CN111447969A - 用于影响副交感神经和交感性神经活动以达到治疗效果的周围神经刺激装置 - Google Patents

Abstract

本公开涉及用于经由电，光，机械，或其他刺激来刺激患者的周围神经，以通过选择性地增加或减少副交感神经和交感神经活动中的每一种来改变副交感神经和交感神经活动之间的平衡的装置和方法。在特定的应用中，本公开涉及一种用于经皮刺激迷走神经(包括耳分支)以选择性地影响交感神经和副交感神经系统以在人类对象中实现期望的治疗效果的装置。

Description

用于影响副交感神经和交感性神经活动以达到治疗效果的周 围神经刺激装置

相关申请

本申请要求于2017年6月26日提交的美国临时申请序列号62/525,151和于2017年10月24日提交的美国临时申请序列号62/576,440的优先权，在法律允许的最大范围以引用的方式全文并入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗一种或多种疾病的神经刺激领域，并涉及刺激周围神经以达到治疗效果的领域。本发明包括用于通过患者的耳的一个或多个结构提供对患者的迷走神经的经皮电刺激的方法和装置。更具体地，本发明涉及用于通过电，光，机械，或其他刺激来刺激患者的周围神经，以通过选择性地增加或减少副交感神经和交感神经活动中的每一种来改变副交感神经和交感神经活动之间的平衡的装置和方法。根据本文所述的技术，可用于刺激的可能的周围神经(一次一个或组合使用)包括但不限于迷走神经，迷走神经的耳分支，视神经，胫骨神经，隐神经，桡神经或尺神经。基于进一步的疾病状态选择，可以使用其他目标神经来应用本发明。而且，刺激的模式包括但不限于电刺激，光刺激，机械刺激，和磁场刺激。该刺激可以经皮或通过植入的刺激传递工具来实现。在多种情况下，可以通过决定自主神经系统的一个或两个臂的调节的病理生理学-副交感神经或交感神经分支-来确定目标的选择。

背景技术

用于治疗医学状况的电刺激已经使用了数十年。心脏起搏器是治疗医疗状况的最早且最广泛的电刺激例子之一，可穿戴的起搏器可追溯到1950年代末和1960年代初。

近来，已批准用植入的电极对大脑的电刺激(深部脑刺激)用于治疗多种状况，包括疼痛和运动障碍，例如原发性震颤和帕金森氏病。自2000年代初以来，对脊髓进行电刺激以治疗慢性疼痛也已广泛普及。

与本发明最相关的是迷走神经的电刺激，该迷走神经的电刺激自1990年代末以来已被广泛用于癫痫的治疗，并且自2005年以来已被批准用于治疗临床抑郁症。然而，这种治疗通常需要外科手术程序将电极直接连接到患者颈部内的迷走神经，其通过导线与植入患者胸部的脉冲发生器耦合。当前的VNS治疗通常涉及提供电信号，其特征在于许多参数，包括脉冲频率，脉冲宽度，电流或电压幅度，接通时间(在此期间以规定频率的脉冲施加到目标神经)和断开时间(在此期间未向目标神经施加电脉冲)。在某些情况下，使用更长的治疗传递时间，例如使用3、4、6、12或24小时或更长时间，根据接通时间和断开时间进行应用疗法，或者在规定的非治疗期间不应用任何疗法。

周围神经的由皮或经皮电刺激可以在多个器官的生理功能中起重要作用，甚至在整个身体中具有更广泛的意义。后者是由于中枢神经系统(CNS)在信息处理方面的潜在变化。周围神经不仅从周围感知并向CNS传递信息，而且从CNS向周围传递信号以控制器官的功能。躯体周围神经具有传入纤维和传出纤维。传入纤维将信息传输到CNS，而传出纤维将控制命令从CNS中继到周围。周围神经在自主神经系统的交感神经和副交感神经活动中都起着关键作用。此外，自主神经系统的两个分支(交感神经和副交感神经)都可以携带信息到中枢神经系统或从中枢神经系统接收信息，从而有助于直接调节特定器官功能的神经网络的调节。

外耳区域中的电脉冲通过皮肤对迷走神经的耳廓分支的由皮或经皮刺激在调节全身的生理功能中起重要作用。迷走神经(第十颅神经)是神经支配许多器官的神经，它通过自主的传入和传出纤维不仅可以感知，而且可以控制多种身体功能。这种控制是通过平衡自主神经系统的交感神经和副交感神经来实现的。迷走神经和相关的孤束核(NTS)在控制副交感神经活动中起主要作用。交感神经系统在位于脊髓的中间外侧角具有主要流出核，然后是神经节前交感神经链。交感神经的近端控制CNS结构被认为是喙外侧腹髓核(RVLN)。迷走神经与RVLN具有间接的和可能的直接轴突连接；两者为对侧和同侧。耳部刺激可以神经调节与神经递质有关的神经过程，例如去甲肾上腺素，γ-氨基丁酸(GABA)和乙酰胆碱，并根据刺激部位改变副交感神经或交感神经活动。其他调节位点，包括位于更喙头部分的那些位点，包括小脑位置(locus cereuleous)，伏隔核，下丘脑岛状岛的成分，背外侧皮质，和眶内侧额叶皮质，以及扣带状皮质。

迷走神经刺激最初由Zabara提出作为癫痫和其他运动障碍的疗法。例如，在US 4,702,254(和相关专利US 4,867,164和US 5,025,807)中，提出了迷走神经的低频刺激以治疗癫痫症，癫痫(seizure)，脑瘫，和帕金森氏病。特别地，提出了使用脉冲电信号刺激迷走神经，该脉冲电信号的脉冲频率为30至300Hz，脉冲宽度为300至1000微秒，并且恒定电流为1至20mA。Terry Jr.等人已提出用VNS治疗许多其他疾病，例如抑郁症(US 5,299,569)，偏头痛(US 5,215,086)，内分泌失调(US 5,231,988)，饮食失调(US 5,263,480)，痴呆(US 5,269,303)，疼痛(US 5,330,515)，睡眠障碍(US 5,335,657)，运动障碍(US 5,540,730)，高血压(US 5,707,400)，肥胖症(US 6,587,719)，心力衰竭(US 6,622,041)，和许多其他疾病。本段中提及的每个专利均通过引用全文并入本文。

前述专利都涉及以相对低的频率电刺激迷走神经，通常在100Hz以下(20Hz至30Hz是用于治疗癫痫的VNS的常用疗法)，但偶尔会扩展到高达300Hz。低频VNS被认为可导致神经对目标器官(即，大脑进行传入刺激，或胃，肠，肺，胰腺，肝脏，或其他器官进行传出刺激)上的传入或传出动作电位的诱导。通常认为，在较高的频率下(通常称为500Hz以上)，刺激信号有效地阻止了动作电位通过刺激部位，即，高频刺激在刺激处在迷走神经上形成传导阻滞以防止神经冲动(动作电位)穿过刺激部位。

高频刺激的传导阻滞作用有时被称为“可逆迷走神经切断术”，已经被纳入用于饮食失调和其他胃肠道疾病的建议疗法中。例如，在通过引用整体并入的US7,167,750中，提出了以传导阻滞频率500至5000Hz对迷走神经进行电刺激作为肥胖症的治疗方法。在同一专利中，提出了以12Hz的较低频率VNS，称为“刺激”或“起搏”频率，以增强迷走神经张力。

最近二十年的研究表明VNS具有抗炎作用。特别地，已经提出VNS作为由促炎细胞因子例如TNF-α，IL-1α，IL-1β，IL-6，IL-8，IL-18，干扰素-γ，和许多其他因子介导的疾病的治疗。这些和其他促炎细胞因子可能诱发炎症，这些促炎细胞因子是由多种细胞类型产生的。炎性细胞因子导致多种疾病，包括许多癌症和肿瘤，自身免疫性疾病，肌肉骨骼系统疾病，中枢或周围神经系统疾病，心血管疾病，皮肤病，某些传染病，呼吸系统疾病，胃肠道疾病，和以局部或全身性炎症为特征的许多疾病。

在Tracey等人的美国专利8,914,114和其他相关专利(例如，US 6,610,713，US8,391,970，US 8,729,129，US 9,211,409和US 9,662,490)中已提出使用VNS减少促炎细胞因子的产生，它们的每一个通过引用将其全部内容合并于此。这些专利描述了使用传出的VNS减少哺乳动物细胞中炎性细胞因子的释放，以抑制由炎性细胞因子级联介导的症状或疾病。影响促炎性细胞因子释放的精确刺激参数是正在进行的研究的主题。

除了先前指出的促炎细胞因子外，已知其他细胞因子具有抗炎作用。这些包括IL-4，IL-6，IL-10，IL-11和IL-13。此外，IL-1，TNF-α和IL-18的特定细胞因子受体也可作为促炎性细胞因子抑制剂。虽然减少促炎细胞因子可能对由这种细胞因子介导的疾病具有有益的作用，但是减少抗炎细胞因子是不希望的。需要既可以减少促炎细胞因子又可以增加(或至少不减少)抗炎细胞因子的疗法。

已经提出了非外科手术的VNS，包括刺激颈部的皮肤或通过耳刺激迷走神经的耳廓分支，但是用于传递刺激的接口笨重并且难以保持接触病人的皮肤。另外，与直接与迷走神经接触的外科植入电极相比，跨皮肤的外部刺激(即，从患者身体外部施加电信号)提出了更困难的挑战。

在植入的VNS系统中，直接的电极神经耦合允许电信号以高度的一致性和保真度传递到神经，因为电极随着时间保持相同的位置，并且电极和神经纤维之间没有衰减组织。相比之下，经皮VNS系统必须克服患者皮肤的电阻和电流衰减(厚度，弹性等因患者而异)以及皮肤下迷走神经的解剖位置差异。尽管耳内迷走神经分支的一般位置是已知的，但对于经皮VNS的特定患者，迷走神经的确切位置是未知的。因此，许多提议的外部VNS系统要么未对准电极，以至于实际上没有或几乎没有电流传递到神经，要么电极支架可能随着时间的推移或随着患者的移动而移动位置，从而将电流传递到神经目标是不可靠的或暂时的。最后，即使对于特定的患者，皮肤的电阻率也会根据皮肤分泌的汗水，油脂，和/或蜡而随时间变化。

经皮迷走神经刺激(“tVNS”)通常涉及刺激单元的使用和直接经皮迷走神经刺激。治疗时间从每天大约一个小时到每天3至4次1小时或更长的时间不等。tVNS已用于治疗多种疾病。例如，tVNS已经用于尝试治疗癫痫，焦虑，抑郁，其他神经精神疾病，和其他疾病。已经提出了许多装置来传递tVNS，例如，如下所述：美国专利号7,797,042；美国专利号8,688,239；美国专利号8,666,502；美国专利号8,885,861；美国专利号9,339,641；美国专利申请公开号20100057154；美国专利申请公开号20130079862；美国专利申请公开号20150165195；美国专利申请公开号20160022987。其他装置可从Nervana，Cerbomed和ElectroCore获得。

然而，现有的装置和方法具有许多缺点，包括，例如，缺乏有效治疗疾病或上调或下调传入和/或传出流量或以协调的方式影响交感和副交感神经活动两者的能力。先前的装置还容易出现不适的副作用，例如感觉异常，并且可能包括蜂鸣，刺痛，声音嘶哑，呼吸急促，治疗过程中声音变化，心动过缓，或装置接通时其他可检测到的并且可能的不舒服的感觉。这些不适的副作用和感觉异常可能会限制患者的依从性。这些感觉异常也可能污染副交感神经调节作用。

因此，需要用于传递经皮迷走神经刺激的改进的系统，该系统紧凑，轻便，对患者舒适，始终可定位在同一位置，并且能够在相对较宽的区域内始终如一地传递电流至适应解剖差异。另外，需要一种可用于刺激经皮周围神经以在人类对象中实现所需治疗效果的装置。

发明内容

本发明涉及一种用于向患者的耳的目标部分提供神经刺激信号的电刺激设备，该电刺激设备包括：具有C形横截面的第一，大体上圆柱形的接口构件，其中，所述C形的外周适于配合患者左耳或右耳的目标部分；至少一个第一电极，其耦合到所述接口构件的外周，所述至少一个第一电极适于接触左或右耳的目标部分的皮肤并将第一电信号经皮传递至接近目标部分的神经结构；耦合到所述至少一个第一电极的第一电刺激模块，适于产生第一电信号并将所述第一电信号施加到所述至少一个第一电极，所述第一电刺激信号包括脉冲电信号，所述脉冲电信号的频率为1Hz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，且电流为1mA至20mA。

在一个示例中，本发明涉及一种用于向患者的耳的目标部分提供神经刺激信号的电刺激设备，该电刺激设备包括：具有C形横截面的第一接口构件，其中，C形的外周适于配合患者左耳或右耳的目标部分；至少一个第一电极，其耦合至所述接口构件的外周，所述至少一个第一电极适于接触左或右耳的目标部分的皮肤，并且将第一电信号经皮传递至接近目标部分的神经结构；以及第一电刺激模块，耦合到所述至少一个第一电极，适于产生第一电信号并将所述第一电信号施加到所述至少一个第一电极，所述第一电刺激信号包括脉冲电信号，所述脉冲电信号的频率为1Hz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，且电流为1mA至20mA。

在另一个示例中，本发明涉及一种用于向患者的耳的目标部分提供神经刺激信号的电刺激设备，该电刺激设备包括：第一，大体上为圆柱形的接口构件，其中，接口构件的外周适于配合患者左耳或右耳的目标部分；至少一个第一电极，其耦合至所述接口构件的外周，所述至少一个第一电极适于接触左或右耳的目标部分的皮肤，并且将第一电信号经皮传递至接近目标部分的神经结构；第一电刺激模块，耦合到所述至少一个第一电极，适于产生第一电信号并将所述第一电信号施加到所述至少一个第一电极，所述第一电刺激信号包括脉冲电信号，所述脉冲电信号的频率为1Hz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，且电流为1mA至20mA。

在又一个示例中，本发明涉及一种用于向患者的耳的目标部分提供神经刺激信号的电刺激系统，其包括：第一接口构件，该第一接口构件具有适于配合患者的左耳或右耳的目标部分的外周；至少一个第一电极，其包括接口构件的外周，该至少一个第一电极适于接触左耳或右耳的目标部分的皮肤，并且将第一电信号经皮传递至接近目标部分的神经结构；至少一个电刺激模块，其耦合到所述至少一个第一电极，适于产生第一电信号并将所述第一电信号施加到所述至少一个第一电极，所述第一电刺激信号包括高频脉冲电信号，所述高频脉冲电信号的频率为1kHz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，且电流为1mA至20mA。

在另一个示例中，本发明教导了一种对患者的耳中的神经结构提供神经刺激疗法的方法，该方法包括：产生包括1kHz至50kHz的脉冲频率，脉冲宽度为1-500微秒，电流为1mA至20mA的高频脉冲电信号；将高频脉冲电信号施加到接近患者耳的神经结构的患者耳的目标部分的皮肤。

在一个示例中，本发明教导了一种为患者的耳的神经结构提供神经刺激疗法的方法，包括：产生脉冲电信号，其脉冲频率为5Hz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，且电流为1mA至20mA；将脉冲电信号施加到接近患者耳中的神经结构的患者耳的目标部位的皮肤，以减少至少一种促炎生物标记并增加至少一种抗炎生物标记。

在又一个示例中，本发明提供了一种对患者的耳中的多个神经结构提供神经刺激疗法的方法，该方法包括：产生包括脉冲频率为从3kHz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，且电流为1mA至20mA的第一高频脉冲电信号；将第一高频脉冲电信号施加到接近患者耳的第一神经结构的患者耳的第一目标部分的皮肤上，该第一高频脉冲电信号具有选自以下的至少一种效果：患者的副交感神经张力的增加，患者的交感神经张力的减少，至少一种抗炎生物标记的增加，以及至少一种促炎生物标记的减少；产生第二高频脉冲电信号，其包括3kHz至50kHz的脉冲频率，1-500微秒的脉冲宽度以及1mA至20mA的电流；将第二高频脉冲电信号施加到接近患者耳的第二神经结构的患者耳的第二目标部分的皮肤上，该第二高频脉冲电信号具有选自以下的至少一种效果：患者副交感神经张力的增加，患者交感神经张力的减少，至少一种抗炎生物标记的增加，和至少一种促炎生物标记的减少，其中第二高频脉冲电信号的作用不同于第一高频脉冲电信号的作用。

在一个示例中，本发明教导了一种为患者体内的多个迷走神经结构提供神经刺激疗法的方法，该方法包括：产生包括脉冲频率为3kHz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，且电流为1mA至20mA的第一高频脉冲电信号；将第一高频脉冲电信号施加到患者的第一迷走神经结构上，第一高频脉冲电信号具有选自以下的至少一种效果：患者副交感神经张力的增加，患者交感神经张力的减少，至少一种抗炎生物标记的增加，以及至少一种促炎生物标记的减少；产生第二高频脉冲电，其包括脉冲频率为3kHz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，以及电流为1mA至20mA；将第二高频脉冲电信号施加到患者的第二迷走神经结构，第二高频脉冲电信号具有选自以下的至少一种效果：患者副交感神经张力的增加，患者交感神经张力的减少，至少一种抗炎生物标记的增加，和至少一种促炎生物标记的减少，其中第二高频脉冲电信号的作用不同于第一高频脉冲电信号的作用。

此外，本公开涉及一种用于神经刺激的新型装置，其允许对自主神经系统的有效的刺激，特别是在患者的日常活动期间，并且可以以不引人注目的方式进行。在一个示例中，该装置在装置接通时不会引起感觉异常(蜂鸣声，刺痛等)或不舒适的感觉，或任何刺激引起的感觉，并且对于使用者而言是不可察觉的。该设备安全，无创，易于使用，舒适，并且可以如期望的快速从体内取出。本公开的应用包括，但不限于迷走神经/耳廓刺激，胫神经刺激，桡神经或尺神经的刺激和/或那些刺激点的组合。其他神经可被作为目标治疗多种疾病或病症。可以通过决定自主神经系统的任一臂或双臂的调节的病理生理学来确定目标的选择，即在多种经皮情况下副交感神经或交感神经分支。

在一个示例中，对用于刺激神经(或组合的多个神经)以实现对副交感神经和交感神经活动的期望效果的装置和方法适合于以使得患者通过选择患者无法检测到的一系列的操作频率而不会感觉到刺激正在发生的表示。在一些示例中，为此目的使用超过5,000Hz的频率，或者超过20,000Hz的频率被使用。基于感测到的信号，以开环方式或闭环方式调整刺激参数。

在一个示例中，本发明涉及一种用于经皮刺激人类对象中的一个或多个周围神经的装置，该装置包括：(i)能够产生电流的控制单元，(ii)连接至该控制单元的壳体并且被设计为装配在包括至少一个刺激电极以向耳提供刺激电流的人的每个耳上或其中，以及(iii)至少一个参考电极，其中，所述装置能够通过电流同时调节传入和传出纤维并有选择地调节(上调或下调)交感神经系统和/或副交感神经侧。同样，可以基于功效的表示或药物相关副作用的减少来控制刺激模式(包括位置，持续时间和波形)。此外，本公开的装置可以以受控方式，分别诱导交感或副交感神经活动的上调或下调，以重新平衡或改变交感与副交感神经活动之间的平衡。

在另一个示例中，控制单元与壳体成一体。附加地或可替代地，控制单元可以与壳体分开并且通过有线或无线连接来连接。在一个示例中，该装置可选地包括用于生物认证和/或患者自我评估的功能。

在其他示例中，该装置与治疗剂例如药物一起用于治疗疾病或病症。通过影响交感神经(SYMP)和/或副交感神经(PSYMP)活动(意味着可以是上调或下调自主系统的两个方面的组合)，结合使用或单独使用经皮周围神经刺激和治疗剂来调节自主神经系统导致在治疗疾病中产生累加作用。在另一个示例中，该作用是协同的，并降低了有效治疗疾病所需的药物量。

此外，本公开内容考虑了通过使用上述装置来治疗人类对象中的类风湿性关节炎的方法，其包括以下步骤：通过使用上述装置，对迷走神经或迷走神经的一个分支(即耳廓)进行透皮刺激，以通过影响交感神经和/或副交感神经的激活来调节自主反应；和给药有效量的药物，该药物选自以下组，但不限于甲氨蝶呤，阿巴西普，阿达木单抗，阿达木单抗的生物类似物(adalimumab-atto)，阿那白滞素，塞妥珠单抗，依那西普，依那西普的生物类似物(etanercept-szzs)，戈利木单抗，英夫利昔单抗，英夫利昔单抗的生物类似物(infliximab-dyyb)，利妥昔单抗，托珠单抗，托法替尼和非甾体抗炎药(NSAID)。

在另一个示例中，该装置用于通过以下方法治疗哮喘的方法，该方法包括测量对象的强制呼气量(FEV)或一氧化氮(NO)或对激发试验(如乙酰甲胆碱激发试验)的反应，以及然后根据这些测量值，通过上述装置调整刺激水平。在其他示例中，本公开包括用于治疗肠易激惹病(IBD)，败血症或多发性硬化症的方法。

本发明的其他治疗用途包括治疗高血压(特别是不受控制的高血压)，中风后发炎，心肌梗塞恢复，麻醉诱导的炎症反应，流行性感冒，房颤和/或心脏复律复发，败血症，室性和室上性心律不齐，自身免疫性疾病介导的肾小球肾炎，Berger氏IgA肾病，脱髓鞘综合征(例如多发性硬化症，德维克氏综合症等)，严重的过敏反应(例如皮肤，肺部)，和自身免疫性疾病(例如胰腺炎，胃炎，甲状腺炎，溶血性贫血，脑炎，重症肌无力)。

在又一个示例中，本发明可用于改善睡眠质量并治疗非快速眼动(NREM)睡眠障碍。这种睡眠障碍在老年人和阿尔茨海默氏病或帕金森氏病患者中很常见。在其他示例中，本公开包括一种用于检测和量化这些睡眠障碍的方法。在其他示例中，本公开包括用于急性治疗偏头痛或减少偏头痛和丛集性头痛的发生率的方法。本文公开的系统和方法可以进一步用于以下任何治疗领域：

1.运动引起的限制性气道疾病。

2.局部皮炎(例如，毒橡木，毒常春藤等)

3.使用非处方药治疗过敏性鼻炎

4.复律后AFIB反复发作/复发

5.节肢动物皮炎(蚊虫叮咬，蜱叮咬等)

6.膀胱/肠控制(补充/替代抗胆碱药)

7.反复性直立性高血压

8.周围血管疾病-雷诺氏，糖尿病性血管病

9.诱发微血管血管病变

10.炎症介导的伤害性疼痛的早期阶段

11.炎性介导的神经性疼痛的早期阶段

12.轻度食物过敏

13.太阳过敏

14.偏头痛

在一些示例中，该装置提供的电流的频率在约0.01Hz至50Hz之间，或在约1Hz至40Hz之间，或在约5Hz至30Hz之间，或在约10Hz至20Hz之间或之间，或者在5Hz至50kHz之间，或者在约1kHz到50kHz之间，或在约1kHz到10kHz之间，或在约5kHz到10kHz之间，或在约5kHz到20kHz之间，或在约10kHz到50kHz之间，或这些范围内的多个频率的组合。

在其他示例中，该装置提供的刺激电流在约0.01mA与50mA之间，或在约1mA与40mA之间，或在约1mA与5mA之间，或在5mA与30mA之间，或在约10mA至20mA之间，或在5mA至50mA之间，或在约1mA至50mA之间，或在约1mA至10mA之间，或在约5mA至10mA之间，或在约0.1mA至20mA之间，或这些范围内的多个频率的组合。

在其它示例中，该装置可以使用加上振幅调制的频率在kHz范围内的固定频率或频率组合，以实现有效的自主调节。其它示例也包括千赫兹加权高斯频率应用，白噪声或粉红噪声千赫兹加权刺激频率或具有规定中心的加权分布的随机千赫兹频率刺激。

通过以下描述，附图，例子，和权利要求，本装置，方法等的附加示例将变得明显。正如从前述和以下的说明中所理解的，在本文所描述的每一个特征，和两个或更多个这样的特征的每一种组合，被包含在本公开的范围内，只要在这样的组合中包含的特征互不矛盾。另外，任何特征或特征的组合可以具体地从任何示例或方面中被排除。附加的方面和示例在以下描述和权利要求中阐明，特别是结合所附的例子和附图考虑。

附图的简要说明

本专利或申请文件包含至少一个以彩色绘制的附图。根据要求并提供必要的费用后，专利局将提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本。

将通过参考下面的详细描述，参考所附的附图中，可以更容易地理解示例中的前述特征，其中：

图1是本公开的装置的一个示例的图示。图1(a)示出的控制单元，壳体和电极。图1(b)示出了在患者耳上的壳体以及用于两个电极的位置的布置。图1(c)示出了用于4个电极位置的另一种示例。相同的配置可在另一只耳使用。

图2是本公开的集成的单元的一个示例的图示。这种配置示出了要去往耳甲艇(cymbae)的电极的导线。

图3是本发明的电极的一个示例的图示。

图4A-C是本发明的电极的不同视图。

图5是电极的一个示例的图示，该电极是柔性的以符合耳甲艇解剖结构。

图6A-E是电极的若干视图的图示，该电极是柔性的以符合耳甲艇解剖结构。

图7是本发明的具有一个导电片的电极的一个示例的图示。

图8A-F是本发明的集成的单元的一个示例的图示。

图9是本发明的控制单元的一个示例的图示。控制单元(1)具有的轮廓形状(9)与耳的解剖结构相匹配。它可能包括一个接通/断开开关(9)，刺激耳后侧的电极，或光电容积描记(PPG)系统。两个圆(10)表示PPG系统的发射机和接收机。电极可以位于控制单元或该部分的一部分的部分(11)。

图10是光学神经刺激器的一个示例的图示。

图11是适合用于配合患者的耳的目标部分的电刺激接口的接口芯的示例的剖面图。

图12是带有电极，适于配合在患者的耳的目标部分的电刺激接口的示例的框图。

图13是图12的电刺激接口的后视图。

图14是患者的耳的侧视图，其中图12的电刺激接口位于患者的耳的耳甲艇。

图15是在电刺激系统中使用的用于向患者的耳的目标部分提供神经刺激信号的电刺激模块的一个示例的的立体图。

图16示出用于向患者的耳的目标部分提供神经刺激信号的耦合到患者的耳部的电刺激系统的一个示例。

图17示出图16的系统的后视图。

图18示出图16的系统的主视图。

具体实施方式

本公开涉及用于提供电神经刺激疗法的系统和方法。具有C形横截面的大体上圆柱形的接口构件配合患者的耳的目标部分。接口构件的外周上的至少一个电极接触目标部分，并且耦合至电极的电刺激模块将脉冲电信号经皮施加到与耳目标部分相邻的神经结构。

现在将在本文中充分描述多个方面和示例。然而，这些方面和示例可以以许多不同的形式体现，并且不应被解释为限制性的；相反，提供这些示例是为了使公开更加透彻和完整，并将本主题的范围充分传达给本领域技术人员。本文引用的所有出版物，专利和专利申请，无论是上文还是下文，均通过引用整体并入本文。

参照附图示出了本公开的示例性示例，这些附图是示例性的而非限制性的。从附图中示出和在此讨论的例子不暗示或推断出对本技术或所附权利要求的范围的限制。

定义

除非另有定义，否则本文使用的所有术语和短语都包括该术语和短语在本领域中已经获得的含义，除非从使用该术语或短语的情境中清楚地表明相反或明显地看出相反的意思。尽管类似于或等同于本文描述的那些方法和材料的任何方法和材料都可以用于本发明的实践或测试中，但是现在描述特定的方法和材料。

除非另有说明，否则将单个数值的使用表示为近似值，就好像这些值之前带有单词“大约”或“近似”。类似地，除非另外明确指出，否则在本申请中指定的多个范围内的数值被表示为近似值，好像在所述范围内的最小值和最大值均以单词“约”或“大约”在先。以这种方式，在所述范围之上和之下的变化可以用于获得与范围内的值基本相同的结果。如本文所用，术语“约”和“大约”在指数值时应具有与所公开的主题最密切相关或与系争的范围或元素相关的技术领域的普通技术人员认为的平凡和普通的含义。从严格的数值边界扩展的数量取决于许多因素。例如，可以考虑的一些因素包括元件的临界性和/或给定量的变化将对所要求保护的主题的性能产生影响，以及本领域技术人员已知的其他考虑因素。如本文所使用的，对于不同的数值使用不同数量的有效数字并不意味着限制词语“大约”或“近似”的使用将如何扩大特定的数值或范围。因此，通常，“大约”或“近似”加宽数值。同样，范围的公开旨在作为连续范围，包括最小值和最大值之间的每个值，以及通过使用术语“约”或“近似”而提供的范围的扩大。因此，本文中数值范围的列举仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且将每个单独值并入说明书中，就如同其在本文中被单独引用一样。

如本文所用，术语“周围神经”是指在中枢神经系统与其他身体部位之间传递信号的神经。

本文所使用的“生物特征认证”是指以数字方式捕获指纹，手掌和全手掌扫描仪，语音，面部识别系统，虹膜扫描技术，瞳孔扫描，文档读取器，生物特征软件，以及能够无线，移动或固定使用，以限制对患者或医生的访问的相关服务的生物特征技术。该术语还包含任何非生物识别系统，该系统允许通过使用登录名，结合密码和/或任何其他安全信息，例如，服务器通过电子邮件和/或文本消息的计算机生成的密码，以及仅限制对患者或医生的访问的为允许动作或运动的个性化等而开发的程序。

“可选的”或“可选地”是指随后描述的元素，组件或情况可能发生或可能不发生，因此该描述包括元素，组件，或情况发生的情况以及不发生的情况。

如本文所用，“患者自我评估”是指被数字捕获的由(i)患者回答问题，(ii)自我管理的测试，(iii)自我报告输入产生的一系列测量的潜在类型，和/或(iv)数字日记，其信息可以被量化以供主治医生使用。例子包括但不限于：(i)疼痛程度(例如，对Mosby疼痛指数，Wong-Baker面部鬼脸量表等的反应)，(ii)活动耐心量表，(iii)生活质量量表，(iv)不适量表，(v)生理值(例如，强制呼气量(FEV)，血压，心率，心率变化，眼睛扩张，平衡，步态，体重，食物消耗，电流皮肤抵抗力，无创CNS活性，例如但不限于通过局部脑血流量(rCBF)，脑电图(EEG)，频谱EEG，事件相关电位，以及CNS激活的其他可能生理指标评估的皮质活性)，(vi)压力，(vii)血氧饱和度(SpO2)等，或血液中的循环化合物，用于更长期的疾病状态监测。

“药效学”是指药物对身体或对体内或体上的微生物或寄生虫的生化和生理作用，以及药物作用的机理以及药物浓度和作用之间的关系。

“药代动力学”是指药物的身体吸收，分布，代谢，和排泄的研究。

术语“对象”或“患者”在本文可互换使用，并且是指人或其他哺乳动物。

]如本文所用，术语“治疗有效量”是指刺激或引发所需有益结果所需的生物活性剂的量。所使用的生物活性剂的量将是传递达到期望结果所需的一定量的生物活性剂所必需的量。在实践中，这将取决于所传递的特定生物活性剂，传递部位，以及用于将生物活性剂传递到患病区域的皮肤中的溶解和释放动力学以及患者对给药的个体反应，而在很大范围内变化。

装置

本公开涉及可用于周围神经刺激以调节自主神经系统的装置。可以采用多种装置，例如，在2017年6月26日提交的标题为“迷走神经刺激的方法和装置”的美国临时专利申请序列号No.62/525,151，由申请人拥有，并且通过引用整体并入本文。

本发明的方面涉及用于将电信号传递到一个或多个目标神经结构的系统和方法。在一些示例中，目标神经结构可能是迷走神经结构。在一示例中，目标神经结构可以是患者耳中的迷走神经结构。在一些示例中，该信号可以是高频脉冲电信号。

研究表明，耳廓上的特定结构具有相应的皮下神经结构。Peuker等人在“人类耳廓的神经供给”，《临床解剖学》15：35-37(2002)中确定，人耳的耳廓或耳廓(the auricle orpinna of the human ear)包括迷走神经的耳廓分支，即较大的耳廓神经，以及耳颞神经。此外，还显示迷走神经的耳廓分支存在于耳甲艇(100％的对象)，对耳轮(73％的对象)，耳屏(45％的对象)，耳甲腔(45％))，耳轮脚(20％对象)，和对耳轮脚(9％的对象)。对于与较大的耳廓神经和耳颞神经相关的结构也进行了类似的观察。因此，在本发明的一些示例中，电信号被施加到一个或多个前述结构。

尽管针对特定的神经具体描述了本公开的装置，但是可以使用不同的周围神经或神经的组合作为多种装置变化的入口点，以实现期望的治疗效果。用作入口点的周围神经将取决于治疗区域。

另外，尽管关于传递刺激周围神经的特定方式具体描述了本公开的装置，但是除了电刺激之外，可以使用其他刺激方式，例如光学刺激和机械刺激。

在一个示例中，控制单元能够影响(a)交流电的频率，(b)电流的水平，(c)电流的脉冲长度，(d)电流的刺激时间间隔，(e)流经电极的电流的时间曲线和/或(f)刺激电极。可选地，可再充电电池被布置在装置中，并向控制单元供电。

在又一配置中，集成单元具有控制单元(1)，外耳(可能包括耳艇)和/或耳道中的一个或多个电极(2)，以及如图2所示连接控制单元和电极的导线(3)，电极可以完全自我维持(例如，电极中可以装有电池)，并且可以与控制单元进行无线通信。

在另一个示例中，控制单元(1)可以具有以下一个或多个属性：壳体刺激器，刺激耳后部的电极，或用于测量心率变化(HRV)的光电容积描记(PPG)系统。如图2和9所示。

电极(2)由金属或导电塑料(4)制成，并具有切口(5)以增加电极的柔性(图3和4A-C)。电极(2)可以具有足够的柔性以符合耳甲艇的解剖结构(图5，6A-E，和8)。

电极包括：(i)确保电流均匀性的导电片(6)，(ii)由柔性材料制成的基底(7)，以及(iii)导电塑料涂层(8)，使电极能够与耳的解剖结构相符合(图7)。

该装置可以进一步包括传感器或被连接到用于测量患者的生理参数的传感器。该参数例如可以是患者的脉搏或患者血液的氧饱和度或FEV，血压，心率或心率变化或皮质局部血流。还可以提供存储芯片来存储通过传感器测量的数据。相同或不同的传感器数据或数据的不同分析可能会驱动被刺激的一个或多个神经上的刺激参数。

电极或其他生理感测技术可以集成到免提移动电话单元的听筒，头带，或耳机中，并且控制单元可以集成到移动电话中。可以规定，通过无线的无线电连接，特别是通过蓝牙连接，WiFi连接，或WLAN连接来建立电极与控制单元之间的连接。

还可以将电极集成到音乐播放系统的耳机中，并且将控制单元集成到音乐播放系统中。

本发明还涉及一种通过经由至少一个刺激电极和至少一个参考电极施加电刺激来透皮刺激人体的神经，特别是迷走神经的一部分的方法，其中至少一个刺激电极和至少一个参考电极的至少其中之一与人的一只或两只耳的外耳和/或耳道的皮肤表面接触。本发明还可以通过选择性地将电流传递到耳的其他位置，通过使用如图1所示的电极的组合来影响副交感神经和/或交感神经，从而改变自主神经系统的活性。

通过调节场矢量和电刺激的频率，本发明有可能针对迷走神经上的传入纤维和/或传出纤维。同样，通过使用一只或两只耳，该装置可以利用左迷走神经和右迷走神经的已知差异分别主要作为NTS的流入或流出系统。传入纤维，由迷走神经的耳屏躯体表现以及交感传入神经流入中可进入，将有可能使本发明能够在较高CNS结构上，例如孤束核(NTS)，RVLN，下丘脑，以及与自主神经功能和背运动核有关的皮质结构，影响内脏感觉信号整合。

因此，本装置和公开内容刺激周围神经(例如，外耳道区域中的迷走神经的神经分支(耳分支))，并因此影响对炎症的CNS控制。这是通过将经皮迷走神经刺激技术集成到刺激装置中来实现的，该刺激装置要戴在耳上或耳后方，其外观类似于其他配置中的助听器或音频耳机。

当使用听筒时，电极接触外耳道“以及”耳廓的皮肤表面积，因此能够通过选择性地影响交感神经和/或副交感神经侧来调节自主系统。其他特征包括：

·刺激频率范围：约1Hz至50kHz。

·刺激强度范围：大约0-10mA。

·载体(vectors)的描述：朝向耳上的交感神经和副交感神经的目标。

·治疗时间：每次疗程最长1小时，每天不超过两次为佳。

在某些示例中，使用该装置不会给患者带来感觉，并且不会引起意想不到的不适感，例如刺痛，感觉异常，疼痛，声音嘶哑，声音冲击等。舒适的装置不仅对患者依从性具有重要性，还可以确保在受控的临床试验中的盲性(blinding)。

在另一示例中，刺激技术可以被集成到移动电话及其免提单元中。在这种情况下，控制单元及其电子设备可以集成到移动电话的电路中。刺激单元可以安装在免提单元的听筒中。听筒与移动电话之间的通信可以是无线的，例如借助蓝牙技术，也可以是通过连接电缆。

还可以将该技术集成到耳机和装置中，例如，用于数字媒体播放。这些装置可以是例如MP3播放器或iPod。

在另一示例中，传感器将被集成在控制单元和/或壳体中。基于传感器的输出，控制单元将自动接通/断开刺激或更改刺激参数以提供有效的治疗。本发明的装置具有与传感器通信的能力，以基于传感器读数来优化特定疗法。这样的传感器测量可以包括睡眠质量，活动(基于加速度计，陀螺仪，全球定位系统(GPS))，血压，心率，心率变化，氧饱和度等或神经激活和调节的指标。传感器可以集成在耳机(神经接口)中，也可以是与神经接口进行交互和通信的独立产品。

本发明的另一个特征是可以对装置进行编程以在耳的不同位置上同时或分阶段地施加刺激。可以基于从传感器接收到的有关患者状况的数据，可以采用不同的治疗参数(例如频率)，并且为患者个性化治疗参数。启动时可能会发生刺激增加。可编程刺激器将最终电流在一个时间段内增加，以使患者不会感觉到与快速电流转换相关的任何感觉。

在某些示例中，本发明还具有通过使用不同的神经作为通往大脑的导管来向除耳以外的周围点提供神经刺激的治疗有效水平的能力。例如，其他神经，例如桡神经，迷走神经(在脖子周围)，和三叉神经也可以成为目标。在其他方面，该装置可以被设计和编程为向耳刺激点以及其他周围神经提供刺激。

在某些示例中，本发明还具有通过使用不同的神经作为通往大脑的导管，使用非电刺激向除耳以外的周围点提供神经刺激的治疗有效水平的能力。例如，其他神经例如视神经使用不同的光波长来刺激。

在另一个示例中，该装置的组件全部包含在耳中，具有利用解剖学特征安全地和最佳地放置电极的特征。

在另一个示例中，该装置包括被优化设计以基于解剖学引导表面的一致性以及跨过多个耳几何形状的角度而将装置容易(intuitively)地装配到耳中的特征。

另一个示例由可穿戴设备组成，例如但不限于容纳刺激，感测，和/或音频组件的头带或耳套。

在另一个示例中，考虑到来自用户可以与之交互的其他数据源和传感器的输入，人工智能技术可以用于优化电极组合的持续时间和选择以进行有效的治疗和功耗。

在一些示例中，该装置可以用作神经感测电极，近红外传感器，或毛细管床感测技术来产生有用的生理信号，用于以前馈方式进行装置控制。这些传感装置包括经皮电极，被动和主动光学传感技术，和/或红外皮层监视技术。如本文的多种权利要求，设计，和示例所述，这些允许获得直接和间接的CNS活性及其对自主神经调节的反应。

本发明装置的其他特征包括：(a)根据临床医生指南和患者对应用的依从，通过用于移动电子装置(例如iPhone或基于Android的移动装置)的软件应用(“app”)改变刺激的治疗剂量的能力；(b)口头反应选项，可向患者提供有关治疗状态，反馈，或说明的口头陈述；(c)根据使用者的条件和/或其他传感器反应为使用者调节治疗的最大幅度(或其他参数)的能力；(d)非侵入式刺激的枢纽和卫星模型，以耳机为中心单元，并在身体的关键点(例如，到达脾，隐神经，或腓神经)建立其他“卫星信标”；(e)在枢纽和卫星之间进行同步治疗，以调节来自周围器官的炎症信号的定量，进而调节抗炎反应；(f)优化传感器模块的构造和/或位置，以最小化治疗产生的噪音；(g)通过应用或硬件监视剂量计数；(h)患者使用应用或通过其他一些配套装置购买治疗疗程的能力；(i)临床医生能够通过互联网监视患者的状况和对治疗的反应的能力(如果表示，应符合1996年的《健康保险携带和责任法案》“HIPP A”的要求)，并允许临床医生通过互联网通信进行更改治疗参数；以及(j)治疗设备容纳在耳机耳垫中。

基于从传感器数据接收到的度量，医师可以在最初的诊所内就诊中确定患者是否对第一治疗产生了积极的反应。医师可以相应地调整刺激和/或药物治疗的水平。

在一个示例中，用植入的电极刺激一个或多个周围神经，并且没有刺激引起的感觉。作为例子，可通过小切口将可植入电极放置在桡神经或胫神经附近。电子产品和电池可以埋在皮肤下，也可以使用远程能量传递。

在另一个示例中，该装置可以刺激视神经(使用与电刺激相反的光波形)以恢复伽马波。混乱的伽马波是阿尔茨海默氏病的预测因子。恢复正常的伽马波会导致阿尔茨海默氏症动物模型中的淀粉样斑块减少。为了刺激视神经，使用白光或可见光和不可见光谱内的特定波长。这种光刺激可以单独使用，也可以与周围神经(例如耳迷走神经)或任何其他神经的电刺激结合使用(图10)。

在一些示例中，接口设置有电极以配合与目标皮下神经结构相邻的患者的耳的皮肤的目标区域，并且对目标神经结构的刺激经皮经皮肤通过与皮肤配合的电极传递。在一个示例中，电刺激模块将高频脉冲电信号施加到神经结构。在一些示例中，施加低频(或非高频)脉冲电信号。如本文所定义，高频刺激涉及以超过500Hz脉冲频率传递脉冲电信号。在多种示例中，脉冲频率范围可以包括1Hz至100kHz，1Hz至50kHz，1kHz至100kHz，3kHz至50kHz，5kHz至50kHz，10kHz至40kHz，10kHz至25kHz，15kHz至25kHz，以及大约20kHz。在一些示例中，提供了能够在迷走神经结构中产生传入或传出动作电位的高频脉冲电信号的应用。在一些示例中，脉冲电信号由电刺激模块产生并由一个或多个电极传递，该一个或多个电极耦合至具有C形横截面的大体上圆柱形的接口构件，该接口构件适于配合患者的耳的皮肤的目标部分。在一些替代示例中，接口构件可以包括横截面不是C形的大体上圆柱形的构件。在其他替代示例中，接口可以包括具有C形横截面但不是圆柱形的构件。

在一些示例中，通过将高频脉冲电信号施加到接近于神经结构的耳的目标部分的皮肤，来向患者的耳的神经结构提供神经刺激疗法。在一些示例中，高频脉冲电信号减少至少一种促炎生物标记并增加至少一种抗炎生物标记。在一些示例中，将第一高频脉冲电信号施加到与患者耳中与第一神经结构相邻的皮肤，并且将第二高频脉冲电信号施加到与患者耳中与第二神经结构相邻的皮肤，第一和第二高频脉冲电信号中的每一个都会产生生理效应，其选自患者副交感神经张力的增加，患者交感神经张力的减少，至少一种抗炎生物标记的增加，以及至少一种促炎性生物标记的减少。在一些示例中，提供了将第一高频电信号施加到第一迷走神经结构和将第二高频电信号施加到第二迷走神经结构，并且第一电信号和第二电信号各自产生选自以下生理效应：患者副交感神经张力的增加，患者交感神经张力的减少，至少一种抗炎生物标记的增加，以及至少一种促炎生物标记的减少。

可以结合附图来理解某些示例，在附图中，相同的标号始终指代相同的元件。图11示出了用于向患者的耳的目标部分提供电神经刺激信号的电神经刺激系统的一个示例。该系统包括接口构件(50)，该接口构件的尺寸和形状设计成配合耳的目标部分。在图11的示例中，接口构件50适于牢固地配合并装配在患者的耳的耳甲艇中。该接口包括电极对32，34，用于将电神经刺激系统传递到与耳甲艇相邻的迷走神经结构。在替代示例(未示出)中，一个或多个电极可以(例如，通过有线或无线地)耦合到放置在与患者的耳的替代或附加目标部分(例如，对耳轮，耳屏，对耳屏，耳甲腔，耳轮，耳舟，三角窝，或小叶)相邻的皮肤上的电极，以刺激选自迷走神经结构，较大耳神经结构，和耳颞神经结构的神经结构。

如图11和16所示，电刺激模块70通过导线60耦合到电极32，34。在替代示例(未示出)中，电刺激模块70可以通过RF能量无线耦合到电极32，34。在图11的示例的又一替代方案中，电刺激模块可以是微型化并完全位于接口50上或接口50内，使得接口，电极和刺激模块包括集成系统。

电刺激模块70可以包括处理器和其他电路，以产生和控制向电极30，32的电信号的传递。在一个示例中，处理器包括脉冲发生器和控制器，以根据限定电信号的一个或多个参数(例如，脉冲频率，脉冲宽度，电流幅度，电压幅度，接通时间，断开时间，治疗传递时间等)产生并传递电脉冲至电极30，32。电刺激模块70还可包括额外的电路元件，例如逻辑门，时钟，电压和电流源，D/A转换器，比较器，输出电路等，这些元件对于产生和传递电信号是有用的或必要的。编程器(未示出)可以用于对电刺激模块70进行无线编程。

如图11，16，17，和18所示，电刺激模块70包括一个大体弯曲的主体，该主体适于安装在耳后面(即，在耳的侧面与覆盖头骨的皮肤之间)(参见图如图17，18所示)。上部76适于使耳朝向患者的面部弯曲，如图18所示，其为患者右耳的正视图。下部位于耳的后方，如图17所示，其是在患者的右耳的后面的后视图。电刺激模块优选地包括电源(例如，电池)，并通过电源盖78保持在电刺激模块70中。还提供了接通/断开按钮72，以使患者能够手动打开或关闭该单元。

图12示出了框架10和第一接口构件50。第一接口构件50适于在患者耳的目标位置处配合并牢固地固定在适当位置，如图15所示。图12的框架10包括大体上圆柱形的主体，其具有大体上圆柱形的主体的第一和第二侧向端部12，14。框架10是C形的，由大体上圆柱形的主体的开口部分18和轴向穿过圆柱体的孔16限定。外围20包括在圆柱形芯26和28之间延伸的第一和第二切口或凹口区域22，24。在一个示例中，框架10包括一种或多种弹性聚合物，例如基于硅酮的聚合物，以及患者可压缩C形框架10以使第一接口构件50能够容易地装配在耳的目标区域例如耳甲艇中，如图15所示，。

在一方面，本公开的示例包括用于向患者的耳的目标部分提供神经刺激信号的电刺激系统。在一示例中，提供接口构件以配合耳的目标部分。接口构件的尺寸和形状可设定成符合目标部分的解剖结构。在一些示例中，接口构件是弹性构件，其可以被使用者压缩或以其他方式暂时变形以配合耳的目标部分，并且在被放置成与目标部分相邻之后，被自然解剖结构保持在适当位置。一个这样的示例在图14中示出，其描绘了具有C形横截面的大体上圆柱形的，柔性的接口构件，其通过压缩或摩擦配合而被保持在耳甲艇中。其他接口可以类似地配合其他解剖部位。在替代示例中，相似的系统可以被成形为配合与身体的其他目标区域相邻的神经结构。

在一个示例中，接口构件的外围包括至少一个电极，该至少一个电极耦接至或一体地形成在接口构件上。在一些示例中，电极可包括电极对(即，负极和正极)。当接口构件在邻近目标区域被保持，则电极适于接触耳(可以是左耳或右耳)的目标部分的皮肤。电极可以包括许多合适的材料，包括金属，例如不锈钢，铂，铂-铱合金，以及导电聚合物，例如碳载有机硅。电极将第一电信号经皮传递到接近耳的目标部位的神经结构，例如与耳甲艇相邻的迷走神经结构(图14)。电极的尺寸可以设置成提供能够在神经结构的一根或多根神经纤维上诱导动作电位的电流通量。如图13和图14所示，在第一接口构件50的外围20上的电极对32，34可以传递电信号。耳的目标部分可包括但不限于对耳轮，耳屏，对耳屏，耳甲腔，耳轮旋，耳舟，三角窝，小叶，和侧面(即，面对患者的头骨的耳的背面)。相邻的神经结构可以包括迷走神经结构，较大的耳神经结构，和耳颞神经结构。

在一个示例中，至少一个电刺激模块耦合到至少一个电极，并且能够产生第一电信号并将第一电信号施加到电极。在一个示例中，第一电信号是由多个参数定义的脉冲电信号。参数可以包括脉冲频率，脉冲宽度，和电流幅度。在替代示例中，接通时间(在此期间将脉冲电信号以编程的频率传递且电流幅度被施加到神经上)和断开时间(在此期间没有信号施加到神经上)也在定义第一电信号的参数中。第一电信号的脉冲频率的范围可以从5Hz到50kHz。

在一个示例中，第一电信号是高频信号，其在多种示例中具有从1kHz到100kHz，从3kHz到50kHz，从5kHz到50kHz，从10kHz到40kHz，10kHz至25kHz，15kHz至25kHz和大约20kHz的频率范围。尽管普遍认为，在高于500Hz的频率下进行神经刺激，尤其是迷走神经刺激，可以阻止神经结构中动作电位的产生，但申请人发现，在高于1kHz的频率下进行刺激可以具有理想的生理效果，包括但不限于，一种或多种抗炎生物标记的增加，一种或多种促炎性生物标记的减少，患者的副交感神经张力的增加，以及患者的交感神经张力的减少。

第一电信号中的电流幅度可以在0.1-20毫安(mA)的范围内。在多种示例中，电信号中的脉冲宽度可以在1-500微秒，10-50微秒，和10-30微秒的范围内。在特定示例中，电信号可具有10kHz至25kHz的脉冲频率，10-30微秒的脉冲宽度，以及至少5mA的电流幅度。

在不同的示例中，至少一个电极可以通过有线或无线方式耦合到电刺激模块。在图11的示例中，电极32，34通过导线60耦合到电刺激模块70。

在一个示例中，电刺激系统包括第二接口构件，至少一个第二电极，和第二电刺激模块，它们可以分别与第一接口构件，至少一个第一电极，和至少一个电刺激模块基本相似。第二接口，第二电极，和第二电刺激模块(未示出)可以用于向与第一电信号的耳朵不同的耳朵提供第二电刺激信号，以提供对患者身体两侧的双侧神经刺激疗法。在一个示例中，第一和第二电刺激模块均包括收发器，其用于无线地耦合第一和第二电信号模块。收发器可以允许第一和第二电刺激模块同步第一和第二电信号的脉冲的传递。

在替代示例中，电刺激系统包括用于调节电信号到目标身体结构的传递的反馈系统。在一示例中，电刺激系统包括至少一个能够感测身体信号的传感器。传感器可以选自但不限于，心脏传感器，血液氧合传感器，心肺传感器，呼吸传感器，和温度传感器。该系统还可以包括用于基于身体信号确定身体参数的处理器。例如，处理器可以根据心脏信号来计算心率，心率变化，副交感神经张力，交感神经张力，或交感神经-副交感神经平衡；从血液氧合信号确定脉搏血氧定量法值；从呼吸信号确定呼吸频率或潮气量(end tidalvolume)；从与患者身体耦合的加速度计确定劳累水平(exertional level)，等等。电刺激模块可以使用身体参数来调整定义电信号的一个或多个参数，例如，如果患者的心率低于预定的下限，或者活动水平升高或降低，则该信号可以被关闭。在一个示例中，传感器可以位于耳的侧表面的皮肤上(即，耳的面向患者的一侧)。在一个示例中，传感器可以在外部位于乳突下方的患者头部的皮肤上。在特定示例中，在耳的侧面部分上，或在头部上的传感器可以是心脏传感器。

众所周知，迷走神经刺激系统会影响炎症生物标记。不受理论的束缚，申请人相信，根据本发明的一个或多个示例，电刺激系统可以提供高频脉冲电信号以刺激患者耳中的迷走神经结构，从而减少至少一种促炎生物标记并增加至少一种抗炎生物标记。

在一些示例中，可以将两个电信号施加到与患者的耳的两个目标部分相邻的不同的神经结构，并且第一电信号和第二电信号中的每一个可以提供选自以下的不同的生理作用：一种或多种抗炎生物标记的增加，一种或多种促炎生物标记的减少，患者副交感神经张力的增加，以及患者交感神经张力的减少。

在另一个示例中，将两个电信号施加到患者的两个不同的解剖部位，并且第一电信号和第二电信号中的每一个可以提供选自以下的不同的生理作用：一种或多种抗炎生物标记的增加，一种或多种促炎性生物标记的减少，患者的副交感神经张力的增加，和患者的交感神经张力的减少。例如，解剖部位是患者的一只手腕和一只耳。在一示例中，两个电信号被同时施加。在另一个示例中，两个电信号被连续施加。

在又一个示例中，将两个或更多个电信号施加到患者的两个或更多个不同的解剖部位，并且每个电信号可提供选自以下的不同的生理作用：一种或多种抗炎生物标记的增加，一种或多种促炎性生物标记的减少，患者的副交感神经张力的增加，患者的交感神经张力的减少。在一个示例中，两个或多个电信号被同时施加。在另一个示例中，两个或更多个电信号被连续施加。

治疗方法

本发明涉及通过单独或与治疗剂组合影响交感(SYMP)和/或副交感(PSYMP)系统来调节自主神经系统反应来治疗疾病或病症的方法。此类疾病包括但不限于哮喘，过敏性鼻炎，阿尔茨海默氏病，自身免疫性疾病，类风湿性关节炎，炎症，系统性红斑狼疮，炎性肠病(IBD)，溃疡性结肠炎，克罗恩病，多发性硬化症，糖尿病，格林巴里综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，牛皮癣，甲状腺疾病，重症肌无力，和血管炎。更特别地，本发明的治疗用途包括治疗高血压(特别是不受控制的高血压)，中风后发炎，心肌梗塞恢复，麻醉诱导的炎症反应，流行性感冒，房颤，心脏复律复发，败血症，室性和室上性心律不齐，自身免疫介导的肾小球肾炎，Berger氏IgA肾病，脱髓鞘综合征(例如多发性硬化症，德维克氏综合症等)，严重的过敏反应(例如皮肤，肺部)，和自身免疫性疾病(例如胰腺炎，胃炎，甲状腺炎，溶血性贫血，脑炎，重症肌无力)。

在一个示例中，本发明的装置和方法可以在诊所内(in-office)试验中配置，其中临床医生将评估治疗对生理参数的影响，例如心率变化，以找到最佳电极，频率等。或者可以为装置提供基于临床试验数据的针对患者疾病阶段的最佳参数。在这种情况下，如果患者有足够的反应，则可以向患者提供家庭使用的装置和说明。

可用于本发明方法的治疗剂包括但不限于，阿巴西普，阿达木单抗(

)，阿达木单抗的生物类似物(adalimumab-atto)，阿那白滞素，塞妥珠单抗，依那西普，依那西普的生物类似物(etanercept-szzs)，戈利木单抗，英夫利昔单抗，英夫利昔单抗的生物类似物(infliximab-dyyb)，利妥昔单抗，托珠单抗，托法替尼，甲氨蝶呤，和NSAID。本公开也考虑了目前临床试验中的新药剂。

可用于治疗哮喘的药物包括吸入皮质类固醇，白三烯修饰剂，长效β受体激动剂(LABA)，茶碱，短效β受体激动剂如沙丁胺醇，异丙托溴铵(

)，静脉内糖皮质激素(用于严重的哮喘发作)，过敏针(免疫疗法)，和奥马珠单抗(

)。

在一些示例中，通过影响交感神经(SYMP)和/或副交感神经(PSYMP)激活的自主系统调节和治疗剂两者的组合疗法可导致有效性所需的剂量降低约10％，或15％，或20％，或25％，或30％，或35％，或40％，或45％，或50％，或55％或60％，并且还可以通过减少剂量减少不良副作用。

在一些示例中，自主调节和治疗剂的组合疗法可导致将剂的响应率提高10％，20％，30％，50％或75％，即根据使用经验证的措施的临床定义的响应提高患者对治疗响应的百分比。本发明还可以增加在患者对药物无响应之前生物制剂有效的持续时间。在其他示例中，本发明可以与更便宜的治疗剂例如甲氨蝶呤组合使用。这种组合有望提高甲氨蝶呤(或其他药剂)的疗效，从而避免了对更昂贵的生物药剂的需要和/或延长了在患者需要该生物药剂之前的时间。

本公开的装置具有刺激神经的能力，而没有副作用或不舒服的感觉。这部分是由于使用了较高的频率(可能高于约5kHz)。此外，可能会降低感染率(类风湿关节炎)和类固醇使用减少(用于哮喘)以及药物干预的其他潜在不良副作用。本发明还具有上调和下调传入和/或传出神经流量的能力。这是通过NTS将传入纤维区域对准左迷走神经或右迷走神经来实现的。例如，左迷走神经大多数具有传入纤维，因此刺激其皮肤耳廓传入神经应该将信号注入左NTS，从而改变其中的神经整合。同样，对右耳迷走神经皮肤躯体的刺激将影响右NTS，其主要流出，右迷走神经，是主要的传出。在迷走神经躯体表现形式之外，左耳和右耳耳屏都有经由RVLN影响交感神经系统的经皮肤神经传入。

本发明进一步提供了通过针对触发交感或副交感作用的特定刺激位置来选择性地上调或下调交感和副交感活动来调节自主神经系统的能力(参见上文)。患者可以将可穿戴装置放置在刺激点上(例如，在一只耳或两只耳中或上)，然后打开刺激。这些疗程可以是每天的，也可以根据需要进行。

在一个示例中，疗程的持续时间是大约10分钟，大约15分钟，大约20分钟，大约25分钟，大约35分钟，大约40分钟，大约45分钟，大约50分钟，大约55分钟，大约60分钟，大约65分钟，大约70分钟，大约75分钟，大约80分钟，大约85分钟，大约90分钟，大约95分钟，或大约1小时。

在另一个示例中，本发明可用于治疗高血压。在一示例中，静态或动态kHz频率(例如5kHz，10kHz，15kHz，20kHz，25kHz，或50kHz)刺激以影响在一个或多个周围神经处的SYMP和PSYMP活性中的任一个或两者，结合或不结合药理学干预，结合其他周围神经目标可能有助于实现临床上令人满意的血压控制。影响可能包括降低收缩压和/或舒张压，伴随的MAP，和/或代偿性心率响应。收缩压降低5-15％并对心率产生类似影响是可能的。与刺激持续时间相比的滞后时间(回到刺激前基线的时间)是可能的，尽管在多个刺激疗程中的一个刺激后可能有更长的滞后时间。可以观察到滞后时间与传递的累积刺激时间之间的关系。

在一方面，本公开的示例包括用于对患者的耳中的神经结构提供神经刺激疗法的方法。在一个示例中，该方法包括产生高频脉冲电信号，并将该信号施加到患者耳的目标部分的皮肤上，接近患者耳的神经结构。在多种示例中，高频脉冲电信号可以具有从1kHz到100kHz，从1kHz到50kHz，从3kHz到50kHz，从5kHz到50kHz，从10kHz到40kHz，从10kHz到25kHz，15kHz至25kHz，和大约20kHz的频率。如前所述，普遍认为，在高于500Hz的频率下进行神经刺激(例如，迷走神经刺激)会阻止在神经结构中的动作电位的产生。然而，申请人发现，在1kHz以上的频率刺激可以具有期望的生理作用，包括但不限于，一种或多种抗炎生物标记的增加，一种或多种促炎性生物标记的减少，患者副交感神经张力的增加，患者的交感神经张力的减少。

在一个示例中，高频脉冲宽度可以由脉冲宽度和电流幅度来定义。在多种示例中，可以以从1-500微秒，1-250微秒，1-100微秒，5-50微秒，10-50微秒，和10-30微秒的脉冲宽度来提供电信号。在多种示例中，可以以0.1-20mA，1-20mA，和5-15mA的电流幅度来提供电信号。

在一些示例中，高频脉冲电信号可以由包括接通时间，断开时间，和治疗传递时间的附加参数来定义。在多种示例中，接通时间可以包括在1秒至12小时，5秒至180分钟，5秒至1分钟，以及5-30秒的范围内的时间。在多种示例中，断开时间可以包括1秒至1个月，5秒至1天，5秒至180分钟，5秒至60分钟，以及5秒至10分钟。在多种示例中，治疗传递时间可以包括5分钟至一个月，5分钟至24小时，1-24小时，3-12小时，或3-6小时的时间。治疗传递时间也可以在包括前述时间段的一天的被编程的时间开始。

在一个示例中，该方法可以包括提供一种接口构件，该接口构件具有包括至少一个电极(例如，如图13-15中所示的电极对32，34)的外围并且用至少一个电极接触耳的目标部分的皮肤。在一示例中，接口构件可设置成具有大体上呈圆柱形的形状，并且可以包含弹性聚合物。在一个特定示例中(如图13-15所示)，大体上圆柱形的接口构件可以被提供具有C形的横截面，并且具有至少一个电极(例如，电极对32，34)在接口构件的外围。

该方法还可以包括提供电信号模块，该电信号模块耦合到电极，使用电信号模块产生高频脉冲电信号，以及使用电极将电信号施加到耳的目标部分的皮肤。提供电信号模块可以包括提供以多种方式耦合到电极的电信号模块。在一个示例中，电信号模块可以无线地耦合到电极，而在替代的示例中，电信号模块通过一根或多根引线例如图11中的引线60耦合到电极。在一个特定示例中，该方法包括提供一种微型电信号模块，该微型电信号模块是接口构件的一部分，并且通过直接连接或通过引线耦合到一个或多个电极。

在一个示例中，该方法可以包括使电极与耳的目标部分的皮肤接触，诸如耳甲艇，对耳轮，耳屏，对耳屏，耳甲腔，耳轮，耳舟，三角窝，小叶，和耳的侧面(即，耳的面对患者的一侧)，并将电信号施加到接近目标部位的神经结构。该方法可以包括经由目标部分的皮肤经皮施加选自迷走神经结构，较大耳神经结构，或耳颞神经结构的神经结构。

该方法的一些示例可以包括基于来自患者身体的反馈，或者在一些示例中，患者的环境(例如，温度，湿度，或一天中的时间)来调节定义脉冲电信号的一个或多个参数。在一个示例中，该方法包括感测患者的至少一个身体信号；基于至少一个身体传感器来确定身体参数，以及基于身体参数来调整电信号的传送。该方法可以包括感测从心脏信号，血液氧合信号，心肺信号，呼吸信号，温度信号，和其他身体信号中选择的一个或多个身体参数。

该方法还可以包括提供用于基于身体信号确定身体参数的处理器。例如，处理器可以从心脏信号确定心率，心率变化，副交感神经张力，交感神经张力，或交感神经-副交感神经的平衡；从血液氧合信号确定脉搏血氧定量法值；从呼吸信号确定呼吸频率或潮气量(end tidal volume)；从与患者身体等耦合的加速度计确定劳累水平(exertionallevel)。在一个示例中，定义电信号的一个或多个参数(例如，脉冲频率，脉冲宽度，电流幅度，接通时间，断开时间，或治疗传递周期)可以根据身体参数的值进行调整。电刺激模块可以基于逻辑电路执行对电信号参数的调整，例如，如果患者的心脏运动到预定限值以上或以下，或者活动水平升高或降低，则电信号的脉冲频率可能会增加或减少。在一个示例中，传感器可以位于耳的侧表面的皮肤上(即，耳的面向患者的一侧)。在一个示例中，传感器可以在外部位于乳突下方的患者头部的皮肤上。在特定示例中，在耳朵的侧面部分上，或在头部上的传感器可以是心脏传感器。

一方面，本公开的示例包括用于向患者的耳中的神经结构提供神经刺激疗法的方法。在一示例中，该方法包括产生脉冲电信号，并将该信号施加到接近患者耳的神经结构的患者耳的目标部分的皮肤，以便减少至少一个促炎生物标记，并增加至少一种抗炎生物标记。在多种示例中，脉冲电信号的频率可以在从1Hz到100kHz，从1Hz到50kHz，从1kHz到100kHz，从3kHz到50kHz，从5kHz到50kHz，从10kHz到40kHz，10kHz到25kHz，15kHz到25kHz，和大约20kHz的范围内。

申请人已经发现，可以定义和施加电信号以具有理想的生理作用，包括但不限于，一种或多种抗炎生物标记的增加，一种或多种促炎生物标记的减少，患者的副交感神经张力的增加，以及患者的交感神经张力的减少。

在一个示例中，该方法可以包括施加电信号以减少选自IL-1，IL-6，IL-12，IL-17，IL-18，C-反应蛋白，TNF-α，INF-Y的至少一种促炎生物标记，和增加选自IL-4，IL-10，IL-13，IFN-α和TGF-β的至少一种抗炎生物标记。在一些示例中，该方法包括施加电信号以便既减少前述促炎生物标记中的至少一种，又增加前述抗炎生物标记中的至少一种。

在一方面，本公开的示例包括用于向患者中的多个神经结构提供神经刺激疗法的方法。神经刺激疗法包括将第一高频脉冲电信号施加到病人的第一神经结构和将第二高频脉冲电信号施加到病人的第二神经结构，第一高频脉冲电信号和第二高频脉冲电信号中的每一个都具有选自患者副交感神经张力的增加，患者的交感神经张力的减少，至少一种抗炎生物标记的增加，以及至少一种促炎生物标记的减少的至少一种生理作用，且第一和第二电信号的作用是不同的。

在多种示例中，高频脉冲电信号可具有的频率范围为1kHz至100kHz，3kHz至50kHz，5kHz至50kHz，10kHz至40kHz，10kHz至25kHz，15kHz至25kHz，和大约20kHz。

在一个示例中，高频脉冲宽度可以由脉冲宽度和电流幅度来定义。在多种示例中，可以向电信号提供1-500微秒，1-250微秒，1-100微秒，5-50微秒，10-50微秒，和10-30微秒的脉冲宽度。在多种示例中，电信号可以有0.1-20mA，1-20mA和5-15mA的电流大小。

在一些示例中，高频脉冲电信号可以由包括接通时间，断开时间和治疗传递时间的附加参数来定义。在多种示例中，接通时间可以包括在1秒至12小时，5秒至180分钟，5秒至1分钟，以及5-30秒的范围内的时间。在多种示例中，断开时间可以是1秒至1个月，5秒至1天，5秒至180分钟，5秒至60分钟，以及5秒至10分钟。在多种示例中，治疗传递时间可以包括5分钟至一个月，5分钟至24小时，1-24小时，3-12小时的时间，或3-6小时的时间。治疗传递时间也可以在包括前述时间段的一天的被编程的时间开始。

在一个示例中，该方法可以包括提供一种接口构件，该接口构件具有包括至少一个电极(例如，如图13-15中所示的电极对32，34)的外周并且用至少一个电极接触耳的目标部分的皮肤。在一个示例中，接口构件可以被提供为具有大体上圆柱形的形状，并且可以包括弹性聚合物。在一个特定示例中(如图13-15所示)，可以提供大体上圆柱形的接口构件，其具有C形的横截面，并且具有在接口构件的外围的至少一个电极(例如，电极对32，34)。

在一个示例中，该方法可以包括使电极与耳朵的目标部分的皮肤接触，诸如耳甲艇，对耳轮，耳屏，对耳屏，耳甲腔，耳轮，耳舟，三角窝，小叶，和耳的侧面(即，耳的面对患者的一侧)，并将电信号施加到接近目标部位的神经结构。该方法可以包括经由目标部分的皮肤经皮施加选自迷走神经结构，较大耳神经结构，或耳颞神经结构的神经结构。

该方法的一些示例可以包括基于来自患者身体的反馈，或者在一些示例中基于患者的环境(例如，温度，湿度，或一天中的时间)来调整定义脉冲电信号的一个或多个参数。在一个示例中，该方法包括感测患者的至少一个身体信号；基于至少一个身体传感器来确定身体参数；以及基于身体参数来调整电信号的传递。该方法可以包括感测选自心脏信号，血液氧合信号，心肺信号，呼吸信号，温度信号，和其他身体信号的一个或多个身体参数。

例子

包括以下例子以说明本公开的某些示例。然而，根据本公开，本领域技术人员应当理解，可以在所公开的特定示例中进行修改，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下仍可获得类似或相似的结果。因此，所有阐述的内容都应解释为说明性的，而不是限制性的。

例子1-风湿性关节炎(RA)的治疗

由于免疫抑制或生物疗法的不可接受的副作用和狭窄的治疗窗(功效和毒性之间的阈值)而导致RA控制差的患者可受益于本发明的应用以提高产生毒性的阈值或降低产生临床受益的阈值。

由于不能遵守复杂的医疗方案而导致RA控制差的患者可以发现本发明更易于使用，因此可以通过改善的依从性来实现更好的RA控制。由于药物干预的经济负担而导致RA控制差的患者由于本发明的一次性成本结构而可能具有更好的控制。

例子2-哮喘的治疗

由于如上所述的用于药理治疗的治疗窗的打开，哮喘患者可具有更好的控制。哮喘患者可能通过与药理管理无关的SYMP和/或PSYMP调节支气管反应，急性或慢性，产生的累加作用而获得相比优化的药理控制有更好的控制。

本公开不旨在限于所阐述的特定形式的范围，而是旨在涵盖本文描述的变型的替代，修改，和等同形式。此外，本公开的范围完全涵盖鉴于本公开对于本领域技术人员而言明显的其他变型。本发明的范围仅由所附权利要求限制。

上面公开的特定示例仅是说明性的，因为可以以受益于本文的教导的本领域技术人员明显的不同但等效的方式来修改和实践本发明。利用本公开的益处，可以在不进行过度实验的情况下完成和执行在此公开和要求保护的本发明的示例。尽管已经根据特定示例描述了本发明，但是对于本领域技术人员将明显的是，在不脱离本发明的概念，精神，和范围的情况下，可以将变型应用于这里描述的系统和设备。例子都是非限制性的。因此，明显的是，以上公开的特定示例可以被改变或修改，并且所有这样的变型都被认为在本发明的范围和精神内，本发明仅由权利要求的范围来限制。

Claims (117)

1.一种用于经皮刺激包括迷走神经的耳分支的周围神经的装置，以便通过选择性地影响自主系统的交感神经和/或副交感神经来调节自主神经系统，从而在人类对象中达到所需的治疗效果，包括：

a.一种能够产生电流的控制单元；

b.一种被设计为装配在人耳的一个或两个上或其中的壳体，所述壳体包括至少一个刺激电极和至少一个参考电极，所述壳体连接至所述控制单元，其中所述装置能够通过注入电流来调节传入和/或传出纤维并影响自主神经系统的一个或两个分支(交感神经和副交感神经)。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述控制单元与所述壳体是一体的。

3.根据权利要求1所述的装置，其中，所述控制单元与所述壳体分离并且通过有线连接来连接。

4.根据权利要求1所述的装置，其中，所述控制单元控制所述电流波形，流过所述电极的电流的水平，以及治疗持续时间。

5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述控制单元或所述壳体或两者包括用于测量所述对象的生理参数的传感器。

6.根据权利要求1所述的装置，其中，所述生理传感器数据或分析被用于通过反馈回路来调节刺激参数。

7.根据权利要求1所述的装置，其具有额外的电极阵列，所述额外的电极阵列可以连接至相同的刺激器或不同的刺激器以一起刺激一个以上的周围神经，其中可以基于来自一个或多个生理传感器的数据分析，以开环或闭环的方式确定对每条神经的刺激参数。

8.一种在人类对象中治疗类风湿性关节炎的方法，包括以下步骤：

a.将刺激电极定位在至少一个位置上；

b.基于基于疾病和严重程度的治疗疗程持续时间的期望的数量和疗程频率来激活刺激并选择一个或多个有源电极；和

c.施用选自阿巴他塞，阿达木单抗，阿达木单抗的生物类似物(adalimumab-atto)，阿那白滞素，塞妥珠单抗，依那西普，依那西普的生物类似物(etanercept-szzs)，戈利木单抗，英夫利昔单抗，英夫利昔单抗的生物类似物(infliximab-dyyb)，利妥昔单抗，托珠单抗，托法替尼，甲氨蝶呤和NSAID中的有效量的药物。

9.权利要求8的方法，其中在所述刺激的施用和所述药物的施用之间具有累加效应。

10.权利要求8的方法，其中在所述刺激的施用与所述药物的施用之间具有协同作用。

11.根据权利要求8-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药理试剂的毒性降低。

12.一种在人类对象中治疗哮喘的方法，其包括使用权利要求1的装置对周围神经施用经皮刺激并影响自主神经系统的交感神经和副交感神经的一个或两者。

13.如权利要求12所述的方法，还包括测量所述对象中的强制呼气量(FEV)，然后调节刺激水平。

14.如权利要求12所述的方法，还包括测量对激发试验的响应，然后调节刺激水平。

15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述激发试验是乙酰甲胆碱激发试验。

16.根据权利要求1所述的装置，其中，所述电流具有在大约1Hz和50kHz之间的频率。

17.根据权利要求16所述的装置，其中，所述刺激电流在大约0.1mA与20mA之间。

18.根据权利要求16所述的装置，其中，所述刺激频率在大约1kHz和50kHz之间。

19.根据权利要求16所述的装置，其中，所述刺激电流在大约1kHz和20kHz之间。

20.根据权利要求16所述的装置，其中，所述刺激电流在大约10kHz至20kHz之间。

21.根据权利要求1所述的装置，其中，所述刺激电流具有在大约0.01Hz至50Hz之间，或者在大约1Hz至40Hz之间，或者在大约5Hz至30Hz之间，或者在大约10Hz至20Hz之间，或者在5Hz和50kHz之间，或大约1kHz和50kHz之间，或大约1kHz和10kHz之间，或大约5kHz和10kHz之间，或大约5kHz和20kHz之间，或大约10kHz至50kHz的频率，或按串行或并行地来自这些范围的多个频率的组合。

22.一种用于向对象提供经皮电刺激疗法以治疗疾病或病症的方法，包括：

a.将刺激电极放置在所述对象的耳的皮肤表面上；

b.通过控制单元，通过所述皮肤表面经皮地传递电刺激并刺激所述耳中的神经，直到所述疾病或病症减轻为止；

c.通过触觉反馈向所述患者提供反馈信号，以确保适当地传递刺激；和

d.根据所述反馈信号调整或优化通过所述皮肤表面传递的电刺激。

23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述电刺激以约5Hz至约50kHz的范围内的多个频率传递。

24.根据权利要求22所述的方法，其中，所述电刺激是间歇性地或长期地传递的。

25.根据权利要求22所述的方法，还包括共同施用治疗剂，然后响应于所述治疗剂的有效性或基于治疗终点而向上或向下调节所述神经刺激。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述终点是选自疼痛，心率，关节肿胀，心率变化，血压，FEV，NO，对激发试验的反应，CNS生理反应，乙酰甲胆碱激发试验，和血氧水平的身体症状。

27.根据权利要求25所述的方法，还包括从传感器接收表示所检测的电刺激的信号，从而提供关于所施加的电刺激疗法的功效的反馈，从而调整或优化所述疗法。

28.根据权利要求27所述的方法，其中查询所述反馈，使得调节所述电刺激疗法以确保施加最小量的能量以刺激所述目标神经，同时降低副作用的风险。

29.根据权利要求27所述的方法，其中，所述传感器选自表面电极，微针电极，光学传感器，或运动传感器。

30.根据权利要求27所述的方法，其中，检测到传入神经刺激。

31.根据权利要求27所述的方法，其中，检测到传出神经刺激。

32.根据权利要求27所述的方法，其中，检测到传入和传出的神经刺激。

33.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病状是高血压，中风后的炎症，心肌梗塞恢复，麻醉诱导的炎症反应，流行性感冒，心房纤颤，心脏复律复发，败血症，室性和室上性心律不齐，自身免疫性疾病介导的肾小球肾炎，Berger氏IgA肾病，脱髓鞘综合征，严重的过敏反应，或自身免疫性疾病。

34.根据权利要求22所述的方法，其中，通过传递包括预定数量的脉冲，随后是刺激暂停，随后是预定数量的脉冲的周期，并且根据需要重复所述周期，来提供电刺激。

35.根据权利要求1所述的装置，其中，所述电流具有在大约1Hz与40Hz之间，或者在大约5Hz与30Hz之间，或者在大约10Hz与20Hz之间，或者在1kHz与50kHz之间，或者在1kHz与10kHz之间，或者大约5kHz与20kHz之间的频率，或者来自所述范围的多个频率的组合。

36.根据权利要求35所述的装置，其中，所述频率是频率刺激，中心加权频率刺激，具有指定kHz频率中心权重的钟形曲线正态分布，或具有指定kHz刺激中心频率的伪随机的幅度调制。

37.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置检测并量化睡眠干扰。

38.根据权利要求1所述的装置，其中，所述控制单元能够影响流过所述电极，刺激电极，或其组合的交流电的频率，所述电流的水平，所述电流的脉冲的长度，所述电流的刺激时间间隔，电流的时间曲线。

39.根据权利要求1所述的装置，其中，所述电极被植入人体对象中。

40.根据权利要求39所述的装置，其中，周围神经被电刺激。

41.根据权利要求1所述的装置，其中，使用白光或可见光谱和不可见光谱内的特定波长来刺激视神经。

42.根据权利要求41所述的装置，还包括电刺激周围神经。

43.一种用于向患者的耳的目标部分提供神经刺激信号的电刺激系统，包括：

第一，大体上圆柱形的，具有C形横截面的接口构件，其中，所述C形的外周适于配合所述患者的左耳或右耳的目标部分；

至少一个第一电极，所述至少一个第一电极耦合至所述接口构件的所述外周，所述至少一个第一电极适于接触所述左或右耳的所述目标部分的皮肤，并且将第一电信号经皮传递至接近所述目标部分的神经结构；和

第一电刺激模块，其耦合到所述至少一个第一电极，适于产生第一电信号并将所述第一电信号施加到所述至少一个第一电极，所述第一电刺激信号包括频率为从1Hz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，且电流为1mA至20mA的脉冲电信号。

44.根据权利要求43所述的电刺激系统，其中，所述至少一个第一电极无引线地耦合到所述电刺激模块。

45.根据权利要求43所述的电刺激系统，其中，所述第一，大体上圆柱形的接口构件包括弹性聚合物。

46.根据权利要求43所述的电刺激系统，其中，所述接口构件适于接触所述患者的耳的目标部分的皮肤，所述患者的耳的所述目标部分选自耳甲艇，耳屏，耳轮，和耳的侧表面，其中，目标部分接近迷走神经结构。

47.根据权利要求43所述的电刺激系统，还包括：

第二，大体上圆柱形的具有C形横截面的接口构件，其中所述C形的外周适于配合所述患者的所述左耳或右耳的另一个的目标部分；

至少一个第二电极，所述至少一个第二电极耦合至第二，大体上为圆柱形的接口构件的外周，所述至少一个第二电极适于接触所述左耳或右耳的所述另一个的所述目标部分的皮肤，并将电信号经皮传递至接近所述目标部分的神经结构；和

第二电刺激模块，其耦合到所述至少一个第二电极，适于产生第二电信号并将所述第二电信号施加到所述至少一个第二电极，所述第二电刺激信号包括频率为从1Hz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，且电流为1mA至20mA的脉冲电信号。

48.根据权利要求43所述的电刺激系统，其中，所述第一电刺激模块和所述第二电刺激模块每个还包括收发器，所述收发器操作用于无线地耦合所述第一电刺激模块和第二电刺激模块，其中，所述第一电刺激模块和第二电刺激模块操作用于向患者左耳和右耳的目标结构提供双侧刺激。

49.根据权利要求43所述的电刺激系统，其中，所述第一电刺激模块和第二电刺激模块使所述第一电信号和所述第二电信号向所述患者的所述左耳和右耳的所述传递同步。

50.根据权利要求43所述的电刺激系统，还包括：

用于身体信号的传感器；

处理器，用于基于所述身体信号确定身体参数；和

控制器，用于基于所述身体参数调节所述第一电信号的所述传递。

51.根据权利要求50所述的电刺激系统，其中，所述传感器感测心脏信号，并且所述处理器确定所述患者的心率和心率变化之一。

52.根据权利要求43所述的电刺激系统，其中，所述高频脉冲电信号还包括10-500微秒的脉冲宽度。

53.根据权利要求43所述的电刺激系统，其中，所述第一大体上圆柱形的接口构件，所述至少一个第一电极，和所述第一电刺激模块包括适于配合所述左耳或右耳的所述目标部分的集成组件。

54.根据权利要求43所述的电刺激系统，还包括：

第二电刺激模块；以及

至少一个第二电极，其耦合到第所述二电刺激模块，其中，所述至少一个第二电极适于接触所述左或右耳的第二目标部分的皮肤，并且将第二电信号经皮传递至接近所述第二目标部分的神经结构，其中所述第二电刺激模块适于将所述第二电信号施加到所述至少一个第二电极。

55.根据权利要求43所述的电刺激系统，其中，所述第一刺激模块适于产生并施加具有从3kHz到50kHz的脉冲频率的第一电信号。

56.根据权利要求43所述的电刺激系统，其中，所述第一刺激模块适于产生和施加具有从10kHz到25kHz的脉冲频率的第一电信号。

57.根据权利要求43所述的电刺激系统，其中，所述至少一个第一电极包括导电聚合物。

58.一种用于向患者的耳的目标部分提供神经刺激信号的电刺激系统，包括：

第一接口构件，其具有C形横截面，其中，所述C形的外周适于与所述患者的左耳或右耳的目标部分配合；

至少一个第一电极，其耦合至所述接口构件的所述外周，所述至少一个第一电极适于接触所述左或右耳的所述目标部分的皮肤，并且将第一电信号经皮传递至接近所述目标部分的神经结构；以及

第一电刺激模块，其耦合到所述至少一个第一电极，适于产生第一电信号并将所述第一电信号施加到所述至少一个第一电极，所述第一电刺激信号包括脉冲电信号，所述脉冲电信号的频率为1Hz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，以及电流为1mA至20mA。

59.根据权利要求58所述的电刺激系统，其中，所述第一接口构件适于接触所述患者的耳的目标部分的所述皮肤，所述患者的耳的所述目标部分选自耳甲艇，耳屏，耳轮，和耳的侧表面，其中，所述目标部分接近迷走神经结构。

60.根据权利要求58所述的电刺激系统，其中，所述至少一个电刺激模块还包括第二电刺激模块，所述电刺激设备还包括耦接到所述第二电刺激模块的至少一个第二电极，其中，所述至少一个第二电极适于接触所述左耳或右耳的第二目标部分的皮肤，并且将第二电信号经皮传递至接近所述第二目标部分的神经结构，其中所述第二电刺激模块适于施加所述第二电信号至所述至少一个第二电极。

61.一种用于向患者的耳的目标部分提供神经刺激信号的电刺激系统，包括：

第一，大体上圆柱形的接口构件，其中所述接口构件的外周适于配合所述患者的左耳或右耳的目标部分；

至少一个第一电极，其耦合到所述接口构件的所述外周，所述至少一个第一电极适于接触所述左或右耳的目标部分的皮肤并且将第一电信号经皮传递到接近所述目标部分的神经结构；和

第一电刺激模块，其耦合到所述至少一个第一电极，适于产生第一电信号并将所述第一电信号施加到所述至少一个第一电极，所述第一电刺激信号包括频率为1Hz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，以及电流为1mA至20mA的脉冲电信号。

62.根据权利要求61所述的电刺激系统，其中，所述第一接口构件适于接触所述患者的耳的目标部分的皮肤，所述患者的耳的所述目标部分选自耳甲艇，耳屏，耳轮，和耳的侧表面，其中，所述目标部分接近迷走神经结构。

63.根据权利要求61所述的电刺激系统，其中，所述至少一个电刺激模块还包括第二电刺激模块，所述电刺激系统还包括耦合至所述第二电刺激模块的至少一个第二电极，其中，所述至少一个第二电极适于接触左耳或右耳的第二目标部分的皮肤，并且将第二电信号经皮传递至接近所述第二目标部分的神经结构，其中所述第二电刺激模块适于施加所述第二电信号至所述至少一个第二电极。

64.一种用于向患者的耳的目标部分提供神经刺激信号的电刺激系统，包括：

第一接口构件，其具有适于配合所述患者的左耳或右耳的目标部分的外周；

至少一个第一电极，其包括所述接口构件的外周，所述至少一个第一电极适于接触所述左耳或右耳的所述目标部分的皮肤，并且将第一电信号经皮传递至接近所述目标部分的神经结构；和

至少一个电刺激模块，其耦合到所述至少一个第一电极，适于产生第一电信号并将所述第一电信号施加到所述至少一个第一电极，所述第一电刺激信号包括高频脉冲电信号，所述高频脉冲电信号的频率为1kHz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，且电流为1mA至20mA。

65.根据权利要求64所述的电刺激系统，其中，所述至少一个第一电极无引线地耦合到所述至少一个电刺激模块。

66.根据权利要求64所述的电刺激系统，其中，所述接口构件包括具有C形横截面的大体上圆柱形的构件。

67.根据权利要求64所述的电刺激系统，其中，所述接口构件适于接触所述患者的耳的目标部分的皮肤，所述患者的耳的所述目标部分选自耳甲艇，耳屏，对耳屏，耳轮，三角凹，和所述耳的侧表面，其中，所述目标部分接近迷走神经结构。

68.根据权利要求64所述的电刺激系统，还包括：

第二接口构件具有外周，所述外周适于配合所述患者的所述左耳或右耳中的另一个的目标部分；

至少一个第二电极，其包括所述接口构件的外周，所述至少一个第二电极适于接触所述左耳或右耳的所述另一个的所述目标部分的皮肤并经皮将电信号传递到接近所述目标部分的神经结构；和

第二电刺激模块，其耦合到所述至少一个第二电极，适于产生第二电信号并将所述第二电信号施加到所述至少一个第二电极，所述第二电刺激信号包括频率为1kHz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，且电流为1mA至20mA的高频脉冲电信号。

69.根据权利要求68所述的电刺激系统，其中，所述至少一个第一电刺激模块和所述第二电刺激模块每个还包括收发器，所述收发器操作以无线地耦合所述至少一个第一电刺激模块和所述第二电刺激模块，其中所述至少一个第一电刺激模块和所述第二电刺激模块操作用于向所述患者的所述左耳和右耳上的目标结构提供双边刺激。

70.根据权利要求69所述的电刺激系统，其中，所述至少一个第一电刺激模块和所述第二电刺激模块将所述第一电信号和所述第二电信号的所述传递同步到所述患者的所述左耳和右耳。

71.根据权利要求64所述的电刺激系统，还包括：

用于感测身体信号的传感器；

处理器，用于基于所述身体信号确定身体参数；和

控制器，用于基于所述身体参数调节所述第一电信号的所述传递。

72.根据权利要求64所述的电刺激系统，其中，所述高频脉冲电信号包括5kHz至50kHz的频率。

73.根据权利要求64所述的电刺激设备，其中，所述高频脉冲电信号包括10kHz至25kHz的频率。

74.根据权利要求64所述的电刺激设备，其中，所述高频脉冲电信号还包括10-50微秒的脉冲宽度。

75.根据权利要求74所述的电刺激设备，其中，所述高频脉冲电信号还包括10-30微秒的脉冲宽度。

76.根据权利要求64所述的电刺激设备，其中，所述第一接口构件，所述至少一个第一电极，和所述至少一个电刺激模块包括适于配合所述左耳或右耳的所述目标部分的集成组件。

77.根据权利要求64所述的电刺激设备，其中，所述第一接口构件包括大体上圆柱形的，弹性聚合物构件。

78.根据权利要求64所述的电刺激设备，其中：

所述接口构件适于接触所述患者的耳的目标部分的皮肤，所述患者的耳的所述目标部分选自耳甲艇，耳屏，对耳屏，耳轮，和所述耳的侧表面，

所述目标部分接近迷走神经结构；和

所述至少一个电刺激模块适于在不减慢患者心律的情况下刺激所述迷走神经结构。

79.根据权利要求64所述的电刺激设备，其中，所述至少一种电刺激模块适于刺激所述患者的迷走神经，以便减少至少一种促炎生物标记并增加至少一种抗炎生物标记。

80.根据权利要求64所述的电刺激设备，其中，所述至少一个电刺激模块还包括第二电刺激模块，所述电刺激设备还包括：

至少一个第二电极，其耦合到所述第二电刺激模块，其中，所述至少一个第二电极适于接触所述左或右耳的第二目标部分的皮肤，并且将第二电信号经皮传递至接近所述第二目标部分的神经结构；和

其中所述第二电刺激模块适于将所述第二电信号施加到所述至少一个第二电极。

81.根据权利要求80所述的电刺激设备，其中，所述第一电的电极和第二电的电极适于传递第一电信号和第二电信号，以产生选自以下的至少两种生理效应：

患者的副交感神经张力的增加；

患者的交感神经张力的减少；

至少一种抗炎生物标记的增加；和

至少一种促炎生物标记的减少。

82.一种为患者的耳中的神经结构提供神经刺激疗法的方法，包括：

产生高频脉冲电信号，所述高频脉冲电信号的脉冲频率为1kHz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，以及电流为1mA至20mA；和

将所述高频脉冲电信号施加到接近所述患者的所述耳中的神经结构的所述患者耳的目标部分的皮肤上。

83.根据权利要求82所述的方法，还包括：

提供接口构件，所述接口构件具有包括至少一个电极的外周；和

使所述耳的所述目标部分的皮肤与所述至少一个电极接触。

84.根据权利要求83所述的方法，其中提供具有外周的接口构件包括提供大体上圆柱形的，弹性聚合物构件。

85.根据权利要求82所述的方法，还包括：

提供具有C形横截面的大体上圆柱形的接口聚合物构件，所述聚合物构件在C形的外部具有外周，并且在所述外周上具有至少一个电极；

使所述患者的耳的目标部分的皮肤与所述至少一个电极接触，其中所述患者的耳的目标部分选自耳甲艇，耳屏，耳轮，和所述耳的侧表面，其中，所述目标部分接近迷走神经结构；和

通过所述至少一个电极将所述电信号施加到所述患者耳的所述目标部分的所述皮肤上。

86.根据权利要求82所述的方法，还包括：

提供至少一个电极；

将所述至少一个电极耦合到所述患者的所述耳的所述目标部分的所述皮肤上；

提供耦合至所述电极的电信号模块；

利用所述电信号模块产生所述高频脉冲电信号；和

使用所述至少一个电极将所述高频脉冲电信号施加到所述耳的所述目标部分的所述皮肤。

87.根据权利要求82所述的方法，其中，所述高频脉冲电信号还包括接通时间和断开时间。

88.根据权利要求82所述的方法，其中，所述高频脉冲电信号还包括每天至少一个治疗传递时段，其中，所述治疗传递时段具有至少10分钟的持续时间。

89.根据权利要求82所述的方法，还包括：

感测至少一个患者身体信号；

基于所述至少一个身体信号确定至少一个身体参数；以及

基于所述至少一个身体参数来调节所述高频脉冲电信号的所述传递。

90.根据权利要求89所述的方法，其中，所述高频脉冲电信号还包括接通时间和断开时间，并且其中，调节所述第一电信号的传递包括：调节所述脉冲频率，脉冲宽度，电压，接通时间和断开时间中的至少一个。

91.根据权利要求89所述的方法，还包括：

其中感测至少一个信号包括感测心脏信号；以及

其中，基于所述心脏信号确定至少一个身体参数包括确定从心率，心率变化，副交感神经张力，交感神经张力，和交感/副交感神经平衡中选择的至少一个身体参数。

92.根据权利要求82所述的方法，还包括：

感测所述患者的血液氧合信号；

基于所感测的血液氧合信号确定所述患者的脉搏血氧定量法值；和

根据所述脉搏血氧定量法调整所述第一电信号的所述传递。

93.根据权利要求82所述的方法，其中产生高频脉冲电信号包括产生具有从5kHz到50kHz的脉冲频率的脉冲电信号。

94.根据权利要求82所述的方法，其中产生高频脉冲电信号包括产生具有10-50微秒的脉冲宽度的脉冲电信号。

95.根据权利要求82所述的方法，其中产生高频脉冲电信号包括产生具有从10kHz到25kHz的脉冲频率的脉冲电信号。

96.根据权利要求95所述的方法，其中产生高频脉冲电信号包括产生具有10-30微秒的脉冲宽度的脉冲电信号。

97.根据权利要求82所述的方法，其中将所述高频电信号施加到所述耳的目标部分的皮肤包括将所述高频电信号施加到耳甲艇，耳屏，耳轮，和所述耳的侧表面的皮肤，其中，所述目标部分接近迷走神经结构。

98.根据权利要求97所述的方法，其中施加所述高频电信号包括在不减慢所述患者的心率的情况下将所述电信号施加到所述耳的所述目标部分的所述皮肤。

99.一种为患者的耳中的神经结构提供神经刺激疗法的方法，包括：

产生脉冲电信号，所述脉冲电信号具有脉冲频率为5Hz至50kHz，脉冲宽度为1-500微秒，以及电流为1mA至20mA；和

将所述脉冲电信号施加到接近所述患者的所述耳中的神经结构的所述患者的所述耳的目标部分的皮肤，以减少至少一种促炎生物标记并增加至少一种抗炎生物标记。

100.根据权利要求99所述的方法，还包括：

施加所述脉冲电信号以减少选自IL-1，IL-6，IL-12，IL-17，IL-18，C-反应蛋白，TNF-α，INF-γ的至少一种促炎生物标记，和增加选自IL-4，IL-10，IL-13，IFN-α和TGF-β的至少一种抗炎生物标记。

101.根据权利要求99所述的方法，还包括：

提供具有C形横截面的大体上圆柱形的，聚合物接口构件，所述聚合物构件在C形的外部具有外周，并且在所述外周上具有至少一个电极；

使所述患者的所述耳的所述目标部分的所述皮肤与所述至少一个电极接触，其中所述目标部分选自耳甲艇，耳屏，耳轮，和所述耳的侧表面，其中，所述目标部分接近所述患者的迷走神经结构；和

用所述至少一个电极将所述脉冲电信号施加到所述患者的所述耳的所述目标部分的所述皮肤上。

102.根据权利要求101所述的方法，其中，提供大体上圆柱形的，聚合物接口构件包括提供弹性聚合物构件。

103.根据权利要求99所述的方法，还包括：

提供至少一个电极；

将所述至少一个电极耦合到所述患者的所述耳的所述目标部分的所述皮肤，其中所述目标部分选自耳甲艇，耳屏，耳轮，和所述耳的侧表面；

提供耦合到所述电极的电信号模块，以及

使用所述电信号模块产生所述脉冲电信号；和

使用所述至少一个电极将所述脉冲电信号施加到所述耳的所述目标部分的所述皮肤。

104.根据权利要求99所述的方法，其中，所述脉冲电信号还包括接通时间和断开时间。

105.根据权利要求99所述的方法，其中所述脉冲电信号还包括每天至少一个治疗传递时段，其中所述治疗传递时段具有至少10分钟的持续时间。

106.根据权利要求99所述的方法，还包括：

感测至少一个患者身体信号；

基于所述至少一个身体信号确定至少一个身体参数；以及

基于所述至少一个身体参数来调节所述脉冲电信号的所述传递。

107.根据权利要求106所述的方法，其中，所述脉冲电信号还包括接通时间和断开时间，并且其中，调节所述第一电信号的传递包括调节所述脉冲频率，脉冲宽度，电压，接通时间，和断开时间中的至少一个。

108.根据权利要求106所述的方法，还包括：

其中感测至少一个患者身体信号包括感测心脏信号；以及

其中，基于所述心脏信号确定至少一个身体参数包括确定确定从心率，心率变化，副交感神经张力，交感神经张力，和交感/副交感神经平衡中选择的至少一个身体参数。

109.根据权利要求99所述的方法，还包括：

感测所述患者的血液氧合信号；

基于所感测的血液氧合信号确定所述患者的脉搏血氧定量法值；和

根据所述脉搏血氧定量法调整所述第一电信号的所述传递。

110.根据权利要求99所述的方法，其中产生脉冲电信号包括产生具有从5kHz到50kHz的脉冲频率的脉冲电信号。

111.根据权利要求99所述的方法，其中产生脉冲电信号包括产生具有10-50微秒的脉冲宽度的脉冲电信号。

112.根据权利要求99所述的方法，其中产生脉冲电信号包括产生具有10kHz至25kHz的脉冲频率的脉冲电信号。

113.根据权利要求112所述的方法，其中产生脉冲电信号包括产生具有10-30微秒的脉冲宽度的脉冲电信号。

114.根据权利要求99所述的方法，其中将所述脉冲电信号施加到所述耳的目标部分的所述皮肤包括将所述脉冲电信号施加到耳甲艇，耳屏，耳轮，和所述耳的侧表面的皮肤，其中，所述目标部分接近迷走神经结构。

115.根据权利要求114所述的方法，其中施加所述脉冲电信号包括在不减慢所述患者的心律的情况下，将所述脉冲电信号施加到所述耳的所述目标部分的所述皮肤。

116.一种为患者的耳中的多个神经结构提供神经刺激疗法的方法，包括：

产生第一高频脉冲电信号，其包括3kHz至50kHz的脉冲频率，1-500微秒的脉冲宽度，以及1mA至20mA的电流；

将所述第一高频脉冲电信号施加到接近所述患者耳中的第一神经结构的所述患者的耳的第一目标部分的皮肤，所述第一高频脉冲电信号具有选自以下的至少一种作用：

所述患者的副交感神经张力的增加，

所述患者的交感神经张力的减少，

至少一种抗炎生物标记的增加，以及

至少一种促炎生物标记得减少，

产生第二高频脉冲电信号，其包括3kHz至50kHz的脉冲频率，1-500微秒的脉冲宽度，以及1mA至20mA的电流；和

将所述第二高频脉冲电信号施加到接近所述患者的所述耳中的第二神经结构的所述患者的耳的第二目标部分的皮肤，所述第二高频脉冲电信号具有选自以下的至少一种作用：

所述患者的副交感神经张力的增加，

所述患者的交感神经张力的减少，

至少一种抗炎生物标记的增加，以及

至少一种促炎生物标记得减少；

其中所述第二高频脉冲电信号的作用不同于所述第一高频脉冲电信号的作用。

117.一种为患者体内的多个迷走神经结构提供神经刺激疗法的方法，包括：

产生第一高频脉冲电信号，其包括3kHz至50kHz的脉冲频率，1-500微秒的脉冲宽度，以及1mA至20mA的电流；

将所述第一高频脉冲电信号施加到所述患者的第一迷走神经结构，所述第一高频脉冲电信号具有选自以下的至少一种作用：

所述患者的副交感神经张力的增加，

所述患者的交感神经张力的减少，

至少一种抗炎生物标记的增加，以及

至少一种促炎生物标记减少；

产生第二高频脉冲电信号，其包括3kHz至50kHz的脉冲频率，1-500微秒的脉冲宽度，以及1mA至20mA的电流；和

将所述第二高频脉冲电信号施加到所述患者的第二迷走神经结构，所述第二高频脉冲电信号具有选自以下的至少作用：

所述患者的副交感神经张力的增加，

所述患者的交感神经张力的减少，

至少一种抗炎生物标记的增加，以及

至少一种促炎生物标记减少；

其中第所述二高频脉冲电信号的作用不同于所述第一高频脉冲电信号的作用。

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