CN114867496A - 基于原位形成蛋白质/多糖凝聚体的口服递送系统 - Google Patents
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Abstract
本文描述了基于原位形成蛋白质/多糖凝聚体的口服递送系统。该系统包括分散在蛋白质粉末和多糖粉末的干燥、均匀粉末混合物中的活性成分,其能够在浸入胃液后原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体,从而赋予对于活性成分的胃保护和/或对活性成分的改良释放。改变口服递送系统中蛋白质粉末与多糖粉末的比率来使对于活性成分的胃保护水平和/或活性成分的释放速率改变。本文所述的系统基于天然和/或天然衍生的生物聚合物的能力在监管批准和/或消费者对此类产品的需求增长方面提供了商业优势。
Description
本说明书涉及活性成分的口服递送系统。更具体地,本文描述了多功能的固体口服递送系统,其包括在暴露于胃环境后原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体的蛋白质/多糖粉末混合物,从而提供对于活性成分的胃保护和/或活性成分的改良释放。
背景
改良释放口服形式是特定的产品,其配置成使得活性成分的释放可调节。通过这种方式,可以达到常规剂型无法达到的特定目标。这些产品具有多种优势,包括可能的治疗益处、提高疗效、减少不良作用、优化性能或增加便利性和患者依从性。虽然目前存在各种改良释放口服递送系统,但许多这样的系统使用合成化合物和/或聚合物,这是越来越多的消费者主体(以及因此公司)正在寻求避免的,特别是对于要定期服用的活性成分。此外,目前使用的许多改良释放口服递送系统需要复杂的多步骤制造工艺,诸如将多层包衣或层施加到口服剂型上。因此,非常需要应用更多天然成分和简化制造步骤的替代口服递送系统。
发明内容
一方面,本文描述了一种口服递送系统,包括含有蛋白质粉末和多糖粉末混合物以及分散在其中的活性成分的干燥均匀混合物,在将所述口服递送系统浸入胃液中后所述蛋白质和多糖粉末混合物原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体,从而赋予对于所述活性成分的胃保护和/或所述活性成分的改良释放,其中,改变所述口服递送系统中蛋白质粉末与多糖粉末的比率来使所述活性成分的胃保护的水平和/或所述活性成分的释放速率改变。
在另一方面,本文描述了一种用于制备固体口服剂型的方法,所述方法包括将活性成分分散在包括蛋白质粉末和多糖粉末的干燥均匀混合物中,并将所得混合物配制成固体口服剂型,所述多糖粉末具有粉末流动特征,能够与所述蛋白质粉末相互作用,使得将所述固体口服剂型浸入胃液中导致原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体,从而赋予对于所述活性成分的胃保护和/或活性成分的改良释放。
在另一方面,本文描述了一种用于原位产生蛋白质/多糖复合凝聚体的方法,所述蛋白质/多糖复合凝聚体赋予对于分散于其中的活性成分的胃保护和/或所述活性成分的改良释放,所述方法包括提供配制在根据本文所述的口服递送系统中或配制在根据本文所述的方法所生产的口服剂型中的活性成分,并且向受试者口服给药所述口服递送系统或所述口服剂型,其中,在将所述口服递送系统浸入所述受试者的胃液中后所述蛋白质和多糖粉末混合物原位形成所述蛋白质/多糖复合凝聚体。
在另一方面,本文描述了一种用于治疗疾病或病症的方法,所述方法通过向受试者给药将受益于胃保护和/或改良释放的活性成分而得到改善,所述方法包括提供配制在根据本文所述的口服递送系统中或配制在根据本文所述的方法生产的口服剂型中的所述活性成分,并且向受试者口服给药所述口服递送系统或所述口服剂型,其中,在将所述口服递送系统浸入所述受试者的胃液中后所述蛋白质和多糖粉末混合物原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体。
在实施方式中,适用于本文所述的口服递送系统的多糖粉末具有与内聚性增加(或流动性降低)的粉末相关的特定粉末流动特征,其特点在于参数,诸如休止角(α)、动态内聚指数、豪斯纳(Hausner)比率和/或可压性指数(卡尔指数(Carr index))的最小阈值。
一般定义
呈现的标题和其他标识符,例如(a)、(b)、(i)、(ii)等仅为了便于阅读说明书和权利要求。在说明书或权利要求中使用标题或其他标识符不一定要求步骤或要素以字母或数字顺序或它们呈现的顺序来执行。
词语“一个”或者“一种”的使用当与权利要求和/或说明书中的术语“包括”结合使用时,可以意指“一个”,但也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。
术语“约”用于指示一个值包括用于确定该值的装置或方法的误差标准偏差。一般而言,术语“约”意指最高达10%的可能变化。因此,1、2、3、4、5、6、7、8、9和10%的变化值包括在术语“约”中。除非另有说明,否则在范围之前使用术语“约”适用于范围的两个端点。
如本说明书和一项或多项权利要求中使用的,词语“包括(comprising)”(以及任何形式的包含,诸如“包括(comprise)”和“包括(comprises)”)、“具有(having)”(以及任何形式的具有,诸如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及任何形式的包括,诸如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“包含(containing)”(以及任何形式的含包含,诸如“包含(contains)”和“包含(contain)”)是包容性的或开放式的,并且不排除额外的、未列举要素或过程/方法步骤。
附图说明
在附图中:
图1:制剂2-1至2-7的体外释放曲线。
图2:典型的应力-应变曲线(模拟胃液[SGF]中的制剂7)
图3:在pH 1.0(SGF)或pH 6.9(SIF)下2小时后从制剂2-5、2-6和2-7获得的去卷积酰胺I'带。
图4:按照美国药典(United States Pharmacopeia,USP)<711>规范,将制剂4-1、4-2和4-3在模拟胃条件下浸入1或2h后的乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)存活。
图5:制剂4-3在SGF中浸入2h后剩余胶囊含量:蛋白质/多糖混合物形成适合胶囊形状的复合凝聚体。
图6:从表4中描述的制剂获得的咖啡因释放曲线。
图7:胶囊溶出和凝聚体形成复合物形成过程的示意图。
图8A:从表13中描述的制剂获得的益生菌菌株的胃后存活率。
图8B:单独的益生菌菌株(未配制)的存活率。
图9:表13中描述的制剂的崩解动力学。
图10:从表14中描述的制剂获得的溶出曲线。
图11:从表15中描述的制剂获得的溶出曲线。
图12:表16中描述的制剂的溶出特性。
图13:表17中描述的制剂的溶出特性。
图14:表18中描述的制剂的溶出特性。
图15A:布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii)的胃后存活率。使用表19中描述的制剂的菌株的存活率。
图15B:单独菌株(未配制)的存活率。
图16:表19中描述的制剂的崩解动力学。
图17:表20中描述的制剂的溶出特性。
图18:表21中描述的制剂的溶出特性。
图19:表22中描述的制剂的溶出特性。
图20:表23中描述的制剂的溶出特性。
图21:表24中描述的制剂的溶出特性。
图22:表25中描述的制剂的溶出特性。
图23:表25中描述的制剂的胃后蛋白水解酶活性。
图24:表26中描述的制剂的溶出特性。
具体实施方式
本文描述了多功能的口服递送系统,该系统可用于赋予对于其中配制的各种活性成分的胃保护和/或改良释放。总体上,口服递送系统使用干燥颗粒生物聚合物成分,这些成分共混在一起并与活性成分一起配制在固体口服剂型中,使得固体口服剂型浸入胃液导致原位形成复合的基于生物聚合物的凝聚体。赋予对于活性成分的胃保护和/或改良释放程度由原位形成的复合凝聚体的结构特性决定,这又可以通过口服递送系统中应用的颗粒/粉末成分的性质和比率来控制。此外,本文所述的口服递送系统基于天然和/或天然衍生的生物聚合物(例如,食品生物聚合物)的能力在监管批准和/或满足消费者对此类产品的不断增长的需求方面提供了商业优势。
本文筛选了多种天然成分,目的是开发多功能的基于天然成分的口服递送系统,该系统适用于为各种活性成分提供胃保护和/或改良释放。涉及在连续暴露于模拟胃液和模拟肠液后监测活性成分释放的经验性溶出测试表明,蛋白质和多糖粉末的某些混合物能够提供对于与其配制的活性成分的胃保护并减缓与其配制的活性成分的释放。例如,据观察,片剂或胶囊制剂中的乳清蛋白粉末和κ-卡拉胶粉末(即从红色食用海藻中提取的线性硫酸酯化的多糖)的混合物提供对不同活性成分的抗模拟胃液的增强保护,以及随着时间的推移缓慢活性成分释放(实施例1)。进行了进一步的实验以表征用于口服递送系统的乳清蛋白和κ-卡拉胶粉末混合物的结构、机制和可重复性。更具体地说,实施例2中研究了蛋白质/多糖粉末混合物比率和原生/变性蛋白质对片剂制剂中活性成分释放特性的作用,并且实施例3中研究了在浸入胃液后原位形成的蛋白质/多糖凝聚体状复合物的结构特性。本文所述的用于胶囊制剂的口服递送系统的多功能性示出在实施例4。
有趣的是,虽然本文所述的口服递送系统中应用的蛋白质粉末的性质/来源相对灵活(即,可以替代来自不同来源和/或供应商的蛋白质而不会显著影响胃保护和/或改良释放性能),但是应用来自不同供应商的相同类型的多糖粉末产生不可预测的结果。例如,据观察,来自不同供应商的κ-卡拉胶粉末和黄原胶粉末在片剂侵蚀测试方面产生了相反的结果(实施例5和表6)。此外,如果不对口服制剂进行经验性溶出测试,就不可能事先可靠地预测(例如,基于供应商提供的产品规格表)来自哪个供应商的那种多糖会成功地原位形成稳定、复合凝聚体。这些不可预测的结果导致了广泛的努力来确定客观和可测量的参数,这些参数可以可靠地预测适用于本文描述的原位形成凝聚体的口服递送系统的多糖粉末。特别是,这些努力产生了与多糖粉末的粉末流动特征相关的一组可测量/可计算的参数(即动态内聚指数、休止角、可压性指数(卡尔指数)和/或豪斯纳比率),这些参数可以用于可靠地预测其用于本文所述的原位形成凝聚体的口服递送系统的适用性(表7)。此外,在实施例6中,在本文所述的口服递送系统中与较差的胃保护相关的多糖粉末(即,在模拟胃液中12分钟内100%崩解)经受调节步骤以增加其内聚性。调节的多糖粉末不仅在动态内聚指数、休止角、可压性指数(卡尔指数)和/或豪斯纳比率方面具有更有利的参数分布,而且在口服递送系统的胃保护方面也表现出显著增加(即仅1%在模拟胃液中的崩解)(表9)。随后在各种不同蛋白质粉末、多糖粉末、活性成分和添加剂的背景下验证了这些参数以用于本文所述的口服递送系统(实施例7-22)。因此,下文讨论了与本文描述的技术相关的各个方面和实施方式。
在一些方面,本文所述的口服递送系统包括以下(或基本上由以下组成):分散在干燥的、相对均匀的粉末混合物中的活性成分,其随后被配制成固体口服剂型。均匀粉末混合物包括蛋白质粉末和多糖粉末的混合物,并且可以进一步包括一种或多种添加剂(例如药学上可接受的赋形剂),这取决于特定的固体口服剂型(例如片剂或胶囊)。口服递送系统的粉末混合物中的蛋白质和多糖颗粒相互作用,使得口服递送系统浸入胃液或模拟胃液中导致蛋白质/多糖复合凝聚体的原位形成,从而赋予分散在其中的活性成分的胃保护和/或改良释放。在一些实施方式中,口服递送系统的粉末混合物中的蛋白质和多糖颗粒可以相互作用以形成相互作用的粉末混合物。
如本文所用,表述“口服递送系统”不仅是指一种可销售的产品,而且是一个多功能平台,可用于配制各种活性成分用于胃保护和/或改良释放,其基于本文所述的原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体。从某种意义上说,该平台是可扩展的,即通过改变所应用蛋白质和多糖粉末的特性和/或比率来控制胃保护和/或改良释放的程度。口服递送系统可以用于制备与其相容的特定口服剂型(例如,片剂或胶囊)。为了更清楚起见,本文提及的口服递送系统不包括可能碰巧包含多糖和蛋白质以及其他成分的口服剂型,其中,多糖和蛋白质不旨在在浸入胃液后原位形成复合凝聚体,或多糖和蛋白质不是负责胃保护或口服剂型改良释放特征的主要药剂。
如本文所用,在本文所述的口服递送系统的上下文中,表述“主要由……组成”不包括以下的口服剂型,该口服剂型可能包含多糖和蛋白质以及其他成分,但其中多糖和蛋白质在浸入胃液后不原位形成复合凝聚体,并且其中赋予活性成分的胃保护和/或改良释放(如果有的话)的水平不受所形成的复合凝聚体的强度决定或控制。
如本文所用,“凝聚体”或者“复合凝聚体”是指蛋白质和多糖在液体存在下的结合、组装或聚集。正如科学文献中所报道的,当两种带相反电荷的生物聚合物在液体中混合时,通常会发生稳定的凝聚,通常在多糖的pKa和低于蛋白质等电点之间的pH下发生。当蛋白质和多糖在没有液体的情况下以粉末形式混合时,不会发生凝聚。
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统可适应/可扩展至所需的活性成分的胃保护水平和/或活性成分的释放速率。例如,在一些实施方式中,改变口服递送系统的均匀粉末混合物中多糖粉末与蛋白质粉末的比率(例如,重量比率)来使活性成分的胃保护水平和/或活性成分的释放速率改变。在一些实施方式中,增加口服递送系统中多糖粉末与蛋白质粉末的比率(例如,重量比率)通过口服递送系统会增加赋予活性成分的胃保护水平,和/或降低活性成分的释放速率(例如,在胃液或模拟胃液中)——例如,参见实施例2和图1。在一些实施方式中,口服递送系统中多糖粉末与所述蛋白质粉末的重量比率为1:20至1:1、1:15至1:1.5、1:10至1:2、1:9.5至1:2.5、1:9至1:3或1:8.5至1:3.5、1:8至1:4、1:7.5至1:4.5或1:7至1:5。在一些实施方式中,重量比率选自[1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6或1:5]中的任何一个至[1:4、1:3、1:2或1:1]中的任何一个。
在一些实施方式中,赋予活性成分的胃保护和/或改良释放水平可以通过口服递送系统中存在的蛋白质/多糖粉末混合物的量来控制。在一些实施方式中,口服递送系统可以包括约5%至50%、10%至45%、15%至40%或20%至35%w/w的蛋白质/多糖粉末混合物。
在一些实施方式中,将口服递送系统浸入pH低于多糖pKa的溶液(例如,胃液或模拟胃液)中后,蛋白质和多糖粉末混合物原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体,该凝聚体在随后在高于蛋白质等电点的pH下(例如,肠液或模拟肠液)孵育时能够保持完整。总体上这是凝聚体的非典型特性,因为科学文献一致报道稳定的蛋白质/多糖凝聚体在多糖的pKa和蛋白质材料的等电点之间的pH范围内形成(Syrbe et al.,1998;Tolstoguzov,1997)。在一些实施方式中,将口服递送系统浸入模拟胃液(SGF)中后蛋白质和多糖粉末混合物原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体,该模拟胃液由包含2g/L NaCl和0.1g/L胃蛋白酶的37%v/v的pH1.0的稀释的HCl溶液组成。
在一些实施方式中,在浸入胃液后赋予活性成分的胃保护和/或改良释放水平由原位形成的蛋白质/多糖复合凝聚体的结构特性(即强度)决定。在一些实施方式中,活性成分的释放速率与将口服递送系统浸入胃液中后原位形成的蛋白质/多糖复合凝聚体的强度成反比。在一些实施方式中,在将口服递送系统浸入SGF中后原位形成的蛋白质/多糖复合凝聚体的特征在于存在分子内β-折叠、α-螺旋和/或无序结构(例如,通过傅里叶变换红外(FTIR)光谱测量;诸如通过实施例3中所描述的方法)。
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统优选包括干燥的、相对均匀的粉末混合物,该混合物包括蛋白质粉末和多糖粉末的混合物,其中,多糖粉末具有在浸入具有足够强度的胃液后能够原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体以给予与其配制的活性成分的胃保护和/或改良释放的粉末流动特征。在一些实施方式中,多糖粉末的特征在于其流动性、质地和/或内聚性,如通过其休止角(α)、动态内聚指数、豪斯纳比率和/或可压性指数(卡尔指数)衡量的,根据USP<1174>中推荐的方法。在一些实施方式中,使用具有增强的内聚性(或减少的可流动性)的多糖粉末来形成具有增强强度的蛋白质/多糖凝聚体,该增强的内聚性通过休止角、动态内聚指数、豪斯纳比率和/或可压性指数(卡尔指数)衡量。在一些实施方式中,当多糖和蛋白质具有带相反电荷的基团时,可能发生强度增强的凝聚。
“休止角”通常是指静态或动态测量材料与水平面的最陡角度,在该水平面上材料可以堆积而不会塌陷(Beakawi Al-Hashemi,H.et al.,2018)。休止角可以通过例如“倾斜箱法”、“固定漏斗法”、“转筒/滚筒法”或GranuHeapTM(GranuToolsTM,比利时,阿旺)来测量。最大休止角为90度。较低的休止角(例如,低于35度的值)对应于更自由流动的材料。较高的休止角(例如,超过35度)表明更高内聚性(非流动性)的粉末。根据USP<1174>的建议,也可以通过在稳定的底座上形成锥形粉末来测量休止角。
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统中应用的多糖粉末具有与具有一般(36-40度)、可通过(41-45度)、差(46-55度)、非常差(56-65度)或非常非常差(56-65度)的流动性的粉末相关的休止角,按照卡尔分类(Carr,RL,1965),在USP<1174>中重复,诸如通过经由USP<1174>推荐的方法测量时。简而言之,推荐的方法包括通过使粉末通过漏斗到带有固定唇缘的固定底座上以在底座上保留一层粉末,从而形成对称的粉末锥体;改变漏斗的高度以在粉末堆形成时与粉末堆顶部保持大约2-4cm的距离;并且通过测量粉末锥体的高度并按照以下等式计算休止角来确定休止角:
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统中应用的多糖粉末具有的休止角大于约28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64或65度,根据USP<1174>中推荐的方法测量。
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统中应用的多糖粉末具有高于阈值的动态内聚指数。“动态内聚指数”,如本文所用,是指对材料表面坡度波动的定性评价。动态内聚指数也可以通过仪器诸如流变仪如GranuDrumTM(GranuToolsTM比利时,阿旺)来测量。更高的动态内聚指数值(例如,在30至60之间)是指具有更高内聚性的材料。较低的动态内聚指数值(例如,在0至30之间)是指较低内聚性的材料。在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统中应用的多糖粉末具有的动态内聚指数大于约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50。
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统中应用的多糖粉末具有高于阈值的可压性指数(卡尔指数)。“卡尔指数”或者“可压性指数”,如本文所用,是指粉末或材料的可压性,如USP<1174>中所述并通过以下公式测量:
其中,ρ振实和ρ堆积分别是指粉末的振实密度和堆积密度。较高的可压性指数(例如,超过15%的指数)表明粉末流动性较弱(更高的内聚性)。较低的可压性指数(例如,低于15%的指数)表明粉末流动性更强(更低的内聚性)。在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统中应用的多糖粉末具有与具有一般(16-20%)、可通过(21-25%)、差(26-31%)、非常差(32-37%)、或非常非常差(大于38%)流动性的粉末相关的可压性指数,如USP<1174>中所述。在一些方面,本文所述的口服递送系统中应用的多糖粉末具有的可压性指数大于约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38%,通过上述方法测量。
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统中应用的多糖粉末具有高于阈值的豪斯纳比率。“豪斯纳比率”,如本文所用,是指粉末的流动性,如在USP<1174>中所描述的,并通过以下公式测量:
其中,ρ振实和ρ堆积分别是指粉末的振实密度和堆积密度。较高的豪斯纳比率(例如,超过1.18)表明粉末流动性更弱(更高的内聚性)。较低的豪斯纳比率(例如,低于1.18)表明粉末流动性更强(更低的内聚性)。在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统中应用的多糖粉末具有与具有一般(1.19-1.25)、可通过(21-25%)、差(26-31%)、非常差(32-37%)、或非常非常差(大于38%)流动性的粉末相关的豪斯纳比率,如USP<1174>中所述。在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统中应用的多糖粉末具有的豪斯纳比率大于约1.18、1.19、1.2、1.21、1.22、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.3、1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39、1.4、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.47、1.48、1.49、1.5、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59或1.6,例如通过上述方法测量。
在一些实施方式中,本文所述的多糖粉末可以在配制在本文所述的口服递送系统中之前被调节以具有足够的内聚性,诸如具有休止角(α)、动态内聚指数、豪斯纳比率和/或可压性指数(卡尔指数)中的一种或多种,如本文所述。在一些实施方式中,调节可包括增加多糖粉末的内聚性和/或降低流动性的任何处理。例如,调节可以包括将多糖粉末溶出、冻干、干燥、研磨和/或通过适当尺寸的网筛筛分中的一种或多种,以增加粉末的粉状质地以及它的内聚性。
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统可以抑制活性成分释放到胃液中,并延长、延期、持续、控制、减缓或延迟活性成分释放到肠液中。如本文所用,术语“改良释放”是指固体口服剂型延长、延迟、减缓或控制活性成分释放的特性。在一些实施方式中,在将口服递送系统浸入胃液中形成蛋白质/多糖复合凝聚体之后发生改良释放。
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统可以是延迟释放口服递送系统、延长释放口服递送系统、与给药未配制的活性成分相比在口服给药后提供对活性成分的增强的胃保护的口服递送系统;或其任何组合。在一些实施方式中,与相应的缺少多糖粉末的口服递送系统相比,该延迟释放口服递送系统可以将50%的活性成分释放所需的时间延迟至少30、60、90、120、150、180、210或240分钟。在一些实施方式中,延长释放口服递送系统可以导致活性成分释放至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18小时。在一些实施方式中,与给药未配制的活性成分相比,口服递送系统可以提供对于活性成分的增强的胃保护。在一些实施方式中,上述改良释放和/或胃保护值可以是指根据以下溶出测试获得的值:包括在37℃下将口服递送系统浸入SGF中2小时,随后浸入模拟肠液(SIF),其中,SGF由包含2g/L NaCl和0.1g/L胃蛋白酶的37%v/v稀释的HCl溶液组成,pH 1.0;以及SIF由包含0.5g/L的胰酶的pH6.9的50mM的NaH2PO4或KH2PO4缓冲溶液组成。
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统中应用的蛋白质粉末可以包括以下或由以下组成:天然蛋白质(natural protein);食品级和/或医药级蛋白质;原生蛋白质(native protein);变性蛋白质(例如,热变性蛋白质);未经化学修饰的蛋白质;化学修饰的蛋白质(例如,琥珀酰化蛋白质);植物蛋白质(例如,大麻、印奇果(sacha inchi));动物蛋白质;乳蛋白质(例如乳清蛋白);豆类蛋白质(例如豌豆或大豆蛋白质);水果蛋白质(例如椰子);谷物蛋白质(例如大米);或其任何混合物。
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统中应用的多糖粉末可以包括以下或由以下组成:天然多糖;食品级和/或医药级多糖;未化学修饰的多糖;化学修饰的多糖;植物多糖;动物多糖;包含带负电荷/酸性基团的多糖(阴离子多糖);卡拉胶(例如,κ-卡拉胶);黄原胶;藻酸盐;果胶粉末;琼脂、结冷胶、瓜尔胶、羧甲基纤维素、槐豆胶、甘露聚糖、葡甘露聚糖、透明质酸、罗望子胶、洋车前子胶、塔拉胶、金合欢胶、阿拉伯胶、加特胶、黄芪胶、刺梧桐胶、肉桂胶、鼠李聚糖胶、文莱胶、大拟茎点霉胶、凝胶多糖、短梗霉聚糖、岩藻多糖或其任何混合物。<
如本文所用,“活性成分”是指具有治疗或生物活性的任何分子、物质或微生物。在一些实施方式中,本文所述的活性成分可以包括以下或由以下组成:膳食补充剂、药物(例如咖啡因)、益生菌(例如益生细菌或酵母,诸如布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii)或乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)、益生元、维生素(例如,维生素B2/核黄素或B6)、氨基酸(例如,5-羟基色氨酸[5-HTP])、食物或植物提取物(例如,薄荷提取物、大米提取物、大米壳提取物或姜黄素)或草本补充剂(例如一枝黄花(goldenrod)提取物和姜)。在一些实施方式中,活性成分可以是粉末或颗粒形式。
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统可以进一步包括一种或多种营养学或药学上可接受的赋形剂和/或添加剂(例如,填充剂、粘结剂、润滑剂、流动剂)。此类赋形剂和/或添加剂取决于所配制的口服剂型(例如片剂或胶囊)的类型而变化。在一些实施方式中,赋形剂和/或添加剂可以包括微晶纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸、磷酸氢钙、碳酸钙、右旋糖和/或二氧化硅。
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统可以包括蛋白质粉末、多糖粉末和活性成分的均匀摻合物,其被压制成片剂。在一些实施方式中,均匀摻合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂(例如,如本文所述),其可以是填充剂、粘结剂、润滑剂和/或流动剂。
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统可以包括填充在胶囊(例如,基于凝胶或纤维素的)中的蛋白质粉末、多糖粉末和活性成分的均匀摻合物。在一些实施方式中,胶囊可以是大胶囊。在一些实施方式中,胶囊可以是微胶囊。
在一些实施方式中,本文所述的口服递送系统优选不包括肠溶包衣。
在一些方面,本文描述了用于制备固体口服剂型的方法,该方法包括将活性成分分散在包括蛋白质粉末和多糖粉末的干燥均匀混合物中,并将所得混合物配制成固体口服剂型。在一些实施方式中,多糖粉末具有能够与蛋白质粉末相互作用的粉末流动特征,使得固体口服剂型浸入胃液中导致原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体,从而赋予对于活性成分的胃保护和/或改良释放。
在一些实施方式中,本文所述的方法应用具有本文定义的一种或多种粉末流动特征(例如,与动态内聚指数、休止角、可压性指数(卡尔指数)和/或豪斯纳比率有关)的多糖粉末。
在一些实施方式中,本文所述的方法用于制备本文所述的口服递送系统。
在一些方面,本文所述的是如本文所述的口服递送系统,或通过如本文所述的方法生产的口服剂型,用于治疗的用途。在一些实施方式中,治疗是通过口服给药配制在本文所述的口服递送系统或口服剂型中的活性成分而改善的疾病或病症。
在一些方面,本文描述了用于原位产生蛋白质/多糖复合凝聚体的方法,其赋予对于分散在其中的活性成分的胃保护和/或改良释放。该方法包括提供配制在根据本文所述的口服递送系统中或配制在根据本文所述的方法所生产的口服剂型中的活性成分,并且向受试者口服给药口服递送系统或口服剂型,其中,在将口服递送系统浸入受试者的胃液中后蛋白质和多糖粉末混合物原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体。
在一些方面,本文描述了用于治疗疾病或病症的方法,该方法通过向受试者给药将受益于胃保护和/或改良释放的活性成分使疾病或病症得到改善。该方法包括提供配制在根据本文所述的口服递送系统中或配制在根据本文所述的方法所生产的口服剂型中的活性成分,并且向受试者口服给药口服递送系统或口服剂型,其中,在将口服递送系统浸入受试者的胃液中后蛋白质和多糖粉末混合物原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体。
项目
1.一种口服递送系统,包括(或基本上由以下组成):包括蛋白质粉末和多糖粉末混合物以及分散在其中的活性成分的干燥均匀混合物,在将所述口服递送系统浸入胃液中后所述蛋白质和多糖粉末混合物原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体,从而赋予对于所述活性成分的胃保护和/或所述活性成分的改良释放,其中,改变所述口服递送系统中蛋白质粉末与多糖粉末的比率来使所述活性成分的所述胃保护的水平和/或所述活性成分的释放速率改变。
2.根据项目1所述的口服递送系统,其中,所述多糖粉末具有或被调节为具有以下粉末流动特征中的一种或多种:(a)休止角(α)大于约28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64或65度;(b)动态内聚指数大于约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50;(c)可压性指数(卡尔指数)大于约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38%;(d)豪斯纳比率大于约1.18、1.19、1.2、1.21、1.22、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.3、1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39、1.4、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.47、1.48、1.49、1.5、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59或1.6;或者(e)(a)至(d)的任何组合。
3.根据项目2所述的口服递送系统,其中,所述多糖粉末具有或被调节为具有(a)、(b)、(c)和(d)所限定的所有粉末流动特征。
4.根据项目1至3中任一项所述的口服递送系统,其中,将所述口服递送系统浸入pH低于所述多糖的pKa的溶液中后所述蛋白质和多糖粉末混合物原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体。
5.根据项目1至4中任一项所述的口服递送系统,其中:(a)增加所述口服递送系统中多糖粉末与蛋白质粉末的比率来使对于所述活性成分的胃保护的水平增加和/或使所述活性成分的释放速率降低;(b)所述口服递送系统中多糖粉末与蛋白质粉末的重量比率为1:20至1:1、1:15至1:1.5、1:10至1:2、1:9.5至1:2.5、1:9至1:3或1:8.5至1:3.5、1:8至1:4、1:7.5至1:4.5或1:7至1:5;(c)所述口服递送系统包括约5%至50%、10%至45%、15%至40%或20%至35%w/w的所述蛋白质和多糖混合物;或者(d)其任何组合。
6.根据项目1至5中任一项所述的口服递送系统,其中:(a)将所述口服递送系统浸入模拟胃液(SGF)中后所述蛋白质和多糖粉末混合物原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体,所述模拟胃液由包含2g/L NaCl和0.1g/L胃蛋白酶的37%v/v的pH 1.0的稀释的HCl溶液组成;(b)所述活性成分的释放速率与将所述口服递送系统浸入所述胃液中后原位形成的所述蛋白质/多糖复合凝聚体的强度成反比;(c)在将所述口服递送系统浸入所述SGF中后原位形成的所述蛋白质/多糖复合凝聚体的特征在于存在分子内β-折叠、α-螺旋和/或无序结构(例如,通过傅里叶变换红外(FTIR)光谱测量);或者(d)其任何组合。
7.根据项目1至6中任一项所述的口服递送系统,所述口服递送系统是:(i)延迟释放口服递送系统;(ii)延长释放口服递送系统;(iii)与给药未配制的活性成分相比,在口服给药后提供对于所述活性成分的增强的胃保护的口服递送系统;或者(iv)其任何组合。
8.根据项目7所述的口服递送系统,其中:(i)与相应的缺少所述多糖粉末的口服递送系统相比,所述延迟释放口服递送系统将50%的所述活性成分释放所需的时间延迟至少30、60、90、120、150、180、210或240分钟;(ii)所述延长释放口服递送系统导致所述活性成分释放至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18小时的时间段;和/或(ii)与给药未配制的活性成分相比,所述口服递送系统提供对于所述活性成分的增强的胃保护;以上根据溶出测试,包括在37℃下将所述口服递送系统浸入SGF中2小时,随后浸入模拟肠液(SIF),其中,所述SGF由包含2g/LNaCl和0.1g/L胃蛋白酶的37%v/v稀释的HCl溶液组成,pH1.0;以及所述SIF由包含0.5g/L胰酶的pH6.9的50mM的NaH2PO4或KH2PO4缓冲溶液组成。
9.根据项目1至8中任一项所述的口服递送系统,其中,所述蛋白质粉末包括以下或由以下组成:天然蛋白质;食品级和/或医药级蛋白质;原生蛋白质;变性蛋白质(例如,热变性蛋白质);未经化学修饰的蛋白质;化学修饰的蛋白质(例如,琥珀酰化蛋白质);植物蛋白质(例如,大麻、印奇果);动物蛋白质;乳蛋白质(例如乳清蛋白);豆类蛋白质(例如豌豆或大豆蛋白质);水果蛋白质(例如椰子);谷物蛋白质(例如大米);或其任何混合物。
10.根据项目1至9中任一项所述的口服递送系统,其中,所述多糖粉末包括以下或由以下组成:天然多糖;食品级和/或医药级多糖;未化学修饰的多糖;化学修饰的多糖;植物多糖;动物多糖;包含带负电荷/酸性基团的多糖(阴离子多糖);卡拉胶(例如,κ-卡拉胶);黄原胶;藻酸盐;果胶粉末;琼脂、结冷胶、瓜尔胶、羧甲基纤维素、槐豆胶、甘露聚糖、葡甘露聚糖、透明质酸、罗望子胶、洋车前子胶、塔拉胶、金合欢胶、阿拉伯胶、加特胶、黄芪胶、刺梧桐胶、肉桂胶、鼠李聚糖胶、文莱胶、大茎点菌胶、凝胶多糖、短梗霉聚糖、岩藻多糖或其任何混合物。
11.根据项目1至10中任一项所述的口服递送系统,其中,所述活性成分是膳食补充剂、药物、益生菌、维生素、氨基酸、食物提取物或草药补充剂。
12.根据项目1至11中任一项所述的口服递送系统,进一步包括一种或多种营养学或药学上可接受的赋形剂和/或添加剂(例如,填充剂、粘结剂、润滑剂和/或流动剂)。
13.根据项目12所述的口服递送系统,其中,所述添加剂是以下或包括以下:微晶纤维素、硬脂酸镁和/或二氧化硅。
14.根据项目1至13中任一项所述的口服递送系统,所述口服递送系统为片剂或胶囊。
15.根据项目1至14中任一项所述的口服递送系统,其中,所述口服递送系统不包括肠溶包衣。
16.一种用于制备固体口服剂型的方法,所述方法包括将活性成分分散在包括蛋白质粉末和多糖粉末的干燥均匀混合物中,并将所得混合物配制成固体口服剂型,所述多糖粉末具有粉末流动特征,能够与所述蛋白质粉末相互作用,使得将所述固体口服剂型浸入胃液中导致原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体,从而赋予对于所述活性成分的胃保护和/或所述活性成分的改良释放。
17.根据项目16所述的方法,其中,所述多糖粉末具有根据项目2所限定的粉末流动特征中的一种或多种。
18.根据项目16或17所述的方法,其中,固体口服剂型是根据项目1至15中任一项所限定的口服递送系统。
19.根据项目1至15中任一项所限定的口服递送系统,或通过项目16至18中任一项所述的方法生产的口服剂型,用于治疗的用途。
20.一种用于原位产生蛋白质/多糖复合凝聚体的方法,所述蛋白质/多糖复合凝聚体赋予对于分散于其中的活性成分的胃保护和/或所述活性成分的改良释放,所述方法包括提供配制在根据项目1至15中任一项所限定的口服递送系统中或配制在根据项目16至18中任一项所述的方法所生产的口服剂型中的所述活性成分,并且向受试者口服给药所述口服递送系统或所述口服剂型,其中,在将所述口服递送系统浸入所述受试者的胃液中后所述蛋白质和多糖粉末混合物原位形成所述蛋白质/多糖复合凝聚体。
21.一种用于治疗疾病或病症的方法,所述方法通过向受试者给药将受益于胃保护和/或改良释放的活性成分而得到改善,所述方法包括提供配制在根据项目1至15中任一项所限定的口服递送系统中或配制在根据项目16至18中任一项所述的方法生产的口服剂型中的所述活性成分,并且向受试者口服给药所述口服递送系统或所述口服剂型,其中,在将所述口服递送系统浸入所述受试者的胃液中后所述蛋白质和多糖粉末混合物原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体。
实施例
实施例1:
筛选用于基于蛋白质的口服递送系统的天然成分
为了开发制造相对简单的基于天然成分的改良释放口服递送系统,使用多种天然成分进行了广泛的筛选,以制造固体口服剂型。具体来说,来自不同来源和供应商的食品级天然成分,单独或以各种组合形式,与不同的活性成分(均以干燥形式)配制为片剂或胶囊口服制剂。然后对口服制剂进行溶出测试,包括依次暴露于模拟胃液和模拟肠液,随后监测活性成分随时间的释放。筛选中特别强调了天然成分,这些天然成分可以用于基于蛋白质的口服制剂,以实现对于活性成分的一定程度的胃保护和/或活性成分的缓慢释放。
有趣的是,广泛筛选工作的结果表明,与各种活性成分一起配制的蛋白质和多糖粉末的某些混合物能够在口服制剂的情况下提供对于活性成分的胃保护和活性成分的缓慢释放。例如,据观察,片剂或胶囊制剂中的乳清蛋白粉末和κ-卡拉胶粉末(即从红色食用海藻中提取的线性硫酸酯化的多糖)的混合物能够提供对不同活性成分的抗模拟胃液的增强保护,以及随着时间的推移缓慢活性成分释放。如下文实施例所述,进行了表征用于胃保护和/或改良释放口服递送系统的乳清蛋白和κ-卡拉胶粉末混合物的结构、机制和再现性的进一步实验。
实施例2:
蛋白质/多糖粉末混合物比率和原生/变性蛋白质对活性成分在片剂制剂中释放特性的作用
2.1片剂制造
本实施例中的所有成分,除乳清蛋白外,均来自同一供应商,以下称为供应商A。选择核黄素(维生素B2)作为活性成分。将原生乳清蛋白(Agropur Ingredients,Le Sueur,MN,USA)在85℃热变性30min。使用TDP-6单冲压机(Yangzhou Nuoya Machinery co.Ltd.,Jiangju,中国)通过直接压制来制备片剂。在压片前将粉末称重并随后在研钵中混合在一起。片剂直径和厚度分别为11.2mm和6.5mm。制造后24h,使用片剂硬度测试仪YD-1(Minsheng Pharmaceutical Machinery Ltd.,中国,上海)按照美国药典(USP)<1217>测量片剂硬度。硬度在7至9kp之间。本实施例中测试的制剂在表1中描述。
表1:实施例2中测试的片剂制剂
2.2片剂溶出测试
使用溶出度仪SR6溶出测试站,USP II(Hanson Research Corp.,Chatsworth,CA)来测试片剂的体外性能。按照USP<2040>中描述的指南(膳食补充剂的崩解和溶出)。
在实验期间,设置桨速为100rpm,保持温度在37℃。在测量之前,过滤样品并减去背景吸光度。释放之后测量随时间的变化而变化的释放介质中溶出的活性成分(AI)的浓度。使用UV-Vis分光光度计跟踪440nm处的吸光度。
典型的溶出实验由以下组成:将3片片剂浸入模拟胃液(SGF)中2h,随后将片剂浸入模拟肠液(SIF)中,直至完全溶出。没有使用沉降器。
SGF由包含2g/L的NaCl和0.1g/L的胃蛋白酶的稀释的HCl(37%)溶液组成,pH1.0。SIF由包含0.5g/L的胰酶的NaH2PO4的缓冲液(50mM)组成,pH 6.9。实验重复至少两次。
2.3片剂溶出测试中体外核黄素释放
图1示出了从制剂2-1至2-7获得的体外释放曲线(参见表1)。不包含多糖(制剂2-1)的20片片剂快速释放核黄素:45min后,核黄素完全释放,并且片剂溶出。
包含原生乳清蛋白和κ-卡拉胶两者的片剂显示出较慢的核黄素释放曲线。2h后,制剂2-2、2-3和2-4的释放百分比分别为68%、41%和24%。对于制剂2-2、2-3和2-4,分别在225min、330min和330min后发生完全释放。这些结果表明多糖(κ-卡拉胶)的存在降低了核黄素的释放速率。此外,这些结果表明多糖与蛋白质的比率越高,活性成分的释放速率越低。
将制剂2-2、2-3和2-4中的原生乳清蛋白替换为相应量的变性乳清蛋白(即制剂2-5、2-6和2-7)导致活性成分的释放速率甚至更慢。事实上,8小时的实验后,制剂2-5至2-7的核黄素释放为65%至70%之间(图1)。值得注意的是,使用变性蛋白质会导致在暴露于SGF期间(0至120min)核黄素特别更慢的释放(图1)。
实施例3:
蛋白质/多糖粉末混合物原位形成凝聚体
为了研究实施例2的片剂制剂在暴露于SGF和SIF之后的结构和理化特性,进行了至少两种类型的测试:在存在或不存在离散剂下的强度测试;和傅里叶变换红外(FTIR)光谱。
3.1在存在或不存在离散剂下的强度测量
如实施例2.1中所述制备的片剂浸入50mL的SGF 2h,或浸入50mL的SGF 2h,随后浸入SIF 2h,如实施例2.2中所述。尽管所有制剂2-2至2-7在孵育过程期间形成了看似凝聚体状的复合物,但只有制剂2-5、2-6和2-7的强度足以进行物理操作,并因此被选中进行进一步研究。
使用配备25kg负荷传感器(Stable Micro Systems,Scarsdale,NY,USA)和一个圆柱形钢探头(2mm)的TA-XT2质构分析仪测量浸入后制剂2-5、2-6和2-7的凝聚体状的复合物的强度。记录样品对探头压缩的抵抗力。预测试速度设置为2.0mm/s,以及测试速度设置为0.2mm/s。测试后速度设置为1.0mm/s。采集速率为每秒10个点。应力-应变曲线实例如图2所示。此外,为了评价疏水相互作用和氢与结构键合对凝聚体状结构的贡献,分别使用包含2M乙醇或2M尿素的SGF和SIF重复实验。对于每个样品,将内聚功计算为在0和2.5mm之间的应力-应变曲线下的面积。凝聚功以mJ表示。典型结果显示在表2中。所有实验重复至少3次。
表2:在存在和不存在离散剂下SGF或SGF/SIF中的制剂2-5、2-6和2-7的内聚功(以
10-4mJ计)
在浸入SGF中2h后,制剂中使用的多糖与蛋白质的比率越高,观察到的内聚功越高。该结果表明较高比率的多糖(例如,κ-卡拉胶)导致更强的凝聚体。它还表明,浸入后复合物的强度与多糖-蛋白质相互作用有关,并且进一步的,制剂中多糖与蛋白质的比率增加可能有利于蛋白质/多糖相互作用,但会以蛋白质-蛋白质相互作用为代价。在离散剂的存在下,内聚功值趋于降低。因此,尿素和乙醇两者都导致凝聚体状复合物的强度降低,这表明氢键和疏水力两者都会影响复合物的稳定性。此外,多糖与蛋白质的比率越高,离散剂的作用越明显。该结果证实复合物的强度强烈取决于蛋白质/多糖相互作用,表明不仅形成凝聚体,而且形成的凝聚体的强度与活性成分的释放速率成反比。不受理论束缚,通过形成更紧密且更强的复合物,凝聚体可以显著减慢活性成分的释放。
在浸入SGF 2h,随后浸入SIF 2h后,增加多糖与蛋白质的比率会导致内聚功值的略微增加(制剂2-5至2-6),之后在制剂2-7中导致复合物强度降低大约50%。然而,尽管存在这些微小差异,离散剂的作用仍然特别显著,这表明蛋白质/多糖相互作用决定着凝聚体状复合物的强度,即使在随后在SIF中孵育下也是如此。
有趣的是,虽然κ-卡拉胶的硫酸盐基团的解离常数大约等于3(pKa~2.8),以及乳清蛋白的等电点大约等于5(pI~5.2),但凝聚体复合物在pH6.9(SIF)下孵育保持完整。因此,制剂2-5至2-6在浸入SGF(和SGF/SIF)中后形成凝聚体状复合物有点出乎意料,因为科学文献一致报道稳定的蛋白质/多糖凝聚体在多糖的pKa和蛋白质材料的等电点(pI)之间形成(Syrbe et al.,1998;Tolstoguzov,1997)。因此,这些结果突出了蛋白质/多糖比率对SGF(pH 1.0)和SIF(pH 6.9)两者中凝聚体状复合物强度的影响。
3.2酰胺I'区域的FTIR分析
将制剂在用DCl 0.5M调节至pD 1.5(pH~1.1)的10mL D2O中孵育2h;或在相同溶液中孵育2h,并且随后在使用NaOD 0.5M调节至7.3(pH~6.9)的10mL D2O中孵育。然后,取片剂表面并轻轻按压并使用水平衰减全反射(ATR)晶体(ZnSe)进行分析。用配备有汞-镉-碲化物检测器的Magna 560Nicolet光谱仪(Madison,WI,USA)记录红外光谱。用干燥空气连续吹扫光谱仪。每个光谱是平均128次扫描的结果,并使用Happ-Genzel函数变迹。为了研究酰胺I'区域,使用OmnicTM软件进行减法和傅里叶自去卷积。实现了带窄化,全宽在18cm-1的一半处并且分辨率增强因子为2cm-1。所有光谱进行至少两次。
图3示出了TIR分析的结果,并说明了在进行溶出测试的片剂制剂2-5、2-6和2-7表面上的凝聚体的酰胺I'区域,如实施例3.1中所述。有趣的是,在酸性(SGF)或更中性pH(SGF,随后SIF)下获得的光谱之间没有观察到特别的差异。事实上,通过将制剂2-5、2-6和2-7浸入SGF中,随后浸入或不浸入SIF,在条带位置或强度的情况方面没有观察到差异。这些结果表明,在胃阶段期间蛋白质/多糖混合物与SGF接触时最初形成凝聚体状复合物,并且这些复合物在随后暴露于SIF后在结构上保持相对不变。
更详细地,图3表明所有光谱都包括位于1695cm-1、1681cm-1、1671-1、1669cm-1、1662-1660cm-1、1648cm-1、1632cm-1、1622-1617cm-1和1603cm-1处的八个组分。位于1632、1662-1660、1671-1669和1691cm-1处的组分源自分子内β-折叠和无序结构。位于1648cm-1处的带源于α螺旋和无序结构。1603cm-1处的小肩源于氨基酸侧链振动。在约1617-1622cm-1处的酰胺I'最大值的特征在于存在分子间β-折叠氢键。这样的带是蛋白质-蛋白质相互作用的特征。该带的频率似乎逐渐从1617cm-1(制剂2-5)移至1622cm-1(制剂2-7)(Gilbert etal.,2005)。这可能是由于片剂中多糖浓度增加时蛋白质-蛋白质相互作用减弱。不受理论束缚,这种现象可能与多糖(κ-卡拉胶)分子插入蛋白质链之间有关。这一结果与我们的其他观察结果一致,即片剂中多糖比率的增加有利于蛋白质-多糖相互作用,而以蛋白质-蛋白质相互作用为代价。最后,位于1681cm-1处的不太明显的组分将与分子间反平行β-折叠的存在相符。
一般来说,这些结果为以下项提供了令人信服的证据:将制剂浸入SGF(pH 1.0)后原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体以及原位形成凝聚体能够充分承受随后暴露于SIF(pH6.9)以实现活性成分的改良/缓慢释放。此外,观察到可以通过简单地改变形成中蛋白质/多糖混合物的比率来控制凝聚体强度和活性成分的释放速率,这表明可以通过改变口服制剂中的生物聚合物比率来定制活性成分的释放速率和/或活性成分的持续时间,从而为易于适应所需释放曲线的多功能基于凝聚体的口服递送系统提供基础。
实施例4:
形成凝聚体的蛋白质/多糖粉末混合物适用于胶囊制剂
胶囊是用于递送活性成分的最常应用的固体口服剂型之一,并且对于某些制剂而言与片剂相比具有一些优势。在该实施例中,将形成凝聚体的蛋白质/多糖粉末混合物添加到胶囊制剂中以评估它们在此类制剂中的适用性。
4.1胶囊制备
使用基于纤维素的胶囊(HPMC,K-CapsTM)。将空胶囊手动填充包含蛋白质/多糖粉末的混合物,该混合物由以下组成:豌豆蛋白质粉末(The Scoular Company,美国,内布拉斯加州)混合有卡拉胶(供应商A)-黄原胶(供应商D)粉末、微晶纤维素(MCC)和活性成分(咖啡因或益生菌乳酸片球菌(P.acidilactici))。蛋白质:多糖混合物的重量比率为85:15。然后,用帽手动封闭胶囊。随后测试了胶囊体外释放性能。
4.2胶囊体外释放性能
使用溶出度仪SR6溶出测试站(Hanson Research Corp.,Chatsworth,CA)来测试胶囊的体外释放性能。对于每种制剂,按照USP<724>对六个胶囊进行延迟释放剂型的溶出规格测试。简而言之,典型的溶出实验包括将胶囊浸入模拟胃液(SGF)中2h,随后将胶囊浸入模拟肠液(SIF)中直至完全溶出。桨速设置为65rpm,并且温度保持在37℃。容器体积为1000mL。
SGF由包含2g/L的NaCl和0.1g/L的胃蛋白酶的稀释的HCl(37%)溶液组成,pH1.0。SIF由包含0.5g/L的胰酶的NaH2PO4的缓冲液(50mM)组成,pH 6.9。实验重复至少两次。在每个实验期间,使用具有六个螺旋件的不锈钢沉降器确保胶囊浸入。
对于益生菌,乳酸片球菌在浸入SGF中1h和2h后测量菌株存活,随后将胶囊转移并在150mL无菌SIF中完全溶出。随后,进行稀释,并使用MRS琼脂在37℃的需氧条件下培养菌株48h。然后进行微生物计数。
对于咖啡因,释放后使用UV160A UV可见分光光度计(Shimadzu,日本,京都)测量271nm处的吸光度。在分析之前,过滤样品。
4.3结果
益生菌存活
在表3中给出测试的制剂,以重量%表示。制备了三种不同的制剂,分别包含0%、35%和50%w/w的蛋白质/多糖粉末混合物。胶囊的最终重量为500±15mg。
表3:测试的乳酸片球菌胶囊制剂
*豌豆蛋白质粉末:卡拉胶/黄原胶粉末(重量比率85:15)。
益生菌存活的结果显示在图4中。胶囊在SGF中大约12分钟后打开。仅包含微晶纤维素(MCC)(制剂4-1)的胶囊示出快速溶出并且在SGF中1h后无法检测到乳酸片球菌的存活。相反,制剂4-2和4-3在胃步骤后示出显著的存活。1h后,制剂4-2和4-3产生了分别为7.4±1.8×109和6.2±2.0×109的活的CFU。2h后,对于制剂4-2,CFU为7.7±3.1×104;以及对于制剂4-3,CFU为1.2±0.1×109。引人注目的是,尽管对照制剂4-1(缺少形成凝聚体的蛋白质-多糖混合物)表现出10.5个log的生存力降低,但制剂4-2和4-3在SGF中1h后示出仅1个log的降低。
观察到的胃保护结果可以通过当胶囊开始打开时蛋白质/多糖混合物形成凝聚体来解释。事实上,当模拟胃液渗入胶囊并且胶囊开始溶出时,蛋白质/多糖混合物开始原位形成凝聚体(如实施例3对于浸入后的片剂的特点),导致形成适合胶囊形状的复合凝聚体(参见图5)。
因此,这些结果证明了形成凝聚体的蛋白质/多糖混合物对活性成分的胃保护以及活性成分的改良释放的适用性。
咖啡因释放
进行与乳酸片球菌相同的实验,以咖啡因代替活性成分。测试了两种制剂:一种包含蛋白质/多糖混合物,另一种只包含填充剂(MCC)。表4中描述了测试的胶囊制剂。胶囊重量为大约500mg。
表4:测试的咖啡因胶囊制剂(以%w/w计)
*豌豆蛋白质粉末:卡拉胶/黄原胶粉末(重量比率85:15)。
在图6中给出从每个制剂中获得的释放曲线。对于这两种制剂,咖啡因在实验的5至10min后开始释放。该时间段对应于胶囊开始溶出并将其内容物暴露于周围流体所需的时间。
在仅包含MCC作为填充剂的制剂(制剂4-4)的情况下,观察到咖啡因的快速释放,并且在SGF中15min后释放了97%的咖啡因。
在包含35%w/w的蛋白质/多糖混合物的制剂4-5的情况下,咖啡因的释放延长了几个小时,并且在大约6-7小时后观察到100%的释放。该结果与益生菌的结果一致,并且表明蛋白质/多糖粉末混合物形成复合物,保护活性成分免受酸性条件的影响,并且能够将活性成分的释放时间从几分钟延长至几小时。
4.4讨论
本实施例中的结果示出,除了用于片剂制剂外,原位形成凝聚体的蛋白质/多糖粉末混合物还适用于胶囊制剂。事实上,它们在胶囊中的使用导致了改良的释放曲线,其中活性成分的溶出延长了几个小时,并且还在模拟胃条件下提供了对活性成分的保护。
明胶基或纤维素基胶囊的溶出不是一个瞬时的和完整的过程。不受理论的束缚,当胶囊溶出开始时,周围的流体可能会渗入胶囊并导致活性成分的同时溶出和蛋白质/多糖复合凝聚体的形成。这个过程一直持续到胶囊完全溶出,导致形成适合胶囊形状的结构(例如,参见图5)。在图7中示意性示出了胶囊溶出和凝聚体形成复合物的过程。
使用目前可用的标准技术,通常使用明胶或纤维素制造胶囊。一旦填充有包含活性成分的给定制剂,就需要额外的加工步骤和添加剂,诸如在胶囊表面施加包衣以获得胃保护和/或改良的释放曲线。本文所示出,引人注目的是,原位形成凝聚体的蛋白质/多糖粉末混合物能够在没有额外加工步骤(诸如不向胶囊添加另外的包衣(例如肠溶包衣))下提供对活性成分的胃保护和活性成分的改良释放。
实施例5:
决定基于原位形成蛋白质/多糖凝聚体的口服递送系统中多糖粉末的性能的参数
实施例1-4证明形成凝聚体的蛋白质/多糖粉末混合物对口服递送系统的适用性。更具体地,实施例2和3证明在具有原生和变性乳清蛋白两者的情况下,均有与活性成分改良释放相关的凝聚体形成,同时实施例4证明了与豌豆蛋白质粉末相当的结果,表明使用来自不同来源的蛋白质粉末可以实现合适的凝聚体形成。在实施例2-4的每一个中,使用来自同一供应商(供应商A)的多糖κ-卡拉胶证明了合适的凝聚体形成。然而,使用不同类型的多糖(即,不同于κ-卡拉胶)以及甚至来自不同供应商的相同类型的多糖(例如,从不同供应商获得的κ-卡拉胶)进行广泛的经验性溶出测试,产生了在凝聚体形成和胃保护/改良释放方面不可预测的结果。(对于应用来自不同供应商的蛋白质粉末,没有观察到这种不可预测的结果,它们都具有更高均匀度的粉状质地。)例如,观察到从供应商A获得的κ-卡拉胶粉末能够原位形成复合凝聚体提供胃保护,但供应商B的κ-卡拉胶无法做到这一点。此外,如果不对口服制剂进行经验性溶出测试,就不可能事先可靠地预测(例如,基于供应商提供的产品规格表)来自哪个供应商的哪种多糖会原位形成成功凝聚体。这些不可预测的结果导致了广泛的努力来确定客观和可测量的参数,这些参数可以可靠地预测实施例1-4中的原位形成凝聚体的口服递送系统中起作用的多糖粉末。这些努力产生了一组可测量/可计算的多糖粉末参数(即动态内聚指数、休止角、卡尔指数/可压性和豪斯纳比率),可用于可靠地预测其对于本文描述的凝聚体原位形成口服递送系统的适用性。本实施例的以下示出的结果证明了上述内容。
5.1片剂制造
使用TDP-6单冲压机(Yangzhou Nuoya Machinery co.Ltd.,Jiangju,中国)通过直接压制来制备片剂。在压片前将粉末称重并随后在研钵中混合在一起。片剂直径和厚度分别为11.2mm和6.5mm。制造后24h,使用片剂硬度测试仪YD-1(Minsheng PharmaceuticalMachinery Ltd.中国,上海)按照USP<1217>测量片剂硬度。硬度在7至9kp之间。
在本实施例中,选择热变性豌豆蛋白作为蛋白质粉末,并平行配制来自不同供应商的多种多糖。片剂制剂的一般组成在表5和表6中示出。
表5:本实施例中测试的片剂制剂
5.2片剂的侵蚀
使用崩解仪(Tianjin Guoming Medicinal Equipment Co.,中国,天津)跟踪片剂的侵蚀。按照USP规范<2040>进行测试。在典型的实验中,将一个片剂放置在篮的三个试管中的每个试管中。没有使用沉降器。然后,以37℃下的SGF作为浸入液,该装置运行1h。至少一式三份地进行实验。以重量分析法判断崩解。1h后,测量片剂的侵蚀率,并表示为崩解片剂的%(D%)。如果片剂在实验结束前完全崩解,则记录其崩解时间(DT)。表6说明了不同测试片剂的D%和DT值。
5.3多糖粉末特征
多糖粉末通过测量它们的休止角、动态内聚指数、它们的堆积密度和振实密度、它们的可压性指数(卡尔指数)和它们的豪斯纳比率来表征。粉末特性按照USP<1174>规范确定。使用存在于α值(休止角)和内聚指数之间的相关性来评估动态内聚指数(Boschini etal.,2015)。
这些特性是粉末流动性、质地和内聚性的指标。休止角值(α)和粉末内聚指数密切相关(Boschini et al.,2015),因此,将α值用于确定相应的内聚指数值。
5.4结果
选择乳酸片球菌作为活性成分。所有片剂具有相同的配方(参见表5),其中,只有多糖类型或来源不同(参见表6)。
表6:片剂崩解D%和DT
表6中的结果示出制剂5-2、5-3、5-5、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13和5-14(粗体)在暴露于SGF 1h后表现出显著的抗性,表明这些制剂适用于胃保护/改良释放应用。相比之下,制剂5-1、5-6、5-7和5-8在暴露于SGF1h后几乎没有提供胃抗性,排除了它们在胃保护/改良释放口服递送系统中的用途。制剂5-4对SGF表现出中等的胃抗性。
令人惊讶的是,制剂5-1和5-2表现出完全相反的侵蚀结果(100%与5%),尽管它们由所有相同的成分组成。事实上,制剂5-1和5-2之间的唯一区别是多糖的来源(κ-卡拉胶;供应商A与B)。类似地,制剂5-3、5-4、5-5和5-6的不同之处仅在于多糖的来源(黄原胶,供应商B、C、D或E),但每种制剂的侵蚀结果差异很大,范围从3%至100%。此外,无法从不同的5家供应商为测试的多糖粉末的每一种提供的规格表中解释结果。因此,研究了多糖粉末的每一种中的特征和特性,以试图了解侵蚀测试的矛盾结果。
对于多糖粉末的每一种,比较了不同的参数,包括粉末密度、可压性、豪斯纳比率、休止角、内聚性、溶液中的pH和粘度(其尤其与聚合物分子量有关)。此外,文献报道低盐浓度促进相互作用,而高盐浓度倾向于减少或抑制凝聚(Schmitt,2000;de Kruif et al.,2004)。因此,还基于每种多糖粉末的分析证书的比较了盐含量。这些数据按崩解效率的顺序排列于表7中。
表7:基于D(%)/DT(min)分类的多糖粉末(5-1至5-6)的特征
*根据供应商的分析证书。
表7中示出的结果揭示在SGF(D/DT)中的片剂侵蚀无法从多糖粉末参数(诸如pH、粘度、盐浓度、振实密度或堆积密度)可靠地预测。事实上,大多数多糖粉末具有非常不同的盐浓度。例如,虽然制剂5-3和5-1的多糖粉末具有相同的盐含量(4.3%),但制剂5-3和5-1在侵蚀测试中的表现却大不相同(3%与100%)。考虑到离子力和反荷离子对蛋白质/多糖复合物形成的众所周知的作用,这些结果非常令人惊讶。
然而,有趣的是,具有较高豪斯纳比率和卡尔指数/可压性(指示粉末流动性)的多糖粉末倾向于形成更缓慢崩解的片剂(反之亦然)。这些结果表明,多糖粉末倾向于与蛋白质聚集以原位形成足够强的凝聚体应该是内聚性的(流动性差),并且相反,颗粒状或沙状粉末(例如,没有细颗粒或纤维)在暴露于SGF后与蛋白质粉末相互作用的能力较低,从而抵抗侵蚀。
休止角测量示出,具有较高角度值的多糖粉末在暴露于SGF后更能够与蛋白质粉末复合,从而抵抗侵蚀(反之亦然)。休止角值表明内聚性粉末适用于缓慢崩解的口服(或片剂/胶囊)制剂,并且相反,自由流动的粉末则不适合。该结果与从可压性指数和豪斯纳比率值中获得的结果密切相关。
最后,休止角可以与动态内聚指数直接相关(Boschini et al.,2015)。似乎动态内聚指数低于10的多糖粉末不能与蛋白质聚集,而内聚指数超过10的多糖粉末易于与蛋白质材料相互作用并形成凝聚体。
有趣的是,使用具有低于5的内聚指数和低于30的休止角的多糖粉末获得了最低抗侵蚀的制剂(例如,参见表7中的制剂5-6,显示仅12min后完全崩解)。相反,随着多糖粉末内聚指数和休止角的增加,得到抗侵蚀逐渐增强的制剂(表7)。
表8总结了每种测试的多糖粉末的豪斯纳比率、卡尔指数、休止角、动态内聚指数及其在SGF中的相应崩解时间(如果适用)和胃步骤结束时的崩解%。总体而言,观察到与多糖粉末内聚性相关的参数,以可靠地预测在本文描述的口服递送系统的上下文中多糖粉末与蛋白质原位形成凝聚体的适用性。更具体地,观察到具有较高动态内聚指数、休止角、豪斯纳比率和卡尔指数(可压性指数)的多糖粉末导致暴露于SGF后原位形成更强的凝聚体,从而提供活性成分的更强胃保护和/或活性成分的更慢释放。
有趣的是,对于合适的多糖,增加它们在片剂制剂中的浓度会导致崩解时间增加以及在模拟胃步骤结束时崩解%降低(结果未示出)。
表8:基于D(%)/DT(min)分类的多糖粉末的凝聚体形成特征
实施例6:
调节多糖粉末以增加凝聚体形成并改善胃保护
实施例5中的结果证明多糖粉末具有更高的内聚性(例如,更高的动态内聚指数、休止角、豪斯纳比率和卡尔指数)在暴露于SGF后原位形成更强的凝聚体,从而提供活性成分的更好胃保护和/或活性成分的更慢释放。在实施例6中,我们证明,在本文所述的口服递送系统的上下文中,可以调节具有低内聚性并提供差的胃保护的多糖粉末以增加内聚性,并且这种调节导致显著改善的胃保护。
选择供应商E的黄原胶粉末(5-6)是因为它在表8中示出的所有多糖粉末中提供的胃保护最少(12min内100%崩解)。我们尝试如下改良来自供应商E的黄原胶粉末的物理特性。在双蒸水中制备2%(w/v)的溶液并随后冻干。冻干后,将粉末在60℃下过度干燥5天,并然后研磨。研磨后,多糖粉末过20号筛(841μm)表9说明了调节前后的粉末特征。然后,用每种黄原胶粉末(原始和改性)将片剂制造成如表5中所述的制剂,并使用如实施例5中所述的崩解仪测试。表10说明从每种多糖获得的结果。
表9:调节前后的多糖特性
如表9中示出,黄原胶粉末的调节导致密度降低(堆积和振实)以及与更大的粉末内聚性相关的参数(豪斯纳比率、卡尔指数、休止角和动态内聚指数)显著增加。经调节的黄原胶粉末还产生明显更蓬松的粉末。如表10中示出,使用经调节的黄原胶粉末的制剂导致片剂在模拟胃步骤中具有非常低的崩解率(仅1%可测量)。
表10:片剂崩解参数
实施例7:
蛋白质材料类型及其对片剂崩解和益生菌存活的作用
在本实施例中,我们关注蛋白质类型对不同制剂的片剂释放特性的作用。为此,制备了包含瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)的益生菌制剂,其包括不同的蛋白质来源材料(表11)。测试了来自八个不同供应商的六种不同蛋白质材料。对于每种蛋白质类型,在崩解仪中60min后测量SGF后崩解%(如在实施例5中所述的)。在胃步骤结束时,将片剂转移到750mL由包含0.5g/L胰酶的pH6.9的KH2PO4缓冲液(50mM)组成的模拟肠液(SIF)。对于每个片剂,评估崩解并测量崩解时间。崩解后,测量CFU并将其与初始计数进行比较,以评价细胞存活%。所有实验都进行了两次,并且结果在表12中示出。
表11:测试的制剂
表12:随蛋白质类型变化而变化的SGF后崩解%、崩解时间(SIF)和益生菌存活率
表12中示出的结果示出,蛋白质类型和来源似乎对SGF中的片剂崩解没有很大影响。细胞存活率仅受到轻微影响,并且无论蛋白质类型或来源如何,示出SGF后瑞士乳杆菌存活率在40%至55%之间,并且因此瑞士乳杆菌被保护抵抗胃部恶劣的条件。这种作用与这些条件下蛋白质材料的缓冲能力有关。此外,蛋白质类型似乎对模拟肠崩解持续时间具有影响。观察到大麻和椰子蛋白质的崩解更快,而观察到大米和塔拉蛋白质的崩解时间更长。豌豆蛋白质在模拟肠液中示出“中等”崩解时间。不希望受理论束缚,这些结果可以——至少部分地——由以下事实解释:蛋白质浓缩物/分离物组成和蛋白质一级结构(例如,疏水氨基酸的量和可电离氨基酸的量)可以影响凝聚体的形成及其在pH7下的解离。
最后,通过将瑞士乳杆菌替换为其他活性成分(例如维生素C、咖啡因)为来测试相同的制剂。溶出实验还表明,这些蛋白质适用于通过凝聚延长活性成分的体外释放。总体而言,这些结果表明使用不同的蛋白质材料和供应商可以形成凝聚体。
实施例8:实施例9-22的方法
8.1片剂和胶囊的制备
使用TDP-6单冲压机(Yangzhou Nuoya Machinery co.Ltd.,Jiangju,中国)通过直接压制来制备片剂。在压片前将粉末称重并随后在研钵中混合在一起。片剂直径和厚度分别为11.2mm和4.5-6.5mm。制造后24h,使用片剂硬度测试仪YD-1(MinshengPharmaceutical Machinery Ltd.,中国,上海)按照USP<1217>测量片剂硬度。硬度在5至9kp之间。所应用的多糖粉末的每一种具有的休止角均大于35,豪斯纳比率大于1.18,卡尔指数/可压性指数大于15,以及动态内聚指数大于10。
在胶囊制剂的情况下,一旦混合粉末,使用手动胶囊填充机填充胶囊。所有测试均使用“素(vegetarian)”(HMPC)胶囊“0”进行。
8.2片剂/胶囊溶出特性
使用溶出仪SR6溶出测试站,USP II(Hanson Research Corp.,Chatsworth,CA)来测试片剂/胶囊制剂的体外性能。按照USP<2040>中描述的指南(膳食补充剂的崩解和溶出)。
在实验期间,桨速设置为60-100rpm,并且温度保持在37℃。在测量之前,过滤样品,并减去背景吸光度。释放之后测量随时间的变化而变化的释放介质中溶出的活性成分(AI)的浓度。取决于活性成分,通过HPLC或直接通过分光光度法进行释放测量。
典型的溶出实验由以下组成:将3片片剂制剂浸入模拟胃液(SGF)中2h,随后将片剂浸入模拟肠液(SIF)中,直至完全溶出。在胶囊制剂的情况下,使用具有六个螺旋件的不锈钢沉降器确保浸入。
SGF由包含2g/L的NaCl和0.1g/L的胃蛋白酶的稀释的HCl(37%)溶液组成,pH1.0。SIF由包含0.5g/L胰酶的NaH2PO4的缓冲液(50mM)组成,pH 6.9。实验重复至少两次。
8.3片剂崩解特性
使用崩解仪(Tianjin Guoming Medicinal Equipment Co.,中国,天津)测试片剂崩解。按照USP规范<2040>(膳食补充剂的崩解和溶出)进行测试。在典型的实验中,将一个片剂放置在篮的三个试管中的每个试管中。没有使用沉降器。使用37℃下的SGF作为浸入液,该装置运行1h。然后将片剂转移到SIF中直至完全崩解。以重量分析法判断片剂崩解。实验重复至少两次。
8.4益生菌存活
当活性成分(AI)是益生菌或益生菌混合物时,特别关注胃后细胞存活。因此,在崩解实验结束时,进行了微生物计数。按照适当的程序培养菌株。
在酵母的情况下,使用YPD琼脂培养菌株。所有样品均在需氧条件下培养,并在30℃下孵育48-72h。
在乳酸杆菌(lactobacillus)/双歧杆菌(bifidobacterial)的情况下,使用MRS琼脂培养菌株。所有样品均在厌氧条件下培养,并在37℃下孵育48-72h。
8.5蛋白水解活性
胰酶蛋白水解活性(%)测量如下:在模拟胃步骤结束时,将pH值调节至7-7.5,使用转子-定子均质器崩解片剂制剂,并添加500mg的原生乳清蛋白。在37℃下孵育4小时后,使用OPA(邻苯二醛)试剂通过计量游离氨基基团来测量蛋白水解。使用相同量的未封装的/未保护的胰酶,在使用模拟胃通道(阴性对照)或不使用模拟胃通道(阳性对照)下进行实验。通过计算给定片剂制剂的游离氨基基团浓度与阳性对照的比率来确定蛋白水解活性(%)。
实施例9:益生菌片剂制剂和释放
使用表13中所述的制剂的益生菌菌株的胃后存活率和菌株的存活率和图8A,以及未配制菌株的存活率示出在图8B中。使用的益生菌是副干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)和植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)的混合物。蛋白质:多糖混合物的重量比率为90:10。表13中描述的制剂的崩解动力学示出在图9中。
表13:三种益生菌菌株制剂
实施例10:姜黄素片剂制剂和释放
从表14中描述的制剂获得的溶出曲线示出在图10中。蛋白质:多糖混合物的比率为92:8。
表14:姜黄素片剂制剂
实施例11:5-HTP片剂制剂和释放
从表15中描述的制剂获得的溶出曲线示出在图11中。蛋白质:多糖混合物的比率为85:15。
表15:5-HTP片剂制剂
实施例12:薄荷提取物片剂制剂和释放
表16中描述的制剂的溶出特性示出在图12中。蛋白质:多糖混合物的比率为70:30。
表16:薄荷提取物片剂制剂
实施例13:咖啡应片剂制剂和释放
表17中描述的制剂的溶出特性示出在图13中。蛋白质:多糖混合物的比率为92:8。
表17:咖啡因片剂制剂
实施例14:一枝黄花提取物/姜片剂制剂和释放
表18中描述的制剂的溶出特性示出在图14中。蛋白质:多糖混合物的比率为75:25。
表18:一支黄花&姜片剂制剂
实施例15:布拉氏酵母菌(S. boulardii)片剂制剂和释放
布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii)的胃后存活。使用表19中所述的制剂的菌株的存活率示出在图15A(76.1%)中并且未配制菌株的存活率示出在图15B(3%)中。表19中描述的制剂的崩解动力学示出在图16中。蛋白质:多糖混合物的比率为85:15。
表19:布拉氏酵母菌片剂制剂
实施例16:β-丙氨酸片剂制剂和释放
表20中描述的制剂的崩解动力学示出在图17中。蛋白质:多糖混合物的比率为85:15。
表20:β-丙氨酸片剂制剂
实施例17:薄荷-维生素B6胶囊制剂和释放
表21中描述的制剂的溶出特性示出在图18中。蛋白质:黄原胶:多糖混合物的比率为80:10:10。
表21:薄荷胶囊制剂
实施例18:褪黑素-姜片剂制剂和释放
表22中描述的制剂的溶出特性示出在图19中。蛋白质:多糖混合物的比率为80:20。
表22:褪黑素—姜片剂制剂
实施例19:烟酰胺单核苷酸(NMN)片剂制剂和释放
表23中描述的制剂的溶出特性示出在图20中。蛋白质:黄原胶:瓜尔胶混合物的比率为78:18:4。
表23:NMN片剂制剂
实施例20:维生素C胶囊制剂和释放
表24中描述的制剂的溶出特性示出在图21中。蛋白质:多糖混合物的比率为78:22。
表24:维生素C胶囊制剂
实施例21:胰酶片剂制剂和释放
表25中描述的制剂的溶出特性示出在图22中。蛋白质:黄原胶:藻酸盐混合物的比率为80:16:4。胰酶与阴性对照的SGF后酶蛋白水解活性示出在图23中。
表25:胰酶片剂制剂
实施例22:大蒜片剂制剂和释放
表26中描述的制剂的溶出特性示出在图24中。蛋白质:多糖的比率为86:14。
表26:大蒜片剂制剂
参考文献
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Claims (21)
1.一种口服递送系统,包括以下或基本上由以下组成:包括蛋白质粉末和多糖粉末混合物以及分散在其中的活性成分的干燥均匀混合物,在将所述口服递送系统浸入胃液中后所述蛋白质和多糖粉末混合物原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体,从而赋予对于所述活性成分的胃保护和/或所述活性成分的改良释放,其中,改变所述口服递送系统中蛋白质粉末与多糖粉末的比率来使所述活性成分的胃保护的水平和/或所述活性成分的释放速率改变。
2.根据权利要求1所述的口服递送系统,其中,所述多糖粉末具有或被调节为具有以下粉末流动特征中的一种或多种:
(a)休止角(α)大于约28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64或65度;
(b)动态内聚指数大于约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50;
(c)可压性指数(卡尔指数)大于约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38%;
(d)豪斯纳比率大于约1.18、1.19、1.2、1.21、1.22、1.23、1.24、1.25、1.26、1.27、1.28、1.29、1.3、1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.38、1.39、1.4、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.47、1.48、1.49、1.5、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59或1.6;或者
(e)(a)至(d)的任何组合。
3.根据权利要求2所述的口服递送系统,其中,所述多糖粉末具有或被调节为具有(a)、(b)、(c)和(d)所限定的所有粉末流动特征。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的口服递送系统,其中,将所述口服递送系统浸入pH低于所述多糖的pKa的溶液中后所述蛋白质和多糖粉末混合物原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的口服递送系统,其中:
(a)增加所述口服递送系统中多糖粉末与蛋白质粉末的比率来使对于所述活性成分的胃保护的水平增加和/或使所述活性成分的释放速率降低;
(b)所述口服递送系统中多糖粉末与蛋白质粉末的重量比率为1:20至1:1、1:15至1:1.5、1:10至1:2、1:9.5至1:2.5、1:9至1:3或1:8.5至1:3.5、1:8至1:4、1:7.5至1:4.5或1:7至1:5;
(c)所述口服递送系统包括约5%至50%、10%至45%、15%至40%或20%至35%w/w的所述蛋白质和多糖混合物;或者
(d)其任何组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的口服递送系统,其中:
(a)将所述口服递送系统浸入模拟胃液(SGF)中后所述蛋白质和多糖粉末混合物原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体,所述模拟胃液由包含2g/L NaCl和0.1g/L胃蛋白酶的37%v/v的pH 1.0的稀释的HCl溶液组成;
(b)所述活性成分的释放速率与将所述口服递送系统浸入所述胃液中后原位形成的所述蛋白质/多糖复合凝聚体的强度成反比;
(c)在将所述口服递送系统浸入所述SGF中后原位形成的所述蛋白质/多糖复合凝聚体的特征在于存在分子内β-折叠、α-螺旋和/或无序结构(例如,通过傅里叶变换红外(FTIR)光谱测量);或者
(d)其任何组合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的口服递送系统,所述口服递送系统是:
(i)延迟释放口服递送系统;
(ii)延长释放口服递送系统;
(iii)与给药未配制的活性成分相比,在口服给药后提供对于所述活性成分的增强的胃保护的口服递送系统;或者
(iv)其任何组合。
8.根据权利要求7所述的口服递送系统,其中:
(i)与相应的缺少所述多糖粉末的口服递送系统相比,所述延迟释放口服递送系统将50%的所述活性成分释放所需的时间延迟至少30、60、90、120、150、180、210或240分钟;
(ii)所述延长释放口服递送系统导致所述活性成分释放至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18小时的时间段;和/或
(ii)与给药未配制的活性成分相比,所述口服递送系统提供对于所述活性成分的增强的胃保护;
以上根据溶出测试,包括在37℃下将所述口服递送系统浸入SGF中2小时,随后浸入模拟肠液(SIF),其中,所述SGF由包含2g/L NaCl和0.1g/L胃蛋白酶的37%v/v稀释的HCl溶液组成,pH1.0;以及所述SIF由包含0.5g/L胰酶的pH6.9的50mM的NaH2PO4或KH2PO4缓冲溶液组成。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的口服递送系统,其中,所述蛋白质粉末包括以下或由以下组成:天然蛋白质;食品级和/或医药级蛋白质;原生蛋白质;变性蛋白质(例如,热变性蛋白质);未经化学修饰的蛋白质;化学修饰的蛋白质(例如,琥珀酰化蛋白质);植物蛋白质(例如,大麻、印奇果);动物蛋白质;乳蛋白质(例如乳清蛋白);豆类蛋白质(例如豌豆或大豆蛋白质);水果蛋白质(例如椰子);谷物蛋白质(例如大米);或其任何混合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的口服递送系统,其中,所述多糖粉末包括以下或由以下组成:天然多糖;食品级和/或医药级多糖;未化学修饰的多糖;化学修饰的多糖;植物多糖;动物多糖;包含带负电荷/酸性基团的多糖(阴离子多糖);卡拉胶(例如,κ-卡拉胶);黄原胶;藻酸盐;果胶粉末;琼脂、结冷胶、瓜尔胶、羧甲基纤维素、槐豆胶、甘露聚糖、葡甘露聚糖、透明质酸、罗望子胶、洋车前子胶、塔拉胶、金合欢胶、阿拉伯胶、加特胶、黄芪胶、刺梧桐胶、肉桂胶、鼠李聚糖胶、文莱胶、大拟茎点霉胶、凝胶多糖、短梗霉聚糖、岩藻多糖或其任何混合物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的口服递送系统,其中,所述活性成分是膳食补充剂、药物、益生菌、维生素、氨基酸、食物提取物或草药补充剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的口服递送系统,进一步包括一种或多种营养学或药学上可接受的赋形剂和/或添加剂(例如,填充剂、粘结剂、润滑剂和/或流动剂)。
13.根据权利要求12所述的口服递送系统,其中,所述添加剂是以下或包括以下:微晶纤维素、硬脂酸镁和/或二氧化硅。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的口服递送系统,所述口服递送系统为片剂或胶囊。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的口服递送系统,其中,所述口服递送系统不包括肠溶包衣。
16.一种用于制备固体口服剂型的方法,所述方法包括将活性成分分散在包括蛋白质粉末和多糖粉末的干燥均匀混合物中,并将所得混合物配制成固体口服剂型,所述多糖粉末具有粉末流动特征,能够与所述蛋白质粉末相互作用,使得将所述固体口服剂型浸入胃液中导致原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体,从而赋予对于所述活性成分的胃保护和/或所述活性成分的改良释放。
17.根据权利要求16所述的方法,其中,所述多糖粉末具有根据权利要求2所限定的粉末流动特征中的一种或多种。
18.根据权利要求16或17所述的方法,其中,固体口服剂型是根据权利要求1至15中任一项所限定的口服递送系统。
19.根据权利要求1至15中任一项所限定的口服递送系统,或通过权利要求16至18中任一项所述的方法生产的口服剂型,用于治疗的用途。
20.一种用于原位产生蛋白质/多糖复合凝聚体的方法,所述蛋白质/多糖复合凝聚体赋予对于分散于其中的活性成分的胃保护和/或所述活性成分的改良释放,所述方法包括提供配制在根据权利要求1至15中任一项所限定的口服递送系统中或配制在根据权利要求16至18中任一项所述的方法所生产的口服剂型中的所述活性成分,并且向受试者口服给药所述口服递送系统或所述口服剂型,其中,在将所述口服递送系统浸入所述受试者的胃液中后所述蛋白质和多糖粉末混合物原位形成所述蛋白质/多糖复合凝聚体。
21.一种用于治疗疾病或病症的方法,所述方法通过向受试者给药将受益于胃保护和/或改良释放的活性成分而得到改善,所述方法包括提供配制在根据权利要求1至15中任一项所限定的口服递送系统中或配制在根据权利要求16至18中任一项所述的方法生产的口服剂型中的所述活性成分,并且向受试者口服给药所述口服递送系统或所述口服剂型,其中,在将所述口服递送系统浸入所述受试者的胃液中后所述蛋白质和多糖粉末混合物原位形成蛋白质/多糖复合凝聚体。
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