JP2023502081A - Glp-1受容体アゴニストおよびその使用 - Google Patents
Glp-1受容体アゴニストおよびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
糖尿病の治療における正常な血糖値に向けた厳格な血糖管理が、糖尿病によって引き起こされる様々な合併症を予防するために重要であることは、すでに大規模な臨床研究を通じて広く知られている。
R1は、-C(=O)Raであり;
Raは、-OHまたは-O-(C1-C4アルキル)であり;
Yは、-CH-または-N-であり;
R2は、置換または非置換のC6~C12アリール、置換または非置換のC5~C12ヘテロアリール、置換または非置換のC3~C8ヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換のC3~C8シクロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり(ここで、置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、少なくとも1種以上の-OH、-(C1-C4アルキル)、ハロゲン、または-CNへの置換);
Xは、-CRb-または-N-であり;
Rbは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2、および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり;
W2は、-CRd-または-N-であり、Rdは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり;
W3は、-CRe-または-N-であり、Reは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり;
Jは、-O-または-NR’’-であり、
Z1は、-CRf-または-N-であり、Rfは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり;
Z2は、-CRg-または-N-であり、Rgは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり;
Z4は、-CRi-または-N-であり、Riは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり;
具体的には、前記一般式1において、Z1は、-CRf-または-N-であり;Z2は、-CRg-または-N-であり;Z3は、-CRh-または-N-であり;Z4は、-CRi-または-N-であり、Z1~Z4のいずれか1種のみが-N-であってもよい。
より具体的には、前記一般式1の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩は、下記一般式2の化合物であってもよい。
具体的には、前記一般式1において、Rjは、ハロゲンまたは-CNであってもよい。
具体的には、前記一般式1において、Rgは、-H、ハロゲンおよび-CNからなる群から選択されるいずれか1種であってもよい。
具体的には、前記一般式1において、A1は、
具体的には、前記一般式1において、
より具体的には、前記一般式1の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩は、
(S)-2-((4-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((3-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((4-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((6-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((3-((5-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)--4-フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((3-((5-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((3-((5-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-3-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸;
(S)-2-((4-((3-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((6-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((3-(((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((6-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((4-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-((2-(((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-((3-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((S)-3-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((4-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((2-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((3-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((3-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-3-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸;
(S)-2-((4-((3-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((4-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((6-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピラジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((2-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((3-((5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-((3-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((3-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((6-((5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((6-((5-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((6-((5-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((4-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;及び
2-(((R)-3-((6-((5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
さらに、本発明は、以下の実施形態を含む。
本願に記載の任意の実施形態で定義される一般式1、2、3、4、5-1、5-2、5-3または6の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩;及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物;
代謝性疾患の治療および/または予防に使用するための、本願に記載の任意の実施形態で定義される一般式1、2、3、4、5-1、5-2、5-3または6の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩;
代謝性疾患の予防または治療に使用されるものである、本願に記載の任意の実施形態で定義される一般式1、2、3、4、5-1、5-2、5-3または6の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩の用途;
代謝性疾患の予防または治療のための薬剤の調製に使用されるための、本願に記載の実施形態で定義される一般式1、2、3、4、5-1、5-2、5-3または6の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩の用途;
本願に記載の任意の実施形態で定義される一般式1、2、3、4、5-1、5-2、5-3または6の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩含むGLP-1Rアゴニスト。
また、耐糖能実験において静脈内投与および経口投与の両方において優れた耐糖能改善効果を示し、薬剤動態特性も非常に優れている。また、安全性薬理の観点からも優れた安定性を示す。例えば、心血管系に対する優れた安全性を示し、長期間の服用時にも不整脈などの心毒性が発生するおそれが非常に低いものと予想される。
すべての化合物の例、その光学異性体またはそれらの薬学的に許容される塩は、別々に、または本願に記載のあらゆる各実施形態の任意の個数との任意の組み合わせにより一緒にグループ化することができる。
本願で使用される用語「アルキル」は、構造式-CnH(2n+1)の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を意味する。その非限定的例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2-メチル-プロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチルおよびヘキシルなどが含まれる。例えば、「C1-C4アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2-メチル-プロピル、イソプロピルなどのアルキルを指すものであってもよい。
本願における用語「C6~C12アリール」は、6または12個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素を指す。例えば、単環式(例えば、フェニル)、二環式(例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル)などの環系を指すことができる。
本願における用語「C3-C8シクロアルキル」は、3~8個の炭素原子を含有する構造式-CnH(2n-1)の環状、一価炭化水素基を意味する。その非限定的例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが含まれる。
本願における「非置換」は、任意の置換基で置換されずになくなるか、或いは水素の状態を意味する。本願において、「置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキルおよびヘテロビシクロアルキル」は、例えば、少なくとも1種以上、すなわち、1、2、3、4、5、6またはそれ以上の-OH、-(C1-C4アルキル)、ハロゲン、または-CNへの置換を意味し、これらの置換はそれぞれ独立してなされることができる。
本願における用語「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲン(例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物)で置換されたアルキル基を指す。
EA:酢酸エチル
BINAP:2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
DCM:ジクロロメタン
DMF:ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
TBD:トリアザビシクロデセン(Triazabicyclodecene)
DMSO:ジメチルスルホキシド
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
MeOH:メタノール
KOtBu:カリウムtert-ブトキシド
前記一般式1において、R1は、-C(=O)Raであり、Raは-OHまたは-O-(C1-C4アルキル)である。
前記R1は、好ましくは-C(=O)OHであってもよい。
前記一般式1において、R2は、置換または非置換のC6~C12アリール、置換または非置換のC5~C12ヘテロアリール、置換または非置換のC3~C8ヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換のC3 ~C8シクロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種(ここで、置換された、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、少なくとも1種以上の-OH、-(C1-C4アルキル)、ハロゲン、または-CNへの置換)である。
本発明のもう一つの実施形態では、Yは、-CH-または-N-であってもよい。より具体的には、-CH-であってもよい。
R’は、水素、または-(C1-C4アルキル)である。
具体的には、
具体的には、
本発明のもう一つの実施形態は、Z1~Z4のいずれか1種のみが-N-であってもよい。
本発明のもう一つの実施形態は、Z1は、-CRf-であり、Z2は、-CRg-であり、Z3は、-CRh-であり、Z4は、-CRi-であってもよい。
本発明のもう一つの実施形態は、Rjは、ハロゲンまたは-CNであってもよい。
好ましくは、前記一般式1において、
好ましくは、前記一般式1において、
好ましくは、前記一般式1において、
一般式1の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩は、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。
また、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミサルフェートおよびヘミカルシウム塩を形成することができる。
1つ以上の不斉炭素原子を含有する一般式1の化合物は、2つ以上の立体異性体として存在し得る。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性(tautomeric isomerism or tautomerism)が生じ得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する一般式1の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族残基を含有する化合物ではいわゆる原子価(valence)互変異性の形態を取ることができる。その結果、単一の化合物が複数種の異性を呈し得る。
また、一般式1の化合物の薬学的に許容される塩は、光学活性またはラセミである対応するイオンを含んでいてもよい。
一般式1の化合物、好ましくは一般式2~6の化合物に対する言及は、前記化合物自体およびその前駆物質を含む。本発明は、前記一般式1の化合物のみならず、前記化合物の薬学的に許容される塩、ならびに前記化合物および塩の薬学的に許容可能な溶媒和物を含む。
典型的には、本発明の化合物は、本願に記載された症状を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、化合物自体であって、または代替として、薬学的に許容される塩として投与することができる。投与量および投与の目的で、前記化合物自体またはその薬学的に許容される塩は、単に本発明の化合物と称される。
本発明の化合物は、任意の適切な経路を介してその経路に適した医薬組成物の形態で、および意図された治療に有効な投与量で投与される。本発明の化合物は、経口、直腸、膣内、非経口、もしくは局所投与することができる。
本発明の化合物は、好ましくは経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むことを含むことができ、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を利用することができる。
また、もう一つの実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所(すなわち、表皮または経皮)投与することができる。また、もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入によって投与することができる。もう一つの実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣内投与することができる。また、もう一つの実施形態では、本発明の化合物は、目または耳に直接投与することができる。
本発明による適切な対象は、哺乳動物対象を含む。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、男性または女性および任意の成長段階であってもよい。
もう一つの実施形態では、本発明は医薬組成物を含む。
本発明は、一般式1で表される化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む代謝性疾患の予防および治療用医薬組成物を提供する。
前記医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含むことができる。
本発明のもう一つの実施態様は、一般式1、2、3、4、5-1、5-2、5-3または6の化合物、または本発明の一般式1、2、3、4、5-1、5-2、5-3または6の化合物を含む医薬組成物を含むキットを提供する。前記キットは、本発明の一般式1、2、3、4、5-1、5-2、5-3または6の化合物またはその医薬組成物に加えて、診断剤または治療剤を含むことができる。また、前記キットは、診断または治療方法に用いるための指針書を含む。いくつかの実施形態では、前記キットは、一般式1、2、3、4、5-1、5-2、5-3または6の化合物、またはその医薬組成物および診断剤を含む。もう一つの実施形態では、前記キットは、一般式1、2、3、4、5-1、5-2、5-3または6の化合物、またはその医薬組成物を含む。
後述する反応式は、本発明の化合物の調製に用いられる方法論の一般的な説明を呈するためのものである。本発明の化合物のうちのいくつかは、立体化学的配置(R)または(S)を有する単一または多重キラル中心を含有することができる。物質が鏡像異性体的に富化したものであれ、ラセミ体であれ、すべての合成変換を同様の方式で行うことができることが当業者に自明であろう。また、所望の光学活性物質への分離は、任意の所望の時点であれ、本願および化学文献に記載されたような周知の方法を使用した順序で行うことができる。
後述する調製法は、一般式1、2、3、4、5-1、5-2、5-3または6の化合物を調製するために用いられる中間体の調製方法を開示する。
以下で言及する試薬および溶媒は、特に断りのない限りSigma-Aldrich,TCIなどで購入したものであり、HPLCは、Waters社のAlliance HPLC systemを用いており、カラムクロマトグラフィー用シリカゲルは、Biotage社のFlash purification systemを用いた。1HNMRデータは、Bruker社のAscendTMシステムを用いて、400MHzで測定しており、Mass Spectrumは、Waters社のMasslynx MSシステムなどを用いた。
合成例1.中間体1~39の合成
中間体1~39の調製工程の例を以下に具体的に記載した。通常の技術者は、調製法1~7の具体的な例を用いて商業的に販売または合成可能な化合物で中間体1~39を調製することができる。
1)4-((3-ブロモフェノキシ)メチル)-3-フルオロベンゾニトリルの合成
4-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゾニトリル(10g)、3-ブロモフェノール(5.46mL)および炭酸カリウム(9.68g)をCH3CN(100mL)に溶解した後、16時間室温で撹拌した。TLCにより反応の進行を確認してから、1N NaOHを加え、EAで2回抽出して有機層で化合物を分離した。得られた有機層に無水NA2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後、ヘキサン/EA条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離した上、DCM/ヘキサン条件で固体化を進め、白色固体である標題化合物(11.88g)を83%の収率で得た。LC-MS(ES+):307(M+H)+。
前記1)で合成された化合物(674mg)、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(529mg)、Pd2(dba)3(201mg)、NaOtBu(423mg)、DavePhos(173mg)を丸底フラスコに入れ、トルエン(4mL)溶媒下で撹拌した。窒素バルーンを用いて、反応器内の空気を窒素で置換した後、同じ条件で120℃で加熱して一日攪拌した。TLCで反応の終了を確認し、EAで溶液を希釈した後、セライトパッドにより無機物を減圧濾過して濾液を受けた。濾液を減圧濃縮した後、ヘキサン/EA条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより黄色シロップである標題化合物(177mg)を19%の収率で得た。LC-MS(ES+):426(M+H)+。
前記2)で合成した化合物(177mg)を丸底フラスコに入れ、次いでDCM(4mL)に溶かして攪拌した。TFA(4mL)を加えて攪拌した後、室温で30分間攪拌した。TLCで反応の終了を確認してから、減圧濾過し、エーテルを入れ、固化させて標題化合物を合成した。LC-MS(ES+):326(M+H)+。
4-シアノ-2-フルオロベンジルアルコール(3.81g)をTHF(54mL)にカリウムtert-ブトキシド(4.24g)を15℃で滴下し、45分間撹拌した。反応混合物に2,4-ジクロロピリジン(3.1g)を滴下し、15℃で18時間撹拌した。反応物にaq.NH4Clを滴下し、反応を終了した後、EAを入れて15分間攪拌した。これをセライトパッドを用いてフィルターした後、ろ液をEAで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、フィルターで濃縮した。濃縮残渣をヘキサン/EA条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、白色固体の標題化合物(4.85g)を88%の収率で得た。LC-MS(ES+):263(M+H)+。
前記1)で合成された化合物(300.0mg)、4-アミノ-N-Boc-ピペリジン(274.5mg)、Pd2(dba)3(52.3mg)、BINAP(71.1mg)およびCs2CO3(558.2mg)をトルエン(3.0mL)に溶解し、窒素雰囲気下で100℃で16時間撹拌した。反応物を室温まで冷まし、セライトパッドで濾過した後、濾液を濃縮した。濃縮残渣をヘキサン/EA条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより淡黄色固体の標題化合物(228.2mg)を34.2%の収率で得た。LC-MS(ES+):427(M+H)+。
前記2)で合成した化合物(220.0mg)をDCM(3.0mL)に溶解し、TFA(5.0mL)を滴下した後、1時間室温で攪拌した。反応物を濃縮した後、イソプロピルエーテルをゆっくり滴下し、濾過して明るい淡黄色固体である標的化合物(258mg)を95.9%の収率で得た。LC-MS(ES+):327(M+H)+。
2,4-ジクロロピリジン(1.0g)をトルエン(50mL)に溶解し、ナトリウムtert-ブトキシド(724mg)を0℃で入れ、30分間撹拌した。反応混合物に4-シアノ-2-フルオロベンジルアルコール(760mg)を滴下し、室温で15時間撹拌した。反応物にaq.NH4Clを用いて反応を終了し、EAで2回抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。濃縮残渣をヘキサン/EA条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより白色固体である標的化合物(900mg)を64%の収率で得た。LC-MS(ES+):263(M+H)+。
前記1)で合成した化合物(200mg)をDMSO(1.4mL)に溶解し、室温でトリエチルアミン(0.25mL)、4-アミノ-1-Boc-ピペリジン(285mg)を加え、丸底フラスコで攪拌した。窒素バルーンを用いて反応器内の空気を窒素で置換した後、120℃で1時間撹拌した。蒸留水を入れて反応を終了し、EAで2回抽出した。セライトパッドにより無機物を減圧濾過して濾液を受けた。濾液を減圧濃縮した後、ヘキサン/アセトン条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標題化合物(55mg)を17%の収率で得た。LC-MS(ES+):427(M+H)+。
前記2)で合成した化合物(110mg)を丸底フラスコに入れた後、DCM(1.2mL)に溶解して攪拌した。0℃でTFA(0.6mL)を1滴ずつ添加し、撹拌した後、室温で1時間撹拌した。TLCで反応の終了を確認してから、濾液を減圧濃縮し、DCMに溶かした。NaHCO3飽和水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧して標題化合物(85mg)を99%の収率で得た。LC-MS(ES+):327(M+H)+。
2,4-ジクロロピリジン(2.0g)をDMF(22mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.8mL)と4-アミノ-1-Boc-ピペリジン(2.9g)を室温で加え、15時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を入れて反応を終了し、EAで2回抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。濃縮残渣をヘキサン/EA条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより白色固体である標的化合物(2.6g)を62%の収率で得た。LC-MS(ES+):313(M+H)+。
前記1)で合成した化合物(1g)をTHF(16mL)に溶解し、室温で水素化ナトリウム(192mg)を添加した。室温で15分間撹拌した後、4-シアノ-2-フルオロベンジルアルコール(726mg)を加え、80℃で2日間撹拌した。TLCで反応の終了を確認し、蒸留水を加えて反応を終了し、EAで2回抽出した。セライトパッドにより無機物を減圧濾過して濾液を受けた。濾液を減圧濃縮した後、ヘキサン/EA条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより白色個体の標題化合物(380mg)を28%の収率で得た。LC-MS(ES+):428(M+H)+。
前記2)で合成した化合物(378mg)を丸底フラスコに入れた後、DCM(4.4mL)に溶解して攪拌した。室温でTFA(2.2mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。TLCで反応の終了を確認した後、濾液を減圧濃縮し、DCMに溶かした。NaHCO3飽和水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧して標題化合物(140mg)を48%の収率で得た。LC-MS(ES+):328(M+H)+。
2,6-ジクロロピリジン(200mg)、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(300mg)、Pd2(dba)3(63mg)、Cs2CO3(880mg)及びBINAP(88mg)を丸底フラスコに入れ、トルエン(10mL)溶媒下で撹拌した。窒素バルーンを用いて反応器内の空気を窒素で置換した後、同じ条件で100℃に加熱し、一日撹拌した。TLCで反応の終了を確認し、EAで溶液を希釈した後、セライトパッドにより無機物を減圧濾過して濾液を受けた。濾液を減圧濃縮した後、ヘキサン/EA条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより黄色固体である標題化合物(295mg)を70%の収率で得た。
前記1)で合成された化合物(256mg)、(5-クロロピリジン-2-イル)メタノール(160mg)、Pd2(dba)3(75.1mg)、ナトリウムtert-ブトキシド(205mg)及びBINAP(76.6mg)を丸底フラスコに入れ、トルエン(10mL)溶媒下で撹拌した。窒素バルーンを用いて反応器内の空気を窒素で置換した後、同じ条件で100℃に加熱して一日攪拌した。TLCで反応の終了を確認し、EAで溶液を希釈した後、セライトパッドにより無機物を減圧濾過して濾液を受けた。濾液を減圧濃縮した後、ヘキサン/EA条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより黄色油状物である標題化合物(68mg)を20%の収率で得た。
前記2)で合成した化合物(68mg)を丸底フラスコに入れた後、DCM(10mL)に溶解して攪拌した。0℃でTFA(1mL)を1滴ずつ添加し、撹拌した後、室温で1時間撹拌した。TLCで反応の終了を確認した後、ろ液を減圧濃縮して得られた標題化合物を精製せずに、次の反応に用いた。
2,4-ジクロロピリジン(1.0g)をDMF(33mL)に溶解し、水素化ナトリウム(810mg)とtert-ブチル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(2.0g)を室温で添加し、4時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を入れて反応を終了し、EAで2回抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。濃縮残渣をヘキサン/EA条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより透明な油状物の標的化合物(1.3g)を62%の収率で得た。LC-MS(ES+):313(M+H)+。
前記1)で合成した化合物(200mg)をPd2(dba)3(29mg)、BINAP(40mg)、ナトリウムtert-ブトキシド(105mg)及び(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メタンアミン(122mg)を丸底フラスコに入れ、トルエン(3.2mL)溶媒下で70℃で15時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドにより無機物を減圧濾過して濾液を受けた。濾液を減圧濃縮した後、ヘキサン/EA条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより白色個体の標題化合物(245mg)を88%の収率で得た。LC-MS(ES+):436(M+H)+。
前記2)で合成した化合物(240mg)を丸底フラスコに入れた後、DCM(2.7mL)に溶解して攪拌した。室温でTFA(1.4mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。TLCで反応の終了を確認した後、濾液を減圧濃縮し、DCMに溶かした。NaHCO3飽和水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧して黄色油状物の標題化合物(179mg)を97%の収率で得た。LC-MS(ES+):336(M+H)+。
tert-ブチル3-メチレンピロリジン-1-カルボキシレート(0.77g)をTHF(20mL)に溶解し、15分間室温でガス脱気(degassing)および窒素バルーンを用いて窒素ガスで置換した後、9-ボラビシクロ(3.3.1)ノナン(9-borabicyclo[3.3.1]nonane,8.4mL,0.5M in THF)を加えた。反応混合物を60℃で3時間反応させ、室温まで冷ました上、予め用意した2,6-ジブロモピリジン(1g)、炭酸カリウム(0.75g)およびPdCl2(dppf)CH2Cl2 complex(0.1g、0.03eq.)をDMF/水(=10mL:1mL)に溶解し、ガス脱気(degassing)した溶液に添加した。反応混合物を85℃で16時間撹拌した。反応が終了した後、1N NaOH水溶液を用いてpH11塩基化した。水層をEAで2回抽出し、合わせた有機層をブリンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧条件で濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、透明な油状物の標題化合物(0.72g)を47%の収率で得た。LC-MS(ES+):341(M+H)+。
前記1)で合成した化合物(0.8g、2.344mmol、1.0eq.)をトルエン(25mL)に溶解し、炭酸セシウム(2.28g)、3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(425mg)および2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.02g、0.09mmol、0.04eq.)を室温で封管(sealed tube)に入れ、15分間ガス脱気(degassing)および窒素バルーンを用いて窒素ガスで置換した。反応混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.042g)を室温で加え、110℃に加熱した後、16時間撹拌した。反応が終了した後、室温まで冷まし、蒸留水で希釈し、次いでEAで2回抽出した。合わせた有機層を水、ブリンの順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧条件で濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより茶色油状物の標的化合物(0.5g)を51%の収率で得た。LC-MS(ES+):412(M+H)+。
前記1)で合成した化合物(1.1g、2.67mmol、1.0eq.)をEA(35mL)に溶解し、室温でパラ-トルエンスルホン酸(p-TSA,1.01g,5.34mmol,2.0eq.)を室温で加えた。反応混合物を65℃で室温で4時間撹拌した。反応が終了し、反応混合物を減圧条件で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブリンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して茶色油状物の標題化合物(0.8g、crude)を得た。得られた化合物は、追加の精製なしに、次の反応に用いた。C-MS(M+H)+:312.31
以下の表1に列挙される中間体8~41の化合物は、調製法1~7の合成法と同一または類似の手順を使って、市販の適切な出発物質を用いて調製したり、または当業者に広く知られた調製方法を用いて調製する、または他の中間体について上述した経路と同様の方法で調製した。これらの化合物は、当業者に周知の方法を用いて精製し、これはシリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または反応混合物からの再結晶化を含むことができる。最終化合物は、中性物質または酸付加塩または塩基付加塩として単離することができ、トリフルオロ酢酸(TFA)塩は、少なくとも1つ以上のTFA塩として存在し得る。前記で調製した中間体化合物名とLC-MSデータを下記表1に記載した。
前記中間体を用いた実施形態1~44の合成方法を以下に具体的に記載した。以下の製造例A、B、Cは、前記中間体を用いて実施形態1~44の合成方法の一例を具体化したものに該当する。通常の技術者は、製造例A、B、Cの具体的な例示を参考にして本発明による実施形態1~44の化合物を合成することができる。
((S)-2-((4-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸)の合成
中間体2(250.0mg)、炭酸カリウム(198.8mg)、中間体40(155.4mg)をCH3CN(4.0mL)に溶解した後、80~90℃で4時間撹拌した。反応物を室温まで冷ました後、セライトパッドにより濾過して濾液を濃縮した。濃縮残渣をヘキサン/EA条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより淡褐色固体の標題化合物(246.8mg)を88.1%収率で得た。LC-MS(ES+):585[M+H]+。
前記1)で得た化合物(230mg)を1,4-ジオキサン/H2O(4:1,3mL)に溶解した後、LiOH(33mg)を添加し、60℃で5時間攪拌した。反応物を室温まで冷まし、1N HClで中和した後、EAで抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をDCM/MeOH条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、明黄色固体の最終化合物(92mg)を41.1%の収率で得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 12.81(brs,1H)、8.26(s,1H)、7.89(d,J=1.2 Hz,1H)、7.80(dd,J=6.8 Hz,J=1.6 Hz,1H)、7.69(dd,J=8.0 Hz,J=1.6,1H)、7.64(d,J=8.4 Hz,1H)、7.59(t,J=7.2 Hz,1H)、7.29(t,J=7.6 Hz,1H)、6.47(d,J=7.2 Hz,1H)、6.01(d,J=8.0 Hz,1H)、5.94(d,J=7.6 Hz,1H)、5.40(s,2H)、5.11-5.06(m,1H)、4.48(dd,J=15.2 Hz,J=7.6 Hz,1H)、4.65-4.61(m,1H)、4.52-4.47(m,2H)、4.40-4.36(m、1H)、3.93(d,J=13.6 Hz,1H)、3.74(d,J=13.6 Hz,1H)、3.48-3.47(m,1H)、2.85-2.83(m,1H)、2.76-2.67(m,2H)、2.46-2.39(m,1H)、2.18-2.07(m,2H)、1.73(brs,2H)、1.36-1.28(m,2H);LC-MS(ES+):585[M+H]+。
以下の表2に列挙される実施形態2~31の化合物は、実施形態1の合成法(製造例A)と同一または類似の手順を使用し、市販の適切な出発物質を用いて調製したり、当業者に広く知られた調製方法を用いたりして調製した。これらの化合物は、当業者に周知の方法を用いて精製し、これはシリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または反応混合物からの再結晶化を含むことができる。最終化合物を中性物質、酸付加塩、または塩基付加塩として単離することができた。前記製造された実施形態の化合物名、NMRデータおよびLC-MSデータを下記表2に記載した。
(2-(((R)-3-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸)の合成
中間体30(0.35mmol)、炭酸カリウム(152mg)、中間体40(118mg)をCH3CN(5.0mL)に溶解した後、80~90℃で4時間撹拌した。反応物を室温まで冷ました後、セライトパッドによりろ過しし、濾液を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12g SiO2、50% EA->100%EA)で分離精製し、白色固体の標題化合物(130mg)を66%の収率で得た。LC-MS(ES+):571[M+H]+。
前記1)で得られた化合物(120mg)を1,4-ジオキサン/H2O(4/1,2.0mL)に溶かした後、1N NaOH水溶液0.3mLを滴下し、室温で24時間攪拌した。反応物を室温まで冷まし、1N HClで中和し、5%DCM中のメタノールで抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:AcOH=10:1:0.01)で分離精製し、白色固体の最終化合物(72mg)を62%の収率で得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 8.01(d,J=8.0 Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.80(d,J=7.4 Hz,1H)、7.63(d,J=8.0 Hz,1H)、7.38(m,2H)、6.11(d,J=8.0 Hz,1H)、6.00(d,J=8.0 Hz,1H)、5.42(s,2H)、5.13(brs,1H)、4.69-4.59(m,4H)、4.42-4.33(m,5H)、4.05(brs,1H)、3.13-2.35(m,4H)、1.92-1.78(m,2H);LC-MS(ES+):557[M+H]+。
以下の表3に列挙される実施形態33~38の化合物は、実施形態32の合成法(製造例B)と同一または類似の手順を使って、市販の適切な出発物質を用いて調製する、または当業者に周知の調製方法を用いて調製した。これらの化合物は、当業者に周知の方法を用いて精製し、これはシリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC、または反応混合物からの再結晶化を含むことができる。最終化合物を中性物質または酸付加塩または塩基付加塩として単離することができた。前記調製した実施形態の化合物名、NMRデータおよびLC-MSデータを下記表3に記載した。
((S)-2-((4-((6-((5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル))メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸)の合成
中間体5(crude)、中間体40(47mg)、炭酸カリウム(90mg)を丸底フラスコに入れ、CH3CN(5mL)に溶かし、60℃で一日撹拌した。TLCで反応の終了を確認し、EAで溶液を希釈した後、飽和塩水で有機層を洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濾過して濾液を受けた。濾液を減圧濃縮した後、ヘキサン/EA条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより透明なシロップの標題化合物(86mg)を93%の収率で得た。
前記1)で得た化合物(86mg)を丸底フラスコに入れた後、CH3CN(10mL)に溶かして攪拌した。TBD1.0M水溶液(0.3mL)を一滴ずつ加えて攪拌した後、精製水(1mL)を加えて室温で一日攪拌した。TLCで反応の終了を確認した後、1N HCl水溶液で溶液をpH7に中和した。DCM/MeOH10%溶液を用いて化合物を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濾過して濾液を受けた。濾液を減圧濃縮した後、DCM/MeOH条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより白色固体の最終化合物(7mg)を8%の収率で得た。1H NMR(DMSO-d6):δ 8.57(d,J=2.4 Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.89(dd,J=8.4 Hz,J=2.8 Hz,1H)、7.79(d,J=8.8 Hz,1H)、7.61(d,J=8.4 Hz,1H)、7.35(d,J=8.4 Hz,1H)、7.28(t,J=8.0 Hz,1H)、6.41(d,J=7.2 Hz,1H)、5.97(dd,J=16.4 Hz,J=8.0 Hz,2H)、5.31(s,2H)、5.09-5.04(m,1H)、4.76(dd,J=14.8 Hz,J=7.2 Hz,1H)、4.63-4.59(m,1H)、4.49-4.46(m,1H)、4.40-4.35(m,1H)、3.90(d,J=13.6,1H)、3.72(d,J=13.2,1H)、2.79(d,J=11.2 Hz,1H)、2.72-2.66(m,2H)、2.46-2.39(m,2H)、2.13-2.02(m,2H)、1.66(brs,2H)、1.29-1.23(m,2H);LC-MS(ES+):563[M+H]+。
以下の表3に列挙される実施形態40~44の化合物は、実施形態39の合成と同一または類似の手順を使って、市販の適切な出発物質を用いて調製したり、当業者に周知の調製方法で調製したりした。これらの化合物は、当業者に周知の方法を用いて精製しており、これはシリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC、または反応混合物からの再結晶化を含むことができる。最終化合物を中性物質、酸、または塩基塩として単離することができた。前記調製した実施形態の化合物名、NMRデータおよびLC-MSデータを下記表4に記載した。
1.実験例1.cAMPアッセイ
cAMPアッセイ試験は、cAMPアッセイキットメーカー(CISBIO)が提供するプロトコルに基づいて最適化された試験法に従って行った。cAMP測定用96-ウェルプレート(low volume,white)に、GLP-1受容体CHO-K1細胞を6×103セル/ウェル/5μLで分注した。一つのプレートにある全部のセルのそれぞれに、エキセンジン-4 5μLを0、1、10、100、1000、10000pMで処理した。そして、他のプレートにある全部のセルのそれぞれに、実施形態1、2、5、8、12、13、15、16、19、20、23、29、32、37、39および43の化合物5μLを0、1、10、100、1000、10000nMの濃度でそれぞれ処理した。全ての細胞を常温で7分間インキュベートした。cAMPコンジュゲートと溶出バッファーを1:4の比率で希釈し、cAMP-d2コンジュゲート試薬を用意した。また、cAMPクリプテートコンジュゲートと溶出バッファーを1:4の比率で希釈し、抗cAMPクリプテートコンジュゲート試薬を用意した。cAMP-d2コンジュゲート試薬5μLずつを全てのウェルにて処理した。次いで、cAMPクリプテートコンジュゲート試薬5μLを全てのウェルにて処理した。常温で1時間インキュベートした上、FlexStaton 3(Molecular Devices)機器を用いて665nmでのHTRFシグナルと620nmでのHTRFシグナルを測定した。エキセンジン-4について665nmと620nmで測定した値と実施形態化合物について665nmと620nmで測定した値から665/620の割合を計算した。エキセンジン-4に対する665/620の割合を100%に換算することにより、実施形態化合物のcAMP刺激比であるEmax値を計算した。その結果を下記表5に示した。表中の++は、EC50値が100nΜ未満であることを意味し、+は、EC50値が100nΜ以上200nΜ以下であることを意味する。
Claims (20)
- 下記一般式1で表される化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩:
R1は、-C(=O)Raであり;
Raは、-OHまたは-O-(C1-C4アルキル)であり;
Yは、-CH-または-N-であり;
R2は、置換または非置換のC6~C12アリール、置換または非置換のC5~C12ヘテロアリール、置換または非置換のC3~C8ヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換のC3~C8シクロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり(ここで、置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは少なくとも1種以上の-OH、-(C1-C4アルキル)、ハロゲン、または-CNへの置換);
A1は、
R’は、水素、または-(C1-C4アルキル)であり;
Xは、-CRb-または-N-であり;
Rbは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり;
W1は、-CRC-または-N-であり、Rcは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり;
W2は、-CRd-または-N-であり、Rdは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり;
W3は、-CRe-または-N-であり、Reは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり;
Jは、-O-または-NR’’-であり、
R’’は、水素または-(C1-C4アルキル)であり;
Z1は、-CRf-または-N-であり、Rfは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり;
Z2は、-CRg-または-N-であり、Rgは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり;
Z3は、-CRh-または-N-であり、Rhは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり;
Z4は、-CRi-または-N-であり、Riは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種であり;
Rjは、-H、ハロゲン、-CN、-OH、-O-(C1-C4アルキル)、-NH2、-NO2および-C1-C4ハロアルキルからなる群から選択されるいずれか1種である。 - Z1~Z4のうちの-N-が1つである、請求項1に記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- Z1は、-CRf-であり、Z2は、-CRg-であり、Z3は、-CRh-であり、Z4は、-CRi-である、請求項1に記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- Rjは、ハロゲンまたは-CNである、請求項1に記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- Rgは、-H、ハロゲンおよび-CNからなる群から選択されるいずれか1種である、請求項4に記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- Jは、-O-である、請求項1に記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- R2は、置換または非置換のC3~C5ヘテロシクロアルキル、または置換または非置換のC3~C5シクロアルキルである(ここで、置換された、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、少なくとも1種以上の-OH、-(C1-C4アルキル)、ハロゲン、または-CNへの置換)、請求項1に記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 前記一般式1で表される化合物は、下記に記載の化合物からなる群から選択されるいずれか1種である一般式1で表されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
(S)-2-((4-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((3-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((4-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((2-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((6-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((3-((5-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((3-((5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((3-((5-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((3-((5-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-3-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸;
2-(((R)-3-((3-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((3-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((6-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((6-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-オキセタン-2-イルメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸;
(S)-2-((3-(((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((6-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((6-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-3-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸;
(S)-2-((4-((4-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-((2-(((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピラジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-((3-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((S)-3-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((4-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((2-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-((3-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((3-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((3-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-3-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸;
(S)-2-((4-((3-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((3-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-4-フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(オキセタン-2-イルメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸;
2-(((R)-3-((4-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((6-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピラジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((2-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((3-((5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-((3-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピラジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-(((R)-3-((3-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
2-((3-((6-((4-クロロ-2-フルオロベンジル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((6-((5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
(S)-2-((4-((6-((5-シアノピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
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(S)-2-((3-((6-((4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)アゼチジン-1-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸;
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2-(((R)-3-((6-((5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(((S)-オキセタン-2-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸。 - 請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩;及び薬学的に許容された担体を含む医薬組成物。
- 代謝性疾患の治療および/または予防に使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を、含む代謝性疾患の予防または治療方法。
- 代謝性疾患の予防または治療に使用されるものである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩の用途。
- 代謝性疾患の予防または治療のための薬剤の調製に使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩の用途。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、代謝性疾患の予防または治療用医薬組成物。
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