JP2023508448A - 物理混合ha-コラーゲン皮膚充填剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年12月26日に出願された米国特許出願第62/953,925号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
上記又は下記の実施形態のそれぞれのいずれか1つ又はいずれかのいくつかの実施形態において、組成物は、顔の軟組織への注入として投与されて、唇、頬又は目の領域のサイズ、形状及び/又は輪郭の増加のような、顔の特徴のサイズ、形状及び/又は輪郭の増加、唇、頬又は目の領域の形状のサイズ、形状及び/又は輪郭の変更のような、顔の特徴のサイズ、形状及び/又は輪郭の変更、皮膚のしわ、ひだ又は線の減少又は除去、皮膚のしわ、ひだ又は線に対する抵抗性、皮膚の再水和、皮膚に対する弾力性の増加、皮膚の荒れの低減又は解消、皮膚の張りの増加及び/又は改善をもたらす。限定するものではないが、これらの領域は、例えば、目の領域、頬の領域及び/又は首の領域を含んでもよい。
上記又は下記の実施形態のそれぞれのいずれか1つ又はいずれかのいくつかの実施形態において、ヒドロゲルを作製する方法は、HA、コラーゲン、水及びPBSを提供すること、並びに酸性pHで混合することを含む。本方法で使用されるHAは架橋されていてもよい。コラーゲンは、任意の供給源によって提供されてもよい。限定するものではないが、コラーゲンは、ブタコラーゲン、ヒトコラーゲン又はコラーゲンの組換え形態であってもよい。
本開示の態様の様々な例は、便宜上番号付きの条項(1、2、3など)として記載されている。これらは例として提供されており、主題技術を限定するものではない。図面及び参照番号の特定は、単に例として、例示を目的として以下に提供されており、条項はそれらの特定によって限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書の条項のいずれかは、独立条項のいずれか1つ又は従属条項のいずれか1つに依存してもよい。一態様において、条項(例えば、従属条項又は独立条項)のいずれかは、任意の他の1つ以上の条項(例えば、従属条項又は独立条項)と組み合わせてもよい。一態様において、請求項は、節、文、句又は段落に列挙された単語(例えば、工程、動作、手段又は構成要素)の一部又は全部を含んでもよい。一態様において、請求項は、1つ以上の節、文、句又は段落に列挙された単語の一部又は全部を含んでもよい。一態様において、各節、文、句又は段落の単語の一部が削除されてもよい。一態様において、追加の単語又は要素が、節、文、句又は段落に追加されてもよい。一態様において、主題技術は、本明細書に記載の構成要素、要素、機能又は動作の一部を利用することなく実施されてもよい。一態様において、主題技術は、追加の構成要素、要素、機能又は動作を利用して実施されてもよい。
実施された実験及び達成された結果を含む以下の例は、例示目的のみで提供されており、本開示を限定するものと解釈されるべきではない。
ヒドロゲル配合物を調製するために、最初に、HA皮膚充填剤、ブタコラーゲン、水及び10倍PBSを酸性pHで一緒に混合した。10倍PBSを添加して、溶液を等張及び緩衝条件に調整した。次いで、9.1重量%のNaOHを添加し、2回目の混合をすることによって、溶液のpHを約7.4に上昇させた。pHの上昇は、コラーゲンネットワークの自己集合を開始させた(表1)。いくつかの配合物は、混合後にオートクレーブ処理もした。
コラーゲンの添加により、ヒドロゲルは外観が白色になり、次第により不透明になった(図1)。コラーゲンの自己集合は、光を散乱させてゲルに不透明な外観を与える線維の物理的に架橋したネットワークをもたらした。したがって、ヒドロゲルの不透明度は、患者の注入部位でチンダル効果を生じさせないという透明なHAのみのヒドロゲルを超える利点を提供した。
HA/コラーゲンヒドロゲルの粘弾性(G’、G’’)を測定するために用いたレオロジー設定は、1mmのギャップ高さに設定された直径25mmの平行プレートからなった。測定温度は、発振周波数5Hz、歪み0.8%で25℃に設定した。弾性率(G’)は、コラーゲン及びHA濃度の増加と共に増加した。G’値は、コラーゲンの存在下ではオートクレーブ処理後に減少したが、コラーゲンの非存在下では減少しなかった(図2)。
各ヒドロゲル配合物の膨潤を定量化した。簡潔に述べると、2つの接続されたシリンジを使用して、ヒドロゲル試料(1部)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(7部)と混合した。混合は少なくとも1時間行った。1時間後、ゲル及びPBSを1つのシリンジに移し、遠心分離した(750RCF、10分、室温)。色素を含有するポリマービーズを上清に添加し、シリンジを再びスピンダウンして(50RCF、2分、室温)、ゲル/上清界面を可視化した。総容積に対するゲル容積の変化を使用して、ヒドロゲル材料の膨潤を計算した(図3)。より高いコラーゲン濃度を有する配合物は、コラーゲンを含有しない同様のゲルと比較して膨潤の減少を示した。
HA-コラーゲン材料の圧縮力を測定することによって凝集性を定量化し、平行な直径25mmのプレートとしての垂直力の差は、0.8mm/分で2.5mmから0.9mmのギャップ高さに低下した。より高い圧縮力(2.5~0.9mmのギャップ高さの垂直力の変化)を有するゲルは、より凝集性が高いと考えられる。凝集性は、コラーゲンの添加及びより高いHA濃度で増加した(図4)。コラーゲンを含有するオートクレーブ配合物は、同様のHA濃度を有するがコラーゲンを含有しない配合物と同等の凝集性値をもたらした。
押出力は、27G、1/2インチ針を備えた1mL BDツベルクリンシリンジを用いて100mm/分の速度で測定した。押出力は、コラーゲン含有量と共に増加した(図5)。オートクレーブ処理後、押出力は、オートクレーブ処理前の同じ配合物よりも低いことが分かった。
組織突出(リフト)を支持するヒドロゲルの能力を、ラットの皮下埋込みモデルを用いてインビボで評価した。125μLのヒドロゲル(n=10)を頭蓋骨の上に皮下ボーラスとして注入した。臨床3Dイメージングシステム(Canfield Vectra)を使用して、12週にわたってボーラスの3D再構築を生成した。ボーラスの平均高さは、医用イメージングソフトウェア(Canfield Mirror)を用いて解析した。
HA-コラーゲンヒドロゲルと密接に接触している線維芽細胞の生存率を定量化した。このアッセイは、細胞酵素によるテトラゾリウム塩の着色ホルマザン生成物への還元を監視することによって、細胞活性を測定する。より高い生存率を示す細胞は、特定の波長でより高い吸光度を示すが、より低い生存率/増殖を示す細胞は、より低い吸光度を示す。吸光度を測定し、陽性対照(組織培養プレート)及び陰性対照(HAのみのヒドロゲル)と比較して、相対増殖値を得ることができる。より大きな細胞生存率を支持するヒドロゲルは、それらの細胞がゲルマトリックス内にECMを沈着させてゲル内により多くの細胞浸潤を誘導すると予想される可能性があり、ヒドロゲルデポーへのインビボ組織一体化に有益である可能性がある。逆に、より低い細胞増殖値をもたらす配合物は、より不活性に挙動し、より少ない組織浸潤及び一体化を可能にするであろう。
ラットの皮下埋込みモデルを用いて、一連の配合物のインビボ組織一体化を評価した。典型的な手順において、125μLのヒドロゲルをラットの背側面に皮下ボーラスとして送達した。4又は12週後に、ボーラスを外植し、ホルマリンで固定し、組織学的検査のためにパラフィンに包埋した。組織切片をヘマトキシリン&エオシン(H&E)及びコロイド鉄で染色した。外因性ブタコラーゲンと反応しない抗体を用いて、ラットI型コラーゲンの免疫組織化学染色を行った。
Claims (173)
- 高分子マトリックスを調製する方法であって、
架橋ヒアルロン酸を提供すること、
コラーゲンを提供すること、並びに
前記コラーゲンを前記架橋ヒアルロン酸に物理的に混合すること、ここで、
前記コラーゲンが前記架橋ヒアルロン酸全体にわたって均質に混合され、それによって前記高分子マトリックスが形成され、前記高分子マトリックスが、架橋ヒアルロン酸及び物理的に混合されたコラーゲンを含む、
を含む、方法。 - 前記コラーゲンが、溶液として可溶性状態で提供される、請求項1に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、酸性pHの溶液として提供され、前記コラーゲン溶液が、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0のpH、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲内の任意のpHを含み、前記コラーゲンが、前記酸性pHで可溶性である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、酸性pHの溶液として提供され、前記コラーゲン溶液が、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5のpH、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲内の任意のpHを含み、前記コラーゲンが、前記酸性pHで可溶性である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、中性pHの溶液として提供される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コラーゲン及び前記架橋ヒアルロン酸が、緩衝液と物理的に混合される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 緩衝溶液がPBSを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記方法が、前記コラーゲンを前記架橋ヒアルロン酸全体にわたって均質に混合した後、前記高分子マトリックスを約7のpHに中和することをさらに含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記コラーゲンを前記架橋ヒアルロン酸と物理的に混合する前に、前記コラーゲンを約7のpHに中和することをさらに含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コラーゲンを前記架橋ヒアルロン酸に物理的に混合する前に前記コラーゲンを中和することにより、前記コラーゲンがコラーゲンの原線維又は粒子に沈殿し、前記コラーゲンの原線維又は粒子が前記架橋ヒアルロン酸にさらに混合され、前記原線維又は粒子が前記架橋ヒアルロン酸全体にわたって均質に混合される、請求項9に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、フィブリル化コラーゲン又はコラーゲン線維として提供される、請求項1に記載の方法。
- 前記コラーゲンが塩基性pHで調製され、それによって前記フィブリル化コラーゲン又はコラーゲン線維が生成された、請求項11に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、フィブリル化コラーゲン又はコラーゲン線維を得るために少なくとも1つの塩を用いて調製された、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの塩が、約20mM、約50mM、約100mM、約150mM、約200mM、約250mM、約300mM、約350mM、約400mM、約450mM若しくは約500mMの濃度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の濃度を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの塩がアニオンを含み、前記アニオンがH2PO4-、SO4 2-、Cl-又はSCN-を含む、請求項13又は14に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの塩が、NaCl、Na2SO4又はLi2SO4を含む、請求項13~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、前記高分子マトリックス全体にわたって均質に混合される、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、前記高分子マトリックス全体にわたって均等に混合される、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋ヒアルロン酸が、約1万ダルトン、約2万ダルトン、約3万ダルトン、約4万ダルトン、約5万ダルトン、約6万ダルトン、約7万ダルトン、約8万ダルトン、約9万ダルトン、約10万ダルトン、約20万ダルトン、約30万ダルトン、約40万ダルトン、約50万ダルトン、約60万ダルトン、約70万ダルトン、約80万ダルトン、約90万ダルトン、約100万ダルトン、約110万ダルトン、約120万ダルトン、約130万ダルトン、約140万ダルトン、約150万ダルトン、約160万ダルトン、約170万ダルトン、約180万ダルトン、約190万ダルトン、約200万ダルトン、約210万ダルトン、約220万ダルトン、約230万ダルトン、約240万ダルトン、約250万ダルトン、約260万ダルトン、約270万ダルトン、約280万ダルトン、約290万ダルトン、約300万ダルトン、約310万ダルトン、約320万ダルトン、約330万ダルトン、約340万ダルトン、約350万ダルトン、約360万ダルトン、約370万ダルトン、約380万ダルトン、約390万ダルトン、約400万ダルトン、約410万ダルトン、約420万ダルトン、約430万ダルトン、約440万ダルトン、約450万ダルトン、約460万ダルトン、約470万ダルトン、約480万ダルトン、約490万ダルトン、約500万ダルトン、約510万ダルトン、約520万ダルトン、約530万ダルトン、約540万ダルトン、約550万ダルトン、約560万ダルトン、約570万ダルトン、約580万ダルトン、約590万ダルトン、約600万ダルトン、約610万ダルトン、約620万ダルトン、約630万ダルトン、約640万ダルトン、約650万ダルトン、約660万ダルトン、約670万ダルトン、約680万ダルトン、約690万ダルトン、約700万ダルトン、約710万ダルトン、約720万ダルトン、約730万ダルトン、約740万ダルトン、約750万ダルトン、約760万ダルトン、約770万ダルトン、約780万ダルトン、約790万ダルトン、約800万ダルトン、約810万ダルトン、約820万ダルトン、約830万ダルトン、約840万ダルトン、約850万ダルトン、約860万ダルトン、約870万ダルトン、約880万ダルトン、約890万ダルトン、約900万ダルトン、約910万ダルトン、約920万ダルトン、約930万ダルトン、約940万ダルトン、約950万ダルトン、約960万ダルトン、約970万ダルトン、約980万ダルトン、約990万ダルトン若しくは約1000万ダルトンの平均分子量、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の分子量を含むヒアルロン酸成分を含む、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋ヒアルロン酸が、少なくとも2つの異なる分子量を含むヒアルロン酸成分の混合物を含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、リドカインを前記高分子マトリックスに添加することをさらに含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リドカインが、前記マトリックス中の約0.15%(w/w)~約0.45%(w/w)の範囲の間の濃度である、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リドカインが、前記マトリックスの約0.15%(w/w)、約0.17%(w/w)、約0.19%(w/w)、約0.21%(w/w)、約0.23%(w/w)、約0.25%(w/w)、約0.27%(w/w)、約0.29%(w/w)、約0.31%(w/w)、約0.33%(w/w)、約0.35%(w/w)、約0.37%(w/w))、約0.39%(w/w)、約0.41%(w/w)、約0.43%(w/w)若しくは約0.45%(w/w)の濃度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の濃度である、請求項21又は22に記載の方法。
- 前記リドカインが、前記マトリックス中の約0.27%(w/w)~約0.33%(w/w)の範囲の間の濃度である、請求項21~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マトリックスが、非架橋HAをさらに含む、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の最大約5%(w/w)の濃度を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約0%(w/w)、約1%(w/w)、約2%(w/w)、約3%(w/w)、約4%(w/w)、約5%(w/w)の濃度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の濃度を含む、請求項25又は26に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約1%(w/w)の濃度を含む、請求項25~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約2%(w/w)の濃度を含む、請求項25~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約5%(w/w)の濃度を含む、請求項25~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高分子マトリックスが、針を通じた向上した押出性を有し、前記針が、27G、28G、29G、30G、31G又は32Gのゲージサイズを含む、請求項1~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高分子マトリックスが、少なくとも6ヶ月間安定である、請求項1~31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高分子マトリックスが、約6、約9、約12、約15、約18、約21、約24、約27、約30、約33若しくは約36ヶ月間、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の時間にわたって安定である、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高分子マトリックスが、約4℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃の温度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の温度で安定である、請求項1~33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高分子マトリックスが約4℃で安定である、請求項1~34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高分子マトリックスが約25℃で安定である、請求項1~35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高分子マトリックスが、約3、約6、約9、約12、約15、約18、約21、約24、約27、約30、約33若しくは約36ヶ月、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の時間で最小の分解を有する、請求項1~36のいずれか一項に記載の方法。
- 高分子マトリックスを調製する方法であって、
ヒアルロン酸を水溶液に溶解して、反応前水溶液を形成すること、並びに
第2の溶液を調製すること、ここで、前記第2の溶液が、
a)水溶性カルボジイミド、及び
N-ヒドロキシスクシンイミド若しくはN-ヒドロキシスルホスクシンイミド、又は
b)水酸化ナトリウムの存在下でのヒアルロン酸ナトリウムの溶液中の1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)
を含む、並びに
前記第2の溶液を前記反応前水溶液に添加して、架橋反応混合物を形成すること、
前記ヒアルロン酸を架橋すること、ここで、前記ヒアルロン酸を架橋することにより、前記架橋反応混合物が反応し、それによって前記架橋ヒアルロン酸が形成される、並びに
コラーゲンを提供すること、並びに
前記コラーゲンを前記架橋ヒアルロン酸に物理的に混合すること、それによって架橋ヒアルロン酸とコラーゲンとを含む高分子マトリックスが生成され、前記コラーゲンが、前記架橋ヒアルロン酸全体にわたって均質に混合される、
を含む、方法。 - 前記第2の溶液が、前記水溶性カルボジイミド及び前記N-ヒドロキシスクシンイミド又は前記N-ヒドロキシスルホスクシンイミドを含み、前記ヒアルロン酸が天然に存在するアミンで架橋され、それによって前記架橋ヒアルロン酸が形成される、請求項38に記載の方法。
- 前記第2の溶液が、前記水溶性カルボジイミド及び前記N-ヒドロキシスクシンイミド又は前記N-ヒドロキシスルホスクシンイミドを含み、前記架橋がMESの存在下で行われる、請求項38又は39に記載の方法。
- 前記第2の溶液が、水酸化ナトリウムの存在下でのヒアルロン酸ナトリウムの溶液中の前記1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)を含み、前記BDDEが、エポキシド化学を用いて前記ヒアルロン酸を架橋するために使用される、請求項38に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、溶液として可溶性状態で提供される、請求項38~41のいずれか一項に記載の方法。
- 物理的混合工程が、緩衝液の存在下で行われる、請求項38~42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記緩衝液がPBSを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、コラーゲン溶液として提供され、前記コラーゲン溶液が、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0のpH、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲内の任意のpHを含み、前記コラーゲンが、酸性pHで可溶性である、請求項38~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、酸性pHの溶液として提供され、前記コラーゲン溶液が、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5のpH、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲内の任意のpHを含み、前記コラーゲンが、前記酸性pHで可溶性である、請求項38~45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、酸性から中性のpHで提供される、請求項38~46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コラーゲンを前記架橋ヒアルロン酸全体にわたって均質に混合した後、前記高分子マトリックスを約7のpHに中和することをさらに含む、請求項38~46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コラーゲンを前記架橋ヒアルロン酸と物理的に混合する前に、前記コラーゲンを約7のpHに中和することをさらに含み、前記コラーゲンを前記架橋ヒアルロン酸に物理的に混合する前に前記コラーゲンを中和することにより、前記コラーゲンがコラーゲンの原線維又は粒子に沈殿し、前記コラーゲンの原線維又は粒子が前記架橋ヒアルロン酸にさらに混合され、前記原線維又は粒子が前記架橋ヒアルロン酸全体にわたって均質に混合される、請求項38~48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、フィブリル化コラーゲン又はコラーゲン線維として提供される、請求項49に記載の方法。
- 前記コラーゲンが塩基性pHで調製され、それによって前記フィブリル化コラーゲン又はコラーゲン線維が生成された、請求項50に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、フィブリル化コラーゲン又はコラーゲン線維を得るために少なくとも1つの塩を用いて調製された、請求項50又は51に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの塩が、約20mM、約50mM、約100mM、約150mM、約200mM、約250mM、約300mM、約350mM、約400mM、約450mM若しくは約500mMの濃度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の濃度を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの塩がアニオンを含み、前記アニオンがH2PO4-、SO4 2-、Cl-又はSCN-を含む、請求項52又は53に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの塩が、NaCl、Na2SO4又はLi2SO4を含む、請求項52~54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒアルロン酸が、約1万ダルトン、約2万ダルトン、約3万ダルトン、4万ダルトン、約5万ダルトン、約6万ダルトン、約7万ダルトン、約8万ダルトン、約9万ダルトン、約10万ダルトン、約20万ダルトン、約30万ダルトン、約40万ダルトン、約50万ダルトン、約60万ダルトン、約70万ダルトン、約80万ダルトン、約90万ダルトン、約100万ダルトン、約110万ダルトン、約120万ダルトン、約130万ダルトン、約140万ダルトン、約150万ダルトン、約160万ダルトン、約170万ダルトン、約180万ダルトン、約190万ダルトン、約200万ダルトン、約210万ダルトン、約220万ダルトン、約230万ダルトン、約240万ダルトン、約250万ダルトン、約260万ダルトン、約270万ダルトン、約280万ダルトン、約290万ダルトン、約300万ダルトン、約310万ダルトン、約320万ダルトン、約330万ダルトン、約340万ダルトン、約350万ダルトン、約360万ダルトン、約370万ダルトン、約380万ダルトン、約390万ダルトン、約400万ダルトン、約410万ダルトン、約420万ダルトン、約430万ダルトン、約440万ダルトン、約450万ダルトン、約460万ダルトン、約470万ダルトン、約480万ダルトン、約490万ダルトン、約500万ダルトン、約510万ダルトン、約520万ダルトン、約530万ダルトン、約540万ダルトン、約550万ダルトン、約560万ダルトン、約570万ダルトン、約580万ダルトン、約590万ダルトン、約600万ダルトン、約610万ダルトン、約620万ダルトン、約630万ダルトン、約640万ダルトン、約650万ダルトン、約660万ダルトン、約670万ダルトン、約680万ダルトン、約690万ダルトン、約700万ダルトン、約710万ダルトン、約720万ダルトン、約730万ダルトン、約740万ダルトン、約750万ダルトン、約760万ダルトン、約770万ダルトン、約780万ダルトン、約790万ダルトン、約800万ダルトン、約810万ダルトン、約820万ダルトン、約830万ダルトン、約840万ダルトン、約850万ダルトン、約860万ダルトン、約870万ダルトン、約880万ダルトン、約890万ダルトン、約900万ダルトン、約910万ダルトン、約920万ダルトン、約930万ダルトン、約940万ダルトン、約950万ダルトン、約960万ダルトン、約970万ダルトン、約980万ダルトン、約990万ダルトン若しくは約1000万ダルトンの平均分子量、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の分子量を含む、請求項38~55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒアルロン酸が、少なくとも2つの異なる分子量を含むヒアルロン酸成分の混合物を含む、請求項38~56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶解工程が、ヒアルロン酸とコラーゲンの両方を水溶液に溶解して、ヒアルロン酸とコラーゲンの両方を含む反応前水溶液を形成することをさらに含み、前記架橋反応が、前記ヒアルロン酸とコラーゲンの両方を架橋してHA-コラーゲン結合ゲルにすることによって反応し、前記混合工程が、前記HA-コラーゲン結合ゲルを追加のコラーゲンと物理的に混合することを含み、前記コラーゲンが可溶性状態にあり、前記コラーゲンが溶液中にあり、前記溶液が酸性pHにあり、それによって、物理的に混合されたコラーゲンと共にHA-コラーゲン結合ゲルを含む高分子マトリックスが生成される、請求項38~57のいずれか一項に記載の方法。
- コラーゲン原線維又はコラーゲン沈殿物が、コラーゲンとの前記混合工程後に形成され、前記コラーゲン原線維又はコラーゲン沈殿物が、前記架橋ヒアルロン酸内で均質に混合される、請求項38~58のいずれか一項に記載の方法。
- コラーゲン原線維又はコラーゲン沈殿物が、コラーゲンとの前記混合工程中に形成され、前記コラーゲン原線維又はコラーゲン沈殿物が、前記架橋ヒアルロン酸内で均質に混合される、請求項38~58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記コラーゲンを前記架橋ヒアルロン酸全体にわたって混合した後、前記高分子マトリックスの容積オスモル濃度(osmolarity)を調整することをさらに含む、請求項1~60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合工程が室温で行われる、請求項1~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合工程が約4℃で行われる、請求項1~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が約4℃で行われる、請求項1~63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記架橋ヒアルロン酸又はHA-コラーゲン結合ゲルを精製することをさらに含み、前記精製が前記コラーゲンとの前記混合工程の前に行われる、請求項1~64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記精製が、透析精製を用いて行われる、請求項65に記載の方法。
- 前記架橋反応混合物のpHが、前記架橋が完了した後に調整され、前記pHの調整が、前記精製工程の前に行われ、前記pHが、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意のpHに調整される、請求項65又は66に記載の方法。
- 前記精製が、約2℃~約8℃の範囲で行われる、請求項65~67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記精製が、約2℃、約4℃、約6℃若しくは約8℃、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の温度で行われる、請求項65~68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、コラーゲンと混合する前に前記架橋ヒアルロン酸又はHA-コラーゲン結合ゲルを滅菌することをさらに含み、前記滅菌工程が前記精製工程の後に行われる、請求項65~69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記滅菌工程が、滅菌のために、前記架橋ヒアルロン酸又はHA-コラーゲン結合ゲルを容器に移すこと、及び前記架橋ヒアルロン酸又はHA-コラーゲン結合ゲルを滅菌することを含む、請求項70に記載の方法。
- 前記容器がシリンジである、請求項71に記載の方法。
- 前記滅菌が、熱(乾熱、蒸気熱、湿熱滅菌)放射(非イオン化、UV)、イオン化(微粒子(ベータ線、ガンマ線、X線)、電磁(電子ビーム)、濾過又は最終滅菌によって行われる、請求項70~72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記架橋高分子マトリックス又はHA-コラーゲン結合ゲルを透析することをさらに含み、透析が、1000ダルトン~約10万ダルトンの範囲内の分画分子量を有する膜を介して行われ、前記透析が滅菌前に行われる、請求項1~73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記透析が緩衝液中で行われる、請求項74に記載の方法。
- 前記緩衝液が、リン酸緩衝生理食塩水又はリン酸ナトリウム緩衝液を含む、請求項75に記載の方法。
- 前記緩衝液が、NaCl及び/又はKClをさらに含む、請求項75又は76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記架橋反応が完了した後に、前記架橋ヒアルロン酸又はHA-コラーゲン結合ゲルのpHを中性pHに上昇させることをさらに含み、前記pHの上昇が滅菌工程の前に行われる、請求項38~75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記架橋反応が完了した後に、前記架橋ヒアルロン酸又はHA-コラーゲン結合ゲルのpHを約7.0、約7.2若しくは約7.4、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意のpHに上昇させることをさらに含み、前記pHの上昇が滅菌工程の前に行われる、請求項38~75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の溶液が、前記水溶性カルボジイミド及び前記N-ヒドロキシスクシンイミド又はN-ヒドロキシスルホスクシンイミドを含み、前記添加及び架橋工程が約4℃~約22℃の温度で行われる、請求項38~78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋が約22℃で行われる、請求項80に記載の方法。
- 前記架橋が約4℃で行われる、請求項80に記載の方法。
- 前記第2の溶液が、水酸化ナトリウムの存在下での前記ヒアルロン酸ナトリウムの溶液中の前記1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)を含み、前記添加及び架橋工程が約45℃~約75℃で行われる、請求項38~78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の溶液が、水酸化ナトリウムの存在下での前記ヒアルロン酸ナトリウムの溶液中の前記1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)を含み、前記添加及び架橋工程が、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃の温度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の温度で行われる、請求項38~83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の溶液が、水酸化ナトリウムの存在下での前記ヒアルロン酸ナトリウムの溶液中の前記1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)を含み、前記添加及び架橋工程が約50℃の温度で行われる、請求項38~84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記架橋ヒアルロン酸及びコラーゲンを含む前記高分子マトリックスを形成した後、又は物理的に混合されたコラーゲンと共に前記HA-コラーゲン結合ゲルを形成した後に行われる中和工程を含み、前記中和工程が、前記高分子マトリックスを生理学的pH及び生理学的塩濃度に調整することを含む、請求項1~85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記中和が、前記pHを調整するために無菌条件下で前記混合工程の後に塩基性溶液又は緩衝溶液を添加することを含む、請求項86に記載の方法。
- 前記pH及び生理学的塩濃度を調整することにより、前記コラーゲンの原線維又は粒子への沈殿が生じ、前記コラーゲン原線維又は粒子が前記高分子マトリックス中に均質に分布している、請求項86又は87に記載の方法。
- 前記方法が、前記架橋工程を停止することをさらに含み、前記停止工程が、塩基を前記架橋反応混合物に約8~約10のpHまで少なくとも10分間添加し、次いで、約7のpHに達するまで酸性溶液を前記架橋混合物に添加することを含む、請求項38~88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記天然に存在するアミンがリシンに由来する、請求項38~89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋反応混合物が約4.0~約10.0のpHを含む、請求項38~90のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋反応混合物のpHが約4.0~約6.0である、請求項91に記載の方法。
- 前記第2の溶液が、水酸化ナトリウムの存在下でのヒアルロン酸ナトリウムの溶液中の1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)を含み、前記架橋がアルカリ性条件下で行われる、請求項38~78又は83~92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応前溶液が塩を含み、前記塩が、約50mM、約75mM、約100mM、約125mM、約150mM、約175mM、約200mM、約225mM、約250mM、約275mM、約300mM、325mM、約350mM、約375mM、約400mM、約425mM、約450mM、約475mM、約500mMの濃度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲内の任意の濃度を含む、請求項38~93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶性カルボジイミドが1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり、前記水溶性カルボジイミドが前記架橋反応混合物中の約20mM~約300mMの濃度である、請求項38~81、86~92又は94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶性カルボジイミドの濃度が、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり、約20mM、約40mM、約60mM、約80mM、約100mM、約120mM、約140mM、約160mM、約180mM、約200mM、約220mM、約240mM、約260mM、約280mM、約300mM、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の濃度である、請求項95に記載の方法。
- 前記水溶性カルボジイミド及びヒアルロン酸が、約0.3~約3.0の水溶性カルボジイミド:ヒアルロン酸繰返し単位のモル対モル比である、請求項38~81、86~92又は94~96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶性カルボジイミド及びヒアルロン酸が、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9若しくは約3.0の水溶性カルボジイミド:ヒアルロン酸繰返し単位のモル対モル比、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意のモル対モル比である、請求項97に記載の方法。
- 前記リシン及びヒアルロン酸が、約0.01~約0.6のモル:モル(リシン:HA繰返し単位)比である、請求項38~98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リシン及びヒアルロン酸が、約0.01、約0.02、約0.03、約0.04、約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09、約0.10、約0.11、約0.12、約0.13、約0.14、約0.15、約0.16、約0.17、約0.18、約0.19、約0.2、約0.21、約0.22、約0.23、約0.24、約0.25、約0.26、約0.27、約0.28、約0.29、約0.3、約0.31、約0.32、約0.33、約0.34、約0.35、約0.36、約0.37、約0.38、約0.39、約0.4、約0.41、約0.42、約0.43、約0.44、約0.45、約0.46、約0.47、約0.48、約0.49、約0.5、約0.51、約0.52、約0.53、約0.54、約0.55、約0.56、約0.57、約0.58、約0.59、約0.6のモル:モル(リシン:HA繰返し単位)比、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意のモル対モル比である、請求項99に記載の方法。
- 前記反応前溶液中の前記ヒアルロン酸が、前記第2の溶液を添加する前に少なくとも約60分間水和する、請求項38~100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋反応混合物が約4時間~約24時間行われる、請求項38~101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、リドカインを前記高分子マトリックスに添加することをさらに含む、請求項38~102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リドカインが、前記マトリックス中の約0.15%(w/w)~約0.45%(w/w)の範囲の間の濃度である、請求項103に記載の方法。
- 前記リドカインが、前記マトリックスの約0.15%(w/w)、約0.17%(w/w)、約0.19%(w/w)、約0.21%(w/w)、約0.23%(w/w)、約0.25%(w/w)、約0.27%(w/w)、約0.29%(w/w)、約0.31%(w/w)、約0.33%(w/w)、約0.35%(w/w)、約0.37%(w/w)、約0.39%(w/w)、約0.41%(w/w)、約0.43%(w/w)若しくは約0.45%(w/w)の濃度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の濃度である、請求項103又は104に記載の方法。
- 前記リドカインが、前記マトリックス中の約0.27%(w/w)~約0.33%(w/w)の範囲の間の濃度である、請求項103~105のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マトリックスが非架橋HAをさらに含む、請求項38~106のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の最大約5%(w/w)の濃度を含む、請求項107に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約0%(w/w)、約1%(w/w)、約2%(w/w)、約3%(w/w)、約4%(w/w)、約5%(w/w)の濃度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の濃度を含む、請求項107~108に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約1%(w/w)の濃度を含む、請求項107~109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約2%(w/w)の濃度を含む、請求項107~109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約5%(w/w)の濃度を含む、請求項107~109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高分子マトリックスが、針を通じた向上した押出性を有し、前記針が、27G、28G、29G、30G、31G又は32Gのゲージサイズを含む、請求項38~112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記コラーゲンを前記架橋HAに添加する前に、前記コラーゲンを濃縮することをさらに含む、請求項1~113のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~114のいずれか一項に記載の方法によって作製された、高分子マトリックス。
- 前記高分子マトリックスが架橋ヒアルロン酸を含み、前記コラーゲンが架橋ヒアルロン酸と物理的に混合され、前記コラーゲンが高分子複合体全体にわたって均質である、請求項115に記載の高分子マトリックス。
- 前記高分子マトリックスがHA-コラーゲン結合ゲルを含み、前記HA-コラーゲン結合ゲルが、前記HA-コラーゲン結合ゲルに架橋されていない物理的に混合されたコラーゲンも含む、請求項115に記載の高分子マトリックス。
- 高分子マトリックスであって、
ヒアルロン酸、ここで、前記ヒアルロン酸が架橋されている、及び
コラーゲン、ここで、前記コラーゲンが、前記架橋ヒアルロン酸と物理的に混合されている、
を含む、高分子マトリックス。 - 高分子マトリックスであって、
HA-コラーゲン結合ゲル、ここで、前記HA-コラーゲン結合ゲルが、コラーゲンで架橋されたヒアルロン酸を含む、及び
物理的に混合されたコラーゲン、ここで、前記物理的に混合されたコラーゲンが、HA-コラーゲン結合ゲルに架橋されておらず、前記物理的に混合されたコラーゲンが、前記HA-コラーゲン結合ゲル内で均質に混合されている、
を含む、高分子マトリックス。 - 前記ヒアルロン酸が天然に存在するアミンで架橋されている、請求項115~119のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記天然に存在するアミンがリシンに由来する、請求項120に記載の高分子マトリックス。
- 前記コラーゲンが、ウシコラーゲン、マリンコラーゲン、ヒトコラーゲン又はブタコラーゲンに由来する、請求項115~121のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記コラーゲンが組換えヒトコラーゲンである、請求項115~122のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記高分子マトリックスが、約100Pa、約200Pa、約300Pa、約400Pa、約500Pa、約600Pa、約700Pa、約800Pa、約900Pa、約1000Pa、約1100Pa、約1200Pa、約1300Pa、約1400Pa、約1500Pa、約1600Pa、約1700Pa、約1800Pa、約1900Pa、約2000Pa、約2100Pa、約2200Pa、約2300Pa、約2400Pa、約2500Pa、約2600Pa、約2700Pa、約2800Pa、約2900Pa若しくは約3000Pa、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の値の弾性率(G’)を含む、請求項115~123のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記高分子マトリックスが、約10gmf、約20gmf、約30gmf、約40gmf、約50gmf、約60gmf、約70gmf、約80gmf、約90gmf、約100gmf、約110gmf、約120gmf、約130gmf、約140gmf、約150gmf、約160gmf、約170gmf、約180gmf、約190gmf、約200gmf、約210gmf、約220gmf、約230gmf、約240gmf、約250gmf、約260gmf、約270gmf、約280gmf、約290gmf、約300gmf、約310gmf、約320gmf、約330gmf、約340gmf、約350gmf、約360gmf、約370gmf、約380gmf、約390gmf、約400gmf、約410gmf、約420gmf、約430gmf、約440gmf、約450gmf、約460gmf、約470gmf、約480gmf、約490gmf、約500gmf、約510gmf、約520gmf、約530gmf、約540gmf、約550gmf、約560gmf、約570gmf、約580gmf、約590gmf若しくは約600gmfの圧縮力値、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の圧縮力値を含む、請求項115~124のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記ヒアルロン酸が、約2mg/ml、約4mg/ml、約6mg/ml、約8mg/ml、約10mg/ml、約12mg/ml、約14mg/ml、約16mg/ml、約18mg/ml、約20mg/ml、約22mg/ml、約24mg/ml、約26mg/ml、約28mg/ml、約30mg/ml、32mg/ml、約34mg/ml若しくは約36mg/mlの濃度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の濃度である、請求項115~125のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 約20:3、約24:2.3、約24:10、約24:12、約24:4、約24:6、約28:6又は約28:11のヒアルロン酸対コラーゲンの重量比を有する、請求項115~126のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記架橋ヒアルロン酸が、約1万ダルトン、約2万ダルトン、約3万ダルトン、4万ダルトン、約5万ダルトン、約6万ダルトン、約7万ダルトン、約8万ダルトン、約10万ダルトン、約20万ダルトン、約30万ダルトン、約40万ダルトン、約50万ダルトン、約60万ダルトン、約70万ダルトン、約80万ダルトン、約90万ダルトン、約100万ダルトン、約110万ダルトン、約120万ダルトン、約130万ダルトン、約140万ダルトン、約150万ダルトン、約160万ダルトン、約170万ダルトン、約180万ダルトン、約190万ダルトン、約200万ダルトン、約210万ダルトン、約220万ダルトン、約230万ダルトン、約240万ダルトン、約250万ダルトン、約260万ダルトン、約270万ダルトン、約280万ダルトン、約290万ダルトン、約300万ダルトン、約310万ダルトン、約320万ダルトン、約330万ダルトン、約340万ダルトン、約350万ダルトン、約360万ダルトン、約370万ダルトン、約380万ダルトン、約390万ダルトン、約400万ダルトン、約410万ダルトン、約420万ダルトン、約430万ダルトン、約440万ダルトン、約450万ダルトン、約460万ダルトン、約470万ダルトン、約480万ダルトン、約490万ダルトン、約500万ダルトン、約510万ダルトン、約520万ダルトン、約530万ダルトン、約540万ダルトン、約550万ダルトン、約560万ダルトン、約570万ダルトン、約580万ダルトン、約590万ダルトン、約600万ダルトン、約610万ダルトン、約620万ダルトン、約630万ダルトン、約640万ダルトン、約650万ダルトン、約660万ダルトン、約670万ダルトン、約680万ダルトン、約690万ダルトン、約700万ダルトン、約710万ダルトン、約720万ダルトン、約730万ダルトン、約740万ダルトン、約750万ダルトン、約760万ダルトン、約770万ダルトン、約780万ダルトン、約790万ダルトン、約800万ダルトン、約810万ダルトン、約820万ダルトン、約830万ダルトン、約840万ダルトン、約850万ダルトン、約860万ダルトン、約870万ダルトン、約880万ダルトン、約890万ダルトン、約900万ダルトン、約910万ダルトン、約920万ダルトン、約930万ダルトン、約940万ダルトン、約950万ダルトン、約960万ダルトン、約970万ダルトン、約980万ダルトン、約990万ダルトン若しくは約1000万ダルトンの平均分子量、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の重量を含むヒアルロン酸成分を含む、請求項115~127のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記ヒアルロン酸成分が、少なくとも2つの異なる分子量を含むヒアルロン酸成分の混合物を含む、請求項128に記載の高分子マトリックス。
- 前記ヒアルロン酸がヒアルロン酸の混合物を含み、前記混合物が、2つの異なる分子量を含むHAの50:50ブレンドを含む、請求項115~129のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記コラーゲンが、I型コラーゲン及び/又はIII型コラーゲンを含む、請求項115~130のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記コラーゲンが、約1mg/ml、約2mg/ml、約3mg/ml、約4mg/ml、約6mg/ml、約7mg/ml、約8mg/ml、約9mg/ml、約10mg/ml、約11mg/ml、約12mg/ml、約13mg/ml、約14mg/ml若しくは約15mg/ml、約16mg/ml、約17mg/ml、約18mg/ml、約19mg/ml、約20mg/ml、約21mg/ml、約22mg/ml、約23mg/ml、約24mg/ml、約25mg/mlの濃度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の濃度である、請求項115~131のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記高分子マトリックスが、約250mOsm/kg~約390mOsm/kgの重量オスモル濃度を含む、請求項115~132のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記高分子マトリックスが、約250mOsm/kg、約275mOsm/kg、約300mOsm/kg、約325mOsm/kg若しくは約390mOsm/kgの間の重量オスモル濃度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の重量オスモル濃度を含む、請求項115~133のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記ヒアルロン酸が直鎖状である、請求項115~134のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記高分子マトリックスが、約10Pa、約20Pa、約30Pa、約40Pa、約50Pa、約60Pa、約70Pa、約80Pa、約90Pa、約100Pa、約200Pa、約300Pa、約400Pa、約500Pa、約600Pa、約700Pa、約800Pa、約900Pa若しくは約1000Paの粘性率(G’’)、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の粘性率(G’’)を含む、請求項115~135のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記高分子マトリックスが、約0.01、約0.02、約0.03、約0.04、約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09、約0.1、約0.12、約0.14、約0.16、約0.18、約0.20、約0.22、約0.24、約0.26、約0.28、約0.30、約0.32、約0.34、約0.36、約0.38、約0.40、約0.42、約0.44、約0.46、約0.48、約0.50のタンデルタ(G’’/G’)、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間のタンデルタ(G’’/G’)を含む、請求項115~136のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記高分子マトリックスが、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9、約8.0のpH、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲内の任意のpHを含む、請求項115~137のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記高分子マトリックスがリドカインをさらに含む、請求項115~138のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記リドカインが、前記マトリックスの約0.15%(w/w)、約0.17%(w/w)、約0.19%(w/w)、約0.21%(w/w)、約0.23%(w/w)、約0.25%(w/w)、約0.27%(w/w)、約0.29%(w/w)、約0.31%(w/w)、約0.33%(w/w)、約0.35%(w/w)、約0.37%(w/w)、約0.39%(w/w)、約0.41%(w/w)、約0.43%(w/w)若しくは約0.45%(w/w)の濃度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の濃度である、請求項139に記載の高分子マトリックス。
- 前記リドカインが、前記マトリックス中の約0.27%(w/w)~約0.33%(w/w)の範囲の間の濃度である、請求項139又は140のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記マトリックスが非架橋HAをさらに含む、請求項115~141のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の最大約5%(w/w)の濃度を含む、請求項142に記載の高分子マトリックス。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約0%(w/w)、約1%(w/w)、約2%(w/w)、約3%(w/w)、約4%(w/w)、約5%(w/w)の濃度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の濃度を含む、請求項142~143に記載の高分子マトリックス。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約1%(w/w)の濃度を含む、請求項142~144のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約2%(w/w)の濃度を含む、請求項142~144のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約5%(w/w)の濃度を含む、請求項142~144のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- 前記高分子マトリックスが、針を通じた向上した押出性を有し、前記針が、27G、28G、29G、30G、31G又は32Gのゲージサイズを含む、請求項115~147のいずれか一項に記載の高分子マトリックス。
- ヒトの解剖学的特徴の審美的質を改善する方法であって、
前記ヒトの組織に組成物を注入し、それによって前記解剖学的特徴の審美的質を改善すること、ここで、
前記組成物が、請求項1~102のいずれか一項に記載の方法によって調製された高分子マトリックス又は請求項115~139のいずれか一項に記載の高分子マトリックスを含む、
を含む、方法。 - ヒトの解剖学的特徴の審美的質を改善する方法であって、
前記ヒトの組織に組成物を注入し、それによって前記解剖学的特徴の審美的質を改善すること、ここで、
前記組成物が、
架橋ヒアルロン酸、
リシン、及び
コラーゲン
を含む高分子マトリックスを含み、
前記コラーゲンが、前記架橋ヒアルロン酸に物理的に混合されている、
を含む、方法。 - 前記組成物がリドカインをさらに含む、請求項150に記載の方法。
- 前記リドカインが、前記マトリックス中の0.15%(w/w)~0.45%(w/w)の範囲の間の濃度である、請求項151に記載の方法。
- 前記リドカインが、前記マトリックスの約0.15%(w/w)、約0.17%(w/w)、約0.19%(w/w)、約0.21%(w/w)、約0.23%(w/w)、約0.25%(w/w)、約0.27%(w/w)、約0.29%(w/w)、約0.31%(w/w)、約0.33%(w/w)、約0.35%(w/w)、約0.37%(w/w)、約0.39%(w/w)、約0.41%(w/w)、約0.43%(w/w)若しくは約0.45%(w/w)の濃度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の濃度である、請求項151又は152に記載の方法。
- 前記リドカインが、前記マトリックス中の約0.27%(w/w)~約0.33%(w/w)の範囲の間の濃度である、請求項151~153のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が非架橋HAをさらに含む、請求項150~154のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の最大約5%(w/w)の濃度を含む、請求項155に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約0%(w/w)、約1%(w/w)、約2%(w/w)、約3%(w/w)、約4%(w/w)、約5%(w/w)の濃度、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の濃度を含む、請求項155又は156に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約1%(w/w)の濃度を含む、請求項155~157のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約2%(w/w)の濃度を含む、請求項155~157のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非架橋HAが、前記マトリックス中の約5%(w/w)の濃度を含む、請求項155~157のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋ヒアルロン酸が、約1万ダルトン、約2万ダルトン、約3万ダルトン、4万ダルトン、約5万ダルトン、約6万ダルトン、約7万ダルトン、約8万ダルトン、約10万ダルトン、約20万ダルトン、約30万ダルトン、約40万ダルトン、約50万ダルトン、約60万ダルトン、約70万ダルトン、約80万ダルトン、約90万ダルトン、約100万ダルトン、約110万ダルトン、約120万ダルトン、約130万ダルトン、約140万ダルトン、約150万ダルトン、約160万ダルトン、約170万ダルトン、約180万ダルトン、約190万ダルトン、約200万ダルトン、約210万ダルトン、約220万ダルトン、約230万ダルトン、約240万ダルトン、約250万ダルトン、約260万ダルトン、約270万ダルトン、約280万ダルトン、約290万ダルトン、約300万ダルトン、約310万ダルトン、約320万ダルトン、約330万ダルトン、約340万ダルトン、約350万ダルトン、約360万ダルトン、約370万ダルトン、約380万ダルトン、約390万ダルトン、約400万ダルトン、約410万ダルトン、約420万ダルトン、約430万ダルトン、約440万ダルトン、約450万ダルトン、約460万ダルトン、約470万ダルトン、約480万ダルトン、約490万ダルトン、約500万ダルトン、約510万ダルトン、約520万ダルトン、約530万ダルトン、約540万ダルトン、約550万ダルトン、約560万ダルトン、約570万ダルトン、約580万ダルトン、約590万ダルトン、約600万ダルトン、約610万ダルトン、約620万ダルトン、約630万ダルトン、約640万ダルトン、約650万ダルトン、約660万ダルトン、約670万ダルトン、約680万ダルトン、約690万ダルトン、約700万ダルトン、約710万ダルトン、約720万ダルトン、約730万ダルトン、約740万ダルトン、約750万ダルトン、約760万ダルトン、約770万ダルトン、約780万ダルトン、約790万ダルトン、約800万ダルトン、約810万ダルトン、約820万ダルトン、約830万ダルトン、約840万ダルトン、約850万ダルトン、約860万ダルトン、約870万ダルトン、約880万ダルトン、約890万ダルトン、約900万ダルトン、約910万ダルトン、約920万ダルトン、約930万ダルトン、約940万ダルトン、約950万ダルトン、約960万ダルトン、約970万ダルトン、約980万ダルトン、約990万ダルトン若しくは約1000万ダルトンの平均分子量、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の重量を含むヒアルロン酸成分を含む、請求項150~160のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋ヒアルロン酸の前記ヒアルロン酸が、少なくとも2つの異なる分子量を含むヒアルロン酸成分の混合物を含む、請求項150~161のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、I型コラーゲン及び/又はIII型コラーゲンを含む、請求項150~162のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、注入部位に青みがかった変色を引き起こさない、請求項150~163のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、針を通じた向上した押出性を有し、前記針が、27G、28G、29G、30G、31G又は32Gのゲージサイズを含む、請求項150~164のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物をヒトの組織に注入することによってヒトの外観を改善する方法であって、それによって、前記組成物が、それが注入された周囲組織から前記組成物への細胞浸潤及びコラーゲン沈着を促進するものであり、前記方法が、
前記ヒトの組織に組成物を注入し、それによって前記解剖学的特徴の審美的質を改善すること、ここで、
前記組成物が、
ヒアルロン酸、
リシン、及び
コラーゲン
を含む架橋高分子マトリックスを含み、
前記ヒアルロン酸が、前記コラーゲンと物理的に混合された架橋ヒアルロン酸を含み、かつ
前記組成物によって注入された前記組織が、組織一体化を有することが示される、
を含む、方法。 - 前記組成物がリドカインをさらに含む、請求項166に記載の方法。
- 前記ヒアルロン酸成分が、約1万ダルトン、約2万ダルトン、約3万ダルトン、4万ダルトン、約5万ダルトン、約6万ダルトン、約7万ダルトン、約8万ダルトン、約10万ダルトン、約20万ダルトン、約30万ダルトン、約40万ダルトン、約50万ダルトン、約60万ダルトン、約70万ダルトン、約80万ダルトン、約90万ダルトン、約100万ダルトン、約110万ダルトン、約120万ダルトン、約130万ダルトン、約140万ダルトン、約150万ダルトン、約160万ダルトン、約170万ダルトン、約180万ダルトン、約190万ダルトン、約200万ダルトン、約210万ダルトン、約220万ダルトン、約230万ダルトン、約240万ダルトン、約250万ダルトン、約260万ダルトン、約270万ダルトン、約280万ダルトン、約290万ダルトン、約300万ダルトン、約310万ダルトン、約320万ダルトン、約330万ダルトン、約340万ダルトン、約350万ダルトン、約360万ダルトン、約370万ダルトン、約380万ダルトン、約390万ダルトン、約400万ダルトン、約410万ダルトン、約420万ダルトン、約430万ダルトン、約440万ダルトン、約450万ダルトン、約460万ダルトン、約470万ダルトン、約480万ダルトン、約490万ダルトン、約500万ダルトン、約510万ダルトン、約520万ダルトン、約530万ダルトン、約540万ダルトン、約550万ダルトン、約560万ダルトン、約570万ダルトン、約580万ダルトン、約590万ダルトン、約600万ダルトン、約610万ダルトン、約620万ダルトン、約630万ダルトン、約640万ダルトン、約650万ダルトン、約660万ダルトン、約670万ダルトン、約680万ダルトン、約690万ダルトン、約700万ダルトン、約710万ダルトン、約720万ダルトン、約730万ダルトン、約740万ダルトン、約750万ダルトン、約760万ダルトン、約770万ダルトン、約780万ダルトン、約790万ダルトン、約800万ダルトン、約810万ダルトン、約820万ダルトン、約830万ダルトン、約840万ダルトン、約850万ダルトン、約860万ダルトン、約870万ダルトン、約880万ダルトン、約890万ダルトン、約900万ダルトン、約910万ダルトン、約920万ダルトン、約930万ダルトン、約940万ダルトン、約950万ダルトン、約960万ダルトン、約970万ダルトン、約980万ダルトン、約990万ダルトン若しくは約1000万ダルトンの平均分子量、又は任意の2つの前述の値によって定義される範囲の間の任意の重量を有する、請求項166又は167に記載の方法。
- 前記架橋ヒアルロン酸の前記ヒアルロン酸が、少なくとも2つの異なる分子量を含むヒアルロン酸成分の混合物を含む、請求項166~168のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コラーゲンが、I型コラーゲン及び/又はIII型コラーゲンを含む、請求項166~169のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物によって注入された前記組織が、周囲組織からの細胞に浸潤することによって、前記組成物への組織一体化及び前記組成物内のコラーゲン沈着を有することが示される、請求項166~170のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物によって注入された前記組織が、前記組成物の注入後に前記組成物への組織一体化及び前記組成物内のコラーゲン沈着を有することが示される、請求項166~171のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、針を通じた向上した押出性を有し、前記針が、27G、28G、29G、30G、31G又は32Gのゲージサイズを含む、請求項166~172のいずれか一項に記載の方法。
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