JP2023505438A - プロスタグランジン含有量を介してａｋｒ１ｃ３酵素の発現レベルと関連付ける方法、および薬剤投与のスクリーニングの使用 - Google Patents

プロスタグランジン含有量を介してａｋｒ１ｃ３酵素の発現レベルと関連付ける方法、および薬剤投与のスクリーニングの使用 Download PDF

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Abstract

プロスタグランジン含有量を介してＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルと関連付ける方法および薬物投与のスクリーニングの使用が開示される。特に、プロスタグランジン含有量を測定し、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルと関連付け、干渉薬投与前後のプロスタグランジン含有量の変化および変化率を測定し、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルと関連付ける。ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定するアセンブリも開示される。このアセンブリは生体サンプルと接触することによって生体サンプルと反応し、反応シグナルに従って生体サンプル中のプロスタグランジン含有量と定量的または半定量的に関連付ける成分と、生体サンプル中のプロスタグランジン含有量、干渉薬を投与する前後のプロスタグランジン含有量の変化および含有量の変化率に対応するＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを取得するために、反応シグナルを比較するために使用される対照比較成分とを含む。さらに、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定するアセンブリ；およびＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグを含有する薬物投与アセンブリを含む薬物送達装置を開示する。【選択図】 図３

Description

本発明は、抗癌化合物の製剤化の研究および開発の分野に属し、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１５８１号（国際公開第２０１６／１４５０９２号）（中国特許出願第２０１６８００１５０７８８号明細書（中国特許出願公開第１０７５３０５５６号明細書）に対応する）；ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６２１１４号（国際公開第２０１７／０８７４２８号）（中国特許出願第２０１６８００４４６０８１号明細書（中国特許出願公開第１０８２９０９１１号明細書）に対応する）；およびＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２５６６５号（国際公開第２０１６／１６１３４２号）（中国特許出願第２０１６８００２００１３２号明細書（中国特許出願公開第１０８１３６２１４号明細書）に対応する）に開示される化合物の注射溶液の研究および開発に関する。
当社が開発した過剰発現アルドケトレダクターゼ１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）を標的とするＤＮＡアルキル化抗癌プロドラッグ（参照出願：ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１５８１号（国際公開第２０１６／１４５０９２号）（中国特許出願第２０１６８００１５０７８８号明細書（中国特許出願公開第１０７５３０５５６号明細書）に対応）におけるＤＮＡアルキル化剤）；
ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６２１１４号（国際公開第２０１７／０８７４２８号）（中国特許出願第２０１６８００４４６０８１号明細書（中国特許出願公開第１０８２９０９１１号明細書）に対応）における（Ｒ）－および（Ｓ）－１－（３－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ－４－ニトロフェニル）－１－エチル－Ｎ，Ｎ’－ビス（エチリデン）ホスホロアミド酸、その組成物、使用方法、および調製方法、およびＳ立体配置化合物；および
ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２５６６５号（国際公開第２０１６／１６１３４２号）（中国特許出願第２０１６８００２００１３２号明細書（中国特許出願公開第１０８１３６２１４号明細書）に対応）におけるニトロベンジル誘導体抗癌剤は、アルドケトレダクターゼ１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）を標的とするＤＮＡアルキル化抗癌プロドラッグである。
図１に示すように、プロドラッグの形態の化合物Ａ（すなわち、本発明により請求される一般式Ｉの化合物）を細胞内の生化学的環境においてＡＫＲ１Ｃ３酵素の触媒下で単一電子還元して同じく不安定な中間体Ｂを取得し、次いでＡＫＲ１Ｃ３酵素の作用下でさらに還元してまだ不安定な３個の中間体Ｃを取得し、それらの１，４脱離反応を行って癌細胞を殺傷する役割を果たす
Figure 2023505438000002
 および細胞毒性Ｈ－Ｌ１－Ｄを最終的に取得する。アルド－ケトレダクターゼ１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）を標的とする前記ＤＮＡアルキル化抗癌プロドラッグの代謝機構の模式図（上記化学模式図１）は、以下の文献に従って描かれている：
文献１：Kathryn Evans, JianXinDuan,Tara Pritchard,et al.OBI-3424,a novel AKR1C3-activated prodrug,exhibits potent efficacy against preclinical models of T-ALL[J], ClinicalCancerResearch,2019,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-0551；
文献２：Richard B.Lock,Kathryn Evans,Raymond Yung et al.Abstract LB-B16:The AKR1C3-Activated Prodrug OBI-3424 Exerts Profound InVivo Efficacy Against Preclinical Models of T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia(T-ALL);a Pediatric Preclinical Testing Consortium Study[C]，AACR-NCI-EORTC International Conference:Molecular Targetsand Cancer Therapeutics;October 26-30,2017; Philadelphia,PA，DOI:10.1158/1535-7163；
文献３：Jianxin Duan，Zhong Wang，Qing Li et al.Broad In Vitro and In Vivo Antitumor Activity of TH-3424: Preclinical Rationale for a Highly Selective AKR1C3 Prodrug for Treating Cancer，AACR Annual Meeting 2016, Abstract #1369，April 16-20,2016; New Orleans，LA)。
具体的には、（Ｓ）－１－（３－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ－４－ニトロフェニル）－１－エチル－Ｎ，Ｎ’－ビス（エチリデン）ホスホロアミド酸という名称の化合物がＯＢＩ－３４２４およびＴＨ－２８７０（ＣＡＳ Ｎｏ．２０９７７１３－６９－２）のＳ立体配置化合物としても知られており、以下の構造を有する：
Figure 2023505438000003
ＡＳＴ－３４２４の化学構造式。
第Ｉ相臨床試験は、それぞれ米国と中国で行われている。
文献３と薬剤のメカニズムから、前記薬剤がＡＫＲ１Ｃ３の発現が認められる患者にのみ有効であることが知られているため、患者におけるＡＫＲ１Ｃ３の発現レベルを検出する必要がある。
従来の検出方法は、患者から腫瘍組織切片を直接取得し（文献４：Christopher P. Guise, Maria R. Abbattista, Rachelle S. Singleton, et al，The Bioreductive Prodrug PR-104A Is Activated under Aerobic Conditions by Human Aldo-Keto Reductase 1C3，Cancer Res，70 (4)：1573-1584; DOI:10.1158/0008-5472.CAN-09-3237）、次に、免疫組織化学的染色法（ＩＨＣ）を使用して検出する。
しかしながら、腫瘍組織切片は特定の場合および条件下では取得することができない：腫瘍組織切片が失われ、再度取得できないまたは再度取得するには不都合がある患者（腫瘍組織切片が不適切な保存のために失われた患者）；文化、概念または宗教的習慣などにより、切片サンプリング手術（さまざまな状況に応じて、鉗子、切除または穿刺吸引などにより、患者の身体部分から切片を取得する）を受け入れたがらない患者；また、特定の癌または腫瘍があって切片を得ることができない患者。
本発明は、関連するＡＫＲ１Ｃ３の発現レベルを検出するために複数の生体サンプルに適合させることができる新規な検出方法を提供する。
研究開発グループは、本発明の上記３つの出願に開示された化合物がアルド－ケトレダクターゼＡＫＲ１Ｃ３の特定の基質（以下、特定の基質と略す）として働き、アルド－ケトレダクターゼＡＫＲ１Ｃ３によって特異的に活性化され、代謝されて細胞毒性アルキル化剤を取得する、すなわち、アルド－ケトレダクターゼＡＫＲ１Ｃ３は、機能するために特定の基質に結合する必要があると考えた。
研究資料（文献５：Samad T A, Moore K A, Sapirstein A, et al. Interleukin-1[beta]-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity[J]. Nature, 2001, 410(6827):471-5.；文献６：Baojian Z , Yanbing Y , Gele A , et al. Tanshinone IIA Attenuates Diabetic Peripheral Neuropathic Pain in Experimental Rats via Inhibiting Inflammation[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2018, 2018:1-8.；文献７：Lovering A , Ride J , Bunce C , et al. Crystal Structures of Prostaglandin D2 11-Ketoreductase (AKR1C3) in Complex with the Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Flufenamic Acid and Indomethacin[J]. Cancer Research, 2004, 64(5):1802-1810.；文献８：Matsuura K, Shiraishi H, Hara A, et al. Identification of a principal mRNA species for human 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase isoform (AKR1C3) that exhibits high prostaglandin D2 11-ketoreductase activity.[J]. Journal of Biochemistry, 1998, 124(5):940-6.）によると、プロスタグランジン代謝に対するＡＫＲ１Ｃ３の効果の概略図である図２に示すように、プロスタグランジンＨ２／Ｄ２からプロスタグランジンＥ２／Ｆ２（プロスタグランジンＦ２はプロスタグランジンＦ２αとしても知られている）への変換の生化学的経路において、アルド－ケトレダクターゼＡＫＲ１Ｃ３が重要な触媒的役割を果たすことが知られている。
本発明者らは、ＡＫＲ１Ｃ３がプロスタグランジンの変換において役割を果たすので、プロスタグランジンＦ２（変換プロセスの産物）またはプロスタグランジンＨ２／Ｄ２（変換プロセスの反応体）の含有量変化を使用して、ＡＫＲ１Ｃ３の発現レベルと関連付けることができると推測した。具体的には、ＡＫＲ１Ｃ３の阻害剤またはアゴニストの投与前後で、変換プロセスの前後のプロスタグランジンＦ２生成物または変換プロセス中のプロスタグランジンＨ２／Ｄ２反応物の対応する含有量の変化において、大きな変化はＡＫＲ１Ｃ３の発現レベルが高いことを意味し（図３：プロスタグランジン代謝に対するＡＫＲ１Ｃ３阻害剤の効果の模式図）、小さな変化は、ＡＫＲ１Ｃ３の発現レベルが低いことを意味する（図４：プロスタグランジン代謝に対するＡＫＲ１Ｃ３アゴニストの効果の模式図）。
上記の考え方の合理性はｉｎ ｖｉｖｏ動物実験によって検証することができ、上記の推測および推論は、実験結果の分析によって検証することができる。
この目的のために、以下の技術スキームが提供される。
スキーム１：ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定する方法
本発明は、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルと関連付けるために、ＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量を測定する工程を含む、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定する方法を提供する。
ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは一般に、非発現（検出不能）、低い、中程度、および高いと評価される。例えば、文献４の説明によれば、ＩＨＣ法を用いた染色後の染色度に応じて、全ての細胞が染色された場合は高度に発現している「拡散（ｄｉｆｆｕｓｅ）」と判定され、ほとんどまたは多くの細胞が染色された場合は中程度に発現している「中程度（ｍｏｄｅｒａｔｅ）」と判定され、少数の細胞のみが染色された場合は低度に発現している「少し（ｆｅｗ）」と判定され、染色が観察されなかった場合に、陰性である「非発現（ｎｏｎ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）」と判定され、等級付けが決定される。
もちろん、高、中、および低といった等級は、サンプルがＩＨＣ染色に供された後の全体領域に対する染色された領域のパーセンテージによって決定されてもよい。
このスキームにおいて、ＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量を直接測定することによって等級を決定してもよい。
多数のサンプル統計を供し、母集団中のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量とＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルとの間の関連式を生成した（本明細書中の発現レベルは、ＩＨＣ染色後の全面積に対する染色面積のパーセンテージによって定量化される）。すなわち、ヒトにおけるＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量が高値Ｈより大きい場合はＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは一定の信頼範囲内で高いと直ちに考えることができ、ヒトにおけるＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量が低値Ｌより低い場合はＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは一定の信頼範囲内で低いと直ちに考えることができ、一方、高値Ｈと低値Ｌとの間の残りのものは、中程度の発現として決定される。
さらに、上記スキームにおいて、前記関連付けは以下の通りであり：
ＰＧＦ２αの含有量が範囲Ａ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
ＰＧＦ２αの含有量が範囲Ｂ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
ＰＧＦ２αの含有量が範囲Ｃ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
および／または
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量が範囲Ａ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量が範囲Ｂ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量が範囲Ｃ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
前記関連付けにおいて、
前記範囲Ａ１内の最小値は前記範囲Ｂ１内の最大値以上であり、前記範囲Ｂ１内の最小値は前記範囲Ｃ１内の最大値以上であり、すなわち前記範囲Ａ１は（ｍ、ｎ）間隔であり、前記範囲Ｂ１は（ｐ、ｑ）間隔であり、前記範囲Ｃ１は（ｒ、ｓ）間隔であり、
前記範囲Ａ１内の最小値ｎは前記範囲Ｂ１内の最大値ｐ以上であり、前記範囲Ｂ１内の最小値ｑは前記範囲Ｃ１内の最大値ｒ以上である。６つの範囲Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、およびＡ２、Ｂ２、Ｃ２の単位は、ヒトサンプルの含有量（質量／体積）およびｐｇ／ｍｌの単位である。
前記範囲Ａ２の最小値は前記範囲Ｂ２の最大値以上であり、前記範囲Ｂ２の最小値は、前記範囲Ｃ２の最大値以上である。
上記の直接測定法が最も迅速かつ便利であることは明らかである。
また、ロードマップ１／２／３中のプロスタグランジンＦ２は代謝経路の最終産物であり、その含有量はＡＫＲ１Ｃ３と直接関連する一方で、プロスタグランジンＤ２／Ｈ２の代謝は他の因子（他の代謝経路があるなど）の影響も受けることを考慮すると、ＡＫＲ１Ｃ３の発現レベルはプロスタグランジンＤ２／Ｈ２を決定する唯一の因子ではない。従って、プロスタグランジンＦ２の含有量を測定する方法は、上記３つのスキームの中で好ましいものである。
母集団の煙統計によって求められる６つの範囲Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、およびＡ２、Ｂ２、Ｃ２をそれぞれ決定する必要があるので、統計サンプルの結論は必ずしもある特定の主題を表すとは限らないという問題があり得る。実際、特定のサンプルが統計サンプルのすぐ外側にある場合を除外することができず、多数のサンプルの統計および関連付けもまた、時間がかかり、資源を消費する作業であり、より重要なことに、人種および生活領域の違いは、方法の結果が不正確になったり、適用可能な母集団が狭くなったりする可能性がある。
この目的のために、このスキームは、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルと関連付けるために、干渉薬の投与前後のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化を測定する工程を含む、干渉薬を使用してＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定する方法をさらに提案する。
上記の方法は、前記干渉薬の投与前後のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化を取得することによって、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルと関連付ける工程を含む。同様に、多数のサンプル統計を供して母集団における同じ干渉薬の投与前後のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化とＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルとの間の関連式を生成する（本明細書における発現レベルがＩＨＣ染色後の全面積に対する染色面積のパーセンテージによって定量化される）。すなわち、ヒトにおける特定の干渉薬の投与前後のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が高値Ｈより大きい場合はＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは一定の信頼範囲内で高いと直ちに考えることができ、ヒトにおける特定の干渉薬の投与の前後のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＤ２の含有量変化が低値Ｌより低い場合はＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは一定の信頼範囲内で低いと直ちに考えることができ、一方、高値Ｈと低値Ｌとの間の残りのものは、中程度の発現として決定される。
この方法に基づいて、さまざまな干渉薬（さまざまなＡＫＲ１Ｃ３阻害剤およびさまざまなＡＫＲ１Ｃ３アゴニスト）のさまざまなデータを統計的に取得して互いに検証することができるため、人種および生活領域の差によって引き起こされる影響をある程度低減または弱めることができ、より小さいサンプルから得られる結論をより広い母集団に適合させることができる。
さらに、上記スキームでは、前記関連付けは以下の通りであり：
ＰＧＦ２αの含有量変化が範囲ａ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
ＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ｂ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
ＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ｃ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
および／または
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ａ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ｂ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ｃ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
前記関連付けにおいて、
前記範囲ａ１の最小値が前記範囲ｂ１の最大値以上であり、前記範囲ｂ１の最小値が前記範囲ｃ１の最大値以上であり、
前記範囲ａ２の最小値は前記範囲ｂ２の最大値以上であり、前記範囲ｂ２の最小値は前記範囲ｃ２の最大値以上である。
また、ロードマップ１／２／３中のプロスタグランジンＦ２は代謝経路の最終産物であり、その含有量はＡＫＲ１Ｃ３と直接関連する一方で、プロスタグランジンＤ２／Ｈ２の代謝は他の因子（他の代謝経路があるなど）の影響も受けることを考慮すると、ＡＫＲ１Ｃ３の発現レベルはプロスタグランジンＤ２／Ｈ２を決定する唯一の因子ではない。従って、干渉薬の投与前後のプロスタグランジンＦ２の含有量変化を測定する方法は、上記３つのスキームの中で好ましいものである。
さらに、上記の絶対変化を用いた関連付けを行う方法では、統計サンプル中のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化の絶対値が大きく、統計サンプル中のある値が中心値から離れすぎている（高、中程度、低発現が３つの中心値に対応する）場合があり、この問題を克服するために変化率が導入される。
本発明は、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルと関連付けるために、干渉薬の適用前後に、ＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率を測定する工程を含む、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定する方法を提供する。同様に、多数のサンプル統計を供して母集団における同じ干渉薬の投与前後のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率（薬剤適用前の含有量変化のパーセンテージとして定義される）とＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルとの間の関連式を生成する（本明細書における発現レベルはＩＨＣ染色後の全面積に対する染色面積のパーセンテージによって定量化される）。すなわち、ヒトにおける特定の干渉薬の投与前後のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率が高値Ｈより大きい場合はＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは一定の信頼範囲内で高いと直ちに考えることができ、ヒトにおける特定の干渉薬の投与の前後のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＤ２の含有量変化率が低値Ｌより低い場合はＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは一定の信頼範囲内で低いと直ちに考えることができ、一方、高値Ｈと低値Ｌとの間の残りのものは、中程度の発現として決定される。
この方法に基づいて、さまざまな干渉薬（さまざまなＡＫＲ１Ｃ３阻害剤とさまざまなＡＫＲ１Ｃ３アゴニスト）のさまざまなのデータを統計的に取得して互いに検証することができ、変化率の概念を導入することにより、個体におけるＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の絶対含有量の影響がある程度弱められ、前記変化率と前記ＡＫＲ１Ｃ３の発現レベルとの関連付けが強調される。したがって、人種および生活領域の違いによって引き起こされる影響をより緩和し、弱めることができる。そして、サンプル統計解析によって得られた結論はより広い母集団に適用でき、より正確な関連付け結果を得ることができる。
さらに、上記スキームでは、前記関連付けは以下の通りであり：
ＰＧＦ２αの含有量変化率が範囲α１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
ＰＧＦ２αの含有量変化率が範囲β１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
ＰＧＦ２αの含有量変化率が範囲γ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
および／または
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率が範囲α２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率が範囲β２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率が範囲γ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
前記関連付けにおいて、
前記範囲α１の最小値は前記範囲β１の最大値以上であり、前記範囲β１の最小値は前記範囲γ１の最大値以上であり、
前記範囲α２の最小値は前記範囲β２の最大値以上であり、前記範囲β２の最小値は前記範囲γ２の最大値以上である。
範囲α２の最小値は範囲β２の最大値以上であり、範囲β２の最小値は範囲γ２の最大値以上である。
また、ロードマップ１／２／３中のプロスタグランジンＦ２は代謝経路の最終産物であり、その含有量はＡＫＲ１Ｃ３と直接関連する一方で、プロスタグランジンＤ２／Ｈ２の代謝は他の因子（他の代謝経路があるなど）の影響も受けることを考慮すると、ＡＫＲ１Ｃ３の発現レベルはプロスタグランジンＤ２／Ｈ２を決定する唯一の因子ではない。従って、干渉薬の投与前後のプロスタグランジンＦ２の含有量変化を測定する方法は、上記３つのスキームの中で好ましいものである。
さらに、前記干渉薬は、ＡＫＲ１Ｃ３酵素阻害剤またはＡＫＲ１Ｃ３酵素アゴニストである。
既知のＡＫＲ１Ｃ３酵素阻害剤は、以下の特許出願に開示されているもの：
Figure 2023505438000004
およびインドメタシンおよび他の漢方薬、当然ながら、ＴＨ－２８７０なども含む。
Figure 2023505438000005
 ＴＨ２８７０の化学構造式
アゴニストとは、受容体に結合して活性化し、生体反応を引き起こす化学物質のことである。アゴニストは効果を引き起こすが、アンタゴニストはアゴニストの効果を遮断し、インバースアゴニストはアゴニストとは逆の効果を引き起こす。
前記ＡＫＲ１Ｃ３酵素阻害剤は、好ましくは
Figure 2023505438000006
 ；または
Figure 2023505438000007
 ；または
Figure 2023505438000008
 ；またはインドメタシンである。上記の好ましい化合物の中で、
Figure 2023505438000009
 およびＲ／Ｓ立体配置におけるその異性体は、実験によって確認されたＡＫＲ１Ｃ３阻害活性を有する化合物であり、一方で、インドメタシンは市販されている薬剤である。
当業者は、血液または血清、組織または皮膚または腫瘍組織切片を含むさまざまな形態の生体サンプルを状況に応じて選択し、さまざまな状況に応じて検出を行うことができる。一方、血液は入手が容易であるため、生体サンプル（生体試料）は血液であることが好ましい。
血中のプロスタグランジン（ＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２）の含有量を検出するための比較的完成度の高い方法がある。例えば、ＰＧＦ２αを検出するための酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット用の市販のキットおよび関連する方法がある。
本発明は、以下の操作を含む測定方法を提供する：
操作Ｉ：生体、生体器官または生体組織におけるＰＧＦ２ａおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量の測定。
測定された生体または生体器官または生体組織対象者に対応する生活領域および人種に合致する信頼できる（十分に高い信頼水準を有する）統計データ結論が得られれば、操作Ｉにより、対応関係に従って、生体または生体器官または生体組織に対応するＡＫＲ１Ｃ３の発現レベルを取得することができることは明らかである。
適切な統計データの結論がない場合、以下の干渉操作が必要となる：
操作ＩＩ：生体、生体器官または生体組織への干渉薬の投与。
本明細書中の干渉薬の投与はさまざまな状況に従って調節される必要がある。前記生体（動物またはヒト）についてはＡＫＲ１Ｃ３阻害剤またはアゴニストといった干渉薬を経口投与または注射投与（好ましくはより速い効果を有する経口投与）し；前記生体器官については注入または注射投与のいずれかを行い、前記生体組織については培養反応用のＡＫＲ１Ｃ３阻害剤またはアゴニスト（適切な緩衝成分を含む）の溶液に浸漬するのみでよい。
もちろん、さまざまな投与方法にはそれぞれ最適な測定時間がある：一般に、さまざまな生体またはそのさまざまな生体器官および生体組織における適用されるべき薬剤の量または（浸漬培養に供される組織に対する）露光時間を実験的に探究して適用されるべき薬剤の最適な量または最適な曝露時間、ならびに投与後の再サンプリングおよび試験のための時間を求める必要がある。
操作ＩＩＩ：干渉薬投与後の生体、生体器官または生体組織におけるＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量の測定。
「干渉薬の投与後」の具体的な時期は、生体への投与のための干渉薬の半減期Ｔ１／２に関連して、実験的に探究する必要があることは明らかである。
操作ＩＶ：干渉薬投与前後の含有量変化および含有量変化率を算出し、対応関係に従って生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを取得する。
スキーム２：スクリーニングおよび投与方法
本発明は、上記のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定する方法を用いて、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを取得した後に、ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグを患者に投与する工程を含む、癌、腫瘍、または癌もしくは腫瘍に起因する疾患、または細胞増殖性疾患の患者をスクリーニングし、投与する方法を提供する。
本発明において、ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグ、すなわちプロドラッグの形態の化合物は、細胞内の生化学的環境においてＡＫＲ１Ｃ３酵素の触媒作用によって活性化され、最終的に癌細胞を殺す役割を果たす細胞毒性毒素を得る。以下の特許出願に開示されている化合物を参照されたい：
ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１５８１号（国際公開第２０１６／１４５０９２号）（中国特許出願第２０１６８００１５０７８８号明細書（中国特許出願公開第１０７５３０５５６号明細書）に対応；
ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２５６６５（公開番号ＷＯ２０１６１６１３４２）、中国特許出願第２０１６８００４４６０８１号（公開番号ＣＮ１０８２９０９１１Ａ）に対応；
ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６２１１４号（国際公開第２０１７／０８７４２８号）（中国特許出願第２０１６８００２００１３２号明細書（中国特許出願公開第１０８１３６２１４号明細書）に対応
ＰＣＴ／ＮＺ２０１９／０５００３０号（国際公開第公開番号ＷＯ２０１９／１９０３３１号）（中国特許出願第２０１９８００２３４２３．６号明細書（中国特許出願公開第１１１９１８８６４号明細書）に対応。
上記特許出願に開示された一般式の化合物および特定の化合物はすべて、ＡＫＲ１Ｃ３活性化抗癌プロドラッグ（化合物）に属し、上記出願は、本出願の記載に組み込まれる。
本発明は、上記のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定する方法を用いてＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを取得した後、酵素レベルが高い場合にはＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグを患者に投与する工程を含む、癌、腫瘍、または癌もしくは腫瘍に起因する疾患、または細胞増殖性疾患の患者をスクリーニングし、投与する方法を提供する。
本発明は、上記のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定する方法を用いてＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを取得した後、酵素レベルが高い場合または中程度である場合にはＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグを患者に投与する工程を含む、癌、腫瘍、または癌もしくは腫瘍に起因する疾患、または細胞増殖性疾患の患者をスクリーニングし、投与する方法を提供する。
さらに、上記の投与方法において、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１５８１号（国際公開第２０１６／１４５０９２号）（中国特許出願第２０１６８００１５０７８８号明細書（中国特許出願公開第１０７５３０５５６号明細書）に対応）に開示される化合物によれば、ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグは、構造式Ｉの化合物を含む：
Figure 2023505438000010
 式中、
Ｘ１０はＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ＡはＣ６－Ｃ１０アリールまたは置換アリール、５～１５員ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールまたは－Ｎ＝ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリール、エーテル、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して、水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリール、エーテル、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
Ｒは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリール、エーテル、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリールまたはエーテルであるか、Ｒ１３およびＲ１４基は、それぞれが結合している窒素原子と共に５～７員複素環を形成するＲ１３およびＲ１４基であり；
Ｔはアミノリン酸アルキル化剤を含む、すなわち、Ｔは－Ｌ－Ｄであり、以下の６つの場合を含む：
－Ｄは－Ｐ（Ｚ１）（Ｚ５－Ｘ５－Ｙ５）ｎであり、Ｚ１はＯまたはＳであり、Ｚ５はＮ、ＳまたはＯであり、Ｘ５は任意に置換されたエチリデンであり、Ｙ５はハロゲン原子または－ＯＳＯ２－Ｒ２０であり、Ｒ２０は任意に置換されたヒドロカルビル、アリール、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールであり、ｎは１または２であり、Ｌは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＯＣＯＯ－、－ＮＲ６ＣＯ－、－ＯＣＯ－、－ＮＲ６ＳＯ２－、－ＯＣＯＮＲ６－、四級アンモニウム、およびスルホン酸基－ＯＳＯ２からなる群から選択され；
あるいは
Ｚ１はＯまたはＳであり、Ｚ５－Ｘ５－Ｙ５はアジリジニル－ＮＣＨ２ＣＨ２部分であり；
あるいは
－Ｌ－は－Ｏ－であり、－Ｄは－Ｐ（Ｚ１）（Ｚ５－Ｘ５－Ｙ５）ｎであり、Ｚ１はＯまたはＳであり、Ｚ５はＮ、Ｓ、またはＯであり、Ｘ５は任意に置換されたエチリデン、Ｙ５はハロゲン原子または－ＯＳＯ２－Ｒ２０であり、Ｒ２０は任意に置換されたヒドロカルビル、アリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールであり、ｎは１または２であり；
あるいは
－Ｌ－は－Ｏ－であり、Ｚ１はＯまたはＳであり、Ｚ５－Ｘ５－Ｙ５はアジリジニル－ＮＣＨ２ＣＨ２部分であり；
あるいは
－Ｌ－Ｄは－ＯＰ（Ｚ１）（ＮＲ３０ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２、－ＯＰ（Ｚ１）（ＮＲ３０ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）２、－ＯＰ（Ｚ１）（ＮＲ３０ ２）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）２）、－ＯＰ（Ｚ１）（Ｎ（ＣＨ２）２）２、または－ＯＰ（Ｚ１）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２）２であり、各Ｒ３０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－Ｃ６ヒドロカルビルであるか、２つのＲ３０基は、それらが結合している窒素原子と共に５～７員複素環を形成し、Ｚ１はＯまたはＳであり、Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ、または－ＯＳＯ２Ｍｅであり；
あるいは
－Ｌ－Ｄは－ＯＰ（Ｚ１）（ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２、－ＯＰ（Ｚ１）（ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）２、－ＯＰ（Ｚ１）（ＮＨ２）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）２）、－ＯＰ（Ｚ１）（Ｎ（ＣＨ２）２）２、または－ＯＰ（Ｚ１）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２）２であり、Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ、または－ＯＳＯ２Ｍｅであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、およびエーテル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
前記置換基はハロゲン原子、シアノまたはイソシアノ、チオシアノまたはイソチオシアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、オキシミド、ヒドラゾン基、ＯＴ、ＯＭＳ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは置換アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたは置換アルコキシ、Ｃ２－Ｃ３アルケニルまたは置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、芳香環、複素環、芳香族複素環および縮合環または置換芳香環、複素環、芳香族複素環および縮合環であり、置換様式は一置換またはジェミナル二置換であり、置換基はハロゲン原子、シアノまたはイソシアノ、チオシアノまたはイソチオシアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、オキシミド、ヒドラゾン基、ＯＴまたはＯＭである。
さらに、前記ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグは、以下からなる群より選択される構造式を有する化合物を含有する：
Figure 2023505438000011
Figure 2023505438000012
Figure 2023505438000013
Figure 2023505438000014
Figure 2023505438000015
Figure 2023505438000016
Figure 2023505438000017
Figure 2023505438000018
ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２５６６５号（国際公開第２０１６／１６１３４２号）（中国特許出願第２０１６８００４４６０８１号明細書（中国特許出願公開第１０８２９０９１１号明細書）に対応）によれば、構造式Ｉの上記化合物は、さらに以下を含む：
Figure 2023505438000019
 および
Figure 2023505438000020
 。
さらに、上記の投与方法において、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６２１１４号（国際公開第２０１７／０８７４２８号）（中国特許出願第２０１６８００２００１３２号明細書（中国特許出願公開第１０８１３６２１４号明細書）に対応）によれば、前記ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグは、構造式ＩＩの化合物を含む：
Figure 2023505438000021
 式中、
Ｘ１０はＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
ＡはＣ６－Ｃ１０アリールまたは置換アリール、５～１５員ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールまたは－Ｎ＝ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリール、エーテル、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリール、エーテル、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４またはＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリール、エーテル、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリールまたはエーテルであるか、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と共に５～７員複素環を形成するＲ１３およびＲ１４であり；
Ｌ１とＤは上述で定義した通りであり、具体的な定義は以下の通りである：
Ｌ１が
Figure 2023505438000022
 から選択され：
式中、Ｒ４０およびＲ４１は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、または５～１５員ヘテロアリールであり；
Ｒ４２はＣ２－Ｃ３アルキレンまたは任意に１～３個のＣ１－Ｃ６アルキルで置換されたヘテロアルキレンであり、Ｖ（－）は任意の陰イオンであり、好ましくは薬学的に許容可能な陰イオンであり；
ＤはＤ－ＯＨを抗癌剤とする部分であり、ＯＨは脂肪族ヒドロキシルまたはフェノールヒドロキシルであり、つまり、Ｄは抗癌剤Ｄ－ＯＨが除去された後の基であり；
あるいは
Ｌ１が
Figure 2023505438000023
であり、
式中、Ｒ４０は上述で定義した通りであり、Ｒ４３は水素であるか、またはＤと共に複素環を形成し、フェニル部分は任意に置換されており、
ＤはＤ－ＮＲ４３Ｈを抗癌剤にする部分であり；つまり、Ｄは抗癌剤Ｄ－ＮＲ４３Ｈのアミノまたはアミンが除去された後の基であり；
あるいは
Ｌ１は結合－Ｏ－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４１）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４１）－ＮＲ４０Ｒ４１（＋）－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４１）－または、
Figure 2023505438000024
 であり、
式中、Ｒ４０、Ｒ４１およびＶは、上記で定義された通りであり、
Ｄは第一級または第二級アミンを含有する抗癌剤であり、前記第一級または第二級アミンはＬ１に結合しており、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、およびエーテル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
前記置換基はハロゲン原子、シアノまたはイソシアノ、チオシアノまたはイソチオシアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、オキシミド、ヒドラゾン基、ＯＴ、ＯＭＳ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは置換アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたは置換アルコキシ、Ｃ２－Ｃ３アルケニルまたは置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、芳香環、複素環、芳香族複素環および縮合環または置換芳香環、複素環、芳香族複素環および縮合環であり、置換様式は一置換またはジェミナル二置換であり、置換基はハロゲン原子、シアノまたはイソシアノ、チオシアノまたはイソチオシアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、オキシミド、ヒドラゾン基、ＯＴまたはＯＭである。
また、上記投与方法の前記ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグに含まれる構造式ＩＩの化合物において、
Ｄ－ＯＨは、－ＯＨ基を含有する以下の抗癌剤から選択され：ゲムシタビン、エストラムスチン、プレドニムスチン、クロロゾトシン、ラニムスチン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ジブロモジュリシトール、アクラシノマイシン、アントラマイシン、ブレオマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、プロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、フルダラビン、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、Ｌ－アスパラギナーゼ、パルモザイム、アセグラトン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、インターフェロン－α、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、インターロイキン－２、レンチナン、ミトキサントロン、モピダモール、ペントスタチン、ピラルビシン、ポドフィリン酸、シゾフィラン、パクリタキセル、テニポシド、テヌアゾン酸、ビンブラスチン、およびビンクリスチン；
ＮＲ４３Ｈは、以下の抗癌剤から選択され：エルロチニブ、メチュレデパ、ウレデパ、イマチニブ、トリメチルオロメラミン、ゲフィチニブ、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、アクチノマイシン、アントラマイシン、ブレオマイシン、アクチノマイシンＣ、カルビシン、カルジノフィリン、アクチノマイシンＤ、ペプロマイシン、プロマイシン、ストレプトゾシン、ウベニメクス、ジノスタチン、デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサート、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、６－アザウリジン、カルモフール、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－フルオロウラシル、テガフール、Ｌ－アスパラギナーゼ、プルモザイム、アムサクリン、ビサントレン、デメコルシン、ジアジクオン、酢酸エリプチニウム、フルタミド、ヒドロキシ尿素、インターフェロン－α、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、インターロイキン－２、ミトキサントロン、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、エルロトニブ、ウレタン、ビンブラスチン、およびビンクリスチン；
前記三次または二次窒素原子を含む抗癌剤は以下から選択される：アルトレタミン、トリエチレンメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン、エストラムスチン、ゲフィチニブ、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、ピポブロマン、アクチノマイシン、アントラマイシン、カルジノフィリン、アクチノマイシンＤ、ノガラマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、フルダラビン、アンシタビン、アザシチジン、シタラビン、ジデオキシウリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、Ｌ－アスパラギナーゼ、プルモザイム、アルドホスファミドグリコシド、ベストラブシル、ジアジクオン、インターフェロン－α、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、インターロイキン－２、ミトグアゾン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ラゾキサン、スピロゲルマニウム、タモキシフェン、トリアジクオン、２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン、ビンブラスチン、およびビンクリスチン。
さらに、前記ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグ（構造式ＩＩ）は、以下からなる群より選択される構造式を有する化合物を含む：
Figure 2023505438000025
スキーム３：ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定するアセンブリ
本発明は、反応測定成分および対照比較成分を含む、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定するアセンブリを提供する。
反応測定成分は、生体サンプルと接触して反応し、反応のシグナルに応じて生体サンプル中のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量と定量的または半定量的に関連付ける成分である。
このタイプの成分は、ＥＬＩＳＡ試験ウェルプレートに類似している。
前記ＥＬＩＳＡ試験ウェルプレートは、標的プロスタグランジン（Ｆ２α／Ｄ２／Ｈ２）と反応し得る試薬および特別な着色試薬を含む。定量は、反応色の深さに基づいて光度計によって行われる。
試験ウェルプレートの原理は、市販のＥＬＩＳＡキットの原理と同様である。定量は、マイクロプレートリーダーまたは光度計の程度によって行われる。
反応測定成分を標的プロスタグランジンと正確かつ干渉なく反応させるために、前記測定成分には、反応溶液、マスキング剤溶液、洗浄緩衝溶液、反応停止溶液などの種々の対応する補助試薬も装備されていることは明らかである。
対照比較成分は、反応の信号を比較して、ＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量に対応するＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベル、干渉薬の投与前後のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化、または生体サンプル中の干渉薬の投与前後のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率を比較して取得するために使用される成分である。
この対照比較成分は、濃度と吸光度との間の既知の対応関係の表にすることができる：使用者が試験ウェルプレート上のさまざまな色および対応する吸光度を対照比較成分と直接比較し、対応するプロスタグランジン含有量レベルを直接取得する。
含有量レベルを求めた後、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の対応する発現レベルを直接取得することができる（関連付けルール１）：
ＰＧＦ２αの含有量が範囲Ａ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
ＰＧＦ２αの含有量が範囲Ｂ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
ＰＧＦ２αの含有量が範囲Ｃ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
および／または
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量が範囲Ａ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量が範囲Ｂ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量が範囲Ｃ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
前記関連において、
前記範囲Ａ１内の最小値は前記範囲Ｂ１内の最大値以上であり、前記範囲Ｂ１内の最小値は前記範囲Ｃ１内の最大値以上であり、
前記範囲Ａ２内の最小値は前記範囲Ｂ２内の最大値以上であり、前記範囲Ｂ２内の最小値は前記範囲Ｃ２内の最大値以上である。
あるいは、干渉薬の適用後に対応するプロスタグランジン含有量グレードを取得し、２つを計算して含有量グレード差（含有量グレード差は、半定量的含有量の差の結果を実際に取得する範囲内の含有量差に対応する）を取得し、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の対応する発現レベルは以下の関連付け（関連付けルール２）に従って取得することができる：
ＰＧＦ２αの含有量変化が範囲ａ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
ＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ｂ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
ＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ｃ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
および／または
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ａ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ｂ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ｃ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
前記関連において、
前記範囲ａ１の最小値が前記範囲ｂ１の最大値以上であり、前記範囲ｂ１の最小値が前記範囲ｃ１の最大値以上であり、
前記範囲ａ２の最小値は前記範囲ｂ２の最大値以上であり、前記範囲ｂ２の最小値は前記範囲ｃ２の最大値以上である。
この対照比較成分は、対応関係の表にすることができる：使用者は光度計またはマイクロプレートリーダーを使用して、完全に反応し処理された試験ウェルプレートを試験してそれを読み取り、次いで、標準的な程度の含有量（濃度含有量、ヒトに対するｐｇ／ｍｌ濃度）曲線に対す読み取りに従って、サンプル中の対応するプロスタグランジン含有量を取得する。上記と同様の原理および操作により、より正確な含有量変化率を使用して、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを決定することができる（関連付けルール３）：
ＰＧＦ２αの含有量変化率が範囲α１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
ＰＧＦ２αの含有量変化率が範囲β１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
ＰＧＦ２αの含有量変化率が範囲γ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
および／または
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率が範囲α２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率が範囲β２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率が範囲γ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
前記関連において、
前記範囲α１の最小値は前記範囲β１の最大値以上であり、前記範囲β１の最小値は前記範囲γ１の最大値以上であり、
前記範囲α２の最小値は前記範囲β２の最大値以上であり、前記範囲β２の最小値は前記範囲γ２の最大値以上である。
上記の説明は含有量レベルのみに基づくが、光度計またはマイクロプレートリーダーを使用し、試験ウェルプレートを直接読み取り対応するプロスタグランジン含有量を取得した後に、関連付けルール１または２によって決定することも可能であるし、また、含有量変化値および含有量変化率に従ってルール２またはルール３によって決定することも可能であることは、当業者に公知である。上記の説明は、特定の対応する制限に限定されない。
上記の方法がプロスタグランジンを測定する方法の１つにすぎないことは明らかである。実際に、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、およびＰＧＨ２に対応するさまざまな製剤の反応測定成分は、さまざまなプロスタグランジン含有量を定量的または半定量的に測定するために使用することができる。そして、さまざまな対応関係表を対応して確立して、さまざまなプロスタグランジン含有量、干渉薬の適用前後の含有量の変化および含有量の変化率をそれぞれ測定することで、試験成分をより広い集団に適用することができ、試験結果がより正確かつ信頼できるものとなる。
スキーム４：投与装置
本発明は、上記のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定するアセンブリ；およびＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグを含む投与アセンブリを含む投与装置を提供する。
前記投与装置は、投与ツールおよび薬剤を含む、上記の試験アセンブリに基づくさらなる投与アセンブリを備えることは明らかである。
例えば、投与ツールが注射器で、対応する薬剤が注射用の粉末（凍結乾燥または無菌パッキング）および注射用の希釈溶液であってもよいし、前記注射器および前記薬剤が希釈または溶解のさらなる操作なしにそのまま注射して投与できる一体構造として設計されていてもよい。
投与ツールがハイポスプレーで、対応する薬剤が注射用の粉末（凍結乾燥または無菌パッキング）、すなわち、圧縮ガスの推進または爆発に依拠して皮膚を通して血管内に粉末を注射する、いわゆる「無針注射システム」であってもよい。
図１は、アルドケトレダクターゼ１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）を標的とするＤＮＡアルキル化抗癌プロドラッグの代謝原理の概略図である。 図２はＡＫＲ１Ｃ３がプロスタグランジンの代謝に及ぼす効果を示す模式図である。 図３は、ＡＫＲ１Ｃ３阻害剤がプロスタグランジンの代謝に及ぼす効果を示す模式図である。 図４は、ＡＫＲ１Ｃ３アゴニストがプロスタグランジンの代謝に及ぼす効果を示す模式図である。
以下、本発明について具体例を用いて説明する。当業者は、これらの実施例が本発明を説明するためにのみ使用され、いかなる形でも本発明の範囲を限定しないことを理解し得る。
以下の実施例における実験方法は、特に明記しない限り、全て従来の方法である。なお、以下の実施例で用いる薬剤、試薬等の原料は特に断らない限り、市販品である。
以下の定義は、読者を助けるために提供される。特に断らない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、表記、および他の科学的または医学的用語または用語法は、化学および医学分野の当業者によって一般に理解される意味を有することが意図される。一般に理解される意味を有する用語を明確にするためおよび／または容易に参照するために本明細書で定義することがあるが、このような定義を本明細書に含めることが当技術分野で一般に理解される用語の定義との実質的な差異を表すと解釈されるべきではない。
各数値の範囲を含む全ての数値表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、および重量は、通常、０．１、１．０、または１０．０の単位で、適宜に変化（＋）または（－）され得る近似値である。全ての数値の表示は、「約」という用語が付くものとして理解されてもよい。本明細書中に記載される試薬は例示的であり、そのようなものの等価物は、当技術分野において公知である可能性がある。
基の前の「Ｃｘ－Ｃｙ」または「Ｃｘ－ｙ」は、その基に存在する炭素原子の数の範囲を指す。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルとは、少なくとも１および最大６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
「アルコキシ基」とは、－Ｏ－アルキルを指す。
「アミノ」とは、ＮＲｐＲｑを指し、ここで、ＲｐおよびＲｑはそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、ＲｐおよびＲｑは、それらが結合している窒素原子と共に４～５員複素環を形成するＲｐおよびＲｑである。
「アリール」とは、炭素原子を有し、環ヘテロ原子を含まず、単一環（例えば、フェニル）または複数の凝縮（縮合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子を有さない芳香環および非芳香環を有する縮合、架橋、およびスピロ環系を含む複数の環系について、「アリール」または「Ａｒ」という用語は、結合点が芳香族炭素原子にある場合に適用される（例えば、５，６，７，８テトラヒドロナフタレン－２－イルは、その結合点が芳香族フェニル環の２位にあるため、アリール基である）。
本出願の具体的な実施形態によれば、Ｃ６－Ｃ１０アリールは、フェニル基、ナフチル、および種々の置換フェニル基またはナフチルであってもよい。
「ヘテロアリール」（複素環アリール）とは、１～１４個の炭素原子および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子の芳香族基を指し、単一環（例えば、イミダゾリル－２－イルおよびイミダゾール－５－イル）および多環系（例えば、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾール－２－イルおよびベンゾイミダゾール－６－イル）を有する。芳香環および非芳香環を有する縮合、架橋、およびスピロ環系を含む多環系について、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子が存在し、結合点が芳香環の原子（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イルおよび５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル）である場合に適用される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子が任意選択で酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。ヘテロアリールまたは５～１５員ヘテロアリールという用語にはアクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾピリジル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよびキサンテニルが含まれるが、これに限定されない。
「アルキル」とは、炭素原子（いくつかの実施形態では１～６個の炭素原子）を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃｘ－ｙアルキル」とは、ｘ～ｙ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、例えば、メチル（ＣＨ３－）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ－）、ｔｅｒｔ－ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２－）などの直鎖および側鎖のヒドロカルビル基を含む。
「シクロアルキル」とは、３個以上の炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さず、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単一環または複数環を有する飽和または部分飽和環状基を指す。環ヘテロ原子を有さない芳香族環および非芳香族環を有する多環系について、「シクロアルキル」という用語は、結合点が非芳香族炭素原子（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－５－イル）である場合に適用される。「シクロアルキル」または「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基は、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセニルを含む。
「複素環式」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、炭素原子と、窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子とを有する飽和または部分飽和環状基を指し、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単一環および複数環系を含む。芳香環および／または非芳香環を有する多環系について、「複素環式」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」という用語は、
少なくとも１個の環ヘテロ原子が存在し、結合点が非芳香環の原子（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－６－イル、およびデカヒドロキノリン－６－イル）である場合に適用される。いくつかの実施形態において、本明細書中の複素環基は、３～１５員、４～１４員、５～１３員、７～１２員、または５～７員の複素環である。いくつかの他の実施形態では、複素環は４個の複素原子を含む。いくつかの他の実施形態では、複素環は３個の複素原子を含む。別の実施形態では、複素環が２個までのヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、複素環式基の窒素および／または硫黄原子は任意に酸化して、Ｎ－オキシド、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。複素環は、例えば、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ－メチルピペリジン－３－イル、ピペラジニル、Ｎ－メチルピロリジン－３－イル、３－ピロリジニル、２－ピロリドン－１－イル、モルホリニル、およびピロリジニルを含むが、これらに限定されない。炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、Ｃ３－１０）は、ヘテロ原子の数を除いた複素環基の一部における炭素原子の総数を指す。二価の複素環基は、適切に調整された水素含有量を有する。
「エーテル」とは、１～３個のＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基を指し、ここでアルコキシは－Ｏ－アルキルを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのうちの１つ以上を指す。
「アルケニル」とは、炭素原子（いくつかの実施形態では、２～６個の炭素原子または２～４個の炭素原子を）を有し、ビニル不飽和の少なくとも１つの部位（＞Ｃ＝＜）を有する、直鎖または側鎖ヒドロカルビル基を指す。例えば、Ｃｘ－ｙアルケニルとは、ｘ～ｙ個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、１，３－ブタジエニルなどを含むことを意味する。
「アルキニル」とは、２個以上の炭素原子（いくつかの実施形態では、２～６個の炭素原子または２～４個の炭素原子）を有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖一価炭化水素基または側鎖一価炭化水素基を指す。「アルキニル」という用語は、１個の三重結合および１個の二重結合を有するヒドロカルビル基を含むことも意味する。例えば、Ｃ２－６アルキニルとしては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
「ホスホロアミド酸アルキル化剤」とは、－Ｏ－Ｐ（Ｚ１）部分に結合した１個以上のＺ５－Ｘ５－Ｙ５部分を含むアルキル化剤を指し、ここで、Ｚ５は窒素、硫黄または酸素などのヘテロ原子であり、Ｘ５は任意に置換されたエチレンであり、Ｙ５はハロまたは別の脱離基であり、またはＺ５－Ｘ５－Ｙ５は共にアジリジニル（ＮＣＨ２ＣＨ２）部分を形成し、Ｚ１は、上記のように定義される。このようなアルキル化剤は、ＤＮＡまたは別の核酸もしくはタンパク質と反応し得る。場合によっては、アルキル化剤をＤＮＡと架橋させることができる。
基は１個以上の置換基、例えば、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、置換基は、オキソ、ハロ、－ＣＮ、ＮＯ２、－Ｎ２＋、－ＣＯ２Ｒ１００、－ＯＲ１００、－ＳＲ１００、－ＳＯＲ１００、－ＳＯ２Ｒ１００、－ＮＲ１００ＳＯ２Ｒ１００、－ＮＲ１０１Ｒ１０２、－ＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、－ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＣＲ１００＝Ｃ（Ｒ１００）２、－ＣＣＲ１００、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０複素環、Ｃ６－Ｃ１２アリールおよびＣ２－Ｃ１２ヘテロアリール、または－Ｏ－（ＣＨ２）－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－および１～４置換メチル基などの二価置換基（ここで、Ｒ１００、Ｒ１０１、およびＲ１０２はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ８アルキル；Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルである）；Ｃ３－Ｃ１０複素環；Ｃ６－Ｃ１２アリール；またはＣ２－Ｃ１２ヘテロアリールであるか、Ｒ１００およびＲ１０２は、それらが結合している窒素原子と共に５－７員複素環を形成するＲ１００およびＲ１０２（ここで、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールは、任意に１～３個のハロ、１～３個のＣ１－Ｃ６アルキル、１～３個のＣ１－Ｃ６ハロアルキル、または１～３個のＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換されている）からなる群から選択される。好ましくは、置換基は、クロロ、フルオロ、－ＯＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、－ＣＯ２Ｈおよびその塩ならびにＣ１－Ｃ６アルキルエステル、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ２、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＭｅ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、－ＮＨＳＯ２ＣＦ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＣＦ３および－ＯＣＨＦ２からなる群より選択される。
「アルキレン」とは、炭素原子（いくつかの実施形態では１～６個の炭素原子）を有する二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基、および１個の水素原子をさらに失っているアルキル基を指す。「Ｃｕ－ｖアルキレン」とは、ｕ～ｖ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基は、側鎖および直鎖のヒドロカルビル基を含む。例えば、「Ｃ１－６アルキレン」には、メチレン、エチレン、プロピレン、２－メチルプロピレン、ペンチレンなどが含まれる。
「ヘテロアルキレン」とは、鎖状炭素原子がＯ、Ｓ、Ｎ、またはＰなどのヘテロ原子、または置換基を含むヘテロ原子で置き換えられたアルキレンを指す。
本明細書中のＤに関する「薬物」は、ゲムシチビン、エルロチニブ、メチュレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、イマチニブ、トリエチレンメラミン、トリメチルメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン、エストラムスチン、ゲフィチニブ、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、アクチノマイシンＣ、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６－ジアゾ－５－オキソ－１－ノルロイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－フルオロウラシル、テガフール、Ｌ－アスパラギナーゼ、プルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、デフォファミド、デメコルシン、ジアジクオン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシッド、フルタミド、ヒドロキシ尿素、インターフェロン－α、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、インターロイキン－２、レンチナン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、パクリタキセル、タモキシフェン、エルロトニブ、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン、２，２’、２’’－トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、およびビンクリスチンを含むが、これらに限定されない。
患者に薬剤を「投与する」または患者への薬剤の「投与」（およびこのフレーズの文法的相当語句）とは、医療専門家によって患者に投与または自己投与による直接投与、および／または薬剤を処方する行為といった間接投与を意味する。例えば、医師が患者に薬剤を自己投与するように指示する、および／または患者に薬剤の処方箋を提供することは、患者に薬剤を投与することである。
「癌」とは、白血病、リンパ腫、癌腫、および固形腫瘍を含むその他の悪性腫瘍のうち潜在的に無限の増殖を示し、浸潤により局所的に拡大し、転移により全身に広がる可能性があるものをいう。癌の例としては副腎、骨、脳、乳房、気管支、結腸および／または直腸、胆のう、頭部および頸部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、神経組織、膵臓、前立腺、副甲状腺、皮膚、胃、および甲状腺の癌が挙げられるが、これらに限定されない。特定の癌の他の例は、急性および慢性リンパ球性および顆粒球性腫瘍、腺癌、腺腫、基底細胞癌、上皮内分化不良および上皮内癌、ユーイング肉腫、類表皮癌、巨細胞腫、多形性神経膠芽腫、毛細胞腫瘍、腸神経節腫、過形成性角膜腫瘍、膵島細胞癌、カポジ肉腫、平滑筋腫、白血病、リンパ腫、悪性カルチノイド、悪性メラノーマ、悪性高カルシウム血症、マルファノイド体型腫瘍、髄質上皮癌、転移性皮膚癌、粘膜神経腫、骨髄腫、菌状息肉腫、神経芽腫、骨肉腫、骨原性および他の肉腫、卵巣腫瘍、真性褐色細胞腫、真性赤血球増加症、原発性脳腫瘍、小細胞肺腫瘍、潰瘍性および乳頭型の扁平上皮癌、過形成、セミノーマ、軟部肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、腎細胞腫瘍、局所皮膚病変、細網細胞肉腫、およびウィルムス腫瘍を含む。
「患者」および「対象」は、癌の治療を必要とする哺乳動物を指すために互換的に使用される。一般に、前記患者はヒトである。一般に、前記患者は癌と診断されたヒトである。特定の実施形態では、「患者」または「対象」が非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、マウスまたはラットなどの、薬剤および治療のスクリーニング、特徴付け、および評価に使用される非ヒト哺乳動物を指すことがある。
「プロドラッグ」とは投与後に、少なくとも１つの特性に関して、代謝されるか、さもなければ生物学的に有効またはより有効な化合物（または薬剤）に変換される化合物を指す。薬剤に対するプロドラッグは、薬剤をより少ない活性または不活性にするように化学的に修飾されるが、化学的修飾はプロドラッグが投与された後に、対応する薬剤が代謝プロセスまたは他の生物学的プロセスによって生成されるように行われる。プロドラッグは活性薬物に対して、変化した代謝安定性または輸送特性、より少ない副作用またはより低い毒性、または改善されたフレーバーを有してもよい（例えば、参考文献Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。プロドラッグは、対応する薬物以外の反応物を使用して合成され得る。
本願における患者は、ＡＫＲ１Ｃ３酵素およびその対応する遺伝子に関連する疾患または障害、合併症を患っている患者、またはＡＫＲ１Ｃ３酵素によって活性化される細胞毒性プロドラッグに対応する癌または腫瘍を患っている患者、または癌または腫瘍によって引き起こされる障害または細胞増殖性疾患を患っている患者を指す。
「固形腫瘍」とは、骨、脳、肝臓、肺、リンパ節、膵臓、前立腺、皮膚および軟部組織（肉腫）における転移性腫瘍を含むがこれに限定されない固形腫瘍を指す。
薬剤の「治療有効量」とは、癌患者に投与された場合に、例えば、前記患者における癌の１以上の症状の軽減、改善、緩和または排除を含む治療効果を有する薬剤の量を意味する。１回の投与で必ずしも治療効果が生じるわけではなく、一連の投与量を投与した場合にのみ効果が生じる可能性がある。従って、治療有効量は、１回以上の投与で投与され得る。
状態または患者の「治療」とは、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための措置を講じることを指す。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は癌の１つ以上の症状の軽減または改善；疾患の程度の減少；疾患進行の遅延または遅延；疾患状態の軽減、緩和、または安定化；または他の有益な結果を含むが、これらに限定されない。癌の治療により、場合によっては部分奏効または病勢安定が得られることがある。
「腫瘍細胞」とは、任意の適切な種（例えば、マウス、イヌ、ネコ、ウマまたはヒトなどの哺乳動物）の腫瘍細胞を指す。
なお、以上の本発明の実施の形態の説明は、本発明を限定するものではない。当業者は本発明に従って様々な修正および変更を行うことができ、本発明の精神内の任意の修正および変更は、本発明に添付された特許請求の範囲に含まれるものとする。
本発明は、以下の３つの発明の出願：
ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１５８１号（国際公開第２０１６／１４５０９２号）（中国特許出願第２０１６８００１５０７８８号明細書（中国特許出願公開第１０７５３０５５６号明細書）に対応する）；
ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２５６６５号（国際公開第２０１６／０６１３４２号）（中国特許出願第２０１６８００２００１３２号明細書（中国特許出願公開第１０８１３６２１４号明細書）に対応する）；および
ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６２１１４号（国際公開第２０１７／０８７４２８号）（中国特許出願第２０１６８００４４６０８１号明細書（中国特許出願公開第１０８２９０９１１号明細書）に対応する）。
に基づくものであるため、上記３つの出願は、この目的のために本出願の本文に組み込まれる。
さらに、本発明において言及されるＡＫＲ１Ｃ３阻害剤はまた、この目的のために、以下の出願を参照することによって本出願に組み込まれる：
Figure 2023505438000026
本発明において言及されるＡＫＲ１Ｃ３阻害剤に関して、以下の文献：（Higaki, Y, Usami, et al. Selective and potent inhibitors of human 20a-hydroxysteroid dehydrogenase (AKR1C1) that metabolizes neurosteroids derived from progesterone[J]. CHEMICOBIOLOGICAL INTERACTIONS, 2003，503-513；Bydal P , Luu-The V , Labrie F , et al. Steroidal lactones as inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5: chemical synthesis, enzyme inhibitory activity, and assessment of estrogenic and androgenic activities.[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 44(2):632-644；Skarydova L , Wsol V , Zivna L , et al. AKR1C3 as a potential target for the inhibitory effect of dietary flavonoids[J]. Chemico-biological interactions, 2010，178:138-144；Byrns M C , Steckelbroeck S , Penning T M . An indomethacin analogue, N-(4-chlorobenzoyl)-melatonin, is a selective inhibitor of aldo-keto reductase 1C3 (type 2 3alpha-HSD, type 5 17beta-HSD, and prostaglandin F synthase), a potential target for the treatment of hormone dependent and hormone independent malignancies.[J]. Biochemical Pharmacology, 2008, 75(2):484-493；Bauman, D. R . Development of nonsteroidal anti-inflammatory drug analogs and steroid carboxylates selective for human aldo-keto reductase isoforms: potential antineoplastic agents that work independently of cyclooxygenase isozymes.[J]. Molecular Pharmacology, 2005, 67(1):60-68；Penning, T, M, et al. Inhibition of a major NAD(P)-linked oxidoreductase from rat liver cytosol by steroidal and nonsteroidal anti-inflammatory agents and by prostaglandins.[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1983，8:4504-4508；Davies N J , Hayden R E , Simpson P J , et al. AKR1C isoforms represent a novel cellular target for jasmonates alongside their mitochondrial-mediated effects.[J]. Cancer Research, 2009, 69(11):4769-75；Brozic P , Golob B , Gomboc N , et al. Cinnamic acids as new inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5 (AKR1C3).[J]. Molecular & Cellular Endocrinology, 2006, 248(1-2):233-235；Yining Zhao，Xuehua Zheng，Hong Zhang, et al. Invitro inhibition of AKR1Cs by sulphonylureas and the structural basis.[J]. Chemico-Biological Interactions, 2015, 240:310-315.）では、いくつかの市販の薬剤がＡＫＲ１Ｃ３を阻害する効果があることが報告されており、これらの薬剤は以下のＡＫＲ１Ｃ３酵素の阻害剤でもある：グリシルレチン酸、グリチルリチン酸およびその塩またはグリコシド、ウルソデオキシコール酸、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、エストラジオール、ヘキセストロール、ベタメタゾン、コルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、スピロノラクトン、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、メクロナゼパン、ロルメタゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、デロラゼパム、ジアゼパム、フルジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クロキサゾラム、フェノールフタレイン、イプリフラボン、塩酸フラボキサート、精製微粉化フラボノイド画分、シーバックソーンフラボン、シリビニン、エフロキサート、ケルセチン、ルテオリン、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、パラセタモール、ナプロキセン、ナブメタン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、アセクロフェナク、ジフルニサル、エトドラック、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、ケトロラック、ゾメピラク、メフェナミック酸、フルフェナミック酸、メクロフェナミック酸、メロキシカム、オキサプロジン、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ササピリン、スリンダック、トルメチン、フェナセチン、ロキソプロフェンナトリウム、アミノピリン、メタミゾールナトリウム、スドキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロルプロパミド、トルブタミド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリキドン、グリピジド、およびグリメピリド。
以下は、本発明の特定の試験および実施例である。
以下の試験は本出願の関連する結論および関連する実験的事実を証明する出願人の実験データを開示するが、出願人は、以下の実験データの権利が出願人に属することをここに宣言する。
化合物
Figure 2023505438000027
 （すなわち、Ｓ立体配置がＡＳＴ－３４２４である化合物ＡＳＴ－３４２４のラセミ異性体
Figure 2023505438000028
 ）は、ＡＫＲ１Ｃ３酵素阻害活性を有する。
ＡＫＲ１Ｃ３に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性阻害実験
実験装置：Ｘｅｖｏ Ｇ２－ＸＳ Ｔｏｆ ＨＲＭＳ四重極飛行時間型高分解能質量分析計を搭載したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣ超性能液体クロマトグラフ
緩衝材および材料：
１．ＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水
２．２０ｍＭ ＮＡＤＰＨのＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水溶液
３．２５０μｇ／ｍＬ ＡＫＲ１Ｃ３のＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水
４．２５０μＭ ＡＳＴ－３４２４の５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液
５．２５０μＭ プロゲステロンの５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液
６．１μｇ／ｍＬ プロプラノロールの１００％アセトニトリル溶液
実験手順
ステップ１：以下の表に従って４通り（ｎ＝４）の反応混合物をエッペンドルフチューブ（マイクロチューブ）に入れ、穏やかに混合した。
Figure 2023505438000029
ステップ２：上記混合物を３７℃で３０分間および６０分間で２回プレインキュベートした。
ステップ３：２０ｍＭ ＮＡＤＰＨのＰＢＳリン酸緩衝食塩水溶液１０μＬおよび２５０μＭ プロゲステロンの５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液２μＬを、さらに、それぞれのエッペンドルフチューブに添加し、穏やかに混合した。
ステップ４：上記工程の混合物５０μＬを、１μｇ／ｍＬ プロプラノロール（内部標準（ＩＳ））の１００％アセトニトリル溶液１００μＬに直ちに移した。
ステップ５：残りの試料を３７℃で３０分間インキュベートし、１μｇ／ｍＬ プロプラノロール（内標準）の１００％アセトニトリル溶液１００μＬを添加した。
ステップ６：試薬水１００μＬを全てのサンプルに添加し、１１００ｒｐｍで５分間ボルテックスし、１５０００ｒｐｍで１０分間、室温下で遠心分離を行った。
ステップ７：全てのサンプルをＬＣ／ＭＳにロードして、還元型プロゲステロン、すなわち２０α－ジヒドロプロゲステロンの含有量を測定した。
ＬＣ－ＭＳ装置の試験条件を以下に示す。
Figure 2023505438000030
Figure 2023505438000031
Figure 2023505438000032
ステップ９：還元プロゲステロン（２０α－ジヒドロプロゲステロン）を計算する：各試料中の還元プロゲステロン、すなわち、２０α－ジヒドロプロゲステロンおよびプロプラノロールのピーク面積をＬＣ／ＭＳにより測定した。プロプラノロールに対する還元型プロゲステロンのピーク面積比（すなわち、上記表中の比）を計算し、時間が０の場合、その比を０％に設定した。
ＡＫＲ１Ｃ３活性（％）＝［（サンプルの正規化後の還元型プロゲステロンの量）３０分―（サンプルの正規化後の還元型プロゲステロンの量）０分］／［（ネガティブコントロール群の正規化後の還元型プロゲステロンの量）３０分－（ネガティブコントロール群の正規化後の還元型プロゲステロンの量）０分］×１００。
上記表中のＡＫＲ１Ｃ３活性の結果は、上記の式に従って計算した。
Figure 2023505438000033
実験結果の分析と概要
Figure 2023505438000034
インドメタシンの試験値が５μｍ／Ｌの濃度である場合、活性は９２．４％であった。
還元型プロゲステロンの産生に対するＡＳＴ－３４２４の効果：前記ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験は、３０分間および６０分間のプレインキュベーション後、２５μＭの濃度のＡＳＴ－３４２４が基本的にＡＫＲ１Ｃ３活性を阻害したことを証明した：ネガティブコントロール群と比較して、還元型プロゲステロン、すなわち２０α－ジヒドロプロゲステロンの産生はそれぞれ３．９％および９．２％に減少し、化合物ＡＳＴ－３４２４がＡＫＲ１Ｃ３酵素の阻害剤であることを証明した。
ＡＫＲ１Ｃ３阻害剤ＡＳＴ－３４２４投与前後におけるカニクイザル血中プロスタグランジン含有量変化実験
３頭のカニクイザルを用いた実験を、以下の表に従って行った。
Figure 2023505438000035
４頭の雄カニクイザルを、Ｇｕａｎｇｘｉ Ｘｉｏｎｇｓｅｎ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ｃｏ、Ｌｔｄ．から購入したが、それらの全ては、身体検査に合格し、異常を有さない健康なカニクイザルであった。これらのうち、３頭のカニクイザルを投与実験に使用し、残りの１頭をブランク血漿の調製に使用した。
投与前、投与開始６、２４、４８および７２時間後に、大腿静脈または他の適当な静脈から１ｍＬの血液を採取し、抗凝固剤を含まない採血管に入れた。採取後、血液サンプルを氷上に置き、３０～６０分間放置した後、３５００ｒｐｍで１０分間２～８℃で遠心分離して血清を分離した。採取した血清を－８０℃で保存した後、分析した。
血清サンプル中のプロスタグランジンＥ２およびＦ２を、従来のＥＬＩＳＡ方法によって分析した。測定結果は以下の通りである。
Figure 2023505438000036
カニクイザルに０．５８ｍｇ／ｋｇのＡＳＴ－３４２４を投与した６時間後には、３頭ともプロスタグランジンＦ２ａの含有量が減少したことから、ＡＳＴ－３４２４投与によりカニクイザルのプロスタグランジンＦ２ａ分泌過程を阻害できることが示された。
以下のことが明らかである：
Ｉ：干渉薬使用前の３頭のカニクイザルの血中プロスタグランジンＦ２ａ含有量は有意な差があり、互いに大きく異なっていた。
ＩＩ：感染性薬剤使用後の３頭のカニクイザル（１０１／１０２／１０３）におけるプロスタグランジンＦ２ａの含有量変化を調べたところ、ＡＫＲ１Ｃ３阻害剤（ＡＳＴ－３４２４）使用後２４、４８、７２時間ではプロスタグランジンＦ２ａの含有量が減少または増加しながら６時間以内に減少することが示されており、この実験結果はＡＫＲ１Ｃ３酵素活性に対する干渉剤（阻害剤）を使用した後、適当な期間内にプロスタグランジンの変化を検出する必要があることを示しており、今回使用した３頭のカニクイザルについては６時間が妥当であった。
ＩＩＩ：３頭のカニクイザルに同一の静脈内注射で同量の干渉薬を投与して６時間にわたって総合的なＩ／ＩＩの検討を行ったところ、プロスタグランジンＦ２ａの含有量変化の絶対値も全く異なっていた：干渉薬投与前の血中プロスタグランジンＦ２ａの含有量レベルが最も高かったカニクイザルにおいても、干渉薬投与後の血中プロスタグランジンＦ２ａレベルの変化値が最も高かった。
ＩＶ：３頭のカニクイザルに同一の静脈注射で同量の干渉薬を投与した後、６時間にわたって総合的なＩ／ＩＩの検討を行ったところ、プロスタグランジンＦ２ａの含有量変化比も全く異なっていた。すなわち、干渉薬投与前の血中プロスタグランジンＦ２ａ含有量が最も高かったカニクイザルにおいても、干渉薬投与後の血中プロスタグランジンＦ２ａ含有量の変化比が最も高かった。
結論として、干渉薬を投与していない３頭のカニクイザルに同一の静脈注射で同量の干渉薬を投与した後、６時間にわたって総合的な検討を行ったところ、プロスタグランジンＦ２ａの含有量変化の絶対値／相対変化比は、干渉薬を投与しないカニクイザルのＰＧＦ２ａと正に相関した：干渉薬投与前の血中のプロスタグランジンＦ２ａの含有量レベルが最も高いカニクイザルにおいても、干渉薬投与後の血中のプロスタグランジンＦ２ａレベルの含有量の変化値／相対変化比が最も高かった。
実際、これら３頭のカニクイザルから得られた肝組織中のＡＫＲ１Ｃ３を検出する従来の免疫組織化学染色法（ＩＨＣ）を用いた後、Ｎｏ．１０１および１０３のカニクイザルの染色面積はＮｏ．１０２のカニクイザルよりも高いこと、すなわちＮｏ．１０１および１０３のカニクイザルにおけるＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルがＮｏ．１０２のカニクイザルよりも高いことがわかった。
上記のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ実験により、経路１／２／３が真に存在することが確認され、ＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量、または干渉薬のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与前後の含有量および変化率を測定し、データ統計量と組み合わせることにより、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを相関させることができ、すなわち、臨床的にプロスタグランジン含有量を測定することにより、患者のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを直接求めることができ、それによって、癌または腫瘍患者を適宜ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルでスクリーニングし、本発明に開示されたＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグを患者に投与することができる。

Claims (20)

  1. ＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量を測定して生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルと関連付ける工程を含む、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定する方法。
  2. 干渉薬の投与前後のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化を測定して生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルと関連付ける工程を含む、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定する方法。
  3. 干渉薬の投与前後のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率を測定して生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルと関連付ける工程を含む、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定する方法。
  4. 前記関連付けが以下の通りである、請求項１に記載の測定方法：
    ＰＧＦ２αの含有量が範囲Ａ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
    ＰＧＦ２αの含有量が範囲Ｂ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
    ＰＧＦ２αの含有量が範囲Ｃ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
    および／または
    ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量が範囲Ａ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
    ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量が範囲Ｂ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
    ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量が範囲Ｃ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
    前記関連において、
    前記範囲Ａ１内の最小値は前記範囲Ｂ１内の最大値以上であり、前記範囲Ｂ１内の最小値は前記範囲Ｃ１内の最大値以上であり、
    前記範囲Ａ２内の最小値は前記範囲Ｂ２内の最大値以上であり、前記範囲Ｂ２内の最小値は前記範囲Ｃ２内の最大値以上である。
  5. 前記関連付けが、以下の通りである、請求項２に記載の測定方法：
    ＰＧＦ２αの含有量変化が範囲ａ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
    ＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ｂ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
    ＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ｃ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
    および／または
    ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ａ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
    ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ｂ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
    ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化が範囲ｃ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
    前記関連付けにおいて、
    前記範囲ａ１の最小値が前記範囲ｂ１の最大値以上であり、前記範囲ｂ１の最小値が前記範囲ｃ１の最大値以上であり、
    前記範囲ａ２の最小値は前記範囲ｂ２の最大値以上であり、前記範囲ｂ２の最小値は前記範囲ｃ２の最大値以上である。
  6. 前記関連付けが、以下の通りである、請求項３に記載の測定方法：
    ＰＧＦ２αの含有量変化率が範囲α１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
    ＰＧＦ２αの含有量変化率が範囲β１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
    ＰＧＦ２αの含有量変化率が範囲γ１にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
    および／または
    ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率が範囲α２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは低い；
    ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率が範囲β２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは中程度である；
    ＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率が範囲γ２にある場合、生体サンプル中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルは高い；
    前記関連付けにおいて、
    前記範囲α１の最小値は前記範囲β１の最大値以上であり、前記範囲β１の最小値は前記範囲γ１の最大値以上であり、
    前記範囲α２の最小値は前記範囲β２の最大値以上であり、前記範囲β２の最小値は前記範囲γ２の最大値以上である。
  7. 前記干渉薬がＡＫＲ１Ｃ３酵素阻害剤またはＡＫＲ１Ｃ３酵素アゴニストである、請求項２または３に記載の測定方法。
  8. 前記ＡＫＲ１Ｃ３酵素阻害剤が、
    Figure 2023505438000037
     ；または
    Figure 2023505438000038
     ；または
    Figure 2023505438000039
     ；または
    インドメタシンである、請求項７に記載の測定方法。
  9. 前記生体サンプルが血液または血清である、請求項１、２または３に記載の測定方法。
  10. 生体、生体器官、または生体組織中のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量を測定する工程と；
    前記生体、前記生体器官、または前記生体組織に干渉薬を投与する工程と；
    前記干渉薬投与後の前記生体、前記生体器官、または前記生体組織中のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量を測定する工程と；
    前記干渉薬投与前後の含有量変化および含有量変化率を算出し、生物試料中のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを対応関係に従って取得する工程とを含む、請求項２または３に記載の測定方法。
  11. 前記請求項１～１０のいずれかに記載のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定する方法を用いて、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルが得られた後に、ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグを患者に投与する工程を含む、癌、腫瘍、または癌もしくは腫瘍に起因する疾患、または細胞増殖性疾患の患者をスクリーニングし、投与する方法。
  12. 前記請求項１～１０のいずれかに記載のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定する方法を用いて、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルが得られた後、酵素レベルが高い場合に、ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグを患者に投与する工程を含む、癌、腫瘍、または癌もしくは腫瘍に起因する疾患、または細胞増殖性疾患の患者をスクリーニングし、投与する方法。
  13. 前記請求項１～１０のいずれかに記載のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定する方法を用いて、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルが得られた後、酵素レベルが高い場合または中程度である場合に、ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグを患者に投与する工程を含む、癌、腫瘍、または癌もしくは腫瘍に起因する疾患、または細胞増殖性疾患の患者をスクリーニングし、投与する方法。
  14. 前記ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグが構造式Ｉの化合物を含む、請求項１１、１２または１３に記載の投与方法：
    Figure 2023505438000040
     式中、
    Ｘ１０はＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
    ＡはＣ６－Ｃ１０アリールまたは置換アリール、５～１５員ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールまたは－Ｎ＝ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリール、エーテル、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
    Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して、水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリール、エーテル、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
    Ｒは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリール、エーテル、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
    Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリールまたはエーテルであるか、Ｒ１３およびＲ１４基は、それらが結合している窒素原子と共に５～７員複素環を形成するＲ１３およびＲ１４基であり；
    Ｔはアミノリン酸アルキル化剤を含む、すなわち、Ｔは－Ｌ－Ｄであり、以下の６つの場合を含む：
    －Ｄは－Ｐ（Ｚ１）（Ｚ５－Ｘ５－Ｙ５）ｎであり、Ｚ１はＯまたはＳであり、Ｚ５はＮ、ＳまたはＯであり、Ｘ５は任意に置換されたエチリデンであり、Ｙ５はハロゲン原子または－ＯＳＯ２－Ｒ２０であり、Ｒ２０は任意に置換されたヒドロカルビル、アリール、シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールであり、ｎは１または２であり、Ｌは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＯＣＯＯ－、－ＮＲ６ＣＯ－、－ＯＣＯ－、－ＮＲ６ＳＯ２－、－ＯＣＯＮＲ６－、四級アンモニウム、およびスルホン酸基－ＯＳＯ２からなる群から選択され；
    あるいは
    Ｚ１はＯまたはＳであり、Ｚ５－Ｘ５－Ｙ５はアジリジニル－ＮＣＨ２ＣＨ２部分であり；
    あるいは
    －Ｌ－は－Ｏ－であり、－Ｄは－Ｐ（Ｚ１）（Ｚ５－Ｘ５－Ｙ５）ｎであり、Ｚ１はＯまたはＳであり、Ｚ５はＮ、Ｓ、またはＯであり、Ｘ５は任意に置換されたエチリデン、Ｙ５はハロゲン原子または－ＯＳＯ２－Ｒ２０であり、Ｒ２０は任意に置換されたヒドロカルビル、アリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールであり、ｎは１または２であり；
    あるいは
    －Ｌ－は－Ｏ－であり、Ｚ１はＯまたはＳであり、Ｚ５－Ｘ５－Ｙ５はアジリジニル－ＮＣＨ２ＣＨ２部分であり；
    あるいは
    －Ｌ－Ｄは－ＯＰ（Ｚ１）（ＮＲ３０ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２、－ＯＰ（Ｚ１）（ＮＲ３０ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）２、－ＯＰ（Ｚ１）（ＮＲ３０ ２）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）２）、－ＯＰ（Ｚ１）（Ｎ（ＣＨ２）２）２、または－ＯＰ（Ｚ１）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２）２であり、各Ｒ３０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－Ｃ６Ｚ１ヒドロカルビルであるか、２つのＲ３０基は、それらが結合している窒素原子と共に５～７員複素環を形成し、Ｚ１はＯまたはＳであり、Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ、または－ＯＳＯ２Ｍｅであり；
    あるいは
    －Ｌ－Ｄは－ＯＰ（Ｚ１）（ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２、－ＯＰ（Ｚ１）（ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）２、－ＯＰ（Ｚ１）（ＮＨ２）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）２）、－ＯＰ（Ｚ１）（Ｎ（ＣＨ２）２）２、または－ＯＰ（Ｚ１）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２）２であり、Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ、または－ＯＳＯ２Ｍｅであり；
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、およびエーテル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
  15. 前記ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグが、以下からなる群より選択される構造式を有する化合物を含む、請求項１１、１２または１３に記載の投与方法：
    Figure 2023505438000041
    Figure 2023505438000042
    Figure 2023505438000043
    Figure 2023505438000044
    Figure 2023505438000045
    Figure 2023505438000046
    Figure 2023505438000047
    Figure 2023505438000048
  16. 前記ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグが構造式ＩＩの化合物を含む、請求項１１、１２または１３に記載の投与方法：
    Figure 2023505438000049
     式中、
    Ｘ１０はＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；
    ＡはＣ６－Ｃ１０アリールまたは置換アリール、５～１５員ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールまたは－Ｎ＝ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリール、エーテル、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
    Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリール、エーテル、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４またはＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
    各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリール、エーテル、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４または－ＮＲ１３ＣＯＲ１４であり；
    Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、５～１５員ヘテロアリールまたはエーテルであるか、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と共に５～７員複素環を形成するＲ１３およびＲ１４であり；Ｌ１とＤは上述で定義した通りであり、具体的な定義は以下の通りである：
    Ｌ１が
    Figure 2023505438000050
     から選択され：
    式中、Ｒ４０およびＲ４１は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環、または５～１５員ヘテロアリールであり；
    Ｒ４２はＣ２－Ｃ３アルキレンまたは任意に１～３のＣ１－Ｃ６アルキルで置換されたヘテロアルキレンであり、Ｖ（－）は任意の陰イオンであり、好ましくは薬学的に許容可能な陰イオンであり；
    ＤはＤ－ＯＨを抗癌剤とする部分であり、ＯＨは脂肪族ヒドロキシルまたはフェノールヒドロキシルであり、つまり、Ｄは抗癌剤Ｄ－ＯＨが除去された後の基であり；
    あるいは
    Ｌ１が
    Figure 2023505438000051
     から選択され、
    式中、Ｒ４０は、上述で定義した通りであり、Ｒ４３は水素であるか、またはＤと共に複素環を形成し、フェニル部分は任意に置換されており、
    ＤはＤ－ＮＲ４３Ｈを抗癌剤にする部分であり；つまり、Ｄは抗癌剤Ｄ－ＮＲ４３Ｈのアミノまたはアミンが除去された後の基であり；
    あるいは
    Ｌ１は結合、－Ｏ－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４１）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４１）－ＮＲ４０Ｒ４１（＋）－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４１）－または、
    Figure 2023505438000052
     であり、
    式中、Ｒ４０、Ｒ４１およびＶは、上記で定義された通りであり、
    Ｄは第一級または第二級アミンを含有する抗癌剤であり、前記第一級または第二級アミンはＬ１に結合しており、
    前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、およびエーテル基は置換または非置換である。
  17. 前記ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグに含まれる構造式ＩＩの化合物において、
    Ｄ－ＯＨは、－ＯＨ基を含有する以下の抗癌剤から選択され：ゲムシタビン、エストラムスチン、プレドニムスチン、クロロゾトシン、ラニムスチン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ジブロモジュリシトール、アクラシノマイシン、アントラマイシン、ブレオマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、プロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、フルダラビン、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、Ｌ－アスパラギナーゼ、パルモザイム、アセグラトン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、インターフェロン－α、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、インターロイキン－２、レンチナン、ミトキサントロン、モピダモール、ペントスタチン、ピラルビシン、ポドフィリン酸、シゾフィラン、パクリタキセル、テニポシド、テヌアゾン酸、ビンブラスチン、およびビンクリスチン；
    Ｄ－ＮＲ４３Ｈは、以下の抗癌剤から選択され：エルロチニブ、メツレデパ、ウレデパ、イマチニブ、トリメチルオロメラミン、ゲフィチニブ、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、アクチノマイシン、アントラマイシン、ブレオマイシン、アクチノマイシンＣ、カルビシン、カルジノフィリン、アクチノマイシンＤ、ペプロマイシン、プロマイシン、ストレプトゾシン、ウベニメクス、ジノスタチン、デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサート、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、６－アザウリジン、カルモフール、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－フルオロウラシル、テガフール、Ｌ－アスパラギナーゼ、プルモザイム、アムサクリン、ビサントレン、デメコルシン、ジアジクオン、酢酸エリプチニウム、フルタミド、ヒドロキシ尿素、インターフェロン－α、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、インターロイキン－２、ミトキサントロン、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、エルロトニブ、ウレタン、ビンブラスチン、およびビンクリスチン；
    前記三次または二次窒素原子を含む抗癌剤は以下から選択される：アルトレタミン、トリエチレンメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン、エストラムスチン、ゲフィチニブ、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、ピポブロマン、アクチノマイシン、アントラマイシン、カルジノフィリン、アクチノマイシンＤ、ノガラマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、フルダラビン、アンシタビン、アザシチジン、シタラビン、ジデオキシウリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、Ｌ－アスパラギナーゼ、プルモザイム、アルドホスファミドグリコシド、ベストラブシル、ジアジクオン、インターフェロン－α、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、インターロイキン－２、ミトグアゾン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ラゾキサン、スピロゲルマニウム、タモキシフェン、トリアジクオン、２，２’、２”－トリクロロトリエチルアミン、ビンブラスチン、およびビンクリスチンである、請求項１６に記載の投与方法。
  18. 前記ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグが、以下からなる群より選択される構造式を有する化合物を含む、請求項１１、１２または１３に記載の投与方法：
    Figure 2023505438000053
  19. 生体サンプルと接触して反応し、反応のシグナルに従って生体サンプル中のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量を定量的または半定量的に関連付ける成分と；
    反応のシグナルを比較し、ＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量に対応するＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベル、干渉薬の投与前後のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化、または生体サンプル中の干渉薬の投与前後のＰＧＦ２αおよび／またはＰＧＤ２および／またはＰＧＨ２の含有量変化率を取得するために使用される対照比較成分とを含む、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定するアセンブリ。
  20. 請求項１９に記載のＡＫＲ１Ｃ３酵素の発現レベルを測定するアセンブリ；および
    ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性化抗癌プロドラッグを含む投与アセンブリを含む、投与装置。
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