JP2023506539A - タンパク質／多糖コアセルベートのイン・サイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）形成に基づく経口送達系 - Google Patents

Abstract

タンパク質／多糖コアセルベートのイン・サイチュ形成に基づく経口送達系が本明細書に記載される。このシステムは、タンパク質粉末と多糖粉末との乾燥した均一な粉末混合物に分散した有効成分を含み、これは、胃液に浸漬すると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートを形成することができ、それによって有効成分に胃保護および／または放出調節を付与する。経口送達系におけるタンパク質粉末と多糖粉末との比率を変更すると、胃保護のレベルおよび／または有効成分の放出速度が変化する。天然および／または天然由来のバイオポリマーに基づく本明細書に記載のシステムの能力は、そのような製品について規制上の承認および／または高まる消費者需要に関して商業利益を提供する。【選択図】図７

Description

本明細書は、有効成分のための経口送達系に関する。より具体的には、本明細書に記載されるのは、胃環境への曝露時に、タンパク質／多糖複合コアセルベートをイン・サイチュで形成するタンパク質／多糖粉末混合物を含む汎用固体経口送達系であり、それによって有効成分に胃保護および／または放出調節を提供する。

放出調節経口形態は、有効成分の放出が調節されるように製剤化された特定の製品である。この方法で、従来の剤形では達成することができない特定の目的を達成することができる。これらの製品は、可能な治療上の利益、改善された有効性、有害作用の低減、最適化された性能、または利便性および患者コンプライアンスの向上を含むいくつかの利点を提示する。現在、様々な放出調節経口送達系が存在するが、これらのシステムの多くは、特に定期的に摂取されるべき有効成分について、増え続ける消費者（ひいては企業）が回避しようとしている合成化合物および／またはポリマーを利用する。さらに、現在使用されている多くの放出調節経口送達系は、複数のコーティングまたは層を経口剤形に適用するなど、それらの製造に複雑な多段階プロセスを必要とする。したがって、より天然の成分を使用し、製造段階を単純化した代替の経口送達系が非常に望ましい。

一態様では、本明細書に記載されるのは、タンパク質粉末および多糖粉末混合物を含む乾燥均一混合物と、その中に分散された有効成分とを含む経口送達系であり、タンパク質および多糖粉末混合物は、経口送達系を胃液に浸漬すると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートを形成し、それによって有効成分に胃保護および／または放出調節をもたらし、経口送達系におけるタンパク質粉末と多糖粉末の比率を変更すると、胃保護のレベルおよび／または有効成分の放出速度が変化する。

さらなる態様では、本明細書に記載されるのは、固体経口剤形を調製する方法であり、該方法は、タンパク質粉末および多糖粉末を含む乾燥均一混合物中に有効成分を分散させることと、得られた混合物を固体経口剤形に製剤化することとを含み、固体経口剤形を胃液に浸漬すると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートが形成され、それによって有効成分に胃保護および／または放出調節が付与されるように、多糖粉末は、タンパク質粉末との相互作用を可能にする粉末流動特性を有する。

さらなる態様では、本明細書に記載されるのは、タンパク質／多糖複合コアセルベートに分散された有効成分に胃保護および／または放出調節を付与する該コアセルベートをイン・サイチュで生成する方法であり、該方法は、本明細書に記載の経口送達系に製剤化された有効成分、または本明細書に記載の方法で生成された経口剤形に製剤化された有効成分を提供することと、該経口送達系または該経口剤形を対象に経口投与することとを含み、該タンパク質および多糖粉末混合物は、経口送達系が対象の胃液に浸漬されると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートを形成する。

さらなる態様では、本明細書に記載されるのは、胃保護および／または放出調節から利益を得る有効成分の対象への投与によって改善される疾患または状態を治療する方法であり、本明細書に記載の経口送達系に製剤化された有効成分、または本明細書に記載の方法で生成された経口剤形に製剤化された有効成分を提供することと、経口送達系または経口剤形を対象に経口投与することとを含み、タンパク質および多糖粉末混合物は、経口送達系が対象の胃液に浸漬されると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートを形成する。

実施形態では、本明細書に記載の経口送達系での使用に適した多糖粉末は、安息角（α）、動的凝集指数、Ｈａｕｓｎｅｒ比、および／または圧縮度（Ｃａｒｒ指数）などのパラメータの最小閾値を特徴とする、凝集性が増している（または流動性が低減している）粉末に関連する特定の粉末流動特性を有する。

一般的定義
見出しおよび他の識別子、例えば（ａ）、（ｂ）、（ｉ）、（ｉｉ）などは、単に明細書および特許請求の範囲を読みやすくするために提示されている。明細書または特許請求の範囲における見出しまたは他の識別子の使用は、必ずしも、段階または要素がアルファベット順もしくは数字順、またはそれらが提示される順序で実施されることを必要としない。

特許請求の範囲および／または本明細書における「含む」という用語と併せて使用される場合の「ａ」または「ａｎ」という単語の使用は、「１つ」を意味し得るが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは複数」の意味とも一致する。

「約」という用語は、値が、値を決定するために使用されている装置または方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。一般に、「約」という用語は、１０％までの可能な変動を示すことを意味する。したがって、値の１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０％の変動は、「約」という用語に含まれる。他に明記しない限り、範囲の前の「約」という用語の使用は、範囲の両端に適用される。

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などのｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇの任意の形態）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」などのｈａｖｉｎｇの任意の形態）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」などのｉｎｃｌｕｄｉｎｇの任意の形態）または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」などのｃｏｎｔａｉｎｉｎｇの任意の形態）という単語は、包括的であり、または制限がなく、追加の列挙されていない要素または方法／方法段階を排除しない。

製剤２－１～２－７のインビトロ放出プロフィール。 典型的な応力－歪み曲線（模擬胃液［ＳＧＦ］における製剤７） ｐＨ１．０（ＳＧＦ）またはｐＨ６．９（ＳＩＦ）で２時間後に製剤２－５、２－６および２－７から得られたデコンボリューションされたアミドＩ’バンド。 米国薬局方（ＵＳＰ）＜７１１＞の規格に従って、製剤４－１、４－２、および４－３を模擬胃の条件で１または２時間浸漬した後のペディオコッカス・アシディラクティシ（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ）の生存。 製剤４－３をＳＧＦ：タンパク質／多糖混合物に２時間浸漬した後の残りのカプセル内容物は、カプセルの形状に適合する複合コアセルベートを形成する。 表４に記載の製剤から得られたカフェイン放出プロフィール。 カプセル溶出およびコアセルベートを形成する複合体形成のプロセスの概略図。 表１３に記載の製剤から得られたプロバイオティクス株の胃後生存。 プロバイオティクス株単独（非製剤化）の生存。 表１３に記載の製剤の崩壊速度。 表１４に記載の製剤から得られた溶出プロフィール。 表１５に記載の製剤から得られた溶出プロフィール。 表１６に記載される製剤の溶出特性。 表１７に記載される製剤の溶出特性。 表１８に記載される製剤の溶出特性。 サッカロミセスボウラルディ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）の胃後生存。表１９に記載の製剤を使用した株の生存。 株単独（非製剤化）の生存。 表１９に記載される製剤の崩壊速度。 表２０に記載される製剤の溶出特性。 表２１に記載される製剤の溶出特性。 表２２に記載される製剤の溶出特性。 表２３に記載される製剤の溶出特性。 表２４に記載される製剤の溶出特性。 表２５に記載される製剤の溶出特性。 表２５に記載される製剤の胃後タンパク質分解酵素活性。 表２６に記載される製剤の溶出特性。

本明細書に記載されるのは、その中に製剤化された様々な有効成分に胃保護および／または放出調節を付与するのに有用な汎用経口送達系である。一般に、経口送達系は、固体経口剤形を胃液に浸漬すると、イン・サイチュで複合バイオポリマー系コアセルベートが形成されるように、一緒にブレンドされ、固体経口剤形の有効成分と共に製剤化される乾燥粒状バイオポリマー成分を利用する。有効成分に付与される胃保護および／または放出調節の程度は、イン・サイチュで形成された複合コアセルベートの構造特性によって支配され、これは次に経口送達系で使用される粒子／粉末成分の性質および比によって制御可能である。さらに、天然および／または天然由来のバイオポリマー（例えば、食品バイオポリマー）に基づく本明細書に記載の経口送達系の能力は、そのような製品について規制上の承認および／または高まる消費者需要に対処する点で商業利益を提供する。

様々な有効成分に胃保護および／または放出調節を提供するのに適した天然成分系の汎用経口送達系を開発する目的で、多種多様な天然成分を本明細書でスクリーニングした。模擬胃液および模擬腸液への連続曝露後に有効成分の放出を監視することを含む経験的溶出試験により、タンパク質および多糖の粉末の特定の混合物が、それと共に製剤化された有効成分に胃保護およびより遅い放出を提供できることが明らかになった。例えば、錠剤またはカプセル製剤における乳清タンパク質粉末およびカッパ－カラゲナン粉末（すなわち、赤色食用海藻から抽出された線状硫酸化多糖）の混合物は、模擬胃液からの異なる有効成分の保護を強化し、有効成分の放出を経時的に遅らせることが観察された（例１）。さらなる実験を行って、経口送達系で使用するための乳清タンパク質およびカッパ－カラゲナン粉末混合物の構造、機構および再現性を特徴付けた。より具体的には、錠剤製剤における有効成分の放出特性に及ぼすタンパク質／多糖の粉末混合比および天然／変性タンパク質の効果を例２で調査し、胃液への浸漬時にイン・サイチュで形成されたタンパク質／多糖コアセルベート様複合体の構造特性を例３で調査した。カプセル製剤に使用するための本明細書に記載の経口送達系の汎用性を例４に示す。

興味深いことに、本明細書に記載の経口送達系で使用されるタンパク質粉末の性質／供給源は、比較的柔軟であった一方（すなわち、胃保護および／または放出調節性能に有意に影響を及ぼすことなく、異なる供給源および／または供給業者からのタンパク質を代用することができる）、異なる供給業者からの同じ種類の多糖粉末を使用すると、大幅に予測不可能な結果が得られた。例えば、異なる供給業者からのカッパ－カラゲナン粉末およびキサンタンガム粉末は、錠剤侵食試験に関して反対の結果をもたらすことが観察された（例５および表６）。さらに、経口製剤を経験的溶出試験に供することなく、どの供給業者からのどの多糖がイン・サイチュで安定な複合コアセルベートを首尾よく形成するかを事前に（例えば、供給業者が提供する製品仕様書に基づく）確実に予測することは不可能であった。これらの予測不可能な結果のため、本明細書に記載のイン・サイチュでコアセルベートを形成する経口送達系に適した多糖粉末を確実に予測することができる客観的かつ測定可能なパラメータを同定するために広範な取り組みがなされた。特に、これらの取り組みにより、本明細書に記載のイン・サイチュでコアセルベートを形成する経口送達系への適合性を確実に予測するために使用することができる多糖粉末（すなわち、動的凝集指数、安息角、圧縮度（Ｃａｒｒ指数）、および／またはＨａｕｓｎｅｒ比）の粉末流動特性に関する一組の測定可能／算出可能なパラメータが得られた（表７）。さらに、例６では、本明細書に記載の経口送達系における不十分な胃保護に関連する多糖粉末（すなわち、模擬胃液で１２分で１００％崩壊）を調整段階に供してその凝集性を高めた。調整された多糖粉末は、動的凝集指数、安息角、圧縮度（Ｃａｒｒ指数）および／またはＨａｕｓｎｅｒ比に関してより好ましいパラメータプロファイルを有しただけでなく、経口送達系において顕著な胃保護の強化（すなわち、模擬胃液でわずか１％の崩壊）も示した（表９）。続いて、様々な異なるタンパク質粉末、多糖粉末、有効成分、および添加剤の観点から、本明細書に記載の経口送達系で使用するためにパラメータを検証した（例７～２２）。したがって、本明細書に記載の技術に関連する様々な態様および実施形態を以下に論ずる。

いくつかの態様では、本明細書に記載の経口送達系は、乾燥した比較的均一な粉末混合物に分散した有効成分を含み（または本質的にそれからなり）、次いで、これを固体経口剤形に製剤化する。均一な粉末混合物は、タンパク質粉末と多糖粉末との混合物を含み、特定の固体経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）に応じて１種以上の添加剤（例えば、薬学的に許容される賦形剤）をさらに含み得る。胃液または模擬胃液への経口送達系の浸漬が、イン・サイチュでのタンパク質／多糖複合コアセルベートの形成をもたらし、それによって分散された有効成分に胃保護および／または放出調節を付与するように、経口送達系の粉末混合物におけるタンパク質および多糖の粒子は相互作用する。いくつかの実施形態では、経口送達系の粉末混合物におけるタンパク質および多糖の粒子は、相互作用して相互に作用する粉末混合物を形成し得る。

本明細書で使用される場合、「経口送達系」という表現は、販売可能な製品だけでなく、本明細書に記載のイン・サイチュで形成するタンパク質／多糖複合コアセルベートに基づく、胃保護および／または放出調節用の様々な有効成分を製剤化するために使用できる汎用プラットフォームも指す。プラットフォームは、使用されるタンパク質粉末および多糖粉末の特性および／または比を変えることによって、胃保護および／または放出調節の程度が制御可能であるという意味で拡張可能である。経口送達系は、それとの使用に適合する特定の経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）を調製するために利用することができる。より明確にするために、本明細書で言及される経口送達系では、他の成分の中でも多糖およびタンパク質を含有する可能性がある経口剤形が除外され、多糖およびタンパク質は、胃液に浸漬したときにイン・サイチュで複合コアセルベートを形成することが意図されず、または多糖およびタンパク質は、経口剤形の胃保護または放出調節の特性を担う主剤ではない。

本明細書で使用される場合、本明細書に記載の経口送達系の観点から、「から本質的になる」という表現は、他の成分の中でも多糖およびタンパク質を含有し得る経口剤形を除外するが、多糖およびタンパク質は、胃液に浸漬した際にイン・サイチュで複合コアセルベートを形成せず、有効成分（存在する場合）に付与される胃保護および／または放出調節のレベルは、形成された複合コアセルベートの強度によって支配または制御されない。

本明細書で使用される場合、「コアセルベート」または「複合コアセルベート」とは、液体の存在下でのタンパク質および多糖の結合、集合またはクラスター化を指す。科学文献に報告されているように、安定なコアセルベーションは、一般に、２つの逆帯電バイオポリマーが、通常は多糖のｐＫａ間のｐＨおよびタンパク質の等電点未満で液体に混合される場合に生じる。液体の不在下でタンパク質および多糖が粉末形態で混合される場合、コアセルベーションは生じない。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系は、所望のレベルの胃保護および／または有効成分の放出速度に適合可能／拡張可能である。例えば、いくつかの実施形態では、経口送達系の均一な粉末混合物における多糖粉末とタンパク質粉末の比（例えば、重量比）を変更すると、胃保護のレベルおよび／または有効成分の放出速度が変化する。いくつかの実施形態では、経口送達系における多糖粉末とタンパク質粉末の比（例えば、重量比）を増加させると、有効成分に付与される胃保護のレベルが強化され、および／または経口送達系による（例えば、胃液または模擬胃液における）有効成分の放出速度が低下する－例えば、例２および図１を参照のこと。いくつかの実施形態では、経口送達系における多糖粉末とタンパク質粉末（ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｏｗｅｒ）の重量比は、１：２０～１：１、１：１５～１：１．５、１：１０～１：２、１：９．５～１：２．５、１：９～１：３、または１：８．５～１：３．５、１：８～１：４、１：７．５～１：４．５、または１：７～１：５である。いくつかの実施形態では、重量比は、［１：２０、１：１９、１：１８、１：１７、１：１６、１：１５、１：１４ １：１３、１：１２、１：１１、１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、または１：５］のいずれか１つから［１：４、１：３、１：２、または１：１］のいずれか１つまでである。

いくつかの実施形態では、有効成分に付与される胃保護および／または放出調節のレベルは、経口送達系に存在するタンパク質／多糖粉末混合物の量によって制御され得る。いくつかの実施形態では、経口送達系は、約５％～５０％、１０％～４５％、１５％～４０％、または２０％～３５重量／重量％のタンパク質／多糖粉末混合物を含み得る。

いくつかの実施形態では、タンパク質と多糖粉末混合物は、多糖のｐＫａ未満のｐＨの溶液（例えば、胃液または模擬胃液）に経口送達系を浸漬すると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートを形成し、タンパク質の等電点を超えるｐＨ（例えば、腸液または模擬腸液）でその後のインキュベーション時に無傷のままであり得る。科学文献で、安定なタンパク質／多糖コアセルベートが、多糖のｐＫａとタンパク質材料の等電点間のｐＨ範囲で形成することが一貫して報告されているため（Ｓｙｒｂｅ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｔｏｌｓｔｏｇｕｚｏｖ，１９９７）、これは一般にコアセルベートの非定型特性である。２ｇ／ＬのＮａＣｌおよび０．１ｇ／Ｌのペプシンを含むｐＨ１．０の３７体積／体積％希釈ＨＣｌ溶液からなる模擬胃液（ＳＧＦ）に経口送達系を浸漬すると、いくつかの実施形態では、タンパク質と多糖粉末混合物は、タンパク質／多糖複合コアセルベートをイン・サイチュで形成する。

いくつかの実施形態では、有効成分に付与される胃保護および／または放出調節のレベルは、胃液に浸漬した場合にイン・サイチュで形成されるタンパク質／多糖複合コアセルベートの構造特性（すなわち、強度）によって支配される。いくつかの実施形態では、有効成分の放出速度は、経口送達系を胃液に浸漬した場合にイン・サイチュで形成されるタンパク質／多糖複合コアセルベートの強度に反比例する。いくつかの実施形態では、経口送達系をＳＧＦに浸漬した際にイン・サイチュで形成されるタンパク質／多糖複合コアセルベートは、分子内ベータ－シート構造、アルファ－ヘリックス構造、および／または不規則構造の存在を特徴とする（例えば、例３に記載の方法のように、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法によって測定した場合）。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系は、好ましくは、タンパク質粉末と多糖粉末との混合物を含む乾燥した比較的均一な粉末混合物を含み、多糖粉末は、それと共に製剤化された有効成分に胃保護および／または放出調節を付与するのに十分な強度を有する胃液に浸漬した場合に、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートの形成を可能にする粉末流動特性を有する。いくつかの実施形態では、多糖粉末は、ＵＳＰ＜１１７４＞で推奨される方法に従って、その安息角（α）、動的凝集指数、Ｈａｕｓｎｅｒ比、および／または圧縮度（Ｃａｒｒ指数）によって測定されるその流動性、質感、および／または凝集性によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、安息角、動的凝集指数、Ｈａｕｓｎｅｒ比、および／または圧縮度（Ｃａｒｒ指数）によって測定された場合に、凝集性が増している（または流動性が低減している）多糖粉末を使用して、強度が増したタンパク質／多糖コアセルベートが形成される。いくつかの実施形態では、多糖およびタンパク質が逆帯電基を有する場合、強度が増したコアセルベーションが生じ得る。

「安息角」とは、一般に、材料が崩壊することなく山積みされ得る水平面からの材料の最も急な角度の静的測定または動的測定を指す（Ｂｅａｋａｗｉ Ａｌ－Ｈａｓｈｅｍｉ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）。安息角は、例えば、「傾斜箱法」、「固定漏斗法」、「回転シリンダ／ドラム法」、またはＧｒａｎｕＨｅａｐ（商標）（ＧｒａｎｕＴｏｏｌｓ（商標）、ベルギー、アワン）によって測定することができる。最大安息角は９０度である。より低い安息角（例えば、３５度未満の値）は、より流動性のある材料に対応する。より高い安息角（例えば、３５度を超える）は、より凝集性（非流動性）の粉末を示す。安息角は、ＵＳＰ＜１１７４＞で推奨されるように、安定した基材上に粉末の円錐を形成することによって測定することもできる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系で使用される多糖粉末は、ＵＳＰ＜１１７４＞によって推奨される方法によって測定した場合など、ＵＳＰ＜１１７４＞で再現されたＣａｒｒ（Ｃａｒｒ，Ｒ．Ｌ．，１９６５）による分類に従って、普通（３６～４０度）、通過可能（４１～４５度）、不良（４６～５５度）、非常に不良（５６～６５度）、または非常に極めて不良（５６～６５度）の流動性を有する粉末に関連する安息角を有する。簡単に説明すると、推奨方法は、漏斗を通って、基材上に粉末の層を保持するための保持縁を有する固定基材上へと粉末を通過させることによって粉末の対称円錐を形成することと、粉末堆積物が形成される場合に粉末堆積物の頂部から約２～４ｃｍの距離を維持するように漏斗の高さを変えることと、粉末の円錐の高さを測定し、以下の式から安息角を算出することによって安息角を決定することとを含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系に使用される多糖粉末は、ＵＳＰ＜１１７４＞で推奨される方法に従って測定されるように、約２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、または６５度を超える安息角を有する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系で使用される多糖粉末は、閾値を超える動的凝集指数を有する。本明細書で使用される「動的凝集指数」とは、材料の表面勾配変動の定性的評価を指す。動的凝集指数は、ＧｒａｎｕＤｒｕｍ（商標）（ＧｒａｎｕＴｏｏｌｓ（商標）、ベルギー、アワン）などのレオメーターなどの機器によって測定することもできる。より高い動的凝集指数値（例えば、３０～６０）とは、より凝集性の高い材料を指す。より低い動的凝集指数値（例えば、０～３０）とは、凝集性がより低い材料を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系で使用される多糖粉末は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０を超える動的凝集指数を有する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系に使用される多糖粉末は、閾値を超える圧縮度（Ｃａｒｒ指数）を有する。本明細書で使用される場合、「Ｃａｒｒ指数」または「圧縮度」とは、ＵＳＰ＜１１７４＞に記載され、式：

によって測定される粉末または材料の圧縮性を指し、
式中、ρ_タップおよびρ_かさとは、粉末のタップ密度およびかさ密度をそれぞれ指す。圧縮度が高いほど（例えば、１５％超の指数）、粉末が流動性が弱い（凝集性が高い）ことを示す。圧縮度が低いほど（例えば、１５％未満の指数）、粉末が流動性が高い（凝集性が低い）ことを示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系で使用される多糖粉末は、ＵＳＰ＜１１７４＞に記載されているように、普通（１６～２０％）、通過可能（２１～２５％）、不良（２６～３１％）、非常に不良（３２～３７％）、または非常に極めて不良（３８％超）の流動性を有する粉末に関連する圧縮度を有する。いくつかの態様では、本明細書に記載の経口送達系で使用される多糖粉末は、例えば上記の方法によって測定した場合に、約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８％超の圧縮度を有する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系に使用される多糖粉末は、閾値を超えるＨａｕｓｎｅｒ比を有する。「Ｈａｕｓｎｅｒ比」とは、本明細書で使用される場合、ＵＳＰ＜１１７４＞に記載されているような粉末の流動性を指し、式：

によって測定され、
式中、ρ_タップおよびρ_かさとは、粉末のタップ密度およびかさ密度をそれぞれ指す。Ｈａｕｓｎｅｒ比が高いほど（例えば、１．１８超）、粉末がより流動性が弱い（凝集性が高い）ことを示す。Ｈａｕｓｎｅｒ比が低いほど（例えば、１．１８未満）、粉末がより流動性が高い（凝集性が低い）ことを示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系で使用される多糖粉末は、ＵＳＰ＜１１７４＞に記載されているように、普通（１．１９～１．２５）、通過可能（２１～２５％）、不良（２６～３１％）、非常に不良（３２～３７％）、または非常に極めて不良（３８％超）の流動性を有する粉末に関連するＨａｕｓｎｅｒ比を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系に使用される多糖粉末は、例えば上記の方法によって測定した場合に、約１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、または１．６超のＨａｕｓｎｅｒ比を有する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の多糖粉末は、本明細書に記載の安息角（α）、動的凝集指数、Ｈａｕｓｎｅｒ比、および／または圧縮度（Ｃａｒｒ指数）の１つ以上を有するなど、本明細書に記載の経口送達系での製剤化前に十分な凝集性を有するように調整することができる。いくつかの実施形態では、調整とは、多糖粉末の凝集性を増加させる、および／または流動性を低下させる任意の処理を含み得る。例えば、調整は、粉末の粉状の質感、ならびにその凝集性を高めるために、適切なサイズのメッシュを通して多糖粉末を溶出、凍結乾燥、乾燥、粉砕、および／または選別のうちの１つ以上を含み得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系は、胃液への有効成分の放出を阻害し、腸液への有効成分の放出を延ばし、延長し、持続し、制御し、遅くし、または遅延することができる。本明細書で使用される場合、「放出調節」という用語は、有効成分の放出を延ばし、延長し、遅くし、または制御する固体経口剤形の特性を指す。いくつかの実施形態では、経口送達系を胃液に浸漬すると、タンパク質／多糖複合コアセルベートの形成後に放出調節が起こる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系は、遅延放出経口送達系、持続放出経口送達系、非製剤化有効成分の投与と比較して経口投与時に有効成分に対して胃保護を強化した経口送達系、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、遅延放出経口送達系は、多糖粉末を含まない対応する経口送達系と比較して、有効成分の５０％が放出されるのに必要な時間を少なくとも３０、６０、９０，１２０，１５０，１８０，２１０、または２４０分遅延させることができる。いくつかの実施形態では、持続放出経口送達系は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８時間にわたって有効成分の放出をもたらし得る。いくつかの実施形態では、経口送達系は、非製剤化有効成分の投与と比較して、有効成分に対する胃保護の強化を提供し得る。いくつかの実施形態では、上述の放出調節値および／または胃保護値は、経口送達系を３７℃でＳＧＦに２時間浸漬し、続いて模擬腸液（ＳＩＦ）に浸漬することを含む溶出試験時に得られる値を指し得、ＳＧＦは、２ｇ／ＬのＮａＣｌおよび０．１ｇ／Ｌのペプシンを含有する３７体積／体積％の希釈ＨＣｌ溶液、ｐＨ１．０からなり、ＳＩＦは、０．５ｇ／Ｌのパンクレアチンを含有するｐＨ６．９の５０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４またはＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液からなる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系で使用されるタンパク質粉末は、天然タンパク質；食品グレードおよび／または医薬品グレードのタンパク質；天然タンパク質；変性タンパク質（例えば、熱変性タンパク質）；化学修飾されていないタンパク質；化学修飾タンパク質（例えば、スクシニル化タンパク質）；植物タンパク質（例えば、麻、サチャインチ（ｓａｃｈａ ｉｎｃｈｉ））；動物タンパク質；乳タンパク質（例えば、乳清タンパク質）；マメ科植物タンパク質（例えば、エンドウ豆または大豆タンパク質）；果実タンパク質（例えば、ココナッツ）；穀物タンパク質（例えば、米）；またはそれらの任意の混合物を含むか、またはそれらからなる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系で使用される多糖粉末は、天然多糖；食品グレードおよび／または医薬品グレードの多糖；化学修飾されていない多糖；化学修飾多糖；植物多糖；動物多糖；負電荷／酸性基を含む多糖（アニオン性多糖）；カラゲナン（例えば、カッパ－カラゲナン）；キサンタンガム；アルギナート；ペクチン粉末；寒天、ジェラン、グアーガム、カルボキシメチルセルロース、ローカストビーンガム、マンナン、グルコマンナン、ヒアルロナン、タマリンドガム、オオバコ種子ガム、タラガム、アカシアガム、アラビアガム、ガティガム、トラガカントガム、カラヤガム、カッシアガム、ラムサンガム、ウェランガム、マクロホモプシスガム、カードラン、プルラン、フコイダン、またはそれらの任意の混合物を含むか、またはそれらからなる。＜

本明細書で使用される場合、「有効成分」とは、治療的または生物学的に活性な任意の分子、物質または微生物を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される有効成分は、栄養補助食品、薬物（例えば、カフェイン）、プロバイオティクス（例えば、サッカロミセスボウラルディ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）またはペディオコッカス・アシディラクティシ（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ）などのプロバイオティクス細菌または酵母）、プレバイオティクス、ビタミン（例えば、ビタミンＢ２／リボフラビンまたはＢ６）、アミノ酸（例えば、５－ヒドロキシトリプトファン［５－ＨＴＰ］）、食品または植物抽出物（例えば、ペパーミント抽出物、イネ抽出物、籾殻抽出物、またはクルクミン）、またはハーブ系サプリメント（例えば、アキノキリンソウ抽出物およびショウガ）を含み得るか、またはそれらからなり得る。いくつかの実施形態では、有効成分は粉末または顆粒形態であり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系は、１種以上の栄養補助的または薬学的に許容される賦形剤および／または添加剤（例えば、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動剤）をさらに含み得る。そのような賦形剤および／または添加剤は、製剤化される経口剤形の種類（例えば、錠剤またはカプセル）に応じて変わる。いくつかの実施形態では、賦形剤および／または添加剤は、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、デキストロースおよび／または二酸化ケイ素を含み得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系は、圧縮されて錠剤を形成するタンパク質粉末、多糖粉末、および有効成分の均一な混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、均一混合物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤または添加剤（例えば、本明細書に記載されるような）を含み、充填剤、結合剤、潤滑剤、および／または流動剤であり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系は、カプセル（例えば、ゲルまたはセルロース系）に充填されたタンパク質粉末、多糖粉末、および有効成分の均一な混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、カプセルはマクロカプセルであり得る。いくつかの実施形態では、カプセルはマイクロカプセルであり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の経口送達系は、好ましくは腸溶コーティングを含まない。

いくつかの態様では、本明細書に記載されるのは、固体経口剤形を調製する方法であり、該方法は、タンパク質粉末および多糖粉末を含む乾燥均一混合物に有効成分を分散させることと、得られた混合物を固体経口剤形に製剤化することとを含む。いくつかの実施形態では、胃液への固体経口剤形の浸漬がイン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートの形成をもたらし、それによって有効成分に胃保護および／または放出調節を付与するように、多糖粉末は、タンパク質粉末との相互作用を可能にする粉末流動特性を有する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、動的凝集指数、安息角、圧縮度（Ｃａｒｒ指数）、および／またはＨａｕｓｎｅｒ比に関する、本明細書で定義される粉末流動特性のうちの１つ以上を有する多糖粉末を使用する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の経口送達系を調製するためのものである。

いくつかの態様では、本明細書に記載されるのは、治療に使用するための、本明細書に記載の経口送達系、または本明細書に記載の方法によって製造された経口剤形である。いくつかの実施形態では、治療は、本明細書に記載の経口送達系または経口剤形に製剤化された有効成分の経口投与によって改善される疾患または状態である。

いくつかの態様では、本明細書に記載されるのは、その中に分散された有効成分に胃保護および／または放出調節を付与するタンパク質／多糖複合コアセルベートをイン・サイチュで生成する方法である。本方法は、本明細書に記載の経口送達系に製剤化された有効成分、または本明細書に記載の方法で生成された経口剤形に製剤化された有効成分を提供することと、経口送達系または経口剤形を対象に経口投与することとを含み、タンパク質および多糖粉末混合物は、経口送達系が対象の胃液に浸漬されると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートを形成する。

いくつかの態様では、本明細書に記載されるのは、胃保護および／または放出調節から利益を得る有効成分の対象への投与によって改善される疾患または状態を治療する方法である。本方法は、本明細書に記載の経口送達系に製剤化された有効成分、または本明細書に記載の方法で生成された経口剤形に製剤化された有効成分を提供することと、経口送達系または経口剤形を対象に経口投与することとを含み、タンパク質および多糖粉末混合物は、経口送達系が対象の胃液に浸漬されると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートを形成する。

項目
１．タンパク質粉末および多糖粉末混合物を含む乾燥均一混合物と、その中に分散された有効成分とを含む（またはそれらから本質的になる）経口送達系であって、タンパク質および多糖粉末混合物が、経口送達系を胃液に浸漬すると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合体コアセルベートを形成し、それによって胃保護および／または有効成分に放出調節をもたらし、経口送達系におけるタンパク質粉末と多糖粉末の比率を変更すると、胃保護のレベルおよび／または有効成分の放出速度が変化する、経口送達系。

２．多糖粉末が、以下の粉末流動特性のうちの１つ以上を有するか、または有するように調整される、第１項に記載の経口送達系：（ａ）約２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、または６５度より大きい安息角（α）；（ｂ）約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０を超える動的凝集指数；（ｃ）約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８％より大きい圧縮度（Ｃａｒｒ指数）；（ｄ）約１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９または１．６より大きいＨａｕｓｎｅｒ比；または（ｅ）（ａ）～（ｄ）の任意の組み合わせ。

３．多糖粉末が、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）で定義されるすべての粉末流動特性を有するか、または有するように調整されている、第２項に記載の経口送達系。

４．タンパク質および多糖粉末混合物が、多糖のｐＫａ未満のｐＨの溶液に経口送達系を浸漬すると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合体コアセルベートを形成する、第１～３項のいずれか一項に記載の経口送達系。

５．（ａ）経口送達系においてタンパク質粉末（ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｏｗｅｒ）に対する多糖粉末の比率を高めると、胃保護のレベルが高まり、および／または有効成分の放出速度が低下する；（ｂ）経口送達系における多糖粉末対タンパク質粉末（ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｏｗｅｒ）の重量比が、１：２０～１：１、１：１５～１：１．５、１：１０～１：２、１：９．５～１：２．５、１：９～１：３、または１：８．５～１：３．５、１：８～１：４、１：７．５～１：４．５、または１：７～１：５である；（ｃ）経口送達系が、約５％～５０％、１０％～４５％、１５％～４０％、または２０％～３５重量／重量％のタンパク質と多糖の混合物を含む、または（ｄ）それらの任意の組み合わせである、第１～４項のいずれか一項に記載の経口送達系。

６．（ａ）タンパク質および多糖粉末混合物が、２ｇ／ＬのＮａＣｌおよび０．１ｇ／Ｌのペプシンを含むｐＨ１．０で３７体積／体積％の希釈ＨＣｌ溶液からなる模擬胃液（ＳＧＦ）に経口送達系を浸漬すると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合体コアセルベートを形成し；（ｂ）有効成分の放出速度が、経口送達系を胃液に浸漬すると、イン・サイチュで形成されるタンパク質／多糖複合体コアセルベートの強度に反比例し；（ｃ）経口送達系をＳＧＦに浸漬した際にイン・サイチュで形成されるタンパク質／多糖複合コアセルベートが、分子内ベータシート構造、アルファ－ヘリックス構造、および／または不規則構造の存在を特徴とする（例えば、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法によって測定される場合）；または（ｄ）それらの任意の組み合わせである、第１～５項のいずれか一項に記載の経口送達系。

７．（ｉ）遅延放出経口送達系；（ｉｉ）持続放出経口送達系；（ｉｉｉ）非製剤化有効成分の投与と比較して、経口投与時に有効成分に対して胃保護を強化した経口送達系；または（ｉｖ）それらの任意の組み合わせである、第１～６項のいずれか一項に記載の経口送達系。

８．経口送達系を、ＳＧＦに３７℃で２時間浸漬し、続いて模擬腸液（ＳＩＦ）に浸漬することを含み、ＳＧＦが、２ｇ／ＬのＮａＣｌおよび０．１ｇ／Ｌのペプシンを含有する３７体積／体積％の希釈ＨＣｌ溶液、ｐＨ１．０からなり、ＳＩＦが、０．５ｇ／Ｌのパンクレアチンを含有するｐＨ６．９の５０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４またはＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液からなる、溶出試験時に、（ｉ）遅延放出経口送達系が、多糖粉末を含まない対応する経口送達系と比較して、有効成分の５０％が放出されるのに必要な時間を少なくとも３０、６０、９０，１２０，１５０，１８０，２１０、または２４０分遅延させる；（ｉｉ）持続放出経口送達系が、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８時間にわたって有効成分の放出をもたらす；および／または（ｉｉ）経口送達系が、非製剤化有効成分の投与と比較して、有効成分に対して胃保護を強化する；第７項に記載の経口送達系。

９．タンパク質粉末は、天然タンパク質；食品グレードおよび／または医薬品グレードのタンパク質；天然タンパク質；変性タンパク質（例えば、熱変性タンパク質）；化学修飾されていないタンパク質；化学修飾タンパク質（例えば、スクシニル化タンパク質）；植物タンパク質（例えば、麻、サチャインチ（ｓａｃｈａ ｉｎｃｈｉ））；動物タンパク質；乳タンパク質（例えば、乳清タンパク質）；マメ科植物タンパク質（例えば、エンドウ豆または大豆タンパク質）；果実タンパク質（例えば、ココナッツ）；穀物タンパク質（例えば、米）；またはそれらの任意の混合物を含むか、またはそれらからなる、第１～８項のいずれか一項に記載の経口送達系。

１０．多糖粉末が、天然多糖；食品グレードおよび／または医薬品グレードの多糖；化学修飾されていない多糖；化学修飾多糖；植物多糖；動物多糖；負電荷／酸性基を含む多糖（アニオン性多糖）；カラゲナン（例えば、カッパ－カラゲナン）；キサンタンガム；アルギナート；ペクチン粉末；寒天、ジェラン、グアーガム、カルボキシメチルセルロース、ローカストビーンガム、マンナン、グルコマンナン、ヒアルロナン、タマリンドガム、オオバコ種子ガム、タラガム、アカシアガム、アラビアガム、ガティガム、トラガカントガム、カラヤガム、カッシアガム、ラムサンガム、ウェランガム、マクロホモプシスガム、カードラン、プルラン、フコイダン、またはそれらの任意の混合物を含むか、またはそれらからなる、第１～９項のいずれか一項に記載の経口送達系。

１１．有効成分が、栄養補助食品、薬物、プロバイオティクス、ビタミン、アミノ酸、食品抽出物またはハーブ系サプリメントである、第１～１０項のいずれか一項に記載の経口送達系。

１２．１種以上の栄養補助的または薬学的に許容される賦形剤および／または添加剤（例えば、充填剤、結合剤、潤滑剤、および／または流動剤）をさらに含む、第１～１１項のいずれか一項に記載の経口送達系。

１３．添加剤が、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、および／または二酸化ケイ素であるか、それらを含む、第１２項に記載の経口送達系。

１４．錠剤またはカプセル剤である、第１～１３項のいずれか一項に記載の経口送達系。

１５．経口送達系が、腸溶性コーティングを含まない、第１～１４項のいずれか一項に記載の経口送達系。

１６．固体経口剤形を調製する方法であって、タンパク質粉末および多糖粉末を含む乾燥均一混合物中に有効成分を分散させることと、得られた混合物を固体経口剤形に製剤化することとを含み、固体経口剤形を胃液に浸漬すると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合体コアセルベートが形成され、それにより胃保護および／または放出調節が有効成分に付与されるように、多糖粉末が、タンパク質粉末との相互作用を可能にする粉末流動特性を有する、方法。

１７．多糖粉末が、第２項に定義される粉末流動特性のうちの１つ以上を有する、第１６項に記載の方法。

１８．固体経口剤形が、第１～１５項のいずれか一項に定義される経口送達系である、第１６項または第１７項に記載の方法。

１９．治療に使用するための、第１～１５項のいずれか一項に定義される経口送達系、または第１６～１８項のいずれか一項に記載の方法によって生成された経口剤形。

２０．タンパク質／多糖複合体コアセルベートに分散された有効成分に胃保護および／または放出調節を付与するコアセルベートをイン・サイチュで生成する方法であって、第１～１５項のいずれか一項に定義される経口送達系に製剤化された有効成分、または第１６～１８項のいずれか一項に記載の方法で生成された経口剤形に製剤化された有効成分を提供することと、経口送達系または経口剤形を対象に経口投与することとを含み、タンパク質および多糖粉末混合物が、経口送達系が対象の胃液に浸漬されると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合体コアセルベートを形成する、方法。

２１．胃保護および／または放出調節から利益を得る有効成分の対象への投与によって改善される疾患または状態を治療する方法であって、第１～１５項のいずれか一項に定義される経口送達系に製剤化された有効成分、または第１６～１８項のいずれか一項に記載の方法で生成された経口剤形に製剤化された有効成分を提供することと、経口送達系または経口剤形を対象に経口投与することとを含み、タンパク質および多糖粉末混合物が、経口送達系が対象の胃液に浸漬されると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合体コアセルベートを形成する、方法。

例
例１：
タンパク質系経口送達系で使用する天然成分のスクリーニング
製造が比較的簡単な天然成分系の放出調節経口送達系を開発する目的で、多種多様な天然成分を使用して広範なスクリーニングを実施し、固体経口剤形を製造した。具体的には、異なる供給源および供給業者からの食品グレードの天然成分を、単独でおよび様々な組み合わせで、錠剤またはカプセル経口製剤のいずれかとして、すべて乾燥形態で、異なる有効成分と共に製剤化した。次いで、経口製剤を、模擬胃液および模擬腸液への連続曝露を含む溶出試験に供し、続いて経時的に有効成分の放出を監視した。スクリーニングでは、有効成分のある程度の胃保護および／またはより遅い放出を達成するためにタンパク質系の経口製剤の観点から使用することができる天然成分に特に重点が置かれた。

興味深いことに、広範なスクリーニング努力の結果から、様々な有効成分と共に製剤化されたタンパク質および多糖粉末の特定の混合物は、経口製剤の観点から胃保護および有効成分のより遅い放出を提供することができることが明らかにされた。例えば、錠剤またはカプセル製剤における乳清タンパク質粉末およびカッパ－カラゲナン粉末（すなわち、赤色食用海藻から抽出された線状硫酸化多糖）の混合物は、模擬胃液からの異なる有効成分の保護を強化でき、有効成分の放出を経時的に遅らせ得ることが観察された。以下の例に記載されるように、胃保護および／または放出調節経口送達系で使用するための乳清タンパク質およびカッパ－カラゲナン粉末混合物の構造、機構および再現性を特徴付けるためのさらなる実験を行った。

例２：
錠剤製剤における有効成分の放出特性に及ぼすタンパク質／多糖粉末混合比および天然／変性タンパク質の効果
２．１ 錠剤製造
この例において、乳清タンパク質を除く全成分は、以下供給業者Ａと呼ばれる同じ供給業者から供給された。リボフラビン（ビタミンＢ２）を有効成分として選択した。天然乳清タンパク質（Ａｇｒｏｐｕｒ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，Ｌｅ Ｓｕｅｕｒ、米国ミネソタ州）を８５℃で３０分間熱変性させた。錠剤は、ＴＤＰ－６シングル式パンチプレス（Ｙａｎｇｚｈｏｕ Ｎｕｏｙａ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ｃｏ．Ｌｔｄ．、中国江蘇省）を使用して直接打錠により調製された。粉末を秤量し、続いて乳鉢で一緒に混合した後、打錠した。錠剤の直径および厚さは、それぞれ１１．２ｍｍおよび６．５ｍｍであった。製造の２４時間後、錠剤硬度試験機ＹＤ－１（Ｍｉｎｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ Ｌｔｄ．、中国上海）を使用して、米国薬局方（ＵＳＰ）＜１２１７＞に従って錠剤硬度を測定した。硬度は７～９ｋｐであった。この例で試験した製剤を表１に記載する。

２．２ 錠剤溶出試験
溶出装置のＳＲ６溶出試験ステーション、ＵＳＰ ＩＩ（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐ．、カリフォルニア州チャツワース）を使用して、錠剤のインビトロ性能を試験した。ＵＳＰ＜２０４０＞（栄養補助食品の崩壊試験法と溶出試験法）に記載のガイドラインに従った。

実験中、パドル速度を１００ｒｐｍに設定し、温度を３７℃に維持した。測定前に、試料を濾過し、バックグラウンド吸光度を差し引いた。放出後、放出媒体に溶出した有効成分（ＡＩ）の濃度を時間の関数として測定した。ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計を使用して４４０ｎｍでの吸光度を追跡した。

典型的な溶出実験は、３錠を模擬胃液（ＳＧＦ）に２時間浸漬することと、続いて錠剤を模擬腸液（ＳＩＦ）に完全に溶出するまで浸漬することとからなった。シンカーは使用しなかった。

ＳＧＦは、２ｇ／ＬのＮａＣｌおよび０．１ｇ／Ｌのペプシンを含む希釈ＨＣｌ（３７％）溶液、ｐＨ１．０からなった。ＳＩＦは、０．５ｇ／Ｌのパンクレアチンを含有するＮａＨ_２ＰＯ_４緩衝液（５０ｍＭ）、ｐＨ６．９からなった。実験を少なくとも２回繰り返した。

２．３ 錠剤溶出試験からのリボフラビンのインビトロ放出
図１は、製剤２－１～２－７から得られたインビトロ放出プロファイルを示す（表１参照）。多糖を含まない錠剤（製剤２－１）はリボフラビンを迅速に放出し、４５分後、リボフラビンは完全に放出され、錠剤は溶出した。

天然乳清タンパク質およびカッパ－カラゲナンの両方を含有する錠剤は、リボフラビンのより遅い放出プロファイルを示した。２時間後、放出率は、製剤２－２、２－３および２－４について、それぞれ６８％、４１％および２４％であった。製剤２－２、２－３および２－４では、それぞれ２２５分、３３０分および３３０分後に完全に放出された。これらの結果は、多糖（カッパ－カラゲナン）の存在がリボフラビンの放出速度を低下させたことを示している。さらに、これらの結果は、タンパク質に対する多糖の比率が高いほど、有効成分の放出速度が低いことを示唆している。

製剤２－２、２－３、および２－４における天然乳清タンパク質を、対応する量の変性乳清タンパク質（すなわち、製剤２－５、２－６および２－７）に置き換えると、有効成分の放出速度がさらに遅くなった。実際、８時間の実験後、リボフラビン放出は、製剤２－５～２－７では、６５％～７０％であった（図１）。注目すべきことに、変性タンパク質の使用によって、ＳＧＦへの曝露（０～１２０分）中、リボフラビンの放出が特に遅くなった（図１）。

例３：
タンパク質／多糖粉末混合物はイン・サイチュでコアセルベートを形成する
ＳＧＦおよびＳＩＦへの曝露後の例２の錠剤製剤の構造および物理化学的特性を調査するために、少なくとも２種類の試験を行った：カオトロピック剤の存在下または不在下における強度試験；およびフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法。

３．１ カオトロピック剤の存在下または不在下における強度測定
例２．１に記載されるように調製した錠剤を、例２．２に記載されるように、５０ｍＬのＳＧＦに２時間浸漬するか、あるいは５０ｍＬのＳＧＦに２時間浸漬後、ＳＩＦに２時間浸漬した。製剤２－２～２－７のすべてが、インキュベーションの過程中にコアセルベート様複合体であるように見えるものを形成したが、製剤２－５、２－６および２－７のみが物理的に操作されるのに十分強いため、さらなる研究のために選択された。

浸漬後に形成された製剤２－５、２－６、および２－７のコアセルベート様複合体の強度を、２５ｋｇのロードセル（Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国ニューヨーク州スカースデイル）および円柱形の鋼製プローブ（２ｍｍφ）を備えたＴＡ－ＸＴ２テクスチャアナライザーを用いて測定した。プローブの圧縮に対する試料の抵抗を記録した。試験前の速度は２．０ｍｍ／秒に設定し、試験速度は０．２ｍｍ／秒に設定した。試験後の速度は１．０ｍｍ／秒に設定した。取得率は毎秒１０点であった。応力－歪み曲線の一例を図２に示す。さらに、コアセルベート様構造の構造への疎水性相互作用および水素結合の寄与を評価するために、それぞれ２Ｍのエタノールまたは２Ｍの尿素を含有するＳＧＦおよびＳＩＦを使用して実験を繰り返した。各試料について、０～２．５ｍｍの応力－歪み曲線下面積として凝集仕事量を算出した。凝集仕事量は、ｍＪで表される。典型的な結果を表２に示す。すべての実験を少なくとも３回繰り返した。

ＳＧＦに２時間浸漬した後、製剤に使用されるタンパク質に対する多糖の比率が高いほど、凝集仕事量が高くなることが観察された。この結果は、高比率の多糖（例えば、カッパ－カラゲナン）がより強いコアセルベートをもたらしたことを示している。また、浸漬後の複合体の強度は多糖－タンパク質相互作用に関連すること、さらに製剤におけるタンパク質に対する多糖の比率の増加は、タンパク質間相互作用を犠牲にしてタンパク質／多糖相互作用に有利であり得ることも示唆される。カオトロピック剤の存在下では、凝集仕事量値が減少する傾向があった。したがって、尿素とエタノールの両方が、コアセルベート様複合体の強度低下をもたらし、水素結合と疎水力の両方が複合体の安定化に影響を及ぼすことを示唆している。さらに、タンパク質に対する多糖の比率が高いほど、カオトロピック剤の効果がより顕著になる。この結果は、複合体の強度がタンパク質／多糖相互作用に強く依存することを確認し、コアセルベートの形成だけでなく、形成されるコアセルベートの強度が有効成分の放出速度に反比例することも示唆する。理論に束縛されるものではないが、より密でより強い複合体を形成することによって、コアセルベートは、有効成分の放出をかなり遅らせることができる。

ＳＧＦに２時間、続いてＳＩＦに２時間浸漬後、タンパク質に対する多糖の比率を増加させると、製剤２－７で複合体の強度が約５０％低下する前に、凝集仕事量値がわずかに増加した（製剤２－５から２－６まで）。しかし、これらのわずかな相違にもかかわらず、カオトロピック剤の効果は依然として特に顕著であり、その後のＳＩＦでのインキュベーション時でさえ、タンパク質／多糖相互作用が、コアセルベート様複合体の強度を支配することを示唆している。

興味深いことに、カッパ－カラゲナンのスルファート基の解離定数は３（ｐＫａ約２．８）にほぼ等しく、乳清タンパク質の等電点は５（ｐＩ約５．２）にほぼ等しい一方、コアセルベート複合体はｐＨ６．９でのインキュベーション時に無傷のままであった（ＳＩＦ）。したがって、科学文献で、安定なタンパク質／多糖コアセルベートが、多糖のｐＫａとタンパク質材料の等電点（ｐＩ）間のｐＨ範囲で形成することが一貫して報告されているため（Ｓｙｒｂｅ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｔｏｌｓｔｏｇｕｚｏｖ，１９９７）、ＳＧＦ（およびＳＧＦ／ＳＩＦ）への浸漬後の製剤２－５～２－６のコアセルベート様複合体の形成は、幾分予想外であった。したがって、これらの結果から、ＳＧＦ（ｐＨ１．０）およびＳＩＦ（ｐＨ６．９）の両方においてコアセルベート様複合体の強度に及ぼすタンパク質／多糖比の影響が浮き彫りにされる。

３．２ アミドＩ’領域のＦＴＩＲ分析
ＤＣｌ ０．５ＭでｐＤ １．５（ｐＨ～１．１）に調整した１０ｍＬのＤ_２Ｏで２時間、または同じ溶液で２時間、製剤をインキュベーションし、続いてＮａＯＤ ０．５Ｍを用いて７．３（ｐＨ約６．９）に調整した１０ｍＬのＤ_２Ｏでインキュベーションした。次いで、錠剤表面を採取し、水平減衰全反射（ＡＴＲ）結晶（ＺｎＳｅ）を用いてわずかに圧縮し、分析した。赤外スペクトルは、水銀－カドミウム－テルル化合物検出器を備えたＭａｇｎａ ５６０ Ｎｉｃｏｌｅｔ分光計（米国ウィスコンシン州マディソン）を用いて記録した。分光計を乾燥空気で連続的にパージした。各スペクトルは、１２８回の走査の平均結果であり、Ｈａｐｐ－Ｇｅｎｚｅｌ関数でアポダイズされた。アミドＩ’領域を研究するために、Ｏｍｎｉｃ（商標）ソフトウェアを使用して、減算およびフーリエ・セルフ－デコンボリューションを行った。バンドナローイングは、１８ｃｍ^－１の半値全幅および２ｃｍ^－１の分解能向上因子で達成された。すべてのスペクトルを少なくとも２回行った。

図３は、ＦＴＩＲ分析の結果を示し、例３．１に記載の溶出試験に供した錠剤製剤２－５、２－６および２－７の表面に取り込まれたコアセルベートのアミドＩ’領域を示す。興味深いことに、酸性（ＳＧＦ）またはより中性のｐＨ（ＳＧＦ、続いてＳＩＦ）で得られたスペクトル間に際立った差は観察されなかった。実際、その後のＳＩＦへの浸漬の有無に関わらず、製剤２～５、２～６、および２～７をＳＧＦに浸漬することにより、バンドの位置または強度について頻度の観点から相違は観察されなかった。これらの結果は、胃相中にタンパク質／多糖混合物とＳＧＦとの接触時にコアセルベート様複合体が最初に形成されること、およびこれらの複合体がその後のＳＩＦへの曝露後に比較的構造に変化しないままであることを示唆している。

より詳細には、図３は、すべてのスペクトルが、１６９５ｃｍ^－１、１６８１ｃｍ^－１、１６７１^－１、１６６９ｃｍ^－１、１６６２－１６６０ｃｍ^－１、１６４８ｃｍ^－１、１６３２ｃｍ^－１、１６２２－１６１７ｃｍ^－１および１６０３ｃｍ^－１に位置する８つの成分で構成されたことを示している。１６３２、１６６２～１６６０、１６７１～１６６９および１６９１ｃｍ^－１に位置する成分は、分子内ベータ－シートおよび不規則構造に起因した。１６４８ｃｍ^－１に位置するバンドは、アルファ－ヘリックスおよび不規則構造に起因した。１６０３ｃｍ^－１の小さな肩は、アミノ酸側鎖の振動に起因した。約１６１７～１６２２ｃｍ^－１のアミドＩ’最大値は、分子間ベータ－シート水素結合の存在に特徴的である。このようなバンドは、タンパク質間相互作用に特徴的である。この帯域の周波数は、１６１７ｃｍ^－１（製剤２－５）から１６２２ｃｍ^－１（製剤２－７）に徐々にシフトしているように見えた（Ｇｉｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００５）。これは、錠剤の多糖濃度が増加する一方で、タンパク質間相互作用が弱まることに起因し得る。理論に束縛されるものではないが、この現象は、タンパク質鎖間の多糖（カッパ－カラゲナン）分子のインターカレーションに関連し得る。この結果は、錠剤における多糖比の増加が、タンパク質間相互作用を犠牲にして、タンパク質－多糖相互作用に有利であるという本発明者らの他の観察と一致する。最後に、１６８１ｃｍ^－１に位置するあまり顕著でない成分は、分子間逆平行ベータ－シートの存在と一致する。

一般に、これらの結果は、製剤をＳＧＦ（ｐＨ１．０）に浸漬した際にイン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートを形成するという有力な証拠を提供し、イン・サイチュで形成されたコアセルベートは、その後のＳＩＦ（ｐＨ６．９）への曝露に十分に耐えることができ、有効成分の放出を調節／遅延する。さらに、有効成分のコアセルベート強度および放出速度が、単に形成におけるタンパク質／多糖混合物の比を変更することによって制御され得るという観察は、経口製剤におけるバイオポリマー比を変更することによって有効成分の有効成分放出速度および／または持続時間をカスタマイズすることが可能であり、それによって所望の放出プロファイルに容易に適合可能な汎用コアセルベート系経口送達系の基礎を提供することを示唆している。

例４：
コアセルベートを形成するタンパク質／多糖粉末混合物は、カプセル製剤に適している
カプセルは、有効成分を送達するために最も一般的に使用される固体経口剤形の１つであり、特定の製剤では錠剤を超えるいくつかの利点を提示する。この例では、コアセルベートを形成するタンパク質／多糖粉末混合物をカプセル製剤に添加して、そのような製剤での使用に対する適合性を評価した。

４．１ カプセルの調製
セルロース系カプセルを使用した（ＨＰＭＣ、Ｋ－Ｃａｐｓ（商標））。空のカプセルに、カラゲナン（供給業者Ａ）－キサンタン（供給業者Ｄ）粉末、微結晶セルロース（ＭＣＣ）および有効成分（カフェインまたはプロバイオティクスＰ．アシディラクティシ（Ｐ．ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ））と混合したエンドウ豆タンパク質粉末（Ｔｈｅ Ｓｃｏｕｌａｒ Ｃｏｍｐａｎｙ、米国ネブラスカ）からなるタンパク質／多糖粉末を含有する混合物を手作業で充填した。タンパク質：多糖混合物は８５：１５の重量比であった。次いで、手作業でカプセルをキャップで閉じた。続いて、カプセルのインビトロ放出性能を試験した。

４．２ カプセルのインビトロ放出性能
溶出装置のＳＲ６溶出試験ステーション（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐ．、カリフォルニア州チャツワース）を使用して、カプセルのインビトロ放出性能を試験した。各製剤について、遅延放出剤形の溶出規格についてＵＳＰ＜７２４＞に従って６つのカプセルを試験した。簡単に説明すると、典型的な溶出実験は、カプセルを模擬胃液（ＳＧＦ）に２時間浸漬することと、続いてカプセルを模擬腸液（ＳＩＦ）に完全に溶出するまで浸漬することとからなった。パドル速度を６５ｒｐｍに設定し、温度を３７℃に維持した。容器容量は１０００ｍＬであった。

ＳＧＦは、２ｇ／ＬのＮａＣｌおよび０．１ｇ／Ｌのペプシンを含む希釈ＨＣｌ（３７％）溶液、ｐＨ１．０からなった。ＳＩＦは、０．５ｇ／Ｌのパンクレアチンを含有するＮａＨ_２ＰＯ_４緩衝液（５０ｍＭ）、ｐＨ６．９からなった。実験を少なくとも２回繰り返した。いずれの実験中も、６つの螺旋を有するステンレス鋼製シンカーを使用してカプセル浸漬を確実にした。

プロバイオティクスについては、１時間および２時間のＳＧＦ浸漬後に、Ｐ．アシディラクティシ（Ｐ．ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ）株の生存を測定し、続いてカプセルを移し、１５０ｍＬの滅菌ＳＩＦに完全に溶出した。その後、希釈を行い、ＭＲＳ寒天を使用して３７℃の好気条件で４８時間株を培養した。次いで、微生物を計数した。

カフェインについては、ＵＶ１６０Ａ ＵＶ－ｖｉｓ分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、日本京都市）を使用して２７１ｎｍでの吸光度を測定して放出を追跡した。分析の前に、試料を濾過した。

４．３ 結果
プロバイオティクス生存
重量％で表される試験製剤を表３に示す。それぞれ０重量／重量％、３５重量／重量％および５０重量／重量％のタンパク質／多糖粉末混合物を含有する３つの異なる製剤を調製した。カプセルの最終重量は、５００±１５ｍｇであった。

プロバイオティクス生存の結果を図４に示す。カプセルは、ＳＧＦで約１２分後に開いた。微結晶セルロース（ＭＣＣ）のみを含有するカプセル（製剤４－１）は、迅速な溶出を示し、ＳＧＦで１時間後にＰ．アシディラクティシ（Ｐ．ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ）の生存は検出できなかった。対照的に、製剤４－２および４－３は、胃段階後に有意な生存を示した。１時間後、製剤４－２および４－３は、それぞれ７．４±１．８×１０^９および６．２±２．０×１０^９の生存ＣＦＵを得た。２時間後、ＣＦＵは、製剤４－２については７．７±３．１×１０^４、製剤４－３については１．２±０．１×１０^９であった。際立ったことに、対照製剤４－１（コアセルベートを形成するタンパク質－多糖混合物を含まない）は、生存率で１０．５－ｌｏｇの減少を示したが、製剤４－２および４－３は、ＳＧＦで１時間後に１－ｌｏｇの減少しか示さなかった。

観察された胃保護の結果は、カプセルが開き始めた際のタンパク質／多糖混合物によるコアセルベートの形成によって説明される。実際、模擬胃液がカプセルに浸透し、カプセルが溶出し始める間に、タンパク質／多糖混合物はイン・サイチュでコアセルベートを形成し始め（浸漬後錠剤の例３で特徴付けられるように）、カプセルの形状に適合する複合コアセルベートの形成をもたらす（図５参照）。

したがって、これらの結果は、胃保護のため、ならびに有効成分の放出調節のため、コアセルベートを形成するタンパク質／多糖混合物の適合性を実証する。

カフェイン放出
Ｐ．アシディラクティシ（Ｐ．ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ）と同じ実験を行い、有効成分としてカフェインに置き換えた。２つの製剤を試験した：一方はタンパク質／多糖混合物を含有し、他方は充填剤（ＭＣＣ）のみを含有する。試験したカプセル製剤を表４に記載する。カプセル重量は約５００ｍｇであった。

各製剤から得られた放出プロファイルを図６に示す。両製剤について、カフェインの放出は実験の５～１０分後に始まった。この期間は、カプセルが溶出し始めて周囲の流体にその内容物を曝露するのに必要な時間に対応する。

充填剤としてＭＣＣのみを含有する製剤（製剤４－４）の場合、カフェインの急速な放出が観察され、カフェインの９７％が１５分後にＳＧＦに放出された。

３５重量／重量％のタンパク質／多糖混合物を含有する製剤４－５の場合、カフェイン放出は数時間延長され、約６～７時間後に１００％の放出が観察された。この結果は、プロバイオティクスの結果と一致しており、タンパク質／多糖粉末混合物が、有効成分を酸性条件から保護する複合体を形成し、有効成分の放出を数分から数時間に延ばすことができることを実証している。

４．４ 考察
この例の結果は、イン・サイチュでコアセルベートを形成するタンパク質／多糖粉末混合物の使用が、錠剤製剤に加えてカプセル製剤に適していることを示す。実際、カプセルでの使用は、有効成分の溶出が数時間にわたって延長される放出調節プロファイルをもたらし、模擬胃条件で有効成分の保護も提供した。

ゼラチン系またはセルロース系のカプセルの溶出は、瞬時でも過程全体でもない。理論に束縛されるものではないが、カプセル溶出が始まると、周囲の流体がカプセルに浸透し、有効成分の溶出およびタンパク質／多糖複合コアセルベートの形成を同時にもたらす可能性がある。この過程は、カプセルが完全に溶出するまで継続し、カプセルの形状に適合する構造の形成をもたらす（例えば、図５を参照）。カプセルの溶出およびコアセルベートを形成する複合体の過程を図７に概略的に示す。

現在利用可能な標準技術を使用して、カプセルは通常ゼラチンまたはセルロースを使用して製造される。有効成分を含有する所与の製剤で充填されると、胃保護および／または放出調節プロファイルを得るためにカプセルの表面にコーティングを塗布するなど、追加の処理段階および添加剤が必要とされる。本明細書に際立って示されるように、イン・サイチュでコアセルベートを形成するタンパク質／多糖粉末混合物は、追加の処理段階の不在下で、例えばさらなるコーティング（例えば、腸溶性コーティング）をカプセルに追加することなく、胃保護と有効成分の放出調節の両方を提供することができた。

例５：
イン・サイチュで形成するタンパク質／多糖コアセルベートに基づく経口送達系における多糖粉末の性能を支配するパラメータ
例１～４は、経口送達系に対するコアセルベートを形成するタンパク質／多糖粉末混合物の適合性を実証する。より具体的には、例２および３は、天然乳清タンパク質および変性乳清タンパク質の両方による有効成分の放出調節に関連するコアセルベートの形成を実証する一方、例４は、エンドウ豆タンパク質粉末と同等の結果を実証し、異なる供給源からのタンパク質粉末を使用して適切なコアセルベート形成が達成可能であることを示している。例２～４のそれぞれにおいて、適切なコアセルベートの形成を、同じ供給業者（供給業者Ａ）からの多糖カッパ－カラゲナンを使用して実証した。しかしながら、異なる種類の多糖（すなわち、カッパ－カラゲナン以外）、さらには異なる供給業者からの同じ種類の多糖（例えば、異なる供給業者から得られたカッパ－カラゲナン）を使用した広範な経験的溶出試験は、コアセルベート形成および胃保護／放出調節に関して予測不可能な結果をもたらした（異なる供給業者から採用されたタンパク質粉末に関して、そのような予測不可能な結果は観察されず、それらはすべてより均一な粉状の質感を有した）。例えば、供給業者Ａから得られたカッパ－カラゲナン粉末は、胃保護を提供するイン・サイチュで複合コアセルベートを形成することができたが、供給業者Ｂからのカッパ－カラゲナンはそうすることができなかったことが観察された。さらに、経口製剤を経験的溶出試験に供することなく、どの供給業者からのどの多糖がイン・サイチュでコアセルベートを首尾よく形成するかを事前に（例えば、供給業者が提供する製品仕様書に基づく）確実に予測することは不可能であった。これらの予測不可能な結果のため、例１～４のイン・サイチュでコアセルベートを形成する経口送達系で機能する多糖粉末を確実に予測することができる客観的かつ測定可能なパラメータを同定するために広範な取り組みがなされた。これらの取り組みにより、本明細書に記載のイン・サイチュでコアセルベートを形成する経口送達系への適合性を確実に予測するために使用することができる多糖粉末（すなわち、動的凝集指数、安息角、Ｃａｒｒ指数／圧縮性、およびＨａｕｓｎｅｒ比）の一組の測定可能／算出可能なパラメータが得られた。本例で以下に示す結果は、上記を実証するものである。

５．１ 錠剤製造
錠剤は、ＴＤＰ－６シングル式パンチプレス（Ｙａｎｇｚｈｏｕ Ｎｕｏｙａ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ｃｏ．Ｌｔｄ．、中国江蘇省）を使用して直接打錠により調製された。粉末を秤量し、続いて乳鉢で一緒に混合した後、打錠した。錠剤の直径および厚さは、それぞれ１１．２ｍｍおよび６．５ｍｍであった。製造の２４時間後、錠剤硬度試験機ＹＤ－１（Ｍｉｎｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ Ｌｔｄ．、中国上海）を使用して、ＵＳＰ＜１２１７＞に従って錠剤硬度を測定した。硬度は７～９ｋｐであった。

この例では、熱変性エンドウ豆タンパク質をタンパク質粉末として選択し、異なる供給業者からの様々な多糖を並行して製剤化した。錠剤製剤の一般的組成を表５および６に示す。

５．２ 錠剤の侵食
錠剤の侵食を、崩壊装置（Ｔｉａｎｊｉｎ Ｇｕｏｍｉｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏ．、中国天津）を使用して試験した。試験は、ＵＳＰ規格＜２０４０＞に従って実施した。典型的な実験では、１つの錠剤をバスケットの３つのチューブのそれぞれに配置した。シンカーは使用しなかった。次いで、装置を、浸漬液として３７℃のＳＧＦを使用して１時間操作した。実験は少なくとも３回行った。崩壊を重量測定で追跡した。１時間後、錠剤の侵食を測定し、崩壊錠剤の％（Ｄ％）として表した。実験終了前に錠剤が完全に崩壊した場合、その崩壊時間を記録した（ＤＴ）。表６は、異なる試験錠剤のＤ％およびＤＴ値を示す。

５．３ 多糖粉末の特性
多糖粉末を、安息角、動的凝集指数、かさ密度およびタップ密度、圧縮度（Ｃａｒｒ指数）、ならびにＨａｕｓｎｅｒ比を測定することによって特徴付けた。粉末の特性は、ＵＳＰ＜１１７４＞規格に従って決定した。動的凝集指数は、α値（安息角）と凝集指数（Ｂｏｓｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）間に存在する相関を用いて推定した。

これらの特性は、粉末の流動性、質感、および凝集性の指標である。安息角の値（α）および粉末凝集指数は強く相関している（Ｂｏｓｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）ため、α値を使用して対応する凝集指数値を決定した。

５．４ 結果
Ｐ．アシディラクティシ（ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ）を有効成分として選択した。すべての錠剤は同じ製剤を有し（表５参照）、多糖の種類または起源のみが異なった（表６参照）。

表６の結果は、製剤５－２、５－３、５－５、５－９、５－１０、５－１１、５－１２、５－１３、および５－１４（太字）がＳＧＦへの１時間の曝露後に有意な耐性を示すことを示し、これらの製剤が胃保護／放出調節の用途に適していることを示唆した。対照的に、製剤５－１、５－６、５－７および５－８は、ＳＧＦへの１時間の曝露後に実質的に胃抵抗性をもたらさず、胃保護／放出調節の経口送達系におけるそれらの使用を排除した。製剤５－４は、ＳＧＦに対して中程度の胃抵抗性を示した。

意外なことに、製剤５－１および５－２は、すべて同じ成分からなるにもかかわらず、全く反対の侵食結果（１００％対５％）を示した。実際、製剤５－１と５－２の唯一の違いは、多糖の供給源であった（カッパ－カラゲナン；供給業者Ａ対Ｂ）。同様に、製剤５－３、５－４、５－５および５－６は、多糖の供給源（キサンタンガム、供給業者Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥ）のみが異なるが、各製剤は、３％～１００％の範囲の非常に異なる侵食結果であった。さらに、試験した各多糖粉末について様々な供給業者によって提供された仕様書からは結果を説明することができなかった。そこで、侵食試験の相反する結果を理解するために、各多糖粉末の特徴および特性を研究した。

多糖粉末のそれぞれについて、粉末密度、圧縮性、Ｈａｕｓｎｅｒ比、安息角、凝集性、溶液のｐＨおよび粘度（これは、とりわけ、ポリマー分子量に関連する）を含む異なるパラメータを比較した。さらに、低塩濃度は相互作用を促進する一方、高塩濃度はコアセルベーションを減少または抑制する傾向があることが文献に報告されている（Ｓｃｈｍｉｔｔ，２０００；ｄｅ Ｋｒｕｉｆ ｅｔ ａｌ．，２００４）。したがって、各多糖粉末の分析証明書に基づく塩含有量も比較した。これらのデータを崩壊効率の順に並べて表７に示す。

表７に示される結果は、ＳＧＦ（Ｄ／ＤＴ）における錠剤侵食が、ｐＨ、粘度、塩濃度、タップ密度、またはかさ密度などの多糖粉末パラメータからは確実に予測できなかったことを明らかにする。実際、ほとんどの多糖粉末は、塩濃度が非常に異なっていた。例えば、製剤５－３および５－１の多糖粉末は同じ塩含有量（４．３％）であった一方、製剤５－３および５－１は侵食試験で非常に異なって機能した（３％対１００％）。タンパク質／多糖複合体形成に対するイオン力および対イオンの周知の効果を考慮すると、これらの結果は非常に驚くべきものであった。

しかしながら、興味深いことに、より高いＨａｕｓｎｅｒ比およびＣａｒｒ指数／圧縮性（粉末流動性を示す）を有する多糖粉末は、よりゆっくりと崩壊錠剤を形成する傾向があった（逆もまた同様である）。これらの結果は、タンパク質と凝集してイン・サイチュで十分に強いコアセルベートを形成する傾向がある多糖粉末は凝集性であるべきであり（流動性が乏しい）、逆に、粒状または砂状の粉末（例えば、微粒子または繊維を含まない）は、ＳＧＦへの曝露時にタンパク質粉末と相互作用することができず、それによって侵食に耐えることを示唆している。

安息角の測定は、より高い角度値を有する多糖粉末が、ＳＧＦへの曝露時にタンパク質粉末とより複合体形成することができ、それによって侵食に抵抗する（逆もまた同様である）ことを示した。安息角の値は、凝集性粉末がゆっくりと崩壊する経口（または錠剤／カプセル）製剤に適しており、反対に、自由流動性粉末は適していないことを示す。この結果は、圧縮度およびＨａｕｓｎｅｒ比の値から得られた結果と密接に関連する。

最後に、安息角は、動的凝集指数（Ｂｏｓｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）に直接関連し得る。動的凝集指数が１０未満の多糖粉末はタンパク質と凝集することができなかったように見える一方、凝集指数が１０を超える多糖粉末はタンパク質材料と相互作用しやすく、コアセルベートを形成しやすい。

興味深いことに、５未満の凝集指数および３０未満の安息角を有する多糖粉末を使用して、最も低い耐侵食性製剤が得られた（例えば、わずか１２分後に完全な崩壊を示す表７の製剤５－６を参照）。逆に、増加する凝集指数および安息角の多糖粉末を用いて、次第により耐侵食性の製剤が得られた（表７）。

表８は、試験された各多糖粉末のＨａｕｓｎｅｒ比、Ｃａｒｒ指数、安息角、動的凝集指数、およびＳＧＦでの対応する崩壊時間（適用可能な場合）および胃段階の終了時の崩壊％をまとめたものである。全体として、多糖粉末の凝集性に関するパラメータは、本明細書に記載の経口送達系の観点から、イン・サイチュでタンパク質とコアセルベートを形成する多糖粉末の適合性を確実に予測することが観察された。より具体的には、より高い動的凝集指数、安息角、Ｈａｕｓｎｅｒ比およびＣａｒｒ指数（圧縮度）を有する多糖粉末は、ＳＧＦへの曝露時にイン・サイチュでより強いコアセルベートを形成することが観察され、それによってより高い胃保護および／または有効成分のより遅い放出を提供する。

興味深いことに、適切な多糖の場合、錠剤製剤でそれらの濃度を増加させると、崩壊時間が増加し、模擬胃段階の終了時に崩壊％が減少した（結果は示さず）。

例６：
コアセルベート形成を増加し、胃保護を改善するための多糖粉末の調整
例５の結果から、より高い凝集性（例えば、より高い動的凝集指数、安息角、Ｈａｕｓｎｅｒ比およびＣａｒｒ指数）を有する多糖粉末は、ＳＧＦへの曝露時にイン・サイチュでより強いコアセルベートを形成したことが実証され、それによってより高い胃保護および／または有効成分のより遅い放出を提供する。例６では、本発明者らは、低い凝集性を有し、本明細書に記載の経口送達系の観点から不十分な胃保護を提供する多糖粉末が、凝集性の増加を調整できること、およびこの調整が劇的に胃保護を改善することを実証する。

供給業者Ｅ（５－６）からのキサンタンガム粉末は、表８に示す全多糖粉末の中で最も胃保護が低かった（１２分で１００％の崩壊）ために選択された。供給業者Ｅからのキサンタンガム粉末の物理的特性を以下のように変更することを試みた。２％（重量／体積）の溶液を再蒸留水で調製し、続いて凍結乾燥した。凍結乾燥後、粉末を６０℃で５日間過乾燥させ、次いで粉砕した。粉砕後、多糖粉末をＮｏ．２０メッシュ（φ８４１μｍ）に篩い分けした。表９に調整前後の粉体特性を示す。次いで、錠剤を、それぞれのキサンタンガム粉末（元の粉末および調整粉末）を用いて表５に記載されるような製剤に製造し、例５に記載されるような崩壊装置を使用して試験した。各多糖から得られた結果を表１０に示す。

表９に示すように、キサンタンガム粉末の調整は、密度の低下（かさおよびタップ）およびより高い粉末凝集性に関するパラメータの著しい増加をもたらした（Ｈａｕｓｎｅｒ比、Ｃａｒｒ指数、安息角および動的凝集指数）。調整されたキサンタンガム粉末はまた、非常にふわふわした粉末ももたらした。表１０に示すように、調整されたキサンタンガム粉末を使用する製剤は、模擬胃段階で非常に低い崩壊率（わずか１％が測定可能）を有する錠剤をもたらした。

例７：
タンパク質材料の種類ならびに錠剤崩壊およびプロバイオティクス生存に及ぼすその効果
本例では、本発明者らは、異なる製剤の錠剤放出特性に及ぼすタンパク質の種類の効果に注目した。そうするために、異なるタンパク質源材料を含むラクトバチルス・ヘルベティカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）を含有するプロバイオティクス製剤を作製した（表１１）。８つの異なる供給業者からの６つの異なるタンパク質材料を試験した。各タンパク質の種類について、崩壊装置（例５に記載）で６０分後にＳＧＦ後崩壊％を測定した。胃段階の最後に、０．５ｇ／Ｌのパンクレアチンを含有するＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液（５０ｍＭ）、ｐＨ６．９からなる７５０ｍＬの模擬腸液（ＳＩＦ）に錠剤を移した。各錠剤について、崩壊を評価し、崩壊時間を測定した。崩壊後、ＣＦＵを測定し、細胞生存％を評価するために初期カウントと比較した。すべての実験を二回行い、結果を表１２に示す。

表１２に示される結果は、タンパク質の種類および供給源がＳＧＦにおける錠剤崩壊に大きく影響しないようであったことを示す。細胞生存率はわずかに影響を受けただけであり、タンパク質の種類または供給源に関わらず、Ｌ．ヘルヴェティクス（Ｌ．ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）は、４０～５５％のＳＧＦ後生存を示し、したがって胃の苛酷な条件から保護された。この効果は、これらの条件におけるタンパク質材料の緩衝能に関連する。さらに、タンパク質の種類は、模擬腸内崩壊持続時間に影響を及ぼすようであった。より速い崩壊が麻タンパク質およびココナッツタンパク質で観察された一方、より長い崩壊時間がイネタンパク質およびタラタンパク質で観察された。エンドウ豆タンパク質は、模擬腸液で「中程度」の崩壊時間を示した。理論に束縛されることを望むものではないが、これらの結果は、タンパク質濃縮物／単離組成物およびタンパク質一次構造（例えば、疎水性アミノ酸の量、およびイオン化可能なアミノ酸の量）がｐＨ７でコアセルベート形成およびそれらの解離速度に影響を及ぼし得るという事実によって、少なくとも部分的に説明され得る。

最後に、Ｌ．ヘルヴェティクス（Ｌ．ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）を他の有効成分（例えば、ビタミンＣ、カフェイン）に置き換えることによって、同じ製剤を試験した。溶出実験はまた、これらのタンパク質がコアセルベーションによるインビトロでの有効成分放出の延長に適していることも実証した。全体として、これらの結果は、コアセルベートの形成が、異なるタンパク質材料および供給業者を使用して達成可能であることを実証している。

例８：例９～２２の方法
８．１ 錠剤およびカプセルの調製
錠剤は、ＴＤＰ－６シングル式パンチプレス（Ｙａｎｇｚｈｏｕ Ｎｕｏｙａ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ｃｏ．Ｌｔｄ．、中国江蘇省）を使用して直接打錠により調製された。粉末を秤量し、続いて打錠前に乳鉢で一緒に混合した。錠剤の直径および厚さは、それぞれ１１．２ｍｍおよび４．５～６．５ｍｍであった。製造の２４時間後、錠剤硬度試験機ＹＤ－１（Ｍｉｎｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ Ｌｔｄ．、中国上海）を使用して、ＵＳＰ＜１２１７＞に従って錠剤硬度を測定した。硬度は５～９ｋｐであった。使用した多糖粉末のそれぞれは、３５超の安息角、１．１８超のＨａｕｓｎｅｒ比、１５超のＣａｒｒ指数／圧縮度、および１０超の動的凝集指数を有していた。

カプセル製剤の場合、粉末を混合したら、手動カプセル充填機を用いてカプセルに充填した。すべての試験は、「植物性」（ＨＭＰＣ）カプセル「０」を使用して実施した。

８．２ 錠剤／カプセルの溶出特性
溶出装置のＳＲ６溶出試験ステーション、ＵＳＰ ＩＩ（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐ．、カリフォルニア州チャツワース）を使用して、錠剤／カプセル製剤のインビトロ性能を試験した。ＵＳＰ＜２０４０＞（栄養補助食品の崩壊試験法と溶出試験法）に記載のガイドラインに従った。

実験中、パドル速度を６０～１００ｒｐｍに設定し、温度を３７℃に維持した。測定前に、試料を濾過し、バックグラウンド吸光度を差し引いた。放出後、放出媒体に溶出した有効成分（ＡＩ）の濃度を時間の関数として測定した。有効成分に応じて、放出測定をＨＰＬＣによって、または分光光度法によって直接行った。

典型的な溶出実験は、３錠の製剤を模擬胃液（ＳＧＦ）に２時間浸漬することと、続いて錠剤を模擬腸液（ＳＩＦ）に完全に溶出するまで浸漬することとからなった。カプセル製剤の場合、６つの螺旋を有するステンレス鋼製シンカーを使用して浸漬を確実にした。

ＳＧＦは、２ｇ／ＬのＮａＣｌおよび０．１ｇ／Ｌのペプシンを含む希釈ＨＣｌ（３７％）溶液、ｐＨ１．０からなった。ＳＩＦは、０．５ｇ／Ｌのパンクレアチンを含有するＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液（５０ｍＭ）、ｐＨ６．９からなった。実験を少なくとも２回繰り返した。

８．３ 錠剤の崩壊特性
錠剤の崩壊を、崩壊装置（Ｔｉａｎｊｉｎ Ｇｕｏｍｉｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏ．、中国天津）を使用して試験した。試験は、ＵＳＰ規格＜２０４０＞（栄養補助食品の崩壊試験法と溶出試験法）に従って実施した。典型的な実験では、１つの錠剤をバスケットの３つのチューブのそれぞれに配置した。シンカーは使用しなかった。この装置を、浸漬液として３７℃のＳＧＦを使用して１時間操作した。次いで、錠剤を完全に崩壊するまでにＳＩＦに移した。錠剤崩壊を重量測定で追跡した。実験を少なくとも２回繰り返した。

８．４ プロバイオティクス生存
有効成分（ＡＩ）がプロバイオティクスまたはプロバイオティクスの混合物である場合、胃後の細胞生存に特に注目した。したがって、崩壊実験の最後に、微生物数を計数した。適切な手順に従って株を培養した。

酵母の場合、ＹＰＤ寒天を用いて株を培養した。すべての試料を好気条件で培養し、３０℃で４８～７２時間インキュベーションした。

ラクトバチルス（ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）／ビフィドバクテリウム（ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌ）の場合、ＭＲＳ寒天を使用して株を培養した。すべての試料を嫌気条件で培養し、３７℃で４８～７２時間インキュベーションした。

８．５ タンパク質分解活性
パンクレアチンタンパク質分解活性（％）を以下のように測定した。模擬胃段階の最後に、ｐＨを７～７．５に調整し、ローター－ステーターホモジナイザーを使用して錠剤製剤を崩壊させ、５００ｍｇの天然乳清タンパク質を添加した。３７℃で４時間インキュベーションした後、ＯＰＡ（オルトフタジアルデヒド）試薬を使用して、遊離アミノ基を投与することによってタンパク質分解を測定した。胃の通過を模擬した（陰性対照）または（陽性対照）なしで、同じ量の非カプセル化／非保護のパンクレアチンを使用して実験を行った。タンパク質分解活性（％）は、陽性対照に対する所与の錠剤製剤の遊離アミノ基濃度の比を算出することによって決定した。

例９：プロバイオティクスの錠剤製剤および放出
表１３および図８Ａに記載の製剤を用いたプロバイオティクス株の胃後生存および株の生存、ならびに非製剤化株の生存を図８Ｂに示す。使用したプロバイオティクスは、ラクトバチルス・パラカゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ）、ラクトバチルス・ラムノサス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）およびラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）の混合物であった。タンパク質：多糖の混合物は、９０：１０の重量比であった。表１３に記載される製剤の崩壊速度を図９に示す。

例１０：クルクミンの錠剤製剤および放出
表１４に記載の製剤から得られた溶出プロファイルを図１０に示す。タンパク質：多糖混合物は９２：８の比であった。

例１１：５－ＨＴＰの錠剤製剤および放出
表１５に記載の製剤から得られた溶出プロファイルを図１１に示す。タンパク質：多糖の混合物は８５：１５の比であった。

例１２：ペパーミント抽出物の錠剤製剤および放出
表１６に記載される製剤の溶出特性を図１２に示す。タンパク質：多糖の混合物は７０：３０の比であった。

例１３：カフェインの錠剤製剤および放出
表１７に記載される製剤の溶出特性を図１３に示す。タンパク質：多糖混合物は９２：８の比であった。

例１４：アキノキリンソウ抽出物／ショウガの錠剤製剤および放出
表１８に記載される製剤の溶出特性を図１４に示す。タンパク質：多糖の混合物は７５：２５の比であった。

例１５：Ｓ．ボウラルディ（Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）の錠剤製剤および放出
サッカロミセスボウラルディ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）の胃後生存。表１９に記載の製剤を用いた株の生存を図１５Ａ（７６．１％）に、非製剤株の生存を図１５Ｂ（３％）に示す。表１９に記載される製剤の崩壊速度を図１６に示す。タンパク質：多糖の混合物は８５：１５の比であった。

例１６：ベータ－アラニンの錠剤製剤および放出
表２０に記載される製剤の崩壊速度を図１７に示す。タンパク質：多糖の混合物は８５：１５の比であった。

例１７：ペパーミント－ビタミンＢ６のカプセル製剤および放出
表２１に記載される製剤の溶出特性を図１８に示す。タンパク質：キサンタン：多糖の混合物は８０：１０：１０の比であった。

例１８：メラトニン－ショウガの錠剤製剤および放出
表２２に記載される製剤の溶出特性を図１９に示す。タンパク質：多糖の混合物は８０：２０の比であった。

例１９：ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の錠剤製剤および放出
表２３に記載される製剤の溶出特性を図２０に示す。タンパク質：キサンタン：グアーガムの混合物は、７８：１８：４の比であった。

例２０：ビタミンＣのカプセル製剤および放出
表２４に記載される製剤の溶出特性を図２１に示す。タンパク質：多糖の混合物は７８：２２の比であった。

例２１：パンクレアチンの錠剤製剤および放出
表２５に記載される製剤の溶出特性を図２２に示す。タンパク質：キサンタン：アルギナートの混合物は、８０：１６：４の比であった。陰性対照に対するパンクレアチンのＳＧＦ後の酵素タンパク質分解活性を図２３に示す。

例２２：ニンニクの錠剤製剤および放出
表２６に記載される製剤の溶出特性を図２４に示す。タンパク質：多糖は８６：１４の比であった。

参考文献

Claims (21)

1. タンパク質粉末および多糖粉末混合物を含む乾燥均一混合物と、その中に分散された有効成分とを含むか、またはそれらから本質的になる経口送達系であって、前記経口送達系を胃液に浸漬すると、前記タンパク質および多糖粉末混合物が、イン・サイチュ(in situ)でタンパク質／多糖複合コアセルベートを形成し、それによって胃保護および／または前記有効成分に放出調節をもたらし、前記経口送達系におけるタンパク質粉末と多糖粉末の比率を変更すると、胃保護のレベルおよび／または前記有効成分の放出速度が変化する、経口送達系。
2. 多糖粉末が、以下の粉末流動特性のうちの１つ以上を有するか、または有するように調整される、請求項１に記載の経口送達系：
   （ａ）約２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、または６５度より大きい安息角（α）；
   （ｂ）約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０を超える動的凝集指数；
   （ｃ）約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８％より大きい圧縮度（Ｃａｒｒ指数）；
   （ｄ）約１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９または１．６より大きいＨａｕｓｎｅｒ比；または
   （ｅ）（ａ）～（ｄ）の任意の組み合わせ。
3. 多糖粉末が、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）で定義されるすべての粉末流動特性を有するか、または有するように調整される、請求項２に記載の経口送達系。
4. 多糖のｐＫａ未満のｐＨの溶液に経口送達系を浸漬すると、タンパク質および多糖粉末混合物が、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートを形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の経口送達系。
5. （ａ）経口送達系においてタンパク質粉末（ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｏｗｅｒ）に対する多糖粉末の比率を高めると、胃保護のレベルが高まる、および／または有効成分の放出速度が低下する；
   （ｂ）前記経口送達系における多糖粉末対タンパク質粉末（ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｏｗｅｒ）の重量比が、１：２０～１：１、１：１５～１：１．５、１：１０～１：２、１：９．５～１：２．５、１：９～１：３、または１：８．５～１：３．５、１：８～１：４、１：７．５～１：４．５、または１：７～１：５である；
   （ｃ）前記経口送達系が、約５％～５０％、１０％～４５％、１５％～４０％、または２０％～３５重量／重量％のタンパク質と多糖の混合物を含む、または
   （ｄ）それらの任意の組み合わせである、
   請求項１～４のいずれか一項に記載の経口送達系。
6. （ａ）タンパク質および多糖粉末混合物が、２ｇ／ＬのＮａＣｌおよび０．１ｇ／Ｌのペプシンを含むｐＨ１．０で３７体積／体積％の希釈ＨＣｌ溶液からなる模擬胃液（ＳＧＦ）に経口送達系を浸漬すると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートを形成する；
   （ｂ）有効成分の放出速度が、前記経口送達系を胃液に浸漬すると、イン・サイチュで形成される前記タンパク質／多糖複合コアセルベートの強度に反比例する；
   （ｃ）前記経口送達系をＳＧＦに浸漬した際にイン・サイチュで形成される前記タンパク質／多糖複合コアセルベートが、分子内ベータ－シート構造、アルファ－ヘリックス構造、および／または不規則構造の存在を特徴とする（例えば、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法によって測定される場合）；または
   （ｄ）それらの任意の組み合わせである、
   請求項１～５のいずれか一項に記載の経口送達系。
7. （ｉ）遅延放出経口送達系；
   （ｉｉ）持続放出経口送達系；
   （ｉｉｉ）非製剤化有効成分の投与と比較して、経口投与時に有効成分に対して胃保護を強化した経口送達系；または
   （ｉｖ）それらの任意の組み合わせ
   である、請求項１～６のいずれか一項に記載の経口送達系。
8. 経口送達系を、ＳＧＦに３７℃で２時間浸漬し、続いて模擬腸液（ＳＩＦ）に浸漬することを含み、前記ＳＧＦが、２ｇ／ＬのＮａＣｌおよび０．１ｇ／Ｌのペプシンを含有する３７体積／体積％の希釈ＨＣｌ溶液、ｐＨ１．０からなり、前記ＳＩＦが、０．５ｇ／Ｌのパンクレアチンを含有するｐＨ６．９の５０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４またはＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液からなる、溶出試験時に、
   （ｉ）遅延放出経口送達系が、多糖粉末を含まない対応する経口送達系と比較して、有効成分の５０％が放出されるのに必要な時間を少なくとも３０、６０、９０，１２０，１５０，１８０，２１０、または２４０分遅延させる；
   （ｉｉ）持続放出経口送達系が、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８時間にわたって前記有効成分の放出をもたらす；および／または
   （ｉｉ）前記経口送達系が、非製剤化有効成分の投与と比較して、前記有効成分に対して胃保護を強化する；
   請求項７に記載の経口送達系。
9. タンパク質粉末は、天然タンパク質；食品グレードおよび／または医薬品グレードのタンパク質；天然タンパク質；変性タンパク質（例えば、熱変性タンパク質）；化学修飾されていないタンパク質；化学修飾タンパク質（例えば、スクシニル化タンパク質）；植物タンパク質（例えば、麻、サチャインチ（ｓａｃｈａ ｉｎｃｈｉ））；動物タンパク質；乳タンパク質（例えば、乳清タンパク質）；マメ科植物タンパク質（例えば、エンドウ豆または大豆タンパク質）；果実タンパク質（例えば、ココナッツ）；穀物タンパク質（例えば、米）；またはそれらの任意の混合物を含むか、またはそれらからなる、請求項１～８のいずれか一項に記載の経口送達系。
10. 多糖粉末が、天然多糖；食品グレードおよび／または医薬品グレードの多糖；化学修飾されていない多糖；化学修飾多糖；植物多糖；動物多糖；負電荷／酸性基を含む多糖（アニオン性多糖）；カラゲナン（例えば、カッパ－カラゲナン）；キサンタンガム；アルギナート；ペクチン粉末；寒天、ジェラン、グアーガム、カルボキシメチルセルロース、ローカストビーンガム、マンナン、グルコマンナン、ヒアルロナン、タマリンドガム、オオバコ種子ガム、タラガム、アカシアガム、アラビアガム、ガティガム、トラガカントガム、カラヤガム、カッシアガム、ラムサンガム、ウェランガム、マクロホモプシスガム、カードラン、プルラン、フコイダン、またはそれらの任意の混合物を含むか、またはそれらからなる、請求項１～９のいずれか一項に記載の経口送達系。
11. 有効成分が、栄養補助食品、薬物、プロバイオティクス、ビタミン、アミノ酸、食品抽出物またはハーブ系サプリメントである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の経口送達系。
12. １種以上の栄養補助的または薬学的に許容される賦形剤および／または添加剤（例えば、充填剤、結合剤、潤滑剤、および／または流動剤）をさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の経口送達系。
13. 添加剤が、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、および／または二酸化ケイ素であるか、それらを含む、請求項１２に記載の経口送達系。
14. 錠剤またはカプセル剤である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の経口送達系。
15. 経口送達系が、腸溶性コーティングを含まない、請求項１～１４のいずれか一項に記載の経口送達系。
16. 固体経口剤形を調製する方法であって、タンパク質粉末および多糖粉末を含む乾燥均一混合物中に有効成分を分散させることと、得られた混合物を固体経口剤形に製剤化することとを含み、前記固体経口剤形を胃液に浸漬すると、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートが形成されるように、前記多糖粉末が、前記タンパク質粉末との相互作用を可能にする粉末流動特性を有し、それにより前記有効成分に胃保護および／または放出調節が付与される、方法。
17. 多糖粉末が、請求項２に定義される粉末流動特性のうちの１つ以上を有する、請求項１６に記載の方法。
18. 固体経口剤形が、請求項１～１５のいずれか一項に定義される経口送達系である、請求項１６または１７に記載の方法。
19. 治療に使用するための、請求項１～１５のいずれか一項に定義される経口送達系、または請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法によって生成された経口剤形。
20. タンパク質／多糖複合コアセルベートに分散された有効成分に胃保護および／または放出調節を付与するタンパク質／多糖複合コアセルベートをイン・サイチュで生成する方法であって、請求項１～１５のいずれか一項に定義される経口送達系に製剤化された前記有効成分、または請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法で生成された経口剤形に製剤化された前記有効成分を提供することと、前記経口送達系または前記経口剤形を対象に経口投与することとを含み、前記経口送達系が前記対象の胃液に浸漬されると、前記タンパク質および多糖粉末混合物が、イン・サイチュで前記タンパク質／多糖複合コアセルベートを形成する、方法。
21. 胃保護および／または放出調節から利益を得る有効成分の対象への投与によって改善される疾患または状態を治療する方法であって、請求項１～１５のいずれか一項に定義される経口送達系に製剤化された前記有効成分、または請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法で生成された経口剤形に製剤化された前記有効成分を提供することと、前記経口送達系または前記経口剤形を対象に経口投与することとを含み、前記経口送達系が前記対象の胃液に浸漬されると、前記タンパク質および多糖粉末混合物が、イン・サイチュでタンパク質／多糖複合コアセルベートを形成する、方法。
    

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