JP2023502930A - がん免疫療法におけるascスペック - Google Patents
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Abstract
Description
1.tOVA-ASC及びmCherry-ASCスペックの精製
1.1.プラスミドDNAの増幅及び単離
p-C3-d(1-238)OVA-ASC及びp-C3-mCherry-ASCプラスミドをクローニングし、この研究に使用する。製造業者が示唆するように、MACHEREY-NEGEL(MN)キットを使用して、中間量調製及び大量調製を行った。細菌培養物を、中間量調製及び大量調製物用にカナマイシンを補充した200ml及び400mlのLBでそれぞれ増殖させた。
HEK293FT細胞株を、10%FBS、MEM-NEA、100U/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンを補充したDMEMで維持した。細胞が90%の集密度に達すると、プレートをPBSで洗浄し、37℃で2分間トリプシン処理して継代培養した。
プラスミドDNA及びリン酸カルシウムの不溶性沈殿物の形成を生じるリン酸カルシウムトランスフェクション法によって、HEK293FT細胞株を容易にトランスフェクションした。これらの沈殿物は、HEK293FT細胞に貪食される。1400万個の細胞を150mm細胞培養プレートに播種した。実験に従って、ddH2O中で希釈することによってプラスミド濃度を調整し、2M CaCl2を1滴ずつ添加した。5分後、2×HBSを添加し、気泡を形成した。5分後、プラスミド及びリン酸カルシウム混合物を継代培養中のHEK293FT細胞に1滴ずつ添加した。
1400万個のHEK293FT細胞を計数し、6つの150mm細胞培養プレートのそれぞれに播種した。(pC3-(d1-235)OVA-ASC)プラスミドDNAをリン酸カルシウムトランスフェクション法によってトランスフェクションした。トランスフェクションの48時間後、細胞の培地を吸引し、3mlのPBSを添加した。細胞を擦過によって表面から剥離し、50mlのファルコンに入れた。50%出力下で5秒間の30%超音波処理によって細胞を5回溶解した。溶解した細胞を、Beckman卓上遠心機を用いて4℃で2400gで遠心分離した。遠心分離後、フィラメントがボルテックスによって容易に検出可能になるまでペレットを溶解した。氷上で5分間重力沈降によって、細胞の大きな断片を沈殿させた。慎重に上清を新しい50mlのファルコンに移し、300gで5分間遠心分離した。上清を吸引し、ペレットを10mlのPBSに溶解させた。フィラメントが見えるまで、ボルテックスによって再びペレットを溶解させた。再び重力沈降によってフィラメントを5分間沈殿させた。
1.5mlチューブで10μlの5×Leamli緩衝液と別々に混合された異なる濃度の単離された40μlのASCスペック及びBSA。それらを95℃で10分間煮沸し、12% SDS-PAGEゲルに染色済タンパク質ラダーと共にローディングした。タンパク質ゲル電気泳動の部に記載されているように試料を泳動した。ゲルをプラスチック容器中のクマシーブルーで1時間染色し、クマシー脱染溶液で脱染した。ゲルの写真を撮影し、ImageJソフトウェアを用いてBSA濃度から導出された標準曲線に従ってASCスペックの濃度を算出した。
2.1.THP-1単球細胞株の維持
THP-1は、白血病患者に由来する単球細胞株である。THP-1細胞を提供し、構成的にeGFP-ASCを合成するTHP-1 eGFP-ASC安定細胞株は、pLenti-Ef1a-EGFP-ASCのレンチウイルス形質導入によりTHP-1単球から得た。細胞株を、10% FBS、MEM-NEA、100U/ml ペニシリン及び100μg/ml ストレプトマイシンを補充したRPMI1640で維持した。
RPMI1640を含有する100nm/mlのPMAを含む6ウェルプレートの各ウェルで9時間、1.5×106個のTHP-1単球細胞をTHP-1マクロファージに分化させた。次いで、細胞の培地をPMAを含有しないRPMI1640と交換した。
分化の48時間後、マクロファージに及ぼすASCスペックの効果を見るために、mCherry-ASC又はtOVA-ASCスペックを異なる濃度で1mlの細胞培地に与えた。細胞の培地を回収し、異なる時点でさらなるサイトカインELISAアッセイ用に-20℃で保持した。ASCスペック処理の12時間後にフローサイトメトリー分析用にTHP-1マクロファージを調製し、細胞を氷上でPBS-EDTAと30分間インキュベーションした。次いで、穏やかに擦過することによって細胞培養プレートから細胞を剥離し、15ml遠心管に入れた。細胞を300gで5分間遠心分離し、ヒト血清を含むFACS緩衝液で2回洗浄した。細胞表面染色及びフローサイトメトリー分析の部に記載されるように、それらの細胞表面タンパク質を染色し、分析した。
1.6×105個のTHP-1単球を48ウェルプレートでTHP-1マクロファージに分化させ、ASCスペックで処理した。ASC処理の12時間後、細胞の培地を吸引し、ウェルをPBSで3回洗浄した。次いで、細胞を室温で15分間、4% PFAで固定した。細胞をPBSで3回洗浄した後、0.25% Triton-X100界面活性剤を含むPBSで透過処理した。次いで、細胞をブロッキング緩衝液(5% BSA(重量/体積)を含むPBS-T)で室温にて30分間ブロッキングした。次いで、細胞を、1/50希釈された抗hASC抗体を含むブロッキング緩衝液と室温で2時間インキュベーションした。細胞をPBSで再度洗浄し、1/500希釈されたAlexa-488フルオロフォア結合抗マウスIgGと室温で1時間インキュベーションした。二次抗体のインキュベーション後、細胞を洗浄し、蛍光顕微鏡下で可視化した。
細胞培地におけるサイトカインレベルをサンドイッチELISAで測定した。簡潔には、ELISAプレートを、製造業者が示唆する濃度の捕捉抗体を含むPBSでコーティングし、室温で一晩インキュベーションした。96ウェルプレートの3つのウェルを各上清試料についてコーティングし、3つのウェルを陰性対照としてPBSのみでコーティングした。一晩のインキュベーション後、プレートを400μlのPBS-Tで3回洗浄し、非特異的結合を防止するために200μlの試薬希釈剤(1% BSAを含むPBS)で室温にて1時間ブロッキングした。プレートのブロッキング中、最終OD値が2.00未満であるように、細胞の上清を試薬希釈剤で希釈した。ブロッキング後、プレートをPBS-Tで3回洗浄し、100μlの希釈試料及びサイトカイン標準物質をウェルに添加し、室温で2時間インキュベーションした。次いで、プレートをPBS-Tで再び3回洗浄し、製造業者が示唆する濃度の検出抗体を含む試薬希釈剤100μlと室温で2時間インキュベーションした。
ASCスペック処理後のPMAで分化させたTHP-1細胞において、mRNAレベルでのタンパク質の発現パターンをリアルタイム定量PCRで測定した。THP-1マクロファージを10、25、50及び100μgのmCherry-ASCスペックで12時間処理した。PBS及び50μgのmCherryタンパク質のみを対照として使用した。
細胞をPBSで3回洗浄し、擦過によって回収し、製造業者が示唆するようにRNAをMN RNA抽出キットで抽出した。簡潔には、細胞を溶解緩衝液で溶解し、70%エタノールと混合した後、溶解物をカラムに結合させた。数回の洗浄工程の後、カラムを室温で15分間、DNaseIを含むDNaseインキュベーション緩衝液で処理した。カラムを再び洗浄緩衝液で洗浄し、乾燥させた。次いで、全RNAを、RNaseを含まない60μlの水で単離した。RNAの純度及び濃度をNanodrop分光光度計で測定した。
製造業者が示唆するように、BIOLINE SensiFAST cDNA合成キットを使用して全RNAからcDNAを合成した。簡潔には、500 ngの全RNAを、4μlの5×TransAmp緩衝液及び1μlの逆転写酵素を含むDEPC処理H20(最終容量:20μl)と混合した。試料を、不活性化のために25℃で10分間、42℃で15℃及び85℃で5分間インキュベーションした。
各遺伝子に特異的なプライマー及び対照としてのHPR-Tを使用して、ASCスペック処理後に焦点となる遺伝子の相対的発現レベルを試験した。cDNA試料を、Exicycler 96 qPCR装置を使用してBIOLINE SensiFAST SYBR MasterMixで増幅した。PBS処理細胞における遺伝子の発現レベルを1に調整し、2-ddct法(Livak and Schmittgen 2001)を使用することによって、目的の遺伝子の相対的発現を測定した。
3.1.EG7-OVA細胞株の維持
EG7-OVA細胞株を提供した。EG7-OVAは、C57BL/6マウスリンパ腫細胞株EL-4に由来する。EL4細胞株を、ニワトリ卵白アルブミン(OVA)の完全形態及びネオマイシン耐性遺伝子を含むpAc-neo-OVAプラスミドで安定にトランスフェクションして、G418で処理した場合にモデル腫瘍抗原としてOVAタンパク質を構成的に合成するEG7-OVA細胞株を形成した。10%FBS、MEM-NEA、100U/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシン、2-メルカプトエタノール及び0.4mg/ml G418を補充したRPMI1640で細胞株を維持した。細胞の培地を2日毎に交換した。
250万個のEG7-OVA細胞を含む100μlのPBSを、12頭のC57BL/6マウスの各背側わき腹に接種した。18個の腫瘍が12日間で触知可能なサイズ(<50mm3)に達した。腹腔内注射は以下のように行った。300μlのPBS中、100μgのtOVA-ASC(n=10)、50μgの市販OVA(n=5)及びPBSのみ(n=3)。2つのデジタルノギスを用いて腫瘍の2つのサイズを測定した。体積は、計算に基づいて算出した。1/2((短い長さ^2)長い長さ)。2回目の注射を1回目として繰り返した。PBSを注射した動物のうちの一頭は、おそらく20日目に死亡した。2回目の注射後に2つの腫瘍しか残存していなかったため、tOVA-ASCを注射した動物の腫瘍を用いてさらなる分析を行うために実験を終了した。全ての動物の血液を眼窩洞から採取した。全ての動物を屠殺し、動物の脾臓を回収した。動物の腫瘍を切除し、その体積及び重量を算出した。腫瘍が既に根絶されているtOVA-ASCを注射した動物では、腫瘍組織は認められなかった。各動物の血漿を-20℃で保持した。動物の脾細胞を採取し、さらなる生体外リコールアッセイ用に96ウェルプレートで培養した。動物の腫瘍を、さらなる免疫組織化学アッセイ用にOCTに包埋した。各群の腫瘍由来の小部分をウェスタンブロット分析用に分割し、-80℃で保持した。
上記の実験と同様に、追加のmCherry-ASC免疫化のために別の試験を行った。2.5×106個のEG7-OVA細胞を含む100μlの1×PBSを各マウスに接種した。接種前に、これらの細胞のOVA発現を、抗OVA抗体を使用したウェスタンブロット分析で確認した。細胞を滅菌条件下で調製した。これらの細胞の接種を各マウスの右背側わき腹に行った。12~14日後に腫瘍が触知可能なサイズ(≧50mm3)に達すると、腹腔内注射を以下のように行った。300μlの1×PBS中、1×PBSのみ、100μgのOVA、100μgのmCherry ASCを含む100μgのOVA及び100μgのtOVA ASC。腫瘍のサイズをノギスで測定した。式1/2[(短い長さ2)長い長さ]に従って、各腫瘍の体積を算出した。2回目の注射を初回注射と同じように繰り返した。
3.4.1.OCT包埋。腫瘍試料をOCT化合物に加え、-20℃で一晩保持し、次いで、さらなる分析用に-80℃で維持した。
腫瘍を摘出し、全ての組織切片が1~2mmの切片に加工されるまでハサミを用いて切り刻んだ。使い捨ての10mlシリンジからプランジャーを使用して、切り刻まれた試料をセルストレーナーに対して脱凝集させた。セルストレーナー上の腫瘍組織を3~5mlの冷RPMI1640で洗浄した。フィルターの裏側の結合組織のごく小さな断片を観察するまで、洗浄工程を数回繰り返した。細胞をRPMI1640で3回洗浄し、室温、300gで5分間遠心分離した。
OVAに特異的なIgG応答をELISAによって測定した。簡潔には、100μlのPBSに希釈した100ng/ウェルのOVAタンパク質で96ウェルELISAプレートをコーティングし、PBSのみを含む陰性対照用に3ウェルを使用した。プレートを密封し、4℃で一晩インキュベーションした。各ウェルを吸引し、300μlの洗浄緩衝液(PBS-T)で3回洗浄した。最後の洗浄後、プレートを清潔なペーパータオルに吸い取ることによって、残存する洗浄緩衝液及び気泡を除去した。200μlの試薬希釈剤(1% BSAを含むPBS)を各ウェルに添加し、プレートを室温で最小1時間、最大2時間インキュベーションした。洗浄工程を繰り返した。最後の洗浄後、プレートを清潔なペーパータオルに吸い取ることによって、残存する洗浄緩衝液及び気泡を除去した。100μlの標準物質(25pg/ml~5000pg/ml)又は試料(1:500希釈)を添加し、プレートをストレッチフィルムで被覆し、室温で1時間インキュベーションした。洗浄工程を繰り返し、最後の洗浄後、同じ洗浄プロトコルを実施した。100μlの1:2000抗マウスIgG HRP結合二次抗体を各ウェルに添加し、プレートをストレッチフィルムで被覆し、室温で1時間インキュベーションした。洗浄工程を繰り返し、最後の洗浄後、同じ洗浄プロトコルを実施した。プレートを直接光から避けながら、100μlの基質混合物(発色試薬A及びBの1:1混合物)を各ウェルに添加し、プレートを室温で20分間インキュベーションした。次いで、20μlの停止溶液(2N H2SO4)を各ウェルに添加した。プレートを穏やかにタップして完全な混合を確実にした。各ウェルの吸光度を、プレートリーダーにより450nm及び540nmで測定した。
mCherry-ASCスペックを使用して、腹腔内注射後のASCスペックを追跡した。8頭のC57BL/6マウスに、10μgのmCherry-ASCを含む300μlのPBSを腹腔内注射した。対照として、10μgのmCherryを含む300μlのPBS及び300μlのPBSのみを対照群として注入した。8頭及び4頭のマウスをmCherry注射及びPBS注射にそれぞれ使用した。
IVIS Spectrumインビボイメージングシステムを使用して、注射されたmCherry-ASCスペックをインビボで可視化し、1、2及び10日目に、動物をIVIS Spectrum装置で観察した。
2日目に、各群の動物の半数を屠殺し、10日目に残りの半数を屠殺した。動物の脾臓、腸間膜リンパ節、肝臓及び脳を切除した。脾臓をIVIS下で生体外で観察した。脾臓からの代表部位をウェスタンブロット分析用に採取し、他の部分をOCT化合物に包埋し、-80℃で保存した。動物の腸間膜リンパ節、肝臓及び脳を、さらなるウェスタンブロット分析用に-80℃で保持した。
5.1.細胞培養物からの試料調製
タンパク質レベルでの遺伝子の発現パターン及び調節は、一般に、ウェスタンブロット分析によって検出される。細胞におけるタンパク質の発現を分析するために、6ウェルプレートの各ウェルを1mlのPBSで洗浄するか、又は細胞を遠心分離し、接着細胞培養及び懸濁細胞培養のためにそれぞれ1mlのPBSで洗浄した。PBSの吸引後、160μlのプロアターゼ阻害剤複合体を補充した0.2% NP40溶解緩衝液を細胞に添加した。接着細胞株の場合、細胞をスクレーパー及びマイクロピペットを用いて1.5mlチューブに収集した。回収した細胞を氷上で1時間保持し、細胞を完全に溶解させるために各15分間ボルテックスした。細胞のより大きな断片を、13000rpm、4℃で30分間遠心分離によってペレット化した。上清を別の1.5mlチューブに採取した。次いで、40μlの5×Laemmli緩衝液を試料に添加し、Laemmli緩衝液中、95℃で10分間タンパク質を変性させた。
2mlチューブで、切り刻まれ、凍結された大きな組織(脾臓、肝臓、脳及び腫瘍)の代表部位及び腸間膜リンパ節全体に、200μlの溶解緩衝液を添加した。70%出力下で1分間の50%の超音波処理によって組織を溶解し、15分間氷上に保持した。次いで、組織溶解物を13000rpmで30分間遠心分離して、より大きな断片及び結合組織部分を除去した。上清を新しい1.5mlチューブに取り、希釈した。次いで、5×Laemmli緩衝液を適切に添加し、タンパク質を95℃で15分間変性させた。
8mlの10%、%12又は15%分離ゲル溶液を80μlの10%APS及び8μlのTEMEDと混合した。溶液を混合した後、1.5mmスペーサーとショートプレートとの間にゲルをローディングした。次いで、イソプロパノールをゲル上に表面被覆した。分離ゲルの重合後、イソプロパノールを除去し、40μlの10%APS及び4μlのTEMEDを混合することによって4mlの4%濃縮ゲルを調製した。濃縮ゲルを分離ゲル上にローディングし、10ウェルコームを挿入した。濃縮ゲルの重合が完了したら、SDS-PAGEゲルをタンパク質ゲル電気泳動に用いた。
タンパク質をSDS-PAGEゲルにローディングして、タンパク質のkDaに従って分離した。SDS-PAGEキャストゲルを垂直タンパク質ゲル電気泳動槽に入れ、槽を泳動緩衝液で満たした。コームを慎重に取り出し、35μlの変性タンパク質試料を含むLeamli緩衝液及びタンパク質ラダーをウェルにローディングした。濃縮ゲルを通過するまで試料を70Vで泳動し、色素が分離ゲルの下部に達するまで120Vで泳動した。
抗体ブロッティング用に、SDS-PAGEゲルのタンパク質をニトロセルロース膜に転写した。簡潔には、ニトロセルロース膜をメタノールで活性化し、膜及び2枚の濾紙を転写緩衝液で湿らせた。1枚の濾紙、膜、SDS-PAGEゲル及びもう1枚の濾紙をセミドライ転写装置にそれぞれ置いた。装置のカバーを閉じ、SDS-PAGEからニトロセルロース膜へのタンパク質の転写を10 Vで50分間完了させた。
タンパク質転写膜をプラスチック容器に入れ、検出抗体の非特異的結合を防止するために5%(重量/体積)スキムミルク粉末を含むTBS-Tで1時間ブロッキングした。
5%(重量/体積)BSAを含むTBS-Tで一次抗体を希釈し、アジ化ナトリウムを抗体溶液に添加して4℃で微生物の増殖を阻害した。膜をブロッキングした後、膜をTBS-Tで5分間3回洗浄した。適切な希釈の一次抗体と膜を4℃で一晩インキュベーションした。調製した抗体希釈液を4℃で保持し、インキュベーション用に5~10回使用した。一次抗体とインキュベーションした膜をTBS-Tで5分間3回洗浄した。二次抗体溶液は、HRPコンジュゲート抗マウス又は抗ウサギ抗体1/2000(v/v)を、5%(重量/体積)スキムミルク粉末を含むTBS-Tで希釈することによって調製した。膜を二次抗体希釈物と室温で1時間インキュベーションした。
二次抗体インキュベーション後、膜をTBS-Tで5分間3回洗浄し、膜は2mlの1:1混合ECLウェスタンブロッティング基質でoatであった。次いで、Syngene Gbox Chemi化学発光イメージングデバイスを使用して、膜上のタンパク質バンドを可視化した。
100万個の細胞をFACSチューブで3mlのFACS緩衝液で2回洗浄した。上清を捨て、5μlのFcブロッカー及び10μlの蛍光色素に結合した抗体を添加した。細胞を抗体と+4℃で30分間インキュベーションした。再度、細胞を3mlのFACS緩衝液で3回洗浄した。上清を捨て、細胞を1mlのFACS緩衝液に再懸濁した。細胞表面マーカーのアップレギュレーションをBD Acuri及びFlowJoソフトウェアで分析した。
Claims (14)
- がん治療の方法に使用するための、ASCタンパク質によって形成されたASCスペック(ASC speck)を含む組成物。
- 前記方法が、哺乳動物のがん疾患に対して免疫応答を誘導及び/又は刺激することを含み、該誘導又は刺激が、がん進行の抑制又はがん細胞の増殖停止を引き起こす、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記がんが胸腺がんである、請求項1又は2に記載の使用のための組成物。
- 組成物が、腫瘍抗原をさらに含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 腫瘍抗原が、ASCスペックを形成するASCタンパク質と疎水性相互作用を形成することによって、ASCスペックによって担持される、請求項4に記載の使用のための組成物。
- 腫瘍抗原が、該腫瘍抗原とASCスペックを形成する少なくとも1つのASCタンパク質とによって形成される融合タンパク質の一部として、ASCスペックによって担持される、請求項4に記載の使用のための組成物。
- 腫瘍抗原が、N末端又はC末端でASCタンパク質と融合している、請求項6に記載の使用のための組成物。
- 腫瘍抗原が、ASCスペック内に担持される、請求項4~7のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- がんが腫瘍を形成するがんであり、方法が、腫瘍進行の抑制又は腫瘍サイズの減少を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- ASCスペック担体及び腫瘍抗原を含む、哺乳動物においてがんに対する免疫応答を生成するための組成物。
- 腫瘍抗原が、該腫瘍抗原とASCスペックを形成する少なくとも1つのASCタンパク質とによって形成される融合タンパク質の一部としてASCスペック担体によって担持される、請求項10に記載の組成物。
- がんの治療を必要とする哺乳動物に、ASCスペックを含む治療有効量の組成物を投与する工程を含む、がんを治療する方法。
- 組成物が、週に一回投与される、請求項12に記載の方法。
- 組成物が、腫瘍抗原をさらに含む、請求項12又は13に記載の方法。
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