JP2023506036A - 合成組織バリアおよびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
本開示は、対象上のまたは内におけるポリマーのインサイチュ成長を可能化する組成物、方法、およびキットを提供する。いくつかの側面においては、高分子を含むモノマーを包含する組織活性モノマーが、合成組織バリアのための材料選択肢の幅広いセットを提供する。追加の側面においては、組成物、方法、およびキットは疾患または障害を処置または防止することにとって有用である。
Description
関連出願の相互参照
本願は、2019年12月13日出願のU.S.仮特許出願U.S.S.N.62/947,582、2020年7月10日出願のU.S.仮特許出願U.S.S.N.63/050,206、および2020年7月10日出願のU.S.仮特許出願U.S.S.N.63/050,216の35 U.S.C.§119(e)による優先権を主張する。これらのそれぞれの内容はそれらの全体が参照によって本願に組み込まれる。
本願は、2019年12月13日出願のU.S.仮特許出願U.S.S.N.62/947,582、2020年7月10日出願のU.S.仮特許出願U.S.S.N.63/050,206、および2020年7月10日出願のU.S.仮特許出願U.S.S.N.63/050,216の35 U.S.C.§119(e)による優先権を主張する。これらのそれぞれの内容はそれらの全体が参照によって本願に組み込まれる。
体のほとんどの部分をカバーする組織バリアは、物理的擦過、化学的ストレス、環境ストレス、ゼノバイオティクス、および微生物病原体に対する保護的な遮蔽物であるのみならず、シグナル感知(例えば、温度、ウイルス、および細菌の)、分子輸送(例えば、酸素、栄養素、および薬物の)、および免疫調整(例えば、サイトカイン、ムチン、および宿主防御ペプチド)のためのダイナミックなライニングでもまたある9-19。組織バリア機能の破壊は多くのヒト疾患の発症機序に関連する14-19。特異的な組織バリアの選択的介入は疾患処置および健康管理に大事である。並行して、組織バリアの機能を効率的にかつ特異的に復元または増強するという難題に対処するために、多種多様な細緻に設計されたバイオテクノロジーが開発されている。組織接着剤または組織代替物どちらかを活用するこれらの特定のテクノロジーは、組織バリア機能異常の復元および全身性疾患の処置を容易化することにとって有効なツールである[0001]1,[0001]2,[0001]3,[0001]4[0001]4,[0001]5,[0001]6。研究ラボにおけるこれらの進歩にもかかわらず、メディカルラボおよびヘルスケアクリニックにおけるこれらのテクノロジーの幅広い採用は限定されており、帰結としてそれらのインパクトを抑圧している。この狭い実装は、複数の因子:侵襲的移植、見込みとしての免疫原性、毒性、ならびに最も重要には選択的な組織バリアアクセスを制限する現行の組織標的化戦略の不正確性、不安定性、および不便性の結果である。
上皮組織と接触してのポリドーパミン(PDA)などのモノマーの成長を可能化し、調整可能な機能を有する非毒性の安定な一過性の合成組織バリアを提供する組成物、方法、およびキットが本願に記載される。これは容易な非侵襲的移植を許す。ポリマーコーティングは、内因性の細胞性の酵素(例えばカタラーゼまたは「CAT」)によって触媒されるドーパミン重合と、化学的架橋によって作り出される強い組織接着と、任意に簡単なコンジュゲート化によって組み込まれる機能的な薬剤とに依拠する。本開示は、部分的には、高分子を含むモノマーを包含する組織活性モノマーのライブラリーに関し、これは、合成組織バリアのための材料選択肢の幅広いセットを提供する。全身調査に基づくと、組織加速重合材料ライブラリーは、止血の処置(例えば、上部消化管出血の)と眼の結膜、軟骨、および口腔(例えば、口腔の環境ストレスからの上皮の保護)における投与効率の改善(例えば、持続的な薬物放出)とを包含する種々の治療戦略のための異なる組織の部位に適用される新たな製剤の提供を許す。
1つの側面においては、対象においてインサイチュ(in situ)でポリマーを形成する方法が本願において提供され、方法はモノマーと酸素源とを含む組成物を対象に投与することを含み、モノマーおよび酸素源は対象の内因性の触媒にインビボ(in vivo)で接触し、触媒はモノマーを重合する。
1つの側面において、本開示は、(i)ドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、レボドパエチルエステル、または:ドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、もしくはレボドパエチルエステル、およびアルギン酸、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、もしくはキトサンの1つ以上から選択される高分子を含むモノマーから選択されるモノマー、(ii)酸素源、(iii)任意に緩衝剤、ならびに(iv)任意に薬剤を含む組成物を提供する。
別の側面において、本開示は疾患または障害を処置する方法を提供し、本願に記載される有効量の組成物をその必要がある対象に投与することを含む。
さらに、疾患または障害を防止する方法が提供され、本願に記載される有効量の組成物をその必要がある対象に投与することを含む。
さらなる側面においては、出血を処置する方法が本願において提供され、本願に記載される有効量の組成物をその必要がある対象に投与することを含む。
本開示は、本願に記載される組成物とそれを投与するための取扱説明書とを含むキットをもまた提供する。
本発明のある種の態様の詳細は、下で記載される通り、ある種の態様の詳細な記載において提出される。本発明の他の特徴、目的、および利点は定義、例、および請求項から明らかであろう。
定義
文脈によって別様に要求されない限り、単数形の用語は複数を包含し、複数の用語は単数形を包含する。
文脈によって別様に要求されない限り、単数形の用語は複数を包含し、複数の用語は単数形を包含する。
言い回し「いくつかの態様において」および「ある種の態様において」は交換可能に用いられる。
次の定義は本願において用いられるさらなる一般的な用語である:
文脈が明瞭に別様に指示しない限り、単数形の用語「a」、「an」、および「the」は複数の指示を包含する。類似に、文脈が明瞭に別様に指示しない限り、単語「または」は「および」を包含することを意図される。
例以外では、または別様に指示されるところでは、本願において用いられる成分または反応条件の数量を表現する全ての数は、全ての場合に用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。「約」および「およそ」は、一般的に、測定の性質または精度からして、測定される数量についての許容される誤差の度合いを意味する。例示的な誤差の度合いは所与の値または値の範囲の20パーセント(%)以内、典型的には10%以内、またはより典型的には5%、4%、3%、2%、もしくは1%以内である。
値の範囲(「範囲」)が列記されるときには、範囲内の各値および部分範囲を包摂することが意図される。別様に定められない限り、範囲は範囲の2つの端の値を包含する。
用語「組成物」および「製剤」は交換可能に用いられる。
投与が企図される「対象」は、ヒト(すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性。例えば、小児科の対象(例えば、乳幼児、小児、思春期)または成人対象(例えば、若い成人、中年の成人、または高齢の成人))または非ヒト動物をいう。ある種の態様において、非ヒト動物は、哺乳動物(例えば、霊長類(例えば、カニクイザルまたはアカゲザル)、商業に関係する哺乳動物(例えば、牛、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ)、または鳥(例えば、商業に関係する鳥、例えばニワトリ、カモ、ガチョウ、または七面鳥))である。ある種の態様において、非ヒト動物は魚、爬虫類、または両生類である。非ヒト動物は発達のいずれかのステージの雄または雌であり得る。非ヒト動物はトランスジェニック動物または遺伝子操作動物であり得る。用語「患者」は疾患の処置の必要があるヒト対象をいう。
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、対象内または上において本願に記載される組成物をインプラントすること、吸収すること、摂取すること、注射すること、吸入すること、または別様に導入することをいう。
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本願に記載される疾患を後退させること、軽減すること、その始まりを遅延させること、またはその進行を阻害することをいう。いくつかの態様において、処置は、疾患の1つ以上の徴候または症状が発生したかまたは観察された後に投与され得る。他の態様においては、処置は疾患の徴候または症状の不在下において投与され得る。例えば、処置は症状の始まりに先立って有素因対象に投与され得る(例えば、症状の既往に照らしておよび/または病原体に対する暴露に照らして)。処置は、症状が解消した後に、例えば再発を遅延させるかまたは防止するためにもまた継続され得る。
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は交換可能に用いられる。
本願に記載されるポリマーまたは組成物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘起するために十分な量をいう。本願に記載されるポリマーまたは組成物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、ポリマーまたは組成物の薬物動態、処置されようとする状態、投与モード、ならびに対象の年齢および健康などの因子に依存して様々であり得る。ある種の態様において、有効量は治療上の有効量である。ある種の態様において、有効量は予防的な処置である。ある種の態様において、有効量は、シングルドーズ中の本願に記載される化合物、ポリマー、または組成物の量である。ある種の態様において、有効量は、マルチドーズ中の本願に記載される化合物、ポリマー、または組成物の組み合わせられた量である。
用語「癌」は、コントロール不可能に増殖し、正常な体組織に浸潤し、壊す能力を有する異常な細胞の発生を特徴とする疾患のクラスをいう。例えば、Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990を見よ。
「自己免疫疾患」は、正常で体に存在する物質および組織に対する対象の体の不適当な免疫応答から生起する疾患をいう。換言すると、免疫系は体の何らかの部分を病原体と間違え、それ自身の細胞を攻撃する。これは、ある種の器官に制限され得るか(例えば、自己免疫甲状腺炎)、または異なる所の特定の組織が関わり得る(例えば、肺および腎臓両方の基底膜に影響し得るグッドパスチャー病)。自己免疫疾患の処置は、典型的には、免疫抑制、例えば免疫応答を減少させる薬によってである。
用語「炎症性疾患」は、炎症によって引き起こされるか、それからもたらされるか、またはそれをもたらす疾患をいう。用語「炎症性疾患」は、マクロファージ、顆粒球、および/またはTリンパ球による誇張された応答を引き起こし、異常な組織損傷および/または細胞死に至る脱制御した炎症反応をもまた言い得る。炎症性疾患は急性のまたは慢性の炎症状態どちらかであり得、感染または非感染性の原因からもたらされ得る。
用語「ポリマー」は、11個以上の共有結合的に接続された繰り返し単位を含む化合物をいう。ある種の態様において、ポリマーは天然に存在する。ある種の態様において、ポリマーは合成である(すなわち天然に存在しない)。
本願において用いられる用語「アセンブリ」または「アセンブリする」は、繰り返し単位の共有結合的な接続によるポリマーの形成をいう。例えば、ポリマーは本願において開示されるモノマーのいずれかからアセンブリされ得る。
用語「ナノ粒子」は、両端を包含して約1ナノメートル(nm)および約1マイクロメートル(μm)の間(例えば、約1nmおよび約300nmの間、約1nmおよび約100nmの間、約1nmおよび約30nmの間、約1nmおよび約10nmの間、または約1nmおよび約3nmの間)のアベレージ(例えば平均)寸法(例えば直径)を有する粒子をいう。
本願において用いられる用語「薬剤」は、診断、治療、予防医学的な、または獣医学的な目的で生物に投与される分子、分子の群、複合体、または物質を意味する。ある種の態様において、薬剤は活性な医薬薬剤、診断薬、または予防薬である)。ある種の態様において、本願において開示されるポリマーおよび組成物は、薬剤(単数または複数)、例えば第1の薬剤を含む(例えば、少なくとも1つの(例えば、少なくとも2つ、少なくとも3つを包含する)。いくつかの態様において、ポリマーおよび組成物はさらに第2の薬剤を含み得る。いくつかの態様において、薬剤は酵素(例えば消化酵素)、栄養素遮断薬(例えば架橋剤)、アプタマー、抗体、中和剤、診断薬、放射線防護剤、ニュートラシューティカルズ、活性な医薬薬剤、またはそれらの組み合わせである。
本願において用いられる用語「放射線防護剤」は、天然にまたは放射線漏れによってどちらかで放射線に暴露される生体システムを保護する薬剤を意味する。ある種の態様において、放射線防護剤は放射線療法を経過している癌患者において放射線傷害から正常細胞を保護する。
本願において用いられる用語「中和剤」は、酸または塩基を中和する薬剤を意味する。いくつかの態様において、中和剤は酸である。いくつかの態様において、中和剤は塩基である。ある種の態様において、中和剤は緩衝剤である。
本願において用いられる用語「診断薬」はイメージング剤または造影剤を意味する。用語「イメージング剤」および「造影剤」は、医学的イメージングにおいて体内の構造または流体のコントラストを増強するために用いられる物質をいう。それは医学的イメージングにおいて血管および消化管の可視性を増強するために普通に用いられる。
本願において用いられる用語「活性な医薬薬剤」は、それが適用される生体システムにおいて局部的なまたは全身的な生物、生理、または治療効果を提供することができる薬剤を包含する。例えば、活性な医薬薬剤は、他の機能の中でも、腫瘍成長をコントロールするように作用、感染または炎症をコントロール、鎮痛剤として作用、抗細胞付着を促進、および骨成長を増強し得る。他の好適な活性な医薬薬剤は抗ウイルス薬、ホルモン、抗体、または治療蛋白質を包含し得る。他の活性な医薬薬剤はプロドラッグを包含し、これらは、投与されるときには生物活性ではないが、対象への投与によって代謝または何らかの他のメカニズムによって生物活性薬剤に変換される薬剤である。
活性な医薬薬剤は、化合物、例えば有機または無機低分子;サッカリン;オリゴ糖;多糖;生物学的高分子、例えばペプチド、蛋白質、ならびにペプチドアナログおよび誘導体;ペプチドミメティック;抗体およびそれらの抗原結合断片;核酸;核酸アナログおよび誘導体;細菌、植物、真菌、または動物細胞などの生物学的材料から作られた抽出物;動物組織;天然に存在するかまたは合成の組成物;ならびにそれらのいずれかの組み合わせであり得る。
活性な医薬薬剤の例は、抗微生物薬、鎮痛剤、抗炎症薬、反対刺激薬、凝固調整薬、利尿剤、交感神経作動薬、食欲抑制剤、制酸薬、および他の消化管薬;抗寄生虫薬、抗うつ薬、高血圧治療薬、抗コリン薬、刺激薬、抗ホルモン剤、中枢および呼吸刺激薬、薬物アンタゴニスト、脂質制御薬、尿酸排泄促進薬、強心配糖体、電解質、麦角およびそれらの誘導体、排痰薬、催眠薬および鎮静剤、糖尿病治療薬、ドーパミン作動薬、制吐薬、筋弛緩剤、副交感神経作動薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、ベータ遮断薬、下剤、抗不整脈剤、造影材料、放射性医薬品、抗アレルギー薬、トランキライザー、血管拡張薬、抗ウイルス薬、および抗新生物もしくは細胞分裂阻害剤または抗癌特性を有する他の薬剤、あるいはそれらの組み合わせを包含するが、これらに限定されない。他の好適な活性な医薬薬剤は、避妊薬およびビタミン、ならびに微量および多量栄養素を包含する。なお他の例は、抗感染症薬、例えば抗生物質および抗ウイルス薬;鎮痛剤および鎮痛剤の組み合わせ;食欲抑制剤;駆虫薬;抗関節炎薬;抗喘息薬;抗痙攣薬;抗うつ薬;抗利尿剤;制瀉薬;抗ヒスタミン薬;抗炎症薬;片頭痛薬;吐き気止め;抗新生物薬;抗パーキンソン病薬物;痒み止め;抗精神病薬;解熱剤、鎮痙薬;抗コリン薬;交感神経作動薬;キサンチン誘導体;カルシウムチャネル遮断薬およびベータ遮断薬を包含する心血管薬、例えばピンドロールおよび抗不整脈剤;高血圧治療薬;利尿剤;一般的な冠動脈、末梢、および脳を包含する血管拡張薬;中枢神経系刺激薬;充血除去薬を包含する咳・風邪薬;ホルモン、例えばエストラジオールおよびコルチコステロイドを包含する他のステロイド;催眠薬;免疫抑制剤;筋弛緩剤;副交感神経抑制薬;精神刺激薬;鎮静剤;およびトランキライザー;ならびに天然に由来するかまたは遺伝子操作された蛋白質、多糖、糖蛋白質、またはリポ蛋白質を包含する。本開示はいずれかの様式で上の例示的な用語によって限定されることを意図されない。追加の用語は本開示の他の項において定義され得る。
ある種の態様の詳細な記載
ある種の態様の詳細な記載
開示されるシステム、ハイドロゲル組成物、方法、使用、およびキットがより詳細に記載される前に、本願に記載される側面は具体的な態様、方法、システム、装置、または構成に限定されず、そのため、当然のことながら様々であり得るということは理解されるべきである。本願において用いられる術語は特定の側面を記載する目的のためのみであり、本願において具体的に定義されない限り、限定することを意図されないということもまた理解されるべきである。
方法および使用
方法および使用
1つの側面において、本開示は対象においてインサイチュでポリマーを形成する方法を提供し、方法はモノマーと酸素源とを含む組成物を対象に投与することを含み、モノマーおよび酸素源は対象の内因性の触媒に接触し、触媒はモノマーを重合する。
いくつかの態様において、モノマーは、酸素源およびモノマーが内因性の触媒に接触するときに触媒される。いくつかの態様において、モノマーは、酸素源およびモノマーが血液細胞に接触するときに触媒される。
いくつかの態様において、酸素源は過酸化水素または過酸化水素尿素である。いくつかの態様において、酸素源は過酸化水素である。いくつかの態様において、酸素源は過酸化水素尿素である。
いくつかの態様において、内因性の触媒はカタラーゼまたはペルオキシダーゼから選択される。いくつかの態様において、内因性の触媒はペルオキシダーゼである。ある種の態様において、ペルオキシダーゼは好酸球ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、またはミエロペルオキシダーゼである。
いくつかの態様において、内因性の触媒はカタラーゼである。いくつかの態様において、カタラーゼは細菌カタラーゼである。いくつかの態様において、カタラーゼはヒトカタラーゼである。
ある種の態様において、内因性の触媒は呼吸、泌尿器、リンパ、循環、外皮系、骨格、筋肉、神経、消化、または内分泌系に所在する。いくつかの態様において、内因性の触媒は対象の消化管(GI)管に所在する。いくつかの態様において、内因性の触媒は対象の上部GIに所在する。いくつかの態様において、内因性の触媒は対象の腸管に所在する。いくつかの態様において、内因性の触媒は対象の胃に所在する。いくつかの態様において、内因性の触媒は細胞に所在する。いくつかの態様において、内因性の触媒は血液細胞に所在する。いくつかの態様において、内因性の触媒は細胞上に所在する。いくつかの態様において、内因性の触媒は血液細胞上に所在する。いくつかの態様において、内因性の触媒は細胞中に所在する。いくつかの態様において、内因性の触媒は血液細胞によって分泌される。いくつかの態様において、内因性の触媒は細胞上に所在する。いくつかの態様において、内因性の触媒は血液細胞によって分泌される。
いくつかの態様において、モノマーはカテコールに基づくモノマーである。いくつかの態様において、モノマーは1,2-ジヒドロキシベンゼン部分を含む。いくつかの態様において、モノマーは任意に置換される1,2-ジヒドロキシベンゼン部分を含む。いくつかの態様において、モノマーは1,2-ジヒドロキシフェニルを含む。いくつかの態様において、モノマーは任意に置換される1,2-ジヒドロキシフェニルを含む。
いくつかの態様において、モノマーは2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチルアミンに基づくモノマーである。ある種の態様において、モノマーは3,4-ジヒドロキシフェネチルアミン部分を含む。ある種の態様において、モノマーは任意に置換される3,4-ジヒドロキシフェネチルアミン部分を含む。ある種の態様において、モノマーは2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチルアミンを含む。ある種の態様において、モノマーは任意に置換される2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチルアミン部分を含む。
いくつかの態様において、モノマーは、ドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、レボドパエチルエステル、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある種の態様において、モノマーは、ドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、およびレボドパエチルエステルからなる群から選択される。
ある種の態様において、モノマーはドーパミンの誘導体である。いくつかの態様において、モノマーはドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、またはレボドパエチルエステルを含む。
いくつかの態様において、モノマーの誘導体は高分子を含む。いくつかの態様において、モノマーはドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、またはレボドパエチルエステルと少なくとも1つの高分子とを含む。ある種の態様において、高分子はアルギン酸、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、キトサン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様において、高分子はアルギン酸、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、またはキトサンである。ある種の態様において、モノマーは、(B)アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、またはキトサンに結合された(A)ドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、またはレボドパエチルエステル部分を含む。ある種の態様において、モノマーは、(B)アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、またはキトサンに結合された(A)ドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、およびレボドパエチルエステル部分の1つよりも多くを含む。ある種の態様において、モノマーは、(B)アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、およびキトサンの1つよりも多くに結合された(A)ドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、およびレボドパエチルエステル部分の1つよりも多くを含む。
ある種の態様において、モノマーは表1または2に列記される構造から選択される。
いくつかの態様において、モノマーはモノマーの1つの型からなる。ある種の態様において、モノマーはモノマーの組み合わせを含む。ある種の態様において、モノマーは表1および2に列記されるモノマーの組み合わせを含む。いくつかの態様において、モノマーの組み合わせは2つの異なるモノマーからなる。いくつかの態様において、モノマーの組み合わせは3つの異なるモノマーからなる。いくつかの態様において、モノマーの組み合わせは4つの異なるモノマーからなる。
いくつかの態様において、組成物は、さらに、活性な医薬薬剤、美容薬剤、ニュートラシューティカルズ薬剤、イメージング剤、診断薬、放射線防護剤、ニュートラシューティカルズ薬剤、酵素、栄養素遮断薬、アプタマー、抗体、中和剤、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤を含む。活性な医薬薬剤、いくつかの態様において、組成物はさらに酵素を含む。いくつかの態様において、組成物はさらに栄養素遮断薬を含む。いくつかの態様において、組成物はさらに放射線防護剤を含む。いくつかの態様において、組成物はさらに活性な医薬薬剤を含む。いくつかの態様において、組成物はさらに診断薬を含む。いくつかの態様において、組成物はさらに酵素、栄養素遮断薬、放射線防護剤、活性な医薬薬剤、および診断薬の2つ以上の組み合わせを含む。
ある種の態様において、組成物はさらに緩衝剤を含む。
いくつかの態様において、組成物はさらに外因性の触媒を含む。
いくつかの態様において、モノマーおよび酸素源の少なくとも1つは対象の胃において安定である。いくつかの態様において、モノマーおよび酸素源の少なくとも1つは対象の胃において少なくとも30分に渡って安定である。いくつかの態様において、モノマーおよび酸素源の少なくとも1つは対象の胃において少なくとも60分に渡って安定である。
いくつかの態様において、組成物は対象の胃において安定である。いくつかの態様において、組成物は対象の胃において少なくとも30分に渡って安定である。いくつかの態様において、組成物は対象の胃において少なくとも60分に渡って安定である。
いくつかの態様において、それが対象の胃において分解しないという点で、モノマーおよび酸素源の少なくとも1つは安定である。いくつかの態様において、組成物が対象の胃を通過した後に、モノマーおよび酸素源の少なくとも1つの少なくとも95%は残る。いくつかの態様において、組成物が対象の胃を通過した後に、モノマーおよび酸素源の少なくとも1つの少なくとも90%は残る。いくつかの態様において、組成物が対象の胃を通過した後に、モノマーおよび酸素源の少なくとも1つの少なくとも80%は残る。
いくつかの態様において、組成物は約0.001から約1000mg/mLのモノマーを含む。いくつかの態様において、組成物は約0.01から約100mg/mLのモノマーを含む。いくつかの態様において、組成物は約0.01から約50mg/mLのモノマーを含む。いくつかの態様において、組成物は約1から約20mg/mLのモノマーを含む。いくつかの態様において、組成物は10mg/mLのモノマーを含む。いくつかの態様において、組成物は20mg/mLのモノマーを含む。
いくつかの態様において、組成物は約0.01から約100mMの酸素源を含む。いくつかの態様において、組成物は約0.1から約50mMの酸素源を含む。いくつかの態様において、組成物は約1から約30mMの酸素源を含む。いくつかの態様において、組成物は約20mMの酸素源を含む。
いくつかの態様において、組成物は対象による摂取と適合性の濃度の酸素源を含む。
いくつかの態様において、組成物は約7から約10のpHを有する。いくつかの態様において、組成物は約7から約9のpHを有する。いくつかの態様において、組成物は約8.5のpHを有する。いくつかの態様において、組成物は約7.4のpHを有する。
ある種の態様において、組成物は重合の標的部位に直接的に投与される。いくつかの態様において、組成物は重合の部位に直接的に適用される。ある種の態様において、組成物は眼に適用され、重合が起こる。いくつかの態様において、組成物は重合の標的部位に間接的に投与される。ある種の態様において、組成物は口腔投与され、重合の部位はGI管内にある。いくつかの態様において、組成物は関節内注射によって投与され、重合の部位は関節内にある。
いくつかの態様において、組成物は、口腔、直腸、注射、舌下、バッカル部位、膣、目、耳、吸入、または皮膚から選択される経路によって投与される。いくつかの態様において、組成物は口腔投与される。ある種の態様において、組成物は関節内注射によって投与される。ある種の態様において、組成物は局所投与される。ある種の態様において、組成物は皮膚投与される。ある種の態様において、組成物は眼用に投与される。
いくつかの態様において、組成物は液体または固体剤形である。
いくつかの態様において、組成物は溶液、ゲル、錠剤、粉末、カプセル、点眼剤、フォーム、経皮パッチ、またはそれらの組み合わせの形態である。いくつかの態様において、組成物は溶液、ゲル、錠剤、またはカプセルの形態である。いくつかの態様において、組成物は溶液の形態である。いくつかの態様において、組成物は溶液の形態である。いくつかの態様において、組成物は点眼剤の形態である。いくつかの態様において、組成物は粉末の形態である。いくつかの態様において、組成物は経皮パッチの形態である。
いくつかの態様において、ポリマーは対象の組織に接着する。ある種の態様において、ポリマーは対象の組織と接触して形成し、接着する。いくつかの態様において、ポリマーは対象の組織に接着する。
いくつかの態様において、ポリマー形成の場所は触媒の発現レベルに基づく。ある種の態様において、ポリマーは、実質的に、触媒の高い発現レベルに基づく特定の組織上に形成する。いくつかの態様において、ポリマーは、実質的に、触媒の低い発現レベルを原因として特定の組織上に形成しない。いくつかの態様において、ポリマー形成の場所はカタラーゼの発現レベルに基づく。ある種の態様において、ポリマーは、実質的に、カタラーゼの発現レベルに基づく特定の組織上に形成する。いくつかの態様において、ポリマーは、実質的に、カタラーゼの低い発現レベルを原因として特定の組織上に形成しない。
ある種の態様において、ポリマーは、呼吸、泌尿器、リンパ、循環、外皮系、骨格、筋肉、神経、消化、または内分泌系の1つ以上の組織上に形成し、接着する。ある種の態様において、ポリマーは、舌の背側部分、バッカル部位粘膜、口唇粘膜、口蓋、鼻粘膜、結膜、皮下組織、筋肉、気管粘膜、肺表面、肺組織、胆嚢粘膜、胆嚢漿膜、内膜、軟骨、リンパ節、膀胱粘膜、膀胱漿膜、腎臓表面、腎臓組織、心内膜、心筋、膵臓組織、神経、肝臓表面、肝臓組織、脾臓組織、小腸、結腸、舌腹、強膜、表皮、膀胱漿膜、心外膜、肝臓表面、食道、腹膜、または胃の1つ以上と接触して形成し、接着する。いくつかの態様において、ポリマーは、舌の背側部分、バッカル部位粘膜、口唇粘膜、口蓋、鼻粘膜、結膜、皮下組織、筋肉、気管粘膜、肺表面、肺組織、胆嚢粘膜、胆嚢漿膜、内膜、軟骨、リンパ節、膀胱粘膜、膀胱漿膜、腎臓表面、腎臓組織、心内膜、心筋、膵臓組織、神経、肝臓表面、肝臓組織、脾臓組織、小腸、または結腸内または上に形成する。いくつかの態様において、ポリマーは、気管、肺、腎臓、膀胱、リンパ節、心臓、血管、皮膚、軟骨、筋肉、神経、口、肝臓、脾臓、胆嚢、膵臓、または小腸内または上に形成する。ある種の態様において、ポリマーは、舌、バッカル部位粘膜、および口唇粘膜の1つ以上の上に形成する。いくつかの態様において、ポリマーは眼の結膜上に形成する。いくつかの態様において、ポリマーは軟骨上に形成する。いくつかの態様において、ポリマーは関節の軟骨上に形成する。
いくつかの態様において、ポリマーは実質的に舌の腹側部位上に形成しない。いくつかの態様において、ポリマーは実質的に口蓋上に形成しない。いくつかの態様において、ポリマーは実質的に強膜上に形成しない。いくつかの態様において、ポリマーは実質的に舌の腹側部分、強膜、表皮、膀胱漿膜、心外膜、肝臓表面、食道、または胃の上に形成しない。いくつかの態様において、ポリマーは実質的に舌の腹側部分、強膜、表皮、心外膜、食道、または胃の上に形成しない。
ある種の態様において、組織は上皮である。いくつかの態様において、上皮は腸上皮である。いくつかの態様において、ポリマーは対象の上皮と接触して形成する。いくつかの態様において、上皮は腸上皮である。いくつかの態様において、ポリマーは小腸上に形成する。ある種の態様において、ポリマーは小腸のルーメンに形成する。ある種の態様において、ポリマーは対象の十二指腸の上皮上に形成する。
いくつかの態様において、ポリマーは対象の消化管の上皮上に形成する。いくつかの態様において、ポリマーは対象の小腸の上皮上に形成する。
いくつかの態様において、ポリマーは対象の小腸外の消化管の上皮上には形成しない。
いくつかの態様において、ポリマーは、対象の十二指腸、空腸、回腸、結腸、食道、または胃の1つ以上の上皮上に形成する。いくつかの態様において、ポリマーは対象の十二指腸の上皮上に形成する。いくつかの態様において、ポリマーは対象の空腸の上皮上に形成する。いくつかの態様において、ポリマーは対象の回腸の上皮上に形成する。いくつかの態様において、ポリマーは対象の結腸の上皮上に形成する。
いくつかの態様において、ポリマーは実質的に対象の食道または胃の1つ以上の上皮上に形成しない。いくつかの態様において、実質的にポリマーは対象の胃および食道上に形成しない。いくつかの態様において、ポリマーは対象の胃および食道上に形成しない。
いくつかの態様において、ポリマーは、対象の十二指腸および空腸と比較して対象の回腸および結腸上により少なく形成される。
いくつかの態様において、ポリマーは対象の上皮の絨毛上に形成する。
いくつかの態様において、ポリマーは、呼吸、泌尿器、リンパ、循環、外皮系、骨格、筋肉、神経、消化、または内分泌系の組織の表面に暴露された化学的部分に結合する。いくつかの態様において、ポリマーは、呼吸、泌尿器、リンパ、循環、外皮系、骨格、筋肉、神経、消化、または内分泌系の組織の表面に暴露されたアミン部分に結合する。
いくつかの態様において、ポリマーは、対象の上皮の管腔内表面に暴露されたアミン部分に結合する。いくつかの態様において、ポリマーは、対象の上皮の管腔内表面に暴露されたアミン部分と架橋する。
いくつかの態様において、ポリマーは迅速に形成される。いくつかの態様において、ポリマーは約20分未満で形成される。いくつかの態様において、ポリマーは約15分未満で形成される。いくつかの態様において、ポリマーは約12分未満で形成される。いくつかの態様において、ポリマーは約10分未満で形成される。いくつかの態様において、ポリマーは約5分未満で形成される。いくつかの態様において、ポリマーは約3分未満で形成される。いくつかの態様において、ポリマーは約2分未満で形成される。いくつかの態様において、ポリマーは約1分未満で形成される。いくつかの態様において、ポリマーはほぼ即座に形成する。
いくつかの態様において、重合の速度は、内因性のカタラーゼなしのポリマー形成と比較して少なくとも10倍だけ増大する。いくつかの態様において、重合の速度は、内因性のカタラーゼなしのポリマー形成と比較して少なくとも50倍だけ増大する。いくつかの態様において、重合の速度は、内因性のカタラーゼなしのポリマー形成と比較して少なくとも100倍だけ増大する。いくつかの態様において、重合の速度は、内因性のカタラーゼなしのポリマー形成と比較して少なくとも150倍だけ増大する。いくつかの態様において、重合の速度は、内因性のカタラーゼなしのポリマー形成と比較して少なくとも200倍だけ増大する。
いくつかの態様において、ポリマーはインビボで一時的なバリアを形成する。いくつかの態様において、ポリマーはインビボで一過性のバリアを形成する。
いくつかの態様において、ポリマーは約30分に渡って存続する。いくつかの態様において、ポリマーは約1時間に渡って存続する。いくつかの態様において、ポリマーは約6時間に渡って存続する。いくつかの態様において、ポリマーは約12時間に渡って存続する。いくつかの態様において、ポリマーは約24時間に渡って存続する。
いくつかの態様において、一過性のバリアの約20から約70%が12時間後に残る。いくつかの態様において、一過性のバリアの約30から約50%が12時間後に残る。いくつかの態様において、一過性のバリアの約20%が12時間後に残る。いくつかの態様において、一過性のバリアの約20から約70%が6時間後に残る。いくつかの態様において、一過性のバリアの約30から約50%が6時間後に残る。いくつかの態様において、一過性のバリアの約20%が6時間後に残る。いくつかの態様において、一過性のバリアの約20から約70%が3時間後に残る。いくつかの態様において、一過性のバリアの約30から約50%が3時間後に残る。いくつかの態様において、一過性のバリアの約20%が3時間後に残る。
いくつかの態様において、ポリマーは約3時間後に対象から除去される。いくつかの態様において、ポリマーは約6時間後に対象から除去される。いくつかの態様において、ポリマーは約12時間後に対象から除去される。いくつかの態様において、ポリマーは約24時間後に対象から除去される。いくつかの態様において、ポリマーは約48時間後に対象から除去される。
いくつかの態様において、ポリマーバリアは患者における選択的分子輸送を可能にする。
いくつかの態様において、方法は重合の部位における対象における拡散を調節する方法である。いくつかの態様において、方法は、対象における塩、イオン、水、酸素、二酸化炭素、炭酸アニオン、酸、塩基、炭水化物、脂質、蛋白質、核酸、栄養素、または活性な医薬薬剤の1つ以上の拡散を調節する。
いくつかの態様において、ポリマーは小腸内の1つ以上の栄養素または活性な医薬薬剤の吸収を調節する。
いくつかの態様において、ポリマーは、ポリマーが形成される上皮への、対象の腸壁への、または対象の血流への1つ以上の栄養素の吸収を実質的に妨害する。
いくつかの態様において、方法は対象に薬剤を送達する方法である。いくつかの態様において、薬剤は活性な医薬薬剤である。いくつかの態様において、薬剤は酵素である。いくつかの態様において、薬剤は放射線防護剤である。
いくつかの態様において、方法は対象における薬剤の持続的放出を可能化する。いくつかの態様において、薬剤は活性な医薬薬剤である。いくつかの態様において、薬剤は酵素である。いくつかの態様において、薬剤は放射線防護剤である。ある種の態様において、方法は眼の結膜における活性な医薬薬剤の持続的放出を可能化する。ある種の態様において、方法は軟骨における活性な医薬薬剤の持続的放出を可能化する。ある種の態様において、方法は口腔における活性な医薬薬剤の持続的放出を可能化する。
いくつかの態様において、方法は対象において薬剤を固定化する方法である。いくつかの態様において、薬剤は活性な医薬薬剤である。いくつかの態様において、薬剤は酵素である。いくつかの態様において、薬剤は放射線防護剤である。
いくつかの態様において、方法は対象における薬剤の局在的送達の方法である。いくつかの態様において、薬剤は活性な医薬薬剤である。いくつかの態様において、薬剤は酵素である。いくつかの態様において、薬剤は放射線防護剤である。
いくつかの態様において、方法は薬剤の投薬頻度を縮減する方法である。いくつかの態様において、薬剤は活性な医薬薬剤である。いくつかの態様において、薬剤は酵素である。いくつかの態様において、薬剤は放射線防護剤である。
いくつかの態様において、方法は対象における薬剤の半減期を増大させる方法である。いくつかの態様において、薬剤は活性な医薬薬剤である。いくつかの態様において、薬剤は酵素である。いくつかの態様において、薬剤は放射線防護剤である。
いくつかの態様において、方法は対象における薬剤の滞留時間を増大させる方法である。いくつかの態様において、薬剤は活性な医薬薬剤である。いくつかの態様において、薬剤は酵素である。いくつかの態様において、薬剤は放射線防護剤である。
いくつかの態様において、方法は対象の疾患を処置または防止する方法である。いくつかの態様において、方法は対象の疾患を処置する方法である。いくつかの態様において、方法は対象の疾患を防止する方法である。
いくつかの態様において、方法は、重合の部位における対象の組織回復および再生を助長する方法である。いくつかの態様において、方法は、重合の部位における対象の組織回復を助長する方法である。いくつかの態様において、方法は、重合の部位における対象の組織再生を助長する方法である。
いくつかの態様において、方法は、対象の腸ルーメンが拡がって残ることを引き起こす。
いくつかの態様において、方法は対象の腸癒着を防止する方法である。
いくつかの態様において、方法は対象の腸閉塞症を防止する方法である。
いくつかの態様において、方法は対象の出血を処置する方法である。いくつかの態様において、出血は上部GI管にある。
いくつかの態様において、ポリマーおよび組成物はさらに酵素を含む。いくつかの態様において、酵素は消化酵素である。いくつかの態様において、消化酵素はラクターゼ、ペプチダーゼ、スクラーゼ、マルターゼ、アミラーゼ、リパーゼ、またはプロテアーゼである。いくつかの態様において、消化酵素はβ-ガラクトシダーゼである。
いくつかの態様において、方法は対象による消化効率を改善する方法である。
いくつかの態様において、方法は対象による糖の消化を増強する方法である。いくつかの態様において、方法は対象による乳糖の消化を増強する方法である。
いくつかの態様において、方法は対象の乳糖不耐症を処置する方法である。
いくつかの態様において、酵素は対象の糖の消化効率を約5倍だけ改善する。いくつかの態様において、酵素は対象の糖の消化効率を約10倍だけ改善する。いくつかの態様において、酵素は対象の糖の消化効率を約20倍だけ改善する。いくつかの態様において、酵素は対象の乳糖の消化効率を約40倍だけ改善する。いくつかの態様において、酵素は対象の糖の消化効率を約50倍だけ改善する。
いくつかの態様において、β-ガラクトシダーゼは対象の乳糖の消化効率を約5倍だけ改善する。いくつかの態様において、β-ガラクトシダーゼは対象の乳糖の消化効率を約10倍だけ改善する。いくつかの態様において、β-ガラクトシダーゼは対象の乳糖の消化効率を約20倍だけ改善する。いくつかの態様において、β-ガラクトシダーゼは対象の乳糖の消化効率を約40倍だけ改善する。いくつかの態様において、β-ガラクトシダーゼは対象の乳糖の消化効率を約50倍だけ改善する。
いくつかの態様において、ポリマーバリアは対象の上皮の固有の消化酵素活性を阻害しない。
いくつかの態様において、ポリマーおよび組成物はさらに栄養素遮断薬を含む。
いくつかの態様において、方法は対象の栄養素吸収を防止する方法である。
いくつかの態様において、方法は対象による糖吸収を調節または制御する方法である。いくつかの態様において、糖はグルコース、乳糖、果糖、マルトース、デキストロース、ガラクトース、スクロース、およびイソマルトースから選択される。いくつかの態様において、方法は対象によるグルコース吸収を調節または制御する方法である。
いくつかの態様において、方法は約48時間未満に渡って吸収を防止する。いくつかの態様において、方法は約24時間未満に渡って吸収を防止する。いくつかの態様において、方法は約12時間未満に渡って吸収を防止する。いくつかの態様において、方法は約6時間未満に渡って吸収を防止する。いくつかの態様において、方法は約3時間未満に渡って吸収を防止する。
いくつかの態様において、方法は対象の肥満を処置する方法である。
いくつかの態様において、方法は対象の高インスリン血症を処置する方法である。
いくつかの態様において、方法は対象の糖尿病を処置する方法である。いくつかの態様において、糖尿病は2型糖尿病である。
いくつかの態様において、方法は非アルコール性脂肪肝臓疾患を処置する方法である。いくつかの態様において、方法は非アルコール性脂肪肝炎を処置する方法である。
いくつかの態様において、組成物はさらに架橋剤を含む。
いくつかの態様において、架橋剤はナノ粒子を含む。いくつかの態様において、架橋剤はポリドーパミンを含む。いくつかの態様において、架橋剤は栄養素遮断薬である。いくつかの態様において、架橋剤はポリマーの栄養素遮断能力を改善する。
いくつかの態様において、グルコース吸収はポリマーの架橋密度をチューニングすることによって調節される。
いくつかの態様において、方法は、組成物の投与後に3時間の期間に渡って少なくとも約50%、少なくとも約60%、または少なくとも約70%だけ対象によるグルコース吸収を縮減する。いくつかの態様において、方法は、組成物の投与後に3時間の期間に渡って少なくとも約70%だけ対象によるグルコース吸収を縮減する。いくつかの態様において、方法は、組成物の投与後に2時間の期間に渡って少なくとも約50%、少なくとも約60%、または少なくとも約70%だけ対象によるグルコース吸収を縮減する。いくつかの態様において、方法は、組成物の投与後に1時間の期間に渡って少なくとも約50%、少なくとも約60%、または少なくとも約70%だけ対象によるグルコース吸収を縮減する。
いくつかの態様において、方法は対象による栄養素取り込みを制御または調節する方法である。
いくつかの態様において、組成物はさらに活性な医薬薬剤を含む。いくつかの態様において、活性な医薬薬剤は感染性疾患を処置する。いくつかの態様において、活性な医薬薬剤は抗寄生虫薬物である。いくつかの態様において、活性な医薬薬剤は駆虫薬物である。いくつかの態様において、活性な医薬薬剤はプラジカンテルである。いくつかの態様において、活性な医薬薬剤は抗ウイルス薬物である。いくつかの態様において、活性な医薬薬剤はインフルエンザを処置する。いくつかの態様において、活性な医薬薬剤はSARS-CoV-2を処置する。
ある種の態様において、医薬活性成分は避妊薬、スタチン、高血圧治療薬、または抗生物質である。
いくつかの態様において、活性な医薬薬剤は精神医学的障害、アルツハイマー病、感染疾患、または移植拒絶を処置する。
いくつかの態様において、活性な医薬薬剤は2型糖尿を処置する。
いくつかの態様において、活性な医薬薬剤は非アルコール性脂肪肝臓疾患を処置する。いくつかの態様において、活性な医薬薬剤は非アルコール性脂肪肝炎を処置する。
いくつかの態様において、活性な医薬薬剤は目の疾患を処置する。
いくつかの態様において、活性な医薬薬剤はクローン病を処置する。
いくつかの態様において、活性な医薬薬剤は変形性関節症を処置する。
いくつかの態様において、活性な医薬薬剤はアルツハイマー病を処置する。
いくつかの態様において、活性な医薬薬剤は抗癌剤である。抗癌剤はバイオ治療薬抗癌剤および化学療法薬を包摂する。例示的なバイオ治療薬抗癌剤は、インターフェロン、サイトカイン(例えば腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ)、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫刺激薬、および/または免疫調節(immunodulatory)薬(例えば、IL-1、2、4、6、または12)、免疫細胞成長因子(例えば、GM-CSF)および抗体(例えば、ハーセプチン(トラスツズマブ)、T-DM1、アバスチン(ベバシズマブ)、アービタックス(セツキシマブ)、ベクティビックス(パニツムマブ)、リツキサン(リツキシマブ)、ベキサール(トシツモマブ))を包含するが、これらに限定されない。例示的な化学療法薬は、抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール)、LHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリンおよびロイプロリド)、抗アンドロゲン薬(例えば、フルタミドおよびビカルタミド)、光線力学的療法(例えば、ベルテポルフィン(BPD-MA)、フタロシアニン、光増感剤Pc4、およびデメトキシ-ヒポクレリンA(2BA-2-DMHA))、ナイトロジェンマスタード(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン(BCNU)およびロムスチン(CCNU))、アルキルスルホネート(例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン)、トリアゼン(例えば、ダカルバジン、テモゾロミド)、白金含有化合物(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン)、タキソイド(例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル同等物、例えばナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル(アブラキサン)、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル(DHA-パクリタキセル、タキソプレキシン)、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル(PG-パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、CT-2103、ジオタックス)、腫瘍活性化プロドラッグ(TAP)ANG1005(3分子のパクリタキセルに結合されたAngiopep-2)、パクリタキセル-EC-1(erbB認識ペプチドEC-1に結合されたパクリタキセル)、およびグルコースコンジュゲート化パクリタキセル、例えば、2'-パクリタキセルメチル2-グルコピラノシルサクシネート;ドセタキセル、タキソール)、エピポドフィリン(例えば、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンC)、代謝拮抗剤、DHFR阻害剤(例えば、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート)、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびEICAR)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、ヒドロキシウレアおよびデフェロキサミン)、ウラシルアナログ(例えば、5-フルオロウラシル(5-FU)、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド(ratitrexed)、テガフールウラシル、カペシタビン)、シトシンアナログ(例えば、シタラビン(ara C)、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン)、プリンアナログ(例えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン)、ビタミンD3アナログ(例えば、EB1089、CB1093、およびKH1060)、イソプレニル化阻害剤(例えば、ロバスタチン)、ドーパミン作動性神経毒(例えば、1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン)、細胞周期阻害剤(例えば、スタウロスポリン)、アクチノマイシン(例えば、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン)、ブレオマイシン(例えば、ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、PEG化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン)、MDR阻害剤(例えば、ベラパミル)、Ca2+ ATPase阻害剤(例えば、タプシガルギン)、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アキシチニブ(AG013736)、ボスチニブ(SKI-606)、セディラニブ(レセンチン(商標)、AZD2171)、ダサチニブ(スプリセル(登録商標)、BMS-354825)、エルロチニブ(タルセバ(登録商標))、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標))、イマチニブ(グリベック(登録商標)、CGP57148B、STI-571)、ラパチニブ(タイケルブ(登録商標)、タイバーブ(登録商標))、レスタウルチニブ(CEP-701)、ネラチニブ(HKI-272)、ニロチニブ(タシグナ(登録商標))、セマキサニブ(セマキシニブ、SET5416)、スニチニブ(スーテント(登録商標)、SU11248)、トセラニブ(パラディア(登録商標))、バンデタニブ(ザクティマ(登録商標)、ZD6474)、バタラニブ(PTK787、PTK/ZK)、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、セツキシマブ(アービタックス(登録商標))、パニツムマブ(ベクティビックス(登録商標))、ラニビズマブ(ルセンティス(登録商標))、ニロチニブ(タシグナ(登録商標))、ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))、エベロリムス(アフィニトール(登録商標))、アレムツズマブ(キャンパス(登録商標))、ゲムツズマブオゾガマイシン(マイロターグ(登録商標))、テムシロリムス(トーリセル(登録商標))、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ乳酸塩(TKI258、CHIR-258)、BIBW2992(TOVOK(商標))、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF1120(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および/またはXL228)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(ベルケイド))、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、エベロリムス(RAD-001)、リダホロリムス、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)およびOSI-027(OSI))、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミンを包含するが、これらに限定されない。
ある種の態様において、活性な医薬薬剤は、抗増殖薬、抗癌剤、血管新生阻害薬、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗細菌薬、抗ウイルス薬、心血管薬、コレステロール低下薬、糖尿病治療薬、抗アレルギー薬、避妊薬、および痛み止めを包含するが、これらに限定されない群から選択される。ある種の態様において、活性な医薬薬剤は抗増殖薬である。ある種の態様において、活性な医薬薬剤は抗癌剤である。ある種の態様において、活性な医薬薬剤は抗ウイルス薬である。
例示的な活性な医薬薬剤は、抗生物質、抗ウイルス薬、麻酔薬、抗凝固薬、酵素の阻害剤、ステロイド剤、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤、抗原、ワクチン、抗体、充血除去薬、鎮静剤、オピオイド、痛み止め、鎮痛剤、解熱剤、ホルモン、およびプロスタグランジンなどを包含するが、これらに限定されない。活性な医薬薬剤は、有機低分子、例えば薬物化合物(例えば、連邦規則集(CFR)で定められる通りUS食品医薬品局によって承認された化合物)、ペプチド、蛋白質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核蛋白質、ムコ蛋白質、リポ蛋白質、合成ポリペプチドまたは蛋白質、蛋白質に連結された低分子、糖蛋白質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を包含する。
ある種の態様において、活性な医薬薬剤は抗生物質である。例示的な抗生物質は、ペニシリン(例えば、ペニシリン、アモキシシリン)、セファロスポリン(例えば、セファレキシン)、マクロライド(例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、トロレアンドマイシン)、フルオロキノロン(例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン)、スルホンアミド(例えば、コトリモキサゾール、トリメトプリム)、テトラサイクリン(例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ドキシサイクリン(doxycline)、オーレオマイシン、テラマイシン、ミノサイクリン、6-デオキシテトラサイクリン、ライムサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、およびグリシルサイクリン抗生物質(例えば、チゲサイクリン))、アミノグリコシド(例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン)、アミノシクリトール(例えば、スペクチノマイシン)、クロラムフェニコール、スパルソマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン(dalfoprisin)(Syndercid(商標))を包含するが、これらに限定されない。ある種の態様において、抗生物質はリボソーム標的化抗生物質である。
いくつかの態様において、活性な医薬薬剤はポリマー中に保持または内包される。いくつかの態様において、活性な医薬薬剤はポリマー上に保持される。
いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して、対象における活性な医薬薬剤の滞留時間を延長する方法である。いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して、対象の重合の部位における活性な医薬薬剤の滞留時間を延長する方法である。
いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して活性な医薬薬剤の持続的放出を可能にする方法である。
いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して活性な医薬薬剤の投薬頻度を縮減する方法である。いくつかの態様において、投薬頻度は1日当たり1回である。いくつかの態様において、投薬頻度は1日当たり2回である。。
いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して活性な医薬薬剤の半減期を増大させる方法である。いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して少なくとも約2倍だけ活性な医薬薬剤の半減期を増大させる。いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して少なくとも約4倍だけ活性な医薬薬剤の半減期を増大させる。いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して少なくとも約6倍だけ活性な医薬薬剤の半減期を増大させる。いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して少なくとも約10倍だけ活性な医薬薬剤の半減期を増大させる。
いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して活性な医薬薬剤のAUCを増大させる方法である。いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して少なくとも約2倍だけAUCを増大させる。いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して少なくとも約3倍だけAUCを増大させる。いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して少なくとも約4倍だけAUCを増大させる。
いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して活性な医薬薬剤のCmaxを調節する方法である。ある種の態様において、調節する方法は増大させることである。ある種の態様において、調節する方法は減少させることである。
いくつかの態様において、方法は、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して活性な医薬薬剤のTmaxを調節する方法である。ある種の態様において、調節する方法は増大させることである。ある種の態様において、調節する方法は減少させることである。
いくつかの態様において、ひとたび活性な医薬薬剤が小腸によって吸収されると、方法は薬物代謝に影響しない。
いくつかの態様において、方法は対象の住血吸虫症を処置する方法である。
いくつかの態様において、組成物はさらに放射線防護剤を含む。ある種の態様において、放射線防護剤は抗酸化剤、チオール含有化合物、またはニトロキシドである。ある種の態様において、放射線防護剤はサリドマイド、システイン、アミフォスチン、パリフェルミン、またはl-カルニチンである。ある種の態様において、放射線防護剤はサリドマイドである。
いくつかの態様において、ニュートラシューティカルズ薬剤はビタミンDまたは鉄である。
いくつかの態様において、方法は小腸を標的化することを可能にする。
いくつかの態様において、方法は小腸による取り込みを減少させる方法である。いくつかの態様において、方法は小腸による1つ以上の栄養素および活性な医薬薬剤の取り込みを減少させる方法である。いくつかの態様において、方法は小腸による1つ以上の栄養素の取り込みを減少させる方法である。いくつかの態様において、方法は小腸による1つ以上の活性な医薬薬剤の取り込みを減少させる方法である。
いくつかの態様において、方法は小腸における滞留時間を増大させる方法である。いくつかの態様において、方法は小腸における栄養素および活性な医薬薬剤の1つ以上の滞留時間を増大させる方法である。いくつかの態様において、方法は小腸における栄養素の1つ以上の滞留時間を増大させる方法である。いくつかの態様において、方法は小腸における1つ以上の活性な医薬薬剤の滞留時間を増大させる方法である。
いくつかの態様において、方法は腸ルーメンが拡がって残ることを引き起こす。
いくつかの態様において、方法は対象の腸癒着を処置または防止する方法である。いくつかの態様において、方法は対象の腸癒着を防止する方法である。
いくつかの態様において、方法は対象の腸閉塞症を処置または防止する方法である。いくつかの態様において、方法は対象の腸閉塞症を防止する方法である。
いくつかの態様において、方法は対象の出血を処置する方法である。いくつかの態様において、方法は対象の小腸の出血を処置する方法である。いくつかの態様において、出血は上部GI管にある。いくつかの態様において、出血は胃にある。いくつかの態様において、出血を処置する方法は止血を処置する方法である。
いくつかの態様において、ポリマーは小腸内の吸収を調節する。いくつかの態様において、ポリマーは小腸内の1つ以上の栄養素もしくは活性な医薬薬剤またはそれらの組み合わせの吸収を調節する。いくつかの態様において、ポリマーは小腸内の1つ以上の栄養素および活性な医薬薬剤の吸収を調節する。いくつかの態様において、ポリマーは小腸内の1つ以上の栄養素の吸収を調節する。いくつかの態様において、ポリマーは小腸内の1つ以上の活性な医薬薬剤の吸収を調節する。
いくつかの態様において、ポリマーは小腸内の消化を調節する。いくつかの態様において、ポリマーは小腸内の1つ以上の栄養素の消化を調節する。
ある種の態様において、ポリマーは小腸による吸収を実質的に妨害する。いくつかの態様において、ポリマーは、ポリマーが形成される上皮への1つ以上の栄養素もしくは活性な医薬薬剤またはそれらの組み合わせの吸収を実質的に妨害する。いくつかの態様において、ポリマーは、ポリマーが形成される上皮への1つ以上の栄養素の吸収を実質的に妨害する。いくつかの態様において、ポリマーは、ポリマーが形成される上皮への1つ以上の活性な医薬薬剤の吸収を実質的に妨害する。
いくつかの態様において、ポリマーは、対象の腸壁への1つ以上の栄養素もしくは活性な医薬薬剤またはそれらの組み合わせの吸収を実質的に妨害する。いくつかの態様において、ポリマーは、対象の腸壁への1つ以上の栄養素の吸収を実質的に妨害する。いくつかの態様において、ポリマーは、対象の腸壁への1つ以上の活性な医薬薬剤の吸収を実質的に妨害する。
いくつかの態様において、ポリマーは、対象の血流への1つ以上の栄養素もしくは活性な医薬薬剤またはそれらの組み合わせの吸収を実質的に妨害する。いくつかの態様において、ポリマーは、対象の血流への1つ以上の栄養素の吸収を実質的に妨害する。いくつかの態様において、ポリマーは対象の血流への1つ以上の活性な医薬薬剤の吸収を実質的に妨害する。
いくつかの態様において、方法は対象において酵素を固定化する方法である。
いくつかの態様において、方法は活性な医薬薬剤を対象に送達する方法である。
いくつかの態様において、方法は対象の消化を補う方法である。
いくつかの態様において、ポリマーは血液ゲル化を誘導する。ある種の態様において、ポリマーは凝固を誘導する。いくつかの態様において、組成物は粉末の形態である。ある種の態様において、方法は、対象内のまたは上の患部エリアに粉末をスプレーすることを含む。
いくつかの態様において、組成物はスコープによって投与される。ある種の態様において、組成物は内視鏡、関節鏡、膀胱鏡、コルポスコープ、大腸内視鏡、気管支鏡、尿管鏡、アノスコープ、食道鏡、胃内視鏡、腹腔鏡、喉頭鏡、神経内視鏡、直腸鏡、S字結腸鏡、または胸腔鏡によって投与される。
いくつかの態様において、ポリマーは非毒性である。いくつかの態様において、組成物は非毒性である。いくつかの態様において、組成物およびその構成要素は非毒性である。
いくつかの態様において、ポリマーは物理的なおよび化学的な力に対して安定である。いくつかの態様において、ポリマーは腸液、腸の酸、胃酸、糜汁、エタノール、および生理食塩水の1つ以上に対して安定である。いくつかの態様において、ポリマーは、腸液、腸の酸、胃酸、糜汁、エタノール、または生理食塩水の1つ以上に対する暴露によって、約25%未満だけ分解する。いくつかの態様において、ポリマーは、腸液、腸の酸、胃酸、糜汁、エタノール、または生理食塩水の1つ以上に対する暴露によって、約20%未満だけ分解する。いくつかの態様において、ポリマーは、腸液、腸の酸、胃酸、糜汁、エタノール、または生理食塩水の1つ以上に対する暴露によって、約10%未満だけ分解する。いくつかの態様において、ポリマーは、腸液、腸の酸、胃酸、糜汁、エタノール、または生理食塩水の1つ以上に対する暴露によって、約5%未満だけ分解する。いくつかの態様において、物理的な力は蠕動および分節運動の1つ以上から選択される。
別の側面において、本開示は疾患または障害を処置する方法を提供し、本願に記載される有効量の組成物をその必要がある対象に投与することを含む。
さらに、疾患または障害を防止する方法が本開示によって提供され、本願に記載される有効量の組成物をその必要がある対象に投与することを含む。
いくつかの態様において、疾患または障害は眼疾患、関節疾患、代謝障害、全身性疾患、消化障害、癌、出血、潰瘍、腸閉塞症、感染性疾患、腸間膜虚血、肥満、精神医学的障害、アルツハイマー病、または移植拒絶である。いくつかの態様において、疾患または障害は眼疾患、関節疾患、代謝障害、全身性疾患、消化系疾患、癌、出血、潰瘍、腸閉塞症、感染性疾患、腸間膜虚血、または肥満である。いくつかの態様において、疾患または障害は精神医学的障害、アルツハイマー病、または移植拒絶である。
いくつかの態様において、疾患は癌である。例示的な癌は、聴神経腫瘍;腺癌;副腎癌;肛門癌;脈管肉腫(例えばリンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫);虫垂癌;良性単クローン性ガンモパチー;胆道癌(例えば、胆道癌腫);膀胱癌;乳癌(例えば、乳部の腺癌、乳部の乳頭癌腫、乳腺癌、乳部の髄様癌腫);脳腫瘍(例えば、髄膜腫、膠芽腫、グリオーマ(例えば、星細胞腫、乏突起膠腫)、髄芽腫);気管支癌;カルチノイド腫瘍;子宮頸癌(例えば、子宮頸部腺癌);絨毛癌腫;コルドーマ;頭蓋咽頭腫;大腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌);結合組織癌;上皮癌腫;上衣腫;内皮肉腫(例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫);子宮内膜癌(例えば、子宮癌、子宮肉腫);食道癌(例えば、食道の腺癌、バレット腺癌);ユーイング肉腫;目の癌(例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫);家族性好酸球増多症;胆嚢癌;胃癌(例えば、胃腺癌);消化管間質腫瘍(GIST);胚細胞癌;頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌腫、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮細胞癌腫)、喉の癌(例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌));造血系の癌(例えば白血病、例えば急性リンパ球性白血病(ALL)(例えば、B細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髄性白血病(CML)(例えば、B細胞CML、T細胞CML)、および慢性リンパ球性白血病(CLL)(例えば、B細胞CLL、T細胞CLL));リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫(HL)(例えば、B細胞HL、T細胞HL)および非ホジキンリンパ腫(NHL)(例えばB細胞NHL、例えばびまん性大細胞型リンパ腫(DLCL)(例えば、びまん性大B細胞リンパ腫)、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(例えば、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫(すなわち、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症)、有毛細胞白血病(HCL)、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫;およびT細胞NHL、例えば前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)(例えば、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)(例えば、菌状息肉症、セザリー症候群)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーT細胞リンパ腫、腸管症型T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、および未分化大細胞型リンパ腫);上に記載されている1つ以上の白血病/リンパ腫の混合物;および多発性骨髄腫(MM))、重鎖病(例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病);血管芽腫;下咽頭癌;炎症性筋線維芽細胞腫瘍;免疫細胞性アミロイドーシス;腎臓癌(例えば、ウイルムス腫瘍としてもまた公知の腎芽腫、腎細胞癌腫);肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性ヘパトーマ);肺癌(例えば、気管支原性癌腫、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌);平滑筋肉腫(LMS);マスト細胞症(例えば、全身性肥満細胞症);筋肉癌;骨髄異形成症候群(MDS);中皮腫;骨髄増殖性障害(MPD)(例えば、真性多血症(PV)、本態性血小板血症(ET)、骨髄線維症(MF)としてもまた公知の特発性骨髄化生(AMM)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増多症候群(HES));神経芽腫;神経線維腫(例えば、神経線維腫症(NF)1型または2型、シュワノマトーシス);神経内分泌癌(例えば、膵・消化管神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド腫瘍);骨肉腫(例えば、骨癌);卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌);乳頭腺癌;膵臓癌(例えば、膵臓腺癌(andenocarcinoma)、膵管内乳頭粘液性新生物(IPMN)、膵島細胞腫瘍);陰茎癌(例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病);松果体腫;未分化神経外胚葉腫瘍(PNT);形質細胞新生物;傍腫瘍性症候群;上皮内新生物;前立腺癌(例えば、前立腺腺癌);直腸癌;横紋筋肉腫;唾液腺癌;皮膚癌(例えば、扁平上皮細胞癌腫(SCC)、ケラトアカントーマ(KA)、黒色腫、基底細胞癌腫(BCC));小腸癌(例えば、虫垂癌);軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫);脂腺癌腫;小腸癌;汗腺癌腫;滑膜腫;精巣癌(例えば、セミノーマ、精巣胎児性癌);甲状腺癌(例えば、甲状腺の乳頭癌腫、乳頭甲状腺癌腫(PTC)、髄様甲状腺癌);尿道癌;膣癌;および外陰癌(例えば、外陰パジェット病)を包含するが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、疾患は緑内障である。
いくつかの態様において、代謝障害は高インスリン血症である。
いくつかの態様において、消化系疾患はクローン病、潰瘍性大腸炎、吸収不良、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、乳糖不耐症、またはセリアック病である。いくつかの態様において、疾患はクローン病である。
いくつかの態様において、疾患は精神医学的障害である。
いくつかの態様において、疾患はアルツハイマー病である。
いくつかの態様において、障害は移植拒絶である。
いくつかの態様において、全身性疾患は自己免疫疾患である。例示的な自己免疫疾患は、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎/多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ANCA関連血管炎(例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎)、ぶどう膜炎、シェーグレン症候、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症を包含するが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、全身性疾患はマスト細胞症、慢性疲労症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、甲状腺機能低下症、糖尿、線維筋痛症、副腎不全症、セリアック病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、メタボリックシンドローム、AIDS、グレーブス病、全身性エリテマトーデス、関節炎、アテローム性動脈硬化、鎌状赤血球症、重症筋無力症、全身性硬化症、炎症性疾患、または副鼻腔炎である。
いくつかの態様において、疾患は炎症性疾患である。炎症性疾患は、限定なしに、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、自己免疫障害、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛症(PMR)、痛風関節炎、変形性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症(強皮症)、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿(例えば1型)、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚症、通常型間質性肺臓炎(UIP)、石綿症、珪肺、気管支拡張症、ベリリウム肺、滑石肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、巨細胞性間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および血管炎の関連する形態(側頭動脈炎および結節性多発動脈炎)、炎症性皮膚症、肝炎、遅延型過敏症反応(例えば、ポイズンアイビー皮膚炎)、肺炎、気道炎症、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、脳炎、即時型過敏症反応、喘息、枯草熱、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂窩織炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血(虚血性傷害)、再灌流傷害、同種移植片拒絶、宿主対移植片拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚炎、胆管炎、絨毛膜羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰部腟炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、および壊死性腸炎を包含する。目の炎症性疾患は術後炎症を包含するが、これに限定されない。いくつかの態様において、疾患は炎症性関節疾患である。いくつかの態様において、疾患は関節炎である。ある種の態様において、疾患は変形性関節症である。いくつかの態様において、疾患は関節リウマチである。
いくつかの態様において、疾患は結膜炎である。
いくつかの態様において、疾患はアフタ性口内炎である。
いくつかの態様において、疾患は肥満、高インスリン血症、または糖尿である。いくつかの態様において、疾患は肥満である。いくつかの態様において、疾患は高インスリン血症である。いくつかの態様において、疾患は糖尿である。いくつかの態様において、疾患は2型糖尿である。いくつかの態様において、疾患は非アルコール性脂肪肝臓疾患である。いくつかの態様において、疾患は非アルコール性脂肪肝炎である。
いくつかの態様において、疾患は感染性疾患である。いくつかの態様において、疾患は細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫感染である。いくつかの態様において、疾患は寄生虫疾患である。いくつかの態様において、疾患はジアルジア症、回虫症、または条虫感染である。いくつかの態様において、疾患は住血吸虫症である。いくつかの態様において、疾患はウイルス感染である。いくつかの態様において、疾患はインフルエンザである。いくつかの態様において、疾患はSARS-CoV-2(COVID-19)である。
いくつかの態様において、疾患は乳糖不耐症である。
ある種の態様において、疾患または障害は粘膜傷害である。いくつかの態様において、粘膜傷害は外部の薬剤によって引き起こされる。ある種の態様において、粘膜傷害は放射線または化学療法に関連する。ある種の態様において、粘膜傷害は放射線または化学療法によって引き起こされる。いくつかの態様において、疾患または障害は粘膜炎である。
いくつかの態様において、障害は腸閉塞症である。いくつかの態様において、障害は腸癒着である。ある種の態様において、本願に記載される方法および組成物は腸の再癒着および/または再閉塞を防止する。
いくつかの態様において、疾患は外傷である。
いくつかの態様において、疾患はアルツハイマー病である。
ある種の態様において、本願において提供されるポリマーおよび組成物は避妊薬である。
ある種の態様において、疾患は外傷である。
別の側面において、本開示は、インビボでポリマーを形成するための組成物の使用を可能にし、モノマーと酸素源とを含む組成物を対象に投与することを含み、モノマーおよび酸素源はインビボで対象の内因性の触媒に接触し、触媒はインサイチュでモノマーまたはその塩を重合し、酸素源は過酸化水素または過酸化水素尿素であり、内因性の触媒はカタラーゼまたはペルオキシダーゼから選択される。複数の態様において、提供されるものは、インビボでポリマーを形成するための組成物の使用であり、モノマーと酸素源とを含む組成物を対象に投与することを含み、モノマーおよび酸素源はインビボで対象の内因性の触媒に接触し、触媒はインサイチュでモノマーまたはその塩を重合し、内因性の触媒はカタラーゼまたはペルオキシダーゼから選択される。
1つの側面において、本開示は、その必要がある対象の疾患または障害を処置するための本願に記載される有効量の組成物の使用を可能にする。
さらなる側面において、本開示は、その必要がある対象の疾患または障害を防止するための本願に記載される有効量の組成物の使用を可能にする。
組成物
組成物
ある種の側面において、さらに、本願において、モノマー、酸素源、任意に緩衝剤、および任意に薬剤を含む組成物が提供される。いくつかの態様において、組成物はさらに外因性の触媒を含む。
いくつかの態様において、組成物は、ドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、レボドパエチルエステル、または:ドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、もしくはレボドパエチルエステル;およびアルギン酸、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、もしくはキトサンの1つ以上から選択される高分子を含むモノマーから選択されるモノマー;酸素源;任意に緩衝剤;ならびに任意に薬剤を含む。いくつかの態様において、薬剤は活性な医薬薬剤、美容薬剤、ニュートラシューティカルズ薬剤、イメージング剤、放射線防護剤、ニュートラシューティカルズ、酵素、アプタマー、抗体、中和剤、または栄養素遮断薬から選択される。
いくつかの態様において、組成物は約0.001から約1000mg/mLのモノマー、約0.01から約100mMの酸素源、および任意に緩衝剤を含む。
いくつかの態様において、組成物は約0.001から約1000mg/mLのモノマーを含む。いくつかの態様において、組成物は約0.001から約500mg/mLのモノマーを含む。いくつかの態様において、組成物は約0.01から約100mg/mLのモノマーを含む。いくつかの態様において、組成物は約1から約20mg/mLのモノマーを含む。いくつかの態様において、組成物は約10mg/mLのモノマーを含む。いくつかの態様において、組成物は約20mg/mLのモノマーを含む。
いくつかの態様において、組成物は表1から選択される10mg/mLのモノマーを含む。ある種の態様において、組成物は表1から選択される10mg/mLのモノマーと表2から選択される10mg/mLのモノマーとを含む。ある種の態様において、組成物は表1から選択される10mg/mLのモノマーと表2から選択されるそれぞれ5mg/mLの2つの別個のモノマーとを含む。
いくつかの態様において、組成物は約0.01から約100mMの酸素源を含む。いくつかの態様において、組成物は約0.1から約50mMの酸素源を含む。いくつかの態様において、組成物は約1から約30mMの酸素源を含む。いくつかの態様において、組成物は約20mMの酸素源を含む。いくつかの態様において、組成物は対象による摂取と適合性の濃度の酸素源を含む。
いくつかの態様において、組成物は約7から約10のpHを有する。いくつかの態様において、組成物は約7から約9のpHを有する。いくつかの態様において、組成物は約8.5のpHを有する。いくつかの態様において、組成物は約7.4のpHを有する。
いくつかの態様において、組成物は、約10mg/mLのモノマー、約20mMの過酸化水素または過酸化水素尿素、および任意に緩衝剤を含む。いくつかの態様において、組成物は、約20mg/mLのモノマー(単数または複数)、約20mMの過酸化水素または過酸化水素尿素、および任意に緩衝剤を含む。
いくつかの態様において、緩衝剤はリン酸、酢酸、クエン酸、N-[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]グリシン)、(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、または(2-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)酢酸)を含む。いくつかの態様において、緩衝剤はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む。
いくつかの態様において、組成物は液体または固体剤形である。いくつかの態様において、組成物は溶液、フォーム、ゲル、錠剤、もしくはカプセル、またはそれらの組み合わせの形態である。
別の側面において、本開示は出血を処置する方法を提供し、本願に記載される有効量の組成物をその必要がある対象に投与することを含む。いくつかの態様において、出血は上部GI管にある。ある種の態様において、出血は胃にある。いくつかの態様において、出血を処置する方法は止血を処置する方法である。
キット
キット
キットもまた本開示によって包摂される(例えば医薬パック)。提供されるキットは、本願に記載される組成物と容器(例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および/またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器)とを含み得る。
本開示はキットをもまた提供する。1つの側面において、本開示は:本願に記載される組成物と、対象に組成物を投与するための取扱説明書とを含むキットを提供する。いくつかの態様において、組成物は:本願に記載されるモノマー;本願に記載される酸素源;任意に本願に記載される緩衝剤;および任意に本願に記載される1つ以上の薬剤を含む。いくつかの態様において、組成物は:モノマーおよび酸素源がインビボで対象の内因性の触媒に接触するようにして、モノマー;酸素源;任意に緩衝剤;および任意に1つ以上の薬剤;ならびにモノマー、および酸素源、および任意に緩衝剤、および/または1つ以上の薬剤を対象に投与するための取扱説明書を含み、触媒はインサイチュでモノマーを重合する。いくつかの態様において、キットはさらに外因性の触媒を含む。
いくつかの態様において、提供されるキットは、任意に、さらに、本願に記載される組成物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む第2の容器を包含し得る。いくつかの態様において、第1の容器および第2の容器によって提供される本願に記載される組成物は組み合わせられて1つのユニット剤形を形成する。
それゆえに、1つの側面においては、本願に記載される組成物を含む第1の容器を包含するキットが提供される。ある種の態様において、キットはその必要がある対象の疾患を処置することにとって有用である。ある種の態様において、キットはその必要がある対象の疾患を防止することにとって有用である。ある種の態様において、キットはその必要がある対象の疾患を発生するリスクを縮減することにとって有用である。
ある種の態様において、本願に記載されるキットは、さらに、キットを用いるための取扱説明書を包含する。本願に記載されるキットは、U.S.食品医薬品局(FDA)などの規制当局によって要求される情報をもまた包含し得る。ある種の態様において、キットに包含される情報は処方情報である。ある種の態様において、キットおよび取扱説明書は、その必要がある対象の疾患を処置することを可能にする。ある種の態様において、キットおよび取扱説明書は、(その必要がある対象の疾患を防止することを可能にする。ある種の態様において、キットおよび取扱説明書は、その必要がある対象の疾患を発生するリスクを縮減することを可能にする。本願に記載されるキットは、本願に記載される1つ以上の追加の薬剤を別個の組成物として包含し得る。
投与
投与
本願に記載される方法および使用は、モノマーと酸素源とを含む有効量の組成物を対象に投与することを含む(すなわち、インサイチュでポリマーを形成するために(例えば、疾患を処置または防止するために)。
いくつかの態様において、組成物は口腔投与される。いくつかの態様において、組成物は液体または固体剤形である。いくつかの態様において、組成物は溶液、ゲル、フォーム、錠剤、もしくはカプセル、またはそれらの組み合わせの形態である。
ある種の態様において、有効量は治療上の有効量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の感染性疾患を処置するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の感染性疾患を防止するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は予防上有効量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の増殖性疾患を処置するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の増殖性疾患を防止するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の血液疾患を処置するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の血液疾患を防止するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の神経疾患を処置するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の神経疾患を防止するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の有痛状態を処置するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の有痛状態を防止するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の精神医学的障害を処置するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の精神医学的障害を防止するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の代謝障害を処置するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の代謝障害を防止するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、その必要がある対象の疾患(例えば、感染性疾患、増殖性疾患、血液疾患、神経疾患、有痛状態、精神医学的障害、または代謝障害)を発生するリスクを縮減するために有効な量である。ある種の態様において、有効量は、対象または細胞における生物の活性(例えば異状な活性、例えば増大した活性)を阻害するために有効な量である。
ある種の態様において、対象は動物である。動物はどちらかの性別であり得、発達のいずれかのステージであり得る。ある種の態様において、本願に記載される対象はヒトである。いくつかの態様において、対象は成人のヒトである。ある種の態様において、対象は小児である。ある種の態様において、対象は非ヒト動物である。ある種の態様において、対象は哺乳動物である。ある種の態様において、対象は非ヒト哺乳動物である。ある種の態様において、対象は飼育動物、例えばイヌ、ネコ、乳牛、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。ある種の態様において、対象はコンパニオン動物、例えばイヌまたはネコである。ある種の態様において、対象は家畜動物、例えば乳牛、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。ある種の態様において、対象は展示動物である。別の態様において、対象は研究動物、例えば齧歯類(例えば、マウス、ラット)、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類である。ある種の態様において、動物は遺伝子操作動物である。ある種の態様において、動物はトランスジェニック動物である(例えば、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ)。ある種の態様において、対象は魚または爬虫類である。
組成物は、バルクで、シングルユニットドーズとして、および/または複数のシングルユニットドーズとして調製、パッケージング、および/または販売され得る。「ユニットドーズ」は、所定量の薬剤または活性成分を含む組成物の個別的な量である。薬剤または活性成分の量は、一般的には、対象に投与されるであろう薬剤もしくは活性成分の用量、および/またはかかる用量の便利な画分、例えばかかる用量の二分の一もしくは三分の一に等しい。
本願において提供される組成物の記載はヒトへの投与にとって好適である組成物を主として指向するが、かかる組成物は一般的には全ての種類の動物への投与にとって好適であるということは当業者には理解されるであろう。組成物を種々の動物への投与にとって好適にするためのヒトへの投与にとって好適な組成物の改変は良く理解されており、通常の技能の獣医学薬理学者は通常の実験作業によってかかる改変を設計し得、および/または行い得る。
本願において提供される組成物は、典型的には投与の容易さおよび用量の均一性のためにユニット剤形で製剤される。しかしながら、本願に記載される組成物のトータルの1日使用量は、正しい医学的判断の範囲内で医師によって決められるであろうということは理解されるであろう。いずれかの特定の対象または生物のための具体的な治療上有効なドーズレベルは、処置されようとする疾患および障害の重症度;使用される具体的な薬剤または活性成分の活性;使用される具体的な組成物:対象の年齢、体重、全般的健康、性別、および食生活;使用される具体的な薬剤または活性成分の投与時間、投与経路、および排泄速度;処置の時間長;使用される具体的な薬剤または活性成分と組み合わせでまたは同時的に用いられる薬物;および医学分野において周知の同類の因子を包含する種々の因子に依存するであろう。
本願において提供される組成物は、経腸(例えば経口)、非経腸、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、眼用、膣内、腹腔内、局所、粘膜、鼻腔、バッカル、舌下;気管内注入、気管支注入、および/もしくは吸入によって;ならびに/または口腔スプレー、鼻腔スプレー、および/もしくはエアロゾルとしてを包含するいずれかの経路によって投与され得る。また、企図される経路は患部部位への直接投与である。一般的に、最も適当な投与経路は、薬剤の性質(例えば、消化管の環境におけるその安定性)および/または対象の状態(例えば、対象が口腔投与を忍容する能力があるかどうか)を包含する種々の因子に依存するであろう。いくつかの態様において、投与経路は(皮膚、眼、耳、口、または患部部位への)局所である。
有効量を達成するために要求される薬剤(agent or agent)または活性成分の厳密な量は、例えば対象の種、年齢、および全般的状態、副作用または障害の重症度、特定の薬剤または活性成分のアイデンティティー、投与モード、および同類に依存して、対象間で様々であろう。有効量はシングルドーズ(例えば、口腔シングルドーズ)またはマルチドーズ(例えば、口腔マルチドーズ)に包含され得る。ある種の態様において、マルチドーズが対象に投与または組織もしくは細胞に適用されるときに、マルチドーズのいずれかの2ドーズは、異なるかまたは実質的に同じ量の本願に記載される薬剤または活性成分を包含する。ある種の態様において、マルチドーズが対象に投与または組織もしくは細胞に適用されるときに、マルチドーズを対象に投与またはマルチドーズを組織もしくは細胞に適用する頻度は、1日3ドーズ、1日2ドーズ、1日1ドーズ、2日毎に1ドーズ、3日毎に1ドーズ、1週毎に1ドーズ、2週毎に1ドーズ、3週毎に1ドーズ、または4週毎に1ドーズである。ある種の態様において、マルチドーズを対象に投与またはマルチドーズを組織もしくは細胞に適用する頻度は、1日当たり1ドーズである。ある種の態様において、マルチドーズを対象に投与またはマルチドーズを組織もしくは細胞に適用する頻度は、1日当たり2ドーズである。ある種の態様において、マルチドーズを対象に投与またはマルチドーズを組織もしくは細胞に適用する頻度は、1日当たり3ドーズである。ある種の態様において、マルチドーズが対象に投与または組織もしくは細胞に適用されるときに、マルチドーズの第1のドーズおよび最後のドーズの間の時間長は1日、2日、4日、1週、2週、3週、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年、または対象、組織、もしくは細胞の一生である。ある種の態様において、マルチドーズの第1のドーズおよび最後のドーズの間の時間長は3ヶ月、6ヶ月、または1年である。ある種の態様において、マルチドーズの第1のドーズおよび最後のドーズの間の時間長は対象、組織、または細胞の一生である。
本願に記載される組成物は、1つ以上の追加の医薬薬剤(例えば、治療上および/または予防上活性な薬剤)との組み合わせで投与され得る。組成物は、それらの活性(例えば、その必要がある対象の疾患を処置すること、その必要がある対象の疾患を防止すること、その必要がある対象の疾患を発生するリスクを縮減すること、および/または対象もしくは細胞における生物の活性を阻害することにおける活性(例えば、力価および/または効能))を改善、バイオアベイラビリティを改善、安全性を改善、薬物抵抗性を縮減、代謝を縮減および/または改変、排泄を阻害、ならびに/あるいは対象または細胞における分布を改変する追加の医薬薬剤との組み合わせで投与され得る。使用される治療は同じ障害について所望の効果を達成し得、および/またはそれは異なる効果を達成し得るということもまた了解されるであろう。
組成物は1つ以上の追加の医薬薬剤と同時に、先立って、または爾後に投与され得、これは例えば組み合わせ治療として有用であり得る。
本開示がより詳しく理解され得るために、次の例が提出される。本願に記載される合成のおよび生物学の例は本願において提供される化合物、医薬組成物、方法、および使用を例解するためにオファーされ、決してそれらの範囲を限定すると解釈されるべきではない。
例1:全身におけるCATによって加速されるポリマーアセンブリの評価
包括的なTPA陽性組織マップを制作するために、呼吸、泌尿器、リンパ、循環、外皮、骨格、筋肉、神経、消化、および内分泌系を包含する10個の主要な器官系からの新鮮な組織(図1C)を収集し、内因性のカタラーゼ(CAT)が組織上におけるドーパミン重合およびコーティングを促して組織加速重合(TP)を達成する能力について試験した。この組織マップは、治療および傷害介入の部位としてのそれらのポテンシャルを原因として選ばれた21個の主要な器官および組織型からの35個の異なる試験部位を包含する。種々の新鮮な組織のTPA反応性を鋭意キャラクタリゼーションするために、ヒトおよびブタの間のゲノム類似性を原因として、ブタの組織を第1のモデル組織として選んだ。ヒトおよびブタの組織はCATの類似のmRNAおよび蛋白質発現パターンを見せたということが先に示されている30,42。エクスビボの組織を、ドーパミンと濃度が安全な経口消費レベル以内(溶液中に0.066重量%)である過酸化水素とを含有する組織加速重合溶液とインキュベーションした43。図1Cに示される通り、TPA陽性組織部位は、組織表面の上側におけるポリマーアセンブリを触媒することができる内因性のCATの存在を指示する。CATはヒトの体に存在する最も普通の酵素の1つであり、これは過酸化水素を酸素に分解し、複数桁の酸素によって駆動されるポリマーアセンブリの加速を可能化し得る30。ドーパミンからムラサキイガイから発想された組織接着剤ポリドーパミン(PDA)への重合は44,45、過酸化水素およびCATに対する暴露によって迅速に加速され得る22。理論によって拘束されることを欲することなしに、本発明者は、過酸化水素(内因性かまたは本開示の方法もしくは組成物の一部として供給されるかどちらか)が細胞内に拡散し、細胞内CATによって迅速に酸素に分解されるということを仮定する。それから、酸素は細胞から放出され、細胞外TPA分子と混合される。組織表面に近いこれらのTPA分子はTPAアセンブリに酸化され、これらが、アミン、スルフヒドリル、およびフェノール基のような反応性の化学基に富む細胞表面に暴露されたバイオ分子と架橋する。本発明者は、即座に架橋されたTPA分子が高分子量であり、細胞表面による架橋を経過し、これが細胞内へのそれらの拡散を限定するということを仮定する30。それゆえに、TPAアセンブリは表面に基づく反応であり、細胞表面上で作り出される細胞外酸素によって促され、これは強いポリマーバリアを組織上に形成する。ドーパミン(無色)の使用は、TPA陽性部位の容易な判別および定量的なキャラクタリゼーションを許した(図1D)。なぜなら、PDAアセンブリ(暗褐色の色)は組織上の暗発色の形成によってキャラクタリゼーションされ得るからである(直径6mm)。PDAアセンブリ前および後の組織のシグナル強度を比較することによって、TPA反応性を定量的に評価した(図1E)。シグナル増大は色原体PDAアセンブリを指示する。様々なレベルのPDAアセンブリが35個の組織部位において観察された。ここでは、18個の主要な器官(気管、肺、腎臓、膀胱、リンパ節、心臓、血管、眼、皮膚、軟骨、筋肉、神経、口、肝臓、脾臓、胆嚢、膵臓、および小腸)からの26個の組織部位は有意に増大したPDAレベルを示し(P<0.05)、他の9つの組織部位では、明白なPDAシグナル増大は検出されなかった。ポリドーパミンの色原体特性を原因として、これらのポリドーパミンコーティングプロセスは視覚化され得る。興味深いことに、コーティング効率は同じ器官内であっても組織間で様々である。口のエリアでは、ポリドーパミンコーティングが舌(背側部位)、バッカル部位粘膜、および口唇粘膜に観察されたが、舌(腹側部位)および口蓋では、わずかなポリドーパミンコーティングが観察された。眼のエリアでは、ポリドーパミンコーティングが結膜に観察されたが、強膜ではされなかった。消化管では、ポリドーパミンコーティングが小腸に観察されたが、胃および食道ではされなかった。これらのコーティングの違いおよび特異性は、組織の異なる部分における異なるカタラーゼ発現レベルを原因とする。組織加速重合のこの並外れた効率および特異性は、川下のインビボの適用のための道を敷く。加えて、同じ器官内において、異なる組織型は明確なPDAアセンブリ性能を発揮し得、これらの組織(例えば舌、バッカル部位、結膜、皮膚、気管、軟骨、膀胱、神経、および小腸)におけるインビボ標的化薬のポテンシャルを示す。
包括的なTPA陽性組織マップを制作するために、呼吸、泌尿器、リンパ、循環、外皮、骨格、筋肉、神経、消化、および内分泌系を包含する10個の主要な器官系からの新鮮な組織(図1C)を収集し、内因性のカタラーゼ(CAT)が組織上におけるドーパミン重合およびコーティングを促して組織加速重合(TP)を達成する能力について試験した。この組織マップは、治療および傷害介入の部位としてのそれらのポテンシャルを原因として選ばれた21個の主要な器官および組織型からの35個の異なる試験部位を包含する。種々の新鮮な組織のTPA反応性を鋭意キャラクタリゼーションするために、ヒトおよびブタの間のゲノム類似性を原因として、ブタの組織を第1のモデル組織として選んだ。ヒトおよびブタの組織はCATの類似のmRNAおよび蛋白質発現パターンを見せたということが先に示されている30,42。エクスビボの組織を、ドーパミンと濃度が安全な経口消費レベル以内(溶液中に0.066重量%)である過酸化水素とを含有する組織加速重合溶液とインキュベーションした43。図1Cに示される通り、TPA陽性組織部位は、組織表面の上側におけるポリマーアセンブリを触媒することができる内因性のCATの存在を指示する。CATはヒトの体に存在する最も普通の酵素の1つであり、これは過酸化水素を酸素に分解し、複数桁の酸素によって駆動されるポリマーアセンブリの加速を可能化し得る30。ドーパミンからムラサキイガイから発想された組織接着剤ポリドーパミン(PDA)への重合は44,45、過酸化水素およびCATに対する暴露によって迅速に加速され得る22。理論によって拘束されることを欲することなしに、本発明者は、過酸化水素(内因性かまたは本開示の方法もしくは組成物の一部として供給されるかどちらか)が細胞内に拡散し、細胞内CATによって迅速に酸素に分解されるということを仮定する。それから、酸素は細胞から放出され、細胞外TPA分子と混合される。組織表面に近いこれらのTPA分子はTPAアセンブリに酸化され、これらが、アミン、スルフヒドリル、およびフェノール基のような反応性の化学基に富む細胞表面に暴露されたバイオ分子と架橋する。本発明者は、即座に架橋されたTPA分子が高分子量であり、細胞表面による架橋を経過し、これが細胞内へのそれらの拡散を限定するということを仮定する30。それゆえに、TPAアセンブリは表面に基づく反応であり、細胞表面上で作り出される細胞外酸素によって促され、これは強いポリマーバリアを組織上に形成する。ドーパミン(無色)の使用は、TPA陽性部位の容易な判別および定量的なキャラクタリゼーションを許した(図1D)。なぜなら、PDAアセンブリ(暗褐色の色)は組織上の暗発色の形成によってキャラクタリゼーションされ得るからである(直径6mm)。PDAアセンブリ前および後の組織のシグナル強度を比較することによって、TPA反応性を定量的に評価した(図1E)。シグナル増大は色原体PDAアセンブリを指示する。様々なレベルのPDAアセンブリが35個の組織部位において観察された。ここでは、18個の主要な器官(気管、肺、腎臓、膀胱、リンパ節、心臓、血管、眼、皮膚、軟骨、筋肉、神経、口、肝臓、脾臓、胆嚢、膵臓、および小腸)からの26個の組織部位は有意に増大したPDAレベルを示し(P<0.05)、他の9つの組織部位では、明白なPDAシグナル増大は検出されなかった。ポリドーパミンの色原体特性を原因として、これらのポリドーパミンコーティングプロセスは視覚化され得る。興味深いことに、コーティング効率は同じ器官内であっても組織間で様々である。口のエリアでは、ポリドーパミンコーティングが舌(背側部位)、バッカル部位粘膜、および口唇粘膜に観察されたが、舌(腹側部位)および口蓋では、わずかなポリドーパミンコーティングが観察された。眼のエリアでは、ポリドーパミンコーティングが結膜に観察されたが、強膜ではされなかった。消化管では、ポリドーパミンコーティングが小腸に観察されたが、胃および食道ではされなかった。これらのコーティングの違いおよび特異性は、組織の異なる部分における異なるカタラーゼ発現レベルを原因とする。組織加速重合のこの並外れた効率および特異性は、川下のインビボの適用のための道を敷く。加えて、同じ器官内において、異なる組織型は明確なPDAアセンブリ性能を発揮し得、これらの組織(例えば舌、バッカル部位、結膜、皮膚、気管、軟骨、膀胱、神経、および小腸)におけるインビボ標的化薬のポテンシャルを示す。
例2:CAT応答性ポリマーアセンブリの大規模ライブラリー
CAT応答性ポリマーアセンブリのコンビナトリアルライブラリーを3つのステップによって作出した:(1)追加の型のTPAモノマーを発見するためのドーパミンアナログのスクリーニング;(2)一連のTPAコンジュゲートを合成するための種々のポリマーバックボーン上へのこれらのTPAモノマーのコンジュゲート化、および(3)TPAアセンブリのライブラリーを提供するためのTPAコンジュゲートとのTPAモノマーの組み合わせである。試験溶液は:10mg/mlのM1~M6(それぞれの1つ)、20mM H2O2、および50mMトリス(pH8.5)を含有する。上の溶液(それぞれについて180μl、トータルで6つの溶液)を新鮮に調製し、96ウェルプレートに追加し、次に10ulカタラーゼ(1mg/ml)の追加をした。反応混合物を37℃に維持した。700nmにおける溶液の消衰をプレートリーダー(Tecan)を用いて測定した。対照では、溶液はカタラーゼを追加することなしに37℃に保った。
CAT応答性ポリマーアセンブリのコンビナトリアルライブラリーを3つのステップによって作出した:(1)追加の型のTPAモノマーを発見するためのドーパミンアナログのスクリーニング;(2)一連のTPAコンジュゲートを合成するための種々のポリマーバックボーン上へのこれらのTPAモノマーのコンジュゲート化、および(3)TPAアセンブリのライブラリーを提供するためのTPAコンジュゲートとのTPAモノマーの組み合わせである。試験溶液は:10mg/mlのM1~M6(それぞれの1つ)、20mM H2O2、および50mMトリス(pH8.5)を含有する。上の溶液(それぞれについて180μl、トータルで6つの溶液)を新鮮に調製し、96ウェルプレートに追加し、次に10ulカタラーゼ(1mg/ml)の追加をした。反応混合物を37℃に維持した。700nmにおける溶液の消衰をプレートリーダー(Tecan)を用いて測定した。対照では、溶液はカタラーゼを追加することなしに37℃に保った。
合成組織バリアの材料組み合わせを拡げるために、ドーパミン以外のモノマーを組織加速重合への使用について検討した。ドーパミンと比較して類似の化学構造を有する分子をスクリーニングした後に、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、およびレボドパエチルエステルを包含する5つの他のTPAモノマー(M2~M6)を組織加速重合モノマーとして発見した(図2A)。スクリーニングでは、ドーパミンアナログのアセンブリプロセスを商業的に精製されたCATの存在および不在下において研究した。CATの存在下における増大したアセンブリスピードを有するアナログは、TPAモノマーの良い候補を表す。図3に示される通り、各元々無色のTPAモノマー(M1~M6)溶液はアセンブリによって迅速な色の変化を経過し、アセンブリの進行の視覚的追跡を許した。TPAモノマー溶液(CATなし)の色の変化はCATの追加ありの溶液と比較して相対的に遅いということが観察され、CATがTPAアセンブリ形成を促すということを示した。この研究では、CATによって触媒されるTPAアセンブリの構造は、紫外線-可視光(UV-Vis)分光法によってCAT触媒作用なしのアセンブリ生成物のものと同一に近いことが確認された(図4)。これらの組織加速重合モノマー(M1~M6)の重合速度に対するカタラーゼの効果を定量するために、3時間に渡って500nmで溶液の光学的消衰を測定することによって、反応動態の比較をプロットした。ここでは、全てのポリマーの組織加速重合は光吸収特徴を有する。カタラーゼ-H2O2の組み合わせのシグナルは迅速に成長し、全ての6つの組織加速重合モノマーについて10分以内の反応でプラトーに達した(図5)。しかしながら、従来の条件における(空気中における)光消衰の強度は3時間後であっても相対的に低かった。これの同じレベルの強度は、カタラーゼ触媒作用条件下においては1~2分以内に到達され、全てのTPAモノマーについておよそ100~200倍の重合速度の増大を示した。加えて、組織の内因性のCATがこれらのTPAモノマーのアセンブリを促し、爾後に組織へのTPAアセンブリの接着を可能化し得るかどうかを評価した。ブタの軟骨のエクスビボ組織サンプルを各TPAモノマー溶液とインキュベーションし、それから洗浄して溶液中の過剰な未結合のTPAアセンブリを取り除いた。図6に示される通り、乳白色の軟骨サンプルがTPAモノマー溶液に暴露されたときには、対応する色のTPAアセンブリが組織表面に観察され、TPAアセンブリが組織においてインサイチュで作り出され、組織表面に暴露されたバイオ分子に接着されるということを実証した。加えて、TPAアセンブリの色のバリエーションは、チューニング可能な光学特性をTPA分子ライブラリーに供給し、さらなるインビボの適用のためのバリア外観の調整を許す。顕著には、全ての6つの同定されたTPA分子は、互いに隣接する2つのヒドロキシル基、エチル中間鎖、および末端アミン基を有する少なくとも1つのベンゼン環という類似の化学構造を共有し、6つをカテコールアミンとして分類した。
次に、これらの6つのモノマーを、アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、およびキトサンを包含する異なる生体適合性高分子とコンジュゲート化し、一連のTPA-高分子コンジュゲートを作り出した。高分子のバックボーン上へのTPA構成要素のコンジュゲート化後に、これらの高分子の追加の物理的および生物学的機能がTPA分子に組み込まれ得た。この研究では、6つの異なるカルボキシルリッチな高分子を選び(アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、およびキトサン)、21個の異なるTPA-高分子コンジュゲートを合成した(C1~C21;図7)。図8に示される通り、高分子を含むこれらの組織加速重合モノマーの首尾良いコンジュゲート化が核磁気共鳴(NMR)分光法を用いることによって確認された。ここでは、高分子、TPAモノマー、およびコンジュゲート化生成物が別個に分析され、構造類似性および純度について比較された。
次に、6つの組織加速重合モノマー(M1~M6)および高分子を含む21個の組織加速重合モノマー(C1~C21)を体系的に組み合わせ、複数のポリマーネットワークの架橋と1,142メンバーのTPAアセンブリの爾後の合成とをもたらした。図2Cに示される通り、重合速度に対するカタラーゼの効果を全ての1,142個の製剤について測定し、ヒートマップとして示した。全ての製剤はカタラーゼに対して応答性であり、重合速度の少なくとも10×から200×増大を有する。これらは、ライブラリーの全ての材料が組織加速重合およびその関係する見込みとしての適用に用いられ得るということを実証している。また、高分子を含む組織加速重合モノマーを組織加速重合モノマーに追加した後に、いくつかの溶液は組織加速重合後に液体からゲルに変ずるということが観察された。これは高分子の架橋を原因とする。試験された製剤のおよそ80%は、これらのポリマーアセンブリの化学的に架橋された構造を原因としてゲルを形成する能力を実証し、残りの製剤は液体状態で残った。材料および製剤のチューニング可能性は、特定の組成物が特定の医学的使用のために仕立てられ得るようにしてフレキシビリティーをオファーする。結果は、M1がゲル化能の点でトップの性能のTPAモノマーの1つであり、反応のアセンブリ速度(C1~C21とのM1)が他(C1~C21とのM2~M6)よりも相対的に遅いということを示している。蓋然的には、高い粘度を有する迅速にゲル化した溶液中のTPA分子の限定された拡散を原因とする。加えて、TPAアセンブリの生体適合性をHeLaおよびCaco-2細胞株でインビトロで評価した(図9)。2つの細胞株に対する全ての典型的なポリマーアセンブリの細胞毒性をキャラクタリゼーションし、24時間のインビトロインキュベーション後に明白な細胞毒性は観察されなかった。C7~C12から作り出されたポリマーアセンブリは相対的に低い細胞毒性を示すということもまた指摘された。これは、蓋然的には、C7~C12のヒアルロナンバックボーンの生体適合性を原因とする。総体的に、TPAライブラリーは、種々の物理的および生物学的特性を有するCAT応答性ポリマーアセンブリの1,000超の製剤をオファーし、体への多様なインビボ適用のための治療ポテンシャルを保有している。
例3:薬物送達のための組織加速重合
TPAマップおよびTPAライブラリーの治療上の価値を評価するために、3つの異なる臨床シナリオを例示する:眼における薬の投与効率の改善、口腔の環境ストレスからの上皮の保護、および胃の出血の止血処置である。結膜、舌、バッカル部位、および胃粘膜を包含する複数の異なる組織部位における特異的な組織標的化のためのガイドとして、TPAマップを利用した。加えて、液滴、コンポジットパッチ、およびスプレー可能な粉末を包含する異なる治療製剤において機能的なバリアを開発するために、TPAライブラリーを適用した。インビボのTPA性能を大型動物モデルのヨークシャーブタ(45~75kg)において評価した。ブタはヒトの器官系に対するそれらのゲノム的および解剖学的類似性を原因としてモデルとして選ばれたということは指摘することに値する30,46。
TPAマップおよびTPAライブラリーの治療上の価値を評価するために、3つの異なる臨床シナリオを例示する:眼における薬の投与効率の改善、口腔の環境ストレスからの上皮の保護、および胃の出血の止血処置である。結膜、舌、バッカル部位、および胃粘膜を包含する複数の異なる組織部位における特異的な組織標的化のためのガイドとして、TPAマップを利用した。加えて、液滴、コンポジットパッチ、およびスプレー可能な粉末を包含する異なる治療製剤において機能的なバリアを開発するために、TPAライブラリーを適用した。インビボのTPA性能を大型動物モデルのヨークシャーブタ(45~75kg)において評価した。ブタはヒトの器官系に対するそれらのゲノム的および解剖学的類似性を原因としてモデルとして選ばれたということは指摘することに値する30,46。
第1に、TPAテクノロジーを目の薬物送達のためのシステムとして検討し、眼における治療薬の持続的放出のための(例えば、結膜炎の処置のための)その能力を示した。結膜炎は結膜の炎症または感染によって引き起こされる目の疾患であり、これは毎年数百万の人に影響し、莫大な経済的および社会的負荷を課す31。デキサメタゾンなどのコルチコステロイドは結膜炎を処置するために高頻度に用いられ、高頻度に点眼剤として1日当たり6回投与されることを推奨される。これは不良な患者アドヒアランスおよび緑内障の増大したリスクに至り得る32,33。眼用の持続放出コルチコステロイドの開発は、眼の保護メカニズムを原因として限定される。これは薬物の溢れ、涙液産生、まばたき、および鼻涙管排液を誘導し、コルチコステロイドの低いバイオアベイラビリティを引き起こす。本願において開示されるTPAテクノロジーは、眼における薬物の結膜保持および持続的放出を延長、投薬頻度を縮減、ならびに薬のアドヒアランスを増強するための局所適用される結膜標的化プラットフォームを提供し得る。TPAマップ(図1D)は、眼の他の部分ではなく結膜における効率的なポリマーアセンブリを示し、結膜の表面上におけるポリマーバリアの標的化された成長を可能化する(図10)。ブタにおけるTPAのインビボの結膜標的化能力を実証するために(図11A)、TPAモノマー(M1)を含有するTPA点眼剤(図11B;薬物なし)を鎮静したブタの眼に直接的に投与した。点眼剤(無色)を、下まぶたを引き下げることによって作出された空間に投与し、まぶたを点眼剤の投与後に解放した。図11Cに示される通り、暗褐色のM1アセンブリ層が投与の15分後の結膜の表面に観察されたが、かかるアセンブリは強膜および角膜の表面では視覚化されず、結膜への標的化されたM1アセンブリおよび接着を実証した。加えて、視覚化されたシグナル減衰は結膜を水で濯いだ後には検出されず(図12)、アセンブリの強い接着および安定性を支持した。顕著には、これらのM1アセンブリは適用の24時間後に眼から脱落し(図13)、アセンブリの一過性の特性を確認した。ポリマーアセンブリおよびポリマーの真下の自己複製する結膜上皮は眼から一緒に脱落する。これは蓋然的には結膜における迅速な細胞ターンオーバーおよびムチンの連続的な分泌を原因とする47,48。
また、組織学的分析をポリマーアセンブリの24時間後の結膜上皮について行った。図14に示される通り、上皮は無傷で残り、未暴露の対照に類似の染色パターンを有し、TPA点眼剤の組織毒性の不在および見込みとしての安全性を支持した。
次に、デキサメタゾンをTPA点眼剤に組み込むためのモデル薬物として選んだ。デキサメタゾン粒子の表面を、第1に、M1によってコーティングした。これは、結膜表面上のポリマーアセンブリへのM1コーティングされたデキサメタゾンの化学的架橋および組み込みを可能化した。洗浄および凍結乾燥し、それから、微量のH2O2およびM1の溶液中に再懸濁した。コーティングされたデキサメタゾンの溶液は、TPコーティングされたデキサメタゾン粒子の懸濁を原因として暗色であった。このコーティングプロセスは、薬物が結膜上のCATに対する暴露によってTPポリマー内で架橋することを可能化する。ブタにおけるTPA-デキサメタゾン点眼剤の目の単回投与を用いて、目の薬物放出研究を実施した。懸濁されたM1コーティングされたデキサメタゾン粒子(暗黒色)を含有するTPA点眼剤を、上に記載されている同じ様式でブタの眼に投与した。投与後に、等張溶液を適用して、種々の時点において結膜上皮から薬物を抽出した。抽出物の薬物濃度を液体クロマトグラフィータンデム質量分析によって分析した。TPA点眼剤(図11D)および従来の点眼剤(TPAなし)はデキサメタゾンの同等の当初の濃度を有した。しかしながら、後の時間においては、TPAテクノロジーを用いて投与されたときには、より高い濃度のデキサメタゾンが観察され、より遅い薬物消失速度を示唆した。これは、従来のデキサメタゾン処置対照群と比較してTPA-デキサメタゾン処置群の曲線下面積(AUC)の3倍増大に至り(図11E)、持続的な薬物放出を実証した。それゆえに、結膜標的化TPA点眼剤は、結膜炎の処置オプションの有効性を拡げ、薬のアドヒアランスが治療の効能にとって必須である他の目の疾患にとってのポテンシャルを有する。
例4:組織保護のための組織加速重合
環境ストレスから組織を保護するための機能的なTPAバリアを開発した。TPAバリアが化学的および放射線ストレスから口腔粘膜を保護する能力が実証された。口腔粘膜疾患、具体的には粘膜炎およびアフタ性口内炎は、世界中の多数の人に影響する普通の病気である34-35。口腔粘膜の炎症および潰瘍化である口腔粘膜炎は、放射線療法および化学療法を受ける患者においてとりわけ普通の合併症である34。健康な粘膜組織のこの非意図的な損傷は処置中断に至り得、さらには処置失敗および死亡をもたらし得る36。粘膜炎に加えて、アフタ性口内炎もまた口腔の有痛の炎症性潰瘍を引き起こし得る35。アフタ性口内炎の処置は数週かかり得る。この間には、酸性のまたはスパイシーな食品または飲料に対する暴露または擦過を原因とする悪化した痛み、傷害、および再傷害の多くの機会がある。食事に先立つ潰瘍へのTPパッチの適用はさらなる傷害または破裂を防止し得る。加えて、口腔および中咽頭癌の処置のための口腔内放射線は、周囲の健康な組織の非意図的な損傷をもたらし得る。鉛または低溶合金保護スプリントは放射線処置の間の隣接組織の損傷を防止するために広く実装されている。異なる保護TPAバリアによって粘膜組織をカバーすることは、放射線および化学的(酸性)ストレス両方の遮断を可能化し、患者の予後およびクオリティ・オブ・ライフを改善し得る。強い組織接着およびフレキシブルな保護を可能化するために、TPAバリアをコンポジットパッチとして設計した(図11G)。パッチは、機能性(例えば、放射線遮蔽および化学的非透過性)材料から作られた1つの保護層とTPA分子から作られた別の組織接着層とを包含する2つの層からなる(図11H)。これらのパッチはフレキシブルなシートの形態で提供された。これは種々の形状に操作され、非平面的な組織表面に適用され得る。TPAマップ(図1D)に基づくと、舌およびバッカル部位粘膜などの口腔粘膜はTPAを促し、組織表面におけるアセンブリ堆積を可能化し得る。それゆえに、ブタの口腔粘膜におけるTPA分子層の反応性を第1に試験した。TPAモノマー(M1)およびTPA-高分子コンジュゲート(C7)を含有する乾燥した組織接着TPA層(白色の色)を、鎮静したブタの舌に置いた。これは15分の投与後に暗褐色のハイドロゲルバリアを形成し(図11I)、口腔粘膜表面におけるTPA分子の迅速な組織指向的なゲル化を実証した。このゲル化はムラサキイガイから発想された乾燥架橋メカニズムに基づき44,49、ここでは、乾燥したTPA化合物が接触によって湿潤な組織表面上で水を素早く吸収し、爾後に、組織表面に暴露されたバイオ分子と強く架橋し得る。この研究では、相対的に低い細胞毒性を有するTPA分子C7(図9)を製剤に組み込み、これはハイドロゲルマトリックスを提供した。このハイドロゲルマトリックスは変形下においてエネルギーを有効に散逸し、上部の保護層が組織に安定に接着することを助け得る。ハイドロゲルの組織接着安定性を試験するために、舌表面を水によって激しく濯いだ(図15)。これの間に、ハイドロゲルは舌の表面に強く付着して残った。
環境ストレスから組織を保護するための機能的なTPAバリアを開発した。TPAバリアが化学的および放射線ストレスから口腔粘膜を保護する能力が実証された。口腔粘膜疾患、具体的には粘膜炎およびアフタ性口内炎は、世界中の多数の人に影響する普通の病気である34-35。口腔粘膜の炎症および潰瘍化である口腔粘膜炎は、放射線療法および化学療法を受ける患者においてとりわけ普通の合併症である34。健康な粘膜組織のこの非意図的な損傷は処置中断に至り得、さらには処置失敗および死亡をもたらし得る36。粘膜炎に加えて、アフタ性口内炎もまた口腔の有痛の炎症性潰瘍を引き起こし得る35。アフタ性口内炎の処置は数週かかり得る。この間には、酸性のまたはスパイシーな食品または飲料に対する暴露または擦過を原因とする悪化した痛み、傷害、および再傷害の多くの機会がある。食事に先立つ潰瘍へのTPパッチの適用はさらなる傷害または破裂を防止し得る。加えて、口腔および中咽頭癌の処置のための口腔内放射線は、周囲の健康な組織の非意図的な損傷をもたらし得る。鉛または低溶合金保護スプリントは放射線処置の間の隣接組織の損傷を防止するために広く実装されている。異なる保護TPAバリアによって粘膜組織をカバーすることは、放射線および化学的(酸性)ストレス両方の遮断を可能化し、患者の予後およびクオリティ・オブ・ライフを改善し得る。強い組織接着およびフレキシブルな保護を可能化するために、TPAバリアをコンポジットパッチとして設計した(図11G)。パッチは、機能性(例えば、放射線遮蔽および化学的非透過性)材料から作られた1つの保護層とTPA分子から作られた別の組織接着層とを包含する2つの層からなる(図11H)。これらのパッチはフレキシブルなシートの形態で提供された。これは種々の形状に操作され、非平面的な組織表面に適用され得る。TPAマップ(図1D)に基づくと、舌およびバッカル部位粘膜などの口腔粘膜はTPAを促し、組織表面におけるアセンブリ堆積を可能化し得る。それゆえに、ブタの口腔粘膜におけるTPA分子層の反応性を第1に試験した。TPAモノマー(M1)およびTPA-高分子コンジュゲート(C7)を含有する乾燥した組織接着TPA層(白色の色)を、鎮静したブタの舌に置いた。これは15分の投与後に暗褐色のハイドロゲルバリアを形成し(図11I)、口腔粘膜表面におけるTPA分子の迅速な組織指向的なゲル化を実証した。このゲル化はムラサキイガイから発想された乾燥架橋メカニズムに基づき44,49、ここでは、乾燥したTPA化合物が接触によって湿潤な組織表面上で水を素早く吸収し、爾後に、組織表面に暴露されたバイオ分子と強く架橋し得る。この研究では、相対的に低い細胞毒性を有するTPA分子C7(図9)を製剤に組み込み、これはハイドロゲルマトリックスを提供した。このハイドロゲルマトリックスは変形下においてエネルギーを有効に散逸し、上部の保護層が組織に安定に接着することを助け得る。ハイドロゲルの組織接着安定性を試験するために、舌表面を水によって激しく濯いだ(図15)。これの間に、ハイドロゲルは舌の表面に強く付着して残った。
加えて、ハイドロゲルは適用の24時間後に舌から脱落し(図16)、その一過性の特性を確認した。これは、蓋然的には、迅速な幹細胞増殖による口腔上皮の速やかなターンオーバーを原因とする50。ハイドロゲル形成の24時間後の組織の組織学的分析によって、組織毒性の不在が確認され(図17)、TPA口腔パッチの見込みとしての安全性を示した。第2に、2つの異なる保護層の鉛シートおよび薄いポリ塩化ビニル(PVC)フォームを組織接着TPA層の裏に別個に付着させた。高い原子番号を有する鉛は放射線線量暴露を減弱させることができ、放射線診断および処置の間に健康な組織を保護するために広く実装されている。この研究では、TPA鉛パッチを鎮静したブタのバッカル部位表面に置き、同じ解剖学的な場所の一連のX線画像を定期的に取った。図11Jおよび図18に示される通り、TPA鉛パッチは3時間に渡ってバッカル部位粘膜に強く付着して残り、典型的な放射線療法の時間長さ(数分以内)にとって十分であった51。
舌の組織と接してのpH試験紙による試験のためのTPパッチの変形を設計した。TPパッチなしの舌への酸の適用後に、pHはアベレージで3に降下する。TPパッチが接着され、酸が適用されるときに、pHは舌の対照の正常pHのものに同等のレベルに残る。TPパッチありの酸の存在下におけるpHレベルのレジリエンスは、口の潰瘍をさらに刺激し得る酸性の食品に対する抵抗性のためのTPパッチの保護能を実証している。
次に、TPA-PVCパッチの組織接着および化学的透過性を試験した。化学物質、具体的には酸に対する遮断機能を検証するために、TPA-PVCパッチを鎮静したブタの舌の表面に置き、15分の適用後に、クエン酸溶液(pH3)をパッチの上側に適用し、パッチの真下の粘膜のpHを測定して酸遮断効率を定量した。図11Kに示される通り、TPA-PVCパッチなしの対照ブタはクエン酸溶液適用後に劇的に減少した粘膜pHを示した。しかしながら、TPA-PVCパッチによって処置された粘膜のpH値は健康な対照値に同等のレベルで残った。pH変化に対するこの抵抗性は、酸または化学物質浸透に対するTPA-PVCパッチの保護能を実証した。これは蓋然的にはPVCフォーム層の疎水性を原因とし、口腔の痛みおよび傷害を悪化させ得る酸性ストレスから潰瘍を保護するためのこれらのパッチの適用を支持している。これらの結果は口腔の保護パッチの臨床的必要に対処しており、異なる遮断材料の組み込みによって種々の環境ストレスを見込みとして遮蔽するためのTPAテクノロジーのフレキシビリティーを支持している。
例5:止血処置のための組織加速重合
胃の出血部位上に特異的にTPAバリアを作り出すことによって上部消化管出血を処置するためにTPAテクノロジーを用いた(図11L)。消化管出血はクリニックにおける最も切迫した緊急事態の1つであり、これは入院の最も高頻度な原因を表す37。ほとんど消化性潰瘍を原因とする上部消化管の有効でない止血は、大量失血、穿孔のリスク、およびさらには合併症または死亡をもたらし得る38。消化管出血を有する患者の死亡率は大体10%である[0001]7。急性の上部消化管出血の最も普通の処置は内視鏡止血、例えばエピネフリン注射、熱凝固、ヘモクリップを用いる機械的止血、および非接触モダリティである[0001]8,39,40。しかしながら、これらの手続きは出血点を素早く認識することについての専門技術を要求し、これは多くの場合に再出血を引き起こし、治療の効能を限定する41。加えて、とりわけアクセスすることが難しい出血部位については、これらのアプローチは難題であり得る。本開示は、出血を効率的にコントロールおよび既存の内視鏡止血を単純化するために出血点を特異的に標的化することができる代替的なテクノロジーを提供する。特に、組織加速重合に基づく止血方法が開示され、これは出血点との直接的接触を要求せず、さらなる損傷またはより重症の出血の誘導(inducement)を防止する。理論によって拘束されることを欲することなしに、本発明者は、ひとたび本開示に従う組織加速重合粉末と接触すると、血液細胞における強いカタラーゼ発現がゲル形成をもたらすであろうということを仮定する。胃に対して相対的に血液の高いCAT活性を原因として、出血点の標的化が達成された52,53。胃はTPAマップに基づくとTPA陰性部位であり(図1D)、健康な胃粘膜は組織表面におけるTPAバリア形成および接着を促し得ない。しかしながら、出血消化性潰瘍からの血液はTPAバリア形成を誘発し得、これは出血点をカバーし、爾後に止血を達成するであろう。TPA反応のための血液の触媒能を実証するために、新鮮なブタの血液をクエン酸ナトリウム抗凝固薬を含有するチューブによって収集し、それからTPA止血粉末(TPA分子としてM1およびC7)と混合した。ここでは、M1C7を概念実証のための製剤として用い、M1(500mg)、C7(50mg)、トリスまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム粉末(60mg)、固体H2O2尿素(50mg)を含む粉末として用いた。粉末を混合し、圧縮空気を動力とする内視鏡カテーテルから出血部位にスプレーした。これは、M1C7が他の賦形剤と一緒になって血液ゲル化および凝固を誘導して消化管出血に対処し得るということを実証した。それから、インビボのヨークシャーブタにおける血液凝固を胃出血モデルにおいて試験した。大型動物モデルとしてブタを用いることの利点は、それらのヒトゲノムとの大規模な相同性、ヒト消化管との解剖学的類似性、およびヒト消化系との生理学的類似点を包含する。消化管内視鏡を鉗子と一緒に用いて、急性上部消化管出血を模倣するように胃の出血を誘導した。出血を誘導した後に、組織加速重合粉末(T1(500mg)、M7(50mg)、トリスまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム粉末(60mg)、固体H2O2尿素(50mg))を、内視鏡の作業チャンネルに挿入された送達カテーテルから出血部位に連続的にスプレーした。スプレーデバイスの端は組織加速重合粉末をカテーテルから外に推進するための圧縮空気の仕組みと接続された。組織加速重合粉末をスプレーした後の血液ゲル化および凝固のリアルタイムレコーディングに、消化管内視鏡を用いた。図20に示される通り、暗褐色の組織加速重合ゲルが組織加速重合粉末スプレー後に即座に出血部位において観察されたが、かかる組織加速重合ゲルは同じスプレー後に出血なしのまたは対照粉末によるエリアでは視覚化されなかった。出血部位は組織加速重合ゲルによって効率的にカバーされ、これは血管壁上にバリアを形成し、出血を止めた。組織加速重合バリア形成は特異的であり、血液へと標的化され、胃の健康な組織に対する効果は有さなかった。従来の止血粉末と比較して、この特異的標的化特性は粉末の非特異的な組織接着によって誘導される副作用を縮減するポテンシャルを有する。また、組織加速重合粉末は組織回復および再生を助け得る。これは内視鏡イメージングおよび組織学両方によって実証された(was demonstrate)(図9および10)。
胃の出血部位上に特異的にTPAバリアを作り出すことによって上部消化管出血を処置するためにTPAテクノロジーを用いた(図11L)。消化管出血はクリニックにおける最も切迫した緊急事態の1つであり、これは入院の最も高頻度な原因を表す37。ほとんど消化性潰瘍を原因とする上部消化管の有効でない止血は、大量失血、穿孔のリスク、およびさらには合併症または死亡をもたらし得る38。消化管出血を有する患者の死亡率は大体10%である[0001]7。急性の上部消化管出血の最も普通の処置は内視鏡止血、例えばエピネフリン注射、熱凝固、ヘモクリップを用いる機械的止血、および非接触モダリティである[0001]8,39,40。しかしながら、これらの手続きは出血点を素早く認識することについての専門技術を要求し、これは多くの場合に再出血を引き起こし、治療の効能を限定する41。加えて、とりわけアクセスすることが難しい出血部位については、これらのアプローチは難題であり得る。本開示は、出血を効率的にコントロールおよび既存の内視鏡止血を単純化するために出血点を特異的に標的化することができる代替的なテクノロジーを提供する。特に、組織加速重合に基づく止血方法が開示され、これは出血点との直接的接触を要求せず、さらなる損傷またはより重症の出血の誘導(inducement)を防止する。理論によって拘束されることを欲することなしに、本発明者は、ひとたび本開示に従う組織加速重合粉末と接触すると、血液細胞における強いカタラーゼ発現がゲル形成をもたらすであろうということを仮定する。胃に対して相対的に血液の高いCAT活性を原因として、出血点の標的化が達成された52,53。胃はTPAマップに基づくとTPA陰性部位であり(図1D)、健康な胃粘膜は組織表面におけるTPAバリア形成および接着を促し得ない。しかしながら、出血消化性潰瘍からの血液はTPAバリア形成を誘発し得、これは出血点をカバーし、爾後に止血を達成するであろう。TPA反応のための血液の触媒能を実証するために、新鮮なブタの血液をクエン酸ナトリウム抗凝固薬を含有するチューブによって収集し、それからTPA止血粉末(TPA分子としてM1およびC7)と混合した。ここでは、M1C7を概念実証のための製剤として用い、M1(500mg)、C7(50mg)、トリスまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム粉末(60mg)、固体H2O2尿素(50mg)を含む粉末として用いた。粉末を混合し、圧縮空気を動力とする内視鏡カテーテルから出血部位にスプレーした。これは、M1C7が他の賦形剤と一緒になって血液ゲル化および凝固を誘導して消化管出血に対処し得るということを実証した。それから、インビボのヨークシャーブタにおける血液凝固を胃出血モデルにおいて試験した。大型動物モデルとしてブタを用いることの利点は、それらのヒトゲノムとの大規模な相同性、ヒト消化管との解剖学的類似性、およびヒト消化系との生理学的類似点を包含する。消化管内視鏡を鉗子と一緒に用いて、急性上部消化管出血を模倣するように胃の出血を誘導した。出血を誘導した後に、組織加速重合粉末(T1(500mg)、M7(50mg)、トリスまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム粉末(60mg)、固体H2O2尿素(50mg))を、内視鏡の作業チャンネルに挿入された送達カテーテルから出血部位に連続的にスプレーした。スプレーデバイスの端は組織加速重合粉末をカテーテルから外に推進するための圧縮空気の仕組みと接続された。組織加速重合粉末をスプレーした後の血液ゲル化および凝固のリアルタイムレコーディングに、消化管内視鏡を用いた。図20に示される通り、暗褐色の組織加速重合ゲルが組織加速重合粉末スプレー後に即座に出血部位において観察されたが、かかる組織加速重合ゲルは同じスプレー後に出血なしのまたは対照粉末によるエリアでは視覚化されなかった。出血部位は組織加速重合ゲルによって効率的にカバーされ、これは血管壁上にバリアを形成し、出血を止めた。組織加速重合バリア形成は特異的であり、血液へと標的化され、胃の健康な組織に対する効果は有さなかった。従来の止血粉末と比較して、この特異的標的化特性は粉末の非特異的な組織接着によって誘導される副作用を縮減するポテンシャルを有する。また、組織加速重合粉末は組織回復および再生を助け得る。これは内視鏡イメージングおよび組織学両方によって実証された(was demonstrate)(図9および10)。
例6:止血処置のための組織加速重合のさらなる例
図19に示される通り、血液(赤色の液体)はひとたびTPA粉末と混合されると即座に黒色のゲルに変じ、血液の触媒作用下におけるTPA分子の加速されたポリマーアセンブリおよび架橋を実証した。TPAテクノロジーの止血能をさらに評価するために、急性胃出血(Forrest IB出血)ブタモデルを用いて、内視鏡適用されるTPA止血粉末の安全性および有効性をインビボで試験した54。中等度の鎮静下において、内視鏡生検鉗子を利用して10~20mm穿刺創(穿孔なし)を胃に作り出し、穿刺部位からの出血(滲出性出血)をもたらした。それから、内視鏡の視覚誘導下において、TPA止血デバイスを用いることによって、TPA止血粉末を出血部位にスプレーした(図11M)。これは、内視鏡の作業チャンネルに挿入された送達カテーテルと圧縮空気に接続された止血粉末容器とからなり、止血粉末を送達カテーテルから外に推進する。消化管内視鏡ビデオ撮影を処置プロセスのレコーディングに用いた。10分以内の止血粉末(白色の色)適用で、黒色のゲルバリアが出血部位に形成することが観察され(図11N)、ここでは、出血は促された凝血を原因として有効に止まった。しかしながら、対照粉末(TPAゲル化成分なし)が適用されたときには、かかるバリア形成は視覚化されず(図20B)、出血は間に合ってコントロールされ得なかった。顕著には、TPA止血粉末の送達の間には、いくらかの粉末が出血部位の周りの健康な組織上にもまた不可避的に配されたが(図11O)、これらの粉末は淡黄色/白色の色で未反応で残り、健康な組織ではなく出血点へのTPAテクノロジーの特異的標的化を実証した。これらの結果は、内視鏡TPA止血の止血能と、その有効性が蓋然的には湿潤な組織表面との接触による粉末の即座の接着、血液の脱水を原因とする凝固因子の増大した濃度、標的化された出血部位におけるTPA分子の迅速な血液指向的なゲル化、ならびにTPA分子、血液、および胃上皮の間の化学的架橋を原因とするゲルバリアの強い接着(adherence)を原因とするということとを支持する。加えて、粉末またはゲルバリアは止血処置の24時間後の胃では内視鏡同定されず(図21)、迅速な上皮修復を原因として、全ての止血材料が胃から消失しているということを示した55。加えて、非平坦な潰瘍化がTPA止血処置なしの動物の胃の穿刺部位で内視鏡視覚化された(図21)。従来の創傷治癒の結果である56。しかしながら、TPA止血が適用されたときには、平坦なかつほぼ完全に治癒した創傷が内視鏡検査によって観察され、TPAゲルバリアが創傷治癒をもまた促進するということを示した。胃粘膜の加速された治癒の基礎にあるメカニズムは、蓋然的には、胃の環境ストレスに対するTPAゲルバリアから提供される物理的保護と創傷治癒を改善し得るTPA分子のヒアルロナンバックボーンの生理学的機能とを包含する2つの因子を原因とする57。この研究では、対照粉末(ヒアルロナンに基づくTPA分子単独)は創傷治癒を助け得るが(図21)、TPA止血粉末に対して相対的に効率的ではないということもまた観察された。TPA止血の治療の効能を細胞および組織レベルでさらに確認するために、創傷部位の胃組織を止血処置の24時間後に組織学的検査のために収穫した。内視鏡結果と整合して、ホルマリン固定されたパラフィン包埋(FFPE)組織標本の顕微的および組織学的分析は、TPA止血粉末に暴露された損傷した胃粘膜の明らかな上皮再生を明らかにしたが、不完全な再生上皮および粘膜インテグリティの喪失が未暴露の対照で観察された(図11Oおよび図22)。さらにその上、これらの組織学的画像をスコア付けして、異なる条件における粘膜損傷の重症度を評価し58(図11P)、TPA止血処置群および処置なしの群の間の有意な違いを示した(P<0.05)。しかしながら、粘膜インテグリティのスコア付けはTPA処置群および健康な対照群の間では有意に異ならず(P>0.05)、TPA処置後の首尾良い上皮修復を実証している。止血粉末またはゲルバリアは全ての組織サンプルにおいて組織学的に同定されず(図22)、全てのTPA材料は粘膜組織によって吸収されないということを示し、将来のヒト研究にとっての全身毒性の最小限のリスクを指示した。まとめると、これらの結果は、TPA止血粉末が創傷部位上に保護的な一過性の治療バリアを提供することによって創傷治癒を促進したということを明らかにしている。よって、TPAテクノロジーは、胃の出血点を特異的に標的化するための途と、消化管出血をコントロールおよび傷の治癒を促進するための有望なメカニズムとを開く。
図19に示される通り、血液(赤色の液体)はひとたびTPA粉末と混合されると即座に黒色のゲルに変じ、血液の触媒作用下におけるTPA分子の加速されたポリマーアセンブリおよび架橋を実証した。TPAテクノロジーの止血能をさらに評価するために、急性胃出血(Forrest IB出血)ブタモデルを用いて、内視鏡適用されるTPA止血粉末の安全性および有効性をインビボで試験した54。中等度の鎮静下において、内視鏡生検鉗子を利用して10~20mm穿刺創(穿孔なし)を胃に作り出し、穿刺部位からの出血(滲出性出血)をもたらした。それから、内視鏡の視覚誘導下において、TPA止血デバイスを用いることによって、TPA止血粉末を出血部位にスプレーした(図11M)。これは、内視鏡の作業チャンネルに挿入された送達カテーテルと圧縮空気に接続された止血粉末容器とからなり、止血粉末を送達カテーテルから外に推進する。消化管内視鏡ビデオ撮影を処置プロセスのレコーディングに用いた。10分以内の止血粉末(白色の色)適用で、黒色のゲルバリアが出血部位に形成することが観察され(図11N)、ここでは、出血は促された凝血を原因として有効に止まった。しかしながら、対照粉末(TPAゲル化成分なし)が適用されたときには、かかるバリア形成は視覚化されず(図20B)、出血は間に合ってコントロールされ得なかった。顕著には、TPA止血粉末の送達の間には、いくらかの粉末が出血部位の周りの健康な組織上にもまた不可避的に配されたが(図11O)、これらの粉末は淡黄色/白色の色で未反応で残り、健康な組織ではなく出血点へのTPAテクノロジーの特異的標的化を実証した。これらの結果は、内視鏡TPA止血の止血能と、その有効性が蓋然的には湿潤な組織表面との接触による粉末の即座の接着、血液の脱水を原因とする凝固因子の増大した濃度、標的化された出血部位におけるTPA分子の迅速な血液指向的なゲル化、ならびにTPA分子、血液、および胃上皮の間の化学的架橋を原因とするゲルバリアの強い接着(adherence)を原因とするということとを支持する。加えて、粉末またはゲルバリアは止血処置の24時間後の胃では内視鏡同定されず(図21)、迅速な上皮修復を原因として、全ての止血材料が胃から消失しているということを示した55。加えて、非平坦な潰瘍化がTPA止血処置なしの動物の胃の穿刺部位で内視鏡視覚化された(図21)。従来の創傷治癒の結果である56。しかしながら、TPA止血が適用されたときには、平坦なかつほぼ完全に治癒した創傷が内視鏡検査によって観察され、TPAゲルバリアが創傷治癒をもまた促進するということを示した。胃粘膜の加速された治癒の基礎にあるメカニズムは、蓋然的には、胃の環境ストレスに対するTPAゲルバリアから提供される物理的保護と創傷治癒を改善し得るTPA分子のヒアルロナンバックボーンの生理学的機能とを包含する2つの因子を原因とする57。この研究では、対照粉末(ヒアルロナンに基づくTPA分子単独)は創傷治癒を助け得るが(図21)、TPA止血粉末に対して相対的に効率的ではないということもまた観察された。TPA止血の治療の効能を細胞および組織レベルでさらに確認するために、創傷部位の胃組織を止血処置の24時間後に組織学的検査のために収穫した。内視鏡結果と整合して、ホルマリン固定されたパラフィン包埋(FFPE)組織標本の顕微的および組織学的分析は、TPA止血粉末に暴露された損傷した胃粘膜の明らかな上皮再生を明らかにしたが、不完全な再生上皮および粘膜インテグリティの喪失が未暴露の対照で観察された(図11Oおよび図22)。さらにその上、これらの組織学的画像をスコア付けして、異なる条件における粘膜損傷の重症度を評価し58(図11P)、TPA止血処置群および処置なしの群の間の有意な違いを示した(P<0.05)。しかしながら、粘膜インテグリティのスコア付けはTPA処置群および健康な対照群の間では有意に異ならず(P>0.05)、TPA処置後の首尾良い上皮修復を実証している。止血粉末またはゲルバリアは全ての組織サンプルにおいて組織学的に同定されず(図22)、全てのTPA材料は粘膜組織によって吸収されないということを示し、将来のヒト研究にとっての全身毒性の最小限のリスクを指示した。まとめると、これらの結果は、TPA止血粉末が創傷部位上に保護的な一過性の治療バリアを提供することによって創傷治癒を促進したということを明らかにしている。よって、TPAテクノロジーは、胃の出血点を特異的に標的化するための途と、消化管出血をコントロールおよび傷の治癒を促進するための有望なメカニズムとを開く。
例7:見込みとしての持続的な薬物放出のための眼の結膜、軟骨、および口腔における材料保持のための組織加速重合
組織加速重合プラットフォームの汎用性を実証するために、眼の結膜、軟骨、および口腔における組織加速重合製剤の材料保持を評価した。
組織加速重合プラットフォームの汎用性を実証するために、眼の結膜、軟骨、および口腔における組織加速重合製剤の材料保持を評価した。
50mMトリス緩衝液(pH8.5)に溶解した10mg/ml M1および20mM H2O2を含む眼のための溶液製剤を調製した。溶液(1ml)を15分に渡って結膜に適用し、それから水によって洗浄した。
50mMトリス緩衝液(pH8.5)に溶解した10mg/ml M1および20mM H2O2を含む軟骨のための溶液製剤を調製した。溶液(3ml)を針によって軟骨に関節内注射した。15分後に、軟骨を取り出し、評価のために水によって洗浄した。
M1(500mg)、M7(50mg)、トリスまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム粉末(60mg)、固体H2O2尿素(50mg)を含む口腔のための粉末製剤を調製した。粉末を舌の上側またはバッカル部位にスプレーし、15分後に、評価のために、組織を水によって洗浄した。いくつかの態様においては、異なる薬物が、点眼剤製剤によって眼疾患(例えば緑内障)を処置するための、関節内注射製剤として関節疾患(例えば、変形性関節症)を処置するための、バリアコーティングまたは薬物パッチとして損傷から口腔粘膜を保護するためのシステムに組み込まれる。いくつかの態様において、薬物は粉末、粒子、油、または溶解液体形態として組み込まれ、組織加速重合製剤と一緒に同時送達される。インサイチュ重合および架橋後に、これらの薬物はポリマーにトラップされ、これは遅いかつ持続的な放出を可能化する。複数の態様において、薬物はチモロール、ラタノプロスト、またはビマトプロストであり、眼を処置するために用いられる。ある種の態様において、薬物はインターロイキン1受容体アンタゴニスト、インスリン様成長因子1、デキサメタゾン、またはトリアムシノロンであり、関節内注射に用いられる。いくつかの態様において、薬物はナイスタチン、クロトリマゾール、フルコナゾール、またはデキサメタゾンであり、口腔への送達に用いられる。
例8:ヒト組織におけるTPAの評価
ヒト組織に適用可能かつ臨床応用にとって好適であるように、TPAテクノロジーを開発した。見込みとしてのヒト試験にとっての上に記載されているブタに基づくTPA陽性組織マップの信頼性を確認するために、ヒトからの新鮮な切除組織標本をTPAテクノロジーとの適合性について試験した。ブタのTPAマップ研究に類似に、ヒト組織標本をM1を含有するTPA溶液とインキュベーションし、爾後に、CATによって加速される色原体M1アセンブリをキャラクタリゼーションした。図23Aに示される通り、安定に接着したM1アセンブリが、軟骨、バッカル部位、舌、および血液を包含する種々のヒト組織において観察された。加えて、組織表面上のこれらのTPAバリアは定量的なシグナル分析によって確認され(図23B)、M1アセンブリのシグナル強度はブタの結果と高度に整合した。加えて、M1アセンブリ形成動態は全ての組織型で迅速なシグナル発生を示した。ここでは、95%の完了が~4~23分以内に到達され(図23C~F)、ヒト組織における迅速なTPAバリア成長を支持した。これらの結果は、ブタおよびヒト組織の間のTPA活性の高い相関を明らかにした。これは、蓋然的には、体内のそれらの類似のCAT分布と究極的にはそれらのゲノム類似性とを原因とする30,42,53。それゆえに、21個の主要な器官および組織型からの35個の異なる試験部位をカバーするブタに基づくTPAマップは、種々のヒト組織部位の将来の薬の開発と来るべき前臨床試験および治験とのための見込みとしてのガイドとしての用をなし得る。
ヒト組織に適用可能かつ臨床応用にとって好適であるように、TPAテクノロジーを開発した。見込みとしてのヒト試験にとっての上に記載されているブタに基づくTPA陽性組織マップの信頼性を確認するために、ヒトからの新鮮な切除組織標本をTPAテクノロジーとの適合性について試験した。ブタのTPAマップ研究に類似に、ヒト組織標本をM1を含有するTPA溶液とインキュベーションし、爾後に、CATによって加速される色原体M1アセンブリをキャラクタリゼーションした。図23Aに示される通り、安定に接着したM1アセンブリが、軟骨、バッカル部位、舌、および血液を包含する種々のヒト組織において観察された。加えて、組織表面上のこれらのTPAバリアは定量的なシグナル分析によって確認され(図23B)、M1アセンブリのシグナル強度はブタの結果と高度に整合した。加えて、M1アセンブリ形成動態は全ての組織型で迅速なシグナル発生を示した。ここでは、95%の完了が~4~23分以内に到達され(図23C~F)、ヒト組織における迅速なTPAバリア成長を支持した。これらの結果は、ブタおよびヒト組織の間のTPA活性の高い相関を明らかにした。これは、蓋然的には、体内のそれらの類似のCAT分布と究極的にはそれらのゲノム類似性とを原因とする30,42,53。それゆえに、21個の主要な器官および組織型からの35個の異なる試験部位をカバーするブタに基づくTPAマップは、種々のヒト組織部位の将来の薬の開発と来るべき前臨床試験および治験とのための見込みとしてのガイドとしての用をなし得る。
参照
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同等物および範囲
請求項において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、反対に指示されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、1つまたは1つよりも多くを意味し得る。反対に指示されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、「または」を群の1つ以上のメンバー間に包含する請求項または記載は、群のメンバーの1つ、1つよりも多く、または全てが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関係する場合には満足されていると考慮される。本発明は、群のメンバーの厳密に1つが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関係する態様を包含する。本発明は、群のメンバーの1つよりも多くまたは全てが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関係する態様を包含する。
請求項において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、反対に指示されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、1つまたは1つよりも多くを意味し得る。反対に指示されないかまたは文脈から別様に明白でない限り、「または」を群の1つ以上のメンバー間に包含する請求項または記載は、群のメンバーの1つ、1つよりも多く、または全てが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関係する場合には満足されていると考慮される。本発明は、群のメンバーの厳密に1つが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関係する態様を包含する。本発明は、群のメンバーの1つよりも多くまたは全てが所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関係する態様を包含する。
さらにその上、本発明は、列記される請求項の1つ以上からの1つ以上の限定、要素、節、および記述用語が別の請求項に導入される全ての変形、組み合わせ、および並べ替えを包摂する。例えば、別の請求項に従属するいずれかの請求項は、同じ基礎の請求項に従属するいずれかの他の請求項に見出される1つ以上の限定を包含するように改変され得る。要素がリストとして例えばマーカッシュ群フォーマットで提示されるところでは、要素の各下位群もまた開示され、いずれかの要素(単数または複数)が群から取り除かれ得る。一般的に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素および/または特徴を含むと言われるところでは、ある種の本発明の態様または本発明の側面が、かかる要素および/または特徴からなるか、または本質的になるということは理解されるべきである(It should it be)。単純の目的のために、それらの態様は本願において具体的に逐語的に提出されてはいない。用語「含む」および「含有する」は開放的であることを意図され、追加の要素またはステップの包含を可能にするということもまた指摘される。範囲が与えられるところでは、エンドポイントが包含される。さらにその上、別様に指示されないかまたは文脈および当業者の理解から別様に明白でない限り、範囲として表現される値は、文脈が明瞭に別様に記述しない限り、本発明の異なる態様においては、申し立てられている範囲内のいずれかの具体的な値または部分範囲を、範囲の下限の単位の十分の一までとり得る。
本願は種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公開を参照し、これらの全ては参照によって本願に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかおよび本明細書の間に矛盾がある場合には、明細書が優先される。加えて、従来技術のうちである本発明のいずれかの特定の態様は、請求項のいずれか1つ以上から明示的に排除され得る。かかる態様は当業者には公知であると見なされるので、排除が本願において明示的に提出されない場合であっても、それらは排除され得る。本発明のいずれかの特定の態様は、従来技術の存在に関わるか否かにかかわらず、いずれかの理由でいずれかの請求項から排除され得る。
当業者は本願に記載される具体的な態様の多くの同等物を認識するか、またはせいぜい慣例的な実験作業を用いて確かめる能力があるであろう。本願に記載される本態様の範囲は上の記載に限定されることを意図されず、むしろ、添付の請求項において提出される通りである。当業者は、次の請求項によって定義される本開示の趣旨または範囲から逸脱することなしに、この記載への種々の変更および改変がなされ得るということを了解するであろう。
Claims (165)
- 対象においてインサイチュでポリマーを形成する方法であって、該方法が、モノマーと酸素源とを含む組成物を対象に投与することを含み、モノマーおよび酸素源がインビボで対象の内因性の触媒に接触し、触媒がモノマーを重合する、前記方法。
- 酸素源が、過酸化水素または過酸化水素尿素である、請求項1に記載の方法。
- 内因性の触媒が、カタラーゼまたはペルオキシダーゼから選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 内因性の触媒が、好酸球ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、およびミエロペルオキシダーゼから選択されるペルオキシダーゼである、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 内因性の触媒が、カタラーゼである、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 内因性の触媒が、ヒトカタラーゼまたは細菌カタラーゼである、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 内因性の触媒が、呼吸、泌尿器、リンパ、循環、外皮系、骨格、筋肉、神経、消化、または内分泌系に所在する、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 内因性の触媒が対象の消化管に所在する、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- モノマーが、ドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、レボドパエチルエステル、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- モノマーの誘導体が、高分子を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- モノマーが、ドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、またはレボドパエチルエステル、および少なくとも1つの高分子を含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 高分子が、アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、キトサン、またはそれらの組み合わせである、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- モノマーが、モノマーの1つの型からなる、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- モノマーが、モノマーの組み合わせを含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- モノマーの組み合わせが、2つのまたは3つの異なるモノマーからなる、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、さらに、活性な医薬薬剤、美容薬剤、ニュートラシューティカルズ薬剤、イメージング剤、診断薬、放射線防護剤、ニュートラシューティカルズ、酵素、栄養素遮断薬、アプタマー、抗体、中和剤、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤を含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、さらに緩衝剤を含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、約1~約20mg/mLのモノマーを含む、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、約10mg/mLのモノマーを含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、約1~約30mMの酸素源を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、約20mMの酸素源を含む、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、対象の胃を通過した後に、モノマーおよび酸素源の少なくとも80%が残る、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、直接的にまたは間接的に重合の標的部位に投与される、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、口腔に、関節内注射によって、局所的に、皮膚に、または眼用に投与される、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、液体または固体剤形である、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、溶液、ゲル、錠剤、粉末、フォーム、カプセル、点眼剤、または経皮パッチの形態である、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、対象の組織と接触して形成し、接着する、請求項1~27のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、呼吸、泌尿器、リンパ、循環、外皮系、骨格、筋肉、神経、消化、または内分泌系の1つ以上の組織上に形成し、接着する、請求項1~28のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、舌の背側部分、バッカル部位粘膜、口唇粘膜、口蓋、鼻粘膜、結膜、皮下組織、筋肉、気管粘膜、肺表面、肺組織、胆嚢粘膜、胆嚢漿膜、内膜、軟骨、リンパ節、膀胱粘膜、膀胱漿膜、腎臓表面、腎臓組織、心内膜、心筋、膵臓組織、神経、肝臓表面、肝臓組織、脾臓組織、小腸、結腸、舌腹、強膜、表皮、膀胱漿膜、心外膜、肝臓表面、食道、腹膜、または胃の1つ以上と接触して形成し、接着する、請求項1~29のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、気管、肺、腎臓、膀胱、リンパ節、心臓、血管、皮膚、軟骨、筋肉、神経、口、肝臓、脾臓、胆嚢、膵臓、または小腸内または上に形成する、請求項1~30のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、舌、バッカル部位粘膜、および口唇粘膜の1つ以上の上に形成する、請求項1~31のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、眼の結膜上に形成する、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、軟骨上に形成する、請求項1~33のいずれか一項に記載の方法。
- 組織が、上皮である、請求項1~34のいずれか一項に記載の方法。
- 上皮が、腸上皮である、請求項1~35のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、小腸上に形成する、請求項1~36のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、小腸のルーメンに形成する、請求項1~37のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、対象の十二指腸の上皮上に形成する、請求項1~38のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、呼吸、泌尿器、リンパ、循環、外皮系、骨格、筋肉、神経、消化、または内分泌系の組織の表面に暴露された化学的部分に結合する、請求項1~39のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、対象の上皮の管腔内表面に暴露されたアミン部分に結合する、請求項1~40のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、約10分未満で形成される、請求項1~41のいずれか一項に記載の方法。
- 重合の速度が、内因性のカタラーゼなしのポリマー形成と比較して少なくとも100倍だけ増大する、請求項1~42のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、インビボで一時的なバリアを形成する、請求項1~43のいずれか一項に記載の方法。
- バリアが、患者における選択的分子輸送を可能にする、請求項1~44のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、少なくとも約6時間に渡って存続する、請求項1~45のいずれか一項に記載の方法。
- 一過性のバリアの約20%から約70%が、6時間後に残る、請求項1~46のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、約24時間後に対象から除去される、請求項1~47のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、薬剤を対象に送達する方法である、請求項1~48のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象における薬剤の持続的放出を可能化する、請求項1~49のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象において薬剤を固定化する方法である、請求項1~50のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象における薬剤の局在的送達の方法である、請求項1~51のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、薬剤の投薬頻度を縮減する方法である、請求項1~52のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象における薬剤の半減期を増大させる方法である、請求項1~53のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象における薬剤の滞留時間を増大させる方法である、請求項1~54のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象の疾患を処置または防止する方法である、請求項1~55のいずれか一項に記載の方法。
- 薬剤が、活性な医薬薬剤である、請求項1~56のいずれか一項に記載の方法。
- 薬剤が、酵素である、請求項1~57のいずれか一項に記載の方法。
- 薬剤が、放射線防護剤である、請求項1~58のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、重合の部位における対象の組織回復および再生を助長する方法である、請求項1~59のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象における塩、イオン、水、酸素、二酸化炭素、炭酸アニオン、酸、塩基、炭水化物、脂質、蛋白質、核酸、栄養素、または活性な医薬薬剤の1つ以上の拡散を調節する、請求項1~60のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象の小腸による栄養素の1つ以上の取り込みを減少させる方法である、請求項1~61のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象の小腸による1つ以上の活性な医薬薬剤の取り込みを減少させる方法である、請求項1~62のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象の腸ルーメンが拡がって残ることを引き起こす、請求項1~63のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、小腸内の1つ以上の栄養素または活性な医薬薬剤の吸収を調節する、請求項1~64のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、ポリマーが形成される上皮、対象の腸壁、または対象の血流への1つ以上の栄養素の吸収を実質的に妨害する、請求項1~65のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象の腸癒着を防止する方法である、請求項1~66のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象の腸閉塞症を防止する方法である、請求項1~67のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象の出血を処置する方法である、請求項1~68のいずれか一項に記載の方法。
- 出血が、上部GI管にある、請求項1~69のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、さらに酵素を含む、請求項1~70のいずれか一項に記載の方法。
- 酵素が、消化酵素である、請求項1~71のいずれか一項に記載の方法。
- 消化酵素が、ラクターゼ、ペプチダーゼ、スクラーゼ、マルターゼ、アミラーゼ、リパーゼ、またはプロテアーゼである、請求項1~72のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象による消化効率を改善する方法である、請求項1~73のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象による乳糖の消化を増強する方法である、請求項1~74のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象の乳糖不耐症を処置する方法である、請求項1~75のいずれか一項に記載の方法。
- 消化酵素が、β-ガラクトシダーゼである、請求項1~76のいずれか一項に記載の方法。
- β-ガラクトシダーゼが、対象の乳糖の消化効率を約20倍改善する、請求項1~77のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーバリアが、対象の上皮の固有の消化酵素活性を阻害しない、請求項1~78のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーおよび組成物が、さらに栄養素遮断薬を含む、請求項1~79のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象における栄養素吸収を防止する方法である、請求項1~80のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象による糖吸収を調節または制御する方法である、請求項1~81のいずれか一項に記載の方法。
- 糖が、グルコース、乳糖、果糖、マルトース、デキストロース、ガラクトース、スクロース、およびイソマルトースから選択される、請求項82に記載の方法。
- 方法が、対象によるグルコース吸収を調節または制御する方法である、請求項1~83のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象によるグルコース吸収を調節または制御する方法である、請求項1~84のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、約6時間未満に渡って吸収を防止する、請求項1~85のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象の肥満を処置する方法である、請求項1~86のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象の高インスリン血症を処置する方法である、請求項1~87のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象の糖尿病を処置する方法である、請求項1~88のいずれか一項に記載の方法。
- 糖尿病が、2型糖尿病である、請求項1~89のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、さらに架橋剤を含む、請求項1~90のいずれか一項に記載の方法。
- 架橋剤が、ナノ粒子を含む、請求項1~91のいずれか一項に記載の方法。
- 架橋剤が、ポリドーパミンを含む、請求項1~92のいずれか一項に記載の方法。
- 架橋剤が、栄養素遮断薬である、請求項1~93のいずれか一項に記載の方法。
- 架橋剤が、ポリマーの栄養素遮断能力を改善する、請求項1~94のいずれか一項に記載の方法。
- 吸収が、ポリマーの架橋密度をチューニングすることによって調節される、請求項1~95のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、組成物の投与後に2時間の期間に渡って、対象によるグルコース吸収を少なくとも約50%、少なくとも約60%、または少なくとも約70%縮減する、請求項1~96のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、さらに活性な医薬薬剤を含む、請求項1~97のいずれか一項に記載の方法。
- 活性な医薬薬剤が、ポリマー中に保持または内包される、請求項1~98のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して対象の重合の部位における活性な医薬薬剤の滞留時間を延長する方法である、請求項1~99のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して活性な医薬薬剤の持続的放出を可能にする方法である、請求項1~100のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して活性な医薬薬剤の投薬頻度を縮減する方法である、請求項1~101のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して活性な医薬薬剤の半減期を増大させる方法である、請求項1~102のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して活性な医薬薬剤のAUCを増大させる方法である、請求項1~103のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して活性な医薬薬剤のCmaxを調節する方法である、請求項1~104のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、ポリマーの不在下における活性な医薬薬剤の投与と比較して活性な医薬薬剤のTmaxを調節する方法である、請求項1~105のいずれか一項に記載の方法。
- 調節することが、増大させることである、請求項105~106のいずれか一項に記載の方法。
- 調節することが、減少させることである、請求項105~106のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、薬物代謝に影響しない、請求項1~108のいずれか一項に記載の方法。
- 活性な医薬薬剤が、抗寄生虫薬物である、請求項1~109のいずれか一項に記載の方法。
- 活性な医薬薬剤が、駆虫薬物である、請求項1~110のいずれか一項に記載の方法。
- 活性な医薬薬剤が、プラジカンテルである、請求項1~111のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象の住血吸虫症を処置する方法である、請求項1~112のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物およびその構成要素が、非毒性である、請求項1~113のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、非毒性である、請求項1~114のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、物理的なおよび化学的な力(force)に対して安定である、請求項1~115のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマーが、6時間後に腸液、腸の酸、胃酸、糜汁、エタノール、または生理食塩水の1つ以上に対する暴露によって約10%未満だけ分解する、請求項1~116のいずれか一項に記載の方法。
- 物理的な力が、蠕動および分節運動の1つ以上から選択される、請求項116に記載の方法。
- ドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、レボドパエチルエステルから選択されるモノマー、または:
ドーパミン、レボドパ、ノルエピネフリン、メチルドパ、レボドパメチルエステル、もしくはレボドパエチルエステルを含むモノマー;および
アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、もしくはキトサンの1つ以上から選択される高分子;
酸素源;
任意に緩衝剤;
任意に薬剤、
を含む、組成物。 - 薬剤が、活性な医薬薬剤、美容薬剤、ニュートラシューティカルズ薬剤、イメージング剤、診断薬、放射線防護剤、ニュートラシューティカルズ、酵素、アプタマー、抗体、中和剤、または栄養素遮断薬である、請求項1~119のいずれか一項に記載の組成物。
- 酵素が、消化酵素である、請求項1~120のいずれか一項に記載の組成物。
- 消化酵素が、ラクターゼ、ペプチダーゼ、スクラーゼ、マルターゼ、アミラーゼ、リパーゼ、またはプロテアーゼである、請求項1~121のいずれか一項に記載の組成物の方法。
- 組成物が、約0.001から約1000mg/mLのモノマー、約0.01から約100mMの酸素源、および任意に緩衝剤を含む、請求項1~122のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が、約1から約20mg/mLのモノマーを含む、請求項1~123のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が、約10mg/mLのモノマーを含む、請求項1~124のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が、約1から約30mMの酸素源を含む、請求項1~125のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が、約20mMの酸素源を含む、請求項1~126のいずれか一項に記載の組成物。
- 緩衝剤が、リン酸、酢酸、クエン酸、N-[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]グリシン)、(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、または(2-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)酢酸)を含む、請求項1~127のいずれか一項に記載の組成物。
- 緩衝剤が、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む、請求項1~128のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が、液体または固体剤形である、請求項1~129のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が、溶液、ゲル、フォーム、錠剤、カプセル、またはそれらの組み合わせの形態である、請求項1~130のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1~131のいずれか一項に記載の有効量の組成物を、その必要がある対象に投与することを含む、出血を処置する方法。
- 組成物が、粉末の形態である、請求項1~132のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象内のまたは上の患部エリアに粉末をスプレーすることを含む、請求項1~133のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、内視鏡、関節鏡、膀胱鏡、コルポスコープ、大腸内視鏡、気管支鏡、尿管鏡、アノスコープ、食道鏡、胃内視鏡、腹腔鏡、喉頭鏡、神経内視鏡、直腸鏡、S字結腸鏡、または胸腔鏡によって投与される、請求項1~134のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~135のいずれか一項に記載の有効量の組成物を、その必要がある対象に投与することを含む、疾患または障害を処置する方法。
- 請求項1~136のいずれか一項に記載の有効量の組成物を、その必要がある対象に投与することを含む、疾患または障害を防止する方法。
- 疾患または障害が、眼疾患、関節疾患、代謝障害、全身性疾患、消化系疾患、癌、出血、潰瘍、腸閉塞症、感染性疾患、腸間膜虚血、肥満、外傷、またはアルツハイマー病である、請求項1~137のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、緑内障である、請求項1~138のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、炎症性関節疾患である、請求項1~139のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、関節炎である、請求項1~140のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、変形性関節症であるかまたは関節リウマチである、請求項1~141のいずれか一項に記載の方法。
- 消化系疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、吸収不良、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、乳糖不耐症、またはセリアック病である、請求項1~142のいずれか一項に記載の方法。
- 全身性疾患が、マスト細胞症、慢性疲労症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、甲状腺機能低下症、糖尿、線維筋痛症、副腎不全症、セリアック病、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、メタボリックシンドローム、AIDS、グレーブス病、全身性エリテマトーデス、関節炎、アテローム性動脈硬化、鎌状赤血球症、重症筋無力症、全身性硬化症、炎症性疾患、または副鼻腔炎である、請求項1~143のいずれか一項に記載の方法。
- 全身性疾患が、自己免疫疾患である、請求項1~144のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、肥満、高インスリン血症、非アルコール性脂肪肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝炎、または糖尿である、請求項1~145のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、感染性疾患である、請求項1~146のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫感染である、請求項1~147のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、ジアルジア症、回虫症、条虫感染、または住血吸虫症である、請求項1~148のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、インフルエンザである、請求項1~149のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、SARS-CoV-2である、請求項1~150のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、アルツハイマー病である、請求項1~151のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、乳糖不耐症である、請求項1~152のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または障害が、粘膜傷害である、請求項1~153のいずれか一項に記載の方法。
- 粘膜傷害が、外部の薬剤によって引き起こされる、請求項1~154のいずれか一項に記載の方法。
- 粘膜傷害が、放射線または化学療法に関連する、請求項1~155のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または障害が、粘膜炎である、請求項1~156のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または障害が、結膜炎である、請求項1~157のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または障害が、アフタ性口内炎である、請求項1~158のいずれか一項に記載の方法。
- モノマーと酸素源とを含む組成物を対象に投与することを含み、モノマーおよび酸素源がインビボで対象の内因性の触媒に接触し、触媒がインサイチュでモノマーまたはその塩を重合し、酸素源が過酸化水素または過酸化水素尿素であり、内因性の触媒がカタラーゼまたはペルオキシダーゼから選択される、インビボでポリマーを形成するための組成物の使用。
- その必要がある対象の疾患または障害を処置するための、請求項1~160のいずれか一項に記載の有効量の組成物の使用。
- その必要がある対象の疾患または障害を防止するための、請求項1~161のいずれか一項に記載の有効量の組成物の使用。
- 請求項1~162のいずれか一項に記載の組成物と、請求項1~162のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与するための取扱説明書とを含む、キット。
- モノマー;
酸素源;
任意に緩衝剤;
任意に1つ以上の薬剤;
モノマーおよび酸素源がインビボで対象の内因性の触媒に接触するようにしてモノマーおよび酸素源ならびに任意に緩衝剤および/または1つ以上の薬剤を対象に投与するための取扱説明書、
を含み、
触媒が、インサイチュでモノマーを重合する、
キット。 - さらに外因性の触媒を含む、請求項1~164のいずれか一項に記載の方法、組成物、またはキット。
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