KR20220107273A - 프로스타글란딘의 함량을 통한 akr1c3 효소의 발현 수준과의 연관 방법 및 약물 투여를 위한 스크리닝의 용도 - Google Patents

프로스타글란딘의 함량을 통한 akr1c3 효소의 발현 수준과의 연관 방법 및 약물 투여를 위한 스크리닝의 용도 Download PDF

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지안신 두안
얀빈 시에
진펑 지
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아센타위츠 파마슈티컬즈 리미티드
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Abstract

프로스타글란딘의 함량을 통한 AKR1C3 효소의 발현 수준과 연관시키는 방법 및 약물 투여를 위한 스크리닝의 용도가 개시된다. 특히, 프로스타글란딘의 함량은 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준과 연관되는 것으로 측정되고; 간섭 약물을 투여하기 전과 후의 프로스타글란딘의 함량에서 변화 및 함량의 변화율은 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준과 연관되는 것으로 측정된다. 또한 AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하기 위한 어셈블리가 개시된다. 어셈블리는 생물학적 샘플과 접촉하게 하는 수단에 의해 생물학적 샘플과 반응하고, 반응 신호에 따라 생물학적 샘플 내의 프로스타글란딘의 함량과 정량적으로 또는 반-정량적으로 연관하는 성분; 및 생물학적 샘플 내 프로스타글란딘의 함량 및 간섭 약물을 투여하기 전과 후의 프로스타글란딘의 함량에서의 변화 및 함량의 변화율에 상응하는 AKR1C3 효소의 발현 수준을 얻기 위해 반응 신호를 비교하기 위해 사용되는 대조군 성분을 포함한다. AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하기 위한 어셈블리; 및 AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물을 함유하는 약물 투여용 어셈블리를 함유하는 약물 전달 장치가 추가로 개시된다.

Description

프로스타글란딘의 함량을 통한 AKR1C3 효소의 발현 수준과의 연관 방법 및 약물 투여를 위한 스크리닝의 용도
본 발명은 항암 화합물의 제형의 연구 및 개발 분야에 속하는 것으로, 중국 특허 출원 번호 2016800150788(공개 번호 CN107530556A)에 상응하는 특허 출원 번호 PCT/US2016/021581(공개 번호 WO2016145092A); 중국 특허 출원 번호 2016800446081(공개 번호 CN108290911A)에 상응하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2016/062114(공개 번호 WO2017087428A1); 및 중국 특허 출원 번호 2016800200132(공개 번호 CN108136214A)에 상응하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2016/025665(공개 번호 WO2016/161342)에 기재된 화합물의 주사 용액의 연구 및 개발에 관한 것이다.
당사에 의해 개발된 과발현된 알도-케토 환원효소 1C3(AKR1C3)을 표적화하는 DNA 알킬화 항암 전구약물(다음 특허 출원 참조:
DNA 알킬화제로, 중국 특허 출원 번호 2016800150788(공개 번호 CN107530556A)에 상응하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2016/021581(공개 번호 WO2016/145092A);
중국 특허 출원 번호 2016800446081(공개 번호 CN108290911A)에 상응하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2016/062114(공개 번호 WO2017087428A1)에서의, (R)- 및 (S)-1-(3-(3-N,N-디메틸아미노카르보닐)페녹시-4-니트로페닐)-1-에틸-N,N'-비스(에틸리덴)포스포아미데이트, 이의 조성물과 사용 및 제조 방법, S 배열 화합물;
니트로벤질 유도체 항암제로, 중국 특허 출원 번호 2016800200132(공개 번호 CN108136214A)에 상응하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2016/025665(공개 번호 WO2016/161342))은 알도-케토 환원효소 1C3(AKR1C3)을 표적화하는 DNA 알킬화 항암 전구약물이다. 전구약물의 형태에서 화합물 A(즉, 발명에 의해 청구된 일반식 I의 화합물)는 세포에서 생화학적 환경에서 AKR1C3 효소의 촉매작용 하에 단일-전자 환원을 거쳐 중간체 B를 얻으며 이는 또한 불안정하고 그런 다음 AKR1C3 효소의 작용 하에서 추가 환원되어, 여전히 불안정하고 1,4 제거 반응을 거치는 3개의 중간체 C를 얻어 최종적으로
Figure pct00001
및 세포독성 H-L1-D를 얻으며, 이는 도 1: 알도-케토 환원효소 1C3(AKR1C3)을 표적화하는 DNA 알킬화 항암 전구약물의 대사 기전의 개략도에 도시된 바와 같이, 암세포를 죽이는 역할을 한다, (상기 개략도 도 1은 다음 문헌에 따라 도시되어 있다:
문헌 1: Kathryn Evans, JianXinDuan,Tara Pritchard,et al.OBI-3424,a novel AKR1C3-activated prodrug,exhibits potent efficacy against preclinical models of T-ALL[J], ClinicalCancerResearch,2019,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-0551;
문헌 2: Richard B.Lock,Kathryn Evans,Raymond Yung et al.Abstract LB-B16:The AKR1C3-Activated Prodrug OBI-3424 Exerts Profound InVivo Efficacy Against Preclinical Models of T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia(T-ALL);a Pediatric Preclinical Testing Consortium Study[C]，AACR-NCI-EORTC International Conference:Molecular Targetsand Cancer Therapeutics;October 26-30,2017; Philadelphia,PA，DOI:10.1158/1535-7163;
문헌 3: Jianxin Duan，Zhong Wang，Qing Li et al.Broad In Vitro and In Vivo Antitumor Activity of TH-3424: Preclinical Rationale for a Highly Selective AKR1C3 Prodrug for Treating Cancer，AACR Annual Meeting 2016, Abstract #1369，April 16-20,2016; New Orleans，LA).
구체적으로, OBI-3424 및 TH-2870(CAS 번호 2097713-69-2)의 S 구성 화합물로도 공지된, (S)-1-(3-(3-N,N-디메틸아미노카르보닐)페녹시-4-니트로페닐)-1-에틸-N,N'-비스(에틸리덴)포스포아미데이트의 명칭을 갖는 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00002
AST-3424의 화학 구조식
미국과 중국에서 각각 I상 임상시험이 수행됐다.
문헌 3 및 약물의 기전에 따르면, 약물은 AKR1C3 발현이 있는 환자에게만 유효한 것으로 알려져 있으므로 환자에서 AKR1C3의 발현 정도를 검출하는 것이 필요하다.
기존의 검출 방법은 환자로부터 종양 조직 절편을 직접 얻고(문헌 4: Christopher P. Guise, Maria R. Abbattista, Rachelle S. Singleton, et al，The Bioreductive Prodrug PR-104A Is Activated under Aerobic Conditions by Human Aldo-Keto Reductase 1C3，Cancer Res，70 (4)：1573-1584; DOI:10.1158/0008-5472.CAN-09-3237), 그런 다음 검출을 위해 면역조직화학 염색법(IHC)을 사용하는 것이다.
그러나, 특정 상황 및 조건 하에서는 종양 조직 절편을 얻을 수 없다: 특정 환자의 종양 조직 절편이 손실되어 다시 얻을 수 없거나 다시 얻기에 불편하고(특정 환자의 종양 조직 절편은 부적절한 보관으로 인해 손실됨); 특정 환자는 문화, 개념 또는 종교적 습관 등으로 인해 절편 샘플링 작업을 받아들이기를 꺼리고(절편은 다른 상황에 따라 집게, 절제 또는 천자 흡인 등에 의해 환자의 신체 부위에서 수득됨); 특정 암이나 종양이 있는 환자는 절단할 수 없다.
발명의 요약
본 발명은 연관된 AKR1C3의 발현 수준을 검출하기 위해 복수의 생물학적 샘플에 적용될 수 있는 신규한 검출 방법을 제공한다.
연구 개발 그룹은 발명에 대한 상기 3개 출원에 개시된 화합물이 알도-케토 환원효소 AKR1C3에 의해 특이적으로 활성화되고 세포독성 알킬화제를 얻기위해 대사된, 알도-케토 환원효소 AKR1C3(이하 특정 기질로 약칭됨)의 특정 기질로 작용하기 때문에, 즉 알도-케토 환원효소 AKR1C3은 기능을 하기 위해 특정 기질에 결합해야할 필요가 있다는 것을 착상했다.
연구 문헌(문헌 5: Samad T A, Moore K A, Sapirstein A, et al. Interleukin-1[beta]-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity[J]. Nature, 2001, 410(6827):471-5.;
문헌 6: Baojian Z, Yanbing Y, Gele A, et al. Tanshinone IIA Attenuates Diabetic Peripheral Neuropathic Pain in Experimental Rats via Inhibiting Inflammation[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2018, 2018:1-8.;
문헌 7: Lovering A, Ride J, Bunce C, et al. Crystal Structures of Prostaglandin D2 11-Ketoreductase (AKR1C3) in Complex with the Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Flufenamic Acid and Indomethacin[J]. Cancer Research, 2004, 64(5):1802-1810.;
문헌 8: Matsuura K, Shiraishi H, Hara A, et al. Identification of a principal mRNA species for human 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase isoform (AKR1C3) that exhibits high prostaglandin D2 11-ketoreductase activity.[J]. Journal of Biochemistry, 1998, 124(5):940-6.)에 따르면, 도 2: 프로스타글란딘 대사에 대한 AKR1C3의 효과의 개략도에 도시된 바와 같이, 알도-케토 환원효소 AKR1C3이 프로스타글란딘 H2/D2를 프로스타글란딘 E2/F2(프로스타글란딘 F2는 프로스타글란딘 F2α로도 알려져 있음)로 전환하는 생화학적 경로에서 중요한 촉매 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 AKR1C3이 프로스타글란딘의 전환에 역할을 하기 때문에 프로스타글란딘 F2(전환 과정의 생성물) 또는 프로스타글란딘 H2/D2(전환 과정의 반응물)의 함량 변화가 AKR1C3의 발현 수준과 연계하여 사용될 수 있는지 여부를 예상했다. 구체적으로, 다음의 상응하는 상관관계가 있는지 여부:
AKR1C3의 억제제 또는 작용제의 투여 전과 후에, 전환 과정 전과 후에 생성물 프로스타글란딘 F2 또는 전환 과정에서 반응물 프로스타글란딘 H2/D2의 상응하는 함량 변화에서 큰 변화는 AKR1C3의 발현 수준이 높음(도 3: 프로스타글란딘 대사에 대한 AKR1C3 억제제의 효과의 모식도에 도시된 바와 같음)을 나타내고, 작은 변화는 AKR1C3의 발현 수준이 낮음(도 4: 프로스타글란딘 대사에 대한 AKR1C3 작용제의 효과의 모식도에 도시된 바와 같음)을 나타낸다.
상기 생각의 합리성은 생체내 동물 실험을 통해 확인될 수 있고, 상기 추측과 추론은 실험 결과의 분석을 통해 확인될 수 있다.
이 목적을 위해 다음의 기술적 체계가 제공된다.
체계 1: AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하는 방법
본 발명은 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준과 연관되도록 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량을 측정하는 것을 포함하는, AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하는 방법을 제공한다.
AKR1C3 효소의 발현 수준은 일반적으로 비-발현(검출가능하지 않음), 낮음, 중간 및 높음에 의해 평가된다. 예를 들어, 문헌 4의 설명에 따르면, IHC 방법을 사용하여 염색 후 염색의 정도에 따라 등급이 결정된다: 확산, 모든 세포가 염색될 때 고도로 발현되는 것으로 결정됨; 보통, 대부분 또는 많은 세포가 염색될 때 중간정도로 발현되는 것으로 결정됨; 소수, 소수의 세포만 염색될 때 낮게 발현되는 것으로 결정됨; 및 비-발현, 염색이 관찰되지 않을 때 음성인 것으로 결정됨.
물론, 샘플은 IHC 염색에 적용된 후 전반적인 영역에 대한 염색 영역의 백분율에 따라 높은, 중간, 및 낮은 등급이 결정될 수도 있다.
이 체계에서, 결정은 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량을 측정함에 의해 직접적으로 이루어진다:
다수의 샘플 통계를 통해 모집단에서 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량과 AKR1C3 효소의 발현 수준(여기서 발현 수준은 IHC 염색 후 전반적인 영역에 대한 염색 영역의 백분율에 의해 정량화됨) 사이의 연관 공식을 생성했다. 즉, 사람에서의 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량이 높은 값 H보다 클 때 AKR1C3 효소의 발현 수준은 특정 신뢰 범위 이내에서 직접적으로 높은 것으로 간주될 수 있고; 사람에서의 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량이 낮은 값 L보다 낮을 때 AKR1C3 효소의 발현 수준은 특정 신뢰 범위 이내에서 직접적으로 낮은 것으로 간주될 수 있는 반면, 높은 값 H와 낮은 값 L 사이의 나머지 것은 중간 발현으로 결정된다.
더욱이, 상기의 체계에서 연관은 다음을 지칭한다:
PGF2α의 함량이 A1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음;
PGF2α의 함량이 B1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
PGF2α의 함량이 C1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
및/또는
PGD2 및/또는 PGH2의 함량이 A2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
PGD2 및/또는 PGH2의 함량이 B2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
PGD2 및/또는 PGH2의 그 함량이 C2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음이고,
여기서 A1의 범위에서 최소값은 B1 범위에서 최대값보다 크거나 같고, B1의 범위에서 최소값은 C1의 범위에서 최대값보다 크거나 같으며, 즉, A1의 범위는 (m, n) 간격이고, B1의 범위는 (p, q) 간격이고, C1의 범위는 (r, s) 간격이면, A1의 범위에서 최소값 n은 B1의 범위에서 최대값 p보다 크거나 같고, B1의 범위에서 최소값 q는 C1의 범위에서 최대값 r보다 크거나 같다. 6개 범위 A1, B1, C1 및 A2, B2, C2에 대한 단위는 인간 샘플에서 함량(질량/부피) 및 pg/ml의 단위이다.
A2의 범위에서 최소값은 B2의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, B2의 범위에서 최소값은 C2의 범위에서 최대값보다 크거나 같다.
분명히, 상기의 직접 결정 방법이 가장 빠르고 편리하다.
더욱이, 로드맵 1/2/3에서 프로스타글란딘 F2가 대사 경로의 최종 산물이고 그 함량이 AKR1C3과 직접적으로 관련이 있는 반면, 프로스타글란딘 D2/H2의 대사는 또한 다른 요인(예컨대 다른 대사 경로가 있음)에 의해 영향을 받고, 따라서 AKR1C3의 발현 수준이 프로스타글란딘 D2/H2를 결정하는 유일한 인자는 아니다. 따라서, 프로스타글란딘 F2의 함량을 측정하는 방법이 상기의 3가지 체계 중에서 바람직한 것이다.
모집단의 연기 통계에 의해 얻어진, 6개 범위: A1, B1, C1, 및 A2, B2, C2 각각을 결정하는 것이 필요하므로, 통계적 샘플의 결론이 반드시 특정한 특정 대상체를 나타내지 않을 수 있다는 문제가 있을 수 있다: 실제로, 특정 샘플이 통계적 샘플 밖에 있는 경우를 배제할 수 없으며, 다수의 샘플의 통계 및 연관도 시간-소모적이고 자원-소모적인 작업이고, 보다 중요하기로는, 인종과 거주 지역의 차이로 인해 방법의 결과가 정확하지 않거나 적용가능한 모집단이 좁을 수 있다는 것이다.
이를 위해, 본 체계는 간섭을 위한 약물을 사용하는 방법인, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준과 연관하도록 간섭 약물의 투여 전과 후에 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화를 측정하는 것을 포함하는, AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하는 방법을 추가로 제안한다.
상기 방법은 간섭 약물의 투여 전과 후에 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화를 획득함으로써 AKR1C3 효소의 발현 수준과 연관시키는 것을 포함한다. 유사하게, 다수의 샘플 통계는 모집단에서 동일한 간섭 약물의 투여 전과 후의 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화와 AKR1C3 효소의 발현 수준(여기서 발현 수준은 IHC 염색 후 전반적인 영역에 대한 염색 영역의 백분율에 의해 정량화됨) 사이의 연관 공식을 생성했으며, 즉 사람에서의 특정 간섭 약물의 투여 전과 후에 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 높은 값 H보다 클 때 AKR1C3 효소의 발현 수준은 특정 신뢰 범위 이내에서 직접적으로 높은 것으로 간주될 수 있고; 사람에서의 특정 간섭 약물의 투여 전과 후에 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 낮은 값 L보다 낮을 때 AKR1C3 효소의 발현 수준은 특정 신뢰 범위 이내에서 직접적으로 낮은 것으로 간주될 수 있는 반면, 높은 값 H와 낮은 값 L 사이의 나머지 것은 중간 발현으로 결정된다.
이 방법에 기반하여, 상이한 간섭 약물(상이한 AKR1C3 억제제와 상이한 AKR1C3 작용제)의 다른 데이터를 통계적으로 얻어서 서로를 검증할 수 있으므로, 인종과 거주 지역의 차이로 인한 영향을 특정한 정도로 줄이거나 약화시킬 수 있고, 더 작은 샘플로부터 얻은 결론은 더 넓은 모집단에 적용할 수 있다.
더욱이, 상기의 체계에서 연관은 다음을 지칭한다:
PGF2α의 함량 변화가 a1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음;
PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 b1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 c1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
및/또는
PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 a2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 b2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 c2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음이고,
여기서 a1의 범위에서 최소값은 b1의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, b1의 범위에서 최소값은 c1의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, 즉
a2의 범위에서 최소값은 b2의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, b2의 범위에서 최소값은 c2의 범위에서 최대값보다 크거나 같다.
더욱이, 로드맵 1/2/3에서 프로스타글란딘 F2가 대사 경로의 최종 산물이고 그 함량이 AKR1C3과 직접적으로 관련이 있는 반면, 프로스타글란딘 D2/H2의 대사는 또한 다른 요인(예컨대 다른 대사 경로가 있음)에 의해 영향을 받는다는 점을 고려할 때, 따라서 AKR1C3의 발현 수준이 프로스타글란딘 D2/H2를 결정하는 유일한 인자는 아니다. 따라서, 간섭 약물의 투여 전과 후에 프로스타글란딘 F2의 함량 변화를 측정하는 방법이 상기의 3가지 체계 중에서 바람직한 것이다.
더 더욱이, 절대 변화를 사용한 연관을 수행하는 상기 방법에서, 통계적 샘플에서 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화의 절대 값이 큰 경우가 있을 수 있으므로, 통계 샘플에서 특정 값은 중심 값에서 너무 멀어서(높은, 중간, 낮은 발현은 각각 3개의 중심 값에 해당함), 이 문제를 극복하기 위해 변화율을 도입하였다.
본 발명은 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준과 연관시키기 위하여 간섭 약물의 적용 전과 후에 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율을 측정하는 것을 포함하는, AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하는 방법을 제공한다. 유사하게, 다수의 샘플 통계는 모집단에서 동일한 간섭 약물의 투여 전과 후에 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율(약물 적용 전 함량에 대한 함량 변화의 백분율로 정의됨)과 AKR1C3 효소의 발현 수준(여기서 발현 수준은 IHC 염색 후 전반적인 영역에 대한 염색 영역의 백분율에 의해 정량화됨) 사이의 연관 공식을 생성하며, 즉 사람에서 특정 간섭 약물의 투여 전과 후에 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율이 높은 값 H보다 클 때, AKR1C3 효소의 발현 수준은 특정 신뢰 범위 이내에서 직접적으로 높은 것으로 간주될 수 있고; 사람에서 특정 간섭 약물의 투여 전과 후에 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율이 낮은 값 L보다 낮을 때, AKR1C3 효소의 발현 수준은 특정 신뢰 범위 이내에서 직접적으로 낮은 것으로 간주될 수 있는 반면, 높은 값 H와 낮은 값 L 사이의 나머지 것은 중간 발현으로 결정된다.
이 방법에 기반하여, 상이한 간섭 약물(상이한 AKR1C3 억제제와 상이한 AKR1C3 작용제)의 다른 데이터를 통계적으로 얻어서 서로를 검증할 수 있고 변화율의 개념이 도입되므로, 개인에서 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 절대 함량의 영향이 특정한 정도로 약화되고 AKR1C3의 변화율과 발현 수준 사이의 연관이 강조된다; 따라서, 인종과 거주 지역의 차이로 인한 영향은 더 잘 완화되고 약화될 수 있고; 샘플 통계 분석에 의해 얻은 결론은 더 넓은 모집단에 적용될 수 있고 더 정확한 연관 결과를 얻을 수 있다.
더욱이, 상기의 체계에서 연관은 다음을 지칭한다:
PGF2α의 함량 변화율이 α1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음;
PGF2α의 함량 변화율이 β1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
PGF2α의 함량 변화율이 γ1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음,
및/또는
PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율이 α2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율이 β2 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율이 γ2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음이고,
여기서 α1의 범위에서 최소값은 β1의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, β1의 범위에서 최소값은 γ1의 범위에서 최대값보다 크거나 같고,
α2의 범위에서 최소값은 β2의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, β2의 범위에서 최소값은 γ2의 범위에서 최대값보다 크거나 같다.
더욱이, 로드맵 1/2/3에서 프로스타글란딘 F2가 대사 경로의 최종 산물이고 그 함량이 AKR1C3과 직접적으로 관련이 있는 반면, 프로스타글란딘 D2/H2의 대사는 또한 다른 요인(예컨대 다른 대사 경로가 있음)에 의해 영향을 받음을 고려할 때, AKR1C3의 발현 수준이 프로스타글란딘 D2/H2를 결정하는 유일한 인자는 아니다. 따라서, 간섭 약물의 투여 전과 후에 프로스타글란딘 F2의 함량 변화율을 측정하는 방법이 상기의 3가지 체계 중에서 바람직한 것이다.
더욱이, 간섭 약물은 AKR1C3 효소 억제제 또는 AKR1C3 효소 작용제이다.
공지된 AKR1C3 효소 억제제는 다음 특허 출원에 개시된 것:
Figure pct00003
및 인도메타신과 기타 생약, 물론, TH-2870 등을 포함한다.
Figure pct00004
TH2870의 화학 구조식
작용제는 생물학적 반응을 생성하기 위해 수용체에 결합하고 이를 활성화하는 화학물질이다. 작용제는 효과를 야기하는 반면, 길항제는 작용제의 효과를 차단하고 역 작용제는 작용제에 대해 반대 효과를 야기한다.
바람직하게는, AKR1C3 효소 억제제는
Figure pct00005
; 또는
Figure pct00006
; 또는
Figure pct00007
; 또는 인도메타신이다.
상기 바람직한 화합물 중에서,
Figure pct00008
및 이의 R/S 배열 이성체는 실험에 의해 AKR1C3 억제 활성이 검증된 화합물인 반면, 인도메타신은 시판되고 있는 약물이다.
당업자는 혈액 또는 혈청, 조직 또는 피부 또는 종양 조직 절편을 포함하여, 상황에 따라 상이한 형태의 생물학적 샘플을 선택하고 상이한 상황에 따라 검출을 수행할 수 있다. 대조적으로, 혈액은 용이하게 이용가능하기 때문에 생물할적 샘플(생물학적 검체)는 혈액인 것이 바람직하다.
혈액 내 프로스타글란딘(PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2)의 함량을 검출하는 비교적 성숙한 방법이 있다. 예를 들어, PGF2α를 검출하기 위한 효소-연결된 면역흡착 검정(ELISA) 키트에 대한 상업적 키트 및 관련 방법이 있다.
본 발명은 다음 조작을 포함하는 측정 방법을 제공한다:
조작 I. 생체, 살아있는 생물학적 기관 또는 살아있는 생물학적 조직에서 PGF2a 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량의 측정.
분명히, 본 발명자들이 측정된 생체 또는 살아있는 생물학적 기관 또는 살아있는 생물학적 조직 대상에 해당하는 살고있는 지역 및 인종과 일치하는 신뢰할 수 있는(충분히 높은 신뢰 수준을 가짐) 통계 데이터 결론을 가지고 있다면, 본 발명자들은 조작 I을 통해 해당 연관 상관관계에 따른 생체 또는 기관 또는 조직에 해당하는 AKR1C3의 발현 수준을 얻을 수 있다.
적절한 통계 데이터 결론이 없는 경우, 다음 간섭 조작이 필요하다:
조작 II. 생체, 살아있는 생물학적 기관 또는 살아있는 생물학적 조직에 간섭 약물의 투여.
본 명세서에서 간섭 약물의 투여는 상이한 상황에 따라 조정될 필요가 있다: 생체(동물 또는 인간)에 간섭 약물이 투여된다: 경구 또는 주사 투여(바람직하게는 경구 투여, 더 빠른 효과를 가짐)에 의한 AKR1C3 억제제 또는 작용제; 살아있는 생물학적 기관의 경우, 주입 또는 주사 투여가 가능하고, 살아있는 생물학적 조직은 단지 인큐베이션 반응을 위해 AKR1C3 억제제 또는 작용제의 용액(적절한 완충액 성분 함유)에 침지될 수 있다.
물론, 상이한 투여 방법은 상이한 최적의 측정 시간을 갖는다: 일반적으로, 상이한 생체 또는 이의 상이한 기관 및 조직에서 적용되는 약물의 양 또는 노출 시간의 농도(침지 인큐베이션 대상인 조직의 경우)는 적용되는 약물의 최적량 또는 최적의 노출 시간뿐만 아니라 투여 후 다시 샘플링 및 테스트하는 시간을 얻기 위해 실험적으로 탐구되어야 한다.
조작 III. 간섭 약물의 투여 후 생체, 살아있는 생물학적 기관 또는 살아있는 생물학적 조직에서 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량의 측정.
분명히, "간섭 약물의 투여 후" 특정 시간은 실험적으로 탐구될 필요가 있으며, 이는 생체에 투여를 위한 간섭 약물의 반감기 T1/2와 관련되어 있다.
조작 IV. 간섭 약물의 투여 전과 후의 함량 변화 및 함량 변화율의 계산, 및 상응하는 상관관계에 따른 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준 획득.
체계 2: 스크리닝 및 투여를 위한 방법
암, 종양, 또는 암이나 종양에 의해 야기된 질환, 또는 세포 증식성 질환을 가진 환자에게 스크리닝 및 투여하는 방법은 AKR1C3 효소의 발현 수준이 AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하기 위해 상기 방법을 사용하여 얻어진 후 환자에게 AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에서, AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물, 즉 전구약물의 형태인 화합물은 세포 내 생화학적 환경에서 AKR1C3 효소의 촉매작용에 의해 활성화되어 최종적으로 암 세포를 사멸하는 역할을 하는 세포독성 독소를 얻는다. 다음 특허 출원에 개시된 화합물을 참조한다:
중국 특허 출원 번호 2016800150788(공개 번호 CN107530556A)에 상응하는, PCT/US2016/021581(공개 번호 WO2016145092A1);
중국 특허 출원 번호 2016800446081(공개 번호 CN108290911A)에 상응하는, PCT/US2016/025665(공개 번호 WO2016161342);
중국 특허 출원 번호 2016800200132(공개 번호 CN108136214A)에 상응하는, PCT/US2016/062114(공개 번호 WO2017087428); 및
중국 특허 출원 번호 201980023423.6(공개 번호 CN111918864A)에 상응하는, PCT/NZ2019/050030(공개 번호 WO2019190331).
상기 특허 출원에 개시된 일반식의 화합물 및 특정 화합물은 모두 AKR1C3-활성화된 항암 전구약물(화합물)에 속하고, 상기 출원은 본 출원의 상세한 설명에 본 명세서에 포함된다.
암, 종양, 또는 암이나 종양에 의해 야기된 장애, 또는 세포 증식성 질환이 있는 환자에게 스크리닝 및 투여하는 방법은 AKR1C3 효소의 발현 수준이 AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하기 위한 상기 방법을 사용하여 얻어진 후 효소의 수준이 높을 때 환자에게 AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
암, 종양, 또는 암이나 종양에 의해 야기된 장애, 또는 세포 증식성 질환이 있는 환자에게 스크리닝 및 투여하는 방법은 AKR1C3 효소의 발현 수준이 AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하기 위한 상기 방법을 사용하여 얻어진 후 효소의 수준이 높거나 중간일 때 환자에게 AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
더욱이, 상기 투여 방법에서, 중국 특허 출원 번호 2016800150788(공개 번호 CN107530556A)에 상응하는 특허 출원 번호 PCT/US2016/021581(공개 번호 WO2016145092A1)에 개시된 화합물에 따르면, AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물은 하기 구조식 I의 화합물을 포함한다:
Figure pct00009
여기서,
X10은 O, S, SO 또는 SO2이고;
A는 C6-C10 아릴 또는 치환된 아릴, 5-15 원 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 또는 -N = CR1R2이며; 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴, 에테르, -CONR13R14 또는 -NR13COR14이고;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴, 에테르, -CONR13R14 또는 -NR13COR14이고;
R은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴, 에테르, -CONR13R14 또는 -NR13COR14이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴 또는 에테르이거나, 또는 R13 및 R14가 부착되는 질소 원자와 함께 이들 기는 5-7 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
T는 아미노 포스페이트 알킬화 제제를 포함하고, 즉 T는 -L-D이고, 다음 6가지 경우를 포함함:
-D는 -P(Z1)(Z5-X5-Y5)n이고, Z1은 O 또는 S이고, Z5는 N, S 또는 O이고, X5는 선택적으로 치환된 에틸리덴이고, Y5는 할로겐 원자 또는 -OSO2-R20이고, R20은 선택적으로 치환된 하이드로카르빌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, n은 1 또는 2이고, L은 -O-, -S-, -OCOO-, -NR6CO-, -OCO-, -NR6SO2-, -OCONR6-, 4차 암모늄, 술포네이트 기-OSO2-로부터 선택되거나;
또는
Z1은 O 또는 S이고, Z5-X5-Y5는 아지리디닐 -NCH2CH2 모이어티이거나;
또는
-L-은 -O-이고, -D는 -P(Z1)(Z5-X5-Y5)n이고, Z1은 O 또는 S이고, Z5는 N, S 또는 O이고, X5는 선택적으로 치환된 에틸리덴이고, Y5는 할로겐 원자 또는 -OSO2-R20이고, R20은 선택적으로 치환된 하이드로카르빌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, n은 1 또는 2이거나;
또는
-L-은 -O-이고, Z1은 O 또는 S이고, Z5-X5-Y5는 아지리디닐 -NCH2CH2 모이어티이거나;
또는
-L-D는 -OP(Z1)(NR30CH2CH2Cl)2, -OP(Z1)(NR30CH2CH2Br)2, -OP(Z1)(NR30 2)(N(CH2CH2X1)2), -OP(Z1)(N(CH2)2)2, 또는 -OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2이고, 여기서 각 R30은 독립적으로 H, C1-C6 하이드로카르빌이거나 또는 이들이 연결되는 질소 원자와 함께 2개의 R30 기는 5-7 원 헤테로사이클을 형성하고, Z1은 O 또는 S이고, X1은 Cl, Br 또는 -OSO2Me이거나;
또는
-L-D는 -OP(Z1)(NHCH2CH2Cl)2, -OP(Z1)(NHCH2CH2Br)2, -OP(Z1)(NH2)(N(CH2CH2X1)2), -OP(Z1)(N(CH2)2)2 또는 -OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2이고, X1은 Cl, Br, 또는 -OSO2Me이고;
알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 에테르 기는 치환되거나 비치환된다.
치환기는 할로겐 원자, 시아노 또는 이소시아노, 티오시아노 또는 이소티오시아노, 하이드록실, 메르캅토, 아미노, 옥시이미도, 히드라존 기, OT, OMS, C1-C3 알킬 또는 치환된 알킬, C1-C3 알콕시 또는 치환된 알콕시, C2-C3 알케닐 또는 치환된 알케닐, C2-C3 알키닐 또는 치환된 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 방향족 고리, 헤테로사이클, 헤테로방향족 고리 및 융합된 고리 또는 치환된 방향족 고리, 헤테로사이클, 헤테로방향족 고리 및 융합된 고리로, 여기서 치환된 모드는 일치환 또는 제미널 이치환되고, 치환기는 할로겐 원자, 시아노 또는 이소시아노, 티오시아노 또는 이소티오시아노, 하이드록실, 메르캅토, 아미노, 옥시미도, 히드라존 기, OT 또는 OM이다.
더욱이, AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물을 함유한다:
Figure pct00010
,
Figure pct00011
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Figure pct00012
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Figure pct00013
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Figure pct00014
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Figure pct00015
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Figure pct00029
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,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
및
Figure pct00139
.
중국 특허 출원 번호 2016800446081(공개 번호 CN108290911A)에 상응하는, 특허 출원 번호 PCT/US2016/025665(공개 번호 WO2016161342)에 따르면, 상기 구조식 I의 화합물은 다음을 추가로 포함한다:
Figure pct00140
및
Figure pct00141
.
더욱이, 상기 투여 방법에서, 중국 특허 출원 번호 2016800200132(공개 번호 CN108136214A)에 상응하는 특허 출원 번호 PCT/US2016/062114(공개 번호 WO2017087428)에 따르면, AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물은 하기 구조식 II의 화합물을 함유한다:
Figure pct00142
II
여기서
X10는 O, S, SO 또는 SO2이고;
A는 C6-C10 아릴 또는 치환된 아릴, 5-15 원 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 또는 -N=CR1R2이며; 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴, 에테르, -CONR13R14 또는 -NR13COR14이고;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴, 에테르, -CONR13R14 또는 -NR13COR14이고;
각 R은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴, 에테르, -CONR13R14 또는 -NR13COR14이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴 또는 에테르이거나, 또는 R13 및 R14가 결합되는 질소 원자와 함께 이들은 5-7 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
L1 및 D는 상세한 설명에 정의된 바와 같고, 구체적인 정의는 다음과 같이,
L1은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
및
Figure pct00148
;
여기서 R40 및 R41은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클 또는 5-15 원 헤테로아릴이고;
R42는 C2-C3 알킬렌 또는 1-3 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로알킬렌이고; V(-)는 임의의 음이온, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 음이온이고; 그리고
D는 D-OH를 항암 약물로 만드는 모이어티로, 여기서 OH는 지방족 하이드록실 또는 페놀성 하이드록실이고; 달리 말하면, D는 항암 약물의 수산기 D-OH가 제거된 후의 기이거나;
또는
L1은:
Figure pct00149
,
Figure pct00150
또는
Figure pct00151
이고;
여기서 R40은 상기 정의된 바와 같고, R43은 수소이거나 또는 D와 함께 헤테로사이클을 형성하고 페닐 모이어티는 선택적으로 치환되고; 그리고
D는 D-NR43H을 항암 약물로 만드는 모이어티이고; 즉, D는 항암 약물 D-NR43H의 아미노 또는 아민이 제거된 후의 기이거나;
또는
L1은 결합, -O-C(R40R41)-, -O-C(R40R41)-NR40R41(+)-C(R40R41)- 또는
Figure pct00152
이고,
여기서 R40, R41 및 V는 상기 정의된 바와 같고; 그리고
D는 L1에 1차 또는 2차 아민이 결합된 1차 또는 2차 아민을 함유하는 항암 약물이고; 그리고
알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 에테르 기는 치환되거나 비치환된다.
치환기는 할로겐 원자, 시아노 또는 이소시아노, 티오시아노 또는 이소티오시아노, 하이드록실, 메르캅토, 아미노, 옥시이미도, 히드라존 기, OTs, OMS, C1-C3 알킬 또는 치환된 알킬, C1-C3 알콕시 또는 치환된 알콕시, C2-C3 알케닐 또는 치환된 알케닐, C2-C3 알키닐 또는 치환된 알키닐, C3-C8 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 방향족 고리, 헤테로사이클, 헤테로방향족 고리 및 융합된 고리 또는 치환된 방향족 고리, 헤테로사이클, 헤테로방향족 고리 및 융합된 고리로, 여기서 치환된 모드는 일치환 또는 제미널 이치환되고, 치환기는 할로겐 원자, 시아노 또는 이소시아노, 티오시아노 또는 이소티오시아노, 하이드록실, 메르캅토, 아미노, 옥시미도, 히드라존 기, OTs 또는 OMs이다.
더욱이, 상기 투여 방법에서, AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물에 함유된 구조식 II의 화합물에 있어서,
D-OH는 -OH 기를 함유하는 다음 항암 약물로부터 선택된다: 젬시타빈, 에스트라머스팅, 푸드님스틴, 클로로조토신, 라니무스틴, 만노무스틴, 미토브로니톨, 디브로모둘시톨,아클라시노마이신, 안트라마이신, 블레오마이신, 카루비신, 카르지노필린, 크로모마이신, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리마이신, 페플로마이신, 플리카마이신, 퓨로마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신, 데놉테린, 플루다라빈, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, L-아스파라기나제, 풀모자임, 아세글라톤, 엘립티늄 아세테이트, 에토글루시드, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨-2, 렌티난, 미톡산트론, 모피다몰, 펜토스타틴, 피라루비신, 포도필린산, 시조피란, 파클리탁셀, 테니포사이드, 테누아존산, 빈블라스틴, 및 빈크리스틴;
NR43H는 다음 항암 약물로부터 선택된다: 에를로티닙, 메투레데파, 우레데파, 이마티닙, 트리메틸올로멜라민, 게피티닙, 우라실 머스타드, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 다카르바진, 만노무스틴, 악티노마이신, 안트라마이신, 블레오마이신, 악티노마이신 C, 카루비신, 카르지노필린, 악티노마이신 D, 페플로마이신, 퓨로마이신, 스트렙토조신, 우베니멕스, 지노스타틴, 데놉테린, 프테롭테린, 트리메트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 6-아자우리딘, 카르모퍼, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-플루오로우라실, 테가푸르, L-아스파라기나제, 풀모자임, 암사크린, 비산트렌, 데메콜신, 디아지쿠온, 엘립티늄 아세테이트, 플루타미드, 하이드록시우레아, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨-2, 미톡산트론, 니트라크린, 펜토스타틴, 페나메트, 2-에틸히드라지드, 프로카바진, 라족산, 에를로토닙, 우레탄, 빈블라스틴 및 빈크리스틴;
3차 또는 2차 질소 원자를 함유하는 항암 약물은 다음으로부터 선택된다: 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 클로람부시, 클로르나파진, 에스트라무스틴, 게피티닙, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벤비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 다카르바진, 피포브로만, 악티노마이신, 안트라마이신, 카르지노필린, 악티노마이신 D, 노갈라마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 스트렙토조신, 투베르시딘, 플루다라빈, 안시타빈, 아자시티딘, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, L-아스파라기나제, 풀모자임, 알도포스파미드 글리코시드, 베스트라부실, 디아지쿠온, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨-2, 미토구아존, 모피다몰, 니트라크린, 펜토스타틴, 페나메트, 펜라족산, 스피로게르마늄, 타목시펜, 트리아퀴논, 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민, 빈블라스틴 및 빈크리스틴.
더욱이, AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물(구조식 II)은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물을 함유한다:
Figure pct00153
,
Figure pct00154
또는
Figure pct00155
체계 3: AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하기 위한 어셈블리
본 발명은 반응 측정 성분 및 대조 비교 성분을 포함하는, AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하기 위한 어셈블리를 제공한다.
반응 측정 성분은 생물학적 샘플과 접촉하고 반응하는 성분이고, 반응의 신호에 따라 생물학적 샘플 내 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량과 정량적 또는 반(semi)-정량적으로 연관한다.
이 유형의 구성요소는 ELISA 테스트 웰 플레이트와 유사하다.
ELISA 테스트 웰 플레이트는 표적 프로스타글란딘(F2α/D2/H2)과 반응할 수 있는 시약과 특수 색상 시약을 함유한다. 정량은 반응 색상의 깊이를 기준으로 광도계에 의해 수행된다.
테스트 웰 플레이트의 원리는 상업적으로 이용가능한 ELISA 키트의 원리와 유사하다. 정량은 마이크로플레이트 판독기 또는 광도계의 정도에 의해 수행된다.
분명히, 반응 측정 성분이 표적 프로스타글란딘과 정확하고 간섭 없이 반응하도록 하기 위해 측정 성분에는 반응 용액, 차폐제 용액, 세정 완충액 용액, 반응 종결 용액 등인 다양한 해당 보조 시약이 또한 장착되어 있다.
대조 비교 성분은 반응의 신호를 비교하여 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량에 상응하는 AKR1C3 효소의 발현 수준, 간섭 약물의 투여 전과 후의 PGF2α 및/또는 또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화, 또는 생물학적 샘플에서 간섭 약물의 투여 전과 후의 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율을 비교적으로 비교하고 얻기 위해 사용되는 성분이다.
이 대조 비교 성분은 농도와 흡광도 사이의 알려진 해당 상관관계의 표일 수 있다: 사용자는 테스트 웰 플레이트 상의 다른 색상 및 해당 흡광도를 대조 비교 성분과 직접적으로 비교하고 해당 프로스타글란딘 함량 수준을 직접적으로 얻는다.
함량 수준을 얻은 후, AKR1C3 효소의 해당 발현 수준을 직접적으로 얻을 수 있다(연관 규칙 1):
PGF2α의 함량이 A1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음;
PGF2α의 함량이 B1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
PGF2α의 함량이 C1의 범위에 있을 때 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
및/또는
PGD2 및/또는 PGH2의 함량이 A2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
PGD2 및/또는 PGH2의 함량이 B2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
PGD2 및/또는 PGH2의 함량이 C2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준은 높음이고,
여기서 A1의 범위에서 최소값은 B1의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, B1의 범위에서 최소값은 C1의 범위에서 최대값보다 크거나 같고,
A2의 범위에서 최소값은 B2의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, B2의 범위에서 최소값은 C2의 범위에서 최대값보다 크거나 같다.
대안적으로, 해당 프로스타글란딘 함량 등급은 간섭 약물의 적용 후 획득되고, 두 값을 계산하여 함량 등급 차이를 얻고(함량 등급 차이는 범위 내의 함량 차이에 해당하며, 실제로 반-정량적 함량의 다른 결과를 얻음) AKR1C3 효소의 상응하는 발현 수준은 다음 연관(연관 규칙 2)에 따라 얻을 수 있다:
PGF2α의 함량 변화가 a1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음;
PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 b1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 c1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
및/또는
PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 a2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 b2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 c2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음이고,
여기서 a1의 범위에서 최소값은 b1 범위의 최대값보다 크거나 같고, b1의 범위에서 최소값은 c1 범위의 최대값보다 크거나 같고,
a2의 범위에서 최소값은 b2의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, b2의 범위에서 최소값은 c2의 범위에서 최대값보다 크거나 같다.
이 대조 비교 성분은 해당 상관관계 표일 수 있다: 사용자는 광도계 또는 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 완전히 반응하고 처리된 테스트 웰 플레이트를 테스트하고 판독한 다음 판독 대 표준 정도-함량(농도 함량, 인간의 경우 pg/ml 농도) 곡선에 따라 샘플에서 해당 프로스타글란딘 함량을 얻는다. 상기와 유사한 원리와 작동으로 보다 정확한 함량 변화율을 사용하여 AKR1C3 효소의 발현 수준을 결정할 수 있다(연관 규칙 III):
PGF2α의 함량 변화율이 α1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음;
PGF2α의 함량 변화율이 β1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
PGF2α의 함량 변화율이 γ1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음,
및/또는
PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율이 α2 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율이 β2 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율이 γ2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음이고,
여기서 α1의 범위에서 최소값은 β1의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, β1의 범위에서 최소값은 γ1의 범위에서 최대값보다 크거나 같고,
α2의 범위에서 최소값은 β2의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, β2의 범위에서 최소값은 γ2의 범위에서 최대값보다 크거나 같다.
상기의 설명은 함량 수준에만 기반을 두고 있지만, 광도계 또는 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 테스트 웰 플레이트를 직접적으로 판독하여 해당 프로스타글란딘 함량을 얻은 다음 연관 규칙 1 또는 규칙 2를 사용하여 결정하는 것이 가능거나, 함량 변화 값 및 함량 변화율에 따라 결정하는 규칙 2 또는 규칙 3을 사용하여 결정하는 것도 가능하다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 상기의 설명은 특정한 해당 제한으로 제한되지 않는다.
분명히, 상기의 방법은 프로스타글란딘을 측정하는 방법 중 하나일 뿐이다. 실제로, PGF2α, PGD2 및 PGH2에 상응하는 상이한 제형의 반응 측정 성분이 상이한 프로스타글란딘 함량을 정량적 또는 반-정량적으로 측정하는 데 사용될 수 있다. 그런 다음, 상이한 해당 상관관계 표가 상이한 프로스타글란딘의 함량, 간섭 약물의 적용 전과 후의 함량 변화 및 함량 변화율을 각각 측정하기 위해 상응하게 설정되어, 시험 성분이 더 넓은 모집단에 적용될 수 있고, 시험 결과가 더 정확하고 신뢰할 수 있다.
체계 4: 투여 장치
본 발명은 하기를 포함하는 투여 장치를 제공한다:
상기 기술된 바와 같은 AKR1C3 효소의 발현량을 측정하기 위한 어셈블리;
AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물을 함유하는 투여 어셈블리.
명백하게, 투여 장치는 투여 도구 및 약물을 포함하는 상기-언급된 시험 어셈블리에 기반한 추가 투여 어셈블리를 갖추고 있다.
예를 들어, 투여 도구는 인젝터일 수 있고, 해당 약물은 주사용 분말(동결 건조 또는 무균 포장) 및 주사용 희석 용액이고; 또는 인젝터와 약물이 일체화된 구조로 설계되어, 투여를 위해 추가 희석 또는 용해의 조작 없이 직접적으로 주입될 수 있다.
투여 도구는 피하 분사기일 수 있고, 해당 약물은 주사용 분말(동결건조 또는 무균 포장), 즉 압축 가스의 추진 또는 폭발에 의존하여 피부를 통해 혈관 안으로 분말을 주입하는 소위 "바늘-없는 주입 시스템"이다.
도 1은 알도-케토 환원효소 1C3(AKR1C3)을 표적화하는 DNA 알킬화된 항암 전구약물의 대사 원리의 개략도이다.
도 2는 프로스타글란딘의 대사에 대한 AKR1C3의 영향을 나타내는 모식도이다.
도 3은 프로스타글란딘의 대사에 대한 AKR1C3 억제제의 영향을 나타내는 모식도이다.
도 4는 프로스타글란딘의 대사에 대한 AKR1C3 작용제의 영향을 나타내는 모식도이다.
본 발명은 이하 구체적인 실시예를 참고로 기술될 것이다. 당업자는 이들 실시예가 발명을 설명하기 위해서만 사용되고 어떠한 방식으로도 그 범위를 제한하지 않는다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
하기 실시예에서 실험 방법은 달리 명시되지 않는 경우에는 모두 통상적인 방법이다. 하기 실시예에 사용된 약물의 원료, 시약 등은 달리 명시되지 않는 한 모두 상업적으로 이용가능한 제품이다.
다음 정의는 독자를 돕기 위해 제공된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어, 표기법, 기타 과학 또는 의학 용어 또는 용어들은 화학 및 의학 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성 및/또는 용이한 참조를 위해 본 명세서에 정의되며, 본 명세서에서 이러한 정의를 포함하는 것이 당업계에서 일반적으로 이해되는 용어의 정의와 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
pH, 온도, 시간, 농도 및 중량과 같은 모든 숫자 지정은 그 각각의 범위를 포함하여 전형적으로 적절하게 0.1, 1.0 또는 10.0의 증분으로 변경(+) 또는 (-)될 수 있는 근사치이다. 모든 숫자 지정은 "약"이라는 용어가 앞에 오는 것으로 이해될 수 있다. 본 명세서에 기재된 시약은 예시적이고 이와 동등한 것이 당업계에 공지되어 있을 수 있다.
기 앞의 "Cx-Cy" 또는 "Cx-y"는 해당 기에 존재하는 탄소 원자 수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 적어도 1개 및 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
"알콕시"는 -O-알킬을 지칭한다.
"아미노"는 NRpRq를 지칭하며 여기서 Rp 및 Rq는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, Rp 및 Rq는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 4-15 원 헤테로사이클을 형성한다.
"아릴"은 탄소 원자를 갖고 고리 헤테로원자를 함유하지 않고 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합(융합) 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 고리 헤테로원자가 없는 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 융합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함한 다중 고리 시스템의 경우, 부착 지점이 방향족 탄소 원자에 있을 때 용어 "아릴" 또는 "Ar"이 적용된다(예를 들어, 5,6,7,8 테트라하이드로나프탈렌-2-일은 그 부착 지점이 방향족 페닐 고리의 2-위치에 있기 때문에 아릴기이다).
본 출원의 구체적인 실시형태에 따르면, C6-C10 아릴은 페닐, 나프틸 및 각종 치환된 페닐 또는 나프틸일 수 있다.
"헤테로아릴"(헤테로사이클릭 아릴)은 1 내지 14개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자의 방향족 기를 지칭하고 단일 고리(예를 들어, 이미다졸릴-2-일 및 이미다졸-5-일) 및 다중 고리 시스템(예를 들어, 이미다조피리딜, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸-2-일 및 벤즈이미다졸-6-일)을 포함한다. 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 융합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함한 다중 고리 시스템의 경우, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 있고 부착 지점이 방향족 고리의 원자에 있는 경우 적용된다 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일). 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드(N→O), 설피닐 또는 설포닐 모이어티를 제공한다. 용어 헤테로아릴 또는 5-15 원 헤테로아릴은 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다조피리딜, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸리, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴리, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐 및 크산테닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"알킬"은 탄소 원자(들) 및 일부 실시형태에서는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 하이드로카르빌 기를 지칭한다. "Cx-y 알킬"은 x 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 이 용어는 예를 들어 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), tert-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-), 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)과 같은 선형 및 분지형 하이드로카르빌 기를 포함한다.
"사이클로알킬"은 3개 초과의 탄소 원자를 갖고 고리 헤테로원자를 갖지 않고 융합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 사이클 기를 지칭한다. 고리 헤테로원자가 없는 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템의 경우, 부착 지점이 비-방향족 탄소 원자에 있을 때 용어 "사이클로알킬"이 적용된다(예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-5-일). 용어 "사이클로알킬" 또는 "C3-C8 사이클로알킬"은 사이클로알케닐 기를 포함한다. 사이클로알킬 기 또는 C3-C8 사이클로알킬 기의 예는 예를 들어 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
"헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 탄소 원자(들) 및 질소, 황, 또는 산소로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 사이클릭 기를 지칭하고 융합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함한 단일 고리 및 다중 고리 시스템을 포함한다. 방향족 및/또는 비-방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템의 경우, 용어 "헤테로사이클릭", 또는 "헤테로사이클", 또는 "헤테로사이클로알킬", 또는 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 있고 부착 지점이 비-방향족 고리의 원자에 있을 때 적용한다(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일 및 데카하이드로퀴놀린-6-일). 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 헤테로사이클릭 기는 3-15 원, 4-14 원, 5-13 원, 7-12 원, 또는 5-7 원 헤테로사이클이다. 일부 다른 실시형태에서, 헤테로사이클은 4개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 다른 실시형태에서, 헤테로사이클은 3개의 헤테로원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로사이클은 최대 2의 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릭 기의 질소 및/또는 황 원자(들)는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, 설피닐 또는 설포닐 모이어티를 제공한다. 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지닐, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디닐, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 탄소 원자의 수를 나타내는 접두사(예를 들어, C3-10)는 헤테로원자의 수를 제외한 헤테로사이클릴 기의 부분에서 총 탄소 원자의 수를 지칭한다. 2가 헤테로사이클릭 기는 적절하게 조정된 수소 함량을 가질 것이다.
"에테르"는 1-3개의 C1-C6 알콕시 기로 치환된 C1-C6 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알콕시는 -O-알킬을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 중 하나 이상을 지칭한다.
"알케닐"은 탄소 원자 및 일부 실시형태에서 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 비닐 불포화 부위(>C=<)를 갖는 선형 또는 분지형 하이드로카르빌 기를 지칭한다. 예를 들어, Cx-y 알케닐은 x 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 지칭하고, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
"알키닐"은 2개 초과의 탄소 원자 및 일부 실시형태에서는 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 선형 1가 탄화수소 기 또는 분지형 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 하이드로카르빌 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, C2-6 알키닐은 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다.
"포스포라미데이트 알킬화제"는 -O-P(Z1) 모이어티에 결합된 하나 이상의 Z5-X5-Y5 모이어티를 포함하는 알킬화 제제를 지칭하며, 여기서 Z5는 질소, 황 또는 산소와 같은 헤테로원자이고, X5는 선택적으로 치환된 에틸렌이고, Y5는 할로 또는 다른 이탈기이거나, Z5-X5-Y5는 함께 아지리디닐(NCH2CH2) 모이어티를 형성하고, Z1은 상기와 같이 정의된다. 이러한 알킬화 제제는 DNA 또는 다른 핵산 또는 단백질과 반응할 수 있다. 일부 경우에, 알킬화 제제는 DNA와 가교될 수 있다.
기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 치환기는 옥소, 할로, -CN, NO2, -N2+, -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR100SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CR100 = C (R100)2, -CCR100, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 C2-C12 헤테로아릴, 또는 이가 치환기 예컨대 -O-(CH2)-O-, -O-(CH2)2-O-, 및, 1-4 치환된 메틸 기로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각 R100, R101, 및 R102는 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클릴; C6-C12 아릴; 또는 C2-C12 헤테로아릴이거나; 또는 R100 및 R102는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5-7 원 헤테로사이클을 형성하며; 여기서 각 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1-3개의 할로, 1-3개의 C1-C6 알킬, 1-3개의 C1-C6 할로알킬 또는 1-3개의 C1-C6 알콕시 기로 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, 치환기는 클로로, 플루오로, -OCH3, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 사이클로프로필, -CO2H 및 그의 염과 C1-C6 에스테르, CONMe2, CONHMe, CONH2, -SO2Me, -SO2NH2, -SO2NMe2, -SO2NHMe, -NHSO2Me, -NHSO2CF3, -NHSO2CH2Cl, -NH2, -OCF3, -CF3 및 -OCHF2로 구성된 군으로부터 선택된다.
"알킬렌"은 탄소 원자(들) 및 일부 실시형태에서는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개의 H 원자를 추가로 상실한 알킬 기를 갖는 이가 포화 지방족 하이드로카르빌 기를 지칭한다. "Cu-v 알킬렌"은 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 분지쇄 및 직쇄 하이드로카르빌 기를 포함한다. 예를 들어, "C1-6 알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함한다.
"헤테로알킬렌"은 사슬 탄소 원자가 O, S, N 또는 P와 같은 헤테로원자, 또는 치환기를 함유하는 헤테로원자로 대체된 알킬렌을 지칭한다.
본 명세서에서 D에 관한 "약물"은 제한 없이 젬시티빈, 에를로티닙, 메투레데파, 우레데파, 알트레타민, 이마티닙, 트리에틸렌멜라민, 트리메틸멜라민, 클로람부실, 클로르나파진, 에스트라무스틴, 게피티닙, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벤비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 다카르바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미톨락톨, 피포브로만, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 악티노마이신 C, 카루비신, 카르지노필린, 크로모마이신, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 다우노마이신, 6-디아조-5-옥소-1-노르류신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 플리카마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신, 데놉테린, 프테롭테린, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-플루오로우라실, 테가푸르, L-아스파라기나제, 풀모자임, 아세글라톤, 알도포스파미드 글리코사이드, 아미노레불린산, 암사크린, 베스트라부실, 비산트렌, 데포파미드, 데메콜신, 디아지쿠온, 엘포르니틴, 엘립티늄 아세테이트, 에토글루시드, 플루타미드, 하이드록시우레아, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨-2, 렌티난, 미토구아존, 미톡산트론, 모피다몰, 니트라크린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 포도필린산, 2-에틸히드라지드, 프로카르바진, 라족산, 시조피란, 스피로게르마늄, 파클리탁셀, 타목시펜, 엘로토닙, 테니포시드, 테누아존산, 트리아지쿠온, 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민, 우레탄, 빈블라스틴 및 빈크리스틴을 포함한다.
환자에게 약물을 "투여하는" 또는 "그의 투여" (및 이 문구의 문법적 등가물)는 의료 전문가가 환자에게 투여하거나 자가-투여할 수 있는 직접 투여 및/또는 약물을 처방하는 행위일 수 있는 간접 투여를 지칭한다. 예를 들어, 환자에게 약물을 자가-투여하도록 지시하고/하거나 약물에 대한 처방전을 환자에게 제공하는 의사는 환자에게 약물을 투여하는 것이다.
"암"은 침입에 의해 국부적으로 확장되고 전이에 의해 전신으로 퍼질 수 있는 잠재적으로 무제한 성장의 백혈병, 림프종, 암종 및 고형 종양을 포함한 기타 악성 종양을 지칭한다. 암의 예는 부신, 뼈, 뇌, 유방, 기관지, 결장 및/또는 직장, 담낭, 두경부, 신장, 후두, 간, 폐, 신경 조직, 췌장, 전립선, 부갑상선, 피부, 위, 및 갑상선의 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 암의 특정 다른 예는 급성 및 만성 림프구성 및 과립구 종양, 선암종, 선종, 기저 세포 암종, 불량한 자궁 경부 상피내 분화 및 제자리 암종, 유잉 육종, 표피양 암종, 거대 세포 종양, 다형성 교모세포종, 모세포 종양, 장신경절신경종, 과형성 각막신경종양, 섬세포암종, 카포시육종, 평활근종, 백혈병, 림프종, 악성 카르시노이드, 악성 흑색종, 악성 고칼슘혈증, 마르파노이드 습관성 종양, 수질상피암, 전이성 피부암, 점막 신경종, 골수종, 균상식육종, 신경모세포종, 골육종, 골형성 및 기타 육종, 난소 종양, 갈색세포종, 진성적혈구증가증, 원발성 뇌종양, 소-세포 폐종양, 궤양 및 유두 유형 둘 모두의 편평 세포 암종, 증식증, 정액종, 연조직 육종, 망막육종, 횡문근종, 신장 세포 종양, 국소 피부 병변, 세망 세포 육종 및 윌름 종양을 포함한다.
"환자" 및 "대상체"는 암에 대한 치료가 필요한 포유동물을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로 환자는 인간이다. 일반적으로 환자는 암 진단을 받은 인간이다. 특정 실시형태에서, "환자" 또는 "대상체"는 비-인간 영장류, 개, 고양이, 토끼, 돼지, 마우스 또는 랫트와 같은 약물 및 요법을 스크리닝, 특성화 및 평가하는데 사용되는 비-인간 포유동물을 지칭할 수 있다.
"전구약물"은 투여 후 대사되거나 그렇지 않으면 적어도 하나의 특성과 관련하여 생물학적으로 활성 또는 보다 활성인 화합물(또는 약물)로 전환되는 화합물을 지칭한다. 전구약물은 약물에 비해 그것이 약물에 비해 덜 활성 또는 불활성이 되도록 하는 방식으로 화학적으로 변형되지만 해당 약물은 전구약물이 투여된 후 대사 또는 기타 생물학적 과정에 의해 생성되도록 화학적 변형이 이루어진다. 전구약물은 활성 약물에 비해 변경된 대사 안정성 또는 이송 특성, 더 적은 부작용 또는 더 낮은 독성, 또는 개선된 풍미를 가질 수 있다(예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된, Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392 참조). 전구약물은 해당 약물 이외의 반응물을 이용하여 합성될 수 있다.
본 출원에서 환자는 AKR1C3 효소 및 이의 상응하는 유전자와 관련된 질환 또는 장애, 합병증을 앓고 있거나, 또는 암이나 종양으로 인한 장애 또는 세포 증식성 질환 또는 AKR1C3 효소에 의해 활성화된 세포독성 전구약물에 상응하는 암 또는 종양으로서 추가로 정의되는 환자를 지칭한다.
"고형 종양"은 뼈, 뇌, 간, 폐, 림프절, 췌장, 전립선, 피부 및 연조직(육종)에서 전이성 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는 고형 종양을 지칭한다.
약물의 "치료적으로 유효한 양"은 암 환자에게 투여될 때 의도된 치료 효과, 예를 들어, 환자에서 암의 하나 이상의 징후의 경감, 개선, 완화 또는 제거를 갖는 약물의 양을 지칭한다. 치료 효과는 1회 용량의 투여로 반드시 나타나는 것은 아니며, 일련의 용량의 투여 후에만 나타날 수 있다. 따라서, 치료학적으로 유효한 양은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
상태 또는 환자의 "치료"는 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 단계를 취하는 것을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는 암의 하나 이상의 증상의 완화 또는 개선; 질환의 정도의 감소; 질환 진행의 지연 또는 감속; 질환 상태의 경감, 완화 또는 안정화; 또는 기타 유익한 결과를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 암의 치료는 일부 경우에 부분 반응 또는 안정적인 질환을 초래할 수 있다.
"종양 세포"는 임의의 적절한 종, 예를 들어 뮤어라인, 개, 고양이, 말 또는 인간과 같은 포유동물의 종양 세포를 지칭한다.
본 발명의 실시형태에 대한 상기 설명은 본 발명을 제한하지 않는다. 통상인은 본 발명에 따라 다양한 변형 및 변경을 할 수 있고, 본 발명의 사상 내에서 임의의 변형 및 변경은 본 발명에 첨부된 청구범위의 범주에 포함되어야 한다.
본 발명은 다음의 3가지 발명 출원:
중국 출원 번호 2016800150788, 공개 번호 CN107530556A에 상응하는 출원 번호 PCT/US2016/021581, 공개 번호 WO2016/145092;
중국 출원 번호 2016800200132, 공개 번호 CN108136214A에 상응하는 출원 번호 PCT/US2016/025665, 공개 번호 WO2016/061342; 및
중국 출원 번호 2016800446081, 공개 번호 CN108290911A에 상응하는 출원 번호 PCT/US2016/062114, 공개 번호 WO2017/087428을 기반으로 하기 때문에, 상기-언급된 3개의 출원은 이 목적을 위해 본 출원의 본문에 통합된다.
추가로, 본 발명에서 언급된 AKR1C3 억제제는 이 목적을 위해 또한 다음의 출원을 참고하여 본 출원에 통합된다:
Figure pct00156
Figure pct00157
본 발명에서 언급된 AKR1C3 억제제와 관련하여, 일부 상업적으로 이용가능한 약물은 AKR1C3에 억제 효과를 가지고, 이들 약물은 또한 AKR1C3 효소의 억제제이다는 것이 다음 문헌에 보고되어 있다(Higaki, Y, Usami, et al. Selective and potent inhibitors of human 20a-hydroxysteroid dehydrogenase (AKR1C1) that metabolizes neurosteroids derived from progesterone[J]. CHEMICOBIOLOGICAL INTERACTIONS, 2003，503-513；Bydal P, Luu-The V, Labrie F, et al. Steroidal lactones as inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5: chemical synthesis, enzyme inhibitory activity, and assessment of estrogenic and androgenic activities.[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 44(2):632-644；Skarydova L, Wsol V, Zivna L, et al. AKR1C3 as a potential target for the inhibitory effect of dietary flavonoids[J]. Chemico-biological interactions, 2010，178:138-144；Byrns M C, Steckelbroeck S, Penning T M. An indomethacin analogue, N-(4-chlorobenzoyl)-melatonin, is a selective inhibitor of aldo-keto reductase 1C3 (type 2 3alpha-HSD, type 5 17beta-HSD, and prostaglandin F synthase), a potential target for the treatment of hormone dependent and hormone independent malignancies.[J]. Biochemical Pharmacology, 2008, 75(2):484-493；Bauman, D. R. Development of nonsteroidal anti-inflammatory drug analogs and steroid carboxylates selective for human aldo-keto reductase isoforms: potential antineoplastic agents that work independently of cyclooxygenase isozymes.[J]. Molecular Pharmacology, 2005, 67(1):60-68；Penning, T, M, et al. Inhibition of a major NAD(P)-linked oxidoreductase from rat liver cytosol by steroidal and nonsteroidal anti-inflammatory agents and by prostaglandins.[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1983，8:4504-4508；Davies N J, Hayden R E, Simpson P J, et al. AKR1C isoforms represent a novel cellular target for jasmonates alongside their mitochondrial-mediated effects.[J]. Cancer Research, 2009, 69(11):4769-75；Brozic P, Golob B, Gomboc N, et al. Cinnamic acids as new inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5 (AKR1C3).[J]. Molecular & Cellular Endocrinology, 2006, 248(1-2):233-235；Yining Zhao，Xuehua Zheng，Hong Zhang, et al. Invitro inhibition of AKR1Cs by sulphonylureas and the structural basis.[J]. Chemico-Biological Interactions, 2015, 240:310-315.):
글리시레틴산, 글리시리지네이트 및 이의 염 또는 글리코사이드, 우르소데옥시콜린산, 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA), 에스트라디올, 헥세스트롤, 베타메타손, 코르티손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 스피로노락톤, 브로티졸람, 에스타졸람, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 메클로나제판, 로르메타제팜, 미다졸람, 니메타제팜, 니트라제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭사이드, 클로바잠, 클로나제팜, 델로라제팜, 디아제팜, 플루디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 메다제팜, 노르다제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 클록사졸람, 페놀프탈레인, 이프리플라본, 플라복세이트 염산염, 정제 미분 플라보노이드 분획, 씨벅손 플라본, 실리비닌, 에플록세이트, 케르세틴, 루테올린, 아스피린, 살리실산나트륨, 파라세타몰, 나프록센, 나부메톤, 디클로페낙, 이부프로펜, 로페콕십, 세레콕십, 아세클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 케토롤락, 조메피락, 메페남산, 플루페남산, 메클로페남산, 멜록시캄, 옥사프로진, 피록시캄, 테녹시캄, 로녹시캄, 사사피린, 설린닥, 톨메틴, 페나세틴, 록소프로펜 나트륨, 아미노피린, 메타미졸 나트륨, 수독시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 글리클라지드, 글리벤클라미드, 글리퀴돈, 글리피지드 및 글리메피리드.
다음은 본 발명의 구체적인 시험 및 실시예이다.
다음 시험은 본 출원의 관련 결론 및 관련 실험 사실을 입증하기 위해 출원인의 실험 데이터를 공개할 것이고, 이에 따라 출원인은 다음 실험 데이터의 권리가 출원인에게 속함을 선언한다.
화합물
Figure pct00158
(즉, S-배열이 AST-3424
Figure pct00159
인 화합물 AST-3424의 라세미 이성질체)은 AKR1C3 효소 억제 활성을 갖는다.
AKR1C3에 대한 화합물의 시험관내 활성 억제 실험
실험 장치: Xevo G2-XS Q Tof HRMS 사중극자 비행-시간 고-분해능 질량 분석기가 장착된 Waters Acquity I Class UPLC 초고성능 액체 크로마토그래프
완충액 및 재료:
1. PBS 인산염 완충 식염수 용액,
2. 20mM NADPH의 PBS 인산염 완충 식염수 용액
3. 250μg/mL AKR1C3의 PBS 인산염 완충 식염수 용액
4. 250μM AST-3424의 50% MeOH/H2O 용액
5. 250μM 프로게스테론의 50% MeOH/H2O 용액
6. 1μg/mL 프로프라놀롤의 100% 아세토니트릴 용액
실험 절차
단계 1, 반응 혼합물을 아래 표에 따라 사중(quadruplicate, n=4)으로 Eppendorf 튜브(마이크로원심분리 튜브)에 넣고 부드럽게 혼합했다.
Figure pct00160
단계 2, 상기 혼합물을 37℃에서 30분 및 60분 동안 이중(duplicate)으로 사전-인큐베이션했다.
단계 3, 20mM NADPH의 PBS 인산염 완충 식염수 용액의 다른 10μL 및 250μM 프로게스테론의 50% MeOH/H2O 용액 2μL를 각 Eppendorf 튜브에 첨가하고 부드럽게 혼합했다.
단계 4, 상기 단계에서의 혼합물 50μL를 즉시 1μg/mL 프로프라놀롤(내부 표준물질(IS))의 100% 아세토니트릴 용액 100μL에 옮겼다.
단계 5, 나머지 샘플을 37℃에서 30분간 인큐베이션하고 1μg/mL 프로프라놀롤(내부 표준물질(IS))의 100% 아세토니트릴 용액 100μL를 첨가했다.
단계 6, 시약수(reagent water) 100μL를 모든 샘플에 첨가하고 1,100rpm에서 5분간 볼텍싱하고 실온에서 15,000rpm에서 10분 동안 원심분리하였다.
단계 7, 모든 샘플을 LC/MS 상에 장입하여 환원된 프로게스테론, 즉 20α-디하이드로프로게스테론의 함량을 결정했다.
LC-MS 장치에 대한 시험 조건은 아래와 같다
Figure pct00161
액상 용출의 기울기
Figure pct00162
사중극자 비행-시간 질량 분석기의 매개변수
Figure pct00163
단계 9, 환원된 프로게스테론(20α-디하이드로프로게스테론)이 계산된다: 각 샘플에서 환원된 프로게스테론, 즉 20α-디하이드로프로게스테론 및 프로프라놀롤의 피크 면적은 LC/MS에 의해 결정되었다. 환원된 프로게스테론 대 프로프라놀롤의 피크 면적 비율(즉, 상기 표에서 비율)을 계산하고 시간이 0일 때 비율을 0%로 설정한다.
AKR1C3 활성(%) = [(샘플의 정규화 후 감소된 프로게스테론의 양) 30분 - (샘플의 정규화 후 감소된 프로게스테론의 양) 0분] / [(음성 대조군의 정규화 후 감소된 프로게스테론의 양) 30분 - (음성 대조군의 정규화 후 감소된 프로게스테론의 양) 0분] * 100.
상기 표에서 AKR1C3 활성 결과는 상기 식에 따라 계산되었다.
실험 결과
Figure pct00164
실험 결과의 분석 및 요약
표: AKR1C3 활성에 대한 AST-3424의 효과
Figure pct00165
인도메타신의 시험 값이 5um/L의 농도일 때 활성은 92.4%였다.
환원된 프로게스테론의 생성에 대한 AST-3424의 효과: 앞서 언급한 시험관내 실험은 30분 및 60분 동안의 사전-인큐베이션 후 25μM 농도에서 AST-3424가 기본적으로 AKR1C3 활성을 억제하였음을 입증한다: 음성 대조군과 비교하여, 환원된 프로게스테론, 즉 20α-디하이드로프로게스테론의 생성이 각각 3.9% 및 9.2%로 감소하여 화합물 AST-3424가 AKR1C3 효소의 억제제임을 입증했다.
AKR1C3 억제제 AST-3424의 투여 전후 사이노몰구스 원숭이의 혈액 내 프로스타글란딘의 함량 변화 실험
3마리 사이노몰구스 원숭이로의 실험을 아래 표에 따라 수행하였다.
Figure pct00166
4마리의 수컷 사이노몰구스 원숭이는 Guangxi Xiongsen Primate Development and Experiment Co., Ltd.에서 구입했고 이들 모두는 신체 검사를 통과하고 이상이 없는 건강한 사이노몰구스 원숭이였다. 그 중 3마리의 사이노몰구스 원숭이를 투여의 실험에 사용하였고, 나머지 1마리는 공혈장을 제조하는데 사용하였다.
투여 전과 투여 시작 후 6, 24, 48, 72시간에 대퇴 정맥 또는 기타 적당한 정맥에서 1mL의 혈액을 채취하여 항응고제가 없는 채혈관에 넣었다. 수집 후, 혈액 샘플을 얼음 위에 놓고 30-60분 동안 방치한 후 2-8℃에서 3,500rpm에서 10분 동안 원심분리하여 혈청을 분리하였다. 수집된 혈청은 분석 전에 -80℃에서 보관하였다.
혈청 샘플에서 프로스타글란딘 F2는 통상적인 ELISA 방법으로 분석되었다. 측정 결과는 다음과 같다.
정맥내 주입에 의해 사이노몰구스 원숭이에 단일 투여 후 혈청 내 프로스타글란딘 E2 및 F2의 농도
Figure pct00167
사이노몰구스 원숭이에게 0.58mg/kg의 AST-3424의 투여 6시간 후, 3마리의 사이노몰구스 원숭이 모두에서 프로스타글란딘 F2a의 함량이 감소하여, 사이노몰구스 원숭이에서 프로스타글란딘 F2a 분비의 과정이 AST-3424의 투여 후에 억제될 수 있음을 나타낸다.
분명히, 다음 사실을 알 수 있다:
I: 간섭 약물을 사용하기 전 3마리의 사이노몰구스 원숭이의 혈액 내 프로스타글란딘 F2a의 함량의 수준은 상당한 차이가 있었는데, 이는 서로 매우 달랐다.
II: 더욱이, 감염성 약물을 사용한 후 3마리의 사이노몰구스 원숭이(101/102/103)에서 프로스타글란딘 F2a의 함량 변화를 조사한 결과 6시간 이내에 프로스타글란딘 F2a의 함량이 감소하는 반면 AKR1C3 억제제(AST-3424)를 사용한 후 24, 48 및 72시간에는 감소 또는 증가하는 것으로 나타났고, 이 실험적 사실은 AKR1C3 효소 활성에 대한 간섭 약물(억제제)을 사용하는 것이 적절한 시간의 기간 내에 프로스타글란딘의 변화의 검출이 이어져야 하고, 이 실험에 사용된 3마리의 사이노몰구스 원숭이의 경우 6시간이 적절했다는 것을 보여준다.
III: 더욱이, 동일한 정맥내 주사에 동일한 양의 간섭 약물의 투여 후 6시간 동안 3마리의 사이노몰구스 원숭이에 대한 포괄적인 I/II 탐색에서 프로스타글란딘 F2a의 함량 변화의 절대값도 완전히 달랐다: 간섭 약물의 투여 전 그 혈액 내 프로스타글란딘 F2a의 가장 높은 함량 수준을 갖는 사이노몰구스 원숭이는 또한 간섭 약물의 투여 후 그 혈액 내 프로스타글란딘 F2a 수준의 가장 높은 변화 값을 가졌다.
IV: 더욱이, 동일한 정맥내 주사에 동일한 양의 간섭 약물의 투여 후 6시간 동안 3마리의 사이노몰구스 원숭이에 대한 포괄적인 I/II 탐색에서 프로스타글란딘 F2a의 함량 변화의 변화 비율도 완전히 달랐다: 간섭 약물의 투여 전 그 혈액 내 프로스타글란딘 F2a의 가장 높은 함량 수준을 갖는 사이노몰구스 원숭이는 또한 간섭 약물의 투여 후 그 혈액 내 프로스타글란딘 F2a 수준의 함량의 가장 높은 변화율을 가졌다.
결론적으로, 간섭 약물을 투여하지 않은 3마리의 사이노몰구스 원숭이의 포괄적인 탐색과 동일한 정맥내 주사에 동일한 양의 간섭 약물의 투여 후 6시간 동안 프로스타글란딘 F2a의 함량 변화의 절대값/상대적인 변화율은 간섭 약물을 투여하지 않은 사이노몰구스 원숭이에서 PGF2a와 양성으로 상관관계가 있었다: 간섭 약물의 투여 전 그 혈액 내 프로스타글란딘 F2a의 가장 높은 함량 수준을 갖는 사이노몰구스 원숭이는 또한 간섭 약물의 투여 후 그 혈액 내 프로스타글란딘 F2a 수준의 함량의 가장 높은 변화 값/상대적인 변화율을 가졌다.
실제로 이들 3마리의 사이노몰구스 원숭이로부터 얻은 간 조직에서 AKR1C3을 검출하기 위해 전통적인 면역조직화학 염색법(IHC)을 사용한 후, 101 및 103번 사이노몰구스 원숭이의 염색 면적이 102번 사이노몰구스 원숭이의 것보다 높았고, 즉 101 및 103번 사이노몰구스 원숭이에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 102번 사이노몰구스 원숭의 것보다 높았다는 것이 밝혀졌다.
상기 실험실내 및 생체내 실험은 경로 1/2/3이 실제로 존재함을 확인하고, PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 또는 실험실내 간섭 물질의 투여 전후 함량 변화 및 함량 변화율을 측정한 다음 데이터 통계와 조합함에 의한 결론은 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준과 상관될 수 있으며, 즉 임상적으로 프로스타글란딘의 함량을 측정하여 환자의 AKR1C3 효소의 발현 수준을 직접적으로 얻을 수 있으며, 이에 의해 AKR1C3 효소의 적절한 발현 수준을 갖는 암 또는 종양을 스크리닝하고 환자에게 본 발명에 개시된 AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물을 투여할 수 있다.

Claims (20)

  1. 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준과 연관되는 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량을 측정하는 것을 포함하는, AKR1C3 효소의 발현 수준의 측정 방법.
  2. 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준과 연관되는 간섭 약물의 투여 전과 후의 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화를 측정하는 것을 포함하는, AKR1C3 효소의 발현 수준의 측정 방법.
  3. 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준과 연관되는 간섭 약물의 투여 전과 후의 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율을 측정하는 것을 포함하는, AKR1C3 효소의 발현 수준의 측정 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 연관은
    PGF2α의 함량이 A1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음;
    PGF2α의 함량이 B1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
    PGF2α의 함량이 C1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
    및/또는
    PGD2 및/또는 PGH2의 함량이 A2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
    PGD2 및/또는 PGH2의 함량이 B2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
    PGD2 및/또는 PGH2의 함량이 C2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음
    을 의미하고,
    여기서 A1의 범위에서 최소값은 B1의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, B1 범위에서 최소값은 C1의 범위에서 최대값보다 크거나 같고,
    A2의 범위에서 최소값은 B2의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, B2의 범위에서 최소값은 C2의 범위에서 최대값보다 크거나 같은, 측정 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 연관은
    PGF2α의 함량 변화가 a1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음;
    PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 b1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
    PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 c1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
    및/또는
    PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 a2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
    PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 b2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
    PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화가 c2 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음
    을 의미하고,
    여기서 a1의 범위에서 최소값은 b1의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, b1의 범위에서 최소값은 c1의 범위에서 최대값보다 크거나 같으며;
    a2의 범위에서 최소값은 b2의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, b2의 범위에서 최소값은 c2의 범위에서 최대값보다 크거나 같은, 측정 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 연관은
    PGF2α의 함량 변화율이 α1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음;
    PGF2α의 함량 변화율이 β1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
    PGF2α의 함량 변화율이 γ1의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
    및/또는
    PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율이 α2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 낮음;
    PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율이 β2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 중간임;
    PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율이 γ2의 범위에 있을 때, 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준이 높음
    을 의미하고,
    여기서 α1의 범위에서 최소값은 β1 범위의 최대값보다 크거나 같고, β1의 범위에서 최소값은 γ1의 범위에서 최대값보다 크거나 같고,
    α2의 범위에서 최소값은 β2의 범위에서 최대값보다 크거나 같고, β2의 범위에서 최소값은 γ2의 범위에서 최대값보다 크거나 같은, 측정 방법.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서, 간섭 약물은 AKR1C3 효소 억제제 또는 AKR1C3 효소 작용제인, 측정 방법.
  8. 제7항에 있어서, AKR1C3 효소 억제제가
    Figure pct00168
    ; 또는
    Figure pct00169
    ; 또는
    Figure pct00170
    ; 또는 인도메타신인, 측정 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플은 혈액 또는 혈청인, 측정 방법.
  10. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    생체, 살아있는 생물학적 기관 또는 살아있는 생물학적 조직에서 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량을 측정하는 조작;
    생체, 살아있는 생물학적 기관 또는 살아있는 생물학적 조직에 간섭 약물을 투여하는 조작;
    간섭 약물의 투여 후 생체, 살아있는 생물학적 기관 또는 살아있는 생물학적 조직에서 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량을 측정하는 조작;
    간섭 약물의 투여 전과 후의 함량 변화 및 함량 변화율을 계산하고, 해당 상관관계에 따라 생물학적 샘플에서 AKR1C3 효소의 발현 수준을 획득하는 조작
    을 포함하는, 측정 방법.
  11. 상기 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하는 방법을 사용함에 의해 AKR1C3 효소의 발현 수준이 획득된 후에 AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 종양, 또는 암이나 종양에 의해 야기된 장애, 또는 세포 증식성 질환을 가진 환자를 스크리닝하고 투여하는 방법.
  12. 상기 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하는 방법을 사용함에 의해 AKR1C3 효소의 발현 수준이 획득된 후에 효소의 수준이 높을 때 AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 종양, 또는 암이나 종양에 의해 야기된 장애, 또는 세포 증식성 질환을 가진 환자를 스크리닝하고 투여하는 방법.
  13. 상기 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하는 방법을 사용함에 의해 AKR1C3 효소의 발현 수준이 획득된 후에 효소의 수준이 높거나 중간일 때 AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 종양, 또는 암이나 종양에 의해 야기된 장애, 또는 세포 증식성 질환을 가진 환자를 스크리닝하고 투여하는 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물이 하기 구조식 I의 화합물을 함유하는, 투여하는 방법:
    Figure pct00171

    여기서,
    X10는 O, S, SO 또는 SO2이고;
    A는 C6-C10 아릴 또는 치환된 아릴, 5-15 원 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 또는 -N=CR1R2이며; 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴, 에테르, -CONR13R14 또는 -NR13COR14이고;
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴, 에테르, -CONR13R14 또는 -NR13COR14이고;
    R은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴, 에테르, -CONR13R14 또는 -NR13COR14이고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴 또는 에테르이거나, 또는 R13 및 R14가 부착되는 질소 원자와 함께 이들 기는 5-7 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    T는 아미노 포스페이트 알킬화 제제를 포함하고, 즉 T는 -L-D이고, 다음 6가지 경우를 포함함:
    -D는 -P(Z1)(Z5-X5-Y5)n이고, Z1은 O 또는 S이고, Z5는 N, S 또는 O이고, X5는 선택적으로 치환된 에틸리덴이고, Y5는 할로겐 원자 또는 -OSO2-R20이고, R20은 선택적으로 치환된 하이드로카르빌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, n은 1 또는 2이고, L은 -O-, -S-, -OCOO-, -NR6CO-, -OCO-, -NR6SO2-, -OCONR6-, 4차 암모늄, 술포네이트 기-OSO2-로부터 선택되거나;
    또는
    Z1은 O 또는 S이고, Z5-X5-Y5는 아지리디닐-NCH2CH2 모이어티이거나;
    또는
    -L-은 -O-이고, -D는 -P(Z1)(Z5-X5-Y5)n이고, Z1은 O 또는 S이고, Z5는 N, S 또는 O이고, X5는 선택적으로 치환된 에틸리덴이고, Y5는 할로겐 원자 또는 -OSO2-R20이고, R20은 선택적으로 치환된 하이드로카르빌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, n은 1 또는 2이거나;
    또는
    -L-은 -O-이고, Z1은 O 또는 S이고, Z5-X5-Y5는 아지리디닐-NCH2CH2 모이어티이거나;
    또는
    -L-D는 -OP(Z1)(NR30CH2CH2Cl)2, -OP(Z1)(NR30CH2CH2Br)2, -OP(Z1)(NR30 2)(N(CH2CH2X1)2), -OP(Z1)(N(CH2)2)2, 또는 -OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2이고, 여기서 각 R30은 독립적으로 H, C1-C6 하이드로카르빌이거나 또는 이들이 연결되는 질소 원자와 함께 2개의 R30 기는 5-7 원 헤테로사이클을 형성하고, Z1은 O 또는 S이고, X1은 Cl, Br 또는 -OSO2Me이거나;
    또는
    -L-D는 -OP(Z1)(NHCH2CH2Cl)2, -OP(Z1)(NHCH2CH2Br)2, -OP(Z1)(NH2)(N(CH2CH2X1)2), -OP(Z1)(N(CH2)2)2, 또는 -OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2이고, X1은 Cl, Br, 또는 -OSO2Me이고;
    알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 에테르 기는 치환되거나 비치환됨.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물을 함유하는, 투여하는 방법:
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    ,
    Figure pct00175
    ,
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    ,
    Figure pct00198
    ,
    Figure pct00199
    ,
    Figure pct00200
    ,
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    ,
    Figure pct00205
    ,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    ,
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    ,
    Figure pct00230
    ,
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    ,
    Figure pct00235
    ,
    Figure pct00236
    ,
    Figure pct00237
    ,
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    ,
    Figure pct00240
    ,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    ,
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    ,
    Figure pct00247
    ,
    Figure pct00248
    ,
    Figure pct00249
    ,
    Figure pct00250
    ,
    Figure pct00251
    ,
    Figure pct00252
    ,
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    ,
    Figure pct00255
    ,
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    ,
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    ,
    Figure pct00262
    ,
    Figure pct00263
    ,
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    ,
    Figure pct00266
    ,
    Figure pct00267
    ,
    Figure pct00268
    ,
    Figure pct00269
    ,
    Figure pct00270
    ,
    Figure pct00271
    ,
    Figure pct00272
    ,
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    ,
    Figure pct00277
    ,
    Figure pct00278
    ,
    Figure pct00279
    ,
    Figure pct00280
    ,
    Figure pct00281
    ,
    Figure pct00282
    ,
    Figure pct00283
    ,
    Figure pct00284
    ,
    Figure pct00285
    ,
    Figure pct00286
    ,
    Figure pct00287
    ,
    Figure pct00288
    ,
    Figure pct00289
    ,
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    ,
    Figure pct00293
    ,
    Figure pct00294
    ,
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    및
    Figure pct00301
    .
  16. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물은 구조식 II의 화합물을 함유하는, 투여하는 방법:
    Figure pct00302

    II
    여기서,
    X10는 O, S, SO 또는 SO2이고;
    A는 C6-C10 아릴 또는 치환된 아릴, 5-15 원 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 또는 -N=CR1R2이며; 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴, 에테르, -CONR13R14 또는 -NR13COR14이고;
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴, 에테르, -CONR13R14 또는 -NR13COR14이고;
    각 R은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴, 에테르, -CONR13R14 또는 -NR13COR14이고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클, 5-15 원 헤테로아릴 또는 에테르이거나, 또는 R13 및 R14가 결합되는 질소 원자와 함께 이들은 5-7 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    L1 및 D는 상세한 설명에 정의된 바와 같고, 구체적인 정의는 다음과 같이,
    L1은
    Figure pct00303
    ,
    Figure pct00304
    ,
    Figure pct00305
    ,
    Figure pct00306
    ,
    Figure pct00307
    및
    Figure pct00308
    로부터 선택되고;
    여기서 R40 및 R41은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15 원 헤테로사이클 또는 5-15 원 헤테로아릴이고;
    R42는 1-3개의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 C2-C3 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고; V(-)는 임의의 음이온, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 음이온이고; 그리고
    D는 D-OH를 항암 약물로 만드는 모이어티로, 여기서 OH는 지방족 하이드록실 또는 페놀성 하이드록실이고; 즉, D는 항암 약물의 수산기 D-OH가 제거된 후의 기이거나;
    또는
    L1은:
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    또는
    Figure pct00311
    이고;
    여기서 R40은 상기 정의된 바와 같고, R43은 수소이거나 또는 D와 함께 헤테로사이클을 형성하고 페닐 모이어티는 선택적으로 치환되고; 그리고
    D는 D-NR43H을 항암 약물로 만드는 모이어티이고; 즉, D는 항암 약물 D-NR43H의 아미노 또는 아민이 제거된 후의 기이거나;
    또는
    L1은 결합, -O-C(R40R41)-, -O-C(R40R41)-NR40R41(+)-C(R40R41)- 또는
    Figure pct00312
    이고,
    여기서 R40, R41 및 V는 상기 정의된 바와 같고; 그리고
    D는 L1에 1차 또는 2차 아민이 결합된 1차 또는 2차 아민을 함유하는 항암 약물이고; 그리고
    알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 에테르 기는 치환되거나 비치환됨.
  17. 제16항에 있어서, AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물에 함유된 구조식 II의 화합물에서, D-OH는 -OH 기를 함유하는 다음 항암 약물: 젬시타빈, 에스트라머스팅, 푸드님스틴, 클로로조토신, 라니무스틴, 만노무스틴, 미토브로니톨, 디브로모둘시톨,아클라시노마이신, 안트라마이신, 블레오마이신, 카루비신, 카르지노필린, 크로모마이신, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리마이신, 페플로마이신, 플리카마이신, 퓨로마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신, 데놉테린, 플루다라빈, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, L-아스파라기나제, 풀모자임, 아세글라톤, 엘립티늄 아세테이트, 에토글루시드, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨-2, 렌티난, 미톡산트론, 모피다몰, 펜토스타틴, 피라루비신, 포도필린산, 시조피란, 파클리탁셀, 테니포사이드, 테누아존산, 빈블라스틴, 및 빈크리스틴으로부터 선택되고;
    D-NR43H는 다음 항암 약물: 에를로티닙, 메투레데파, 우레데파, 이마티닙, 트리메틸올로멜라민, 게피티닙, 우라실 머스타드, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 다카르바진, 만노무스틴, 악티노마이신, 안트라마이신, 블레오마이신, 악티노마이신 C, 카루비신, 카르지노필린, 악티노마이신 D, 페플로마이신, 퓨로마이신, 스트렙토조신, 우베니멕스, 지노스타틴, 데놉테린, 프테롭테린, 트리메트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 6-아자우리딘, 카르모퍼, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-플루오로우라실, 테가푸르, L-아스파라기나제, 풀모자임, 암사크린, 비산트렌, 데메콜신, 디아지쿠온, 엘립티늄 아세테이트, 플루타미드, 하이드록시우레아, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨-2, 미톡산트론, 니트라크린, 펜토스타틴, 페나메트, 2-에틸히드라지드, 프로카바진, 라족산, 에를로토닙, 우레탄, 빈블라스틴 및 빈크리스틴으로부터 선택되고;
    3차 또는 2차 질소 원자를 함유하는 항암 약물은 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 클로람부시, 클로르나파진, 에스트라무스틴, 게피티닙, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벤비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 다카르바진, 피포브로만, 악티노마이신, 안트라마이신, 카르지노필린, 악티노마이신 D, 노갈라마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 스트렙토조신, 투베르시딘, 플루다라빈, 안시타빈, 아자시티딘, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, L-아스파라기나제, 풀모자임, 알도포스파미드 글리코시드, 베스트라부실, 디아지쿠온, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨-2, 미토구아존, 모피다몰, 니트라크린, 펜토스타틴, 페나메트, 펜라족산, 스피로게르마늄, 타목시펜, 트리아퀴논, 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민, 빈블라스틴 및 빈크리스틴으로부터 선택된, 투여하는 방법.
  18. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물을 함유하는, 투여하는 방법:
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    또는
    Figure pct00315
    .
  19. AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하는 어셈블리로서,
    생물학적 샘플과 접촉하고 반응하고, 반응의 신호에 따라 생물학적 샘플 내 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량과 정량적으로 또는 반(semi)-정량적으로 연관되는 성분;
    생물학적 샘플에서 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량에 상응하는 AKR1C3 효소의 발현 수준, 간섭 약물의 투여 전과 후의 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화, 또는 간섭 약물의 투여 전과 후의 PGF2α 및/또는 PGD2 및/또는 PGH2의 함량 변화율을 비교적으로 비교하고 획득하기 위해 반응의 신호를 비교하기 위해 사용되는 대조 비교 성분을 포함하는, 어셈블리.
  20. 투여 장치로서,
    제19항에 따른 AKR1C3 효소의 발현 수준을 측정하는 어셈블리;
    AKR1C3 효소-활성화된 항암 전구약물을 함유하는 투여 어셈블리
    를 포함하는, 투여 장치.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2024508678A (ja) * 2021-02-26 2024-02-28 アセンタウィッツ ファーマシューティカルズ リミテッド Ａｋｒ１ｃ３活性化化合物の使用
WO2022258043A1 (zh) * 2021-06-11 2022-12-15 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 吉西他滨抗癌衍生物及抗癌医药用途
WO2023237080A1 (zh) * 2022-06-10 2023-12-14 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 Akr1c3酶激活前药治疗癌症患者的方法
WO2024051792A1 (zh) * 2022-09-09 2024-03-14 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 Ast-3424联用治疗白血病及淋巴瘤
WO2024125595A1 (zh) * 2022-12-14 2024-06-20 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 吉西他滨抗癌衍生物及其抗癌医药用途和制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010044686A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Auckland Uniservices Limited Akr1c3 as a biomarker, methods of selecting and treating patients based upon an akr1c3 profile and compounds for use therein
CN102836433A (zh) * 2011-06-23 2012-12-26 北京大学 逆转或降低食管癌放疗抗性的增敏剂、筛选方法及其用途
WO2016061342A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Albemarle Corporation Methods for quantifying zinc content of fluids
TWI674258B (zh) 2015-03-10 2019-10-11 大陸商深圳艾欣達偉醫藥科技有限公司 Ｄｎａ烷化劑
CN108136214B (zh) 2015-04-02 2020-08-28 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 硝基苄基衍生物抗癌试剂
CA2990696C (en) 2015-11-16 2024-01-02 Obi Pharma, Inc. (r)- and (s)-1-(3-(3-n,n-dimethylaminocarbonyl)phenoxyl-4-nitrophenyl)-1-ethyl-n,n'-bis (ethylene)phosphoramidate, compositions and methods for their use and preparation
WO2018148721A1 (en) * 2017-02-13 2018-08-16 Texas Tech University System Highly selective akr1c3 inhibitors and methods of use thereof
EP3421483A1 (en) * 2017-06-29 2019-01-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel steroidal 17-beta heteroaryl compounds as inhibitors of akr1c3
CN109833321A (zh) * 2017-11-28 2019-06-04 中国科学院大连化学物理研究所 一种逆转肝癌细胞对sorafenib耐药性的药物组合物
CN111918864B (zh) 2018-03-29 2024-03-05 阿基利斯医疗有限公司 通过akr1c3活化的前药化合物及其治疗过度增殖性失调的用途
CN115485560A (zh) * 2020-09-02 2022-12-16 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 一种akr1c3检测方法、检测akr1c3的诊断试剂盒及其用途

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