１３８６及び配列番号１５４３；配列番号７５９、配列番号９１６、配列番号１０７３、配列番号１２３０、配列番号１３８７及び配列番号１５４４；配列番号７６０、配列番号９１７、配列番号１０７４、配列番号１２３１、配列番号１３８８及び配列番号１５４５；配列番号７６１、配列番号９１８、配列番号１０７５、配列番号１２３２、配列番号１３８９及び配列番号１５４６；配列番号７６２、配列番号９１９、配列番号１０７６、配列番号１２３３、配列番号１３９０及び配列番号１５４７；配列番号７６３、配列番号９２０、配列番号１０７７、配列番号１２３４、配列番号１３９１及び配列番号１５４８；配列番号７６４、配列番号９２１、配列番号１０７８、配列番号１２３５、配列番号１３９２及び配列番号１５４９；配列番号７６５、配列番号９２２、配列番号１０７９、配列番号１２３６、配列番号１３９３及び配列番号１５５０；配列番号７６６、配列番号９２３、配列番号１０８０、配列番号１２３７、配列番号１３９４及び配列番号１５５１；配列番号７６７、配列番号９２４、配列番号１０８１、配列番号１２３８、配列番号１３９５及び配列番号１５５２；配列番号７６８、配列番号９２５、配列番号１０８２、配列番号１２３９、配列番号１３９６及び配列番号１５５３；配列番号７６９、配列番号９２６、配列番号１０８３、配列番号１２４０、配列番号１３９７及び配列番号１５５４；配列番号７７０、配列番号９２７、配列番号１０８４、配列番号１２４１、配列番号１３９８及び配列番号１５５５；配列番号７７１、配列番号９２８、配列番号１０８５、配列番号１２４２、配列番号１３９９及び配列番号１５５６；配列番号７７２、配列番号９２９、配列番号１０８６、配列番号１２４３、配列番号１４００及び配列番号１５５７；配列番号７７３、配列番号９３０、配列番号１０８７、配列番号１２４４、配列番号１４０１及び配列番号１５５８；配列番号７７４、配列番号９３１、配列番号１０８８、配列番号１２４５、配列番号１４０２及び配列番号１５５９；配列番号７７５、配列番号９３２、配列番号１０８９、配列番号１２４６、配列番号１４０３及び配列番号１５６０；配列番号７７６、配列番号９３３、配列番号１０９０、配列番号１２４７、配列番号１４０４及び配列番号１５６１；配列番号７７７、配列番号９３４、配列番号１０９１、配列番号１２４８、配列番号１４０５及び配列番号１５６２；配列番号７７８、配列番号９３５、配列番号１０９２、配列番号１２４９、配列番号１４０６及び配列番号１５６３；配列番号７７９、配列番号９３６、配列番号１０９３、配列番号１２５０、配列番号１４０７及び配列番号１５６４；配列番号７８０、配列番号９３７、配列番号１０９４、配列番号１２５１、配列番号１４０８及び配列番号１５６５；配列番号７８１、配列番号９３８、配列番号１０９５、配列番号１２５２、配列番号１４０９及び配列番号１５６６；配列番号７８２、配列番号９３９、配列番号１０９６、配列番号１２５３、配列番号１４１０及び配列番号１５６７；配列番号７８３、配列番号９４０、配列番号１０９７、配列番号１２５４、配列番号１４１１及び配列番号１５６８；配列番号７８４、配列番号９４１、配列番号１０９８、配列番号１２５５、配列番号１４１２及び配列番号１５６９；及び配列番号７８５、配列番号９４２、配列番号１０９９、配列番号１２５６、配列番号１４１３及び配列番号１５７０からなる群から選択される配列を含む、請求項６に記載の方法。
  15. 前記抗原結合タンパク質が抗体又はその断片であり、前記抗体又はその断片が、配列番号１～１５７からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号１５８～３１４からなる群から選択される配列を含む重鎖可変領域とを含む、請求項６に記載の方法。
  16. 前記抗原結合タンパク質が抗体又はその断片であり、前記抗体又はその断片が、配列番号１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５８を含む重鎖可変領域；配列番号２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５９を含む重鎖可変領域；配列番号３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６０を含む重鎖可変領域；配列番号４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６１を含む重鎖可変領域；配列番号５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６２を含む重鎖可変領域；配列番号６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６３を含む重鎖可変領域；配列番号７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６４を含む重鎖可変領域；配列番号８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６５を含む重鎖可変領域；配列番号９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６を含む重鎖可変領域；配列番号１０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６７を含む重鎖可変領域；配列番号１１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６８を含む重鎖可変領域；配列番号１２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６９を含む重鎖可変領域；配列番号１３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７０を含む重鎖可変領域；配列番号１４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７１を含む重鎖可変領域；配列番号１５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７２を含む重鎖可変領域；配列番号１６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７３を含む重鎖可変領域；配列番号１７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７４を含む重鎖可変領域；配列番号１８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７５を含む重鎖可変領域；配列番号１９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７６を含む重鎖可変領域；配列番号２０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７７を含む重鎖可変領域；配列番号２１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７８を含む重鎖可変領域；配列番号２２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７９を含む重鎖可変領域；配列番号２３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８０を含む重鎖可変領域；配列番号２４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８１を含む重鎖可変領域；配列番号２５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８２を含む重鎖可変領域；配列番号２６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８３を含む重鎖可変領域；配列番号２７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８４を含む重鎖可変領域；配列番号２８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８５を含む重鎖可変領域；配列番号２９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８６を含む重鎖可変領域；配列番号３０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８７を含む重鎖可変領域；配列番号３１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８８を含む重鎖可変領域；配列番号３２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８９を含む重鎖可変領域；配列番号３３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９０を含む重鎖可変領域；配列番号３４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９１を含む重鎖可変領域；配列番号３５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９２を含む重鎖可変領域；配列番号３６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９３を含む重鎖可変領域；配列番号３７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９４を含む重鎖可変領域；配列番号３８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９５を含む重鎖可変領域；配列番号３９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９６を含む重鎖可変領域；配列番号４０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９７を含む重鎖可変領域；配列番号４１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９８を含む重鎖可変領域；配列番号４２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９９を含む重鎖可変領域；配列番号４３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２００を含む重鎖可変領域；配列番号４４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０１を含む重鎖可変領域；配列番号４５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０２を含む重鎖可変領域；配列番号４６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０３を含む重鎖可変領域；配列番号４７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０４を含む重鎖可変領域；配列番号４８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０５を含む重鎖可変領域；配列番号４９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０６を含む重鎖可変領域；配列番号５０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０７を含む重鎖可変領域；配列番号５１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０８を含む重鎖可変領域；配列番号５２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０９を含む重鎖可変領域；配列番号５３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１０を含む重鎖可変領域；配列番号５４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１１を含む重鎖可変領域；配列番号５５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１２を含む重鎖可変領域；配列番号５６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１３を含む重鎖可変領域；配列番号５７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１４を含む重鎖可変領域；配列番号５８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１５を含む重鎖可変領域；配列番号５９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１６を含む重鎖可変領域；配列番号６０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１７を含む重鎖可変領域；配列番号６１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１８を含む重鎖可変領域；配列番号６２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１９を含む重鎖可変領域；配列番号６３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２０を含む重鎖可変領域；配列番号６４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２１を含む重鎖可変領域；配列番号６５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２２を含む重鎖可変領域；配列番号６６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２３を含む重鎖可変領域；配列番号６７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２４を含む重鎖可変領域；配列番号６８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２５を含む重鎖可変領域；配列番号６９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２６を含む重鎖可変領域；配列番号７０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２７を含む重鎖可変領域；配列番号７１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２８を含む重鎖可変領域；配列番号７２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２９を含む重鎖可変領域；配列番号７３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３０を含む重鎖可変領域；配列番号７４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３１を含む重鎖可変領域；配列番号７５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３２を含む重鎖可変領域；配列番号７６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３３を含む重鎖可変領域；配列番号７７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３４を含む重鎖可変領域；配列番号７８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３５を含む重鎖可変領域；配列番号７９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３６を含む重鎖可変領域；配列番号８０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３７を含む重鎖可変領域；配列番号８１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３８を含む重鎖可変領域；配列番号８２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３９を含む重鎖可変領域；配列番号８３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４０を含む重鎖可変領域；配列番号８４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４１を含む重鎖可変領域；配列番号８５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４２を含む重鎖可変領域；配列番号８６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４３を含む重鎖可変領域；配列番号８７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４４を含む重鎖可変領域；配列番号８８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４５を含む重鎖可変領域；配列番号８９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４６を含む重鎖可変領域；配列番号９０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４７を含む重鎖可変領域；配列番号９１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４８を含む重鎖可変領域；配列番号９２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４９を含む重鎖可変領域；配列番号９３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５０を含む重鎖可変領域；配列番号９４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５１を含む重鎖可変領域；配列番号９５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５２を含む重鎖可変領域；配列番号９６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５３を含む重鎖可変領域；配列番号９７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５４を含む重鎖可変領域；配列番号９８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５５を含む重鎖可変領域；配列番号９９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５６を含む重鎖可変領域；配列番号１００を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５７を含む重鎖可変領域；配列番号１０１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５８を含む重鎖可変領域；配列番号１０２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５９を含む重鎖可変領域；配列番号１０３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６０を含む重鎖可変領域；配列番号１０４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６１を含む重鎖可変領域；配列番号１０５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６２を含む重鎖可変領域；配列番号１０６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６３を含む重鎖可変領域；配列番号１０７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６４を含む重鎖可変領域；配列番号１０８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６５を含む重鎖可変領域；配列番号１０９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６６を含む重鎖可変領域；配列番号１１０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６７を含む重鎖可変領域；配列番号１１１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６８を含む重鎖可変領域；配列番号１１２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６９を含む重鎖可変領域；配列番号１１３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７０を含む重鎖可変領域；配列番号１１４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７１を含む重鎖可変領域；配列番号１１５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７２を含む重鎖可変領域；配列番号１１６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７３を含む重鎖可変領域；配列番号１１７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７４を含む重鎖可変領域；配列番号１１８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７５を含む重鎖可変領域；配列番号１１９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７６を含む重鎖可変領域；配列番号１２０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７７を含む重鎖可変領域；配列番号１２１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７８を含む重鎖可変領域；配列番号１２２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７９を含む重鎖可変領域；配列番号１２３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８０を含む重鎖可変領域；配列番号１２４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８１を含む重鎖可変領域；配列番号１２５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８２を含む重鎖可変領域；配列番号１２６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８３を含む重鎖可変領域；配列番号１２７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８４を含む重鎖可変領域；配列番号１２８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８５を含む重鎖可変領域；配列番号１２９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８６を含む重鎖可変領域；配列番号１３０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８７を含む重鎖可変領域；配列番号１３１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８８を含む重鎖可変領域；配列番号１３２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８９を含む重鎖可変領域；配列番号１３３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９０を含む重鎖可変領域；配列番号１３４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９１を含む重鎖可変領域；配列番号１３５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９２を含む重鎖可変領域；配列番号１３６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９３を含む重鎖可変領域；配列番号１３７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９４を含む重鎖可変領域；配列番号１３８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９５を含む重鎖可変領域；配列番号１３９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９６を含む重鎖可変領域；配列番号１４０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９７を含む重鎖可変領域；配列番号１４１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９８を含む重鎖可変領域；配列番号１４２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９９を含む重鎖可変領域；配列番号１４３を含む軽鎖可変領域及び配列番号３００を含む重鎖可変領域；配列番号１４４を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０１を含む重鎖可変領域；配列番号１４５を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０２を含む重鎖可変領域；配列番号１４６を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０３を含む重鎖可変領域；配列番号１４７を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０４を含む重鎖可変領域；配列番号１４８を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０５を含む重鎖可変領域；配列番号１４９を含む軽鎖
    可変領域及び配列番号３０６を含む重鎖可変領域；配列番号１５０を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０７を含む重鎖可変領域；配列番号１５１を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０８を含む重鎖可変領域；配列番号１５２を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０９を含む重鎖可変領域；配列番号１５３を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１０を含む重鎖可変領域；配列番号１５４を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１１を含む重鎖可変領域；配列番号１５５を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１２を含む重鎖可変領域；配列番号１５６を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１３を含む重鎖可変領域；及び配列番号１５７を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１４を含む重鎖可変領域からなる群から選択される軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組み合わせを含む、請求項６に記載の方法。
  17. 前記抗原結合タンパク質が抗体であり、前記抗体が、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む軽鎖と、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む重鎖と、を含む、請求項２１に記載の単離された抗原結合タンパク質。
  18. 前記抗原結合タンパク質が抗体であり、前記抗体が、配列番号３１５を含む軽鎖及び配列番号４７２を含む重鎖；配列番号３１６を含む軽鎖及び配列番号４７３を含む重鎖；配列番号３１７を含む軽鎖及び配列番号４７４を含む重鎖；配列番号３１８を含む軽鎖及び配列番号４７５を含む重鎖；配列番号３１９を含む軽鎖及び配列番号４７６を含む重鎖；配列番号３２０を含む軽鎖及び配列番号４７７を含む重鎖；配列番号３２１を含む軽鎖及び配列番号４７８を含む重鎖；配列番号３２２を含む軽鎖及び配列番号４７９を含む重鎖；配列番号３２３を含む軽鎖及び配列番号４８０を含む重鎖；配列番号３２４を含む軽鎖及び配列番号４８１を含む重鎖；配列番号３２５を含む軽鎖及び配列番号４８２を含む重鎖；配列番号３２６を含む軽鎖及び配列番号４８３を含む重鎖；配列番号３２７を含む軽鎖及び配列番号４８４を含む重鎖；配列番号３２８を含む軽鎖及び配列番号４８５を含む重鎖；配列番号３２９を含む軽鎖及び配列番号４８６を含む重鎖；配列番号３３０を含む軽鎖及び配列番号４８７を含む重鎖；配列番号３３１を含む軽鎖及び配列番号４８８を含む重鎖；配列番号３３２を含む軽鎖及び配列番号４８９を含む重鎖；配列番号３３３を含む軽鎖及び配列番号４９０を含む重鎖；配列番号３３４を含む軽鎖及び配列番号４９１を含む重鎖；配列番号３３５を含む軽鎖及び配列番号４９２を含む重鎖；配列番号３３６を含む軽鎖及び配列番号４９３を含む重鎖；配列番号３３７を含む軽鎖及び配列番号４９４を含む重鎖；配列番号３３８を含む軽鎖及び配列番号４９５を含む重鎖；配列番号３３９を含む軽鎖及び配列番号４９６を含む重鎖；配列番号３４０を含む軽鎖及び配列番号４９７を含む重鎖；配列番号３４１を含む軽鎖及び配列番号４９８を含む重鎖；配列番号３４２を含む軽鎖及び配列番号４９９を含む重鎖；配列番号３４３を含む軽鎖及び配列番号５００を含む重鎖；配列番号３４４を含む軽鎖及び配列番号５０１を含む重鎖；配列番号３４５を含む軽鎖及び配列番号５０２を含む重鎖；配列番号３４６を含む軽鎖及び配列番号５０３を含む重鎖；配列番号３４７を含む軽鎖及び配列番号５０４を含む重鎖；配列番号３４８を含む軽鎖及び配列番号５０５を含む重鎖；配列番号３４９を含む軽鎖及び配列番号５０６を含む重鎖；配列番号３５０を含む軽鎖及び配列番号５０７を含む重鎖；配列番号３５１を含む軽鎖及び配列番号５０８を含む重鎖；配列番号３５２を含む軽鎖及び配列番号５０９を含む重鎖；配列番号３５３を含む軽鎖及び配列番号５１０を含む重鎖；配列番号３５４を含む軽鎖及び配列番号５１１を含む重鎖；配列番号３５５を含む軽鎖及び配列番号５１２を含む重鎖；配列番号３５６を含む軽鎖及び配列番号５１３を含む重鎖；配列番号３５７を含む軽鎖及び配列番号５１４を含む重鎖；配列番号３５８を含む軽鎖及び配列番号５１５を含む重鎖；配列番号３５９を含む軽鎖及び配列番号５１６を含む重鎖；配列番号３６０を含む軽鎖及び配列番号５１７を含む重鎖；配列番号３６１を含む軽鎖及び配列番号５１８を含む重鎖；配列番号３６２を含む軽鎖及び配列番号５１９を含む重鎖；配列番号３６３を含む軽鎖及び配列番号５２０を含む重鎖；配列番号３６４を含む軽鎖及び配列番号５２１を含む重鎖；配列番号３６５を含む軽鎖及び配列番号５２２を含む重鎖；配列番号３６６を含む軽鎖及び配列番号５２３を含む重鎖；配列番号３６７を含む軽鎖及び配列番号５２４を含む重鎖；配列番号３６８を含む軽鎖及び配列番号５２５を含む重鎖；配列番号３６９を含む軽鎖及び配列番号５２６を含む重鎖；配列番号３７０を含む軽鎖及び配列番号５２７を含む重鎖；配列番号３７１を含む軽鎖及び配列番号５２８を含む重鎖；配列番号３７２を含む軽鎖及び配列番号５２９を含む重鎖；配列番号３７３を含む軽鎖及び配列番号５３０を含む重鎖；配列番号３７４を含む軽鎖及び配列番号５３１を含む重鎖；配列番号３７５を含む軽鎖及び配列番号５３２を含む重鎖；配列番号３７６を含む軽鎖及び配列番号５３３を含む重鎖；配列番号３７７を含む軽鎖及び配列番号５３４を含む重鎖；配列番号３７８を含む軽鎖及び配列番号５３５を含む重鎖；配列番号３７９を含む軽鎖及び配列番号５３６を含む重鎖；配列番号３８０を含む軽鎖及び配列番号５３７を含む重鎖；配列番号３８１を含む軽鎖及び配列番号５３８を含む重鎖；配列番号３８２を含む軽鎖及び配列番号５３９を含む重鎖；配列番号３８３を含む軽鎖及び配列番号５４０を含む重鎖；配列番号３８４を含む軽鎖及び配列番号５４１を含む重鎖；配列番号３８５を含む軽鎖及び配列番号５４２を含む重鎖；配列番号３８６を含む軽鎖及び配列番号５４３を含む重鎖；配列番号３８７を含む軽鎖及び配列番号５４４を含む重鎖；配列番号３８８を含む軽鎖及び配列番号５４５を含む重鎖；配列番号３８９を含む軽鎖及び配列番号５４６を含む重鎖；配列番号３９０を含む軽鎖及び配列番号５４７を含む重鎖；配列番号３９１を含む軽鎖及び配列番号５４８を含む重鎖；配列番号３９２を含む軽鎖及び配列番号５４９を含む重鎖；配列番号３９３を含む軽鎖及び配列番号５５０を含む重鎖；配列番号３９４を含む軽鎖及び配列番号５５１を含む重鎖；配列番号３９５を含む軽鎖及び配列番号５５２を含む重鎖；配列番号３９６を含む軽鎖及び配列番号５５３を含む重鎖；配列番号３９７を含む軽鎖及び配列番号５５４を含む重鎖；配列番号３９８を含む軽鎖及び配列番号５５５を含む重鎖；配列番号３９９を含む軽鎖及び配列番号５５６を含む重鎖；配列番号４００を含む軽鎖及び配列番号５５７を含む重鎖；配列番号４０１を含む軽鎖及び配列番号５５８を含む重鎖；配列番号４０２を含む軽鎖及び配列番号５５９を含む重鎖；配列番号４０３を含む軽鎖及び配列番号５６０を含む重鎖；配列番号４０４を含む軽鎖及び配列番号５６１を含む重鎖；配列番号４０５を含む軽鎖及び配列番号５６２を含む重鎖；配列番号４０６を含む軽鎖及び配列番号５６３を含む重鎖；配列番号４０７を含む軽鎖及び配列番号５６４を含む重鎖；配列番号４０８を含む軽鎖及び配列番号５６５を含む重鎖；配列番号４０９を含む軽鎖及び配列番号５６６を含む重鎖；配列番号４１０を含む軽鎖及び配列番号５６７を含む重鎖；配列番号４１１を含む軽鎖及び配列番号５６８を含む重鎖；配列番号４１２を含む軽鎖及び配列番号５６９を含む重鎖；配列番号４１３を含む軽鎖及び配列番号５７０を含む重鎖；配列番号４１４を含む軽鎖及び配列番号５７１を含む重鎖；配列番号４１５を含む軽鎖及び配列番号５７２を含む重鎖；配列番号４１６を含む軽鎖及び配列番号５７３を含む重鎖；配列番号４１７を含む軽鎖及び配列番号５７４を含む重鎖；配列番号４１８を含む軽鎖及び配列番号５７５を含む重鎖；配列番号４１９を含む軽鎖及び配列番号５７６を含む重鎖；配列番号４２０を含む軽鎖及び配列番号５７７を含む重鎖；配列番号４２１を含む軽鎖及び配列番号５７８を含む重鎖；配列番号４２２を含む軽鎖及び配列番号５７９を含む重鎖；配列番号４２３を含む軽鎖及び配列番号５８０を含む重鎖；配列番号４２４を含む軽鎖及び配列番号５８１を含む重鎖；配列番号４２５を含む軽鎖及び配列番号５８２を含む重鎖；配列番号４２６を含む軽鎖及び配列番号５８３を含む重鎖；配列番号４２７を含む軽鎖及び配列番号５８４を含む重鎖；配列番号４２８を含む軽鎖及び配列番号５８５を含む重鎖；配列番号４２９を含む軽鎖及び配列番号５８６を含む重鎖；配列番号４３０を含む軽鎖及び配列番号５８７を含む重鎖；配列番号４３１を含む軽鎖及び配列番号５８８を含む重鎖；配列番号４３２を含む軽鎖及び配列番号５８９を含む重鎖；配列番号４３３を含む軽鎖及び配列番号５９０を含む重鎖；配列番号４３４を含む軽鎖及び配列番号５９１を含む重鎖；配列番号４３５を含む軽鎖及び配列番号５９２を含む重鎖；配列番号４３６を含む軽鎖及び配列番号５９３を含む重鎖；配列番号４３７を含む軽鎖及び配列番号５９４を含む重鎖；配列番号４３８を含む軽鎖及び配列番号５９５を含む重鎖；配列番号４３９を含む軽鎖及び配列番号５９６を含む重鎖；配列番号４４０を含む軽鎖及び配列番号５９７を含む重鎖；配列番号４４１を含む軽鎖及び配列番号５９８を含む重鎖；配列番号４４２を含む軽鎖及び配列番号５９９を含む重鎖；配列番号４４３を含む軽鎖及び配列番号６００を含む重鎖；配列番号４４４を含む軽鎖及び配列番号６０１を含む重鎖；配列番号４４５を含む軽鎖及び配列番号６０２を含む重鎖；配列番号４４６を含む軽鎖及び配列番号６０３を含む重鎖；配列番号４４７を含む軽鎖及び配列番号６０４を含む重鎖；配列番号４４８を含む軽鎖及び配列番号６０５を含む重鎖；配列番号４４９を含む軽鎖及び配列番号６０６を含む重鎖；配列番号４５０を含む軽鎖及び配列番号６０７を含む重鎖；配列番号４５１を含む軽鎖及び配列番号６０８を含む重鎖；配列番号４５２を含む軽鎖及び配列番号６０９を含む重鎖；配列番号４５３を含む軽鎖及び配列番号６１０を含む重鎖；配列番号４５４を含む軽鎖及び配列番号６１１を含む重鎖；配列番号４５５を含む軽鎖及び配列番号６１２を含む重鎖；配列番号４５６を含む軽鎖及び配列番号６１３を含む重鎖；配列番号４５７を含む軽鎖及び配列番号６１４を含む重鎖；配列番号４５８を含む軽鎖及び配列番号６１５を含む重鎖；配列番号４５９を含む軽鎖及び配列番号６１６を含む重鎖；配列番号４６０を含む軽鎖及び配列番号６１７を含む重鎖；配列番号４６１を含む軽鎖及び配列番号６１８を含む重鎖；配列番号４６２を含む軽鎖及び配列番号６１９を含む重鎖；配列番号４６３を含む軽鎖及び配列番号６２０を含む重鎖；配列番号４６４を含む軽鎖及び配列番号６２１を含む重鎖；配列番号４６５を含む軽鎖及び配列番号６２２を含む重鎖；配列番号４６６を含む軽鎖及び配列番号６２３を含む重鎖；配列番号４６７を含む軽鎖及び配列番号６２４を含む重鎖；配列番号４６８を含む軽鎖及び配列番号６２５を含む重鎖；配列番号４６９を含む軽鎖及び配列番号６２６を含む重鎖；配列番号４７０を含む軽鎖及び配列番号６２７を含む重鎖；及び配列番号４７１を含む軽鎖及び配列番号６２８を含む重鎖からなる群から選択される軽鎖及び重鎖の組み合わせを含む、請求項６に記載の方法。
  19. 前記抗原結合タンパク質が抗体又はその断片であり、前記抗体がＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含み、前記ＣＤＲＬ１が、配列番号ａ４、ａ１０、ａ１６、ａ２２、ａ２８、ａ３４、ａ４０、ａ４６、ａ５２、ａ５８、ａ６４、ａ７０、ａ７６、ａ８２、ａ８８、ａ９４、ａ１００、ａ１０６、ａ１１２、ａ１１８、ａ１２４、ａ１３０、ａ１３６、ａ１４２、ａ１４８、ａ１５４、ａ１６０、ａ１６６、ａ１７２、ａ１７８、ａ１８４、ａ１９０、ａ１９６、ａ２０２、ａ２０８、ａ２１４、ａ２２０、ａ２２６、ａ２３２、ａ２３８、ａ２４４、ａ２５０、ａ２５６、ａ２６２、ａ２６８、ａ２７４、ａ２８０、ａ２８６、ａ２９２、ａ２９８、ａ３０４、ａ３１０、ａ３１６、ａ３２２、ａ３２８、ａ３３４、ａ３４０、ａ３４６、ａ３５２、ａ３５８、ａ１２９０、ａ１３００、ａ１３１０、ａ１３２０、ａ１３３０、ａ１３４０及びａ１３５０からなる群から選択される配列を含み；前記ＣＤＲＬ２が、配列番号ａ５、ａ１１、ａ１７、ａ２３、ａ２９、ａ３５、ａ４１、ａ４７、ａ５３、ａ５９、ａ６５、ａ７１、ａ７７、ａ８３、ａ８９、ａ９５、ａ１０１、ａ１０７、ａ１１３、ａ１１９、ａ１２５、ａ１３１、ａ１３７、ａ１４３、ａ１４９、ａ１５５、ａ１６１、ａ１６７、ａ１７３、ａ１７９、ａ１８５、ａ１９１、ａ１９７、ａ２０３、ａ２０９、ａ２１５、ａ２２１、ａ２２７、ａ２３３、ａ２３９、ａ２４５、ａ２５１、ａ２５７、ａ２６３、ａ２６９、ａ２７５、ａ２８１、ａ２８７、ａ２９３、ａ２９９、ａ３０５、ａ３１１、ａ３１７、ａ３２３、ａ３２９、ａ３３５、ａ３４１、ａ３４７、ａ３５３、ａ３５９、ａ１２９１、ａ１３０１、ａ１３１１、ａ１３２１、ａ１３３１、ａ１３４１及びａ１３５１からなる群から選択される配列を含み；前記ＣＤＲＬ３が、配列番号ａ６、ａ１２、ａ１８、ａ２４、ａ３０、ａ３６、ａ４２、ａ４８、ａ５４、ａ６０、ａ６６、ａ７２、ａ７８、ａ８４、ａ９０、ａ９６、ａ１０２、ａ１０８、ａ１１４、ａ１２０、ａ１２６、ａ１３２、ａ１３８、ａ１４４、ａ１５０、ａ１５６、ａ１６２、ａ１６８、ａ１７４、ａ１８０、ａ１８６、ａ１９２、ａ１９８、ａ２０４、ａ２１０、ａ２１６、ａ２２２、ａ２２８、ａ２３４、ａ２４０、ａ２４６、ａ２５２、ａ２５８、ａ２６４、ａ２７０、ａ２７６、ａ２８２、ａ２８８、ａ２９４、ａ３００、ａ３０６、ａ３１２、ａ３１８、ａ３２４、ａ３３０、ａ３３６、ａ３４２、ａ３４８、ａ３５４、ａ３６０、ａ１２９２、ａ１３０２、ａ１３１２、ａ１３２２、ａ１３３２、ａ１３４２及びａ１３５２からなる群から選択される配列を含み；前記ＣＤＲＨ１が、配列番号ａ３６４、ａ３７０、ａ３７６、ａ３８２、ａ３８８、ａ３９４、ａ４００、ａ４０６、ａ４１２、ａ４１８、ａ４２４、ａ４３０、ａ４３６、ａ４４２、ａ４４８、ａ４５４、ａ４６０、ａ４６６、ａ４７２、ａ４７８、ａ４８４、ａ４９０、ａ４９６、ａ５０２、ａ５０８、ａ５１４、ａ５２０、ａ５２６、ａ５３２、ａ５３８、ａ５４４、ａ５５０、ａ５５６、ａ５６２、ａ５６８、ａ５７４、ａ５８０、ａ５８６、ａ５９２、ａ５９８、ａ６０４、ａ６１０、ａ６１６、ａ６２２、ａ６２８、ａ６３４、ａ６４０、ａ６４６、ａ６５２、ａ６５８、ａ６６４、ａ６７０、ａ６７６、ａ６８２、ａ６８８、ａ６９４、ａ７００、ａ７０６、ａ７１２、ａ７１８、ａ１２９３、ａ１３０３、ａ１３１３、ａ１３２３、ａ１３３３、ａ１３４３及びａ１３５３からなる群から選択される配列を含み；前記ＣＤＲＨ２が、配列番号ａ３６５、ａ３７１、ａ３７７、ａ３８３、ａ３８９、ａ３９５、ａ４０１、ａ４０７、ａ４１３、ａ４１９、ａ４２５、ａ４３１、ａ４３７、ａ４４３、ａ４４９、ａ４５５、ａ４６１、ａ４６７、ａ４７３、ａ４７９、ａ４８５、ａ４９１、ａ４９７、ａ５０３、ａ５０９、ａ５１５、ａ５２１、ａ５２７、ａ５３３、ａ５３９、ａ５４５、ａ５５１、ａ５５７、ａ５６３、ａ５６９、ａ５７５、ａ５８１、ａ５８７、ａ５９３、ａ５９９、ａ６０５、ａ６１１、ａ６１７、ａ６２３、ａ６２９、ａ６３５、ａ６４１、ａ６４７、ａ６５３、ａ６５９、ａ６６５、ａ６７１、ａ６７７、ａ６８３、ａ６８９、ａ６９５、ａ７０１、ａ７０７、ａ７１３、ａ７１９、ａ１２９４、ａ１３０４、ａ１３１４、ａ１３２４、ａ１３３４、ａ１３４４及びａ１３５４からなる群から選択される配列を含み；前記ＣＤＲＨ３が、配列番号ａ３６６、ａ３７２、ａ３７８、ａ３８４、ａ３９０、ａ３９６、ａ４０２、ａ４０８、ａ４１４、ａ４２０、ａ４２６、ａ４３２、ａ４３８、ａ４４４、ａ４５０、ａ４５６、ａ４６２、ａ４６８、ａ４７４、ａ４８０、ａ４８６、ａ４９２、ａ４９８、ａ５０４、ａ５１０、ａ５１６、ａ５２２、ａ５２８、ａ５３４、ａ５４０、ａ５４６、ａ５５２、ａ５５８、ａ５６４、ａ５７０、ａ５７６、ａ５８２、ａ５８８、ａ５９４、ａ６００、ａ６０６、ａ６１２、ａ６１８、ａ６２４、ａ６３０、ａ６３６、ａ６４２、ａ６４８、ａ６５４、ａ６６０、ａ６６６、ａ６７２、ａ６７８、ａ６８４、ａ６９０、ａ６９６、ａ７０２、ａ７０８、ａ７１４、ａ７２０、ａ１２９５、ａ１３０５、ａ１３１５、ａ１３２５、ａ１３３５、ａ１３４５及びａ１３５５からなる群から選択される配列を含む、
    請求項６に記載の単離された抗原結合タンパク質。
  20. 前記抗原結合タンパク質が、抗体又はその断片であり、前記抗体が、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３を含み、各ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３がそれぞれ、配列番号ａ４、配列番号ａ５、配列番号ａ６、配列番号ａ３６４、配列番号ａ３６５及び配列番号ａ３６６；配列番号ａ１０、配列番号ａ１１、配列番号ａ１２、配列番号ａ３７０、配列番号ａ３７１及び配列番号ａ３７２；配列番号ａ１６、配列番号ａ１７、配列番号ａ１８、配列番号ａ３７６、配列番号ａ３７７及び配列番号ａ３７８；配列番号ａ２２、配列番号ａ２３、配列番号ａ２４、配列番号ａ３８２、配列番号ａ３８３及び配列番号ａ３８４；配列番号ａ２８、配列番号ａ２９、配列番号ａ３０、配列番号ａ３８８、配列番号ａ３８９及び配列番号ａ３９０；配列番号ａ３４、配列番号ａ３５、配列番号ａ３６、配列番号ａ３９４、配列番号ａ３９５及び配列番号ａ３９６；配列番号ａ４０、配列番号ａ４１、配列番号ａ４２、配列番号ａ４００、配列番号ａ４０１及び配列番号ａ４０２；配列番号ａ４６、配列番号ａ４７、配列番号ａ４８、配列番号ａ４０６、配列番号ａ４０７及び配列番号ａ４０８；配列番号ａ５２、配列番号ａ５３、配列番号ａ５４、配列番号ａ４１２、配列番号ａ４１３及び配列番号ａ４１４；配列番号ａ５８、配列番号ａ５９、配列番号ａ６０、配列番号ａ４１８、配列番号ａ４１９及び配列番号ａ４２０；配列番号ａ６４、配列番号ａ６５、配列番号ａ６６、配列番号ａ４２４、配列番号ａ４２５及び配列番号ａ４２６；配列番号ａ７０、配列番号ａ７１、配列番号ａ７２、配列番号ａ４３０、配列番号ａ４３１及び配列番号ａ４３２；配列番号ａ７６、配列番号ａ７７、配列番号ａ７８、配列番号ａ４３６、配列番号ａ４３７及び配列番号ａ４３８；配列番号ａ８２、配列番号ａ８３、配列番号ａ８４、配列番号ａ４４２、配列番号ａ４４３及び配列番号ａ４４４；配列番号ａ８８、配列番号ａ８９、配列番号ａ９０、配列番号ａ４４８、配列番号ａ４４９及び配列番号ａ４５０；配列番号ａ９４、配列番号ａ９５、配列番号ａ９６、配列番号ａ４５４、配列番号ａ４５５及び配列番号ａ４５６；配列番号ａ１００、配列番号ａ１０１、配列番号ａ１０２、配列番号ａ４６０、配列番号ａ４６１及び配列番号ａ４６２；配列番号ａ１０６、配列番号ａ１０７、配列番号ａ１０８、配列番号ａ４６６、配列番号ａ４６７及び配列番号ａ４６８；配列番号ａ１１２、配列番号ａ１１３、配列番号ａ１１４、配列番号ａ４７２、配列番号ａ４７３及び配列番号ａ４７４；配列番号ａ１１８、配列番号ａ１１９、配列番号ａ１２０、配列番号ａ４７８、配列番号ａ４７９及び配列番号ａ４８０；配列番号ａ１２４、配列番号ａ１２５、配列番号ａ１２６、配列番号ａ４８４、配列番号ａ４８５及び配列番号ａ４８６；配列番号ａ１３０、配列番号ａ１３１、配列番号ａ１３２、配列番号ａ４９０、配列番号ａ４９１及び配列番号ａ４９２；配列番号ａ１３６、配列番号ａ１３７、配列番号ａ１３８、配列番号ａ４９６、配列番号ａ４９７及び配列番号ａ４９８；配列番号ａ１４２、配列番号ａ１４３、配列番号ａ１４４、配列番号ａ５０２、配列番号ａ５０３及び配列番号ａ５０４；配列番号ａ１４８、配列番号ａ１４９、配列番号ａ１５０、配列番号ａ５０８、配列番号ａ５０９及び配列番号ａ５１０；配列番号ａ１５４、配列番号ａ１５５、配列番号ａ１５６、配列番号ａ５１４、配列番号ａ５１５及び配列番号ａ５１６；配列番号ａ１６０、配列番号ａ１６１、配列番号ａ１６２、配列番号ａ５２０、配列番号ａ５２１及び配列番号ａ５２２；配列番号ａ１６６、配列番号ａ１６７、配列番号ａ１６８、配列番号ａ５２６、配列番号ａ５２７及び配列番号ａ５２８；配列番号ａ１７２、配列番号ａ１７３、配列番号ａ１７４、配列番号ａ５３２、配列番号ａ５３３及び配列番号ａ５３４；配列番号ａ１７８、配列番号ａ１７９、配列番号ａ１８０、配列番号ａ５３８、配列番号ａ５３９及び配列番号ａ５４０；配列番号ａ１８４、配列番号ａ１８５、配列番号ａ１８６、配列番号ａ５４４、配列番号ａ５４５及び配列番号ａ５４６；配列番号ａ１９０、配列番号ａ１９１、配列番号ａ１９２、配列番号ａ５５０、配列番号ａ５５１及び配列番号ａ５５２；配列番号ａ１９６、配列番号ａ１９７、配列番号ａ１９８、配列番号ａ５５６、配列番号ａ５５７及び配列番号ａ５５８；配列番号ａ２０２、配列番号ａ２０３、配列番号ａ２０４、配列番号ａ５６２、配列番号ａ５６３及び配列番号ａ５６４；配列番号ａ２０８、配列番号ａ２０９、配列番号ａ２１０、配列番号ａ５６８、配列番号ａ５６９及び配列番号ａ５７０；配列番号ａ２１４、配列番号ａ２１５、配列番号ａ２１６、配列番号ａ５７４、配列番号ａ５７５及び配列番号ａ５７６；配列番号ａ２２０、配列番号ａ２２１、配列番号ａ２２２、配列番号ａ５８０、配列番号ａ５８１及び配列番号ａ５８２；配列番号ａ２２６、配列番号ａ２２７、配列番号ａ２２８、配列番号ａ５８６、配列番号ａ５８７及び配列番号ａ５８８；配列番号ａ２３２、配列番号ａ２３３、配列番号ａ２３４、配列番号ａ５９２、配列番号ａ５９３及び配列番号ａ５９４；配列番号ａ２３８、配列番号ａ２３９、配列番号ａ２４０、配列番号ａ５９８、配列番号ａ５９９及び配列番号ａ６００；配列番号ａ２４４、配列番号ａ２４５、配列番号ａ２４６、配列番号ａ６０４、配列番号ａ６０５及び配列番号ａ６０６；配列番号ａ２５０、配列番号ａ２５１、配列番号ａ２５２、配列番号ａ６１０、配列番号ａ６１１及び配列番号ａ６１２；配列番号ａ２５６、配列番号ａ２５７、配列番号ａ２５８、配列番号ａ６１６、配列番号ａ６１７及び配列番号ａ６１８、配列番号ａ２６２、配列番号ａ２６３、配列番号ａ２６４、配列番号ａ６２２、配列番号ａ６２３及び配列番号ａ６２４；配列番号ａ２６８、配列番号ａ２６９、配列番号ａ２７０、配列番号ａ６２８、配列番号ａ６２９及び配列番号ａ６３０；配列番号ａ２７４、配列番号ａ２７５、配列番号ａ２７６、配列番号ａ６３４、配列番号ａ６３５及び配列番号ａ６３６；配列番号ａ２８０、配列番号ａ２８１、配列番号ａ２８２、配列番号ａ６４０、配列番号ａ６４１及び配列番号ａ６４２；配列番号ａ２８６、配列番号ａ２８７、配列番号ａ２８８、配列番号ａ６４６、配列番号ａ６４７及び配列番号ａ６４８；配列番号ａ２９２、配列番号ａ２９３、配列番号ａ２９４、配列番号ａ６５２、配列番号ａ６５３及び配列番号ａ６５４；配列番号ａ２９８、配列番号ａ２９９、配列番号ａ３００、配列番号ａ６５８、配列番号ａ６５９及び配列番号ａ６６０；配列番号ａ３０４、配列番号ａ３０５、配列番号ａ３０６、配列番号ａ６６４、配列番号ａ６６５及び配列番号ａ６６６；配列番号ａ３１０、配列番号ａ３１１、配列番号ａ３１２、配列番号ａ６７０、配列番号ａ６７１及び配列番号ａ６７２；配列番号ａ３１６、配列番号ａ３１７、配列番号ａ３１８、配列番号ａ６７６、配列番号ａ６７７及び配列番号ａ６７８；配列番号ａ３２２、配列番号ａ３２３、配列番号ａ３２４、配列番号ａ６８２、配列番号ａ６８３及び配列番号ａ６８４；配列番号ａ３２８、配列番号ａ３２９、配列番号ａ３３０、配列番号ａ６８８、配列番号ａ６８９及び配列番号ａ６９０；配列番号ａ３３４、配列番号ａ３３５、配列番号ａ３３６、配列番号ａ６９４、配列番号ａ６９５及び配列番号ａ６９６；配列番号ａ３４０、配列番号ａ３４１、配列番号ａ３４２、配列番号ａ７００、配列番号ａ７０１及び配列番号ａ７０２；配列番号ａ３４６、配列番号ａ３４７、配列番号ａ３４８、配列番号ａ７０６、配列番号ａ７０７及び配列番号ａ７０８；配列番号ａ３５２、配列番号ａ３５３、配列番号ａ３５４、配列番号ａ７１２、配列番号ａ７１３及び配列番号ａ７１４；配列番号ａ３５８、配列番号ａ３５９、配列番号ａ３６０、配列番号ａ７１８、配列番号ａ７１９及び配列番号ａ７２０；配列番号ａ１２９０、配列番号ａ１２９１、配列番号ａ１２９２、配列番号ａ１２９３、配列番号ａ１２９４及び配列番号ａ１２９５；配列番号ａ１３００、配列番号ａ１３０１、配列番号ａ１３０２、配列番号ａ１３０３、配列番号ａ１３０４及び配列番号ａ１３０５；配列番号ａ１３１０、配列番号ａ１３１１、配列番号ａ１３１２、配列番号ａ１３１３、配列番号ａ１３１４及び配列番号ａ１３１５；配列番号ａ１３２０、配列番号ａ１３２１、配列番号ａ１３２２、配列番号ａ１３２３、配列番号ａ１３２４及び配列番号ａ１３２５；配列番号ａ１３３０、配列番号ａ１３３１、配列番号ａ１３３２、配列番号ａ１３３３、配列番号ａ１３３４及び配列番号ａ１３３５；配列番号ａ１３４０、配列番号ａ１３４１、配列番号ａ１３４２、配列番号ａ１３４３、配列番号ａ１３４４及び配列番号ａ１３４５；配列番号ａ１３５０、配列番号ａ１３５１、配列番号ａ１３５２、配列番号ａ１３５３、配列番号ａ１３５４及び配列番号ａ１３５５；及び配列番号ａ１３６０、配列番号ａ１３６１、配列番号ａ１３６２、配列番号ａ１３６３、配列番号ａ１３６４及び配列番号ａ１３６５
    からなる群から選択される配列を含む、請求項６に記載の単離された抗原結合タンパク質。
  21. 前記抗原結合タンパク質が抗体又はその断片であり、前記抗体又はその断片が、配列番号ａ７２３、ａ７２７、ａ７３１、ａ７３５、ａ７３９、ａ７４３、ａ７４７、ａ７５１、ａ７５５、ａ７５９、ａ７６３、ａ７６７、ａ７７１、ａ７７５、ａ７７９、ａ７８３、ａ７８７、ａ７９１、ａ７９５、ａ７９９、ａ８０３、ａ８０７、ａ８１１、ａ８１５、ａ８１９、ａ８２３、ａ８２７、ａ８３１、ａ８３５、ａ８３９、ａ８４３、ａ８４７、ａ８５１、ａ８５５、ａ８５９、ａ８６３、ａ８６７、ａ８７１、ａ８７５、ａ８７９、ａ８８３、ａ８８７、ａ８９１、ａ８９５、ａ８９９、ａ９０３、ａ９０７、ａ９１１、ａ９１５、ａ９１９、ａ９２３、ａ９２７、ａ９３１、ａ９３５、ａ９３９、ａ９４３、ａ９４７、ａ９５１、ａ９５５、ａ９５９、ａ１２８６、ａ１２９６、ａ１３０６、ａ１３１６、ａ１３２６、ａ１３３６、ａ１３４６及びａ１３５６からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号ａ７２４、ａ７２８、ａ７３２、ａ７３６、ａ７４０、ａ７４４、ａ７４８、ａ７５２、ａ７５６、ａ７６０、ａ７６４、ａ７６８、ａ７７２、ａ７７６、ａ７８０、ａ７８４、ａ７８８、ａ７９２、ａ７９６、ａ８００、ａ８０４、ａ８０８、ａ８１２、ａ８１６、ａ８２０、ａ８２４、ａ８２８、ａ８３２、ａ８３６、ａ８４０、ａ８４４、ａ８４８、ａ８５２、ａ８５６、ａ８６０、ａ８６４、ａ８６８、ａ８７２、ａ８７６、ａ８８０、ａ８８４、ａ８８８、ａ８９２、ａ８９６、ａ９００、ａ９０４、ａ９０８、ａ９１２、ａ９１６、ａ９２０、ａ９２４、ａ９２８、ａ９３２、ａ９３６、ａ９４０、ａ９４４、ａ９４８、ａ９５２、ａ９５６、ａ９６０、ａ１２８７、ａ１２９７、ａ１３０７、ａ１３１７、ａ１３２７、ａ１３３７、ａ１３４７及びａ１３５７からなる群から選択される配列を含む重鎖可変領域と、を含む、請求項６に記載の単離された抗原結合タンパク質。
  22. 前記抗原結合タンパク質が抗体又はその断片であり、前記抗体又はその断片が、配列番号ａ７２３を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７２４を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７２７を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７２８を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７３１を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７３２を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７３５を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７３６を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７３９を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７４０を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７４３を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７４４を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７４７を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７４８を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７５１を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７５２を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７５５を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７５６を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７５９を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７６０を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７６３を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７６４を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７６７を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７６８を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７７１を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７７２を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７７５を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７７６を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７７９を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７８０を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７８３を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７８４を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７８７を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７８８を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７９１を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７９２を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７９５を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ７９６を含む重鎖可変領域；配列番号ａ７９９を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８００を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８０３を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８０４を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８０７を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８０８を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８１１を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８１２を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８１５を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８１６を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８１９を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８２０を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８２３を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８２４を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８２７を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８２８を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８３１を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８３２を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８３５を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８３６を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８３９を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８４０を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８４３を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８４４を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８４７を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８４８を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８５１を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８５２を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８５５を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８５６を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８５９を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８６０を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８６３を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８６４を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８６７を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８６８を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８７１を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８７２を含む重鎖可変領域；及び配列番号ａ８７５を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８７６を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８７９を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８８０を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８８３を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８８４を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８８７を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８８８を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８９１を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８９２を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８９５を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ８９６を含む重鎖可変領域；配列番号ａ８９９を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９００を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９０３を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９０４を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９０７を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９０８を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９１１を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９１２を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９１５を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９１６を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９１９を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９２０を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９２３を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９２４を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９２７を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９２８を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９３１を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９３２を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９３５を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９３６を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９３９を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９４０を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９４３を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９４４を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９４７を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９４８を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９５１を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９５２を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９５５を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９５６を含む重鎖可変領域；配列番号ａ９５９を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ９６０を含む重鎖可変領域；配列番号ａ１２８６を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ１２８７を含む重鎖可変領域；配列番号ａ１２９６を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ１２９７を含む重鎖可変領域；配列番号ａ１３０６を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ１３０７を含む重鎖可変領域；配列番号ａ１３１６を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ１３１７を含む重鎖可変領域；配列番号ａ１３２６を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ１３２７を含む重鎖可変領域；配列番号ａ１３３６を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ１３３７を含む重鎖可変領域；配列番号ａ１３４６を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ１３４７を含む重鎖可変領域；配列番号ａ１３５６を含む軽鎖可変領域及び配列番号ａ１３５７を含む重鎖可変領域
    からなる群から選択される軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組み合わせを含む、請求項６に記載の単離された抗原結合タンパク質。
  23. 前記抗原結合タンパク質が抗体であり、前記抗体が、配列番号ａ９６３、ａ９６７、ａ９７１、ａ９７５、ａ９７９、ａ９８３、ａ９８７、ａ９９１、ａ９９５、ａ９９９、ａ１００３、ａ１００７、ａ１０１１、ａ１０１５、ａ１０１９、ａ１０２３、ａ１０２７、ａ１０３１、ａ１０３５、ａ１０３９、ａ１０４３、ａ１０４７、ａ１０５１、ａ１０５５、ａ１０５９、ａ１０６３、ａ１０６７、ａ１０７１、ａ１０７５、ａ１０７９、ａ１０８３、ａ１０８７、ａ１０９１、ａ１０９５、ａ１０９９、ａ１１０３、ａ１１０７、ａ１１１１、ａ１１１５、ａ１１１９、ａ１１２３、ａ１１２７、ａ１１３１、ａ１１３５、ａ１１３９、ａ１１４３、ａ１１４７、ａ１１５１、ａ１１５５、ａ１１５９、ａ１１６３、ａ１１６７、ａ１１７１、ａ１１７５、ａ１１７９ １１８３、ａ１１８７、ａ１１９１、ａ１１９５、ａ１１９９、ａ１２８８、ａ１２９８、ａ１３０８、ａ１３１８、ａ１３２８、ａ１３３８、ａ１３４８及びａ１３５８からなる群から選択される配列を含む軽鎖と、配列番号ａ９６４、ａ９６８、ａ９７２、ａ９７６、ａ９８０、ａ９８４、ａ９８８、ａ９９２、ａ９９６、ａ１０００、ａ１００４、ａ１００８、ａ１０１２、ａ１０１６、ａ１０２０、ａ１０２４、ａ１０２８、ａ１０３２、ａ１０３６、ａ１０４０、ａ１０４４、ａ１０４８、ａ１０５２、ａ１０５６、ａ１０６０、ａ１０６４、ａ１０６８、ａ１０７２、ａ１０７６、ａ１０８０、ａ１０８４、ａ１０８８、ａ１０９２、ａ１０９６、ａ１１００、ａ１１０４、ａ１１０８、ａ１１１２、ａ１１１６、ａ１１２０、ａ１１２４、ａ１１２８、ａ１１３２、ａ１１３６、ａ１１４０、ａ１１４４、ａ１１４８、ａ１１５２、ａ１１５６、ａ１１６０、ａ１１６４、ａ１１６８、ａ１１７２、ａ１１７６、ａ１１８０、ａ１１８４、ａ１１８８、ａ１１９２、ａ１１９６、ａ１２００、ａ１２８９、ａ１２９９、ａ１３０９、ａ１３１９、ａ１３２９、ａ１３３９、ａ１３４９及びａ１３５９からなる群から選択される配列を含む重鎖と、を含む、請求項６に記載の単離された抗原結合タンパク質。
  24. 前記抗原結合タンパク質が抗体であり、前記抗体が、配列番号ａ９６３を含む軽鎖及び配列番号ａ９６４を含む重鎖；配列番号ａ９６７を含む軽鎖及び配列番号ａ９６８を含む重鎖；配列番号ａ９７１を含む軽鎖及び配列番号ａ９７２を含む重鎖；配列番号ａ９７５を含む軽鎖及び配列番号ａ９７６を含む重鎖；配列番号ａ９７９を含む軽鎖及び配列番号ａ９８０を含む重鎖；配列番号ａ９８３を含む軽鎖及び配列番号ａ９８４を含む重鎖；配列番号ａ９８７を含む軽鎖及び配列番号ａ９８８を含む重鎖；配列番号ａ９９１を含む軽鎖及び配列番号ａ９９２を含む重鎖；配列番号ａ９９５を含む軽鎖及び配列番号ａ９９６を含む重鎖；配列番号ａ９９９を含む軽鎖及び配列番号ａ１０００を含む重鎖；配列番号ａ１００３を含む軽鎖及び配列番号ａ１００４を含む重鎖；配列番号ａ１００７を含む軽鎖及び配列番号ａ１００８を含む重鎖；配列番号ａ１０１１を含む軽鎖及び配列番号ａ１０１２を含む重鎖；配列番号ａ１０１５を含む軽鎖及び配列番号ａ１０１６を含む重鎖；配列番号ａ１０１９を含む軽鎖及び配列番号ａ１０２０を含む重鎖；配列番号ａ１０２３を含む軽鎖及び配列番号ａ１０２４を含む重鎖；配列番号ａ１０２７を含む軽鎖及び配列番号ａ１０２８を含む重鎖；配列番号ａ１０３１を含む軽鎖及び配列番号ａ１０３２を含む重鎖；配列番号ａ１０３５を含む軽鎖及び配列番号ａ１０３６を含む重鎖；配列番号ａ１０３９を含む軽鎖及び配列番号ａ１０４０を含む重鎖；配列番号ａ１０４３を含む軽鎖及び配列番号ａ１０４４を含む重鎖；配列番号ａ１０４７を含む軽鎖及び配列番号ａ１０４８を含む重鎖；配列番号ａ１０５１を含む軽鎖及び配列番号ａ１０５２を含む重鎖；配列番号ａ１０５５を含む軽鎖及び配列番号ａ１０５６を含む重鎖；配列番号ａ１０５９を含む軽鎖及び配列番号ａ１０６０を含む重鎖；配列番号ａ１０６３を含む軽鎖及び配列番号ａ１０６４を含む重鎖；配列番号ａ１０６７を含む軽鎖及び配列番号ａ１０６８を含む重鎖；配列番号ａ１０７１を含む軽鎖及び配列番号ａ１０７２を含む重鎖；配列番号ａ１０７５を含む軽鎖及び配列番号ａ１０７６を含む重鎖；配列番号ａ１０７９を含む軽鎖及び配列番号ａ１０８０を含む重鎖；配列番号ａ１０８３を含む軽鎖及び配列番号ａ１０８４を含む重鎖；配列番号ａ１０８７を含む軽鎖及び配列番号ａ１０８８を含む重鎖；配列番号ａ１０９１を含む軽鎖及び配列番号ａ１０９２を含む重鎖；配列番号ａ１０９５を含む軽鎖及び配列番号ａ１０９６を含む重鎖；配列番号ａ１０９９を含む軽鎖及び配列番号ａ１１００を含む重鎖；配列番号ａ１１０３を含む軽鎖及び配列番号ａ１１０４を含む重鎖；配列番号ａ１１０７を含む軽鎖及び配列番号ａ１１０８を含む重鎖；配列番号ａ１１１１を含む軽鎖及び配列番号ａ１１１２を含む重鎖；配列番号ａ１１１５を含む軽鎖及び配列番号ａ１１１６を含む重鎖；配列番号ａ１１１９を含む軽鎖及び配列番号ａ１１２０を含む重鎖；配列番号ａ１１２３を含む軽鎖及び配列番号ａ１１２４を含む重鎖；配列番号ａ１１２７を含む軽鎖及び配列番号ａ１１２８を含む重鎖；配列番号ａ１１３１を含む軽鎖及び配列番号ａ１１３２を含む重鎖；配列番号ａ１１３５を含む軽鎖及び配列番号ａ１１３６を含む重鎖；配列番号ａ１１３９を含む軽鎖及び配列番号ａ１１４０を含む重鎖；配列番号ａ１１４３を含む軽鎖及び配列番号ａ１１４４を含む重鎖；配列番号ａ１１４７を含む軽鎖及び配列番号ａ１１４８を含む重鎖；配列番号ａ１１５１を含む軽鎖及び配列番号ａ１１５２を含む重鎖；配列番号ａ１１５５を含む軽鎖及び配列番号ａ１１５６を含む重鎖；配列番号ａ１１５９を含む軽鎖及び配列番号ａ１１６０を含む重鎖；配列番号ａ１１６３を含む軽鎖及び配列番号ａ１１６４を含む重鎖；配列番号ａ１１６７を含む軽鎖及び配列番号ａ１１６８を含む重鎖；配列番号ａ１１７１を含む軽鎖及び配列番号ａ１１７２を含む重鎖；配列番号ａ１１７５を含む軽鎖及び配列番号ａ１１７６を含む重鎖；配列番号ａ１１７９を含む軽鎖及び配列番号ａ１１８０を含む重鎖；配列番号ａ１１８３を含む軽鎖及び配列番号ａ１１８４を含む重鎖；配列番号ａ１１８７を含む軽鎖及び配列番号ａ１１８８を含む重鎖；配列番号ａ１１９１を含む軽鎖及び配列番号ａ１１９２を含む重鎖；配列番号ａ１１９５を含む軽鎖及び配列番号ａ１１９６を含む重鎖；配列番号ａ１１９９を含む軽鎖及び配列番号ａ１２００を含む重鎖；配列番号ａ１２８８を含む軽鎖及び配列番号ａ１２８９を含む重鎖；配列番号ａ１２９８を含む軽鎖及び配列番号ａ１２９９を含む重鎖；配列番号ａ１３０８を含む軽鎖及び配列番号ａ１３０９を含む重鎖；配列番号ａ１３１８を含む軽鎖及び配列番号ａ１３１９を含む重鎖；配列番号ａ１３２８を含む軽鎖及び配列番号ａ１３２９を含む重鎖；配列番号ａ１３３８を含む軽鎖及び配列番号ａ１３３９を含む重鎖；配列番号ａ１３４８を含む軽鎖及び配列番号ａ１３４９を含む重鎖；配列番号ａ１３５８を含む軽鎖及び配列番号ａ１３５９を含む重鎖
    からなる群から選択される軽鎖及び重鎖の組み合わせを含む、請求項６に記載の単離された抗原結合タンパク質。
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