JP2023506537A - アゴメラチンを含有する経粘膜治療システム - Google Patents

Abstract

本発明は、治療有効量のアゴメラチンを含む粘膜付着性層構造を含むアゴメラチンの経粘膜投与のための経粘膜治療システム、例えば、処置方法において使用するためのアゴメラチン経粘膜治療システム、かかるアゴメラチン経粘膜治療システムを適用することを含む処置方法、及びかかる経粘膜治療システムの製造プロセスに関する。【選択図】図２ａ

Description

本発明は、体循環へのアゴメラチンの経粘膜投与のための経粘膜治療システム、ならびにその製造プロセス、処置方法、及び使用に関する。

活性剤アゴメラチン（Ｎ－（２－（７－メトキシ－１－ナフチル）エチル）アセトアミド）は、Ｌｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｓｅｒｖｉｅｒが開発したメラトニン作動性抗うつ薬である。化学構造は、メラトニンのものと非常に類似している。

ＭＴ１及びＭＴ２受容体を刺激するメラトニン作動薬として、アゴメラチンは、メラトニンのように、概日リズムの同期を媒介することができる。ただし、メラトニンに加えて及び対照的に、アゴメラチンは、５－ＨＴ２Ｂ／５－ＨＴ２Ｃ拮抗薬でもあり、セロトニン作動性５ＨＴ２Ｃ受容体を遮断すると、前頭前野でドーパミン及びノルエピネフリンの放出が促進される。予期しない相乗作用が、ＭＴ１／ＭＴ２アゴニズム及び５ＨＴ２Ｃ拮抗作用で観察されており、この相乗効果がアゴメラチンの抗うつ作用及び特有の臨床プロファイルを説明すると考えられている。

アゴメラチンは、Ｖａｌｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｍｅｌｉｔｏｒ（登録商標）及びＴｈｙｍａｎａｘ（登録商標）の商品名で欧州にて承認されており、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置に適応されている。現在入手可能な形態は、２５ｍｇの用量を含有するフィルム錠剤であり、これは就寝時に服用される１錠の初期用量で処方され、改善が見られない場合は用量を２倍にする選択肢がある。アゴメラチンは、上記の作用機序を持つ市場で唯一の抗うつ薬である。

経口アゴメラチンは、主にシトクロムＣＹＰ１Ａ２を介して、広範な初回通過及び全身代謝を受ける。アゴメラチンは経口でよく吸収されるが（＞８０％）、全体的なバイオアベイラビリティは非常に低く（５％未満）、顕著な個体間変動を伴う。最大血漿濃度に到達するまで時間ならびに排出半減期ｔ_１／２は両方とも約１～２時間であり、定常状態では、分布容積は３５リットルであり、血漿タンパク結合は９５％である。

他の抗うつ薬と比較すると、アゴメラチンは、より急速に効果を発揮するようであり（通常は１週間以内）、他の抗うつ薬で一般的に知られている主要な副作用、例えば体重増加、性機能障害、抗コリン作用症状及び心毒性は軽減されるように見える。ただし、アゴメラチンは、肝毒性のリスクを有するがそのメカニズムは不明瞭なままであり、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）及び／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）値の増加として現れ、いくつかの例外的な症例では、転帰は致命的であったまたは肝移植を必要とした。加えて、肝機能障害は、アゴメラチン曝露の大幅な増加に関連していることも報告されており、健常対象と比較して中等度の肝機能障害のある患者では、最大１４０倍のＡＵＣ及びｃ_ｍａｘ値が観察された。

Ｓｅｒｖｉｅｒ及びＮｏｖａｒｔｉｓは、アゴメラチンの舌下剤形を確立するために尽力したが、これはおそらく初回通過代謝及びそれに関連する上に概説した欠点（低い経口バイオアベイラビリティ及び肝毒性）を回避するためであり、１及び２ｍｇ（Ｓｅｒｖｉｅｒ）または０．５及び１ｍｇのアゴメラチン舌下錠（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を用いたプラセボ対照無作為化試験が行われた。２００８／２００９年のＳｅｒｖｉｅｒ治験に関して公開されている結果はない。Ｎｏｖａｒｔｉｓの研究は、２０１１／２０１１に開始し、アゴメラチン舌下錠の有効性はプラセボよりも優れておらず、少なくとも肝臓毒性は少ないことが示されたが、明確な用量反応関係性がなかったという点で、本質的には失敗に終わった。治験が失敗した理由の１つは、口腔粘膜に投与したときにアゴメラチンによって引き起こされた顕著な刺激性の感覚であったようである。結果として、ＦＤＡは、ＭＤＤの処置において他の活性物質よりも優れているにもかかわらず、米国ではこの薬の承認を与えないことを決定した。

Ｓｅｒｖｉｅｒからのいくつかの特許出願は、「口腔内分散性」製剤とも呼ばれるような新規剤形、例えば錠剤を提供する最初のアプローチが、３分未満またはさらには１分未満などの数分の急速な崩壊を達成することを目的としたことを示しており、これはおそらく、放出の非常に速い開始を得て、可能な限り経腸送達及び肝臓の初回通過効果の関連する不利益を回避するためである。より最近のアプローチは、口腔内のアゴメラチン濃度を、刺すような感覚を制限するのに十分に低い濃度に保つために、口の中でよりゆっくりと溶解または崩壊することを目的とする、吸引される錠剤などの頬側製剤を含んだ。ただし、これは、錠剤が患者によって時期尚早に、すなわち、すべての活性物質が放出される前に飲み込まれるリスクを負う。次に、活性物質の大部分がしばらくして放出され、活性物質を含まないプラセボコアのみが残って、患者が時期尚早に飲み込んだとしても活性物質放出がほぼ完了していることを保証するように、例えば、プラセボコアを含む二層または多層錠剤が提案された。

それにもかかわらず、これらの口腔内分散性製剤は、刺激性の感覚を引き起こすアゴメラチンによって誘導される可能性のある患者のコンプライアンスの問題を完全に解決していないようであり、時期尚早な錠剤の嚥下は防止されていないが、その効果のみが軽減されている。意図しない錠剤嚥下のタイミングによっては、不完全な活性物質放出は依然としてリスクである。加えて、長期間にわたって錠剤を吸引することは、患者が邪魔な物体を口腔内に保持しなければならないことを意味し、これは患者のコンプライアンスに関して不利である。最後に、かかる口腔内分散性製剤の薬物送達機序は、唾液に最初に溶解する（開放系）活性物質に依存し、これが、薬物濃度及び結果として薬物送達の制御が非常に難しい理由である。これらすべての理由のために、現在、上に概説した従来の経口錠剤以外にアゴメラチン製剤が市場に出回っていない可能性がある。

経粘膜治療システム、または経粘膜送達システム（一部では頬側パッチとも呼ばれる）は、１つまたは複数の薄層からなり、これらは口腔の粘膜に適用され、付着して、一定期間にわたって薬物を送達する。口腔内に適用するための薄フィルムの形態の剤形は、「経口薄フィルム」またはＯＴＦと呼ばれることもあるが、ＯＴＦは、必ずしも粘膜に付着することを意図しているわけではない。経粘膜治療システムでは、活性物質は溶解性層に含有され、フィルムが粘膜に付着するため、活性物質送達は、経粘膜治療システムから粘膜への直接的な活性物質放出、及び上に概説した口腔内分散性製剤のように、唾液への溶解を介した間接的な活性物質送達との組み合わせによって達成される。開放系に固有の間接的な活性物質送達を防止するために、バッキング層を採用してよく、これは、活性物質含有層を、口腔の残りの部分、特に環境の唾液から保護するのに役立つ。いずれの場合でも、ＯＴＦは、粘膜に付着したフィルムが口腔内を自由に動き回らないため、及びフィルムが通常一度適用されると患者が知覚できないほど十分に薄いため、口の中に邪魔な物体があるという負の感覚を引き起こさないという点で、吸引されることを意図とした口腔内分散性製剤と比較して有利である。

ただし、経粘膜治療システムは、比較的新しい形態の薬物送達であり、製剤技術に関する知識が限られていることを意味する。ＯＴＦによる経粘膜送達のための適切な剤形を製剤化することは、考慮されるべき多くの側面及び解決されるべき問題のために困難である。かかる経粘膜治療システムの主な要件は、適切な挙動及び崩壊の時間と組み合わせた、良好な付着力及び活性物質の透過である。また、触覚、すなわち口の中での良好な感触、ならびに適用前のフィルムの安定性（すなわち、破砕性が低い）も重要である。アゴメラチンの溶解度が低いため、物質の配合が困難であり、上に概説したように、鍵となる問題は、活性物質が口腔内で引き起こす刺激的感覚に対処することである。加えて、アゴメラチンは主に概日リズムの再同期に使用されるため、望ましい薬物放出プロファイルは、薬物送達の急速な初期増加と、それに続く一晩のみの、好ましくは漸減放出である。

現在まで、市販されているアゴメラチン経粘膜治療システムはなく、かかるアゴメラチン経粘膜治療システムに関する研究または調査を本出願人は知らない。

要約すると、経口ならびに舌下投与経路の欠点を克服したアゴメラチンの代替投与が大いに必要とされている。上に概説したように、経粘膜治療システムは、これらの不利な点に対処することができるだろう。

ゆえに、当該技術分野では、アゴメラチン経粘膜治療システムが必要とされている。

本発明の目的は、現在のアゴメラチン投与の上述の欠点を克服したアゴメラチンの代替投与として、アゴメラチン経粘膜治療システムを提供することである。

ゆえに、本発明の目的は、特に高い透過速度を提供する、ゆえに治療有効用量を達成するのに十分であるアゴメラチンの経粘膜投与のためのアゴメラチン経粘膜治療システムを提供することである。

本発明のさらなる目的は、急速な初期増加を伴う薬物放出プロファイルを提供し、例えば就寝直前の投与に適切な一晩の適用を可能にするアゴメラチンの経粘膜投与のためのアゴメラチン経粘膜治療システムを提供することである。

本発明のさらなる目的はまた、粘膜またはそうでなければ口腔内に刺激的感覚を引き起こさない、アゴメラチンの経粘膜投与のためのアゴメラチン経粘膜治療システムを提供することである。

本発明の別の目的は、例えば、初期のみならず経時的に、粘膜への適切な付着力を提供する、アゴメラチンの経粘膜投与のためのアゴメラチン経粘膜治療システムを提供することである。

本発明のさらなる目的の１つは、例えば、崩壊時間に関してのみならず、経粘膜治療システムの完全性（複数の層が存在する場合に、層が時期尚早にバラバラにならない）に関しても適切な崩壊挙動を提供する、アゴメラチンの経粘膜投与のためのアゴメラチン経粘膜治療システムを提供することである。

本発明の別の目的は、経口投与と比較した場合、肝毒性及び個体間変動が減少し、バイオアベイラビリティが増加する、アゴメラチンの経粘膜投与のためのアゴメラチン経粘膜治療システムを提供することである。

また、本発明の１つの目的は、良好な触覚、すなわち口内での良好な感触を提供する、アゴメラチンの経粘膜投与のためのアゴメラチン経粘膜治療システムを提供することである。

本発明のさらなる目的は、サイズ及び厚さの観点からの好都合な適用及び取り扱いの必要性に従い、良好な患者コンプライアンスを提供する及び／または、製造が簡単で費用対効果が高い、アゴメラチンの経粘膜投与のためのアゴメラチン経粘膜治療システムを提供することである。

これら及び他の目的は、粘膜付着性層構造を含むアゴメラチンの経粘膜投与のための経粘膜治療システムに関する一態様に従う、本発明によって達成され、前記粘膜付着性層構造は、
Ａ）バッキング層；ならびに
Ｂ）
ｉ）アゴメラチン；及び
ｉｉ）第１の溶解性フィルム形成剤を含むアゴメラチン含有層を含む。

本発明のある特定の実施形態によれば、本発明に従う経粘膜治療システムは、処置方法において使用するためのものであり、好ましくは大うつ病を処置する方法において使用するためのものである。

他の実施形態によれば、本発明は、処置方法、特に、大うつ病を処置する方法に関し、本発明に従う経粘膜治療システムをヒト患者の粘膜に適用することを含む。

さらに他の実施形態によれば、本発明は、処置のための、好ましくは大うつ病を処置するための医薬品の製造のための本発明の経粘膜治療システムの使用に関する。

さらに別の特定の態様によれば、本発明は、アゴメラチン含有層の製造プロセスに関し、本プロセスは、
ｉ）少なくともアゴメラチン及び第１の溶解性フィルム形成剤を溶媒中で組み合わせて、第１のコーティング組成物を得る；
ｉｉ）第１のコーティング組成物を剥離ライナー上にコーティングする；ならびに
ｉｉｉ）第１のコーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、アゴメラチン含有層を形成するステップを含む。

ある特定の実施形態によれば、本発明はまた、かかる製造プロセスによって得ることができるアゴメラチンの経粘膜投与のための経粘膜治療システムに関する。

ある特定の実施形態によれば、本発明はまた、粘膜付着性層構造を含むアゴメラチンの経粘膜投与のための経粘膜治療システムも関し、前記粘膜付着性層構造は、少なくとも
Ａ）バッキング層；ならびに
Ｂ）
ｉ）３～７重量％のアゴメラチン；
ｉｉ）第１の溶解性フィルム形成剤、ならびに
ｉｉｉ）５～１５重量％の脂肪酸、
ｉｖ）０．１～２．０重量％の１つまたは複数の甘味料、及び
ｖ）０．２～２．０重量％の香味剤を含むアゴメラチン含有層を含み、
第１の溶解性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロースから選択される１つもしくは複数のポリマーの混合物であり、
アゴメラチン含有層の面積重量は、１００～１５０ｇ／ｍ^２の範囲であり、
バッキング層は、５～１５重量％の脂肪酸、０．１～２．０重量％の１つまたは複数の甘味料、０．２～２．０重量％の香味剤、及び第２の溶解性フィルム形成剤を含み、第２の溶解性フィルム形成剤は、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースの混合物であり、
バッキング層の面積重量は、１００～３００ｇ／ｍ^２の範囲である。

本発明の意味の範囲内で、「経粘膜治療システム」または「経粘膜送達システム」という用語は、活性剤（アゴメラチン）が、口腔の粘膜への適用による経粘膜送達を介して体循環に投与されるシステムを指し、患者の粘膜に適用され、粘膜付着性層構造中に治療有効量のアゴメラチンを含み、任意に、アゴメラチン含有粘膜付着性層構造の上部に追加のオーバーレイを含む、個別の投薬ユニット全体を指す。粘膜付着性層構造は、剥離ライナー（取り外し可能な保護層）上に位置し得、ゆえに、経粘膜治療システムは、剥離ライナーをさらに含み得る。本発明の意味の範囲内で、「経粘膜治療システム」という用語は、特に、マイクロポレーションを含む方法と同様の活性物質輸送を除く、受動的経粘膜送達を提供するシステムを指す。また、必ずしも粘膜付着性ではなく、唾液中で非常に速く崩壊することを意図するある特定の経口薄フィルム（「フラッシュウェーハ」と呼ばれることもある）とは対照的に、経腸送達は、経粘膜治療システムでは完全に意図されていない。

本発明の意味の範囲内で、「アゴメラチン含有粘膜付着性層構造」または「治療有効量のアゴメラチンを含有する粘膜付着性層構造」という用語は、投与中にアゴメラチンの放出面積を提供する活性剤含有構造を指す。任意の追加のオーバーレイは、経粘膜治療システムの全体的なサイズを増加させるが、放出面積は増加させない。アゴメラチン含有粘膜付着性層構造は、少なくとも１つのアゴメラチン含有層を含む。

本発明の意味の範囲内で、「治療有効量」という用語は、経粘膜治療システムによって患者に投与された場合、２５ｍｇ経口アゴメラチンの１回投与で得られる血中レベルと比較したときに同様の範囲（例えば、ＡＵＣとして測定して、約１０％～約１０００％の）アゴメラチン血中レベルを提供するのに十分な経粘膜治療システムにおける活性剤の量を指す。

本発明の意味の範囲内で、「活性物質」及び「活性剤」などの用語、ならびに「アゴメラチン」という用語は、任意の医薬的に許容可能な化学的及び形態学的形態ならびに物理的状態のアゴメラチンを指す。これらの形態には、限定されないが、アゴメラチンの、その遊離、解離または任意の会合形態、例えば、水和物、溶媒和物など、ならびに微小化形態、結晶形態、及び特にその多形形態の１つ、及び／またはアモルファス形態であり得る粒子の形態、ならびに前述の形態のいずれかの任意のハイブリッド型形態のアゴメラチンまたはそれらの混合物が含まれる。アゴメラチンは、溶媒などの媒体中に含有される場合、溶解もしくは分散し得るか、または部分的に溶解及び部分的に分散し得る。

アゴメラチンが経粘膜治療システムの製造において特定の形態で使用されると言及される場合、これは、この形態のアゴメラチンとアゴメラチン含有自己付着性層構造の他の成分との間の相互作用を排除しないため、活性物質は最終的な経粘膜治療システムに別の形態において存在する。これは、アゴメラチンが遊離、解離形態で含まれている場合でも、最終的な経粘膜治療システムには、水和物もしくは溶媒和物の形態で存在し得るか、または、その多形形態の１つで含まれている場合には、アモルファス形態で最終的な経粘膜治療システムに存在し得ることを意味する。別途指示されない限り、特に粘膜付着性層構造中のアゴメラチンの量は、経粘膜治療システムの製造中に経粘膜治療システムに含まれるアゴメラチンの量に関連し、遊離形態のアゴメラチンに基づいて計算される、すなわち、アゴメラチンが０．１ｍｍｏｌの量で含まれる場合、自己付着性層構造中のアゴメラチンの量は、本発明の意味の範囲内で、２４．３ｍｇと見なされ（アゴメラチンの分子量は２４３ｇ／ｍｏｌである）、これは、アゴメラチンが、製造中に経粘膜治療システムにその遊離形態または任意の会合形態で含まれていたかどうかにかかわらない。

経粘膜治療システムの製造中に経粘膜治療システムに含まれるアゴメラチン出発材料は、粒子の形態であり得る。アゴメラチンは、例えば、分散及び／または溶解した、粒子の形態で粘膜付着性層構造中に存在し得る。

本発明の意味の範囲内で、「粒子」という用語は、個別の粒子を含む固体の粒子状材料であり、その寸法がその材料と比較してごくわずかであるものを指す。特に、粒子は、アモルファス及び結晶質材料を含む、プラスチック／変形可能な固体を含む固体である。

本発明の意味の範囲内で、「分散する」という用語は、出発材料（例えば、アゴメラチン）が完全に溶解していないステップまたはステップの組み合わせを指す。本発明の意味での分散は、出発材料の溶解度（例えば、コーティング組成物中のアゴメラチンの溶解度）に応じて、出発材料（例えば、アゴメラチン粒子）の一部の溶解を含む。

経粘膜治療システムには、主に２つのタイプがある、すなわち、バッキング層を使用するものと使用しないものである。導入の背景技術のセクションでも概説したように、バッキング層を使用しない開放系型の経粘膜治療システムの活性物質送達は、常に、付着部位の粘膜を通した経粘膜治療システムから直接送達、及び経粘膜治療システムから唾液へ、及び唾液から粘膜を通した活性物質の溶解を介した間接送達の組み合わせであるだろう。異なる送達経路の割合は、主に、活性物質の溶解度及び経粘膜治療システムの崩壊時間などの要因に依存する。経粘膜治療システムの溶解度が高く、崩壊が速いほど、唾液への溶解は、付着部位の粘膜への直接送達よりも好ましくなるだろう。かかる間接送達は、活性物質が全身的に放出される粘膜表面積の実際的な増加を提供するという利点を有する。ただし、唾液への溶解は、活性物質の濃度、ゆえに最終的な送達量を制御することが困難であることを意味し、唾液の意図しない嚥下による経腸送達のリスクは深刻である。特にアゴメラチンに関しては、これはまた、潜在的に刺激的感覚を提供することが証明されている活性物質が口腔全体に自由に溶解するという問題を有する。

バッキング層を使用する経粘膜治療システムは、まったく異なるアプローチを有する。かかるシステムでは、バッキング層を使用することにより、送達経路は直接経粘膜送達に実質的に制限され、これははるかに良好に制御でき、経腸送達のリスクが低下し、最も有利には、アゴメラチンの唾液への溶解を制限することにより、この活性物質によって引き起こされる刺激的感覚を実質的に減少させることができると考えられている。バッキング層を使用する経粘膜治療システムの課題は、それでもなお、十分な経粘膜透過及び活性物質の送達を提供することにある。ゆえに、本発明の意味では、「バッキング層」は、経粘膜治療システム内に含有される（少なくとも実質的な量の）活性物質の唾液への溶解を防止することができる経粘膜治療システム内の任意の層である。かかるバッキング層は、非溶解性、または経時的に溶解可能であることができる。後者の場合、バッキング層が溶解するのにかかる時間は、少なくとも、（実質的な量の）活性物質が粘膜を通して送達されるのにかかる時間と同じ長さである。

これに関連して、経粘膜治療システムの層のいずれか（例えば、バッキング層、活性物質含有層）に関して、及びフィルムへと流延した場合のフィルム形成剤に関して、「溶解」、「溶解性」、「溶解する」などの用語は、非常に広く理解されたく、分子を溶媒に化学的に溶解するという厳密な化学的意味ではない。「溶解した」材料が液体（例えば唾液）中を自由に動き回ることができ、その結果、当該層の下に存在するもの（すなわち、粘膜接触層が溶解した場合は粘膜、または例えば、活性物質含有層の前にバッキング層が溶解した場合は、活性物質含有層）が「溶解した」材料以外の液体にアクセス可能になる限り、当該層の固体状態の液体状態への変換、例えば分散、懸濁液の形成、フィルムのゲル化及びより小さな部分へのゲルの崩壊などはいずれも、本発明の意味で「溶解」と見なされなければならない。好ましい実施形態では、その意味は、分子を溶媒に溶解するという通常の化学的意味に限定される。活性剤アゴメラチン、または任意の賦形剤などの物質自体に関する「溶解する」という用語は、分子を溶媒に溶解するという通常の化学的意味で引き続き使用されることに留意されるべきである。例えば、溶解形態のアゴメラチンは、分散形態のアゴメラチンを明らかに含まない。フィルム形成剤自体は、経粘膜治療システムの製造中に、一般的な化学的意味での溶解形態（例えば、分散されていない、小部分のゲルの形態など）でコーティング組成物中に存在することができるが、フィルム形成剤がフィルムへと流延される場合、かかるフィルムを「溶解すること」はまた、フィルムのゲル化及びゲルのより小さな部分のゲルへの崩壊を含む。

活性剤含有層は、例えば、溶媒含有コーティング組成物をコーティングして乾燥させた後に得られる最終的な、固化層である。活性剤含有層はまた、所望の面積重量を提供するために、同じ組成物の２つ以上のかかる固化層（例えば、乾燥層）を積層することによって製造され得る。活性剤含有層は、粘膜付着性（粘膜付着性層の形態）であり得るか、または経粘膜治療システムは、十分な付着力を提供するために粘膜付着性の追加の粘膜接触層を含み得る。特に、活性剤含有層は、粘膜付着性層である。

本発明の意味の範囲内で、「粘膜付着性」という用語は、特に、粘膜に及び粘膜と接触すると付着するが、乾燥状態のときには、好ましくは非粘着性であり、例えば、指で触れることができる、例えば、意図せずに指の皮膚に付着することなく、口腔への適用のために操作することができる材料を指す。粘膜付着性層は、粘膜と接触したとき、「自己付着性」である、すなわち、典型的には固定のためにさらなる補助が必要とされないように粘膜への付着力を提供する。付着強度は、好ましくは口腔内の典型的な動きが、粘膜に付着した粘膜付着層を変位させるのに十分ではないほどに強い。「粘膜付着性」層構造は、粘膜付着性活性剤含有層の形態で、または追加の層、すなわち粘膜付着性粘膜接触層の形態で提供され得る粘膜接触のための粘膜付着性層を含む。粘膜付着性オーバーレイは、付着力を向上させるためにさらに採用され得る。

本発明の意味の範囲内で、「粘膜接触層」という用語は、投与中に患者の粘膜と直接接触する経粘膜治療システム中に含まれる層を指す。経粘膜治療システムが粘膜接触層を含む場合、他の層は、粘膜と接触せず、必ずしも粘膜付着特性を有しない。放出面積は、活性剤含有層の面積によって提供される。粘膜接触層を使用して、付着力を増強し得る。追加の粘膜接触層及び活性剤含有層のサイズは通常、同一の広がりを有し、放出領域に相当する。

本発明の意味の範囲内で、「面積重量」という用語は、ｇ／ｍ^２単位で提供される、特定の層、例えば、活性剤含有層の乾燥重量を指す。面積重量値は、製造時の変動のために、±１０％、好ましくは±７．５％の許容誤差の対象となる。

別途指示されない場合、「％」は、重量％を指す。

本発明の意味の範囲内で、「ポリマー」という用語は、１つまたは複数のモノマーを重合することによって得られるいわゆる繰り返し単位からなる任意の物質を指し、１種類のモノマーからなるホモポリマー及び２種類以上のモノマーからなるコポリマーを含む。ポリマーは、線状ポリマー、星形ポリマー、櫛形ポリマー、ブラシ形ポリマーなどの任意の構造のもの、コポリマーの場合には任意のモノマー配列のもの、例えば、交互、統計的、ブロックコポリマー、またはグラフトポリマーであり得る。最小分子量は、ポリマーの種類に応じて変動し、当業者に公知である。ポリマーは、例えば、２，０００ダルトン超、好ましくは５，０００ダルトン超、より好ましくは１０，０００ダルトン超の分子量を有し得る。これに対応して、２，０００ダルトン未満、好ましくは５，０００ダルトン未満、またはより好ましくは１０，０００ダルトン未満の分子量を有する化合物は、通常、オリゴマーと呼ばれる。

本発明の意味の範囲内で、「架橋剤」という用語は、ポリマー内に含有される官能基を架橋することができる物質を指す。

本発明の意味の範囲内で、「粘膜付着性オーバーレイ」という用語は、アゴメラチン含有粘膜付着性層構造の上に位置し、活性剤を含まず、活性剤含有構造よりも面積が大きく、粘膜に付着する追加の面積を提供するが、活性剤の放出面積は提供しない、粘膜付着性層を指す。それにより、経粘膜治療システムの全体的な付着特性が増強される。

本発明に従う経粘膜治療システムは、インビトロ透過試験で測定される、ある特定のパラメータによって特徴決定することができる。

インビトロ透過試験は、ヒトまたは動物粘膜を用いて、好ましくは４００μｍの厚さ及びインタクトなバリア機能を備えた採皮された分層ブタ粘膜を用いて、リン酸緩衝液ｐＨ５．５または７．４を受容媒体（３７℃）として用いて、受容媒体が、例えば、６０体積％のリン酸緩衝液（ｐＨ５．５）、３０体積％のジプロピレングリコール及び１０体積％のアセトニトリルを含み得るように、最大４０体積％の有機溶媒、例えば、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ジプロピレングリコール、ＰＥＧ４００を添加するまたは添加しない。

別途指示されない場合、インビトロ透過試験は、４００μｍの厚さ及びインタクトなバリア機能を備えた採皮された分層ブタ粘膜（食道粘膜）を用いて、リン酸緩衝液ｐＨ７．４を受容媒体（３７℃）として用いて行われる。受容媒体に透過した活性物質の量は、試料体積を採取することによってＵＶ光度検出器を用いたＨＰＬＣ法を使用して規則的間隔で決定される。透過した活性物質の測定された量は、最後の２つの試料採取時点の間で透過した量に関連し、それまでに透過した総量には関連しない。

ゆえに、本発明の意味の範囲内で、「透過量」というパラメータは、μｇ／ｃｍ^２単位で提供され、放出の面積あたりのある特定の経過時間での試料間隔で透過した活性物質の量に関連する。例えば、受容媒体に透過した活性物質の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間時点で測定された上記の通りのインビトロ透過試験では、活性物質の「透過量」は、例えば、８時間時点～１２時間時間の試料間隔にわたって提供され得、１２時間時点での測定結果に相当する。

透過量は、ある特定の時点で透過した活性物質の累積量に相当する「累積透過量」としても提供され得る。例えば、受容媒体に透過した活性物質の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間時点で測定された上記の通りのインビトロ透過試験では、１２時間時点での活性物質の「累積透過量」は、０時間時点～２時間時点、２時間時点～４時間時点、４時間時点～８時間時点、及び８時間時点～１２時間時点の透過量の合計に相当する。

本発明の意味の範囲内で、ある特定の経過時間でのある特定の試料間隔に関する「粘膜透過速度」というパラメータは、μｇ／（ｃｍ^２ ｈ）単位で提供され、μｇ／ｃｍ^２単位で上記の通りのインビトロ透過試験によって測定される前記試料間隔での透過量を、前記試料間隔の時間で割ることによって計算される。例えば、受容媒体に透過した活性物質の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間時点で測定された上記の通りのインビトロ透過試験における粘膜透過速度、１２時間時点での「粘膜透過速度」は、４時間で割った８時間時点～１２時間時点の試料間隔での透過量として計算される。

「累積粘膜透過速度」は、累積透過量を経過時間で割ることによってそれぞれの累積透過量から計算することができる。例えば、受容媒体に透過した活性物質の量が、例えば０、２、４、８、１２、及び２４時間時点で測定された上記の通りのインビトロ透過試験では、１２時間時点での「累積粘膜透過速度」は、１２時間で割った１２時間時点の累積透過量（上記参照のこと）として計算される。

本発明の意味の範囲内で、透過量及び粘膜透過速度（ならびに累積透過量及び累積粘膜透過速度）という上のパラメータは、３回のインビトロ透過試験実験から計算された平均値を指す。

本発明に従う経粘膜治療システムはまた、インビボ臨床研究で測定されるある特定のパラメータによっても特徴決定することができる。

本発明の意味の範囲内で、「投与」という用語は、患者の口腔粘膜への剤形、すなわち経粘膜治療システムの適用を指し、その後、アゴメラチン含有層構造が溶解するまで粘膜上に維持される。

ＭＤＤの典型的な継続処置では、薬物投与の頻度は、治療有効血漿濃度を維持するために十分に高く保たれる。２つの剤形投与間の間隔は、投薬間隔とも呼ばれ、適宜調整される必要がある。本発明の意味の範囲内で、「投薬間隔」という用語は、２つの連続する投与間の期間、すなわち、経粘膜治療システムが患者の口腔粘膜に適用される２つの連続する時点間の間隔を指す。血漿濃度を常に治療レベルに維持するために、経粘膜治療システムは、前の経粘膜治療システムの活性剤含有層が溶解したらすぐに、またはその直後に交換されなければならず、その時点で新しい治療システムが適用される。かかる様式（２４時間一定の血漿レベル）では、投薬間隔は、活性剤含有層の崩壊時間にほぼ相当し、例えば、６時間、８時間、または１２時間であり得る。この期間の後、経粘膜治療システムの活性剤含有層が溶解し、任意の残留物（例えば、非溶解性のバッキング層）が口腔から除去され、新しい経粘膜治療システムが適用される。ゆえに、１２時間の投薬間隔により、２４時間処置で１日２回の経粘膜治療システム交換様式が可能となる。

ただし、アゴメラチンを用いた継続処置に関しては、経粘膜治療システムは、通常、１日１回（２４時間の投薬間隔）、好ましくは就寝時に投与され、崩壊時間は、好ましくは投薬間隔よりも短くなるだろう。経粘膜治療システムは、特に、薬物の作用発現の遅延を考慮に入れるために、就寝する少し（例えば、５～３０分）前に患者の粘膜に適用され得る。アゴメラチンの場合、治療レベルでの血漿濃度の２４時間維持は必要ではないように思われるか、または概日リズムの再同期には禁忌でさえあり得るため、前の経粘膜治療システムの活性剤含有層が溶解したらすぐに、例えば、翌朝、別の経粘膜治療システムを適用する必要はなく、そのため、患者は、その後、例えば、一日中、経粘膜治療システムを適用する必要がない。

本発明の意味の範囲内で、「室温」という用語は、実験が実施される実験室内で見られる改変されていない温度を指し、通常、１５～３５℃、好ましくは約１８～２５℃の範囲内である。

本発明の意味の範囲内で、「患者」という用語は、処置の必要性を示唆する特定の１つまたは複数の症状の臨床兆候を呈した対象、病態に対して防止的または予防的に処置される対象、または処置すべき病態の診断を受けた対象を指す。

本発明の意味の範囲内で、「薬物動態パラメータ」という用語は、例えば、健常ヒト対象へのアゴメラチン経粘膜治療システムの単回投与または複数回投与によって、臨床研究で得られた血漿曲線、例えば、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｔ及びＡＵＣ_{ｔ１－ｔ２}を説明するパラメータを指す。個々の対象の薬物動態パラメータは、算術平均及び幾何平均、例えば、平均Ｃ_ｍａｘ、平均ＡＵＣ_ｔ、及び平均ＡＵＣ_ＩＮＦ、ならびに追加の統計値、例えばそれぞれの標準偏差及び標準誤差、最小値、最大値、及び値のリストがランク付けされる場合には中間値（中央値）を使用して要約される。本発明の文脈では、薬物動態パラメータ、例えば、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｔ及びＡＵＣ_{ｔ１－ｔ２}は、算術平均値または幾何平均値を指し、好ましくは幾何平均値を指す。臨床研究においてある特定の経粘膜治療システムについて得られた絶対平均値が、研究毎にある程度異なることを不可能にすることはできない。研究間の絶対平均値の比較を可能にするために、参照製剤、例えば、将来的には本発明に基づく任意の製品が内部標準として使用され得る。前の研究と後の研究におけるそれぞれの参照製品の放出面積あたりのＡＵＣの比較を使用して、補正係数を取得して、研究毎の差を考慮に入れることができる。

本発明に従う臨床研究とは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ（ＩＣＨ）ならびにすべての適用可能な地域のＧｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（ＧＣＰ）及び規制に完全に準拠して行われた研究を指す。

本発明の意味の範囲内で、「健常ヒト対象」という用語は、５５ｋｇ～１００ｋｇの範囲の体重及び１８～２９の範囲の体質量指数（ＢＭＩ）、ならびに血圧などの正常な生理学的パラメータを有する男性または女性対象を指す。本発明の目的のための健常ヒト対象は、ＩＣＨの推奨に基づき、それに従う、選択基準及び除外基準に従って選択される。

本発明の意味の範囲内で、「対象集団」という用語は、少なくとも１０名の個別の健常ヒト対象を指す。

本発明の意味の範囲内で、「幾何平均」という用語は、元のスケールに逆変換された対数変換データの平均を指す。

本発明の意味の範囲内で、「算術平均」という用語は、すべての観測値の合計を総観測数で割ったものを指す。

本発明の意味の範囲内で、「ＡＵＣ」というパラメータは、血漿濃度－時間曲線下面積に相当する。ＡＵＣ値は、血液循環に吸収される活性剤の量の合計に比例し、それゆえに、バイオアベイラビリティの尺度になる。

本発明の意味の範囲内で、「ＡＵＣ_{ｔ１－ｔ２}」というパラメータは、（ｎｇ／ｍＬ）ｈ単位で提供され、ｔ１時間時点からｔ２時間時点までの血漿濃度－時間曲線下面積に関し、線形台形法によって計算される。

本発明の意味の範囲内で、「Ｃ_ｍａｘ」というパラメータは、（ｎｇ／ｍＬ）単位で提供され、活性剤の観察された最大血漿濃度に関する。

本発明の意味の範囲内で、「Ｃ_ｔ」というパラメータは、（ｎｇ／ｍＬ）単位で提供され、ｔ時間時点で観察された活性剤の血漿濃度に関する。

本発明の意味の範囲内で、「ｔ_ｍａｘ」というパラメータは、時間数単位で提供され、Ｃ_ｍａｘ値に到達する時点に関する。言い換えれば、ｔ_ｍａｘは、観察された最大血漿濃度の時点である。

本発明の意味の範囲内で、「ｔ_ｌａｇ」というパラメータは、時間数単位で提供され、投与時間（経粘膜治療システムの場合、経粘膜治療システムが最初に口腔粘膜に適用される時間、すなわち、ｔ＝０）及び測定可能な血漿濃度の出現時間との間の遅延に関する。ｔ_ｌａｇは、測定可能な（すなわち、非ゼロ）活性剤血漿濃度が得られる最初の時点の平均算術値として概算され得るか、または中央値によって表される。

本発明の意味の範囲内で、「平均血漿濃度」という用語は、（ｎｇ／ｍＬ）単位で提供され、各時点での活性剤、例えば、アゴメラチンの個々の血漿濃度の平均である。

本発明の意味の範囲内で、「コーティング組成物」という用語は、バッキング層または剥離ライナー上にコーティングされて乾燥時に活性剤含有層を形成することができる、溶媒中の薬物含有層のすべての成分を含む組成物を指す。

本発明の意味の範囲内で、コーティング組成物の調製の文脈、例えば、活性剤などのコーティング組成物の成分を溶解すること、における「溶解する」という用語は、肉眼で確認した際に、透明でいかなる粒子も含有しない溶液を得るプロセスを指す。

本発明の意味の範囲内で、「溶媒」という用語は、好ましくは揮発性有機液体、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ヘプタン、トルエン及びそれらの混合物である、任意の液体物質を指す。

本発明の意味の範囲内で、別途特定されない限り、「約」という用語は、開示される量の±１０％の量を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、開示される量の±５％の量を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、開示される量の±２％の量を指す。

０～７時間時点に関する実施例１ａ～１ｆに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチン粘膜透過速度を示す。 ７時間後の実施例１ａ～１ｆに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチンの利用率を示す。 ０～７時間時点に関する実施例１ａ、２及び３ａに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチン粘膜透過速度を示す。 ７時間後の実施例１ａ、２及び３ａに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチンの利用率を示す。 ０～６時間時点に関する実施例３ａ～３ｄに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチン粘膜透過速度を示す。 ０～６時間時点に関する実施例３ｂ及び３ｅ～３ｈに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチン粘膜透過速度を示す。 ６時間後の実施例３ａ～３ｈに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチンの利用率を示す。 ０～６時間時点に関する実施例４ａ～４ｆに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチン粘膜透過速度を示す。 ６時間後の実施例４ａ～４ｆに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチンの利用率を示す。 ０～６時間時点に関する実施例４ｂ及び５ａ～５ｄに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチン粘膜透過速度を示す。 ６時間後の実施例４ｂ及び５ａ～５ｄに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチンの利用率を示す。 ０～６時間時点に関する実施例６ａ～６ｄに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチン粘膜透過速度を示す。 ６時間後の実施例６ａ～６ｄに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチンの利用率を示す。 ０～４時間時点に関する実施例４ｂ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、７ｅ及び７ｇに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチン粘膜透過速度を示す。 ０～４時間時点に関する実施例４ｂ、７ａ～７ｄ及び７ｆに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチン粘膜透過速度を示す。 ７時間後の実施例４ｂ、６ｂ、６ｃ、６ｄ及び７ａ～７ｇに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチンの利用率を示す。 ０～８時間時点に関する実施例８ａ～８ｃに従って調製された経粘膜治療システムのインビボ臨床研究において得られたアゴメラチン血漿濃度を示す。 ０～４時間時点に関する実施例４ｂ及び９ａ～９ｆに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチン粘膜透過速度を示す。 ４時間後の実施例４ｂ及び９ａ～９ｆに従って調製された経粘膜治療システムのアゴメラチンの利用率を示す。 実施例９ａに従って調製されたＴＴＳに関する、異なる時点、２５℃及び６０％ＲＨならびに４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験において検出された潜在的な分解物質の合計及びアゴメラチン量を示す。 実施例９ｃに従って調製されたＴＴＳに関する、異なる時点、２５℃及び６０％ＲＨならびに４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験において検出された潜在的な分解物質の合計及びアゴメラチン量を示す。

経粘膜治療システムの構造
本発明は、アゴメラチンを含有する粘膜付着性層構造を含むアゴメラチンの経粘膜投与のための経粘膜治療システムに関する。

粘膜付着性層構造は、治療有効量のアゴメラチンを含有し、バッキング層、ならびにｉ）アゴメラチン及びｉｉ）第１の溶解性フィルム形成剤を含むアゴメラチン含有層を含む。

ゆえに、アゴメラチンの経粘膜投与のための経粘膜治療システムは、治療有効量のアゴメラチンを含有する粘膜付着性層構造を含み、前記粘膜付着性層構造は、
Ａ）バッキング層；ならびに
Ｂ）
ｉ）アゴメラチン；及び
ｉｉ）第１の溶解性フィルム形成剤を含むアゴメラチン含有層を含む。

本発明の経粘膜治療システムは、バッキング層を採用することによって、特に患者のコンプライアンスの問題及び肝毒性の潜在的リスクに対処することを試みる。バッキング層は、活性物質を唾液への溶解から保護し、ゆえに、胃腸経路を介した意図しない送達、ならびに活性剤アゴメラチンが粘膜に引き起こす刺激的感覚を防止することができると考えられている。

上に概説したように、本発明の意味におけるバッキング層は、経粘膜治療システム内に含有される（少なくとも実質的な量の）活性物質の唾液への溶解を防止することができる経粘膜治療システム内の任意の層である。バッキング層に関するさらなる詳細は、下の別の章で考察することにする。

いくつかの特定の実施形態では、粘膜付着性層構造は、
Ｃ）粘膜接触層、及び
Ｄ）装飾層から選択される１つまたは複数のさらなる層をさらに含み得る。

ゆえに、特定の実施形態では、本発明に従う粘膜付着性層構造は、追加の粘膜接触層を含む。他の実施形態では、本発明に従う粘膜付着性層構造は、追加の粘膜接触層を含まない。かかる実施形態では、しかしまた特定の他の実施形態では、アゴメラチン含有層は、粘膜付着性であり得る。追加の粘膜接触層は、存在する場合、粘膜付着性であり、投与中、粘膜付着性層構造と患者の粘膜との間に（改善した）付着力を提供する。粘膜接触層は、活性剤含有層のすぐ下に提供され、ゆえに投与中、粘膜とアゴメラチン含有層との間に付着性層を形成する。製造の利便性及び全体的なパッチサイズの制限を考慮して、アゴメラチン含有層のサイズ及び粘膜接触層のサイズは、好ましくは同一の広がりを有する。

上に示したように、粘膜付着性層構造は、装飾層も含み得る。別の実施形態では、粘膜付着性層構造は、装飾層を含まない。

粘膜接触層とは対照的に、装飾層は、アゴメラチン含有層の上またはバッキング層の上に位置し、（必ずしも）粘膜に接触することを意図しない。

結果として、いくつかの特定の実施形態では、粘膜付着性層構造は、
Ａ）粘膜接触層、及び
Ｂ）装飾層から選択される１つまたは複数のさらなる層をさらに含み得、
異なる層が存在する場合、その順序は次の通りである。
装飾層
バッキング層
アゴメラチン含有層
粘膜接触層。

装飾層は、着色または刷り込みなどの装飾的手段を提供し得るか、または経粘膜治療システムの投与中に患者がバッキングならびにアゴメラチン含有層に触れることを単に防止し得る。かかる保護機能のためには、装飾層がバッキング層及びアゴメラチン含有層を完全に覆うことが好ましい。ゆえに、ある特定の実施形態では、粘膜付着性層構造は装飾層をさらに含み、バッキング層のサイズ及び装飾層のサイズは同一の広がりを有するか、または装飾層はバッキング層よりもサイズが大きく、表面積が拡張している。

一方で、装飾層はバッキング層と混同されるべきではない。装飾層は、迅速に溶解し、ある特定の実施形態では、装飾層は、水、人工もしくは天然唾液、または任意の他の水性媒体に、３７℃及び１５０ｒｐｍにて、３分未満、１分未満、または３０秒未満で溶解する。全体的な粘膜付着性層構造は、ある特定の実施形態では、水、人工もしくは天然唾液、または任意の他の水性媒体に、３７℃及び１５０ｒｐｍにて、１０分以上、好ましくは１５分以上、より好ましくは３０分以上、または１５時間以下、好ましくは１２時間以下、より好ましくは１０時間以下、または１０分～１５時間の間、好ましくは１５分～１２時間の間、より好ましくは３０分～１０時間の間で溶解する。

製造の容易さの観点から、また簡潔さの観点から、ある特定の好ましい実施形態では、本発明の経粘膜治療システムは、粘膜接触層も装飾層も含まない。ゆえに、特に、粘膜付着性層構造は、単純にバッキング層及びアゴメラチン含有層からなり得る。

ゆえに、本発明のある特定の実施形態によれば、経粘膜治療システムは、粘膜付着性オーバーレイをさらに含み得るか、または粘膜付着性オーバーレイを含まず、好ましくは粘膜付着性オーバーレイを含まない。この粘膜付着性オーバーレイは、特に、アゴメラチン含有粘膜付着性層構造よりも大きく、経粘膜治療システム全体の付着特性を増強するためにそれに付着される。前記粘膜付着性オーバーレイの面積は、経粘膜治療システムの全体的なサイズを増加させるが、放出面積は増加させない。

上にも概説したように、経粘膜治療システムは、１つまたは複数の薄層からなり、ゆえに、ある特定の実施形態では、経粘膜治療システムは、フィルムの形態である。かかるフィルムは、円形、長方形または正方形の形状を有し得る。

フィルムは、好ましくはある程度の厚さを有する。そうでなければ、必要な量の活性物質を組み込むことが困難であり、非常に薄いフィルムは、特に均一な厚さを提供することに関して製造が容易ではない。ゆえに、ある特定の実施形態では、経粘膜治療システムは、少なくとも７５ｇ／ｍ^２、好ましくは少なくとも１００ｇ／ｍ^２、またはより好ましくは少なくとも１３０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する薄フィルムの形態である。または、厚くすると、経粘膜治療システムは、少なくとも５０μｍ、好ましくは少なくとも７５μｍ、より好ましくは少なくとも１００μｍの層厚さを有する薄フィルムの形態である。一方で、非常に厚いフィルムは、患者によって口腔内の邪魔な物体として知覚され、ゆえに、患者のコンプライアンスの点で不利である。ゆえに、ある特定の実施形態では、経粘膜治療システムは、７００ｇ／ｍ^２以下、好ましくは６００ｇ／ｍ^２以下、またはより好ましくは５００ｇ／ｍ^２以下の面積重量を有する薄フィルムの形態である。または、厚さに関しては、経粘膜治療システムは、８００μｍ未満、好ましくは７００μｍ未満、より好ましくは５５０μｍ未満の層厚さを有する薄フィルムの形態である。好ましい実施形態では、経粘膜治療システムは、７５～７００ｇ／ｍ^２、好ましくは１００～６００ｇ／ｍ^２、もしくはより好ましくは１３０～５００ｇ／ｍ^２の面積重量を有するか、または５０～８００μｍ、好ましくは７５～７００μｍ、より好ましくは１００～５５０μｍの層厚さを有する薄フィルムの形態である。

本発明に従う経粘膜治療システムは、通常、それ以上の保護手段を伴わずに、継ぎ目密封パウチに貯蔵される。ただし、粘膜付着性層構造は、取り外し可能な保護層（剥離ライナー）上に位置してもよく、これは、患者の口腔の粘膜に適用される直前に除去される。ゆえに、経粘膜治療システムは、剥離ライナーをさらに含む場合と含まない場合がある。剥離ライナーによって保護された経粘膜治療システムもまた、通常、継ぎ目密封パウチに貯蔵される。この包装は、小児にとって安全であり得る、及び／または高齢者にとって使いやすいものであり得る。

アゴメラチン含有層
上により詳細に概説したように、本発明に従う経粘膜治療システムは、バッキング層及びアゴメラチン含有層を含む粘膜付着性層構造を含む。

さらに、アゴメラチン含有層は、
ｉ）アゴメラチン；及び
ｉｉ）第１の溶解性フィルム形成剤を含む。

アゴメラチン含有層の面積重量は、活性物質の量を決定する因子の１つである。十分な量の活性剤を得るためにはある程度の厚さが必要であり、また、非常に薄い層を、特に十分な精度でコーティングすることは困難である。一方で、厚い層は、口腔内に不快感を引き起こし得るだけでなく、製造が困難であり、所望の放出プロファイルに対して溶解するのに時間がかかりすぎる結果となり得る。考慮した結果、アゴメラチン含有層は、少なくとも２５ｇ／ｍ^２、より好ましくは少なくとも３５ｇ／ｍ^２、もしくは最も好ましくは少なくとも４０ｇ／ｍ^２の面積重量を有するか、または３００ｇ／ｍ^２以下、より好ましくは２５０ｇ／ｍ^２以下、もしくは最も好ましくは２００ｇ／ｍ^２以下の面積重量を有するか、または２５～３００ｇ／ｍ^２、より好ましくは３５～２５０ｇ／ｍ^２、もしくは最も好ましくは４０～２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有することが好ましい。アゴメラチン含有層の厚さに関しては、アゴメラチン含有層は、少なくとも１５μｍ、好ましくは少なくとも２５μｍ、より好ましくは少なくとも３５μｍの層厚さを有するか、または５５０μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、より好ましくは３００μｍ未満の層厚さを有することが好ましい。

バッキング層を含む経粘膜治療システムでは、活性物質送達は、上で説明したように直接経粘膜送達によって制御され、これが、好ましい実施形態では、放出面積、すなわちアゴメラチン含有層の表面積が有効用量の制御において決定的な役割を担う理由である。パッチが粘膜から時期尚早に剥離しないことを確実にするため、また非常に厚いフィルムを使用する必要なく十分な量の活性物質を含めることができるようにするために、ある特定の最小サイズが必要である。一方で、放出面積が大きすぎる場合、経粘膜治療システムはサイズが巨大になり、適用及び着用が不快になり、患者のコンプライアンスが低下する。これを考慮して、本発明のある特定の実施形態では、経粘膜治療システムは、少なくとも０．１ｃｍ^２、好ましくは少なくとも０．２ｃｍ^２、もしくはより好ましくは少なくとも０．５ｃｍ^２の放出面積を有するか、または１０ｃｍ^２以下、好ましくは７ｃｍ^２以下、もしくはより好ましくは５ｃｍ^２以下の放出面積を有するか、または０．１～１０ｃｍ^２、好ましくは０．２～７ｃｍ^２、もしくはより好ましくは０．５～５ｃｍ^２の放出面積を有する。

上にも概説したように及び理論に拘束されることを望まないが、経粘膜治療システムに含まれる十分な量の活性剤は、良好なインビトロ透過などの、本発明に従う経粘膜治療システムのある特定の有利な特徴を達成するために必要であると考えられる。一方で、活性物質の量が多すぎると、アゴメラチンが溶解した形で存在する場合に活性物質の再結晶化などの望ましくない貯蔵安定性の問題だけでなく、薬物濃度が高すぎるために口腔内に潜在的な刺激的感覚をもたらし得る。経粘膜治療システムに含有されるアゴメラチンの量は、アゴメラチン含有層の濃度及び／または面積重量を調整することによって２通りに制御できる。面積重量に関する詳細は、上に概説した通りである。濃度に関しては、アゴメラチン含有層は、少なくとも１重量％のアゴメラチン、好ましくは少なくとも２重量％のアゴメラチン、より好ましくは少なくとも３重量％のアゴメラチンを含むか、またはアゴメラチン含有層は、２５重量％以下のアゴメラチン、好ましくは２０重量％以下のアゴメラチン、より好ましくは１０重量％以下のアゴメラチンを含むか、またはアゴメラチン含有層は、１～２５重量％以下のアゴメラチン、好ましくは２～２０重量％以下のアゴメラチン、より好ましくは３～１０重量％以下のアゴメラチンを含む。

ゆえに、本発明のある特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、放出領域あたり、少なくとも０．１ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは少なくとも０．２ｍｇ／ｃｍ^２、もしくはより好ましくは少なくとも０．４ｍｇ／ｃｍ^２のアゴメラチンを含むか、またはアゴメラチン含有層は、２．０ｍｇ／ｃｍ^２以下、好ましくは１．５ｍｇ／ｃｍ^２以下、もしくはより好ましくは１．２ｍｇ／ｃｍ^２以下のアゴメラチンを含むか、またはアゴメラチン含有層は、０．１～２．０ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは０．２～１．５ｍｇ／ｃｍ^２、もしくはより好ましくは０．４～１．２ｍｇ／ｃｍ^２のアゴメラチンを含む。

活性物質の量に関しては、粘膜付着性層構造は、少なくとも０．１ｍｇ、好ましくは少なくとも０．２ｍｇ、もしくはより好ましくは少なくとも０．４ｍｇのアゴメラチン、または２０ｍｇ以下、好ましくは１５ｍｇ以下、もしくはより好ましくは１０ｍｇ以下のアゴメラチン、または０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは０．２ｍｇ～１５ｍｇ、もしくはより好ましくは０．４ｍｇ～１０ｍｇのアゴメラチンを含み得る。

上により詳細に概説したように、アゴメラチン含有層の正しい溶解挙動は、送達経路を制御するために非常に重要である。アゴメラチン含有層は、速い活性物質放出を確実にするために、十分に迅速に溶解／崩壊する必要がある。ゆえに、アゴメラチン含有層は、例えば、水、人工もしくは天然唾液、または任意の他の水性媒体に、３７℃及び１５０ｒｐｍにて、５時間未満、好ましくは３時間未満、より好ましくは２時間未満、最も好ましくは１時間未満で溶解する。ただし、アゴメラチン含有層が実際に経粘膜的に透過するよりもはるかに速く溶解する場合、溶解した物質が唾液に漏れるリスク及びバッキング層が剥離するリスクがある。ゆえに、溶解が速すぎると、活性物質の実質的な部分を意図せずに飲み込むリスクが高くなる。いわゆる「フラッシュウェーハ」は、経腸送達を達成するために非常に速く崩壊するように設計されたフィルムであり、嚥下は意図的である（錠剤と比較した場合により容易である）。本発明の経粘膜治療システムは、その送達メカニズムによってフラッシュウェーハとは異なり、通常、フラッシュウェーハよりも溶解するのに時間がかかる。活性物質としてのアゴメラチンの特定の状況では、刺激的感覚のリスクがあるため、高濃度の活性物質も望ましくない。これは、溶解が好ましくは速すぎない別の理由である。ゆえに、アゴメラチン含有層は、例えば、水、人工もしくは天然唾液、または任意の他の水性媒体に、３７℃及び１５０ｒｐｍにて、５秒超、好ましくは３０秒超、より好ましくは１分超、最も好ましくは２分超で溶解し得る。好ましい実施形態では、アゴメラチン含有層は、水、人工もしくは天然唾液、または任意の他の水性媒体に、３７℃及び１５０ｒｐｍにて、５秒超５時間未満、好ましくは３０秒超３時間未満、より好ましくは１分超２時間未満、最も好ましくは２分超１時間未満で溶解する。

アゴメラチン含有層が粘膜に直接付着できることが好ましいため、本発明のある特定の好ましい実施形態では、アゴメラチン含有層は粘膜付着性である。

以下でさらに詳細に理解され得るように、ある特定の実施形態では、アゴメラチン含有層を調製するためのコーティング組成物は、溶媒としてエタノールを使用するが、水は使用しないことが好ましい。ゆえに、本発明に従うアゴメラチン含有層は、アゴメラチン、溶解性フィルム形成剤、及びエタノールを含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって、取得可能であり得る（及び／または取得される）。一方で、ある特定の溶解性フィルム形成剤は、水への溶解度が高いが、他の溶媒への溶解度は限られている。ゆえに、溶媒として水を使用することにも利点があり、それが、アゴメラチン含有層が、アゴメラチン、溶解性フィルム形成剤、及び水を含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって取得可能であり得る（及び／または取得される）理由である。エタノール及び水の組み合わせも可能である、すなわち、アゴメラチン含有層は、アゴメラチン、溶解性フィルム形成剤、エタノール及び水を含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによっても取得可能であり得る（及び／または取得される）。水の量に関しては、アゴメラチン含有層は、５０重量％未満、または２０重量％未満、または１０重量％未満、または５重量％未満の水を含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって取得可能であり得る（及び／または取得される）。

アゴメラチン含有層の、その組成に関する安定性を考慮すると、アゴメラチン含有層は、貯蔵時に組成物を蒸発させる及び変化させるリスクがある揮発性構成物を含まないことが好ましい。ゆえに、ある特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、実質的に揮発性溶媒を含まない。この意味での揮発性溶媒は、メタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択され得、好ましくはＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐鎖アルコール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される。経粘膜治療システムが口腔内に適用されることを考慮すると、揮発性溶媒には、特に、消化されるべきではない溶媒、例えばメタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、及びそれらの混合物が含まれる。特に、アゴメラチン含有層は、５重量％以下、好ましくは３重量％以下、より好ましくは１重量％以下の揮発性溶媒を含む。

アゴメラチンは水への溶解度が低いため、アゴメラチン含有層の実質的な量の水は、活性物質が溶解状態で存在する場合に再結晶化のリスクを有する。ゆえに、ある特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、実質的に水を含まない、例えば、１２重量％以下、８重量％以下、５重量％以下、または４重量％以下の水を含む。

バッキング層
上により詳細に概説したように、本発明に従う経粘膜治療システムは、バッキング層を含む粘膜付着性層構造を含む。好ましい実施形態では、バッキング層は、第２の溶解性フィルム形成剤を含む。

バッキング層は、（少なくとも実質的な量の）活性物質が唾液に溶解するのを防止し、ゆえに、特定の実施形態では、バッキング層が溶解するのにかかる時間は、少なくとも（実質的な量の）活性物質が粘膜を通って送達されるのにかかる時間と同じ、例えば、活性物質含有層が溶解するのにかかる時間と同じ長さである。

ゆえに、ある特定の実施形態では、ヒト患者に経粘膜治療システムを投与した際、バッキング層は、５分以上、好ましくは１０分以上、より好ましくは１５分以上、または１２時間以下、好ましくは８時間以下、より好ましくは４時間以下、または５分～１２時間の間、好ましくは１０分～８時間の間、より好ましくは１５分～４時間の間で溶解する。

バッキング層は、水、人工もしくは天然唾液、または任意の他の水性媒体に、３７℃及び１５０ｒｐｍにて、１０分以上、好ましくは１５分以上、より好ましくは３０分以上、または１５時間以下、好ましくは１２時間以下、より好ましくは１０時間以下、または１０分～１５時間の間、好ましくは１５分～１２時間の間、より好ましくは３０分～１０時間の間で溶解する。

サイズに関しては、バッキング層は、特に、アゴメラチン含有層と同じかそれよりも大きいサイズであり得る。ゆえに、ある特定の実施形態では、バッキング層のサイズ及びアゴメラチン含有層のサイズは同一の広がりを有し、一方、他の実施形態では、バッキング層は、アゴメラチン含有層よりもサイズが大きく、表面積が拡張している。同じサイズのバッキング層及びアゴメラチン含有層を有する粘膜付着性層構造は、二層シートをダイカットして粘膜付着性層構造を提供できるため製造がより容易である一方、バッキング層がアゴメラチン含有層よりも大きい粘膜付着性層構造は、製造がより困難であるが、活性物質含有層の縁もバッキング層によって覆われることになるため、活性物質が漏れるリスクが少ないという利点も提供する。

バッキング層の面積重量は、活性物質が唾液に溶解することから保護するためのバッキング層の溶解挙動及び機能を制御するために重要である。活性物質の十分な保護ならびに通常、少なくとも活性物質の透過に必要な長さ、ゆえにアゴメラチン含有層の溶解時間と同じ長さであるべきである十分な溶解時間を提供するためには、ある程度の厚さが必要である。加えて、また、非常に薄い層を、特に十分な精度でコーティングすることは困難である。一方で、厚い層は、口腔内に不快感を引き起こし得るだけでなく、製造が困難であり、所望の（例えば、一晩の）適用に対して溶解するのに時間がかかりすぎる結果となり得る。考慮した結果、バッキング層は、少なくとも５０ｇ／ｍ^２、より好ましくは少なくとも７５ｇ／ｍ^２、もしくは最も好ましくは少なくとも１００ｇ／ｍ^２の面積重量を有するか、または４００ｇ／ｍ^２以下、より好ましくは３５０ｇ／ｍ^２以下、もしくは最も好ましくは３００ｇ／ｍ^２以下の面積重量を有するか、または５０～４００ｇ／ｍ^２、より好ましくは７５～３５０ｇ／ｍ^２、もしくは最も好ましくは１００～３００ｇ／ｍ^２の面積重量を有することが好ましい。

上にも概説したように及び理論に拘束されることを望まないが、活性物質が唾液に溶解するのを防止するためにバッキング層を使用することは、口腔内でアゴメラチンによって誘発される刺激的感覚を排除するまたは少なくとも実質的に減少することになり、ゆえに患者のコンプライアンスの改善につながることになる。それゆえ、当然のことながら、バッキング層は、実質的にアゴメラチンを含まない、例えば、１％未満、好ましくは０．５％未満、より好ましくは０．１％未満、最も好ましくは０．０５％未満のアゴメラチンを含むことが好ましい。

バッキング層を調製するためのコーティング組成物は、エタノールまたは水などの様々な溶媒を使用し得る。ゆえに、本発明に従うバッキング層は、第２の溶解性フィルム形成剤及びエタノールを含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって、取得可能であり得る（及び／または取得される）。一方で、ある特定の溶解性フィルム形成剤は、水への溶解度が高いが、他の溶媒への溶解度は限られている。ゆえに、溶媒として水を使用することにも利点があり、それが、バッキング層が、第２の溶解性フィルム形成剤及び水を含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって取得可能であり得る（及び／または取得される）理由である。エタノール及び水の組み合わせも可能である、すなわち、バッキング層は、第２の溶解性フィルム形成剤、エタノール及び水を含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによっても取得可能であり得る（及び／または取得される）。水の量に関しては、バッキング層は、５０重量％未満、または２０重量％未満、または１０重量％未満、または５重量％未満の水を含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって取得可能であり得る（及び／または取得される）。

バッキング層の、その組成に関する安定性を考慮すると、バッキング層は、貯蔵時に組成物を蒸発させる及び変化させるリスクがある揮発性構成物を含まないことが好ましい。ゆえに、ある特定の実施形態では、バッキング層は、実質的に揮発性溶媒を含まない。この意味での揮発性溶媒は、メタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択され得、好ましくはＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐鎖アルコール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される。経粘膜治療システムが口腔内に適用されることを考慮すると、揮発性溶媒には、特に、消化されるべきではない溶媒、例えばメタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、及びそれらの混合物が含まれる。特に、バッキング層は、５重量％以下、好ましくは３重量％以下、より好ましくは１重量％以下の揮発性溶媒を含む。

上に概説したように、アゴメラチンは水への溶解度が低いため、アゴメラチン含有層の実質的な量の水は、活性物質が溶解状態で存在する場合に再結晶化のリスクを有する。バッキング層に存在する水はアゴメラチン含有層に移動する可能性があるため、ある特定の実施形態では、バッキング層も、特に経粘膜治療システムは合わせて、実質的に水を含まない、例えば、１２重量％以下、８重量％以下、５重量％以下、または４重量％以下の水を含む。

アゴメラチン
本発明によれば、粘膜付着性層構造は、アゴメラチンを治療有効量で含有し、粘膜付着性層構造は、アゴメラチン含有層を含む。

本発明によれば、活性剤アゴメラチンは、経粘膜治療システム、特にアゴメラチン含有層に、任意の形態で、すなわち、その遊離、解離、もしくは任意の会合形態、例えば水和物、溶媒和物などで、ならびに微小化形態、結晶形態、及び特にその多形形態の１つ、及び／またはアモルファス形態であり得る粒子の形態、ならびに前述の形態のいずれかの任意のハイブリッド型形態またはそれらの混合物にて存在し得るが、アゴメラチンが遊離、解離形態で存在することが好ましい。

さらに、ある特定の実施形態では、アゴメラチンは、アゴメラチン含有層に、溶解形態、分散形態、結晶形態、特にその多形形態の１つ、アモルファス形態で、水和物、溶媒和物、前述の形態のいずれかのハイブリッド型形態またはそれらの混合物として含まれる。

ある特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、アゴメラチンを、溶解形態、分散形態、結晶形態、特にその多形形態の１つ、アモルファス形態で、水和物、溶媒和物、前述の形態のいずれかのハイブリッド型形態またはそれらの混合物として組み込むことにより、取得することができる（及び／または取得される）。

アゴメラチン含有層中のアゴメラチンは、（完全に）溶解し得るか、またはアゴメラチン含有層は、好ましくはその遊離、解離形態のアゴメラチンから構成されるアゴメラチン粒子を含み得、その結果、アゴメラチンは分散形態で存在する。言うまでもなく、アゴメラチンが分散形態で存在する場合、アゴメラチン含有層はそれでもなお、アゴメラチン含有層（例えば、飽和または過飽和）における活性物質の溶解度に応じて、溶解形態でアゴメラチンを含み得る。

好ましい実施形態では、アゴメラチンは完全に溶解する、例えば、アゴメラチン含有層中の少なくとも９０モル％、好ましくは少なくとも９５モル％、より好ましくは少なくとも９８モル％または最も好ましくは少なくとも９９モル％のアゴメラチンが、溶解形態で存在する。アゴメラチン含有層が、アゴメラチン結晶を含まないことも好ましい。

上に概説するように、経粘膜治療システム中のアゴメラチンの量は、活性物質の良好な放出にとって重要であると考えられており、例えば、アゴメラチン濃度によって調整することができる。ゆえに、ある特定の実施形態では、アゴメラチン含有層中のアゴメラチンの濃度は、アゴメラチン含有層の１～２５重量％のアゴメラチン、好ましくは２～２０重量％のアゴメラチン、より好ましくは３～１０重量％のアゴメラチンの範囲である。

ある特定の実施形態では、アゴメラチンは、定量的ＨＰＬＣによって決定される場合、少なくとも９５％の、好ましくは少なくとも９８％の、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する。定量的ＨＰＬＣは、ＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣで行われ得る。具体的には、ＨＰＬＣが均一濃度で行われる場合、以下の条件を使用することができる：
カラム：ＲＰオクタデシル相
ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８ １００ｍｍ×３．９ｍｍ；３．５μｍまたは均等物
移動相：０．０６モルＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液／アセトニトリル（６０：４０；ｖ：ｖ）；ｐＨ２．５
勾配：均一濃度
フラックス：１．０ｍｌ
注入体積：２０μＬ
カラム温度：２３℃
波長：２２９ｎｍ及び２７５ｎｍ
実行時間：５分間

本発明に従う経粘膜治療システムは、アゴメラチン含有量ならびにアゴメラチン分解に関して改善された安定性を有利に示す。

ゆえに、ある特定の実施形態では、アゴメラチン含有層は、初期に（すなわち、製造直後、例えば、１週間以内に）、アゴメラチン含有層中に含まれるアゴメラチンの理論量の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも９９％の量のアゴメラチンを含む。アゴメラチンの理論量は、コーティング組成物に使用されるアゴメラチンの量、ならびに試験された経粘膜治療システムのコーティングされた及び乾燥させたアゴメラチン含有層の（実際の）面積重量から計算される。

アゴメラチン含有層はまた、初期に、０．５％未満、好ましくは０．２％未満、より好ましくは０．１％未満、さらにより好ましくは０．０５％未満のアゴメラチン関連分解物質の総量を含有し得る。

ある特定の他の実施形態では、本発明に従う経粘膜治療システムは、貯蔵時に安定している、すなわち、それらは、初期のアゴメラチン含有量値を維持し得るか、または少量の分解産物を提示し得、それは、以下の通りである。

かかる実施形態のうちの１つでは、アゴメラチン含有層は、２５℃及び６０％相対湿度にて少なくとも３か月間、好ましくは少なくとも６か月間、より好ましくは少なくとも９か月間、最も好ましくは少なくとも１２か月間貯蔵された後、アゴメラチン含有層中に含まれるアゴメラチンの理論量の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも９９％の量のアゴメラチンを含有する。

アゴメラチン含有層はまた、２５℃及び６０％相対湿度にて少なくとも３か月間、好ましくは少なくとも６か月間、より好ましくは少なくとも９か月間、最も好ましくは少なくとも１２か月間貯蔵された後、０．５％未満、好ましくは０．２％未満、より好ましくは０．１％未満、さらにより好ましくは０．０５％未満のアゴメラチン関連分解物質の総量を含有し得る。

かかる実施形態のうちの１つでは、アゴメラチン含有層は、４０℃／７５％ＲＨで少なくとも３か月間、好ましくは少なくとも６か月間貯蔵された後、アゴメラチン含有層中に含まれるアゴメラチンの理論量の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも９９％の量のアゴメラチンを含有する。

アゴメラチン含有層はまた、４０℃／７５％ＲＨで少なくとも３か月間、好ましくは少なくとも６か月間貯蔵された後、０．５％未満、好ましくは０．２％未満、より好ましくは０．１％未満、さらにより好ましくは０．０５％未満のアゴメラチン関連分解物質の総量を含有し得る。

アゴメラチン含有量及びアゴメラチン関連分解物質の総量、ならびに付着力及び剥離力を決定するための方法は、好ましくは実施例９ａ及び９ｃについて記載した通りに実施される。

第１及び第２の溶解性フィルム形成剤
上に概説したように、本発明に従う経粘膜治療システムは、バッキング層、ならびにｉ）アゴメラチン及びｉｉ）第１の溶解性フィルム形成剤を含むアゴメラチン含有層を含む粘膜付着性層構造を含み、バッキング層は、好ましくは第２の溶解性フィルム形成剤を含む。

第１及び（存在する場合）第２の溶解性フィルム形成剤は、経粘膜治療システムが乾燥状態に保たれている限り、アゴメラチン含有層及びバッキング層の十分な粘着を提供する。ある特定の実施形態によれば、第１の溶解性フィルム形成剤はまた、一度湿ると、すなわち、粘膜と接触したときに、粘膜への十分な付着力を提供し得る。かかる実施形態では、しかしまた一般に、第１の溶解性フィルム形成剤は、粘膜付着性ポリマーから選択され得る。第２の溶解性フィルム形成剤は、粘膜付着性ポリマーから選択されてもされなくてもよい。

フィルム形成剤は、アゴメラチン含有層及びバッキング層の溶解挙動に対する主要な制御である。これが、フィルム形成剤が「溶解性」である理由である。

ある特定の具体的な実施形態では、第１の溶解性フィルム形成剤は、３０～１００ｇ／ｍ^２、または５０ｇ／ｍ^２の面積重量を有するフィルムに流延された場合、水、人工もしくは天然唾液、または任意の他の水性媒体に、３７℃及び１５０ｒｐｍにて、５時間未満、好ましくは３時間未満、より好ましくは２時間未満、最も好ましくはより少ない時間で溶解する。第１の溶解性フィルム形成剤はまた、３０～１００ｇ／ｍ^２、または５０ｇ／ｍ^２の面積重量を有するフィルムに流延された場合、水、人工もしくは天然唾液、または任意の他の水性媒体に、３７℃及び１５０ｒｐｍにて、５秒超、好ましくは３０秒超、より好ましくは１分超、最も好ましくは２分超で溶解し得る。注目すべきことに、第１の溶解性フィルム形成剤はまた、３０～１００ｇ／ｍ^２、または５０ｇ／ｍ^２の面積重量を有するフィルムに流延された場合、５秒超５時間未満、好ましくは３０秒超３時間未満、より好ましくは１分超２時間未満、最も好ましくは２分超１時間未満で溶解し得る。

本発明に従う第１及び／または第２の溶解性フィルム形成剤として好適なフィルム形成剤は、例えば、ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦからＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０Ｆとして市販されている）、メチルセルロース（ＣｏｌｏｒｃｏｎからＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）として市販されている）、エチルセルロース（ＣｏｌｏｒｃｏｎからＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）として市販されている）、ヒドロキシエチルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓからＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０Ｌとして市販されている）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓからＫｌｕｃｅｌ（登録商標）として市販されている）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースとしても知られ、Ｓｈｉｎ－ＥｔｓｕからＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）として市販されている）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースの非架橋ナトリウム塩、ＣＭＣまたはカルメロースとも呼ばれ、Ａｓｈｌａｎｄ ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓからＢｌａｎｏｓｅ（登録商標）として市販されている）、ポリエチレングリコール－ポリ酢酸ビニル－及びポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー（ＢＡＳＦからＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）として市販されている）、ポリビニルアルコール（ＫｕｒａｒａｙからＭｏｗｉｏｌ（登録商標）４－８８として市販されている）、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマー（ＢＡＳＦからＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲとして市販されている）、ポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマー（コポビドンとも呼ばれ、ＢＡＳＦからＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４として市販されている）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー（ＥｖｏｎｉｋからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２，５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２，５として市販されている）、及びメタクリル酸－エチルメタクリレートコポリマー（ＥｖｏｎｉｋからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５として市販されている）、ならびに天然フィルム形成剤、例えばシェラック、ペクチン、ゼラチン、アルギン酸塩、プルラン及びデンプン誘導体、ならびにそれらの任意の混合物からなる群から選択される。

第１及び第２の溶解性フィルム形成剤は、アゴメラチン含有層及びバッキング層に十分な粘着を提供することができるだけでなく、好ましくは患者が、アゴメラチン含有層及びバッキング層に触れて操作して、例えば、これらの層を含有する経粘膜治療システムを、それを指に付着させることなく、口腔粘膜に適用できるように、乾燥状態では粘着性ではないフィルムを提供することもできるべきである。加えて、第１及び第２の溶解性フィルム形成剤は、アゴメラチン含有層及びバッキング層の溶解挙動に対する主要な制御であり、これは、速すぎても遅すぎてもいけないので、第１及び／または第２の溶解性フィルム形成剤は、好ましくは、水性媒体、具体的には、唾液、または単純には水に、可溶性、分散性、またはそうでなければ崩壊性である。一方で、製造の容易さに関して及び水を含まない製造プロセス（これは、結晶体、または活性剤の再結晶化を回避するという点で有利である）を可能にするために、Ｃ１－Ｃ３アルコール、特にエタノールなどの他の溶媒に可溶性であるフィルム形成剤も好ましい。それゆえ、フィルム形成剤（第１または第２）が、水及びエタノールの両方に可溶性であることが特に好ましいが、溶解度が高いと、アゴメラチン含有層の溶解が迅速になりすぎる可能性がある。ゆえに、フィルム形成剤の選択は、簡単な作業ではない。

本発明者らは、驚くべきことに、上記を考慮して、ポリマー、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール－ポリ酢酸ビニル－及びポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー、及びメタクリル酸－エチルメタクリレートコポリマー、ならびにそれらの任意の混合物が、第１の溶解性フィルム形成剤に好ましいことを見出した。第１の溶解性フィルム形成剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロースから選択される１つもしくは複数のポリマーの混合物であることが特に好ましい。一方で、第２の溶解性フィルム形成剤は、好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースの混合物である。

ヒドロキシプロピルセルロースは、ＡｓｈｌａｎｄからＫｌｕｃｅｌ（商標）のブランド名で市販されており、いくつかのグレードで提供されている。

グレードは、分子量ＭＷ（ＧＰＣサイズ排除クロマトグラフィーで測定）及びブルックフィールド粘度（２５℃、ＬＶＦ、水分不含）によって異なり、次の通りである。
ＨＦグレードは、１，１５０，０００のＭＷ及び１５００～３０００（水中１％）のブルックフィールド粘度を有し、
ＭＦグレードは、８５０，０００のＭＷ及び４０００～６５００（水中２％）のブルックフィールド粘度を有し、
ＧＦグレードは、３７０，０００のＭＷ及び１５０～４００（水中２％）のブルックフィールド粘度を有し、
ＪＦグレードは、１４０，０００のＭＷ及び１５０～４００（水中５％）のブルックフィールド粘度を有し、
ＬＦグレードは、９５，０００のＭＷ及び７５～１５０（水中５％）のブルックフィールド粘度を有し、
ＥＦグレードは、８０，０００のＭＷ及び３００～６００（水中１０％）のブルックフィールド粘度を有し、
ＥＬＦグレードは、４０，０００のＭＷ及び１５０～３００（水中１０％）のブルックフィールド粘度を有する。

ゆえに、ある特定の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、３０，０００～１，５００，０００の分子量（ＧＰＣサイズ排除クロマトグラフィーによって測定）を有し、特に、ヒドロキシプロピルセルロースは、
３５，０００～４５，０００間、特に４０，０００
７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００
９０，０００～１００，０００間、特に９５，０００
１３０，０００～１５０，０００間、特に１４０，０００
３５０，０００～４００，０００間、特に３７０，０００、
８００，０００～９００，０００間、特に８５０，０００、及び
１，１００，０００～１，２００，０００間、特に１，１５０，０００から選択される分子量（ＧＰＣサイズ排除クロマトグラフィーによって測定）を有する。

上記を考慮して、ある特定の好ましい実施形態では、第１の溶解性フィルム形成剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、または５０，０００～１，５００，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロースから選択される１つもしくは複数のポリマーの混合物であり、より好ましくは、第１の溶解性フィルム形成剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、または
７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００
９０，０００～１００，０００間、特に９５，０００
３５０，０００～４００，０００間、特に３７０，０００、及び
１，１００，０００～１，２００，０００間、特に１，１５０，０００から選択される分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースならびにエチルセルロースから選択される１つもしくは複数のポリマーの混合物である。最も好ましくは第１の溶解性フィルム形成剤は、９０，０００～１００，０００間、特に９５，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースであるか、または７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、３５０，０００～４００，０００間、特に３７０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、及びエチルセルロースから選択される１つもしくは複数のポリマーの混合物、特に、７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース及び３５０，０００～４００，０００間、特に３７０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースの混合物、もしくは７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、及びエチルセルロースの混合物である。

また好ましい特定の実施形態では、第２の溶解性フィルム形成剤は、ヒドロキシエチルセルロース及び５０，０００～１，５００，０００の分子量、特に、
７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００
９０，０００～１００，０００間、特に９５，０００
３５０，０００～４００，０００間、特に３７０，０００、及び
１，１００，０００～１，２００，０００間、特に１，１５０，０００から選択される分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースの混合物であり、より好ましくは、第２の溶解性フィルム形成剤は、ヒドロキシエチルセルロース及び７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースの混合物である。本明細書では、ヒドロキシエチルセルロース及び７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースの比は、好ましくは１：２～８：１である、より好ましくは１：１～４：１である、最も好ましくは２：１である。

ポリビニルピロリドンは、好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンである。

「可溶性ポリビニルピロリドン」という用語は、少なくともエタノール中、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２－ピロリドン、マクロゴール４００、１，２プロピレングリコール、１，４ブタンジオール、グリセロール、トリエタノールアミン、プロピオン酸及び酢酸中でも１０％超可溶性であるポリビニルピロリドン、別名、ポビドンを指す。市販のポリビニルピロリドンの例としては、ＢＡＳＦが提供するＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０ Ｆ、またはポビドンＫ９０Ｆが挙げられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）の異なるグレードが、ポリビニルピロリドングレードの平均分子量を反映するＫ値に関して定義されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ ＰＦは、公称Ｋ値１２に相当するＫ値範囲１０．２～１３．８を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦは、公称Ｋ値１７に相当するＫ値範囲１５．３～１８．４を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５は、公称Ｋ値２５に相当するＫ値範囲２２．５～２７．０を特徴とし、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０は、公称Ｋ値３０に相当するＫ値範囲２７．０～３２．４を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０ Ｆは、公称Ｋ値９０に相当するＫ値範囲８１．０～９７．２を特徴とする。好ましいＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）グレードは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０ Ｆである。ポリビニルピロリドンのすべてのグレード及びタイプについて、過酸化物の量がある特定の制限範囲内であることが好ましく、特に、過酸化物の量は、５００ｐｐｍ以下、より好ましくは１５０ｐｐｍ以下、最も好ましくは１００ｐｐｍ以下である。

本発明の意味の範囲内で、「Ｋ値」という用語は、「ポビドン」についての欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）及びＵＳＰモノグラフに従って水中のポリビニルピロリドンの相対粘度から計算された値を指す。

ゆえに、ある特定の実施形態では、ポリビニルピロリドンは、
９～１５、好ましくは１０．２～１３．８、
１５～２０、好ましくは１５．３～１８．４、
２０～２７、好ましくは２２．５～２７．０、
２７～３５、好ましくは２７．０～３２．４、及び
７５～１１０、好ましくは８１．０～９７．２、
からなる範囲の群から選択される範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドンまたはそれらの任意の混合物から選択され、より好ましくは２７．０～３２．４または８１．０～９７．２の範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドン及びそれらの任意の混合物であり、最も好ましくは８１．０～９７．２の範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドンである。

アゴメラチン含有層及びバッキング層に十分な粘着を提供できるようにするために、ある特定量の第１及び第２の溶解性フィルム形成剤が含まれるべきである。ゆえに、ある特定の好ましい実施形態では、第１の溶解性フィルム形成剤の量は、アゴメラチン含有層の少なくとも６５重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも７５重量％である。一方で、第１の溶解性フィルム形成剤の量はまた、アゴメラチン含有層の９８重量％以下、９４重量％以下、または９０重量％以下であり得る。ある特定の実施形態では、第１の溶解性フィルム形成剤の量は、アゴメラチン含有層の６５～９８重量％、７０～９４重量％、または７５～９０重量％の範囲である。ある特定の好ましい実施形態では、第２の溶解性フィルム形成剤の量は、バッキング層の少なくとも６５重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、最も好ましくは少なくとも８５重量％である。ある特定の実施形態では、第２の溶解性フィルム形成剤の量は、バッキング層の６５～１００重量％、７５～１００重量％、または８５～１００重量％の範囲である。

かかるフィルム形成剤は、アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層中の第１及び／または第２の溶解性フィルム形成剤として存在し得るが、任意のオーバーレイに含有されてもよい。

さらなる添加剤
本発明に従う経粘膜治療システムのアゴメラチン含有層及びバッキング層は、各々、脂肪酸、甘味料、香味剤、着色剤、透過促進剤、可溶化剤、可塑剤、保湿剤、崩壊剤、乳化剤、抗酸化剤、安定剤、緩衝試薬及びさらなるフィルム形成剤からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含み得る。

かかる添加剤は、アゴメラチン含有層中に、添加剤１種あたりアゴメラチン含有層の０．００１～１５重量％の量で存在し得る。ある特定の実施形態では、すべての添加剤の総量は、アゴメラチン含有層の０．００１～２５重量％である。以下、特定の添加剤の量の範囲が提供される場合、かかる範囲は、個々の添加剤あたりの量を指す。

医薬製剤において、製剤成分が、それらの物理化学的及び生理学的特性に従って、及びそれらの機能に従ってカテゴリー分けされることに留意されるべきである。これは、特に、製剤成分のあるカテゴリーに分類される物質または化合物が、別のカテゴリーへの分類から除外されないことを意味する。例えば、ある特定のポリマーは、結晶化阻害剤であり得るが、粘着付与剤でもあり得る。いくつかの物質は、例えば、典型的な軟化剤であり得ると同時に、透過促進剤として作用し得る。当業者であれば、自身の一般知識に基づいて、ある特定の物質または化合物が製剤成分のどのカテゴリー（複数可）に属するかを決定することができる。以下に、賦形剤及び添加剤の詳細を提供するが、これらが排他的であると理解されるべきではない。本明細書に明確に列記されていない他の物質も本発明に従って使用され得、製剤成分の１つのカテゴリーに明確に列記されている物質及び／または化合物は、本発明の意味において別の製剤成分としての使用から除外されない。

アゴメラチンの潜在的な刺痛または刺激効果を考慮すると、味をマスクもしくは改変することができる物質、またはアゴメラチンの効果を軽減する可能性のある物質が、特に好ましい。例えば、研究者は、ある特定の脂肪酸が、痛み／痒みなどのカプサイシン誘発性効果を軽減し得ることを示している。

ゆえに、ある特定の好ましい実施形態では、アゴメラチン含有層は、脂肪酸、甘味料、及び香味剤からなる群から選択される１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。バッキング層も、好ましくは、脂肪酸、甘味料、及び香味剤からなる群から選択される１つまたは複数の賦形剤を含む。

脂肪酸は、特に、４～２４個の炭素原子を含む飽和または不飽和、線状または分枝状カルボン酸であり得、特に、カプリル酸、ミリストレイン酸、パルミトール酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸及びドコサヘキサエン酸からなる群から選択され得る。特に好ましいのは、オレイン酸またはリノール酸である。

量に関しては、アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層は、好ましくは、１つまたは複数の脂肪酸を、少なくとも１重量％、より好ましくは少なくとも３重量％、より好ましくは少なくとも４重量％の量で含む。アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層はまた、１つまたは複数の脂肪酸を、１５重量％以下、好ましくは１２重量％以下、より好ましくは１０重量％以下の量で含み得る。最後に、アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層はまた、１つまたは複数の脂肪酸を、１～１５重量％、好ましくは３～１２重量％、より好ましくは４～１０重量％の量で含み得る。

ある特定の好ましい実施形態では、アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層は、サッカロース、グルコース、フルクトース、ソルビトール、マンニトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、ネオヘスペリジン、ネオテーム、ステビオールグリコシド、タウマチン及びサッカリンナトリウムからなる群から選択される１つまたは複数の天然または人工甘味料を含む。特に好ましくは、アゴメラチン含有層は、サッカロース、スクラロース及びサッカリンナトリウムからなる群から選択される１つまたは複数の天然または人工甘味料を含む。かかる特に好ましい実施形態では、すなわち、アゴメラチン含有層が、スクラロース、サッカロース及びサッカリンナトリウムからなる群から選択される１つまたは複数の天然または人工甘味料を含む場合、甘味料の量は、各々、少なくとも０．０５重量％、好ましくは少なくとも０．１重量％、より好ましくは少なくとも０．３重量％である、及び／または２．０重量％以下、好ましくは１．５重量％以下、より好ましくは１．０重量％以下である、及び／または０．０５～２．０重量％、好ましくは０．１～１．５重量％、より好ましくは０．３～１．０重量％である。

また好ましい実施形態では、アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層は、バニリン、サリチル酸メチル、メントール、マンザネート、ジアセチル、アセチルプロピオニル、アセトイン、酢酸イソアミル、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド、プロピオン酸エチル、アントラニリン酸メチル、リモネン、デカジエン酸エチル、ヘキサン酸アリル、エチルマルトール、２，４－ジチアペンタン、エチルバニリン及びユーカリプトールからなる群から選択される１つまたは複数の天然または人工香味剤、ならびに香味剤組成物、例えばペパーミントフレーバーを含む。バニリン、サリチル酸メチル、メントール、ペパーミントフレーバー及びユーカリプトールが特に好ましい。かかる特に好ましい実施形態では、すなわち、アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層が、バニリン、サリチル酸メチル、メントール、ペパーミントフレーバー及びユーカリプトールからなる群から選択される１つまたは複数の香味剤を含む場合、香味剤の量は、各々、少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも０．３重量％、より好ましくは少なくとも０．４重量％である、及び／または１０重量％以下、好ましくは６重量％以下、より好ましくは４重量％以下である、及び／または０．１～１０重量％、好ましくは０．３～６重量％、より好ましくは０．４～４重量％である、あるいは量は、合計で、少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも０．５重量％、より好ましくは少なくとも０．７重量％である、及び／または１５重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは８重量％以下である、及び／または０．１～１５重量％、好ましくは０．５～１０重量％、より好ましくは０．７～８重量％である。好適な香味剤はまた、Ｍａｎｅ社から市販されており、リンゴ、カラメル、チョコレート、レモン、ミントなどの調性によって識別されるものはいずれも、本発明で香味剤として使用することができる。

ある特定の実施形態では、アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層は、１つまたは複数の着色剤を含む。医薬／食品用途での使用に好適な任意の着色剤、特に米国ＦＤＡまたは欧州機関ＥＦＳＡ／ＥＭＡにより使用が認められている着色剤を含めることができる。かかる着色剤は、例えば、二酸化チタン、ブリリアントブルーＦＣＦ、インディゴカーマイン、ファストグリーンＦＣＦ、エリスロシン、アルラレッドＡＣ、タルトラジン及びサンセットイエローＦＣＦ、クルクミン、リボフラビン、リボフラビン－５’－ホスフェート、キノリンイエロー、オレンジイエローＳ、コチニール、カルミン酸、アゾルビン、カルモイシン、アマランス、ポンソー４Ｒ、コチニールレッドＡ、パテントブルーＶ、インジゴチン、クロロフィル、クロロフィリン、クロロフィル及びクロロフィリンの銅錯体、グリーンＳ、プレーンカラメル、苛性亜硫酸カラメル、アンモニアカラメル、サルファイトアンモニアカラメル、ブリリアントブラックＢＮ、ブラックＰＮ、植物性カーボン、ブラウンＨＴ、カロテン、アナトー、ビキシン、ノルビキシン、パプリカ抽出物、カプサンシアン、カプソルビン、リコペン、ベータ－アポ－８’－カロテナール、ルテイン、カンタキサンチン、ビートルートレッド、ベタニン、アントシアニン、炭酸カルシウム、酸化鉄及び水酸化鉄、アルミニウム、銀、金及びリソールルビンＢＫからなる群から選択され得る。

アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層は、上の溶解性フィルム形成剤について開示されたものに加えて、１つまたは複数のさらなるフィルム形成剤を含み得る。かかるさらなるフィルム形成剤は、溶解性フィルム形成剤について以前に開示されたものとは異なる。ゆえに、特定の実施形態では、アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層は、上の第１及び第２の溶解性フィルム形成剤について開示されたものに加えて、１つまたは複数のさらなるフィルム形成剤を含む。かかるさらなるフィルム形成剤は、溶解性フィルム形成剤について以前に開示されたものとは異なる。１つまたは複数のさらなるフィルム形成剤は、アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層に、各々、少なくとも２重量％、好ましくは少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％の量、及び／または４０重量％以下、好ましくは３０重量％以下、より好ましくは２５重量％以下の量、及び／または２～４０重量％、好ましくは５～３０重量％、より好ましくは１０～２５重量％の量、及び／または合計で、少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも１５重量％、より好ましくは少なくとも２０重量％の量、または４０重量％以下、好ましくは３０重量％以下、より好ましくは２５重量％以下の量、及び／または５～４０重量％、好ましくは１５～３０重量％、より好ましくは２０～２５重量％の量で含まれ得る。

ある特定の実施形態では、アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層は、１つまたは複数の可溶化剤を含む。好適な可溶化剤は、例えば、脂肪酸でエステル化されたエトキシル化ソルビタン、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ ８０またはポリソルベート８０として市販されている）、ベニバナオレオソーム、プロパンジオールならびにポリエトキシル化ヒマシ油からなる群から選択され得る。かかる可溶化剤は、アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層に、各々、少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも３重量％、より好ましくは少なくとも５重量％の量、及び／または２５重量％以下、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１５重量％以下の量、及び／または１～２５重量％、好ましくは３～２０重量％、より好ましくは５～１５重量％の量で含まれ得る。

アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層はまた、１つまたは複数の乳化剤を含み得る。かかる乳化剤は、例えば、大豆レシチン、リン酸ナトリウム、脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリド、ステアロイル乳酸ナトリウム、モノグリセリド及びジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、ならびにポリエトキシル化水素化ヒマシ油（ＢＡＳＦからＣｈｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０として市販されている）からなる群から選択され得る。乳化剤は、例えば、アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層に、各々、少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも３重量％、より好ましくは少なくとも５重量％の量、及び／または２５重量％以下、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１５重量％以下の量、及び／または１～２５重量％、好ましくは３～２０重量％、より好ましくは５～１５重量％の量で含まれ得る。

特定の実施形態では、アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層は、１つまたは複数の可塑剤を含む。１つまたは複数の可塑剤は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、ならびに誘導体、例えばソルビトール（ＣａｒｇｉｌｌからＳｏｒｂｉｄｅｘ（商標）として市販されている）、ポリエチレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、グリセロール及び中鎖トリグリセリドからなる群から選択され得る。アゴメラチン含有層及び／またはバッキング層は、１つまたは複数の可塑剤を、各々、少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１重量％、より好ましくは少なくとも５重量％の量、及び／または２５重量％以下、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１５重量％以下の量、及び／または０．５～２５重量％、好ましくは１～２０重量％、より好ましくは５～１５重量％の量で含み得る。

アゴメラチン含有層はまた、透過促進剤を含み得る。一実施形態では、アゴメラチン含有層は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトール）、ジプロピレングリコール、レブリン酸、乳酸ラウリル、乳酸、ジメチルエチレン尿素、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素ＤＭＰＵ及びＮ，Ｎ－ジエチル－メタ－トルアミド（ＤＥＥＴ）、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、２，５－ジメチルイソソルビド（ドチゾール）、プロピレングリコールモノカプリラット、２－メトキシ－４－（プロプ－２－エン－１－イル）フェノールならびにラウロカプラムからなる群から選択される透過促進剤を含む。かかる透過促進剤は、アゴメラチン含有層に、各々、少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも２重量％、より好ましくは少なくとも５重量％の量、及び／または２０重量％以下、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１０重量％以下の量、及び／または１～２０重量％、好ましくは２～１５重量％、より好ましくは５～１０重量％の量で含まれ得る。

一方で、透過促進剤と見なされ得るある特定の化合物は好ましくない。ゆえに、いくつかの実施形態では、アゴメラチン含有層は、胆汁酸、胆汁酸塩、胆汁酸誘導体、アシルカルニチン、ドデシル硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、ラウリル硫酸ナトリウム、テルペン、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、サポニン、サポニン誘導体、キトサン、ＥＤＴＡ、クエン酸、及びサリチル酸塩からなる群から選択される透過促進剤を、５重量％超、好ましくは１重量％超、より好ましくは０．２重量％超、最も好ましくは０．１重量％超の量で含まない。

本発明に従うアゴメラチン含有層は、ｐＨ調節剤を含み得る。好ましくは、ｐＨ調節剤は、それぞれ、モノトロパ酸及びポリトロパ酸（ｍｏｎｏ－ ａｎｄ ｐｏｌｙｔｒｏｐｉｃ ａｃｉｄ）、一酸塩基、二酸塩基及び三酸塩基、弱酸塩基及びその共役塩基の混合物を含む緩衝液、アミン誘導体、無機アルカリ誘導体、塩基性及び酸性官能性を有するポリマーから選択される。

放出特性
本発明に従う経粘膜治療システムは、特に夜間に、ある特定量のアゴメラチンを体循環に経粘膜的に投与するように設計されている。

本発明の経粘膜治療システムの投与は、一般に及び好ましくは、（最終的に存在する剥離ライナーの除去後）粘膜付着性層構造をヒト患者の口腔の粘膜に適用すること、及びそれを溶解するまで粘膜上に維持することからなる。適用部位は、頬側、舌下、歯肉または口蓋であり得る、すなわち、好ましい実施形態では、経粘膜治療システムの投与は、粘膜付着性層構造を、頬側、舌下、歯肉または口蓋粘膜、好ましくヒト患者の口腔の頬側粘膜に適用すること、及びそれを溶解するまで粘膜上に維持することからなる。

本発明の特定の実施形態では、上記の通りに本発明に従う経粘膜治療システムは、ブタ食道粘膜を用いて測定した場合に、１時間後に１０μｇ／ｃｍ^２－ｈｒ～１５０μｇ／ｃｍ^２－ｈｒのアゴメラチンの粘膜透過速度を提供する。

ある特定の実施形態では、本発明に従う経粘膜治療システムは、ブタ食道粘膜を用いて測定した場合に、８時間にわたって、少なくとも０．０２ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは少なくとも０．０５ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは少なくとも０．１ｍｇ／ｃｍ^２、及び／または０．５ｍｇ／ｃｍ^２以下、好ましくは０．４ｍｇ／ｃｍ^２以下、より好ましくは０．３ｍｇ／ｃｍ^２以下、及び／または０．０２ｍｇ／ｃｍ^２～０．５ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは０．０５ｍｇ／ｃｍ^２～０．４ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは０．１ｍｇ／ｃｍ^２～０．３ｍｇ／ｃｍ^２のアゴメラチンの累積放出を提供する。

処置方法／医学的使用
本発明の特定の態様によれば、本発明に従う経粘膜治療システムは、処置方法、特に、ヒト患者を処置する方法において使用するためのものである。別の態様によれば、本発明は、処置方法に関し、本発明に従う経粘膜治療システムは、ヒト患者に投与される。さらに別の態様では、本発明は、処置のための、好ましくはヒト患者の処置のための医薬品の製造のための本発明の経粘膜治療システムの使用に関する。

患者の大多数、つまり古典的な気分障害（大うつ病、双極性障害のうつ病期、または全般性不安障害）に苦しむ患者の８０％以上は、睡眠－覚醒サイクル及び睡眠構造の乱れを示す。特徴的に、入眠困難（入眠潜時の増加）とそれに続く断続的な睡眠は、著しい日中の眠気をもたらし、それにより日常生活で適切に機能する能力がさらに損なわれ、悪循環が確立する。うつ病に関しては、特定の処置ガイドラインはないが、利用可能なオプションは一般に、うつ病及び睡眠障害が双方向の関係を共有するという前提に基づいているため、一方の状態の処置が成功すると、もう一方の状態も相互に利益を受けることになる。

近年、概日リズムの乱れ、つまり体温及び血圧などの核となる生理学的機能だけでなく、非常に複雑な神経伝達物質の反応を１日の時間に固定する「体内時計」の適応障害及び機能障害が、治療上の注意を必要とする大うつ病性障害の主な要因であることが明らかになっている。視交叉上核、松果体、及びそれが生成する神経ホルモン（メラトニン）の間の連結の機能不全が、これらの現象の主な原因として示唆されている。メラトニンは、交代制勤務に関連する時差ぼけ及び不眠症を処置するための「非光性概日リズム再同期剤」として強く提唱され（そして販売され）、メラトニンの抗うつ作用及び抗不安作用について多くが公表されている。メラトニンの経口バイオアベイラビリティは低いため、合成メラトニン受容体アゴニストが調査されている。その中で最も顕著なのはアゴメラチンである。

アゴメラチンはうつ病の処置に関して承認されているが、双極性障害、全般性不安障害、スミス－マゲニス症候群、脳室周囲白質軟化症及びＯＣＤなどの他の適応症の処置が提案されている。

ゆえに、ある特定の実施形態では、本発明に従う経粘膜治療システムは、好ましくは大うつ病を処置する方法において使用するためのものである。同様に、ある特定の他の実施形態では、本発明は、大うつ病を処置する方法に関し、本発明に従う経粘膜治療システムは、ヒト患者に投与される。さらに他の実施形態では、本発明は、大うつ病を処置するための医薬品の製造のための本発明の経粘膜治療システムの使用に関する。

うつ病、または大うつ病、別名、大うつ病性障害の処置には、うつ病／ＭＤＤ患者における状態、例えば大うつ病エピソード、不安症状、睡眠－覚醒サイクル障害、日中の眠気及び不眠症（ＭＤＤ患者の大多数、すなわち、８０％以上が不眠症と組み合わせたうつ病に苦しんでいる）の処置を含み得る。他の実施形態では、処置は一般に、双極性障害、全般性不安障害、スミス－マゲニス症候群、脳室周囲白質軟化症、またはＯＣＤの処置も指し得る。

上に概説したように、経粘膜送達は、初回通過効果を回避し、ゆえに、本発明に従う経粘膜治療システムは、経口アゴメラチン剤形とは異なり、肝毒性のリスクが低い。ゆえに、処置される患者群に関して制限はない。処置には、少なくとも軽度または少なくとも中等度の肝機能障害のある患者を含む、肝機能障害を伴うまたは伴わないヒト患者の処置が含まれる。

また、ある特定の実施形態では、本発明の経粘膜治療システムを用いた処置は、同等の経口用量のアゴメラチンと比較して、少なくとも１つのアゴメラチン関連副作用の軽減を提供する。上に概説したように、ある特定の具体的な実施形態では、かかるアゴメラチン関連副作用は、肝毒性である。同等の経口用量のアゴメラチンとの比較は、アゴメラチンの実質的に同じ血漿曝露をもたらす用量の経粘膜及び経口アゴメラチンを使用する際の臨床研究における副作用の発生率及び強度の比較として理解されるべきである。同等の経口用量のアゴメラチンと比較して、少なくとも１つのアゴメラチン関連副作用の発生率は、少なくとも約３０％、好ましくは少なくとも約４０％、より好ましくは少なくとも約７０％、最も好ましくは少なくとも約８０％低下し得る、及び／または同等の経口用量のアゴメラチンと比較して、少なくとも１つのアゴメラチン関連副作用の強度は低下し得る。副作用の強度は、例えば、「軽度」、「中等度」または「重度」の強度を示すスケールで副作用を分類することによって決定され得、強度の低下は、強度中央値を比較することによって定量化され得る。

上の態様及び実施形態について概説した処置のいずれにおいても、経粘膜治療システムは、好ましくは、粘膜付着性層構造をヒト患者の口腔の粘膜に適用することによって投与され、溶解するまで粘膜上に維持される。好ましい実施形態では、経粘膜治療システムは、粘膜付着性層構造をヒト患者の口腔の頬側、舌下、歯肉または口蓋粘膜に適用することによって投与され、溶解するまで粘膜上に維持される。さらに好ましい実施形態では、経粘膜治療システムは、就寝前の夕方または夜間に投与される。

別の実施形態では、本発明に従う経粘膜治療システムはまた、同等の経口用量のアゴメラチンと比較して、患者における、少なくとも１つのアゴメラチン関連副作用を軽減する方法において使用するためのものであり得る。

本発明はまた、経口アゴメラチン療法で処置されている患者における少なくとも１つのアゴメラチン関連副作用を軽減する方法に関し、本方法は、
ａ）経口アゴメラチン療法を中止すること；及び
ｂ）本発明に従う経粘膜治療システムを、ヒト患者の口腔の粘膜に投与することを含み、経粘膜治療システムは、同等の経口用量のアゴメラチンと比較して、少なくとも１つのアゴメラチン関連副作用の軽減を提供する。

かかる方法では、経粘膜治療システムは、経口アゴメラチン療法によって本来提供されるアゴメラチンの量と同等の量のアゴメラチンを送達し得る。

製造プロセス
本発明はさらに、経粘膜治療システムで使用するためのアゴメラチン含有層、及び該アゴメラチン含有層を含む対応する粘膜付着性層構造、及び対応する経粘膜治療システムの製造プロセスに関する。

本発明によれば、アゴメラチン含有層の製造プロセスは、
ｉ）少なくともアゴメラチン及び第１の溶解性フィルム形成剤を溶媒中で組み合わせて、第１のコーティング組成物を得る；
ｉｉ）コーティング組成物を剥離ライナー上にコーティングする；及び
ｉｉｉ）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、アゴメラチン含有層を形成するステップを含む。

かかるプロセスでは、好適な第１の溶解性フィルム形成剤は、前述のものと同じである。

この製造プロセスでは、ステップｉ）において、アゴメラチンが溶解してまたは分散して、コーティング組成物が得られ得る。

アゴメラチンは水への溶解度が乏しく、ゆえに再結晶化するリスクがあるため、水を使用しないことが好ましい。ゆえに、好ましい実施形態では、溶媒は、水を、５重量％超、好ましくは２重量％超、より好ましくは１重量％超、最も好ましくは０．５重量％超の量で含まない。一方で、異なる溶媒で使用される溶解性フィルム形成剤の溶解度に応じて、水を使用することが有利である場合がある。ゆえに、いくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。

ゆえに、上記のプロセスにおいて、溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物から選択されるアルコール性溶媒を含み、より好ましくは、溶媒は、エタノールを含むか、またはエタノールからなる。

アゴメラチン含有層の第１の溶解性フィルム形成剤及び他の構成物の選好は、上に概説した通りである。ゆえに、一実施形態では、ステップｉ）は、少なくともアゴメラチン、第１の溶解性フィルム形成剤、ならびに脂肪酸、甘味料、及び香味剤からなる群から選択される１つまたは複数の賦形剤を、溶媒中で組み合わせて、コーティング組成物を得ることからなる。また、ステップｉ）において、アゴメラチンは、溶解形態、分散形態、結晶形態、特にその多形形態の１つ、アモルファス形態で、水和物、溶媒和物、前述の形態のいずれかのハイブリッド型形態またはそれらの混合物として組み合わされ得る。

ステップｉｉｉ）において、乾燥は、好ましくは、１回または複数回のサイクルで、室温にて及び／または４０～９０℃、より好ましくは６０～８０℃の温度にて行われる。

次に、上に概説した通りに製造されたアゴメラチン含有層は、本発明の経粘膜治療システムを提供するために、少なくともバッキング層をさらに補足的に追加される。

ゆえに、１つの第１の態様では、本発明はまた、経粘膜治療システムの製造プロセスに関し、本プロセスは、
Ａ）前に概説した通りにアゴメラチン含有層を製造すること、
Ｂ）バッキング層を、
ｉ）少なくとも第２の溶解性フィルム形成剤を溶媒に溶解して、第２のコーティング組成物を得る；
ｉｉ）第２のコーティング組成物を剥離ライナー上にコーティングする；及び
ｉｉｉ）第２のコーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、バッキング層を形成するステップを含むプロセスによって製造すること；ならびに
Ｃ）得られたアゴメラチン含有層及びバッキング層を積層することを含む。

別の第２の態様では、本発明は、経粘膜治療システムの製造プロセスに関し、本プロセスは、
Ａ）前に概説した通りにアゴメラチン含有層を製造すること、
Ｂ）バッキング層及びアゴメラチン含有層を含む粘膜付着性層構造を含む経粘膜治療システムを、
ｉ）少なくとも第２の溶解性フィルム形成剤を溶媒に溶解して、第２のコーティング組成物を得る；
ｉｉ）Ａ）で得られたアゴメラチン含有層上に第２のコーティング組成物をコーティングする；及び
ｉｉｉ）第２のコーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、アゴメラチン含有層上にコーティングされたバッキング層を形成するステップを含むプロセスによって調製することを含む。

第２の態様に従うかかるプロセスでは、第２のコーティング組成物をアゴメラチン含有層上にコーティングするステップｉｉ）は、好ましくは、少なくとも１回実施され、特に、２回または３回実施される。

第１及び第２の態様の両方において、プロセスのＢ）では、溶媒は、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール及びイソプロパノール、ならびに水のうちの１つまたは複数を含み、好ましくは、溶媒は、エタノールを含むか、もしくはエタノールからなる、及び／または溶媒は、水を含む。

第１または第２の態様に従うかかるプロセスでの乾燥は、好ましくは、１回または複数回のサイクルで、室温にて及び／または４０～９０℃、より好ましくは６０～８０℃にて行われ、より好ましくは、乾燥は、４０～９０℃、または６０～８０℃の温度にて行われる。

アゴメラチン含有層を含む粘膜付着性層構造及び対応する経粘膜治療システムは、例えば、当業者に公知のように、一次包装材料のパウチに密封することによって、個々の経粘膜治療システム及びパッケージングを打ち抜くなどのさらなる製造ステップを使用して、上に概説したプロセスを使用して製造することができる。かかるさらなるステップは、好ましくは前の章で説明されているような粘膜付着性層構造または経粘膜治療システムをもたらす。

本発明は、特に、上記のプロセスによって取得可能な（及び／または取得される）アゴメラチン含有層ならびに粘膜付着性層構造及び経粘膜治療システムに関する。

これより、添付の実施例を参照して本発明をより完全に説明する。ただし、以下の説明が例証にすぎず、決して本発明を制限するものと解釈されるべきはないことが理解されるべきである。組成物中の成分の量または面積重量に関して実施例で提供される数値は、製造時の変動のために、わずかに変動し得る。

実施例１Ａ～１Ｆ
コーティング組成物
実施例１ａ～１ｆのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を、下の表１．１に要約する。表１．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。

第１のコーティング組成物（アゴメラチン含有層）の調製
実施例１ａ～１ｆに関しては、第１のビーカーにアゴメラチンを充填した。およそ３分の１のエタノール、ユーカリプトール、メントール、サリチル酸メチル、ノバミントフレッシュペパーミント、コリファーＲＨ ４０、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、スクラロースを加え、次に撹拌した。ポリビニルピロリドンを撹拌下で加えた。第２のビーカーに蒸留水を充填した。ポリソルベート８０を加え、次に混合物を撹拌した。残りのエタノールを撹拌下で加えた。２つのビーカーの内容物を撹拌下で混合して、目に見える結晶性沈殿を伴うわずかに赤色の溶液を得た。

第２のコーティング組成物（バッキング層）の調製
実施例１ｂ～１ｆに関しては、ビーカーにエタノールを入れ、次に撹拌した。エチルセルロース及びヒマシ油を撹拌下で加えて、わずかに不透明な混合物を得た。

結果得られたバッキング組成物を、ポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、およそ約１０分間室温にて及び２０分間７０℃にて乾燥させた。コーティング厚さは、２０．９ｇ／ｍ^２（実施例１ｂ、１ｅ及び１ｆ）及び２０．８ｇ／ｍ^２（実施例１ｃ及び１ｄ）の面積重量をもたらした。

剥離ライナーを除去してから、バッキング層にアゴメラチン含有コーティングに適用した。

第１のコーティング組成物のコーティング
結果得られた実施例１ａのアゴメラチン含有第１のコーティング組成物を、ポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、およそ５分間室温にて及び１０分間５０℃にて乾燥させた（実施例１ａ）。実施例１ａに関しては、乾燥フィルムが、最終的なアゴメラチン含有粘膜付着性層構造である。

コーティング厚さは、５７．９ｇ／ｍ^２（実施例１ａ）の面積重量をもたらした。

結果得られた実施例１ｂ～１ｆのアゴメラチン含有第１のコーティング組成物を、乾燥したバッキング層の上にコーティングし、それぞれ、およそ５分間室温にて、１０分間５０℃にて、及び４分間９０℃にて（実施例１ｂ及び実施例１ｆ）、およそ５分間室温にて及び１０分間５０℃にて（実施例１ｃ）、およそ６分間室温にて、１２分間５０℃にて、及び４分間９０℃にて（実施例１ｄ）、ならびにおよそ５分間室温にて、１０分間５０℃にて、及び２分間９０℃にて（実施例１ｅ）乾燥させた。

コーティング厚さは、それぞれ、アゴメラチン含有層に関して、５７．９ｇ／ｍ^２（実施例１ａ）、５３．９ｇ／ｍ^２（実施例１ｂ）、３４．９ｇ／ｍ^２（実施例１ｃ）、７２．１ｇ／ｍ^２（実施例１ｄ）、５０．５ｇ／ｍ^２（実施例１ｅ）、及び５３．４ｇ／ｍ^２（実施例１ｆ）の面積重量をもたらした。

経粘膜治療システムの調製（すべての実施例に関する）
次に、個々の経粘膜治療システムを、アゴメラチン含有粘膜付着性層構造から打ち抜いた。これは、ＯＴＦが、その物理的特性のみに基づいて、粘膜に十分に付着しない場合に、及び／またはアゴメラチン含有層が、無駄を避ける目的で、顕著な角部を有する（正方形または長方形の形状）場合に有利である。次に、経粘膜治療システムを打ち抜き、当該技術分野で慣行されているように、例えば、窒素ガスを流すことによって、保護雰囲気下で、一次包装材料のパウチ内に密封する。

粘膜透過速度の測定
実施例１ａ～１ｆに従って調製された経粘膜治療システムの透過量及び対応する粘膜透過速度は、ブタ粘膜（食道粘膜）を使用してＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従ったインビトロ実験によって決定した。すべての経粘膜治療システムに関して、ダーマトームを使用して、インタクトなバリア機能を備えた、４００μｍの厚さの粘膜を調製した。経粘膜治療システムから０．７９８ｃｍ^２の面積のダイカットを打ち抜き、粘膜に適用し、経粘膜治療システムを伴う粘膜の上面を人工唾液に浸した（下面は受容媒体と接触しており、上面は１．１４５ｃｍ^２の粘膜面積に区画化されている）。３７±１℃の温度での受容媒体（リン酸緩衝液ｐＨ７．４）におけるアゴメラチン透過量を測定し、対応する粘膜透過速度を計算した。結果は、表１．２及び図１ａに示す。

アゴメラチンの利用率
７時間時点でのアゴメラチンの利用率を、７時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を、表１．３及び図１ｂに示す。

インビトロ実験は、良好な粘膜透過速度及び良好な利用率を示す。特に、バッキング層を伴わない実施例１ａは、活性物質の放出が速いことを示す。ただし、実施例１ｂ～１ｄは、バッキング層を使用した場合でも良好な透過が得られることを示す。また、面積重量が増加すると（ゆえに活性物質の量が増加すると）、透過速度が増加する。同様に、活性物質の濃度を変化させることによって活性物質の量を増加させることもまた、透過速度の増加につながる（実施例１ｅ及び１ｆ）。

実施例２
透過試料の調製
実施例２では、天然唾液における純粋なアゴメラチンの粘膜透過速度を、実施例１ａ及び３ａの経粘膜治療システムに対して決定した。ゆえに、実施例２では、経粘膜治療システムの代わりに、アゴメラチン含有溶液を、３００μｌの天然唾液中０．８７７ｍｇのアゴメラチンから調製した。

粘膜透過速度の測定
実施例１ａ（いくらかの結晶性物質を含有する）、３ａ（結晶を含まない）ならびに上記のアゴメラチン溶液（実施例２）に従って調製された経粘膜治療システムの透過量及び対応する粘膜透過速度を、ブタ粘膜（食道粘膜）を使用してＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従ったインビトロ実験によって決定した。すべての経粘膜治療システムに関して、ダーマトームを使用して、インタクトなバリア機能を備えた、４００μｍの厚さの粘膜を調製した。実施例１ａ及び３ａに関しては、経粘膜治療システムから０．７９８ｃｍ^２の面積のダイカットを打ち抜き、粘膜に適用した。経粘膜治療システムを伴う粘膜の上面を３００μｌの天然唾液に浸した（下面は受容媒体と接触しており、上面は１．５９５ｃｍ^２の粘膜面積に区画化されている）。実施例２に関しては、経粘膜治療システムを適用して天然唾液を加える代わりに、上記の透過試料を粘膜に直接適用し（これも１．５９５ｃｍ^２の面積を有する）、粘膜面積あたりのＡＰＩ含有量を、約０．５５ｍｇ／ｃｍ^２とした。３７±１℃の温度での受容媒体（リン酸緩衝液ｐＨ７．４）におけるアゴメラチン透過量を測定し、対応する粘膜透過速度を計算した。結果を、表２．１及び図２ａに示す。

アゴメラチンの利用率
７時間時点でのアゴメラチンの利用率を、７時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を、表２．２及び図２ｂに示す。

インビトロ実験は、良好な粘膜透過速度及び十分な利用率を示す。

実施例３Ａ～３Ｈ
コーティング組成物
実施例３ａ～３ｈのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を、下の表３．１及び３．２に要約する。表３．１及び３．２にも示すように、製剤は重量パーセントに基づく。

第１のコーティング組成物（アゴメラチン含有層）の調製
実施例３ａに関しては、ビーカーにアゴメラチンを充填した。エタノール、ユーカリプトール、メントール、サリチル酸メチル、ノバミントフレッシュペパーミント、コリファーＲＨ ４０、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、スクラロース、及びポリソルベート８０を加え、次に混合物を撹拌した。ポリビニルピロリドンを撹拌下で加えて、約２．５時間撹拌した後、透明な、赤色の溶液を得た。

実施例３ｂ～３ｈに関しては、同じコーティング組成物をアゴメラチン含有層に使用し、これは以下の通りに調製した：ビーカーにアゴメラチンを充填した。エタノール、メントール、ユーカリプトール、サリチル酸メチル、コリファーＲＨ ４０、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、スクラロース、及びポリソルベート８０を加え、次に混合物を撹拌した。透明な溶液が得られた。ポリビニルピロリドンを加え、一晩撹拌した後、ノバミントフレッシュペパーミントを撹拌下で滴下して加えて、透明な、赤色の溶液を得た。

第２のコーティング組成物（バッキング層）の調製
実施例３ｃに関しては、ビーカーにエチルセルロースを充填した。エタノールを加え、次に混合物を撹拌した。ヒマシ油を撹拌下で加えて、わずかに不透明な混合物を得た。

実施例３ｅ～３ｈに関しては、ビーカーにエタノールを充填した。精製水、及びＫｏｌｌｉｄｏｎを加え、次に混合物を撹拌して、溶液を得た。Ｅｕｄｒａｇｉｔ及びグリセロールを撹拌下で加えて、透明な混合物を得た。実施例３ｆ及び３ｇに関しては、水酸化ナトリウム溶液を加えて、上の表３．２に示されるようなｐＨをもたらした。

結果得られた実施例３ｃ及び３ｅ～３ｈの第２のコーティング組成物を、ポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）にコーティングし、それぞれ、およそ１０分間室温にて及び２０分間７０℃にて（実施例３ｃ）、ならびにおよそ５分間室温にて、１０分間３５℃にて、及び２分間８０℃にて（実施例３ｅ～３ｈ）乾燥させた。コーティング厚さは、それぞれ、１２．３ｇ／ｍ^２（実施例３ｃ）、２６．８ｇ／ｍ^２（実施例３ｅ）、２６．０ｇ／ｍ^２（実施例３ｆ）、２０．５ｇ／ｍ^２（実施例３ｇ）及び２２．９ｇ／ｍ^２（実施例３ｈ）の面積重量をもたらした。実施例３ｄに関しては、１５μｍ厚さの市販のポリエチレンテレフタレートフィルムを、バッキング層として使用した。

第１のコーティング組成物のコーティング
結果得られた実施例３ａ及び３ｂのアゴメラチン含有第１のコーティング組成物を、ポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）にコーティングし、それぞれ、およそ１５分間室温にて及び５分間７０℃にて（実施例３ａ）、またはおよそ５分間室温にて、１０分間５０℃にて、及び２分間９０℃にて（実施例３ｂ）乾燥させた。実施例３ａ及び３ｂに関しては、乾燥フィルムが、最終的なアゴメラチン含有粘膜付着性層構造である。

結果得られた実施例３ｃ及び３ｅ～３ｈのアゴメラチン含有第１のコーティング組成物を、乾燥したバッキング層の上にコーティングし、およそ５分間室温にて、１０分間５０℃にて、及び２分間９０℃にて（実施例３ｃ及び３ｅ～３ｈ）乾燥させた。

コーティング厚さは、それぞれ、５５．４ｇ／ｍ^２（実施例３ａ）及び５０．０ｇ／ｍ^２（３ｂ、３ｃ及び３ｅ～３ｈ）の面積重量をもたらした。３ｄのコーティングプロセスは、コーティング組成物が１５μｍ厚さのポリエチレンテレフタレートフィルム上にコーティングされたことを除いて、実施例３ｂ、３ｃ及び３ｅ～３ｈのプロセスと同じであり、ゆえにバッキング層（ポリエチレンテレフタレートフィルム）を伴う経粘膜治療システムが得られた。

経粘膜治療システムの調製
実施例３ｂ、３ｃ及び３ｅ～３ｈの経粘膜治療システムは、バッキング層をアゴメラチン含有層に積層することによって調製した。剥離ライナーを除去してから積層した。

さらなるステップ（例えば、個々のデバイスを打ち抜く）は、実施例１の通りに実施した。

粘膜透過速度の測定
実施例３ａ～３ｈに従って調製された経粘膜治療システムの透過量及び対応する粘膜透過速度は、ブタ粘膜（食道粘膜）を使用してＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従ったインビトロ実験によって決定した。すべての経粘膜治療システムに関して、ダーマトームを使用して、インタクトなバリア機能を備えた、４００μｍの厚さの粘膜を調製した。経粘膜治療システムから０．５２２ｃｍ^２の面積のダイカットを打ち抜き、粘膜に適用し、経粘膜治療システムを伴う粘膜の上面を人工唾液に浸した（下面は受容媒体と接触しており、上面は１．１４５ｃｍ^２の粘膜面積に区画化されている）。３７±１℃の温度での受容媒体（リン酸緩衝液ｐＨ７．４）におけるアゴメラチン透過量を測定し、対応する粘膜透過速度を計算した。結果を、表３．３及び３．４ならびに図３ａ及び３ｂに示す。

アゴメラチンの利用率
６時間時点でのアゴメラチンの利用率を、６時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を、表３．５及び図３ｃに示す。

インビトロ実験は、良好な粘膜透過速度及び良好な利用率を示す。実施例３ａ及び３ｂと比較して実施例３ｃ～３ｈは、バッキング層を使用した場合であっても、低いが、それでも良好な透過が達成され得ることを示す。

実施例４Ａ～４Ｆ
コーティング組成物
実施例４ａ～４ｆのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を、下の表４．１及び４．２に要約する。表４．１及び４．２にも示すように、製剤は重量パーセントに基づく。

第１のコーティング組成物（アゴメラチン含有層）の調製
実施例４ａに関しては、ビーカーにアゴメラチンを充填した。エタノール、メントール、ユーカリプトール、サリチル酸メチル、コリファーＲＨ ４９、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、スクラロース、及びポリソルベート８０を加え、次に混合物を撹拌した。ポリビニルピロリドン及びノバミントフレッシュペパーミントを撹拌下で加えて、ビスコース混合物を得た。

実施例４ｂに関しては、ビーカーにエタノールを充填した。ユーカリプトール、メントール、サリチル酸メチル、コリファーＲＨ ４９、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、スクラロース、及びポリソルベート８０を加え、次に混合物を撹拌した。ヒドロキシプロピルセルロース、ノバミントフレッシュペパーミント、及びアゴメラチンを撹拌下で加えて、ビスコース混合物を得た。

実施例４ｃに関しては、ビーカーにエタノールを充填した。ユーカリプトール、メントール、サリチル酸メチル、ノバミントフレッシュペパーミント、コリファーＲＨ ４９、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、スクラロース、及びポリソルベート８０を加え、次に混合物を撹拌した。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ミグリオール８１２、及びアゴメラチンを撹拌下で加えて、低粘度の混合物を得た。

実施例４ｄ、４ｅ、及び４ｆに関しては、ビーカーにアゴメラチンを充填した。エタノール、ユーカリプトール、メントール、サリチル酸メチル、ノバミントフレッシュペパーミント、コリファーＲＨ ４９、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、スクラロース、及びポリソルベート８０を加え、次に混合物を撹拌した。ポリビニルピロリドンを撹拌下で加えて、ビスコース混合物を得た。

第２のコーティング組成物（バッキング層）の調製
実施例４ｅ及び４ｆに関しては、ビーカーにエタノールを充填した。精製水及びＦＤ＆Ｃ青色１号を加え、次に混合物を撹拌した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、及びグリセロールを撹拌下で加えて、混合物を得た。

結果得られた実施例４ｅ及び４ｆの第２のコーティング組成物を、ポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、およそ５分間室温にて、１０分間３５℃にて、及び２分間８０℃にて乾燥させた。コーティング厚さは、４７．４ｇ／ｍ^２の面積重量をもたらした。

付着性組成物の調製
実施例４ｅに関しては、ビーカーにエタノールを充填した。精製水及びメントールを加え、次に混合物を撹拌した。ヒドロキシエチルセルロース、ヒマシ油、及びポリソルベート８０を撹拌下で加えて、不透明な混合物を得た。

実施例４ｆに関しては、ビーカーにエタノールを充填した。メントールを加え、次に混合物を撹拌した。ヒドロキシプロピルセルロース及びヒマシ油を撹拌下で加えて、ビスコース混合物を得た。

結果得られた実施例４ｅ及び４ｆの付着性組成物を、上のバッキング層の上にコーティングし、およそ５分間室温にて、１０分間５０℃にて、及び２分間９０℃にて乾燥させた。コーティング厚さは、それぞれ、２５．２ｇ／ｍ^２（実施例４ｅ）及び２３．５ｇ／ｍ^２（実施例４ｆ）の面積重量をもたらした。付着性バッキング層から１．１ｃｍ^２のサイズのダイカットを打ち抜いた。

第１のコーティング組成物のコーティング
結果得られた実施例４ａ～４ｆのアゴメラチン含有コーティング組成物を、ポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）にコーティングし、それぞれ、およそ５分間室温にて、１０分間５０℃にて、及び２分間９０℃にて（実施例４ａ～４ｃ）ならびにおよそ５分間室温にて、１５分間５０℃にて、及び２分間９０℃にて（実施例４ｄ～４ｆ）乾燥させた。コーティング厚さは、それぞれ、４９．５ｇ／ｍ^２（実施例４ａ）、４８．６ｇ／ｍ^２（実施例４ｂ）、５８．５ｇ／ｍ^２（実施例４ｃ）、及び１１５．４ｇ／ｍ^２（実施例４ｄ、実施例４ｅ、及び実施例４ｆ）の面積重量をもたらした。

実施例４ａ～４ｄに関しては、乾燥フィルムが、最終的なアゴメラチン含有粘膜付着性層構造である。実施例４ｅ及び４ｆに関しては、乾燥フィルムから０．２８ｃｍ^２のサイズのダイカットを打ち抜き、バッキング層がアゴメラチン含有層のすべての側面に均一に延るように、付着性バッキング層の上記のダイカットと積層させて、アゴメラチン含有粘膜付着性層構造を得た。

経粘膜治療システムの調製
実施例１を参照されたい。

粘膜透過速度の測定
実施例４ａ～４ｅに従って調製された経粘膜治療システムの透過量及び対応する粘膜透過速度は、ブタ粘膜（食道粘膜）を使用してＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従ったインビトロ実験によって決定した。すべての経粘膜治療システムに関して、ダーマトームを使用して、インタクトなバリア機能を備えた、４００μｍの厚さの粘膜を調製した。実施例４ａ～４ｄの経粘膜治療システムから打ち抜かれた、０．５２２ｃｍ^２の面積のダイカット、ならびに実施例４ｅ及び４ｆの上記のアゴメラチン含有粘膜付着性層構造を、粘膜に適用し、経粘膜治療システムを伴う粘膜の上面を人工唾液に浸した（下面は受容媒体と接触しており、上面は１．１４５ｃｍ^２の粘膜面積に区画化されている）。３７±１℃の温度での受容媒体（リン酸緩衝液ｐＨ７．４）におけるアゴメラチン透過量を測定し、対応する粘膜透過速度を計算した。結果を、表４．３及び図４ａに示す。

アゴメラチンの利用率
６時間時点でのアゴメラチンの利用率を、６時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を、表４．４及び図４ｂに示す。

インビトロ実験は、良好な粘膜透過速度及び十分な利用率を示す。実施例４ｄと比較して実施例４ｅ及び４ｆは、バッキング層を使用した場合であっても、低いが、それでも良好な透過が達成され得ることを示す。また、ヒドロキシプロピルセルロースがポリビニルピロリドンと同様の性能を有することも示す（実施例４ａ及び４ｂを参照されたい）。

実施例５Ａ～５Ｄ
コーティング組成物
実施例４ｂ及び５ａ～５ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を、上の表４．１及び下の表５．１に要約する。表４．１及び５．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。

第１のコーティング組成物（アゴメラチン含有層）の調製
実施例５ａ及び５ｂに関しては、ビーカーにアゴメラチンを充填した。バニラフレーバー、エタノール、スクラロース、サッカリンＮａ、オレイン酸、ＦＤ＆Ｃ黄色５号、ヒドロキシプロピルセルロースを加え、次に混合物を撹拌して、透明な混合物を得た。

実施例５ｃに関しては、ビーカーにアゴメラチンを充填した。ポリビニルアルコールを加え、混合物を撹拌して、白色の混合物を得た。

第２のコーティング組成物（バッキング層）の調製
実施例５ｂ及び５ｃに関しては、それぞれ、ビーカーに精製水またはエタノールを充填した。ＦＤ＆Ｃ赤色４０号及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌下で加えて、不透明な混合物を得た。

実施例５ｄに関しては、ビーカーにエタノールを充填した。精製水及びＦＤ＆Ｃ青色１号を加え、次に混合物を撹拌した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、及びグリセロールを撹拌下で加えて、混合物を得た。

結果得られた実施例５ｂ、５ｃ及び５ｄの第２のコーティング組成物を、ポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）にコーティングし、それぞれ、およそ１５分間４０℃にて及び１５分間７０℃にて（実施例５ｂ）ならびにおよそ１０分間室温にて、１５分間４０℃にて、及び１０分間７０℃にて（実施例５ｃ）ならびにおよそ５分間室温にて、１０分間３５℃にて、及び２分間８０℃にて（実施例５ｄ）乾燥させた。コーティング厚さは、それぞれ、１０５．１ｇ／ｍ^２（実施例５ｂ）、９９．６ｇ／ｍ^２（実施例５ｃ）及び７８．３ｇ／ｍ^２（実施例５ｄ）の面積重量をもたらした。実施例５ｃに関しては、乾燥バッキング層から０．８ｃｍ^２のサイズのダイカットを打ち抜いた。

付着性組成物の調製
実施例５ｄに関しては、ビーカーにエタノールを充填した。精製水及びメタノールを加え、次に混合物を撹拌した。ヒドロキシエチルセルロース、ヒマシ油、及びポリソルベート８０を撹拌下で加えて、均一な混合物を得た。

結果得られた実施例５ｄの付着性組成物を、上のバッキング層の上にコーティングし、およそ５分間室温にて、１０分間５０℃にて、及び２分間９０℃にて乾燥させた。コーティング厚さは、９５．６ｇ／ｍ^２（実施例５ｄ）の面積重量をもたらした。

付着性バッキング層から０．８ｃｍ^２のサイズのダイカットを打ち抜いた。

第１のコーティング組成物のコーティング
結果得られた実施例５ａ、５ｃ及び５ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物を、ポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）にコーティングし、それぞれ、およそ１０分間室温にて、１５分間４０℃にて、及び１０分間７０℃にて（実施例５ａ）ならびに５分間７０℃にて（実施例５ｃ）、ならびにおよそ５分間室温にて、１５分間５０℃にて、及び２分間９０℃にて（実施例５ｄ）乾燥させた。実施例５ａに関しては、乾燥フィルムが、最終的なアゴメラチン含有粘膜付着性層構造である。実施例５ｃ及び５ｄに関しては、乾燥フィルムから０．２８ｃｍ^２のサイズのダイカットを打ち抜き、バッキング層がアゴメラチン含有層のすべての側面に均一に延るように、バッキング層のまたは付着性バッキング層の上記のダイカットと積層させて、アゴメラチン含有粘膜付着性層構造を得た。

結果得られた実施例５ｂのアゴメラチン含有第１のコーティング組成物を、乾燥したバッキング層の上にコーティングし、およそ１０分間室温にて、１５分間４０℃にて、及び１０分間７０℃にて乾燥させた。

コーティング厚さは、それぞれ、９５．７ｇ／ｍ^２（実施例５ａ）、９５．９ｇ／ｍ^２（実施例５ｂ）、８２．９ｇ／ｍ^２（実施例５ｃ）、及び１１５．４ｇ／ｍ^２（実施例５ｄ）の面積重量をもたらした。

経粘膜治療システムの調製
実施例１を参照されたい。

粘膜透過速度の測定
実施例４ｂならびに５ａ～５ｄに従って調製した経粘膜治療システムの透過量及び対応する粘膜透過速度を、ブタ粘膜（食道粘膜）を使用してＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従ったインビトロ実験によって決定した。すべての経粘膜治療システムに関して、ダーマトームを使用して、インタクトなバリア機能を備えた、４００μｍの厚さの粘膜を調製した。経粘膜治療システムから打ち抜かれた、０．２８ｃｍ^２（実施例４ｂ）及び０．８ｃｍ^２（実施例５ａ及び５ｂ）の面積のダイカット、ならびに実施例５ｃ及び５ｄの上記のアゴメラチン含有粘膜付着性層構造を、粘膜に適用し、経粘膜治療システムを伴う粘膜の上面を人工唾液に浸した（下面は受容媒体と接触しており、上面は１．１４５ｃｍ^２の粘膜面積に区画化されている）。３７±１℃の温度での受容媒体（リン酸緩衝液ｐＨ７．４）におけるアゴメラチン透過量を測定し、対応する粘膜透過速度を計算した。結果を、表５．２及び図５ａに示す。

アゴメラチンの利用率
６時間時点でのアゴメラチンの利用率を、８時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を、表５．３及び図５ｂに示す。

インビトロ実験は、良好な粘膜透過速度及び十分な利用率を示す。すべての製剤は良好な透過挙動を示すが、実施例４ｂ（放出面積０．２８ｃｍ^２、粘膜面積１．１４５ｃｍ^２）を、実施例５ａ及び５ｂ（放出面積０．８ｃｍ^２、粘膜面積１．１４５ ｃｍ^２）の比較により、開放系での透過に利用可能な総粘膜面積の重要な役割が実証される。ゆえに、実施例５ａと同様のアゴメラチン含有層を有するがバッキング層を備えた実施例５ｂは、実施例５ａのものと同等に良好な透過を示す。

実施例６Ａ～６Ｄ
コーティング組成物
実施例６ａ～６ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を、下の表６．１に要約する。表６．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。

コーティング組成物の調製
実施例６ａ～６ｃに関しては、ビーカーにアゴメラチンを充填した。バニラフレーバー、エタノール、スクラロース、サッカリンＮａ、及びオレイン酸（実施例６ｂ及び６ｃ）を加え、次に混合物を撹拌した。ヒドロキシプロピルセルロースを撹拌下で加えて、透明な溶液を得た。

実施例６ｄに関しては、ビーカーにアゴメラチンを充填した。バニラフレーバー、エタノール、スクラロース、サッカリンＮａ、及びオレイン酸を加え、次に混合物を撹拌した。二酸化チタン及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌下で加えて、白色の混合物を得た。

コーティング組成物のコーティング
結果得られた実施例６ａ～６ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物を、ポリエステルフィルム（片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、およそ１０分間室温にて、１５分間４０℃にて、及び１０分間７０℃にて乾燥させた。コーティング厚さは、それぞれ、９３．８／ｍ^２（実施例６ａ）、９３．６ｇ／ｍ^２（実施例６ｂ）、９４．３ｇ／ｍ^２（実施例６ｃ）、及び９８．３ｇ／ｍ^２（実施例６ｄ）の面積重量をもたらした。乾燥フィルムは、追加のバッキング層とさらに積層されておらず、それゆえ、最終的なアゴメラチン含有粘膜付着性層構造である。

経粘膜治療システムの調製
実施例１を参照されたい。

粘膜透過速度の測定
実施例６ａ～６ｄに従って調製された経粘膜治療システムの透過量及び対応する粘膜透過速度は、ブタ粘膜（食道粘膜）を使用してＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従ったインビトロ実験によって決定した。すべての経粘膜治療システムに関して、ダーマトームを使用して、インタクトなバリア機能を備えた、４００μｍの厚さの粘膜を調製した。経粘膜治療システムから０．５２４ｃｍ^２の面積のダイカットを打ち抜き、粘膜に適用し、経粘膜治療システムを伴う粘膜の上面を人工唾液に浸した（下面は受容媒体と接触しており、上面は１．１４５ｃｍ^２の粘膜面積に区画化されている）。３７±１℃の温度での受容媒体（リン酸緩衝液ｐＨ７．４）におけるアゴメラチン透過量を測定し、対応する粘膜透過速度を計算した。結果を、表６．２及び図６ａに示す。

アゴメラチンの利用率
６時間時点でのアゴメラチンの利用率を、６時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を、表６．３及び図６ｂに示す。

インビトロ実験は、良好な粘膜透過速度及び十分な利用率を示す。これらの実施例は、アゴメラチン濃度が低くても十分な透過挙動を得ることができること、及びヒドロキシプロピルセルロースの性能が、ポリビニルピロリドンの性能に匹敵することを示す。また、ある特定量の脂肪酸も透過速度を増加させるように見えることを示す（実施例６ａ及び６ｃと比較して実施例６ｂを参照されたい）。

実施例７Ａ～７Ｇ
コーティング組成物
実施例４ｂ及び６ｂ～６ｄのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を、上の表４．１及び６．１に要約する。実施例７ａ～７ｇのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を、下の表７．１及び７．２に要約する。これらの表にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。

第１のコーティング組成物（アゴメラチン含有層）の調製
実施例７ｇの第１のコーティング組成物は、実施例４ｂのそれと同様に調製した。

実施例７ａ～７ｃに関しては、ビーカーにアゴメラチンを充填した。エタノールを加え、次に混合物を撹拌した。それぞれ、ポビドンＫ９０及びポビドンＫ３０（実施例７ａ）、ヒドロキシプロピルセルロース（実施例７ｂ）、及びポビドンＫ９０（実施例７ｃ）を撹拌下で加えて、ビスコース混合物を得た。

実施例７ｄに関しては、ビーカーにアゴメラチンを充填した。ポリビニルアルコールを加え、混合物を撹拌して、白色の混合物を得た。

実施例７ｅに関しては、ビーカーにポリビニルアルコールを充填した。精製水を加え、次に混合物を撹拌し、９５℃に加熱した。バニラフレーバー、スクラロース、サッカリンＮａ、オレイン酸、及びアゴメラチンを撹拌下で加えて、ビスコース混合物を得た。

実施例７ｆに関しては、ビーカーにアゴメラチンを充填した。エタノール、バニラフレーバー、スクラロース、サッカリンＮａ、オレイン酸、及びＦＤ＆Ｃ黄色５号を加え、次に混合物を撹拌した。ヒドロキシプロピルセルロースを撹拌下で加えて、ビスコース混合物を得た。

第１のコーティング組成物のコーティング
結果得られた実施例７ａ～７ｆのアゴメラチン含有コーティング組成物を、ポリエステルフィルム（片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、およそ１０分間室温にて、１５分間４０℃にて、及び１０分間７０℃にて（実施例７ａ～７ｃ及び７ｆ）ならびに５分間７０℃にて（実施例７ｄ）ならびに１５分間７０℃にて（実施例７ｅ）乾燥させた。コーティング厚さは、１０４．４／ｍ^２（実施例７ａ）、１０３．２ｇ／ｍ^２（実施例７ｂ）、１００．７ｇ／ｍ^２（実施例７ｃ）、８２．９ｇ／ｍ^２（実施例７ｄ）、９８．４ｇ／ｍ^２（実施例７ｅ）、及び９５．７ｇ／ｍ^２（実施例７ｆ）の面積重量をもたらした。

結果得られた実施例７ｇのアゴメラチン含有コーティング組成物を、ポリエステルフィルム（片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、およそ５分間室温にて、１５分間５０℃にて、及び２分間９０℃にて乾燥させた。コーティング厚さは、１１５．４ｇ／ｍ^２の面積重量をもたらした。

乾燥したアゴメラチン含有層から０．２８ｃｍ^２のサイズのダイカットを打ち抜いた。

第２のコーティング組成物（バッキング層）の調製
実施例７ａ～７ｄ及び７ｇ（同じバッキング層）に関して、ならびに実施例７ｅ及び７ｆ（同じバッキング層）に関しては、ビーカーにバニラフレーバーを充填した。スクラロース、サッカリン、オレイン酸、エタノール、精製水、ＦＤ＆Ｃ赤色、ならびにポリエチレングリコール（実施例７ａ～７ｄ及び７ｇ）及びグリセロール（実施例７ｅ及び７ｆ）をそれぞれ加え、次に混合物を撹拌した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ及びＥｕｄｒａｇｉｔを撹拌下で加えて、透明な溶液を得た。

結果得られた第２のコーティング組成物を、ポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、およそ１０分間室温にて、１５分間４０℃にて、及び５分間７０℃にて乾燥させた。コーティング厚さは、それぞれ、９２．２ｇ／ｍ^２（７ａ～７ｄ及び７ｇ）及び８１．２ｇ／ｍ^２（実施例７ｅ及び７ｆ）の面積重量をもたらした。

乾燥したバッキング層から０．８ｃｍ^２のサイズのダイカットを打ち抜いた。

経粘膜治療システムの調製
実施例７ａ～７ｄ及び７ｇに関しては、アゴメラチン含有層のダイカットを、バッキング層がアゴメラチン含有層のすべての側面に均一に延るように、少量の２３．５％エタノール性ＰＶＰ９０溶液を使用してそれぞれのバッキング層のダイカットに接着して、次に積層して、アゴメラチン含有粘膜付着性層構造を得た。実施例７ｅ及び７ｆに関しては、またバッキング層がアゴメラチン含有層のすべての側面に均一に延るように、乾燥フィルムをそれぞれのバッキング層と積層して、アゴメラチン含有粘膜付着性層構造を得た。

さらなるステップ（例えば、個々のデバイスを打ち抜く）は、実施例１の通りに実施した。

粘膜透過速度の測定
実施例４ｂ、６ｂ～６ｄ、及び７ａ～７ｇに従って調製された経粘膜治療システムの透過量及び対応する粘膜透過速度は、ブタ粘膜（食道粘膜）を使用してＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従ったインビトロ実験によって決定した。すべての経粘膜治療システムに関して、ダーマトームを使用して、インタクトなバリア機能を備えた、４００μｍの厚さの粘膜を調製した。上記のアゴメラチン含有粘膜付着性層構造を粘膜に適用し、経粘膜治療システムを伴う粘膜の上面を人工唾液に浸した（下面は受容媒体と接触しており、上面は１．１４５ｃｍ^２の粘膜面積に区画化されている）。３７±１℃の温度での受容媒体（リン酸緩衝液ｐＨ７．４）におけるアゴメラチン透過量を測定し、対応する粘膜透過速度を計算した。結果を、表７．３及び７．４ならびに図７ａ及び７ｂに示す。

アゴメラチンの利用率
４時間時点でのアゴメラチンの利用率を、４時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を、表７．５及び図７ｃに示す。

インビトロ実験は、良好な粘膜透過速度及び十分な利用率を示す。これらの実施例は、アゴメラチン濃度が低くても十分な透過挙動を得ることができること、及びヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールの性能が、ポリビニルピロリドンの性能に匹敵することを示す（実施例７ｂ、７ｃ及び７ｄを参照されたい）。

実施例８Ａ～８Ｃ
コーティング組成物
実施例４ｂ、８ａ、及び８ｂのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を、上の表４．１及び下の８．１に要約する。表４．１及び８．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。

第１のコーティング組成物（アゴメラチン含有層）の調製
実施例８ａ～８ｃに関しては、ビーカーにアゴメラチンを充填した。エタノール、ユーカリプトール、メントール、サリチル酸メチル、ノバミントフレッシュペパーミント、コリファーＲＨ ４０、スクラロース、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、及びポリソルベート８０を加え、次に混合物を撹拌した。ポビドンを撹拌下で加えて、ビスコース混合物を得た。

第１のコーティング組成物のコーティング
結果得られた実施例８ａ～８ｃのアゴメラチン含有コーティング組成物を、ポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、およそ１０分間室温にて、１５分間５０℃にて、及び２分間９０℃にて乾燥させた。コーティング厚さは、１０９．７ｇ／ｍ^２の面積重量をもたらした。

実施例８ａに関しては、乾燥フィルムが、最終的なアゴメラチン含有粘膜付着性層構造である。実施例８ｂ及び８ｃに関しては、乾燥したアゴメラチン含有層から１．６ｃｍ^２のサイズのダイカットを打ち抜いた。

第２のコーティング組成物（バッキング層）の調製
実施例８ｂに関しては、ビーカーにエタノールを充填した。ＦＤ＆Ｃ緑色３号を加え、次に混合物を撹拌した。エチルセルロースＮ５０Ｆ、ヒマシ油、及びグリセロールを撹拌下で加えて、混合物を得た。

実施例８ｃの第２のコーティング組成物は、上の実施例５ｄと同様に調製した。

結果得られた第２のコーティング組成物を、ポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、およそ１０分間室温にて及び２０分間７０℃にて（実施例８ｂ）ならびにおよそ５分間室温にて、１０分間３５℃にて、及び２分間８０℃にて乾燥させた。コーティング厚さは、それぞれ、１９．２ｇ／ｍ^２（実施例８ｂ）及び７８．３ｇ／ｍ^２（実施例８ｃ）の面積重量をもたらした。

付着性組成物の調製
ビーカーにエタノールを充填した。精製水及びメントールを加え、次に混合物を撹拌した。ヒドロキシエチルセルロース、ヒマシ油、及びポリソルベート８０を撹拌下で加えて、均一な混合物を得た。

結果得られた付着性組成物を、乾燥したバッキング層の上にコーティングし、およそ５分間室温にて、１０分間５０℃にて、及び２分間９０℃にて乾燥させた。コーティング厚さは、それぞれ、４２．９ｇ／ｍ^２（実施例８ｂ）及び９５．７ｇ／ｍ^２（実施例８ｃ）の面積重量をもたらした。５．５ｃｍ^２のサイズのダイカットを、乾燥した付着性バッキング層から打ち抜いた。

経粘膜治療システムの調製
実施例８ｂ及び８ｃに関しては、乾燥フィルムをそれぞれの付着性バッキング層と積層して、アゴメラチン含有粘膜付着性層構造を得た。

さらなるステップ（例えば、個々のデバイスを打ち抜く）は、実施例１の通りに実施した。

ゲッチンゲンミニブタを使用したインビボ研究
アゴメラチンの送達を評価するために、ゲッチンゲンミニブタ（雌、約６～７か月、研究開始時の体重は、１３．８～１４．３ｋｇ）を使用したインビボ実験を実施した。４匹のミニブタを使用した。上記の通りに調製した、実施例８ａ、８ｂ及び８ｃの経粘膜治療システムを、実施例８ａ及び８ｂについては各々１匹の動物、実施例８ｃについては２匹の動物の頬粘膜に投与した（１システム／動物）。経粘膜治療システムの総装着時間は４時間であった（４時間後、適用領域を洗浄して、経粘膜治療システムの潜在的な残留物を除去した）。実施例８ａでは残留物は観察されず、バッキングを伴う実施例８ｂ及び８ｃではわずかな残留物が観察された。

研究中、ミニブタは鎮静下で維持した。

経粘膜治療システムの適用後、８つの時点で血液試料を採取した。試料は、０（処置前）、０．５、１、１．５、２、４（検査項目除去の直前）、５及び８時間時点で採取した。血漿試料の分析は、ＯＥＣＤの優良試験所基準（１９９７年に改訂）の原則に準拠して実施した。これらの原則は、他の国際ＧＬＰ規制に遵奉する。

ミニブタ血漿中のアゴメラチン濃度は、検証済みの液液抽出とそれに続くＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して決定した。処置開始前に採取した試料はすべて、定量限界（０．１００ｎｇ／ｍＬ）未満であると測定された。

測定されたアゴメラチン血漿濃度を、表８．２に要約し、図８ａに示す。

加えて、ＯＴＦの除去直後、適用及びＯＴＦ適用側の洗浄後４時間後の、粘膜の状態を肉眼で測定し、２０１５年７月２８日に採択された化学物質の試験に関するＯＥＣＤガイドライン第４０４号：「急性皮膚刺激性／腐食性」に従った以下のスコアスキームに基づいてＤｒａｉｚｅスコアを取得した。

経粘膜治療システムを除去してから４時間後、どの製剤も刺激を示さなかった（表８．２を参照されたい）。

最大血漿濃度は、処置開始後２～４時間で測定し、バッキングを伴う実施例８ｂ及び８ｃに従うＯＴＦでは９．０～１１．８ｎｇ／ｍＬの範囲ならびにバッキングを伴わない実施例８ａに従うＯＴＦでは５７．２ｎｇ／ｍＬであった。バッキングを伴わない実施例８ａに従う経粘膜治療システムの非常に高いＰＫデータを達成することができた。これは、ＡＰＩを口腔全体の粘膜を通して送達することを可能にする開放系によって説明することができる。バッキング層を含むシステムと比較してパッチサイズ及び／または活性物質濃度を減少させることができるため、高い送達速度は依然として高度に有利である。バッキング層を伴う経粘膜治療システムは、透過面積が１．６ｃｍ^２に制限されるが、４時間にわたって、より低いがそれでも高い透過性を示す。アゴメラチンは、より高いＰＫデータで経粘膜治療システムの除去の４時間後に定量化可能であったため、潜在的な残留アゴメラチンは粘膜内にある可能性がある。

実施例９Ａ～９Ｆ
コーティング組成物
実施例４ｂ及び９ａ～９ｆのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を、上の表４．１及び下の表９．１に要約する。表４．１及び９．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。

第１のコーティング組成物（アゴメラチン含有層）の調製
ＴｉＯ_２溶液に関しては、ビーカーに２．８０ｇのＴｉＯ_２を充填した。オレイン酸を加え、次に混合物を撹拌して、ＴｉＯ_２溶液を得た。

実施例９ｂ、９ｃ及び９ｄに関しては、ビーカーにバニラフレーバーを充填した。スクラロース、サッカリンＮａ、エタノール、ヒドロキシプロピルセルロースＧＦ、ヒドロキシプロピルセルロースＥＦ、カルボポール溶液、及びアゴメラチンを加え、次に混合物を撹拌した。ＴｉＯ_２溶液を撹拌下で加えて、ビスコース混合物を得た。

実施例９ａに関しては、ビーカーにバニラフレーバーを充填した。スクラロース、サッカリンＮａ、アゴメラチン、及びエタノールを加え、次に混合物を撹拌した。ＴｉＯ_２溶液及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌下で加えて、ビスコース混合物を得た。

実施例９ｅ及び９ｆに関しては、ビーカーにバニラフレーバーを充填した。スクラロース、サッカリンＮａ、及びエタノールを加え、次に混合物を撹拌した。カルボポール溶液、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アゴメラチン、及びＴｉＯ_２溶液を撹拌下で加えて、ビスコ－ス混合物を得た。

第１のコーティング組成物のコーティング
結果得られたアゴメラチン含有コーティング組成物を、ポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、およそ１０分間室温にて、１５分間４０℃にて、及び１０分間７０℃にて乾燥させた。コーティング厚さは、それぞれ、１１７．０ｇ／ｍ^２（実施例９ａ～９ｄ）、１２３．５ｇ／ｍ^２（実施例９ｅ）、及び１１７．５ｇ／ｍ^２（実施例９ｆ）の面積重量をもたらした。

実施例９ａ及び９ｂに関しては、乾燥フィルムが、最終的なアゴメラチン含有粘膜付着性層構造である。実施例９ｄに関しては、乾燥したアゴメラチン含有層から０．２８ｃｍ^２のサイズのダイカットを打ち抜いた。

第２のコーティング組成物（バッキング層）の調製
実施例９ｃ～９ｆに関しては、ビーカーにバニラフレーバーを充填した。スクラロース、サッカリンＮａ、オレイン酸、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、エタノール、及び精製水を、次に混合物を撹拌した。ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースを撹拌下で加えて、ビスコース混合物を得た。

結果得られたバッキング組成物を、乾燥したアゴメラチン含有層の上（実施例９ｃ、９ｅ及び９ｆの場合）またはポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム、片面シリコン処理、厚さ７５μｍ、これは剥離ライナーとして機能し得る）上に２回コーティングし、およそ１０分間室温にて、１５分間５０℃にて、及び１０分間８０℃にて乾燥させた。コーティング厚さは、３８２ｇ／ｃｍ^２（実施例９ｃ）、２７２．２ｇ／ｍ^２（実施例９ｄ）または３８８．１ｇ／ｍ^２（実施例９ｅ及び９ｆ）の総面積重量（アゴメラチン含有層及びバッキング層）をもたらした。

実施例９ｃ、９ｅ及び９ｆに関しては、乾燥した層から０．２８ｃｍ^２のサイズのダイカットを打ち抜いて、アゴメラチン含有粘膜付着性層構造を得た。

実施例９ｄに関しては、バッキング層から０．２８ｃｍ^２のサイズのダイカットを打ち抜いて、バッキング層がアゴメラチン含有層のすべての側面に均一に延るように、少量の第２のコーティング組成物を介してそれぞれのアゴメラチン含有層に接着させて、アゴメラチン含有粘膜付着性層構造を得た。

経粘膜治療システムの調製
実施例１を参照されたい。

粘膜透過速度の測定
実施例４ｂ、及び９ａ～９ｆに従って調製された経粘膜治療システムの透過量及び対応する粘膜透過速度は、ブタ粘膜（食道粘膜）を使用してＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従ったインビトロ実験によって決定した。すべての経粘膜治療システムに関して、ダーマトームを使用して、インタクトなバリア機能を備えた、４００μｍの厚さの粘膜を調製した。実施例９ａ及び９ｂの経粘膜治療システム（ｔｒａｎｓｍｕｃｏａｓｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）から打ち抜かれた０．２８ｃｍ^２の面積のダイカット、ならびに上記のアゴメラチン含有粘膜付着性層構造を、粘膜に適用し、経粘膜治療システムを伴う粘膜の上面を人工唾液に浸した（下面は受容媒体と接触しており、上面は１．１４５ｃｍ^２の粘膜面積に区画化されている）。３７±１℃の温度での受容媒体（リン酸緩衝液ｐＨ７．４）におけるアゴメラチン透過量を測定し、対応する粘膜透過速度を計算した。結果を、表９．２及び９．３ならびに図９ａに示す。

アゴメラチンの利用率
４時間時点でのアゴメラチンの利用率を、４時間時点での累積透過量及び初期アゴメラチン含有量に基づいて計算した。結果を、表９．４、図９ｃに示す。

インビトロ実験は、良好な粘膜透過速度及び良好な利用率を示す。これらの実施例は、バッキング層を伴う経粘膜治療システムが、バッキング層を伴わないものと比較した場合、より低いが依然として良好な活性物質送達を提供することを再び示す。

貯蔵安定性の測定
長期貯蔵安定性試験を、実施例９ａ～９ｃに関して、異なる試験条件下、すなわち、２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）、ならびに４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵下で実施した。試料を、経粘膜治療システムから、２５℃及び６０％ＲＨでの貯蔵の３、６、９及び１２か月後、ならびに４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵の３及び６か月後に採取し、エタノール及び水含有量を決定し、アゴメラチンの量、ならびに様々な潜在的な分解物質を、試験した経粘膜治療システムの（実際の）面積重量から計算されたアゴメラチン含有量に基づいて、特定の定量的ＨＰＬＣ法により決定した。結果を、表９．５～９．８ならびに図９ｃ及び図９ｄに示す。

安定性データは、初期及び貯蔵安定性が、アゴメラチンの量（特に貯蔵後に残っているアゴメラチンの量に関して）ならびに潜在的な分解物質の合計の両方に関して、実施例９ａ及び８９ｃについて優れていることを示す。

溶解実験１０
上により詳細に概説したように、溶解性フィルム形成剤は、好ましくは、水などの水性媒体に溶解性、分散性、またはそうでなければ崩壊性であり、一方で、例えば、エタノールに溶解性であるフィルム形成剤もまた好ましい。

潜在的なフィルム形成剤の溶解挙動を観察するために、水、エタノールまたは１：１水／エタノール混合物中のポリマーの１０重量％（＋／－０．１％ポイント）混合物を調製し、溶解挙動を記録した。粘度ならびに他の観察結果を記録した。結果は、下の表１０．１に要約する。

実施例１１Ａ～１１Ｉ
コーティング組成物
実施例１１ａ～１１ｉのアゴメラチン含有コーティング組成物の製剤を、下の表１１．１及び１１．２に要約する。表１１．１及び１１．２にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。

第１のコーティング組成物（アゴメラチン含有層）の調製
ＴｉＯ_２溶液に関しては、ビーカーに２．８０ｇのＴｉＯ_２を充填した。オレイン酸を加え、次に混合物を撹拌して、ＴｉＯ_２溶液を得た。

実施例１１ａ、１１ｆ及び１１ｇに関しては、ビーカーにバニラフレーバーを充填した。スクラロース、サッカリンＮａ、及びエタノールを加え、次に混合物を撹拌した。カルボポール溶液、ヒドロキシプロピルセルロース、アゴメラチン、及びＴｉＯ_２溶液を撹拌下で加えて、ビスコ－ス混合物を得た。

実施例１１ｂ及び１１ｉに関しては、ビーカーにバニラフレーバーを充填した。スクラロース、サッカリンＮａ、及び精製水を加え、次に混合物を撹拌した。カルボポール溶液、ポリビニルアルコール、アゴメラチン、及びＴｉＯ_２溶液を撹拌下で加えて、ビスコース混合物を得た。

実施例１１ｃ及び１１ｈに関しては、ビーカーにバニラフレーバーを充填した。スクラロース、サッカリンＮａ、エタノール、及びカルボポール溶液を加え、次に混合物を撹拌した。ポビドン、アゴメラチン、及びＴｉＯ_２溶液を撹拌下で加えて、ビスコース混合物を得た。

実施例１１ｄに関しては、ビーカーにバニラフレーバーを充填した。スクラロース、サッカリンＮａ、エタノール、ヒドロキシプロピルセルロースＧＦ、ヒドロキシプロピルセルロースＥＦ、カルボポール溶液、及びアゴメラチンを加え、次に混合物を撹拌した。ＴｉＯ_２溶液を撹拌下で加えて、ビスコース混合物を得た。

実施例１１ｅに関しては、ビーカーにバニラフレーバーを充填した。スクラロース、サッカリンＮａ、及びエタノールを加え、次に混合物を撹拌した。カルボポール溶液、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アゴメラチン、及びＴｉＯ_２溶液を撹拌下で加えて、ビスコ－ス混合物を得た。

第１のコーティング組成物のコーティング
結果得られたアゴメラチン含有コーティング組成物を、ポリエステルフィルム（ポリエチレンテレフタラートフィルム、片面シリコン処理、７５μ厚さ、剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、それぞれ、およそ１０分間室温にて、１５分間４０℃にて、及び１０分間７０℃にて（実施例１１ａ及び１１ｃ～１１ｈ）ならびに１０分間８０℃にて（実施例１１ｂ及び１１ｉ）乾燥させた。コーティング厚さは、それぞれ、１１９．８ｇ／ｍ^２（実施例１１ａ及び１１ｇ）、１６０．５ｇ／ｍ^２（実施例１１ｂ）、１２６．３ｇ／ｍ^２（実施例１１ｃ）、１２６．０ｇ／ｍ^２（実施例１１ｄ）、１２０．６ｇ／ｍ^２（実施例１１ｅ）、１１６．５ｇ／ｍ^２（実施例１１ｆ）、１２５．２ｇ／ｍ^２（実施例１１ｈ）、及び１４９．９ｇ／ｍ^２（実施例１１ｉ）の面積重量をもたらした。

第２のコーティング組成物（バッキング層）の調製
実施例１１ａ～１１ｃに関しては、ビーカーにバニラフレーバーを充填した。スクラロース、サッカリンＮａ、オレイン酸、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、エタノール、精製水及びヒドロキシプロピルセルロースを加え、次に混合物を撹拌した。ヒドロキシエチルセルロースを撹拌下で加えて、混合物を得た。

実施例１１ｄ～１１ｉに関しては、ビーカーにバニラフレーバーを充填した。スクラロース、サッカリンＮａ、オレイン酸、グリセロール、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、エタノール及び精製水を加え、次に混合物を撹拌した。ヒドロキシプロピルセルロース及びＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５を撹拌下で加えて、赤色の混合物を得た。

結果得られたバッキング組成物を、乾燥したアゴメラチン含有層の上に２回コーティングし、およそ１５分間５０℃にて及び１０分間８０℃にて（実施例１１ａ～１１ｃ）乾燥させた、または乾燥したアゴメラチン含有層の上に１回コーティングし、およそ１５分間４０℃にて及び１０分間７０℃にて（実施例１１ｄ～１１ｉに関して）乾燥させた。

コーティング厚さは、それぞれ、３９０．６ｇ／ｍ^２（実施例１１ａ）、４４６．６ｇ／ｍ^２（実施例１１ｂ）、４０４．３ｇ／ｍ^２（実施例１１ｃ）、２３９．０ｇ／ｍ^２（実施例１１ｄ）、２３７．２ｇ／ｍ^２（実施例１１ｅ）、２３７．０ｇ／ｍ^２（実施例１１ｆ）、２３７．９ｇ／ｍ^２（実施例１１ｇ）、２５６．７ｇ／ｍ^２（実施例１１ｈ）、及び２５９．４ｇ／ｍ^２（実施例１１ｉ）の総面積重量（アゴメラチン含有層及びバッキング層）をもたらした。

乾燥した層から０．８ｃｍ^２のサイズのダイカットを打ち抜いて、アゴメラチン含有粘膜付着性層構造を得た。

経粘膜治療システムの調製
実施例１を参照されたい。

粘膜付着力実験１２
上により詳細に概説したように、アゴメラチン含有層は、適切な溶解挙動を呈する必要があるだけでなく、粘膜への十分な付着力を提供する必要もある。存在する場合、アゴメラチン含有層と組み合わさったバッキング層は、アゴメラチン含有層から剥離するべきでなく、好ましくは、アゴメラチン含有層よりも速く溶解するべきではない。

アゴメラチン含有層及びバッキング層のある特定の組み合わせの溶解挙動及び粘膜付着力を観察するために、ブタ粘膜（食道粘膜）を使用する粘膜付着力実験を、実施例９ｃ、９ｅ、９ｆならびに１１ａ～１１ｉの経粘膜治療システムを用いて実施した。

実験セットアップ
すべての経粘膜治療システムに関して、ダーマトームを使用して、インタクトなバリア機能を備えた、４００μｍの厚さの粘膜を調製し、実施例９ｃ、９ｅ、９ｆならびに１１ａ～１１ｉについて上に概説した通りに調製した０．８ｃｍ^２の面積のダイカットを粘膜に適用した。各実施例に関して２つの試料を調製した（ｎ＝２）。経粘膜治療システムを伴う粘膜の上面を３００μｌの人工唾液に浸した（下面は２５０μｍの人工唾液と接触しており、上面は５０μｌの人工唾液中で４ｃｍ^２の粘膜面積に区画化されている）。経粘膜治療システムの溶解挙動及び粘膜付着（ｍｕｄｏａｄｈｅｓｉｖｅ）特性は、初期に（適用２分後）及び適用後のある特定の時点で定期的に視覚的にならびにプラスチックシリンジプランジャーの先端を逆さまに使用して決定した。

結果
すべての試料は、非常に良好な初期粘膜付着力を示した、すなわち、試料を変位させることはできなかった。

実施例９ｃに関しては、２つの試料は、それぞれ、４時間及び６時間後に完全に溶解した。この間、どの試料も変位させることはできなかった。

実施例９ｅの試料では、２時間１５分後に、経粘膜治療システムの小片が端で崩壊し始めた。剥離部分は、変位し得る。第１の試料は、４．５時間後に完全に溶解した。第２の試料は、６時間後にほぼ完全に溶解し、残りの部分は変位させることができた。

実施例９ｆの試料は両方とも、６時間後にわずかな残留部分のみが残り、これは粘膜への良好な付着力を示し、変位させることはできなかった。

実施例１１ａの第１の試料は、５時間後に目視検査したときにはほぼ完全に溶解して変位し（中心から外れた）、５時間２０分後に完全に溶解した。実施例１１ａの第２の試料では、６時間後に小さな残留部分が残り、これは粘膜への良好な付着力を示し、変位させることはできなかった。

実施例１１ｂの試料は両方とも、適用後約１分で巻き上がり、粘膜にそれ以上付着しなかった。３分後、試料は自身で巻き解けて、再び付着した。バッキング層は１．５時間後に完全に溶解し、その時点でアゴメラチン含有層はまだ存在していた。アゴメラチン含有層は２．５時間後に溶解し始め、第１の試料では５時間後に完全に溶解した。第２の試料では、アゴメラチン含有層のいくらかの残留断片が、５．５時間後もまだ粘膜に浮かんでいた。

実施例１１ｃに関しては、アゴメラチン含有層は１．５時間後に溶解し、その時点でバッキング層はまだ存在していた。６時間後、ゼラチン状の残留物が残り、これは変位させることができた。試料は両方とも、同様の挙動を示した。

実施例１１ｄの試料は両方とも、約１時間後に変位させることができた。

実施例１１ｅの試料は、それぞれ、約３／４時間及び約１時間後に変位させることができた。

実施例１１ｆの試料は両方とも、約３／４時間後に少し力を加えて変位させることができ、約１時間後には簡単に変位させることができた。

実施例１１ｇの第１の試料は、約１／２時間後に変位させることができた。実施例１１ｇの第２の試料は、６分後に変位させることができたが、さらに４分後にはしっかりと付着した。合計で約１／２時間後、第２の試料は再び変位させることができた。

実施例１１ｈの試料は両方とも、約１／２時間後に変位させることができた。

実施例１１ｉの試料は両方とも、人工唾液に浸すとすぐに巻き上がり、コイル状のままであった。巻き上がった試料は、約１／２時間後に変位させることができた。

これらの結果を、下の表１２．１に要約する。２つの試料が異なる結果を示した場合、両方の結果を、コンマで区切って示す。

表１２．１で使用されている略語は、次の通りである。
ＨＰＣ：ヒドロキシプロピルセルロース
ＥＣ：エチルセルロース
ＰＶＡ：ポリビニルアルコール
システム：経粘膜治療システム
ＡＬ：アゴメラチン含有層
ＢＬ：バッキング層

吸水実験１３
ある特定の溶解性フィルム形成剤は、吸湿性の挙動を呈する。経時的な吸水性を評価するために、異なるコーティング組成物を調製し、コーティング組成物をコーティングし、コーティングされた層を乾燥させることによってフィルムを得た。フィルムは、開放して、または継ぎ目密封パウチに包装して、室温にて７日間貯蔵した。コーティングされたフィルムの詳細な組成、乾燥条件、及び得られた結果を、下の表１３．１に示す。

本発明は、特に、以下のさらなる項目に関する。

１．粘膜付着性層構造を含むアゴメラチンの経粘膜投与のための経粘膜治療システムであって、前記粘膜付着性層構造が、
Ａ）バッキング層；ならびに
Ｂ）
ｉ）アゴメラチン；及び
ｉｉ）第１の溶解性フィルム形成剤を含むアゴメラチン含有層を含む、前記経粘膜治療システム。

２．前記第１の溶解性フィルム形成剤が、３０～１００ｇ／ｍ^２、または５０ｇ／ｍ^２の面積重量を有するフィルムに流延された場合、水、人工もしくは天然唾液、または任意の他の水性媒体に、３７℃及び１５０ｒｐｍにて、５時間未満、３時間未満、２時間未満もしくは１時間未満、または５秒超、３０秒超、１分超、もしくは２分超、または５秒超５時間未満、３０秒超３時間未満、１分超２時間未満、もしくは２分超１時間未満で溶解する、項目１に記載の経粘膜治療システム。

３．前記第１の溶解性フィルム形成剤が、ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール－ポリ酢酸ビニル－及びポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー、及びメタクリル酸－エチルメタクリレートコポリマー、ならびに天然フィルム形成剤、例えばシェラック、ペクチン、ゼラチン、アルギン酸塩、プルラン及びデンプン誘導体、ならびにそれらの任意の混合物からなる群から選択される、項目１または２に記載の経粘膜治療システム。

４．前記第１の溶解性フィルム形成剤が、ポリマー、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール－ポリ酢酸ビニル－及びポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー、及びメタクリル酸－エチルメタクリレートコポリマー、ならびにそれらの任意の混合物からなる群から選択される、項目３に記載の経粘膜治療システム。

５．前記第１の溶解性フィルム形成剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロースから選択される１つもしくは複数のポリマーの混合物である、項目４に記載の経粘膜治療システム。

６．前記第１の溶解性フィルム形成剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、または５０，０００～１，５００，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロースから選択される１つもしくは複数のポリマーの混合物である、項目５に記載の経粘膜治療システム。

７．前記第１の溶解性フィルム形成剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、または
７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００
９０，０００～１００，０００間、特に９５，０００
３５０，０００～４００，０００間、特に３７０，０００、及び
１，１００，０００～１，２００，０００間、特に１，１５０，０００、
から選択される分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロースから選択される１つもしくは複数のポリマーの混合物である、項目６に記載の経粘膜治療システム。

８．前記第１の溶解性フィルム形成剤が、９０，０００～１００，０００間、特に９５，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースであるか、または７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、３５０，０００～４００，０００間、特に３７０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、及びエチルセルロースから選択される１つもしくは複数のポリマーの混合物、特に、７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース及び３５０，０００～４００，０００間、特に３７０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースの混合物、もしくは７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、及びエチルセルロースの混合物である、項目７に記載の経粘膜治療システム。

９．前記第１の溶解性フィルム形成剤の量が、前記アゴメラチン含有層の、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％もしくは少なくとも７５重量％であるか、または前記第１の溶解性フィルム形成剤の量が、９８重量％以下、９４重量％以下もしくは９０重要％以下であるか、または前記第１の溶解性フィルム形成剤の量が、６５～９８重量％、７０～９４重量％、もしくは７５～９０重量％の範囲である、項目１～８のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

１０．前記経粘膜治療システムをヒト患者に投与した際、前記バッキング層が、５分以上、１０分以上、もしくは１５分以上、または１２時間以下、８時間以下、もしくは４時間以下、または５分～１２時間の間、１０分～８時間の間、もしくは１５分～４時間の間に溶解する、項目１～９のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

１１．前記バッキング層が、水、人工もしくは天然唾液、または任意の他の水性媒体に、３７℃及び１５０ｒｐｍにて、１０分以上、１５分以上、もしくは３０分以上、または１５時間以下、１２時間以下、もしくは１０時間以下、または１０分～１５時間の間、１５分～１２時間の間、もしくは３０分～１０時間の間で溶解する、項目１～１０のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

１２．前記バッキング層が、第２の溶解性フィルム形成剤を含む、項目１～１１のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

１３．前記第２の溶解性フィルム形成剤が、ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール－ポリ酢酸ビニル－及びポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー、及びメタクリル酸－エチルメタクリレートコポリマー、ならびに天然フィルム形成剤、例えばシェラック、ペクチン、ゼラチン、アルギン酸塩、プルラン及びデンプン誘導体、ならびにそれらの任意の混合物からなる群から選択される、項目１２に記載の経粘膜治療システム。

１４．前記第２の溶解性フィルム形成剤が、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースの混合物である、項目１３に記載の経粘膜治療システム。

１５．前記第２の溶解性フィルム形成剤が、ヒドロキシエチルセルロース及び５０，０００～１，５００，０００の分子量、特に、
７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００
９０，０００～１００，０００間、特に９５，０００
３５０，０００～４００，０００間、特に３７０，０００、及び
１，１００，０００～１，２００，０００間、特に１，１５０，０００から選択される分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースの混合物である、項目１４に記載の経粘膜治療システム。

１６．前記第２の溶解性フィルム形成剤が、ヒドロキシエチルセルロース及び７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースの混合物である、項目１５に記載の経粘膜治療システム。

１７．ヒドロキシエチルセルロース及び７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースの比が、１：２～８：１であるか、または１：１～４：１であるか、または２：１である、項目１６に記載の経粘膜治療システム。

１８．前記第２の溶解性フィルム形成剤の量が、前記バッキング層の、少なくとも６５重量％、少なくとも７５重量％もしくは少なくとも８５重量％であるか、または前記第２の溶解性フィルム形成剤の量が、６５～１００重量％、７５～１００重量％、もしくは８０～１００重量％の範囲である、項目１～１７のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

１９．前記バッキング層のサイズ及び前記アゴメラチン含有層のサイズが、同一の広がりを有する、項目１～１８のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

２０．前記バッキング層が、前記アゴメラチン含有層よりもサイズが大きく、表面積が拡張している、項目１～１８のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

２１．前記アゴメラチン含有層が、少なくとも１重量％のアゴメラチン、少なくとも２重量％のアゴメラチン、または少なくとも３重量％のアゴメラチンを含む、項目１～２０のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

２２．前記アゴメラチン含有層が、２５重量％以下のアゴメラチン、２０重量％以下のアゴメラチン、または１０重量％以下のアゴメラチンを含む、項目１～２１のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

２３．前記アゴメラチン含有層が、１～２５重量％以下のアゴメラチン、２～２０重量％以下のアゴメラチン、または３～１０重量％以下のアゴメラチンを含む、項目１～２２のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

２４．前記アゴメラチン含有層が、脂肪酸、甘味料、香味剤、着色剤、透過促進剤、可溶化剤、可塑剤、保湿剤、崩壊剤、乳化剤、抗酸化剤、安定剤、緩衝試薬及びさらなるフィルム形成剤からなる群から選択される１つまたは複数の賦形剤をさらに含む、項目１～２３のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

２５．前記アゴメラチン含有層が、脂肪酸、甘味料、及び香味剤からなる群から選択される１つまたは複数の賦形剤をさらに含む、項目２４に記載の経粘膜治療システム。

２６．前記脂肪酸が、８～２４個の炭素原子を含む飽和または不飽和、線状または分枝状カルボン酸であり、特に、カプリル酸、ミリストレイン酸、パルミトール酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸及びドコサヘキサエン酸からなる群から選択される、項目２５に記載の経粘膜治療システム。

２７．前記脂肪酸が、オレイン酸またはリノール酸である、項目２６に記載の経粘膜治療システム。

２８．前記アゴメラチン含有層が、１つまたは複数の脂肪酸を、少なくとも１重量％、少なくとも３重量％もしくは少なくとも４重量％の量、または１５重量％以下、１２重量％以下、もしくは１０重量％以下の量、または１～１５重量％、３～１２重量％、もしくは４～１０重量％の量で含む、項目２４～２７のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

２９．前記アゴメラチン含有層が、サッカロース、グルコース、フルクトース、ソルビトール、マンニトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、ネオヘスペリジン、ネオテーム、ステビオールグリコシド、タウマチン及びサッカリンナトリウムからなる群から選択される１つまたは複数の天然または人工甘味料を含む、項目２４に記載の経粘膜治療システム。

３０．前記アゴメラチン含有層が、サッカロース、スクラロース及びサッカリンナトリウムからなる群から選択される１つまたは複数の天然または人工甘味料を含む、項目２９に記載の経粘膜治療システム。

３１．前記アゴメラチン含有層が、スクラロース、サッカロース及びサッカリンナトリウムからなる群から選択される１つまたは複数の天然または人工甘味料を、各々、少なくとも０．０５重量％、少なくとも０．１重量％もしくは少なくとも０．３重量％の量、または２．０重量％以下、１．５重量％以下もしくは１．０重量％以下の量、または０．０５～２．０重量％、０．１～１．５重量％、もしくは０．３～１．０重量％の量で含む、項目３０に記載の経粘膜治療システム。

３２．前記アゴメラチン含有層が、バニリン、サリチル酸メチル、メントール、マンザネート、ジアセチル、アセチルプロピオニル、アセトイン、酢酸イソアミル、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド、プロピオン酸エチル、アントラニリン酸メチル、リモネン、デカジエン酸エチル、ヘキサン酸アリル、エチルマルトール、２，４－ジチアペンタン、エチルバニリン及びユーカリプトールからなる群から選択される１つまたは複数の天然または人工香味剤、ならびに香味剤組成物、例えばペパーミントフレーバーを含む、項目２４に記載の経粘膜治療システム。

３３．前記アゴメラチン含有層が、バニリン、サリチル酸メチル、メントール、ペパーミントフレーバー及びユーカリプトールからなる群から選択される１つまたは複数の香味剤を、
各々、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．３重量％もしくは少なくとも０．４重量％の量、または１０重量％以下、６重量％以下、もしくは４重量％以下の量、または０．１～１０重量％、０．３～６重量％、もしくは０．４～４重量％の量で、あるいは
合計で、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．５重量％もしくは少なくとも０．７重量％の量、または１５重量％以下、１０重量％以下、もしくは８重量％以下の量、または０．１～１５重量％、０．５～１０重量％、もしくは０．７～８重量％の量で含む、項目３２に記載の経粘膜治療システム。

３４．前記アゴメラチン含有層が、二酸化チタン、ブリリアントブルーＦＣＦ、インディゴカーマイン、ファストグリーンＦＣＦ、エリスロシン、アルラレッドＡＣ、タルトラジン及びサンセットイエローＦＣＦ、クルクミン、リボフラビン、リボフラビン－５’－ホスフェート、キノリンイエロー、オレンジイエローＳ、コチニール、カルミン酸、アゾルビン、カルモイシン、アマランス、ポンソー４Ｒ、コチニールレッドＡ、パテントブルーＶ、インジゴチン、クロロフィル、クロロフィリン、クロロフィル及びクロロフィリンの銅錯体、グリーンＳ、プレーンカラメル、苛性亜硫酸カラメル、アンモニアカラメル、サルファイトアンモニアカラメル、ブリリアントブラックＢＮ、ブラックＰＮ、植物性カーボン、ブラウンＨＴ、カロテン、アナトー、ビキシン、ノルビキシン、パプリカ抽出物、カプサンシアン、カプソルビン、リコペン、ベータ－アポ－８’－カロテナール、ルテイン、カンタキサンチン、ビートルートレッド、ベタニン、アントシアニン、炭酸カルシウム、酸化鉄及び水酸化鉄、アルミニウム、銀、金及びリソールルビンＢＫからなる群から選択される１つまたは複数の着色剤を含む、項目２４に記載の経粘膜治療システム。

３５．前記アゴメラチン含有層が、１つまたは複数のさらなるフィルム形成剤を含み、前記さらなるフィルム形成剤が、第１の溶解性フィルム形成剤とは異なる、項目２４に記載の経粘膜治療システム。

３６．前記アゴメラチン含有層が、１つまたは複数のさらなるフィルム形成剤を、
各々、少なくとも２重量％、少なくとも５重量％もしくは少なくとも１０重量％の量、または４０重量％以下、３０重量％以下、もしくは２５重量％以下の量、または２～４０重量％、５～３０重量％、もしくは１０～２５重量％の量で、あるいは
合計で、少なくとも５重量％、少なくとも１５重量％もしくは少なくとも２０重量％の量、または４０重量％以下、３０重量％以下、もしくは２５重量％以下の量、または５～４０重量％、１５～３０重量％、もしくは２０～２５重量％の量で含む、項目３５に記載の経粘膜治療システム。

３７．前記アゴメラチン含有層が、脂肪酸でエステル化されたエトキシル化ソルビタン、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ベニバナオレオソーム、プロパンジオールならびにポリエトキシル化ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数の可溶化剤を含む、項目２４に記載の経粘膜治療システム。

３８．前記アゴメラチン含有層が、１つまたは複数の可溶化剤を、各々、少なくとも１重量％、少なくとも３重量％もしくは少なくとも５重量％の量、または２５重量％以下、２０重量％以下、もしくは１５重量％以下の量、または１～２５重量％、３～２０重量％、もしくは５～１５重量％の量で含む、項目３７に記載の経粘膜治療システム。

３９．前記アゴメラチン含有層が、大豆レシチン、リン酸ナトリウム、脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリド、ステアロイル乳酸ナトリウム、モノグリセリド及びジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、ならびにポリエトキシル化水素化ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数の乳化剤を含む、項目２４に記載の経粘膜治療システム。

４０．前記アゴメラチン含有層が、１つまたは複数の乳化剤を、各々、少なくとも１重量％、少なくとも３重量％もしくは少なくとも５重量％の量、または２５重量％以下、２０重量％以下、もしくは１５重量％以下の量、または１～２５重量％、３～２０重量％、もしくは５～１５重量％の量で含む、項目３９に記載の経粘膜治療システム。

４１．前記アゴメラチン含有層が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、ならびに誘導体、例えばソルビトール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、グリセロール及び中鎖トリグリセリドからなる群から選択される１つまたは複数の可塑剤を含む、項目２４に記載の経粘膜治療システム。

４２．前記アゴメラチン含有層が、１つまたは複数の可塑剤を、各々、少なくとも０．５重量％、少なくとも１重量％もしくは少なくとも５重量％の量、または２５重量％以下、２０重量％以下、もしくは１５重量％以下の量、または０．５～２５重量％、１～２０重量％、もしくは５～１５重量％の量で含む、項目４１に記載の経粘膜治療システム。

４３．前記アゴメラチン含有層が、胆汁酸、胆汁酸塩、胆汁酸誘導体、アシルカルニチン、ドデシル硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、ラウリル硫酸ナトリウム、テルペン、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、サポニン、サポニン誘導体、キトサン、ＥＤＴＡ、クエン酸、及びサリチル酸塩からなる群から選択される透過促進剤を、０．１重量％超、０．２重量％超、１重量％超または５重量％超の量で含まない、項目１～４２のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

４４．前記アゴメラチン含有層が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコール、レブリン酸、乳酸ラウリル、乳酸、ジメチルエチレン尿素、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素ＤＭＰＵ及びＮ，Ｎ－ジエチル－メタ－トルアミド（ＤＥＥＴ）、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、２，５－ジメチルイソソルビド、プロピレングリコールモノカプリラット、２－メトキシ－４－（プロプ－２－エン－１－イル）フェノールならびにラウロカプラムからなる群から選択される透過促進剤を含む、項目１～４３のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

４５．前記アゴメラチン含有層が、透過促進剤を、各々、少なくとも１重量％、少なくとも２重量％もしくは少なくとも５重量％の量、または２０重量％以下、１５重量％以下、もしくは１０重量％以下の量、または１～２０重量％、２～１５重量％、もしくは５～１０重量％の量で含む、項目２４～４４のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

４６．前記アゴメラチン含有層が、実質的に水を含まない、項目１～４５のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

４７．前記アゴメラチン含有層が、１２重量％以下、８重量％以下、５重量％以下、または４重量％以下の水を含む、項目４６に記載の経粘膜治療システム。

４８．前記アゴメラチン含有層が、揮発性溶媒を実質的に含まず、前記揮発性溶媒が、メタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択され、特にＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルコール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ならびにそれらの任意の混合物からなる群から選択される、項目１～４７のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

４９．前記アゴメラチン含有層が、５重量％以下、３重量％以下、または１重量％以下の揮発性溶媒を含む、項目４８に記載の経粘膜治療システム。

５０．前記アゴメラチン含有層が、前記アゴメラチン、前記第１の溶解性フィルム形成剤、及びエタノールを含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって取得可能である、項目１～４９のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

５１．前記アゴメラチン含有層が、前記アゴメラチン、前記第１の溶解性フィルム形成剤、及び水を含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって取得可能である、項目１～５０のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

５２．前記アゴメラチン含有層が、前記アゴメラチン、前記第１の溶解性フィルム形成剤、エタノール及び水を含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって取得可能である、項目５０または５１に記載の経粘膜治療システム。

５３．前記アゴメラチン含有層が、５０重量％未満、または２０重量％未満、または１０重量％未満、または５重量％未満の水を含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって取得可能である、項目５０～５２のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

５４．前記アゴメラチン含有層が、少なくとも２５ｇ／ｍ^２、少なくとも３５ｇ／ｍ^２、もしくは少なくとも４０ｇ／ｍ^２の面積重量を有するか、または３００ｇ／ｍ^２以下、２５０ｇ／ｍ^２以下、もしくは２００ｇ／ｍ^２以下の面積重量を有するか、または２５～３００ｇ／ｍ^２、３５～２５０ｇ／ｍ^２、もしくは４０～２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、項目１～５３のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

５５．前記アゴメラチン含有層が、少なくとも０．１ｍｇ／ｃｍ^２、少なくとも０．２ｍｇ／ｃｍ^２、もしくは少なくとも０．４ｍｇ／ｃｍ^２のアゴメラチンを含むか、または前記アゴメラチン含有層が、２．０ｍｇ／ｃｍ^２以下、１．５ｍｇ／ｃｍ^２以下、もしくは１．２ｍｇ／ｃｍ^２以下のアゴメラチンを含むか、または前記アゴメラチン含有層が、０．１～２．０ｍｇ／ｃｍ^２、０．２～１．５ｍｇ／ｃｍ^２、もしくは０．４～１．２ｍｇ／ｃｍ^２のアゴメラチンを含む、項目１～５４のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

５６．前記アゴメラチンが、前記アゴメラチン含有層に、溶解形態、分散形態、結晶形態、特にその多形形態の１つ、アモルファス形態で、水和物、溶媒和物、前述の形態のいずれかのハイブリッド型形態またはそれらの混合物として含まれる、項目１～５５のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

５７．前記アゴメラチン含有層が、前記アゴメラチンを、溶解形態、分散形態、結晶形態、特にその多形形態の１つ、アモルファス形態で、水和物、溶媒和物、前述の形態のいずれかのハイブリッド型形態またはそれらの混合物として組み込むことにより取得可能である、項目１～５６のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

５８．前記アゴメラチン含有層中の前記アゴメラチンが、溶解しているか、または分散形態で存在する、項目１～５７のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

５９．前記アゴメラチン含有層中の前記アゴメラチンが、分散形態で存在する、項目５８に記載の経粘膜治療システム。

６０．前記アゴメラチン含有層中の前記アゴメラチンが、溶解している、項目５８に記載の経粘膜治療システム。

６１．前記アゴメラチン含有層中の前記アゴメラチンの少なくとも９０モル％、好ましくは少なくとも９５モル％、より好ましくは少なくとも９８モル％、最も好ましくは少なくとも９９モル％が、溶解形態で存在する、項目１～６０のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

６２．前記アゴメラチン含有層が、アゴメラチン結晶を含まない、項目１～６１のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

６３．前記アゴメラチンが、定量的ＨＰＬＣによって決定して、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する、項目１～６２のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

６４．前記バッキング層が、脂肪酸、甘味料、香味剤、着色剤、透過促進剤、可溶化剤、可塑剤、保湿剤、崩壊剤、乳化剤、抗酸化剤、安定剤、緩衝試薬及びさらなるフィルム形成剤からなる群から選択される１つまたは複数の賦形剤をさらに含む、項目１～６３のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

６５．前記バッキング層が、脂肪酸、甘味料、及び香味剤からなる群から選択される１つまたは複数の賦形剤をさらに含む、項目６４に記載の経粘膜治療システム。

６６．前記脂肪酸が、８～２４個の炭素原子を含む飽和または不飽和、線状または分枝状カルボン酸であり、特に、カプリル酸、ミリストレイン酸、パルミトール酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸及びドコサヘキサエン酸からなる群から選択される、項目６５に記載の経粘膜治療システム。

６７．前記バッキング層が、サッカロース、グルコース、フルクトース、ソルビトール、マンニトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、ネオヘスペリジン、ネオテーム、ステビオールグリコシド、タウマチン及びサッカリンナトリウムからなる群から選択される１つまたは複数の天然または人工甘味料を含む、項目６４に記載の経粘膜治療システム。

６８．前記バッキング層が、バニリン、サリチル酸メチル、メントール、マンザネート、ジアセチル、アセチルプロピオニル、アセトイン、酢酸イソアミル、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド、プロピオン酸エチル、アントラニリン酸メチル、リモネン、デカジエン酸エチル、ヘキサン酸アリル、エチルマルトール、２，４－ジチアペンタン、エチルバニリン及びユーカリプトールからなる群から選択される１つまたは複数の天然または人工香味剤、ならびに香味剤組成物、例えばペパーミントフレーバーを含む、項目６４に記載の経粘膜治療システム。

６９．前記バッキング層が、二酸化チタン、ブリリアントブルーＦＣＦ、インディゴカーマイン、ファストグリーンＦＣＦ、エリスロシン、アルラレッドＡＣ、タルトラジン及びサンセットイエローＦＣＦ、クルクミン、リボフラビン、リボフラビン－５’－ホスフェート、キノリンイエロー、オレンジイエローＳ、コチニール、カルミン酸、アゾルビン、カルモイシン、アマランス、ポンソー４Ｒ、コチニールレッドＡ、パテントブルーＶ、インジゴチン、クロロフィル、クロロフィリン、クロロフィル及びクロロフィリンの銅錯体、グリーンＳ、プレーンカラメル、苛性亜硫酸カラメル、アンモニアカラメル、サルファイトアンモニアカラメル、ブリリアントブラックＢＮ、ブラックＰＮ、植物性カーボン、ブラウンＨＴ、カロテン、アナトー、ビキシン、ノルビキシン、パプリカ抽出物、カプサンシアン、カプソルビン、リコペン、ベータ－アポ－８’－カロテナール、ルテイン、カンタキサンチン、ビートルートレッド、ベタニン、アントシアニン、炭酸カルシウム、酸化鉄及び水酸化鉄、アルミニウム、銀、金及びリソールルビンＢＫからなる群から選択される１つまたは複数の着色剤を含む、項目６４に記載の経粘膜治療システム。

７０．前記バッキング層が、１つまたは複数のさらなるフィルム形成剤を含み、前記さらなるフィルム形成剤が、前記第２の溶解性フィルム形成剤とは異なる、項目６４に記載の経粘膜治療システム。

７１．前記バッキング層が、脂肪酸でエステル化されたエトキシル化ソルビタン、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ベニバナオレオソーム、プロパンジオールならびにポリエトキシル化ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数の可溶化剤を含む、項目６４に記載の経粘膜治療システム。

７２．前記バッキング層が、大豆レシチン、リン酸ナトリウム、脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリド、ステアロイル乳酸ナトリウム、モノグリセリド及びジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、ならびにポリエトキシル化水素化ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数の乳化剤を含む、項目６４に記載の経粘膜治療システム。

７３．前記バッキング層が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、ならびに誘導体、例えばソルビトール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、グリセロール及び中鎖トリグリセリドからなる群から選択される１つまたは複数の可塑剤を含む、項目６４に記載の経粘膜治療システム。

７４．前記経粘膜治療システムが、実質的に水を含まない、項目１～７３のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

７５．前記経粘膜治療システムが、１０重量％以下、５重量％以下、または３重量％以下の水を含む、項目７４に記載の経粘膜治療システム。

７６．前記バッキング層が、実質的に揮発性溶媒を含まず、前記揮発性溶媒が、メタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択され、特にＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルコール、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ならびにそれらの任意の混合物からなる群から選択される、項目１～７５のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

７７．前記バッキング層が、５重量％以下、３重量％以下、または１重量％以下の揮発性溶媒を含む、項目７６に記載の経粘膜治療システム。

７８．前記バッキング層が、前記第２の溶解性フィルム形成剤及びエタノールを含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって取得可能である、項目１～７７のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

７９．前記バッキング層が、前記第２の溶解性フィルム形成剤及び水を含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって取得可能である、項目１～７８のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

８０．前記バッキング層が、前記第２の溶解性フィルム形成剤、エタノール及び水を含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって取得可能である、項目７８または７９に記載の経粘膜治療システム。

８１．前記バッキング層が、５０重量％未満、または２０重量％未満、または１０重量％未満、または５重量％未満の水を含むコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって取得可能である、項目７８～８０のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

８２．前記バッキング層が、少なくとも５０ｇ／ｍ^２、少なくとも７５ｇ／ｍ^２、もしくは少なくとも１００ｇ／ｍ^２の面積重量を有するか、または４００ｇ／ｍ^２以下、３５０ｇ／ｍ^２以下、もしくは３００ｇ／ｍ^２以下の面積重量を有するか、または５０～４００ｇ／ｍ^２、７５～３５０ｇ／ｍ^２、もしくは１００～３００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、項目１～８１のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

８３．前記粘膜付着性層構造が、
Ｃ）粘膜接触層、及び
Ｄ）装飾層から選択される１つまたは複数のさらなる層をさらに含み、
前記異なる層が存在する場合、その順序が、
装飾層
バッキング層
アゴメラチン含有層
粘膜接触層である、項目１～８２のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

８４．前記粘膜付着性層構造が、粘膜接触層をさらに含むか、または含まない、項目８３に記載の経粘膜治療システム。

８５．前記粘膜付着性層構造が、粘膜接触層をさらに含み、前記粘膜接触層が、粘膜付着性である、項目８４に記載の経粘膜治療システム。

８６．前記粘膜付着性層構造が、粘膜接触層をさらに含み、前記アゴメラチン含有層のサイズ及び前記粘膜接触層のサイズが、同一の広がりを有する、項目８３～８５のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

８７．前記粘膜付着性層構造が、装飾層をさらに含むか、または含まない、項目８３～８６のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

８８．前記粘膜付着性層構造が、装飾層をさらに含み、前記バッキング層のサイズ及び前記装飾層のサイズが、同一の広がりを有する、項目８３～８７のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

８９．前記装飾層が、水、人工もしくは天然唾液、または任意の他の水性媒体に、３７℃及び１５０ｒｐｍにて、３分未満、１分未満、または３０秒未満で溶解する、項目８３～８８のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

９０．前記粘膜付着性層構造が、前記バッキング層及び前記アゴメラチン含有層からなる、項目１～８９のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

９１．前記アゴメラチン含有層が、粘膜付着性である、項目１～９０のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

９２．前記粘膜付着性層構造が、アゴメラチンを治療有効量で含有する、項目１～９１のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

９３．前記アゴメラチン含有層が、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．２ｍｇ、もしくは少なくとも０．４ｍｇのアゴメラチンを含むか、または前記アゴメラチン含有層が、２０ｍｇ以下、１５ｍｇ以下、もしくは１０ｍｇ以下のアゴメラチンを含むか、または前記アゴメラチン含有層が、０．１ｍｇ～２０ｍｇ、０．２ｍｇ～１５ｍｇ、もしくは０．４ｍｇ～１０ｍｇのアゴメラチンを含む、項目１～９２のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

９４．前記粘膜付着性層構造が、水、人工もしくは天然唾液、または任意の他の水性媒体に、３７℃及び１５０ｒｐｍにて、１０分以上、１５分以上、もしくは３０分以上、または、１５時間以下、１２時間以下、もしくは１０時間以下、または１０分～１５時間の間、１５分～１２時間の間、もしくは３０分～１０時間の間で溶解する、項目１～９３のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

９５．前記経粘膜治療システムが、少なくとも０．１ｃｍ^２、少なくとも０．２ｃｍ^２、もしくは少なくとも０．５ｃｍ^２の放出領域を有するか、または１０ｃｍ^２以下、７ｃｍ^２以下、もしくは５ｃｍ^２以下の放出領域を有するか、または０．１～１０ｃｍ^２、０．２～７ｃｍ^２、もしくは０．５～５ｃｍ^２の放出領域を有する、項目１～９４のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

９６．剥離ライナーをさらに含む、項目１～９５のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

９７．前記経粘膜治療システムが、剥離ライナーを含まない、項目１～９５のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

９８．前記経粘膜治療システムが、フィルムの形態である、項目１～９７のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

９９．前記経粘膜治療システムが、少なくとも７５ｇ／ｍ^２、少なくとも１００ｇ／ｍ^２、もしくは少なくとも１３０ｇ／ｍ^２の面積重量、または７００ｇ／ｍ^２以下、６００ｇ／ｍ^２以下、もしくは５００ｇ／ｍ^２以下の面積重量、または７５～７００ｇ／ｍ^２、１００～６００ｇ／ｍ^２、もしくは１３０～５００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、薄フィルムの形態である、項目９８に記載の経粘膜治療システム。

１００．前記経粘膜治療システムが、円形、長方形、または正方形の形状を有するフィルムの形態である、項目１～９９のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

１０１．前記経粘膜治療システムの前記投与が、前記粘膜付着性層構造をヒト患者の口腔の粘膜に適用すること、及びそれを溶解するまで前記粘膜上に維持することからなる、項目１～１００のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

１０２．前記経粘膜治療システムの前記投与が、前記粘膜付着性層構造をヒト患者の口腔の頬側、舌下、歯肉または口蓋粘膜に適用すること、及びそれを溶解するまで前記粘膜上に維持することからなる、項目１０１に記載の経粘膜治療システム。

１０３．前記経粘膜治療システムが、ブタ食道粘膜で測定した場合に、１時間後に１０μｇ／ｃｍ^２－ｈｒ～１５０μｇ／ｃｍ^２－ｈｒのアゴメラチンの粘膜透過速度を提供する、項目１～１０２のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

１０４．前記経粘膜治療システムが、ブタ食道粘膜を用いて測定した場合に、８時間にわたって、少なくとも０．０２ｍｇ／ｃｍ^２、少なくとも０．０５ｍｇ／ｃｍ^２もしくは少なくとも０．１ｍｇ／ｃｍ^２、または０．５ｍｇ／ｃｍ^２以下、０．４ｍｇ／ｃｍ^２以下、もしくは０．３ｍｇ／ｃｍ^２以下、または０．０２ｍｇ／ｃｍ^２～０．５ｍｇ／ｃｍ^２、０．０５ｍｇ／ｃｍ^２～０．４ｍｇ／ｃｍ^２、もしくは０．１ｍｇ／ｃｍ^２～０．３ｍｇ／ｃｍ^２のアゴメラチンの累積放出を提供する、項目１～１０３のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

１０５．ヒト患者を処置する方法において使用するための、項目１～１０４のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

１０６．大うつ病を処置する方法において使用するための、項目１０５に記載の経粘膜治療システム。

１０７．処置方法において使用するためのものであり、前記経粘膜治療システムが、前記粘膜付着性層構造をヒト患者の口腔の粘膜に適用することによって投与され、溶解するまで前記粘膜上に維持される、項目１０５または１０６に記載の経粘膜治療システム。

１０８．処置方法において使用するためのものであり、前記経粘膜治療システムが、前記粘膜付着性層構造をヒト患者の口腔の頬側、舌下、歯肉または口蓋粘膜に適用することによって投与され、溶解するまで前記粘膜上に維持される、項目１０７に記載の経粘膜治療システム。

１０９．処置方法において使用するためのものであり、前記経粘膜治療システムが、就寝前の夕方または夜間に投与される、項目１０５～１０８のいずれか１つに記載の経粘膜治療システム。

１１０．処置方法であって、項目１～１０４のいずれか１つに記載の経粘膜治療システムが、ヒト患者に投与される、前記方法。

１１１．項目１～１０４のいずれか１つに記載の経粘膜治療システムが、ヒト患者に投与される、項目１１０に記載の大うつ病を処置する方法。

１１２．項目１～１０５のいずれか１つに記載の経粘膜治療システムが、前記粘膜付着性層構造をヒト患者の口腔の粘膜に適用することによって投与され、溶解するまで前記粘膜上に維持される、項目１１０または１１１に記載の処置方法。
１１３．項目１～１０５のいずれか１つに記載の経粘膜治療システムが、前記粘膜付着性層構造をヒト患者の口腔の粘膜、特に、頬側、舌下、歯肉または口蓋粘膜に適用することによって投与され、溶解するまで前記粘膜上に維持される、項目１１２に記載の処置方法。

１１４．前記経粘膜治療システムが、就寝前の夕方または夜間に投与される、項目１１０～１１３のいずれか１つに記載の処置方法。

１１５．アゴメラチン含有層の製造プロセスであって、
ｉ）少なくともアゴメラチン及び第１の溶解性フィルム形成剤を溶媒中で組み合わせて、第１のコーティング組成物を得る；
ｉｉ）前記第１のコーティング組成物を剥離ライナー上にコーティングする；ならびに
ｉｉｉ）前記第１のコーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、前記アゴメラチン含有層を形成するステップを含む、前記製造プロセス。

１１６．ステップｉ）において、前記アゴメラチンが溶解している、項目１１５に記載のプロセス。

１１７．ステップｉ）において、前記アゴメラチンが分散している、項目１１５に記載のプロセス。

１１８．前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物から選択されるアルコール性溶媒を含む、項目１１５～１１７のいずれか１つに記載のプロセス。

１１９．前記溶媒が、エタノールを含むか、またはエタノールからなる、項目１１８に記載のプロセス。

１２０．前記溶媒が、水を含む、項目１１５～１１９のいずれか１つに記載のプロセス。

１２１．前記溶媒が、水を、５重量％超、２重量％超、１重量％超または０．５重量％超の量で含まない、項目１１５～１１９のいずれか１つに記載のプロセス。

１２２．乾燥が、４０～９０℃、または６０～８０℃の温度にて行われる、項目１１５～１２１のいずれか１つに記載のプロセス。

１２３．ステップｉ）が、少なくともアゴメラチン、第１の溶解性フィルム形成剤、ならびに脂肪酸、甘味料、及び香味剤からなる群から選択される１つまたは複数の賦形剤を、溶媒中で組み合わせて、コーティング組成物を得ることからなる、項目１１５～１２２のいずれか１つに記載のプロセス。

１２４．ステップｉ）において、前記アゴメラチンが、溶解形態、分散形態、結晶形態、特にその多形形態の１つ、アモルファス形態で、水和物、溶媒和物、前述の形態のいずれかのハイブリッド型形態またはそれらの混合物として組み合わされる、項目１１５～１２３のいずれか１つに記載のプロセス。

１２５．経粘膜治療システムの製造プロセスであって、
Ａ）項目１１５～１２４に従ってアゴメラチン含有層を製造すること、
Ｂ）バッキング層を、
ｉ）少なくとも第２の溶解性フィルム形成剤を溶媒に溶解して、第２のコーティング組成物を得る；
ｉｉ）前記第２のコーティング組成物を剥離ライナー上にコーティングする；及び
ｉｉｉ）前記第２のコーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、前記バッキング層を形成するステップを含むプロセスによって製造すること；ならびに
Ｃ）得られた前記アゴメラチン含有層及び前記バッキング層を積層することを含む、前記製造プロセス。

１２６．経粘膜治療システムの製造プロセスであって、
Ａ）項目１１５～１２４に従ってアゴメラチン含有層を製造すること、
Ｂ）バッキング層及びアゴメラチン含有層を含む粘膜付着性層構造を含む経粘膜治療システムを、
ｉ）少なくとも第２の溶解性フィルム形成剤を溶媒に溶解して、第２のコーティング組成物を得る；
ｉｉ）Ａ）で得られた前記アゴメラチン含有層上に前記第２のコーティング組成物をコーティングする；及び
ｉｉｉ）前記第２のコーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、前記アゴメラチン含有層上にコーティングされた前記バッキング層を形成するステップを含むプロセスによって調製することを含む、前記製造プロセス。

１２７．ステップｉｉ）が、少なくとも１回実施され、特に、２回または３回実施される、項目１２６に記載のプロセス。

１２８．Ｂ）において、前記溶媒が、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール及びイソプロパノール、ならびに水のうちの１つまたは複数を含む、項目１２５～１２７のいずれか１つに記載のプロセス。

１２９．前記溶媒が、エタノールを含むか、またはエタノールからなる、項目１２５～１２８のいずれか１つに記載のプロセス。

１３０．前記溶媒が、水を含む、項目１２５～１２９のいずれか１つに記載のプロセス。

１３１．乾燥が、４０～９０℃、または６０～８０℃の温度にて行われる、項目１２５～１３０のいずれか１つに記載のプロセス。

１３２．アゴメラチンの経粘膜投与のための経粘膜治療システムであって、項目１２６～１３１のいずれか１つに記載の製造プロセスによって取得可能である、前記経粘膜治療システム。

１３３．粘膜付着性層構造を含むアゴメラチンの経粘膜投与のための経粘膜治療システムであって、前記粘膜付着性層構造が、少なくとも
Ａ）バッキング層；ならびに
Ｂ）
ｉ）３～７重量％のアゴメラチン；
ｉｉ）第１の溶解性フィルム形成剤、ならびに
ｉｉｉ）５～１５重量％の脂肪酸、
ｉｖ）０．１～２．０重量％の１つまたは複数の甘味料、及び
ｖ）０．２～２．０重量％の香味剤を含むアゴメラチン含有層を含み、
前記第１の溶解性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロースから選択される１つもしくは複数のポリマーの混合物であり、
前記アゴメラチン含有層の面積重量が、１００～１５０ｇ／ｍ^２の範囲であり、
前記バッキング層が、５～１５重量％の脂肪酸、０．１～２．０重量％の１つまたは複数の甘味料、０．２～２．０重量％の香味剤、及び第２の溶解性フィルム形成剤を含み、前記第２の溶解性フィルム形成剤が、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースの混合物であり、
前記バッキング層の面積重量が、１００～３００ｇ／ｍ^２の範囲である、前記経粘膜治療システム。

Claims (17)

1. 粘膜付着性層構造を含むアゴメラチンの経粘膜投与のための経粘膜治療システムであって、前記粘膜付着性層構造が、
   Ａ）バッキング層；ならびに
   Ｂ）
   ｉ）アゴメラチン；及び
   ｉｉ）第１の溶解性フィルム形成剤を含むアゴメラチン含有層を含む、前記経粘膜治療システム。
2. 前記第１の溶解性フィルム形成剤が、３０～１００ｇ／ｍ^２、または５０ｇ／ｍ^２の面積重量を有するフィルムに流延された場合、水、人工もしくは天然唾液、または任意の他の水性媒体に、３７℃及び１５０ｒｐｍにて、５時間未満、３時間未満、２時間未満もしくは１時間未満、または５秒超、３０秒超、１分超、もしくは２分超、または５秒超５時間未満、３０秒超３時間未満、１分超２時間未満、もしくは２分超１時間未満で溶解する、請求項１に記載の経粘膜治療システム。
3. 前記第１の溶解性フィルム形成剤が、ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール－ポリ酢酸ビニル－及びポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー、及びメタクリル酸－エチルメタクリレートコポリマー、ならびに天然フィルム形成剤、例えばシェラック、ペクチン、ゼラチン、アルギン酸塩、プルラン及びデンプン誘導体、ならびにそれらの任意の混合物からなる群から選択される、及び／または
   前記第１の溶解性フィルム形成剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、もしくはヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロースから選択される１つもしくは複数のポリマーの混合物である、及び／または
   前記第１の溶解性フィルム形成剤の量が、前記アゴメラチン含有層の、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％もしくは少なくとも７５重量％であるか、もしくは前記第１の溶解性フィルム形成剤の量が、９８重量％以下、９４重量％以下もしくは９０重要％以下であるか、もしくは前記第１の溶解性フィルム形成剤の量が、６５～９８重量％、７０～９４重量％、もしくは７５～９０重量％の範囲である、請求項１または２に記載の経粘膜治療システム。
4. 前記バッキング層が、第２の溶解性フィルム形成剤を含む、及び／または
   前記経粘膜治療システムをヒト患者に投与した際、前記バッキング層が、５分以上、１０分以上、もしくは１５分以上、もしくは１２時間以下、８時間以下、もしくは４時間以下、もしくは５分～１２時間の間、１０分～８時間の間、もしくは１５分～４時間の間に溶解する、請求項１～３のいずれか１項に記載の経粘膜治療システム。
5. 前記バッキング層が、第２の溶解性フィルム形成剤を含み、
   前記第２の溶解性フィルム形成剤が、ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール－ポリ酢酸ビニル－及びポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー、及びメタクリル酸－エチルメタクリレートコポリマー、及び天然フィルム形成剤、例えばシェラック、ペクチン、ゼラチン、アルギン酸塩、プルラン及びデンプン誘導体、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、及び／または
   前記第２の溶解性フィルム形成剤が、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースの混合物である、及び／または
   前記第２の溶解性フィルム形成剤が、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースの混合物であり、ヒドロキシエチルセルロース及び７５，０００～８５，０００間、特に８０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースの比が、１：２～８：１であるか、もしくは１：１～４：１であるか、もしくは２：１である、及び／または
   前記第２の溶解性フィルム形成剤の量が、前記バッキング層の、少なくとも６５重量％、少なくとも７５重量％もしくは少なくとも８５重量％であるか、もしくは前記第２の溶解性フィルム形成剤の量が、６５～１００重量％、７５～１００重量％、もしくは８０～１００重量％の範囲である、請求項４に記載の経粘膜治療システム。
6. 前記バッキング層のサイズ及び前記アゴメラチン含有層のサイズが、同一の広がりを有するか、または
   前記バッキング層が、前記アゴメラチン含有層よりもサイズが大きく、表面積が拡張している、請求項４または５に記載の経粘膜治療システム。
7. 前記アゴメラチン含有層が、少なくとも１重量％のアゴメラチン、少なくとも２重量％のアゴメラチン、もしくは少なくとも３重量％のアゴメラチンを含む、及び／または
   前記アゴメラチン含有層が、２５重量％以下のアゴメラチン、２０重量％以下のアゴメラチン、もしくは１０重量％以下のアゴメラチンを含む、及び／または
   前記アゴメラチン含有層が、１～２５重量％以下のアゴメラチン、２～２０重量％以下のアゴメラチン、もしくは３～１０重量％以下のアゴメラチンを含む、及び／または
   前記アゴメラチン含有層中の前記アゴメラチンが、溶解しているか、もしくは分散形態で存在する、及び／または
   前記アゴメラチン含有層が、アゴメラチン結晶を含まない、請求項１～６のいずれか１項に記載の経粘膜治療システム。
8. 前記アゴメラチン含有層及び／または前記バッキング層が、脂肪酸、甘味料、香味剤、着色剤、透過促進剤、可溶化剤、可塑剤、保湿剤、崩壊剤、乳化剤、抗酸化剤、安定剤、緩衝試薬及びさらなるフィルム形成剤からなる群から選択される１つまたは複数の賦形剤をさらに含み、
   特に、前記脂肪酸が、４～２４個の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和、線状もしくは分枝状カルボン酸であり、特に、カプリル酸、ミリストレイン酸、パルミトール酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸及びドコサヘキサエン酸からなる群から選択される、及び／または
   特に、前記アゴメラチン含有層が、サッカロース、グルコース、フルクトース、ソルビトール、マンニトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラメート、ネオヘスペリジン、ネオテーム、ステビオールグリコシド、タウマチン及びサッカリンナトリウムからなる群から選択される１つもしくは複数の天然もしくは人工甘味料を含む、及び／または
   特に、前記アゴメラチン含有層が、バニリン、サリチル酸メチル、メントール、マンザネート、ジアセチル、アセチルプロピオニル、アセトイン、酢酸イソアミル、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド、プロピオン酸エチル、アントラニリン酸メチル、リモネン、デカジエン酸エチル、ヘキサン酸アリル、エチルマルトール、２，４－ジチアペンタン、エチルバニリン及びユーカリプトールからなる群から選択される１つまたは複数の天然もしくは人工香味剤、ならびに香味剤組成物、例えばペパーミントフレーバーを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の経粘膜治療システム。
9. 前記アゴメラチン含有層が、少なくとも２５ｇ／ｍ^２、少なくとも３５ｇ／ｍ^２、もしくは少なくとも４０ｇ／ｍ^２の面積重量を有するか、もしくは３００ｇ／ｍ^２以下、２５０ｇ／ｍ^２以下、もしくは２００ｇ／ｍ^２以下の面積重量を有するか、もしくは２５～３００ｇ／ｍ^２、３５～２５０ｇ／ｍ^２、もしくは４０～２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、及び／または
   前記バッキング層が、少なくとも５０ｇ／ｍ^２、少なくとも７５ｇ／ｍ^２、もしくは少なくとも１００ｇ／ｍ^２の面積重量を有するか、もしくは４００ｇ／ｍ^２以下、３５０ｇ／ｍ^２以下、もしくは３００ｇ／ｍ^２以下の面積重量を有するか、もしくは５０～４００ｇ／ｍ^２、７５～３５０ｇ／ｍ^２、もしくは１００～３００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、及び／または
   前記経粘膜治療システムが、少なくとも７５ｇ／ｍ^２、少なくとも１００ｇ／ｍ^２、もしくは少なくとも１３０ｇ／ｍ^２の面積重量、もしくは７００ｇ／ｍ^２以下、６００ｇ／ｍ^２以下、もしくは５００ｇ／ｍ^２以下の面積重量、もしくは７５～７００ｇ／ｍ^２、１００～６００ｇ／ｍ^２、もしくは１３０～５００ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、薄フィルムの形態である、請求項１～８のいずれか１項に記載の経粘膜治療システム。
10. 前記粘膜付着性層構造が、前記バッキング層及び前記アゴメラチン含有層からなる、及び／または
    前記粘膜付着性層構造が、水、人工もしくは天然唾液、もしくは任意の他の水性媒体に、３７℃及び１５０ｒｐｍにて、１０分以上、１５分以上、もしくは３０分以上、もしくは１５時間以下、１２時間以下、もしくは１０時間以下、もしくは１０分～１５時間の間、１５分～１２時間の間、もしくは３０分～１０時間の間で溶解する、請求項１～９のいずれか１項に記載の経粘膜治療システム。
11. 前記経粘膜治療システムが、ブタ食道粘膜で測定した場合に、１時間後に１０μｇ／ｃｍ^２－ｈｒ～１５０μｇ／ｃｍ^２－ｈｒのアゴメラチンの粘膜透過速度を提供する、及び／または
    前記経粘膜治療システムが、ブタ食道粘膜を用いて測定した場合に、８時間にわたって、少なくとも０．０２ｍｇ／ｃｍ^２、少なくとも０．０５ｍｇ／ｃｍ^２もしくは少なくとも０．１ｍｇ／ｃｍ^２、もしくは０．５ｍｇ／ｃｍ^２以下、０．４ｍｇ／ｃｍ^２以下、もしくは０．３ｍｇ／ｃｍ^２以下、もしくは０．０２ｍｇ／ｃｍ^２～０．５ｍｇ／ｃｍ^２、０．０５ｍｇ／ｃｍ^２～０．４ｍｇ／ｃｍ^２、もしくは０．１ｍｇ／ｃｍ^２～０．３ｍｇ／ｃｍ^２のアゴメラチンの累積放出を提供する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の経粘膜治療システム。
12. ヒト患者を処置する方法において使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の経粘膜治療システム。
13. 処置方法であって、
    請求項１～１１のいずれか１項に記載の経粘膜治療システムが、ヒト患者に投与される、前記方法。
14. 前記処置方法が、大うつ病を処置する方法である、及び／または
    前記経粘膜治療システムが、前記粘膜付着性層構造をヒト患者の口腔の粘膜、特に、頬側、舌下、歯肉もしくは口蓋粘膜に適用することによって投与され、溶解するまで前記粘膜上に維持される、及び／または
    前記経粘膜治療システムが、就寝前の夕方もしくは夜間に投与される、請求項１２に記載の経粘膜治療システムまたは請求項１３に記載の処置方法。
15. アゴメラチン含有層の製造プロセスであって、
    ｉ）少なくともアゴメラチン及び第１の溶解性フィルム形成剤を溶媒中で組み合わせて、第１のコーティング組成物を得る；
    ｉｉ）前記第１のコーティング組成物を剥離ライナー上にコーティングする；ならびに
    ｉｉｉ）前記第１のコーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、前記アゴメラチン含有層を形成するステップを含む、前記製造プロセス。
16. 経粘膜治療システムの製造プロセスであって、
    Ａ）請求項１５に従ってアゴメラチン含有層を製造すること、
    ならびに
    Ｂ）バッキング層を、
    ｉ）少なくとも第２の溶解性フィルム形成剤を溶媒に溶解して、第２のコーティング組成物を得る；
    ｉｉ）前記第２のコーティング組成物を剥離ライナー上にコーティングする；及び
    ｉｉｉ）前記第２のコーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、前記バッキング層を形成するステップを含むプロセスによって製造すること；ならびに
    Ｃ）得られた前記アゴメラチン含有層及び前記バッキング層を積層すること、
    または
    Ｂ）バッキング層及びアゴメラチン含有層を含む粘膜付着性層構造を含む経粘膜治療システムを、
    ｉ）少なくとも第２の溶解性フィルム形成剤を溶媒に溶解して、第２のコーティング組成物を得る；
    ｉｉ）Ａ）で得られた前記アゴメラチン含有層上に前記第２のコーティング組成物をコーティングする；及び
    ｉｉｉ）前記第２のコーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、前記アゴメラチン含有層上にコーティングされた前記バッキング層を形成するステップを含むプロセスによって調製することを含む、前記製造プロセス。
17. 粘膜付着性層構造を含むアゴメラチンの経粘膜投与のための経粘膜治療システムであって、前記粘膜付着性層構造が、少なくとも
    Ａ）バッキング層；ならびに
    Ｂ）
    ｉ）３～７重量％のアゴメラチン；
    ｉｉ）第１の溶解性フィルム形成剤、ならびに
    ｉｉｉ）５～１５重量％の脂肪酸、
    ｉｖ）０．１～２．０重量％の１つまたは複数の甘味料、及び
    ｖ）０．２～２．０重量％の香味剤を含むアゴメラチン含有層を含み、
    前記第１の溶解性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロースから選択される１つもしくは複数のポリマーの混合物であり、
    前記アゴメラチン含有層の面積重量が、１００～１５０ｇ／ｍ^２の範囲であり、
    前記バッキング層が、５～１５重量％の脂肪酸、０．１～２．０重量％の１つまたは複数の甘味料、０．２～２．０重量％の香味剤、及び第２の溶解性フィルム形成剤を含み、前記第２の溶解性フィルム形成剤が、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースの混合物であり、
    前記バッキング層の面積重量が、１００～３００ｇ／ｍ^２の範囲である、前記経粘膜治療システム。

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