CN114980956A - 耳神经刺激装置及系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种耳神经刺激装置(1)，其可被用户佩戴并被配置为刺激用户耳朵上的迷走神经耳支(ABVN)：该装置(1)包括被设计成分别位于耳甲艇和耳甲腔中的至少两个电极(2、3)；当在电极(2、3)之间施加电压差时，电极(2、3)分别电刺激耳甲艇和耳甲腔的神经分支。本发明还涉及一种耳神经刺激系统，包括所述耳神经刺激装置(1)和充电盒(13)，在充电盒(13)处，装置(1)可以对内部电池(10)进行充电，并且装置(1)将在刺激期间由光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器(5)捕获到的数据释放到盒(13)中并将数据发送到云中的专用平台。本发明还涉及一种操作所述耳神经刺激系统的方法。

Description

耳神经刺激装置及系统

技术领域

本发明涉及一种连接的耳神经刺激装置。本发明还涉及一种包括耳神经刺激装置的耳神经刺激系统，该耳神经刺激装置具有更高的效率并且能够被个性化以适合每个用户和每个用户的需求。本发明还涉及一种用于操作这种系统的方法。

背景技术

迷走神经(VN)是最长的脑神经，参与调节多个系统和维持体内平衡。作为一种慢效疗法，颈迷走神经刺激(VNS)被美国食品和药物管理局在1997年被批准用于应对治疗难治性癫痫并且在2005年被批准用于慢性难治性抑郁症。然而，手术风险和潜在的副作用已经限制了其应用。为了克服这些障碍，已经开发了一些非侵入性经皮迷走神经刺激(taVNS)方法，在脖子或外耳处表面刺激颈VN。

耳朵上的taVNS的基本原理是基于解剖学研究，解剖学研究证明耳朵区域的某些部位在整个迷走神经的耳支(ABVN)上具有传入VN分布，并且对这些区域的电刺激可以在脑干和中枢结构中的VN通路中产生活性变化，从而产生类似于侵入性VNS的调控效果。

迷走神经通过控制心率、胃肠动力和分泌、胰腺内分泌和外分泌、肝葡萄糖产生和其他内脏功能来调节代谢平衡。此外，迷走神经是神经反射机制(炎症反应)的主要组成部分，其在病原体入侵和组织损伤期间控制先天免疫反应和炎症。

TaVNS已被用于治疗疾病(例如，癫痫、糖尿病前期、抑郁症、慢性耳鸣、偏头痛、缺血性中风后的康复、室性心律失常、与COVID-19关联的呼吸系统症状)并且用于提高联想记忆，已经提出联想记忆有助于患有阿尔茨海默病和其他痴呆类型的患者。然而，VNS已显示出超出其原始治疗应用的益处。

迷走神经刺激。神经解剖网概述。

VNS(侵入性和taVNS两者)的治疗机制被认为是由中枢神经系统中去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸(GABA)和乙酰胆碱(ACh)的浓度变化介导的，这些浓度变化引入大脑皮层的神经可塑性变化。

孤束核或核孤束(NTS)是大多数传入感觉纤维的接收方，但迷走神经也将同侧投射发送到最后区、迷走神经背侧运动核、疑核、延髓网状结构和三叉神经脊束核。NTS是各种重要功能的重要处理和中继中心，因此除了这些迷走神经投射外，它还整合来自舌咽、面部和三叉神经以及众多大脑区域的输入。NTS将单突触投射发送到大脑的扩散区域，例如，面部核、三叉神经核和舌下核、迷走神经背侧运动核、疑核、臂旁核、脑桥以及位于髓质腹面的心血管中心。此外，脑干中的单胺核、蓝斑(LC)和中缝核接收来自NTS的直接和/或间接投射。前脑和边缘结构也接收NTS投射，包括终纹床核、室旁核、背内侧核和弓状下丘脑核、视前和脑室周围丘脑核以及中央杏仁核。在VNS之后，甚至大脑皮层也受到影响，其中已经描述了GABA神经递质浓度的增加。

由于刺激迷走神经后大量结构的活性被破坏，因此大量的身体和大脑功能发生变化，并且其中一些可以提高身体和认知能力。尽管这些变化有很多，但它们可以被分类为四个不同的组：恢复、认知和动作技能的提高、压力控制、以及体重和成分控制。

恢复。

运动背后的一种有益机制是定期进行时减少炎症。临床研究表明，持续运动减少一些炎症细胞因子，因此可以促进健康。另一方面，很少或没有运动促进炎症增加。然而，高水平的运动可能也会促进高水平的炎症并影响恢复。促炎因子与抗炎因子之间的这种平衡对于精英运动员来说极为重要。

炎症通常是局部且暂时的事件，在其消退后，免疫和生理平衡复原。这种反应对于某些运动尤其重要。例如，举重运动员在举重时依靠一些炎症来分解肌肉。然后他们休息一下以允许肌肉再生，从而肌肉变得日益强壮。因此，重要的是在繁重的举重后休息几天或交替训练身体部位，以允许炎症正常化。否则，进一步的运动和炎症不会允许这种正常恢复，并且最终可能导致肌肉损伤，炎症可能开始引起系统性问题。

急性炎症允许加强，但慢性炎症是有害的。这种炎症在大多数但尤其是要求最苛刻的运动和精英运动员中都有描述。在铁人三项运动员中，一项研究描述了肌酸激酶、C反应蛋白、醛固酮和皮质醇的极大增加以及睾酮和睾酮:皮质醇比率的降低。另一项研究评估了这些受试者的即时赛后参数，并表明与赛前相比，总白细胞计数、髓过氧化物酶、多形核弹性蛋白酶、皮质醇、肌酸激酶活性、肌红蛋白、IL-6、IL-10和高敏C反应蛋白显著增加，而睾酮显著下降。另一项研究表明，力竭运动诱发全身炎症反应，这与运动引起的组织/器官损伤有关。特别是，由于主要调节因子核因子E2相关因子2(nuclear factor(erythroid-derived 2)-like 2，Nrf2)的激活直接或间接地参与控制促炎基因和抗氧化酶的表达，而核因子-kappa B(NF-κB)调节促炎基因的表达。

这种炎症成分甚至会持续一周甚至更长时间，只有在该时段之后，运动员才能继续他们的全面训练。然而，由于比赛类型(自行车运动员)、锦标赛期间的大量比赛(棒球、足球、篮球)或仅仅因为运动员需要更频繁地进行训练以改善其成绩，该恢复期对大多数精英运动员来说太长了。因此，制定缩短该恢复期的策略对这些专业人士极其有用，VNS可以在缩短时间方面发挥作用。

近年来，广泛研究了运动员的这种慢性促炎状态。促炎细胞因子以及趋化因子、活性氧、氮中间体和其他炎症分子与细胞外病原体清除、血管舒张、中性粒细胞募集、血管通透性增加和急性期蛋白(例如，C反应蛋白和凝血分子)诱导密切相关。该促炎进程通常通过释放IL-10、TGF-β、可溶性细胞因子受体和其他抗炎分子来平衡，但是当运动频繁且剧烈时，如精英球员通常发生的那样，促炎级联反应占主导地位，全身慢性炎症持续存在，可能反映肌肉恢复不完全。

这种中断的免疫调节可能导致持续的促炎细胞因子活性和过度或慢性炎症。该状态不仅会阻碍职业运动员的恢复，而且可能与一系列疾病综合征(包括败血症、类风湿性关节炎、炎症性肠病以及其他炎症性和自身免疫性疾病)相关联。当不再需要炎症时，迷走神经可以帮助控制炎症细胞和炎症细胞因子的释放。

身体对体育运动的适应受自主神经系统(ANS)的交感神经和副交感神经(迷走神经)分支的调控，并且通常通过心率变异性(HRV)(即，心脏的逐搏变化)进行测量。虽然迷走神经活性通常在运动后受到刺激，但职业运动员在结束剧烈运动后，迷走神经活性受损，并且自主神经调节似乎被推迟，这反映在降低的HRV上，而血管系统的早期恢复(即，运动后低血压)仍被保留。这意味着职业运动员的自主神经系统调节受损，并且ANS的交感神经分支占主导地位，这可能与长期的促炎状态及其相关并发症相关联。另一项研究评估了运动员出现这种交感神经支配地位要多长时间，并确立了在职业水平的比赛大约8年后，特别是由于迷走神经活性降低，向相对交感神经支配地位的偏移是明显的。

一些作者建立了该交感神经主导地位与运动员中经常观察到的一些健康问题之间的关系。2001年Aubert等人得出结论，HRV受慢性运动的影响，尤其是在耐力训练的运动员中，并推断特别是有氧运动可能对心血管风险状况产生有益影响。然而，尽管规律的体育运动明显降低了心血管疾病的发病风险，但长期的耐力运动练习已被认为是心房颤动(AF)的危险因素。另一方面，1999年Cole等人认为，通过分级运动后第一分钟期间心率的延迟下降评估出的迷走神经活性降低是总体死亡率的有力预测指标，与工作量无关，并建立了与运动期间迷走神经张力降低和存在心肌灌注缺损和心率变化的关系。

VNS是新策略，其已证明可有效治疗炎症性疾病，并已被假设用于预防精英运动员的慢性促炎性疾病。事实上，VNS提高抗炎细胞因子IL-10的水平，并降低诸如促炎细胞因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6)等其他物质的水平。这些特定的促炎细胞因子IL-6、IL-8和TNF-α在所有职业足球运动员中均显著地升高。

近年来，越来越多的研究表明迷走神经活性与慢性炎症负相关，这增加了迷走神经对免疫反应性的调节可能代表将心理社会因素与炎症性疾病风险联系起来的通路的可能性，而与人口统计学和健康特征无关，包括年龄、性别、种族、受教育年限、吸烟、高血压和白细胞计数。癫痫患者的可植入的迷走神经刺激装置也已被证明可以抑制外周血产生TNF-α。

治疗性VNS激活迷走神经的传出纤维和传入纤维两者；然而，迷走神经传入刺激的影响尚不清楚。它似乎是通过若干通路介导的，尽管其中一些仍在争论中。第一通路是抗炎的下丘脑-垂体-肾上腺轴，其受迷走神经传入纤维刺激，导致皮质醇减少。第二通路被称为胆碱能抗炎通路，通过迷走神经传出纤维介导，这些传出纤维突触到肠神经元上，肠神经元在与巨噬细胞的突触连接处释放乙酰胆碱(ACh)。ACh与这些巨噬细胞的α-7-烟碱型ACh受体(α7nAChR)结合以抑制TNF-α的释放。最后一个通路是脾交感抗炎通路，其中，VN刺激脾交感神经。在脾神经的远端处释放的去甲肾上腺素(降甲肾上腺素)链接到释放ACh的脾淋巴细胞的β2肾上腺素能受体。最后，ACh通过α-7-烟碱型ACh受体抑制脾巨噬细胞释放TNFα。无论是作为侵入性或非侵入性程序，VN刺激正变得日益频繁，并且若干临床试验正在进行中以评估该疗法对减轻慢性炎症的潜在有效性。事实上，这为控制炎症反应提供了一系列新的潜在治疗方法。

提高认知和动作技能。

认知和动作技能在每个人的日常生活中都很重要。在某些活动中，提高注意力、专注度、记忆力、反应时间或特定动作技能可能是竞争优势。

VNS与某些神经营养因子(特别是脑源性神经营养因子(BDNF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF))的增加相关联，这些因子可能影响成年大鼠海马体的神经发生，从而提高记忆力。BDNF可能在防止脑损伤的保护机制中发挥作用，并有助于产生和保持高度注意力和专注度，尤其是在格斗运动中。已知BDNF与其受体TrkB的结合和VNS不仅刺激BDNF的产生，还会刺激其受体TrkB的产生，从而提高其作用。

已知VNS增加大脑中的去甲肾上腺素(NE)。NE被认为改善认知控制的几个方面，包括抑制无关信息，这有助于集中注意力。进行决策时抑制无关信息是必不可少的日常技能，尤其是在某些运动中，例如，高尔夫、棒球、篮球、足球或格斗。一项研究表明，VNS提高了抑制干扰因素干扰和提高认知控制的能力。另一项研究表明，VNS提高了工作记忆表现，减少了依赖工作记忆的子任务的错误，并改善了对干扰因素的反应时间。最近的一项研究表明，长期VNS可用于改善某些学习过程，例如外语学习过程。

事实上，慢性VNS不仅在健康的受试者中还在一些神经系统疾病(例如，难治性抑郁症)中提高了注意力和专注度且避免分心。应用VNS时，在这些患者中看到了持续的临床和认知改善，在VNS治疗开始后1个月，一些心理功能得到改善。

在我们这个复杂多变的世界中，创造力是最重要的认知技能之一。先前的证据表明，GABA参与发散但不聚合的思维。结果表明，与虚假刺激相比，活跃的taVNS增强了发散思维以及与创造力相关联的内容。一项研究表明，GABA(可能由taVNS提供)支持在高选择需求(发散思维)而不是低选择需求(聚合思维)的竞争选项中进行选择的能力，这对职业运动员也可能至关重要。另一项研究表明，taVNS在选择要求特别高时增强了响应选择过程。

但VNS不仅可以提高认知能力，还可以提高动作技能。提高动作技能与运动皮层的可塑性相关联。事实上，这种运动皮层的可塑性与获得新技能和适应性的能力相关。更高的运动可塑性被认为可以增强动作学习。

随着VNS提高运动皮层的这种可塑性，它可以有助于提高这些动作技能。尽管没有有关VNS有可能刺激运动皮层的可塑性并提高动作技能的证据，但在改善脑损伤患者的运动可塑性方面有很多经验。VNS与康复干预相结合改善慢性中风的动作恢复。对于这些患者，非侵入性方法(例如，taVNS)是安全的、耐受性良好的，并且改善残留无力患者的动作功能。另一项研究表明，与安慰剂组相比，VNS与康复治疗相结合改善了创伤性脑损伤的动作结果。

压力控制。

心理压力和恢复监测是对于健康、幸福和表现来说是关键问题。人们经常暴露于可能引发慢性压力并干扰其正常表现的各种情况和状况。这些有压力的情况影响自主神经系统的活性和荷尔蒙反应。事实上，2003年Iellamo等人在他们的研究中指出，神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用与精英运动员对竞争压力的反应无关，并且竞争可能在很大程度上选择性地改变与压力相关的激素的生理机能，同时保留自主心脏调节并影响其生产力和表现。

慢性压力也与睡眠不足有关。2015年Nedelec等人在一项研究中证明，精英足球运动员的睡眠不足可能不利于赛后恢复过程的结果，导致肌糖原补充受损、肌肉损伤修复受损、认知功能改变和精神疲劳增加，这可以是治疗慢性压力的另一个原因，并且这可以提高恢复和表现。

慢性压力与迷走神经张力降低、反应时间增加和决策障碍相关联。一些运动员的日程安排很紧，并且承受着重大的心理压力，这可能降低迷走神经张力、损害决策过程并增加反应时间，这最终可能损害他们的身体和认知表现。慢性迷走神经刺激可以逆转这种迷走神经张力的下降，从而逆转这些表现损害。

迷走神经张力降低与慢性压力之间的这种关系也被记录在其他情况下。2006年Zanstra等人研究了在精神要求高的工作日期间倦怠组与对照组之间的任务表现和相关的交感神经-迷走神经反应模式的差异，并表明倦怠组在交感神经-迷走神经平衡中具有交感神经主导地位。倦怠组经历了增加努力，从而在工作日结束时更加疲倦。

与压力隔离和暴露于压力后的taVNS降低了交感神经并增强了副交感神经功能，从而导致自主神经张力的调控，这不仅可以用于减轻精英运动员的压力，而且可以用于减轻当前社会中相当一部分人口的压力。这种自主神经张力的调控可以通过心率变异性(HRV)的频谱分析来进行评估，这是简单的非侵入性技术，广泛用于评估心脏的交感神经-迷走神经调节。其使用日益增加部分原因是目前可穿戴设备的使用量不断提高。在慢性压力期间，交感神经系统过度活跃，导致身体、心理和行为异常。目前的神经生物学证据表明，HRV受到压力的影响，并支持将其用于客观评估心理健康和压力。发现职业压力升高与HRV降低相关联，特别是与副交感神经激活降低相关联。一些研究使用HRV描述了自主神经失调，并且这些自主变化与表现水平相关。HRV的测量通常被认为是方便的非侵入性评估工具，用于监测个人对训练的适应性。已经提出，迷走神经衍生的HRV指数的减少和增加分别表明对耐力训练方案的消极和积极适应性。

HRV可用于衡量运动员对训练负荷的适应性，而不会中断训练过程。近年来越来越多的研究表明，被认为是身体或精神疲劳和慢性压力的标志的交感神经支配地位可能对运动员的表现有害，并且如此，VNS可以逆转这种异常支配地位。事实上，在赛季前期间保持高迷走神经活性也与更好的结果相关联。在训练过度的运动员中观察到的心脏自主神经失衡意味着HRV的变化，因此认为心率变异性可能为检测运动员的过度训练提供有用的信息，并且可以成为优化运动员的训练计划的有价值的相关工具(adjacent tool)。另一方面，运动后早期的心率恢复(HRR)主要取决于副交感神经的再激活。因此，耐力训练后的运动员在运动后早期的HRR加速可能归因于副交感神经再激活增强。

与慢性相关的其他生物标志物也已被taVNS修饰，证明其在治疗这种疾病中的作用。与支持使用taVNS治疗慢性压力的假手术相比，使用taVNS修饰唾液α淀粉酶和皮质醇。

体重和成分。

近来迷走神经参与了体重控制和肌肉保护。支配肠道的迷走神经在控制新陈代谢方面起着重要作用。它在肠道与大脑之间传达有关营养物质的量和类型的外围信息。根据营养状况，迷走神经传入神经元表达可以抑制或刺激食物摄入的两种不同的神经化学表型。慢性摄入富含卡路里的饮食降低迷走神经传入神经元对外周信号的敏感性以及它们对食欲受体和神经肽的组成型表达。这种迷走神经传入信号传导的破坏足以导致食欲过盛和肥胖。此外，迷走神经的神经调控可用于治疗肥胖症。尽管对这些机制知之甚少，但迷走神经刺激可防止因高脂肪饮食而导致的体重增加。在小型临床研究中，在抑郁症或癫痫患者中，迷走神经刺激已被证明可以促进体重减轻，迷走神经功能障碍与较高的体重指数相关联。总之，存在强有力的证据表明迷走神经参与了肥胖症的发展，并且被证明是治疗肥胖症的有吸引力的目标。

动物模型的其他研究强调了迷走神经在影响体重方面的重要性。在猪中，VNS减弱了体重增加和背膘增加，导致背膘深度/腰部肌肉比率降低。在大鼠中，VNS可以调节肥胖动物的食物摄入。这些工作将神经刺激与高效的体重控制联系起来。尽管体重减轻的原因尚不清楚，但VNS引起的大鼠体脂减少可能是由中枢和外周介质的作用引起的。与VNS相关联的饲料转化效率降低可能是由下丘脑BDNF、肠系膜脂肪组织中内源性大麻素张力的下调和肝脏中脂肪酸氧化的PPARα依赖性增加介导的，这些共同作用可能解释了厌食效应和增加的能量消耗。

然而，迷走神经不仅与体重相关，还与体重的成分相关，它调控脂肪的百分比，这是运动员的另一个有趣的参数。事实上，交感神经-迷走神经失衡似乎与男性患者的肌肉减少症相关联。这个想法表明，VNS可能是针对肌肉萎缩和外周交感神经外流增加的患者的治疗方法。与假VNS相比，VNS显著地减少了细胞凋亡、坏死和炎症细胞浸润。VNS治疗还降低了炎症反应，减轻了氧化应激，改善了血管内皮功能。

骨骼肌在长时间运动后产生和释放显著水平的IL-6，因此被认为是肌细胞因子。另一方面，肌肉也是细胞因子的重要靶点。通过调节肌肉干细胞的增殖能力，IL-6信号传导与刺激肥大肌肉生长和肌生成相关联。IL-6的附加有益效果包括调节能量代谢，这与主动收缩肌肉以合成和释放IL-6的能力相关。矛盾的是，还提出了IL-6的有害作用，例如促进萎缩和肌肉萎缩。诸如IL-6、COX-2和uPA等一些炎性细胞因子可能在抑制过度训练引起的骨骼肌生长(这在精英运动员中很常见)中发挥作用，可以被VNS逆转。

此外，IL-10的损失大大减缓肌肉的再生和生长。IL-10在调节体内受损肌肉中肌肉巨噬细胞从M1表型向M2表型的转变中起核心作用，并且这种转变对于肌肉的正常生长和再生是必需的。VNS还被证明可以增加IL-10水平，因此参与肌肉再生和生长。

VN还与一些与肌肉生长或损失相关的激素的释放相关联。一方面，认为睾酮的分泌受迷走神经的调节。一项动物研究表明，右侧迷走神经切断的大鼠的睾酮浓度显著降低，对睾酮的不同反应与不同的迷走神经反应相关联。因此，尽管有必要进行更多研究，但VNS可以帮助运动员增加其肌肉生长。另一方面，VN与胃饥饿素的分泌相关，胃饥饿素是与如认知、学习和记忆、睡眠-觉醒周期、味觉、奖赏行为和葡萄糖代谢等多种机制相关的激素。这种激素也与生长激素的分泌相关，生长激素是与肌肉生长明显相关的物质。然而，VNS与胃饥饿素和瘦素平衡之间的关系是复杂的，还需要进行更多的研究。VNS与IGF-I浓度之间的关系也需要评估，因为这种激素是肌肉生长的关键因素，只有一项研究表明IGF-1降低血浆水平和VNS。

US2012/0035680(A1)和WO 2019/014250(A1)描述了一种装置，该装置在考虑到用户的肺活性的情况下电刺激迷走神经耳支的传入纤维(呼吸门控耳迷走神经传入神经刺激-RAVANS)。使用电路来执行刺激的控制，该电路在一侧连接到施加刺激电压的两个电极并且在另一侧连接到具有应变计、鼻气流检测器(US2012/0035680(A1))或被配置为测量血压的脉搏传感器(WO 2019/014250(A1))的呼吸带，它们发送与肺活性相关联的电信号。用户必须携带和连接若干装置的事实显著降低了装置的可用性。

该装置包含附接到迷走神经耳支的传入纤维区的两个电极，其中电极被描述为“由导电材料制成的小圆盘，并使用胶带附接到患者身上。同样，可以使用预凝胶的圆形或球形银/氯化银电极”。

WO2019/005774(A1)描述了一种用于经皮电刺激包括迷走神经的耳支的外周神经的装置。该装置包括控制单元和放置在耳朵上或耳朵内的外壳，其中两个电极连接到控制单元，可以调控施加到电极上的电流。控制单元或外壳可以配备有传感器以测量用户的生理参数，在此基础上可以调整刺激参数。这些参数包括心率变异性(HRV)和氧饱和度。

该文献公开了成对的电极，该成对的电极位于“圆柱形接口构件的外周上，该接口构件具有与患者的耳朵的目标部分接合的C形截面”。

因此，描述的装置将标准几何形状外壳用于电极支架，由于人耳的巨大解剖变异性，不能确保与待刺激区域的接触足够好。此外，公开的装置使用标准电极几何形状，并且再次由于解剖变异性，不能确保接触足够宽和质量良好。上述两个特性都使刺激的效果和舒适度降低。另一方面，该文献没有提到刺激是阳极的还是阴极的。也没有提到在刺激脉冲与反转脉冲之间添加延迟。

EP3100764(A1)示出了一种来自Cerbomed的神经刺激装置，其借助于两个电极仅刺激耳甲艇(cymba)的神经分支。然而，这两个电极很小，因为它们必须适配在耳甲艇中，在它们之间保留空间以避免短路。另一方面，它们位于标准支撑件上，该标准支撑件具有适应用户的耳甲艇的可变几何形状的限制，这就是为什么在许多情况下电极与耳甲艇的接触非常差的原因。这两个特性都使得耳甲艇的受激面积非常小，降低了装置的总体效率。此外，该装置的所有电子器件都是外部的(在耳腔之外)，这意味着对布线、连接等的大量需求，这使得该装置作为一个整体非常笨重且使用起来不舒服。

PCT/EP2015/001279公开了一种类似于EP3100764(A1)的神经刺激器的刺激图案。它是梯形的不对称双相波，以正脉冲(阳极刺激)开始。据估计，通过阳极刺激发生的去极化大约是通过阴极刺激(波形以负脉冲开始)的去极化的七分之一到三分之一。

这些已知的装置使用电流作为刺激神经末梢的手段。然而，申请人进行的解剖研究发现，耳区的神经末梢对应于分别对机械和热刺激作出反应的机械感受器和热感受器。因此，也可以通过机械刺激(例如，精细触摸或振动)来激活这些神经末梢，从而产生更高效的装置，更容易适应用户。此外，已知的装置在没有高浓度ABVN或根本没有ABVN浓度的区域刺激耳朵中的神经，从而导致装置效率低下。此外，正确地调整这些装置以使其适配每个用户的个性化是关键，但是现有技术中已知的装置无法提供。

本发明的目的是一种可穿戴的连接耳神经刺激装置，其刺激耳甲艇和耳甲腔的神经分支，具有更高的效率，佩戴舒适并且允许个性化，从而可以适应每个用户和每个用户的需求。

本发明还针对将在本说明书的其余部分中出现的其他目的和其他问题的解决方案。

发明内容

鉴于上述现有技术，本发明的目的在于，根据第一方面，提供一种耳神经刺激装置，该耳神经刺激装置被配置作为用户可佩戴的无线耳塞或耳机，并被配置为刺激用户耳朵上的迷走神经耳支(ABVN)；该装置至少包括被设计成位于耳甲艇中的一个电极和在耳甲腔中的另一个电极。当相对于耳甲腔电极将电压差施加到耳甲艇电极时，耳甲艇电极使用耳甲艇的整个区域来刺激该区中存在的ABVN。

优选地，电极由石墨烯、生物相容性金属(例如，钛、镍钛(镍钛诺)、铂、铂-铱)、无毒金属(例如，金)、用于3D打印的导电生物相容性油墨或适应刺激区的解剖结构的柔性导电生物相容性聚合物，因此提供了良好的舒适度和对患者耳朵的完美适应。

通常，耳神经刺激装置还包括布置有电极的耳模，耳模被定制成用户的解剖结构，以实现电极与刺激区之间的良好接触。

优选地，本发明的耳神经刺激装置还包括光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器，其估计循环通过患者或用户的耳朵的最表面毛细血管的血红蛋白和氧合血红蛋白的量，这些数据用于计算心率、心脏率变异性(HRV)并用于检测用户的呼吸阶段(呼气或吸气)。

本申请中的装置还检测吸气/呼气阶段，以便能够在呼气期间选择性地进行刺激，但这是通过允许在耳朵本身上进行测量的光电容积脉搏波描记技术完成的。光电容积脉搏波描记技术允许我们将刺激电路、呼吸阶段检测装置(传感器)和控制器集成在同一电路中，该电路可以被容纳在耳朵的耳廓内。

通常，光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器被配置为检测用户的低心率(心动过缓)，在这种情况下，将停止装置的刺激以避免任何心脏病风险。

优选地，在本发明的耳神经刺激装置中，其进行的刺激与用户的呼气-呼吸阶段同步。

本发明的耳神经刺激装置典型地实现三种类型的刺激方案：BEAT、BFS和EVANS，它们都具有可变的刺激参数。

优选地，刺激方案基于矩形、双相、对称的且在负脉冲与正脉冲之间具有延迟的波形。

在一个优选实施例中，刺激方案是由脉冲串(bursts of pulses)的连续施加组成的BEAT类型。

在另一个实施例中，刺激方案是将刺激时刻与静止时刻相结合的BFS(聚焦于刺激的呼吸)类型，因此用户在停止时间期间吸气而在刺激期间呼气。这种类型的方案使用户更容易将其注意力集中在刺激上，从而受益于冥想效果。它还允许延长呼吸的持续时间和增加缓慢呼吸的好处。通过这种方式，BFS方案增加了放松、冥想和缓慢呼吸的有益效果。

在另一个实施例中，刺激方案是EVANS(呼气迷走耳神经刺激)类型，其中刺激也与用户的呼气同步，但不需要用户的注意力，因为刺激器检测呼吸周期并且仅在呼气期间进行刺激。通过这种方式，用户可以将注意力集中到其他活动，因为刺激器负责与呼吸同步进行刺激。

优选地，在每个刺激中施加到每个用户的电荷可以是个性化的。最初，根据用户的个人资料为每个用户分配电荷，但基于对生物传感器捕获到的数据的分析，可以定制要注入的电荷。当已经达到会话的设定电荷时，刺激器通过停止刺激来追踪施加的电荷。还可以指定装置将控制不超过的最大日剂量。

根据第二目的，本发明涉及一种耳神经刺激系统，该系统包括耳神经刺激装置和充电盒，其中，该装置可以对内部电池进行充电，并且其中，该装置将在刺激期间由光电容积脉搏波描记传感器捕获到的数据释放(discharge)到该盒中并将它们发送到云中的专用平台。

通常，本发明的耳神经刺激系统还包括智能手机应用，该智能手机应用允许用户与神经刺激器进行交互。

云平台还可以集成从用于持续监测心脏活动的装置(例如，手表、手镯或戒指等)获得的数据。例如，对这些数据的分析允许了解用户压力的演变图案是什么样子，并限定个性化的刺激治疗以防止高峰。

根据第三方面，本发明涉及一种耳神经刺激系统的操作方法，包括以下步骤：

刺激前

-设置步骤，其中，在每个刺激会话中应用的电荷值和最大每日电荷取决于每个用户；

-用户限定对刺激的感知和舒适度的阈值。

-用户选择刺激方案；

刺激

-当装置布置在用户耳朵上时，装置开始刺激，刺激一直持续到达到分配给会话的电荷或达到最大每日电荷为止；刺激可以具有治疗或非治疗目的。

-在刺激期间，生物传感器存储用户的读数；

刺激后

-一旦完成刺激，装置就将会话数据下载到充电盒中，装置的电池也会被充电；

-充电盒将每个刺激会话的数据发送到云，以便可以正确地分析信息；

-云中的平台存储发送给它的会话的数据；

-算法分析所有数据以优化每个用户所需的电荷剂量，以便在需要时对剂量进行修改。

-另一算法能基于从用于持续监测心脏活动的装置获得的云平台上的可用数据，向应用发送通知，其中，通知推荐防止压力峰值的刺激会话。

附图说明

当结合附图阅读以下对本发明的非限制性实施例的详细描述时，本发明的其他特征、优点和目的对于本领域技术人员将变得显而易见，其中：

图1：人体内可被刺激的不同耳朵区域的详细视图。

图2：根据本发明的第一优选实施例的耳神经刺激装置的透视图，示出了其主要组件。

图3：根据本发明的第一优选实施例的如图2所示的耳神经刺激装置的侧面透视图。

图4：根据本发明的第一优选实施例的如图2所示的耳神经刺激装置的透视图，示出在其将被放置在患者耳朵中的位置。

图5：根据本发明的第一优选实施例的如图2所示的耳神经刺激装置从其底部位置看的透视图。

图6：本发明的连接的耳神经刺激系统的组件的示意图。

图7：本发明的处于图2的替代实现模式中的耳神经刺激装置的透视图，其中电子器件位于耳后(BTE)。

图8A：示出本发明的耳神经刺激装置的刺激图案的图。

图8B：示出本发明的耳神经刺激装置的与患者的呼气同步的刺激图案的图。

图9A：本发明的耳神经刺激装置的印刷电路板(PCB)的第一示例性布局，其中不连续的线表示柔性部件，而连续的线表示刚性部件。

图9B：印刷电路板(PCB)的第二示例性布局。

图10：示出由应用耳刺激引起的迷走神经感觉诱发电位(VSEP)的图，比较了本发明的耳神经刺激装置与现有技术的刺激装置。

图11：表征耳甲艇的表面的特征点和长度。

具体实施方式

本发明的目的是一种可由患者佩戴的连接的耳神经刺激装置1，其优化存在于耳甲艇和耳甲腔中的ABVN的刺激，如图1所示。

根据第一优选实施例，本发明的耳神经刺激装置1包括以下组件，如图2所示，其中装置1被布置在患者的耳朵中：

-电极2，其占据整个耳甲艇部分(唯一具有100％ABVN的耳区)。在优选实施例中，该电极被配置为工作电极，在其上施加阴极刺激以最大化ABVN的激活。

-电极3，其放置在耳甲腔(具有45％ABVN的耳区)。在优选实施例中，该电极用作施加由阴极刺激生成的电压差的参考。

-通常使用石墨烯、生物相容性金属(例如，钛、镍钛(镍钛诺)、铂、铂-铱)、无毒金属(例如，金)、用于3D打印的导电生物相容性油墨或适应刺激区的解剖结构的柔性导电生物相容性聚合物制造电极，从而提供良好的舒适度和对患者耳朵的完美适应。

-耳模4：该部件分别用作耳甲艇电极2和耳甲腔电极3的支撑件，以确保这些电极2、3的定位足以最大化耳甲艇和耳甲腔的刺激。本发明的装置1中的这种耳模4的优点在于，它是根据用户的解剖结构定制的，因此它可以被个性化和成形以最佳地适配每个患者或用户的解剖结构。耳模材料是生物相容的并且优选地是热弹性的，从而随着耳模获得体温，它改善了与用户耳朵的适配。

-光电容积脉搏波描记传感器(photoplethymographic)或生物传感器5：一旦装置1已被布置在患者或用户上，该传感器就用于测量环境温度和用户的温度，并估计通过患者或用户耳朵的最表面毛细血管循环的血红蛋白和氧合血红蛋白的量。这些数据可用于计算心率、心率变异性(HRV)和氧饱和度以及其他生物医学变量，并检测用户或患者的呼吸阶段(呼气或吸气)。

该光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器5能够检测到用户的非常低的心率：在这被检测到的情况下，装置1被配置为自动停止刺激。

此外，传感器进行的测量使得可以知道在任何给定的时间需要向每个用户施加多少电荷以实现迷走神经激活。这允许个性化刺激治疗，达到比本领域已知的其他现有装置高得多的效率水平。

此外，光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器5还能够检测佩戴它的患者或用户的呼吸阶段(呼气或吸气)，目的是自动将装置1的刺激与用户的呼气同步，目标是获得更有效的迷走神经激活。

-电子电路6：耳神经刺激装置1配备有电子电路6，从而允许其开发以下功能，如下所示。

-通过在电极2与3之间施加电压差生成刺激图案，该刺激图案具有可变的持续时间、强度、脉冲串(burst)频率和脉冲频率、每串脉冲的脉冲数、脉冲宽度和脉冲延迟等。

-生成与用户的呼气同步的刺激图案。

-控制每次刺激中施加的电荷和每日累积的电荷。

-通过无线连接与外部装置交换数据。

-与充电盒进行数据交换。

-使用充电盒通过电磁感应对电池10进行无线充电。

-面板12：耳神经刺激装置1配备有面板12，该面板12保护电子电路6并使用户容易拿起该装置，以便将其放置在用户的耳朵中和充电盒13中以及将其从用户的耳朵和充电盒13中移除。

此外，外部充电盒13以及装置1的智能手机14的内部应用与外部云15的连接构成了根据本发明的完整的耳神经刺激系统，如图6所示。

-充电盒13：耳神经刺激装置1在不使用时存放在盒13中，该盒13通过电磁感应对装置1的电池10进行无线充电。装置1将在使用时在刺激期间由光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器5捕获到的数据释放到该盒13中，并将它们发送到外部云15中的专用平台。

-智能手机应用：耳神经刺激装置1具有智能手机应用14，其允许患者或用户与神经刺激装置1进行交互，例如配置某些刺激参数。应用14与云15中的专用平台交换数据，将刺激期间由光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器5捕获到的数据发送到该平台。

-刺激方案：耳神经刺激装置1实现多个电荷控制的刺激方案。优选地，这些刺激方案是阴极刺激方案。通过在耳甲艇电极2中相对于耳甲腔电极3施加电压差来注入电荷，该电压差根据电极-皮肤接触的阻抗而实时变化。施加的电压差是矩形、双相、对称波，在第一脉冲与第二脉冲之间有延迟(参见图8A)。波形的第一脉冲或刺激脉冲用于引发期望的生理效应，例如在神经末梢启动动作电位，而第二脉冲或反转脉冲用于反转刺激脉冲期间发生的电化学过程。刺激脉冲是负的(阴极刺激)，因为它比正脉冲(阳极刺激)实现更快的神经末梢去极化。据估计，通过阳极刺激发生的去极化大约是通过阴极刺激发生的去极化的七分之一到三分之一(Daniel R.Merrill等人2004年)。因此，阴极刺激需要较少的电流来使神经末梢达到阈值。在刺激脉冲与反转脉冲之间增加延迟也有助于降低阈值以实现神经末梢的动作电位。然而，延迟不应太长，以防止由刺激脉冲引起的法拉第反应产物积累到可能导致组织损伤的水平。0和150μs之间的延迟值被认为是合适的。

刺激方案包括脉冲串(pulse burst)，因为这些脉冲串可以提高刺激的有效性。响应于连续刺激而在感觉耳迷走神经末梢处触发的动作电位不太可能影响系统调节或大脑活动，而不是这些脉冲的节律序列。这是因为渐进的自然感觉信息被编码为非渐进脉冲的渐进时间密度，同样，被编码为脉冲的瞬时频率。另一方面，具有大量神经元和复杂处理的大脑不太可能对单个或几个脉冲做出合理的反应，而是对一系列脉冲做出合理的反应。刺激方案可以包括每秒1到10个脉冲串。

电流强度、脉冲宽度及其频率在刺激方案中也是可变的。刺激强度可以在0到5mA之间变化，因为已通过实验的方式证明，在此范围内足以以对用户舒适的方式产生对神经末梢的有效刺激。脉冲宽度通常确定要激发的纤维的类型。也就是说，短脉冲只招募(recruit)容易激发的粗纤维，而细长脉冲招募粗纤维和细纤维两者。ABVN主要由纤维Aβ、Aδ和C组成(Safi等人，2016年)。Aβ的直径在5和12μm之间，并与敏感功能相关联。Aδ的直径在3和6μm之间，并且传递局部疼痛、温度和触觉。那些C型的直径在0.4和1.2μm之间，并且传递弥漫性疼痛和温度。在刺激中，期望激活Aβ而不是Aδ或C，因此刺激脉冲必须是短的。已经证明，50和250μs之间的值可以是合适的。刺激中的另一个重要参数是每秒脉冲的频率或数量，因为根据其值，一种或另一种类型的纤维被激活。刺激方案中的频率变化范围在1和30Hz之间。

不同的刺激方案在概念上可以分组为三种模式：

-不考虑患者呼吸的方案BEAT。

-为用户建立指导以适应用户呼吸节奏的方案BFS。

-方案EVANS，其中装置自动检测用户的吸气和呼气，并仅在呼气期间进行刺激。

BEAT类型方案应用具有上述范围内可变参数的脉冲串(参见图8A)。BSF和EVANS方案也应用具有可变参数的脉冲串，但仅在用户呼气期间应用(参见图8B)。在BSF中，用户将其呼气调整到刺激的时刻，而在EVANS中，装置检测呼气并将刺激与其同步。

本发明的耳神经刺激装置1被配置为通过光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器5检测用户何时呼气。刺激会话的持续时间取决于分配给会话的电荷(剂量)和由用户选择的刺激强度。最初，根据用户的个人资料为每个用户分配电荷，但是基于对生物传感器5捕获到的数据的分析，可以定制要施加的电荷。当已经达到会话的设定电荷时，刺激器通过停止刺激来追踪施加的电荷。还可以指定装置将控制不超过的最大日剂量。

已经根据优选实施例描述了本发明的耳神经刺激装置1，如图2至图5所示：根据该实施例，装置1的电子器件被放置在用户耳朵的耳甲中(ITE或耳内)。然而，本发明的装置1的不同的可能实施例将该装置配置为放置在用户的耳后(BTE)，如图7所示。该装置的组件与优选的配置(如图2至图5所示)中的组件相同，但具有不同的配置，允许将装置放置在用户的耳后。这样，装置的电子组件就被布置在用户的耳朵后面，因此从外面看不到。此外，用户对这种BTE配置感到非常舒服。

如图9A和图9B所示，本发明的装置中的电子电路6建立在印刷电路板(PCB)上，该印刷电路板结合了刚性部件和柔性部件，每幅图都示出了不同的示例性布局。在图2至图5的ITE(耳内)配置和图7的BTE(耳后)配置中，这些部件可以堆叠形成可以插入面板12中的组件。电子电路6包括以下元件：

●中央电路7，其控制装置的所有功能，包括与智能手机和充电盒的通信、生成刺激图案以及根据皮肤电极接触阻抗调整施加到电极2和3的电压差。

●电压放大器8，其将电池供应的电压升高到在任何给定时间将电压差施加到电极2和3所需的水平。

●充电电路9，其利用线圈11中生成的电流。

●电池10，其可通过线圈11中生成的电流充电。

●线圈11，其接收由位于充电器盒中的线圈产生的磁场并生成电流以对电池充电。

图10示出了a)在没有迷走神经末梢的耳垂中，b)根据本发明的目的的具有两个大电极(一个在耳甲艇中作为工作电极，一个在耳甲腔中作为对电极)的电极布置，c)根据Cerbomed的刺激器的具有在耳甲艇中的两个小电极的电极布置(对应于EP3100764中公开的现有技术装置)施加的耳刺激引起的迷走神经感觉诱发电位(VSEP)。迷走神经感觉诱发电位(VSEP)经由电ABVN刺激并用头皮上的EEG电极对其进行测量，作为远场电位已被证明是评估迷走神经反应的另一种方式(2003年Fallgatter AJ等人，2019年Lewine JD.等人)。这些图是通过测量国际10-20EEG测量系统的点C3-F3之间的神经元电活动获得的。神经元活动是孤束核(NTS)中生成的突触后电位响应于耳电刺激而产生的(参见图1B)。示出的图是通过对施加至少50个电刺激脉冲后的神经元反应(迷走神经感觉诱发电位-VSEP)进行平均而获得的。VSEP的幅度代表刺激的有效性。在26名志愿者的测量中获得的结果表明，如本发明所述进行的刺激生成的迷走神经诱发电位的幅度比Cerbomed(现有技术)的刺激生成的幅度大2.9倍。

如下所述，本发明的耳神经刺激装置1相对于现有技术中已知的其他神经刺激装置呈现出若干优点，特别是在安全性、有效性、舒适性、可用性和个性化方面：

安全性。包括在刺激器1中的光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器5使得可以预测非常低的心率并停止刺激以防止危险情况。另一方面，电路6追踪每天引入用户的电荷，防止其超过限制。还可以根据电极与皮肤接触的阻抗实时调整施加到电极2和3上的电压差，防止在由于例如电穿孔等效应而使阻抗迅速下降的情况下施加的电流上升到危险限制。

有效性。通过迷走神经感觉诱发电位执行的研究得出结论，在覆盖整个耳甲艇的一个电极(电极2)和在耳甲腔中的另一个电极(电极3)情况下的刺激获得的与迷走神经激活相关联的神经元反应比在放置在耳甲艇中的两个电极情况下的刺激获得的神经元反应大3.9倍。原因之一是在两个电极在耳甲艇(100％迷走神经纤维)中的情况下，耳甲艇的整个表面没有得到很好的利用，因为两个电极之间必须有最小的间隔。

通常为整个耳朵的解剖结构的耳甲艇的表面变化很大。在对326名志愿者进行的人体测量研究中(2018年Wonsup Lee等人)，测量了上耳甲腔与前耳甲艇(SC-AC)之间的长度以及后耳甲腔与前耳甲艇(PC-AC)之间的长度(参见图11)。

结果如下：

在性别差异方面，男性的SC-AC和PC-AC的平均长度大于女性，前者长18％，后者长7％。

本发明的耳神经刺激器装置1被设计成最大化耳甲艇中的刺激。在本报告中使用术语“几乎覆盖整个耳甲艇表面的大表面电极”时，指的是占据了超过75％的耳甲艇表面的电极2。因此，考虑到人体测量标准和上表所示的数字，电极2具有25mm²和45mm²之间的表面，取决于诸如用户的年龄、性别和尺码等变量。

电极3放置在耳甲腔中，其中，45％是也受到刺激的迷走神经末梢。

电极2和电极3两者都放置在根据用户的解剖结构定制的耳模4上，以确保电极与待刺激区域之间的最佳的可能接触质量。

另一方面，根据2005年Merrill等人，阴极刺激(刺激脉冲为负)比阳极刺激有效3到7倍，并且在刺激脉冲与反转脉冲之间增加延迟减少了组织损伤并提高了刺激的有效性。

本发明的耳神经刺激器装置1在电极2(耳甲艇)上实现阴极刺激图案以及刺激脉冲与反转脉冲之间的延迟(参见图8A)。

此外，装置1可以执行BSF或EVAN方案，其中刺激与用户的呼气同步，从而增强副交感神经激活。在呼气期间，动脉压力感受器的激活引起孤束核(NTS)的二阶神经元的应激，这转而提高了运动前心血管神经元放电率。此外，在吸气期间，NTS接收来自髓质腹侧呼吸核的抑制性输入，从而减少可能导致呼吸性窦性心律失常(RSA)的迷走神经流向心脏。由于背侧迷走神经系统与呼吸协调一致地运行，将迷走神经传入刺激门控到呼吸的呼气阶段优化了ABVN刺激及其对心脏迷走神经调控的影响。

舒适性。当电流密度(每单位面积的电流量)过高时，经皮电刺激产生跳动感。避免这种令人不愉快的感觉的方式是将电流均匀地施加在大的接触表面上。为了实现这一点，本发明的装置1使用大表面电极，该大表面电极也放置在耳模4中，耳模4的几何形状为每个用户定制。这样，电极与刺激区之间的接触区宽且质量好，使得电流可以流动而不会在任何点处过度集中。

可用性。现有技术中已知的大多数耳神经刺激器由较大发电机组成，借助于电缆将附件连接到该发电机，该附件向耳朵的某些部位施加电压差。该装置的体积和重量限制了其便携性，因此限制了其使用的可用性。然而，本发明的耳神经刺激装置1已被开发为佩戴舒适的小型的轻量装置。此外，被配置为无线耳塞或耳机，用户将其识别为熟悉的产品，因此使用非常简单。在这方面，突出强调小型化面板(12)在其内部包含建立在能够与其他装置或系统无线连接的印刷电路板(PCB)的电子电路(6)的所有元件的技术特性也很重要。

个性化。本发明的耳神经刺激装置1包括两种类型的定制：解剖定制和治疗定制，如将在下文中解释的。

●解剖定制由定制与用户的耳朵接触的形状组成。为此，从用户的耳朵中采集样本，然后对其进行扫描。另一个选项是直接以3D方式扫描用户的耳朵。由这两个选项生成的3D几何形状用于创建定制耳模4，具有电子电路6的面板12被添加到该耳模4，并且制造刺激装置1。

●治疗个性化由个性化由刺激引入的电荷(剂量)和以与用户的呼吸一起同步的方式进行刺激(EVANS/BFS方案)的可能性组成。

此外，如果用户集成来自用于持续监测心脏活动的装置(例如，手表、手镯或戒指等)的数据，则对这些数据的分析例如允许了解用户压力的演变图案，并限定个性化的刺激治疗以防止高峰。

本发明的耳神经刺激装置1是连接的装置，它的连接是通过两个通路进行的。一方面，它可以无线地(例如，经由蓝牙)连接到智能手机的应用，转而连接到云中的软件。另一方面，充电盒13连接到云中的软件，以便能够传输刺激器使用数据，包括由光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器5捕获的那些数据。

在更广泛的方式中，如前所述，本发明还涉及一种耳神经刺激系统，该系统包括如上所述的耳神经刺激装置1、外部充电盒13、以及装置中的内部应用到云软件的连接，以使其正确连接和参数化。

根据本发明的操作耳神经刺激系统的方法包括若干步骤，现在对其进行详细描述。

刺激前。

1.用户使用智能手机的应用或网络在系统上创建帐户。注册时，要求用户提供一系列个人数据。

2.系统根据用户的个人资料分配要在每个刺激会话中施加的初始电荷值(治疗剂量或非治疗用途的参考值)和最大每日电荷。基于统计研究分配刺激电荷的初始值和最大每日电荷。然而，随着使用刺激器，对光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器5捕获到的数据的分析允许定制这些值。

3.一旦注册完成，用户登录应用并连接到装置1以将其序列号与用户帐户匹配，从而装置1与用户相关联。

4.应用要求用户设置他/她的‘感知和疼痛阈值’(这可以在稍后的阶段改变)。疼痛阈值表明Aβ型纤维已经受到刺激，Aδ和C型纤维开始受到刺激。通过这两个阈值的值，应用确立了刺激强度必须被放置在其中的范围，以便刺激有效且舒适。用户现在可以在应用设置的范围内选择最舒适的刺激强度。用户可以随时修改该强度值，但该强度值始终在应用建立的范围内。

5.用户从可用的刺激方案(BEAT、BFS或EVANS类型)中选择刺激方案。该应用将选定的方案的数据发送到装置1。从这里开始，刺激器可以自主运行，而无需连接到智能手机。仅当用户想要改变刺激方案或刺激强度时才需要这样做。

刺激。

1、当用户将装置1从充电盒13中取出时，装置通过将其连接到盒13的磁力开关检测到，从而装置被激活。通过光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器5的接近检测器，装置还可以检测它何时在耳中。如果刺激器很好地放置在用户的耳朵中从而电极与刺激区的接触阻抗良好，则装置1根据限定的刺激条件开始自动进行刺激。刺激可以具有治疗或非治疗目的。

2.装置1在其插入用户耳朵时追踪电荷。当达到分配的值(治疗剂量或非治疗用途的参考值)时，它自动停止。当达到最大每日限制或用户移除装置(由光电容积脉搏波描记传感器5的接近检测器检测到)时，它也停止。

3.在刺激期间，光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器5存储用户的温度、血红蛋白和氧合血红蛋白的读数。

刺激后。

1.一旦刺激完成，装置1就将会话数据(日期和时间、刺激时间、刺激参数和生物传感器数据)下载到充电盒13或智能手机应用14中，并为下一个会话做准备。装置1的电池10也在盒13中被无线充电。

2.充电盒13或智能手机应用14将来自每次刺激会话的数据发送到云，以便可以正确地分析信息。

3.云中的平台存储发送给它的会话数据。

4.算法分析所有数据以优化每个用户所需的电荷剂量。如果决定要改变它，平台将新值发送到应用，以便通过这些新修改的值完成下一刺激。

5.如果用户使得从用于持续监测心脏活动的装置(例如，手表、手镯或戒指等)获得的数据在云平台上可用，则另一算法可以向应用发送通知，该通知推荐防止压力峰值的刺激会话。

尽管已经参考其优选实施例描述了本发明，但是本领域普通技术人员可以在不脱离本发明由所附权利要求限定的范围的情况下进行许多修改和改变。

Claims (19)

1.一种耳神经刺激装置(1)，所述耳神经刺激装置(1)是用户可佩戴的并被配置为刺激用户耳朵上的迷走神经耳支ABVN，其中，

所述耳神经刺激装置(1)包括至少两个电极(2、3)，所述至少两个电极(2、3)被设计成分别位于耳甲艇中和耳甲腔中；

电极(2、3)分别电刺激耳甲艇和耳甲腔的神经分支；

其特征在于，

所述耳神经刺激装置(1)被配置作为包括耳模(4)和小型化面板(12)的无线耳塞，其中，

电极(2、3)被布置在耳模(4)上，耳模(4)根据用户的耳朵解剖结构定制，使得耳甲艇电极(2)是几乎覆盖用户耳朵的整个耳甲艇表面面积的大表面电极。

具有小型化配置的光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器(5)被布置在耳模(4)内，

在耳中ITE配置或耳后BTE配置中，小型化面板(12)均在其内部包含电子电路(6)的所有元件，电子电路(6)构建在印刷电路板PCB上，印刷电路板PCB结合刚性元件和柔性元件。

2.根据权利要求1所述的耳神经刺激装置(1)，其中，电极(2、3)由石墨烯、生物相容性金属、无毒金属、用于3D打印的导电生物相容性油墨或柔性导电生物相容性聚合物制成，以及其中，耳模(4)由生物相容性材料以及优选地热弹性材料制成，使得随着耳模获得体温，耳模改善与用户耳朵的适配。

3.根据权利要求1所述的耳神经刺激装置(1)，

其中，光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器(5)测量环境温度和用户的温度并估计循环通过患者或用户的耳朵的最表面毛细血管的血红蛋白和氧合血红蛋白的量，这些数据用于计算心率、心率变异性HRV和氧饱和度，并用于检测用户或患者的呼吸阶段(呼气或吸气)；

以及其中，由光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器(5)进行的测量用于确定在任何给定时间哪个电荷最适合每个用户。

4.根据权利要求1所述的耳神经刺激装置(1)，其中，电子电路(6)包括以下元件：

·中央电路(7)，控制所述耳神经刺激装置(1)的所有功能，

·电压放大器(8)，升高由电池(10)供应的电压，

·充电器电路(9)，利用线圈(11)中生成的电流，线圈(11)接收由位于充电器盒中的另一线圈产生的磁场。

·电池(10)，能够利用线圈(11)中生成的电流充电。

5.根据权利要求1-4所述的耳神经刺激装置(1)，其中，电子电路(6)被配置为：

·生成刺激图案，刺激图案具有可变的持续时间、强度、脉冲串频率和脉冲频率、每个脉冲串的脉冲数、脉冲宽度和脉冲延迟等。

·生成与用户的呼气同步的刺激图案。

·控制每次刺激中施加的电荷和每日累积的电荷。

·通过无线连接与外部装置交换数据。

·与充电盒(13)交换数据。

·使用充电盒通过电磁感应对电池(10)进行无线充电。

6.根据前述权利要求中任一项所述的耳神经刺激装置(1)，其中，由所述耳神经刺激装置(1)进行的刺激与用户的呼气呼吸阶段同步。

7.根据前述权利要求中任一项所述的耳神经刺激装置(1)，其特征在于，所述耳神经刺激装置(1)实现多个刺激方案，其中，电流强度、脉冲宽度和脉冲重复频率是可变的；

以及其中，刺激方案基于矩形、双相、对称的并具有在负脉冲与正脉冲之间的延迟的波形。

8.根据权利要求6-7所述的耳神经刺激装置(1)，其中，刺激方案是以下类型中的任何一种：

·BEAT类型方案，由脉冲串的连续施加组成。

·聚焦于刺激的呼吸BFS类型方案，将刺激时刻与静止时刻相结合，使得用户在停止时间期间吸气，而在刺激期间呼气。

·呼气迷走耳神经刺激EVANS类型方案，仅在用户的呼气期间进行刺激。

9.根据前述权利要求中任一项所述的耳神经刺激装置(1)，其中，施加到电极(2、3)的电荷量根据所需的治疗剂量为每个用户个性化。

10.根据前述权利要求中任一项所述的耳神经刺激装置(1)，其中,施加到电极(2和3)的电压差被实时调整为电极与皮肤的接触阻抗，以确保刺激的强度是既定的。

11.一种耳神经刺激系统，包括：根据权利要求1-10中任一项所述的耳神经刺激装置(1)和充电盒(13)，其中，当耳神经刺激装置(1)未被使用时，耳神经刺激装置(1)被存放在充电盒(13)中以通过电磁感应对耳神经刺激装置(1)的电池(10)进行无线充电，以及其中，耳神经刺激装置(1)将在刺激期间由光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器(5)捕获的数据释放到充电盒(13)中并将数据发送到云中的专用平台(15)。

12.根据权利要求11所述的包括耳神经刺激装置(1)的耳神经刺激系统，还包括智能手机应用，智能手机应用允许用户与耳神经刺激装置(1)进行交互。

13.一种操作根据权利要求11-12所述的耳神经刺激系统的方法，包括在刺激前的以下非治疗步骤：

·由用户使用智能手机的应用或网络输入一系列个人数据来在系统上创建帐户；

·由系统根据用户的个人资料并基于统计研究，分配要在每个刺激会话中施加的初始电荷值和最大每日电荷；

·用户登录应用并连接到耳神经刺激装置(1)以将耳神经刺激装置(1)的序列号与用户帐户匹配，使得耳神经刺激装置(1)与用户相关联；

·应用要求用户设置他/她的‘感知和疼痛阈值’，并基于两个阈值，应用确立刺激强度必须位于其中的范围，使得刺激是有效且舒适的；

-由用户选择刺激方案；

14.一种操作根据权利要求11-12所述的耳神经刺激系统的方法，包括在刺激后的以下非治疗步骤：

-耳神经刺激装置(1)将会话数据下载到充电盒(13)或智能手机应用(14)中，并且还对耳神经刺激装置(1)的电池(10)进行充电，其中，会话数据包括由光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器(5)存储的读数；

-充电盒(13)或智能手机应用(14)将来自每个刺激会话的数据发送到云，使得信息能被正确地分析；

-云平台(15)存储发送给它的会话数据；

-算法分析所有数据以优化每个用户所需的电荷剂量，以便在需要时对电荷剂量进行修改；

-另一算法能基于从用于持续监测心脏活动的装置获得的云平台上的可用数据，向应用发送通知，其中，通知推荐防止压力峰值的刺激会话。

15.一种操作根据权利要求11-12所述的耳神经刺激系统的方法，包括在非治疗性刺激期间的以下步骤：

-当从充电盒13中移取耳神经刺装置1时，自动激活耳神经刺激装置1。

-通过光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器5的接近检测器自动检查耳朵内的正确定位。

-根据限定的刺激条件自动启动非治疗性刺激。

-自动监测进入用户耳朵的电荷量

-达到分配的值或达到每日最大值或用户移取耳神经刺装置1时自动停止刺激。

-由光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器5存储用户的温度、血红蛋白和氧合血红蛋白的读数。

16.根据权利要求15所述的操作耳神经刺激系统的方法，其中，非治疗性刺激的刺激条件用于增强身体和认知表现。

17.根据权利要求16所述的操作耳神经刺激系统的方法，其中，表现增强是学习过程的提高、注意力和专注度技能的提高、发散思维的提高、响应选择过程的增强、动作学习的增强、运动员对训练负荷的适应性的优化、肌肉生长的增强以及体重控制中的任何一个。

18.一种操作根据权利要求11-12所述的耳神经刺激系统的方法，包括在治疗性刺激期间的以下步骤：

-当从充电盒13中移取耳神经刺激装置1时，自动激活耳神经刺激装置1。

-通过光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器5的接近检测器自动检查耳朵内的正确定位。

-根据限定的刺激条件自动启动治疗性刺激。

-自动监测进入用户耳朵的电荷量

-达到分配的值或达到每日最大值或用户移取耳神经刺激装置1时自动停止刺激。

-由光电容积脉搏波描记传感器或生物传感器5存储用户的温度、血红蛋白和氧合血红蛋白的读数。

19.根据权利要求18所述的操作耳神经刺激系统的方法，其中，所治疗性刺激的刺激条件用于治疗癫痫、慢性压力、糖尿病前期、肥胖症、抑郁症、慢性耳鸣、偏头痛、缺血性中风后康复、缓解慢性炎症、肌肉再生和生长、室性心律失常、与COVID-19关联的呼吸系统症状中的至少一种，并用于提高联想记忆以帮助患有阿尔茨海默病和其他痴呆类型的患者。

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