JP2023502400A - がん免疫療法のために常在型樹状細胞を超活性化する刺激 - Google Patents
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Abstract
本出願は、がん免疫療法、例えば、T細胞性抗腫瘍療法の刺激に関する。したがって、対象においてがんに対する適応免疫応答を誘導または増強する方法、および対象においてがんを処置する方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、該方法が、樹状細胞(DC)を超活性化し、その樹状細胞が、I型Tヘルパー(TH1)および細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の応答を、TH2免疫の非存在下において誘導する。
Description
優先権主張
本出願は、2019年11月18日に出願した米国仮出願第62/937073号の利益を主張する。前記の全内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
本出願は、2019年11月18日に出願した米国仮出願第62/937073号の利益を主張する。前記の全内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
連邦政府資金による研究の記載
本発明は、米国国立衛生研究所によるグラント番号AI116550のもと、政府援助を受けてなされたものである。政府は、本発明に対して特定の権利を有する。
本発明は、米国国立衛生研究所によるグラント番号AI116550のもと、政府援助を受けてなされたものである。政府は、本発明に対して特定の権利を有する。
技術分野
本出願は、がん免疫療法、例えば、T細胞性抗腫瘍療法の刺激に関する。
本出願は、がん免疫療法、例えば、T細胞性抗腫瘍療法の刺激に関する。
背景技術
感染およびがんに対する防御免疫の理解にとって中心となるのは、身体の組織を巡回する遊走性食細胞である樹状細胞(DC)である(D.Alvarez、E.H.ら、Immunity、29巻、3号、325~42ページ、2008年9月)。DCは、宿主にとっての脅威である環境、最も一般的には、感染または組織損傷の証拠をサーベイする。この監視は、脅威評価受容体(典型的には、微生物産物、または組織傷害を示唆するホストコード分子を認識するパターン認識受容体(PRR)として公知)のスーパーファミリーの作用により達成される(S.W.Brubakerら、Annu.Rev.Immunol.、33巻、257~90ページ、2015年;C.A.JanewayおよびR.Medzhitov、Annu.Rev.Immunol.、20巻、197~216ページ、2002年1月)。PRRに対する微生物リガンドは、病原体関連分子パターン(PAMP)と分類され、一方、宿主由来PRRリガンドは、ダメージ関連分子パターン(DAMP)である(P.Matzinger、Science、296巻、5566号、301~5ページ、2002年4月)。
感染およびがんに対する防御免疫の理解にとって中心となるのは、身体の組織を巡回する遊走性食細胞である樹状細胞(DC)である(D.Alvarez、E.H.ら、Immunity、29巻、3号、325~42ページ、2008年9月)。DCは、宿主にとっての脅威である環境、最も一般的には、感染または組織損傷の証拠をサーベイする。この監視は、脅威評価受容体(典型的には、微生物産物、または組織傷害を示唆するホストコード分子を認識するパターン認識受容体(PRR)として公知)のスーパーファミリーの作用により達成される(S.W.Brubakerら、Annu.Rev.Immunol.、33巻、257~90ページ、2015年;C.A.JanewayおよびR.Medzhitov、Annu.Rev.Immunol.、20巻、197~216ページ、2002年1月)。PRRに対する微生物リガンドは、病原体関連分子パターン(PAMP)と分類され、一方、宿主由来PRRリガンドは、ダメージ関連分子パターン(DAMP)である(P.Matzinger、Science、296巻、5566号、301~5ページ、2002年4月)。
PAMPを検出すると、PRRは、PRRを発現するDCの生理を根本的に変えるシグナル伝達経路を解放する(A.IwasakiおよびR.Medzhitov、Nat.Immunol.、16巻、4号、343~53ページ、2015年4月;O.Joffreら、Immunol.Rev.、227巻、1号、234~247ページ、2009年1月)。例えば、PRRの活性化前は、DCは、典型的に非炎症性細胞と見なされる。細胞外PAMPに遭遇すると、PRRは、サイトカイン、ケモカインおよびインターフェロンを含む多数の炎症性メディエーターの迅速かつロバストなアップレギュレーションを刺激する。それらの遺伝子の発現と同時に起きるのが、流入領域リンパ節(dLN)へのDCの遊走ならびにT細胞活性化にとって重要な因子、例えばMHCおよび共刺激分子のアップレギュレーションである。したがって、PRRシグナル伝達過程は、DC活性を、非刺激(ナイーブ)状態から「活性化」状態へとシフトさせる(K.Inabaら、J.Exp.Med.、191巻、6号、927~36ページ、2000年3月;I.MellmanおよびR.M.Steinman、Cell、106巻、3号、255~8ページ、2001年8月)。
概要
がん免疫療法に対する目下の取組みを多様化する必要性が存在する。したがって、対象においてがんに対する適応免疫応答を誘導または増強する方法および対象においてがんを処置する方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、該方法が、樹状細胞(DC)を超活性化し、その樹状細胞が、I型Tヘルパー(TH1)および細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の応答を、TH2免疫の非存在下において誘導する。超活性化刺激は、PD-1阻害に対して感受性または耐性である腫瘍に対して防御するT細胞応答を促進する。この防御応答は、DC中のインフラマソームに依存し、腫瘍溶解物を免疫原として使用して引き起こせる。
がん免疫療法に対する目下の取組みを多様化する必要性が存在する。したがって、対象においてがんに対する適応免疫応答を誘導または増強する方法および対象においてがんを処置する方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、該方法が、樹状細胞(DC)を超活性化し、その樹状細胞が、I型Tヘルパー(TH1)および細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の応答を、TH2免疫の非存在下において誘導する。超活性化刺激は、PD-1阻害に対して感受性または耐性である腫瘍に対して防御するT細胞応答を促進する。この防御応答は、DC中のインフラマソームに依存し、腫瘍溶解物を免疫原として使用して引き起こせる。
したがって、有効量の(i)Toll様受容体(TLR)リガンド、(ii)非標準的インフラマソーム活性化脂質、および(iii)がん免疫原を対象に投与する工程を含む、該対象においてがんに対する適応免疫応答を誘導または増強する方法が、本明細書中で提供される。
さらに、有効量の(i)Toll様受容体(TLR)リガンド、(ii)非標準的インフラマソーム活性化脂質、および(iii)がん免疫原を対象に投与する工程を含む、該対象においてがんを処置する方法が、本明細書中で提供される。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、がん免疫原が感染因子免疫原であり、該感染因子による感染が、がんの発生を伴う。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、がん免疫原が、がん免疫原細胞に由来する。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、がん免疫原が、全腫瘍細胞溶解物であるか、または全腫瘍細胞溶解物を含む。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、TLRリガンドが、TLR1リガンド、TLR2リガンド、TLR3リガンド、TLR4リガンド、TLR5リガンド、TLR6リガンド、TLR7リガンド、TLR8リガンド、TLR9リガンド、TLR10リガンド、TLR11リガンド、TLR12リガンド、TLR13リガンド、およびそれらの組合せから選択される。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、TLRリガンドがTLR4リガンドである。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、TLR4リガンドが、モノホスホリルリピドA(MPLA)、リポ多糖(LPS)、またはそれらの組合せから選択される。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、非標準的インフラマソーム活性化脂質が、酸化1-パルミトイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホリルコリン(oxPAPC)の一種を含む。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、非標準的インフラマソーム活性化脂質が、2-[[(2R)-2-[(E)-7-カルボキシ-5-ヒドロキシヘプタ-6-エノイル]オキシ-3-ヘキサデカノイルオキシプロポキシ]-ヒドロキシホスホリル]オキシエチル-トリメチルアザニウム(HOdiA-PC)、[(2R)-2-[(E)-7-カルボキシ-5-オキソヘプタ-6-エノイル]オキシ-3-ヘキサデカノイルオキシプロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(KOdiA-PC)、1-パルミトイル-2-(5-ヒドロキシ-8-オキソ-オクテノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホリルコリン(HOOA-PC)、2-[[(2R)-2-[(E)-5,8-ジオキソオクタ-6-エノイル]オキシ-3-ヘキサデカノイルオキシプロポキシ]-ヒドロキシホスホリル]オキシエチル-トリメチルアザニウム(KOOA-PC)、[(2R)-3-ヘキサデカノイルオキシ-2-(5-オキソペンタノイルオキシ)プロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(POVPC)、[(2R)-2-(4-カルボキシブタノイルオキシ)-3-ヘキサデカノイルオキシプロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(PGPC)、[(2R)-3-ヘキサデカノイルオキシ-2-[4-[3-[(E)-[2-[(Z)-オクタ-2-エニル]-5-オキソシクロペンタ-3-エン-1-イリデン]メチル]オキシラン-2-イル]ブタノイルオキシ]プロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(PECPC)、[(2R)-3-ヘキサデカノイルオキシ-2-[4-[3-[(E)-[3-ヒドロキシ-2-[(Z)-オクタ-2-エニル]-5-オキソシクロペンチリデン]メチル]オキシラン-2-イル]ブタノイルオキシ]プロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(PEIPC)、またはそれらの組合せを含む。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、非標準的インフラマソーム活性化脂質が、[(2R)-2-(4-カルボキシブタノイルオキシ)-3-ヘキサデカノイルオキシプロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(PGPC)を含む。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、対象が哺乳動物である。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、対象がヒトである。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、対象がヒトである。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、TLRリガンド、oxPAPC種、およびがん免疫原を、医薬組成物の一部として投与する。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、免疫応答が予防的免疫応答である。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、免疫応答が治療的免疫応答である。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、適応免疫応答が、T細胞活性化を含む。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、方法がさらに、対象を1つまたは複数の治療介入により処置する工程を含む。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、TLRリガンド、oxPAPC種、およびがん免疫原、ならびに1つまたは複数の治療介入を、共投与または連続投与する。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、1つまたは複数の治療介入が、放射線、化学療法、外科的処置、治療用抗体、免疫調節剤、プロテアソーム阻害剤、汎脱アセチル化酵素(DAC)阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、チェックポイント阻害剤、養子細胞療法、ワクチン、またはそれらの組合せを含む。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、養子細胞療法が、CAR-T細胞療法、CAR-NK細胞療法、T細胞、樹状細胞、またはそれらの組合せを含む。異なる定義がない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が帰属する技術分野の当業者の1人が一般的に理解するのと同じ意味を有する。方法および材料を、本発明での使用向けに本明細書に記載する。当該技術分野では公知である、他の適切な方法および材料も使用可能である。材料、方法および実施例は一例にすぎず、限定的であるとは意図されない。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよび他の参考文献は、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。矛盾する場合には、定義を含めて、本明細書が照合することになる。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載、図面から、および特許請求の範囲から明らかになる。
詳細な説明
本開示は、部分的に、樹状細胞(DC)を活性化する、またはDCパイロトーシスを促進する刺激が、I型およびII型のTヘルパー(Th)細胞からなる混合T細胞応答を誘導するという発見に基づく。それに対して、DCを超活性化する刺激は、TH2誘導性免疫の証拠なしに、TH1および細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の免疫応答を選択的に刺激する。超活性DCにより引き起こされるTH1に偏った免疫は、複合抗原源(例えば、腫瘍細胞溶解物)を使用した場合でさえも、TH1細胞に、抗腫瘍長期防御免疫を媒介する独特の能力を与える。従来のDC活性化状態またはパイロトーシスを促進する刺激は、腫瘍細胞溶解物を補助する能力を有さず、かつ腫瘍に対する最低限の防御を与える。この新規の特性は、DCを超活性化するために本質的であり、IL-1βおよびインフラマソームの成分に依存する。得られる腫瘍特異的T細胞は、受容マウスへと移植可能であり、続くチャレンジからの完全防御を与え得る。超活性化刺激は、PD-1チェックポイント阻害剤に対して感受性または耐性である腫瘍に対する防御免疫を誘導する。これらの発見を合わせると、DCの超活性状態の生理学的重要性を確立し、腫瘍抗原の性質に依存しないがん免疫療法の新規戦略の道が開かれる。
本開示は、部分的に、樹状細胞(DC)を活性化する、またはDCパイロトーシスを促進する刺激が、I型およびII型のTヘルパー(Th)細胞からなる混合T細胞応答を誘導するという発見に基づく。それに対して、DCを超活性化する刺激は、TH2誘導性免疫の証拠なしに、TH1および細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の免疫応答を選択的に刺激する。超活性DCにより引き起こされるTH1に偏った免疫は、複合抗原源(例えば、腫瘍細胞溶解物)を使用した場合でさえも、TH1細胞に、抗腫瘍長期防御免疫を媒介する独特の能力を与える。従来のDC活性化状態またはパイロトーシスを促進する刺激は、腫瘍細胞溶解物を補助する能力を有さず、かつ腫瘍に対する最低限の防御を与える。この新規の特性は、DCを超活性化するために本質的であり、IL-1βおよびインフラマソームの成分に依存する。得られる腫瘍特異的T細胞は、受容マウスへと移植可能であり、続くチャレンジからの完全防御を与え得る。超活性化刺激は、PD-1チェックポイント阻害剤に対して感受性または耐性である腫瘍に対する防御免疫を誘導する。これらの発見を合わせると、DCの超活性状態の生理学的重要性を確立し、腫瘍抗原の性質に依存しないがん免疫療法の新規戦略の道が開かれる。
したがって、対象において適応免疫応答を生み出すまたは増強する方法および対象においてがんを処置する方法が本明細書中で提供される。本方法は、例えば、治療的および/または予防的ながんワクチン接種に有用である。
有効量の(i)Toll様受容体(TLR)リガンド、(ii)非標準的インフラマソーム活性化脂質、および(iii)がん免疫原を対象に投与する工程を含む、該対象においてがんに対する適応免疫応答を誘導または増強する方法が、本明細書中で提供される。
さらに、有効量の(i)Toll様受容体(TLR)リガンド、(ii)非標準的インフラマソーム活性化脂質、および(iii)がん免疫原を対象に投与する工程を含む、該対象においてがんを処置する方法が、本明細書中で提供される。
好ましくは、本明細書に記載される方法が、対象におけるがん、例えば腫瘍の増殖もしくは進行、またはウイルス感染を阻害する。例えば、本明細書に記載される方法は、腫瘍の増殖を、少なくとも1%、例えば、少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または100%阻害する。別の場合、本明細書に記載される方法が、腫瘍のサイズを、直径で少なくとも1mm、例えば、直径で少なくとも2mm、直径で少なくとも3mm、直径で少なくとも4mm、直径で少なくとも5mm、直径で少なくとも6mm、直径で少なくとも7mm、直径で少なくとも8mm、直径で少なくとも9mm、直径で少なくとも10mm、直径で少なくとも11mm、直径で少なくとも12mm、直径で少なくとも13mm、直径で少なくとも14mm、直径で少なくとも15mm、直径で少なくとも20mm、直径で少なくとも25mm、直径で少なくとも30mm、直径で少なくとも40mm、直径で少なくとも50mm、またはそれ以上小さくする。いくつかの場合、対象が、腫瘍の大部分を切除された。
他の態様は以下に記載する。
定義
冠詞「a」および「an」は、本明細書では、その冠詞の文法的目的語の1つまたは2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)に関して使用する。例として、「一要素(an element)」は、1つの要素または2つ以上の要素を意味する。したがって、例えば「一細胞(a cell)」の記述は、同類の細胞の複数を含む。さらに、用語「含む(including)」、「含む(includes)」、「有する(having)」、「有する(has)」、「と共に(with)」またはそれらの変形形態は、詳細な説明および/または特許請求の範囲のいずれかにおいて使用される限り、用語「含む(comprising)」と同様の様式で包括的であると意図される。
定義
冠詞「a」および「an」は、本明細書では、その冠詞の文法的目的語の1つまたは2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)に関して使用する。例として、「一要素(an element)」は、1つの要素または2つ以上の要素を意味する。したがって、例えば「一細胞(a cell)」の記述は、同類の細胞の複数を含む。さらに、用語「含む(including)」、「含む(includes)」、「有する(having)」、「有する(has)」、「と共に(with)」またはそれらの変形形態は、詳細な説明および/または特許請求の範囲のいずれかにおいて使用される限り、用語「含む(comprising)」と同様の様式で包括的であると意図される。
本明細書で使用する「約」は、測定可能な値、例えば、量、時間の長さ等に関する場合、そのような変動が、開示される方法を行うために適切である限り、指定値からの+/-20%、+/-10%、+/-5%、+/-1%または+/-0.1%の変動を含むことを意味する。その代わりに、この用語は、特に生物系または生物学的過程に関して、値の5倍以内、および2倍以内の規模の範囲内を意味し得る。特定の値が出願および特許請求の範囲において記載される場合、異なる指定がない限り、用語「約」は、特定の値に対する許容誤差範囲内を意味すると想定される。
本明細書で使用する「がん」は、当該技術分野では公知のように、無制御の細胞増殖または複製を特徴とする疾患、状態、特性、遺伝子型または表現型を意味し、結直腸がん、ならびに、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)および慢性リンパ性白血病、AIDS関連がん、例えばカポジ肉腫;乳がん;骨がん、例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、巨細胞腫、アダマンチノーマおよび脊索腫;脳がん、例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、低悪性度星状細胞腫、乏突起細胞腫(Oligodendrocytoma)、下垂体腫瘍、シュワン細胞腫および転移性脳がん;様々なリンパ腫、例えば、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫を含む頭部および頸部のがん、腺腫、扁平上皮癌、喉頭癌、胆嚢・胆管がん、網膜のがん、例えば網膜芽細胞腫、食道のがん、胃がん、多発性骨髄腫、卵巣がん、子宮がん、甲状腺がん、精巣がん、子宮内膜がん、黒色腫、肺がん、膀胱がん、前立腺がん、肺がん(非小細胞肺癌を含む)、膵臓がん、肉腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、頭頚部がん、皮膚がん、鼻咽頭癌、脂肪肉腫、上皮癌、腎細胞癌、胆嚢腺癌、耳下腺癌、子宮内膜肉腫、多剤耐性がん;および増殖性疾患および状態、例えば、腫瘍血管新生関連の血管新生、黄斑変性(例えば、滲出型/萎縮型AMD)、角膜血管新生、糖尿病網膜症、血管新生緑内障、近視性変性および他の増殖性疾患および状態を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「パターン認識受容体リガンド」は、Toll様受容体(TLR)ファミリー、RIG-I様受容体(RLR)ファミリー、ヌクレオチド結合ロイシンリッチリピート含有(NLR)ファミリー、cGAS、STINGまたはAIM2様受容体(ALR)の1つまたは複数のメンバーを活性化する分子化合物に関する。パターン認識受容体リガンドの具体例は、天然または合成の細菌リポ多糖(LPS)、天然または合成の細菌リポタンパク質、天然または合成のDNA配列またはRNA配列、天然または合成の環状ジヌクレオチド、および天然または合成の炭水化物を含む。環状ジヌクレオチドは、環状GMP-AMP(cGAMP)、環状ジAMP、環状ジGMPを含む。
本明細書で使用する場合、用語「がん療法」は、がんの処置に有用な療法に関する。抗がん治療剤の例は、例えば、外科的処置、化学療法剤、免疫療法、増殖阻害剤、細胞毒性剤、放射線療法に用いる薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、およびがんを処置する他の薬剤、例えば、抗HER-2抗体(例えばHERCEPTIN(商標))、抗CD20抗体、上皮成長因子受容体(EGFR)アンタゴニスト(例えばチロシンキナーゼ阻害剤)、HER1/EGFR阻害剤(例えばエルロチニブ(TARCEVA(商標)))、血小板由来成長因子阻害剤(例えばGLEEVEC(商標)(メシル酸イマチニブ))、COX-2阻害剤(例えばセレコキシブ)、インターフェロン、サイトカイン、以下の標的、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFRβ、BlyS、APRIL、BCMAまたはVEGFの受容体の1つまたは複数に結合するアンタゴニスト(例えば中和抗体)、TRAIL/Apo2、ならびに他の生物活性剤および有機化学剤等を含むが、それらに限定されない。それらの組合せも、本明細書に記載される方法での使用に意図される。
「化学療法剤」は、がんの処置において有用な化合物である。化学療法剤の例は、エルロチニブ(TARCEVA(商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(VELCADE(商標)、Millennium Pharm.)、フルベストラント(FASLODEX(商標)、Astrazeneca)、スーテント(SU11248、Pfizer)、レトロゾール(FEMARA(商標)、Novartis)、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(商標)、Novartis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、オキサリプラチン(Eloxatin(商標)、Sanofi)、5-FU(5-フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(商標)、Wyeth)、ラパチニブ(GSK572016、GlaxoSmithKline)、ロナファルニブ(SCH66336)、ソラフェニブ(BAY43-9006、Bayer Labs.)およびゲフィチニブ(IRESSA(商標)、Astrazeneca)、AG1478、AG1571(SU5271;Sugen)、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびCYTOXAN(商標)シクロホスファミド;スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメルアミン(methylamelamine);アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン);カンプトセシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン(adozelesin)、カルゼレシン(carzelesin)およびバイゼレシン(bizelesin)合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体、KW-2189およびCBI-TM1を含む);エレウテロビン;パンクラチスタチン;サルコディクチン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロランブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素(nitrosourea)、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン(ranimustine);エンジイン抗生物質等の抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1およびカリケアマイシンω1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994年)33:183~186ページ);ダイネマイシンAを含むダイネマイシン;ビスホスホネート、例えばクロドロネート;エスペラマイシン;同様にネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ADRIAMYCIN(商標)(ドキソルビシン)(モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、2-ピロリノドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン(streptonigrin)、ストレプトゾシン(streptozocin)、ツベルシジン(tubercidin)、ウベニメクス(ubenimex)、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートおよび5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン類、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;フロリン酸(frolinic acid)のような葉酸リプレニッシャー(replenisher);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルホルニチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(商標)多糖類複合体(JHS Natural Products、Eugene、Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT-2毒素、ベラクリンA、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えばTAXOL(商標)パクリタキセル(Bristol-Myers Squibb Oncology、Princeton、N.J.)、ABRAXANE(商標)Cremophor-free、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners、Schaumberg、Ill.)、およびTAXOTERE(商標)ドキセタキセル(Rhone-Poulenc Rorer、Antony、フランス);クロランブシル;GEMZAR(商標)ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE(商標)ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド類、例えばレチノイン酸;カペシタビン、ならびに前記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体を含む。
同じく「化学療法剤」のこの定義に含まれるのは、(i)腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤(例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)、例えばタモキシフェン(NOLVADEX(商標)(タモキシフェン)を含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびFARESTON(商標)(トレミフェン)を含む);(ii)副腎でのエストロゲン産生を制御するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば4(5)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、MEGASE(商標)(酢酸メゲストロール)、AROMASIN(商標)(エキセメスタン)、ホルメスタニー、ファドロゾール、RIVISOR(商標)(ボロゾール)、FEMARA(商標)(レトロゾール)およびARIMIDEX(商標)(アナストロゾール);(iii)抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン;ならびにトロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);(iv)アロマターゼ阻害剤;(v)プロテインキナーゼ阻害剤;(vi)脂質キナーゼ阻害剤;(vii)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に細胞増殖異常に関係するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えばPKC-α、RalfおよびH-Ras;(viii)リボザイム、例えばVEGF発現阻害剤(例えばANGIOZYME(商標)(リボザイム))およびHER2発現阻害剤;(ix)ワクチン、例えば、遺伝子療法ワクチン、例えばALLOVECTIN(商標)ワクチン、LEUVECTIN(商標)ワクチンおよびVAXID(商標)ワクチン;PROLEUKIN(商標)rIL-2;LURTOTECAN(商標)トポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX(商標)rmRH;(x)抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ(AVASTIN(商標)、Genentech);および(xi)前記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体である。
用語「チェックポイント阻害剤」は、抗腫瘍免疫応答の抑制的調節(down-modulating)または阻害により免疫応答を微調整する、CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞の細胞表面上の一群の分子を意味する。免疫チェックポイントタンパク質は、当技術分野で周知であり、制限なしに、CTLA-4、PD-1、VISTA、B7-H2、B7-H3、PD-L1、B7-H4、B7-H6、2B4、ICOS、HVEM、PD-L2、CD160、gp49B、PIR-B、KIRファミリー受容体、TIM-1、TIM-3、TIM-4、LAG-3、BTLA、SIRPアルファ(CD47)、CD48、2B4(CD244)、B7.1、B7.2、ILT-2、ILT-4、TIGITおよびA2aRを含む(例えば、国際公開第2012/177624号を参照)。「抗免疫チェックポイント阻害剤療法」は、免疫チェックポイント阻害剤を阻害する薬剤の使用に関する。より有効にがんを処置するために、1つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤の阻害は、抑制性シグナル伝達を妨げ得るか、または中和して、免疫応答をアップレギュレートし得る。免疫チェックポイント阻害剤の阻害に有用な例示的薬剤は、免疫チェックポイントタンパク質もしくはその断片に結合し得るおよび/または免疫チェックポイントタンパク質もしくはその断片を不活性化または阻害し得る抗体、小分子、ペプチド、ペプチド模倣薬、天然リガンド、および天然リガンドの誘導体;ならびに免疫チェックポイント阻害剤の核酸またはその断片の発現および/または活性をダウンレギュレートし得るRNA干渉、アンチセンス、核酸アプタマー等を含む。免疫応答をアップレギュレートする例示的薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤タンパク質とその天然受容体との間の相互作用を妨げる、1つまたは複数の該タンパク質に対する抗体;1つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤タンパク質の非活性化型(例えば、優性負ポリペプチド);1つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤タンパク質とその天然受容体との間の相互作用を妨げる小分子またはペプチド;その天然受容体に結合する融合タンパク質(例えば、抗体または免疫グロブリンのFe部に融合させた、免疫チェックポイント阻害タンパク質の細胞外部分);免疫チェックポイント阻害剤核酸の転写または翻訳を妨げる核酸分子等を含む。そのような薬剤は、抑制性シグナル伝達を妨げて免疫応答をアップレギュレートするために、1つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤とその天然受容体との間の相互作用を直接的に妨げ得る(例えば抗体)。その代わりに、薬剤は、抑制性シグナル伝達を妨げて免疫応答をアップレギュレートするために、1つまたは複数の免疫チェックポイントタンパク質とその天然受容体との間の相互作用を間接的に妨げ得る。例えば、免疫チェックポイントタンパク質リガンドの可溶性型、例えば、安定化させた細胞外ドメインは、その受容体に結合して、適切なリガンドに結合するための、受容体の有効濃度を間接的に低下させ得る。一実施形態では、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、および抗CTLA-4抗体を、単独または組み合わせて使用する。
本明細書で使用する場合、用語「含む(comprising)」、「含む(comprise)」または「含んだ(comprised)」およびその変形形態は、項目、組成物、装置、方法、工程、システム等の、定義または記載される要素に関連して包括的またはオープンエンドを意味し、さらなる要素を許容し、その際に、定義または記載される項目、組成物、装置、方法、工程、システム等が、それらの指定要素、または必要に応じてそれらの同等物を含むこと、かつ他の要素が含まれ得、それでも定義される項目、組成物、装置、方法、工程、システム等の範囲/定義内に入ることを示す。
本明細書で使用する「併せて投与する」は、免疫学的複合効果を達成するために十分に近い時間で2つの化合物を投与することを意味する。したがって、併用投与は、連続投与または同時投与によって行い得る(例えば、共通の、または同じキャリア中での同時投与)。
本明細書で使用する「有効量」は、治療上または予防上の利益をもたらす量を意味する。
「免疫原」および「抗原」は、交換可能に使用され、かつ細胞性免疫応答または体液性免疫応答の対象となる任意の化合物を意味する。非生存免疫原は、例えば、腫瘍細胞溶解物、腫瘍タンパク質、腫瘍脂質、腫瘍炭水化物、殺滅免疫原、サブユニットワクチン、組換えタンパク質、またはペプチド等を含む。本明細書に記載されるアジュバントは、任意の適切な免疫原と共に使用可能である。目的の例示的免疫原は、ウイルス、マイコプラズマ、細菌、寄生生物、原生動物、プリオン等から構成されるまたは由来するものを含む。したがって、目的の免疫原は、制限なしに、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、例えば、単純ヘルペスウイルスまたは帯状疱疹ウイルス、レトロウイルス、例えば、ヒト免疫不全ウイルス1または2、肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、RSウイルス、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、Mycoplasma pneumoniae、Salmonella属、Staphylococcus属、Streptococcus属、Enterococcus属、Clostridium属、Escherichia属、Klebsiella属、Vibrio属、Mycobacterium属の細菌、アメーバ、マラリア原虫、および/またはTrypanosoma cruziに由来し得る。
本明細書で使用する場合、用語「組み合わせて」は、対象に対する療法の投与に関して、治療上利益を目指す2つ以上の療法の使用に関する。投与に関する用語「組み合わせて」はさらに、少なくとも1つの追加療法と共に使用する場合、対象に対する療法の予防的使用に関し得る。用語「組み合わせて」の使用は、療法(例えば、第1および第2の療法)を対象に投与する順序を限定しない。療法は、がんを有した、がんを有する、またはがんに感受性である対象に対する第2の療法の投与前(例えば、1分、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、もしくは12週間前)、投与と同時に、または投与後(例えば、1分、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、もしくは12週間後)に投与され得る。該療法は、順番に、かつ該療法が共に作用し得るような期間内に対象に投与される。特定の実施形態では、該療法を、順番に、かつ他の方法で投与した場合よりも効果の上昇をもたらすような期間内に対象に投与する。任意の追加療法を、任意の順序で、他の追加療法と共に投与し得る。
例えば、症状、分子のレベルまたは生物活性等の「調節」は、例えば、検出可能に上昇または低下した症状または活性等に関する。そのような上昇または低下は、本明細書に記載されるアジュバント脂質(非標準的インフラマソーム活性化脂質)で処置されなかった対象と比べて、処置された対象において認めることができ、ただし、処置されなかった対象(例えば、アジュバント脂質の非存在下において免疫原が投与された対象)は、処置された対象と同じもしくは同様の疾患もしくは感染を有するか、または処置された対象と同じもしくは同様の疾患もしくは感染を発現しやすい。そのような上昇または低下は、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、1000%、もしくはそれ以上、またはそれらの値のいずれか2つの間の任意の範囲内であり得る。調節は、主観的または客観的に、例えば、対象の自己評価により、臨床医の評価により、または例えば、本明細書に記載されるアジュバント脂質(非標準的インフラマソーム活性化脂質)の存在下での免疫原の投与により達成される、対象における免疫刺激の程度および/もしくは質の評価を含む、適切なアッセイもしくは測定の実施により確かめることができる。調節は、一過性、長期的もしくは永続的であり得る、または本明細書に記載されるアジュバント脂質を対象に投与中もしくは投与後の関連時、または本明細書に記載されるアジュバント脂質をアッセイもしくは本明細書もしくは引用参考文献に記載される他の方法において使用中もしくは使用後の関連時、例えば、下記に記載の時間内、または本明細書に記載されるアジュバント脂質の投与もしくは使用の約12時間から24時間もしくは48時間後、対象がそのような免疫刺激組成物/処置の投与を受けた約3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、21日、28日、もしくは1ヵ月、3ヵ月、6ヵ月、9ヵ月もしくはそれ以上の後において様々であり得る。
本明細書で使用する用語「非標準的インフラマソーム活性化脂質」は、樹状細胞またはマクロファージの超活性化を誘発できる脂質に関する。例示的「非標準的インフラマソーム活性化脂質」は、PAPC、oxPAPC、およびoxPAPC種(例えば、HOdiA-PC、KOdiA-PC、HOOA-PC、KOOA-PC、POVPC、PGPC)を含む。
oxPAPC種は、公知であり、当該技術分野に記載される。例えば、Niら、「Evaluation of Air Oxidized PAPC:A Multi Laboratory Study by LC-MS/MS」、Free Radical Biology and Medicine 144:156~66ページ(2019年);表1を参照。
いくつかの実施形態では、非標準的インフラマソーム活性化脂質が、2-[[(2R)-2-[(E)-7-カルボキシ-5-ヒドロキシヘプタ-6-エノイル]オキシ-3-ヘキサデカノイルオキシプロポキシ]-ヒドロキシホスホリル]オキシエチル-トリメチルアザニウム(HOdiA-PC)、[(2R)-2-[(E)-7-カルボキシ-5-オキソヘプタ-6-エノイル]オキシ-3-ヘキサデカノイルオキシプロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(KOdiA-PC)、1-パルミトイル-2-(5-ヒドロキシ-8-オキソ-オクテノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホリルコリン(HOOA-PC)、2-[[(2R)-2-[(E)-5,8-ジオキソオクタ-6-エノイル]オキシ-3-ヘキサデカノイルオキシプロポキシ]-ヒドロキシホスホリル]オキシエチル-トリメチルアザニウム(KOOA-PC)、[(2R)-3-ヘキサデカノイルオキシ-2-(5-オキソペンタノイルオキシ)プロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(POVPC)、[(2R)-2-(4-カルボキシブタノイルオキシ)-3-ヘキサデカノイルオキシプロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(PGPC)、[(2R)-3-ヘキサデカノイルオキシ-2-[4-[3-[(E)-[2-[(Z)-オクタ-2-エニル]-5-オキソシクロペンタ-3-エン-1-イリデン]メチル]オキシラン-2-イル]ブタノイルオキシ]プロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(PECPC)、[(2R)-3-ヘキサデカノイルオキシ-2-[4-[3-[(E)-[3-ヒドロキシ-2-[(Z)-オクタ-2-エニル]-5-オキソシクロペンチリデン]メチル]オキシラン-2-イル]ブタノイルオキシ]プロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(PEIPC)、またはそれらの組合せを含む。
いくつかの実施形態では、oxPAPC種が、表1に記載されるoxPAPC種またはその組合せである。
本明細書で使用する用語「超活性樹状細胞」または「超活性マクロファージ」は、生存力を維持しつつインターロイキン-1分泌能を有する細胞に関する。この過程は、典型的に、超活性細胞内でのインフラマソームのアセンブリに関連する。
「場合による(Optional)」または「場合により(optionally)」は、後に記載される事象または状況が、起こっても起こらなくてもよいこと、かつその記載が、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。
本明細書および添付クレームで使用する場合、用語「または(or)」は、その内容が明らかに異なる指定をしない限り、概して「および/または(and/or)」を含む趣旨で使用される。
本明細書で使用する用語「oxPAPC」または「酸化PAPC」は、断片化された酸素化sn-2残基または全長の酸素化sn-2残基のいずれか一方を含有する酸化リン脂質の混合物をもたらす、1-パルミトイル-2-アラキドニル-sn-グリセロ-3-ホスホリルコリン(PAPC)の酸化により生成される脂質に関する。よく特徴づけられた酸化的断片化種は、オメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を担持する5炭素sn-2残基を含有する。アラキドン酸残基の酸化もまた、エステル化されたイソプロスタンを含有するリン脂質を産生する。oxPAPCは、oxPAPC中に存在する他の酸化生成物のうち、HOdiA-PC、KOdiA-PC、HOOA-PC、PGPC、POVPCおよびKOOA-PCといった種を含む。
免疫原性組成物の「非経口」投与は、例えば、皮下(s.c.)、静脈内(i.v.)、筋肉内(i.m.)もしくは胸骨内の注射または注入技法を含む。
用語「患者」または「個体」または「対象」は、本明細書では交換可能に使用し、処置されるべき哺乳動物対象に関し、ヒト患者が好ましい。いくつかの場合、本明細書に記載される方法は、実験動物、獣医用途において、およびマウス、ラット、ハムスターを含む齧歯動物および霊長類を含むがそれらに限定されない、疾患に関する動物モデルの開発において用いられる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な」成分/キャリア等は、不当な有害副作用(例えば、毒性、刺激またはアレルギー応答)を伴わない、合理的な利益/リスク比に見合う、ヒトおよび/または動物での使用に適切であるものである。
「適切な用量レベル」は、薬効と有害作用との間での治療上の合理的なバランスをもたらす用量レベルに関する(例えば、本明細書に記載されるアジュバント脂質の存在下において投与される免疫原により十分な免疫刺激活性がもたらされ、マクロファージ刺激レベルは十分に低い)。例えば、この用量レベルは、例えば、特定の用量レベルでの免疫原性組成物(本明細書に記載されるアジュバント脂質を含む)の投与後に産生される抗免疫原抗体の、対象におけるピークまたは平均血清レベルに関し得る。
疾患を「処置する」ことは、本明細書でその用語を使用する場合、疾患または障害、例えばがんの、対象が経験する少なくとも1つの徴候または症状の頻度または重症度を軽減することを意味する。
「処置」は、障害の発生を予防するため、または障害の病理または症状を変化させるために行う介入である。したがって、「処置」は、治療処置および予防措置または防止措置の両方に関する。「処置」はさらに、緩和ケアと指定することもできる。処置を必要とするものは、障害をすでに有するもの、ならびに障害が防がれるべきであるものを含む。したがって、状態、障害または状況の「処置(treating)」または「処置(treatment)」は、(1)状態、障害もしくは状況を患い得るまたは起こしやすいが、まだ状態、障害もしくは状況の臨床症状または亜臨床症状を経験または示していないヒトまたは他の哺乳動物において発生する状態、障害もしくは状況の臨床症状の出現を防止または遅延させる工程;(2)状態、障害または状況を阻害する工程、すなわち疾患の発生またはその再発(処置を維持する場合)またはその少なくとも1つの臨床症状もしくは亜臨床症状を阻止する、軽減するまたは遅延させる工程;あるいは(3)疾患を緩和させる工程、すなわち状態、障害もしくは状況またはその臨床症状もしくは亜臨床症状の少なくとも1つの後退を引き起こす工程を含む。処置されるべき個体への利益は、統計的に有意であるか、または患者もしくは医師にとって少なくとも知覚可能である。
本明細書に定義される場合、化合物または薬剤の「治療上有効」量(すなわち有効用量)は、治療上(例えば臨床上)望ましい結果を生み出すために十分な量を意味する。組成物は、1日おきに1回を含め、1日当たり1回または複数回から1週当たり1回または複数回まで投与され得る。当業者は、疾患または障害の重症度、以前の処置、対象の健康全般および/もしくは年齢、ならびに現在の他の疾患を含むがそれらに限定されない特定の要因が、対象を効果的に処置するために必要とされる用量およびタイミングに影響を及ぼし得ることを理解するであろう。さらに、本明細書に記載される化合物の治療上有効量での対象の処置は、単回処置または一連の処置を含み得る。
遺伝子:本明細書に開示されるすべての遺伝子、遺伝子名および遺伝子産物は、本明細書に開示される組成物および方法が適用可能である任意の種に由来するホモログに相当すると意図される。ある特定種に由来する遺伝子または遺伝子産物を開示する場合、その開示は、それが現れる文脈が明記しない限り、例示的にすぎず、制限とは解釈されないものとする。したがって、例えば、本明細書に開示される遺伝子または遺伝子産物に関して、他の種からの相同および/またはオーソロガスな遺伝子および遺伝子産物を含むと意図される。
範囲:本開示を通して、様々な態様が、範囲形式で提示され得る。範囲形式の記載は、単に便宜上および簡潔さのためであると理解されるものであり、本クレームの範囲に対する不動の限定として解釈されるべきではない。したがって、範囲の記載は、明確に開示されるすべての可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値を有すると見なされる。例えば、範囲の記載、例えば1~6は、明確に記載される部分範囲、例えば、1~3、1~4、1~5、2~4、2~6、3~6等、ならびにその範囲内の個々の数、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3および6を有すると見なされる。それは、範囲の幅にかかわらず当てはまる。
本明細書中で提供される任意の組成物または方法は、本明細書中で提供される他の組成物および方法のいずれかの1つまたは複数と組合せ可能である。
樹状細胞(DC)およびパターン認識受容体(PRR)の制御
自然免疫系は、伝統的には全か無かの様式で作用すると見られ、DCは、適応免疫を促進する炎症反応を開始するように作用するか、または作用しないかのいずれかである。したがって、DCが発現するToll様受容体(TLR)は、DCの免疫原性(immunogenic potential)の決定において中心的に重要であると思われる。哺乳動物の免疫系は、微生物の検出、および感染を制限する防御応答の活性化を担う。この任務の中心となるのは、微生物の感知に続いてT細胞活性化を促進する樹状細胞である。樹状細胞は、何らかの感染の脅威を評価し、釣り合った反応を指図することができると提案されたが(Blander、J.M.(2014年)Nat Rev Immunol 14、601~618ページ;Vance,R.E.ら、(2009年)Cell host&microbe 6、10~21ページ)、その免疫調節活性を引き起こし得る機構は不明である。
自然免疫系は、伝統的には全か無かの様式で作用すると見られ、DCは、適応免疫を促進する炎症反応を開始するように作用するか、または作用しないかのいずれかである。したがって、DCが発現するToll様受容体(TLR)は、DCの免疫原性(immunogenic potential)の決定において中心的に重要であると思われる。哺乳動物の免疫系は、微生物の検出、および感染を制限する防御応答の活性化を担う。この任務の中心となるのは、微生物の感知に続いてT細胞活性化を促進する樹状細胞である。樹状細胞は、何らかの感染の脅威を評価し、釣り合った反応を指図することができると提案されたが(Blander、J.M.(2014年)Nat Rev Immunol 14、601~618ページ;Vance,R.E.ら、(2009年)Cell host&microbe 6、10~21ページ)、その免疫調節活性を引き起こし得る機構は不明である。
PRRは、微生物の広範な種類に共通する分子を直接的または間接的に検出するように作用する。PRRは、伝統的に病原体関連分子パターン(PAMP)と呼ばれ、中でも、細菌リポ多糖(LPS)、細菌フラジェリンまたはウイルス二重鎖RNAといった因子を含む。
免疫の制御因子としてのPRRの重要な特性は、特異的な微生物産物を認識する能力である。したがって、PRR媒介性シグナル伝達事象は、感染の決定的な示唆を与えるべきである。炎症およびT細胞性免疫を促進するDC上で発現するPRRによって、「GO」シグナルが活性化されると主張された。興味深いことに、いくつかのグループが最近、DCは、単にその全か無かの様式で作用できるだけではないことを提案した(Blander,J.M.およびSander,L.E.(2012年).Nat Rev Immunol 12、215~225ページ;Vance,R.E.等、(2009年)Cell host&microbe 6、10~21ページ)。むしろ、DCは、何らかの可能な感染を引き起こす脅威(または病原性)を評価し、釣り合った反応を開始する能力を有し得る。それにより病原性が評価され得る、最も一般的に考察されている手段は、非病原体よりも多様多種なPRRを活性化する毒性病原体の能力に基づく。しかしながら、すべての微生物がPRR活性化因子の共通セットを有する訳ではなく、かつすべてのPRR活性化因子の力価が同等である訳ではない。したがって、感染中に活性化されるPRRの数は、病原性の理想的な評価ではない。さらに、感染中に活性化されるPRRの数の上昇は、概して、著しい炎症反応をもたらすことになり、それが、間接的に著しいT細胞応答を促進し得る。DC活性化の状態を高めると以前に提案された状況(例えば、刺激としての毒性病原体の使用による)が同じく、MΦ活性化の状態を高めると予想される(Vance,R.E.ら、(2009年)Cell host&microbe 6,10~21ページ)。したがって、本当に免疫系(すなわちDC)が感染の脅威を特異的に評価するための機構が存在するのかは不明なままである。
感染の脅威を評価できる1つの可能な手段は、独立諸入力が、任意の単一入力によって誘発される反応とは異なる反応をもたらす、よく知られた過程である一致検出により得る。PRRに関して、そのような入力の1つは、病原性の脅威にかかわりなく、感染の指標としての微生物産物であるに違いない。毒性脅威を評価するためには、第2の入力が存在する必要がある。理論に拘束されることは望まないが、この推定上の第2の入力は、組織傷害の部位において産生される分子であると考えられる。なぜなら、細胞損傷は頻繁に、病原性の高い微生物と関連する特徴であるからである。DCに対する第2の刺激を与え得る候補分子は、損傷関連分子パターン(DAMP)と呼ばれる分子の多様なファミリーであり、アラーミンとしても公知である(Kono,H.およびRock,K.L.(2008年)Nat Rev Immunol 8、279~289ページ;Pradeu,T.およびCooper,E.L.(2012年)Front Immunol 3、287)。DAMPは、感染性および非感染性の組織傷害の部位において見出され、炎症反応を調節すると提案されたが、その作用機序は不明なままである。DAMPのそのような一種は、1-パルミトイル-2-アラキドニル-sn-グリセロ-3-ホスホリルコリン(PAPC)に由来する酸化リン脂質によって代表され、一括してoxPAPCとして知られる。それらの脂質は、感染性および非感染性の組織傷害の両方の部位において産生され(Berliner,J.A.およびWatson,A.D.(2005年)N Engl J Med 353、9~11ページ;Imai,Y.ら(2008年)Cell 133、235~249ページ;Shirey,K.A.ら(2013年)Nature 497、498~502ページ)、死につつある細胞の膜において高レベルで見出される(Chang,M.K.ら(2004年)J Exp Med 200、1359~1370ページ)。oxPAPCはさらに、アテローム性動脈硬化組織での炎症を促進する酸化低密度リポタンパク質(oxLDL)凝集体の活性成分であり(Leitinger,N.(2003年)Curr Opin Lipidol 14、421~430ページ)、局所濃度は10~100μMであり得る(Oskolkova,O.V.ら(2010年)J Immunol 185、7706~7712ページ)。oxPAPCと死につつある細胞との間の関連は、この脂質を、組織健全性の標準指標として使用できる可能性を提起した。したがって、微生物産物の存在下においてoxPAPCは感染性脅威の上昇を示し得る。
活性化DCは、前記の特徴ゆえ、抗原特異的T細胞応答を刺激する優れた能力があり、防御免疫を活発にするために、DC活性化を促進する多数の戦略が企てられた。それらの戦略は一般的に、Toll様受容体(TLR)ファミリーのPRRを刺激する合成または天然の微生物産物の使用を含み、注目に値する例は、ますます多くのワクチンを補助するために使用されているFDA承認のTLR4リガンドであるモノホスホリルリピドA(MPLA)分子である(J.Paavonen、Lancet、374巻、9686号、301~314ページ、2009年7月;M.Kundi、Expert Rev.Vaccines、6巻、2号、133~140ページ、2007年4月;A.M.Didierlaurentら、J.Immunol.、183巻、10号、6186~6197ページ、2009年11月)。特に、TLR単独では、T細胞性免疫を促進するために必要なすべての分子シグナルをアップレギュレートしない。サイトカインのインターロイキン-1(IL-1)ファミリーのメンバーが、T細胞分化の多くの側面、永続的なメモリT細胞生成およびエフェクター機能に関する決定的な制御因子である(S.Z.Ben-Sassonら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、106巻、17号、7119~24ページ、2009年4月;S.Z.Ben-Sassonら、J.Exp.Med.、210巻、3号、491~502ページ、2013年3月;A.Jainら、Nat.Commun、9巻、1号、1~13ページ、2018年)。よく特徴づけられたファミリーメンバーであるIL-1βの発現は、TLRシグナルによって高度に誘導されるが、このサイトカインは、N末端分泌シグナルを欠くため、細胞から従来の生合成経路によって放出されない。むしろ、IL-1βは、TLRリガンドによって活性化されたDCのサイトゾル中に、不活性状態で蓄積する(C.Garlandaら、Immunity、39巻、6号、1003~1018ページ、2013年12月)。活性化DCからのIL-1β放出の欠如が、TLRシグナル単独ではT細胞応答および防御免疫を最大限に刺激するために十分でないという可能性を提起する。
DC活性化状態は、PRRシグナル伝達に際してDCが到達できる唯一の細胞運命ではない。実際、異なるPRRが、DCの異なる運命を刺激する。そのような運命の1つは、パイロトーシスとして公知の、炎症型の細胞死への運命決定である。パイロトーシスは、DCおよび他の細胞のサイトゾル中でアセンブルする超分子形成中心(SMOC)であるインフラマソームの作用に起因する制御過程である(A.Luら、Cell、156巻、6号、1193~1206ページ、2014年3月;J.C.Kaganら、Nat.Rev.Immunol.、14巻、12号、821~826ページ、2014年12月)。インフラマソームのアセンブリは一般的に、宿主細胞のサイトゾル中でのPAMPまたはDAMPの検出に応じて刺激され、したがって、サイトゾルPRRが、サイトゾル中での脅威評価の、インフラマソーム依存性パイロトーシスへの関連付けを担う(K.J.KieserおよびJ.C.Kagan、Nat.Rev.Immunol.、17巻、6号、376~390ページ、2017年5月;M.LamkanfiおよびV.M.Dixit、Cell、157巻、5号、1013~22ページ、2014年5月)。パイロトーシスの過程は、細胞からのIL-1βおよび他のIL-1ファミリーメンバーの放出をもたらすため、T細胞に対して、TLRが提供できないシグナルを与える。IL-1β放出の促進に関するこの活性上昇にもかかわらず、パイロプトティック細胞は、死亡しているため、dLN中のナイーブT細胞を刺激および分化させるために必要な数日続く過程に関与する能力は失っている(T.R.Mempelら、Nature、427巻、6970号、154~159ページ、2004年1月)。実際、パイロトーシスを促進する刺激、例えば、一般的に使用されるワクチンアジュバントアラム(S.C.Eisenbarthら、Nature、453巻、7198号、1122~1126ページ、2008年6月;M.Koolら、J.Immunol、181巻、6号、3755~3759ページ、2008年9月)は、2型免疫応答を刺激するその能力に関して非常によく理解されており(P.Marrackら、Nat.Rev.Immunol.、9巻、4号、287~293ページ、2009年4月)、その2型免疫応答は、多数の微生物感染またはがんの消失には適さない。
特定の実施形態では、がんを処置する方法が、それを必要とする対象に対して、免疫原として機能する腫瘍細胞溶解物と共に樹状細胞超活性化刺激を含む組成物の治療上有効量を投与する工程により、がんを処置する工程を含む。特定の実施形態では、該方法がさらに、化学療法剤、免疫原またはそれらの組合せを投与する工程を含む。
特定の実施形態では、超活性化刺激、化学療法剤、免疫原、またはそれらの組合せを、共投与または連続投与する。
特定の実施形態では、超活性化刺激が、パターン認識受容体リガンドと1-パルミトイル-2-(5-グルタリル)-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(PGPC)との組合せを含む。
特定の実施形態では、樹状細胞超活性化刺激が、パターン認識受容体リガンドおよび1-パルミトイル-2-アラキドニル-sn-グリセロ-3-ホスホリルコリン(PAPC)、酸化1-パルミトイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホリルコリン(oxPAPC)、oxPAPC種、それらの成分、またはそれらの組合せを含む。
TLR4リガンド
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、TLRリガンドが、TLR1リガンド、TLR2リガンド、TLR3リガンド、TLR4リガンド、TLR5リガンド、TLR6リガンド、TLR7リガンド、TLR8リガンド、TLR9リガンド、TLR10リガンド、TLR11リガンド、TLR12リガンド、TLR13リガンド、およびそれらの組合せから選択される。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、TLRリガンドが、TLR1リガンド、TLR2リガンド、TLR3リガンド、TLR4リガンド、TLR5リガンド、TLR6リガンド、TLR7リガンド、TLR8リガンド、TLR9リガンド、TLR10リガンド、TLR11リガンド、TLR12リガンド、TLR13リガンド、およびそれらの組合せから選択される。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、TLRリガンドがTLR4リガンドである。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、TLR4リガンドが、モノホスホリルリピドA(MPLA)、リポ多糖(LPS)、またはそれらの組合せから選択される。
免疫原
免疫原、例えばがん免疫原、およびその使用、例えばがんワクチンでのその使用は、当該技術分野に記載される。例えば、Michael J.P.LawmanおよびPatricia D.Lawman(編)「Cancer Vaccines,Methods and Protocols」Methods in Molecular Biol.1136(2014年);Chiangら、「Whole Tumor Antigen Vaccines:Where Are We?」Vaccines(Basel)3(2):344~72ページ(2015年);Thumannら、「Antigen Loading of Dendritic Cells with Whole Tumor Cell Preparations」、J.Immunol.Methods 277:1~16ページ(2003年);Kamigakiら、「Immunotherapy of Autologous Tumor Lysate-Loaded Dendritic Cell Vaccines by a Closed-Flow Electroporation System for Solid Tumors」、Anticancer Res.33:2971~6ページ(2013年);米国特許第3823126号明細書;同第3960827号明細書;および同第4160018号明細書を参照。
免疫原、例えばがん免疫原、およびその使用、例えばがんワクチンでのその使用は、当該技術分野に記載される。例えば、Michael J.P.LawmanおよびPatricia D.Lawman(編)「Cancer Vaccines,Methods and Protocols」Methods in Molecular Biol.1136(2014年);Chiangら、「Whole Tumor Antigen Vaccines:Where Are We?」Vaccines(Basel)3(2):344~72ページ(2015年);Thumannら、「Antigen Loading of Dendritic Cells with Whole Tumor Cell Preparations」、J.Immunol.Methods 277:1~16ページ(2003年);Kamigakiら、「Immunotherapy of Autologous Tumor Lysate-Loaded Dendritic Cell Vaccines by a Closed-Flow Electroporation System for Solid Tumors」、Anticancer Res.33:2971~6ページ(2013年);米国特許第3823126号明細書;同第3960827号明細書;および同第4160018号明細書を参照。
いくつかの実施形態では、免疫原が、がん抗原である。いくつかの実施形態では、がん抗原が、腫瘍溶解物、アポトーシス小体、ペプチド、腫瘍RNA、腫瘍由来エクソソーム、腫瘍DC融合、またはそれらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、免疫原が全腫瘍溶解物である。
いくつかの実施形態では、全腫瘍溶解物を、照射、沸騰および/または凍結融解溶解により調製する。
いくつかの実施形態では、全腫瘍溶解物を、照射、沸騰および/または凍結融解溶解により調製する。
いくつかの実施形態では、免疫原が自家性である。いくつかの実施形態では、免疫原が同種異系である。
対象において免疫応答を誘導する方法のいくつかの実施形態では、免疫原が、細胞ドナー由来の腫瘍溶解物である。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、がん免疫原が感染因子免疫原であり、該感染因子による感染が、がんの発生を伴う。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、がん免疫原が、がん免疫原細胞に由来する。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、がん免疫原が、全腫瘍細胞溶解物であるか、または全腫瘍細胞溶解物を含む。
本明細書に記載されるアジュバントを含む免疫原性組成物は、任意の公知の形のワクチン、例えば、腫瘍抗原、腫瘍細胞溶解物、弱毒化したウイルス、タンパク質、核酸等、対象において産生するためのワクチン、対象における、標的抗原に対する治療的または予防的な免疫応答の誘導において有効な、選択された免疫原の量を使用して対象に投与され得る。対象は、ヒトまたは非ヒト対象であり得る。動物対象は、制限なしに、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ科動物(ウマ)、反芻動物(例えば、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ラクダ、アルパカ、ラマ、シカ)、ブタ、トリ(例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ)、齧歯動物、およびキロドプテラ(chirodoptera)を含む。対象は、任意の目的で処置することができ、制限なしに、防御免疫応答の誘発、または他の目的のために収集および使用するための抗体(またはB細胞)の産生を含む。
目的の免疫原は、疾患標的細胞(例えば、新生細胞、感染細胞)で発現され、他の組織では発現量がより低いか、または全く発現されない。標的細胞の例は、新生物疾患に由来する細胞を含み、肉腫、リンパ腫、白血病、癌、黒色腫、胸部の癌、前立腺の癌、卵巣癌、子宮頚癌、結腸癌、肺癌、膠芽腫、および星状細胞腫を含むがそれらに限定されない。その代わりに、標的細胞は、例えば、ウイルス、マイコプラズマ、寄生生物、原生動物、プリオン等に感染していてもよい。したがって、目的の免疫原は、制限なしに、ヒト乳頭腫ウイルス(下記を参照)、ヘルペスウイルス、例えば、単純ヘルペスウイルスまたは帯状疱疹ウイルス、レトロウイルス、例えば、ヒト免疫不全ウイルス1または2、肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、RSウイルス、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、Mycoplasma pneumoniae、Salmonella属、Staphylococcus属、Streptococcus属、Enterococcus属、Clostridium属、Escherichia属、Klebsiella属、Vibrio属、Mycobacterium属の細菌、アメーバ、マラリア原虫、およびTrypanosoma cruziに由来し得る。
腫瘍抗原、腫瘍細胞溶解物、および感染因子の抗原に加えて、p53、BRCA1、BRCA2、網膜芽細胞腫、およびTSG101を含むがこれらに限定されない、腫瘍抑制遺伝子産物の突然変異体、または例えば、制限なしに、RAS、WT、MYC、ERK、およびTRK等のがん遺伝子産物も、本開示により使用される標的抗原を提供し得る。標的抗原は、自己抗原、例えば、がんまたは新生物疾患に関連しているものであってもよい。いくつかの実施形態では、免疫原が、疾患細胞のヒートショックタンパク質(hsp)-ペプチド複合体に由来するペプチド、またはhsp-ペプチド複合体それ自体である。
本明細書に記載される免疫原性組成物は、免疫原およびアジュバント脂質を含み得、治療目的および/または予防目的のために投与することができる。治療用途では、本明細書に記載される免疫原性組成物を、疾患を処置するまたは進行および/もしくは症状を阻止するために有効な免疫応答および/もしくは超活性化樹状細胞の誘発に十分な量で投与する。本明細書に記載されるアジュバントの用量は、免疫原の性質および対象の状況に応じて様々であり得る。しかしながら、免疫原性応答の誘発における免疫原の有効性を増強するために十分な用量である。治療的または予防的な処置では、投与するアジュバントの量は、体重1kg当たり0.05mg、0.1mg、0.5mg、または1mgから、体重1kg当たり約10mg、50mg、または100mgまで、またはそれ以上であってもよい。本明細書に記載されるアジュバントは、概して無毒性であり、概して、生命に危険を及ぼすような副作用を引き起こすことなく比較的大量に投与することができる。
用語「治療的免疫応答」は、本明細書で使用する場合、標準的技法により測定される、標的抗原に対する体液性免疫および/または細胞性免疫の上昇に関する。好ましくは、標的抗原に対する免疫の誘導レベルが、免疫原の投与前のレベルの少なくとも4倍、好ましくは少なくとも5倍である。さらに、免疫応答は、定性的に測定することもできる。その場合、適切なin vitroまたはin vivoアッセイを用いて、対象での新生物疾患または感染症の進行阻止または寛解が、治療的免疫応答の誘導を示すと見なされる。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、治療上有効量で組み合わされている、本明細書に記載される、免疫原およびアジュバントを含む組成物が、それを必要とする哺乳動物に投与される。用語「投与する」は、本明細書で使用する場合、求める結果を達成することができる任意の方法により、本明細書に記載される、免疫原およびアジュバントを哺乳動物に送達することを意味する。本明細書に記載される、免疫原およびアジュバントは、例えば、静脈内にまたは筋肉内に投与し得る。用語「哺乳動物」は、本明細書で使用する場合、ヒト、実験動物、家庭ペット、および家畜を含むがそれらに限定されないと意図される。「治療上有効量」は、哺乳動物に投与した場合、所望の治療効果をもたらすのに有効な免疫原およびアジュバントの量を意味する。
本明細書に記載される、免疫原およびアジュバントを含む組成物は、皮膚、皮下、静脈内、筋肉内、非経口、肺内、膣内、直腸内、経鼻または局所投与され得る。組成物は、注射、経口、噴霧、または粒子衝突により送達してもよい。
投与用の組成物はさらに、様々な追加物質、例えば、薬学的に許容可能なキャリアを含んでいてもよい。適切なキャリアは、標準的な薬学的に許容可能なキャリアのいずれか、例えば、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルジョン、例えば、油/水エマルジョンまたはトリグリセリドエマルジョン、様々なタイプの湿潤剤、錠剤、コーティング錠、およびカプセル剤を含む。典型的に、そのようなキャリアは、賦形剤、例えば、デンプン、ミルク、糖、あるタイプのクレイ、ゼラチン、ステアリン酸、タルク、植物性油脂、ゴム、グリコール、または他の公知の賦形剤を含有する。そのようなキャリアはさらに、香味料、着色料、または他の成分を含んでいてもよい。本明細書に記載される組成物はさらに、適切な希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、および/またはキャリアを含んでもよい。そのような組成物は、液体の形態であってもよく、または凍結乾燥製剤もしくはそうでなければ乾燥製剤であってもよく、緩衝剤(例えば、Tris-HCl、酢酸塩、リン酸塩)の含有量、pH、およびイオン強度が様々な希釈剤、表面への吸収を妨げる添加剤、例えば、アルブミンまたはゼラチン、界面活性剤(例えば、Tween20、Tween80、プルロニック(登録商標)F68、胆汁酸塩)、可溶化剤(例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール)、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、防腐剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、増量物質または張度調節剤(例えば、ラクトース、マンニトール)、ポリマー、例えばポリエチレングリコールのタンパク質との共有結合による結合、金属イオンとの複合体形成、またはポリマー化合物、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル等の微粒子調製物内へのまたは微粒子調製物上への物質の組込み、またはリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層もしくは多層の小胞、赤血球ゴースト、もしくはスフェロプラスト上への物質の組込みを含み得る。そのような組成物は、物理的状態、溶解度、安定性、in vivo放出速度、およびin vivoクリアランス速度に影響を及ぼすことになる。
併用療法
特定の実施形態では、治療上利益のある1つまたは複数の他の薬剤を対象に投与することが好ましい場合がある。それらの薬剤は、制限なしに、化学療法剤、化合物、サイトカインアンタゴニスト、サイトカイン受容体アンタゴニスト、サイトカイン、養子細胞療法、抗ウイルス剤、チェックポイント阻害剤、アジュバント、またはそれらの組合せを含む。特定の実施形態では、化合物が、少なくとも1つのアミドアミン化合物を含む。アミドアミンは、脂質およびジアミンから形成される化合物の類である。アミドアミン化合物の一例は、ミリスタミドプロピルジメチルアミン(Aldox)である。
特定の実施形態では、治療上利益のある1つまたは複数の他の薬剤を対象に投与することが好ましい場合がある。それらの薬剤は、制限なしに、化学療法剤、化合物、サイトカインアンタゴニスト、サイトカイン受容体アンタゴニスト、サイトカイン、養子細胞療法、抗ウイルス剤、チェックポイント阻害剤、アジュバント、またはそれらの組合せを含む。特定の実施形態では、化合物が、少なくとも1つのアミドアミン化合物を含む。アミドアミンは、脂質およびジアミンから形成される化合物の類である。アミドアミン化合物の一例は、ミリスタミドプロピルジメチルアミン(Aldox)である。
免疫チェックポイント調節:特定の実施形態では、免疫チェックポイント調節因子を、超活性化樹状細胞と共投与する。免疫チェックポイントは、自己免疫寛容の維持および生理学的免疫応答の期間および幅の調節を担う、免疫系の抑制性経路に関する。
特定のがん細胞は、特に、腫瘍抗原に対して特異的であるT細胞に関して、免疫耐性の主要機構である免疫チェックポイント経路を利用して繁殖する。例えば、特定のがん細胞は、細胞傷害性T細胞応答の阻害を担う1つまたは複数の免疫チェックポイントタンパク質を過剰発現する。したがって、免疫チェックポイント調節因子は、抑制シグナルに打ち勝つために投与可能であり、がん細胞に対する免疫攻撃を許容および/または増強し得る。免疫チェックポイント調節因子は、負の免疫細胞応答制御因子(例えばCTLA4)によるシグナル伝達を低下、阻害もしくは抑止することにより、がん細胞に対する免疫細胞応答を促進し得る、または免疫応答の正の制御因子(例えばCD28)のシグナル伝達を刺激もしくは増強することができる。
免疫チェックポイント調節因子を標的とする免疫療法剤は、がん細胞を標的とする免疫攻撃を促進するために投与され得る。免疫療法剤は、免疫チェックポイント調節因子を標的とする(例えば特異的である)抗体剤(antibody agent)であり得る、または抗体剤を含み得る。免疫療法剤の例は、CTLA-4、PD-1、PD-L1、GITR、OX40、LAG-3、KIR、TIM-3、CD28、CD40;およびCD137の1つまたは複数を標的とする抗体剤を含む。抗体剤の具体例は、モノクローナル抗体を含み得る。免疫チェックポイント調節因子を標的とする特定のモノクローナル抗体が入手可能である。例えば、イピリムバブ(ipilimumab)はCTLA-4を標的とし、トレメリムマブはCTLA-4を標的とし、ペムブロリズマブはPD-1を標的とする、等である。
プログラム死1(PD-1)タンパク質は、T細胞制御因子の拡張CD28/CTLA-4ファミリーの抑制性メンバーである(Okazakiら(2002年)Curr Opin Immunol 14:391779~82ページ;Bennettら(2003年)J.Immunol.170:711~8ページ)。CD28ファミリーの他のメンバーは、CD28、CTLA-4、ICOSおよびBTLAを含む。PD-1に対する2つの細胞表面糖タンパク質リガンドが同定されており、プログラム死リガンド1(PD-L1)およびプログラム死リガンド2(PD-L2)である。PD-L1およびPD-L2は、PD-1に結合して、T細胞の活性化およびサイトカイン分泌をダウンレギュレートすることが示された(Freemanら(2000年)J Exp Med 192:1027~34ページ;Latchmanら(2001年)Nat Immunol 2:261~8ページ;Carterら(2002年)Eur J Immunol 32:634~43ページ;Ohigashiら(2005年)Clin Cancer Res 11:2947~53ページ)。
PD-L1(分化抗原群274(CD274)またはB7ホモログ1(B7-H1)としても知られる)は、40kDaの1型膜貫通型タンパク質である。PD-L1は、活性化されたT細胞、B細胞、および骨髄細胞上に見出されるその受容体PD-1に結合して、活性化または阻害を調節する。PD-L1もPD-L2も、PD-1に結合するがCD28またはCTLA-4には結合しないB7ホモログである(Blankら(2005年)Cancer Immunol Immunother.54:307~14ページ)。T細胞上の受容体PD-1とのPD-L1の結合は、IL-2産生のTCR媒介性活性化およびT細胞増殖を阻害するシグナルを送達する。その機構は、ZAP70リン酸化の阻害およびその、CD3ゼータとの会合を含む(Sheppardら(2004年)FEBS Lett.574:37~41ページ)。PD-1シグナル伝達は、TCRシグナル伝達に起因する、転写因子NF-κBおよびAP-1の活性化ならびにIL-2の産生に必要なPKC-θ活性化ループリン酸化を弱める。PD-L1はさらに、共刺激分子CD80(B7-1)に結合するが、CD86(B7-2)には結合しない(Butteら(2008年)Mol Immunol.45:3567~72ページ)。
細胞表面上でのPD-L1の発現は、IFN-γの刺激を介してアップレギュレートされることが示された。PD-L1発現は、ヒトの肺癌、卵巣癌、結腸癌および様々な骨髄腫を含む多くのがんで見出され、頻繁に予後不良を伴う(Iwaiら(2002年)PNAS 99:12293~7ページ;Ohigashiら(2005年)Clin Cancer Res 11:2947~53ページ;Okazakiら(2007年)Intern.Immun.19:813~24ページ;Thompsonら(2006年)Cancer Res.66:3381~5ページ)。PD-L1は、抗原特異的T細胞クローンのアポトーシスの上昇により、腫瘍免疫において重要であると提案された(Dongら(2002年)Nat Med 8:793~800ページ)。PD-L1は、腸粘膜炎症に関与している可能性があり、かつPD-L1の阻害は、大腸炎関連の消耗症を抑制することが提案された(Kanaiら(2003年)J Immunol 171:4156~63ページ)。
例示的な抗PD1抗体は、ペムブロリズマブ(MK-3475、Merck)、ニボルマブ(BMS-936558、Bristol-Myers Squibb)、ピジリズマブ(CT-011、Curetech LTD.)を含む。抗PD1抗体は、例えば、ABCAM(商標)(AB137132)、BIOLEGEND(商標)(EH12.2H7、RMP1-14)およびAffymetrix Ebioscience(J105、J116、MIH4)から市販入手可能である。
抗がん剤:特定の実施形態では、本方法がさらに、抗がん剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、該抗がん剤が、化学療法剤、増殖阻害剤、標的治療剤、キメラ抗原受容体発現T細胞、抗体またはその抗原結合断片、抗体薬物複合体、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、がんワクチン、アジュバント、およびそれらの組合せである。
いくつかの実施形態では、抗がん剤が、化学療法剤または増殖阻害剤である。例えば、化学療法剤または増殖阻害剤は、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロテインキナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞毒性剤、抗腫瘍抗生物質、プロテアソーム阻害剤、微小管阻害剤、EGFRアンタゴニスト、レチノイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、およびそれらの組合せを含み得る。
化学療法剤の例は、エルロチニブ(TARCEVA(商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(VELCADE(商標)、Millennium Pharm.)、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドA、カルフィルゾミブ、17-AAG(ゲルダナマイシン)、ラディシコール、乳酸脱水素酵素A(LDH-A)、フルベストラント(FASLODEX(商標)、AstraZeneca)、スニチニブ(sunitinib)(SUTENT(商標)、Pfizer/Sugen)、レトロゾール(FEMARA(商標)、Novartis)、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(商標)、Novartis)、フィナスネート(VATALANIB(商標)、Novartis)、オキサリプラチン(ELOXATIN(商標)、Sanofi)、5-FU(5-フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(商標)、Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(商標)、GSK572016、GlaxoSmithKline)、ロナファミブ(Lonafamib)(SCH66336)、ソラフェニブ(NEXAVAR(商標)、Bayer Labs.)、ゲフィチニブ(IRESSA(商標)、AstraZeneca)、AG1478、スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメルアミン;アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン);カンプトセシン(トポテカンおよびイリノテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびバイゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);副腎皮質ステロイド(プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む);酢酸シプロテロン;フィナステリドおよびデュタステリドを含む5α-リーダークターゼ);ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット、ドラスタチン;アルデスロイキン、タルク、デュオカルマイシン(合成類似体、KW-2189およびCBI-TM1を含む);エレウテロビン;パンクラチスタチン;サルコディクチン;スポンジスタチン;エンジイン抗生物質等の抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1Iおよびカリケアマイシンω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994年、33:183~186ページ);ダイネマイシンAを含むダイネマイシン;ビスホスホネート、例えばクロドロネート;エスペラマイシン;同様にネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン(anthramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ADRIAMYCIN(商標)(ドキソルビシン)(モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、2-ピロリノドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートおよび5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン類、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;フロリン酸のような葉酸リプレニッシャー;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルホミチン(elfomithine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダムノール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(商標)多糖類複合体(JHS Natural Products、Eugene、Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT-2毒素、ベラクリンA、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えばTAXOL(パクリタキセル;Bristol-Myers Squibb Oncology、Princeton、N.J.)、ABRAXANE(商標)(Cremophor-free)、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners、Schaumberg、Ill.)、およびTAXOTERE(商標)(ドセタキセル、ドキセタキセル;Sanofi-Aventis);クロランブシル;GEMZAR(商標)(ゲムシタビン);6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE(商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(商標));イバンドロネート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド類、例えばレチノイン酸;ならびに前記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体を含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、アルキル化剤(単官能アルキル化剤および二官能アルキル化剤を含む)、例えば、チオテパ、CYTOXAN(商標)、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、例えば、クロランブシル、クロマファジン(chlomaphazine)、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン;テモゾロミド;ならびに前記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体を含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン、ならびに前記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体を含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、抗ホルモン剤(例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)、例えばタモキシフェン(NOLVADEX(商標);クエン酸タモキシフェン含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イオドキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびFARESTON(商標)(クエン酸トレミフェン)を含む);ならびに前記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体を含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、副腎でのエストロゲン産生を制御するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、MEGASE(商標)(酢酸メゲストロール)、AROMASIN(商標)(エキセメスタン;Pfizer)、ホルメスタニー、ファドロゾール、RIVISOR(商標)(ボロゾール)、FEMARA(商標)(レトロゾール;Novartis)およびARIMIDEX(商標)(アナストロゾール;AstraZeneca)、ならびに前記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体を含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン;ブセレリン、トリプテレリン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、all-trans-レチノイン酸、フェンレチニド;ならびにトロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);ならびに前記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体を含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、プロテインキナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、またはアンチセンスオリゴヌクレオチド、特に細胞増殖異常に関係するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えばPKC-α、RalfおよびH-Rasを含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、リボザイム、例えばVEGF発現阻害剤(例えばANGIOZYME(商標))およびHER2発現阻害剤を含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、細胞毒性剤または抗腫瘍抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンC、ならびに前記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体を含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ(VELCADE(商標)、Millennium Pharm.)、エポキソミシン、例えば、カルフィルゾミブ(KYPROLIS(商標)、Onyx Pharm.)、マリゾミブ(NPI-0052)、MLN2238、CEP-18770、オプロゾミブ、ならびに前記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体を含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、微小管阻害剤、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンを含むビンカアルカロイド;パクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサン;ポドフィロトキシン;ならびに前記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体を含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、「EGFRアンタゴニスト」を含み得、それは、EGFRに結合するか、またはそうでなければEGFRと直接に相互作用し、そのシグナル伝達活性を妨げるか低下させ、代わりに「EGFRi」とも呼ばれる化合物に関する。そのような薬剤の例は、EGFRに結合する抗体および小分子を含む。EGFRに結合する抗体の例は、MAb579(ATCC CRL HB 8506)、MAb455(ATCC CRL HB8507)、MAb225(ATCC CRL 8508)、MAb528(ATCC CRL 8509)(米国特許第4,943,533号明細書、Mendelsohnらを参照)およびそれらのバリアント、例えば、キメラ化225(C225またはセツキシマブ;ERBUTIX)および再構成ヒト225(H225)(国際公開第96/40210号を参照、Imclone Systems Inc.);IMC-11F8、完全ヒトEGFRに標的化された抗体(Imclone);II型変異体EGFRに結合する抗体(米国特許第5,212,290号明細書);同第5,891,996号明細書に記載される、EGFRに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体;ならびにEGFRに結合するヒト抗体、例えば、ABX-EGFまたはパニツムマブ(国際公開第98/50433号を参照、Abgenix/Amgen);EMD55900(Stragliottoら、Eur.J.Cancer 32A:636~640ページ(1996年));EMD7200(マツズマブ)、EGFRに対するヒト化EGFR抗体で、EGFおよびTGF-αの両方とEGFRへの結合をめぐって競合する(EMD/Merck);ヒトEGFR抗体、HuMax-EGFR(GenMab);E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3およびE7.6.3として知られ、米国特許第6,235,883号明細書に記載される完全ヒト抗体;MDX-447(Medarex Inc);ならびにmAb806またはヒト化mAb806(Johnsら、J.Biol.Chem.279(29):30375~30384ページ(2004年))を含む。抗EGFR抗体は、細胞毒性剤に結合されていてもよいため、免疫複合体を生成する(例えば欧州特許出願公開第659439号明細書を参照、Merck Patent GmbH)。EGFRアンタゴニストは小分子、例えば、米国特許第5,616,582号明細書、同第5,457,105号明細書、同第5,475,001号明細書、同第5,654,307号明細書、同第5,679,683号明細書、同第6,084,095号明細書、同第6,265,410号明細書、同第6,455,534号明細書、同第6,521,620号明細書、同第6,596,726号明細書、同第6,713,484号明細書、同第5,770,599号明細書、同第6,140,332号明細書、同第5,866,572号明細書、同第6,399,602号明細書、同第6,344,459号明細書、同第6,602,863号明細書、同第6,391,874号明細書、同第6,344,455号明細書、同第5,760,041号明細書、同第6,002,008号明細書、および同第5,747,498号明細書、ならびに以下のPCT刊行物:国際公開第98/14451号、同第98/50038号、同第99/09016号、および同第99/24037号に記載される化合物を含む。特定の小分子EGFRアンタゴニストは、OSI-774(CP-358774、エルロチニブ、TARCEVA(商標)Genentech/OSI Pharmaceuticals);PD183805(CI1033、2-プロペンアミド、N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]-6-キナゾリニル]-、ジヒドロクロリド、Pfizer Inc.);ZD1839、ゲフィチニブ(IRESSA(商標))4-(3’-クロロ-4’-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン、AstraZeneca);ZM105180((6-アミノ-4-(3-メチルフェニル-アミノ)-キナゾリン、Zeneca);BIBX-1382(N8-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N2-(1-メチル-ピぺリジン-4-イル)-ピリミド[5,4--d]ピリミジン-2,8-ジアミン、Boehringer Ingelheim);PKI-166((R)-4-[4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェノール)-;(R)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン);CL-387785(N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミド);EKB-569(N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル]-4-(-ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド)(Wyeth);AG1478(Pfizer);AG1571(SU5271;Pfizer);EGFR/HER2チロシンキナーゼ二重阻害剤、例えばラパチニブ(TYKERB(商標)、GSK572016またはN-[3-クロロ-4-[(3フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]-6[5[[[2メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]-2--フラニル]-4-キナゾリンアミン)を含む。
いくつかの実施形態では、化学療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤を含み得、これは、前記の段落で記したEGFR標的薬物;小分子HER2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Takedaから入手可能なTAK165;CP-724,714、ErbB2受容体チロシンキナーゼの選択的経口阻害剤(PfizerおよびOSI);HER二重阻害剤、例えば、好ましくはEGFRに結合するが、HER2過剰発現細胞およびEGFR過剰発現細胞の両方を阻害するEKB-569(Wyethから入手可能);ラパチニブ(GSK572016;Glaxo-SmithKlineから入手可能)、経口HER2およびEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;PKI-166(Novartisから入手可能);汎HER阻害剤、例えばカネルチニブ(CI-1033;Pharmacia);Raf-1阻害剤、例えば、Raf-1シグナル伝達を阻害する、ISIS Pharmaceuticalsから入手可能なアンチセンス剤ISIS-5132;非HER標的TK阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ(GLEEVEC(商標)、Glaxo SmithKlineから入手可能);多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブ(SUTENT(商標)、Pfizerから入手可能);VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバタラニブ(PTK787/ZK222584、Novartis/Schering AGから入手可能);MAPK細胞外制御キナーゼI阻害剤CI-1040(Pharmaciaから入手可能);キナゾリン、例えばPD153035、4-(3-クロロアニリノ)キナゾリン;ピリドピリミジン;ピリミドピリミジン;ピロロピリミジン、例えば、CGP59326、CGP60261およびCGP62706;ピラゾロピリミジン、4-(フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;クルクミン(ジフェルロイルメタン、4,5-ビス(4-フルオロアニリノ)フタルイミド);ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン;PD-0183805(Warner-Lamber);アンチセンス分子(例えば、HERコード核酸に結合するもの);キノキサリン(米国特許第5,804,396号明細書);チルホスチン(同第5,804,396号明細書);ZD6474(Astra Zeneca);PTK-787(Novartis/Schering AG);汎HER阻害剤、例えばCI-1033(Pfizer);Affinitac(ISIS3521;Isis/Lilly);メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(商標));PKI166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI-1033(Pfizer);EKB-569(Wyeth);セマキシニブ(Pfizer);ZD6474(AstraZeneca);PTK-787(Novartis/Schering AG);INC-1C11(Imclone)、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(商標))を含む;または以下の特許刊行物:米国特許第5,804,396号明細書;国際公開第1999/09016号(American Cyanamid);同第1998/43960号(American Cyanamid);同第1997/38983号(Warner Lambert);同第1999/06378号(Warner Lambert);同第1999/06396号(Warner Lambert);同第1996/30347号(Pfizer, Inc);同第1996/33978号(Zeneca);同第1996/3397号(Zeneca)および同第1996/33980号(Zeneca)のいずれに記載される。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、レチノイド、例えば、レチノイン酸、ならびに前記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体を含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、代謝拮抗薬を含み得る。代謝拮抗薬の例は、葉酸類似体、および葉酸代謝拮抗薬、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトトレキセート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル(5-FU)、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;ヌクレオシド類似体;およびヌクレオチド類似体を含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、トポイソメラーゼ阻害剤を含み得る。トポイソメラーゼ阻害剤の例は、トポイソメラーゼ1阻害剤、例えば、LURTOTECAN(商標)およびABARELIX(商標)rmRH;トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、およびブレオマイシン;ならびにトポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000を含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤が、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、例えば、ボリノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、モセチノスタット、バルプロ酸、パノビノスタット、ならびに前記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体を含み得る。
化学療法剤はさらに、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、チキソコルトールピバレート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオコルトロン、17-酪酸ヒドロコルチゾン、17-吉草酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、17-酪酸クロベタゾン、17-プロピオン酸クロベタゾール、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン;免疫選択的抗炎症性ペプチド(ImSAID)、例えば、フェニルアラニン-グルタミン-グリシン(FEG)およびそのD-異性体形態(feG)(IMULAN BioTherapeutics、LLC);抗リウマチ薬、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン(シクロスポリンA)、D-ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン(leflunomideminocycline)、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)遮断薬、例えば、エタネルセプト(Enbrel)、インフリキシマブ(Remicade)、アダリムマブ(Humira)、セトリズマブペゴール(Cimzia)、ゴリムマブ(Simponi)、インターロイキン1(IL-1)遮断薬、例えば、アナキンラ(Kineret)、T細胞共刺激遮断薬、例えば、アバタセプト(Orencia)、インターロイキン6(IL-6)遮断薬、例えば、トシリズマブ(ACTEMERA(商標));インターロイキン13(IL-13)遮断薬、例えば、レブリキズマブ;インターフェロンアルファ(IFN)遮断薬、例えば、ロンタリズマブ;ベータ7インテグリン遮断薬、例えば、rhuMAbベータ7;IgE経路遮断薬、例えば、抗M1プライム;分泌型ホモ三量体LTa3および膜結合型ヘテロ三量体LTa1/β2遮断薬、例えば、抗リンホトキシンアルファ(LTa);放射性同位体(例えば、211At、131I、125I、90Y、186Re、188Re、212Bi、32P、212Pb、およびLuの放射性同位体);種々の調査剤、例えばチオプラチン、PS-341、フェニルブチレート、ET-18-OCH3、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(L-739749、L-744832);ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびその誘導体;オートファジー阻害剤、例えばクロロキン;デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL(商標));ベータ-ラパコン;ラパコール;コルチシン;ベツリン酸;アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および9-アミノカンプトテシン);ポドフィロトキシン;テガフール(UFTORAL(商標));ベキサロテン(TARGRETIN(商標));ビスホスホネート、例えばクロドロネート(例えば、BONEFOS(商標)またはOSTAC(商標))、エチドロネート(DIDROCAL(商標))、NE-58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート(ZOMETA(商標))、アレンドロネート(FOSAMAX(商標))、パミドロネート(AREDIA(商標))、チルドロネート(SKELID(商標))、またはリセドロネート(ACTONEL(商標));および上皮成長因子受容体(EGF-R);ワクチン、例えばTHERATOPE(商標)ワクチン;ペリフォシン、COX-2阻害剤(例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ)、プロテオソーム阻害剤(例えばPS341);CCI-779;チピファルニブ(R11577);オラフェニブ、ABT510;Bcl-2阻害剤、例えばオブリメルセンナトリウム(GENASENSE(商標));ピキサントロン;ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファルニブ(SCH6636、SARASAR(商標));ならびに前記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体;ならびに前記のうちの2つ以上の組合せ、例えばCHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の省略形);ならびにFOLFOX(オキサリプラチン(ELOXATIN(商標))を5-FUおよびロイコボリンと組み合わせて用いる治療レジメンの省略形)も含み得る。
化学療法剤はさらに、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬を含み得る。NSAIDは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤を含む。NSAIDの具体的な例は、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ならびにCOX-2阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブを含む。NSAIDは、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織損傷に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞症、ならびに腎疝痛等の状態の症状軽減に対して適応であり得る。
調合治療薬(Pharmaceutical Therapeutics)
一態様では、医薬組成物を、例えば、薬学的に許容可能な緩衝液、例えば生理食塩水中で調合して全身投与する。好ましい投与経路は、例えば、膀胱内注入、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、腫瘍内注射または皮内注射を含み、それらは、患者における、組成物の連続的、持続的または有効なレベルをもたらす。ヒト患者または他の動物の処置は、本明細書で同定された治療薬の治療上有効量を、生理学的に許容可能なキャリア中で使用して行う。適切なキャリアおよびその製剤は、例えば、E.W.MartinによるRemington’s Pharmaceutical Sciencesに記載される。投与されるべき治療剤の量は、投与方法、患者の年齢および体重、ならびにがんの臨床症状に応じて異なる。概して、量は、がんと関連する他の疾患の処置において使用する他の薬剤に関して使用する量の範囲になるが、特定の場合、化合物の高まった特異性ゆえ、より少量が必要になる。化合物は、当業者には公知の方法で測定して、対象の免疫応答を高める用量、または新生細胞もしくは感染細胞の増殖、生存もしくは侵襲性を低下させる用量で投与する。
一態様では、医薬組成物を、例えば、薬学的に許容可能な緩衝液、例えば生理食塩水中で調合して全身投与する。好ましい投与経路は、例えば、膀胱内注入、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、腫瘍内注射または皮内注射を含み、それらは、患者における、組成物の連続的、持続的または有効なレベルをもたらす。ヒト患者または他の動物の処置は、本明細書で同定された治療薬の治療上有効量を、生理学的に許容可能なキャリア中で使用して行う。適切なキャリアおよびその製剤は、例えば、E.W.MartinによるRemington’s Pharmaceutical Sciencesに記載される。投与されるべき治療剤の量は、投与方法、患者の年齢および体重、ならびにがんの臨床症状に応じて異なる。概して、量は、がんと関連する他の疾患の処置において使用する他の薬剤に関して使用する量の範囲になるが、特定の場合、化合物の高まった特異性ゆえ、より少量が必要になる。化合物は、当業者には公知の方法で測定して、対象の免疫応答を高める用量、または新生細胞もしくは感染細胞の増殖、生存もしくは侵襲性を低下させる用量で投与する。
本明細書で具体化される組成物の投与は、他の成分と組み合わせた治療薬の、がんの改善、軽減または安定化において有効である濃度をもたらす任意の適切な手段による。組成物は、非経口(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、小胞内、腫瘍内または腹腔内)投与経路に適切な剤形で用意され得る。例えば、医薬組成物は、従来の医薬実務により調合される(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)、A.R.Gennaro、Lippincott Williams & Wilkins編、2000年、ならびにEncyclopedia of Pharmaceutical Technology、J.SwarbrickおよびJ.C.Boylan編、1988~1999年、Marcel Dekker、New York参照)。
ヒトへの投与量は、最初のうちは、マウスまたは非ヒト霊長類で使用した化合物の量をもとに推定して決定する。なぜなら、当業者は、ヒトに対する用量を、動物モデルと比べて修正することが、当該技術分野における日常であることを認識するからである。例えば、用量は、約1μg化合物/kg体重~約5000mg化合物/kg体重の間;または約5mg/kg体重~約4,000mg/kg体重まで、または約10mg/kg体重~約3,000mg/kg体重まで;または約50mg/kg体重~約2000mg/kg体重まで;または約100mg/kg体重~約1000mg/kg体重まで;約150mg/kg体重~約500mg/kg体重までを変動し得る。例えば、用量は、約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150mg、1,200mg、1,250mg、1,300mg、1,350mg、1,400mg、1,450mg、1,500mg、1,600mg、1,700mg、1,800mg、1,900mg、2,000mg、2,500mg、3,000mg、3,500mg、4,000mg、4,500mg、または5,000mg/kg体重である。その代わりに、用量は、約5mg化合物/Kg体重~約20mg化合物/kg体重の範囲にある。他の例では、用量が、約8mg、10mg、12mg、14mg、16mgまたは18mg/kg体重である。当然のことながら、この投与量は、そのような処置プロトコルでは日常的に行われるように、初期臨床試験の結果および特定の患者の必要性に応じて、上下に調整可能である。
医薬組成物は、適切な賦形剤を用いて、投与後に、制御された様式で治療薬を放出する医薬組成物へと製剤化される。その例は、シングルユニット型もしくはマルチプルユニット型の錠剤またはカプセルの組成物、油剤、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、分子複合体、ナノ粒子、パッチおよびリポソームを含む。
本明細書で具体化される医薬組成物は、剤形、製剤の注射、注入もしくは移植(皮下、静脈内、筋肉内、腫瘍内、小胞内、腹腔内)により、または従来の非毒性、薬学的に許容可能なキャリアおよびアジュバントを含有する適切な送達デバイスもしくは植込剤を介して非経口的に投与される。そのような組成物の製剤および調剤は、医薬製剤分野の当業者には周知である。製剤は、前記のRemington:The Science and Practice of Pharmacyに見出され得る。
特定の実施形態では、組成物が、溶液、懸濁剤、乳剤、注入デバイス、もしくは移植用の送達デバイスの形である、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成可能な乾燥粉末として提示される。がんを軽減または改善する活性剤の他に、組成物は、適切な非経口的に許容可能なキャリアおよび/または賦形剤を含む。活性治療剤は、制御放出用にマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームに組み込まれ得る。さらに、組成物は、懸濁剤、可溶化剤、安定化剤、pH調整剤、等張化剤および/または分散剤を含み得る。
前記のように、医薬組成物は、無菌注射に適切な形であり得る。そのような組成物を調製するためには、適切な活性治療薬を、非経口的に許容可能な液体ビヒクル中に溶解または懸濁する。使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムの添加により適切なpHに調整した水、または適切な緩衝液、1,3-ブタンジオール、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液、およびデキストロース溶液である。水性製剤はさらに、1つまたは複数の防腐剤を含有し得る(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル)。化合物の1つが水にやや難溶性または難溶性である場合、溶解促進剤もしくは可溶化剤を添加してもよい、または溶媒が10~60%(w/w)のプロピレングリコールを含んでもよい。
治療上有効量の医薬組成物を投与する工程を含む、がんまたはその症状を処置する方法が、本明細書中で提供される。したがって、がんを患う、またはがんに感受性である対象を処置する方法が、本明細書中で提供される。本方法は、本明細書に記載される組成物の治療量を、疾患または障害を処置する条件下、疾患または障害またはその症状を処置するために十分な用量で哺乳動物に投与する工程を含み得る。
本明細書の方法は、本明細書に記載される化合物の有効量、またはそのような効果を生み出す、本明細書に記載される組成物を、対象(そのような処置を必要とすると同定された対象を含む)に投与する工程を含み得る。そのような処置を必要とする対象の同定は、対象または医療専門家の判断であり得、かつ主観的(例えば見解)または客観的(例えば、検査方法または診断方法により測定可能)であり得る。
本明細書に記載される治療方法(予防処置を含む)は、概して、本明細書の化合物、例えば本明細書の処方の化合物の治療上有効量の、それを必要とする、哺乳動物、特にヒトを含む対象(例えば、動物、ヒト)への投与を含む。そのような処置は、対象、特に、がんもしくはその症状を患う、がんもしくはその症状を有する、がんもしくはその症状に感受性である、またはがんもしくはその症状の危険性があるヒトに適切に投与されることになる。そのような「危険性がある」対象の決定は、任意の客観的または主観的な決定により、診断検査または対象もしくは医療提供者の見解(例えば、遺伝子検査、酵素またはタンパク質マーカー、マーカー(本明細書に記載される)、家族歴等)によって行われ得る。本明細書に記載される融合タンパク質複合体が、免疫応答の上昇が望まれる、任意の他の障害の処置において使用できる。
さらに処置経過をモニタリングする方法が、本明細書中で提供される。本方法は、診断マーカー(マーカー)(例えば、本明細書の化合物により調節される、本明細書に叙述される任意の標的、タンパク質もしくはその指標等)のレベルを特定する工程、あるいはがんに関連する障害もしくはその症状を患う、またはがんに関連する障害もしくはその症状に感受性である対象における診断測定(例えば、スクリーン、アッセイ)を含み得、ここで、対象は、障害またはその症状を処置するために十分な本明細書の化合物の治療量を投与されている。本方法で特定されるマーカーのレベルは、対象の病態を立証するために、健常正常対照におけるか、または他の罹患した患者における、マーカーの公知のレベルと比較できる。いくつかの場合、対象におけるマーカーの第2のレベルを、第1のレベルの特定よりも遅い時点に特定して、疾患の経過または療法の有効性をモニタリングするために2つのレベルを比較する。特定の態様では、対象におけるマーカーの処置前レベルを、本明細書に記載される処置の開始前に特定する。次いで、処置の有効性を特定するために、マーカーのこの処置前レベルを、対象における処置の開始後のマーカーのレベルと比較してもよい。
医薬組成物は、投与説明書と共に、キット、コンテナ、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
本方法の実践は、異なる指定がない限り、当該技術分野の技術範囲内にある、化学、分子生物学、微生物学、組換えDNA、遺伝学、免疫学、細胞生物学、細胞培養、およびトランスジェニック生物学の公知の技法を使用する。例えば、Maniatisら、1982年、Molecular Cloning(Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.);Sambrookら、1989年、Molecular Cloning、第2版(Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.);SambrookおよびRussell、2001年、Molecular Cloning、第3版(Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.);Ausubelら、1992年)、Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley&Sons、定期的更新を含む);Glover、1985年、DNA Cloning(IRL Press、Oxford);Anand、1992年;GuthrieおよびFink、1991年;HarlowおよびLane、1988年、Antibodies、(Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.);JakobyおよびPastan、1979年;Nucleic Acid Hybridization(B.D.Hames&S.J.Higgins編、1984年);Transcription And Translation(B.D.Hames&S.J.Higgins編、1984年);Culture Of Animal Cells(R.I.Freshney、Alan R.Liss,Inc.、1987年);Immobilized Cells And Enzymes(IRL Press、1986年);B.Perbal、A Practical Guide To Molecular Cloning(1984年);the 専門書、Methods In Enzymology(Academic Press,Inc.,N.Y.);Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells(J.H.MillerおよびM.P.Calos編、1987年、Cold Spring Harbor Laboratory);Methods In Enzymology、154巻および155巻(Wu等編)、Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology(MayerおよびWalker編、Academic Press、London、1987年);Handbook Of Experimental Immunology、I~IV巻(D.M.WeirおよびC.C.Blackwell編、1986年);Riott、Essential Immunology、第6版、Blackwell Scientific Publications、Oxford、1988年;Hogan等、Manipulating the Mouse Embryo(Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.、1986年);Westerfield,M.、The zebrafish book.A guide for the laboratory use of zebrafish(Danio rerio)、(第4版、Univ.of Oregon Press、Eugene、2000年)を参照。
異なる定義がない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が帰属する技術分野の当業者の1人が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるのと類似または同等の方法および材料が、本発明の実践または試験において使用できるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書に開示される本発明の原理の変形形態が、当業者により行われ得ると理解かつ予想され、そのような変更は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
例示的実施形態
1.免疫原性組成物を調製する方法であって、
a)腫瘍細胞濃縮懸濁液を得るために、腫瘍から調製した細胞の懸濁液から白血球を除去する工程;
b)腫瘍細胞溶解物を得るために、該腫瘍細胞濃縮懸濁液から細胞を溶解する工程;
c)該免疫原性組成物を得るために、該腫瘍細胞溶解物を、酸化脂質およびtoll様受容体4(TLR4)アゴニストと接触させる工程
を含む方法。
1.免疫原性組成物を調製する方法であって、
a)腫瘍細胞濃縮懸濁液を得るために、腫瘍から調製した細胞の懸濁液から白血球を除去する工程;
b)腫瘍細胞溶解物を得るために、該腫瘍細胞濃縮懸濁液から細胞を溶解する工程;
c)該免疫原性組成物を得るために、該腫瘍細胞溶解物を、酸化脂質およびtoll様受容体4(TLR4)アゴニストと接触させる工程
を含む方法。
2.該白血球を、工程a)において、抗CD45抗体を使用した陰性選択により除去する、実施形態1に記載の方法。
3.該細胞を、工程b)において、1回または複数回の凍結融解サイクルにより溶解する、実施形態1に記載の方法。
4.該酸化脂質が、少なくとも1つの酸化1-パルミトイル-2-アラキドニル-sn-グリセロ-3-ホスホリルコリン(oxPAPC)を含む、実施形態1に記載の方法。
5.該少なくとも1つのリン脂質が、POVPC、PGPC、PECPCおよびPEIPCからなる群の少なくとも1つを含み、場合により該少なくとも1つのリン脂質がPGPCを含む、実施形態4に記載の方法。
6.該TLR4アゴニストが、モノホスホリルリピドA(MPLA)を含む、実施形態1に記載の方法。
7.該TLR4アゴニストがアジュバント内に存在し、該アジュバントがさらに、アルミニウム塩、サポニンおよびリポソームの1つまたは複数を含み、場合により該アジュバントがAS01BまたはAS04である、実施形態6に記載の方法。
8.工程a)の前にさらに、該腫瘍から試料を得る工程および該細胞の懸濁液を調製する工程を含む、実施形態1に記載の方法。
9.実施形態1~8のいずれか1つに記載の方法により調製される免疫原性組成物。
10.抗がん免疫応答を誘発する方法であって、
実施形態9に記載の免疫原性組成物の有効量を、がんを有する哺乳動物対象に投与する工程
を含む方法。
10.抗がん免疫応答を誘発する方法であって、
実施形態9に記載の免疫原性組成物の有効量を、がんを有する哺乳動物対象に投与する工程
を含む方法。
11.該抗がん免疫応答が細胞性免疫応答を含む、実施形態10に記載の方法。
12.該抗がん免疫応答が、がん抗原誘導IL-1β分泌およびCD8+Tリンパ球の活性化を含む、実施形態10に記載の方法。
12.該抗がん免疫応答が、がん抗原誘導IL-1β分泌およびCD8+Tリンパ球の活性化を含む、実施形態10に記載の方法。
13.該がんが非造血系がんである、実施形態10~12のいずれか1つに記載の方法。
14.該非造血系がんが癌、肉腫または黒色腫である、実施形態13に記載の方法。
15.該がんがリンパ腫である、実施形態10~12のいずれか1つに記載の方法。
15.該がんがリンパ腫である、実施形態10~12のいずれか1つに記載の方法。
16.がんを処置する方法であって、
a)がんを有する哺乳動物対象から得た腫瘍の試料から調製される、または調製されていた腫瘍細胞溶解物、酸化脂質およびtoll様受容体4(TLR4)アゴニストを含む免疫原性組成物を調製する工程;
b)該免疫原性組成物の有効量を対象に投与する工程
を含む方法。
a)がんを有する哺乳動物対象から得た腫瘍の試料から調製される、または調製されていた腫瘍細胞溶解物、酸化脂質およびtoll様受容体4(TLR4)アゴニストを含む免疫原性組成物を調製する工程;
b)該免疫原性組成物の有効量を対象に投与する工程
を含む方法。
17.がんを有する哺乳動物対象を処置する方法であって、
a)がんを有する該哺乳動物対象から得た腫瘍の試料から調製される、または調製されていた腫瘍細胞溶解物、酸化脂質およびtoll様受容体4(TLR4)アゴニストを含む免疫原性組成物を調製する工程;
b)該免疫原性組成物の有効量を対象に投与する工程
を含む方法。
a)がんを有する該哺乳動物対象から得た腫瘍の試料から調製される、または調製されていた腫瘍細胞溶解物、酸化脂質およびtoll様受容体4(TLR4)アゴニストを含む免疫原性組成物を調製する工程;
b)該免疫原性組成物の有効量を対象に投与する工程
を含む方法。
18.該酸化脂質が、酸化1-パルミトイル-2-アラキドニル-sn-グリセロ-3-ホスホリルコリン(oxPAPC)の少なくとも1つのリン脂質を含む、実施形態10~17のいずれか1つに記載の方法。
19.該少なくとも1つのリン脂質が、POVPC、PGPC、PECPCおよびPEIPCからなる群の少なくとも1つを含み、場合により該少なくとも1つのリン脂質がPGPCを含む、実施形態18に記載の方法。
20.該TLR4アゴニストが、モノホスホリルリピドA(MPLA)を含む、実施形態10~17のいずれか1つに記載の方法。
21.該TLR4アゴニストがアジュバント内に存在し、該アジュバントがさらに、アルミニウム塩、サポニンおよびリポソームの1つまたは複数を含み、場合により該アジュバントがAS01BまたはAS04である、実施形態20に記載の方法。
22.該少なくとも1つのリン脂質がPGPCを含み、該TLR4アゴニストが、モノホスホリルリピドA(MPLA)を含む、実施形態10~17のいずれか1つに記載の方法。
23.さらに、有効量の追加治療剤を該対象に投与することを含む、請求項10~22のいずれか1つに記載の方法。
24.該追加治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤、抗腫瘍剤および放射線療法からなる群の1つまたは複数を含む、実施形態23に記載の方法。
25.該がんが、該免疫原性組成物の投与前は免疫チェックポイント阻害剤に対して耐性であった、実施形態10~23のいずれか1つに記載の方法。
実施例1:超活性樹状細胞は、複合抗原混合物に対する持続性抗腫瘍免疫を刺激する
防御免疫を刺激する理想的な戦略は、活性化DCおよびパイロプトティックDCの利益を組み合わせることとなり、活性化細胞が生存力を維持しつつ、IL-1β放出能を有することになる。本発明者らは最近、それらの特性を示す新規DC活性化状態を同定した。DCは、PAMP(例えばTLRリガンド)、および死につつある細胞から放出される酸化リン脂質の一群(DAMP)に曝されると、「超活性化」の永続的な状態を達成する(I.Zanoniら、Science、352巻、6290号、1232~1236ページ、2016年;I.Zanoniら、Immunity、47巻、4号、697~709ページe3、2017年)。酸化脂質の該一群は、oxPAPC(酸化1-パルミトイル-2-アラキドニル-sn-グリセロ-3-ホスホリルコリン)として知られる。超活性DCは、サイトカイン放出(例えばTNFα)に関して活性化DCの活性を示すが、さらにIL-1βを数日間にわたって放出する能力を獲得した。「超活性」DCとの指定と一致して、超活性DCは、モデル抗原に対してT細胞応答を刺激する能力の点で、その活性化相対物よりも優れている。
防御免疫を刺激する理想的な戦略は、活性化DCおよびパイロプトティックDCの利益を組み合わせることとなり、活性化細胞が生存力を維持しつつ、IL-1β放出能を有することになる。本発明者らは最近、それらの特性を示す新規DC活性化状態を同定した。DCは、PAMP(例えばTLRリガンド)、および死につつある細胞から放出される酸化リン脂質の一群(DAMP)に曝されると、「超活性化」の永続的な状態を達成する(I.Zanoniら、Science、352巻、6290号、1232~1236ページ、2016年;I.Zanoniら、Immunity、47巻、4号、697~709ページe3、2017年)。酸化脂質の該一群は、oxPAPC(酸化1-パルミトイル-2-アラキドニル-sn-グリセロ-3-ホスホリルコリン)として知られる。超活性DCは、サイトカイン放出(例えばTNFα)に関して活性化DCの活性を示すが、さらにIL-1βを数日間にわたって放出する能力を獲得した。「超活性」DCとの指定と一致して、超活性DCは、モデル抗原に対してT細胞応答を刺激する能力の点で、その活性化相対物よりも優れている。
当該のDAMP(oxPAPC)が、サイトゾルPRRカスパーゼ-11に結合して刺激できることから、DCの超活性状態の基盤となる機構が定義された(I.Zanoniら、2016年)。カスパーゼ-11の刺激は、NLRP3の活性化およびインフラマソームのアセンブリを引き起こし、それは、パイロトーシスをもたらすのではなく、むしろ生細胞からのIL-1βの放出をもたらす。超活性細胞からのIL-1β放出は、それらのサイトカインを分泌するための導管として利用される細孔形成タンパク質ガスデルミンDによって媒介される(C.L.Evavoldら、Immunity、2018年1月16日;48(1):35~44ページe6.;X.Liuら、Nature、535巻、7610号、153~158ページ、2016年;R.A.Agliettiら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、113巻、28号、7858~63ページ、2016年7月;N.Kayagakiら、Nature、526巻、7575号、666~671ページ、2015年9月)。ガスデルミンD細孔を除去するために、細胞生存性を確保する様式で細胞膜が修復されると考えられるが(S.Ruehlら、Science、362巻、6417号、956~960ページ、2018年11月)、他の例では(アラム刺激)、膜修復経路が圧倒され、パイロトーシスが続いて起こる。IL-1βが生細胞からいかに放出され得るかについてのこの洞察にもかかわらず、適応免疫の命令に関する超活性細胞状態の生理学的利益は、十分に定義されていない。
材料および方法
マウス系統および腫瘍細胞株:C57BL/6J(Jax000664)、カスパーゼ-1/-11 dKOマウス(Jax016621)、NLRP3KO(Jax021302)、Casp11KO(Jax024698)、OT-I(Jax003831)およびOT-II(Jax004194)およびBALB/c(Jax000651)マウスは、Jackson Labsから購入した。C57BL/6Jでの同系腫瘍モデルには、2つの黒色腫細胞株を使用した。親細胞株:B16.F10、およびOVA発現細胞株:B16.F10OVA。同系結腸直腸モデルには、C57BL6マウス結腸腺癌細胞由来のOVA発現MC-38細胞株を使用した。これらの細胞株は、Arlene Sharpe Laboratoryから贈与された。BALB/cマウスでの同系結腸がんモデルには、CT26細胞株を使用した(Jeff Karp laboratoryからの贈与)。
マウス系統および腫瘍細胞株:C57BL/6J(Jax000664)、カスパーゼ-1/-11 dKOマウス(Jax016621)、NLRP3KO(Jax021302)、Casp11KO(Jax024698)、OT-I(Jax003831)およびOT-II(Jax004194)およびBALB/c(Jax000651)マウスは、Jackson Labsから購入した。C57BL/6Jでの同系腫瘍モデルには、2つの黒色腫細胞株を使用した。親細胞株:B16.F10、およびOVA発現細胞株:B16.F10OVA。同系結腸直腸モデルには、C57BL6マウス結腸腺癌細胞由来のOVA発現MC-38細胞株を使用した。これらの細胞株は、Arlene Sharpe Laboratoryから贈与された。BALB/cマウスでの同系結腸がんモデルには、CT26細胞株を使用した(Jeff Karp laboratoryからの贈与)。
試薬:E.coli LPS(血清型O55:B5-TLRGRADE(商標))をEnzoから購入し、細胞培養には1μg/mlまたはin vivo使用には10μg/マウスで使用した。S.minnesota R595由来のモノホスホリルリピドA(MPLA)をInvivogenから購入し、細胞培養には1μg/mlまたはin vivo使用には20μg/マウスで使用した。OxPAPCをInvivogenから購入し、予熱した無血清培地中に再懸濁し、細胞刺激には100μg/mlまたはin vivo使用には65μg/マウスで使用した。POVPCおよびPGPCを、Cayman Chemicalから購入した。市販入手可能なPOVPCおよびPGPCの再構築は、以前に記載されたように行った(C.L.Evavoldら、Immunity、2018年1月16日;48(1):35~44ページ)。簡単に言うと、窒素ガス緩流を使用して、エタノール溶媒を蒸発させる。次いで、予熱した無血清培地を直ちに乾燥脂質に添加して、1mg/mlの最終濃度にした。再構築脂質を37℃で5~10分間インキュベートして、細胞に添加する前に20s、超音波処理した。POVPCまたはPGPCを、細胞刺激には100μg/mlまたはin vivo使用には65μg/マウスで使用した。エンドトキシンレベル<1EU/mgであるEndoFit鶏卵オボアルブミンタンパク質、およびOVA257~264ペプチドを、in vivo使用には200μg/マウスの濃度またはin vitro使用には500μgもしくは100μg/mlの濃度でInvivogenから購入した。不完全フロイトアジュバント(F5506)は、Sigmaから購入し、in vivo免疫化には、1:4(IFA:抗原エマルジョン)の作用濃度で使用した。アラムと呼ばれるアルハイドロゲルは、Accurate Chemicalから購入し、in vivo免疫化には、2mg/マウスの作用濃度で使用した。いくつかの実験では、IFAの代わりに、スクアレン-水中油型アジュバントであるAddavaxを、1:2(AddVax:抗原)の作用濃度で使用した。
細胞培養:BMDCは、IMDM(Gibco)、10% B16-GM-CSF由来上清、2μM 2-メルカプトエタノール、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン(Sigma-Aldrich)および10%FBS中での骨髄の分化により生成した。培養から6日後、BMDCをPBSで洗浄し、10%FBSを含むIMDMに、1×106細胞/mlの濃度におき100μlの最終体積で再プレーティングした。BD Fortessaを使用したフローサイトメトリーにより、CD11c+DC純度を評価し、通常は80%超であった。15日間にわたりB16-FLT3を注射したマウスからの脾臓DCを、CD11c+MHC+生細胞として精製し、次いで完全IMDM中、1×106細胞/mlの濃度におき100μlの最終体積でプレーティングした。超活性BMDCまたはパイロプトティックBMDCを誘導するために、DCを、LPS(1μg/ml)で3時間プライミングしてから、完全IMDM中においてOxPAPCもしくはPGPC(100μg/ml)またはアラム(100μg/ml)で21h刺激した。いくつかの場合、活性化BMDCを、さらなる24h、Ultra-LEAF抗マウスCD40(クローン1C10;BioLegend)を使用したプレート結合型アゴニスト抗CD40上で再刺激した。T細胞を、10%FBS、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン(Sigma-Aldrich)および50μM β-メルカプトエタノール(Sigma-Aldrich)を補充したRPMI-1640(Gibco)中で培養した。腫瘍細胞株はすべて、10%FBS補充DMEM中で培養した。OVA発現細胞株の場合、培地にピューロマイシン(2μg/ml)を添加した。
LDHアッセイおよびELISA:BMDC刺激後、遠心分離により新鮮上清を浄化し、次いで、Pierce LDH細胞毒性比色アッセイキット(Life Technologies)を使用し製造業者のプロトコルに従って、LDH放出アッセイを行った。吸光度の測定は、Tecanプレートリーダーを用いて、490nmおよび680nmの波長で行った。分泌されたサイトカインを測定するために、上清を捕集し、遠心分離により浄化し、-20℃で保管した。eBioscience Ready-SET-Go!(ThermoFisher)ELISAキットを使用し、製造業者のプロトコルに従って、IL-1β、TNFα、IL-10、IL-12p70、IFNγ、IL-2、IL-13、IL-4およびIL-17に対するELISAを行った。
フローサイトメトリー:FcR阻害後、7日目のBMDCを、MACSバッファー(1%FCSおよび2mM EDTAを含むPBS)中に再懸濁し、以下の蛍光標識抗体(BioLegend):抗CD11c(クローンN418)、抗I-A/I-E(クローンM5/114.15.2)、抗CD40(クローン3/23)、抗CD80(16-10A1)、抗CD69クローン(H1.2F3)、抗H-2Kb(クローンAF6-88.5)で染色した。腫瘍または流入領域鼠経リンパ節または皮膚鼠経部脂肪組織からの単一細胞懸濁液を、MACSバッファー(1%FCSおよび2mM EDTAを含むPBS)中に再懸濁し、以下の蛍光標識抗体(BioLegend):抗CD8α(クローン53-6.7)、抗CD4(クローンRM4-5)、抗CD44(クローンIM7)、抗CD62L(MEL-14)、抗CD3(17A2)、抗CD103(2E7)、抗CD69クローン(H1.2F3)、抗CD45(A20または30F11)で染色した。細胞の生存率を特定するために、LIVE/DEAD(商標)固定可能バイオレット死細胞染色キット(Molecular probes)を使用して、細胞を、PBS中、4℃で20分間染色した。流入領域鼠経リンパ節T細胞は、OVAペプチドテトラマーを用いて室温で1h、染色した。PE結合型H2K(b)SIINFEKL(OVA257~264;配列番号1)およびAPC結合型I-A(b)AAHAEINEA(OVA329~337;配列番号2)を使用した。CLIPペプチドに関連するI-A(b)およびH2K(b)を、アイソタイプ対照として使用した。テトラマーは、NIHテトラマーコアファシリティから購入した。いくつかの実験では、accurate chemicalから購入したFITC抗CD8.1(クローンLyt-2.1 CD8-E1)を、テトラマーと共に使用した。細胞の絶対数を特定するために、COUNTBRIGHTカウントビーズ(Molecular probes)を使用し製造業者のプロトコルに従った。適切なアイソタイプ対照を、染色対照として使用した。データは、BD FACS ARIAまたはBD Fortessaを用いて獲得した。データは、FlowJoソフトウェアを使用して解析した。
抗原取込みアッセイ:異なる活性状態(活性状態、超活性状態、またはパイロプトティック状態)中のBMDCの抗原取込みおよびエンドサイトーシス能を調べるために、FITC標識ニワトリOVA(FITC-OVA)(Invitrogen-Molecular Probes)を使用した。簡単に言うと、前処理したBMDCを、FITC-OVAまたはAF488-デキストラン(0.5mg/ml)のいずれかと、37℃または4℃(抗原の表面結合に関する対照として)において45分間インキュベートした。次いでBMDCを洗浄し、生細胞を死細胞と区別するために、Live/Dead固定可能バイオレット死細胞染色キット(Molecular probes)で染色した。次いで細胞をBD固定液で固定し、MACSバッファー(1%FCSおよび2mM EDTAを含むPBS)中に再懸濁した。Fortessaフローサイトメトリー(Becton-Dickenson)を使用して、生細胞のFITC蛍光を15分おきに測定した。37℃でインキュベートしたBMDCの蛍光値を、OVA-FITCまたはDextran-AF488関連細胞の百分率として報告し、データを、4℃でインキュベートしたOVA-FITC関連細胞の百分率に対して正規化した。
OVA抗原提示アッセイ:MHC-I上でのOVA抗原提示の効率を測定するために、活性化(LPS)、超活性化(LPS+PGPCもしくはLPS+OxPAPC)またはパイロプトティック刺激(LPS+アラム)で処理した(0.5×106個の)BMDCを、Endofit-OVAタンパク質(0.5mg/ml)と共に、37℃で2時間インキュベートした。次いで細胞をMACSバッファーで洗浄してから、氷上で20~30分、APC抗マウスH-2Kb抗体(クローンAF6-88.5、BioLegend)、およびOVAペプチドSIINFEKLに結合したH-2Kbに結合するPE結合型抗体(配列番号1;クローン25-D1.16、BioLegend)で染色した。適切なアイソタイプ対照を、染色対照として使用した。総表面H-2Kbの百分率、およびMHC-I上のOVAペプチド関連細胞の百分率を計算した。データは、Fortessaフローサイトメトリー(Becton-Dickenson)を用いて獲得し、FlowJoソフトウェア(Tree Star)で解析した。
OT-IおよびOT-IIのin vitro T細胞刺激:脾臓のCD8+T細胞およびCD4+T細胞をそれぞれ、抗CD8ビーズまたは抗CD4ビーズ(Miltenyi Biotech)を用いた磁気セルソーティングにより、OT-IマウスおよびOT-IIマウスからソーティングした。ソーティングしたT細胞を、次いで96ウェルプレート上に、ウェル当たり100,000細胞の濃度で、LPS(活性化刺激)またはLPS+PGPC(超活性化刺激)またはLPS+アラム(パイロプトティック刺激)のいずれかで前処理した上にOVAタンパク質またはSIINFEKL(配列番号1)ペプチドにより、100μg/mlにおいて2時間パルスした(またはしなかった)20,000個または10,000個のDCの存在下(5:1または10:1の比率)播種した。培養から5日後、-20℃での短期保管およびELISAによるサイトカイン測定のために、上清を捕集し、遠心分離により浄化した。
細胞内染色:細胞内サイトカイン染色には、GolgiStop(BD)およびブレフェルジンAの存在下において細胞を4~5h、50ng/mlのホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA)および500ng/mlのイオノマイシン(Sigma-Aldrich)で刺激した。次いで細胞をPBSで2回洗浄し、PBS中で、LIVE/DEAD(商標)固定可能バイオレットまたはグリーン死細胞染色キット(Molecular probes)により、4℃で20分染色した。細胞をMACSバッファーで洗浄し、適切な表面マーカーに対して、4℃で20分染色した。2回洗浄後に細胞を、BD Cytofix/Cytopermキットを使用して、製造業者のプロトコルどおりに、4℃で20分、固定および透過処理してから、1X透過洗浄バッファー(BD)で洗浄した。細胞内サイトカイン染色は、1X透過バッファー中、4℃で20~30分、いずれもBioLegendから購入した以下の結合型抗体:抗Ki67(クローン16A8)、抗IFN-γ(クローンXMG1.2)、抗TNFα(クローンMP6-XT22)、抗Gata3(16E10A23)、抗IL4(11B11)、抗IL10(クローンJES5-16E3)を用いて行った。データは、BD FACS ARIAまたはBD Fortessaを用いて獲得した。データは、FlowJoソフトウェアを使用して解析した。
in vivo免疫化およびT細胞共刺激:8週齢の雌性C57BL/6Jマウスを左下背部において、不完全フロイトアジュバント中で乳化させた150μg/マウスのエンドトキシンフリーOVA+10μg/マウスのLPS、または不完全フロイトアジュバント中で乳化させた150μg/マウスのエンドトキシンフリーOVA+65μg/マウスのoxPAPCもしくはPGPC+10μg/マウスのLPSを用いて皮下(s.c.)免疫化した。いくつかの実験では、マウスに、OVAを単独で、またはアラム中で乳化させたLPSと共にs.c.注射した。免疫化から7日後または40日後、抗CD4ビーズまたは抗CD8ビーズおよびカラム(Miltenyi Biotech)を用いた磁気セルソーティングにより、免疫マウスの流入領域リンパ節からCD4+T細胞およびCD8+T細胞を単離した。次いで、FACS ARIAを使用して、濃縮細胞を、CD45+CD3+CD4+生細胞またはCD45+CD3+CD8+生細胞としてソーティングした。ソーティング後の純度は>98%であった。ソーティングした細胞を、次いで96ウェルプレート上に、ウェル当たり100,000細胞の濃度で、1mg/mlを起点とするOVAの段階希釈でパルスした10~20×103個のDCの存在下において播種した。5日後、IFNγ、IL-10およびIL-2の分泌を、ELISAにより測定した。
CD107a脱顆粒アッセイ:CD8+T細胞のエフェクター抗腫瘍活性を評価するために、フローサイトメトリーにより、リソソーム関連タンパク質CD107aの表面露出を評価した。簡単に言うと、抗CD8ビーズおよびカラム(Miltenyi Biotech)を用いた磁気細胞濃縮により、免疫マウスの皮膚流入領域リンパ節からCD8+T細胞を単離し、次いでFACS ARIA(BD)を用いてCD3+CD8+生細胞としてソーティングした。ソーティングしたばかりのCD8+T細胞を、完全RPMI中に1×106細胞/mlの濃度で再懸濁した。その培地に、GolgiStop(BD)の存在下、PerCP/Cy5.5抗マウスCD107a(LAMP-1)抗体(クローン1D4B、BioLegend)を1μg/mlの濃度で添加した。次いで直ちにT細胞を、100,000細胞として、96ウェルプレート中の10,000個のMC38OVA腫瘍細胞またはB16OVA腫瘍細胞/ウェル上に播種した。その代わりに、CD8+T細胞を単独で播種し、50ng/mlのホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA)および500ng/mlのイオノマイシン(Sigma-Aldrich)で刺激した。培養から5時間後、細胞をMACSバッファーで洗浄し、LIVE/DEAD(商標)固定可能バイオレット死細胞染色キット(Molecular probes)およびAPC抗CD8(クローン53-6.7、BioLegend)で染色した。次いで細胞を、BD固定液を用いて4℃で20分固定し、MACSバッファー中に再懸濁した。Fortessaフローサイトメーター(BD)を用いたフローサイトメトリーにより、CD107a+細胞の百分率を特定した。
in vitro細胞毒性アッセイ:サバイバーマウスの脾臓または皮膚鼠経部脂肪組織に由来するCD8+T細胞を、抗CD8 MACSビーズおよびカラム(Miltenyi Biotec)を使用して単離した。次いで、FACS ARIAを使用して、濃縮T細胞を、CD45+CD3+CD8+生細胞としてソーティングした。ソーティング後の純度は>97%であった。腫瘍細胞株、例えば、B16OVA、B16F-10またはCT26細胞を、T細胞と共培養する少なくとも5時間前に、96ウェルプレート(2×104細胞/ウェル)上の完全DMEM中に播種した。105個のCD8+T細胞を腫瘍細胞上に播種して12hしてから、Pierce LDH細胞毒性比色アッセイキット(Life Technologies)を使用し製造業者のプロトコルに従い、LDH放出アッセイにより、細胞毒性を評価した。
全腫瘍細胞溶解物の調製:免疫化用の全腫瘍細胞溶解物(WTL)を調製するために、腫瘍細胞株を完全DMEM中で4~5日培養した。細胞がコンフルエント状態になったら上清を捕集し、細胞を洗浄し、トリプシン-EDTA(Gibco)を使用して解離した。次いで、腫瘍細胞株を、その捕集培養上清中に5×106細胞/mlで再懸濁し、3サイクルの凍結融解により溶解した。
黒色腫または結腸腺癌腫瘍の同系全腫瘍溶解物を、未免疫担腫瘍マウスの腫瘍外植片(explanted tumor)から調製した。簡単に言うと、gentleMACSディソシエータ(Miltenyi Biotec)を使用して、腫瘍を機械的に脱凝集させてから、42℃の水浴中で15分加熱し、次いで腫瘍解離キット(Miltenyi Biotec)を使用し製造業者のプロトコルに従い消化した。消化後、腫瘍をPBSで洗浄し、70μmのフィルターおよび30μmのフィルターを通過させてから、CD45マイクロビーズ(Miltenyi Biotec)を使用してCD45+細胞を除去した。腫瘍細胞を、5×106細胞/mlで再懸濁し、次いで3サイクルの凍結融解により溶解した。WTL調製物を12,000rpmで15分遠心分離し、70μmのフィルターおよび30μmのフィルターを通過させてから、使用までは、一定分量で-20℃において保管した。次の項に記載するようにマウス当たり2.5×105個の腫瘍細胞と同等の濃度でWTLを、免疫化、免疫療法またはDCに使用した。
in vivo免疫化および腫瘍チャレンジ:腫瘍接種前の免疫化のために、C57BL/6マウスの右わき腹に、PBS(未免疫)、WTLを単独で、またはLPSと共に、またはWTL+LPSおよびOxPAPCもしくはPGPCを、いずれも不完全フロイトアジュバント(IFA)中で乳化させて皮下(s.c.)注射した。いくつかの実験では、LPSをMPLAで代替する。免疫化から15日後、マウスの左わき腹で、表示のように3×105個のB16OVA生細胞、または3×105個のB16-F10生細胞、または5×105個のMC38-OVA生細胞によりs.c.チャレンジした。無腫瘍マウスには、上背部で、表示のように致死量の5×105個のB16OVA生細胞もしくはB16F-10生細胞、または1×106個のMC38-OVA生細胞によりs.c.再チャレンジした。いくつかの実験では、マウスに、免疫化を受ける2日前および1日前に、100μgのLEAF抗マウス/ラットIL-1β抗体(BioLegend)をi.v.注射により投与した。循環型IL-1βの慢性除去を確保するために、免疫化から1日後、2日後および3日後、抗体処置を続けた。
免疫療法アプローチに関する免疫化のために、C57BL/6Jの左わき腹に、3×105個のB16OVA生細胞、または3×105個のB16-F10生細胞、または5×105個のMC38-OVA生細胞を注射した。その代わりに、BALB/cマウスの左わき腹に、5×105個のCT26生細胞を注射した。指定のとおり、腫瘍接種後、マウスを未処理のままとした(未免疫)、または不完全フロイトアジュバント(IFA)中で乳化させたWTL+LPSおよびPGPCで免疫化した。各生存グラフの上部にある免疫化スケジュールに示すように、免疫化の後に2回のブースト注射が続いた。指定の場合、免疫化またはブースト注射の同日中にマウスに100μgの抗体を腹腔内(i.p.)投与し、次いで、以下の抗体:抗PD-1(クローン29F.1A12)、Ultra-LEAF抗CD4(クローンGK1.5)、および抗CD8a(クローン53-6.7)を使用して、3日おきに計4回注射した。その代わりに、マウスに、免疫化/ブーストを受ける2日前および1日前に、100μgのLEAF抗マウス/ラットIL-1β抗体をi.v.注射により投与した。循環型IL-1の慢性除去を確保するために、前記のように、免疫化から1日後、2日後および3日後、抗IL-1β処置を続けた。対照マウスには、アイソタイプ一致ラットIgGを投与した。すべての抗体は、BioLegendから購入した。
腫瘍のサイズは、盲検コード化して2日おきに、かつノギスを用いて腫瘍面積(長さ×幅)として評価した。マウスは、腫瘍が2cm3に達したか、または潰瘍形成したら殺処分した。
in vivo免疫化およびB16-F10肺定着:実験的肺定着を誘導するために、3×105個のB16-F10腫瘍細胞を、尾静脈を介して、100μlの体積でi.v.注射した。腫瘍接種の2日前、マウスを未処理のままとした(未免疫)、または右わき腹で、WTLを単独、またはLPSと共に、またはWTL+LPSおよびPGPCにより、いずれもAddavax中で乳化させてs.c.免疫化した。マウスは、腫瘍接種から5日目に、ブースト注射を受けた。次いで、腫瘍注射から18日目にマウスを殺処分し、肺組織を単離し、Feketeの溶液中で固定した。マウスごとに肺の表面に存在する転移性肺結節を数えた。
腫瘍浸潤:免疫マウスにおける腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の頻度を評価するために、腫瘍のサイズが1.8~2cmに達したら採取した。腫瘍解離キット(Milteny Biotec)およびgentleMACSディソシエータを使用し製造業者のプロトコルに従い、腫瘍を解離した。消化後、腫瘍をPBSで洗浄し、70μmのフィルターおよび30μmのフィルターを通過させた。CD45マイクロビーズ(Milteny Biotec)を使用してCD45+細胞を陽性選択し、フローサイトメトリーにより、T細胞浸潤を評価した。T細胞を活性化および増殖させるために、ダイナビーズマウスTアクチベーターCD3/CD28(Gibco)を用いて、腫瘍浸潤T細胞を培養した。
養子細胞移植:T細胞移植には、サバイバーマウスの脾臓または皮膚鼠経部脂肪組織に由来するCD8+T細胞を、抗CD8 MACSビーズおよびカラム(Milteny Biotec)を使用して単離した。次いで、FACS ARIAを使用して、濃縮細胞を、CD45+CD3+CD8+生細胞としてソーティングした。ソーティング後の純度は>97%であった。ソーティングしたT細胞を次いで、抗CD3(4μg/ml)および抗CD28(4μg/ml)でコーティングした24ウェルプレート(~2×106細胞/ウェル)上で、IL-2(50ng/ml)の存在下、24h刺激した。5×105個の活性化された循環型脾臓CD8+T細胞または皮膚鼠径部脂肪性常在型CD8+T細胞をそれぞれ、i.v.注射または皮内(i.d.)注射により、ナイーブ受容マウスに移植した。いくつかのマウスは、両方のT細胞サブセットを受けた。
統計解析:3つ以上の群を有する実験に関する統計的有意性は、テューキーの多重比較検定補正を用いる二元配置分散分析で検定した。Prism(Graphpad)を用いて計算した調整済みp値は、アスタリスク:<0.05(*);<0.0005(***);≦0.0001(****)により表現する。
結果
T細胞免疫を刺激するためにDCにとって重要ないくつかの活性を超活性化刺激がアップレギュレートする
DC超活性化に関する実質的にすべての研究は、生存力を維持しつつIL-1βを放出するDCの能力に注目していた。超活性化刺激によって影響されるDC機能の範囲は定義されていない。この範囲を調べるために、骨髄由来DC(BMDC)をLPSでプライミングし、続いてoxPAPC、またはPGPCというoxPAPCの特異的かつ純粋な脂質成分で処理した(I.Zanoniら、Science、352巻、6290号、1232~1236ページ、2016年)。得られる超活性化細胞を、従来のように活性化されたBMDC(LPSで処理)またはパイロプトティックBMDC(LPSでプライミングしてからアラムで処理)と比較した。予想どおりIL-1βの放出を誘導しなかった活性化刺激と対照的に、パイロプトティック刺激または超活性化刺激は、細胞外培地へのIL-1βの放出を促進した(図1A)。調べた刺激はすべて、サイトカインTNFαの分泌を促進した(図1A)。この発見は、LPS活性化BMDCは、TNFαを放出するがIL-1βは放出しないということを確立した先行研究(I.Zanoniら、2016年)と一致する。IL-1β分泌は、サイトゾル酵素乳酸脱水素酵素(LDH)の放出により評価される(図1B)、パイロプトティックDCにおける細胞死と同時に起きた。それに対して、IL-1β分泌は、超活性化細胞におけるLDH放出の非存在下において起きた(図1B)。LPSを、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)および肝炎Bウイルス(HBV)に対するワクチン中で使用されるFDA承認のTLR4リガンドであるMPLAで代替した場合、BMDCの類似の挙動が認められた(図5A、図5B)。超活性BMDCの挙動が、in vivoで分化したDCにまで及ぶかを確かめるために、B16-FLT3を注射したマウスの脾臓から単離したCD11c+DCの活性を調べた。GMCSF由来BMDCの挙動と同様に、LPSおよびPGPCでの処理は、LDH放出により評価される細胞死の非存在下において脾臓CD11c+DCからのTNFαおよびIL-1βの放出をもたらした(図5C、図5D)。これらの結果は、in vitroまたはin vivoで分化した生存DCからのIL-1β放出を誘導するために、超活性化刺激PGPCを使用できることを示す。
T細胞免疫を刺激するためにDCにとって重要ないくつかの活性を超活性化刺激がアップレギュレートする
DC超活性化に関する実質的にすべての研究は、生存力を維持しつつIL-1βを放出するDCの能力に注目していた。超活性化刺激によって影響されるDC機能の範囲は定義されていない。この範囲を調べるために、骨髄由来DC(BMDC)をLPSでプライミングし、続いてoxPAPC、またはPGPCというoxPAPCの特異的かつ純粋な脂質成分で処理した(I.Zanoniら、Science、352巻、6290号、1232~1236ページ、2016年)。得られる超活性化細胞を、従来のように活性化されたBMDC(LPSで処理)またはパイロプトティックBMDC(LPSでプライミングしてからアラムで処理)と比較した。予想どおりIL-1βの放出を誘導しなかった活性化刺激と対照的に、パイロプトティック刺激または超活性化刺激は、細胞外培地へのIL-1βの放出を促進した(図1A)。調べた刺激はすべて、サイトカインTNFαの分泌を促進した(図1A)。この発見は、LPS活性化BMDCは、TNFαを放出するがIL-1βは放出しないということを確立した先行研究(I.Zanoniら、2016年)と一致する。IL-1β分泌は、サイトゾル酵素乳酸脱水素酵素(LDH)の放出により評価される(図1B)、パイロプトティックDCにおける細胞死と同時に起きた。それに対して、IL-1β分泌は、超活性化細胞におけるLDH放出の非存在下において起きた(図1B)。LPSを、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)および肝炎Bウイルス(HBV)に対するワクチン中で使用されるFDA承認のTLR4リガンドであるMPLAで代替した場合、BMDCの類似の挙動が認められた(図5A、図5B)。超活性BMDCの挙動が、in vivoで分化したDCにまで及ぶかを確かめるために、B16-FLT3を注射したマウスの脾臓から単離したCD11c+DCの活性を調べた。GMCSF由来BMDCの挙動と同様に、LPSおよびPGPCでの処理は、LDH放出により評価される細胞死の非存在下において脾臓CD11c+DCからのTNFαおよびIL-1βの放出をもたらした(図5C、図5D)。これらの結果は、in vitroまたはin vivoで分化した生存DCからのIL-1β放出を誘導するために、超活性化刺激PGPCを使用できることを示す。
T細胞分化にとって重要ないくつかのシグナル、例えば、共刺激分子CD80、CD69およびCD40の発現、ならびにIL-12のp70サブユニットの分泌を調べた。CD80の表面発現は、すべての活性化刺激に対して応答するDCにおいて類似した(図5E)。それに対して、CD40発現は、活性化刺激により著しく影響された。活性化刺激LPSと比べて、超活性化刺激は、CD40の発現を著しく誘導した(図1C)。パイロプトティック刺激は、CD40およびCD69の非常に弱いインデューサーであり、LPS-アラム処理後、生細胞の20~30%の範囲内でさえあった(図1Cおよび図5E)。アゴニスト抗CD40コートプレート上で培養した場合、CD40の差次的発現は、最大のIL-12p70分泌能を有する超活性DCと相関した(図1D)。
超活性BMDCは、蛍光オボアルブミン(OVA-FITC)の同等の内在化により評価されたように(図6A、図6B)、抗原捕捉においてその活性化相対物よりも優れてはいなかったものの、前者の細胞集団は、細胞表面のMHC-I分子上に、非常に多量のOVA由来SIINFEKLペプチドを示した(図1Eおよび図6C)。表面MHC-I総量は、活性化細胞と超活性化細胞との間で異ならなかった(図5E)。まとめると、DCの他の刺激と比べて、超活性化刺激は、T細胞分化に重要ないくつかの活性の増強を示す。
超活性DCは、TH2免疫の証拠なしに、TH1集中的免疫応答を刺激する
DC活性化状態が及ぼすT細胞命令への影響を評価するために、BMDCを前記のように処理し、次いでOVAをロードした。それらの細胞を、ナイーブOT-II T細胞またはナイーブOT-I T細胞に曝した。OT-II細胞は、MHC-II制限OVAペプチド(OVA323~339)に特異的なT細胞受容体(TCR)を発現するのに対して、OT-I細胞は、MHC-I制限OVAペプチド(OVA257~264)に特異的なTCRを発現する(K.A.Hogquistら、Cell、76巻、1号、17~27ページ、1994年1月;M.J.Barndenら、Immunol.CellBiol.、76巻、1号、34~40ページ、1998年2月)。TH1応答(IFNγ産生)またはTH2応答(IL-10、IL-4またはIL-13の産生)へのT細胞極性化を特定するために、応答するT細胞の活性を、ELISAにより評価した。DC活性化状態にかかわりなく、OVA処理したBMDCは、OT-II T細胞からのIFNγの産生を刺激した。IFNγ産生の程度は、調べた活性化刺激間で若干異なった(図1F)。同じく、すべてのDC活性化状態を比べた場合、OT-II細胞の応答によるTNFα産生は同等であった(図1F)。これらの結果は、in vitroでのTH1応答が、抗原提示細胞(APC)の活性化状態にかかわりなく一般的に誘導されることを示す。それに対して、TH2応答は、DC活性化状態を比べた場合、著しく異なった。BMDCの活性化を誘導する刺激(LPS)またはパイロトーシスを誘導する刺激(LPS+アラム)は、多量のIL-10およびIL-13の放出を促進したのに対して、超活性化刺激は、TH2関連サイトカインの最低限の産生をもたらした(図1F)。TH1サイトカイン(IFNγおよびTNFα)ならびにTH2サイトカイン(IL-4およびIL-10)ならびにTH2系統定義転写因子GATA3に関する、単一細胞の細胞内染色は、異なるDC活性化刺激により生成させたTH1細胞とTH2細胞との比率の計算を可能にした。この解析は、超活性BMDCが、個々のT細胞の、IFNγ産生TH1系統への著しい偏りを誘導することを明らかにした(図1Gおよび図7)。超活性条件下でのTH1細胞のTH2細胞に対する比は、100:1超であった(図1G)。それに対して、他の活性化刺激はすべて、混合T細胞応答を誘導し、パイロプトティック刺激は、TH1細胞とTH2細胞とのほぼ1:1の比をもたらした(図1G)。
DC活性化状態が及ぼすT細胞命令への影響を評価するために、BMDCを前記のように処理し、次いでOVAをロードした。それらの細胞を、ナイーブOT-II T細胞またはナイーブOT-I T細胞に曝した。OT-II細胞は、MHC-II制限OVAペプチド(OVA323~339)に特異的なT細胞受容体(TCR)を発現するのに対して、OT-I細胞は、MHC-I制限OVAペプチド(OVA257~264)に特異的なTCRを発現する(K.A.Hogquistら、Cell、76巻、1号、17~27ページ、1994年1月;M.J.Barndenら、Immunol.CellBiol.、76巻、1号、34~40ページ、1998年2月)。TH1応答(IFNγ産生)またはTH2応答(IL-10、IL-4またはIL-13の産生)へのT細胞極性化を特定するために、応答するT細胞の活性を、ELISAにより評価した。DC活性化状態にかかわりなく、OVA処理したBMDCは、OT-II T細胞からのIFNγの産生を刺激した。IFNγ産生の程度は、調べた活性化刺激間で若干異なった(図1F)。同じく、すべてのDC活性化状態を比べた場合、OT-II細胞の応答によるTNFα産生は同等であった(図1F)。これらの結果は、in vitroでのTH1応答が、抗原提示細胞(APC)の活性化状態にかかわりなく一般的に誘導されることを示す。それに対して、TH2応答は、DC活性化状態を比べた場合、著しく異なった。BMDCの活性化を誘導する刺激(LPS)またはパイロトーシスを誘導する刺激(LPS+アラム)は、多量のIL-10およびIL-13の放出を促進したのに対して、超活性化刺激は、TH2関連サイトカインの最低限の産生をもたらした(図1F)。TH1サイトカイン(IFNγおよびTNFα)ならびにTH2サイトカイン(IL-4およびIL-10)ならびにTH2系統定義転写因子GATA3に関する、単一細胞の細胞内染色は、異なるDC活性化刺激により生成させたTH1細胞とTH2細胞との比率の計算を可能にした。この解析は、超活性BMDCが、個々のT細胞の、IFNγ産生TH1系統への著しい偏りを誘導することを明らかにした(図1Gおよび図7)。超活性条件下でのTH1細胞のTH2細胞に対する比は、100:1超であった(図1G)。それに対して、他の活性化刺激はすべて、混合T細胞応答を誘導し、パイロプトティック刺激は、TH1細胞とTH2細胞とのほぼ1:1の比をもたらした(図1G)。
CD8+OT-I T細胞を用いて類似の試験を行い、活性化刺激またはパイロプトティック刺激と比べた場合のBMDCを超活性化する刺激による、IFNγ産生のわずかな増強が明らかになった(図1F)。すべてのDC活性化状態を比べた場合、OT-I細胞の応答によるIL-2産生は同等であった(図1F)。これらの結果を合わせると、in vitroでの超活性BMDC状態が、著しくTH1に偏ったT細胞応答およびわずかに高まったCD8 T細胞応答もたらすことが示される。それに対して、活性化刺激またはパイロプトティック刺激はTH1およびTH2の混合応答をもたらした。
超活性BMDCならびにOT-I T細胞およびOT-II T細胞を用いたin vitroでの観察が、in vivoでの内因性シナリオに該当するかを確かめるために、in vivoでの抗原特異的T細胞応答を促進する超活性化刺激の能力を調べた。マウスを、OVA単独で、または活性化刺激(LPS)と共に、または超活性化刺激(LPS+oxPAPCもしくはPGPC)と共に、またはパイロプトティック刺激(LPS+アラムもしくはアラムのみ)と共にのいずれかで免疫化した。免疫化から40日後、CD4+T細胞またはCD8+T細胞を、OVAをロードした(またはロードしていない)ナイーブBMDCにより、ex vivoで再刺激した。超活性化刺激での免疫化は、LPSまたはパイロプトティック刺激(LPS+アラム)での免疫化よりも多量の、T細胞の応答によるIFNγ産生をもたらした(図1H)。特に、IL-10またはIL-4またはIL-13は、超活性化刺激で免疫化されたマウス由来のT細胞によって産生されなかった(図1Hおよび図7)。したがって、トランスジェニックT細胞を用いたin vitroでの観察と同様に、超活性化刺激は、in vivoでの内在性T細胞から、TH1に偏ったT細胞応答およびCD8+T細胞応答を誘導できる。
超活性化刺激による発見と対照的に、活性化刺激(LPS)は、TH1とTH2との混合型表現型をもたらし、T細胞は、IFNγ、IL-10、IL-4およびIL-13を産生した(図1Hおよび図7)。OVAおよびアラムのみでの免疫化は、著しく偏ったIL-13応答をもたらし、T細胞の応答によりIFNγは検出されなかった(図1H)。これらの結果は、アラムが、I型免疫の促進において特に弱いことを示す先行研究(E.Oleszyckaら、Eur.J.Immunol.、48巻、4号、705~715ページ、2018年4月;M.J.Newmanら、J.Immunol.、148巻、8号、2357~62ページ、1992年4月)、およびアラムが、TH2に偏った免疫応答をもたらすことを示す先行研究(M.Koolら、J.Exp.Med.、205巻、4号、869~882ページ、2008年4月;T.Marichalら、Nat.Med.、17巻、8号、996~1002ページ、2011年8月)と一致する。
LPSとLPS+oxPAPCとの間の1つの相違は、前記のように、後者のIL-1β分泌を誘導する能力である。アラムおよびoxPAPC処理は、NLRP3依存性のIL-1β放出をもたらすため(L.FranchiおよびG.Nunez、Eur.J.Immunol.、38巻、8号、2085~9ページ、2008年8月;H.Liら、J.Immunol.、178巻、8号、5271~6ページ、2007年4月)、LPS+アラム免疫化が、LPS+oxPAPCまたはPGPC免疫化により誘導されるT細胞応答を表現型模写できるかが問われた。この問いに対する答えは「いいえ」であった。LPS+アラム免疫化は、均衡のとれたTH1:TH2応答をもたらし、ex vivoで刺激されたT細胞は、多量のIFNγ、IL-10、IL-4およびIL-13を産生した(図1Hおよび図7)。これらの結果は、すべてのNLRP3アゴニストが、TH2集中的免疫応答を刺激する訳ではないことを示す。
超活性刺激は、インフラマソーム依存性に、メモリT細胞の生成を高めて抗原特異的IFNγエフェクター応答を増強する
超活性化刺激により誘導されるT細胞応答の増強は、メモリT細胞生成およびエフェクターメモリT細胞応答の増強により説明され得ると仮定した。この可能性を調べるために、マウスを、OVA単独、またはOVA+活性化刺激(LPS)、またはOVA+超活性化刺激(LPS+oxPAPCもしくはPGPC)により免疫化した。免疫化から7日後および40日後、CD44低CD62L低であるエフェクターT細胞(Teff)とCD44高CD62L低であるエフェクターメモリT細胞(TEM)とCD44高CD62L高であるセントラルメモリT細胞(TCM)とを区別する、CD62LマーカーおよびCD44マーカーを使用したフローサイトメトリーにより、dLN中でのメモリT細胞生成およびエフェクターT細胞生成を評価した(S.Z.Ben-Sasson、Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.、78巻、0号、117~124ページ、2013年1月)。免疫化から7日後、超活性化刺激は、CD4+Teff細胞およびCD8+Teff細胞の誘導において、活性化刺激よりも優れていた(図2A上パネルおよび図8A、図8B)。この早い時点では、両方の刺激とも、少ないとはいえ同等の量のTEM細胞を誘導した(図2A中央パネルおよび図8A、図8B)。免疫化から40日後、超活性化刺激に曝されたマウスでは十分な量のTCM細胞が認められたのに対して、OVAのみまたはLPSと共に免疫化されたマウスではあまり多くなかった(図2A下パネル)。これらのデータは、超活性化刺激oxPAPCおよびPGPCが、エフェクターT細胞およびメモリT細胞の生成の規模を高めることを示す。免疫化から7日後のTeff細胞の頻度の上昇は、免疫マウスのdLNから単離して、かつOVAをロードしたナイーブBMDCの存在下においてex vivoで再刺激したCD4+T細胞およびCD8+T細胞のIFNγ応答の増強と相関した(図8C、図8D)。同じく、CD8+T細胞は、機能性CTLと関連する活性である脱顆粒能の上昇を示す(図2B)。総CD8+T細胞を、超活性化刺激で免疫化したマウスから単離し、OVA発現B16腫瘍細胞株(B16OVA)と共培養した場合、CD8+T細胞は、OVAのみまたはOVA+LPSで免疫化されたマウスから単離したCD8+T細胞と比べて高まった脱顆粒活性を示した(図2B、図8E)。
超活性化刺激により誘導されるT細胞応答の増強は、メモリT細胞生成およびエフェクターメモリT細胞応答の増強により説明され得ると仮定した。この可能性を調べるために、マウスを、OVA単独、またはOVA+活性化刺激(LPS)、またはOVA+超活性化刺激(LPS+oxPAPCもしくはPGPC)により免疫化した。免疫化から7日後および40日後、CD44低CD62L低であるエフェクターT細胞(Teff)とCD44高CD62L低であるエフェクターメモリT細胞(TEM)とCD44高CD62L高であるセントラルメモリT細胞(TCM)とを区別する、CD62LマーカーおよびCD44マーカーを使用したフローサイトメトリーにより、dLN中でのメモリT細胞生成およびエフェクターT細胞生成を評価した(S.Z.Ben-Sasson、Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.、78巻、0号、117~124ページ、2013年1月)。免疫化から7日後、超活性化刺激は、CD4+Teff細胞およびCD8+Teff細胞の誘導において、活性化刺激よりも優れていた(図2A上パネルおよび図8A、図8B)。この早い時点では、両方の刺激とも、少ないとはいえ同等の量のTEM細胞を誘導した(図2A中央パネルおよび図8A、図8B)。免疫化から40日後、超活性化刺激に曝されたマウスでは十分な量のTCM細胞が認められたのに対して、OVAのみまたはLPSと共に免疫化されたマウスではあまり多くなかった(図2A下パネル)。これらのデータは、超活性化刺激oxPAPCおよびPGPCが、エフェクターT細胞およびメモリT細胞の生成の規模を高めることを示す。免疫化から7日後のTeff細胞の頻度の上昇は、免疫マウスのdLNから単離して、かつOVAをロードしたナイーブBMDCの存在下においてex vivoで再刺激したCD4+T細胞およびCD8+T細胞のIFNγ応答の増強と相関した(図8C、図8D)。同じく、CD8+T細胞は、機能性CTLと関連する活性である脱顆粒能の上昇を示す(図2B)。総CD8+T細胞を、超活性化刺激で免疫化したマウスから単離し、OVA発現B16腫瘍細胞株(B16OVA)と共培養した場合、CD8+T細胞は、OVAのみまたはOVA+LPSで免疫化されたマウスから単離したCD8+T細胞と比べて高まった脱顆粒活性を示した(図2B、図8E)。
活性化刺激、パイロプトティック刺激または超活性化刺激での免疫化に起因するT細胞の抗原特異性を比較するために、マウスに、OVAを、単独で、または活性化刺激(LPS)と共に、パイロプトティック刺激(LPS+アラム)と共に、または超活性化刺激(LPS+oxPAPCもしくはPGPC)と共に注射した。その代わりに、マウスを、LPS+PGPCで、OVA抗原を伴わずに免疫化した。免疫化から7日後、免疫マウスの皮膚dLNからCD4+T細胞およびCD8+T細胞を単離し、OVA特異的T細胞サブセットを濃縮するために、OVAをロードした(またはロードしていない)ナイーブBMDCにより、ex vivoで7日にわたり再刺激した。OVA特異的T細胞のT細胞エフェクター機能を、IFNγに対する細胞内染色により評価した。TCR特異性を、MHC制限OVAペプチドテトラマーでの染色により評価した。H2kb制限SIINFEKL(OVA257~264)ペプチドおよびI-A(d)OVAペプチド(OVA329~337)テトラマーを使用した。テトラマー+IFNγ+二重陽性細胞の頻度を、CD4+T細胞サブセットおよびCD8+T細胞サブセットに対して測定した。予想どおり、LPS+OVAで免疫化したマウスから単離されたT細胞は、in vitroでのOVA特異的T細胞の濃縮をもたらし、OVAのみで免疫化したマウスと比べて高い、CD8+T細胞のIFNγエフェクター機能を誘導した(図2C上パネル)。同じく、LPS+OVAで免疫化したマウスから単離されたCD4+T細胞は、高いOVA抗原負荷の存在下、OVAのみで免疫化したマウス由来のT細胞と比べて多いOVA特異的IFN+T細胞を示した(図2C下パネル)。
際立つことに、超活性化刺激(LPS+OxPAPCまたはPGPC)を伴うOVAは、抗原特異的T細胞の誘導において優れており、OVA抗原でCD4+T細胞またはCD8+T細胞を再刺激すると、より高頻度のテトラマー+IFNγ+応答をもたらした(図2C)。パイロプトティック刺激(LPS+アラム)は、抗原特異的IFNγ応答の最も弱いインデューサーであった(図2C)。これらの結果は、アラムが、体液性免疫およびTH2応答の促進には有効であるがTH1応答またはCTL応答の促進には有効でないアジュバントであることを示す本明細書および他の場所で記載される結果と一致する(M.J.Newmanら、J.Immunol.、148巻、8号、2357~62ページ、1992年4月;J.M.Brewerら、J.Immunol.、163巻、12号、6448~54ページ、1999年12月;A.Moriら、Eur.J.Immunol.、42巻、10号、2709~2719ページ、2012年10月)。
先行研究は、組換えIL-1βが、免疫化中に抗原特異的T細胞応答を増強させ、微弱なワクチンの能力を上昇させることを示した(S.Z.Ben-Sasson,K.ら、Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.、78巻、0号、117~124ページ、2013年1月;S.Z.Ben-Sassonら、J.Exp.Med.、210巻、3号、491~502ページ、2013年3月)。超活性刺激によって引き起こされる抗原特異的T細胞応答が、インフラマソームIL-1β軸に依存するかを確かめるために、WTマウス対NLRP3-/-マウスにおいて、超活性刺激での免疫化に続くT細胞活性の対照比較を行った。超活性条件は、NLRP3-/-ではWTマウスと比べて低下したテトラマー+IFNγ+応答を誘導した(図2C)。これらの結果は、超活性条件において、抗原特異的T細胞生成およびエフェクター機能にはNLRP3活性化が重要であることを明らかにする。
細菌感染に関する最近の研究では、白色脂肪組織が、抗原収縮(antigen contraction)後に数ヵ月にわたり持続する抗原特異的メモリT細胞用の貯蔵コンパートメントをなすと示された(S.-J.Hanら、Immunity、47巻、6号、1154~1168ページe6、2017年)。皮下脂肪組織中のメモリT細胞を誘導する、異なるDC活性化刺激の能力を試験するために、マウスを、前記のようにOVAおよび異なる活性化刺激で皮下免疫化した。免疫化から8日後、皮膚鼠径部脂肪組織中でのCD44+メモリT細胞の存在を、フローサイトメトリーにより評価した。興味深いことに、超活性条件は、活性刺激と比べて高いCD44+メモリT細胞の頻度を誘導した(図2D)。注目に値するのは、マウスをOVAおよびパイロプトティック刺激で免疫化した場合、脂肪コンパートメント中にT細胞が検出されなかったことである(図2D)。さらに、メモリT細胞の蓄積は、NLRP3インフラマソームの活性化に依存する。なぜなら、NLRP3-/-マウスは、CD44+メモリT細胞の頻度の低下を示したからである(図2D)。概して、これらの結果は、超活性刺激により生成されるメモリT細胞が、免疫マウスの皮膚dLNに限定されるのみならず、皮下脂肪組織コンパートメントにおいてメモリT細胞を誘導することを示す。
全体として、これらのデータは、超活性化刺激が、TH1応答へと著しく偏った、機能性メモリCD4+T細胞およびCD8+T細胞の大集団を生成する証拠を提供する。
超活性DCは、T細胞性抗腫瘍免疫を刺激するために複合抗原源を使用できる
前記の知見に基づき、超活性刺激は、免疫化が臨床的有用性(または前臨床的有用性)を達成することが困難であった戦略において特に有用であり得ると推論された。目的の一領域は、がん免疫療法に関する。抗腫瘍免疫を刺激する現在の取組みは、常在型T細胞集団を活気づける戦略(例えばPD-1阻害)、または腫瘍特異的抗原(TSA)に対するde novo T細胞応答の誘発を刺激する個別化がんワクチン戦略を含む(REF)。後者の取組みは、新抗原としても知られる、TSA源である腫瘍細胞溶解物を使用できないことにより妨げられた。したがって、T細胞性抗腫瘍免疫を誘発するために純粋な形で使用できる新抗原の同定を進歩させる取組みが進行中である。これらの取組みは成功をもたらしたものの(D.B.Keskinら、Nature、565巻、7738号、234~239ページ、2019年1月;Z.Hu、P.A.OttおよびC.J.Wu、Nat.Rev.Immunol.、18巻、3号、168~182ページ、2017年12月;P.A.Ottら、Nature、547巻、7662号、217~221ページ、2017年)、新抗原同定への道は、変異TSA、ならびに異常に発現したTSAを発見するルートを必要とし(C.M.Laumontら、Sci.Transl.Med.、10巻、470号、eaau5516ページ、2018年12月)、それは困難であり、かつ事象の自然経過を代表しない。当然のことながら、DCは、純粋抗原に直面することは決してなく、むしろ複合環境においてT細胞応答を刺激する。
前記の知見に基づき、超活性刺激は、免疫化が臨床的有用性(または前臨床的有用性)を達成することが困難であった戦略において特に有用であり得ると推論された。目的の一領域は、がん免疫療法に関する。抗腫瘍免疫を刺激する現在の取組みは、常在型T細胞集団を活気づける戦略(例えばPD-1阻害)、または腫瘍特異的抗原(TSA)に対するde novo T細胞応答の誘発を刺激する個別化がんワクチン戦略を含む(REF)。後者の取組みは、新抗原としても知られる、TSA源である腫瘍細胞溶解物を使用できないことにより妨げられた。したがって、T細胞性抗腫瘍免疫を誘発するために純粋な形で使用できる新抗原の同定を進歩させる取組みが進行中である。これらの取組みは成功をもたらしたものの(D.B.Keskinら、Nature、565巻、7738号、234~239ページ、2019年1月;Z.Hu、P.A.OttおよびC.J.Wu、Nat.Rev.Immunol.、18巻、3号、168~182ページ、2017年12月;P.A.Ottら、Nature、547巻、7662号、217~221ページ、2017年)、新抗原同定への道は、変異TSA、ならびに異常に発現したTSAを発見するルートを必要とし(C.M.Laumontら、Sci.Transl.Med.、10巻、470号、eaau5516ページ、2018年12月)、それは困難であり、かつ事象の自然経過を代表しない。当然のことながら、DCは、純粋抗原に直面することは決してなく、むしろ複合環境においてT細胞応答を刺激する。
超活性DCはT細胞性応答の優れた刺激因子であることから、次いで、超活性化刺激は、新抗原同定の必要性の回避を可能にし、かつ抗原源としての全腫瘍細胞溶解物(WTL)の使用を可能にし得ると推論された。WTLは、興味をそそる抗原代替源として利用される。なぜなら、この溶解物は、変異TSA、および異常に発現したTSAの範囲を提供し、かつ腫瘍関連抗原に特異的なT細胞の広範なレパートリーの生成を可能にし得るからである。
超活性化刺激はWTLを補助し得るという可能性に取り組むために、マウスの右わき腹を、WTLのみ、または活性化刺激LPSと混合したWTL、または超活性化刺激LPS+oxPAPCもしくはLPS+PGPCと混合したWTLで免疫化した。WTL源は、OVA発現B16黒色腫細胞(B16OVA)であった。免疫化から15日後、マウスの左上背部で、B16OVA親細胞を用いて皮下(s.c)チャレンジした。未免疫マウスまたはWTLのみで免疫化したマウスは、いかなる防御も示さず、かつすべてのマウスは、腫瘍接種から24日までには大きな腫瘍を含有し死亡した(図3A)。同じく、WTL+LPS免疫化は、最低限の防御を示した。WTL+LPSで免疫化した8匹のマウスのうちの2匹は無腫瘍であったものの、B16OVA再チャレンジ後すぐに再発し(図3A)、単にDCを活性化するだけの刺激では防御免疫を与えられなかったことを示す。それに対して、LPSおよびoxPAPCの存在下でのWTL免疫化は、腫瘍増殖の著しい遅延を誘導し、続く、B16OVA親腫瘍細胞での致死的再チャレンジに対する著しい防御をもたらし、免疫マウスの50%は、完全に防御された(図3Aおよび図9A)。
超活性刺激により誘導される防御応答が、T細胞応答と相関したかを確かめるために、各活性化刺激を受けたマウスから腫瘍を採取した。超活性化刺激で免疫化されたマウス由来の腫瘍は、実質的に多量のCD4+T細胞およびCD8+T細胞を含有した(図3B)。抗CD3および抗CD28刺激に応じて、それらの腫瘍に由来する濃縮T細胞が、多量のIFNγを分泌した(図3B)。したがって、超活性化刺激(LPS+oxPAPC)によって誘導される、腫瘍増殖の優勢な制限は、腫瘍への炎症T細胞の浸潤と一致した。
特に、純oxPAPC成分であるPGPCが誘発する防御表現型が、oxPAPCの防御表現型に勝った。LPS+PGPCの存在下でのWTL免疫化は、マウスの100%を、腫瘍チャレンジから150日間、無腫瘍にさせた。これらのマウスは、B16OVA細胞での致死的再チャレンジを完全に拒絶し、初回腫瘍チャレンジから300日、無腫瘍のままであった(図3Aおよび図9A)。
メモリT細胞サブセットのうち、常在型メモリT細胞TRMは、C型レクチンCD69に加えてCD103インテグリンの発現により定義され、それは、末梢組織における常在特性に寄与する(REF)。CD8+TRM細胞は、最近大いに注目されている。なぜなら、この細胞は、様々なヒトがん組織中の腫瘍部位に蓄積し、より好ましい臨床転帰と相関したからである(J.R.Webbら、Clin.Cancer Res.、20巻、2号、434~444ページ、2014年1月;F.Djenidiら、J.Immunol.、194巻、7号、3475~86ページ、2015年4月;S.L.Parkら、Nature、565巻、7739号、366~371ページ、2019年1月)。実験的皮膚黒色腫モデルでは、皮膚のCD8+TRM細胞が、黒色腫の進行に対する持続性防御を促進した。
腫瘍注射部位でのTRM細胞の存在、ならびに前もって超活性化刺激LPS+PGPCで免疫化したサバイバーマウスの免疫化皮膚生検を調べた。興味深いことに、腫瘍接種から200日後、CD8+CD69+CD103+TRM細胞が、腫瘍注射部位で高度に濃縮されたが、全サバイバーマウスの免疫化部位には少なかった(図3Cおよび図10A)。これらのデータは、高レベルのTRMの存在を、腫瘍注射部位をサーベイするためにTRMが潜在的に長期間維持される長期腫瘍制御と関連付ける臨床報告および実験報告と一致する(S.L.Parkら、Nature、565巻、7739号、366~371ページ、2019年1月;C.M.Koebel等、Nature、450巻、7171号、903~907ページ、2007年12月)。
CD8+TRM細胞は、抗原収縮後、白色脂肪組織中に蓄積し、第2のチャレンジに際し、感染部位へと動員される(S.-J.Hanら、Immunity、47巻、6号、1154~1168ページe6、2017年)。免疫化部位から流入する鼠径部LNを囲む皮下脂肪組織中のT細胞コンパートメントを解析した。高頻度のCD8+T細胞が観察され、同じくWTLおよび超活性化刺激LPS+PGPCで免疫化されたマウスの脂肪組織中に抗原特異的CD8+TRM細胞が観察された(図3D左パネルおよび図10B、図10C)。それに対して、未免疫マウスの鼠径部脂肪組織中ではほんの少数のTRM細胞が観察された(図3D左パネルおよび図10B、図10C)。さらに、WTLおよび超活性化刺激LPS+PGPCで免疫化されたサバイバーマウスの脾臓に由来する循環型メモリT細胞は、その未免疫相対物と比べて、大集団のOVA特異的T細胞を含有した。
それらのT細胞の機能的特異性を調べるために、ex vivoでの細胞傷害性リンパ球(CTL)活性をモニタリングした。循環型メモリCD8+T細胞およびTRM細胞を、前もって超活性化刺激を受けたサバイバーマウスの脾臓または皮膚脂肪組織から単離した。それらの細胞を、B16OVA細胞、またはOVA非発現B16細胞、または無関連がん細胞株CT26と共に培養した。LDH放出により評価したCTL活性は、CD8+T細胞をB16OVA細胞またはB16細胞と混合した場合に限り認められた(図3E)。CT26細胞の殺滅は認められず(図3E)、したがって、超活性化誘導性T細胞応答の機能的および抗原特異的性質を示す。
超活性化刺激により誘導された抗原特異的T細胞応答に基づき、T細胞が、腫瘍進行に対する防御に十分であるかを確かめた。CD8+T細胞を、サバイバーマウスからナイーブマウスへと移植し、続いて、初回免疫原として使用した親腫瘍細胞株でチャレンジした。サバイバーマウスからナイーブ受容マウスへの、CD8+TRM細胞または循環型CD8+T細胞の移植は、続く腫瘍チャレンジからの重大な防御を与え、TRMサブセットが、防御上の支配的な役割を果たす(図3F)。腫瘍接種の1週間前に行ったサバイバーマウスからナイーブマウスへの、T細胞の両サブセットの移植は、受容マウスを続く腫瘍チャレンジから100%防御した(図3F)。これらのデータを合わせると、PGPCが、循環型ならびに常在型の抗腫瘍CD8+T細胞応答の誘導により、B16黒色腫モデルにおいて最適な防御を与える主要な生理活性超活性化刺激であることが示される。
PGPCベースの超活性化刺激の利益が他のマウスがんモデルにまで及ぶかを確かめるために、同様の実験をB16-F10親黒色腫細胞を用いて行った。OVAの形の多量の新抗原を含有するB16OVA黒色腫とは異なり、少数の例外を除き(J.C.Castleら、Cancer Res.、72巻、5号、1081~91ページ、2012年3月;M.O.Mohsenら、Front.Immunol.、10巻、1015、2019年)、B16-F10細胞中に存在する腫瘍特異的抗原はあまり定義されていない。したがって、B16-F10細胞は、最低限の新抗原同定が行われた一般的クリニカルシナリオを代表する。特に、PGPCベースの超活性化戦略は、B16-F10腫瘍増殖に対する防御を誘導した(図9B)。
LPS+PGPCをMPLA+PGPCで代替した場合に同様の発見がなされ、その様式で免疫化されたマウスの100%が、腫瘍チャレンジから90日にわたり無腫瘍のままであり、マウスの75%が、B16OVA細胞での致死的再チャレンジを拒絶した(図3G)。これらのデータは、活性化刺激と異なって超活性刺激が、長続きする防御的な抗腫瘍免疫を促進するために、複合抗原混合物(例えばWTL)を補助できることを示す。
超活性化刺激は、インフラマソーム依存性抗腫瘍免疫を誘導する。超活性化刺激を定義する特性は、生細胞からIL-1β分泌を誘導するその能力である。IL-1βおよびそのアップストリームインフラマソーム制御因子が、抗腫瘍応答にとって重要であるかを確かめるために、いくつかの操作を行った。まず、免疫化の2日前に中和抗IL-1β抗体の静脈内(i.v.)注射を行ったこと以外は前記のように免疫化を行い、続いて、IL-1βの慢性除去を確保するために、免疫化から0日目、1日目および2日目に、3回続けて注射した。免疫化から15日後、マウスを、親腫瘍細胞でチャレンジした。
IL-1βの中和は、B16OVA黒色腫モデルでの腫瘍増殖からのマウスの防御を完全に無効にした(図3Gおよび図9C)。IL-1βを中和した際に認められた表現型と同様に、超活性刺激は、NLRP3-/-、Casp1-/-/11-/-またはCasp11-/-の各マウスにおいて免疫化を行った場合、腫瘍チャレンジからの防御をもたらさなかった(図3H)。同様の結果が、異なるがんモデル-MC38結腸腺癌モデルを使用して得られ(図3Iおよび図10D)、その場合、IL-1β中和が、OVA発現MC38株(MC38OVA)でのチャレンジからの防御をもたらす、超活性化刺激の能力を除去した。機能に関するこのデータは、超活性化刺激のin vitroでの活性とこの刺激のin vivoでのT細胞促進活性との間のリンクを確立する。特に、すべてのNLRP3アゴニストが、抗腫瘍免疫を与えた訳ではなく、LPS+アラムは、腫瘍増殖に対する防御をもたらすために、WTLを補助できなかった(図10E)。これらの発見は、抗腫瘍免疫の誘導における超活性DC(パイロプトティックDCではない)の重要性を明白にする。
超活性刺激は、抗腫瘍免疫を誘導するためにWTLまたは新抗原を補助できる。複合抗原混合物に対する防御免疫を誘導する、超活性刺激の能力は、この防御応答が、純粋な新抗原による免疫化と比べてどれほど優れているかという問いを提起する。この問いに取り組むために、純粋OVAまたは腫瘍溶解物中に存在するOVAを用いて対照免疫化を行った。活性化刺激MPLAもしくは超活性化刺激MPLA+PGPCの存在下または非存在下においてマウスにMC38OVA細胞由来のWTLを注射した。これらの注射を、抗原としての純粋OVAでWTLを代替した注射と比較した。免疫化から15日後、各群からのマウスを、盲目的に2つの姉妹コホートに分けた。一方のコホートは、MC38OVA細胞によるチャレンジを受け、他方は、CD8+T細胞応答を評価するために殺処分および解剖した(図11A)。WTLを単独でまたはMPLAのみと共に用いて免疫化したマウスと比べて、超活性刺激は、dLNに浸潤するCD8+T細胞の大きい絶対数を誘導し(図11B左パネル)、SIINFEKL特異的CD8+T細胞の大きい絶対数を誘導した(図11B右パネル)ことが見出された。超活性刺激で免疫化したマウスのdLNから単離したCD8+T細胞は、MC38OVA細胞と共培養すると、最高の脱顆粒能を示した(図11C)。これらの細胞はさらに、OVAをロードしたBMDCでのex vivo再刺激の際に、より高レベルのIFNγを産生した(図11D)。さらに、PMAおよびイオノマイシンで刺激されたCD8+T細胞の細胞内サイトカイン染色を使用した単一細胞解析は、超活性刺激で免疫化されたマウスのCD8+T細胞コンパートメント内に、高度に多機能性のT細胞を示した。これらのCD8+T細胞は、IL-2、TNFαおよびIFNγを含む複数のサイトカインを同時に産生できた(図11E)。
超活性化刺激で免疫化したマウス中に存在する高まったT細胞活性は、MC38OVA細胞でのチャレンジ後の150日にわたる生存と相関した(図3I)。純粋OVAを使用した免疫化と比べて、WTLベースの免疫化は、腫瘍チャレンジ後の優れた防御を与えたことが注目に値する(図3I)。単一抗原が、がんからの強力な防御をもたらすことができないことは、個人用がんワクチンにおいて多数の新抗原(20ペプチドまで)を使用する意義を示す最近の研究と一致する(P.A.Ottら、Nature、547巻、7662号、217~221ページ、2017年;J.C.Castleら、Cancer Res.、72巻、5号、1081~91ページ、2012年3月)。
MC38がんモデルにおいて超活性化刺激ベースの免疫化中に生じる抗腫瘍応答が、抗原特異的であるかを確かめるために、サバイバーマウスを、無関連腫瘍細胞株で再チャレンジした。MC38OVA腫瘍を拒絶したサバイバーマウスは、B16-F10細胞でのチャレンジ後すぐに死亡した(図3J)。さらに、超活性化ベースの抗腫瘍免疫のすべての場合において、B16-F10細胞、B16OVA細胞またはMC38OVA細胞に対する防御は、マウスが対応するWTLによる免疫化を受けた場合に限り与えられた(図9F)。これらの発見は、実験者が、新抗原の性質を知らされていない(かつ知らない)場合でさえも、超活性化刺激の、抗原特異的抗腫瘍応答を促進する能力を明白にする。
超活性刺激は、肺への転移からの防御をもたらすためにWTLを使用する。超活性化刺激が、がん免疫療法として利用され得るかを確かめるために、任意の追加処置前に増殖中である腫瘍を含有したマウスでの抗腫瘍応答を調べた。この試験のために、抗原源として培養腫瘍細胞を使用するよりむしろ、未免疫マウス由来の同系腫瘍を使用して、採取した10mmの腫瘍を解離してからCD45+細胞を除去したex vivo WTLを生成した。マウスの左上背部に腫瘍細胞を皮下(s.c.)接種した。腫瘍が3~4mmのサイズに達したら、担腫瘍マウスを未処理のままとした(未免疫)、または右わき腹に、ex vivo WTLおよびLPS+PGPCからなる治療用注射をした。続く2回の治療用注射のs.c.ブーストを行った(図4A)。興味深いことに、これらの超活性化ベースの治療用注射は、B16OVAおよびB16F10の黒色腫モデル、ならびにMC38OVAおよびCT26の結腸がん腫瘍モデルにおいて腫瘍根絶を誘導した(図4B~4E)。これらのモデルのすべてにおいて、免疫療法レジメンを受けたマウスの高い割合が、腫瘍接種後の長い間、無腫瘍のままであった(図4B~図4E)。免疫療法の有効性は、試験したすべての腫瘍モデルにおいてIL-1βに依存した。なぜなら、IL-1βの中和は、超活性化刺激+ex vivo WTLによって与えられる防御を無効にしたからである(図4B~図4E)。さらに、CD8+T細胞は、免疫原性腫瘍モデル、例えば、B16OVA腫瘍またはMC38OVA腫瘍に対する防御にとって重要であった一方、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の両方が、あまり免疫原性でない腫瘍、例えば、CT26腫瘍およびB16F-10腫瘍に対する防御に必要であった(図4B~図4E)。
超活性化ベースの免疫療法の有効性がPD-1阻害に基づく療法と比較してどの程度であるのかを確かめるために、対照評価を行った。超活性化ベースの免疫療法は、免疫原性B16OVAモデルにおいて抗PD-1療法と同様に効率良かったが、抗PD-1処理に非感受性である腫瘍モデル、例えば、CT26腫瘍およびB16F-10腫瘍においてはさらに効率良かった(図4C~図4E)。
超活性化ベースの免疫療法は、皮下移植腫瘍に対してマウスを防御しただけではなかった。実際、超活性化ベースの免疫療法は、WTL注射のみまたはWTL+LPSでの免疫化と比べて、B16肺転移に対してマウスを防御した(図4F)。これらの観察は、超活性化が、局所応答に限定されずさらに防御全身性免疫に寄与する抗腫瘍免疫を誘導したことを示す。
防御的な抗腫瘍免疫を与えるには、DCのインフラマソーム成分の超活性化で十分である。DCが、de novo T細胞性免疫の促進を担う主細胞であるため、DCを特異的に活性化する条件が抗腫瘍免疫を与えるために十分であるかどうかを確かめることに努めた。この可能性に対して、異なる活性化刺激およびWTLでex vivo刺激したBMDCをマウスに養子移植することで取り組んだ。BMDCが選ばれた理由は、1)超活性化状態になることがよく特徴づけられている、および2)ヒトでのDCベース免疫療法において使用される最も一般的なAPCである単球由来DCのモデルと見なされているためである(R.L.Sabadoら、Cell Res.、27巻、1号、74~95ページ、2017年1月)。
BMDCを、WTLと共に様々な活性化刺激で処理してから、7日おきに3週間続けて、B16OVA担腫瘍マウスへとs.c.注射した。LPSで活性化しB16OVA WTLでパルスしたBMDCは、ナイーブBMDCを注射したマウスと比べて、B16OVA誘導致死性からのわずかな防御を与え、DC移植を受けたマウスの25~30%が、腫瘍を拒絶し、かつ最後/第3のDC移植法後の長い間、無腫瘍のままであった。特に、超活性BMDCは、担腫瘍マウスの100%において、B16OVA腫瘍の完全な拒絶を誘導した。超活性DCの抗腫瘍活性は、該細胞中のインフラマソームに依存した。なぜなら、NLRP3-/-およびCasp1-/-11-/-のBMDCの移植は、活性DCに匹敵する、軽微な拒絶のみを誘導したからである。したがって、これらのデータは、超活性DCが、持続性の防御的な抗腫瘍免疫を誘導するために十分であること、およびDC内のインフラマソームがその過程に必須であることを示す。
考察
この試験では、DCを超活性化刺激で処理するとアップレギュレートされる免疫学的活性の範囲が拡大された。超活性化刺激は、生細胞からIL-1β放出を誘発できるのみならず、CD40発現およびIL-12p70分泌を誘導する能力の点で他の活性化刺激に勝る。さらに、超活性化刺激に曝された細胞は、MHCペプチド複合体の表面発現の上昇を示す。これらの発見を合わせると、oxPAPCまたはその純粋成分であるPGPCに曝されたDCの超活性性質が明白になり、かつ適応免疫を促進する能力の高まりの証拠が提供される。超活性DCは実際、活性化細胞またはパイロプトティック細胞よりも優れたT細胞応答の刺激因子であるが、その活性の最も注目に値する側面は、TH1集中的およびCTL集中的な応答を刺激するその能力であり得る。実際、DCを超活性化する刺激は、TH1細胞:TH2細胞の比100:1をもたらし、そのように偏ったT細胞応答を誘導したDC活性化の戦略は他にない。
この試験では、DCを超活性化刺激で処理するとアップレギュレートされる免疫学的活性の範囲が拡大された。超活性化刺激は、生細胞からIL-1β放出を誘発できるのみならず、CD40発現およびIL-12p70分泌を誘導する能力の点で他の活性化刺激に勝る。さらに、超活性化刺激に曝された細胞は、MHCペプチド複合体の表面発現の上昇を示す。これらの発見を合わせると、oxPAPCまたはその純粋成分であるPGPCに曝されたDCの超活性性質が明白になり、かつ適応免疫を促進する能力の高まりの証拠が提供される。超活性DCは実際、活性化細胞またはパイロプトティック細胞よりも優れたT細胞応答の刺激因子であるが、その活性の最も注目に値する側面は、TH1集中的およびCTL集中的な応答を刺激するその能力であり得る。実際、DCを超活性化する刺激は、TH1細胞:TH2細胞の比100:1をもたらし、そのように偏ったT細胞応答を誘導したDC活性化の戦略は他にない。
明確なインフラマソーム刺激であるアラムは、oxPAPCまたはPGPCと同じ活性を示さないということが特筆に値する。実際、アラムはTH2免疫を誘導することがよく知られている。この知見は、本研究において、アラム処理またはアラム+LPS処理がロバストなTH2免疫を誘導することから検証された。アラム処理細胞のTH1集中的免疫の欠如に関して可能な理由は、アラムが、TH1分化に欠かせないいくつかのシグナル、例えば、CD40発現およびIL-12p70分泌の弱いインデューサーであるという本明細書の発見に基づく。特に、アラム+LPSに応じてパイロトーシスを経なかったDCを調べた場合でさえも、CD40発現は際立って低かった。おそらく、この因子の高レベル発現の欠如のため、パイロプトティック刺激は、TH1応答、したがって、抗腫瘍免疫の弱いインデューサーである。理論に拘束されることは望まないが、超活性DCによって誘導されるTH1集中的免疫は、インフラマソームの作用、ならびに超活性DCの他のいくつかの特徴に起因することが提案された。それらのさらなる特徴は、抗原提示能の上昇、CD40発現、IL-12p70発現および生存率の上昇を含む。おそらく、それらの活性の上昇の各々が、APCとしてのDC機能にとって重要であり、DC超活性化の条件下に認められた著しいTH1集中的免疫応答に寄与すると思われる。
これらの結果は、特定の化学療法剤(例えばオキサリプラチン)が細胞死およびインフラマソーム依存性抗腫瘍T細胞免疫を誘導する理由を説明し得る(F.Ghiringhelliら、Nat.Med.、15巻、10号、1170~1178ページ、2009年)。オキサリプラチンは、活性酸素種(ROS)産生のロバストな刺激因子であり、これは細胞膜を酸化し、PGPCを含む異なる酸化リン脂質種の複合混合物を創生し得る。したがって、オキサリプラチンによって誘導される防御免疫は、抗腫瘍T細胞応答をプライムする超活性DCの作用に起因することが可能である。
超活性刺激は、抗原の複合混合物を使用する免疫療法として利用され得ることが見出された。WTLは、いくつかの理由から興味をそそる抗原源であり、特に重要なのは実践的な観点からである。WTLベースのアプローチの重要な有用性は、新抗原同定の必要性を軽減することである。WTLベースの免疫療法により提供された潜在的な有用性にかかわらず、この分野での先行研究は、入り混じった結果をもたらした。超活性化刺激が、強力な抗腫瘍免疫を誘発するためにWTLを独特な形で補助できるという本明細書の発見が、先行研究での成功の欠如を説明し得る。なぜなら、本明細書で発見されたDC活性化の戦略が、以前には考慮されていなかったからである。後者の点について、DC超活性化戦略が、PD-1阻害感受性である腫瘍およびPD-1阻害耐性である腫瘍と関連する致死性からマウスを防御し得ることが特筆に値する。超活性化刺激による処理の影響を受けやすい腫瘍の全範囲は定義されていないが、本研究により、がん免疫療法のDC中心戦略の重要性をさらに調査することが必要となる。
実施例2:cDC1は、超活性化ベースの免疫療法により誘導される腫瘍拒絶を制御する
超活性DCは、抗原特異的Th1およびCTL応答の優れた刺激因子であるという本発明者らの先行する発見に基づき、超活性化刺激が、がんに対する免疫療法戦略として利用され得ると推論した。超活性刺激の注射が抗腫瘍免疫に及ぼす効果を調べるために、担腫瘍マウス(4mmの腫瘍を右わき腹に含有する)に、ex vivo全腫瘍溶解物(WTL)および超活性化刺激LPS+PGPCを左わき腹にs.c.注射した。全腫瘍溶解物(WTL)およびLPS+PGPCによる続く2回のs.c.ブースト注射を行った。超活性化ベースの注射は、B16OVAにおいて腫瘍拒絶を誘導し、免疫療法レジメンを受けたWTマウスの高い割合が、腫瘍接種後、無腫瘍のままであった(40日超)。超活性化が誘導した防御は、cDC1細胞に依存した。なぜなら、免疫化レジメンを受けたBatf3-/-マウス(cDC1細胞を欠く)は、腫瘍制御を誘導できなかったからである。さらに、腫瘍注射部位に浸潤する腫瘍特異的CD4+T細胞およびCD8+T細胞の高い頻度を示す免疫化WTマウスと対照的に、Batf3-/-マウスは、腫瘍微小環境において、OVA特異的CD8+T細胞を欠き、より低いOVA特異的CD4+T細胞の頻度を示した。概して、これらのデータは、1)超活性化刺激(LPS+PGPC)が、強力な抗腫瘍免疫を誘発するためにWTLを独特な形で補助できること、および2)cDC1細胞が、in vivo超活性化誘導性抗腫瘍免疫を開始する主要抗原提示細胞であることを示す。
超活性DCは、抗原特異的Th1およびCTL応答の優れた刺激因子であるという本発明者らの先行する発見に基づき、超活性化刺激が、がんに対する免疫療法戦略として利用され得ると推論した。超活性刺激の注射が抗腫瘍免疫に及ぼす効果を調べるために、担腫瘍マウス(4mmの腫瘍を右わき腹に含有する)に、ex vivo全腫瘍溶解物(WTL)および超活性化刺激LPS+PGPCを左わき腹にs.c.注射した。全腫瘍溶解物(WTL)およびLPS+PGPCによる続く2回のs.c.ブースト注射を行った。超活性化ベースの注射は、B16OVAにおいて腫瘍拒絶を誘導し、免疫療法レジメンを受けたWTマウスの高い割合が、腫瘍接種後、無腫瘍のままであった(40日超)。超活性化が誘導した防御は、cDC1細胞に依存した。なぜなら、免疫化レジメンを受けたBatf3-/-マウス(cDC1細胞を欠く)は、腫瘍制御を誘導できなかったからである。さらに、腫瘍注射部位に浸潤する腫瘍特異的CD4+T細胞およびCD8+T細胞の高い頻度を示す免疫化WTマウスと対照的に、Batf3-/-マウスは、腫瘍微小環境において、OVA特異的CD8+T細胞を欠き、より低いOVA特異的CD4+T細胞の頻度を示した。概して、これらのデータは、1)超活性化刺激(LPS+PGPC)が、強力な抗腫瘍免疫を誘発するためにWTLを独特な形で補助できること、および2)cDC1細胞が、in vivo超活性化誘導性抗腫瘍免疫を開始する主要抗原提示細胞であることを示す。
実施例3:酸化リン脂質は、超活性のcDC1細胞およびcDC2細胞を誘導する
細胞超活性化の状態を評価する実質的にすべての研究は、サイトカインである顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)により生成した、生存力を維持しつつIL-1βを放出する骨髄由来DC(BMDC)の能力に注目していた[24、31、32、33、34]。最近の研究は、DCよりむしろ単球由来マクロファージがインフラマソーム活性化およびIL-1β分泌を担うことを示した[35]。従来のDCが、超活性化状態を達成できるか調べるために、DCヘマトポエチンであるFms様チロシンキナーゼ3リガンド(Flt3L)を使用して生成したBMDCを使用した。超活性化を評価するために、FLT3-DCをLPSでプライミングし、続いて酸化リン脂質oxPAPC、またはPGPCというoxPAPCの純粋な脂質成分で処理した[36]。その代わりに、FLT3-DCを、従来の活性化刺激、例えばLPSのみで刺激した、またはFLT3-DCをLPSでプライミングしてからパイロプトティック刺激、例えばアラムで処理した。DCからのIL-1β放出を誘導しなかった活性化刺激と対照的に、パイロプトティックDCは、細胞外培地へのIL-1βの放出を促進した(図14A)。IL-1β分泌は、サイトゾル酵素乳酸脱水素酵素(LDH)の放出により評価される(図14B)、パイロプトティックDCにおける細胞死と同時に起きた。興味深いことに、超活性刺激LPS+PGPC、またはそれより少ない程度でLPS+oxPAPCでの刺激が、LDH放出の非存在下において起きたDCからのIL-1β分泌を誘導した(図14A)。LPSでプライミングまたは刺激したすべてのDCは、サイトカインTNFαの分泌を促進した(図14A)。パイロプトティックDCまたは超活性DC中でのIL-1β分泌は、両方の場合とも、インフラマソーム成分であるNLRP3およびカスパーゼ1/11に依存した(図14A)。これらの発見は、oxPAPCが、サイトゾルPRRカスパーゼ-11に結合して刺激し、生細胞からのIL-1βの放出につながる、NLRP3活性化および非パイロプトティックインフラマソームのアセンブリをもたらす、DCの超活性状態の基盤となる機構を定義した先行研究と一致する[24]。DCを、他のTLRアゴニスト、例えばTLR9アゴニストCpGでプライミングした場合、DCの同様の挙動が認められた(図19A)。したがって、これらのデータは、FLT3 DCが、超活性化の状態を達成できることを示す。DCは、cDC1およびcDC2という2つの主要サブセットに区分される。cDC1は、腫瘍関連抗原を交差提示し、CD8+T細胞をプライムできる典型的なDCである[37]、[38]。他方、cDC2は、寄生生物に対する2型免疫応答を制御し、Th2免疫を活性化する。超活性DCの挙動がcDC1またはcDC2にまで及ぶかを確かめるために、野生型ナイーブマウスのFLT3-DC由来または脾臓由来のcDC1もしくはcDC2を単離した(図19B)。FLT3由来DCの挙動と同様に、LPSおよびPGPC、ならびにそれより少ない程度でLPSおよびoxPAPCでの処理は、LDH放出により評価される細胞死の非存在下において、FLT3由来のcDC1sおよびcDC2からのTNFαおよびIL-1βの放出をもたらした(図14A)。これらのデータは、PGPCが、cDC1およびcDC2の超活性化を誘導するoxPAPCの生理活性成分であることを示す。さらに、脾臓cDC2の同様な挙動が認められ、パイロプトティック刺激LPSおよびアラムに応じて、パイロプトティック細胞死と同時にIL-1βを産生したものの、超活性化刺激LPSおよびPGPCに応じて、細胞死の非存在下においてIL-1βを産生した(図19C)。対照的に、脾臓cDC1は、パイロプトティック刺激または超活性化刺激に応じて最低限の量のIL-1βを産生した。なぜなら、脾臓cDC1は、ソーティング後、細胞死に対して非常に感受性であり、LPSでプライミングされ得なかったからである(図19C)。全体的にこれらの結果は、in vitroまたはin vivoで分化した生存DCからIL-1β放出を誘導するために、超活性化刺激を使用できることを示す。実用的な理由から、本書では、DC源として、FLT3由来DCの使用を続けた。
細胞超活性化の状態を評価する実質的にすべての研究は、サイトカインである顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)により生成した、生存力を維持しつつIL-1βを放出する骨髄由来DC(BMDC)の能力に注目していた[24、31、32、33、34]。最近の研究は、DCよりむしろ単球由来マクロファージがインフラマソーム活性化およびIL-1β分泌を担うことを示した[35]。従来のDCが、超活性化状態を達成できるか調べるために、DCヘマトポエチンであるFms様チロシンキナーゼ3リガンド(Flt3L)を使用して生成したBMDCを使用した。超活性化を評価するために、FLT3-DCをLPSでプライミングし、続いて酸化リン脂質oxPAPC、またはPGPCというoxPAPCの純粋な脂質成分で処理した[36]。その代わりに、FLT3-DCを、従来の活性化刺激、例えばLPSのみで刺激した、またはFLT3-DCをLPSでプライミングしてからパイロプトティック刺激、例えばアラムで処理した。DCからのIL-1β放出を誘導しなかった活性化刺激と対照的に、パイロプトティックDCは、細胞外培地へのIL-1βの放出を促進した(図14A)。IL-1β分泌は、サイトゾル酵素乳酸脱水素酵素(LDH)の放出により評価される(図14B)、パイロプトティックDCにおける細胞死と同時に起きた。興味深いことに、超活性刺激LPS+PGPC、またはそれより少ない程度でLPS+oxPAPCでの刺激が、LDH放出の非存在下において起きたDCからのIL-1β分泌を誘導した(図14A)。LPSでプライミングまたは刺激したすべてのDCは、サイトカインTNFαの分泌を促進した(図14A)。パイロプトティックDCまたは超活性DC中でのIL-1β分泌は、両方の場合とも、インフラマソーム成分であるNLRP3およびカスパーゼ1/11に依存した(図14A)。これらの発見は、oxPAPCが、サイトゾルPRRカスパーゼ-11に結合して刺激し、生細胞からのIL-1βの放出につながる、NLRP3活性化および非パイロプトティックインフラマソームのアセンブリをもたらす、DCの超活性状態の基盤となる機構を定義した先行研究と一致する[24]。DCを、他のTLRアゴニスト、例えばTLR9アゴニストCpGでプライミングした場合、DCの同様の挙動が認められた(図19A)。したがって、これらのデータは、FLT3 DCが、超活性化の状態を達成できることを示す。DCは、cDC1およびcDC2という2つの主要サブセットに区分される。cDC1は、腫瘍関連抗原を交差提示し、CD8+T細胞をプライムできる典型的なDCである[37]、[38]。他方、cDC2は、寄生生物に対する2型免疫応答を制御し、Th2免疫を活性化する。超活性DCの挙動がcDC1またはcDC2にまで及ぶかを確かめるために、野生型ナイーブマウスのFLT3-DC由来または脾臓由来のcDC1もしくはcDC2を単離した(図19B)。FLT3由来DCの挙動と同様に、LPSおよびPGPC、ならびにそれより少ない程度でLPSおよびoxPAPCでの処理は、LDH放出により評価される細胞死の非存在下において、FLT3由来のcDC1sおよびcDC2からのTNFαおよびIL-1βの放出をもたらした(図14A)。これらのデータは、PGPCが、cDC1およびcDC2の超活性化を誘導するoxPAPCの生理活性成分であることを示す。さらに、脾臓cDC2の同様な挙動が認められ、パイロプトティック刺激LPSおよびアラムに応じて、パイロプトティック細胞死と同時にIL-1βを産生したものの、超活性化刺激LPSおよびPGPCに応じて、細胞死の非存在下においてIL-1βを産生した(図19C)。対照的に、脾臓cDC1は、パイロプトティック刺激または超活性化刺激に応じて最低限の量のIL-1βを産生した。なぜなら、脾臓cDC1は、ソーティング後、細胞死に対して非常に感受性であり、LPSでプライミングされ得なかったからである(図19C)。全体的にこれらの結果は、in vitroまたはin vivoで分化した生存DCからIL-1β放出を誘導するために、超活性化刺激を使用できることを示す。実用的な理由から、本書では、DC源として、FLT3由来DCの使用を続けた。
実施例4:超活性DCは、CTL応答をインフラソーム依存性に増強する
IL-1βは、T細胞分化、永続的なメモリT細胞生成およびエフェクター機能に関する決定的な制御因子である[12]~[14]。IL-1βをdLN中で数日間にわたって産生する超活性DCが、CD8+T細胞刺激を増強できるかどうかに関心がもたれた。これを試験するために、OVAタンパク質を含むDCを皮下(s.c.)養子移植してからdLN中のOVA特異的CD8+T細胞を測定することに努めた。まず、異なるDC状態の、OVAタンパク質を取り込む能力およびH2kb分子上にOVAペプチドSIINFEKLを交差提示する能力を試験した。蛍光オボアルブミン(OVA-FITC)の同等の内在化により示されたように、本発明者らは、すべてのDCが、異なる状態において、OVAを同程度で取り込むことを見出した。しかしながら、本発明者らは、LPSまたはCpGでプライミングした活性DCおよび超活性DCがいずれも、OVAタンパク質をロードした際に、ナイーブ相対物と比べて高まったSIINFEKL交差提示を示すことを見出した。これは、DCの成熟が抗原提示能を上昇させることを示す先行研究と一致する。驚くべきことに、パイロプトティック刺激アラムは、DCの交差提示能を著しく低下させ、パイロプトティックDCは、最適なT細胞刺激には不向きであることを示唆する。したがって、OVAをロードしたナイーブ、活性、パイロプトティックまたは超活性DCの1.10e6個のDCをWTマウスに注射した場合、受容マウスのdLN中において、超活性DCが、ナイーブ、活性、パイロプトティックDCと比べて最高の頻度と絶対数のSIINFEKL+CD8+T細胞を誘導することが認められた(図15Aおよび図20B)。超活性DCにより媒介されるCD8+T細胞応答の上昇は、インフラマソーム活性化に依存した。なぜなら、LPS+PGPCで処理したNLRP3-/-DCの注射は、微弱なOVA特異的T細胞応答を誘導したからである。
IL-1βは、T細胞分化、永続的なメモリT細胞生成およびエフェクター機能に関する決定的な制御因子である[12]~[14]。IL-1βをdLN中で数日間にわたって産生する超活性DCが、CD8+T細胞刺激を増強できるかどうかに関心がもたれた。これを試験するために、OVAタンパク質を含むDCを皮下(s.c.)養子移植してからdLN中のOVA特異的CD8+T細胞を測定することに努めた。まず、異なるDC状態の、OVAタンパク質を取り込む能力およびH2kb分子上にOVAペプチドSIINFEKLを交差提示する能力を試験した。蛍光オボアルブミン(OVA-FITC)の同等の内在化により示されたように、本発明者らは、すべてのDCが、異なる状態において、OVAを同程度で取り込むことを見出した。しかしながら、本発明者らは、LPSまたはCpGでプライミングした活性DCおよび超活性DCがいずれも、OVAタンパク質をロードした際に、ナイーブ相対物と比べて高まったSIINFEKL交差提示を示すことを見出した。これは、DCの成熟が抗原提示能を上昇させることを示す先行研究と一致する。驚くべきことに、パイロプトティック刺激アラムは、DCの交差提示能を著しく低下させ、パイロプトティックDCは、最適なT細胞刺激には不向きであることを示唆する。したがって、OVAをロードしたナイーブ、活性、パイロプトティックまたは超活性DCの1.10e6個のDCをWTマウスに注射した場合、受容マウスのdLN中において、超活性DCが、ナイーブ、活性、パイロプトティックDCと比べて最高の頻度と絶対数のSIINFEKL+CD8+T細胞を誘導することが認められた(図15Aおよび図20B)。超活性DCにより媒介されるCD8+T細胞応答の上昇は、インフラマソーム活性化に依存した。なぜなら、LPS+PGPCで処理したNLRP3-/-DCの注射は、微弱なOVA特異的T細胞応答を誘導したからである。
実施例5:超活性化刺激は、インフラソーム依存性に、メモリT細胞の生成を高めて抗原特異的IFNγエフェクター応答を増強する
超活性刺激は、超活性DC注射の効果を総括し得る強力なアジュバントであり得ると仮定した。この可能性を調べるために、マウスを、OVA単独、またはOVA+活性化刺激(LPS)、またはOVA+超活性化刺激(LPS+oxPAPCもしくはPGPC)によりs.c.免疫化した。免疫化から7日後および40日後、CD44低CD62L低であるエフェクターT細胞(Teff)とCD44高CD62L低であるエフェクターメモリT細胞(TEM)とCD44高CD62L高であるセントラルメモリT細胞(TCM)とを区別する、CD44マーカーおよびCD62Lマーカーを使用したフローサイトメトリーにより、dLN中でのメモリT細胞生成およびエフェクターT細胞生成を評価した[47]。免疫化から7日後、超活性化刺激は、CD8+Teff細胞の誘導において、活性化刺激よりも優れていた(図16A上パネルおよび図21A~図21B)。さらに、この早い時点では、超活性化刺激が、最高の量のCD8+TEMを誘導した(図16A中央パネルおよび図21A~図21B)。免疫化から40日後、超活性化刺激に曝されたマウスでは十分な量のTCM細胞が認められたのに対して、OVAのみまたはLPSと共に免疫化されたマウスではあまり多くなかった(図16A下パネル)。逆に、Teff細胞およびTEM細胞は、OVA+で免疫化されたマウスと比べて、OVAのみまたはLPSと共に免疫化されたマウスでは免疫化から40日後、量が多かった。したがって、これらのデータは、超活性化刺激oxPAPCおよびPGPCが、エフェクターT細胞およびメモリT細胞の生成の規模を高めることを示す。さらに、免疫化から7日後のTeff細胞の頻度の上昇は、OVA+超活性化刺激で免疫化したマウスのdLNから単離した、OVAをロードしたナイーブBMDCの存在下においてex vivoで再刺激した際のCD8+T細胞のIFNγ応答の増強と相関した(図21C)。さらに、総CD8+T細胞を、超活性化刺激により免疫化したマウスから単離し、OVA発現B16腫瘍細胞株(B16OVA)と共培養した場合、CD8+T細胞は、OVAのみまたはOVA+LPSで免疫化したマウスから単離したCD8+T細胞と比べて高まった脱顆粒活性を示し(図16Bおよび図21D)、超活性化刺激がCTL機能を高めることを示す。
超活性刺激は、超活性DC注射の効果を総括し得る強力なアジュバントであり得ると仮定した。この可能性を調べるために、マウスを、OVA単独、またはOVA+活性化刺激(LPS)、またはOVA+超活性化刺激(LPS+oxPAPCもしくはPGPC)によりs.c.免疫化した。免疫化から7日後および40日後、CD44低CD62L低であるエフェクターT細胞(Teff)とCD44高CD62L低であるエフェクターメモリT細胞(TEM)とCD44高CD62L高であるセントラルメモリT細胞(TCM)とを区別する、CD44マーカーおよびCD62Lマーカーを使用したフローサイトメトリーにより、dLN中でのメモリT細胞生成およびエフェクターT細胞生成を評価した[47]。免疫化から7日後、超活性化刺激は、CD8+Teff細胞の誘導において、活性化刺激よりも優れていた(図16A上パネルおよび図21A~図21B)。さらに、この早い時点では、超活性化刺激が、最高の量のCD8+TEMを誘導した(図16A中央パネルおよび図21A~図21B)。免疫化から40日後、超活性化刺激に曝されたマウスでは十分な量のTCM細胞が認められたのに対して、OVAのみまたはLPSと共に免疫化されたマウスではあまり多くなかった(図16A下パネル)。逆に、Teff細胞およびTEM細胞は、OVA+で免疫化されたマウスと比べて、OVAのみまたはLPSと共に免疫化されたマウスでは免疫化から40日後、量が多かった。したがって、これらのデータは、超活性化刺激oxPAPCおよびPGPCが、エフェクターT細胞およびメモリT細胞の生成の規模を高めることを示す。さらに、免疫化から7日後のTeff細胞の頻度の上昇は、OVA+超活性化刺激で免疫化したマウスのdLNから単離した、OVAをロードしたナイーブBMDCの存在下においてex vivoで再刺激した際のCD8+T細胞のIFNγ応答の増強と相関した(図21C)。さらに、総CD8+T細胞を、超活性化刺激により免疫化したマウスから単離し、OVA発現B16腫瘍細胞株(B16OVA)と共培養した場合、CD8+T細胞は、OVAのみまたはOVA+LPSで免疫化したマウスから単離したCD8+T細胞と比べて高まった脱顆粒活性を示し(図16Bおよび図21D)、超活性化刺激がCTL機能を高めることを示す。
異なる活性化刺激によるs.c.免疫化に起因する、T細胞の抗原特異性を評価するために、マウスに、OVAを、単独で、または活性化刺激(LPS)と共に、またはパイロプトティック刺激(LPS+アラム)と共に、または超活性化刺激(LPS+oxPAPCもしくはPGPC)と共に注射した。その代わりに、マウスを、LPS+PGPCで、OVA抗原を伴わずにs.c.免疫化した。免疫化から7日後、免疫化マウスの皮膚dLNからCD8+T細胞を単離し、OVA特異的T細胞サブセットを濃縮するために、OVAをロードした(またはしていない)ナイーブBMDCにより、ex vivoで7日にわたり再刺激した。OVA特異的T細胞のT細胞エフェクター機能を、IFNγに対する細胞内染色により評価した。TCR特異性を、MHC制限OVAペプチドテトラマーでの染色により評価した。H2kb制限SIINFEKL(OVA257~264)ペプチドテトラマーを使用した。テトラマー+IFNγ+二重陽性細胞の頻度を、CD4+T細胞サブセットおよびCD8+T細胞サブセットに対して測定した。際立つことに、超活性化刺激を伴うOVAは、抗原特異的T細胞の誘導において優れていた。なぜならoxPAPCベースまたはPGPCベースの免疫化は、OVA抗原によるCD8+T細胞再刺激に際し、最高頻度のテトラマー+IFNγ+応答の誘発をもたらしたからである(図16C)。それに対して、パイロプトティック刺激(LPS+アラム)は、抗原特異的IFNγ応答の最も微弱なインデューサーであった(図16C)。これらの結果は、アラムが、体液性免疫およびTh2応答の促進に有効であるものの、Th1応答またはCTL応答には有効でないアジュバントであることを示した先行研究と一致する[39、42、43]。
先行研究は、本来その生理活性がインフラマソームにより制御されるサイトカインである組換えIL-1βを用いた共免疫化により、抗原特異的T細胞応答が高まり得ることを示した[47、13]。しかしながら、超活性刺激およびパイロプトティック刺激の両方がIL-1βの分泌を誘導するにもかかわらず、いかにして超活性刺激は高い抗原特異的T細胞を誘導し、パイロプトティック刺激はそうしないのであろうか?インフラマソーム媒介事象が、超活性化刺激により引き起こされるT細胞応答を制御するかを確かめるために、WTマウスおよびNLRP3-/-マウスにおけるT細胞活性の対照比較を行った。特に本発明者らは、CD8+T細胞による抗原特異的応答の超活性化誘導性上昇には、NLRP3が必要とされることを見出した(図16C)。したがって、これらのデータは、超活性化刺激またはパイロプトティック刺激のそれぞれによる免疫化に続く、非パイロプトティックに対するパイロプトティックなインフラマソーム活性化は、際立って差異的な適応免疫T細胞制御を誘導することを示す。
DC注射戦略を使用した本発明者らの先行する結果は、パイロプトティック刺激で刺激されたDCが、隣接するdLNへと遊走してT細胞活性化を刺激する能力を失うのに対して、超活性刺激に曝されたDCはdLNへと超遊走してCTL応答を増強することを示す(図15A~図15B)。しかしながら、内在性DCが、超活性刺激での免疫化に続いてin vivo超活性化を達成するかは知られていない。それを評価するために、Zbtb46DTRマウスおよびWTマウス、またはZbtb46DTRマウスおよびNLRP3-/-マウス、またはZbtb46DTRマウスおよびCasp1/11-/-マウスを使用してキメラマウスを生成した。その目的に向けて、以前に記載されたように[51]、4週齢のCD45.1放射線照射マウスを、Zbtb46DTRマウスの80%およびWTマウスの20%またはNLRP3-/-マウスの20%またはCasp1/11-/-マウスの20%の混合骨髄を用いて、CD45.2バックグラウンドで再構築した。再構築から6週後、すべてのマウスにおいて、cD45.1マーカー対CD45.2マーカーを使用したフローサイトメトリーにより、BM再構築の有効性を評価した。Zbtb46+の従来のDCを除去するために、キメラマウスを1日おきにジフテリア毒素(DT)で処理し、それぞれ、超活性になり得るWT DC、または超活性になり得ないインフラマソーム欠損(NLRP3-/-もしくはCasp1/11-/-)DCをもたらした。内在性DC超活性化がCD8+T細胞応答に及ぼす効果を試験するために、すべてのキメラマウスに3回続けてDT注射してから、OVA+LPS+PGPCでs.c.免疫化した。免疫化から7日後、dLN由来のCD8+T細胞応答を評価した。興味深いことに、超活性になり得るWT DCを含有するキメラマウスと比べて、超活性になり得ないDCを含有するキメラマウス、例えば、NLRP3-/-キメラマウスおよびCasp1/11-/-キメラマウスでは、Teff CD8+T細胞の量が著しく低下したことを本発明者らは見出した(図16D、図22A)。さらに、本発明者らは、dLNまたは脾臓中でのSIINFEKL+CD8+T細胞の頻度が、超活性になり得ないDCを含有するNLRP3-/-キメラマウスおよびCasp1/11-/-キメラマウスでは低下したのに対して、WT DCを含有するキメラマウスでは多量のSIINFEKL+CD8+細胞が認められたことを発見した(図16E、図22B)。したがって、これらのデータは、1)内在性DCがin vivo超活性化の状態に達し、かつ超活性化刺激での免疫化に続いてCTL応答を増強できること、および2)内在性DC内のインフラマソーム活性化が、超活性化介在性の防御CTL応答には重要であることを明らかに示す。
実施例6:リンパ組織への超活性DCの侵入は、超活性化介在性CTL応答に必須である
本発明者らは先に、超活性刺激で刺激されたDCがdLNへと超遊走してCTL応答を増強することを示した(図15A~図15B)。超活性化介在性CTL応答が、dLNへの内在性超活性DCの侵入を必要とするかを評価するために、Zbtb46DTRおよびWT、またはZbtb46DTRおよびCCR7-/-BMを使用して、前記のようにキメラマウスを生成した(図15D)。概して、dLNへの超活性DCの内在性輸送が、超活性化介在性のCTL機能に必須である。
本発明者らは先に、超活性刺激で刺激されたDCがdLNへと超遊走してCTL応答を増強することを示した(図15A~図15B)。超活性化介在性CTL応答が、dLNへの内在性超活性DCの侵入を必要とするかを評価するために、Zbtb46DTRおよびWT、またはZbtb46DTRおよびCCR7-/-BMを使用して、前記のようにキメラマウスを生成した(図15D)。概して、dLNへの超活性DCの内在性輸送が、超活性化介在性のCTL機能に必須である。
実施例7:超活性cDC1は、予防的なT細胞性抗腫瘍免疫を刺激するために、複合抗原源を使用できる
抗腫瘍免疫を刺激する現在の取組みは、常在型T細胞集団を活気づける戦略(例えばPD-1阻害)、または腫瘍特異的抗原(TSA)に対するde novo T細胞応答の誘発を刺激する個別化がんワクチン戦略を含む[46]。後者の取組みは、新抗原としても知られる、TSA源である腫瘍細胞溶解物を使用できないことにより妨げられた。したがって、T細胞性抗腫瘍免疫を誘発するために純粋な形で使用できる新抗原の同定を進歩させる取組みが進行中である。これらの取組みは成功をもたらしたものの、新抗原同定への道は、変異TSA、ならびに異常に発現したTSAを発見するルートを必要とし[54]、それは困難であり、かつ事象の自然経過を代表しない。前記で考察したように、WTLは、興味をそそる抗原代替源である。なぜなら、この溶解物は、個別化抗腫瘍免疫応答に必要とされる多数の抗原を提供するからである。しかしながら、基本的な問い、例えば、がんワクチンにおいて使用できる最も有効な種類のアジュバント(異なる種類の抗原に関連する種類のアジュバントを含む)は何であるかは依然として未回答のままである。
抗腫瘍免疫を刺激する現在の取組みは、常在型T細胞集団を活気づける戦略(例えばPD-1阻害)、または腫瘍特異的抗原(TSA)に対するde novo T細胞応答の誘発を刺激する個別化がんワクチン戦略を含む[46]。後者の取組みは、新抗原としても知られる、TSA源である腫瘍細胞溶解物を使用できないことにより妨げられた。したがって、T細胞性抗腫瘍免疫を誘発するために純粋な形で使用できる新抗原の同定を進歩させる取組みが進行中である。これらの取組みは成功をもたらしたものの、新抗原同定への道は、変異TSA、ならびに異常に発現したTSAを発見するルートを必要とし[54]、それは困難であり、かつ事象の自然経過を代表しない。前記で考察したように、WTLは、興味をそそる抗原代替源である。なぜなら、この溶解物は、個別化抗腫瘍免疫応答に必要とされる多数の抗原を提供するからである。しかしながら、基本的な問い、例えば、がんワクチンにおいて使用できる最も有効な種類のアジュバント(異なる種類の抗原に関連する種類のアジュバントを含む)は何であるかは依然として未回答のままである。
超活性化刺激はWTLに対するアジュバントであり得るという可能性に取り組むために、マウスの右わき腹を、WTLのみ、または活性化刺激LPSと混合したWTL、または超活性化刺激LPS+oxPAPCもしくはLPS+PGPCと混合したWTLで免疫化した。WTL源は、B16OVA細胞であった。免疫化から15日後、マウスの左上背部で、B16OVA親細胞を用いて皮下チャレンジした。未免疫マウスまたはWTLのみで免疫化したマウスは、いかなる防御も示さず、かつすべてのマウスは、腫瘍接種から24日までには大きな腫瘍を含有し死亡した(図23A)。同じく、WTL+LPS免疫化は、最低限の防御を示した。WTL+LPSで免疫化した8匹のマウスのうちの2匹は無腫瘍であったものの、B16OVA再チャレンジ後すぐに再発し(図23A)、単にDCを活性化するだけの刺激では防御免疫を与えられなかったことを示す。それに対して、LPSおよびoxPAPCの存在下でのWTL免疫化は、腫瘍増殖の著しい遅延を誘導し、続く、B16OVA親腫瘍細胞での致死的再チャレンジに対する著しい防御をもたらし、免疫マウスの50%は、完全に防御された(図23A)。oxPAPCにより誘導される防御応答が、T細胞応答と相関したかを確かめるために、各活性化刺激を受けたマウスから腫瘍を採取した。LPS+oxPAPCで免疫化されたマウス由来の腫瘍は、LPS免疫化と比べて実質的に多量のCD4+T細胞およびCD8+T細胞を含有した(図S7B)。さらに、それらの腫瘍に由来する同数のT細胞を比較すると、oxPAPCベースの免疫化は、抗CD3および抗CD28刺激に際して、最大量のIFNγを分泌する腫瘍内T細胞をもたらした(図23C)。したがって、超活性化刺激(LPS+oxPAPC)によって誘導される、腫瘍増殖の優勢な制限は、腫瘍への炎症T細胞の浸潤と一致した。
特に、純oxPAPC成分であるPGPCが誘発する防御表現型が、oxPAPCの防御表現型に勝った。LPS+PGPCの存在下でのWTL免疫化は、マウスの100%を、腫瘍チャレンジから150日間、無腫瘍にさせた。これらのマウスは、B16OVA細胞での致死的再チャレンジを完全に拒絶し、初回腫瘍チャレンジから300日、無腫瘍のままであった(図20A)。これらのマウスは一度も再発しなかったため、WTL+LPS+PGPCで免疫化されたマウスでの腫瘍注射部位では、腫瘍細胞増殖がいかに制御され続けたのかに関心がもたれた。
メモリT細胞サブセットのうち、常在型メモリT細胞(TRM)は、C型レクチンCD69に加えてCD103インテグリンの発現により定義され、それは、末梢組織における常在特性に寄与する[55]。CD8+TRM細胞は、最近大いに注目されている。なぜなら、この細胞は、様々なヒトがん組織中の腫瘍部位に蓄積し、より好ましい臨床転帰と相関するからである[54、55、56]。実験的皮膚黒色腫モデルでは、皮膚のCD8+TRM細胞が、黒色腫の進行に対する持続性防御を促進した[58]。
腫瘍注射部位でのTRM細胞の存在、ならびに前もって超活性化刺激LPS+PGPCで免疫化したサバイバーマウスの免疫化皮膚生検を調べた。興味深いことに、腫瘍接種から200日後、CD8+CD69+CD103+TRM細胞が腫瘍注射部位で高度に濃縮されたが、全サバイバーマウスの免疫化部位には少なかった(図24A~図24B)。これらのデータは、高レベルのTRMを、腫瘍注射部位をサーベイするためにTRMが潜在的に長期間維持される長期腫瘍制御と関連付ける臨床報告および実験報告と一致する[56、57]。したがって、WTLおよび超活性化刺激での免疫化は、腫瘍細胞を食い止めるTRMを生成すると思われる。
それらのT細胞の機能的特異性を調べるために、ex vivoでの細胞傷害性リンパ球(CTL)活性をモニタリングした。循環型メモリCD8+T細胞およびTRM細胞を、前もって超活性化刺激を受けたサバイバーマウスの脾臓または皮膚脂肪組織から単離した。それらの細胞を、B16OVA細胞、またはOVA非発現B16細胞、または無関連がん細胞株CT26と共に培養した。LDH放出により評価したCTL活性は、CD8+T細胞をB16OVA細胞またはB16細胞と混合した場合に限り認められた(図24C)。CT26細胞の殺滅は認められず(図24C)、したがって、超活性化誘導性T細胞応答の機能的および抗原特異的性質を示す。
超活性化刺激により誘導された抗原特異的T細胞応答に基づき、T細胞が、腫瘍進行に対する防御に十分であるかを確かめた。CD8+T細胞を、サバイバーマウスからナイーブマウスへと移植し、続いて、初回免疫原として使用した親腫瘍細胞株でチャレンジした。サバイバーマウスからナイーブ受容マウスへの、CD8+TRM細胞または循環型CD8+T細胞の移植は、続く腫瘍チャレンジからの重大な防御を与え、TRMサブセットが、防御上の支配的な役割を果たす(図24D)。腫瘍接種の1週間前に行ったサバイバーマウスからナイーブマウスへの、T細胞の両サブセットの移植は、受容マウスを続く腫瘍チャレンジから100%防御した(図24D)。これらのデータを合わせると、PGPCベースの超活性化刺激が、循環型および常在型の抗腫瘍CD8+T細胞応答の著しい誘導により、B16黒色腫モデルにおいて最適な防御を与えることが示される。
実施例8:超活性刺激は、抗PD1耐性の定着腫瘍に対する防御をもたらす
超活性化刺激が、がん免疫療法として利用され得るかを確かめるために、任意の追加処置前に増殖中である腫瘍を含有したマウスでの抗腫瘍応答を調べた。この試験のために、抗原源として培養腫瘍細胞を使用するよりむしろ、未免疫マウス由来の同系腫瘍を使用して、採取した10mmの腫瘍を解離してからCD45+細胞を除去したex vivo WTLを生成した。マウスの左上背部に腫瘍細胞を皮下(s.c.)接種した。腫瘍が3~4mmのサイズに達したら、担腫瘍マウスを未処理のままとした(未免疫)、または右わき腹に、ex vivo WTLおよびLPS+PGPCからなる治療用注射をした。続く2回の治療用注射のs.c.ブーストを行った(図17A)。興味深いことに、超活性化ベースの治療用注射は、広範な腫瘍、例えば、B16OVAおよびB16F10の黒色腫モデル、ならびにMC38OVAおよびCT26の結腸がん腫瘍モデルにおいて腫瘍根絶を誘導した(図17B~図17D)。これらのモデルのすべてにおいて、免疫療法レジメンを受けたマウスの高い割合が、腫瘍接種後の長い間、無腫瘍のままであった(図17B~図17D)。免疫療法の有効性は、試験したすべての腫瘍モデルにおいてIL-1βに依存した。なぜなら、IL-1βの中和は、超活性化刺激+ex vivo WTLによって与えられる防御を無効にしたからである(図17B~図17D)。さらに、CD8+T細胞は、免疫原性腫瘍モデル、例えば、B16OVA腫瘍またはMC38OVA腫瘍に対する防御にとって重要であった一方、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の両方が、あまり免疫原性でない腫瘍、例えば、CT26腫瘍およびB16F-10に対する防御に必要であった(図17B~図17D)[63]。超活性化ベースの免疫療法の有効性がPD-1阻害に基づく療法と比較してどの程度であるのかを確かめるために、対照評価を行った。超活性化ベースの免疫療法は、免疫原性B16OVAモデルにおいて抗PD-1療法と同様に効率良かったが、抗PD-1処理に非感受性である腫瘍モデル、例えば、CT26およびB16F-10においてはさらに効率良かった(図17B~図17D)。
超活性化刺激が、がん免疫療法として利用され得るかを確かめるために、任意の追加処置前に増殖中である腫瘍を含有したマウスでの抗腫瘍応答を調べた。この試験のために、抗原源として培養腫瘍細胞を使用するよりむしろ、未免疫マウス由来の同系腫瘍を使用して、採取した10mmの腫瘍を解離してからCD45+細胞を除去したex vivo WTLを生成した。マウスの左上背部に腫瘍細胞を皮下(s.c.)接種した。腫瘍が3~4mmのサイズに達したら、担腫瘍マウスを未処理のままとした(未免疫)、または右わき腹に、ex vivo WTLおよびLPS+PGPCからなる治療用注射をした。続く2回の治療用注射のs.c.ブーストを行った(図17A)。興味深いことに、超活性化ベースの治療用注射は、広範な腫瘍、例えば、B16OVAおよびB16F10の黒色腫モデル、ならびにMC38OVAおよびCT26の結腸がん腫瘍モデルにおいて腫瘍根絶を誘導した(図17B~図17D)。これらのモデルのすべてにおいて、免疫療法レジメンを受けたマウスの高い割合が、腫瘍接種後の長い間、無腫瘍のままであった(図17B~図17D)。免疫療法の有効性は、試験したすべての腫瘍モデルにおいてIL-1βに依存した。なぜなら、IL-1βの中和は、超活性化刺激+ex vivo WTLによって与えられる防御を無効にしたからである(図17B~図17D)。さらに、CD8+T細胞は、免疫原性腫瘍モデル、例えば、B16OVA腫瘍またはMC38OVA腫瘍に対する防御にとって重要であった一方、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の両方が、あまり免疫原性でない腫瘍、例えば、CT26腫瘍およびB16F-10に対する防御に必要であった(図17B~図17D)[63]。超活性化ベースの免疫療法の有効性がPD-1阻害に基づく療法と比較してどの程度であるのかを確かめるために、対照評価を行った。超活性化ベースの免疫療法は、免疫原性B16OVAモデルにおいて抗PD-1療法と同様に効率良かったが、抗PD-1処理に非感受性である腫瘍モデル、例えば、CT26およびB16F-10においてはさらに効率良かった(図17B~図17D)。
実施例9:内在性超活性DCは、T細胞性の持続性抗腫瘍免疫を刺激する
担腫瘍マウスへの超活性DCの養子移植は、著しい抗腫瘍免疫を誘導する(図15A~図15B)。内在性DCが、超活性化介在性の抗腫瘍応答を開始できるかどうかを試験するために、従来のDCがDT注射により除去されているZbtb46DTRを使用した。Zbtb46DTRマウスまたはWTマウスに、B16OVA細胞をs.c.注射した。次いで、Zbtb46DTRマウス中の常在型DCを、免疫化前に完全に除去するために、DTを1日おきに注射した。腫瘍が4mmのサイズに達したら、Zbtb46DTRマウスまたはWTマウスを、B16OVA WTL+超活性化刺激LPS+PGPCで免疫化した。マウスの90%において腫瘍を拒絶したWTマウスと対照的に、Zbtb46DTRマウス(DCを欠く)は、腫瘍を拒絶できなかった。これらのデータは、DCが、超活性化介在性防御の開始因子であることを確証する(図18A)。
担腫瘍マウスへの超活性DCの養子移植は、著しい抗腫瘍免疫を誘導する(図15A~図15B)。内在性DCが、超活性化介在性の抗腫瘍応答を開始できるかどうかを試験するために、従来のDCがDT注射により除去されているZbtb46DTRを使用した。Zbtb46DTRマウスまたはWTマウスに、B16OVA細胞をs.c.注射した。次いで、Zbtb46DTRマウス中の常在型DCを、免疫化前に完全に除去するために、DTを1日おきに注射した。腫瘍が4mmのサイズに達したら、Zbtb46DTRマウスまたはWTマウスを、B16OVA WTL+超活性化刺激LPS+PGPCで免疫化した。マウスの90%において腫瘍を拒絶したWTマウスと対照的に、Zbtb46DTRマウス(DCを欠く)は、腫瘍を拒絶できなかった。これらのデータは、DCが、超活性化介在性防御の開始因子であることを確証する(図18A)。
実施例10:超活性cDC1は、T細胞性抗腫瘍免疫を刺激するために、複合抗原源を使用できる
本発明者らは、cDC1およびcDC2は両方とも、LPS+PGPCに応じて、生存力を維持しつつIL-1βを産生することから、超活性化の状態に達し得ることをin vitroで示した。これらのデータにより、超活性化介在性の抗腫瘍応答をin vivoで開始する特異的DCサブセットをさらに定義することが必要となる。腫瘍拒絶におけるcDC1サブセットの重要性からすると、cDC1が、超活性化介在性の抗腫瘍防御の誘導において中心的な役割を果たすと本発明者らは仮定した。この着想を試験するために、Batf3-/-マウス(cDC1を欠くものの、cDC2細胞は含有する)を使用した[65]。その目的に向けて、Batf3-/-またはWTの担腫瘍マウス(3~4mmのB16OVAを含有)を、LPS+PGPCおよびWTLで免疫化した。これらのマウスは、7日おきに2回のs.c.ブースト注射を受けた。未免疫Batf3-/-マウスは、未免疫WTマウスよりも重度の腫瘍増殖を示し、すべてのマウスは、腫瘍接種から18日経過直後、腫瘍のため死亡した。このデータは、高度に免疫原性の腫瘍の拒絶は、cDC1細胞を欠くBatf3-/-マウスにおいて著しく損なわれていることを示す先行研究[65]を裏付ける。興味深いことに、Batf3-/-マウスの免疫化は、未免疫Batf3-/-マウスと比べてその生存を数日間改善したものの、すべてのBatf3-/-マウスは、腫瘍接種から25日までには腫瘍増殖のため死亡した。それに対して、WTマウスは、担腫瘍マウスの100%において腫瘍を拒絶した(図18C)。したがって、cDC1は、超活性化介在性の抗腫瘍免疫において決定的な役割を果たす。さらに、免疫化WTマウスは、高頻度の抗原特異的なCD8+T細胞およびCD4+T細胞を、TMEおよび皮膚dLN中で誘導した一方で、免疫化Batf3-/-は、TME中で、わずかに低下した抗原CD4+T細胞を誘導したものの、際立つことには、抗原特異的CD8+T細胞を誘導しなかった(図18D)。
本発明者らは、cDC1およびcDC2は両方とも、LPS+PGPCに応じて、生存力を維持しつつIL-1βを産生することから、超活性化の状態に達し得ることをin vitroで示した。これらのデータにより、超活性化介在性の抗腫瘍応答をin vivoで開始する特異的DCサブセットをさらに定義することが必要となる。腫瘍拒絶におけるcDC1サブセットの重要性からすると、cDC1が、超活性化介在性の抗腫瘍防御の誘導において中心的な役割を果たすと本発明者らは仮定した。この着想を試験するために、Batf3-/-マウス(cDC1を欠くものの、cDC2細胞は含有する)を使用した[65]。その目的に向けて、Batf3-/-またはWTの担腫瘍マウス(3~4mmのB16OVAを含有)を、LPS+PGPCおよびWTLで免疫化した。これらのマウスは、7日おきに2回のs.c.ブースト注射を受けた。未免疫Batf3-/-マウスは、未免疫WTマウスよりも重度の腫瘍増殖を示し、すべてのマウスは、腫瘍接種から18日経過直後、腫瘍のため死亡した。このデータは、高度に免疫原性の腫瘍の拒絶は、cDC1細胞を欠くBatf3-/-マウスにおいて著しく損なわれていることを示す先行研究[65]を裏付ける。興味深いことに、Batf3-/-マウスの免疫化は、未免疫Batf3-/-マウスと比べてその生存を数日間改善したものの、すべてのBatf3-/-マウスは、腫瘍接種から25日までには腫瘍増殖のため死亡した。それに対して、WTマウスは、担腫瘍マウスの100%において腫瘍を拒絶した(図18C)。したがって、cDC1は、超活性化介在性の抗腫瘍免疫において決定的な役割を果たす。さらに、免疫化WTマウスは、高頻度の抗原特異的なCD8+T細胞およびCD4+T細胞を、TMEおよび皮膚dLN中で誘導した一方で、免疫化Batf3-/-は、TME中で、わずかに低下した抗原CD4+T細胞を誘導したものの、際立つことには、抗原特異的CD8+T細胞を誘導しなかった(図18D)。
永続的な抗腫瘍防御の誘導における超活性cDC1の役割をさらに確証するために、Batf3-/-中での抗腫瘍防御を復元する超活性cDC1の能力の評価に努めた。ナイーブ、活性または超活性cDC1細胞を、Batf3-/-マウスへと養子移植した。その目的に向けて、FLT3由来cDC1を、C57BL/6Jマウスから、B220-MHC-II+CD11c+CD24+細胞として、以前に記載されたようにソーティングした。cDC1を、前記のようにin vitroで処理し、B16OVA WTLをロードしてから、1.10e6個の細胞を、担腫瘍Batf3-/-マウスへとs.c.注射した。未注射マウスと比べて、マウス生存率のわずかな改善しか与えなかったナイーブcDC1または活性cDC1と対照的に、超活性cDC1は、担腫瘍マウスの100%において腫瘍拒絶を誘導し、それらのマウスは、腫瘍接種から60日超、無腫瘍のままであった(図18E)。超活性cDC1注射が、腫瘍および皮膚dLN中でのSIINFEKLテトラマー染色により測定して、Batf3-/-でのCD8+T応答を復元したことは注目に値する(図18F)。それに対して、ナイーブcDC1または活性cDC1の注射は、抗原特異的CD8+T細胞を復元できなかった。cDC1媒介性腫瘍拒絶は、インフラマソーム活性化に依存した。なぜなら、LPS+PGPCで処理されたNLRP3-/- cDC1の注射は、いかなる抗腫瘍防御も与えず、CD8+T細胞応答を復元する超活性cDC1の能力を無効にしたからである(図18F)。
生細胞からIL-1を産生する能力に加えて、超活性DCは、隣接するdLNへと高度に遊走し、CD8+T細胞応答を増強した(図15A~図15B)。
References for Examples 3-10
[1] D. Alvarez, E. H. Vollmann, and U. H. von Andrian, “Mechanisms and consequences of dendritic cell migration.,” Immunity, vol. 29, no. 3, pp. 325-42, Sep. 2008.
[2] S. W. Brubaker, K. S. Bonham, I. Zanoni, and J. C. Kagan, “Innate immune pattern recognition: a cell biological perspective.,” Annu. Rev. Immunol., vol. 33, pp. 257-90, 2015.
[3] C. A. Janeway and R. Medzhitov, “Innate immune recognition.,” Annu. Rev. Immunol., vol. 20, pp. 197-216, Jan. 2002.
[4] P. Matzinger, “The danger model: a renewed sense of self.,” Science, vol. 296, no. 5566, pp. 301-5, Apr. 2002.
[5] A. Iwasaki and R. Medzhitov, “Control of adaptive immunity by the innate immune system.,”Nat. Immunol., vol. 16, no. 4, pp. 343-53, Apr. 2015.
[6] O. Joffre, M. A. Nolte, R. Spoerri, and C. R. e Sousa, “Inflammatory signals in dendritic cell activation and the induction of adaptive immunity,” Immunol. Rev., vol. 227, no. 1, pp. 234-247, Jan. 2009.
[7] K. Inaba et al., “The formation of immunogenic major histocompatibility complex class II- peptide ligands in lysosomal compartments of dendritic cells is regulated by inflammatory stimuli.,” J. Exp. Med., vol. 191, no. 6, pp. 927-36, Mar. 2000.
[8] I. Mellman and R. M. Steinman, “Dendritic cells: specialized and regulated antigen processing machines.,” Cell, vol. 106, no. 3, pp. 255-8, Aug. 2001.
[9] J. Paavonen et al., “Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women,” Lancet, vol. 374, no. 9686, pp. 301-314, Jul. 2009.
[10] M. Kundi, “New hepatitis B vaccine formulated with an improved adjuvant system,”Expert Rev. Vaccines, vol. 6, no. 2, pp. 133-140, Apr. 2007.
[11] A. M. Didierlaurent et al., “AS04, an Aluminum Salt- and TLR4 Agonist-Based Adjuvant System, Induces a Transient Localized Innate Immune Response Leading to Enhanced Adaptive Immunity,” J. Immunol., vol. 183, no. 10, pp. 6186-6197, Nov. 2009.
[12] S. Z. Ben-Sasson et al., “IL-1 acts directly on CD4 T cells to enhance their antigen-driven expansion and differentiation.,” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 106, no. 17, pp. 7119- 24, Apr. 2009.
[13] S. Z. Ben-Sasson et al., “IL-1 enhances expansion, effector function, tissue localization, and memory response of antigen-specific CD8 T cells.,” J. Exp. Med., vol. 210, no. 3, pp. 491-502, Mar. 2013.
[14] A. Jain, R. Song, E. K. Wakeland, and C. Pasare, “T cell-intrinsic IL-1R signaling licenses effector cytokine production by memory CD4 T cells,” Nat. Commun., vol. 9, no. 1, pp. 1-13, 2018.
[15] C. Garlanda, C. A. Dinarello, and A. Mantovani, “The Interleukin-1 Family: Back to the Future,” Immunity, vol. 39, no. 6, pp. 1003-1018, Dec. 2013.
[16] A. Lu et al., “Unified polymerization mechanism for the assembly of ASC-dependent inflammasomes.,” Cell, vol. 156, no. 6, pp. 1193-1206, Mar. 2014.
[17] J. C. Kagan, V. G. Magupalli, and H. Wu, “SMOCs: supramolecular organizing centres that control innate immunity,” Nat. Rev. Immunol., vol. 14, no. 12, pp. 821-826, Dec. 2014.
[18] K. J. Kieser and J. C. Kagan, “Multi-receptor detection of individual bacterial products by the innate immune system,” Nat. Rev. Immunol., vol. 17, no. 6, pp. 376-390, May 2017.
[19] M. Lamkanfi and V. M. Dixit, “Mechanisms and functions of inflammasomes.,” Cell, vol. 157, no. 5, pp. 1013-22, May 2014.
[20] T. R. Mempel, S. E. Henrickson, and U. H. von Andrian, “T-cell priming by dendritic cells in lymph nodes occurs in three distinct phases,” Nature, vol. 427, no. 6970, pp. 154-159, Jan. 2004.
[21] S. C. Eisenbarth, O. R. Colegio, W. O’Connor, F. S. Sutterwala, and R. A. Flavell, “Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants,” Nature, vol. 453, no. 7198, pp. 1122-1126, Jun. 2008.
[22] M. Kool et al., “Cutting Edge: Alum Adjuvant Stimulates Inflammatory Dendritic Cells through Activation of the NALP3 Inflammasome,” J. Immunol., vol. 181, no. 6, pp. 3755- 3759, Sep. 2008.
[23] P. Marrack, A. S. McKee, and M. W. Munks, “Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium,” Nat. Rev. Immunol., vol. 9, no. 4, pp. 287-293, Apr. 2009.
[24] I. Zanoni et al., “An endogenous caspase-11 ligand elicits interleukin-1 release from living dendritic cells,” Science (80-. )., vol. 352, no. 6290, pp. 1232-1236, 2016.
[25] I. Zanoni, Y. Tan, M. Di Gioia, J. R. Springstead, and J. C. Kagan, “By Capturing Inflammatory Lipids Released from Dying Cells, the Receptor CD14 Induces Inflammasome-Dependent Phagocyte Hyperactivation.,” Immunity, vol. 47, no. 4, pp. 697-709.e3, 2017.
[26] C. L. Evavold, J. Ruan, Y. Tan, S. Xia, H. Wu, and J. C. Kagan, “The Pore-Forming Protein Gasdermin D Regulates Interleukin-1 Secretion from Living Macrophages.,”Immunity, vol. 0, no. 0, Nov. 2017.
[27] X. Liu et al., “Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores,” Nature, vol. 535, no. 7610, pp. 153-158, 2016.
[28] R. A. Aglietti et al., “GsdmD p30 elicited by caspase-11 during pyroptosis forms pores in membranes.,” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 113, no. 28, pp. 7858-63, Jul. 2016.
[29] N. Kayagaki et al., “Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signalling,” Nature, vol. 526, no. 7575, pp. 666-671, Sep. 2015.
[30] S. Ruehl, K. Shkarina, B. Demarco, R. Heilig, J. C. Santos, and P. Broz, “ESCRT- dependent membrane repair negatively regulates pyroptosis downstream of GSDMD activation.,” Science, vol. 362, no. 6417, pp. 956-960, Nov. 2018.
[31] M. M. Gaidt et al., “Human Monocytes Engage an Alternative Inflammasome Pathway,”
Immunity, vol. 44, no. 4, pp. 833-846, Apr. 2016.
[32] A. J. Wolf et al., “Hexokinase Is an Innate Immune Receptor for the Detection of Bacterial Peptidoglycan,” Cell, vol. 166, no. 3, pp. 624-636, Jul. 2016.
[33] M. Monteleone et al., “Interleukin-1β Maturation Triggers Its Relocation to the Plasma Membrane for Gasdermin-D-Dependent and -Independent Secretion,” Cell Rep., vol. 24, no. 6, pp. 1425-1433, Aug. 2018.
[34] K. W. Chen et al., “The Neutrophil NLRC4 Inflammasome Selectively Promotes IL-1β Maturation without Pyroptosis during Acute Salmonella Challenge,” Cell Rep., vol. 8, no. 2, pp. 570-582, Jul. 2014.
[35] Z. Erlich et al., “Macrophages , rather than DCs , are responsible for inflammasome activity in the GM-CSF BMDC model,” Nat. Immunol.
[36] I. Zanoni et al., “An endogenous caspase-11 ligand elicits interleukin-1 release from living dendritic cells,” Science (80-. )., vol. 352, no. 6290, pp. 1232-1236, Jun. 2016.
[37] J.-C. Cancel, K. Crozat, M. Dalod, and R. Mattiuz, “Are Conventional Type 1 Dendritic Cells Critical for Protective Antitumor Immunity and How?,”Front. Immunol., vol. 10, p. 9, Feb. 2019.
[38] D. J. Theisen et al., “Batf3-Dependent Genes Control Tumor Rejection Induced by Dendritic Cells Independently of Cross-Presentation.,” Cancer Immunol. Res., vol. 7, no. 1, pp. 29-39, Jan. 2019.
[39] I. Dang et al., “Inhibitory signalling to the Arp2/3 complex steers cell migration,” Nature, vol. 503, no. 7475, pp. 281-284, Nov. 2013.
[40] K. A. Hogquist, S. C. Jameson, W. R. Heath, J. L. Howard, M. J. Bevan, and F. R. Carbone, “T cell receptor antagonist peptides induce positive selection,” Cell, vol. 76, no. 1, pp. 17-27, Jan. 1994.
[41] M. J. Barnden, J. Allison, W. R. Heath, and F. R. Carbone, “Defective TCR expression in transgenic mice constructed using cDNA-based α- and β-chain genes under the control of heterologous regulatory elements,” Immunol. Cell Biol., vol. 76, no. 1, pp. 34-40, Feb. 1998.
[42] E. Oleszycka et al., “The vaccine adjuvant alum promotes IL-10 production that suppresses Th1 responses,” Eur. J. Immunol., vol. 48, no. 4, pp. 705-715, Apr. 2018.
[43] M. J. Newman et al., “Saponin adjuvant induction of ovalbumin-specific CD8+ cytotoxic T lymphocyte responses.,” J. Immunol., vol. 148, no. 8, pp. 2357-62, Apr. 1992.
[44] R. L. Sabado, S. Balan, and N. Bhardwaj, “Dendritic cell-based immunotherapy.,” Cell Res., vol. 27, no. 1, pp. 74-95, Jan. 2017.
[45] A. Draube et al., “Dendritic Cell Based Tumor Vaccination in Prostate and Renal Cell Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis,” PLoS One, vol. 6, no. 4, p. e18801, Apr. 2011.
[46] Z. Hu, P. A. Ott, and C. J. Wu, “Towards personalized, tumour-specific, therapeutic vaccines for cancer,” Nat. Rev. Immunol., vol. 18, no. 3, pp. 168-182, Dec. 2017.
[47] F. Sallusto, D. Lenig, R. Foerster, M. Lipp, and A. Lanzavecchia, “Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions,”Nature, vol. 401, no. 6754, pp. 708-712, Oct. 1999.
[48] J. M. Brewer, M. Conacher, C. A. Hunter, M. Mohrs, F. Brombacher, and J. Alexander, “Aluminium hydroxide adjuvant initiates strong antigen-specific Th2 responses in the absence of IL-4- or IL-13-mediated signaling.,” J. Immunol., vol. 163, no. 12, pp. 6448- 54, Dec. 1999.
[49] A. Mori et al., “The vaccine adjuvant alum inhibits IL-12 by promoting PI3 kinase signaling while chitosan does not inhibit IL-12 and enhances Th1 and Th17 responses,” Eur. J. Immunol., vol. 42, no. 10, pp. 2709-2719, Oct. 2012.
[50] S. Z. Ben-Sasson, K. Wang, J. Cohen, and W. E. Paul, “IL-1 Strikingly Enhances Antigen-Driven CD4 and CD8 T-Cell Responses,” Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., vol. 78, no. 0, pp. 117-124, Jan. 2013.
[51] I. Zanoni et al., “IL-15 cis Presentation Is Required for Optimal NK Cell Activation in Lipopolysaccharide-Mediated Inflammatory Conditions,”Cell Rep., vol. 4, no. 6, pp. 1235-1249, 2013.
[52] D. B. Keskin et al., “Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial,” Nature, vol. 565, no. 7738, pp. 234-239, Jan. 2019.
[53] P. A. Ott et al., “An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma.,” Nature, vol. 547, no. 7662, pp. 217-221, 2017.
[54] C. M. Laumont et al., “Noncoding regions are the main source of targetable tumor- specific antigens.,” Sci. Transl. Med., vol. 10, no. 470, p. eaau5516, Dec. 2018.
[55] F. Mami-Chouaib et al., “Resident memory T cells, critical components in tumor immunology,” J. Immunother. Cancer, vol. 6, no. 1, p. 87, Dec. 2018.
[56] J. R. Webb, K. Milne, P. Watson, R. J. deLeeuw, and B. H. Nelson, “Tumor-Infiltrating Lymphocytes Expressing the Tissue Resident Memory Marker CD103 Are Associated with Increased Survival in High-Grade Serous Ovarian Cancer,” Clin. Cancer Res., vol. 20, no. 2, pp. 434-444, Jan. 2014.
[57] F. Djenidi et al., “CD8+CD103+ tumor-infiltrating lymphocytes are tumor-specific tissue- resident memory T cells and a prognostic factor for survival in lung cancer patients.,” J. Immunol., vol. 194, no. 7, pp. 3475-86, Apr. 2015.
[58] S. L. Park et al., “Tissue-resident memory CD8+ T cells promote melanoma-immune equilibrium in skin,” Nature, vol. 565, no. 7739, pp. 366-371, Jan. 2019.
[59] C. M. Koebel et al., “Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium state,” Nature, vol. 450, no. 7171, pp. 903-907, Dec. 2007.
[60] S.-J. Han et al., “White Adipose Tissue Is a Reservoir for Memory T Cells and Promotes Protective Memory Response0073 to Infection.,” Immunity, vol. 47, no. 6, pp. 1154-1168.e6, 2017.
[61] J. C. Castle et al., “Exploiting the mutanome for tumor vaccination.,” Cancer Res., vol. 72, no. 5, pp. 1081-91, Mar. 2012.
[62] M. O. Mohsen et al., “Targeting Mutated Plus Germline Epitopes Confers Pre-clinical Efficacy of an Instantly Formulated Cancer Nano-Vaccine.,” Front. Immunol., vol. 10, p. 1015, 2019.
[63] S. I. S. Mosely et al., “Rational Selection of Syngeneic Preclinical Tumor Models for Immunotherapeutic Drug Discovery,” 2017.
[64] M. G. Lechner et al., “Immunogenicity of murine solid tumor models as a defining feature of in vivo behavior and response to immunotherapy,” J. Immunother., vol. 36, no. 9, pp. 477-489, Nov. 2013.
[65] K. Hildner et al., “Batf3 deficiency reveals a critical role for CD8α+ dendritic cells in cytotoxic T cell immunity,” Science (80-. )., vol. 322, no. 5904, pp. 1097-1100, Nov. 2008.
[66] M. Kool et al., “Alum adjuvant boosts adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells,” J. Exp. Med., vol. 205, no. 4, pp. 869-882, Apr. 2008.
[67] T. Marichal et al., “DNA released from dying host cells mediates aluminum adjuvant activity,” Nat. Med., vol. 17, no. 8, pp. 996-1002, Aug. 2011.
[68] F. Ghiringhelli et al., “Activation of the NLRP3 inflammasome in dendritic cells induces IL- 1β-dependent adaptive immunity against tumors,” Nat. Med., vol. 15, no. 10, pp. 1170- 1178, 2009.
別の実施形態
本発明は、その詳細な記載と関連して記載されたものの、前記の記載は、添付クレームの範囲により定義される本発明の範囲の例証を意図し限定する意図はない。他の態様、利点、および改変が、以下のクレームの範囲内である。
References for Examples 3-10
[1] D. Alvarez, E. H. Vollmann, and U. H. von Andrian, “Mechanisms and consequences of dendritic cell migration.,” Immunity, vol. 29, no. 3, pp. 325-42, Sep. 2008.
[2] S. W. Brubaker, K. S. Bonham, I. Zanoni, and J. C. Kagan, “Innate immune pattern recognition: a cell biological perspective.,” Annu. Rev. Immunol., vol. 33, pp. 257-90, 2015.
[3] C. A. Janeway and R. Medzhitov, “Innate immune recognition.,” Annu. Rev. Immunol., vol. 20, pp. 197-216, Jan. 2002.
[4] P. Matzinger, “The danger model: a renewed sense of self.,” Science, vol. 296, no. 5566, pp. 301-5, Apr. 2002.
[5] A. Iwasaki and R. Medzhitov, “Control of adaptive immunity by the innate immune system.,”Nat. Immunol., vol. 16, no. 4, pp. 343-53, Apr. 2015.
[6] O. Joffre, M. A. Nolte, R. Spoerri, and C. R. e Sousa, “Inflammatory signals in dendritic cell activation and the induction of adaptive immunity,” Immunol. Rev., vol. 227, no. 1, pp. 234-247, Jan. 2009.
[7] K. Inaba et al., “The formation of immunogenic major histocompatibility complex class II- peptide ligands in lysosomal compartments of dendritic cells is regulated by inflammatory stimuli.,” J. Exp. Med., vol. 191, no. 6, pp. 927-36, Mar. 2000.
[8] I. Mellman and R. M. Steinman, “Dendritic cells: specialized and regulated antigen processing machines.,” Cell, vol. 106, no. 3, pp. 255-8, Aug. 2001.
[9] J. Paavonen et al., “Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women,” Lancet, vol. 374, no. 9686, pp. 301-314, Jul. 2009.
[10] M. Kundi, “New hepatitis B vaccine formulated with an improved adjuvant system,”Expert Rev. Vaccines, vol. 6, no. 2, pp. 133-140, Apr. 2007.
[11] A. M. Didierlaurent et al., “AS04, an Aluminum Salt- and TLR4 Agonist-Based Adjuvant System, Induces a Transient Localized Innate Immune Response Leading to Enhanced Adaptive Immunity,” J. Immunol., vol. 183, no. 10, pp. 6186-6197, Nov. 2009.
[12] S. Z. Ben-Sasson et al., “IL-1 acts directly on CD4 T cells to enhance their antigen-driven expansion and differentiation.,” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 106, no. 17, pp. 7119- 24, Apr. 2009.
[13] S. Z. Ben-Sasson et al., “IL-1 enhances expansion, effector function, tissue localization, and memory response of antigen-specific CD8 T cells.,” J. Exp. Med., vol. 210, no. 3, pp. 491-502, Mar. 2013.
[14] A. Jain, R. Song, E. K. Wakeland, and C. Pasare, “T cell-intrinsic IL-1R signaling licenses effector cytokine production by memory CD4 T cells,” Nat. Commun., vol. 9, no. 1, pp. 1-13, 2018.
[15] C. Garlanda, C. A. Dinarello, and A. Mantovani, “The Interleukin-1 Family: Back to the Future,” Immunity, vol. 39, no. 6, pp. 1003-1018, Dec. 2013.
[16] A. Lu et al., “Unified polymerization mechanism for the assembly of ASC-dependent inflammasomes.,” Cell, vol. 156, no. 6, pp. 1193-1206, Mar. 2014.
[17] J. C. Kagan, V. G. Magupalli, and H. Wu, “SMOCs: supramolecular organizing centres that control innate immunity,” Nat. Rev. Immunol., vol. 14, no. 12, pp. 821-826, Dec. 2014.
[18] K. J. Kieser and J. C. Kagan, “Multi-receptor detection of individual bacterial products by the innate immune system,” Nat. Rev. Immunol., vol. 17, no. 6, pp. 376-390, May 2017.
[19] M. Lamkanfi and V. M. Dixit, “Mechanisms and functions of inflammasomes.,” Cell, vol. 157, no. 5, pp. 1013-22, May 2014.
[20] T. R. Mempel, S. E. Henrickson, and U. H. von Andrian, “T-cell priming by dendritic cells in lymph nodes occurs in three distinct phases,” Nature, vol. 427, no. 6970, pp. 154-159, Jan. 2004.
[21] S. C. Eisenbarth, O. R. Colegio, W. O’Connor, F. S. Sutterwala, and R. A. Flavell, “Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants,” Nature, vol. 453, no. 7198, pp. 1122-1126, Jun. 2008.
[22] M. Kool et al., “Cutting Edge: Alum Adjuvant Stimulates Inflammatory Dendritic Cells through Activation of the NALP3 Inflammasome,” J. Immunol., vol. 181, no. 6, pp. 3755- 3759, Sep. 2008.
[23] P. Marrack, A. S. McKee, and M. W. Munks, “Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium,” Nat. Rev. Immunol., vol. 9, no. 4, pp. 287-293, Apr. 2009.
[24] I. Zanoni et al., “An endogenous caspase-11 ligand elicits interleukin-1 release from living dendritic cells,” Science (80-. )., vol. 352, no. 6290, pp. 1232-1236, 2016.
[25] I. Zanoni, Y. Tan, M. Di Gioia, J. R. Springstead, and J. C. Kagan, “By Capturing Inflammatory Lipids Released from Dying Cells, the Receptor CD14 Induces Inflammasome-Dependent Phagocyte Hyperactivation.,” Immunity, vol. 47, no. 4, pp. 697-709.e3, 2017.
[26] C. L. Evavold, J. Ruan, Y. Tan, S. Xia, H. Wu, and J. C. Kagan, “The Pore-Forming Protein Gasdermin D Regulates Interleukin-1 Secretion from Living Macrophages.,”Immunity, vol. 0, no. 0, Nov. 2017.
[27] X. Liu et al., “Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores,” Nature, vol. 535, no. 7610, pp. 153-158, 2016.
[28] R. A. Aglietti et al., “GsdmD p30 elicited by caspase-11 during pyroptosis forms pores in membranes.,” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 113, no. 28, pp. 7858-63, Jul. 2016.
[29] N. Kayagaki et al., “Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signalling,” Nature, vol. 526, no. 7575, pp. 666-671, Sep. 2015.
[30] S. Ruehl, K. Shkarina, B. Demarco, R. Heilig, J. C. Santos, and P. Broz, “ESCRT- dependent membrane repair negatively regulates pyroptosis downstream of GSDMD activation.,” Science, vol. 362, no. 6417, pp. 956-960, Nov. 2018.
[31] M. M. Gaidt et al., “Human Monocytes Engage an Alternative Inflammasome Pathway,”
Immunity, vol. 44, no. 4, pp. 833-846, Apr. 2016.
[32] A. J. Wolf et al., “Hexokinase Is an Innate Immune Receptor for the Detection of Bacterial Peptidoglycan,” Cell, vol. 166, no. 3, pp. 624-636, Jul. 2016.
[33] M. Monteleone et al., “Interleukin-1β Maturation Triggers Its Relocation to the Plasma Membrane for Gasdermin-D-Dependent and -Independent Secretion,” Cell Rep., vol. 24, no. 6, pp. 1425-1433, Aug. 2018.
[34] K. W. Chen et al., “The Neutrophil NLRC4 Inflammasome Selectively Promotes IL-1β Maturation without Pyroptosis during Acute Salmonella Challenge,” Cell Rep., vol. 8, no. 2, pp. 570-582, Jul. 2014.
[35] Z. Erlich et al., “Macrophages , rather than DCs , are responsible for inflammasome activity in the GM-CSF BMDC model,” Nat. Immunol.
[36] I. Zanoni et al., “An endogenous caspase-11 ligand elicits interleukin-1 release from living dendritic cells,” Science (80-. )., vol. 352, no. 6290, pp. 1232-1236, Jun. 2016.
[37] J.-C. Cancel, K. Crozat, M. Dalod, and R. Mattiuz, “Are Conventional Type 1 Dendritic Cells Critical for Protective Antitumor Immunity and How?,”Front. Immunol., vol. 10, p. 9, Feb. 2019.
[38] D. J. Theisen et al., “Batf3-Dependent Genes Control Tumor Rejection Induced by Dendritic Cells Independently of Cross-Presentation.,” Cancer Immunol. Res., vol. 7, no. 1, pp. 29-39, Jan. 2019.
[39] I. Dang et al., “Inhibitory signalling to the Arp2/3 complex steers cell migration,” Nature, vol. 503, no. 7475, pp. 281-284, Nov. 2013.
[40] K. A. Hogquist, S. C. Jameson, W. R. Heath, J. L. Howard, M. J. Bevan, and F. R. Carbone, “T cell receptor antagonist peptides induce positive selection,” Cell, vol. 76, no. 1, pp. 17-27, Jan. 1994.
[41] M. J. Barnden, J. Allison, W. R. Heath, and F. R. Carbone, “Defective TCR expression in transgenic mice constructed using cDNA-based α- and β-chain genes under the control of heterologous regulatory elements,” Immunol. Cell Biol., vol. 76, no. 1, pp. 34-40, Feb. 1998.
[42] E. Oleszycka et al., “The vaccine adjuvant alum promotes IL-10 production that suppresses Th1 responses,” Eur. J. Immunol., vol. 48, no. 4, pp. 705-715, Apr. 2018.
[43] M. J. Newman et al., “Saponin adjuvant induction of ovalbumin-specific CD8+ cytotoxic T lymphocyte responses.,” J. Immunol., vol. 148, no. 8, pp. 2357-62, Apr. 1992.
[44] R. L. Sabado, S. Balan, and N. Bhardwaj, “Dendritic cell-based immunotherapy.,” Cell Res., vol. 27, no. 1, pp. 74-95, Jan. 2017.
[45] A. Draube et al., “Dendritic Cell Based Tumor Vaccination in Prostate and Renal Cell Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis,” PLoS One, vol. 6, no. 4, p. e18801, Apr. 2011.
[46] Z. Hu, P. A. Ott, and C. J. Wu, “Towards personalized, tumour-specific, therapeutic vaccines for cancer,” Nat. Rev. Immunol., vol. 18, no. 3, pp. 168-182, Dec. 2017.
[47] F. Sallusto, D. Lenig, R. Foerster, M. Lipp, and A. Lanzavecchia, “Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions,”Nature, vol. 401, no. 6754, pp. 708-712, Oct. 1999.
[48] J. M. Brewer, M. Conacher, C. A. Hunter, M. Mohrs, F. Brombacher, and J. Alexander, “Aluminium hydroxide adjuvant initiates strong antigen-specific Th2 responses in the absence of IL-4- or IL-13-mediated signaling.,” J. Immunol., vol. 163, no. 12, pp. 6448- 54, Dec. 1999.
[49] A. Mori et al., “The vaccine adjuvant alum inhibits IL-12 by promoting PI3 kinase signaling while chitosan does not inhibit IL-12 and enhances Th1 and Th17 responses,” Eur. J. Immunol., vol. 42, no. 10, pp. 2709-2719, Oct. 2012.
[50] S. Z. Ben-Sasson, K. Wang, J. Cohen, and W. E. Paul, “IL-1 Strikingly Enhances Antigen-Driven CD4 and CD8 T-Cell Responses,” Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., vol. 78, no. 0, pp. 117-124, Jan. 2013.
[51] I. Zanoni et al., “IL-15 cis Presentation Is Required for Optimal NK Cell Activation in Lipopolysaccharide-Mediated Inflammatory Conditions,”Cell Rep., vol. 4, no. 6, pp. 1235-1249, 2013.
[52] D. B. Keskin et al., “Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial,” Nature, vol. 565, no. 7738, pp. 234-239, Jan. 2019.
[53] P. A. Ott et al., “An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma.,” Nature, vol. 547, no. 7662, pp. 217-221, 2017.
[54] C. M. Laumont et al., “Noncoding regions are the main source of targetable tumor- specific antigens.,” Sci. Transl. Med., vol. 10, no. 470, p. eaau5516, Dec. 2018.
[55] F. Mami-Chouaib et al., “Resident memory T cells, critical components in tumor immunology,” J. Immunother. Cancer, vol. 6, no. 1, p. 87, Dec. 2018.
[56] J. R. Webb, K. Milne, P. Watson, R. J. deLeeuw, and B. H. Nelson, “Tumor-Infiltrating Lymphocytes Expressing the Tissue Resident Memory Marker CD103 Are Associated with Increased Survival in High-Grade Serous Ovarian Cancer,” Clin. Cancer Res., vol. 20, no. 2, pp. 434-444, Jan. 2014.
[57] F. Djenidi et al., “CD8+CD103+ tumor-infiltrating lymphocytes are tumor-specific tissue- resident memory T cells and a prognostic factor for survival in lung cancer patients.,” J. Immunol., vol. 194, no. 7, pp. 3475-86, Apr. 2015.
[58] S. L. Park et al., “Tissue-resident memory CD8+ T cells promote melanoma-immune equilibrium in skin,” Nature, vol. 565, no. 7739, pp. 366-371, Jan. 2019.
[59] C. M. Koebel et al., “Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium state,” Nature, vol. 450, no. 7171, pp. 903-907, Dec. 2007.
[60] S.-J. Han et al., “White Adipose Tissue Is a Reservoir for Memory T Cells and Promotes Protective Memory Response0073 to Infection.,” Immunity, vol. 47, no. 6, pp. 1154-1168.e6, 2017.
[61] J. C. Castle et al., “Exploiting the mutanome for tumor vaccination.,” Cancer Res., vol. 72, no. 5, pp. 1081-91, Mar. 2012.
[62] M. O. Mohsen et al., “Targeting Mutated Plus Germline Epitopes Confers Pre-clinical Efficacy of an Instantly Formulated Cancer Nano-Vaccine.,” Front. Immunol., vol. 10, p. 1015, 2019.
[63] S. I. S. Mosely et al., “Rational Selection of Syngeneic Preclinical Tumor Models for Immunotherapeutic Drug Discovery,” 2017.
[64] M. G. Lechner et al., “Immunogenicity of murine solid tumor models as a defining feature of in vivo behavior and response to immunotherapy,” J. Immunother., vol. 36, no. 9, pp. 477-489, Nov. 2013.
[65] K. Hildner et al., “Batf3 deficiency reveals a critical role for CD8α+ dendritic cells in cytotoxic T cell immunity,” Science (80-. )., vol. 322, no. 5904, pp. 1097-1100, Nov. 2008.
[66] M. Kool et al., “Alum adjuvant boosts adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells,” J. Exp. Med., vol. 205, no. 4, pp. 869-882, Apr. 2008.
[67] T. Marichal et al., “DNA released from dying host cells mediates aluminum adjuvant activity,” Nat. Med., vol. 17, no. 8, pp. 996-1002, Aug. 2011.
[68] F. Ghiringhelli et al., “Activation of the NLRP3 inflammasome in dendritic cells induces IL- 1β-dependent adaptive immunity against tumors,” Nat. Med., vol. 15, no. 10, pp. 1170- 1178, 2009.
別の実施形態
本発明は、その詳細な記載と関連して記載されたものの、前記の記載は、添付クレームの範囲により定義される本発明の範囲の例証を意図し限定する意図はない。他の態様、利点、および改変が、以下のクレームの範囲内である。
本明細書で言及された特許および科学文献は、当業者にとって入手可能な知識をなす。本明細書で引用される米国特許および公開済みまたは未公開の米国特許出願はすべて、参照により組み込まれている。本明細書で引用される公開された外国特許および外国特許出願はすべて、参照により本明細書に組み込まれている。本明細書で引用される他のすべての公開された参考文献、文書、原稿および科学文献は、参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は特に、その好ましい実施形態に関して示し記載したが、添付クレームに含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、形式上および詳細に、好ましい実施形態の様々な変更を行い得ることを当業者は理解する。
Claims (21)
- 対象においてがんに対する適応免疫応答を誘導または増強する方法であって、
有効量の(i)Toll様受容体(TLR)リガンド、(ii)非標準的インフラマソーム活性化脂質、および(iii)がん免疫原を前記対象に投与する工程
を含む方法。 - 対象においてがんを処置する方法であって、
有効量の(i)Toll様受容体(TLR)リガンド、(ii)非標準的インフラマソーム活性化脂質、および(iii)がん免疫原を前記対象に投与する工程
を含む方法。 - 前記がん免疫原が感染因子免疫原であり、前記感染因子による感染が、がんの発生を伴う、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記がん免疫原ががん細胞に由来する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記がん免疫原が、全がん細胞溶解物であるか、または全がん細胞溶解物を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記TLRリガンドが、TLR1リガンド、TLR2リガンド、TLR3リガンド、TLR4リガンド、TLR5リガンド、TLR6リガンド、TLR7リガンド、TLR8リガンド、TLR9リガンド、TLR10リガンド、TLR11リガンド、TLR12リガンド、TLR13リガンド、およびそれらの組合せから選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TLRリガンドがTLR4リガンドである、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TLR4リガンドが、モノホスホリルリピドA(MPLA)、リポ多糖(LPS)、またはそれらの組合せから選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記非標準的インフラマソーム活性化脂質が、酸化1-パルミトイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホリルコリン(oxPAPC)の一種を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記非標準的インフラマソーム活性化脂質が、2-[[(2R)-2-[(E)-7-カルボキシ-5-ヒドロキシヘプタ-6-エノイル]オキシ-3-ヘキサデカノイルオキシプロポキシ]-ヒドロキシホスホリル]オキシエチル-トリメチルアザニウム(HOdiA-PC)、[(2R)-2-[(E)-7-カルボキシ-5-オキソヘプタ-6-エノイル]オキシ-3-ヘキサデカノイルオキシプロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(KOdiA-PC)、1-パルミトイル-2-(5-ヒドロキシ-8-オキソ-オクテノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホリルコリン(HOOA-PC)、2-[[(2R)-2-[(E)-5,8-ジオキソオクタ-6-エノイル]オキシ-3-ヘキサデカノイルオキシプロポキシ]-ヒドロキシホスホリル]オキシエチル-トリメチルアザニウム(KOOA-PC)、[(2R)-3-ヘキサデカノイルオキシ-2-(5-オキソペンタノイルオキシ)プロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(POVPC)、[(2R)-2-(4-カルボキシブタノイルオキシ)-3-ヘキサデカノイルオキシプロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(PGPC)、[(2R)-3-ヘキサデカノイルオキシ-2-[4-[3-[(E)-[2-[(Z)-オクタ-2-エニル]-5-オキソシクロペンタ-3-エン-1-イリデン]メチル]オキシラン-2-イル]ブタノイルオキシ]プロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(PECPC)、[(2R)-3-ヘキサデカノイルオキシ-2-[4-[3-[(E)-[3-ヒドロキシ-2-[(Z)-オクタ-2-エニル]-5-オキソシクロペンチリデン]メチル]オキシラン-2-イル]ブタノイルオキシ]プロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(PEIPC)、またはそれらの組合せを含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記非標準的インフラマソーム活性化脂質が、[(2R)-2-(4-カルボキシブタノイルオキシ)-3-ヘキサデカノイルオキシプロピル]2-(トリメチルアザニウミル)エチルホスフェート(PGPC)を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項12に記載の方法。
- 前記TLRリガンド、oxPAPC種、およびがん免疫原を、医薬組成物の一部として投与する、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫応答が予防的な免疫応答である、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫応答が治療的免疫応答である、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記適応免疫応答がT細胞活性化を含む、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、前記対象を1つまたは複数の治療介入により処置する工程を含む、請求項1~17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TLRリガンド、oxPAPC種、およびがん免疫原、ならびに1つまたは複数の治療介入を、共投与または連続投与する、請求項1~18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の治療介入が、放射線、化学療法、外科的処置、治療用抗体、免疫調節剤、プロテアソーム阻害剤、汎脱アセチル化酵素(DAC)阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、チェックポイント阻害剤、養子細胞療法、ワクチン、またはそれらの組合せを含む、請求項18または請求項19に記載の方法。
- 前記養子細胞療法が、CAR-T細胞療法、CAR-NK細胞療法、T細胞、樹状細胞、またはそれらの組合せを含む、請求項21に記載の方法。
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---|---|---|---|
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US62/937,073 | 2019-11-18 | ||
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Publications (2)
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