JP2023503291A - 耳介神経刺激装置、システム及び関連する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ユーザの耳の迷走神経の耳介枝（ＡＢＶＮ）を刺激するように構成され、ユーザが装着可能耳介神経刺激装置（１）に関する。装置（１）は、耳甲介舟と耳甲介腔の腔内とのそれぞれに配置するように設計された少なくとも２つの電極（２，３）を備え、電極（２，３）は、それらの間に電圧差が印加されると、それぞれ耳甲介舟と耳甲介腔との神経分岐を刺激する。本発明は更に、記載された耳介神経刺激装置（１）と、装置（１）が内部電池（１０）を充電することができる充電ケース（１３）とを含む耳介神経刺激システムに関する。前記装置（１）は、刺激中にフォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ（５）によってキャプチャされたデータを充電ケース（１３）に放出し、これらのデータをクラウド（１５）上の専用プラットフォームに送信する、本発明はまた、記載されたような耳介神経刺激システムの動作方法に関する。

Description

本発明は、接続された耳介神経刺激装置に関する。 本発明は更に、より高い効率を有し、各ユーザ及び各ユーザの要求に適合させて個別化する（ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅ）ことができる耳介神経刺激装置を含む耳の神経刺激システムに関する。本発明は更に、そのようなシステムの動作方法に関する。

迷走神経（ＶＮ）は最も長い脳神経であり、複数のシステムの調節と恒常性の維持に関与している。緩効性の治療法として、頸部迷走神経刺激（ＶＮＳ）は、１９９７年に治療抵抗性てんかんを管理するため、２００５年に慢性治療抵抗性うつ病を管理するために、米国食品医薬品局によって承認された。しかしながら、外科的リスク及び潜在的な副作用は、その応用を制限している。このような障壁を克服するために、いくつかの非侵襲的経皮的迷走神経刺激法（ｔａＶＮＳ）が開発され、この方法は、首又は外耳の頸部ＶＮを表面的に刺激する。

耳のｔａＶＮＳの理論的根拠は、耳の領域の一定の部分が求心性ＶＮ分布を有することを示す解剖学的研究に基づくものである。迷走神経（ＡＢＶＮ）の耳介枝全体及びこれらの領域の電気刺激は、脳幹及び中枢構造のＶＮ経路に活動変化を引き起こし、侵襲性ＶＮＳと同様の調整効果を発生させることができる。

迷走神経は、心拍数、胃腸の運動性と分泌、膵臓の内分泌と外分泌、肝臓のグルコース産生、及びその他の内臓機能を制御することにより、代謝ホメオスターシス（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）を調節する。更に、迷走神経は、病原体の侵入や組織の損傷時に自然免疫反応及び炎症を制御する神経反射メカニズム（炎症反射）の主要な構成要素である。

ＴａＶＮＳは、てんかん、糖尿病前症、うつ病、慢性網膜、片頭痛、虚血性脳卒中後のリハビリテーション、心室性不整脈、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する呼吸器症状などの障害の治療に使用され、また、アルツハイマー病やその他の認知症タイプの患者を支援するために提案されている連想記憶を高めることもできる。しかし、ＶＮＳは、従来の治療応用を超えた利点を示している。

（迷走神経刺激。 神経解剖学的ネットワークの概要）
ＶＮＳ（侵襲性及びｔａＶＮＳの両方）の治療メカニズムは、大脳皮質に神経形成変化を誘発する中枢神経系におけるノルアドレナリン（ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ）、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）及びアセチルコリン（ＡＣｈ）の濃度シフトを介して行われると考えられている。

孤束（ｓｏｌｉｔａｒｙ ｔｒａｃｔ）、又は孤束核（ＮＴＳ：ｎｕｃｌｅｕｓ ｓｏｌｉｔａｒｙ ｔｒａｃｔ）は、大部分の求心性知覚線維の受け側であるが、迷走神経は、嘔吐中枢、迷走神経の背側運動核、疑核、髄質網様体、及び三叉脊髄核に同側性投射（ｉｐｓｉｌａｔｅｒａｌ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）を送る。ＮＴＳは、様々な重要な機能の重要な処理及び中継センターであるため、これらの迷走神経の投射に加えて、舌咽神経、顔面神経、三叉神経、及び多数の脳領域からの入力も統合する。ＮＴＳは、脳の拡散領域、例えば、顔面、三叉神経、舌下神経核、迷走神経の背側運動核、疑核、傍小脳脚核、脳橋（ｐｏｎｓ）、呼吸器、及び延髄の腹側表面にある心臓血管の中心などに、単シナプス性投射（ｍｏｎｏｓｙｎａｐｔｉｃ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）を送信する。更に、脳幹のモノアミン核、青斑核（ＬＣ：ｌｏｃｕｓ ｃｏｅｒｕｌｅｕｓ）及び縫線核(ｒａｐｈｅ ｎｕｃｌｅｉ)は、ＮＴＳから直接及び／又は間接的な投射を受ける。前脳及び辺縁構造はまた、分界条の床核、室傍核、背側核、及び弓状視床下部核、視索前野及び脳室周囲視床下部核、及び扁桃体中心核を含むＮＴＳ投射を受ける。ＶＮＳの後、ＧＡＢＡ神経伝達物質濃度の増加が見られた大脳皮質でさえ影響を受ける。

迷走神経を刺激した後、多数の構造物の活動がハッキングされる（ｈａｃｋｅｄ）ため、多数の身体及び脳の機能が変化し、それらのいくつかは、身体的及び認知的パフォーマンスを向上させる可能性がある。これらの変化は多数あるが、回復と、認知及び運動技能の向上と、ストレス制御と、体重及び組成の制御との４つの異なるグループに分類できる。

（回復）
運動による有益なメカニズムの１つは、定期的に行うと炎症が軽減することである。臨床研究は、一貫した運動がいくつかの炎症性サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）を減少させ、この理由で健康を促進することができることを示している。一方、運動がほとんど又はまったくない場合、炎症の増加が促進される。ただし、高レベルの運動は、高レベルの炎症を促進し、回復に影響を与える可能性もある。炎症誘発性因子と抗炎症性因子との間のこの平衡は、例えば、エリートスポーツ選手にとって非常に重要である。

炎症は通常、局所的かつ一時的な事象であり、その解消後、免疫及び生理学的恒常性が回復する。この反応は、一部のスポーツにとって特に重要である。例えば、ウェイトリフターは、持ち上げるときに、若干の炎症によって筋肉を破壊する。それから彼らは筋肉の再成長を可能にするように休憩を取り、そして再成長した筋肉はより強く、より大きくなる。したがって、重い物を持ち上げた後に数日の休養、又は訓練されている体の部分を交互に変えることで、炎症を正常化させることが重要である。そうでなければ、更なる運動及び炎症は、当該正常な回復を可能とせず、最終的には筋肉に損傷を与える可能性があり、炎症が全身に問題を引き起こし始める可能性がある。

急性炎症は強くすることを可能にするが、慢性炎症は損傷を与える。この炎症は、ほとんどの、特に最も要求の厳しいスポーツやエリートスポーツ選手で見られている。トライアスロン選手の研究では、クレアチンキナーゼ、Ｃ反応性タンパク質、アルドステロン、コルチゾールが大幅に増加するとともに、テストステロン及びテストステロン：コルチゾールの比率が低下することが報告されている。別の研究では、これらの被験者のレース直後のパラメーターを評価したところ、総白血球数、ミエロペルオキシダーゼ、多形核エラスターゼ、コルチゾール、クレアチンキナーゼ活性、ミオグロビン、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、及び高感度Ｃ反応性タンパク質の大きな増加が示された一方、テストステロンはレース前と比較して大きく減少した。別の研究は、徹底的な運動が全身性の炎症反応を誘発することを示した。これは、運動によって誘発される組織/臓器の損傷に関連している。特に、マスター調節因子である核因子（（ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄ ２）－ｌｉｋｅ２（Ｎｒｆ２））の活性化は、炎症誘発性遺伝子と抗酸化酵素表現の制御に直接的又は間接的に関与し、核因子－カッパＢ（ＮＦ－κＢ）は、炎症誘発性遺伝子表現を調節する。

この炎症性要素は１週間又はそれ以上も続き、この期間が過ぎて初めて、スポーツ選手はフールトレーニングを続けることができる。しかし、競技の種類（サイクリスト）、チャンピオンシップ期間の試合数の多さ（野球、サッカー、バスケットボール）、又は選手たちが結果を改善するためにより頻繁にトレーニングする必要があるといった理由で、この回復期間は、ほとんどのエリートスポーツ選手にとっては長すぎる。したがって、この回復期間を短縮するための戦略的開発は、これらのプロスポーツ選手にとって非常に有用であり、ＶＮＳはこの時間を短縮する役割を果たす可能性がある。

スポーツ選手のこの慢性炎症性状態は、近年広く研究されている。炎症性サイトカインは、ケモカイン、活性酸素種、窒素中間体、及びその他の炎症性分子とともに、細胞外病原体クリアランス、血管拡張、好中球動員、血管透過性の増加、及びＣ反応性タンパク質や凝固などの急性期タンパク質の誘導に極めて重要に関与している。この炎症誘発性の進行は、通常、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、可溶性サイトカイン受容体、及びその他の抗炎症性分子の放出によってバランスがとられるが、エリート選手では通常あるように、運動が頻繁かつ激しい場合には、炎症誘発性カスケードが優勢であり、全身性の慢性炎症が持続し、これは、不完全な筋肉回復を反映している可能性がある。

この破壊された免疫調節は、継続的な炎症促進性のサイトカイン及び過剰又は慢性的な炎症を引き起こす可能性がある。この状態は、プロスポーツ選手の回復を妨げるだけでなく、敗血症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、その他の炎症性及び自己免疫疾患を含む様々な疾患症候群に関連している可能性がある。迷走神経は、炎症が不要になったときに炎症細胞及び炎症性サイトカインの放出を制御するのに役立つ可能性がある。

身体の運動への適応は、自律神経系（ＡＮＳ）の交感神経及び副交感神経（迷走神経）の枝によって調節され、通常、心拍変動（ＨＲＶ）、つまり心臓の心拍変動によって測定されます。身体の運動への適応は、自律神経系（ＡＮＳ）の交感神経と副交感神経（迷走神経）枝によって調節され、これは通常、心拍変動（ＨＲＶ）、つまり心臓の心拍ごとの変動によって測定される。迷走神経活動は通常、運動後に刺激されるが、プロスポーツ選手の場合、激しい運動が終了した後、迷走神経活動が損なわれ、自律神経調節が遅れるように見える。これは、心拍数の低下に反映される。一方、血管系の早期回復、運動後の低血圧は依然として維持されている。これは、プロスポーツ選手の自律神経系の調節が損なわれ、ＡＮＳの交感神経枝が優勢であることを意味し、これは、長期的な炎症誘発性状態及びそれに関連する合併症に関連している可能性がある。別の研究では、スポーツ選手におけるこの交感神経の優位性が現れるまでにかかる時間を検討したところ、特に、迷走神経活動の低下による相対的な交感神経の優位性への移行が、プロレベルの約８年間の競りをした後に明らかになったことを確立した。

一部の著者は、この交感神経の優位性とスポーツ選手おいて頻繁に観察されるいくつかの健康問題との関係を確立しています。Ａｕｂｅｒｔ，ｅｔａｌ．，２００１は、ＨＲＶは、特に持久力の訓練を受けたスポーツ選手において、慢性的な運動の影響を受けると結論付け、特に有酸素運動が心血管リスクプロファイルに有益な効果をもたらす可能性があると推測している。しかしながら、定期的な運動は心血管系の罹患リスクを明らかに低下させるが、長期的な持久力スポーツの練習は、心房細動（ＡＦ）の危険因子として認識されている。一方、Ｃｏｌｅ，ｅｔａｌ．，１９９９は、段階的な運動後の最初の１分間の心拍数の遅延した減少によって評価される迷走神経活動の低下を、ワークロードとは無関係に、全体的な死亡率の強力な予測因子として考慮し、迷走神経緊張の低下、心筋灌流障害の存在、及び運動中の心拍数の変化との関係を確立した。

ＶＮＳは、炎症状態を治療する効果が実証された新規治療法であって、プロスポーツ選手の慢性炎症誘発性状態を予防すると考えられている。実際、ＶＮＳは抗炎症性サイトカインＩＬ－１０のレベルを上昇させ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６などの他の炎症誘発性サイトカインを低下させる。全てのプロサッカー選手において、これらの特定の炎症誘発性サイトカインであるＩＬ－６、ＩＬ－８、及びＴＮＦ－αは、大きく上昇した。

近年、ますます多くの研究が、迷走神経活動が慢性炎症に反比例することを示し、これらの研究結果は、年齢、性別、人種、教育年数、喫煙、高血圧、白血球数などの人口統計学的及び健康上の特徴とは無関係に、免疫反応性の迷走神経調節が心理社会的要因を炎症性疾患のリスクに結び付ける経路を表す可能性を高めている。てんかん患者に植え込み可能な迷走神経刺激装置は、ＴＮＦ－αの末梢血産生を抑制することが実証されている。

治療用ＶＮＳは、迷走神経の遠心性線維と求心性線維との両方を活性化させる。ただし、迷走神経の求心性刺激による効果は不明である。まだ議論されているが、いくつかの経路を介しているようである。最初の経路は、抗炎症性視床下部－下垂体－副腎軸であって、これは、迷走神経求心性線維によって刺激され、コルチゾールの減少につながる。２つ目の経路は、コリン性抗炎症経路と呼ばれ、腸管ニューロンにシナプスを形成する迷走神経遠心性線維を介したものであって、マクロファージとのシナプス接合部でアセチルコリン（ＡＣｈ）を放出する。ＡＣｈは、これらのマクロファージのα－７－ニコチン性ＡＣｈ受容体（α７ｎＡＣｈＲ）に結合して、ＴＮＦ－αの放出を抑制する。最後の経路は、脾臓交感神経性抗炎症経路であって、ここでＶＮが脾臓交感神経を刺激する。脾臓神経の遠位端で放出されるノルエピネフリン（ノルアドレナリン）は、ＡＣｈを放出する脾臓リンパ球のβ２アドレナリン受容体にリンクしている。最後に、ＡＣｈはα－７－ニコチン性ＡＣｈ受容体を介した脾臓マクロファージによるＴＮＦ－αの放出を抑制する。侵襲的又は非侵襲的処置として、ＶＮ刺激は増えつつであり、この治療法の慢性炎症を緩和する潜在的な有効性を評価するために、いくつかの臨床試験が進行中である。実際に、これは炎症反応を制御するための潜在的な治療アプローチの新たな射程を提供する。

（認知及び運動技能の向上）
認知能力と運動技能は、誰にとっても日常生活において重要である。注意力、集中力、記憶力、反応時間、又は特定の運動技能を改善することは、一部の活動において競争上の優位性となる場合がある。

ＶＮＳは、特定のニューロトロフィン、特に脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及び塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）の増加に関連しており、成体ラット海馬の神経新生に影響し、記憶を増加させる可能性がある。ＢＤＮＦは、脳損傷に対する保護メカニズムに役割を果たしている可能性があり、特に格闘技において高い注意力と集中力の発生と維持に貢献している。ＢＤＮＦがその受容体であるＴｒｋＢ及びＶＮＳに結合すると、ＢＤＮＦの産生だけでなく、その受容体であるＴｒｋＢも刺激され、その作用が増加することが知られている。

ＶＮＳは脳内のノルエピネフリン（ＮＥ）を増加させることが知られている。ＮＥは、無関係な情報を抑制することでフォーカスと集中に役立つことを含む認知制御のいくつかの側面を改善すると考えられている。ゴルフ、野球、バスケットボール、サッカー、コンバット（ｃｏｍｂａｔ）などの特定のスポーツでは、意思決定において無関係な情報を抑制することは、基本に欠かせないスキルである。ある研究は、ＶＮＳが迷わし干渉を抑制し、認知制御を高める能力を改善したことを示した。別の研究では、ＶＮＳが作業記憶（ｗｏｒｋｉｎｇ ｍｅｍｏｒｙ）のパフォーマンスを改善し、サブタスクのエラーを減らすことが示された。サブタスクは、作業記憶に依存し、気を散らすものに応じて反応時間が長くなる。最近の研究では、長期にわたるＶＮＳは、外国語などの一部の学習プロセスを改善するために利用できることが示唆されている。

実際、長期にわたるＶＮＳは、注意力と集中力を向上させ、健康な被験者だけでなく、難治性うつ病などの一部の神経障害においても注意散漫を回避することができる。ＶＮＳを適用すると、これらの患者に持続的な臨床的及び認知的改善が見られ、ＶＮＳ療法の開始後１か月でいくつかの精神機能が改善した。

創造性は、我々の複雑で急速に変化する世界で最も重要な認知スキルの１つである。以前のエビデンスでは、ＧＡＢＡが発散的思考に関与しているが収束的思考には関与していないことを示していた。研究結果は、偽の刺激に比べ、創造性に関連する強化された発散的思考は、アクティブなｔａＶＮＳを示した。ある研究では、ＧＡＢＡ（ｔａＶＮＳによる可能性が高い）は、高い選択要求（発散的思考）において、競合するオプションから選択する機能をサポートしていることが示唆されたが、プロスポーツ選手にとっても重要となる可能性のある低い選択要求（収束的思考）においてはそうではない。別の研究では、選択の要求が特に高い場合、ｔａＶＮＳが応答選択プロセスを強化することが示された。

しかし、ＶＮＳは認知能力だけでなく運動技能も向上させることができる。運動技能の改善は、運動皮質の可塑性と関連している。実際、この運動皮質の可塑性は、新しい技能及び順応を獲得する能力に関連している。より高い運動可塑性は、運動学習を強化すると考えられている。

ＶＮＳが当該運動皮質の可塑性を高めると、これらの運動技能を向上させるのに役立つ可能性がある。ＶＮＳが運動皮質の可塑性を刺激し、運動技能を向上させる可能性についてのエビデンスはないが、脳損傷患者の運動可塑性を改善することには多くの経験がある。リハビリテーション介入と組み合わせたＶＮＳは、慢性脳卒中の運動回復を改善する。これらの患者にとって、ｔａＶＮＳなどの非侵襲的アプローチは安全で、忍容性が高く、まだ衰弱である患者の運動機能を改善することができる。別の研究は、リハビリテーション療法と組み合わせたＶＮＳが、プラセボグループ（ｐｌａｃｅｂｏ ｇｒｏｕｐ）との比較において、外傷性脳損傷の運動結果を改善したことを示した。

（ストレスコントロール）
心理的ストレス及び回復モニタリングは、健康、幸福、及びパフォーマンスにとって重要問題である。人々は、頻繁に様々な状況や条件に晒され、これらの状況や条件は、慢性的なストレスを引き起こし、通常のパフォーマンスを妨げる可能性がある。これらのストレスの多い状況は、自律神経系の活動とホルモン反応に影響を及ぼす。実際、ｌｅｌｌａｍｏ，ｅｔａｌ．，２００３らの研究では、エリートスポーツ選手において、神経と競争のストレスに応じて機能する視床下部－下垂体－副腎軸との解離を示した。かなりの程度の競争は、ストレス関連ホルモンの生理機能を選択的に変える可能性があり、自律心臓調節を控え、その生産性及びパフォーマンスに影響を与える。

慢性的なストレスは、睡眠不足にも関連している。Ｎｅｄｅｌｅｃ，ｅｔａｌ．，２０１５の研究では、エリートサッカー選手の睡眠不足が試合後の回復プロセスの結果に悪影響を与え、その結果、筋肉グリコーゲンの補充が損なわれ、筋肉損傷の修復が損なわれ、認知機能が変化し、精神的疲労が増加することを実証した。これは慢性ストレスを治療するもう１つの理由であって、そこで、回復及びパフォーマンスが向上する。

慢性ストレスは、迷走神経緊張の低下と反応時間の増加と意思決定障害とに関連している。一部のスポーツ選手は徹底的なスケジュールで働き、重要な心理的プレッシャーに晒されている。これは迷走神経の緊張を低下させ、意思決定プロセスを損ない、反応時間を増加させ、最終的には身体的及び認知的パフォーマンスを損なう可能性がある。慢性的な迷走神経刺激は、この迷走神経緊張の低下を逆転させる可能性があり、したがって、これらのパフォーマンス障害を回復させる可能性がある。

迷走神経緊張の低下と慢性ストレスとの間のこの関係は、他の状況でも記載されている。Ｚａｎｓｔｒａ，ｅｔａｌ．，２００６は、精神的に厳しい就業日中のバーンアウト（ｂｕｒｎｏｕｔ）とコントロールとの間のタスクパフォーマンス及び関連する交感神経迷走神経反応パターンの違いを研究し、バーンアウトグループは、交感神経と迷走神経とのバランスにおいて交感神経が優勢であることを主張した。バーンアウトは増した努力を経験し、就業日の終盤にもっと疲れていた。

ＴａＶＮＳは、分離的と、及びストレスに晒された後との両方において、交感神経を低下させ、副交感神経の機能を強化し、自律神経緊張の調整に役に立つ。これは、エリートスポーツ選手だけでなく、現在社会の人口のかなりの割合においてストレスを軽減するために利用できる。自律神経緊張のこの調整は、心拍変動（ＨＲＶ）のスペクトル分析によって評価することができる。これは、心臓の交感神経対迷走神経の調節を評価するために広く使用されているシンプルな非侵襲的な手法である。現在ウェアラブル（ｗｅａｒａｂｌｅ）デバイスの使用が増加していることもあり、その利用が増加している。慢性的なストレスの間、交感神経系が過剰に活性化され、身体的、心理的、行動的な異常を引き起こす。現在の神経生物学的なエビデンスは、ＨＲＶがストレスの影響を受けていることを示唆しており、ＨＲＶの心理的健康とストレスとの客観的評価への使用をサポートしている。高める職業性ストレスは、ＨＲＶの低下、特に副交感神経の活性化の低下に関連していることが分かった。いくつかの研究では、ＨＲＶを使用して自律神経調節不全について説明し、これらの自律神経の変化はパフォーマンスのレベルに関連している。ＨＲＶの測定は、トレーニングへの個別の適応をモニタリングするための便利な非侵襲的な評価ツールとして考えられることがよくある。迷走神経由来のＨＲＶ指標の減少と増加は、持久力トレーニング方式（ｒｅｇｉｍｅｎｓ）のそれぞれの否定的及び肯定的な適応を示す。

ＨＲＶは、トレーニングプロセスを中断することなく、トレーニングの負荷に対するスポーツ選手の適応を測定するために利用できる。近年、ますます多くの研究は、肉体的又は精神的疲労及び慢性ストレスの兆候として考えられる交感神経支配がスポーツ選手のパフォーマンスに有害であることを証明し、そこで、ＶＮＳがこの異常な支配を逆転させる可能性がある。実際、プレシーズン中に高い迷走神経活動を維持することも、より良い結果と関連している。オーバートレーニングされたスポーツ選手において観察される心臓の自律的不均衡は、ＨＲＶの変化を意味するため、心拍の変動はスポーツ選手のオーバートレーニングの検出に役立つ情報を提供し、スポーツ選手のトレーニングプログラムを最適化するための貴重な隣接ツールとなる可能性があると考えられる。一方、運動後の早期の心拍数回復（ＨＲＲ）は、主に副交感神経の再活性化に依存している。したがって、持久力の訓練を受けたスポーツ選手の運動後に、早期的な加速されたＨＲＲは、副交感神経の再活性化の増強に起因する可能性がある。

慢性ストレスに関連する他のバイオマーカーもｔａＶＮＳによって変更されており、この慢性ストレス状態の治療においてｔａＶＮＳの役割を示している。唾液アルファアミラーゼとコルチゾールとを、ｔａＶＮＳを使用して変化させ、慢性ストレスを治療するためにｔａＶＮＳの使用をサポートする偽物（ｓｈａｍ）と比較した。

（体重及び構成）
最近、迷走神経が体重管理と筋肉の保持に関与していることが分かった。腸を神経支配する迷走神経は、代謝の制御において重要な役割を果たしている。迷走神経は、腸と脳との間で栄養素の量及び種類に関する周辺情報を伝達する。栄養状態に応じて、迷走神経求心性ニューロンは、食物摂取を抑制又は刺激し得る２つの異なる神経化学的表現型を表す。カロリーが豊富な食事を長期的に摂取すると、末梢信号及びその食欲促進受容体と神経ペプチドとに対する構成的表現に対して、迷走神経求心性ニューロンの感受性が低下する。迷走神経求心性シグナル伝達のこの混乱は、過食症及び肥満の促進に十分である。更に、迷走神経の神経調節は、肥満の治療に使用することができる。メカニズムはよく分かっていないが、迷走神経刺激は高脂肪食に応じた体重増加を防止することができる。小規模な臨床研究では、うつ病又はてんかんの患者において、迷走神経刺激が体重減少を促進し、迷走神経機能障害は肥満度指数の上昇と関連していることが実証された。結論として、迷走神経が肥満の発症に関与しているという強力なエビデンスがあり、それが肥満を治療するために魅力的なターゲットであることが実証されている。

動物モデルにおける他の研究は、体重に影響を与える迷走神経の重要性が注目されている。ブタでは、ＶＮＳが体重増加及び背脂肪増加を弱め、腰脂肪の深さ対腰筋の比率を低下させた。ラットでは、ＶＮＳが肥満動物の食物摂取を調節することができる。これらの研究は、神経刺激と非常に効果的な体重管理とを関連付けている。体重減少の理由は明らかになっていないが、ラットにおいてＶＮＳによって誘発される体脂肪の減少は、中枢及び末梢メディエイター（ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）の両方の作用に起因する可能性がある。ＶＮＳに関連する食物変換効率の低下は、視床下部ＢＤＮＦ、腸間膜脂肪組織における内在性カンナビノイドトーン（ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）の下方調整、及び肝臓におけるＰＰＡＲα依存性の脂肪酸酸化の増加によって媒介される可能性があり、関連した行動において、食欲抑制効果及びエネルギー消費の増加を説明することができる。

ただし、迷走神経は体重だけでなくその組成にも関係しており、スポーツ選手にとってもう１つの興味深いパラメーターである脂肪の割合を調節する。実際、交感神経対迷走神経の不均衡は、男性患者のサルコペニアと関連しているようである。この考えは、ＶＮＳが筋肉の消耗と末梢交感神経の流出の増加を伴う患者の治療アプローチである可能性があることを示唆している。ＶＮＳは、偽物のＶＮＳに比べて、細胞のアポトーシス、壊死、及び炎症性細胞の浸潤を大きく減少させた。ＶＮＳ治療はまた、炎症反応を減少させ、酸化ストレスを軽減し、血管内皮機能を改善した。

骨格筋は、長時間の運動後にかなりのレベルのＩＬ－６を産生及び放出するため、マイオカインとして考えられる。一方、筋肉もサイトカインの重要なターゲットである。ＩＬ－６シグナル伝達は、筋幹細胞の増殖能の調節を通じて、肥大筋の成長の刺激及び筋形成に関連している。ＩＬ－６の追加の有益な効果には、エネルギー代謝の調節が含まれる。これは、活発に収縮する筋肉がＩＬ－６を合成及び放出する能力に関連している。逆説的に、ＩＬ－６について、有害な作用、例えば、萎縮及び筋肉の消耗の促進なども提示されている。一部の炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ－６、ＣＯＸ－２、ｕＰＡなどは、エリートスポーツ選手によく見られるオーバートレーニングによって誘発される骨格筋の成長を阻害する役割を果たしている可能性があり、ＶＮＳによって逆転する可能性がある。

更に、筋肉の再生及び成長は、ＩＬ－１０の喪失によって大幅に遅くなる。ＩＬ－１０は、生体内の損傷した筋肉のＭ１からＭ２表現型への筋肉マクロファージの切り替えの調節において中心的な役割を果たし、そして、この変換は、筋肉の正常な成長及び再生に必要である。ＶＮＳは、ＩＬ－１０のレベルを上昇させることも実証され、したがって、筋肉の再生及び成長に関与している。

ＶＮは、筋肉の成長又は喪失に関連するいくつかのホルモンの放出にも関連している。一方、テストステロン分泌は迷走神経によって調節されていると考えられている。動物を用いた研究では、右迷走神経が切断されたラットでは、テストステロン濃度が大きく減少し、テストステロンに対する様々な反応が様々な迷走神経反応と関連していることが示された。したがって、より多くの研究が必要であるが、ＶＮＳはスポーツ選手の筋肉の成長を促進するのに役立つ可能性がある。一方、ＶＮは、認知、学習、記憶、睡眠覚醒サイクル、味覚、報酬行動、ブドウ糖代謝などの複数のメカニズムに関連するホルモンであるグレリンの分泌に関連している。このホルモンは、明らかに筋肉の成長に関連する物質である成長ホルモンの分泌にも関連している。しかし、ＶＮＳと、グレリンとレプチンとの平衡との間の関係は複雑であり、更に多くの研究が必要である。ＶＮＳとＩＧＦ－Ｉ濃度との関係を評価することも必要がある。なぜなら、このホルモンは筋肉の成長の重要なファクタであり、ＩＧＦ－Ｉの血漿レベルとＶＮＳとの関係を検討する研究は１つしかないためである。

ＵＳ２０１２／００３５６８０（Ａ１）及びＷＯ２０１９／０１４２５０（Ａ１）は、ユーザの肺活動を考慮して、迷走神経の耳介枝の求心性線維を電気的に刺激するデバイスを記載している（呼吸ゲート型迷走神経求心性神経刺激－ＲＡＶＡＮＳ）。刺激の制御は、一方の側で刺激電圧を印加する２つの電極に接続され、他方の側でひずみゲージ（ｓｔｒａｉｎ ｇａｇｅ）を備えた呼吸ベルトに接続された電気回路を使用して実行される。鼻の気流検出器（ＵＳ２０１２／００３５６８０（Ａ１））又は血圧を測定するように構成されたパルスセンサ（ＷＯ２０１９／０１４２５０（Ａ１））は、肺の活動に関連する電気信号を送信する。ユーザが複数のデバイスを持ち運び、接続する必要があることは、デバイスの使いやすさを大幅に低下させる。

このデバイスは、迷走神経の耳介枝の求心性線維ゾーンに取り付けられた２つの電極を組み込んでおり、電極は「導電性材料で作られた、接着バンドを使用して患者に取り付けられた小さなディスクである。同様に、事前にゲル塗布された円形又は球形の銀/塩化銀電極を使用することができる。」と記載されている。

ＷＯ２０１９／００５７７４（Ａ１）は、迷走神経の耳介枝を含む末梢神経の経皮的電気刺激のための装置を記載している。この装置は、制御ユニットと、耳の上又は耳の中に配置されるハウジングとを備え、制御ユニットに接続された２つの電極を有し、制御ユニットは、電極に印加される電流を調整することができる。制御ユニット又はハウジングには、ユーザの生理学的パラメーターを測定するためのセンサを取り付けることができ、それに基づいて刺激パラメーターを調整することができる。これらのパラメーターには、心拍変動（ＨＲＶ）及び酸素飽和度が含まれる。

この文献は、「患者の耳のターゲット部分に係合するＣ字形の断面を有する円筒形のインターフェース部材の外周に」配置される一対の電極を開示している。

したがって、記載されているデバイスは、電極ホルダー用の標準の形状のハウジングを使用する。これは、人間の耳の解剖学的な差異が大きいため、刺激される領域との接触が十分に良好であることを保証できない。また、開示されたデバイスは標準の電極形状を使用し、また解剖学的な差異のため、接触が十分に広く、且つ良質であることを保証できない。上記の両方の特性により、刺激の効果及び快適さが低下する。一方、この文献では、刺激が陽極であるか陰極であるかについては言及されていない。刺激パルスと復帰パルスとの間に遅延を追加することも言及されていない。

ＥＰ３１００７６４（Ａ１）は、Ｃｅｒｂｏｍｅｄによる、２つの電極によって耳甲介舟（ｃｙｍｂａ）のみの神経分岐を刺激する神経刺激装置を示している。しかしながら、短絡を避けるためにそれらの間にスペースを確保して耳甲介舟に収まらなければならないため、これらの２つの電極は小さい。他方、それらは、ユーザの耳甲介舟の可変の形状に適応するために、制限がある標準的なサポート上に配置されている。これは、多くの場合、電極と耳甲介舟との接触が非常に悪い原因となる。両方の特性により、耳甲介舟の刺激領域が非常に小さくなり、デバイスの全体的な効率が低下する。更に、デバイスの全ての電子機器は外部（耳腔の外側）にある。これは、配線、接続などの重要な必須構成のため、デバイスの全体が非常にかさばり、心地よく使用することはできない。

ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／００１２７９は、ＥＰ３１００７６４（Ａ１）と同様な神経刺激装置の刺激パターンを開示している。それは、正のパルス（陽極刺激）で始まる台形の非対称二相波である。陽極刺激による脱分極は、陰極刺激による脱分極（波形は負のパルスで始まる）の約７分の１から３分の１であると推定される。

これらの既知のデバイスは、神経末端を刺激する手段として電流を使用する。しかしながら、出願人によって行われた解剖学的研究により、耳介領域の神経末端が、機械的及び熱的刺激のそれぞれに応答する機械受容体及び熱受容体に対応することを見出した。したがって、これらの神経末端を微細なタッチ又は振動などの機械的刺激で活性化することも可能であり、その結果、より効率的なデバイスが得られ、ユーザに適用しやすくなる。更に、既知のデバイスは、耳のＡＢＶＮの濃度が高くない、又は全くない領域で神経を刺激するため、デバイスが非効率的である。更に、これらのデバイスを各ユーザに正しく適合させるためにパーソナリゼーションが重要であり、最先端の技術のデバイスではこれが提供されない。

本発明の目的は、より高い効率を有する耳甲介舟及び耳甲介腔の神経分岐を刺激するウェアラブル接続された耳介神経刺激装置であって、快適に着用でき、各ユーザ及び各ユーザの要求に適応できるように個別化することを可能とする耳介神経刺激装置を提供することである。

本発明はまた、本説明の他の記載部分に現れるように、その他の目的及びその他の問題の解決を目的とする。

前述の先行技術を考慮して、本発明の目的は、第１の態様によれば、ワイヤレスイヤフォンとして又はユーザが着用できる耳状に構成された耳介神経刺激装置であって、ユーザの耳にある迷走神経の耳介枝（ＡＢＶＮ）を刺激するように構成され、耳甲介舟に配置されるように設計された少なくとも１つの電極と、耳甲介腔に配置される他の電極とを含む装置である。耳甲介舟電極は、耳甲介舟の全領域を利用して、耳甲介腔電極に対して電圧差を印加したときに、このゾーンに存在するＡＢＶＮを刺激する。

好ましくは、電極は、グラフェン、チタン、ニッケルチタン（ニチノール）、白金、白金イリジウムなどの生体適合性金属、金などの非毒性金属、３Ｄ印刷用の導電性生体適合性インク、又は刺激ゾーンの解剖学的構造に適応する可撓性の導電性生体適合性ポリマーで作製されることによって、患者の耳に優れた快適さ及びパーフェクトな適応性を提供する。

典型的には、耳介神経刺激装置は、電極が配置されるイヤモールド（ｅａｒｍｏｌｄ）を更に含み、イヤモールドは、ユーザの解剖学的構造に合わせてカスタマイズされて電極と刺激ゾーンとの間の良好な接触を達成する。

好ましくは、本発明の耳介神経刺激装置は、患者又はユーザの耳の最も浅い毛細血管を循環するヘモグロビン及びオキシヘモグロビンの量を測定するフォトプレチスモグラフィー（ｐｈｏｔｏｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｉｃ）又はバイオセンサを更に含む。これらのデータは、心拍数、心拍変動（ＨＲＶ）の計算、及びユーザの呼吸位相（ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｐｈａｓｅ）（呼気又は吸気）の検出に用いられる。

本出願に係るデバイスは、呼気中に選択的に刺激できるように、吸気／呼気の位相も検出することができる。これは、耳自体において測定を行うことができるフォトプレチスモグラフィー技術を利用して行われる。耳自体において測定を行うことができるフォトプレチスモグラフィー技術は、刺激回路、呼吸位相検出デバイス（センサ）、及びコントローラを、耳介内に収容できる同一の回路に統合することを可能にする。

通常、フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサは、ユーザの低心拍数（徐脈）を検出するように構成されている。この場合、心臓病学的なリスクを回避するために、デバイスの刺激が停止される。

好ましくは、本発明の耳介神経刺激装置において、それによって行われる刺激は、ユーザの呼気－呼吸位相と同期する。

本発明の耳介神経刺激装置は、典型的には、３つのタイプの刺激プロトコル：ＢＥＡＴ、ＢＦＳ、及びＥＶＡＮＳを実行し、それらの全てにおいて可変の刺激パラメーターが用いられる。

好ましくは、刺激プロトコルは、長方形、二相性、対称性であって、負のパルスと正のパルスとの間に遅延があるような波形に基づくものである。

１つの好ましい実施形態では、刺激プロトコルは、パルスのバースト（ｂｕｒｓｔｓ）の連続的な適用からなる、ＢＥＡＴタイプのものである。

別の実施形態では、刺激プロトコルは、刺激時間帯と停止時間帯とを組み合わせたＢＦＳ（Ｂｒｅａｔｈｉｎｇ Ｆｏｃｕｓｅｄ ｏｎ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）タイプであり、したがって、ユーザは、停止時間中に息を吸い込み、刺激中に息を吐き出す。このタイプのプロトコルによれば、ユーザは刺激に注意を集中しやすくなり、瞑想効果による利点がある。また、呼吸の期間が延びて、ゆっくりとした呼吸の更なる利点もある。このように、プロトコルＢＦＳは、リラクゼーション、瞑想、及びゆっくりとした呼吸の更なる有益な効果を有する。

別の実施形態では、刺激プロトコルは、ＥＶＡＮＳ（Ｅｘｈａｌａｔｉｏｎ Ｖａｇｕｓ Ａｕｒｉｃｕｌａｒ Ｎｅｒｖｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）タイプであり、このタイプでは、刺激もユーザの呼気と同期しているが、刺激装置が呼吸の周期を検出し、呼気中にのみ刺激するため、ユーザの注意を必要としない。このように、刺激装置が呼吸と同期して刺激する責任を負うため、ユーザは他の活動に注意を向けることができる。

好ましくは、各刺激において各ユーザに適用される電荷は、個別化することができる。初期に、各ユーザのプロファイルに応じて当該ユーザに電荷が割り当てられるが、バイオセンサによってキャプチャされたデータの分析に基づいて、注入される電荷をカスタマイズ化できる。刺激装置は、セッションの設定電荷に達したときに刺激を停止することにより、加えられた電荷を追跡し続けることができる。デバイスがそれを超えないように制御する１日の最大量を割り当てることも可能である。

第２の目的によれば、本発明は、耳介神経刺激装置及び充電ケースを含む耳介神経刺激システムに関する。充電ケースにおいて、デバイスが内蔵バッテリーを充電することができ、また、デバイスは刺激中にフォトプレチスモグラフィーセンサによってキャプチャされたデータを当該ケースに放出し、クラウド上の専用プラットフォームに送信することができる。

典型的には、本発明の耳介神経刺激システムは、ユーザが神経刺激装置と相互作用することを可能にするスマートフォンアプリケーションを更に含む。

クラウド上のプラットフォームは、時計、ブレスレット、又は指輪などの心臓活動を継続的にモニタリングするためのデバイスから取得したデータを統合することもできる。これらのデータの分析により、例えば、ユーザのストレスの変化のパターンがどのようなものであるかを知ることができ、高いピークを防ぐための個別の刺激治療を規定することができる。

第３の態様によれば、本発明は、以下のステップを含む耳介神経刺激システムの動作方法に関する。

（刺激前）
設定ステップであって、各刺激セッションで適用する電荷量、及び各ユーザに応じた１日の最大電荷量を設定することと、
ユーザによる刺激の知覚及び快適さのしきい値を規定することと、
ユーザによる刺激プロトコルを選択することと、
を含む。

（刺激）
デバイスがユーザの耳に配置されると、刺激から始まり、セッションに割り当てられた電荷量に達するまで続くか、又は１日の最大電荷量に達するまで続く。刺激には治療目的のもの、又は非治療目的のものを有することができる。
刺激中、バイオセンサはユーザの測定値を保存する。

（刺激後）
刺激が完了すると、デバイスはセッションデータを充電ケースにダウンロードするとともに、デバイスのバッテリーが再充電される。
充電ケースは、各刺激セッションからのデータをクラウドに送信することによって、情報を適切に分析することができる。
クラウド上のプラットフォームには、送信されたセッションのデータが保存される。
アルゴリズムが全てのデータを分析して、各ユーザが必要とする電荷量を最適化し、必要に応じて変更することができる。
更なるアルゴリズムは、心臓活動を継続的にモニタリングするデバイスから取得した、クラウド上のプラットフォームで利用可能なデータに基づいて、ストレスのピークを防止する推奨刺激セッションの通知をアプリケーションに送信することができる。

本発明の更なる特徴、利点、及び目的は、添付の図面と併せて、本発明の非限定的な実施形態の以下の詳細な説明を読むと、当業者には明らかになるであろう。

人間の刺激される可能性のある様々な耳の領域の詳細図である。 本発明の第１の好ましい実施形態による耳介神経刺激装置の斜視図であり、その主要な構成要素を示す図である。 図２に示す本発明の第１の好ましい実施形態による耳介神経刺激装置の側面斜視図である。 図２に示す本発明の第１の好ましい実施形態による耳介神経刺激装置の斜視図であって、患者の耳に配置された位置にあるように示す図である。 図２に示す本発明の第１の好ましい実施形態による耳介神経刺激装置であって、その底部位置から見た斜視図である。 本発明の接続された耳介神経刺激システムの構成要素の概略図である。 耳の後ろ（Ｂｅｈｉｎｄ Ｔｈｅ Ｅａｒ）に配置された電子機器を備えた、図２の実施形態とは別のモードにある本発明の耳介神経刺激装置の斜視図である。 本発明の耳介神経刺激装置の刺激パターンを示すグラフである。 患者の呼気と同期した、本発明の耳介神経刺激装置の刺激パターンを示すグラフである。 本発明の耳介神経刺激装置のプリント回路基板（ＰＣＢ）の第１の例示的なレイアウトであって、破線は可撓性部分を表し、実線は剛性部分を表す図である。 プリント回路基板（ＰＣＢ）の第２の例示的なレイアウトを示す図である。 本発明の耳介神経刺激装置を従来技術の刺激装置と比較して、適用された耳介刺激によって誘発された迷走神経感覚誘発電位（ＶＳＥＰ）を示すグラフである。 耳甲介舟の表面を特徴付ける目印（ｌａｎｄｍａｒｋｓ）及び長さを示す図である。

本発明の対象は、図１に示すように、耳甲介舟及び耳甲介腔に存在するＡＢＶＮの刺激を最適化する、患者が着用できる接続された耳介神経刺激装置１である。

本発明の耳介神経刺激装置１は、装置１が患者の耳に配置される第１の好ましい実施形態によれば、図２に示すように、以下の構成要素を含む。

耳甲介舟のセクション全体を占める電極２（１００％ＡＢＶＮの唯一の耳ゾーン）。好ましい実施形態では、この電極は、ＡＢＶＮの活性化を最大化するために陰極刺激が適用される作用電極として構成される。

耳甲介腔に配置された電極３（４５％ＡＢＶＮの耳ゾーン）。好ましい実施形態では、この電極は、陰極刺激によって生成された電圧差を印加するための基準電極として機能する。

電極は通常、グラフェン、チタン、ニッケルチタン（ニチノール）、白金、白金イリジウムなどの生体適合性金属、金などの非毒性金属、３Ｄ印刷用の導電性生体適合性インク、又は刺激ゾーンの解剖学的構造に適応する可撓性の導電性生体適合性ポリマーで作製される。これによって、患者の耳に優れた快適さ及びパーフェクトな適応性を提供する。

イヤモールド４：この部品は、電極２、３の配置が、耳甲介舟と耳甲介腔との刺激を最大化するのに適切であることを保証するように、耳甲介舟と耳甲介腔との電極２、３のそれぞれの支持体として用いられる。本発明の装置１におけるこのイヤモールド４の利点は、当該イヤモールド４がユーザの解剖学的構造に合わせてカスタムメイドされたものであり、したがって、各患者又はユーザの解剖学的構造に最適に適合するように個別化及び成形することができる。イヤモールド材料は生体適合性であり、好ましくは熱弾性であり、これによって、イヤモールドが体温を受けたときにユーザの耳との適合性が向上する。

フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ５：このセンサは、環境温度及びユーザの体温を測定し、装置１が患者又はユーザに配置された後、患者又はユーザの耳の最も浅い毛細血管を循環するヘモグロビン及びオキシヘモグロビンの量を推定するのに役立つ。これらのデータを使用して、心拍数、心拍変動（ＨＲＶ）、酸素飽和度などの生物医学的変数を計算し、ユーザ又は患者の呼吸位相（呼気又は吸気）を検出することができる。

このフォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ５は、ユーザの非常に低い心拍数を検出することができる。これが検出された場合、装置１は、刺激を自動的に停止するように構成されている。

更に、センサによって行われた測定により、迷走神経の活性化を達成するために、任意の時点で各ユーザにどれだけの電荷を適用する必要があるかを知ることができる。これにより、刺激治療を個別化し、当技術分野で知られている他の既存のデバイスよりもはるかに高い効率レベルに到達することができる。

更に、フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ５はまた、迷走神経のより効率的な活性化を得るように、装置１の刺激をユーザの呼気とのみ自動的に同期させるために、それを装着している患者又はユーザの呼吸位相（呼気又は吸気）を検出することができる。

電子回路６：耳介神経刺激装置１には電子回路６を備え、これによって、以下に示すように、
電極２と電極３との間に電圧差を印加することにより、可変な持続時間、強度、バースト及びパルスの頻度、バースト毎のパルス数、パルス幅、パルス遅延などを有する刺激パターンの生成と、
ユーザの呼気と同期した刺激パターンの生成と、
各刺激で適用される電荷及び一日当たりの蓄積される電荷の制御と、
ワイヤレス接続を介して外部装置とのデータ交換と、
充電ケースとのデータ交換と、
充電ケースを用いて電磁誘導によるバッテリー１０のワイヤレス充電と、
の機能を実現することができる。

フェースプレート１２：耳介神経刺激装置１は、電子回路６を保護し、ユーザがデバイスを持ち上げてユーザの耳に又は充電ケース１３に配置及び取り外しを容易にできるようにするフェースプレート１２を備えている。

更に、図６に示すように、外部充電ケース１３、及び装置１のスマートフォン１４の内部アプリケーションの外部クラウド１５への接続は、本発明による完全な耳介神経刺激システムを構成する。

充電ケース１３：耳介神経刺激装置１は、使用されていないときに、電磁誘導によりバッテリー１０をワイヤレス充電するために、充電ケース１３内に保管される。装置１は、使用中の刺激中にフォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ５によってキャプチャされたデータをケース１３に放出し、それらを外部クラウド１５上の専用プラットフォームに送信する。

スマートフォン用のアプリケーション：耳介神経刺激装置１は、スマートフォンアプリケーション１４を有し、当該スマートフォンアプリケーション１４は、患者又はユーザが神経刺激装置１と相互作用、例えば、ある刺激パラメーターを構成することを可能にする。アプリケーション１４は、クラウド１５上の専用プラットフォームとデータを交換し、クラウド１５上の専用プラットフォームに、刺激中にフォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ５によってキャプチャされたデータを送信する。

刺激プロトコル：耳介神経刺激装置１は、複数の電荷制御刺激プロトコルを実装する。好ましくは、これらの刺激プロトコルは、陰極刺激プロトコルである。電荷は、耳甲介腔電極３に対して耳甲介舟電極２に電圧差を印加することによって注入され、当該電荷は、電極と皮膚との接触インピーダンスに応じてリアルタイムに変化する。印加される電圧差は、第１のパルスと第２のパルスとの間に遅延がある長方形の２相対称波である（図８Ａを参照）。波形の第１のパルス、又は刺激パルスは、所望の生理学的効果、例えば、神経末端のアクティブ電位の開始を引き出すために使用され、第２のパルス、又は反転パルスは、刺激パルス中に発生する電気化学的プロセスを逆転させるために使用される。刺激パルスは、神経末端のより速い脱分極を達成するために、正のパルス（陽極刺激）よりも負のパルス（陰極刺激）である。陽極刺激で発生する脱分極は、陰極刺激で発生する脱分極の約７分の１から３分の１であると推定されている（Ｄａｎｉｅｌ Ｒ．Ｍｅｒｒｉｌｌ，ｅｔａｌ．，２００４）。したがって、陰極刺激は、神経末端を閾値にするために必要な電流が少ない。刺激パルスと反転パルスとの間に遅延を追加することも、閾値を低下させ、神経末端のアクティブ電位の達成に貢献する。しかし、刺激パルスによって引き起こされるファラデー反応の生成物が組織の損傷を引き起こす可能性のあるレベルまで蓄積するのを防ぐために、遅延は長すぎてはいけない。０～１５０μｓの遅延値が適切であると考えられる。

刺激プロトコルには、刺激の有効性を向上させるパルスバースト（ｐｕｌｓｅ ｂｕｒｓｔｓ）が含まれる。継続的な刺激に応答して感覚耳介迷走神経末端で誘発されるアクティブ電位は、これらのインパルス（ｉｍｐｕｌｓｅｓ）のリズミカル（ｒｈｙｔｈｍｉｃ）なシーケンスではなく、全身調節又は脳活動に影響を与える可能性は低い。これは、段階的な自然の感覚情報が、非段階的なインパルスの段階的な時間密度としてコード化され、同様に、インパルスの瞬間的な周波数としてコード化されるためである。一方、数が非常に多いニューロンを有し、高度な処理を行う脳は、単一又は少数のインパルスに合理的に応答するのではなく、一連のインパルスに合理的に応答する。刺激プロトコルには、１秒あたり１～１０回のバーストを含むことができる。

電流の強さ、パルスの幅及びパルスの周波数も、刺激プロトコルにおいて可変である。 刺激強度は、０～５ｍＡの間で変化することができる。これは、この範囲では、ユーザにとって快適であるとともに、神経末端の効果的な刺激を生成するのに十分であることが実験的に証明されているためである。パルス幅は通常、励起される線維のタイプを決定する。つまり、短いパルスは、容易に興奮する太い線維のみを動員し、細長いパルスは、太い線維と細い線維との両方を動員する。ＡＢＶＮは主にＡβ型線維、Ａδ型線維、及びＣ型線維で構成されている（Ｓａｆｉ，ｅｔａｌ．，２０１６）。Ａβ型線維の直径は５～１２μｍで、敏感な機能に関連している。Ａδ型線維の直径は３～６μｍで、局所的な痛み、体温、触覚を伝達する。Ｃ型のものは、直径が０．４～１．２μｍで、びまん性の痛みと体温を伝達する。刺激において、Ａδ型線維又はＣ型線維ではなく、Ａβ型線維を活性化することが望ましいため、刺激パルスは短いものにする必要がある。５０～２５０μｓの値が適切であることが証明されている。刺激のもう１つの重要なパラメーターは、１秒あたりのパルスの周波数又は数である。これは、その値に応じて、あるタイプの線維又は別のタイプの線維が活性化されるためである。刺激プロトコルの周波数変動の範囲は１～３０Ｈｚである。

異なる刺激プロトコルは、概念的に３つのモダリティ（ｍｏｄａｌｉｔｙ）にグループ化できる。すなわち、
患者の呼吸が考慮されないＢＥＡＴタイプのプロトコルと、
ユーザの呼吸リズムに順応してガイドラインを確立するＢＦＳタイプのプロトコルと、
デバイスがユーザの吸気及び呼気を自動的に検出し、呼気中にのみ刺激するＥＶＡＮＳタイプのプロトコルと、
を含む。

ＢＥＡＴタイプのプロトコルは、上記の範囲内の可変パラメーターでパルスバーストを適用する（図８Ａを参照）。ＢＦＳ及びＥＶＡＮＳタイプのプロトコルも、可変パラメーターでパルスバーストを適用するが、ユーザの呼気の間にのみパルスバーストを適用する（図８Ｂを参照）。ＢＦＳでは、ユーザが自分の呼気を刺激の瞬間に合わせ、ＥＶＡＮＳでは、デバイスが呼気を検出し、刺激をそれに同期させる。

本発明の耳介神経刺激装置１は、フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ５によって、ユーザがいつ息を呼気するかを検出するように構成されている。刺激セッションの期間は、セッションに割り当てられた電荷（用量（ｄｏｓｅ））とユーザが選択した刺激強度とによって異なる。初期には、各ユーザに自身のプロファイルに応じた電荷が割り当てられるが、バイオセンサ５によってキャプチャされたデータの分析に基づいて、適用される電荷をカスタマイズすることができる。刺激装置は、セッションの設定電荷に達したときに刺激を停止することにより、適用された電荷を追跡する。また、一日当たりの最大用量を割り当て、装置が当該最大用量を超えないように制御することも可能である。

本発明の耳介神経刺激装置１は、図２から図５に示すように、好ましい実施形態について説明された。この実施形態によれば、装置１の電子部品は、ユーザの耳甲介（ｃｏｎｃｈａｅ）内（ＩＴＥ：Ｉｎ Ｔｈｅ Ｅａｒ）に配置される。しかしながら、本発明の装置１の異なる可能な実施形態は、図７に示すように、ユーザの耳の後ろ（ＢＴＥ：Ｂｅｈｉｎｄ Ｔｈｅ Ｅａｒ）に配置されるように装置を構成することができる。装置の構成要素が好ましい構成（図２－５に示されているもの）と同様であるが、装置をユーザの耳の後ろに配置することを可能にする構成を有する。このように、装置の電子部品がユーザの耳の後ろに配置され、外部からは目視されない。更に、このＢＴＥ構成は、ユーザによって非常に快適である。

本発明の装置の電子回路６は、図９Ａ及び図９Ｂに示すように、剛性要素と可撓性要素とを組み合わせたプリント回路基板（ＰＣＢ）上に構成される。図９Ａと図９Ｂとは、それぞれ異なる例示的レイアウトを示している。図２－５の耳内（ＩＴＥ）構成と図７の耳の後ろ（ＢＴＥ）構成との両方において、部品が積み重ねてフェースプレート１２に挿入できるアセンブリを形成することができる。電子回路６は、以下の要素を含む。すなわち、
スマートフォン及び充電ケースとの通信と、刺激パターンの生成と、皮膚と電極との接触インピーダンスによって電極２と電極３とに印加される電圧差の調整とを含む装置の全ての機能を制御する中央回路７と、
任意の時点で電極２と電極３とに必要な電圧差を提供するように、バッテリーから供給される電圧を必要なレベルまで引き上げる電圧増幅器８と、
コイル１１で発生した電流を利用する充電回路９と、
コイル１１で発生した電流で充電可能なバッテリー１０と、
充電ケースに配置されたコイルによって生成された磁場を受け、電流を生成してバッテリーを再充電するコイル１１と、
を含む。

図１０は、耳介刺激によって誘発された迷走神経感覚誘発電位（ＶＳＥＰ）を示している。（ａ）迷走神経末端がない耳垂に刺激を適用した場合であり、（ｂ）本発明の対象の電極配置により、２つの大きな電極を有し、１つは作用電極として耳甲介舟にあり、もう１つは対電極として耳甲介腔にある場合であり、（ｃ）Ｃｅｒｂｏｍｅｄの刺激装置（ＥＰ３１００７６４に開示されている従来技術の装置に対応する）の電極配置により、２つの小さい電極が耳甲介舟にある場合である。電気的ＡＢＶＮ刺激による迷走神経感覚誘発電位（ＶＳＥＰ）を、遠方界電位として頭皮のＥＥＧ電極で測定することは、迷走神経反応を評価する別の方法であることが実証されている（Ｆａｌｌｇａｔｔｅｒ ＡＪ，ｅｔａｌ．，２００３，Ｌｅｗｉｎｅ ＪＤ，ｅｔａｌ．，２０１９）。グラフは、国際１０－２０ＥＥＧ測定システムのポイントＣ３－Ｆ３間のニューロン電気的活動を測定することによって得られたものである。神経活動は、耳の電気刺激に応答して孤束（ＮＴＳ）の核で生成されるシナプス後電位によって生成される（図１Ｂを参照）。示されるグラフは、少なくとも５０の電気刺激パルスを適用した後のニューロン応答（迷走神経感覚誘発電位－ＶＳＥＰ）を平均することによって得られたものである。ＶＳＥＰの振幅は、刺激の有効性を表している。２６人のボランティアの測定で得られた結果により、本発明に示したように実行された刺激は、Ｃｅｒｂｏｍｅｄの刺激装置（従来技術）により生成されたものに比べ、２．９倍大きい振幅を有する迷走神経誘発電位を生成したことが分かった。

本発明の耳介神経刺激装置１は、以下に説明するように、特に、安全性、有効性、快適性、有用性、及び個別化性に関して、当技術分野で知られている他の神経刺激装置に対していくつかの利点を有する。

（安全性）
刺激装置１に含まれるフォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ５は、非常に低い心拍数を予測し、危険な状況を防ぐために刺激を停止することを可能にする。一方、回路６は、ユーザに導入された１日当たりの電荷を追跡し、制限を超えないようにする。また、電極と皮膚との接触インピーダンスに応じて、電極２と電極３とに印加される電圧差をリアルタイムで調整し、例えば、電気穿孔（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）などの影響によるインピーダンスが急激に低下した場合に印加電流が危険な限界まで上昇することを防止する。

（有効性）
迷走神経感覚誘発電位を用いて実施された研究の結果によれば、１つの電極（電極２）が耳甲介舟の全体を覆い、もう１つの電極（電極３）が耳甲介腔に配置して刺激することによって、得られた迷走神経の活性化に関連するニューロン応答が、耳甲介舟内に２つの電極を設置して刺激する場合より、３．９倍ほど大きかった。この理由の１つは、耳甲介舟（１００％迷走神経線維）内に２つの電極がある場合、それらの間に最小限の間隔が必要であるため、耳甲介舟の表面の全体が十分に利用されていないことである。

一般に、耳全体の解剖学的構造と同様に、耳甲介舟の表面は非常に変化しやすい。３２６人のボランティアを対象に実施された人体測定研究（Ｗｏｎｓｕｐ Ｌｅｅ，ｅｔａｌ．，２０１８）では、上腔甲介（ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｃａｖｕｍ ｃｏｎｃｈａｅ）と前耳甲介舟（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｙｍｂａ）（ＳＣ－ＡＣ）との間、及び後方甲介（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃｏｎｃｈａｅ）と前耳甲介舟（ＰＣ－ＡＣ）との間で長さ（図１１を参照）を測定した結果は以下に示す。

性別差においては、ＳＣ－ＡＣとＰＣ－ＡＣとの平均長さは、女性よりも男性の方が長く、ＳＣ－ＡＣは１８％長く、ＰＣ－ＡＣは７％長い。

本発明の耳介神経刺激装置１は、耳甲介舟における刺激を最大化するように設計されている。ここで「耳甲介舟表面の概ね全体を覆う大表面電極」という用語が使用されている場合、それは、耳甲介舟表面の７５％以上を占める電極２を指す。したがって、人間の人体計測的な標準及び上記の表に示された数値を考慮すると、ユーザの年齢、性別、サイズなどの変数に応じて、電極２は、２５ｍｍ^２～４５ｍｍ^２の表面積を有することができる。

電極３は、耳甲介腔に配置され、耳甲介腔は、４５％が迷走神経末端であって、同じく刺激される。

電極２と電極３との両方は、イヤモールド４に配置される。イヤモールド４は、電極と刺激される領域との間の可能な限り最高の接触品質を保証するために、ユーザの解剖学的構造に合わせてカスタマイズされている。

一方、Ｍｅｒｒｉｌｌ，ｅｔａｌ．，２００５によると、陰極刺激（刺激パルスは負のパルスである）は陽極刺激よりも３～７倍効果的であり、更に、刺激パルスと反転パルスとの間に遅延を追加すると、組織の損傷が軽減し、刺激の効果が向上する。

本発明の耳介神経刺激装置１は、電極２（耳甲介舟）の陰極刺激パターン、及び刺激パルスと反転パルスとの間の遅延を実現する（画像８Ａを参照）。

更に、装置１は、刺激がユーザの呼気と同期するＢＦＳ又はＥＶＡＮＳプロトコルを実行できるため、副交感神経の活性化が促進される。呼気中、動脈圧受容器の活性化は孤束核（ＮＴＳ）の二次ニューロンの興奮を引き起こし、それが運動前野の心血管ニューロンの発火率（ｆｉｒｉｎｇ ｒａｔｅ）を増加させる。更に、吸気中、ＮＴＳは延髄の腹側呼吸核から抑制性インプットを受け、呼吸性洞性不整脈（ＲＳＡ）につながる可能性のある心臓への迷走神経の流出を減少させる。背側髄質迷走神経系は呼吸と調和して機能するため、迷走神経求心性刺激を呼吸の呼気段階にゲーティングすると、ＡＢＶＮ刺激及びその心臓迷走神経調節への影響を最適化することができる。

（快適性）
電流密度（単位面積あたりの電流量）が高すぎると、経皮的電気刺激によりドキドキする感覚が生じる。この不快な感覚を回避する方法は、大きな接触面に電流を均等に流すことである。これを達成するために、本発明の装置１は、大表面電極を使用し、また、当該大表面電極はイヤモールド４に配置され、形状が各ユーザにカスタマイズされる。このように、電極と刺激ゾーンとの間の接触ゾーンは広くて良質であるため、電流は任意の点においても過度に集中することなく流れることができる。

（有用性）
当技術分野で知られている耳介神経刺激装置の大部分は、耳の一部に電圧差を印加する付属品がケーブルによって接続されている大型発電機で構成されている。セットの体積と重量により、その携帯性、そして、利用可能性が制限される。しかしながら、本発明の耳介神経刺激装置１は、快適に装着できる小型軽量装置として開発された。更に、ワイヤレスイヤフォンとして又は耳状に構成されているため、ユーザはそれを使い慣れた製品として認識するため、使用が非常にシンプルである。この点で、小型化されたフェースプレート（１２）が、他の装置又はシステムとワイヤレス接続できるプリント回路基板（ＰＣＢ）上に構成された電子回路（６）の全ての要素を内部に組み込んでいるという技術的特性を強調することも重要である。

（個別化性）
本発明の耳介神経刺激装置１は、以下で説明されるように、解剖学的及び治療的の２つのタイプのカスタマイズ化を含む。
解剖学的カスタマイズ化は、ユーザの耳に接触する形状をカスタマイズすることによって構成される。これを実現するために、ユーザの耳からサンプルを採取してスキャンすることができる。他のオプションは、直接にユーザの耳を３Ｄスキャンすることである。両方のオプションで生成された３Ｄ幾何形状は、カスタムイヤモールド４を作製するために利用される。作製されたカスタムイヤモールド４に、フェースプレート１２は電子回路６とともに追加され、そして、刺激装置１が製造される。
治療的カスタマイズ化は、刺激によって導入された電荷（用量）の個別化と、ユーザの呼吸（ＥＶＡＮＳ／ＢＦＳプロトコル）と同期して刺激する可能性とによって構成される。

更に、ユーザの心臓活動の継続的にモニタリングするためのデバイス、例えば、時計、ブレスレット、指輪などからのデータを統合する場合、これらのデータの分析により、例えば、ユーザのストレスの変化のパターンを知り、高いピークを防ぐための個別の刺激治療を規定することができる。

本発明の耳介神経刺激装置１は、接続された装置であり、その接続は、２つの経路を介して行われる。一方では、スマートフォン用のアプリケーションにワイヤレスで（例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）等を介して）接続でき、スマートフォンは更にクラウド上のソフトウェアに接続される。他方では、充電ケース１３は、フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ５によってキャプチャされたデータを含む刺激装置の使用データを送信できるようにするために、クラウド上のソフトウェアに接続されている。

より幅広い方法で、前述したように、本発明は更に、記載された耳介神経刺激装置１と、外部充電ケース１３と、デバイス内の内部アプリケーションのクラウド上のソフトウェアへの正しい接続及びパラメーター化するための接続とを含む耳介神経刺激システムに関する。

本発明による耳介神経刺激システムの動作方法は、いくつかのステップを含み、これらについて以下に詳細に説明する。

（刺激前）
１．ユーザは、スマートフォン又はＷｅｂ用のアプリケーションを使用してシステム上にアカウントを作成する。登録のために、ユーザには一連の個人データが求められる。
２．システムは、ユーザのプロファイルに応じて、各刺激セッションに適用する初期電荷値（治療用量又は非治療用途の参照値）と１日当たりの最大電荷を割り当てる。刺激電荷の初期値及び１日当たりの最大電荷は、統計的研究に基づいて割り当てられる。しかしながら、刺激装置が使用されるとき、フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ５によってキャプチャされたデータの分析は、これらの値をカスタマイズすることを可能にする。
３．登録が完了すると、ユーザはアプリケーションにログインし、装置１に接続して、シリアル番号をユーザアカウントに一致させる。これにより、装置１がユーザに関連付けられる。
４．アプリケーションは、ユーザに「知覚及び痛みのしきい値」を設定するように求める（これは後の段階で変更することができる）。痛みのしきい値は、Ａβ型線維が刺激されたことと、Ａδ及びＣ型線維が刺激され始めていることとを示す。両方のしきい値の値を使用して、アプリケーションは、刺激が効果的であるとともに快適であるように、刺激強度を配置する必要な範囲を確立する。このようにして、ユーザは、アプリケーションで設定された範囲内で最も快適な刺激強度を選択することができる。この強度の値は、ユーザが望むときにいつでも変更できるが、常にアプリケーションによって確立された範囲内にある。
５．ユーザは、利用可能なプロトコル（ＢＥＡＴ、ＢＦＳ、又はＥＶＡＮＳタイプ）から刺激プロトコルを選択する。アプリケーションは、選択したプロトコルのデータを装置１に送信する。これ以降、スマートフォンに接続しなくても、刺激装置は自律的に動作できるようになる。スマートフォンに接続するのは、ユーザが刺激プロトコル又は刺激の強度を変更したい場合にのみ必要となる。

（刺激）
１．ユーザが装置１を充電ケース１３から取り出すと、装置はケース１３に接続されている磁気スイッチによってこれを検出し、作動される。また、フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ５の近接検出器によって、装置が耳の中にあることが検出される。刺激装置がユーザの耳に適切に配置され、電極と刺激ゾーンとの接触インピーダンスが良好である場合、装置１は、規定された刺激条件に従って自動的に刺激を開始する。刺激には、治療目的又は非治療目的のものが含まれる。
２．装置１は、ユーザの耳に適用されている電荷を追跡する。割り当てられた値（治療用量又は非治療用途の参照値）に達すると、自動的に停止する。また、1日当たりの上限に達したとき、又はユーザが装置を取り外したときにも停止する（フォトプレチスモグラフィー又はセンサ５の近接検出器によって検出される）。
３．刺激中、フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ５は、ユーザの体温、ヘモグロビン、及びオキシヘモグロビンの測定値を保存する。

（刺激後）
１．刺激が完了すると、装置１は、セッションデータ（日時、刺激時間、刺激パラメーター、及びバイオセンサのデータ）を充電ケース１３又はスマートフォンアプリケーション１４にダウンロードし、次のセッションの準備をする。また、装置１の電池１０は、ケース１３においてワイヤレスで再充電される。
２．充電ケース１３又はスマートフォンアプリケーション１４は、各刺激セッションからのデータをクラウドに送信する、これによって、情報を適切に分析することができる。
３．クラウド上のプラットフォームには、送信されたセッションのデータが保存される。
４．アルゴリズムが全てのデータを分析して、各ユーザが必要とする電荷の量を最適化する。変更することが決定された場合、プラットフォームは新しい値をアプリケーションに送信し、これらの新たに変更された値で次の刺激を行うようにする。
５．ユーザが、心臓活動を継続的にモニタリングするためのデバイス、例えば、時計、ブレスレット、指輪などから取得した、クラウド上のプラットフォームで利用可能なデータを持っている場合、更なるアルゴリズムは、ストレスのピークを防止する推奨刺激セッションの通知をアプリケーションに送信することができる。

本発明は、その好ましい実施形態を参照して説明されたが、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲から逸脱することなく、当業者によって多くの修正及び変更を行うことができる。

Claims (19)

1. ユーザの耳における迷走神経の耳介枝（ＡＢＶＮ）を刺激するように構成され、ユーザが装着可能な耳介神経刺激装置（１）であって、
   前記装置（１）は、耳甲介舟と耳甲介腔の腔内とのそれぞれに配置するように設計された少なくとも２つの電極（２，３）を備え、
   前記電極（２，３）は、それぞれ耳甲介舟と耳甲介腔との神経分岐を電気的に刺激し、
   前記装置（１）は、イヤモールド（４）と小型化されたフェースプレート（１２）とを有するワイヤレスイヤフォンとして構成され、
   前記電極（２，３）は、前記イヤモールド（４）に配置され、
   前記イヤモールド（４）は、前記耳甲介舟電極（２）がユーザの耳の耳甲介舟表面の概ね全体を覆う大面積電極となるように、ユーザの耳の解剖学的構造に合わせてカスタマイズされており、
   小型化の構成を有するフォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ（５）が前記イヤモールド（４）内に配置され、
   前記小型化されたフェースプレート（１２）は、耳内（ＩＴＥ：Ｉｎ Ｔｈｅ Ｅａｒ）構成と耳の後ろ（ＢＴＥ：Ｂｅｈｉｎｄ Ｔｈｅ Ｅａｒ）構成との両方において、剛性要素と可撓性要素とを組み合わせたプリント回路基板（ＰＣＢ）上に構成された電子回路（６）の全ての要素を内部に組み込んでいる、
   耳介神経刺激装置（１）。
2. 前記電極（２，３）は、グラフェン、生体適合性金属、非毒性金属、３Ｄ印刷用の導電性生体適合性インク、又は可撓性導電性生体適合性ポリマーによって作製され、
   前記イヤモールド（４）は、生体適合性材料によって作製され、好ましくは、熱弾性であることによって、イヤモールドが体温を受けたときにユーザの耳との適合性が向上する、
   請求項１に記載の耳介神経刺激装置（１）。
3. 前記フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ（５）は、環境温度及びユーザの体温を測定し、患者又はユーザの耳の最も浅い毛細血管を循環するヘモグロビン及びオキシヘモグロビンの量を推定し、これらのデータを用いて、心拍数、心拍変動（ＨＲＶ）、及び酸素飽和度を計算し、患者又はユーザの呼吸位相（呼気又は吸気）を検出し、
   前記フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ（５）によって行われた測定は、任意の時点で各ユーザにとって最適な電荷を決定するために利用される、
   請求項１に記載の耳介神経刺激装置（１）。
4. 前記電子回路（６）は、
   前記装置（１）の全ての機能を制御する中央回路（７）と、
   バッテリー（１０）により供給される電圧を引き上げる電圧増幅器（８）と、
   充電ケースに配置された別のコイルによって生成された磁場を受けるコイル（１１）で発生した電流を利用する充電回路（９）と、
   コイル（１１）で発生した電流で再充電可能なバッテリー（１０）と、
   を備える、
   請求項１に記載の耳介神経刺激装置（１）。
5. 前記電子回路（６）は、
   可変な持続時間、強度、バースト及びパルスの頻度、バースト毎のパルス数、パルス幅、パルス遅延などを有する刺激パターンの生成と、
   ユーザの呼気と同期した刺激パターンの生成と、
   各刺激で適用される電荷及び一日当たりの蓄積される電荷の制御と、
   ワイヤレス接続を介して外部装置とのデータ交換と、
   充電ケース（１３）とのデータ交換と、
   充電ケースを用いて電磁誘導によるバッテリー１０のワイヤレス充電と、
   をするように構成されている、
   請求項１から４のいずれか１項に記載の耳介神経刺激装置（１）。
6. 前記装置（１）によって行われる刺激は、ユーザの呼気-呼吸位相と同期する、
   請求項１から５のいずれか１項に記載の耳介神経刺激装置（１）。
7. 電流の強さ、パルス幅、及びパルスの繰り返し周波数が可変である複数の刺激プロトコルが実行され、
   前記刺激プロトコルは、長方形、二相性、対称性であって、負のパルスと正のパルスとの間に遅延を有する波形に基づくものである、
   請求項１から６のいずれか１項に記載の耳介神経刺激装置（１）。
8. 前記刺激プロトコルは、
   パルスのバーストの連続適用で構成されたＢＥＡＴタイプのプロトコルと、
   刺激時間帯と停止時間帯とを組み合わせたＢＦＳ（Ｂｒｅａｔｈｉｎｇ Ｆｏｃｕｓｅｄ ｏｎ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）タイプのプロトコルであって、ユーザは停止時間中に息を吸い込み、刺激中に息を吐き出す、ＢＦＳタイプのプロトコルと、
   ユーザの呼気中にのみ刺激するＥＶＡＮＳ（Ｅｘｈａｌａｔｉｏｎ Ｖａｇｕｓ Ａｕｒｉｃｕｌａｒ Ｎｅｒｖｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）タイプのプロトコルと、
   のいずれかである、
   請求項６又は７に記載の耳介神経刺激装置（１）。
9. 前記電極（２，３）に適用される電荷量は、必要な治療用量に応じて、各ユーザのために個別化される、
   請求項１から８のいずれか１項に記載の耳介神経刺激装置（１）。
10. 前記電極２及び電極３に印加される電圧差は、刺激の強度が確立されたようになるように、前記電極と皮膚との接触インピーダンスに応じてリアルタイムで調整される、
    請求項１から９のいずれか１項に記載の耳介神経刺激装置（１）。
11. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の前記耳介神経刺激装置（１）と充電ケース（１３）とを備える耳介神経刺激システムであって、
    前記装置（１）は、使用されていないときに、電磁誘導によってバッテリー（１０）をワイヤレス充電するために、前記充電ケース（１３）に保管され、
    前記装置（１）は、刺激中に前記フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ（５）によってキャプチャされたデータを前記充電ケース（１３）に放出し、これらのデータをクラウド（１５）上の専用プラットフォームに送信する、
    耳介神経刺激システム。
12. ユーザが前記耳介神経刺激装置（１）と相互作用することを可能にするスマートフォンアプリケーションを更に備える、
    請求項１１に記載の耳介神経刺激システム。
13. 請求項１１又は１２による耳介神経刺激システムの動作方法であって、
    ユーザにより、スマートフォン又はｗｅｂ用のアプリケーションを使用してシステム上にアカウントを作成し、一連の個人データを入力することと、
    システムにより、ユーザのプロファイル及び統計的研究に基づいて、各刺激セッションで適用する初期電荷値と１日当たりの最大電荷を割り当てることと、
    ユーザが前記アプリケーションにログインし、前記装置（１）に接続して、シリアル番号をユーザのアカウントに一致させることで、前記装置（１）をユーザに関連付けることと、
    前記アプリケーションは、ユーザに「知覚と痛みとのしきい値」を設定するように求め、刺激が効果的であるとともに快適であるように、前記知覚と痛みとの両方のしきい値に基づいて、刺激強度を配置する必要な範囲を確立することと、
    ユーザにより刺激プロトコルを選択することと、
    を含む非治療的刺激前のステップを有する、
    請求項１１又は１２による耳介神経刺激システムの動作方法。
14. 請求項１１又は１２による耳介神経刺激システムの動作方法であって、
    前記装置（１）は、前記フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ（５）によって保存された測定値を含むセッションデータを前記充電ケース（１３）又は前記スマートフォンアプリケーション（１４）にダウンロードし、前記装置（１）の前記バッテリー（１０）を再充電することと、
    前記充電ケース（１３）又は前記スマートフォンアプリケーション（１４）は、各刺激セッションからのデータをクラウドに送信することで、情報を適切に分析することと、
    クラウド上のプラットフォーム（１５）は、送信されたセッションデータを保存することと、
    アルゴリズムが全てのデータを分析して、各ユーザが必要とする電荷の用量を最適化し、必要に応じて変更できるようにすることと、
    更なるアルゴリズムは、心臓活動を継続的にモニタリングするデバイスから取得した、クラウド上のプラットフォームで利用可能なデータに基づいて、ストレスのピークを防止する推奨刺激セッションの通知をアプリケーションに送信することと、
    を含む非治療的刺激後のステップを有する、
    請求項１１又は１２による耳介神経刺激システムの動作方法。
15. 請求項１１又は１２による耳介神経刺激システムの動作方法であって、
    前記装置が前記充電ケース（１３）から取り外されたときに、前記装置が自動的に作動することと、
    前記フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ（５）の近接検出器により耳内の正しい位置を自動的にチェックすることと、
    規定された刺激条件に従った非治療的刺激を自動的に開始することと、
    ユーザの耳に入力された電荷量を自動的にモニタリングすることと、
    割り当てられた値に達したとき、又は１日当たりの最大値に達したとき、又はユーザが前記装置（１）を取り外したときに、刺激を自動的に停止することと、
    前記フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ（５）により、ユーザの体温、ヘモグロビン、及びオキシヘモグロビンの測定値を保存することと、
    を含む非治療的刺激中のステップを有する、
    請求項１１又は１２による耳介神経刺激システムの動作方法。
16. 前記非治療的刺激の刺激条件は、身体的な及び認知的なパフォーマンスの向上のために使用される、
    請求項１５に記載の耳介神経刺激システムの動作方法。
17. 前記パフォーマンスの向上は、学習プロセスの改善と、注意力及び集中力の向上と、発散的思考の向上と、反応選択プロセスの向上と、運動学習の向上と、トレーニング負荷へのスポーツ選手の適応の最適化と、筋肉の成長及び体重のコントロールの向上とのいずれかである、
    請求項１６に記載の耳介神経刺激システムの動作方法。
18. 請求項１１又は１２による耳介神経刺激システムの動作方法であって、
    前記装置が前記充電ケース（１３）から取り外されたときに、前記装置が自動的に作動することと、
    前記フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ（５）の近接検出器により耳内の正しい位置を自動的にチェックすることと、
    規定された刺激条件に従った治療的刺激を自動的に開始することと、
    ユーザの耳に入力された電荷量を自動的にモニタリングすることと、
    割り当てられた値に達したとき、又は１日当たりの最大値に達したとき、又はユーザが前記装置（１）を取り外したときに、刺激を自動的に停止することと、
    前記フォトプレチスモグラフィー又はバイオセンサ（５）により、ユーザの体温、ヘモグロビン、及びオキシヘモグロビンの測定値を保存することと、
    を含む治療的刺激中のステップを有する、
    請求項１１又は１２による耳介神経刺激システムの動作方法。
19. 前記治療的刺激の刺激条件は、てんかんと、慢性ストレスと、糖尿病前症と、肥満と、うつ病と、慢性の耳鳴りと、片頭痛と、虚血性脳卒中後のリハビリテーションと、慢性炎症の緩和と、筋肉の再生及び成長と、心室性不整脈と、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する呼吸器症状と、アルツハイマー病及びその他の認知症タイプの患者を支援するための連想記憶の増強との少なくとも１つを治療するために使用される、
    請求項１８に記載の耳介神経刺激システムの動作方法。

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