JP2023505923A - Ｂｃｌ－２阻害剤の適用及び老化関連皮膚病を治療するための薬物組成物 - Google Patents

Ｂｃｌ－２阻害剤の適用及び老化関連皮膚病を治療するための薬物組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】老化関連皮膚病の治療におけるＢＣＬ－２阻害剤の適用および老化関連皮膚病を治療するための薬物組成物を提供する。【解決手段】本発明は、医薬の技術分野に属する、老化関連皮膚病の治療におけるＢＣＬ－２阻害剤の適用および老化関連皮膚病を治療するための薬物組成物を開示する。本発明の研究において、ＢＣＬ－２阻害剤を含む薬物組成物は、イミキモド誘発性乾癬マウスモデルの皮膚紅斑、憊屑等の症状を有意に改善し、皮膚病変の厚さを有意に減少させ、乾癬マウスモデルの皮膚病変における老化関連タンパク質ｐ１６およびｐ２１の発現およびｐ１６、ｐ２１等の遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルを低下させることができ、また、ＢＣＬ－２阻害剤を含む薬物組成物は、乾癬マウスモデルの皮膚病変真皮におけるＣＤ４+Ｔ細胞の浸潤、およびＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３等の皮膚病変の炎症性因子のｍＲＮＡ発現レベルを有意に減少させることができる。そして、前記薬物組成物は、従来の腹腔内注射法よりも優れている。前記ＢＣＬ－２阻害剤および薬物組成物は、乾癬のマウスモデルの病状を効果的に改善することができ、乾癬薬物および老化関連皮膚病薬物に発展する見込みがあることが分かる。【選択図】

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は２０２０年１１月１９日に中国特許庁に提出され、出願番号２０２０１１３０１９４７．８、発明の名称「ＢＣＬ－２阻害剤の適用及び老化関連皮膚病を治療するための薬物組成物」の中国特許出願の優先権を要求し、その内容全体が参照により本出願に組み込まれている。
本発明は、医薬の技術分野に属し、具体的には、ＢＣＬ－２阻害剤の適用及び老化関連皮膚病を治療するための薬物組成物に関する。
細胞老化とは、細胞の生命活動の実行中、細胞の増殖と分化能力および生理学的機能は時間の推移とともに徐々に低下する変化の過程である。老化細胞は、形態学的および代謝的変化、クロマチンリモデリング、遺伝子発現変化、細胞周期停止、および老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）の分泌が発生する。老化細胞は老化した人々や病気の組織に広く存在し、研究によると、老化細胞は、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、心血管機能障害と炎症性疾患などの多くの病気の発生と進行に重要な役割を果たす可能性がある。
近年、疾患の病因における老化細胞の役割はますます注目されている。老化関連皮膚病には、湿疹、乾癬、色素沈着過剰、ほくろ、発疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、光線過敏症または光老化に関連する疾患および病症、しわ、かゆみ、鈍感、湿疹の発生、好酸球性皮膚病、反応性好中球性皮膚病、天疱瘡、類天疱瘡、免疫水疱性皮膚病、皮膚線維組織細胞増殖、ケロイド、皮膚リンパ腫、および皮膚狼瘡の皮膚疾患または病症が含まれる。以下は、乾癬を例として説明する。
乾癬は、ケラチノサイトの異常な増殖を伴う慢性炎症性皮膚病である。乾癬の病因は複雑であり、遺伝的、エピジェネティックおよび環境的要因の組み合わせの結果であると考えられている。最も一般的なタイプの乾癬は尋常性乾癬であり、これはすべての乾癬症例のほぼ８５～９０％を占める。組織病理学的には、乾癬は、ケラチノサイトの過剰な増殖と異常な分化、新しい毛細血管の拡張、および真皮の炎症性細胞浸潤等を特徴とする。臨床的特徴の観点から、乾癬は、再発性の多層銀白色乾燥鱗屑として現れ、鱗屑の下に広範な浸潤性紅斑および出血点があり、かゆみ症状を伴う可能性がある。乾癬の発生率は高く、中国の総有病率は約０．５９％である［中国の６つの省市における乾癬の疫学調査、丁暁嵐を参照］。最近の研究では、老化関連タンパク質ｐ１６と老化関連分泌表現型（ＳＡＳＰ）が乾癬患者の皮膚でアップレギュレーションされていることがわかった。これは、老化細胞が乾癬の病因に役割を果たすという重要な証拠の１つである。
現在、乾癬の治療は、主に薬物の種類に応じて、伝統的な治療法と生物学的標的治療法に分けられる。従来の治療効果のほとんどは、治癒が困難な短期間の臨床効果にしか到達できず、それらのほとんどはさまざまな程度の副作用を伴い、生物学的標的治療法は、従来の療法よりも有効性と安全性が高くなるが、一部の患者には治療効果が低いか、副作用がある場合もあり、また、一部の生物製剤は高価である。投薬の方法から、主に局部投与と全身投与に分けられる。局所投与法の一部は乾癬の皮膚病変の抑制に効果的であり、安全性の観点から、局所投薬は全身治療より優れている。乾癬患者の治療のために、安全で効率的かつ経済的な新しい乾癬治療薬物を開発することは非常に重要である。
本発明は、老化関連皮膚病、特に乾癬の治療におけるＢＣＬ－２阻害剤の新しい用途を提供することを第１の目的とする。
本発明は、前記ＢＣＬ－２阻害剤を含む老化関連皮膚病の治療のための薬物を提供することを第２の目的とし、特に、それは、ＢＣＬ－２阻害剤を含む乾癬の治療用の局所注射または外用製剤に関する。
本発明によって採用された技術的解決手段は以下のとおりである。
老化関連皮膚病を治療するための薬物の調製におけるＢＣＬ－２阻害剤の適用。
本発明は、老化関連皮膚病の治療用のＢＣＬ－２阻害剤の新しい用途を開発する。
本発明において、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、ＢＣＬ－２抗アポトーシスタンパク質ファミリーメンバーを阻害できる阻害剤である。
好ましくは、前記ＢＣＬ－２抗アポトーシスタンパク質ファミリーメンバーは、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ｘＬ、ＢＣＬ－ｗなどのうちの少なくとも１種である。
好ましくは、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、ＡＢＴ－７３７およびＡＢＴ－２６３のうちの少なくとも１種であり、さらに好ましくは、ＡＢＴ－７３７である。
本発明に記載の適用において、薬学的に有効な量のＢＣＬ－２阻害剤を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、任意の薬学的に許容される薬物製剤を調製する。
本発明に記載の適用において、ＢＣＬ－２抗アポトーシスタンパク質ファミリーメンバーの１つまたは複数（ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ｘＬ及び／又はＢＣＬ－ｗなど）を含む阻害剤を、すべての薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、既存の調製装置および方法に基づいて、薬学的に許容される任意の薬物製剤が調製される。
好ましくは、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、外用、局所、経皮、皮内、全身、吸入、気管内または挿管投与用の任意の薬物製剤を調製するために使用される。
好ましくは、前記薬物製剤は、注射製剤と外用製剤のうちの少なくとも１種である。
好ましくは、前記注射製剤は皮下注射製剤である。
好ましくは、前記外用製剤は、ゲル剤、クリーム、乳液、フェイスクリーム、軟膏、ペースト剤、ローション剤、貼付剤、塗布剤、コーティング剤、パップ剤、エアゾール剤、および噴霧剤のうちの少なくとも１種である。
好ましくは、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、進行期、静止期、または退行期の前記老化関連皮膚病の治療薬物を調製するために使用される。
前記適用では、前記老化関連皮膚病は、湿疹、乾癬、色素沈着過剰、ほくろ、発疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、光線過敏症または光老化に関連する疾患および病症、およびしわ、かゆみ、鈍感、湿疹の発生、好酸球性皮膚病、反応性好中球性皮膚病、天疱瘡、類天疱瘡、免疫水疱性皮膚病、皮膚線維性組織細胞増殖、ケロイド、皮膚リンパ腫、および皮膚ループスのうちの少なくとも１種である。
好ましくは、前記老化関連皮膚病は乾癬である。
より好ましくは、前記乾癬は、尋常性乾癬、紅皮症乾癬、関節性乾癬および膿疱性乾癬のうちの少なくとも１種である。
好ましくは、老化関連皮膚病を治療するための他の薬物と組み合わせて、複合薬物を調製することにおける前記ＢＣＬ－２阻害剤の適用。
本発明はまた、薬学的に有効な量のＢＣＬ－２阻害剤を含む老化関連皮膚病を治療するための薬物を提供する。
本発明の前記老化関連皮膚病を治療するための薬物は、１種または複数種のＢＣＬ－２阻害剤有効成分の組み合わせを含む。
本発明の前記老化関連皮膚病を治療するための薬物において、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、ＢＣＬ－２抗アポトーシスタンパク質ファミリーメンバーを阻害することができる阻害剤である。好ましくは、前記ＢＣＬ－２抗アポトーシスタンパク質ファミリーメンバーは、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ｘＬ、ＢＣＬ－ｗなどのうちの少なくとも１種である。好ましくは、前記ＢＣＬ－２阻害剤は、ＡＢＴ－７３７とＡＢＴ－２６３のうちの少なくとも１種であり、さらに好ましくは、ＡＢＴ－７３７である。
本発明の前記老化関連皮膚病を治療するための薬物において、前記薬物は、薬学的に許容される任意の薬物製剤である。例えば、外用、局所、経皮、皮内、全身、吸入、気管内または挿管によって投与される任意の薬物製剤であり得る。
好ましくは、前記薬物剤形は、注射製剤又は外用製剤である。
好ましくは、前記注射製剤は皮下注射製剤である。
好ましくは、前記外用製剤は、ゲル剤、クリーム、乳液、フェイスクリーム、軟膏、ペースト剤、ローション剤、貼付剤、塗布剤、コーティング剤、パップ剤、エアゾール剤、又は噴霧剤のうちの少なくとも１種である。
本発明の前記老化関連皮膚病を治療するための薬物において、前記注射製剤には、前記ＢＣＬ－２阻害剤、溶媒Ａ、溶媒Ｂ、溶媒Ｃ、および界面活性剤が含まれる。
好ましくは、前記溶媒Ａは有機溶媒であり、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣまたはＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびＤＭＡＦのうちの少なくとも１種である。
好ましくは、前記溶媒Ｂは、アルコール溶媒、好ましくは、ＰＥＧ－３００、ＰＥＧ－４００、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール、エタノールおよびグリセリンのうちの１種又は複数種である。
好ましくは、溶媒Ｃは、水または緩衝液であり、好ましくは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、炭酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液および精製水のうちの１種または複数種である。
好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、ポリオキシヒマシ油、非イオン性界面活性剤ＨＳ１５、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、およびラウリン酸ポリエチレングリコールグリセリドのうちの１種又は複数種から選択される。
好ましくは、前記注射製剤において、ＢＣＬ－２阻害剤の質量百分率は０．００１～５％、好ましくは０．０５～１％である。
溶媒Ａの質量百分率は０．１～１５％、好ましくは５～１０％である。
溶媒Ｂの質量百分率は２０～６０％である。
界面活性剤の質量百分率は１～１０％である。
残りは溶媒Ｃである。
好ましくは、前記外用製剤は、注射製剤に添加することができる他の賦形剤、例えば、浸透促進剤および防腐剤のうちの少なくとも１種を選択的に含む。
好ましくは、浸透促進剤は、メントール、ボルネオール、アゾン、オレイン酸、およびジャショウ揮発性油等のうちの１種または複数種であり、浸透促進剤の重量パーセントは１０％以下である。
好ましくは、防腐剤は、エチルパラベン、安息香酸ナトリウム、臭化ベンザルコニウム、クロロブタノール、およびソルビン酸のうちの少なくとも１種から選択され、防腐剤の重量パーセントは１０％以下である。
本発明はまた、外用製剤を開発し、前記ＢＣＬ－２阻害剤の外用が新しいメカニズムに基づくことに役立つことを革新的に発見した。ＢＣＬ－２とＴＥＴ－２をダウンレギュレートして老化したＣＤ４+Ｔリンパ球を取り除くことにより、病気の進行を遅らせ、Ｉｌ１７ａ、Ｉｌ１７ｆ、Ｉｌ２２、Ｉｌ２３などの炎症性因子のレベルを下げ、それによって病気を軽減し、さらに老化関連皮膚病、特に乾癬の治療効果を改善し、さらに、本発明の研究により、前記外用製剤が、腹腔内注射の従来の全身投与法よりも、老化関連皮膚病、特に乾癬を改善するのに有意に優れた治療効果を有し、そして、他の投与経路では回避しにくい副作用を減らすのに役立つ。
前記外用製剤には、前記ＢＣＬ－２阻害剤、溶媒Ｄ、マトリックス、および溶媒Ｅが含まれる。
前記溶媒Ｄは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣまたはＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＡＦ等の有機溶媒のうちの一種又は複数種である。
前記マトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、メチルセルロース、キトサン、キチンのうちの一種又は一種以上から選択される。
溶媒Ｅは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、炭酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液および精製水のうちの１種または複数種である。
好ましくは、前記外用製剤では、ＢＣＬ－２阻害剤の重量パーセントは０．００１～５％、好ましくは０．０２～１％である。
溶媒Ｄの重量パーセントは０．１～１５％、好ましくは０．５～１．５％である。
マトリックスの重量パーセントは０．０１～１０％、好ましくは０．１～１．０％である。
残りは溶媒Ｅである。
好ましくは、前記外用製剤には、外用製剤に添加することができる他の賦形剤、例えば、保湿剤、溶剤Ｆ、浸透促進剤および防腐剤のうちの少なくとも１種を添加することができる。
好ましくは、前記保湿剤はプロピレングリコールまたはグリセリンである。好ましくは、前記保湿剤の重量パーセントは１０％以下である。
好ましくは、前記溶媒Ｆは、ＰＥＧ－３００、ＰＥＧ－４００、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノールおよびグリセリンのうちの１種又は複数種である。好ましくは、前記溶媒Ｆの重量パーセントは１０％以下である。
好ましくは、浸透促進剤は、メントール、ボルネオール、アゾン、オレイン酸、およびジャショウ揮発性油等のうちの１種または複数種であり、浸透促進剤の重量パーセントは１０％以下である。
好ましくは、防腐剤は、エチルパラベン、安息香酸ナトリウム、臭化ベンザルコニウム、クロロブタノールおよびソルビン酸のうちの少なくとも１種から選択され、浸透促進剤の重量パーセントは１０％以下である。
本発明の前記老化関連皮膚病を治療するための薬物において、前記薬物には、老化関連皮膚病の治療のための他の有効成分も含まれている。本発明に記載のＢＣＬ－２阻害剤および薬物組成物は、単剤療法または併用療法に使用することができる。本発明の技術的解決手段は、ＢＣＬ－２阻害剤と他の成分との組み合わせに基づいて投薬することができ、老化関連皮膚病の治療効果をさらに改善するのに役立つ。
本発明に開示される技術的範囲内で、補助医薬成分を追加または削除することによって、または剤形を変更することによって、各成分の比率を変更または削除または増加することによって、前記薬物組成物に賦形剤を追加することによって、または本発明の技術的解決手段およびその発明の概念による同等の代替または変更はすべて、本発明の保護範囲内に含まれる。
本発明に記載のＢＣＬ－２阻害剤注射液および外用製剤は、局所的に吸収されることにより老化関連皮膚病による老化細胞を除去し、疾患の進展を制御でき、安全性の観点から、ＢＣＬ－２阻害剤注射液および外用製剤は、全身投薬より安全性に優れる。
本発明に記載の薬物は、進行期、静止期、または退行期において、老化関連皮膚病に対して、すべて良好な治療効果を示すことができる。
また、本発明に記載の薬物および薬物組成物は、イミキモドによって誘発される乾癬マウスモデルの皮膚紅斑、憊屑等の症状を軽減し、表皮の厚さを減少させる。そして、乾癬マウスモデルの皮膚病変における老化関連タンパク質ｐ１６およびｐ２１の発現とｐ１６、ｐ２１等の遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルを低下させ、乾癬マウスモデルの皮膚老化を改善することができる。乾癬マウスモデルの皮膚病変における真皮ＣＤ４+ Ｔ細胞浸潤およびＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３等の遺伝子などの炎症性因子のｍＲＮＡ発現レベルを大幅に低下させることができる。さらに、老化関連皮膚病、特に乾癬の改善における前記薬物組成物の治療効果は、腹腔内注射の従来の全身投与法よりも著しく優れている。同時に、本発明は、前記薬物および薬物組成物が乾癬マウスの皮膚組織におけるＴｅｔ２のｍＲＮＡの発現レベルを有意に低下させることを革新的に発見した。
上記の医療用途において、ＢＣＬ－２阻害剤および薬物組成物の投与時間、投与回数、および投与頻度等は、疾患の特定の診断結果に従って決定される必要がある。これは、当業者の技術的範囲内である。
マウスの治療計画を人体に適用して、ヒトへのすべての薬物の有効量は、マウスへの該薬物の有効量によって変換することができ、これは当業者にとって達成するのも容易である。
本発明の本質をよりよく理解するために、動物実験結果を以下の実施形態で使用して、製薬分野におけるＢＣＬ－２阻害剤および薬物組成物の新しい用途をさらに説明する。
従来技術と比較して、本発明は以下の利点を有する。
本発明は、ＢＣＬ－２阻害剤およびＢＣＬ－２阻害剤を含む２つの薬物組成物を使用して、老化関連皮膚病を低価格で便利に使用して治療する。同時に、老化関連皮膚病、特に乾癬の改善における前記薬物組成物の治療効果は、腹腔内注射の従来の全身投与法よりも著しく優れている。さらに、注射または外用経路の使用は、全身治療の悪影響を回避する。采乾癬を例にとると、試験結果は、本発明の薬物が、イミキモド誘発マウス乾癬モデル動物の皮膚炎症反応を有意に改善し、皮膚紅斑、憊屑等の症状を軽減し、皮膚病変の厚さを有意に減少させることができることを示す。さらに、２種類のＢＣＬ－２薬物組成物はすべて、乾癬マウスの皮膚病変における老化関連タンパク質ｐ１６およびｐ２１の発現、ならびにｐ１６およびｐ２１などの遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルを有意に低下させ、乾癬マウスモデル皮膚老化を改善することができる。乾癬マウスモデルの皮膚病変における真皮ＣＤ４+Ｔ細胞浸潤およびＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３等の遺伝子などの炎症性因子のｍＲＮＡ発現レベルを大幅に低下させることができる。同時に、前記薬物組成物は、従来の腹腔内投与法と比較して、乾癬の疾患表現型、ＨＥの病理学的染色、乾癬を有するマウスの皮膚病変における老化関連タンパク質ｐ１６およびｐ２１の発現、およびｐ１６、ｐ２１及び各炎症性因子等の遺伝子ｍＲＮＡレベルをより有意に改善した。さらに、前記薬物及び薬物組成物ははすべて、乾癬マウスの皮膚組織のＴｅｔ２のｍＲＮＡ発現レベルを大幅に低下させることができる。
本発明の研究により、乾癬に対して、前記ＢＣＬ－２阻害剤の外用は、新しいメカニズムに基づくより良い治療効果を示すのに役立ち、同時に従来の腹腔内投与方法よりも優れており、副作用をさらに減らすのに役立つことがわかった。
図１は、イミキモドモデリングの７日目に、本発明の実施例５で提供される乾癬マウスモデル群、ブランク注射液皮下注射群、およびＡＢＴ－７３７皮下注射群のマウスの背部皮膚病変図である。 図２は、本発明の実施例５で提供される乾癬マウスモデル群、ブランク注射皮下注射群、およびＡＢＴ－７３７皮下注射群のマウスの背部モデリングでの皮膚病変切片ＨＥ図である。 図３は、本発明の実施例５によって提供されるブランク注射液皮下注射群およびＡＢＴ－７３７皮下注射群のマウスの背部モデリングでの皮膚病変のパラフィン切片における老化関連タンパク質ｐ１６およびｐ２１ならびにＣＤ４分子の免疫組織化学的染色図である。 図４は、本発明の実施例５によって提供されるブランク注射液皮下注射群とＡＢＴ－７３７皮下注射群のマウスの背部モデリングでの皮膚病変に対して、リアルタイム定量ＰＣＲ技術を使用した老化関連分子ｐ１６、ｐ２１、ＢＣＬ－２およびさまざまな炎症性因子遺伝子のｍＲＮＡ発現レベル検出図である。 図５は、本発明の実施例５に提供されるブランク注射液皮下注射群およびＡＢＴ－７３７皮下注射群の、マウスの脾臓、流入領域リンパ節に対して、フローサイトメトリーによるＴｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７およびＴｒｅｇ細胞の割合検出図である。 図６は、本発明の実施例６に提供された乾癬マウスモデル群、ブランク注射液腹腔内注射群、ＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群、ブランクゲル剤対照群、およびＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群の７日目のマウスの背部モデリングでの皮膚病変図である。 図７は、本発明の実施例６に提供された乾癬マウスモデル群、ブランク注射液腹腔内注射群、ＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群、ブランクゲル剤対照群、およびＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群の７日目のマウスの背部モデリングでの皮膚病変切片ＨＥ図である。 図８は、本発明の実施例６に提供されたブランク注射液腹腔内注射群、ＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群、ブランクゲル剤対照群、およびＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群の７日目のマウス背部モデリングでの皮膚病変切片における老化関連タンパク質ｐ１６、ｐ２１、ＣＤ４分子およびＢＣＬ－２の免疫組織化学的染色図である。 図９は、本発明の実施例６に提供されたブランク注射液腹腔内注射群、ＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群、ブランクゲル剤対照群、およびＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群の７日目のマウス背部モデリングでの皮膚の老化関連分子ｐ１６、ｐ２１、ＢＣＬ－２およびさまざまな炎症性因子のｍＲＮＡ発現レベル検出図である。 図１０は、本発明の実施例６で提供されるブランクゲル剤対照群およびＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群の、７日目に、マウスの脾臓、流入領域リンパ節を取り、フローサイトメトリーによるＴｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７およびＴｒｅｇ細胞の割合の変化検出図である。 図１１は、本発明の実施例７に提供された正常対照群、低用量群、中用量群、および高用量群の７日目のマウスの背部モデリングでの皮膚病変図である。 図１２は、本発明の実施例７に提供された正常対照群、低用量群、中用量群、および高用量群の試験中の体重変化図である。
本発明の好ましい実施例を以下に説明する。ここで説明する好ましい実施例は、本発明を例示および説明するためにのみ使用され、本発明を限定するために使用されないことを理解されたい。実施例では、特定の技術または条件が、その分野の文献に記載されている技術または条件に従って、または製品仕様に従って示されている。メーカーの指示なしに使用される試薬または機器はすべて、正式なチャネルを通じて購入できる従来の製品である。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有し、本明細書で公に引用および引用された資料はすべて、参照により組み込まれる。
以下に図面及び実施形態を参照しながら本発明をさらに詳しく説明する。以下の実施例は、本発明の好ましい発明を実施するための形態にすぎず、本発明の技術的解決手段を限定するものではないことに留意されたい。本発明に開示される技術的範囲内で、補助医薬成分を追加または削除することによって、または剤形を変更することによって、各成分の比率を変更または削除または増加することによって、前記薬物組成物に賦形剤を追加することによって、または本発明による技術的解決手段およびその発明の概念に基づく同等の置き換え又は変更は、すべて本発明の保護範囲内に含まれる。
実施例１
２．５ｍｇ／ｍｌ ＢＣＬ－２阻害剤注射液
処方構成
質量百分率で０．２５％ ＢＣＬ－２阻害剤（ＡＢＴ－７３７）、１０％ ＤＭＳＯ、４０％ ＰＥＧ－３００、５％トゥイーン８０、残りはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であった。
製造方法
処方量に従って各成分を正確に秤取するか、ピペットで各成分を正確に量り取って、３ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤であるＡＢＴ－７３７粉末を取り、ピペットで１２０μｌのＤＭＳＯを加え、ＡＢＴ－７３７が完全に溶解するまで軽く吹き付け、黄色の透明な溶液が得られ、次に、４８０μｌのＰＥＧ３００、６０μｌのトゥイーン８０を順次追加し、次に５３７μｌのＰＢＳを上記の溶液に加え、そして、ボルテックス装置を使用してボルテックスし、均一に混合させ、目的の黄色の透明な溶液が得られた。
実施例２
ＢＣＬ－２ゲル状阻害剤
処方構成
質量百分率で０．０５％ＢＣＬ－２阻害剤（ＡＢＴ－７３７）、１％ＤＭＳＯ、０．５％カルボマー、残りは純水であった。
製造方法
処方量に従って各成分を正確に秤取するか、ピペットで各成分を正確に量り取って、０．５ｇのカルボマーを取り、９８．５ｇの純水に溶解し、撹拌して完全に溶解し、半透明の溶液を得て、そして食品用ラップフィルムで包み、４℃の冷蔵庫で一晩膨潤させ、翌日、撹拌しながら、トリエタノールアミンをゆっくりと加えてマトリックスのｐＨを７にし、後で使用するための透明なゲルマトリックスを得て、１ｍＬのＤＭＳＯに５０ｍｇのＡＢＴ－７３７粉末を取り、ピペットで軽く吹き付けて完全に溶解させ、ＡＢＴ－７３７溶液を予備のゲルマトリックスに移し、十分に撹拌して均一に混合させ、淡黄色のゲルが得られた。
実施例３
０ｍｇ／ｍｌ ＢＣＬ－２阻害剤注射液（ブランク注射液）
処方構成
重量パーセントで１０％ＤＭＳＯ、４０％ＰＥＧ－３００、５％トゥイーン８０で、残りはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であった。
製造方法
処方量に従って各成分を正確に秤取するか、ピペットで各成分を正確に量り取って、１２０μｌのＤＭＳＯを取り、４８０μｌのＰＥＧ３００、６０μｌのトゥイーン８０を順次追加し、次に５４０μｌのＰＢＳを上記の溶液に加え、そして、ボルテックス装置を使用してボルテックスし、上記の混合を均一にし、目的の黄色の透明な溶液が得られた。
実施例４
０％ＢＣＬ－２ゲル状阻害剤（ブランクゲル剤）
処方構成
重量パーセントで１％ＤＭＳＯ、０．５％カルボマー、残りは純水であった。
製造方法
処方量に従って各成分を正確に秤取するか、ピペットで各成分を正確に量り取って、０．５ｇのカルボマーを取り、９８．５ｇの純水に溶解し、撹拌して完全に溶解させ、半透明の溶液を得て、そして食品用ラップフィルムで包み、４℃の冷蔵庫で一晩膨潤させ、翌日、撹拌しながら、トリエタノールアミンをゆっくりと加えてマトリックスのｐＨを７にし、透明なゲルマトリックスを得て、１ｍＬのＤＭＳＯを取り、それを予備のゲルマトリックスに移し、十分に撹拌してそれを均一に混合させ、透明なマトリックスゲルを得た。
実施例５
２．５ｍｇ／ｍｌＢＣＬ－２阻害剤であるＡＢＴ－７３７注射液の皮下注射によるイミキモド誘発乾癬マウスモデルへの影響。
体重２０±２ｇの８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃ健康マウス１６匹を取り、それぞれ胴体背部で２×２ｃｍ2脱毛し、脱毛２４時間後、脱毛部位に異常がないことを確認し、マウスをランダムに４つのグループに分けた。それぞれは：（１）正常対照群（３匹のマウス）：特別な操作は一切実行されなかった。（２）乾癬マウスモデル群（３匹のマウス）：乾癬モデルを誘発するためのイミキモドの外用。（３）ＡＢＴ－７３７注射液の皮下注射（実施例１）による乾癬治療マウスモデル群（以下、ＡＢＴ－７３７皮下注射群と呼ばれ、５匹）：乾癬モデルを誘発するためにイミキモドを外用し、２５ｍｇ／ｋｇ／日のＡＢＴ－７３７治療を行った（すなわち、上記のマウスを２００μｌの２．５ｍｇ／ｍｌＡＢＴ－７３７注射液で治療すること）。（４）ブランク注射液の皮下注射（実施例３）による乾癬治療マウスモデル群（以下、ブランク注射液の皮下注射群と呼ばれ、５匹）：イミキモドを外用して乾癬モデルを誘発し、ＡＢＴ－７３７治療群と同じ量のブランク注射液を皮下注射した。
正常対照群を除いて、上記のマウスについては、イミキモド誘発乾癬モデルを準備した：６２．５ ｍｇの５％イミキモド（四川明欣薬業有限責任公司）を、マウスの胴体の背部の脱毛領域に、連続７日間に、１日１回、２４時間ごとに綿棒で均一に塗布した。モデリング後、乾癬モデル群のマウス背部にモデリングされた皮膚を取り、組織パラフィンに包埋し、従来の切片でＨＥ染色観察を行い、正常対照群と比較して、モデルは不全角化、棘層肥大などの組織学的変化に基づいて確立された。
モデリングプロセス中およびモデリング後に、次の方法論テストを実行した。
（１）モデル作成日から皮下注射治療終了日まで、乾癬マウスモデル群、ＡＢＴ－７３７皮下注射群、ブランク注射皮下注射群の合計１３匹のマウスの胴体背部モデリング部位（正常対照群では、脱毛部位であり）の皮膚の外観の変化を毎日観察した（図１）。
（２）最後の皮下注射治療の２４時間後にマウスを殺した後、乾癬マウスモデル群、ＡＢＴ－７３７皮下注射群、およびブランク注射液皮下注射群の１３匹のマウスに、胴体背部モデリングからの皮膚標本を１０％ホルムアルデヒド溶液で固定し、パラフィン包埋、切片、およびＨＥ染色し、皮膚の角質層、顆粒層、棘細胞層、基底細胞層、真皮層の標本の変化を光学顕微鏡で観察し、各群間の違いを比較した（図２）同時に、免疫組織化学ｐ１６、ｐ２１およびＣＤ４染色を行い、各群間の皮膚老化関連分子のｐ１６、ｐ２１陽性細胞の割合をマルチスペクトル顕微鏡で比較し、及び各群間の皮膚のＣＤ４+Ｔ細胞浸潤の程度（図３）を比較した。
（３）さらに、ＡＢＴ－７３７皮下注射群とブランク注射液皮下注射群の合計１０匹のマウス胴体の背部モデリング部位の皮膚標本をＲＮＡ保護溶液に加え、切断して粉砕し、単細胞懸濁液を調製した。１ｍＬのｔｒｉｚｏｌを加えて十分に吹き付けて均一に混合し、ＲＮＡを抽出してｃＤＮＡに逆転写し、リアルタイム定量ＰＣＲ技術を使用して、老化関連分子ｐ１６、ｐ２１、ＢＣＬ－２、およびさまざまな炎症性因子の対応する遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルを検出した（図４）。
（４）マウスを殺した後、すぐにそれぞれＡＢＴ－７３７皮下注射群およびブランク注射液皮下注射群の合計１０匹のマウスの脾臓および両側の流入領域リンパ節（鼠径および腋窩リンパ節）を取り出し、粉砕、ろ過、ＰＢＳでの洗浄、遠心分離を経て、単細胞懸濁液として調製し、各サンプルから２×１０6個の細胞を取り出し、最初に細胞膜表面分子ＣＤ４、ＣＤ２５を染色し、次にＺｏｍｂｉｅ ＮＩＲ ＴＭ Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｋｉｔを使用して死細胞と生細胞を区別し、次に細胞核膜透過処理試薬を使用して核膜を透過した後、細胞核内のＦｏｘｐ３転写因子を染色し、染色が完了した後にフローサイトメーターで操作を実行した（図５）。
（５）上記の１０匹のマウスの脾臓および流入領域リンパ節の単一細胞懸濁液から、それぞれ２．５×１０6個の細胞を完全培地（１０％ＦＢＳを含む１６４０溶液）に取り出し、２μｌのイオノマイシン－ゴルジブロッカーを各サンプルに加え、その後に２４ウェルファインカルチャープレートの各ウェルに移し、そして、ウェル内の総量が１ｍｌになるように完全な培地を追加し、細胞培養プレートを３７℃のセルインキュベーターに入れ、５時間培養した後、細胞を回収し、細胞膜上の表面分子ＣＤ４を染色し、次に、Ｚｏｍｂｉｅ ＮＩＲ ＴＭ Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｋｉｔを使用して、死細胞と生細胞を区別し、次に、細胞膜透過処理試薬で細胞膜を破壊し、次に、フローサイトメトリー抗体を使用して細胞内分泌因子ＩＦＮ－γ、ＩＬ－４、ＩＬ－１７Ａを染色し、染色が完了した後にフローサイトメトリーで操作を実行した（図５）。
結果は次のとおりであった。
（１）モデリング部位の皮膚組織の外観に関して、乾癬モデリング群は、著しい発赤および腫れを示し、皮膚病変はより暗くなり、表皮は厚くなり、皮膚溝は深くなり、そして皮膚小稜は隆起した。ブランク注射液皮下注射群のマウスの皮膚モデリング部位の皮膚病変は、乾癬モデル群と比較してわずかに改善されたが、それでも上記の重大な症状があった。ブランク注射液皮下注射群および乾癬モデリング群と比較して、ＡＢＴ－７３７皮下注射群のマウスは、著しい皮膚の発赤、皮膚の肥厚、および鱗屑の改善を示した（図１）。
（２）各群のマウスの胴体の背部の皮膚の病理学的切片を光学顕微鏡で観察した：乾癬マウスモデル群の皮膚の病理学的切片は、角質層が破壊され、顆粒層が薄くなるかまたは消失し、不全角化は明らかであり、棘層は肥大であり、基底細胞増殖は活発であり、より多くの真皮炎症細胞は浸潤し、真皮線維症を伴い、乾癬の病的状態を示していることを示した。ＡＢＴ－７３７皮下注射群のマウスの背部皮膚病変における表皮突起の下方への伸長が有意に減少し、棘細胞層が薄くなり、真皮炎症細胞が有意に減少した。ブランク注射液皮下注射群では、マウスの背部皮膚病変の表皮突起が大幅に下向きに伸び、広がり、棘細胞層が厚くなり、真皮炎症細胞が減少したが、効果はＡＢＴ－７３７皮下注射群ほど良くなかった（図２）。
（３）マウスの胴体の背部のモデリング部位の皮膚病理切片におけるｐ１６、ｐ２１およびＣＤ４の免疫組織化学染色およびマルチスペクトル顕微鏡下での観察：ブランク注射液皮下注射群と比較して、ＡＢＴ－７３７皮下注射群はマウスの背部皮膚病変のパラフィン切片ｐ１６およびｐ２１染色の陽性老化細胞の割合が大幅に減少し、真皮の炎症に浸潤するＣＤ４陽性細胞の割合が大幅に減少した（図３）。
（４）マウス胴体背部モデリング部位の皮膚における老化関連分子ｐ１６、ｐ２１、ＢＣＬ－２およびさまざまな炎症性因子の対応する遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルのリアルタイム定量的ＰＣＲ検出：ブランク注射液皮下注射群と比較して、ＡＢＴ－７３７皮下注射群Ｐ１６、Ｐ２１、ＢＣＬ－２、ＩＮＦ－γ、およびＩＬ１７Ａに対応する遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルがすべて大幅に低下した（図４）。
（５）マウス脾臓および流入領域リンパ節におけるＴｈサブグループおよびＴｒｅｇ細胞発現レベルのフローサイトメトリーによる検出：ブランク注射液皮下注射群と比較して、ＡＢＴ－７３７皮下注射群の脾臓および流入領域リンパ節におけるＴｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７およびＴｒｅｇ細胞のＣＤ４陽性Ｔ細胞における割合は統計的差異がなかった（図５）。
結果は、ブランク注射液皮下注射群と比較して、ＡＢＴ－７３７皮下注射群は、皮膚の発赤と腫れ、皮膚の肥厚、および鱗屑の被覆など、イミキモドによって誘発される乾癬モデルマウスの乾癬症状を有意に軽減または消失させることができ、そして、表皮突起の伸長と真皮炎症細胞浸潤を減らすことにより、肥大性棘細胞層を薄くして表皮を薄くし、表皮の過形成と異常な角質化を抑制し、皮膚病変を後退させ、乾癬状態の病状を大幅に改善することを示している。さらに、乾癬モデリング群およびブランク注射液皮下注射群と比較して、ＡＢＴ－７３７皮下注射群のマウスの背部の皮膚病変パラフィン切片におけるｐ１６およびｐ２１染色の陽性老化細胞の割合は有意に減少し、炎症性浸潤ＣＤ４陽性細胞の割合は大幅に減少した。同時に、ＡＢＴ－７３７皮下注射群のマウス胴体背部のモデリング部位の皮膚におけるＰ１６、Ｐ２１、ＢＣＬ－２、ＩＮＦ－γ、およびＩＬ１７Ａ対応遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルはすべて有意に減少した。さらに、ブランク注射液皮下注射群と比較して、ＡＢＴ－７３７皮下注射群の脾臓および流入領域リンパ節におけるＴｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７およびＴｒｅｇ細胞の、ＣＤ４陽性Ｔ細胞における割合は統計的差異がなかった。これは、ＢＣＬ－２阻害剤であるＡＢＴ－７３７注射液が乾癬の治療薬として使用でき、システムに損傷を与えることなく、皮膚レベルで乾癬の皮膚病変の症状を緩和するだけであることを示している。
実施例６
ＢＣＬ－２阻害剤であるＡＢＴ－７３７ゲル剤の外用（実施例２）および２．５ｍｇ／ ｍｌＢＣＬ－２阻害剤であるＡＢＴ－７３７注射液の腹腔内注射（実施例１）によるモデルイミキモド誘発乾癬マウスモデルへの影響。
体重２０±２ｇの８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃ健康マウス１９匹を取り、それぞれ胴体背部で２×２ｃｍ2脱毛し、脱毛２４時間後、脱毛部位に異常がないことを確認し、マウスをランダムに５つのグループに分けた。それぞれは：（１）乾癬マウスモデル群（３匹のマウス）：乾癬モデルを誘発するためのイミキモドの外用。（２）ＡＢＴ－７３７ゲル剤の外用（実施例２）による乾癬マウスモデル治療群（以下、ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群と呼ばれ、５匹）：イミキモドを外用して乾癬モデルを誘発し、かつ各匹を外用ＡＢＴ－７３７ゲル剤０．５ｇ／日で治療した。（３）ブランクゲル剤（実施例４）の外用による乾癬治療マウスモデル群（以下、ブランクゲル剤対照群と呼ばれ、５匹）：イミキモドを外用して乾癬モデルを誘発し、かつ各匹にＡＢＴ－７３７治療群と同じ量のブランクゲル剤を外用して治療した。（４）ＢＣＬ－２阻害剤であるＡＢＴ－７３７注射液の腹腔内注射群（実施例１、以下、ＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群と呼ばれ、３匹）：イミキモドを外用して乾癬モデルを誘発し、かつ各匹を２５ｍｇ／ｋｇ／日のＡＢＴ－７３７治療を行った（即ち上記のマウスを２００μｌの２．５ｍｇ／ｍｌＡＢＴ－７３７注射液で治療した）。（５）ブランク注射液腹腔内注射群（実施例３、以下、ブランク注射液腹腔内注射群と呼ばれ、３匹）：イミキモドを外用して乾癬モデルを誘発し、かつ各匹の腹腔内に２００μｌのブランク注射液を注射して治療した。
上記のマウスはすべて、イミキモド誘発性乾癬モデルを製造し、詳細は実施例５と同じであった。
ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群およびブランクゲル剤対照群のマウスは、イミキモド誘発性乾癬のマウスモデリング過程で、マウスの背部のモデリングでの皮膚にそれぞれＡＢＴ－７３７ゲル剤またはブランクゲル剤を外用して治療することも必要である。脱毛してから１８時間後、ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群とブランクゲル剤対照群にそれぞれ０．５ｇ／匹のＡＢＴ－７３７ゲル剤またはブランクゲル剤を２４時間ごとに１日１回で連続６日間に外用して、処理した。毎日の外用ゲル治療の終了後６時間後、イミキモドを外用して乾癬マウスモデルを誘導するモデリング操作をした。
ＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群およびブランク注射液腹腔内注射群のマウスに対するマウスイミキモド誘発性乾癬マウスモデルモデリング中に、マウスの腹部へのＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療またはブランク注射液腹腔内注射治療を行うことも必要である。上記ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群とブランクゲル剤対照群のマウスを治療すると同時に、ＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群とブランク注射液腹腔内注射群のマウスに２００μｌの２．５ｍｇ／ｍｌ ＡＢＴ－７３７注射液または等量ブランク注射液を腹腔内注射して治療した。
モデリングプロセス中およびモデリング終了後に、次の方法論テストを実行した。
（１）モデリングが開始した日から薬剤の塗布が完了する日まで、上記の１９匹のマウスの胴体の背部モデリングでの皮膚の外観の変化を毎日観察した（図６）。
（２）最後の外用ゲル処理の２４時間後にマウスを殺し、すぐに１９匹のマウスの胴体の背部モデリングでの皮膚標本を１０％ホルムアルデヒド溶液で固定し、パラフィンに包埋し、切片化し、ＨＥで染色し、皮膚標本ごとの角質層、顆粒層、棘細胞層、基底細胞層、真皮層の変化を光学顕微鏡で観察し、各群間の違いを比較した（図７）。同時に、ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群、ブランクゲル剤対照群、ＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群、およびブランク注射液腹腔内注射群のマウスの胴体背部モデリングでの皮膚病変のパラフィン切片に対して、ｐ１６、ｐ２１、ＣＤ４、ＢＣＬ２の免疫組織化学的染色を行い、マルチスペクトル顕微鏡下で、各群間の皮膚老化関連分子ｐ１６およびｐ２１の陽性老化細胞の割合の変化、および各群間の皮膚ＣＤ４+Ｔ細胞浸潤の程度およびＢＣＬ２陽性細胞の割合の変化を比較した（図８）。
（３）さらに、ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群、ブランクゲル剤対照群、ＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群、およびブランク注射液腹腔内注射群のマウスの背部モデリングでの皮膚標本をＲＮＡ保護溶液に加えて切断および粉砕して単細胞懸濁液を調製した。１ｍＬｔｒｉｚｏｌを加えて十分に吹き付けて均一に混合し、ＲＮＡを抽出してｃＤＮＡに逆転写し、リアルタイム定量ＰＣＲ技術を使用して、老化関連分子ｐ１６、ｐ２１、Ｔｅｔ２、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ｘＬおよび各炎症性因子の対応する遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルを検出した（図９）。
（４）マウスを殺した後、すぐにそれぞれＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群およびブランクゲル剤対照群のマウスの脾臓および両側の流入領域リンパ節（鼠径および腋窩リンパ節）を取り出し、粉砕、ろ過、ＰＢＳでの洗浄、遠心分離を経て、単細胞懸濁液として調製し、各サンプルから２×１０6個の細胞を取り出し、最初に細胞膜表面分子ＣＤ４、ＣＤ２５を染色し、次にＺｏｍｂｉｅ ＮＩＲ ＴＭ Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｋｉｔを使用して死細胞と生細胞を区別し、次に細胞核膜透過処理試薬を使用して核膜を破壊した後、細胞核内のＦｏｘｐ３転写因子を染色し、染色が完了した後にフローサイトメーターで操作を実行した（図１０）。
（５）上記ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群およびブランクゲル剤対照群のマウス脾臓および流入領域リンパ節の単細胞懸濁液から、それぞれ２．５×１０6個の細胞を完全培地（１０％ＦＢＳを含む１６４０溶液）に取り出し、２μｌのイオノマイシン－ゴルジブロッカーを各サンプルに加え、その後に２４ウェルファインカルチャープレートの各ウェルに移し、そして、ウェル内の総量が１ｍｌになるように完全な培地を追加し、細胞培養プレートを３７℃のセルインキュベーターに入れ、５時間培養した後、細胞を回収し、細胞膜上の表面分子ＣＤ４を染色し、次に、Ｚｏｍｂｉｅ ＮＩＲ ＴＭ Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｋｉｔを使用して、死細胞と生細胞を区別し、次に、細胞膜透過処理試薬で細胞膜を破壊し、次に、フローサイトメトリー抗体を使用して細胞内分泌因子ＩＦＮ－γ、ＩＬ－４、ＩＬ－１７Ａを染色し、染色が完了した後にフローサイトメトリーで操作を実行した（図１０）。
結果は次のとおりであった。
（１）モデリング部位の皮膚組織の外観に関して、乾癬モデリング群は、著しい発赤および腫れを示し、皮膚病変はより暗くなり、表皮は厚くなり、皮膚溝は深くなり、そして皮膚小稜は隆起した。ブランクゲル剤対照群のマウスの皮膚モデリング部位の皮膚病変は、乾癬モデル群より、わずかに改善されたが、それでも上記の重大な症状があった。ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群のマウスは、ブランクゲル剤対照群及び乾癬モデリング群より、著しい皮膚の発赤、皮膚の肥厚、および鱗屑の改善を示した。ブランク注射液腹腔内注射群のマウスのモデリングでの皮膚病変の改善は、ブランクゲル剤対照群のそれと同じであった。ＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群の改善は、乾癬モデリング群、ブランクゲル剤対照群及びブランク注射液腹腔内注射群のそれよりも優れていたが、ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群それよりよりわずかに劣る（図６）。
（２）各群のマウスの胴体の背部の皮膚の病理学的切片を光学顕微鏡で観察した：乾癬モデリング群のマウスは顕微鏡で、角質層が破壊され、顆粒層が薄くなるかまたは消失し、角質症が明らかであり、棘層が肥大であり、基底細胞増殖が活発であり、より多くの真皮炎症細胞が浸潤し、真皮線維症を伴い、乾癬の病的状態になったことを示した。ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群のマウスは、背部皮膚病変における表皮突起の下方への伸長が有意に減少し、棘細胞層が薄くなり、真皮炎症細胞が有意に減少した。ブランクゲル剤対照群のマウスは、背部皮膚病変の表皮突起が大幅に下向きに伸び、広がり、棘細胞層が厚くなり、真皮炎症細胞が減少したが、ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群よりも効果が低い。ブランク注射液腹腔内注射群のマウスのモデリングでの皮膚病変の改善は、ブランクゲル剤対照群のそれと同じであった。ＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群の改善は、乾癬モデリング群、ブランクゲル剤対照群及びブランク注射液腹腔内注射群のそれよりも優れていたが、ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群のそれよりよりわずかに劣る（図７）。
（３）各群のマウスの胴体の背部のモデリング部位の皮膚病理切片の免疫組織化学的染色ｐ１６、ｐ２１およびＣＤ４をマルチスペクトル顕微鏡下で観察した：ブランクゲル剤対照群と比較して、ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群はマウスの背部皮膚病変のパラフィン切片について、染色のｐ１６およびｐ２１陽性老化細胞の割合が大幅に減少し、真皮の炎症に浸潤するＣＤ４陽性細胞の割合が大幅に減少し、表皮ＢＣＬ２陽性細胞は大幅に減少した。ブランク注射液腹腔内注射群のマウスモデリングでの皮膚病理学切片における染色のｐ１６、ｐ２１、ＣＤ４およびＢＣＬ２陽性細胞の割合は、ブランクゲル剤対照群のそれと基本的に同じで、ＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群におけるｐ１６、ｐ２１、ＣＤ４およびＢＣＬ２陽性細胞の減少は、ブランクゲル剤対照群およびブランク注射液腹腔内注射群よりも優れていたが、ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群よりわずかに劣っていた（図８）。
（４）各群のマウスの胴体の背部のモデリングでの皮膚に対して、老化関連分子ｐ１６、ｐ２１、Ｔｅｔ２、ＢＣＬ－２および各炎症性因子の対応する遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルをリアルタイム定量的ＰＣＲ検出した：乾癬モデリング群、ブランクゲル剤対照群、ブランク注射液腹腔内注射群およびＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群と比較して、ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群におけるＰ１６、Ｐ２１、ＢＣＬ－２およびＩＬ－２２、ＩＬ－２３ 、Ｔｅｔ２、対応する遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルがすべて大幅に減少した（図９）。
（５）ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群とブランクゲル対照群のマウスの脾臓と流入領域リンパ節をフローサイトメトリーでテストして、ＴｈサブグループとＴｒｅｇ細胞の発現レベルを検出した：ブランクゲル剤対照群と比較して、ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群の脾臓および流入領域リンパ節におけるＴｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７のＣＤ４陽性Ｔ細胞における割合は統計的差異がなかったが、脾臓Ｔｒｅｇ細胞のＣＤ４陽性Ｔ細胞における割合が増加し、統計的差異があった（図１０）。
結果は、ブランクゲル剤対照群、ブランク注射液腹腔内注射群およびＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群と比較して、ＢＣＬ－２阻害剤であるＡＢＴ－７３７ゲル剤の使用により、イミキモド誘発性乾癬モデルマウス皮膚の発赤と腫れ、肥厚、および鱗屑等の乾癬の症状を大幅に減少または消失させ、表皮突起の伸長と真皮炎症細胞浸潤を減らすことにより、肥大性棘細胞層を薄くして表皮を薄くし、表皮の過形成と異常な角質化を抑制し、皮膚病変を後退させ、乾癬状態の病状を大幅に改善し、乾癬モデリング群、ブランクゲル剤対照群、ブランク注射液腹腔内注射群およびＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群と比較して、ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群マウスの背部皮膚の病理学的切片で染色されたｐ１６およびｐ２１陽性老化細胞の割合は有意に減少し、炎症性浸潤ＣＤ４陽性細胞の割合は大幅に減少し、表皮ＢＣＬ２陽性細胞は大幅に減少したことを示している。同時に、ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群の皮膚Ｐ１６、Ｐ２１、ＢＣＬ－２、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３に対応する遺伝子ｍＲＮＡ発現レベルは有意に低下し、ＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群はＩＬ－１７ＦおよびＩＬ－２２およびｐ２１遺伝子ｍＲＮＡ発現レベルの低下において、ＡＢＴ－７３７腹腔内注射治療群と比較して、有意な統計的差異があり、ＣＤ４陽性Ｔ細胞における脾臓Ｔｒｅｇ細胞の割合は増加したが、ブランクゲル剤対照群と比較して、ＣＤ４陽性Ｔ細胞に対するＡＢＴ－７３７ゲル剤治療群の脾臓および流入領域リンパ節におけるＴｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７の割合は統計的差異がなかった。これは、ＢＣＬ－２阻害剤であるＡＢＴ－７３７ゲル剤が乾癬の治療薬として使用でき、システムへの影響がほとんどなく、そのほとんどが皮膚レベルで乾癬病変の症状を緩和することを示している。
実施例７
ＢＣＬ－２阻害剤であるＡＢＴ－７３７ゲル剤（マトリックスは実施例２と同じであるが、区別はＡＢＴ－７３７の含有量が異なることである）の外用によるマウスの無傷の皮膚への急性毒性試験。
８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウス１２匹を、それぞれ胴体の背部で２×２ｃｍ2脱毛してから、２４時間後に、脱毛部位に異常な変化がないことを確認した。Ｂａｌｂ／ｃマウスをランダムに４つのグループに分け、それぞれは以下のとおりである。（１）正常対照群：合計３匹のマウス、他の治療なし。（２）質量分率で０．０５％ＡＢＴ－７３７ゲル剤の外用（以下、低用量群と呼ばれ、３匹）：２４時間毎に、０．５ｇ／匹／日の用量で、０．０５％ＡＢＴ－７３７ゲル剤を連続７日間外用した。（３）０．１％ＡＢＴ－７３７ゲル剤の外用（以下、中用量群と呼ばれ、３匹）：２４時間毎に、０．５ｇ／匹／日の用量で、０．１％ＡＢＴ－７３７ゲル剤を連続７日間外用した。（４）質量分率で０．２％ＡＢＴ－７３７ゲル剤の外用（以下、高用量群と呼ばれ、３匹）：２４時間毎に、０．５ｇ／匹／日の用量で、０．２％ＡＢＴ－７３７ゲル剤を連続７日間外用した。
実験プロセス中、次の方法論テストを実行した。ゲル剤が完全に吸収された後の各群のマウスの背部の皮膚の反応（図１１）、動物の体重（図１２）を観察し、動物の反応と動物の死亡数を観察および記録し、７日間連続して観察し、そして動物が死んだ後、すぐに剖検し、そして異常のある動物に組織形態学的顕微鏡検査を実行した。
結果としては、動物の背部の皮膚は塗布後に明らかな刺激がなく（図１１）、体重に差はなかった（図１２）。各群の動物は一般的に良好な状態であり、活動や行動に明らかな変化はなかった。食事と糞は正常で、４つの群の動物では、いずれも死亡しなかった。
上記の実施例は、本発明の詳細な説明を与えるが、それらは、すべての実施例ではなく、本発明の実施例の一部にすぎない。人々はまた、創造的でなくても、この実施例に基づく他の実施例を得ることができる。すべてが本発明の保護範囲に属する。

Claims (30)

  1. 老化関連皮膚病を治療するための薬物の調製におけるＢＣＬ－２阻害剤の適用。
  2. 前記ＢＣＬ－２阻害剤は、ＢＣＬ－２抗アポトーシスタンパク質ファミリーメンバーを阻害できる阻害剤であり、前記ＢＣＬ－２抗アポトーシスタンパク質ファミリーメンバーは、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ｘＬ、ＢＣＬ－ｗのうちの少なくとも１種から選択されることを特徴とする請求項１に記載の適用。
  3. 前記ＢＣＬ－２阻害剤は、ＡＢＴ－７３７とＡＢＴ－２６３のうちの少なくとも１種から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の適用。
  4. 前記ＢＣＬ－２阻害剤は、ＡＢＴ－７３７であることを特徴とする請求項３に記載の適用。
  5. 前記薬物は、薬学的に有効な量の前記ＢＣＬ－２阻害剤と薬学的に許容される賦形剤を組み合わせて製造された薬学的に許容される任意の製剤であることを特徴とする請求項１に記載の適用。
  6. 前記薬物では、前記ＢＣＬ－２阻害剤を、外用、局所、経皮、皮内、全身、吸入、気管内または挿管投与用の任意の薬物製剤の調製に使用することを特徴とする請求項５に記載の適用。
  7. 前記薬物製剤は、注射製剤又は外用製剤のうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項５又は６に記載の適用。
  8. 前記注射製剤は皮下注射製剤であることを特徴とする請求項７に記載の適用。
  9. 前記外用製剤は、ゲル剤、クリーム、乳液、フェイスクリーム、軟膏、ペースト剤、ローション剤、貼付剤、塗布剤、コーティング剤、パップ剤、エアゾール剤、および噴霧剤のうちの少なくとも１種であることを特徴とする請求項７に記載の適用。
  10. 前記老化関連皮膚病は、湿疹、乾癬、色素沈着過剰、ほくろ、発疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、光線過敏症または光老化に関連する疾患および病症、およびしわ、かゆみ、鈍感、湿疹の発生、好酸球性皮膚病、反応性好中球性皮膚病、天疱瘡、類天疱瘡、免疫水疱性皮膚病、皮膚線維性組織細胞増殖、ケロイド、皮膚リンパ腫、および皮膚ループスという皮膚疾患または病症のうちの少なくとも１種から選択されることを特徴とする請求項１に記載の適用。
  11. 前記老化関連皮膚病は乾癬であることを特徴とする請求項１又は１０に記載の適用。
  12. 前記乾癬は、尋常性乾癬、紅皮症乾癬、関節性乾癬および膿疱性乾癬のうちの少なくとも１種から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の適用。
  13. 進行期、静止期、または退行期の老化関連皮膚病の治療薬物の調製におけるＢＣＬ－２阻害剤の適用。
  14. 前記ＢＣＬ－２阻害剤を老化関連皮膚病を治療するための他の薬物と組み合わせて、複合薬物を調製することを特徴とする請求項１又は１３に記載の適用。
  15. 薬学的に有効な量のＢＣＬ－２阻害剤を含むことを特徴とする老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  16. 前記薬物剤形は、注射製剤又は外用製剤であることを特徴とする請求項１５に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  17. 前記注射製剤は、前記ＢＣＬ－２阻害剤、溶媒Ａ、溶媒Ｂ、溶媒Ｃ、および界面活性剤を含み、前記溶媒Ａは有機溶媒、溶媒Ｂはアルコール溶媒、溶媒Ｃは水または緩衝液であることを特徴とする請求項１６に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  18. 前記溶媒Ａは、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ＤＭＡＦのうちの少なくとも１種から選択され、
    前記溶媒Ｂは、ＰＥＧ－３００、ＰＥＧ－４００、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール、エタノールおよびグリセリンのうちの１種又は複数種から選択され、
    前記溶媒Ｃは、リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、炭酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、ホウ塩酸緩衝液、クエン酸塩緩衝液、および精製水のうちの１種または複数種から選択され、
    前記界面活性剤は、ポリソルベート、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、ポリオキシヒマシ油、非イオン性界面活性剤ＨＳ１５、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、およびラウリン酸ポリエチレングリコールグリセリドのうちの１種又は複数種から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  19. 前記注射製剤において、ＢＣＬ－２阻害剤の質量百分率は０．００１～５％、
    溶媒Ａの質量百分率は０．１～１５％、
    溶媒Ｂの質量百分率は２０～６０％、
    界面活性剤の質量百分率は１～１０％、
    残りは溶媒Ｃであることを特徴とする請求項１７に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  20. 前記注射製剤において、ＢＣＬ－２阻害剤の質量百分率は０．０５～１％、溶媒Ａの質量百分率は５～１０％であることを特徴とする請求項１９に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  21. 前記外用製剤には、浸透促進剤および防腐剤のうちの少なくとも１種が選択的に含まれることを特徴とする請求項１６に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  22. 前記浸透促進剤は、メントール、ボルネオール、アゾン、オレイン酸、およびジャショウ揮発性油のうちの１種または複数種から選択され、浸透促進剤の重量パーセントは１０％以下であることを特徴とする請求項２１に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  23. 前記防腐剤は、エチルパラベン、安息香酸ナトリウム、臭化ベンザルコニウム、クロロブタノールおよびソルビン酸のうちの少なくとも１種から選択され、防腐剤の重量パーセントは１０％以下であることを特徴とする請求項２１に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  24. 前記外用製剤の製剤原料は、前記ＢＣＬ－２阻害剤、溶媒Ｄ、マトリックス、溶媒Ｅを含み、
    前記溶媒Ｄは、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ＤＭＡＦ有機溶剤のうちの１種又は複数種から選択され、前記マトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、メチルセルロース、キトサン、キチンのうちの１種又は１種以上から選択され、溶媒Ｅは、リン酸緩衝生理食塩水、炭酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液および精製水のうちの１種または複数種から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  25. 前記外用製剤では、ＢＣＬ－２阻害剤の重量パーセントは０．００１～５％、
    溶媒Ｄの重量パーセントは０．１～１５％、
    マトリックスの重量パーセントは０．０１～１０％、
    残りは溶媒Ｅであることを特徴とする請求項２４に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  26. 前記外用製剤では、ＢＣＬ－２阻害剤の重量パーセントは０．０２～１％、溶媒Ｄの重量パーセントは０．５～１．５％、マトリックスの重量パーセントは０．１～１．０％であることを特徴とする請求項２５に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  27. 前記外用製剤は、保湿剤、溶媒Ｆ、浸透促進剤および防腐剤のうちの少なくとも１種を含めることもでき、
    前記溶媒Ｆは、ＰＥＧ－３００、ＰＥＧ－４００、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノールおよびグリセリンのうちの１種又は複数種から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  28. 前記保湿剤はプロピレングリコールまたはグリセリンであり、前記保湿剤の重量パーセントは１０％以下であり、
    前記溶媒Ｆの重量パーセントは１０％以下であることを特徴とする請求項２７に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  29. 前記薬物は、老化関連皮膚病の治療のための他の有効成分も含むことを特徴とする請求項１５～２８のいずれか一項に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物。
  30. 老化関連皮膚病を患っている患者に、老化関連皮膚病を治療するための前記薬物を摂取させるステップであって、
    前記摂取方法は、注射及び／又は外用を含むことを含むことを特徴とする請求項１５～２８のいずれか一項に記載の老化関連皮膚病を治療するための薬物を使用して老化関連皮膚病を治療する方法。
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