TWI786467B - Glp-1受體激動劑及其用途 - Google Patents

Glp-1受體激動劑及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI786467B
TWI786467B TW109139809A TW109139809A TWI786467B TW I786467 B TWI786467 B TW I786467B TW 109139809 A TW109139809 A TW 109139809A TW 109139809 A TW109139809 A TW 109139809A TW I786467 B TWI786467 B TW I786467B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
methyl
pyridin
carboxylic acid
mixture
Prior art date
Application number
TW109139809A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202128659A (zh
Inventor
尹洪哲
安敬美
李銘宰
李真喜
金正根
林亞郎
全羽真
鄭真娥
許宰豪
洪昌希
金巧珍
朴貞恩
孫泰翼
吳昌穆
洪大輝
權成昱
金正鎬
辛宰儀
兪英蘭
張旼桓
張恩慧
諸仁奎
崔智慧
金建熺
全藝璘
Original Assignee
南韓商日東製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南韓商日東製藥股份有限公司 filed Critical 南韓商日東製藥股份有限公司
Publication of TW202128659A publication Critical patent/TW202128659A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI786467B publication Critical patent/TWI786467B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明揭示化學式1之新穎化合物、該等化合物之光學異構體以及該等化合物或該等光學異構體之醫藥學上可接受之鹽。該等化合物、異構體及鹽展現出作為GLP-1受體激動劑之極佳活性。特定言之，其作為GLP-1受體激動劑展現出極佳葡萄糖耐受性，因此具有用作代謝疾病之治療劑的巨大潛力。此外，其對心血管系統亦展現出極佳藥理學安全性。

Description

GLP-1受體激動劑及其用途
本申請案提供新穎GLP-1R激動劑化合物及該等化合物之用途。
胰島素為由胰臟之β細胞分泌之肽且為在體內調節血糖中起極其重要作用的物質。糖尿病為一種代謝疾病，其中由於胰島素分泌不足或其正常功能不足而使血液中之葡萄糖濃度增加。由於不能自胰臟分泌胰島素而使血糖上升之情況稱為1型糖尿病。因此，需要投與胰島素來治療1型糖尿病。另一方面，當胰島素分泌不足或所分泌之胰島素無法適當地起作用且因此體內之血糖不受控制且上升時，此稱為2型糖尿病，其使用基於化學物質之降血糖劑治療。
基於大規模臨床研究已熟知，在糖尿病治療中對於正常血糖水準進行嚴格血糖控制對預防由糖尿病所引起之各種併發症至關重要。
可藉由強烈刺激胰島素分泌來降低血糖之候選化合物包括稱為類升糖素肽-1 (GLP-1)之激素。GLP-1首先在1985年發現為一種迴腸及結腸中之L-細胞分泌之腸促胰島素激素。GLP-1係藉由作用於稱作類升糖素肽-1受體(glucagon like peptide-1 receptor；GLP-1R)之受體而增加胰島素分泌。GLP-1經由吸收之營養素或血糖含量刺激而分泌。使用GLP-1之糖尿病治療具有不會發生低血糖症之優勢，因為胰島素係視葡萄糖濃度而分泌。另外，已知此激素可有效減少上消化系統之運動且抑制食慾，且增殖胰臟之現有β細胞。
由於其彼等特徵，GLP-1為應用於2型糖尿病之治療方法的候選化合物，但由於其於血液中之半衰期僅為2分鐘，因此其在作為藥物研發的過程中具有許多障礙。為了克服GLP-1之較短作用時間所致之缺點，近年來，已使用GLP-1類似物及DPP-4抑制劑研發治療劑，該抑制劑對破壞血液中之GLP-1之酶(稱為二肽基肽酶IV (DPP-IV))具有抗性(Oh, SJ 「Glucagon-like Peptide-1 Analogue and Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors」 Journal of the Korean Endocrine Society 第21(6)卷, 第437-447頁, 2006；Holst, J. J. 「Glucagon like peptide 1: a newly discovered gastrointestinal hormone」 Gastroenterology 第107卷, 第1848-1855頁, 1994)。
在除GLP-1外之分泌胰島素之肽中，腸促胰島素類似物為作為亞利桑那州及北墨西哥之內源性爬蟲的墨西哥念珠蜥蜴(Mexican beaded lizard/Heroderma horridum )及吉拉毒蜥(Gila monster/Helloderma suspectum )之唾液分泌物中所發現之肽。腸促胰島素類似物-3存在於念珠蜥蜴之唾液分泌物中，且腸促胰島素類似物-4存在於吉拉毒蜥之唾液分泌物中，且兩者均與GLP-1序列具有高同源性(Goke等人, J. Biol. Chem. 第268卷, 第19650-19655頁, 1993)。藥理學研究報導稱，腸促胰島素類似物-4可作用於特定分泌胰島素之細胞，來自天竺鼠之胰臟之分散葡萄狀腺細胞及其胃壁細胞上之GLP-1受體。據報導，此肽刺激生長抑素釋放且抑制胃泌素自分離胃釋放。
目前，已研發出對破壞血液中之GLP-1的DPP-4酶具有抗性之各種GLP-1類似物且其正用作2型糖尿病之治療劑。與GLP-1相比，此等GLP-1類似物具有顯著更長的半衰期，且因此其具有長時間維持降血糖作用之優勢。然而，經口投與其為不可能的，使得其必須以注射形式使用而導致用藥便利性較低。因此，近年來，正進行探索可經口投與且可用作糖尿病治療劑之小分子GLP-1R激動劑的研究。最近，在韓國，已報導作為新穎小分子化合物之可選擇性地刺激人類及小鼠中之GLP-1受體的DA-15864充當可經口投與以治療糖尿病及肥胖症之GLP-1受體激動劑(Moon, H.-S.等人,「The development of non-peptide glucagon-like peptide 1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes」 Arch. Pharm. Res. 第34(7)卷, 第1041-1043頁, 2011)。此等口服調配物具有較高研發價值，因為其充當GLP-1R激動劑，且提高投藥容易度。
此外，諸如美國FDA之管制機構正關注可能造成猝死之藥物的心血管副作用，尤其QT延長及延遲的心室再極化。正在重視對新穎物質之心血管安全性之藥理學研究。在此方面，人類ether-a-go-go相關基因(hERG)為編碼負責延遲整流鉀電流(IKr)之人類鉀通道之次單元的基因，其似乎在測定動作電位之持續時間及因此判定QT間隔方面具有最大的影響作用。若藉由藥物抑制hERG通道，則藉由心臟動作電位之持續時間測定之心室再極化就會延遲，該影響在ECG上可量測為QT間隔之延長。此已與心臟毒性相關，諸如心律不整，包括多形性心室心動過速(Torsade de pointes；TdP)。應在抑制hERG通道方面評定新型藥劑，該等hERG通道對與心臟血管不良事件相關之QT延長具有顯著影響。在此過程中，大部分藥物對抑制hERG通道具有作用，且因此可終止其研發過程。
特定言之，在糖尿病治療劑之研發中，QT延長為主要考慮因素。在糖尿病之情況下，歸因於缺血性心臟病之死亡原因增加2至3倍或更多倍。已知30歲之前診斷患有糖尿病之女性具有顯著增加的心肌梗塞或致命冠狀動脈疾病之風險。因此，若抗糖尿病藥物引起QT延長，則難以研發出本身長期使用具有不可避免侷限性之藥物，即使其具有極佳作用。
[技術目標] 因此存在對新型治療劑之需求。為滿足該需求，本發明提供可顯著增加來自各種候選物質之GLP-1受體之活性的新穎GLP-1受體激動劑化合物。
[技術解決方案] 在一個態樣中，本發明提供由以下化學式1表示之化合物、化合物之光學異構體或化合物，或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽： [化學式1]
Figure 02_image003
其中R1 為-C(=O)Ra ，其中Ra 為-OH或-O-(C1 -C4 烷基)； Y為-CH-或-N-； R2 為選自由以下組成之群的一者：經取代或未經取代之C6 至C12 芳基、經取代或未經取代之C5 至C12 雜芳基、經取代或未經取代之C3 至C8 雜環烷基、經取代或未經取代之C1 至C4 烷基及經取代或未經取代之C3 至C8 環烷基，其中經取代之芳基、雜芳基、雜環烷基、烷基及環烷基包括至少一個經-OH、-(C1 -C4 烷基)、鹵素或-CN之取代； Rb 為氫或-(C1 -C4 烷基)； J為-CH-或-N-； X為-CRc -或-N-，其中Rc 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基； W1 為-CRd -，其中Rd 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基； W2 為-CRe -或-N-，其中Re 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基； W3 為-CRf -，其中Rf 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基；以及 A為
Figure 02_image005
，其中： Z1 為-CRg -或-N-，其中Rg 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基； Z2 為-CRh -或-N-，其中Rh 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基； Z3 為-CRi -或-N-，其中Ri 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基； Z4 為-CRj -或-N-，其中Rj 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基； Z5 為-CRk -或-N-，其中Rk 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基；以及 Z1 至Z5 滿足以下條件中之一者： i) Z1 至Z5 中之至少一者為-N-；以及 ii) Z1 為-CRg -，Z2 為-CRh -，Z3 為-CRi -，Z4 為-CRj -，Z5 為-CRk -，以及 其中當Z1 至Z5 滿足該條件ii)時，
Figure 02_image007
為
Figure 02_image009
。
在另一態樣中，本發明提供由以下化學式1表示之化合物、化合物之光學異構體，或化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽： [化學式1]
Figure 02_image011
其中R1 為-C(=O)Ra ，其中Ra 為-OH或-O-(C1 -C4 烷基)； Y為-CH-或-N-； R2 為選自由以下組成之群的一者：經取代或未經取代之C6 至C12 芳基、經取代或未經取代之C5 至C12 雜芳基、經取代或未經取代之C3 至C8 雜環烷基、經取代或未經取代之C1 至C4 烷基及經取代或未經取代之C3 至C8 環烷基，其中經取代之芳基、雜芳基、雜環烷基、烷基及環烷基包括至少一個經-OH、-(C1 -C4 烷基)、鹵素或-CN之取代； Rb 為氫或-(C1 -C4 烷基)； J為-CH-或-N-； X為-CRc -或-N-，其中Rc 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基； W1 為-CRd -，其中Rd 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基； W2 為-CRe -或-N-，其中Re 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基； W3 為-CRf -，其中Rf 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基；以及 A為
Figure 02_image013
，其中： Z1 為-CRg -或-N-，其中Rg 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基； Z2 為-CRh -或-N-，其中Rh 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基； Z3 為-CRi -或-N-，其中Ri 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基； Z4 為-CRj -或-N-，其中Rj 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基； Z5 為-CRk -或-N-，其中Rk 為選自由以下組成之群的一者：-H、鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基；以及 Z1 至Z5 滿足以下條件中之一者： i) Z1 至Z5 中之至少一者為-N-；以及 ii) Z1 為-CRg -，Z2 為-CRh -，Z3 為-CRi -，Z4 為-CRj -，Z5 為-CRk -， 其中
Figure 02_image015
為
Figure 02_image017
；以及 其中： 當
Figure 02_image019
為
Figure 02_image021
時，Rb 為-(C1 -C4 烷基)； 當
Figure 02_image023
為
Figure 02_image025
且J為-CH-時，Y為-N-；以及 當
Figure 02_image027
為
Figure 02_image029
且J為-N-時，R2 為經取代或未經取代之C3 至C8 環烷基。
在一些實施例中，在化學式1中，Z1 為-CRg -或-N-，Z2 為-CRh -或-N-，Z3 為-CRi -或-N-，Z4 為-CRj -或-N-，Z5 為-CRk -或-N-，且Z1 至Z5 中僅一者為-N-。
在一些實施例中，在化學式1中，J為-N-，X為-N-；W2 為-CRe -，Z1 為-CRg -或-N-，Z2 為-CRh -或-N-，Z3 為-CRi -或-N-，Z4 為-CRj -或-N-，Z5 為-CRk -或-N-，且Z1 至Z5 中僅一者為-N-。
在一些實施例中，在化學式1中，R2 為選自由以下組成之群的一者：經取代或未經取代之㗁唑、經取代或未經取代之含有對掌性中心碳之氧環丁烷、經取代或未經取代之咪唑、經取代或未經取代之C1 -C4 烷基及經取代或未經取代之C3 -C5 環烷基，其中經取代之㗁唑、氧環丁烷、咪唑、烷基及環烷基包括至少一個經-OH、-(C1 -C4 烷基)、鹵素或-CN之取代。
在一些實施例中，在化學式1中，R2 為經取代或未經取代之
Figure 02_image031
、經取代或未經取代之
Figure 02_image033
或經取代或未經取代之
Figure 02_image035
，其中經取代之
Figure 02_image037
包括至少一個經-OH、-(C1 -C4 烷基)、鹵素或-CN之取代。
在一些實施例中，在化學式1中，Y為-CH-。
在另一態樣中，本發明提供以下化學式2之化合物、化合物之光學異構體，或化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽： [化學式2]
Figure 02_image039
其中Z1 為-CRg -或-N-，Z2 為-CRh -或-N-，Z3 為-CRi -或-N-，Z4 為-CRj -或-N-，Z5 為-CRk -或-N-，且Z1 至Z5 中之至少一者為-N-且其中X、W1 、W2 、W3 、J、Rb 、R2 、Y及R1 與關於化學式1所定義之彼等者相同。
在一些實施例中，在化學式2中，Z1 為-CRg -或-N-，Z2 為-CRh -或-N-，Z3 為-CRi -或-N-，Z4 為-CRj -或-N-，Z5 為-CRk -或-N-，且Z1 至Z5 中僅一者為-N-。
在另一態樣中，本發明提供以下化學式3之化合物、化合物之光學異構體，或化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽： [化學式3]
Figure 02_image041
其中
Figure 02_image043
為
Figure 02_image045
，且其中Rg 、Rh 、Ri 、Rj 、Rk 、X、W1 、W2 、W3 、Rc 、Rd 、Re 、Rf 、J、Rb 、R2 、Y及R1 與關於化學式1所定義之彼等者相同。 在一些實施例中，在化學式3中，當
Figure 02_image047
為
Figure 02_image049
時，Rb 為-(C1 -C4 烷基)。 在一些實施例中，在化學式3中，當
Figure 02_image051
為
Figure 02_image053
且J為-CH-時，Y為-N-。 在一些實施例中，在化學式3中，當
Figure 02_image055
為
Figure 02_image057
且J為-N-時，R2 為經取代或未經取代之C3 至C8 環烷基。
在再另一態樣中，本發明提供以下化學式3-1之化合物、化合物之光學異構體，或化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽： [化學式3-1]
Figure 02_image059
其中Rg 、Rh 、Ri 、Rj 、Rk 、Rc 、Rd 、Re 、Rf 、J、Rb 、R2 、Y及R1 與關於化學式1所定義之彼等者相同。
在又另一態樣中，本發明提供以下化學式3-2之化合物、化合物之光學異構體，或化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽： [化學式3-2]
Figure 02_image061
其中Rg 、Rh 、Ri 、Rj 、Rk 、Rd 、Rf 、J、Rb 、R2 、Y及R1 與關於化學式1所定義之彼等者相同。
在又另一態樣中，本發明提供由以下化學式4表示之化合物、化合物之光學異構體，或化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽： [化學式4]
Figure 02_image063
其中Z1 為-CRg -或-N-；Z2 為-CRh -或-N-；Z3 為-CRi -或-N-；Z4 為-CRj -或-N-；Z5 為-CRk -或-N-；且Z1 至Z5 中僅一者為-N-，且其中W1 、Re 、W3 、Rb 、R2 、Y及R1 與上文關於化學式1所定義之彼等者相同。
在另一態樣中，本發明提供由以下化學式5表示之化合物、化合物之光學異構體，或化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽： [化學式5]
Figure 02_image065
。 其中A、X、W1 、W2 、W3 、J、Rb 、R2 及R1 與上文關於化學式1所定義之彼等者相同。
在一些實施例中，本發明提供下列化合物、化合物之光學異構體，或化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽： 1-(㗁唑-2-基甲基)-2-((4-(6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸； 1-(㗁唑-2-基甲基)-2-((4-(6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸； (S)-2-((4-(6-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸； (S)-2-((4-(6-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸； (S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸； 1-(㗁唑-2-基甲基)-2-((4-(6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸； (S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸； (S)-2-((4-(3-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸； (S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸； (S)-2-((4-(3-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸； (S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸； (S)-2-((4-(3-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸； (S)-2-((4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸； 2-(((S)-4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸； 2-(((S)-4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸； (S)-2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸； 2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-((1-氟環丙基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸；以及 2-(((S)-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸；其光學異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在又另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含化學式1、2、3、3-1、3-2、4或5之化合物中之至少一者；化合物之光學異構體中之至少一者；化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽中之至少一者或其任何組合。
在再另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含化學式1、2、3、3-1、3-2、4或5之化合物中之至少一者；化合物之光學異構體中之至少一者；化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽中之至少一者或其任何組合；以及醫藥學上可接受之載劑。
在再另一態樣中，本發明提供化學式1、2、3、3-1、3-2、4或5之化合物；化合物之光學異構體中之至少一者；化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽中之至少一者或其任何組合，其用於治療及/或預防代謝疾病。
在再另一態樣中，本發明提供治療代謝疾病之方法，該方法包含向個體投與化學式1、2、3、3-1、3-2、4或5之化合物中之至少一者；化合物之光學異構體中之至少一者；化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽中之至少一者或其任何組合。
在再另一態樣中，本發明提供化學式1、2、3、3-1、3-2、4或5之化合物；化合物之光學異構體中之至少一者；化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽中之至少一者或其任何組合之用途，其用於預防或治療代謝疾病。
在再另一態樣中，本發明提供化學式1、2、3、3-1、3-2、4或5之化合物；化合物之光學異構體中之至少一者；化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽中之至少一者或其任何組合之用途，其用於製備用於預防或治療代謝疾病用之藥劑。
在再另一態樣中，本發明提供用於預防或治療代謝疾病之醫藥組合物，該等醫藥組合物包含化學式1、2、3、3-1、3-2、4或5之化合物中之至少一者；化合物之光學異構體中之至少一者；化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽中之至少一者或其任何組合。
在再另一態樣中，本發明提供GLP-1R激動劑，其包含化學式1、2、3、3-1、3-2、4或5之化合物中之至少一者；化合物之光學異構體中之至少一者；化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽中之至少一者或其任何組合。
本發明之化合物、光學異構體及醫藥學上可接受之鹽展現出作為GLP-1激動劑之極佳作用。特定言之，在細胞中產生之內在cAMP與標記有染料之外來cAMP之間進行競爭性免疫分析之結果展示本發明之化合物、光學異構體及醫藥學上可接受之鹽具有作為GLP-1激動劑之極佳作用。另外，對猴進行之葡萄糖耐受性測試展示本發明之化合物、光學異構體及醫藥學上可接受之鹽在靜脈內及經口投與中均具有極佳葡萄糖耐受性，且具有極佳藥物動力學特性。
另外，本發明之化合物、光學異構體及醫藥學上可接受之鹽對心血管系統亦展現出極佳藥理學安全性。特定言之，經由hERG分析法之分析結果展示本發明之化合物、光學異構體及醫藥學上可接受之鹽對於較長投與時段具有顯著較高的心血管安全性及顯著較低的諸如心律不整的心臟毒性風險。因此，本發明之化合物、光學異構體及醫藥學上可接受之鹽之作用與現有化合物之作用不同或優於現有化合物之作用。
本文所用的術語代謝疾病包括例如糖尿病(T1D及/或T2DM，諸如前期糖尿病)、特發性T1D (1b型)、成人潛伏性自體免疫糖尿病(LADA)、早發性T2DM (EOD)、青年發病的非典型性糖尿病(younger onset atypical diabetes；YOAD)、青年發病的成年型糖尿病(MODY)、營養不良相關的糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、胰島素抗性、肝臟胰島素抗性、葡萄糖耐受性異常、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、腎病(例如，急性腎衰竭、管狀功能障礙、近端小管之促發炎變化)、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪積聚、睡眠呼吸暫停、肥胖症(例如，下丘腦肥胖症及單基因性肥胖症)及相關合併症(例如，骨關節炎及尿失禁)、飲食障礙(例如，暴食症症候群、神經性厭食症及肥胖症之症候群，諸如普-威二氏症候群(Prader-Willi syndrome)及巴-比二氏症候群(Barde-Biedl syndrome))、使用其他藥物所致之體重增加(例如，由於使用類固醇及抗精神病劑)、過量糖攝取、血脂異常(包括高脂質血症、高三酸甘油酯血症、增加之總膽固醇、高LDL膽固醇及低HDL膽固醇)、高胰島素血症、NAFLD (包括諸如脂肪變性、NASH、纖維化、肝硬化及肝細胞癌之相關疾病)、心血管疾病、動脈粥樣硬化(包括冠狀動脈疾病)、周邊血管疾病、高血壓、內皮細胞功能不良、受損的血管順應性、充血性心臟衰竭、心肌梗塞(例如，壞死及細胞凋亡)、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、關節炎、骨質疏鬆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、左心室肥大、周邊動脈疾病、視力喪失、白內障、腎小球硬化、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、經前症候群、絞痛、栓塞、動脈粥樣硬化、暫時性缺血性發作、血管再狹窄、受損的葡萄糖代謝、空腹血糖受損症狀、高尿酸血症、痛風、勃起功能障礙、皮膚及結締組織病症、牛皮癬、足部潰爛、潰瘍性結腸炎、高孢子B脂蛋白血症、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、精神分裂症、認知障礙、炎症性腸病、短腸症侯群、克羅恩氏病(Crohn's disease)、結腸炎、大腸急躁症、多囊性卵巢症候群及成癮(例如，酒精及/或藥物濫用)。
如本文所用，術語「烷基」係指結構式-Cn H( 2n + 1 ) 之直鏈或分支鏈單價烴基。其非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基-丙基、1,1-二甲基乙基、戊基及己基及其類似基團。舉例而言，「C1 -C4 烷基」可指諸如甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基或異丙基之烷基。
如本文所用，術語「C6 -C12 芳基」係指含有6個或12個碳原子之芳族烴。術語「C6 -C12 芳基」係指例如環系統，諸如單環(例如苯基)或雙環(例如茚基、萘基、四氫萘基、四氫茚基)。
如本文所用，術語「C5 -C12 雜芳基」係指含有5至12個碳原子之芳族烴，其中環碳原子中之至少一者係經選自氧、氮及硫之雜原子置換。雜芳基可經由環碳原子或(若價數允許)經由環氮原子或其類似原子連接。雜芳基包括具有2至3個環的苯并縮合環系統。
如本文所用，術語「C3 -C8 環烷基」係指含有3至8個碳原子之結構式-Cn H( 2n - 1 ) 之環狀單價烴基。其非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文所用，術語「C3 -C8 雜環烷基」係指含有3至8個碳原子之環烷基，其中環亞甲基(-CH2 -)中之至少一者係經選自-O-、-S-及氮之基團置換。在此情況下，氮可提供連接點或可基於實施例取代。
如本文所用，術語「未經取代」意謂氫未經任何取代基取代之狀態。
如本文所用，術語「經取代之芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基」可包括至少一個取代，亦即經-OH、-(C1 -C4 烷基)、鹵素或-CN的1、2、3、4、5、6或更多個取代。此等取代中之每一者可獨立地進行。
如本文所用，術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指其中氫經一或多個鹵素(例如氟、氯、溴或碘)取代之烷基。
本發明中之以下縮寫表示以下對應術語： EA：乙酸乙酯 MC：氯甲烷 BINAP：2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘 DCM：二氯甲烷 MTBE：甲基第三丁基醚 MPLC：中壓液相層析 TEA：三乙胺 DMF：二甲基甲醯胺 THF：四氫呋喃 p-TSA：對甲苯磺酸 TBD：三氮雜雙環癸烯 PTLC：製備型薄層層析 DMSO：二甲亞碸 Pd2 (dba)3 ：參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0) MeOH：甲醇 KOtBu：第三丁醇鉀 ADDP：1,1'-(氮雜二羰基)二哌啶
本文中之波浪線「
Figure 02_image067
」指示取代基與另一基團之連接點。
在一些實施例中，在化學式1中，R1 為-C(=O)Ra ，且Ra 為-OH或-O-(C1 -C4 烷基)。較佳地，R1 可為-C(=O)OH。
在化學式1中，R2 為選自由以下組成之群的一者：經取代或未經取代之C6 至C12 芳基、經取代或未經取代之C5 至C12 雜芳基、經取代或未經取代之C3 至C8 雜環烷基、經取代或未經取代之C1 至C4 烷基及經取代或未經取代之C3 至C8 環烷基，其中經取代之芳基、雜芳基、雜環烷基、烷基及環烷基包括至少一個經-OH、-(C1 -C4 烷基)、鹵素或-CN之取代。較佳地，R2 可為選自由以下組成之群的一者：經取代或未經取代之㗁唑、經取代或未經取代之含有對掌性中心碳之氧環丁烷、經取代或未經取代之咪唑、經取代或未經取代之C1 -C4 烷基及經取代或未經取代之C3 -C5 環烷基，其中經取代之㗁唑、氧環丁烷、咪唑、烷基及環烷基包括至少一個經-OH、-(C1 -C4 烷基)、鹵素或-CN之取代。更特定言之，R2 可為經取代或未經取代之
Figure 02_image069
、經取代或未經取代之
Figure 02_image071
或經取代或未經取代之
Figure 02_image073
，其中經取代之
Figure 02_image075
包括至少一個經-OH、-(C1 -C4 烷基)、鹵素或-CN之取代。
在一些實施例中，Y可為-CH-。
在一些實施例中，在化學式1中，當A為經取代或未經取代之吡啶時，
Figure 02_image077
可為選自由以下化合物組成之群的一者：
Figure 02_image079
。
在一些實施例中，A為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之吡啶，其中取代可包括至少一個經選自由組成之群的取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C4 烷基)、-NH2 、-NO2 及-C1 -C4 鹵烷基。
在一些實施例中，當A為苯基時，A可為經取代之苯基，其中取代為一或多個經鹵素及/或-CN之取代。
在一些實施例中，當A為吡啶時，A可為經取代或未經取代之吡啶，其中取代為一或多個經鹵素及/或-CN之取代。
在一些實施例中，A可為選自由以下化合物組成之群的一者：
Figure 02_image081
Figure 02_image083
。
在一些實施例中，當A為經取代或未經取代之吡啶時，
Figure 02_image085
可為選自由以下化合物組成之群的一者：
Figure 02_image087
。
如下文所描述之化合物及中間物使用由ChemBioDraw Ultra提供之命名規定來命名。命名規定通常與國際純化學與應用化學聯合會(International Union for Pure and Applied Chemistry；IUPAC)有機化學物質命名建議及CAS索引規則一致。應瞭解，化學名稱可僅具有圓括號，或圓括號及方括號兩者。視命名規定而定，立體化學描述可置放於名稱自身內之不同位置處。熟習此項技術者將瞭解此類格式化變化且可瞭解其提供相同化學結構。
本發明之化合物、化合物之光學異構體，或化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽可包含酸加成鹽及鹼加成鹽。
適合的酸加成鹽係由形成無毒鹽之酸形成。其實例可包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、1,5-萘二磺酸及羥萘甲酸鹽。
適合的鹼加成鹽係由形成無毒鹽之鹼形成。其實例可包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星(benzathine)鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、雙(2-羥乙基)胺鹽(二乙醇胺鹽)、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、2-胺基乙醇(乙醇胺)鹽、鉀鹽、鈉鹽、2-胺基-2-(羥甲基)丙-1,3-二醇(tris或緩血酸胺)鹽及鋅鹽。
另外，可形成酸及鹼之半鹽，諸如半硫酸鹽及半鈣鹽。
本發明之化合物、化合物之光學異構體，或化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽可以非溶合及溶合形式存在。如本文所用，術語『溶劑合物』係指包含一或多個醫藥學上可接受之溶劑分子(例如，乙醇)以及化學式1之化合物、化合物之光學異構體，或化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽的分子複合物。術語『水合物』係指溶劑為水時之溶劑合物。
多組分複合物(除鹽及溶劑合物以外)亦包括於本發明之範疇內。就此而論，藥劑及一或多種其他組分隨後以化學計量或非化學計量之量存在。此類型之複合物包括夾雜化合物(藥物-主體夾雜複合物)及共結晶體。共結晶體通常定義為經由非共價相互作用彼此鍵結之中性分子組分之結晶複合物，但共結晶體可為中性分子與鹽之複合物。共結晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑再結晶或藉由將該等組分物理研磨在一起來製備。
本發明之化合物、化合物之光學異構體，或化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽可以在完全非晶形至完全結晶範圍內之固態連續體形式存在。術語『非晶形』係指其中物質在分子層面上喪失長程排列規則性的狀態，且固體或液體之物理特性可視溫度而展現。通常，物質不提供獨特X射線繞射圖案，且展現固體特性，且更正式地描述為液體。在其加熱後，其特性自固體變為液體。物質之特徵在於狀態變化(通常為二級) (『玻璃轉移』)。術語『結晶』係指其中物質在分子層面上具有排列規則性且提供具有所定義峰之X射線繞射圖的固相。物質在經充分加熱時亦將展現液體之特性，但其自固體變成液體之變化之特徵在於相變(通常為一級) (『熔點』)。
含有一或多個不對稱碳原子之本發明化合物可以兩種或更多種立體異構體之形式存在。當結構異構體可經由低能量障壁彼此轉化時，可能發生互變異構現象(tautomeric isomerism/tautomerism)。舉例而言，此可在含有亞胺基、酮基或肟基之化學式1之化合物中呈質子互變異構形式，或在其含有芳族殘基之化合物中呈價互變異構形式。因此，單一化合物可展現至少兩種類型之異構現象。
本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽可含有光學活性或外消旋之相對離子。
用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合的光學純前驅體進行對掌性合成，例如使用對掌性高壓液相層析(HPLC)解析外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)。替代地，當適合的光學活性化合物(例如醇，或化學式1之化合物)含有酸性或鹼性殘基時，外消旋體(或外消旋前驅體)可與鹼或酸(例如1-苯乙胺或酒石酸)反應。所得非對映異構體混合物可使用層析及/或分步結晶分離，且非對映異構體中之一者或兩者可使用熟習此項技術者所熟知之方法轉化成一或多種對應純對映異構體。化學式1之對掌性化合物(及其對掌性前驅體)可使用層析(通常為HPLC)在使用移動相之不對稱樹脂上以對映異構體富集形式獲得，該移動相由烴(通常為庚烷或己烷)構成，含有0體積%至50體積% (通常為2體積%至20體積%)的異丙醇及0體積%至5體積%的烷基胺，通常為0.1體積%的二乙胺。濃縮溶離劑產生增濃的混合物。可使用採用亞臨界及超臨界流體的對掌性層析。適用於本發明之一些實施例中之對掌性層析方法為此項技術中已知的。
當任何外消旋體結晶時，可能有兩種不同類型之晶體。第一種類型為上文所提及之外消旋化合物(固有外消旋體)，其中形成含有等莫耳量之兩種對映異構體的一種均質形式之晶體。第二種類型為外消旋混合物或聚結物，其中各包含單一對映異構體的兩種形式之晶體以等莫耳量產生。儘管存在於外消旋混合物中之兩種晶體形式具有相同物理特性，但其可具有與真實外消旋體之物理特性不同的特性。外消旋混合物可使用熟習此項技術者已知之習知技術分離。
本發明之化合物、化合物之光學異構體，或化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽可以其前藥形式存在。
投藥及劑量 通常，本發明之化合物、化合物之光學異構體，或化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽可以有效治療本文所描述之症狀的量投與。出於投與及劑量之目的，為簡單起見，本發明之化合物、光學異構體或醫藥學上可接受之鹽可稱作根據本發明之一或多種化合物。
根據本發明之化合物經由任何適合的途徑、以適用於該途徑之醫藥組合物之形式及以對於預期治療有效之劑量投與。根據本發明之化合物可經口投與或以經直腸、經陰道、非經腸或局部方式投與。
根據本發明之化合物較佳可經口投與。經口投與可涉及吞咽以使得化合物進入胃腸道，或其可包括經頰或舌下投與以使得化合物直接自口腔進入血流中。
在一些實施例中，根據本發明之化合物可直接向血流、肌肉或內臟投與。用於非經腸投與之適合的方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下投與。適用於非經腸投與之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
在其他實施例中，根據本發明之化合物可局部(亦即以表皮或經皮方式)投與至皮膚或黏膜。在再另一實施例中，根據本發明之化合物可鼻內投與或藉由吸入投與。在再其他實施例中，根據本發明之化合物可經直腸或經陰道內投與。在又其他實施例中，根據本發明之化合物可直接投與至眼部或耳部。
根據本發明之化合物及/或含有該化合物之組合物可基於各種因素投與，該等因素包括患者之類型、年齡、體重、性別及醫學症狀；症狀之嚴重程度；投與途徑；及所用特定化合物之活性。因此，投與方案可廣泛變化。在一些實施例中，根據本發明之化合物之總日劑量可通常為約0.001 mg/kg至約100 mg/kg (亦即，每公斤體重根據本發明之化合物之毫克數)以用於治療本文所論述之症狀。在其他實施例中，根據本發明之化合物之總日劑量可為約0.01 mg/kg至約30 mg/kg、約0.03 mg/kg至約10 mg/kg或約0.1 mg/kg至約3 mg/kg。將根據本發明之化合物一天重複投與若干次(通常一天不超過4次)並不常見。必要時，通常可使用每天多次劑量來增加總日劑量。
在經口投與中，組合物可以錠劑、膠囊、液體等形式提供，以用於對患者之劑量進行症狀相關控制。藥劑通常含有約0.01 mg至約500 mg之活性成分。
根據本發明之適合的個體包括哺乳動物。在一些實施例中，人類為適合的個體。人類個體可為男性或女性且可處於任何生長階段。
醫藥組合物 在一個態樣中，本發明提供醫藥組合物。更特定言之，本發明之一些實施例提供用於預防及治療代謝疾病之醫藥組合物，該等組合物各自包含由化學式1表示之化合物中之至少一者、該等化合物之光學異構體中之至少一者、該等化合物或該等光學異構體之醫藥學上可接受之鹽中之至少一者或其任何組合。醫藥組合物各自可進一步包含醫藥學上可接受之載劑中之至少一者。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容之溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物中之任一者及全部。醫藥學上可接受之載劑之實例包括水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇中之一或多者以及其組合。諸如糖、氯化鈉或多元醇(諸如甘露糖醇或山梨糖醇)之等張劑可含於組合物中。
醫藥組合物各自可進一步包含藥理學活性成分中之至少一者。舉例而言，可增強抗體或其部分之存放期或效用的醫藥學上可接受之成分(例如濕潤劑)或少量輔助成分(例如濕潤劑、乳化劑、防腐劑或緩衝劑)可含於組合物中。
根據本發明之組合物可呈各種形式。根據本發明之組合物可呈例如液體、半固體及固體劑量之形式，諸如液體溶液(例如，可注射及可注射溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、散劑、脂質體及栓劑。形式視預期投與途徑及其治療目的而定。
典型組合物呈可注射及可輸注溶液之形式。一種投與模式為非經腸模式(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內模式)。在一些實施例中，藥物可經由靜脈內輸注或注射投與。在一些其他實施例中，藥物可經由肌肉內或皮下注射投與。
固體調配物之經口投藥可例如基於硬膠囊或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、口含錠或錠劑來達成，該等硬膠囊或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、口含錠或錠劑各自含有預定量之一或多種根據本發明之化合物。在一些實施例中，經口投與可基於粉末或顆粒形式達成。在一些其他實施例中，口服劑型可為舌下形式，例如口含錠。在固體劑型中，化學式1之化合物通常與一或多種賦形劑組合。膠囊或錠劑可含有控制釋放調配物。膠囊、錠劑及丸劑亦可含有緩衝劑或可製備成腸溶包衣。
在再其他實施例中，經口投與可以液體劑型達成。用於經口投與之液體劑型包括例如醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(例如水)之酏劑。組合物可含有賦形劑，諸如濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如甜味劑)及/或芳香劑。
在一些實施例中，本發明提供組合物之非經腸劑型。如本文所用，術語「非經腸投與」包括例如皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、肌肉內注射、胸骨內注射及輸注。可注射製劑(亦即，無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適合的分散劑、濕潤劑及/或懸浮劑調配。
可使用醫藥技術中已知之其他載劑物質及投與模式。根據本發明之醫藥組合物可藉由任何熟知的醫藥技術製備，諸如有效調配及投與程序。與有效調配及投與程序相關之考慮因素為此項技術中所熟知的，且其描述於標準教科書中。
套組 在另一態樣中，本發明提供套組，其各自含有本發明化合物中之至少一者、化合物之光學異構體中之至少一者、化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽中之至少一者或其任何組合。在一些實施例中，本發明提供套組，其各自含有包含化合物中之至少一者、化合物之光學異構體中之至少一者、化合物或光學異構體之醫藥學上可接受之鹽中之至少一者或其任何組合的組合物。
除化合物、光學異構體、醫藥學上可接受之鹽或組合物之外，例示性套組亦可含有診斷劑或治療劑。套組包括診斷或治療方法中之使用說明書。在一些實施例中，套組包含化學式1、2、3、3-1、3-2、4或5之化合物，或含有化合物之醫藥組合物，及診斷劑。在一些其他實施例中，套組包含化學式1、2、3、3-1、3-2、4或5之化合物或含有化合物之醫藥組合物。
在再其他實施例中，本發明提供各自適用於進行本文所描述之治療方法的套組。在一些實施例中，套組含有第一劑量調配物，其包含足以進行根據本發明之方法之量的一或多種根據本發明之化合物。在一些其他實施例中，套組含有足以進行根據本發明之方法之量的一或多種根據本發明之化合物及用於投與其之容器。
製備 如下文所描述之反應式意欲提供用於製備根據本發明之化合物、光學異構體或醫藥學上可接受之鹽的方法之一般描述。根據本發明之化合物中之一些可含有單一或多個立體化學標識(R)或(S)之對掌性中心。熟習此項技術者將顯而易知，無論物質為對映體增濃的或為外消旋體，所有合成轉化均可以類似方式進行。另外，光學活性目標物質之分離可使用如本文及化學文獻中所描述之已知方法以一定順序在任何所需點進行。
在以下反應式中，除非另外規定，否則變數X、Y、W1 、W2 、W3 、Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、J、R1 、R2 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Rf 、Rg 、Rh 、Ri 、Rj 及Rk 與本文中參考化學式1、2、3、3-1、3-2、4或5之化合物所描述的相同。
根據本發明之化學式1、2、3、3-1、3-2、4或5之化合物包括如下所製備之以下實例之化合物。實例之化合物可基於文獻中所描述之各種方法及熟習此項技術者已知的基於選自以下中間化合物中之兩者或更多者之常用技術知識來製備或提供。除以下描述之外，可基於描述於文獻中之各種方法及熟習此項技術者已知之常用技術知識來製備或提供中間化合物。
製備用於製備化學式1、2、3、3-1、3-2、4或5之化合物之中間物的方法描述於下文將描述之製備方法1至6中。
[有利效應] 根據本發明之新穎化合物展現出作為GLP-1受體激動劑之極佳活性。特定言之，根據本發明之化合物展現出作為GLP-1受體激動劑之極佳葡萄糖耐受性，因此展現作為代謝疾病之治療劑的顯著作用。此外，根據本發明之新穎化合物對心血管系統亦展現出極佳藥理學安全性。
在下文中，闡述較佳實例以幫助理解本發明。然而，以下實例係為了更容易理解本發明而提供，且本發明不限於此。
除非另外指出，否則如下文所提及之試劑及溶劑均購自Sigma-Aldrich、TCI等。使用Waters Alliance高效液相層析(HPLC)系統。使用Biotage Flash純化系統作為用於管柱層析之矽膠。使用Bruker 400 MHz AscendTM 系統記錄1 H NMR譜。使用Waters Masslynx質譜系統。
所有1 H核磁共振(NMR)譜均與本發明之實例之化合物的化學結構一致。
相對於氘化溶劑(CDCl3 ：7.27 ppm；CD3 OD：3.31 ppm；DMSO-d6 ：2.50 ppm)中之殘餘質子信號之特徵化學位移(δ)係以百萬分率(ppm)中給出，且使用用於指定主峰之習知縮寫報導：例如s：單峰；d：二重峰；t：三重峰；q：四重峰；m：多重峰；以及br：寬峰。
合成實例 合成實例1：中間物1至19之合成 製備中間物1至19之例示性方法詳細描述於下文中。使用下文所描述之製備方法1至6，熟習此項技術者可由可商購或可藉由此項技術中已知之方法製備的適當起始物質製備所列之作為中間物1至19的化合物。
1.  製備方法1
Figure 02_image089
(1)  中間物1之合成：(S)-6-(((6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)菸鹼腈) 1)  6-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)菸鹼腈之合成 將6-溴甲基-菸鹼腈(1.52 g)及6-氯-2-羥基吡啶(1.0 g)置放於圓底燒瓶中且在甲苯(50 mL)中攪拌。添加Ag2 CO3 (4.26 g)，且將混合物加熱至100℃且攪拌1天。在藉由TLC確認反應完成之後，用乙酸乙酯(EA)稀釋混合物且經由矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮。藉由具有己烷/乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈白色固體狀之目標化合物(1.55 g，82%)。LC-MS(ES+ )：246 (M + H)+
2)  (S)-4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯之合成 將步驟1)中所合成之化合物(600 mg)、(S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(539 mg)、Pd2 (dba)3 (112 mg)、Cs2 CO3 (1.6 g)及BINAP (152 mg)置放於圓底燒瓶中且在甲苯(20 mL)中攪拌。在N2 下將混合物加熱至120℃且攪拌1天。在藉由TLC確認反應完成之後，用EA稀釋混合物，經由矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮。用己烷/乙酸乙酯溶離劑系統對殘餘物進行矽膠管柱層析，以獲得呈糖漿狀之目標化合物(603 mg，60%)。LC-MS(ES+ )：410 (M + H)+
3)  (S)-6-(((6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)菸鹼腈之合成 將步驟2)中所合成之化合物(603 mg)置放於圓底燒瓶中，溶解於DCM (10 mL)中且攪拌。在攪拌混合物時，在0℃下將TFA (1.5 mL)逐滴添加至混合物中。隨後在室溫下攪拌所得混合物6小時。在藉由TLC確認反應完成之後，用NaHCO3 飽和水溶液中和混合物，用DCM/MeOH 10%溶液萃取，經無水硫酸鎂乾燥，在減壓下過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體狀之目標化合物(512 mg)。LC-MS(ES+ )：310 (M + H)+
Figure 02_image091
(2)  中間物2之合成：(S)-3-氟-4-(((6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡𠯤-2-基)氧基)甲基)苯甲腈三氟乙酸鹽 根據製備方法1合成中間物2。
1)  4-(((6-氯吡𠯤-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈之合成 將6-氯吡𠯤-2-醇(1當量)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈(1當量)置放於圓底燒瓶中且在CH3 CN (0.1 M)中攪拌。在添加K2 CO3 (3當量)之後，在室溫下攪拌所得混合物2小時。在藉由TLC確認反應完成之後，用水稀釋混合物且用EA萃取。用鹽水溶液洗滌所得有機層，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下過濾，以獲得濾液。在減壓下濃縮濾液。藉由具有己烷/乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈白色固體狀之目標化合物(82%)。LC-MS(ES+ )：264 (M + H)+
2)  (S)-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯之合成 將步驟1)中所合成之化合物(1當量)、(S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(1.1當量)、Cs2 CO3 (2當量)、BINAP (0.1當量)及Pd2 (dba)3 (0.05當量)置放於圓底燒瓶中且在甲苯(0.2 M)中攪拌。在氮氣下將混合物加熱至120℃且攪拌16小時。在藉由TLC確認反應完成之後，用EA稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。向濾液中添加水，且用EA萃取濾液。用鹽水溶液洗滌所得有機層，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下過濾，以獲得濾液。在減壓下濃縮濾液。藉由具有己烷/乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈白色固體狀之目標化合物(73%)。LC-MS(ES+ )：428 (M + H)+
3)  (S)-3-氟-4-(((6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡𠯤-2-基)氧基)甲基)苯甲腈之合成 將步驟2)中所合成之化合物(710 mg)置放於圓底燒瓶中且在DCM (2 mL)中攪拌。在攪拌混合物時，在室溫下逐滴添加TFA (1.68 mL)。隨後將混合物在室溫下攪拌1小時。在藉由TLC確認反應完成之後，在減壓下濃縮混合物以獲得呈淡黃色油狀之目標化合物。LC-MS(ES+ )：328 (M + H)+
Figure 02_image093
(3)  中間物3之合成：6-(((6-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)菸鹼腈 根據製備方法1合成中間物3。
1)  4-((3-溴苯氧基)甲基)-3-氟苯甲腈之合成 藉由使用4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈(10 g)、3-溴苯酚(5.46 mL)及碳酸鉀(9.68 g)，以及CH3 CN (100 mL)獲得目標化合物(11.88 g，83%)。LC-MS(ES+ )：307 (M + H)+
2)  4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯之合成 使步驟1)中所合成之化合物(2.45 g)、1-Boc-哌𠯤(1.79 g)、Pd2 (dba)3 (367 mg)、BINAP (498 mg)及Cs2 CO3 (5.21 g)在甲苯(40 mL)中反應14小時，以獲得產率為20%之目標化合物(668 mg)。LC-MS(ES+ )：412 (M + H)+
3)  3-氟-4-((3-(哌𠯤-1-基)苯氧基)甲基)苯甲腈之合成 將步驟2)中所合成之化合物(411 mg)溶解於DCM (5 mL)中。添加TFA (5 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。在藉由TLC確認反應完成之後，在減壓下濃縮混合物。添加乙醚。濕磨所得殘餘物，以獲得目標化合物(410 mg，81%)。LC-MS(ES+ )：312 (M + H)+
Figure 02_image095
(4)  中間物4之合成：6-(((6-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)菸鹼腈 根據製備方法1合成中間物4。
1)  6-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)菸鹼腈之合成 將6-(溴甲基)菸鹼腈(1.52 g)及6-氯-2-羥基吡啶(1.0 g)置放於圓底燒瓶中且在甲苯(50 mL)中攪拌。將Ag2 CO3 (4.26 g)添加至混合物中。將所得混合物加熱至100℃且隨後攪拌1天。在藉由TLC確認反應完成之後，用EA稀釋混合物且經由矽藻土墊過濾，以獲得濾液。在減壓下濃縮濾液。藉由具有己烷/乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得目標化合物(1.55 g，82%)。LC-MS(ES+ )：246 (M + H)+
2)  4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯之合成 將步驟1)中所合成之化合物(600 mg)、1-Boc-哌𠯤(500 mg)、Pd2 (dba)3 (112 mg)、Cs2 CO3 (1.6 g)及BINAP (152 mg)置放於圓底燒瓶中且在甲苯(20 mL)中攪拌。在氮氣下將混合物加熱至120℃且攪拌1天。在藉由TLC確認反應完成之後，用EA稀釋混合物且經由矽藻土墊過濾，以獲得濾液。在減壓下濃縮濾液。藉由具有己烷/乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈透明糖漿狀之目標化合物(751 mg，78%)。LC-MS(ES+ )：396 (M + H)+
3)  6-(((6-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)菸鹼腈之合成 將步驟2)中所合成之化合物(751 mg)置放於圓底燒瓶中，溶解於DCM (10 mL)中且攪拌。在0℃下將TFA (1 mL)逐滴添加至混合物中，同時攪拌混合物。隨後在室溫下攪拌所得混合物6小時。在藉由TLC確認反應完成之後，用NaHCO3 飽和水溶液中和混合物，用DCM/MeOH 10%溶液萃取，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下過濾。在減壓下濃縮所得濾液，以獲得呈棕色固體狀之目標化合物(600 mg)。LC-MS(ES+ )：296 (M + H)+
2.  製備方法2
Figure 02_image097
(1)  中間物5之合成：1-(6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤 1)  2-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶之合成 將3-吡啶甲醇(885 mg)置放於圓底燒瓶中且在THF (17 mL)中攪拌。將KOtBu (1.37 g)逐份添加至混合物中。攪拌所得混合物30分鐘。隨後，將2,6-氯吡啶(1000 mg)添加至混合物中，且在室溫下攪拌所得混合物1天。在藉由TLC確認反應完成之後，將混合物添加至NH4 Cl飽和水溶液與EA之混合物中。隨後攪拌所得混合物15分鐘。經由矽藻土墊過濾所得混合物且用EA萃取。所得有機層經無水硫酸鎂乾燥且在減壓下過濾。在減壓下濃縮所得濾液。藉由具有己烷/乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈白色固體狀之目標化合物(1.20 g，86%)。LC-MS(ES+ )：221 (M + H)+
2)  4-(6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯之合成 將步驟1)中所合成之化合物(441 mg)、1-Boc-哌𠯤(559 mg)、Pd2 (dba)3 (92 mg)、BINAP (125 mg)及Cs2 CO3 (1.30 g)置放於圓底燒瓶中且在甲苯(6 mL)中攪拌。在氮氣下，將混合物加熱至90℃且攪拌1天。在藉由TLC確認反應完成之後，經由矽藻土墊過濾混合物。在減壓下濃縮所得濾液。藉由具有己烷/乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得目標化合物(225 g，31%)。LC-MS(ES+ )：371 (M + H)+
3)  1-(6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤之合成 將乙醯氯(0.3 mL)逐滴緩慢添加至乙醇(0.4 mL)與EA(3 mL)之混合溶劑中，且在40℃下攪拌混合物1小時。將步驟2)中所合成之化合物(225 mg)添加至混合物中，且在40℃下攪拌所得混合物2小時。將EA添加至混合物中，在室溫下劇烈攪拌所得混合物1小時且過濾以獲得固體。將固體溶解於5% MC/MeOH溶液中。添加Na2 CO3 飽和水溶液，且攪拌所得混合物30分鐘。將由層分離獲得之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，以獲得目標化合物(135 mg，86%)。LC-MS(ES+ )：271 (M + H)+
3.  製備方法3
Figure 02_image099
(1)  中間物6之合成：1-(6-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤三氟乙酸鹽 1)  5-氯-2-(氯甲基)-3-氟吡啶之合成 將(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇(324 mg)溶解於DCM  (20 mL)中且將混合物冷卻至0℃。將SOCl2 (0.3 mL)緩慢添加至混合物中，且在室溫下攪拌混合物3小時。在藉由TLC確認反應完成之後，在減壓下濃縮所得混合物，以獲得目標化合物。目標化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ES+ )：181 (M + H)+
2)  4-(6-羥基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯之合成 將6-氯吡啶-2(1H )-酮(2 g)及N -Boc-哌𠯤(7.2 g)溶解於正丁醇(16 mL)中。在140℃下攪拌混合物3天。將NH4 Cl水溶液及鹽水添加至混合物中。用EA萃取所得混合物兩次。所得有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物用CH3 CN (40 mL)及H2 O (200 mL)稀釋且在室溫下攪拌2小時。隨後，過濾所得混合物，以獲得呈固體狀之目標化合物(1.49 g，35%)。LC-MS(ES+ )：280 (M + H)+
3)  4-(6-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯之合成 將4-(6-羥基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(559 mg)溶解於CH3 CN (5 mL)中。將5-氯-2-(氯甲基)-3-氟吡啶(2 mmol)及碳酸鉀(553 mg)添加至混合物中，且在40℃下攪拌混合物14小時。在藉由TLC確認反應完成之後，用蒸餾H2 O稀釋混合物且用EA萃取兩次。所得有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由具有己烷/乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈黃色液體狀之目標化合物(249 mg，29%)。LC-MS(ES+ )：423 (M + H)+
4)  1-(6-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤三氟乙酸鹽之合成 將步驟3)中所合成之化合物(220 mg)溶解於DCM (10 mL)中。將TFA(10 mL)添加至混合物中，且在室溫下攪拌混合物1.5小時。在藉由TLC確認反應完成之後，在減壓下濃縮混合物以獲得目標化合物，其不經進一步純化即使用。LC-MS(ES+ )：323 (M + H)+
4.  製備方法4
Figure 02_image101
(1)  中間物7之合成：3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈鹽酸鹽 1)  4-(3-羥苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成 將3-(哌啶-4-基)苯酚(1 mmol)及(Boc)2 O (1 mmol)置放於圓底燒瓶中，溶解於DCM (2 mL)中，且在室溫下攪拌1小時。在藉由TLC確認反應完成之後，用水稀釋混合物且用DCM萃取。所得有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得目標化合物且不經進一步純化即使用。LC-MS (ES+ )：278 (M + H)+
2)  4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成 將步驟1)中所合成之化合物(1當量)及4-(溴甲基)-3-氟-苯甲腈(1當量)置放於圓底燒瓶中且在CH3 CN (0.1 M)中攪拌。在添加碳酸鉀(1.5當量)之後，在50℃下攪拌混合物2小時。在藉由TLC確認反應完成之後，將混合物添加至適量水中且用EA萃取。所得有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在減壓下過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈無色液體狀之目標化合物(70%)。LC-MS(ES+ )：412 (M + H)+
3)  3-氟-4-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈鹽酸鹽之合成 將步驟2)中所合成之化合物(560 mg)溶解於1,4-二㗁烷(4 mL)中。在室溫下添加4N HCl 1,4-二㗁烷溶液(2.6 mL)。攪拌混合物4小時。隨後在減壓下濃縮混合物，且經MTBE處理所得殘餘物，以獲得固體。固體用MTBE濕磨2小時。過濾濕磨固體且乾燥，以獲得呈白色固體狀之目標化合物(85%)。LC-MS(ES+ )：312 (M + H)+
5.  製備方法5
Figure 02_image103
(1)  中間物8之合成：5-氯-3-氟-2-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶氫氯酸鹽 1)  4-(3-羥苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成 將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二羥基吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯、氯羥基吡啶、Pd(PPh3 )4 及Na2 CO3 置放於配備有回流冷凝器之反應容器中。添加1,4-二㗁烷(7 mL)、乙醇(3 mL)及水(1 mL)。在氮氣下將所得混合物加熱至120℃。在攪拌隔夜之後，將混合物冷卻至室溫且使用EA (50 mL)經由矽藻土墊過濾。用水(20 mL)稀釋混合物，且用EA (3×50 mL)萃取水層。所得有機層經無水硫酸鎂乾燥，在減壓下過濾，且藉由管柱層析(5% MeOH/DCM)純化，以獲得呈白色固體狀之6-羥基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯。
將6-羥基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯溶解於MeOH中。添加10% Pd/C。在室溫下將混合物暴露於氫氣氛圍(氣球壓力)。在2小時之後，確認反應未完成，且向混合物中添加額外10% Pd/C。在3小時之後，確認反應完成，且混合物經由矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(33%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以獲得呈白色固體狀之目標化合物(45%)。LC-MS(ES+ )：278 (M + H)+
2)  4-(6-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成 在室溫下向(5-氯-3-氟-2-吡啶基)甲醇、上述步驟1)中所合成之化合物及甲苯之溶液中添加(Bu)3 P。攪拌混合物15分鐘。在室溫下添加ADDP。在室溫下攪拌混合物16小時。將混合物傾入己烷(30 mL)中且經由過濾玻璃過濾。在減壓下濃縮所得有機萃取物。藉由矽膠管柱層析(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以獲得呈無色油狀之目標化合物(30%)。LC-MS(ES+ )：422 (M + H)+
3)  5-氯-3-氟-2-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶氫氯酸鹽之合成 將步驟2)中所合成之化合物置放於圓底燒瓶中且在1,4-二㗁烷(4 mL)中攪拌。將4N HCl 1,4-二㗁烷溶液(1 ml)添加至混合物中，且在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮混合物，以獲得呈白色固體狀之目標化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ES+ )：322 (M + H)+
6.  製備方法6
Figure 02_image105
(1)  中間物9之合成：(S)-2-(氯甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸甲酯 1)  (S)-5-硝基-6-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)吡啶甲酸甲酯之合成 將6-氯-5-硝基吡啶甲酸甲酯(1.0 g)、TEA (1.93 mL)及(S)-氧雜環丁-2-基甲胺(402 mg)溶解於DMF (10 mL)中，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。濃縮混合物以移除THF，用EA稀釋且用鹽水溶液(×2)洗滌。所得有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析純化，以獲得呈黃色固體狀之目標化合物(1.1 g，89%)。LC-MS(ES+ )：268 (M + H)+
2)  (S)-5-胺基-6-((氧雜環丁-2-基甲基)胺基)吡啶甲酸甲酯之合成 將步驟1)中所合成之化合物(1.1 g)及Pd/C (110 mg)添加至MeOH (3.8 mL)中，且在室溫下攪拌混合物3小時。經由矽藻土墊過濾混合物以移除金屬催化劑，且濃縮所得濾液，以獲得呈白色固體狀之目標化合物(1.0 g，100%)。LC-MS(ES+ )：238 (M + H)+
3)  (S)-2-(氯甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸甲酯之合成 將步驟2)中所合成之化合物(1.0 g)及氯乙酸酐(754 mg)添加至THF (21 mL)中，且在60℃下攪拌混合物1.5小時。濃縮混合物以移除THF，且添加EA及NaHCO3 飽和水溶液。用EA (×2)萃取所得混合物。所得有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得呈白色固體狀之目標化合物(760 mg，61%)。LC-MS(ES+ )：296 (M + H)+
Figure 02_image107
(2)  中間物10之合成：2-(氯甲基)-1-((1-氟環丙基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲酯 1)  1-氟環丙-1-甲醯胺之合成 將1-氟環丙-1-甲酸(38，4.0 g)添加至亞硫醯氯(1.8 mL)中，且在回流下攪拌混合物30分鐘。在減壓下濃縮混合物以獲得呈液態之1-氟丙-1-羰基氯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。在單獨反應瓶中，混合28%氨水溶液(10 mL)及THF (2 mL)。隨後，在0℃下將1-氟丙-1-羰基氯(38.4 mmol)溶液緩慢逐滴添加至混合物中。在敞口燒瓶狀態下攪拌所得混合物隔夜。過濾所得白色固體，用冰水洗滌，且乾燥，以獲得呈淡黃色固體狀之目標化合物(500 mg)。LC-MS(ES+ )：104 (M + H)+
2)  (1-氟環丙基)甲胺鹽酸鹽之合成 將步驟1)中所合成之化合物(270 mg)溶解於THF (5 mL)中，且在0℃下添加1 M BH3 THF溶液(10.4 mL)。在70℃下攪拌混合物隔夜。在0℃下緩慢添加10% HCl溶液(2 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮混合物，用Et2 O洗滌，用10% NaOH水溶液中和至pH 10，且用Et2 O (×3)萃取。所得有機層經無水硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。在0℃下逐滴添加1.5 mL含2 N HCl之Et2 O溶液。所得混合物在室溫下攪拌1小時且過濾，不經進一步純化即獲得呈綠色固體狀之目標化合物(102 mg，31%)。LC-MS(ES+ )：90 (M + H)+
3)  3-(((1-氟環丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯之合成 將步驟2)中所合成之化合物(100 mg)及3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(158 mg)溶解於CH3 CN (2.5 mL)中，且逐滴添加TEA (0.33 mL)。在85℃下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物，分離且藉由管柱層析(12 g SiO2 ，20% EA→50% EA)純化，以獲得呈白色固體狀之目標化合物(119 mg，56%)。LC-MS(ES+ )：269 (M + H)+
4)  4-胺基-3-(((1-氟環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯之合成 將步驟3)中所合成之化合物(100 mg)溶解於THF (5 mL)中，且添加Pd/C (118 mg)。在室溫下在氫氣下攪拌混合物3小時。過濾混合物且在減壓下濃縮，以獲得呈白色固體狀之目標化合物(71 mg，80%)。LC-MS(ES+ )：239 (M + H)+
5)  2-(氯甲基)-1-((1-氟環丙基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲酯之合成 將步驟4)中所合成之化合物(70 mg)及2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(0.04 mL)溶解於CH3 CN (3 mL)中，且添加對TSA (3 mg)。在85℃下攪拌混合物3小時。在減壓下濃縮混合物且藉由管柱層析(12 g SiO2 ，20% EA→50% EA)純化，以獲得呈白色固體狀之目標化合物(89 mg，52%)。LC-MS(ES+ )：297 (M + H)+
中間物11至19之合成 藉由使用與製備方法1至6相同或類似之程序由可商購的或可藉由此項技術中已知之方法製備之適當起始物質製備作為下表1中之中間物11至19所列之化合物。使用熟習此項技術者已知之方法純化化合物，該等方法可包括矽膠層析、HPLC或再結晶。最終化合物可以中性物或以酸加成鹽或鹼加成鹽形式分離。所製備之中間物之化合物名稱及LC-MS資料展示於下表1中。 表1
中間物編號 製備方法 結構 化合物名稱 LC-MS 資料 (ES+)
11 1
Figure 02_image109
 6-(((6-(哌𠯤-1-基)吡𠯤-2-基)氧基)甲基)菸鹼腈三氟乙酸鹽 297 (M+H)+
12 1
Figure 02_image111
 6-((3-(哌𠯤-1-基)苯氧基)甲基)菸鹼腈三氟乙酸鹽 295 (M+H)+
13 2
Figure 02_image113
 1-(6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤 271 (M+H)+
14 2
Figure 02_image115
 1-(6-(吡啶-2-基甲氧基吡啶-2-基)哌𠯤 271 (M+H)+
15 3
Figure 02_image117
 1-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤 305 (M+H)+
16 5
Figure 02_image119
 6-(((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)菸鹼腈氫氯酸鹽 295 (M+H)+
17 5
Figure 02_image121
 5-氯-3-氟-2-((3-(哌啶-4-基)苯氧基)甲基)吡啶氫氯酸鹽 321 (M+H)+
18 6
Figure 02_image123
 (S)-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲酯 295 (M+H)+
19 6
Figure 02_image125
 2-(氯甲基)-1-(㗁唑-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲酯 292 (M+H)+
實例 使用上述中間物合成實例1至18之化合物將詳細描述於下文中。以下製備實例A、B及C展示使用上述中間物合成實例1至18之化合物的例示性方法。使用製備實例A、B及C，熟習此項技術者可製備本發明之實例1至18之化合物。
1.  製備實例A
Figure 02_image127
(1) 實例1之合成：2-(((S)-4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸 1)  2-(((S)-4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲酯之合成 將中間物1 (194 mg)、中間物18 (185 mg)及碳酸鉀(350 mg)溶解於圓底燒瓶中之CH3 CN (10 mL)中，且在60℃下攪拌混合物一天。在藉由TLC確認反應完成之後，用EA稀釋混合物，且依序連續使用NaHCO3 飽和水溶液、NH4 Cl飽和水溶液及鹽水洗滌所得有機層。隨後，有機層經無水硫酸鎂乾燥且在減壓下過濾，以獲得濾液。在減壓下濃縮濾液。藉由具有己烷/乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈透明糖漿狀之2-(((S)-4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲酯(241 mg，67%)。LC-MS(ES+ )：568 (M + H)+
2)  最終化合物之合成 將步驟1)中所獲得之化合物(241 mg)溶解於圓底燒瓶中之CH3 CN (10 mL)中，且攪拌混合物。在攪拌混合物時，逐滴添加1.0 M TBD水溶液(0.85 mL)。將純化水(1 mL)添加至混合物中，且在60℃下攪拌混合物一天。在藉由TLC確認反應完成之後，用1 N HCl水溶液將混合物中和至pH 7。用DCM/MeOH 10%溶液萃取所得混合物，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下過濾，以獲得濾液。在減壓下濃縮濾液。藉由具有DCM/MeOH之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈淺綠色固體狀之最終化合物(55 mg，24%)。1 H NMR (DMSO-d6 ):δ 8.97 (s, 1H), 8.27 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.81 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.14 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.47-4.46 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 2H), 3.70-3.59 (m, 4H), 2.90 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.03 (d,J = 6.0 Hz, 3H)；LC-MS(ES+ )：554 [M + H]+ 。
Figure 02_image129
(2)  實例2之合成：(S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸 1)  (S)-2-((4-(6-((5氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲酯之合成 將中間物4 (233 mg)、中間物18 (232 mg)、碳酸鉀(436 mg)溶解於圓底燒瓶中之CH3 CN (10 mL)中，且在60℃下攪拌混合物一天。在藉由TLC確認反應完成之後，用EA稀釋混合物，且所得有機層依次使用NaHCO3 飽和水溶液、NH4 Cl飽和水溶液及鹽水洗滌。隨後，有機層經無水硫酸鎂乾燥且在減壓下過濾，以獲得濾液。在減壓下濃縮濾液。藉由具有己烷/乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈透明糖漿狀之(S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲酯(390 mg，89%)。LC-MS(ES+ )：554 (M + H)+
2)  最終化合物之合成 將步驟1)中所獲得之化合物(387 mg)溶解於圓底燒瓶中之CH3 CN (10 mL)中，且攪拌混合物。在攪拌混合物時，逐滴添加1.0 M TBD水溶液(1.4 mL)。將純化水(0.6 mL)添加至混合物中，且在60℃下攪拌混合物1天。在藉由TLC確認反應完成之後，用1 N HCl水溶液將混合物中和至pH 7，用DCM/MeOH 10%溶液萃取，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下過濾，以獲得濾液。在減壓下濃縮濾液。藉由具有DCM/MeOH之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈淺綠色固體狀之最終化合物(225 mg，60%)。1 H NMR (DMSO-d6 ):δ 8.97 (s, 1H), 8.28 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.79 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.94 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.34-3.29 (m, 2H, 假定值；被水峰部分遮擋), 2.66 (m, 1 H), 2.50-2.42 (m, 6 H, 假定值；被溶劑峰部分遮擋)；LC-MS(ES+ )：540 (M + H)+
Figure 02_image131
(3)  實例3之合成：(S)-2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸 1)  (S)-2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸甲酯之合成 將中間物7 (1.0當量)、中間物9 (1.0當量)及碳酸鉀(3.0當量)溶解於圓底燒瓶中之CH3 CN (0.1 M)中，且在室溫下攪拌混合物3天。在藉由TLC確認反應完成之後，將純化水添加至混合物中。用EA萃取混合物，且所得有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得(S)-2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸甲酯(91%)。LC-MS(ES+ )：570 (M + H)+
2)  最終化合物之合成 將步驟1)中所獲得之化合物溶解於圓底燒瓶中之CH3 CN (0.1 M)中，且攪拌混合物。在添加1.0 M TBD水溶液之後，在50℃下攪拌混合物4小時。在藉由TLC確認反應完成之後，用2 M檸檬酸水溶液(7.0 mL)將混合物酸化至pH 6且用純化水稀釋。用DCM/MeOH 5%溶液萃取所得水層。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由具有DCM/MeOH之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈淡黃色固體狀之最終化合物(55%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.08-12.98 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.22 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 6.94-6.84 (m, 3H), 5.23-5.21 (m, 3H), 4.87 (dd,J = 14.6, 6.3 Hz, 1H), 4.74 (dd,J = 14.6, 4.2 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 2.95 (dd,J = 15.1, 12.8 Hz, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 4H)；LC-MS(ES+ )：556 (M + H)+
Figure 02_image133
(4)  實例4之合成：2-(((S)-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸 1)  2-(((S)-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲酯之合成 將中間物2 (1.0當量)、中間物18 (1.0當量)及碳酸鉀(5.0當量)溶解於圓底燒瓶中之CH3 CN (0.1 M)中，且在室溫下攪拌混合物2天。鑑別出中間物2有剩餘，因為反應未完成。因此，將0.5當量中間物18添加至混合物中，且將混合物加熱至60℃。在藉由TLC確認反應完成之後，將混合物冷卻至室溫，且添加純化水。用EA萃取混合物，且所得有機層用鹽水洗滌。隨後，有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由具有己烷/乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈無色液體狀之2-(((S)-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲酯(70%)。LC-MS (ES+ )：586 (M + H)+
2)  最終化合物之合成 將步驟1)中所獲得之化合物置放於圓底燒瓶中且在CH3 CN (0.1 M)中攪拌。在添加1.0 M TBD水溶液之後，在60℃下攪拌混合物3小時。在藉由TLC確認反應完成之後，用2 M檸檬酸水溶液(7.0 mL)將混合物酸化至pH 6且用純化水稀釋。用DCM/MeOH 5%溶液萃取混合物。所得有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由具有DCM/MeOH之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得最終化合物。藉由MPLC之純度不足。因此，使用PTLC (7% DCM/MeOH)進行進一步分離，以獲得呈黃色泡沫狀之最終化合物(26%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.83 (brs, 1H), 8.28 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.89 (dd,J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.65(m, 3H), 7.53 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.18-5.15 (m, 1H), 4.76 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 4.49 - 4.45 (m, 1H), 4.36 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.88 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.80 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.94 (dd,J = 12.8, 8.6 Hz, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 1.11 (d,J =6 .2 Hz, 3H)；LC-MS(ES+ )：572 (M + H)+
(5)  實例5至10之合成 藉由使用與製備實例1、2、3及4之化合物相同或類似之程序，由可用的或可藉由此項技術中已知之方法製備的適當起始物質製備下表2中之實例5至10之化合物。使用熟習此項技術者熟知之方法純化化合物，該等方法可包括矽膠層析、HPLC或再結晶。最終化合物可以中性物或以酸加成鹽或鹼加成鹽形式分離。實例5-10之化合物之名稱、NMR資料及LC-MS資料展示於下表2中。 表2
實例編號 中間物A編號. 中間物B編號 化合物名稱 NMR資料 LC-MS資料 (ES+)
5 4 9 (S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸 1 H NMR (DMSO-d6 ):δ 8.97 (s, 1H), 8.28 (dd,J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.16 (m, 1H), 4.86-4.81 (m, 2H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.35-3.33 (brs, 4H, 假定值；被水峰部分遮擋), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 3H, 假定值；被溶劑峰部分遮擋)。 541 (M+H)+
6 1 9 2-(((S)-4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸 1 H NMR (DMSO-d6 ):δ 8.97 (s, 1H), 8.27 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.23-5.21 (m, 1H), 4.77-4.76 (m, 2H), 4.50-4.44 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.5 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.06 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。 555 (M+H)+
7 13 19 1-(㗁唑-2-基甲基)-2-((4-(6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸 1 H NMR (DMSO-d6 ):δ 12.89 (brs, 1H), 8.51 (d,J = 6.0 Hz. 2H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.44 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 4H)。 526 (M+H)+
8 8 18 (S)-2-((4-(6-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD):δ 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 5.55-5.47 (m, 2H), 5.33-5.27 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.75-4.74 (m, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.13-3.99 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2,70-2.51 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 4H)。 567 (M+H)+
9 16 18 (S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.89 (s, 1H) 8.33 (s, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.68-7.61 (m, 3H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 3H)。 539 (M+H)+
10 17 18 (S)-2-((4-(3-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 8.56 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.18 (dd,J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 3H), 5.21-5.19 (m, 2H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.81 (dd,J = 15.3, 7.3 Hz, 1H), 4.67 (dd,J = 15.2, 2.6 Hz, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.95 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.00 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.87 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 4H)。 566 (M+H)+
2.  製備實例B
Figure 02_image135
(1)  實例11之合成：2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-((1-氟環丙基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸 1)  2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-((1-氟環丙基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲酯之合成 將中間物3 (0.3 mmol)、中間物10 (89 mg)及碳酸鉀(124 mg，0.9 mmol)溶解於圓底燒瓶中之CH3 CN (3.0 mL)中，且在80℃下攪拌混合物4小時。將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾，以獲得濾液。在減壓下濃縮濾液。藉由具有己烷/乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈白色固體狀之2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-((1-氟環丙基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲酯(93 mg，57%)。LC-MS(ES+ )：572 (M + H)+
2)  最終化合物之合成 將步驟1)中所獲得之化合物(60 mg)溶解於1,4-二㗁烷/水(4:1，2.5 mL)中。在逐滴添加1 N NaOH水溶液(0.2 mL)之後，在室溫下攪拌混合物24小時。用1 N HCl水溶液中和混合物。隨後，用DCM/MeOH 5%溶液萃取混合物。所得有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由具有CM/MeOH(12 g SiO2 ，含5%甲醇之DCM→含10%甲醇之DCM)之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈白色固體狀之最終化合物(25 mg，46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.82 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 2H), 6.47-6.45 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.99 (d,J = 22.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.60 (s, 4H), 1.07-1.02 (m, 4H)；LC-MS(ES+ )：556 (M + H)+
(2)  實例12至17之合成 藉由使用與製備實例11之化合物相同或類似之程序，由可商購的或可藉由此項技術中已知之方法製備的適當起始物質製備下表3中之實例12至17之化合物。使用熟習此項技術者熟知之方法純化化合物，該等方法可包括矽膠層析、HPLC或再結晶。最終化合物可以中性物或以酸加成鹽或鹼加成鹽形式分離。實例12-17之化合物之名稱、NMR資料及LC-MS資料展示於下表3中。 表3
實例編號 中間物A編號 中間物B編號 化合物名稱 NMR資料 LC-MS 資料 (ES+)
12 11 18 (S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (dd,J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 3H), 4.39-4.36 (m ,1H), 4.10-3.95 (m, 3H), 3.48 (s, 4H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 4H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.31-1.23 (m, 3H), 0.89-0.85 (m, 1H)。 541 (M+H)+
13 12 9 (S)-2-((4-(3-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基-甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 9.04 (brs, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 6.58-6.54 (m, 2H), 6.44 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.78 (brs, 2H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.94 (q,J = 14.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.65-2.60 (m, 5H), 2.51-2.45 (m, 1H)。 540 (M+H)+
14 12 18 (S)-2-((4-(3-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 12.83 (bs, 1H), 9.04 (dd,J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 18.0, 8.0 Hz, 2H), 7.11 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.58-6.54 (m, 2H), 6.43 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.12-5.07 (m, 1H), 4.79 (dd,J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (dd,J = 15.2, 2.6 Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.00 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 3.13-3.12 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2,65-2.56 (m, 4H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 4H)。 539 (M+H)+
15 14 19 1-(㗁唑-2-基甲基)-2-((4-(6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.60 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.37 (s, 4H), 2.59 (s, 4H)。 526 (M+H)+
16 6 18 (S)-2-((4-(6-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.50 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 5.11 (dd,J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (dd,J = 15.4, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (dd,J = 15.0, 2.6 Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 3.97 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.80 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.41 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.46-2.43 (m, 1H)。 567 (M+H)+
17 15 18 (S)-2-((4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 12.78 (brs, 1H), 8.58 (dd,J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 (dd,J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz , 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 6.32 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.11-5.08 (m, 1H), 4.79 (dd,J = 15.3, 7.4 Hz, 1H), 4.65 (dd,J = 15.2, 2.5 Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 4.0-4.35 (m, 1H), 3.96 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.78 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 4H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 4H)。 549 (M+H)+
3.  製備實例C
Figure 02_image137
(1)  實例18之合成：1-(㗁唑-2-基甲基)-2-((4-(6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸 1)  1-(㗁唑-2-基甲基)-2-((4-(6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲酯之合成 將中間物5 (130 mg)、中間物19 (147 mg)及碳酸鉀(332 mg)溶解於圓底燒瓶中之CH3 CN (1.5 mL)中，且在50℃下攪拌混合物4小時。在添加純化水之後，將混合物冷卻至室溫且在相同溫度下攪拌2小時。過濾所得固體，用純化水:CH3 CN (2:1)洗滌，且乾燥以獲得1-(㗁唑-2-基甲基)-2-((4-(6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸甲酯(52 mg，20%)。LC-MS(ES+ )：540 (M+ H)+
2)  最終化合物之合成 將步驟1)中所獲得之化合物(45 mg)溶解於1,2-二氯乙烷(3.0 mL)中。在添加Me3 SnOH (49 mg)之後，在80℃下攪拌混合物6天。濃縮混合物且用EA萃取。所得有機層用鹽酸水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由具有DCM/MeOH/AcOH之矽膠管柱層析純化殘餘物，以獲得呈棕色固體狀之最終化合物(8 mg，18%)。1 H NMR (400 MHz, MeOD):δ 8.60 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd,J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.72 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.25 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.37-3.34 (m, 4H), 2.55 (t,J = 4.8 Hz, 4H)；LC-MS(ES+ )：526 (M + H)+
使用製備實例A、B及C所製備之實例1至18之化合物的化學結構及名稱展示於下表4中。 表4
實例 結構 化學名稱
1
Figure 02_image139
 2-(((S)-4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸
2
Figure 02_image141
 (S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸
3
Figure 02_image143
 (S)-2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基-甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸
4
Figure 02_image145
 2-(((S)-4-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡𠯤-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸
5
Figure 02_image147
 (S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸
6
Figure 02_image149
 2-(((S)-4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸
7
Figure 02_image151
 1-(㗁唑-2-基甲基)-2-((4-(6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸
8
Figure 02_image153
 (S)-2-((4-(6-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸
9
Figure 02_image155
 (S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸
10
Figure 02_image157
 (S)-2-((4-(3-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸
11
Figure 02_image159
 2-((4-(3-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-((1-氟環丙基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸
12
Figure 02_image161
 (S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸
13
Figure 02_image163
 (S)-2-((4-(3-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-甲酸
14
Figure 02_image165
 (S)-2-((4-(3-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸
15
Figure 02_image167
 1-(㗁唑-2-基甲基)-2-((4-(6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸
16
Figure 02_image169
 (S)-2-((4-(6-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸
17
Figure 02_image171
 (S)-2-((4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸
18
Figure 02_image173
 1-(㗁唑-2-基甲基)-2-((4-(6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-6-甲酸
實驗實例 1.  實驗實例1：cAMP分析 根據基於由cAMP分析套組製造商(CISBIO)提供之方案最佳化之方法進行cAMP分析測試。將GLP-1受體CHO-K1細胞以6×103 個細胞/孔/5 μL分配至96孔培養盤中以用於進行cAMP量測(低體積，白色)。作為對照物，將濃度為0、1、10、100、1000及10000 pM之5 μL腸促胰島素類似物-4處理至培養盤中之一者之各孔中。將5 μL濃度為0、1、10、100、1000、10000 nM之根據實例1、2、3、4、5、10、11、13、14、16及17之化合物分別處理至其他培養盤之各孔中。在室溫下培育細胞7分鐘。cAMP-d2 共軛試劑係藉由以1:4之比率混合cAMP共軛物與溶離緩衝液來製備。抗cAMP穴狀化合物(cryptate)共軛試劑係藉由以1:4之比率混合cGMP共軛物與溶離緩衝液來製備。隨後，將5 μL cAMP-d2 共軛試劑添加至孔之每一者中。隨後，將5 μL抗cAMP穴狀化合物共軛試劑添加至孔中之每一者中。在室溫下培育細胞1小時之後，使用FlexStaton 3 (Molecular Devices)儀器量測665 nm及620 nm之波長處的培養物之HTRF信號。665/620之比率係由關於腸促胰島素類似物-4及實例之化合物在665 nm及620 nm處之量測值分別計算。藉由將關於腸促胰島素類似物-4之比率轉換為100%，將實例之化合物之Emax值計算為化合物之cAMP刺激比率。結果展示於下表5中。在表中，++意謂EC50 小於50 nM，且+意謂EC50 為50至100 nM。 [表5]
實例編號 EC50 (nM) Emax (%)
1 ++ 103.79
2 ++ 107.81
3 ++ 108.19
4 ++ 108.76
5 + 110.68
10 + 96.41
11 ++ 96.45
13 ++ 128.05
14 ++ 91.37
16 ++ 101.90
17 ++ 100.52
2.  實驗實例2：經由靜脈內投與之對靜脈內葡萄糖耐受性之分析 (1) 樣品製備 在進行靜脈內葡萄糖耐受性測試(ivGTT)之前，使待用於測試之猴禁食16小時。空腹之後，在測試當天量測空腹血糖，且將猴分組以使血糖偏差降至最低。將猴中之每一者固定於校正椅上且進行麻醉。在葡萄糖投與(0分鐘)之前立即將導管插入猴隱靜脈中，且靜脈內投與測試物質(1 mg/mL/kg)。在藥物投與之後，經由插入至靜脈中之導管靜脈內投與葡萄糖(0.25 g/kg，50%右旋糖溶液0.5 mL/kg)。在葡萄糖投與(0分鐘)之前且在葡萄糖投與之後15、30、40、50、60及120分鐘立即自股靜脈採集血液，且隨後在血液採集之後30分鐘內經由離心分離血漿。將經分離之血漿樣品儲存於冷凍狀態下直至胰島素分析。
(2) 胰島素分析方法 將冷凍血漿樣品在冰上緩慢解凍。根據提供有猴胰島素ELISA套組(LSBio，目錄號LS-F10306)之方案進行ELISA測試。藉由使用胰島素標準物之吸光度繪製標準曲線且向其中施加各所量測樣品之吸光度來計算胰島素濃度。關於實例中之一些之化合物的分析結果展示於下表6中。在表中，++意謂最大胰島素濃度大於250 IU/mL，且+意謂最大胰島素濃度為200 IU/mL至250 IU/mL。 [表6]
實例編號 猴ivGTT (靜脈內) 胰島素max (IU/mL)
1 ++
3 ++
4 ++
6 ++
13 +
14 +
17 +
靜脈內葡萄糖耐受性分析之結果展示根據本發明之化合物展現胰島素分泌功效。
3.  實驗實例3：經由經口投與之靜脈內葡萄糖耐受性之分析 (1) 實驗之製備 在進行ivGTT之前，使待用於測試中之猴禁食16小時。空腹之後，在測試當天量測空腹血糖，且隨後將猴分組以使血糖偏差降至最低。在葡萄糖投與之前60分鐘(約60分鐘)，將猴中之每一者固定在校正椅上，且使用用於經口投與之導管經口投與測試物質(50 mg/5 mL/kg)。麻醉固定於校正椅上之猴，且經由插入至靜脈中之導管靜脈內投與葡萄糖(0.25 g/kg，50%右旋糖溶液0.5 mL/kg)。在葡萄糖投與(0分鐘)之前且在葡萄糖投與之後15、30、40、50、60及120分鐘立即自股靜脈採集血液，且在血液採集之後30分鐘內經由離心分離血漿。將經分離之血漿樣品儲存於冷凍狀態下直至胰島素分析。
(2)  胰島素分析方法 將冷凍血漿樣品在冰上緩慢解凍。根據提供有猴胰島素ELISA套組(LSBio，目錄號LS-F10306)之方案進行ELISA測試。藉由使用胰島素標準物之吸光度繪製標準曲線且向其中施加各所量測樣品之吸光度來計算胰島素濃度。關於實例中之一些之化合物的分析結果展示於下表7中。在表中，++意謂最大胰島素濃度大於100 IU/mL，且+意謂最大胰島素濃度為50 IU/mL至100 IU/mL。 [表7]
實例編號 猴ivGTT (口服) 胰島素max (IU/mL)
1 +
2 ++
3 ++
4 ++
6 +
11 ++
根據本發明之化合物在經口投與模式中亦展現極佳胰島素分泌功效。
4.  實驗實例4：hERG分析 藉由使用可直接量測通過細胞中之鉀通道之離子流動的自動全細胞膜片鉗系統(automatic whole-cell patch clamp system) (QPatch 48 HT，Sophion Bioscience)來評估化合物對人類ether-a-go-go相關基因(hERG)鉀通道之活性之抑制。使用穩定表現人類hERG cDNA (Kv11.1，KCNH2)之CHO-K1細胞株。用於分析之細胞內溶液之組成(mM)為70 KF、60 KCl、15 NaCl、5 HEPES、5 EGTA、5 MgATP，藉由KOH使pH為7.3。用於分析之細胞外溶液之組成(mM)為137 NaCl、4 KCl、1 MgCl2 、1.8 CaCl2 、10 HEPES、10葡萄糖，藉由NaOH使pH為7.35。
用五種濃度(1、3、10、30及100 μM)之各化合物處理表現hERG之CHO-K1細胞株，且一式兩份地與各測試濃度一起培育5分鐘。所有實驗均在室溫下進行。每8秒記錄一次通過hERG通道之電流振幅之變化。
各化合物之儲備溶液係在DMSO中以300×最終分析濃度製備，且儲存於-20℃下直至分析當天。在實驗當天，將儲備液稀釋於細胞外溶液中以製得最終處理濃度。為確保測試系統之有效性，針對各測試使用陽性對照物E-4031 (0.003 μM至0.3 μM)。分析化合物及對照物之各濃度維持0.33% DMSO之最終濃度。
使用自動全細胞膜片鉗記錄在用測試物質處理之前及之後的hERG電流之變化，且基於對照組計算hERG抑制百分比(%)。
基於根據各物質濃度之hERG抑制百分比(%)之平均值，使用GraphPad Prism計算IC50 (觀測到50%通道抑制時之化合物濃度)。在此計算中，使用藉由使用曲線擬合程式分析之抑制劑劑量-反應曲線，該曲線擬合程式使用4參數劑量反應推理方程式。因此，預測有QT延長之潛在風險，其視各物質之劑量而定。關於實例中之一些之化合物的分析結果展示於下表8中。將描述於Pfizer之WO2018109607中之實例4A-01用作對照物。 [表8]
實例編號 IC50 (μM)
對照物 4.3
1 ＞ 100
2 ＞ 100
3 34.6
4 55.8
6 ＞ 100
11 18.5
13 ＞ 100
14 ＞ 100
16 ＞ 100
17 ＞ 100
根據本發明之化合物之hERG抑制百分比低於對照物之實驗結果展示根據本發明之化合物之安全性得到改進。
Figure 109139809-A0101-11-0002-1

Claims (10)

  1. 一種由以下化學式1表示之化合物、該化合物之光學異構體、或該化合物或該光學異構體之醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 109139809-A0305-02-0072-1
     其中：R1為-C(=O)Ra，其中Ra為-OH；Y為-CH-或-N-； R2為未經取代之
    Figure 109139809-A0305-02-0072-2
    、經鹵素取代之
    Figure 109139809-A0305-02-0072-3
    或未經取代之
    Figure 109139809-A0305-02-0072-4
     Rb為氫或-(C1-C4烷基)；J為-N-； X為-CRc-或-N-，其中Rc為-H；W1為-CRd-，其中Rd為-H；W2為-CRe-或-N-，其中Re為-H；W3為-CRf-，其中Rf為-H；以及 A為
    Figure 109139809-A0305-02-0073-5
    ，其中：Z1為-CRg-，其中Rg為-H、鹵素或-CN；Z2為-CRh-，其中Rh為-H、鹵素或-CN；Z3為-N-；Z4為-CRj-，其中Rj為-H、鹵素或-CN；且Z5為-CRk-，其中Rk為-H、鹵素或-CN。
  2. 如請求項1之化合物、該化合物之光學異構體、或該化合物或該光學異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中X為-N-；且W2為-CRe-。
  3. 如請求項1之化合物、該化合物之光學異構體、或該化合物或該光學異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-CH-。
  4. 如請求項1之化合物、該化合物之光學異構體、或該化合物或該光學異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中X為-N-；W2為-CRe-；且Y為-CH-。
  5. 如請求項1之化合物、該化合物之光學異構體、或該化合物或該光學異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中Rg為-H；Rh為-H或鹵素；且Rj為-H。
  6. 如請求項4之化合物、該化合物之光學異構體、或該化合物或該光學 異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中R2為未經取代之
    Figure 109139809-A0305-02-0074-6
    。
  7. 如請求項1之化合物、該化合物之光學異構體、或該化合物或該光學異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中由該化學式1表示之該化合物為選自由以下組成之群的一者：1-(
    Figure 109139809-A0305-02-0074-7
    唑-2-基甲基)-2-((4-(6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)哌
    Figure 109139809-A0305-02-0074-8
    -1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；(S)-2-((4-(6-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌
    Figure 109139809-A0305-02-0074-9
    -1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；(S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；(S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡
    Figure 109139809-A0305-02-0074-10
    -2-基)哌
    Figure 109139809-A0305-02-0074-11
    -1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；(S)-2-((4-(3-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)哌
    Figure 109139809-A0305-02-0074-12
    -1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；(S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌
    Figure 109139809-A0305-02-0074-13
    -1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸； (S)-2-((4-(3-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)哌
    Figure 109139809-A0305-02-0075-14
    -1-基)甲基)-3-(氧雜環丁-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸；(S)-2-((4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌
    Figure 109139809-A0305-02-0075-15
    -1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；2-(((S)-4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌
    Figure 109139809-A0305-02-0075-16
    -1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；以及2-(((S)-4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌
    Figure 109139809-A0305-02-0075-17
    -1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸。
  8. 如請求項7之化合物、該化合物之光學異構體、或該化合物或該光學異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中由該化學式1表示之該化合物為選自由以下組成之群的一者：(S)-2-((4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌
    Figure 109139809-A0305-02-0075-18
    -1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；2-(((S)-4-(6-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基哌
    Figure 109139809-A0305-02-0075-19
    -1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；1-(
    Figure 109139809-A0305-02-0075-20
    唑-2-基甲基)-2-((4-(6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)哌
    Figure 109139809-A0305-02-0075-21
    -1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；(S)-2-((4-(6-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌
    Figure 109139809-A0305-02-0075-22
    -1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；以及(S)-2-((4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌
    Figure 109139809-A0305-02-0075-23
    -1-基)甲基)-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物、該化合 物之光學異構體、或該化合物或該光學異構體之醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
TW109139809A 2019-11-15 2020-11-13 Glp-1受體激動劑及其用途 TWI786467B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20190146798 2019-11-15
KR10-2019-0146798 2019-11-15
KR10-2020-0022485 2020-02-24
KR1020200022485A KR20210059584A (ko) 2019-11-15 2020-02-24 Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202128659A TW202128659A (zh) 2021-08-01
TWI786467B true TWI786467B (zh) 2022-12-11

Family

ID=76145757

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109139808A TW202128658A (zh) 2019-11-15 2020-11-13 Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途
TW109139809A TWI786467B (zh) 2019-11-15 2020-11-13 Glp-1受體激動劑及其用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109139808A TW202128658A (zh) 2019-11-15 2020-11-13 Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR20210059584A (zh)
AR (1) AR120458A1 (zh)
TW (2) TW202128658A (zh)
UY (1) UY38958A (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220152083A (ko) 2021-05-07 2022-11-15 주식회사 엘지화학 가교구조 함유 올레핀고분자 다공지지체, 이를 포함하는 리튬 이차전지용 가교구조 함유 분리막, 이의 제조 방법, 및 상기 분리막을 구비한 리튬 이차전지
MX2024002503A (es) * 2021-08-30 2024-03-15 Mindrank Ai Ltd Nuevo compuesto heterociclico sustituido con aril eter como agonista de glp1r.
CN118401519A (zh) 2021-10-25 2024-07-26 拓臻制药公司 作为glp-1r激动剂的化合物
TW202345815A (zh) * 2022-03-25 2023-12-01 南韓商日東製藥股份有限公司 Glp-1受體激動劑化合物之新穎鹽類、其製備方法以及包含其之醫藥組合物
CN117362282A (zh) * 2022-07-07 2024-01-09 杭州德睿智药科技有限公司 Glp-1r激动剂的盐及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008012623A1 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
CN110325530A (zh) * 2016-12-16 2019-10-11 辉瑞大药厂 Glp-1受体激动剂及其用途
TW202130630A (zh) * 2019-10-25 2021-08-16 美商基利科學股份有限公司 Glp-1r調節化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008012623A1 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
CN110325530A (zh) * 2016-12-16 2019-10-11 辉瑞大药厂 Glp-1受体激动剂及其用途
TW202130630A (zh) * 2019-10-25 2021-08-16 美商基利科學股份有限公司 Glp-1r調節化合物

Also Published As

Publication number Publication date
TW202128659A (zh) 2021-08-01
UY38958A (es) 2021-05-31
KR20210059584A (ko) 2021-05-25
TW202128658A (zh) 2021-08-01
AR120458A1 (es) 2022-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI817870B (zh) Ｇｌｐ-１受體激動劑及其用途
TWI786467B (zh) Glp-1受體激動劑及其用途
JP6982054B2 (ja) Ｇｌｐ−１受容体アゴニストおよびその使用
JP7053900B2 (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニストおよびその使用
US7067519B2 (en) 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido and 2,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,1-b]-quinazolinone derivatives
WO2022031994A1 (en) Glp-1r agonists and uses thereof
CN115175893A (zh) 2-((4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸, 1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙烷-2-胺盐的固体形式
KR20130113352A (ko) 피페리딘 유도체 및 대사 장애의 치료를 위한 이의 용도
TW202317554A (zh) 作為glp-1受體激動劑的化合物、包含其的藥物組成物及其用途
KR102563111B1 (ko) Glp-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
EA047423B1 (ru) Агонист рецептора glp-1 и его применение
KR101401496B1 (ko) 티에노피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TW201938533A (zh) 經脲及苯基取代之哌啶或哌啶酮
CN116102543A (zh) 一种glp-1r激动剂、合成方法及其用途