JP2023502590A - 免疫療法のための精密医療法 - Google Patents

Abstract

がん免疫療法は、最も処置の困難ながんにおいてさえも、長期生存率を伴って、非常に大きな臨床的成功を達成した。しかし、この効果は少数の症例で観察されるのみであり、この反応についてのバイオマーカーはない。本明細書中に記載される方法は、２つの独立した全身慢性炎症の指標（炎症年齢であるｉＡｇｅ、およびサイトカイン応答スコアであるＣＲＳ）を使用して、患者を、がん免疫療法、ワクチン接種、および／または抗病原体療法に対するレスポンダーとノンレスポンダーとに階層化することによって、免疫老化を低減し、がん免疫療法、ワクチン接種の転帰、および／または感染症の処置の転帰を改善する。ｉＡｇｅ別の免疫プロテオームシグニチャにより、処置の前にｉＡｇｅを低減してノンレスポンダー患者をレスポンダーに移行させることを目的とした個別化初期療法が創製される。患者を処置してｉＡｇｅを低減しＣＲＳを改善することによって、ノンレスポンダーをレスポンダーへと移行させることができる。

Description

背景
過去５年間にわたり、がん免疫療法処置は、複数種のがんにおいて非常に大きな臨床的成功を収めており、多くの場合には無病生存期間が長く、１０年を超えている。成功した免疫療法の例として、免疫チェックポイント阻害薬があり、これは、処置の困難な多くのがんにおける反応長期持続率が、前例にないほど高い。しかしながら、こうしたアプローチの利益を受ける患者の割合は、罹患臓器およびがん種にかかわらず、限定的である（２０％以下）。そのため、当該療法に反応し得る患者の選択を改善できるバイオマーカーの特定が、ますます必要とされている。

不適切な薬物使用を減らすためには、バイオマーカーは、免疫療法処置に反応できる可能性の高い患者を、処置前と処置中との両方において特定できる必要がある。目標とされる臨床反応は、処置中に腫瘍が縮小すること、として定義される。疾患予後に関連する複数のベースライン因子が、奏効率と関連付けられている。たとえば、腫瘍サイズが小さいまたは血清乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）のベースラインレベルが低い患者は、抗ＰＤ－１処置に反応する可能性が高い。死んだ腫瘍細胞により放出され得て一部の患者の血清中で検出され得る循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）は、腫瘍の増悪との関連性が強い。

抗ＰＤ－１処置に対する反応は、一部、腫瘍微小環境内におけるリガンドＰＤ－Ｌ１の発現によって予測できる。ＰＤ－Ｌ１の発現は、メラノーマ患者における処置の有効性と相関関係にあるが、扁平上皮癌、非小細胞肺がん、およびメルケル細胞癌などのその他のがんの患者においてはそうではない。

腫瘍細胞上にネオアンチゲンが存在すると、腫瘍に対する免疫原性が促進されて、処置の有効性が改善される。そのため、腫瘍細胞と宿主細胞との間の遺伝的多様性が高いことは、チェックポイント阻害薬処置の有効性についての１つの指標である。このことは、とりわけ、変異率の高いメラノーマ患者における抗ＣＴＬＡ－４処置および結腸直腸がんまたは非小細胞肺がん患者における抗ＰＤ－１処置にあてはまる。

免疫療法処置前における改善された処置反応性に関連するその他の免疫学的要因には、好酸球数およびリンパ球数の上昇、腫瘍浸潤ＣＤ８陽性Ｔ細胞数が多いこと、ならびに、抗ＰＤ－１処置したメラノーマ患者からの血清中におけるＴＧＦ－βレベルの増加が含まれる。

また、複数の処置後免疫バイオマーカーが、がん免疫療法に対する反応の改善に関連することも示唆されている。たとえば、抗ＣＴＬＡ－４処置に反応する可能性の高い患者は、誘導性共刺激分子（ＩＣＯＳ）（陽性）Ｔ細胞の数が増大し、好中球／リンパ球の比率が低下している。

本明細書中に記載されるのは、対象の慢性炎症の細胞内レベルまたは細胞外レベル（ｉＡｇｅ、サイトカイン応答スコアＣＲＳ、および／またはＪａｋ－ＳＴＡＴ応答）に基づく患者階層化を利用した、がんを処置するための方法と、これに続く、がん免疫療法に対する臨床的および免疫学的反応の改善を目的とした個別化療法の設計である。

概要
本開示は、対象を、免疫療法（たとえば、がん患者）、ワクチン（たとえば、ワクチン接種の利益を受け得る対象）、および抗病原体治療（たとえば、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬など）で処置するための方法を記載するものであり、これによって、対象は、彼らの炎症年齢レベルに基づいて階層化され得て、炎症年齢の低減と、治療処置（たとえば、がん免疫療法、ワクチン接種、抗病原体治療）に対する臨床および免疫応答の改善とを目的とした個別化介入を受けることができる。

炎症年齢スコアリングシステム（ｉＡｇｅ）を使用することによって、対象（たとえば、がん患者、ワクチン接種の対象、感染症を有する対象）を、有効な反応を展開できる（たとえば、免疫療法に対して目標の臨床反応を展開できる、ワクチンに対して保護反応を生み出せる、または病原体に対して免疫応答を展開できる）免疫系を有する人と、そうでない人とに分類できる。この炎症年齢スコアリングシステムを使用することにより、炎症を標的とする初期療法を導き、ノンレスポンダーに分類された患者において、目標とされる最適な反応を可能とすることができる。また、ｉＡｇｅを使用することにより、対象を、異なるワクチンまたは抗病原体療法へと階層化することもできる。また、サイトカイン応答スコア（ＣＲＳ）を使用することにより、がん患者を、免疫療法に対して目標の臨床反応を展開できる人と、そうでない人とに分類することもできる。

対象のｉＡｇｅ、ＣＲＳ、および／またはＪａｋ－ＳＴＡＴ応答に基づいて、対象を、免疫療法、ワクチン接種、および／または抗病原体療法について、レスポンダーまたはノンレスポンダーに分類できる。ノンレスポンダーに分類された患者は、レスポンダー区分へと移行できるように、ｉＡｇｅの低減、ＣＲＳの増大、および／またはＪａｋ－ＳＴＡＴ応答の増大を図る処置を受けることができる。また、ノンレスポンダーも、階層化され得ることにより、その他の抗がん療法、その他のワクチン、またはその他の抗病原体療法を受けることができる。分類は、対象のｉＡｇｅ、ＣＲＳ、および／またはＪａｋ－ＳＴＡＴ応答を、暦年齢が類似する患者のものと比較することによってなされる。対象のｉＡｇｅ、ＣＲＳ、および／またはＪａｋ－ＳＴＡＴ応答に基づいて、対象が該当年齢のコホートと比べてより若いｉＡｇｅ、またはより高応答性のＣＲＳおよび／もしくはＪａｋ－ＳＴＡＴスコアを有する場合には、当該対象は、免疫療法、ワクチン接種、または抗病原体療法に対するレスポンダーであり得る。対象が該当年齢のコホートと比べてより年長のｉＡｇｅ、ならびに／またはより低いＣＲＳおよび／もしくはＪａｋ－ＳＴＡＴスコアを有する場合には、免疫療法、ワクチン接種、または抗病原体療法に対するレスポンダー群へと移行できるように、ｉＡｇｅの低減、ならびに／またはＣＲＳおよび／もしくはＪａｋ－ＳＴＡＴスコアの増大を図る処置を受けることができる。

ｉＡｇｅ、ナイーブＣＤ８（陽性）Ｔ細胞、およびＪａｋ ＳＴＡＴシグナル伝達応答を示すグラフである。 ｉＡｇｅ、ナイーブＣＤ８（陽性）Ｔ細胞、およびＪａｋ ＳＴＡＴシグナル伝達応答を示すグラフである。 ｉＡｇｅ、ナイーブＣＤ８（陽性）Ｔ細胞、およびＪａｋ ＳＴＡＴシグナル伝達応答を示すグラフである。 ｉＡｇｅおよびＣＲＳに基づく、がん患者のレスポンダーおよびノンレスポンダーへの階層化を示す。 ｉＡｇｅを使用するがん患者の階層化を示す。

詳細な説明
様々な実施形態が記載される前に理解されるべきことには、本開示の教示は、記載される具体的な実施形態に限定されず、よって言うまでもなく変更され得る。また、本明細書中において使用される専門用語は、具体的な実施形態を説明することのみを目的とするものであって限定を意図するものではないことも理解されるべきである、というのは、本発明の教示の範囲は付随する特許請求の範囲によってのみ限定され得るためである。

特に定義がなければ、本明細書中において使用されるすべての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書中に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の教示に係る実施または試験において使用できるが、以下に、いくつかの例示的な方法および材料が記載される。

なお、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、不定冠詞「ａ」「ａｎ」および定冠詞「ｔｈｅ」が付いた単数形は、文脈上明らかな矛盾がない限り複数の対象物も含むことに留意されたい。さらに、請求項が任意の要素をいずれも除外するように立案され得ることにも留意されたい。そのため、この記載は、クレーム要素の記載に関して「単に（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」などのような排他的な用語を用いるための、または、「否定的な」限定を用いるための先行詞として機能するように意図されたものである。物質の濃度またはレベルに関して与えられる数値限定は、文脈上明らかな矛盾がない限り近似値を意図したものである。したがって、濃度が（たとえば）１０μｇと記載されている場合、この濃度は少なくともおよそまたは約１０μｇであると理解されるべきであることが意図される。

本開示を読むことによって当業者にとって明らかになるように、本明細書中に記載および例示される個々の実施形態の各々は、本発明の教示の範囲または精神から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離され得るかまたは当該特徴と組み合わされ得る別個の構成要素および特徴を有している。記載されたいずれの方法も、事象が記載されている順序で、または論理的に可能な他の任意の順序で実行することができる。

定義
本開示に関して、本明細書中の記載において使用される科学技術用語は、具体的に定義されていない限り、当業者によって一般的に理解される意味を有する。したがって、以下の用語は、以下に記載される意味を有することが意図されている。

本明細書中において使用される場合、「活性化」は、物質、アレルゲン、薬物、タンパク質、化学物質、もしくはその他の刺激に曝露された際の、または物質、アレルゲン、薬物、タンパク質、化学物質、もしくはその他の刺激を除去した際の生理的条件として定義される。

本明細書中において使用される場合、「抗体」は、機能上はリガンド結合タンパク質として規定され、構造上は、当業者が免疫グロブリンの可変領域に由来するものと認識するアミノ酸配列を含むものとして規定される、タンパク質として定義される。抗体は、免疫グロブリン遺伝子、免疫グロブリン遺伝子の断片、ハイブリッドの免疫グロブリン遺伝子（異なる動物からの遺伝情報を組み合わせて作製される）、または合成の免疫グロブリン遺伝子によって実質的にコードされる１つ以上のポリペプチドからなっていてよい。認識される天然の免疫グロブリン遺伝子は、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン、およびミュー定常領域の遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域の遺伝子、ならびに複数のＤセグメントおよびＪセグメントを含む。軽鎖はカッパまたはラムダのいずれかに分類される。重鎖はガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンに分類され、これらによって免疫グロブリンクラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥがそれぞれ規定される。抗体は、完全型免疫グロブリンとして、または多様なペプチダーゼによる消化によって産生されるよく特徴づけされた複数の断片として、または組換えＤＮＡ技術によって作製される多様な断片として存在する。抗体は、多くの異なる種（たとえば、ウサギ、ヒツジ、ラクダ、ヒト、または、マウスもしくはラットなどの齧歯類）に由来し得る、または合成できる。抗体は、キメラ化、ヒト化、またはヒューマニア化（ｈｕｍａｎｅｅｒｅｄ）されたものであり得る。抗体は、モノクローナルまたはポリクローナル、複数本鎖または一本鎖、断片または完全型の免疫グロブリンであり得る。

本明細書中において使用される場合、「抗体断片」は、完全型抗体の少なくとも１つの部分またはその組換えバリアントとして定義されるものであり、当該抗体断片が抗原などの標的を認識できて特異的に結合できるために十分な抗原結合ドメイン（たとえば完全型抗体の抗原決定可変領域）を指す。抗体断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、およびＦｖ断片、ｓｃＦｖ抗体断片、直鎖状の抗体、ｓｄＡｂ（Ｖ_ＬまたはＶ_Ｈ）、ラクダ類ＶＨＨドメインなどのシングルドメイン抗体、および複数の抗体断片から形成される多重特異性抗体を含むが、これらに限定されない。用語「ｓｃＦｖ」は、軽鎖の可変領域を含む少なくとも１つの抗体断片と重鎖の可変領域を含む少なくとも１つの抗体断片とを含む融合タンパク質として定義されるものであり、この軽鎖および重鎖の可変領域は、短い可動性ポリペプチドリンカーを介して連結していて、一本鎖ポリペプチドとして発現され得て、また、ｓｃＦｖは、由来元の完全型抗体の特異性を保持している。特に記載がない限り、本明細書中において使用される場合、ｓｃＦｖはＶ_Ｌ可変領域とＶ_Ｈ可変領域とを順不同で有し得るものであり、たとえば、このポリペプチドのＮ末端およびＣ末端に関して、ｓｃＦｖは、Ｖ_Ｌ－リンカー－Ｖ_Ｈを含んでもよい、またはＶ_Ｈ－リンカー－Ｖ_Ｌを含んでもよい。

本明細書中において使用される場合、「抗原」は、免疫応答を引き起こす分子として定義される。この免疫応答は、抗体の産生もしくは特定の免疫担当細胞の活性化のいずれか、またはその両方を伴い得る。当業者には、事実上すべてのタンパク質またはペプチド（グリコシル化ポリペプチド、リン酸化ポリペプチド、およびその他の翻訳後修飾されたポリペプチド（脂質修飾ポリペプチドを含む）を含む）を含むがこれらに限定されない高分子はいずれも抗原として働き得る、ということが理解され得る。さらに、抗原は、組換えのまたはゲノムのＤＮＡに由来するものであってもよい。よって、当業者には、免疫応答を顕在化させるタンパク質をコードするヌクレオチド配列または部分ヌクレオチド配列を含む任意のＤＮＡは、本明細書中において使用されるところの「抗原」をコードする、ということが理解され得る。さらに、当業者には、抗原は必ずしも遺伝子の全長ヌクレオチド配列によってのみコードされるわけではないことが理解され得る。本発明は１つを超える遺伝子の部分ヌクレオチド配列の使用を含むがこれに限定されないということと、さらに、こうしたヌクレオチド配列は、所望の免疫応答を顕在化させるポリペプチドをコードするための様々な組み合わせで並んでいるということとが容易に明らかになる。また、当業者には、抗原は必ずしも「遺伝子」にコードされていなくてもよいことが理解され得る。抗原は、合成できる、または生体試料から得ることができる、またはポリペプチドでなく高分子であってもよい、ということが容易に明らかになる。こうした生体試料は、組織試料、腫瘍試料、その他の生物学的成分を含む細胞または体液を含み得るが、これらに限定されない。

本明細書中において使用される場合、用語「キメラ抗原受容体」および用語「ＣＡＲ」は区別なく使用される。本明細書中において使用される場合、「ＣＡＲ」は、抗原認識部位および細胞活性化要素を備える融合タンパク質として定義される。

本明細書中において使用される場合、「ＣＡＲ Ｔ細胞」または「ＣＡＲ Ｔリンパ球」は区別なく使用されており、実際の発現レベルにかかわらず、ＣＡＲポリペプチド産生能力を含有するＴ細胞として定義される。たとえば、ＣＡＲを発現できる細胞は、当該細胞中でＣＡＲを発現するための核酸配列を含有するＴ細胞である。

本明細書中において使用される場合、「有効量」または「治療的有効量」は区別なく使用されており、特定の生物学的結果を達成するために有効であると本明細書中に記載される化合物、調製物、材料、または組成物の量として定義される。

本明細書中において使用される場合、「エピトープ」は、免疫応答を顕在化させることができる抗原の一部分として、または抗体に結合する抗原の一部分として定義される。エピトープは、抗体により認識されるタンパク質配列またはサブ配列であり得る。

本明細書中において使用される場合、「発現ベクター」および「発現コンストラクト」は区別なく使用され、いずれも、細胞内でタンパク質を発現させるために設計されたプラスミド、ウイルス、またはその他の核酸として定義される。ベクターまたはコンストラクトを使用して遺伝子を宿主細胞内に導入し、これによってベクターが細胞内でポリメラーゼと相互作用して、ベクター／コンストラクトによりコードされるタンパク質が発現される。発現ベクターおよび／または発現コンストラクトは、細胞内で染色体の外に存在し得る、または染色体中に一体化され得る。染色体中に一体化される場合、発現ベクターまたは発現コンストラクトを含む核酸が、発現ベクターまたは発現コンストラクトとなり得る。

本明細書中において使用される場合、「異種」は、宿主細胞と同属ではない核酸および／またはポリペプチドを意味するものとして定義される。たとえば、あるコンストラクトは、宿主細胞中では見られない様式で並んでいるいくつかの同属配列を含有する場合に、および／または、当該コンストラクトが宿主細胞中では見られないいくつかの異種配列を含有する場合に、宿主細胞に対して異種である。

本明細書中において使用される場合、用語「免疫機能障害」は、十分健康な個体と比較した際のある個体における免疫機能の任意の低下として定義される。免疫機能障害を有する個体は、ＣＤ８陽性ＣＤ２８陰性細胞の量の実質的な増加により、または、さらに一般的には、サイトカイン応答の低下、ベースラインリン酸化タンパク質レベルの増加、およびその他の同時発生する指標により、容易に特定できる。

本明細書中において使用される場合、用語「インフラマソーム」は、インフラマソーム開始センサと、アダプタータンパク質として働くＣＡＲＤ（カスパーゼ活性化および動員ドメイン）含有アポトーシス関連スペック様タンパク質（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ＣＡＲＤ）と、プロテアーゼ－カスパーゼ－１とから構成されるサイトゾル型多タンパク質複合体として定義される。インフラマソーム開始センサは、ＮＬＲ、パイリンおよびＨＩＮドメイン含有（ＰＹＨＩＮ、Ａｉｍ２様受容体、またはＡＬＲとしても知られる；たとえばＡｉｍ２）、またはＴＲＩＭ（たとえばパイリン）といったファミリーのメンバーを含む。複合体が形成されると、カスパーゼ－１依存的にプロインターロイキン１β（ｐｒｏ－ＩＬ－１β）およびｐｒｏ－ＩＬ－１８というサイトカインが切断されて、分泌型成熟形態となる。また、インフラマソームは、パイロトーシス型の細胞死を開始する。

本明細書中において使用される場合、「一本鎖抗体」（ｓｃＦｖ）は、抗原結合活性における機能を有する免疫グロブリン分子として定義される。ｓｃＦｖ（一本鎖可変断片）型の抗体は、重鎖（Ｖ_Ｈ）および軽鎖（Ｖ_Ｌ）の可変領域からなり、これらは可動性ペプチドリンカーによって互いに結合している。

免疫年齢
Ｊａｋ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、感染との闘いから免疫寛容の維持まで、免疫系が遭遇する複数種類の攻撃に対処するために、非常に重要である。また、ＳＴＡＴはヒトにおける免疫系の発達および機能にも関与しており、がんの免疫監視を維持するという重要な役割を担っていることが明らかである（Nature. 2007; 450(7171):903-7; Nat Rev Cancer (2009) 9:798-809）。

Ｊａｋ－ＳＴＡＴ経路は老化につれて著しく変化し得るものであり、これが、高齢成人における免疫機能不全の主要な原因の１つである。サイトカイン応答スコア（ＣＲＳ）を使用することにより、免疫の低下およびがん免疫監視の低下を予測することができる。

また、炎症年齢スコアリングシステム（ｉＡｇｅ）を使用することによって、年齢に関連する多疾病罹患および死亡率を予測することができる。ｉＡｇｅは、心血管健康状態のバイオマーカーとして極めて感受性が高い可能性がある、というのは、臨床上または検査上の心血管リスク因子のない非常に健康で比較的年長の対象においても、レベルの上昇に基づいて左室リモデリングおよび動脈硬化を予測できるためである。また、ｉＡｇｅによって、研究期間（長くて６年間の経過観察）中に接種したいずれのインフルエンザワクチン株に対しても反応を展開できない無症候性免疫不全の若い患者（１６～３５歳の対象の１０％）を特定することもできる。こうした対象は、特徴として、免疫細胞組成の点で自身の年齢よりも年長の免疫学的表現型を有し、複数の急性刺激に対して生体外反応を示し、高齢に関連する遺伝子モジュールを発現している。

サイトカイン応答スコアＣＲＳおよびｉＡｇｅは、炎症、Ｔ細胞中におけるＪａｋ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路の低下、およびナイーブＣＤ８（陽性）Ｔ細胞数の減少についての独立した指標であるため（図１Ａ～図１Ｃ）、当該指標を使用することによって、がん患者を、免疫療法に対する臨床応答に基づいて階層化できる。本明細書中に記載される方法は、血液炎症マーカーＣＲＳおよびｉＡｇｅを使用することによって、がん患者を、免疫療法に対するレスポンダー群とノンレスポンダー群とに階層化する。ノンレスポンダーは、レスポンダー群に移行できるｉＡｇｅおよび／またはＣＲＳ（および／またはＪａｋ－ＳＴＡＴスコア）が得られるように、ｉＡｇｅの低減および／またはＣＲＳ（および／またはＪａｋ－ＳＴＡＴスコア）の増大を図る処置を受けることができる。

この手順は、免疫療法処置による輸液を行なう前に、静脈穿刺または任意の適切な方法によって対象がん患者から末梢血試料を採取することを伴う（図２）。免疫療法処置は、抑制性免疫受容体に対して、抗体や小分子などを含む特定の分子を使用することを含み得る。詰まった血液を遠心分離することによって、またはその他の任意の適切な方法によって、血液細胞から血清を分離する（図２）。

ｉＡｇｅの構築：血清タンパク質を測定するために、得た血清を、底部フィルタ付き９６ウェルプレート中で抗体結合磁気ビーズと混合して、室温で２時間インキュベートし、続いて４℃で一晩インキュベートすることができる。室温インキュベーション工程は、オービタルシェーカー中で５００～６００ｒｐｍにて実施できる。プレートを真空ろ過に供し、洗浄バッファーで２回洗浄し、次いでビオチン化検出抗体と共に室温で２時間インキュベートできる。次いで、試料をろ過し、上述されるように２回洗浄して、ストレプトアビジン－ＰＥ中に再懸濁できる。室温で４０分間インキュベートした後、真空洗浄をさらに２回行って、試料をリーディングバッファー（Ｒｅａｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ）中に再懸濁できる。試料１つにつき２回または３回測定できる。Ｌｕｍｉｎｅｘ２００機器を使用し、試料１つおよびサイトカイン１種について下界１００個のビーズにて、プレートの読み取りを実施でき、平均蛍光強度（ＭＦＩ）を記録する。

炎症年齢（ｉＡｇｅ）を導き出すために（図２）、平均蛍光強度を正規化して、これを使用して重回帰分析を行ない、その計算には以下の回帰係数を用いる：ＭＩＧには０．６３５７、ＴＲＡＩＬには－０．３７６０、ＩＦＮＧには－０．３２３５、エオタキシンには０．２９１２、ＧＲＯＡには－０．２７２３、ＩＬ２には－０．２０６３、ＴＧＦＡには－０．１９７８、ＰＡＩ１には－０．１５８７、ＬＩＦには－０．１５８７、レプチンには０．１５４９、ＭＩＰ１Ａには０．１５４７、ＩＬ１Ｂには０．１４７１。ＭＦＩに、該当タンパク質の回帰係数を乗じて、これらの数をすべて加算することによって、対象のｉＡｇｅを得ることができる。下記表１に、各暦年齢（１０年毎）におけるｉＡｇｅの範囲が列記される。

回帰係数が正であるマーカーは年齢につれて血清濃度が増加し（ＭＩＧ、エオタキシン、レプチン、ＭＩＰ１Ａ、およびＩＬ１Ｂ）、回帰係数が負であるものは年齢につれて血清濃度が減少した（ＴＲＡＩＬ、ＩＦＮＧ、ＧＲＯＡ、ＩＬ２、ＴＧＦＡ、ＰＡＩ１、およびＬＩＦ）。

ＭＩＧ（ガンマインターフェロンに誘導されるモノカイン）は、ＣＸＣケモカインファミリーに属する小さなサイトカインである。ＭＩＧは、走化性の誘導、白血球の分化および増殖の促進、ならびに組織の血管外遊出の惹起に関与するケモカインの１種である。ＭＩＧは、免疫細胞の遊走、分化、および活性化を調節する。腫瘍浸潤リンパ球は、臨床成績、およびチェックポイント阻害薬に対する反応の予測において重要である。ｉｎ ｖｉｖｏ研究から、軸が、腫瘍の増殖および転移を増大させることによって腫瘍形成性の役割を果たしていることが示唆されている。ＭＩＧは主に、病巣部位へのリンパ球の浸潤に介在し、腫瘍増殖を抑制する。

ＴＲＡＩＬ（ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド）は、ほとんどの正常組織細胞によって産生および分泌されるサイトカインである。特定のデスレセプターに結合することによって主に腫瘍細胞においてアポトーシスを引き起こすと考えられている。また、ＴＲＡＩＬは、ＣＤ２５３（表面抗原分類２５３）およびＴＮＦＳＦ１０（腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリー、メンバー１０）とも称されている。ＴＲＡＩＬは下記文献中に記載される：Wiley et al Immunity 1005 3: 673-82 および Pitti J. Biol. Chem. 1996 271 : 12687-90。

ＩＮＦＧ（インターフェロンガンマ、ＩＦＮｙ、またはＩＩ型インターフェロンとしても知られる）は、ＩＩ型クラスのインターフェロンの唯一のメンバーである、二量体型の可溶性サイトカインである。ＩＦＮＧは、ウイルス感染、いくつかの細菌感染、および原虫感染に対する自然免疫および適応免疫にとって非常に重要である。ＩＮＦＧは、マクロファージの重要な活性化因子であり、クラスＩＩ主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子の発現に対する誘導物質である。ＩＮＦＧは下記文献中に記載される：Schoenborn et al Adv. Immunol. 2007 96: 41-1O1 および Gray Nature. 1982 298: 859-63。

エオタキシン（Ｃ－ＣモチーフケモカインＩＩまたは好酸球走化タンパク質としても知られる）は、ＣＣケモカインファミリーに属する小さなサイトカインである。エオタキシンは、好酸球を、その走化性の誘導によって選択的に動員するため、アレルギー反応と関連付けられる。エオタキシンの作用には、ケモカイン受容体として知られるＧタンパク質結合受容体への結合が介在する。ＣＣＬＩＩをリガンドとするケモカイン受容体は、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、およびＣＣＲ５を含む。エオタキシンは下記文献中に記載される：Kitaura et al The Journal of Biological Chemistry 1 996 271: 7725-30 および Jose et al The Journal of Experimental Medicine 1994 1 79: 881-7。

ＧＲＯＡ（ＣＸＣＬＩ、ＧＲＯＩがん遺伝子、ＧＲＯａ、ＫＣ、好中球活性化タンパク質３（ＮＡＰ－３）、およびメラノーマ増殖刺激活性アルファ（ＭＳＧＡ－ａ）としても知られる）は、ヒトメラノーマ細胞によって分泌され、分裂促進特性を有し、メラノーマ病態形成と関連付けられる。ＧＲＯＡはマクロファージ、好中球、および上皮細胞によって発現され、好中球化学誘引活性を有する。このケモカインは、その作用を、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ２を経るシグナル伝達によって顕在化させる。ＧＲＯＡは下記文献中に記載される：Haskill et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 190 87 (19): 7732-6。

ＩＬ－２は、免疫系に対して多面的作用を有する重要なサイトカインの１種である。免疫を担う白血球細胞（白血球、多くの場合はリンパ球）の活性を調節する１５．５～１６ｋＤａのタンパク質である。ＩＬ－２の主要な供給源は、活性化されたＣＤ４陽性Ｔ細胞、活性化されたＣＤ８陽性Ｔ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、およびマクロファージである。ＩＬ－２は、ＣＤ４陽性制御性Ｔ細胞を維持するための重要な因子であり、ＣＤ４陽性Ｔ細胞から様々なサブセットへの分化において非常に重要な役割を果たす。ＣＤ８陽性Ｔ細胞およびＮＫ細胞の細胞毒性活性を促進でき、抗原に応答してＴ細胞の分化プログラムを調節して、ナイーブ型ＣＤ４陽性Ｔ細胞のヘルパーＴ１７（Ｔｈ１７）への分化を阻害しながらヘルパーＴ１（Ｔｈ１）細胞およびヘルパーＴ２（Ｔｈ２）細胞への分化を促進できる。

ＴＧＦＡ（形質転換増殖因子アルファ）は、ＥＧＦと一部相同性のある５．７ｋＤａのポリペプチドである。ＴＧＦＡは、上皮増殖因子受容体のリガンドである増殖因子であって、細胞の増殖、分化、および成長のためのシグナル伝達経路を活性化する。また、ＴＧＦＡは、強力な細胞遊走刺激因子でもある。ＴＧＦＡは、マクロファージ、脳細胞、および角化細胞において産生され得る。ＴＧＦＡは、上皮の成長を誘導できる。また、ＴＧＦＡは、ＴＬＲについて、その発現と、上皮表面での宿主細胞の防御機構を増強するその機能とを上方制御できる。ＴＧＦＡは、膜貫通型結合リガンドとしても、可溶性リガンドとしても作用し得る。ＴＧＦＡは多種のがんに関連付けられており、また、口唇口蓋裂のいくつかの症例にも関与している可能性がある。この遺伝子について、異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング型転写バリアントが見つかっている。

ＰＡＩ１（プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１）は、セリンプロテイナーゼ阻害薬（セルピン）スーパーファミリーのメンバーである。ＰＡＩ１は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）およびウロキナーゼ（ｕＰＡ）の主要な阻害薬であり、よって、線維素溶解の阻害薬である。また、ＰＡＩ１は細胞遊走の制御因子でもある。ＰＡＩ１は、たとえば炎症、アテローム性動脈硬化、インスリン抵抗性、肥満、併存疾患、およびウェルナー症候群を含む、年齢に関連した複数の状態に関与し得る。ＰＡＩ１は、感染の急性期において、インターフェロンガンマの放出を調節することにより、宿主防御性の役割を果たし得る。ＩＦＮＧはＰＡＩ－１の発現を調節するが、このことからＰＡＩ－１とＩＦＮＧとの複雑な相互作用が示唆される。また、ＰＡＩ１は、Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）を介してマクロファージを活性化でき、がん促進性Ｍ２マクロファージの腫瘍への遊走を促進し得る。

ＬＩＦ（白血病抑制因子）は、いくつかの異なる機序に影響を及ぼす多面的作用を有するインターロイキン・クラス６のサイトカインである。ＬＩＦは、正常細胞および骨髄性白血病細胞における血球分化の誘発、神経細胞分化の誘発、腎臓発達中における間葉から上皮への転換の調節に関与しており、また、母体胎児界面における免疫寛容性の役割も有し得る。ＬＩＦは、細胞のゲノム内においてエピジェネティックな可塑性を導入および／または維持できる、すなわち、ＬＩＦはエピジェネティックな柔軟性を許容する。この柔軟性は幹細胞中において最も大きく、ここでＬＩＦはＮａｎｏｇと共同して機能して、胚性幹細胞中における多能性および自己再生を演出する。また、ＬＩＦは、Ｔ細胞の、ＴＨ１７細胞ではなくＴｒｅｇへの発達においても役割を果たしている。間葉系幹細胞を含む幹細胞は、ＬＩＦにより多能性状態にて維持され、ＬＩＦ（ＩＬ－６ではなく）が幹細胞増殖を促進する場において免疫特権を有する。複数のアイソフォームをコードする選択的にスプライシングされた転写バリアントが、この遺伝子について観察されている。

レプチンは、白色脂肪細胞によって循環中に分泌され、エネルギー恒常性の調節において主要な役割を果たす。レプチンは、脳内のレプチン受容体に結合し、これにより、摂食抑制とエネルギー消費亢進とを担う下流のシグナル伝達経路が活性化される。また、レプチンはいくつかの内分泌機能を有し、免疫反応および炎症反応の調節、造血、血管新生、生殖、骨形成、ならびに創傷治癒に関与している。レプチンは、栄養状態と炎症誘発性Ｔヘルパー１免疫応答とを直接結びつけ得て、飢餓状態においてレプチン血漿濃度が低下すると免疫機能障害が導かれ得る。レプチンは慢性炎症の病態形成に関与しており、肥満状態において循環レプチンレベルが上がると軽微な炎症をもたらし得ると考えられ、これにより、肥満個体における心血管疾患、ＩＩ型糖尿病、および変性疾患（自己免疫およびがんを含む）の罹患リスクがさらに上がりやすくなる。栄養不良の個体においてみられるようなレプチンレベルの低下は、感染リスクの増大および細胞性免疫応答の低下に関連付けられている。この遺伝子およびその調節領域における変異は、ヒト患者において、性腺機能低下を伴う高度肥満および病的肥満を引き起こす。また、この遺伝子における変異は、２型糖尿病の発生とも関連付けられている。

ＭＩＰ１Ａ（マクロファージ炎症性タンパク質）は、ＣＣまたはベータケモカインサブファミリーのメンバーである。ＭＩＰ１Ａは、白血球の活性化および輸送を調節する。ＭＩＰ１Ａは、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、および好酸球を含む様々な細胞に対する走化性因子として働く。ＭＩＰ１Ａは、受容体ＣＣＲ１、ＣＣＲ４、およびＣＣＲ５への結合を介して炎症反応に関与する。

ＩＬ－１Ｂ（インターロイキン１ベータ）は、インターロイキン１サイトカインファミリーのメンバーである。ＩＬ１Ｂは重要な炎症反応メディエータであり、細胞の増殖、分化、およびアポトーシスを含む様々な細胞活性に関与している。ＬＩ－１Ｂは、活性化されたマクロファージによってプロタンパク質として産生され、これがカスパーゼ１（ＣＡＳＰ１／ＩＣＥ）によるタンパク質分解処理を受けて活性型になる。

ＣＲＳの構築：免疫細胞の分離は、密度勾配による血液の分画遠心の使用を含んでよい（図２）。得られた細胞ペレットを、温めた培地中に懸濁し、２回洗浄して、生細胞数０．５×１０^６個／ｍＬにて再懸濁してよい。細胞試料２００ｕＬを、９６ウェルのディープウェルプレートの各ウェルに播種してよい。３７℃において１時間静置した後、サイトカイン（ＩＦＮａ、ＩＦＮｇ、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－２、またはＩＬ－２１）を５０ｕｌ添加することによって細胞を刺激してよく（図２）、３７℃において１５分間インキュベートしてよい。この細胞をパラホルムアルデヒドで固定し、メタノールで透過処理して、８０Ｃで一晩維持してよい。次いで、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｏｒａｎｇｅ色素およびＡｌｅｘａ－７５０色素（インビトロジェン、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を組み合わせて使用して各ウェルをバーコード化して、チューブにプールしてよい。この細胞をＦＡＣＳバッファー（２％ＦＢＳおよび０．１％アジ化ナトリウムを添加したＰＢＳ）で洗浄し、以下の抗体（すべて入手元はＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）で染色してよい：ＣＤ３ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、ＣＤ４ ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５、ＣＤ２０ ＰｅｒＣｐ－Ｃｙ５．５、ＣＤ３３ ＰＥ－Ｃｙ７、ＣＤ４５ＲＡ Ｑｄｏｔ ６０５、ｐＳＴＡＴ－１ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８、ｐＳＴＡＴ－３ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７、ｐＳＴＡＴ－５ ＰＥ。試料をＦＡＣＳバッファー中で洗浄および再懸濁してよい。ＬＳＲＩＩフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用しＤＩＶＡ ６．０ソフトウェアを用いて、１つの刺激条件について１００，０００個の細胞を集める。データ分析は、ＦｌｏｗＪｏ ｖ９．３を用い、前方対側方散乱プロファイルに基づいて生細胞についてゲーティングし、次いで前方散乱の領域対高さを使用して１重項に対してゲーティングし、続いて細胞サブセット特異的にゲーティングすることによって行なってよい。

細胞、サイトカイン刺激、リン酸化タンパク質指標と、同じプレート上で測定した未処理、未正規化、細胞－リン酸化タンパク質マッチングベースラインとの比率として、刺激に起因する倍数変化差異を算出できる。測定日のアッセイの平均を使用して各個体について倍率変更を行なうことによって、データを正規化できる。

サイトカイン応答スコア（ＣＲＳ）を構築するために（図２）、再現性があり年齢関連性であり正規化した１５のサイトカイン応答を、ベースライン（未刺激）からの倍増加として表すことができ、以下のものについての倍増加を総計することができる：ＣＤ８陽性細胞をＩＦＮａで刺激してｐＳＴＡＴ１、３、および５を測定；ＣＤ８陽性細胞をＩＬ６で刺激してｐＳＴＡＴ１、３、および５を測定、ＣＤ８陽性細胞をＩＦＮｇで刺激してｐＳＴＡＴ１を測定、ＣＤ８陽性細胞をＩＬ２１で刺激してｐＳＴＡＴ１を測定；ＣＤ４陽性細胞をＩＦＮａで刺激してｐＳＴＡＴ５を測定、ＣＤ４陽性細胞をＩＬ６で刺激してｐＳＴＡＴ５を測定、ＣＤ２０陽性細胞をＩＦＮａで刺激してｐＳＴＡＴ１を測定、単球をＩＬ１０で刺激してｐＳＴＡＴ３を測定、単球をＩＦＮｇで刺激してｐＳＴＡＴ３を測定、単球をＩＦＮａで刺激してｐＳＴＡＴ３を測定、および、単球をＩＬ６で刺激してｐＳＴＡＴ３を測定。

ＩＦＮＡ（インターフェロンアルファ）は、Ｉ型クラスのインターフェロンのメンバーである。そして、ヒトにおいて１３通りのバリアントを有する。ＩＦＮＡは造血細胞、主に形質細胞様樹状細胞によって分泌される。ＩＦＮＡは、防御的な役割または有害な役割を有し得る。ＩＦＮＡは、ウイルスまたは細菌からのｓｓＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、およびサイトゾルＤＮＡによって誘導され得る。ＩＦＮＡはカスパーゼ１１の発現を誘導でき、これが、標準的ではないインフラマソームの活性化に寄与する。組換えＩＦＮＡの使用が感冒の症状軽減および持続期間短縮に有効であることが示されている。

ＩＮＦＧ（インターフェロンガンマ）は、ＩＩ型クラスのインターフェロンのメンバーである。コードされるタンパク質は、自然免疫系と適応免疫系の両方の細胞によって分泌される。活性タンパク質はホモダイマーであり、インターフェロンガンマ受容体に結合して、ウイルスおよび微生物による感染に対する細胞応答を誘発する。この遺伝子における変異は、ウイルス、細菌、および寄生虫による感染ならびにいくつかの自己免疫疾患に対する易罹患性の増大に関連する。

ＩＬ６は、炎症、免疫応答、および造血に対する多面的作用を有するサイトカインである。ＩＬ６は、感染および組織傷害に応答して迅速かつ一時的に産生され、急性期応答、造血、および免疫反応の刺激を経て宿主防御に寄与する。ＩＬ６は、炎症、およびＢ細胞の成熟において機能する。さらに、ＩＬ６は、自己免疫疾患または感染を有する人において発熱を誘導できる内因性発熱物質であることが示されている。ＩＬ６は、主に、急性および慢性の炎症部位において産生され、血清中に分泌されて、インターロイキン６受容体アルファを経て転写性炎症反応（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を誘導する。ＩＬ６は、糖尿病および全身性若年性関節リウマチに対する易罹患性を含む多種多様な炎症関連疾患状態と関連付けられる。ＩＬ－６の調節不全性連続合成は、慢性炎症および自己免疫に対して病理学的な作用を及ぼす。選択的スプライシングの結果として、複数の転写バリアントが生じる。

ＩＬ１０は、免疫調節および炎症における多面的作用を有するサイトカインである。ＩＬ－１０は抗炎症性サイトカインであり、感染の間、Ｔｈ１細胞、ＮＫ細胞、およびマクロファージの活性を阻害する（これらはいずれも、最適な病原体除去に必要であるが、組織損傷にも寄与する）。ＩＬ１０は、リンパ節におけるＴ細胞の活性化および分化を制限して組織における炎症誘発反応を抑制することによって、Ｔｈ１およびＴｈ２の自然応答および適応応答を直接調節できる。また、Ｂ細胞の生存、増殖、および抗体産生を亢進させる。このサイトカインはＮＦ－カッパＢ活性を遮断でき、ＪＡＫＳＴＡＴシグナル伝達経路の調節に関与する。マウスにおけるノックアウト研究によって、このサイトカインが腸管内で必須の免疫調節因子として機能していることが示唆されている。

ＩＬ２１は、免疫調節活性を有する共通ガンマ鎖サイトカインファミリーのメンバーである。ＩＬ２１は、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、および上皮細胞を含む複数の標的細胞の分化、増殖、および活性を誘導するにより、自然免疫応答および適応免疫応答の両方に関与する。ＩＬ２１は、抗腫瘍性および抗ウイルス性の反応にとって重要であり、また、自己免疫疾患および炎症性障害の発生を促進する炎症反応に対して大きな影響を及ぼす。

ｐＳＴＡＴ１（リン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子１）は、インターフェロン（ＩＦＮ）、サイトカインＫＩＴＬＧ／ＳＣＦ、ならびにその他のサイトカインおよびその他の増殖因子に対する細胞応答に介在する。Ｉ型ＩＦＮ（ＩＦＮアルファおよびＩＦＮベータ）が細胞表面の受容体に結合すると、これに続いて、プロテインキナーゼを経るシグナル伝達によって、Ｊａｋキナーゼ（ＴＹＫ２およびＪＡＫ１）の活性化が導かれて、ＳＴＡＴ１およびＳＴＡＴ２のチロシンリン酸化が導かれる。リン酸化されたＳＴＡＴは二量体となり、ＩＳＧＦ３Ｇ／ＩＲＦ－９と結合して、ＩＳＧＦ３転写因子と呼ばれる複合体を形成し、これが核内に移行する（ＰｕｂＭｅｄ：２８７５３４２６）。ＩＳＧＦ３は、ＩＦＮ刺激応答エレメント（ＩＳＲＥ）に結合してＩＦＮ応答遺伝子（ＩＳＧ）の転写を活性化し、これにより細胞が抗ウイルス状態になる。ＩＩ型ＩＦＮ（ＩＦＮガンマ）に応答して、ＳＴＡＴ１はチロシンリン酸化およびセリンリン酸化される（ＰｕｂＭｅｄ：２６４７９７８８）。次いで、ＩＦＮガンマ活性化因子（ＧＡＦ）と呼ばれるホモダイマーを形成し、核内移行してＩＦＮガンマ活性化配列（ＧＡＳ）に結合し、標的遺伝子の発現を駆動して、細胞を抗ウイルス状態へと誘導する。

ｐＳＴＡＴ３（リン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子３）は、インターロイキン、ＫＩＴＬＧ／ＳＣＦ、ＬＥＰ、およびその他の増殖因子に対する細胞応答に介在する。活性化されると、ＮＣＯＡ１またはＭＥＤ１などのコアクチベーターを標的遺伝子のプロモーター領域へと動員する。様々な急性期タンパク質遺伝子のプロモーターにおいて同定されているインターロイキン６（ＩＬ－６）応答配列に結合する。ＩＬ３１により、ＩＬ３１ＲＡを経て活性化される。ナイーブ型ＣＤ４陽性Ｔ細胞からＴヘルパーＴｈ１７または制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）への分化を調節することによって、炎症反応の制御因子として働く：ＬＯＸＬ３によるリシン残基の脱アセチル化および酸化は、ＳＴＡＴ３の二量体化を妨げてその転写活性を阻害する。

ｐＳＴＡＴ５（リン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子５）は、サイトカイン受容体の下流にあるヤヌス活性化キナーゼ（ＪＡＫ）によって活性化される。ＳＴＡＴ５タンパク質は多種多様な造血性および非造血性のサイトカインおよび増殖因子（いずれも、ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路をその主要なシグナル伝達様式として使用する）によって活性化される。ＳＴＡＴ５タンパク質は、増殖、分化、および生存などの重要な細胞機能を決定的に調節する。ＳＴＡＴ５は、正常な免疫機能および恒常性の維持において重要な役割を果たしており、これらはいずれも、受容体複合体中で共通ガンマ鎖（γ（ｃ））を有するＩＬ－２サイトカインファミリーの特定のメンバーによって調節される。ＳＴＡＴ５は、免疫系におけるγ（ｃ）サイトカインファミリーのメンバーの生物学的作用に決定的に介在する。本質的に、ＳＴＡＴ５はＴｒｅｇの機能および発生において非常に重要な役割を果たし、一貫して活性化されているＳＴＡＴ５は、抗腫瘍免疫の抑制と、腫瘍細胞の増殖、浸潤、および生存の増大とに関与する。

免疫老化
免疫系は、老化につれて、その組成および機能が複数の顕著な変化を受けるが、こうした変化は、まとめて「免疫老化」と呼ばれるパターンである。免疫老化は免疫系における自然免疫と適応免疫との両方に影響を及ぼし、免疫老化の主な特徴は、免疫細胞サブセットの頻度の変化、抗原提示における欠陥、細胞毒性機能の低下、およびＴ細胞の能力範囲の限定を含む（Pawelec G, Larbi A. (2008), Immunity and ageing in man: Annual Review 2006/2007. Exper Gerontol 43:34-38; Weiskopf D, Weinberger B, GrubeckLoebenstein B. (2009), The aging of the immune system. Transpl Int. 22:1041-1050、これらの両方の全体をあらゆる目的において引用により本明細書に援用する）。

免疫老化の間に生じるその他の変化は、サイトカインシグナル伝達応答の低下、ホスホ－ＳＴＡＴのベースラインレベルの増加、およびメモリ細胞集団の増大を含む（Shen-Orr et al. (2016). Defective Signaling in the JAK-STAT Pathway Tracks with Chronic Inflammation and Cardiovascular Risk in Aging Humans, Cell Systems. 3(4):374-384.E4、この全体をあらゆる目的において引用により本明細書に援用する）。また、とりわけ臨床的に重要であることには、免疫老化の結果として抗体反応に欠陥が生じ、多くの年長者は、ワクチン接種後に、防御抗体力価を産生できない（Furman D et al. (2013). Apoptosis and other immune biomarkers predict influenza vaccine responsiveness. Molecular Systems Biology 9:659、この全体をあらゆる目的において引用により本明細書に援用する）。

免疫老化は、宿主の感染反応能力と、（特にワクチン接種による）長期免疫記憶の発達との両方に影響を及ぼす。免疫老化は、感染を繰り返した結果としておよび抗原（吸入アレルゲン、食物など）に連続的に曝露されたことによって生じるメモリー細胞およびエフェクター細胞の蓄積に関連する。この慢性炎症は、免疫老化を特徴づけ、生存および脆弱性に対して著しい影響を有し得る。また、免疫老化は、酸化ストレスによって引き起こされる免疫系の改変にも関連し得る。

免疫老化は、炎症性機序と抗炎症性機序のバランスが崩れて慢性炎症を生じることによって発生し得る。この慢性炎症は、生涯にわたって生じる慢性的な抗原刺激によるものであり得て、かつ、酸素フリーラジカルおよび毒性産物の生成を伴う酸化ストレスによるものであり得る。これらの因子はアポトーシスリンパ球の能力を改変することができ、リンパ球区画のこうした改変および炎症性サイトカインの慢性的発現は、長寿の過程および免疫老化関連疾患への関与が明らかである。

標準的な急性炎症タンパク質（Ｃ反応性タンパク質、インターロイキン６など）が、以前の研究において免疫老化と関連付けられているが、全身慢性炎症との関連は未だ確立されていない。周知される免疫老化マーカー（ナイーブＣＤ８（陽性）Ｔ細胞の頻度）を使用して、複数の回帰モデルによって年齢、ＣＭＶ、および性別をコントロールした後で、免疫老化に対するｉＡｇｅの寄与が推定された。ナイーブＣＤ８（陽性）Ｔ細胞の変化に対する寄与が最も大きかったのは年齢であり、続いてｉＡｇｅ、ＣＭＶ（負の寄与）、および性別であった（女性における総ＣＤ８（陽性）Ｔ細胞の頻度は、男性との比較で、２４％対３０％であった）。ｉＡｇｅは、ナイーブＣＤ８（陽性）Ｔ細胞の頻度との相関が大きく、その程度は、ＣＭＶ陽性に対する程度と類似していた。暦年齢の寄与が最も大きく（Ｐ＜１０^－１５）、続いてｉＡｇｅ（Ｐ＜１０^－５）、ＣＭＶ（Ｐ＜１０^－３）、および性別（Ｐ＝０．０１２）であった（Ａ）。

また、慢性炎症が免疫応答に及ぼす影響についても、機能性免疫アッセイ（ホスホフロー）を使用して測定されており、その際には、細胞をｅｘ ｖｉｖｏにおいて刺激して、様々な細胞内タンパク質のリン酸化を、当該タンパク質のリン酸化形態に対する抗体を使用して測定している。特に、４種の独立した刺激（インターフェロンアルファ、インターロイキン６、インターロイキン１０、およびインターロイキン２１）に対する応答が計８１８人において測定され、Ｂ細胞、総ＣＤ４（陽性）Ｔ細胞（ならびにＣＤ４５ＲＡ（陽性）およびＣＤ４５ＲＡ（陰性）サブセット）、総ＣＤ８（陽性）Ｔ細胞（ならびにＣＤ４５ＲＡ（陽性）およびＣＤ４５ＲＡ（陰性）サブセット）、および単球におけるホスホ－ＳＴＡＴ１、ホスホ－ＳＴＡＴ３、およびホスホ－ＳＴＡＴ５の倍増加が求められた。年齢、ＣＭＶ、および性別をコントロールする重回帰分析から、驚くべきことに、ｉＡｇｅの増大に関連して、刺激に対するＢ細胞およびＴ細胞の応答が全体的に減少し、単球応答が全体的に増強されたことが示された（ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｐ＜１０^－５）。

これらの結果は、ｉＡｇｅが免疫機能低下（免疫老化）についての重要な免疫予測因子であり、免疫学的健康の「尺度」として使用できることを示す。

免疫老化は、がん細胞を殺し、病原生物感染から守り、ワクチンに対して効果的な反応を生じるという免疫系の能力の低下に関連している。対象を処置してｉＡｇｅを下げることによって、対象における免疫老化を低減でき、また、がん細胞を殺し、病原生物感染から守り、ワクチンに対して効果的な反応を生じるという、対象の免疫系の能力を改善できる。下記に、ｉＡｇｅを下げることによって免疫老化を低減するための薬剤および方法が記載される。

免疫療法
近年、がんに対するがん免疫療法の開発および実現が急速に増加している。抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）抗体および抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）抗体が承認された結果、様々ながんの疾患転帰が著しく改善された。腫瘍細胞の増殖および生存を妨げることを目的とする化学療法および放射線療法とは異なり、免疫療法は、患者の抗腫瘍免疫応答を増強することによって、腫瘍を間接的に標的とする。こうした療法は、多くの形態のがんにおいて非常に大きな成功を収めているにもかかわらず、その成功率は概して低く、目標とされる臨床反応を規定するバイオマーカーは依然として存在しない。

現行のがん免疫療法の生物学的基盤は、がん免疫監視という概念であるが、これは、腫瘍細胞が新たな抗原を有していて免疫反応を誘発するために、免疫系が腫瘍細胞を除去できて、それに伴って腫瘍が退縮して、その存在による臨床徴候がなくなる、ということを提案するものである。この理論について調べるために実施された先駆的な研究において、化学的に誘発した肉腫が、免疫不能マウスにおいて野生型と比べてより早くかつより高侵襲性で増殖することが示され、これは前者がリンパ球を有さないため（組換え活性化（ＲＡＧ）遺伝子を操作して変異させてある）、またはＩＦＮγ受容体遺伝子もしくはＳＴＡＴ－１遺伝子のいずれかの欠如によりＩＦＮγに応答できないためである、ということが示された。免疫監視は、ＲＡＧ２^－／－／ＳＴＡＴ１^－／－二重変異マウスを使用して示され、このマウスでは腫瘍が自発的に生じた。こうした腫瘍は、ヒトの主な悪性腫瘍（乳房、肺、または結腸などの）のうちのいくつかに類似する。がん免疫編集は、マウス間での腫瘍の移植によって示された。免疫不能マウスから免疫応答マウスに腫瘍が移植されると、腫瘍の４０％が拒絶された。一方、同系の免疫応答マウスからの腫瘍を使用して移植を行った場合には、拒絶は生じなかった。このことは、免疫応答動物（たとえ自己の腫瘍を拒絶できなくても）において免疫編集が生じており、免疫監視からの逃避が可能となっていたことを明らかに示している。何十年間にもわたる追跡研究により、腫瘍免疫についての新たな理論が導入された。この理論は以下の３つの段階を提案するものであった：１）初期における腫瘍の「排除（Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）」（免疫監視仮説）、２）免疫系が腫瘍を制御している状態を指す「平衡（Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）」、および３）腫瘍細胞が免疫編集されて免疫制御を受けずに増殖する「逃避（Ｅｓｃａｐｅ）」。この３つのＥの理論は、がん細胞と免疫系の相互作用を理解するための原則として、今も世界中で広く受け入れられている。また、この理論によって、がん免疫療法分野を覆すに至る道筋がつけられた。

がんのための免疫療法は、がんと闘うための身体の自然防御を増強する。これには、身体により産生されたまたは研究室において作製された、免疫系の機能を改善または回復させるための物質が使用される。がん免疫療法は、たとえば、モノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害薬、がんワクチン、たとえばキメラ抗原受容体により改変された免疫細胞、およびたとえばがん細胞を特異的に標的としたり免疫系の阻害を克服したりする（たとえば骨髄性サプレッサー細胞により）ことによって免疫系の機能または作用を増強するその他の不特定の免疫療法などを含む。

がんを処置するためのモノクローナル抗体は、たとえば、抗ＣＤ２０抗体（たとえば、ベキサール（登録商標）、ゼヴァリン（登録商標）、リツキサン（登録商標）、ガジヴァロ（Ｇａｚｙｖａｒｏ）（登録商標）、アーゼラ（登録商標））、抗Ｈｅｒ２抗体（たとえば、ハーセプチン（登録商標）、カドサイラ（登録商標）、パージェタ（登録商標））、抗ＣＤ３０抗体（たとえば、アドセトリス（登録商標））、抗ＣＤ１９および抗ＣＤ３二重特異性抗体（たとえば、ビーリンサイト（登録商標））、抗ＶｅｇＦ抗体（たとえば、アバスチン（登録商標）、サイラムザ（登録商標））、抗ＥＧＦＲ抗体（たとえば、アービタックス（登録商標）、ポートラーザ（登録商標）、ベクティビックス（登録商標））、抗ＰＤＧＦＲ－α抗体（たとえば、ラルトルボ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ）（登録商標））、抗ＣＤ３８抗体（たとえば、ダラザレックス（登録商標））、抗ＳＬＡＭＦ７抗体（たとえば、エムプリシティ（登録商標））、抗ＧＤ２抗体（たとえば、ユニツキシン（登録商標））、抗ＣＤ１９抗体（たとえば、ビーリンサイト（登録商標））、抗ＲＡＮＫＬ抗体（たとえば、ザイゲバ（Ｘｇｅｖａ）（登録商標）、プロリア（登録商標））、抗ＥｐＣＡＭおよび抗ＣＤ３抗体（たとえば、レモバブ（登録商標））、抗ＥｐＣＡＭ抗体（たとえば、プロキシニウム（Ｐｒｏｘｉｎｉｕｍ）（登録商標））、抗ＣＤ５２抗体（たとえば、キャンパス（登録商標））、および抗ＣＤ３３抗体（たとえば、マイロターグ（登録商標））を含む。

がんを処置するためのチェックポイント阻害薬は、たとえば、ニボルマブ（オプジーボ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、アテゾリズマブ（テセントリク）、イピリムマブ（ヤーボイ）、デュルバルマブ（イミフィンジ（登録商標））、アベルマブ（バベンチオ（登録商標））、リリルマブ、およびＢＭＳ－９８６０１６（リラトリマブ（Ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ））を含む。ニボルマブ、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブは、チェックポイントタンパク質ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１において作用して、抗腫瘍免疫細胞のアポトーシスを阻害する。イピリムマブは、ＣＴＬＡ４において作用して、腫瘍中の活性化Ｔ細胞に対するＣＴＬＡ４の下方制御を防止する。リリルマブは、ＫＩＲにおいて作用して、ナチュラルキラー細胞の活性化を促進する。ＢＭＳ－９８６０１６は、ＬＡＧ３において作用して、抗原特異的Ｔリンパ球を活性化し、細胞傷害性Ｔ細胞介在性の腫瘍細胞溶解を増強する。

がんを処置するためのキメラ抗原受容体は、たとえば、Ｔ細胞における抗ＣＤ１９ ＣＡＲ（たとえば、キムリア（登録商標）およびイエスカルタ（登録商標））を含む。また、ＣＡＲ療法は、たとえば、４－１ＢＢ、５Ｔ４、腺癌抗原、アルファ－フェトプロテイン、ＢＡＦＦ、Ｂリンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ１２５、炭酸脱水酵素９（ＣＡ－ＩＸ）、Ｃ－ＭＥＴ、ＣＣＲ４、ＣＤ１５２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４ ｖ６、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＥＡ、ＣＮＴＯ８８８、ＣＴＬＡ－４、ＤＲ５、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３、ＦＡＰ、フィブロネクチンエクストラドメインＢ、葉酸受容体１、ＧＤ２、ＧＤ３ガングリオシド、糖タンパク質７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ヒト分散因子（ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ）受容体キナーゼ、ＩＧＦ－１受容体、ＩＧＦ－Ｉ、ＩｇＧ１、Ｌ１－ＣＡＭ、ＩＬ－１３、ＩＬ－６、インスリン様成長因子Ｉ受容体、アルファ５β１インテグリン、インテグリンαｖβ３、ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ムチン（ｍｕｃｉｎ）ＣａｎＡｇ、Ｎグリコリルノイラミン酸、ＮＰＣ－１Ｃ、ＰＤＧＦ－Ｒα、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＳＣＨ ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ＴＡＧ－７２、テネイシンＣ、ＴＧＦ β２、ＴＧＦ－β．、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、７０７－ＡＰ、ＡＲＴ－４、Ｂ７Ｈ４、ＢＡＧＥ、β－カテニン／ｍ、Ｂｃｒ－ａｂｌ、ＭＮ／Ｃ ＩＸ抗体、ＣＡＭＥＬ、ＣＡＰ－１、ＣＡＳＰ－８、ＣＤ２５、ＣＤＣ２７／ｍ、ＣＤＫ４／ｍ、ＣＴ、Ｃｙｐ－Ｂ、ＤＡＭ、ＥｒｂＢ３、ＥＬＦ２Ｍ、ＥＭＭＰＲＩＮ、ＥＴＶ６－ＡＭＬ１、Ｇ２５０、ＧＡＧＥ、ＧｎＴ－Ｖ、Ｇｐ１００、ＨＡＧＥ、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１－Ｒ１７０Ｉ、ＨＰＶ－Ｅ７、ＨＳＰ７０－２Ｍ、ＨＳＴ－２、ｈＴＥＲＴ（またはｈＴＲＴ）、ｉＣＥ、ＩＬ－２Ｒ、ＩＬ５、ＫＩＡＡ０２０５、ＬＡＧＥ、ＬＤＬＲ／ＦＵＴ、ＭＡＧＥ、ＭＡＲＴ－１／メランＡ、ＭＡＲＴ－２／Ｓｋｉ、ＭＣ１Ｒ、ミオシン／ｍ、ＭＵＭ－１、ＭＵＭ－２、ＭＵＭ－３、ＮＡ８８－Ａ、ＰＡＰ、プロテイナーゼ－３、ｐ１９０ ｍｉｎｏｒ ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｐｍｌ／ＲＡＲα、ＰＲＡＭＥ、ＰＳＡ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ、ＲＵ１またはＲＵ２、ＳＡＧＥ、ＳＡＲＴ－１またはＳＡＲＴ－３、サバイビン、ＴＰＩ／ｍ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＴＲＰ－２／ＩＮＴ２、ＷＴ１、ＮＹ－Ｅｓｏ－１またはＮＹ－Ｅｓｏ－Ｂまたはビメンチンを含む様々な腫瘍関連抗原を標的にすることもできる。

がんワクチンは、たとえば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン、樹状細胞ワクチン（たとえば、前立腺がんのためのプロベンジ（登録商標））、腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン、腫瘍溶解性ウイルスワクチン（たとえば、イムリジック（Ｉｍｌｙｇｉｃ）（商標））、非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫のワクチン（たとえば、ＢｉｏＶａｘＩＤ（商標））、乳がんワクチン（たとえば、Ｎｅｕｖａｘ（商標））、脳がんワクチン（たとえば、ＤＣＶａｘ（商標）、ＣＤＸ－１１０（商標））、膵臓がんワクチン（たとえば、ＧＶＡＸ Ｐａｎｃｒｅａｓ、ＨｙｐｅｒＡｃｕｔｅ（商標）Ｐａｎｃｒｅａｓ）、結腸直腸がんワクチン（たとえば、Ｉｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（登録商標））、膀胱がんワクチン（たとえば、ＢＣＧ（商標））、固形腫瘍ワクチン（たとえば、ＯＫ４３２（商標））、肺がんおよび胃腸がんのワクチン（たとえば、ＰＳＫ（商標））、子宮頸がんワクチン（たとえば、シゾフィラン（商標））、および胃がんワクチン（たとえば、レンチナン（商標））を含む。

がんを処置するためのその他の免疫療法は、たとえば、ＩＬ－２ジフテリア毒素融合タンパク質（たとえば、オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））を含む。

がんの種類
本明細書中に記載される方法で処置できるがんは、たとえば、ＦＤＡ承認免疫療法について承認された適応症、たとえば、メラノーマ、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、古典的ホジキンリンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性がん、胃がん、子宮頸がん、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌（キイトルーダ（登録商標））；進行性もしくは転移性尿路上皮癌、切除不能、ステージＩＩＩ非小細胞肺がん（イミフィンジ（登録商標））；切除不能もしくは転移性メラノーマ、転移性非小細胞肺がん、進行腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、再発性もしくは転移性扁平上皮癌、進行性もしくは転移性尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性、もしくはミスマッチ修復機構欠損転移性結腸直腸がん、肝細胞癌（オプジーボ（登録商標））；尿路上皮癌、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん（テセントリク（登録商標））；転移性メルケル細胞癌（バベンチオ（登録商標））；切除不能な転移性メラノーマ、進行性腎細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性、もしくはミスマッチ修復機構欠損転移性結腸直腸がん（ヤーボイ（登録商標））；難治性びまん性Ｂ細胞リンパ腫、再発性もしくは難治性急性リンパ芽球性白血病（キムリア（登録商標））；またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（イエスカルタ（登録商標））などを含む。

また、本明細書中に記載される方法で処置できるがんは、たとえば、開発中の適応症、たとえば、急性骨髄性白血病、膀胱がん、頭頸部の扁平上皮癌、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、転移性固形悪性腫瘍（リリルマブ（商標））；またはメラノーマ、進行性結腸直腸がん、進行性脊索腫、転移性メラノーマ、胃食道がん、固形腫瘍、胃がん、進行性腎臓細胞がん、進行性非小細胞肺がん（リラトリマブ（商標））などを含む。

本明細書中における方法で処置できるその他のがんは、たとえば、肉腫、癌、メラノーマ、脊索腫、悪性組織球腫、中皮腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、悪性髄膜腫、悪性シュワン細胞腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患を含む。いくつかの実施形態において、がんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、および／または骨髄増殖性疾患である。

ワクチン
ワクチンは、対象における防御免疫応答（たとえば、抗体応答または細胞介在性応答）を刺激して１種または数種の疾患に対する免疫を提供するために使用される物質であり得る。ワクチンは、たとえば、アデノウイルス、炭疽、子宮頸がん、水疱、コレラ、デング熱、ジフテリア、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｅ型肝炎、ＨＰＶ、インフルエンザ、日本脳炎、マラリア、麻疹、髄膜炎、髄膜炎菌性（ＭｅｎＡＣＷＹ）、血清型Ｂ株髄膜炎菌性、流行性耳下腺炎（ムンプス）、肺炎球菌、ポリオ、狂犬病、ロタウイルス、風疹、帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）、天然痘、破傷風、結核、チフス、水痘、百日咳、および黄熱を含む、非常に多くの衰弱性または重篤な疾患／感染病原体に対して防御する。

ワクチンは、疾患の原因病原体、その産物、または合成置換体から調製することができ、当該疾患を誘発することなく抗原として作用するように扱うことができる。ワクチンの種類の例は、たとえば、生ワクチンまたは弱毒化ワクチン（たとえば、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、水痘、インフルエンザ、ロタウイルス、帯状疱疹（ｚｏｓｔｅｒ）、黄熱）、不活化ワクチンまたは死菌ワクチン（たとえば、ポリオ、Ａ型肝炎、狂犬病）、トキソイド（不活化トキソイド）ワクチン（たとえば、ジフテリア、および破傷風）、およびサブユニット／結合型ワクチン（たとえば、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、ヘモフィルス・インフルエンザｂ菌、百日咳、肺炎球菌、髄膜炎菌、ＨＰＶ）を含む。

弱毒化ワクチンは、いくつかの異なる方法で作製できる。最も一般的な方法のうちのいくつかは、一連の細胞培養または動物胚（典型的にはニワトリ胚）による疾患原因ウイルスの継代を伴う。ニワトリ胚を使用する場合を例にとると、１つの系において異なる胚中でウイルスを増殖させる。継代を重ねる毎に、ウイルスは、ニワトリ細胞中での複製が良好になっていくが、ヒト細胞中での複製能力は失っていく。ワクチンでの使用を目的としたウイルスは、２００を超える異なる胚または細胞培養にて増殖（「継代」）させることができる。最終的には、弱毒化ウイルスはヒト細胞中において首尾よく（または、全く）複製できなくなり、ワクチン中で使用できる。非ヒト宿主におけるウイルスの継代を伴うすべての方法においては、ヒト免疫系により依然として認識され得るがヒト宿主中で首尾よく複製できないような型のウイルスが作製される。得られるワクチンウイルスがヒトに与えられると、疾病を引き起こすのに十分な程度には複製できないが、依然として、将来的な感染に対して防御可能な免疫応答を誘発できる。

死菌または不活化ワクチンは、典型的には熱またはホルムアルデヒドもしくはホルマリンなどの化学物質を使用して、病原体を不活化することによって創製できる。これによって、病原体の複製能力は破壊されるが、「完全な状態」で保持されるため免疫系は依然として認識できる。（この種類のウイルスワクチンを指すためには、「死菌」よりも「不活化」の方が一般的に使用される、というのは、ウイルスは一般的には生きているとみなされていないためである。）死菌または不活化病原体は全く複製できないため、疾患を引き起こすことのできる高病原性形態に戻ることはできない（生、弱毒化ワクチンについて上述されるのと同様）。しかしながら、こうしたワクチンは、生ワクチンと比べて、防御期間が短い傾向があり、より長期の免疫を与えるためには追加免疫が必要となる可能性が高い。

不活化毒素を使用して創製された免疫化は、トキソイドとよばれる。トキソイドは、実際には死菌または不活化ワクチンとみなされ得るが、時には、独自の区分を与えられて、不活化型の菌ではなく不活化毒素を含有するという事実を強調する場合がある。

サブユニットワクチンおよび結合型ワクチンはいずれも、防御相手である病原体の一部のみを含有する。サブユニットワクチンは、標的病原体の一部のみを使用して、免疫系からの応答を誘発する。これは、病原体から特定のタンパク質を単離してそれのみを抗原として提示することによって行うことができる。無細胞の百日咳ワクチンおよびインフルエンザワクチン（注射型）は、サブユニットワクチンの例である。また、遺伝子操作によって創製できる種類のサブユニットワクチンもある。結合型ワクチンは、２つの異なる成分の組み合わせを使用して作製できる。しかしながら、結合型ワクチンは、細菌の外被からの断片を使用して作製する。こうした外被をキャリアタンパク質に化学的に結合させ、得られた組み合わせをワクチンとして使用する。

病原体
病原生物は、対象において疾患を引き起こすことができる。ヒト病原体は、ヒトにおいて疾病を引き起こすことができる。病原生物の一般的な例は、たとえば、アクチノミセス・イスラエリ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｉｉ）、バチルス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ボルデテラ・パータシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、クラミドフィラ・シッタシ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）、エーリキア（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、レプトスピラ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）属、リステリア・モノシトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ノカルジア・アステロイデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｓ）、リケッチア・リケッチ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、トレポネーマ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ）、エルシニア・ペスチス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、大腸菌、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、マイコプラズマ（ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）などの、特定の株の細菌を含む。

また、病原生物は、たとえば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザ、肝炎、ポックスウイルス、パポバウイルス、パラミクソウイルス、コロナウイルス、ピコルナウイルス、レオウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、アレナウイルス、ラブドウイルス、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）などのウイルスも含む。

病原生物は、たとえば、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ヒストプラズマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）、およびスタキボトリス（Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ）などの真菌を含む。

また、病原体は、ワクチンの標的である、上述される生物も含む。
抗病原体療法は、たとえば、病原細菌を対象とする抗生物質、病原ウイルスを対象とする抗ウイルス療法、および病原真菌を対象とする抗真菌療法を含み得る。また、抗体は、細菌、ウイルス、または真菌によって引き起こされる特定の感染症を処置するために投与できる。

ｉＡｇｅを使用する処置
がんを有していて免疫療法（上述される）の候補である対象について、血液を採取して、ｉＡｇｅおよびＣＲＳを上述の通りに計算する。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が該当年齢群の中で最も若いｉＡｇｅ四分位数に入る場合には（表１を参照）、レスポンダーに分類することができ、免疫療法を進めることができる。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が中間２つの四分位数に入る場合には、対象の血液細胞（たとえば、ＣＤ４陽性およびＣＤ８陽性細胞）を刺激して、Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性を測定する（たとえば、以下の実施例１を参照）。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて最高四分位数に入る対象は、レスポンダーに分類することができ、免疫療法で処置することができる。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて下位３つの四分位数に入る対象は、ノンレスポンダーに分類することができ、レスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減（およびＪａｋ－ＳＴＡＴスコアの増大）を図る処置を受ける。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が最も年長の四分位数に入る場合には、ノンレスポンダーに分類することができ、比較的若いｉＡｇｅ四分位数に入るレスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減を図る処置を受ける（以下を参照）。

代替的には、対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が該当年齢群の中で最も若いｉＡｇｅ五分位数に入る場合には（表１を参照）、レスポンダーに分類することができ、免疫療法を進めることができる。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が中間３つの五分位数に入る場合には、対象の血液細胞（たとえば、ＣＤ４陽性およびＣＤ８陽性細胞）を刺激して、Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性を測定する（たとえば、以下の実施例１を参照）。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて最高四分位数に入る対象は、レスポンダーに分類することができ、免疫療法で処置することができる。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて下位３つの四分位数に入る対象は、ノンレスポンダーに分類することができ、レスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減（およびＪａｋ－ＳＴＡＴスコアの増大）を図る処置を受ける。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が最も年長の五分位数に入る場合には、ノンレスポンダーに分類することができ、比較的若いｉＡｇｅ五分位数に入るレスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減を図る処置を受ける（以下を参照）。

さらに代替的には、対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が該当年齢群の中で最も若いｉＡｇｅ三分位数に入る場合には（表１を参照）、レスポンダーに分類することができ、免疫療法を進めることができる。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が中間の三分位数に入る場合には、対象の血液細胞（たとえば、ＣＤ４陽性およびＣＤ８陽性細胞）を刺激して、Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性を測定する（たとえば、以下の実施例１を参照）。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて最高四分位数に入る対象は、レスポンダーに分類することができ、免疫療法で処置することができる。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて下位３つの四分位数に入る対象は、ノンレスポンダーに分類することができ、レスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減（およびＪａｋ－ＳＴＡＴスコアの増大）を図る処置を受ける。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が最も年長の三分位数に入る場合には、ノンレスポンダーに分類することができ、比較的若いｉＡｇｅ三分位数に入るレスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減を図る処置を受ける（以下を参照）。

ワクチン接種の候補である対象（たとえば高齢者）について、血液を採取することができ、ｉＡｇｅおよびＣＲＳを上述の通りに計算する。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が該当年齢群の中で最も若いｉＡｇｅ四分位数に入る場合には（表１を参照）、レスポンダーに分類することができ、ワクチン接種を進めることができる。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が中間２つの四分位数に入る場合には、対象の血液細胞（たとえば、ＣＤ４陽性およびＣＤ８陽性細胞）を刺激して、Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性を測定する（たとえば、以下の実施例１を参照）。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて最高四分位数に入る対象は、レスポンダーに分類することができ、ワクチン接種を受けることができる。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて下位３つの四分位数に入る対象は、ノンレスポンダーに分類することができ、レスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減（およびＪａｋ－ＳＴＡＴスコアの増大）を図る処置を受ける。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が最も年長の四分位数に入る場合には、ノンレスポンダーに分類することができ、比較的若いｉＡｇｅ四分位数に入るレスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減を図る処置を受ける（以下を参照）。また、ノンレスポンダーに分類される対象は、当該対象における免疫老化に打ち勝てるように、より高用量のワクチンおよび／またはより高強度のワクチン調製物（たとえば、抗原、アジュバント、および／または免疫賦活剤のカクテル）で処置することもできる。

代替的には、対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が該当年齢群の中で最も若いｉＡｇｅ五分位数に入る場合には（表１を参照）、レスポンダーに分類することができ、ワクチン接種を進めることができる。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が中間３つの五分位数に入る場合には、対象の血液細胞（たとえば、ＣＤ４陽性およびＣＤ８陽性細胞）を刺激して、Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性を測定する（たとえば、以下の実施例１を参照）。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて最高四分位数に入る対象は、レスポンダーに分類することができ、ワクチン接種を受けることができる。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて下位３つの四分位数に入る対象は、ノンレスポンダーに分類することができ、レスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減（およびＪａｋ－ＳＴＡＴスコアの増大）を図る処置を受ける。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が最も年長の五分位数に入る場合には、ノンレスポンダーに分類することができ、比較的若いｉＡｇｅ五分位数に入るレスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減を図る処置を受ける（以下を参照）。また、ノンレスポンダーに分類される対象は、当該対象における免疫老化に打ち勝てるように、より高用量のワクチンおよび／またはより高強度のワクチン調製物（たとえば、抗原、アジュバント、および／または免疫賦活剤のカクテル）で処置することもできる。

さらに代替的には、対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が該当年齢群の中で最も若いｉＡｇｅ三分位数に入る場合には（表１を参照）、レスポンダーに分類することができ、ワクチン接種を進めることができる。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が中間の三分位数に入る場合には、対象の血液細胞（たとえば、ＣＤ４陽性およびＣＤ８陽性細胞）を刺激して、Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性を測定する（たとえば、以下の実施例１を参照）。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて最高四分位数に入る対象は、レスポンダーに分類することができ、ワクチン接種を受けることができる。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて下位３つの四分位数に入る対象は、ノンレスポンダーに分類することができ、レスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減（およびＪａｋ－ＳＴＡＴスコアの増大）を図る処置を受ける。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が最も年長の三分位数に入る場合には、ノンレスポンダーに分類することができ、比較的若いｉＡｇｅ三分位数に入るレスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減を図る処置を受ける（以下を参照）。また、ノンレスポンダーに分類される対象は、当該対象における免疫老化に打ち勝てるように、より高用量のワクチンおよび／またはより高強度のワクチン調製物（たとえば、抗原、アジュバント、および／または免疫賦活剤のカクテル）で処置することもできる。

病原生物に曝露されたことのある、および／または病原生物に感染している、および／または病原生物に感染し易い対象について、血液を採取することができ、ｉＡｇｅおよびＣＲＳを上述の通りに計算する。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が該当年齢群の中で最も若いｉＡｇｅ四分位数に入る場合には（表１を参照）、レスポンダーに分類することができ、該当病原生物に対する標準的な処置を進めることができる。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が中間２つの四分位数に入る場合には、対象の血液細胞（たとえば、ＣＤ４陽性およびＣＤ８陽性細胞）を刺激して、Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性を測定する（たとえば、以下の実施例１を参照）。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて最高四分位数に入る対象は、レスポンダーに分類することができ、該当病原生物に対する標準的な処置を進めることができる。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて下位３つの四分位数に入る対象は、ノンレスポンダーに分類することができ、レスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減（およびＪａｋ－ＳＴＡＴスコアの増大）を図る処置を受ける。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が最も年長の四分位数に入る場合には、ノンレスポンダーに分類することができ、比較的若いｉＡｇｅ四分位数に入るレスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減を図る処置を受ける（以下を参照）。また、ノンレスポンダーに分類される対象は、当該対象における免疫老化に打ち勝てるように、より高強度の療法および／またはより高用量の治療薬で処置することもできる。

代替的には、対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が該当年齢群の中で最も若いｉＡｇｅ五分位数に入る場合には（表１を参照）、レスポンダーに分類することができ、該当病原生物に対する標準的な処置を進めることができる。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が中間３つの五分位数に入る場合には、対象の血液細胞（たとえば、ＣＤ４陽性およびＣＤ８陽性細胞）を刺激して、Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性を測定する（たとえば、以下の実施例１を参照）。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて最高四分位数に入る対象は、レスポンダーに分類することができ、該当病原生物に対する標準的な処置を進めることができる。Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性に基づいて下位３つの四分位数に入る対象は、ノンレスポンダーに分類することができ、レスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減（およびＪａｋ－ＳＴＡＴスコアの増大）を図る処置を受ける。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が最も年長の五分位数に入る場合には、ノンレスポンダーに分類することができ、比較的若いｉＡｇｅ五分位数に入るレスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減を図る処置を受ける（以下を参照）。また、ノンレスポンダーに分類される対象は、当該対象における免疫老化に打ち勝てるように、より高強度の療法および／またはより高用量の治療薬で処置することもできる。

さらに代替的には、対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が該当年齢群の中で最も若いｉＡｇｅ三分位数に入る場合には（表１を参照）、レスポンダーに分類することができ、該当病原生物に対する標準的な処置を進めることができる。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が中間の三分位数に入る場合には、対象の血液細胞（たとえば、ＣＤ４陽性およびＣＤ８陽性細胞）を刺激して、Ｊａｋ－ＳＴＡＴ活性を測定する（たとえば、以下の実施例１を参照）。ＪａｋＳＴＡＴ活性に基づいて最高四分位数に入る対象は、レスポンダーに分類することができ、該当病原生物に対する標準的な処置を進めることができる。ＪａｋＳＴＡＴ活性に基づいて下位３つの四分位数に入る対象は、ノンレスポンダーに分類することができ、レスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減（およびＪａｋ－ＳＴＡＴスコアの増大）を図る処置を受ける。対象のｉＡｇｅに基づいて、対象が最も年長の三分位数に入る場合には、ノンレスポンダーに分類することができ、比較的若いｉＡｇｅ三分位数に入るレスポンダー群に移行できるようにｉＡｇｅの低減を図る処置を受ける（以下を参照）。また、ノンレスポンダーに分類される対象は、当該対象における免疫老化に打ち勝てるように、より高強度の療法および／またはより高用量の治療薬で処置することもできる。

ｉＡｇｅを下げるための薬剤
ｉＡｇｅを使用して患者を分類することに加えて（図３）、これを使用して、対象の各タンパク質レベルと集団（たとえば、暦年齢が類似）のそれとを比較することにより、個体の炎症プロファイルを導き出すこともできる。得られるシグニチャ（またはバーコード）を使用して、ｄｒｕｇｂａｎｋデータベース（www.drugbank.ca）使用によるタンパク質－化合物結合（ＰＣＩ）分析を行なって、ｉＡｇｅを下げるための個別化初期療法を得ることができる（図３）。個別化された推奨に従っている患者について、そのｉＡｇｅの変化を、これが最適なレベル（所与の年齢区分における集団平均よりも低い）に到達して処置表現型レスポンダーに移行できるようになるまで、週１回監視できる（図３）。次いで、患者がレスポンダーに分類されて、免疫療法処置にとって好適となる。

対象は、ＴＲＡＩＬ、ＩＦＮＧ、ＧＲＯＡ、ＩＬ２、ＴＧＦＡ、ＰＡＩ１、および／またはＬＩＦのレベルを人間の暦年齢にとって最適なレベルに下げる処置により、ｉＡｇｅが下がり得る。また、対象は、ＭＩＧ、エオタキシン、レプチン、ＩＬ－１Ｂ、またはＭＩＰ１Ａのレベルを人間の年齢にとって最適なレベルに上げる処置により、ｉＡｇｅが下がり得る。

また、対象は、全身慢性炎症がある場合には、以下のものの単独または組み合わせでの使用によりこれを低減することによって、ｉＡｇｅが下がり得る：（１）抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、たとえばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、セレコキシブ、オキサプロジン、ピロキシカム、インドメタシン、メロキシカム、フェノプロフェン、ジフルニサル、エトドラク、ケトロラック、メクロフェナム酸、ナブメトンなど）またはコルチコステロイド（たとえば、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド）を含むがこれらに限定されない薬理学処置；（２）魚油、リポ酸、ならびにクルクミン、もしくは、ショウガ、ニンニク、ターメリック（ｔｕｒｍｅｒｉｃ）、ヒソップ（ｈｙｓｓｏｐ）、タイマ（ｃａｎｎａｂｉｓ）、ライオンゴロシ（Ｈａｒｐａｇｏｐｈｙｔｕｍ ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）、およびカイエン（ｃａｙｅｎｎｅ）などのスパイス／ハーブを含むがこれらに限定されない、栄養補助剤または栄養補助食品；（３）オリーブ油、葉菜類（たとえばケールおよびホウレンソウ）、ブロッコリ、アボカド、緑茶、ピーマン（ｂｅｌｌ ｐｅｐｐｅｒｓ）、チリペッパー（ｃｈｉｌｉ ｐｅｐｐｅｒｓ）、キノコ類、ブラックチョコレート（ｄａｒｋ ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ココア（ｃｏｃｏａ）、トマト、脂肪の多い魚類（たとえば、サーモン（ｓａｌｍｏｎ）、サーディン（ｓａｒｄｉｎｅｓ）、ニシン（ｈｅｒｒｉｎｇ）、アンチョビ（ａｎｃｈｏｖｉｅｓ）、およびサバ（ｍａｃｋｅｒｅｌ））、ナッツ（クルミおよびアーモンド）、および果実（たとえば、サクランボ（ｃｈｅｒｒｉｅｓ）、ブラックベリー（ｂｌａｃｋｂｅｒｒｉｅｓ）、ブルーベリー（ｂｌｕｅｂｅｒｒｉｅｓ）、ラズベリー（ｒａｓｐｂｅｒｒｉｅｓ）、イチゴ（ｓｔｒａｗｂｅｒｒｉｅｓ）、ブドウ（ｇｒａｐｅｓ）、およびオレンジ（ｏｒａｎｇｅｓ））などの抗酸化物質およびポリフェノールに富む食物の摂取増加、ならびに／または、精製炭水化物（たとえば、白パン（ｗｈｉｔｅ ｂｒｅａｄ）およびペストリー（ｐａｓｔｒｉｅｓ））、ブドウ糖果糖液糖（ｈｉｇｈ－ｆｒｕｃｔｏｓｅ ｃｏｒｎ ｓｙｒｕｐ）、精製糖、加工包装食品、揚げ物、赤身肉、過剰量のアルコール、および加工肉などの、炎症を増大させ得る食物の摂取低減を含むがこれらに限定されない、食事における変化；ならびに、（４）喫煙および飲酒の除去もしくは低減、健康体重の維持、およびストレスレベルの低減を含むがこれらに限定されない、生活習慣の変化。

本明細書中に開示される本発明は、以下の実験の詳細によって、理解がより深まるであろう。しかしながら、当業者であれば、記載される具体的な方法および結果は本発明の説明のみを目的とするものであり、本発明は付随の特許請求の範囲においてさらに十分に記載されるということを容易に理解するであろう。特記しない限り、本開示は具体的な手順または材料などに限定されず、よって変更され得る。また、本明細書中において使用される専門用語は、具体的な実施形態を説明することのみを目的とするものであって、限定を意図するものではないということが理解される。

実施例
実施例１：ｉＡｇｅは、ナイーブＣＤ８（陽性）Ｔ細胞、および刺激に対するｅｘ ｖｉｖｏ Ｊａｋ－ＳＴＡＴシグナル伝達応答と相関関係にある
高ｉＡｇｅにおいて循環ナイーブＣＤ８（陽性）Ｔ細胞の頻度が低下し（Ａ）、ｉＡｇｅによって、刺激に対するｅｘ ｖｉｖｏ Ｊａｋ－ＳＴＡＴシグナル伝達応答の低下を予測できる（ＢおよびＣ）。サイトカイン－細胞－ＳＴＡＴの組み合わせ（合計９６通り）を、対象のｉＡｇｅに関して分析した。ここには、Ｂ細胞、ＣＤ４（陽性）Ｔ細胞（ならびに、そのＣＤ４５（陽性）および（陰性）サブセット）、ＣＤ８（陽性）Ｔ細胞（ならびに、そのＣＤ４５（陽性）および（陰性）サブセット）、および単球という８種の細胞種と、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、ＩＬ－１０、ＩＬ－２１、およびインターフェロン－アルファという４種のサイトカインと、３種のＳＴＡＴタンパク質（ＳＴＡＴ１、３、および５）を含めた。図１Ｂは、ボルケーノプロット（ｖｏｌｃａｎｏ ｐｌｏｔ）であり、並べ替え検定を伴う重回帰分析の結果であって、年齢、性別、およびサイトメガロウイルス状態について調整した後のｉＡｇｅについて得られる回帰係数の関数として偽発見率（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ ＦＤＲ）（ｙ軸）を推定するものである。図１Ｃは、インターロイキン－６に対するｅｘ ｖｉｖｏ ＣＤ８（陽性）Ｔ細胞蛍光体－ＳＴＡＴ－１応答を正規化したものである。ｉＡｇｅの三分位数が低い場合には、ｉＡｇｅの三分位数が高い場合よりも応答が有意に強いということを示す（Ｃ）。

ｉＡｇｅと、ナイーブＣＤ８（陽性）Ｔ細胞との間、および刺激に対するｅｘ ｖｉｖｏ ＪａｋＳＴＡＴシグナル伝達応答との間には、負の相関があった。

実施例２：ｉＡｇｅおよびＣＲＳを使用するがん患者の階層化
免疫療法処置の前に、患者から血液試料を得る。標準的な方法により、血清と免疫細胞とを分離する。血清試料を使用してタンパク質濃度を測定して、炎症年齢（ｉＡｇｅ）を求める；そして、細胞をｅｘ ｖｉｖｏにおいてサイトカインで刺激して、細胞内シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のリン酸化を測定し、サイトカイン応答スコア（ＣＲＳ）を導き出す。ｉＡｇｅおよびＣＲＳは、独立して、免疫療法処置に対する患者の反応を予測することができる。図２は、このプロセスのフロー図を示す。

処置の前に、ｉＡｇｅおよびＣＲＳを使用して、がん患者を免疫療法に対するレスポンダーとノンレスポンダーとに階層化できる。

実施例３：ｉＡｇｅを使用するがん患者の階層化
ｉＡｇｅを使用して、がん患者を免疫療法処置に対するレスポンダーとノンレスポンダーとに分類することができ（Ａ）、かつ、ｉＡｇｅ別の炎症性タンパク質シグニチャ（バーコード）を導き出すことができて、これをｉＡｇｅ別の推奨エンジンに入力すると、ｉＡｇｅの低減を目的とした個別化初期療法を創出でき、医療判断を通知でき、これにより、ノンレスポンダー患者を（免疫療法に適した）レスポンダー患者に移行させることができる（Ｂ）。図３は、このプロセスのフロー図を示す。

ｉＡｇｅを使用して、がん免疫療法に関して患者を階層化し、免疫療法に対するノンレスポンダーからレスポンダーへの移行を補助する。

本明細書中に記載および引用されるすべての出版物、特許、および特許出願の全体を、引用により本明細書に援用する。開示される発明は、記載される具体的な方法、プロトコール、および材料に限定されず、これらは変更され得るということが理解される。また、本明細書中において使用される専門用語は、具体的な実施形態を説明することのみを目的とするものであって、本発明の範囲の限定を意図するものではなく、本発明の範囲は付随の特許請求の範囲によってのみ限定されるということも理解される。

当業者であれば、ルーチン的な実験法を使用するだけで、本明細書中に記載される本発明の具体的な実施形態に対する多くの等価物について認識または確認できるであろう。このような等価物は、付随の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (22)

1. がん患者を処置する方法であって、該当暦年齢での最も若い三分位数内にあるｉＡｇｅを有するがん患者を選択する工程と、前記がん患者に免疫療法の有効量を投与する工程とを含む、方法。
2. 前記ｉＡｇｅは、最も若い四分位数内にある、請求項１に記載の方法。
3. 前記ｉＡｇｅは、最も若い五分位数内にある、請求項１に記載の方法。
4. 前記免疫療法は、チェックポイント阻害薬、モノクローナル抗体、がんワクチン、またはキメラ抗原受容体である、請求項１に記載の方法。
5. 前記チェックポイント阻害薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、リリルマブ、およびリラトリマブからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
6. 前記キメラ抗原受容体は腫瘍関連抗原に結合する、請求項４に記載の方法。
7. 前記腫瘍関連抗原はＣＤ１９である、請求項６に記載の方法。
8. 前記モノクローナル抗体は、抗ＣＤ２０抗体、抗Ｈｅｒ２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ１９および抗ＣＤ３二重特異性抗体、抗ＶｅｇＦ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＰＤＧＦＲ－α抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＧＤ２抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＥｐＣＡＭおよび抗ＣＤ３二重特異性抗体、抗ＥｐＣＡＭ抗体、抗ＣＤ５２抗体、および抗ＣＤ３３抗体からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
9. 前記抗ＣＤ２０抗体は、ベキサール（登録商標）、ゼヴァリン（登録商標）、リツキサン（登録商標）、ガジヴァロ（登録商標）、およびアーゼラ（登録商標）からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
10. 前記抗Ｈｅｒ２抗体は、ハーセプチン（登録商標）、カドサイラ（登録商標）、およびパージェタ（登録商標）からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
11. 前記抗ＶｅｇＦ抗体は、アバスチン（登録商標）またはサイラムザ（登録商標）である、請求項８に記載の方法。
12. 前記抗ＥＧＦＲ抗体は、アービタックス（登録商標）、ポートラーザ（登録商標）、およびベクティビックス（登録商標）からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
13. 前記抗ＲＡＮＫＬ抗体は、ザイゲバ（登録商標）またはプロリア（登録商標）である、請求項８に記載の方法。
14. 前記がん患者は固形腫瘍を有する、請求項１に記載の方法。
15. 感染症を有する患者を処置する方法であって、該当暦年齢での最も若い三分位数内にあるｉＡｇｅを有する患者を選択する工程と、前記患者に抗病原体療法の有効量を投与する工程とを含む、方法。
16. 前記ｉＡｇｅは、最も若い四分位数内にある、請求項１５に記載の方法。
17. 前記ｉＡｇｅは、最も若い五分位数内にある、請求項１５に記載の方法。
18. 前記抗病原体療法は、抗生物質、抗ウイルス剤、または抗体である、請求項１５に記載の方法。
19. 患者にワクチン接種をする方法であって、ワクチンを受ける患者群の暦年齢での最も若い三分位数内にあるｉＡｇｅを有する患者を選択する工程と、前記患者に前記ワクチンの有効量を投与する工程とを含む、方法。
20. 前記ｉＡｇｅは、最も若い四分位数内にある、請求項１９に記載の方法。
21. 前記ｉＡｇｅは、最も若い五分位数内にある、請求項１９に記載の方法。
22. 前記ワクチンは、インフルエンザワクチン、肝炎ワクチン、または抗マラリアワクチンである、請求項１９に記載の方法。

Images