TW202128187A - 通過前列腺素含量來關聯akr1c3酶表現水平及篩選給藥用途 - Google Patents

通過前列腺素含量來關聯akr1c3酶表現水平及篩選給藥用途 Download PDF

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Abstract

過前列腺素含量來關聯AKR1C3酶表現水平及篩選給藥用途，具體而言就是：測量前列腺素含量來關聯生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低；測量施用干擾藥物前後前列腺素含量變化、含量變化率來關聯生物試樣中AKR1C3酶表現水平的高低。測量AKR1C3酶表現水平的元件，其包含：與生物試樣接觸發生反應，根據反應的信號來定量或半定量關聯該生物試樣中前列腺素含量的構件；對照比較構件，用於比較反應的信號來對照比較得出所述生物試樣中前列腺素含量的含量、施用干擾藥物前後前列腺素含量的含量變化、含量變化率所對應的AKR1C3酶表現水平的高低。給藥裝置，其包含：測量AKR1C3酶表現水平的元件；給藥組件，其含有AKR1C3酶活化的抗癌前藥。

Description

通過前列腺素含量來關聯AKR1C3酶表現水平及篩選給藥用途
本發明涉及對專利申請PCT/US2016/021581，公開號WO2016145092A，對應中國申請號2016800150788，公開號CN107530556A；對應PCT申請號PCT/US2016/062114，公開號WO2017087428A1，對應中國申請號2016800446081，公開號CN108290911A；對應PCT申請號PCT/US2016/025665，公開號WO2016/161342，對應中國申請號2016800200132，公開號CN108136214A所公開的化合物的注射液研發，屬於癌症治療化合物的製劑研發領域。
我公司開發的以過表現醛酮還原酶1C3（AKR1C3）為標靶的DNA烷化癌症前藥（參見專利申請：DNA烷化劑，對應PCT申請號PCT/US2016/021581，公開號WO2016/145092A，對應中國申請號2016800150788，公開號CN107530556A；（R）-及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-雙(伸乙基)胺基磷酸酯、組合物及其使用及製備方法，對應PCT申請號PCT/US2016/062114，公開號WO2017087428A1，對應中國申請號2016800446081，公開號CN108290911A中的S構型化合物；硝基苄基衍生物抗癌試劑，對應PCT申請號PCT/US2016/025665，公開號WO2016/161342，對應中國申請號2016800200132，公開號CN108136214A）。
是一種醛酮還原酶1C3（AKR1C3）為標靶的DNA烷化癌症前藥，前藥prodrug形式的化合物A（即本發明要求保護的通式化合物I）在細胞中的生化環境中通過AKR1C3酶的催化下發生單電子的還原，得到中間體B，其也不穩定隨後在AKR1C3酶的作用下進一步被還原而得到三種中間體C，而這三個中間體C依然不穩定，會發生1，4消除反應，最終得到
Figure 02_image001
以及具有細胞毒性的H-L1 -D而發揮癌細胞毒殺作用，具體如圖1：醛酮還原酶1C3（AKR1C3）為標靶的DNA烷化癌症前藥代謝原理示意圖所示，（以上原理圖1根據以下文獻繪製： 文獻1：Kathryn Evans, JianXinDuan,Tara Pritchard,et al.OBI-3424,a novel AKR1C3-activated prodrug,exhibits potent efficacy against preclinical models of T-ALL[J]，ClinicalCancerResearch,2019,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-0551; 文獻2：Richard B.Lock,Kathryn Evans,Raymond Yung et al.Abstract LB-B16:The AKR1C3-Activated Prodrug OBI-3424 Exerts Profound InVivo Efficacy Against Preclinical Models of T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia(T-ALL);a Pediatric Preclinical Testing Consortium Study[C]，AACR-NCI-EORTC International Conference:Molecular Targetsand Cancer Therapeutics;October 26-30,2017;Philadelphia,PA，DOI:10.1158/1535-7163. 文獻3：Jianxin Duan，Zhong Wang，Qing Li et al.Broad In Vitro and In Vivo Antitumor Activity of TH-3424: Preclinical Rationale for a Highly Selective AKR1C3 Prodrug for Treating Cancer，AACR Annual Meeting 2016, Abstract #1369，April 16-20,2016；New Orleans，LA）。
特別的，中文名為(S)-1-(3-(3-N,N-二甲氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-N,N'-雙(亞乙基)氨基磷酸酯，也稱為OBI-3424、TH-2870的S構型化合物），CAS號為2097713-69-2，其結構如下：
Figure 02_image003
AST-3424的化學結構式 已分別在美國和中國進行一期臨床試驗。
根據文獻3以及藥物機理可知該藥物只對AKR1C3有表現的患者有效，因此有必要對患者的AKR1C3的表現水平進行檢測。
常規的檢測方法是直接獲取患者的腫瘤組織切片（文獻4：Christopher P. Guise, Maria R. Abbattista, Rachelle S. Singleton, et al，The Bioreductive Prodrug PR-104A Is Activated under Aerobic Conditions by Human Aldo-Keto Reductase 1C3，Cancer Res，70 (4)：1573-1584; DOI:10.1158/0008-5472.CAN-09-3237）然後進行免疫組織化學染色方法（IHC）進行檢測。
然後在某些場合和條件下無法獲取到腫瘤組織切片：某些患者腫瘤組織切片丟失而無法或不方便再次獲取（某些患者的腫瘤組織切片保管不善而丟失）；某些患者出於文化或觀念、宗教習慣等原因，不願意接受切片採樣操作（根據不同情況從患者身體部分採用鉗取、切除或穿刺吸取等方法獲取）；患有某些癌症或腫瘤的患者無法進行切片操作。
本發明提供一種新的檢測方法，其能適應多種生物樣品來檢測關聯AKR1C3的表現水平高低。
研發團隊構想，由於上述三個發明申請公開的化合物作為醛酮還原酶AKR1C3特異性底物（以下簡稱特異性底物），其特異性的在醛酮還原酶AKR1C3的作用下被活化並代謝得到具有細胞毒性的烷化劑，也就是說，醛酮還原酶AKR1C3需要和特異性底物結合來發揮作用。
根據研究文獻（文獻5：Samad T A, Moore K A, Sapirstein A, et al. Interleukin-1[beta]-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity[J]. Nature, 2001, 410(6827):471-5.； 文獻6：Baojian Z , Yanbing Y , Gele A , et al. Tanshinone IIA Attenuates Diabetic Peripheral Neuropathic Pain in Experimental Rats via Inhibiting Inflammation[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2018, 2018:1-8.； 文獻7：Lovering A , Ride J , Bunce C , et al. Crystal Structures of Prostaglandin D2 11-Ketoreductase (AKR1C3) in Complex with the Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Flufenamic Acid and Indomethacin[J]. Cancer Research, 2004, 64(5):1802-1810.； 文獻8：Matsuura K, Shiraishi H, Hara A, et al. Identification of a principal mRNA species for human 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase isoform (AKR1C3) that exhibits high prostaglandin D2 11-ketoreductase activity.[J]. Journal of Biochemistry, 1998, 124(5):940-6.）可知醛酮還原酶AKR1C3在前列腺素H2/D2轉化為前列腺素E2/F2（前列腺素F2又稱為前列腺素F2α）的生化路徑中扮演重要的催化作用，具體如圖2：AKR1C3對前列腺素代謝的影響示意圖所示。
發明人設想，由於AKR1C3在前列腺素的轉化過程中起作用，那麼是否可以用轉化過程的產物前列腺素F2或是轉化過程的反應物前列腺素H2/D2的含量變化來關聯AKR1C3的表現水平呢？具體就是，是否存在如下的對應關係： 在施加AKR1C3的抑制劑或致效劑前後，畢竟對應的轉化過程前後的產物前列腺素F2或是轉化過程的反應物前列腺素H2/D2的含量變化，是否變化大就意味著AKR1C3的表現水平高（具體如圖3：AKR1C3抑制劑對前列腺素代謝的影響示意圖所示），是否變化小就意味著AKR1C3的表現水平低（具體如圖4：AKR1C3致效劑對前列腺素代謝的影響示意圖所示）？
經過動物體內實驗可以證實上述想法具有合理性，實驗結果經分析可以驗證上述猜想和推理。
為此提供以下的技術方案。
方案一：測量AKR1C3酶表現水平的方法
測量AKR1C3酶表現水平的方法，測量PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量來關聯生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低。
AKR1C3酶表現水平的高低一般使用無表現（檢測不到）、低、中、高來進行評價，比如根據文獻4中的表述使用IHC方法染色後根據染色程度進行判定分級：瀰漫，所有細胞均被染色時判定為高表現；適度，大部分或許多細胞被染色時判定為中等表現；少量，僅有少量細胞被染色時判定為低表現，而在觀察不到染色時判定為陰性，無表現。
當然，高低也可以根據試樣在經過IHC染色後被染上的面積占整體面積的百分比來進行高中低分級。
在本方案中，直接通過測量PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量高低來進行判斷：
進行大量的樣本統計，生成人群中PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量與AKR1C3酶表現水平（這裡的表現水平使用經過IHC染色後被染上的面積占整體面積的百分比來進行定量）的相關式，即當某個人的PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量大於高值H時，即可以直接在一定的置信範圍內認定為AKR1C3酶表現水平高；而當某個人的PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量低於低值L時，即可以直接在一定的置信範圍內認定為AKR1C3酶表現水平低，而剩下的位於高值H和低值L之間的即判定為中等表現。
進一步，在上述方案中關聯是指： 當PGF2α含量處於A1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高； 當PGF2α含量處於B1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGF2α含量處於C1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 和/或 當PGD2和/或PGH2含量處於A2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 當PGD2和/或PGH2含量處於B2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGD2和/或PGH2含量處於C2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高， 其中，A1範圍中的最小值≥B1範圍中的最大值，B1範圍中的最小值≥C1範圍中的最大值，即A1範圍為（m，n）區間，B1範圍為（p，q）區間，C1範圍為（r，s）區間，則A1範圍中的最小值n≥B1範圍中的最大值p，B1範圍中的最小值q≥C1範圍中的最大值r。
A1、B1、C1以及A2、B2、C2這六個範圍的單位為含量單位（品質/體積），在人體樣本中為pg/ml。
A2範圍中的最小值≥B2範圍中的最大值，B2範圍中的最小值≥C2範圍中的最大值。
顯然，使用上述直接判定的方法，最為迅速，而且便捷方便。
進一步的，考慮到路線圖1/2/3中的前列腺素F2為代謝路徑的最終產物，其含量高低與AKR1C3直接相關，而前列腺素D2/H2的代謝還受到其他因素的影響（如存在其他代謝路徑），因此AKR1C3表現水平的高低不是決定前列腺素D2/H2的唯一因素，因此測量前列腺素F2的含量的方法是上述3個方案中較優的方法。
由於需要分別確定6個範圍：A1、B1、C1以及A2、B2、C2，而這六個範圍是通過人群抽煙統計得到，因此有可能存在統計樣本的結論未必能代表某個具體的受試者的問題：事實上，不能排除某個樣本剛好屬於統計樣本之外的情形，而且大量樣本的統計和關聯也是比較耗時和浪費資源的工作，更重要的是，由於種族、生活地域的不同將可能導致該方法的結果不夠準確或是在適用人群較窄的問題。
為此，本方案進一步提出使用藥物進行干擾的方法：測量AKR1C3酶表現水平的方法，測量施用干擾藥物前後PGF2α 和/或PGD2和/或PGH2的含量變化來關聯生物試樣中AKR1C3酶表現水平的高低。
上述方法通過求取施用干擾藥物前後，PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量變化來關聯AKR1C3酶表現水平的高低，同樣的，進行大量的樣本統計，生成人群中施用同一種干擾藥物前後PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量變化與AKR1C3酶表現水平（這裡的表現水平使用經過IHC染色後被染上的面積占整體面積的百分比來進行定量）的相關式，即當某個人在施用某種干擾藥物前後PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量變化大於高值H時，即可以直接在一定的置信範圍內認定為AKR1C3酶表現水平高；而當某個人在施用某種干擾藥物前後PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量變化低於低值L時，即可以直接在一定的置信範圍內認定為AKR1C3酶表現水平低，而剩下的位於高值H和低值L之間的即判定為中等表現。
由於該方法，可以統計得到不同干擾藥物（不同的AKR1C3抑制劑、不同的AKR1C3致效劑）的不同資料， 從而相互印證，所以能在一定程度上減輕或是削弱種族、生活地域的不同的影響，更小的樣本得到的結論可以適應更廣的人群。
進一步，在上述方案中關聯是指： 當PGF2α的含量變化處於a1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高； 當PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量變化處於b1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量變化處於c1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 和/或 當PGD2和/或PGH2的含量變化處於a2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 當PGD2和/或PGH2的含量變化處於b2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGD2和/或PGH2的含量變化處於c2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高， 其中，a1範圍中的最小值≥b1範圍中的最大值，b1範圍中的最小值≥c1範圍中的最大值，即a2範圍中的最小值≥b2範圍中的最大值，b2範圍中的最小值≥c2範圍中的最大值。
進一步的，考慮到路線圖1/2/3中的前列腺素F2為代謝路徑的最終產物，其含量高低與AKR1C3直接相關，而前列腺素D2/H2的代謝還受到其他因素的影響（如存在其他代謝路徑），因此AKR1C3表現水平的高低不是決定前列腺素D2/H2的唯一因素，因此測量施用干擾藥物前後前列腺素F2的含量變化的方法是上述3個方案中較優的方法。
更進一步，上述使用絕對變化來進行關聯的方法，有可能存在統計樣本中PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量變化絕對值較大的情況，使得統計樣本中某個值距離中心值（高中低表現會各對應三個中心值）過遠的問題，因此引入變化率來克服這個問題。
測量AKR1C3酶表現水平的方法，測量施用干擾藥物前後PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量變化率來關聯生物試樣中AKR1C3酶表現水平的高低，同樣的，進行大量的樣本統計，生成人群中施用同一種干擾藥物前後PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量變化率（定義為含量變化與施用藥物前的含量的百分比）與AKR1C3酶表現水平（這裡的表現水平使用經過IHC染色後被染上的面積占整體面積的百分比來進行定量）的相關式，即當某個人在施用某種干擾藥物前後PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量變化率大於高值H時，即可以直接在一定的置信範圍內認定為AKR1C3酶表現水平高；而當某個人在施用某種干擾藥物前後PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量變化率低於低值L時，即可以直接在一定的置信範圍內認定為AKR1C3酶表現水平低，而剩下的位於高值H和低值L之間的即判定為中等表現。
由於該方法，可以統計得到不同干擾藥物（不同的AKR1C3抑制劑、不同的AKR1C3致效劑）的不同資料，從而相互印證，而且引入了變化率的概念，一定程度上使得個體絕對的PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量的影響減弱，更突出了變化率這個與AKR1C3表現水平高低的關聯關係，所以能更好地減輕、削弱種族、生活地域的不同的影響，樣本統計分析得到的結論的適應人群更廣，關聯結果更準確。
更進一步，在上述方案中關聯是指： 當PGF2α的含量變化率處於α1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高； 當PGF2α的含量變化率處於β1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGF2α的含量變化率處於γ1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低， 和/或 當PGD2和/或PGH2的含量變化率處於α2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 當PGD2和/或PGH2的含量變化率處於β2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGD2和/或PGH2的含量變化率處於γ2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高， 其中，α1範圍中的最小值≥β1範圍中的最大值，β1範圍中的最小值≥γ1範圍中的最大值， α2範圍中的最小值≥β2範圍中的最大值，β2範圍中的最小值≥γ2範圍中的最大值。
進一步的，考慮到路線圖1/2/3中的前列腺素F2為代謝路徑的最終產物，其含量高低與AKR1C3直接相關，而前列腺素D2/H2的代謝還受到其他因素的影響（如存在其他代謝路徑），因此AKR1C3表現水平的高低不是決定前列腺素D2/H2的唯一因素，因此測量施用干擾藥物前後前列腺素F2的含量變化率的方法是上述3個方案中較優的方法。
進一步的，干擾藥物為AKR1C3酶抑制劑或AKR1C3酶致效劑。
已知的AKR1C3酶抑制劑包括如下專利申請中公開的抑制劑：
公開號 專利申請名稱 申請號
US20130116277A1 Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors US13607633
US20180305305A1 2-beta-naphthyl-acetic acid analogs as akr1c3 inhibitors and methods of using same US15769565
US20160159731A1 Bifunctional akr1c3 inhibitors/androgen receptor modulators and methods of use thereof US14993742
US20140107085A1 Bifunctional akr1c3 inhibitors/androgen receptor modulators and methods of use thereof US14050937
US20170260226A1 3-nitrogen or sulphur substituted oestra-1,3,5(10),16-tetraene akr1c3 inhibitors US15510348
US20160303082A1 Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer US15132937
US20180271835A1 Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer US15899171
US20140371261A1 Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer US14352421
US20140249119A1 Estra-1,3,5(10),16-tetraene-3-carboxamide derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations comprising them and their use for preparing medicaments US14348645
US20150210734A1 3-substituted estra-1,3,5(10),16-tetraene derivatives, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations containing same, and use thereof for the production of medicaments US14414386
US20160024142A1 Estra-1,3,5(10),16-tetraene-3-carboxamides for inhibition of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase (akr1 c3) US14770444
US20090275608A1 Methods of diagnosing and treating parp-mediated diseases US12322551
US20170342082A1 [8-(phenylsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl](1h-1,2,3-triazol-4-yl)methanones US15596383
US20180319807A2 [8-(phenylsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl](1h-1,2,3-triazol-4-yl)methanones US15596383
CN201811133143.4 一種二氫吡喃並吡唑類化合物及其製備方法和應用 CN109305972A
和吲哚美辛以及其他的中草藥等，當然還包括TH-2870等。
Figure 02_image005
TH2870化學結構式
致效劑是一種與受體結合並啟動受體以產生生物反應的化學物質。致效劑引起作用，而拮抗劑阻斷致效劑的作用，而反向致效劑引起與致效劑相反的作用。
優選的，AKR1C3酶抑制劑為
Figure 02_image005
；或
Figure 02_image008
；或
Figure 02_image010
；或吲哚美辛。
上述優選的化合物中，
Figure 02_image012
及其R/S構型異構體是經過試驗驗證的具有AKR1C3抑制活性的化合物，而吲哚美辛是已經上市銷售的藥物。
本領域技術人員可以根據情況選取不同形式的生物試樣，包括血液或血清、組織或是皮膚或是腫瘤組織切片，根據不同的情況進行檢測。相比較而言，由於血液容易獲得，優選的，生物試樣（生物樣本）為血液。
從血液中檢測前列腺素（PGF2α和/或PGD2和/或PGH2）的含量有比較成熟的方法，比如檢測PGF2α的酶聯免疫（ELISA）試劑盒就有商業試劑盒和相關方法。
測量方法，其具體過程包括以下操作：
操作一、測量生命體或活體生物器官、活體生物組織中的PGF2a和/或PGD2和/或PGH2含量。
顯然，如果我們擁有與該測量生命體或活體生物器官、活體生物組織受試者對應的生活地域、種族匹配的可靠的（置信水準足夠高）統計資料結論，通過操作一就可以根據對應的關聯關係獲得對應該生命體或器官、組織的AKR1C3表現水平。
如果沒有適合的統計資料結論，需要進行以下的干擾操作：
操作二、對該生命體或活體生物器官、活體生物組織施用干擾藥物。
這裡的施用干擾藥物需要根據情況不同做調整：生命體（動物或人）通過口服或是注射（優選口服，作用更快）給予干擾藥物：AKR1C3抑制劑或致效劑；而對於活體生物器官則既可以進行灌輸也可以進行注射，活體生物組織則只能將組織浸泡在AKR1C3抑制劑或致效劑的溶液（包含適當的緩衝成分）中進行培養反應。
當然，不同的施用方法會有不同的最佳測量時間：一般而言，不同的生命體或是不同生命體的不同器官、不同組織的施用藥物的量或是暴露時間濃度（對於進行浸泡培養的組織）應進行實驗探索，得到最佳的施用藥物的量或是暴露時間以及施用後再次取樣測試的時間。
操作三、測量施用干擾藥物後生命體或活體生物器官、活體生物組織中的PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量。
顯然，「施用干擾藥物後」的具體時間需要進行實驗探索，對於施用到生命體而言，這個具體時間與干擾藥物的半衰期T1/2 有關。
操作四、計算施用干擾藥物前後含量變化、含量變化率並根據對應關係得到生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低。
方案二：篩選並給藥的方法
癌症、腫瘤或由癌症、腫瘤引發的病症或細胞增生性疾病患者篩選並給藥的方法，在對患者使用上述測量AKR1C3酶表現水平的方法獲知AKR1C3酶表現水平的高低後給予AKR1C3酶活化的抗癌前藥。
在本發明中，AKR1C3酶活化的抗癌前藥，即前藥形式的化合物在細胞中的生化環境中通過AKR1C3酶的催化啟動最終得到具有細胞毒性的毒素而發揮癌細胞毒殺作用，參見以下專利申請：
PCT/US2016/021581，公開號WO2016145092A1，對應中國申請號2016800150788，公開號CN107530556A；
PCT/US2016/025665，公開號WO2016161342，對應中國申請號2016800446081，公開號CN108290911A；
PCT/US2016/062114，公開號WO2017087428，對應中國申請號2016800200132，公開號CN108136214A；以及
PCT/NZ2019/050030，公開號WO2019190331，對應中國申請號201980023423.6，公開號CN111918864A中公開的化合物。
上述專利申請公開的通式化合物、具體化合物均屬於AKR1C3活化的抗癌前藥（化合物），在此將上述申請引用到本申請說明書中。
癌症、腫瘤或由癌症、腫瘤引發的病症或細胞增生性疾病患者篩選並給藥的方法，在對患者使用上述測量AKR1C3酶表現水平的方法獲知AKR1C3酶表現水平的高低後，在酶水平高時，給予AKR1C3酶活化的抗癌前藥。
癌症、腫瘤或由癌症、腫瘤引發的病症或細胞增生性疾病患者篩選並給藥的方法，在對患者使用上述測量AKR1C3酶表現水平的方法獲知AKR1C3酶表現水平的高低後，在酶水平高或中時，給予AKR1C3酶活化的抗癌前藥。
進一步，上述給藥方法中，根據專利申請PCT/US2016/021581，公開號WO2016145092A1，對應中國申請號2016800150788，公開號CN107530556A 公開的化合物，AKR1C3酶活化的抗癌前藥含有的結構式I的化合物：
Figure 02_image014
其中， X10 是O、S、SO或SO2 ； A是C6 -C10 芳基或取代芳基、5-15元雜芳基或取代雜芳基或-N=CR1 R2 ；其中，R1 和R2 各自獨立地是氫、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基、醚、-CONR13 R14 或-NR13 COR14 ； X、Y和Z各自獨立地是氫、CN、鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基、醚、-CONR13 R14 或-NR13 COR14 ； R是氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基、醚、-CONR13 R14 或-NR13 COR14 ； R13 和R14 各自獨立地是氫、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基或醚，或者R13 和R14 基團與其所鍵結的氮原子一起形成5-7元雜環基； T包含胺基磷酸酯烷化劑，即T為-L-D，包括以下六種情況： -D為-P(Z1 )(Z5 -X5 -Y5 )n ，Z1 為O或S，Z5 為 N、S或O，X5 為任意取代的亞乙基, Y5 為鹵素原子或-OSO2 -R20 , R20 為任意取代的烴基、芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，n為1或2，L選自-O-、-S-、-OCOO-、-NR6 CO-、-OCO-、-NR6 SO2 -、-OCONR6 -、季銨根、磺酸酯基-OSO2 -； 或者 Z1 為O或S，Z5 -X5 -Y5 為吖丙啶基-NCH2 CH2 部分； 或者 -L-為-O-，-D為-P(Z1 )(Z5 -X5 -Y5 )n ，Z1 為O或S，Z5 為 N、S或O，X5 為任意取代的亞乙基, Y5 為鹵素原子或-OSO2 -R20 , R20 為任意取代的烴基、芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，n為1或2； 或者 -L-為-O-，Z1 為O或S，Z5 -X5 -Y5 為吖丙啶基-NCH2 CH2 部分； 或者 -L-D為-OP(Z1 )(NR30 CH2 CH2 Cl)2 , -OP(Z1 )(NR30 CH2 CH2 Br)2 , -OP(Z1 )(NR30 2 )(N(CH2 CH2 X1 )2 ), -OP(Z1 )(N(CH2 )2 )2 , 或-OP(Z1 )(N(CH2 CH2 Cl)2 )2 , 其中，每個R30 各自獨立的為 H、C1 -C6 的烴基或兩個R30 基團與連接的N原子形成5-7元的雜環，Z1 為O或S，X1 為Cl、Br或-OSO2 Me； 或者 -L-D為-OP(Z1 )(NHCH2 CH2 Cl)2 , -OP(Z1 )(NHCH2 CH2 Br)2 , -OP(Z1 )(NH2 )(N(CH2 CH2 X1 )2 ), -OP(Z1 )(N(CH2 )2 )2 , 或- OP(Z1 )(N(CH2 CH2 Cl)2 )2 ，且X1 為Cl、Br或-OSO2 Me； 且烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環、雜芳基、醚基被取代或未取代。 取代基為鹵素原子、氰基或異氰基、硫氰基或異硫氰基、羥基、巰基、胺基、肟基、腙基、OTs、OMs、C1 -C3 烷基或取代烷基、C1 -C3 烷氧基或取代烷氧基、C2 -C3 烯基或取代烯基、C2 -C3 炔基或取代炔基、C3 -C8 環烷基或取代環烷基、芳環、雜環、雜芳環和稠環或取代芳環、雜環、雜芳環和稠環，取代的方式為單取代或偕二取代，取代基為鹵素原子、氰基或異氰基、硫氰基或異硫氰基、羥基、巰基、胺基、肟基、腙基、OTs、OMs。
進一步，AKR1C3酶活化的抗癌前藥含有化合物選自以下結構式：
Figure 02_image016
、
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Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
及
Figure 02_image273
。
根據專利申請PCT/US2016/025665，公開號WO2016161342，對應中國申請號2016800446081，公開號CN108290911A，上述I結構式的化合物還包括：
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
。
進一步，上述給藥方法，根據專利申請PCT/US2016/062114，公開號WO2017087428，對應中國申請號2016800200132，公開號CN108136214A，AKR1C3酶活化的抗癌前藥含有的結構式II的化合物：
Figure 02_image279
II 其中 X10 是O、S、SO或SO2 ； A是C6 -C10 芳基或取代芳基、5-15元雜芳基或取代雜芳基或-N=CR1 R2 ；其中，R1 和R2 各自獨立地是氫、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基、醚、-CONR13 R14 或-NR13 COR14 ； X、Y和Z各自獨立地是氫、CN、鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基、醚、-CONR13 R14 或-NR13 COR14 ； 每個R獨立地是氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基、醚、-CONR13 R14 或-NR13 COR14 ； R13 和R14 各自獨立地是氫、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基或醚，或者R13 和R14 與其所鍵結的氮原子一起形成5-7元雜環基； L1 和D如說明書中定義，具體定義如下 L1 選自：
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
和
Figure 02_image291
； 其中，R40 和R41 獨立地是氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環或5-15元雜芳基； R42 是視情況經1-3個C1 -C6 烷基取代的C2 -C3 伸烷基或伸雜烷基；V(-)為任何陰離子，較佳為醫藥學上可接受的陰離子；和 D是使得D-OH為抗癌藥物的部分，其中OH為脂族羥基或酚羥基；換言之，D是抗癌藥物D-OH脫去羥基後剩餘的基團； 或者 L1 為：
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
或
Figure 02_image297
； 其中R40 如上文所定義，R43 為氫或與D一起形成雜環，且苯基部分視情況經取代；和 D是使得D-NR43 H為抗癌藥物的部分；換言之，D是抗癌藥物D-NR43 H脫去氨基或胺後剩餘的基團； 或者 L1 是鍵、-O-C(R40 R41 )-、-O-C(R40 R41 )-NR40 R41 (+)-C(R40 R41 )-或
Figure 02_image299
， 其中R40 、R41 和V如上文所定義；和 D是含有伯胺或仲胺的抗癌藥物，其中該伯胺或該仲胺鍵接至L1 ；且 且烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環、雜芳基、醚基被取代或未取代。
取代基為鹵素原子、氰基或異氰基、硫氰基或異硫氰基、羥基、巰基、胺基、肟基、腙基、OTs、OMs、C1 -C3 烷基或取代烷基、C1 -C3 烷氧基或取代烷氧基、C2 -C3 烯基或取代烯基、C2 -C3 炔基或取代炔基、C3 -C8 環烷基或取代環烷基、芳環、雜環、雜芳環和稠環或取代芳環、雜環、雜芳環和稠環，取代的方式為單取代或偕二取代，取代基為鹵素原子、氰基或異氰基、硫氰基或異硫氰基、羥基、巰基、胺基、肟基、腙基、OTs、OMs。
進一步，上述的給藥方法，AKR1C3酶活化的抗癌前藥含有的結構式II的化合物中。
D-OH 選自以下含有-OH基團的抗癌藥物：吉西他濱gemcitabine、雌莫司汀estramusting、潑尼莫司汀pudnimnstine、氯脲黴素chlorozotocin、雷莫司汀ranimustine、甘露莫司汀mannomustine、二溴甘露醇mitobronitol、二溴衛矛醇dibromodulcitol、阿柔比星aclacinomycins、安麯黴素anthramycin、博來黴素bleomycin、卡柔比星carubicin、 嗜癌黴素carzinophilin、色黴素chromomycin、放線菌素Ddactinomycin、道諾黴素daunorubicin、黴酚酸mycophenolic acid、諾加黴素nogalamycin、橄欖黴素olivomycin、培洛黴素peplomycin、普卡黴素plicamycin、嘌呤黴素puromycin、鏈黑黴素streptonigrin、鏈脲佐菌素streptozocin、殺結核菌素tubercidin、烏苯美司ubenimex、淨司他丁zinostatin、左柔比星zorubicin、迪諾特寧denopterin、氟達拉賓fludarabine、安西他濱ancitabine、阿紮胞苷azacitidine、6-氮雜尿苷6-azauridine、阿糖胞苷cytarabine、雙去氧尿苷dideoxyuridine、去氧氟尿苷doxifluridine、依諾他濱enocitabine、氟尿苷floxuridine、L-天冬醯胺酶L-asparaginase、百慕時pulmozyme、醋葡醛內酯aceglatone、依利醋銨elliptinium acetate、依託格魯etoglucid、α-干擾素interferon-alpha、β-干擾素 interferon-beta、γ-干擾素interferon-gamma、2-介白素interleukin-2、蘑菇多醣lentinan、米托蒽醌mitoxantrone、莫呱達醇mopidamol、噴司他丁pentostatin、吡柔比星pirarubicin、鬼臼酸podophyllinic acid、西索菲蘭sizofiran、太平洋紫杉醇paclitaxel、替尼泊苷teniposide、細交鏈孢菌酮酸tenuazonic acid、長春鹼vinblastine、長春新鹼vincristine。
NR43 H選自以下的抗癌藥物：埃羅替尼erlotinib、美妥替呱meturedepa、烏瑞替派uredepa、伊馬替尼imatinib、三甲密胺trimethylolomelamine、吉非替尼gefitinib、尿嘧啶氮芥uracil mustard、卡莫司汀carmustine、氯脲菌素chlorozotocin、福莫司汀fotemustine、尼莫司汀nimustine、雷莫司汀ranimustine、達卡巴嗪dacarbazine、甘露氮芥mannomustine、 放射菌素actinomycin、安麯黴素anthramycin、博萊黴素bleomycin、放線菌素C cactinomycin、卡柔比星carubicin、嗜癌菌素carzinophilin、放線菌素D dactinomycin、培洛黴素peplomycin、嘌呤黴素puromycin、鏈脲菌素streptozocin、烏苯美司ubenimex、淨司他丁zinostatin、迪諾特寧denopterin、蝶羅呤pteropterin、曲美沙特trimetrexate、6-巰基嘌呤6-mercaptopurine、硫米嘌呤thiamiprine、硫鳥嘌呤thioguanine、6-氮雜尿苷6-azauridine、卡莫氟carmofur、雙去氧尿苷dideoxyuridine、去氧氟尿苷doxifluridine、依諾他濱enocitabine、氟尿苷floxuridine、5-氟尿嘧啶5-fluorouracil、替加氟tegafur、L-天冬醯胺酶L-asparaginase、百慕時pulmozyme、安吖啶amsacrine、比生群bisantrene、地美可辛demecolcine、地吖醌diaziquone、依利醋銨elliptinium acetate、氟他胺flutamide、 羥基尿素hydroxyurea、α-干擾素interferon-alpha、β-干擾素 interferon-beta、γ-干擾素interferon-gamma、2-介白素interleukin-2、米托蒽醌mitoxantrone、二胺硝吖啶nitracrine、噴司他丁pentostatin、蛋胺氮芥phenamet、2-乙基醯肼2-ethylhydrazide、丙卡巴肼procarbazine、雷佐生razoxane、埃羅替尼erlotonib、尿烷urethane、長春鹼 vinblastine、長春新鹼vincristine。
含有三級或二級氮原子的抗癌藥物選自六甲蜜胺altretamine、曲他胺triethylenemelamine、苯丁酸氮芥chlorambuci、萘氮芥chlornaphazine、雌氮芥  estramustine、吉非替尼gefitinib、氮芥mechlorethamine、氮芥氧化物鹽酸鹽mechlorethamine oxide hydrochloride、美法侖melphalan、新氮芥novembichin、芬司特瑞phenesterine、潑尼氮芥prednimustine、曲磷胺trofosfamide、尿嘧啶氮芥uracil mustard、卡莫司汀carmustine、氯脲菌素chlorozotocin、福莫司汀fotemustine、尼莫司汀nimustine、雷莫司汀ranimustine、達卡巴嗪dacarbazine、呱泊溴烷pipobroman、放線菌素actinomycin、安麯黴素anthramycin、嗜癌菌素carzinophilin、放線菌素D dactinomycin、諾加黴素nogalamycin、泊非羅黴素porfiromycin、嘌呤黴素puromycin、鏈脲菌素streptozocin、殺結核菌素tubercidin、氟達拉賓fludarabine、安西他濱ancitabine、阿紮胞苷azacitidine、阿糖胞苷cytarabine、雙去氧尿苷dideoxyuridine、依諾他濱enocitabine、氟尿苷floxuridine、L-天冬醯胺酶L-asparaginase、 百慕時pulmozyme、醛磷醯胺糖苷aldophosphamide glycoside、貝斯布西bestrabucil, 地吖醌diaziquone、α-干擾素interferon-alpha、β-干擾素 interferon-beta、γ-干擾素interferon-gamma、2-介白素interleukin-2、丙脒腙mitoguazone、莫呱達醇mopidamol、二胺硝吖啶nitracrine、 噴司他丁pentostatin、蛋胺氮芥phenamet、雷佐生razoxane、鍺螺胺spirogermanium、他莫昔芬tamoxifen、三亞胺醌triaziquone、2,2',2"-三氯三乙胺2,2',2"-trichlorotriethylamine、長春鹼vinblastine、長春新鹼vincristine。
進一步的，AKR1C3酶活化的抗癌前藥（結構式II）含有化合物選自以下結構式：
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
或
Figure 02_image305
。
方案三：測量AKR1C3酶表現水平的元件
測量AKR1C3酶表現水平的元件，其包含反應測量構件和對照比較構件。
反應測量構件，與生物試樣接觸發生反應，根據反應的信號來定量或半定量關聯該生物試樣中PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量的構件。
該類構件類似于ELISA測試孔板。
ELISA測試孔板中含有能與目標前列腺素（F2α/D2/H2）反應的試劑以及特殊的顯色劑，通過反應顏色的深淺通過光度計進行定量。
測試孔板的原理與市場銷售的ELISA試劑盒類似，通過酶標儀或光度計度數來進行定量。
顯然，為了使得反應測量構件能準確、不受干擾的與目標前列腺素反應，在測量元件中還配有相應的各種輔助試劑：反應溶液，掩蔽劑溶液、沖洗緩衝溶液，反應終止溶液等。
對照比較構件，用於比較反應的信號來對照比較得出生物試樣中PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量、施用干擾藥物前後PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量變化或施用干擾藥物前後PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量變化率所對應的AKR1C3酶表現水平的高低。
這個對照比較構件可以是一 已知濃度和吸光度對應關係表：使用者直接根據測試孔板上的不同顏色及相應吸光度與對照比較構件進行對比，直接得出其對應的前列腺素含量等級。
得到含量等級後可以直接得到對應的AKR1C3酶表現水平（關聯規則一）： 當PGF2α含量處於A1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高； 當PGF2α含量處於B1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGF2α含量處於C1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 和/或 當PGD2和/或PGH2含量處於A2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 當PGD2和/或PGH2含量處於B2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGD2和/或PGH2含量處於C2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高， 其中，A1範圍中的最小值≥B1範圍中的最大值，B1範圍中的最小值≥C1範圍中的最大值， A2範圍中的最小值≥B2範圍中的最大值，B2範圍中的最小值≥C2範圍中的最大值。
或者在施用干擾藥物後，得到施用干擾藥物後的對應的前列腺素含量等級，兩者進行運算得到含量等級差值（含量等級差對應的是一個範圍內的含量差，實際上是得到了半定量的含量差結果）並根據以下關聯關係即可以得到對應的AKR1C3酶表現水平（關聯規則二）： 當PGF2α的含量變化處於a1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高； 當PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量變化處於b1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量變化處於c1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 和/或 當PGD2和/或PGH2的含量變化處於a2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 當PGD2和/或PGH2的含量變化處於b2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGD2和/或PGH2的含量變化處於c2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高， 其中，a1範圍中的最小值≥b1範圍中的最大值，b1範圍中的最小值≥c1範圍中的最大值， a2範圍中的最小值≥b2範圍中的最大值，b2範圍中的最小值≥c2範圍中的最大值。
這個對照比較構件可以是對應關係表：使用者將反應完並進過處理後的測試孔板在光度計或酶標儀上進行測試讀數，然後根據讀數與標準度數-含量（濃度含量，對於人而言單位為pg/ml濃度）曲線得到試樣中對應的前列腺素含量。與上述類似的原理和操作，可以使用更精確的含量變化率進行AKR1C3酶表現水平的高低程度的判定（關聯規則三）： 當PGF2α的含量變化率處於α1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高； 當PGF2α的含量變化率處於β1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGF2α的含量變化率處於γ1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低， 和/或 當PGD2和/或PGH2的含量變化率處於α2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 當和/或PGD2和/或PGH2的含量變化率處於β2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGD2和/或PGH2的含量變化率處於γ2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高， 其中，α1範圍中的最小值≥β1範圍中的最大值，β1範圍中的最小值≥γ1範圍中的最大值， α2範圍中的最小值≥β2範圍中的最大值，β2範圍中的最小值≥γ2範圍中的最大值。
本領域技術知曉，雖然上述只是以含量等級為進行了說明，但對於測試孔板使用光度計或是酶標儀直接進行讀數得到對應的前列腺素含量進而使用關聯規則一或規則二進行判定也是可行的，或者根據含量變化值、含量變化率使用規則二或三也是可行的，以上的說明並不得限定為某種對應限制。
顯然以上只是測量前列腺素中的某一種，實際上使用與PGF2α、PGD2、PGH2相對應的不同配方的反應測量構件可以定量或半定量測定不同的前列腺素含量，然後對應制定不同的對應關係表，分別測得不同前列腺素的含量、施用干擾藥物前後的含量變化、含量變化率將使得該測試構件的適用人群更廣泛，測試結果更準確、更可信。
方案四：給藥裝置
給藥裝置，其包含： 上述的測量AKR1C3酶表現水平的元件； 給藥組件，其含有AKR1C3酶活化的抗癌前藥。
顯然，該給藥裝置就是在上述的測試元件的基礎上另外配製了給藥元件：包含給藥工具以及藥物。
舉例而言，給藥工具可以是注射器，對應的藥物則為注射用粉末（凍幹或無菌分裝）和注射用稀釋溶液；或直接將注射器和藥物設計為一體結構，使用時直接注射給藥而無需進行其他稀釋溶解操作。
給藥工具可以是無針注射器，對應的藥物則為注射用粉末（凍幹或無菌分裝），即為所謂的「無針注射系統」，其依靠壓縮氣體或是爆炸推動將藥粉通過皮膚注入血管內。
以下參照具體的實施例來說明本發明。本領域技術人員能夠理解，這些實施例僅用於說明本發明，其不以任何方式限制本發明的範圍。
下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產品。
提供以下定義以幫助閱讀者。除非另有定義，否則本文所用的所有業內術語、符號及其他科學或醫學術語或術語學均意欲具有熟習化學及醫學領域的技術者通常所瞭解的含義。在一些情形下，為清楚和/或供及時參考，具有通常所瞭解含義的術語定義于本文中，且本文中此等定義的納入不應解釋為表示與如業內通常所瞭解的術語的定義有實質差異。
所有數值指定（例如pH、溫度、時間、濃度及重量）（包括其中每一者的範圍）通常可為適當以0.1、1.0或10.0的增量改變(+)或(-)的近似值。所有數值指定均可理解為前面有術語「約」。本文試劑為實例性的且此等的同等物可為業內所已知。
基團前的「Cx -Cy 」或「Cx-y 」是指存在於該基團中的碳原子數目的範圍。舉例而言，C1 -C6 烷基是指具有至少1個且最多6個碳原子的烷基。
「烷氧基」是指-O-烷基。「胺基」是指NRp Rq ，其中Rp 及Rq 獨立是氫或C1 -C6 烷基，或Rp 及Rq 與其所鍵結的氮原子一起形成4-15元雜環。
「芳基」是指具有碳原子且不含環雜原子且具有單環(例如，苯基)或多個縮合(稠合)環(例如，萘基或蒽基)的芳香族基團。對於包括不具有環雜原子之具有芳香族環及非芳香族環之稠合、橋連及螺環系統之多環系統而言，當附接點位於芳香族碳原子處時，術語「芳基」或「Ar」適用(例如，5,6,7,8四氫萘-2-基是芳基，此乃因其附接點是位於芳香族苯基環的2位處)。
根據本申請的具體實施方式，C6 -C10 芳基可以是苯基、萘基及各種取代的苯基或萘基。
「雜芳基」（雜環芳基）是指具有1至14個碳原子及1至6個選自由氧、氮及硫組成的群的雜原子的芳香族基團且包括單環(例如咪唑基-2-基及咪唑-5-基)及多環系統(例如咪唑並吡啶基、苯並三唑基、苯並咪唑-2-基及苯並咪唑-6-基)。對於包括具有芳香族及非芳香族環的稠合、橋連及螺環系統的多環系統而言，若存在至少一個環雜原子且附接點是位於芳香族環的原子處，則應用術語「雜芳基」(例如1,2,3,4-四氫喹啉-6-基及5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)。在一些實施例中，雜芳基的氮和/或硫環原子視情況經氧化以提供N-氧化物(N→O)、亞磺醯基或磺醯基部分。術語雜芳基或5-15元雜芳基包括(但不限於)吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噻吩基(benzothiophenyl)、苯並惡唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異惡唑基、苯並異噻唑基、苯並噻吩基(benzothienyl)、苯並咪唑啉基、哢唑基、NH-哢唑基、哢啉基、苯並二氫吡喃基(chromanyl)、苯並吡喃基(chromenyl)、噌啉基(cinnolinyl)、二噻嗪基、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑並吡啶基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、異苯並呋喃基、異苯並二氫吡喃基(isochromanyl)、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基(isoquinolinyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、異噻唑基、異惡唑基、萘啶基、八氫異喹啉基、惡二唑基、惡唑啶基、惡唑基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩惡噻基、吩惡嗪基、酞嗪基、六氫吡嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、唑嗪基、吡啶並惡唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、奎寧環基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩並噻唑基、噻吩並惡唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基及呫噸基。
「烷基」是指具有碳原子且在一些實施例中具有1至6個碳原子的單價飽和脂肪族烴基。「Cx-y 烷基」是指具有x至y個碳原子的烷基。此術語包括(舉例而言)直鏈及具支鏈烴基，例如甲基(CH3 -)、乙基(CH3 CH2 -)、正丙基(CH3 CH2 CH2 -)、異丙基((CH3 )2 CH-)、正丁基(CH3 CH2 CH2 CH2 -)、異丁基((CH3 )2 CHCH2 -)、第二丁基((CH3 )(CH3 CH2 )CH-)、第三丁基((CH3 )3 C-)、正戊基(CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 -)及新戊基((CH3 )3 CCH2 -)。
「環烷基」是指具有3個以上碳原子且沒有環雜原子且具有單環或包括稠合、橋連及螺環系統的多環的飽和或部分飽和環狀基團。對於不具有環雜原子的具有芳香族及非芳香族環的多環系統而言，當附接點是位於非芳香族碳原子處時，術語「環烷基」適用(例如5,6,7,8-四氫萘-5-基)。術語「環烷基」或C3 -C8 環烷基包括環烯基。環烷基或C3 -C8 環烷基的實例包括(例如)金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基及環己烯基。
「雜環狀」或「雜環」或「雜環烷基」或「雜環基」是指具有碳原子及1至6個選自由氮、硫或氧組成的群的雜原子的飽和或部分飽和環狀基團且包括單環及包括稠合、橋連及螺環系統的多環系統。對於具有芳香族及/或非芳香族環的多環系統而言，當存在至少一個環雜原子且附接點是位於非芳香族環的原子處時，術語「雜環狀」或「雜環」或「雜環烷基」或「雜環基」適用(例如1,2,3,4-四氫喹啉-3-基、5,6,7,8-四氫喹啉-6-基及十氫喹啉-6-基)。在一些實施例中，此處雜環基是3-15元、4-14元、5-13元、7-12或5-7元雜環。在一些其他實施例中，雜環含有4個雜原子。在一些其他實施例中，雜環含有3個雜原子。在另一實施例中，雜環含有最多2個雜原子。在一些實施例中，雜環基的氮及/或硫原子視情況經氧化以提供N-氧化物、亞磺醯基、磺醯基部分。雜環基包括(但不限於)四氫吡喃基、六氫吡啶基、N-甲基六氫吡啶-3-基、六氫吡嗪基、N-甲基吡咯啶-3-基、3-吡咯啶基、2-吡咯啶酮-l-基、嗎啉基及吡咯啶基。指示碳原子數的首碼(例如，C3 -10 )是指雜環基部分中除雜原子數之外的總碳原子數。二價雜環基將具有適當調整的氫含量。
「醚」是指經1-3個C1 -C6 烷氧基取代的C1 -C6 烷基。烷氧基是指-O-烷基。
「鹵基」「鹵素」是指氟、氯、溴及碘中的一或多者。
「烯基」是指具有碳原子且在一些實施例中2至6個碳原子或2至4個碳原子且具有至少1個乙烯基不飽和位點（＞C=＜）的直鏈或具支鏈烴基。舉例而言，Cx-y 烯基是指具有x至y個碳原子的烯基且意欲包括(例如)乙烯基、丙烯基、1,3-丁二烯基及諸如此類。
「炔基」是指2個以上碳原子且在一些實施例中2至6個碳原子或2至4個碳原子且含有至少一個三鍵的直鏈單價烴基或具支鏈單價烴基。術語「炔基」亦意欲包括具有一個三鍵及一個雙鍵的這些烴基。舉例而言，C2-6 炔基包括乙炔基、丙炔基及諸如此類。
「胺基磷酸酯烷化劑」是指包含一或多個鍵結至-O-P(Z1)部分的Z5 -X5 -Y5 部分的烷化劑，其中Z5 是諸如氮、硫或氧等雜原子，X5 是視情況經取代的伸乙基，Y5 是鹵基或另一離去基，或Z5 -X5 -Y5 一起形成氮丙啶基(NCH2 CH2 )部分且Z1 如上文所定義。此一烷化劑可與DNA或另一核酸或蛋白質反應。在一些情形下，烷化劑可交聯DNA。
基團可經一或多個取代基(例如1、2、3、4或5個取代基)取代。較佳地，取代基選自由以下組成的群：側氧基、鹵基、-CN、NO2 、-N2 +、-CO2 R100 、-OR100 、-SR100 、-SOR100 、-SO2 R100 、-NR100 SO2 R100 、-NR101 R102 、-CONR101 R102 、-SO2 NR101 R102 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、-CR100 = C (R100 )2 、-CCR100 、C3 -C10 環烷基、C3 -C10 雜環基、C6 -C12 芳基及C2 -C12 雜芳基或諸如-O-(CH2 )-O-、-O-(CH2 )2 -O-及其1-4個甲基經取代的形式等二價取代基，其中R100 、R101 及R102 各自獨立是氫或C1 -C8 烷基；C3 -C12 環烷基；C3 -C10 雜環基；C6 -C12 芳基；或C2 -C12 雜芳基;或R100 及R102 與其附接至的氮原子一起形成5-7元雜環；其中烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經1-3個鹵基、1-3個C1 -C6 烷基、1-3個C1 -C6 鹵烷基或1-3個C1 -C6 烷氧基取代。較佳地，取代基選自由以下組成的群：氯、氟、-OCH3、甲基、乙基、異丙基、環丙基、-CO2 H及其鹽及C1 -C6 烷基酯、CONMe2 、CONHMe、CONH2 、-SO2 Me、-SO2 NH2 、-SO2 NMe2 、-SO2 NHMe、-NHSO2 Me、-NHSO2 CF3 、-NHSO2 CH2 Cl、-NH2 、-OCF3 、-CF3 及-OCHF2 。
「亞烷基」（Alkylene)是指具有碳原子且在一些實施例中具有1至6個碳原子的二價飽和脂肪族烴基，及烷基再失去一個H原子。「Cu-v 伸烷基」是指具有u至v個碳原子的壓烷基。亞烷基(Alkylene)包括具支鏈及直鏈烴基。舉例而言，「C1 -C6 伸烷基」包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基及諸如此類。
「亞雜烷基」是指其中鏈碳原子經諸如O、S、N或P等雜原子或含有雜原子的取代基替代的亞烷基。
在本文中關於D的「藥物」包括(但不限於)吉西他濱(gemcitabine)、埃羅替尼(erlotinib)、美妥替呱(meturedepa)、烏瑞替派(uredepa)、六甲蜜胺(altretamine)、伊馬替尼(imatinib)、曲他胺(triethylenemelamine)、三甲密胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、雌氮芥(estramustine)、吉非替尼(gefitinib)、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、甘露氮芥(mannomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、呱泊溴烷(pipobroman)、阿克拉黴素(aclacinomycins)、放射菌素(actinomycin)、安麯黴素(anthramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carubicin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素d(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、柔紅黴素(daunomycin)、6-重氮-5-側氧基-1-正白胺酸、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、普卡黴素(plicamycin)、泊非羅黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)、迪諾特寧(denopterin)、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)、氟達拉賓(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫米嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤、安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-氟尿嘧啶、替加氟(tegafur)、L-天冬醯胺酶、百慕時(pulmozyme)、醋葡醛內酯、醛磷醯胺糖苷、胺基乙醯丙酸、安吖啶(amsacrine)、貝斯布西(bestrabucil)、比生群(bisantrene)、得佛醯胺(defofamide)、地美可辛(demecolcine)、地吖醌(diaziquone)、艾弗鳥胺酸(elfornithine)、依利醋銨(elliptinium acetate)、依託格魯(etoglucid)、氟他胺(flutamide)、羥基尿素(hydroxyurea)、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、介白素-2、蘑菇多醣(lentinan)、丙脒腙(mitoguazone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫呱達醇(mopidamol)、二胺硝吖啶(nitracrine)、噴司他丁(pentostatin)、蛋胺氮芥(phenamet)、吡柔比星(pirarubicin)、鬼臼酸(podophyllinic acid)、2-乙基醯肼、丙卡巴肼(procarbazine)、雷佐生(razoxane)、西索菲蘭(sizofiran)、鍺螺胺(spirogermanium)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、他莫昔芬(tamoxifen)、埃羅替尼(erlotonib)、替尼泊苷(teniposide)、細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)、三亞胺醌、2,2',2"-三氯三乙胺、尿烷、長春鹼(vinblastine)及長春新鹼(vincristine)。
向患者「投予」或「施用」藥物是指直接投予或施用（其可由醫學專業人士向患者投予或施用或者可自投予或施用）及/或間接投予或施用，其可是開處藥物的行為。舉例而言，指示患者自投予或施用藥物及/或將藥物的處方提供給患者的醫師是向患者投予或施用藥物。
「癌症」是指可通過侵襲而局部擴展且通過轉移而全身擴展的潛在無限制生長的白血病、淋巴瘤、癌及其他惡性腫瘤(包括實體腫瘤）。癌症的實例包括(但不限於）腎上腺、骨、腦、乳房、支氣管、結腸及/或直腸、膽囊、頭及頸、腎、喉、肝、肺、神經組織、胰臟、前列腺、副甲狀腺、皮膚、胃及甲狀腺的癌症。癌症的某些其他實例包括急性及慢性淋巴細胞及粒細胞腫瘤、腺癌、腺瘤、基底細胞癌、子宮頸上皮分化不良及原位癌、尤文氏肉瘤、表皮樣癌、巨細胞瘤、多型性神經膠母細胞瘤、毛細胞腫瘤、腸神經節細胞瘤、增生性角膜神經腫瘤、胰島細胞癌、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、白血病、淋巴瘤、惡性類癌瘤、惡性黑色素瘤、惡性高鈣血症、馬方樣體型腫瘤、髓樣上皮癌、轉移性皮膚癌、黏膜神經瘤、骨髓瘤、蕈狀肉芽腫、神經胚細胞瘤、骨肉瘤、骨原性及其他肉瘤、卵巢瘤、嗜鉻細胞瘤、真性紅血球增多症、原發性腦瘤、小細胞肺癌、潰瘍型及乳頭型二者的鱗狀細胞癌、增生、精原細胞瘤、軟組織肉瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、腎細胞腫瘤、局部皮膚病灶、網狀細胞肉瘤及威爾姆氏腫瘤。
「患者」及「個體」可互換使用，是指需要癌症治療的哺乳動物。通常，患者是人類。通常，患者是診斷患有癌症的人類。在某些實施例中，「患者」或「個體」可指用於篩選、表徵及評估藥物及療法的非人類哺乳動物，例如非人類靈長類動物、狗、貓、兔、豬、小鼠或大鼠。
「前藥」是指投予或施用之後經新陳代謝或以其他方式轉化為關於至少一種性質的生物學活性或活性更高的化合物(或藥物）的化合物。相對於藥物，前藥以使其相對於藥物活性較低或無活性的方式化學修飾，但化學修飾使得在前藥投予之後通過代謝或其他生物過程產生相應藥物。前藥可相對於活性藥物具有改變的代謝穩定性或輸送特徵、較少副作用或較低毒性或經改良的風味（參見（例如）參考文獻Nogrady，1985，Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，0xford University Press，New York，第388頁至392頁，其以引用式併入本文中）。前藥可使用除相應藥物以外的反應物來合成。
本申請中的患者是指與AKR1C3酶及其對應基因相關疾病或是病症、併發症的患者，或者進一步而言，限定為AKR1C3酶活化的細胞毒性前藥對應的癌症、腫瘤或由癌症、腫瘤引發的病症或細胞增生性疾病。
「實體腫瘤」是指包括(但不限於)骨、腦、肝、肺、淋巴結、胰臟、前列腺、皮膚及軟組織（肉瘤）中的轉移腫瘤的實體腫瘤。
藥物的「治療有效量」是指當向患有癌症的患者投予或施用時，將具有預期的治療效應(例如患者中一或多種癌症的臨床表現的緩和、改善、緩解或消除）的藥物的量。治療效應不必通過投予或施用一個劑量而出現，且可僅在投予或施用一系列劑量後出現。因此，治療有效量可以一或多次來投予或施用。
病況或患者的「治療」是指採取步驟以獲得有益或期望結果(包括臨床結果）。出於本發明的目的，有益或期望臨床結果包括(但不限於)一或多種癌症症狀的緩和或改善；疾病程度的減弱；疾病進展的延遲或減緩；疾病狀態的改善、緩解或穩定；或其他有益結果。在一些情形下，癌症的治療可使得部分反應或穩定疾病。
「腫瘤細胞」是指任何適當物種(例如，哺乳動物，例如鼠類、犬、貓、馬或人類)的腫瘤細胞。
以上對本發明具體實施方式的描述並不限制本發明，本領域技術人員可以根據本發明作出各種改變或變形，只要不脫離本發明的精神，均應屬於本發明所附請求項的範圍。
由於本發明是基於以下三個發明申請而做出的： 申請號PCT/US2016/021581，公開號WO2016/145092對應中國申請號2016800150788，公開號CN107530556A； 申請號PCT/US2016/025665，公開號WO2016/061342對應中國申請號2016800200132，公開號CN108136214A； 申請號PCT/US2016/062114，公開號WO2017/087428對應中國申請號2016800446081，公開號CN108290911A，為此將上述三個申請援引到本申請的文本中來。
進一步的，本發明提及的AKR1C3抑制劑，為此也將以下申請援引到本申請中來：
公開號 專利申請名稱 申請號
US20130116277A1 Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors US13607633
US20180305305A1 2-beta-naphthyl-acetic acid analogs as akr1c3 inhibitors and methods of using same US15769565
US20160159731A1 Bifunctional akr1c3 inhibitors/androgen receptor modulators and methods of use thereof US14993742
US20140107085A1 Bifunctional akr1c3 inhibitors/androgen receptor modulators and methods of use thereof US14050937
US20170260226A1 3-nitrogen or sulphur substituted oestra-1,3,5(10),16-tetraene akr1c3 inhibitors US15510348
US20160303082A1 Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer US15132937
US20180271835A1 Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer US15899171
US20140371261A1 Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer US14352421
US20140249119A1 Estra-1,3,5(10),16-tetraene-3-carboxamide derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations comprising them and their use for preparing medicaments US14348645
US20150210734A1 3-substituted estra-1,3,5(10),16-tetraene derivatives, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations containing same, and use thereof for the production of medicaments US14414386
US20160024142A1 Estra-1,3,5(10),16-tetraene-3-carboxamides for inhibition of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase (akr1 c3) US14770444
US20090275608A1 Methods of diagnosing and treating parp-mediated diseases US12322551
US20170342082A1 [8-(phenylsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl](1h-1,2,3-triazol-4-yl)methanones US15596383
US20180319807A2 [8-(phenylsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl](1h-1,2,3-triazol-4-yl)methanones US15596383
CN201811133143.4 一種二氫吡喃並吡唑類化合物及其製備方法和應用 CN109305972A
發明提及的AKR1C3抑制劑，已經有研究文獻（Higaki, Y, Usami, et al. Selective and potent inhibitors of human 20a-hydroxysteroid dehydrogenase (AKR1C1) that metabolizes neurosteroids derived from progesterone[J]. CHEMICOBIOLOGICAL INTERACTIONS, 2003，503-513；Bydal P , Luu-The V , Labrie F , et al. Steroidal lactones as inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5: chemical synthesis, enzyme inhibitory activity, and assessment of estrogenic and androgenic activities.[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 44(2):632-644；Skarydova L , Wsol V , Zivna L , et al. AKR1C3 as a potential target for the inhibitory effect of dietary flavonoids[J]. Chemico-biological interactions, 2010，178:138-144；Byrns M C , Steckelbroeck S , Penning T M . An indomethacin analogue, N-(4-chlorobenzoyl)-melatonin, is a selective inhibitor of aldo-keto reductase 1C3 (type 2 3alpha-HSD, type 5 17beta-HSD, and prostaglandin F synthase), a potential target for the treatment of hormone dependent and hormone independent malignancies.[J]. Biochemical Pharmacology, 2008, 75(2):484-493；Bauman, D. R . Development of nonsteroidal anti-inflammatory drug analogs and steroid carboxylates selective for human aldo-keto reductase isoforms: potential antineoplastic agents that work independently of cyclooxygenase isozymes.[J]. Molecular Pharmacology, 2005, 67(1):60-68；Penning, T, M, et al. Inhibition of a major NAD(P)-linked oxidoreductase from rat liver cytosol by steroidal and nonsteroidal anti-inflammatory agents and by prostaglandins.[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1983，8:4504-4508；Davies N J , Hayden R E , Simpson P J , et al. AKR1C isoforms represent a novel cellular target for jasmonates alongside their mitochondrial-mediated effects.[J]. Cancer Research, 2009, 69(11):4769-75；Brozic P , Golob B , Gomboc N , et al. Cinnamic acids as new inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5 (AKR1C3).[J]. Molecular & Cellular Endocrinology, 2006, 248(1-2):233-235；Yining Zhao，Xuehua Zheng，Hong Zhang, et al. Invitro inhibition of AKR1Cs by sulphonylureas and the structural basis.[J]. Chemico-Biological Interactions, 2015, 240:310-315.）發現報導部分上市銷售的藥物具有AKR1C3抑制作用，這些藥物也是AKR1C3酶的抑制劑。
Glycyrrhetinic acid甘草次酸、Glycyrrhizinate甘草酸及其鹽、苷，Ursodeoxycholic acid熊去氧膽酸，medroxyprogesterone acetate (MPA)醋酸甲羥孕酮，雌二醇Estradiol，Hexestrol己烯雌酚，Bethamethasone倍他米松，考的松cortisone，潑尼松Prednisone，甲潑尼龍methylprednisolone，曲安西龍triamcinolone，氫化考的松Hydrocortisone，地塞米松Dexamethasone，Spironolactone螺內酯，溴替唑侖Brotizolam，艾司唑侖Estazolam，氟硝西泮Flunitrazepam，氟西泮Flurazepam，甲氯西泮meclonazepan，氯甲西泮Lormetazepam，咪達唑侖Midazolam，硝甲西泮nimetazepam，硝西泮Nitrazepam，替馬西泮 Temazepam，三唑侖triazolam，阿普唑侖alprazolam，溴西泮Bromazepam，利眠寧（氯氮卓）Chlordiazepoxide，氯巴占clobazam，氯硝西泮clonazepam，地洛西泮Delorazepam，地西泮diazepam，氟地西泮fludiazepam，哈拉西泮Halazepam，蘿拉西泮Lorazepam，美達西泮Medazepam，去甲西泮nordazepam，奧沙西泮oxazepam，普拉西泮Prazepam，Cloxazolam氯噁唑侖，Phenolphthalein酚酞，依普黃酮Ipriflavone，鹽酸黃酮呱酯Flavoxate Hydrochloride，純化微粒化黃酮成份Purified Micronised Flavonoid Fraction，醋柳黃酮Seabuckthorn flavone，水飛薊賓silibinin，乙氧黃酮efloxate，Quercetin槲皮素等總黃酮，木犀草素Luteolin，阿司匹林Aspirin，水楊酸鈉Sodium salicylate，對乙醯氨基酚Paracetamol，萘普生Naproxen，萘普酮Nabumetone，雙氯芬酸Diclofenac，布洛芬Ibuprofen，羅非昔布rofecoxib，塞來昔布Celecoxib，醋氯芬酸Aceclofenac，二氟尼柳Diflunisal，依託度酸Etodolac，非諾洛芬Fenoprofen，氟比洛芬Flurbiprofen，酮洛芬ketoprofen，噻酮布洛芬（噻丙吩、舒洛芬）suprofen，噻洛芬酸Tiaprofenic Acid，酮咯酸Ketorolac，佐美酸Zomepirac，甲芬那酸Mefenamic acid，氟芬那酸Flufenamic acid，甲氯芬那酸Meclofenamic Acid，美洛昔康Meloxicam，奧沙普秦Oxaprozin，吡羅昔康Piroxicam，替諾昔康Tenoxicam，氯諾昔康Lornoxicam，雙水楊酯Sasapyrine，舒林酸Sulindac，托美汀Tolmetin，非那西丁Phenacetin，洛索洛芬鈉Loxoprofen Sodium，氨基比林Aminopyrine，安乃近Metamizole Sodium，舒多昔康Sudoxicam，保泰松Phenylbutazone，羥布宗Oxyphenbutazone， 氯磺丙脲Chlorpropamide，甲苯磺丁脲Tolbutamide，格列齊特Gliclazide，格列苯脲Glibenclamide，格列喹酮Gliquidone，格列吡嗪Glipizide，格列美脲Glimepiride。
以下試驗將揭示申請人為了證明本申請的相關結論和相關實驗事實的實驗資料，申請人在此聲明，以下的實驗資料的權利屬於申請人。
Figure 02_image005
化合物 （即為化合物AST-3424的消旋異構體，其S構型即為AST-3424
Figure 02_image308
）具有AKR1C3酶抑制活性實驗。
化合物對AKR1C3體外活性抑制實驗
實驗儀器： Waters Acquity I Class UPLC超高效液相色譜儀配有Xevo G2-XS Q Tof HRMS四極桿飛行時間高解析度質譜儀。
緩衝液和物料： 1. PBS磷酸緩衝鹽溶液， 2. 20 mM NADPH 的PBS磷酸緩衝鹽溶液 3. 250 µg/mL AKR1C3 的PBS磷酸緩衝鹽溶液 4. 250 µM AST-3424 的 50% MeOH/H2O溶液 5. 250 µM 黃體酮（progesterone） 的 50% MeOH/H2O溶液 6. 1 µg/mL 普萘洛爾（propranolol） 的100% 乙腈溶液
實驗操作流程
步驟1，將反應混合物按照下表一式四份（n = 4）製成Eppendorf管（微量離心管），輕輕混合。
物料 陰性對照(µL) 樣本(µL)
PBS 68 58
NADPH (20 mM) 10 10
AKR1C3 (250 µg/mL) 10 10
AST-3424 (250 µM) 0 10
步驟2，將以上一式兩份混合物在37℃下預培養30分鐘，60分鐘。
步驟3，在每個Eppendorf管中加入另外10μL的20 mM NADPH 的PBS磷酸緩衝鹽溶液和2μL的250 µM 黃體酮（progesterone） 的 50% MeOH/H2O溶液並輕輕混合。
步驟4，立即將以上步驟中的50μL混合物轉移到100μL的1 µg/mL 普萘洛爾（propranolol，內標IS） 的100% 乙腈溶液中。
步驟5，將剩餘樣品在37℃下培養30分鐘，並加入100μL1 µg/mL 普萘洛爾（propranolol，內標IS） 的100% 乙腈溶液。
步驟6，對於所有樣品，加入100μL試劑水，以1100rpm渦旋混合5分鐘，並在室溫下以15000rpm離心10分鐘。
步驟7，將所有樣品載入到LC / MS上以測定還原的黃體酮即20α-二氫孕酮的含量。
LC-MS儀器的測試條件為
 項目                                條件
儀器 : Waters Acquity I Class液相色譜儀
色譜柱 : Acquity UPLC BEHC18色譜柱 (50*2.1 mm,1.7 µm)
流速 : 0.4 mL/min
進樣量 : 3 µL
流動相組成 : A: 0.1％（V/V）甲酸水溶液 B: 0.1％（V/V）甲酸乙腈溶液
柱溫箱 溫度 : 40℃
檢測器 : 四極桿飛行時間質譜儀Q-TOF MS
液相洗脫梯度
時間 Time (min) A (%) B (%)
0.00 90.0 0.0
1.5 5.0 95.0
2.00 5.0 95.0
2.30 90.0 10.0
3.00 90.0 10.0
四極桿飛行時間質譜參數
項目 參數
毛細管電壓（ Capilary kV) 2.5
進樣錐 電壓（ Sampling ConeV) 40
源溫度 Source temperature (℃) 100
進樣錐 氣體流速 Cone Gas (L/h) 50
脫溶劑氣體流速 Desolvation Gas (L/h) 600
電離方式（ Interface Type ） ES電子轟擊, Positive陽性
分析器模式（ Analyser Mode ） Sensitivity敏感
掃描範圍（ Scan Range ） 50-800 m/z
步驟9，還原黃體酮（20α-二氫孕酮）的計算：通過LC / MS測定每種樣品中還原黃體酮即20α-二氫孕酮和普萘洛爾峰面積。 計算還原黃體酮與普萘洛爾的峰面積比(即上表中的比率)，並將時間為0時的比率設定為0％。
AKR1C3活性（％）= [（樣品標準化後的還原黃體酮量）30min-（樣品標準化後的還原黃體酮量）0min] / [（陰性對照組標準化後的還原黃體酮量）30min-（陰性對照組標準化後還原黃體酮量）0min] * 100。
根據以上計算得到上表的AKR1C3活性結果。
實驗結果
　 時長 液相峰面積 AKR1C3 活性 %
培養 反應 AST-3424 黃體酮 還原黃體酮 普萘洛爾
數值 平均 數值 平均 比率 * 數值 平均
陰性對照組 30 min 0 無 36658 36835 150 158 0.0034 51141 46879 0
37011 166 42616
60 min 35244 35125 87 83 0.0019 42794 43650 0
35006 79 44506
30 min 30 min 28675 26228 5616 6617 0.1506 43589 43935 100
23780 7617 44280
60 min 25917 26492 6747 6051 0.1343 44258 45067 100
27067 5354 45876
樣本 30 min 0 154017 37107 37438 70 72 0.0017 43247 43436 0
154843 37769 74 43625
60 min 108351 38050 37989 58 64 0.0015 43907 43697 0
107508 37928 70 43487
30 min 30 min 104748 35187 35210 344 331 0.0074 45657 45051 3.9
110630 35234 319 44445
60 min 52296 32636 32520 622 616 0.0137 45395 45101 9.2
51309 32404 610 44807
實驗結果分析與總結
AST-3424對AKR1C3活性的影響結果表
  %  AKR1C3 活性
培養時間(min) 0 µM AST-3424 25 µM  AST-3424
30 100% 3.9%
60 100% 9.2%
吲哚美辛的測試值為5um/L濃度時活性為92.4%。
AST-3424對還原黃體酮生產過程的的影響：經過以上的體外實驗證實，預培養30分鐘和60分鐘後，25μM /L濃度的AST-3424基本上抑制了AKR1C3活性：與陰性對照相比，還原黃體酮即20α-二氫孕酮的產生分別降低至3.9％和9.2％，證明了AST-3424化合物是AKR1C3酶的抑制劑。
食蟹猴施用AKR1C3抑制劑AST-3424前後體內血液中前列腺素含量變化實驗
3隻食蟹猴，按下表進行實驗。
組別         數量                                                      給藥
雄性 受試物 受試物劑量 （mg/kg） 受試物溶液濃度（mg/mL） 給予體積 （mL/kg） 給予 方式 採集 樣本
1 3（編號101/102/103） AST3424 1/化合物 0.2 5 靜脈 輸注 血漿/血清
從廣西雄森靈長類開發實驗有限公司購入4隻雄性食蟹猴，所有動物均為體檢合格、無異常的健康食蟹猴。其中3隻用於給藥實驗，其餘的動物用於製備空白血漿。
給藥前、給藥開始後6、24、48和72小時。經股靜脈或其他合適的靜脈采血1 mL，置於無抗凝劑采血管中，血液樣本採集後置於冰上，靜置30-60分鐘離心分離血清（離心條件：3500轉/分鐘，10分鐘，2-8℃）。收集的血清分析前存放於–80℃。
血清樣本中前列腺素F2由常規的ELISA方法進分析。測定結果如下表。
食蟹猴單次靜脈滴注給藥後的血清中前列腺素E2和F2的濃度結果
時間點 前列腺素F2測定濃度（pg/ml)
101 102 103
給藥前 1828.51 變化量及變化率 310.17 變化量及變化率 1125.58 變化量及變化率
6h 165.32 -1663.19，-90.95% 260.80 -49.37，-15.91% 300.65 -824.93，-73.29%
24h 816.63 -1011.88，-55.34% 3460.25 3150.08，1000.15% 4208.19 3082.61，+273.87%
48h 183.73 -1644.78，-89.95% 216.12 -94.05，-30.32% 541.05 -584.53，-51.93%
72h 441.76 -1386.75，-75.84% 968.01 657.84，+212.09% 1369.67 244.09，+21.68%
食蟹猴給予0.58 mg/kg的AST-3424的6小時後，3隻食蟹猴的前列腺素F2a含量均降低，表明給予AST-3424後能抑制食蟹猴分泌前列腺素F2a的過程。
明顯的可以發現：
I：在未使用干擾藥物前，三隻食蟹猴血液中前列腺素F2a的含量水平具有非常大的差別，彼此相差懸殊。
II：進一步，考察三隻食蟹猴（101/102/103）在使用感染藥物後，前列腺素F2a含量的變化情況可知，在使用AKR1C3抑制劑（AST-3424）後其在6小時內都是下降的，而在24小時、48小時以及72小時則有減少有升高，這個實驗事實顯示使用AKR1C3酶活性的干擾藥物（抑制劑）後應當在合適的時間內檢測前列腺素的變化情況，對於本實驗中使用的3隻食蟹猴而言，6小時是合適的。
III：更進一步，綜合I/II考察3隻食蟹猴在相同的靜脈注射方式、施用相同量的干擾藥物的6小時後，前列腺素F2a含量的變化的絕對值也是完全不同的：未施用干擾藥物前血液中前列腺素F2a的含量水平高的食蟹猴在施用干擾藥物後其血液中前列腺素F2a含量的變化值也是最高的。
IV：更進一步，綜合I/II考察3隻食蟹猴在相同的靜脈注射方式、施用相同量的干擾藥物的6小時後，前列腺素F2a含量變化的變化率也是完全不同的：未施用干擾藥物前血液中前列腺素F2a的含量水平高的食蟹猴在施用干擾藥物後其血液中前列腺素F2a含量的變化率也是最高的。
總之，綜合考察3隻食蟹猴在未施用干擾藥物，以及在以相同的靜脈注射方式、施用相同量的干擾藥物的6小時後，前列腺素F2a含量的變化的絕對值/相對變化率與該食蟹猴在未施用干擾藥物時的PGF2a具有正相關性：未施用干擾藥物前血液中前列腺素F2a的含量水平高的食蟹猴在施用干擾藥物後其血液中前列腺素F2a含量的變化值/變化率也是最高的。
實際上，使用傳統的免疫組織化學染色方法（IHC）對獲取到的這三隻食蟹猴的肝臟組織進行AKR1C3進行檢測後發現101和103編號的食蟹猴的染色面積高於102編號食蟹猴，即101和103編號的食蟹猴的AKR1C3酶的表現水平高於102編號食蟹猴。
以上的體外和體內實驗證實路線1/2/3是真實存在的，在體外通過測量PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量或施用干擾藥物前後含量變化、含量變化率再結合資料統計的結論能夠關聯生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低，即在臨床上可以通過測量前列腺素含量來直接獲知患者AKR1C3酶表現水平的高低，從而篩選AKR1C3酶表現水平合適的癌症或腫瘤患者，對這些患者給予本發明披露的AKR1C3酶活化的抗癌前藥。
無
圖1為醛酮還原酶1C3（AKR1C3）為標靶的DNA烷化癌症前藥代謝原理示意圖； 圖2為AKR1C3對前列腺素代謝的影響示意圖； 圖3為AKR1C3抑制劑對前列腺素代謝的影響示意圖； 圖4為AKR1C3致效劑對前列腺素代謝的影響示意圖。
無

Claims (20)

  1. 測量AKR1C3酶表現水平的方法，測量PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量來關聯生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低。
  2. 測量AKR1C3酶表現水平的方法，測量施用干擾藥物前後PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量變化來關聯生物試樣中AKR1C3酶表現水平的高低。
  3. 測量AKR1C3酶表現水平的方法，測量施用干擾藥物前後PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量變化率來關聯生物試樣中AKR1C3酶表現水平的高低。
  4. 根據請求項1所述的測量方法，關聯是指： 當PGF2α含量處於A1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高； 當PGF2α含量處於B1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGF2α含量處於C1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 和/或 當PGD2和/或PGH2含量處於A2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 當PGD2和/或PGH2含量處於B2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGD2和/或PGH2含量處於C2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高， 其中，A1範圍中的最小值≥B1範圍中的最大值，B1範圍中的最小值≥C1範圍中的最大值， A2範圍中的最小值≥B2範圍中的最大值，B2範圍中的最小值≥C2範圍中的最大值。
  5. 根據請求項2所述的測量方法，關聯是指： 當PGF2α的含量變化處於a1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高； 當PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量變化處於b1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量變化處於c1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 和/或 當PGD2和/或PGH2的含量變化處於a2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 當PGD2和/或PGH2的含量變化處於b2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGD2和/或PGH2的含量變化處於c2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高， 其中，a1範圍中的最小值≥b1範圍中的最大值，b1範圍中的最小值≥c1範圍中的最大值， a2範圍中的最小值≥b2範圍中的最大值，b2範圍中的最小值≥c2範圍中的最大值。
  6. 根據請求項3所述的測量方法，關聯是指： 當PGF2α的含量變化率處於α1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高； 當PGF2α的含量變化率處於β1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGF2α的含量變化率處於γ1範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低， 和/或 當PGD2和/或PGH2的含量變化率處於α2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為低； 當PGD2和/或PGH2的含量變化率處於β2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為中； 當PGD2和/或PGH2的含量變化率處於γ2範圍時，生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低程度為高， 其中，α1範圍中的最小值≥β1範圍中的最大值，β1範圍中的最小值≥γ1範圍中的最大值， α2範圍中的最小值≥β2範圍中的最大值，β2範圍中的最小值≥γ2範圍中的最大值。
  7. 根據請求項2或3所述的測量方法，其中，所述干擾藥物為AKR1C3酶抑制劑或AKR1C3酶致效劑。
  8. 根據請求項7所述的測量方法，所述AKR1C3酶抑制劑為
    Figure 03_image005
    ；或
    Figure 03_image008
    ；或
    Figure 03_image010
    ；或 吲哚美辛。
  9. 根據請求項1或2或3所述的測量方法，其中，所述生物試樣為血液或血清。
  10. 根據請求項2或3所述的測量方法，其過程包括以下操作： 測量生命體或活體生物器官、活體生物組織中的PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量； 對該生命體或活體生物器官、活體生物組織施用干擾藥物； 測量施用干擾藥物後生命體或活體生物器官、活體生物組織中的PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量； 計算施用干擾藥物前後含量變化、含量變化率並根據對應關係得到生物試樣中的AKR1C3酶表現水平的高低。
  11. 癌症、腫瘤或由癌症、腫瘤引發的病症或細胞增生性疾病患者篩選並給藥的方法，在對患者使用上述請求項1-10中任意一項所述的測量AKR1C3酶表現水平的方法獲知AKR1C3酶表現水平的高低後給予AKR1C3酶活化的抗癌前藥。
  12. 癌症、腫瘤或由癌症、腫瘤引發的病症或細胞增生性疾病患者篩選並給藥的方法，在對患者使用上述請求項1-10中任意一項所述的測量AKR1C3酶表現水平的方法獲知AKR1C3酶表現水平的高低後，在酶水平高時，給予AKR1C3酶活化的抗癌前藥。
  13. 癌症、腫瘤或由癌症、腫瘤引發的病症或細胞增生性疾病患者篩選並給藥的方法，在對患者使用上述請求項1-10中任意一項所述的測量AKR1C3酶表現水平的方法獲知AKR1C3酶表現水平的高低後，在酶水平高或中時，給予AKR1C3酶活化的抗癌前藥。
  14. 根據請求項11或12或13所述的給藥方法，所述AKR1C3酶活化的抗癌前藥含有的結構式I的化合物：
    Figure 03_image014
    其中， X10 是O、S、SO或SO2 ； A是C6 -C10 芳基或取代芳基、5-15元雜芳基或取代雜芳基或-N=CR1 R2 ；其中，R1 和R2 各自獨立地是氫、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基、醚、-CONR13 R14 或-NR13 COR14 ； X、Y和Z各自獨立地是氫、CN、鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基、醚、-CONR13 R14 或-NR13 COR14 ； R是氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基、醚、-CONR13 R14 或-NR13 COR14 ； R13 和R14 各自獨立地是氫、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基或醚，或者R13 和R14 基團與其所鍵結的氮原子一起形成5-7元雜環基； T包含胺基磷酸酯烷化劑，即T為-L-D，包括以下六種情況： -D為-P(Z1 )(Z5 -X5 -Y5 )n ，Z1 為O或S，Z5 為 N、S或O，X5 為任意取代的亞乙基, Y5 為鹵素原子或-OSO2 -R20 , R20 為任意取代的烴基、芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，n為1或2，L選自-O-、-S-、-OCOO-、-NR6 CO-、-OCO-、-NR6 SO2 -、-OCONR6 -、季銨根、磺酸酯基-OSO2 -； 或者 Z1 為O或S，Z5 -X5 -Y5 為吖丙啶基-NCH2 CH2 部分； 或者 -L-為-O-，-D為-P(Z1 )(Z5 -X5 -Y5 )n ，Z1 為O或S，Z5 為 N、S或O，X5 為任意取代的亞乙基, Y5 為鹵素原子或-OSO2 -R20 , R20 為任意取代的烴基、芳基、環烷基、雜環基或雜芳基，n為1或2； 或者 -L-為-O-，Z1 為O或S，Z5 -X5 -Y5 為吖丙啶基-NCH2 CH2 部分； 或者 -L-D為-OP(Z1 )(NR30 CH2 CH2 Cl)2 , -OP(Z1 )(NR30 CH2 CH2 Br)2 , -OP(Z1 )(NR30 2 )(N(CH2 CH2 X1 )2 ), -OP(Z1 )(N(CH2 )2 )2 , 或-OP(Z1 )(N(CH2 CH2 Cl)2 )2 , 其中，每個R30 各自獨立的為 H、C1 -C6 的烴基或兩個R30 基團與連接的N原子形成5-7元的雜環，Z1 為O或S，X1 為Cl、Br或-OSO2 Me； 或者 -L-D為-OP(Z1 )(NHCH2 CH2 Cl)2 , -OP(Z1 )(NHCH2 CH2 Br)2, -OP(Z1 )(NH2 )(N(CH2 CH2 X1 )2 ), -OP(Z1 )(N(CH2 )2 )2 , 或- OP(Z1 )(N(CH2 CH2 Cl)2 )2 ，且X1 為Cl、Br或-OSO2 Me； 且所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環、雜芳基、醚基被取代或未取代。
  15. 根據請求項11或12或13所述的給藥方法，所述AKR1C3酶活化的抗癌前藥含有化合物選自以下結構式：
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
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    、
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    、
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    、 、
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    、
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    、
    Figure 03_image267
    、
    Figure 03_image269
    、
    Figure 03_image271
    及
    Figure 03_image273
    。
  16. 根據請求項11或12或13所述的給藥方法，所述AKR1C3酶活化的抗癌前藥含有的結構式II的化合物：
    Figure 03_image279
    II 其中 X10 是O、S、SO或SO2 ； A是C6 -C10 芳基或取代芳基、5-15元雜芳基或取代雜芳基或-N=CR1 R2 ；其中，R1 和R2 各自獨立地是氫、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基、醚、-CONR13 R14 或-NR13 COR14 ； X、Y和Z各自獨立地是氫、CN、鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基、醚、-CONR13 R14 或-NR13 COR14 ； 每個R獨立地是氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基、醚、-CONR13 R14 或-NR13 COR14 ； R13 和R14 各自獨立地是氫、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環、5-15元雜芳基或醚，或者R13 和R14 與其所鍵結的氮原子一起形成5-7元雜環基； L1 和D如說明書中定義，具體定義如下 L1 選自：
    Figure 03_image281
    、
    Figure 03_image283
    、
    Figure 03_image285
    、
    Figure 03_image287
    、
    Figure 03_image289
    和
    Figure 03_image291
    ； 其中，R40 和R41 獨立地是氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、C6 -C10 芳基、4-15元雜環或5-15元雜芳基； R42 是視情況經1-3個C1 -C6 烷基取代的C2 -C3 伸烷基或伸雜烷基；V(-)為任何陰離子，較佳為醫藥學上可接受的陰離子；和 D是使得D-OH為抗癌藥物的部分，其中OH為脂族羥基或酚羥基；換言之，D是抗癌藥物D-OH脫去羥基後剩餘的基團； 或者 L1 為：
    Figure 03_image293
    、
    Figure 03_image295
    或
    Figure 03_image297
    ； 其中R40 如上文所定義，R43 為氫或與D一起形成雜環，且苯基部分視情況經取代；和 D是使得D-NR43 H為抗癌藥物的部分；換言之，D是抗癌藥物D-NR43 H脫去氨基或胺後剩餘的基團； 或者 L1 是鍵、-O-C(R40 R41 )-、-O-C(R40 R41 )-NR40 R41 (+)-C(R40 R41 )-或
    Figure 03_image299
    ， 其中R40 、R41 和V如上文所定義；和 D是含有伯胺或仲胺的抗癌藥物，其中該伯胺或該仲胺鍵接至L1 ；且 且所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環、雜芳基、醚基被取代或未取代。
  17. 根據請求項16所述的給藥方法，所述AKR1C3酶活化的抗癌前藥含有的結構式II的化合物中， D-OH 選自以下含有-OH基團的抗癌藥物：吉西他濱gemcitabine、雌莫司汀estramusting、潑尼莫司汀pudnimnstine、氯脲黴素chlorozotocin、雷莫司汀ranimustine、甘露莫司汀mannomustine、二溴甘露醇mitobronitol、二溴衛矛醇dibromodulcitol、阿柔比星aclacinomycins、安麯黴素anthramycin、博來黴素bleomycin、卡柔比星carubicin、 嗜癌黴素carzinophilin、色黴素chromomycin、放線菌素Ddactinomycin、道諾黴素daunorubicin、黴酚酸mycophenolic acid、諾加黴素nogalamycin、橄欖黴素olivomycin、培洛黴素peplomycin、普卡黴素plicamycin、嘌呤黴素puromycin、鏈黑黴素streptonigrin、鏈脲佐菌素streptozocin、殺結核菌素tubercidin、烏苯美司ubenimex、淨司他丁zinostatin、左柔比星zorubicin、迪諾特寧denopterin、氟達拉賓fludarabine、安西他濱ancitabine、阿紮胞苷azacitidine、6-氮雜尿苷6-azauridine、阿糖胞苷cytarabine、雙去氧尿苷dideoxyuridine、去氧氟尿苷doxifluridine、依諾他濱enocitabine、氟尿苷floxuridine、L-天冬醯胺酶L-asparaginase、百慕時pulmozyme、醋葡醛內酯aceglatone、依利醋銨elliptinium acetate、依託格魯etoglucid、α-干擾素interferon-alpha、β-干擾素 interferon-beta、γ-干擾素interferon-gamma、2-介白素interleukin-2、蘑菇多醣lentinan、米托蒽醌mitoxantrone、莫呱達醇mopidamol、噴司他丁pentostatin、吡柔比星pirarubicin、鬼臼酸podophyllinic acid、西索菲蘭sizofiran、太平洋紫杉醇paclitaxel、替尼泊苷teniposide、細交鏈孢菌酮酸tenuazonic acid、長春鹼vinblastine、長春新鹼vincristine； D-NR43 H選自以下的抗癌藥物：埃羅替尼erlotinib、美妥替呱meturedepa、烏瑞替派uredepa、伊馬替尼imatinib、三甲密胺trimethylolomelamine、吉非替尼gefitinib、尿嘧啶氮芥uracil mustard、卡莫司汀carmustine、氯脲菌素chlorozotocin、福莫司汀fotemustine、尼莫司汀nimustine、雷莫司汀ranimustine、達卡巴嗪dacarbazine、甘露氮芥mannomustine、 放射菌素actinomycin、安麯黴素anthramycin、博萊黴素bleomycin、放線菌素C cactinomycin、卡柔比星carubicin、嗜癌菌素carzinophilin、放線菌素D dactinomycin、培洛黴素peplomycin、嘌呤黴素puromycin、鏈脲菌素streptozocin、烏苯美司ubenimex、淨司他丁zinostatin、迪諾特寧denopterin、蝶羅呤pteropterin、曲美沙特trimetrexate、6-巰基嘌呤6-mercaptopurine、硫米嘌呤thiamiprine、硫鳥嘌呤thioguanine、6-氮雜尿苷6-azauridine、卡莫氟carmofur、雙去氧尿苷dideoxyuridine、去氧氟尿苷doxifluridine、依諾他濱enocitabine、氟尿苷floxuridine、5-氟尿嘧啶5-fluorouracil、替加氟tegafur、L-天冬醯胺酶L-asparaginase、百慕時pulmozyme、安吖啶amsacrine、比生群bisantrene、地美可辛demecolcine、地吖醌diaziquone、依利醋銨elliptinium acetate、氟他胺flutamide、 羥基尿素hydroxyurea、α-干擾素interferon-alpha、β-干擾素 interferon-beta、γ-干擾素interferon-gamma、2-介白素interleukin-2、米托蒽醌mitoxantrone、二胺硝吖啶nitracrine、噴司他丁pentostatin、蛋胺氮芥phenamet、2-乙基醯肼2-ethylhydrazide、丙卡巴肼procarbazine、雷佐生razoxane、埃羅替尼erlotonib、尿烷urethane、長春鹼vinblastine、長春新鹼vincristine； 含有三級或二級氮原子的抗癌藥物選自六甲蜜胺altretamine、曲他胺triethylenemelamine、苯丁酸氮芥chlorambuci、萘氮芥chlornaphazine、雌氮芥estramustine、吉非替尼gefitinib、氮芥mechlorethamine、氮芥氧化物鹽酸鹽mechlorethamine oxide hydrochloride、美法侖melphalan、新氮芥novembichin、芬司特瑞phenesterine、潑尼氮芥prednimustine、曲磷胺trofosfamide、尿嘧啶氮芥uracil mustard、卡莫司汀carmustine、氯脲菌素chlorozotocin、福莫司汀fotemustine、尼莫司汀nimustine、雷莫司汀ranimustine、達卡巴嗪dacarbazine、呱泊溴烷pipobroman、放線菌素actinomycin、安麯黴素anthramycin、嗜癌菌素carzinophilin、放線菌素D dactinomycin、諾加黴素nogalamycin、泊非羅黴素porfiromycin、嘌呤黴素puromycin、鏈脲菌素streptozocin、殺結核菌素tubercidin、氟達拉賓fludarabine、安西他濱ancitabine、阿紮胞苷azacitidine、阿糖胞苷cytarabine、雙去氧尿苷dideoxyuridine、依諾他濱enocitabine、氟尿苷floxuridine、L-天冬醯胺酶L-asparaginase、 百慕時pulmozyme、醛磷醯胺糖苷aldophosphamide glycoside、貝斯布西bestrabucil, 地吖醌diaziquone、α-干擾素interferon-alpha、β-干擾素interferon-beta、γ-干擾素interferon-gamma、2-介白素interleukin-2、丙脒腙mitoguazone、莫呱達醇mopidamol、二胺硝吖啶nitracrine、噴司他丁pentostatin、蛋胺氮芥phenamet、雷佐生razoxane、鍺螺胺spirogermanium、他莫昔芬tamoxifen、三亞胺醌triaziquone、2,2',2"-三氯三乙胺2,2',2"-trichlorotriethylamine、長春鹼vinblastine、長春新鹼vincristine。
  18. 根據請求項11或12或13所述的給藥方法，所述AKR1C3酶活化的抗癌前藥含有化合物選自以下結構式：
    Figure 03_image301
    、
    Figure 03_image303
    或
    Figure 03_image305
    。
  19. 測量AKR1C3酶表現水平的元件，其包含： 與生物試樣接觸發生反應，根據反應的信號來定量或半定量關聯該生物試樣中PGF2α和/或PGD2和/或PGH2含量的構件； 對照比較構件，用於比較反應的信號來對照比較得出所述生物試樣中PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量、施用干擾藥物前後PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量變化或施用干擾藥物前後PGF2α和/或PGD2和/或PGH2的含量變化率所對應的AKR1C3酶表現水平的高低。
  20. 給藥裝置，其包含： 請求項19所述的測量AKR1C3酶表現水平的元件； 給藥組件，其含有AKR1C3酶活化的抗癌前藥。
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