JP2023502040A - 組み換え活性化遺伝子１（ｒａｇ１）重症複合型免疫不全（ｓｃｉｄ）を治療するための、造血幹細胞中のレンチウイルスベクター - Google Patents
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Abstract
特定の実施形態では、組み換え活性化遺伝子１重症複合型免疫不全（ＲＡＧ１ ＳＣＩＤ）を治療するためのレンチウイルスベクターを提供する。特定の実施形態では、ベクターは、ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの効果的な断片を含む核酸構築物、及び、ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの効果的な断片に作動可能に連結されたＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸を含む発現カセットを含む。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月１３日に出願された米国特許出願第６２／９３５，０２２号の利益及び優先権を主張し、あらゆる目的のためその全体が本明細書に参照により組み込まれる。
本出願は、２０１９年１１月１３日に出願された米国特許出願第６２／９３５，０２２号の利益及び優先権を主張し、あらゆる目的のためその全体が本明細書に参照により組み込まれる。
政府援助の記述
［該当なし］
［該当なし］
テキストファイルとして提供される配列表の参照による組み込み
配列表は、２０２０年１１月１２日に作成され、１６５ＫＢのサイズを有する、「ＵＣＬＡ－Ｐ２１９ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」というテキストファイルとして、本明細書と共に提供される。テキストファイルの内容は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
配列表は、２０２０年１１月１２日に作成され、１６５ＫＢのサイズを有する、「ＵＣＬＡ－Ｐ２１９ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」というテキストファイルとして、本明細書と共に提供される。テキストファイルの内容は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
ＲＡＧ１重症複合型免疫不全（ＲＡＧ１ ＳＣＩＤ）は、組み換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ１）における変異により引き起こされる、一次免疫不全である。ＲＡＧ１及びＲＡＧ２は、Ｂ細胞及びＴ細胞と呼ばれる免疫系細胞（リンパ球）中で活性な、ＲＡＧ複合体の２つのサブユニットである。これらの細胞は、その表面に、外来の侵入物を認識し、体を感染から守るタンパク質を有する。これらのタンパク質は、多種多様な物質を認識可能となるように、多様である必要がある。これらのタンパク質が作製される遺伝子は、可変（Ｖ）、多様（Ｄ）、及び結合（Ｊ）セグメントとして知られるセグメントを含有する。リンパ球中でのタンパク質産生の間に、これらの遺伝子セグメントは異なる組み合わせにて再配列され、得られるタンパク質の変動性を増加させる。ＲＡＧ複合体は本プロセスに関与し、これはＶ（Ｄ）Ｊ組み換えとして知られている。
Ｖ（Ｄ）Ｊ組み換えの間に、ＲＡＧ複合体は、Ｖ、Ｄ、またはＪセグメントの隣にある、組み換えシグナル配列（ＲＳＳ）と呼ばれるＤＮＡのセクションに付着（結合）する。ＲＡＧ複合体は、セグメントとＲＳＳとの間のＤＮＡに小さな切断を加えるため、セグメントが分離し、遺伝子内の異なる領域に移動することができる。Ｂ細胞及びＴ細胞内での、ＤＮＡ組み換えの本プロセスは、異なる領域内で複数回繰り返されることで、Ｖ、Ｄ、及びＪセグメントが、様々な組み合わせで配列される。Ｖ（Ｄ）Ｊ組み換え後の、一生を通じて産生されるタンパク質の多様さにより、外来侵入物の認識が大きくなり、体が感染と効率的に戦うことが可能となる。
成熟Ｔ及びＢ細胞（Ｔ－Ｂ－ＮＫ＋表現型）が完全に存在しないことにより、欠損性ＲＡＧ複合体によって、重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）がもたらされる。患者は、機能的適応免疫系を有せずに生まれてくるが故に、生命を脅かす感染症に大変感染しやすい。推定されるＲＡＧ１ ＳＣＩＤの出現率は、生児出生において、約１：１，０００，０００である（ＳＣＩＤの全症例の、約１５～２０％）。
初期の介在には、病原体への曝露を回避するために、新生児患者を無菌環境に単離することを伴うために、ＳＣＩＤは、「バブルベビー病」として一般に知られている。ＳＣＩＤを有する新生児患者では通常、生まれてから１年以内に、致死性の感染症が進行する。一般的で標準的なケアは、ＨＬＡ一致ドナーからの、同種異系造血幹細胞移植である。しかし、この治療法は、好適に一致するドナーを利用することができず、免疫学的合併症のリスクがあるが故に、多くの患者にとっての有効なオプションではない。
代替の治癒療法は、エクスビボ遺伝子療法による、自己造血幹細胞移植である。ＲＡＧ１レンチウイルスベクターを開発するという前臨床的な試みとしては、胸腺でのＴ細胞成長において、ブロックを救助できなかったＥＦＳ－ｃｏＲＡＧ１－ＷＰＲＥ、胸腺でのＴ細胞成長において、ブロックを救助できないＳＦＦＶ－ＲＡＧ１－ＷＰＲＥ、ならびに、Ｔ及びＢ細胞の部分的な再構成はもたらしたが、自己反応性Ｔ細胞の成長をもたらし、故に、オーメン様症候群（深刻な自己免疫）の進行をもたらした、ＵＣＯＥ－ｃｏＲＡＧ１－ＷＰＲＥが挙げられる（例えば、Ｐｉｋｅ－Ｏｖｅｒｚｅｔ ｅｔ ａｌ．（２０１１） Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２５：１４７１－１４８３；ｖａｎ Ｔｉｌ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３（４）：１１１６－１１２３を参照されたい。）。
組み換え活性化遺伝子１重症複合型免疫不全（ＲＡＧ１ ＳＣＩＤ）を治療するための、新規のレンチウイルスベクター（複数可）（ＬＶ）の開発を、本明細書に記載する。具体的には、本明細書に記載するレンチウイルスベクターは、高レベルでの、リネージ及び時間特異的発現に対する、ＲＡＧ１座位の内因性エレメント（または、このようなエレメントの効果的な断片）により制御される。
したがって、本明細書で想倒する様々な実施形態は、以下のうちの１つ以上を含むことができるが、これらに限定されない：
実施形態１：組み換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ１）重症複合型免疫不全の治療のための組み換えレンチウイルスベクター（ＬＶ）であって、上記ベクターが、
発現カセットであって、
ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの効果的な断片をコードする核酸；及び
ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの上記効果的な断片に作動可能に連結されたＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸
を含む、上記発現カセットを含む、上記ベクター。
発現カセットであって、
ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの効果的な断片をコードする核酸；及び
ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの上記効果的な断片に作動可能に連結されたＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸
を含む、上記発現カセットを含む、上記ベクター。
実施形態２：ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの上記効果的な断片の配列が、ＲＡＧｐｒｏの配列（配列番号２）を含むか、またはこれからなる、実施形態１に記載のベクター。
実施形態３：ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの上記効果的な断片の配列が、ＲＡＧｐｒｏの配列（配列番号２）からなる、実施形態２に記載のベクター。
実施形態４：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１（配列番号１）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態５：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメントの配列が、配列番号１の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態４に記載のベクター。
実施形態６：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント３（配列番号３）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態７：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント３の配列が、配列番号３の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態６に記載のベクター。
実施形態８：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント４（配列番号４）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態９：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント４の配列が、配列番号４の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態８に記載のベクター。
実施形態１０：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５（配列番号５）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態１１：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５の配列が、配列番号５の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態１０に記載のベクター。
実施形態１２：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５の配列が、配列番号３１の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態１０に記載のベクター。
実施形態１３：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント６（配列番号６）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態１４：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント６の配列が、配列番号６の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態１３に記載のベクター。
実施形態１５：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント７（配列番号７）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態１６：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント７の配列が、配列番号７の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態１５に記載のベクター。
実施形態１７：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント８（配列番号８）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態１８：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント８の配列が、配列番号８の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態１７に記載のベクター。
実施形態１９：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１（配列番号９）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態２０：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１の配列が、配列番号９の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態１９に記載のベクター。
実施形態２１：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１の配列が、配列番号３４のエンハンサーエレメント９．１コア配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態１９に記載のベクター。
実施形態２２：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．２（配列番号１０）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～２１のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態２３：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．２の配列が、配列番号１０の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態２２に記載のベクター。
実施形態２４：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１０（配列番号１１）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態２５：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１０の配列が、配列番号１１の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態２４に記載のベクター。
実施形態２６：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１エクストラ（配列番号３３）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態２７：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１（配列番号１２）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態２８：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１の配列が、配列番号１２の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態２７に記載のベクター。
実施形態２９：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１２（配列番号１３）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～２８のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態３０：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１２の配列が、配列番号１３の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態２９に記載のベクター。
実施形態３１：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１３（配列番号１４）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～３０のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態３２：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１３の配列が、配列番号１４の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態３１に記載のベクター。
実施形態３３：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１３の配列が、配列番号３６の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態３１に記載のベクター。
実施形態３４：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４（配列番号１５）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態３５：上記発現カセットが、拡大ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４コア（配列番号３２）、またはその効果的な断片を含むか、またはこれからなる、実施形態３４に記載のベクター。
実施形態３６：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４の配列が、配列番号１５の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態３４に記載のベクター。
実施形態３７：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１６（配列番号１６）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～３６のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態３８：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１６の配列が、配列番号１６の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態３７に記載のベクター。
実施形態３９：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１７（配列番号１７）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～３８のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態４０：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１７の配列が、配列番号１７の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態３９に記載のベクター。
実施形態４１：上記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１８（配列番号１８）、またはその効果的な断片を含む、実施形態１～４０のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態４２：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１８の配列が、配列番号１８の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態４１に記載のベクター。
実施形態４３：上記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１８の配列が、配列番号３５の配列、またはその効果的な断片からなる、実施形態４１に記載のベクター。
実施形態４４：ＲＡＧ１タンパク質をコードする上記核酸が、ＲＡＧ１ ｃＤＮＡ、または、コドン最適化ＲＡＧ１遺伝子もしくはｃＤＮＡである、実施形態１～４３のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態４５：ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸をコードする上記核酸が、ＲＡＧ１ ｃＤＮＡ（配列番号１９）である、実施形態４４に記載のベクター。
実施形態４６：ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸をコードする上記核酸が、コドン最適化ＲＡＧ１である、実施形態４４に記載のベクター。
実施形態４７：ＲＡＧ１タンパク質をコードする上記核酸の配列が、ｊＣＡＴコドン最適化ＲＡＧ１、ＧｅｎｅＡｒｔ最適化ＲＡＧ１、及びＩＤＴ最適化ＲＡＧ１からなる群から選択されるコドン最適化ＲＡＧ１である、実施形態４６に記載のベクター。
実施形態４８：上記ベクターが、Ψ領域ベクターゲノムパッケージングシグナルを含む、実施形態１～４７のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態４９：上記ベクターが、ＣＭＶエンハンサー／プロモーターを含む５’ＬＴＲを含む、実施形態１～４８のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態５０：上記ベクターが、Ｒｅｖ応答エレメント（ＲＲＥ）を含む、実施形態１～４９のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態５１：上記ベクターが中央ポリプリン帯を含む、実施形態１～５０のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態５２：上記ベクターが、翻訳後制御エレメントを含む、実施形態１～５１のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態５３：翻訳後制御エレメントが、修飾されたウッドチャック転写後制御エレメント（ＷＰＲＥ）である、実施形態５２に記載のベクター。
実施形態５４：上記ベクターが、組み換えにより、野生型レンチウイルスを再構成することができない、実施形態１～５３のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態５５：上記ベクターが、Ｔ細胞中で高い発現を示す、実施形態１～５４のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態５６：上記ベクターが、Ｂ細胞中で高い発現を示す、実施形態１～５５のいずれか１つに記載のベクター。
実施形態５７：上記ベクターが、１）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；２）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；３）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１ ＯＧラージ、Ｅ１２ ＯＧ－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；４）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１ ＯＧラージ、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；５）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋ １８ライト、１１全、１３ライト－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；６）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋ １８全、１１全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；７）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋ １８全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；８）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー ＋ １８ライト、１１全、１３ライト－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；９）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー ＋ １８全、１１全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；及び、１０）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー＋１８全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥからなる群から選択されるベクターエレメントを含む、実施形態１に記載のベクター。
実施形態５８：上記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、実施形態５７に記載のベクター。
実施形態５９：上記ベクターが配列番号３７のヌクレオチド配列を含む、実施形態５８に記載のベクター。
実施形態６０：上記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、実施形態５７に記載のベクター。
実施形態６１：上記ベクターが配列番号３８のヌクレオチド配列を含む、実施形態５８に記載のベクター。
実施形態６２：上記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１ ＯＧラージ、Ｅ１２ ＯＧ－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、実施形態５７に記載のベクター。
実施形態６３：上記ベクターが配列番号３９のヌクレオチド配列を含む、実施形態５８に記載のベクター。
実施形態６４：上記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１ ＯＧラージ、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、実施形態５７に記載のベクター。
実施形態６５：上記ベクターが配列番号４０のヌクレオチド配列を含む、実施形態５８に記載のベクター。
実施形態６６：上記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋ １８ライト、１１全、１３ライト－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、実施形態５７に記載のベクター。
実施形態６７：上記ベクターが配列番号４１のヌクレオチド配列を含む、実施形態５８に記載のベクター。
実施形態６８：上記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋ １８全、１１全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、実施形態５７に記載のベクター。
実施形態６９：上記ベクターが配列番号４２のヌクレオチド配列を含む、実施形態５８に記載のベクター。
実施形態７０：上記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋ １８全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、実施形態５７に記載のベクター。
実施形態７１：上記ベクターが配列番号４３のヌクレオチド配列を含む、実施形態５８に記載のベクター。
実施形態７２：上記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー ＋ １８ライト、１１全、１３ライト－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、実施形態５７に記載のベクター。
実施形態７３：上記ベクターが配列番号４４のヌクレオチド配列を含む、実施形態５８に記載のベクター。
実施形態７４：上記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー ＋ １８全、１１全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、実施形態５７に記載のベクター。
実施形態７５：上記ベクターが配列番号４５のヌクレオチド配列を含む、実施形態５８に記載のベクター。
実施形態７６：上記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー＋１８全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、実施形態５７に記載のベクター。
実施形態７７：上記ベクターが配列番号４６のヌクレオチド配列を含む、実施形態５８に記載のベクター。
実施形態７８：実施形態１～７７のいずれか１つに記載のベクターを形質導入した宿主細胞。
実施形態７９：細胞が幹細胞である、実施形態７８に記載の宿主細胞。
実施形態８０：上記細胞が、骨髄由来の、及び／または臍帯血液由来の、及び／または末梢血由来の幹細胞である、実施形態７９に記載の宿主細胞。
実施形態８１：上記細胞がヒト造血前駆細胞である、実施形態７８に記載の宿主細胞。
実施形態８２：ヒト造血前駆細胞がＣＤ３４＋細胞である、実施形態８１に記載の宿主細胞。
実施形態８３：組み換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ１）重症複合型免疫不全（ＲＡＧ１ ＳＣＩＤ）の治療方法であって、上記方法が、
上記対象由来の幹細胞及び／または前駆細胞に、実施形態１～７７のいずれか１つに記載のベクターを形質導入することと、
上記対象由来の上記形質導入細胞（複数可）を上記対象に移植することであって、上記対象由来の細胞または誘導体が、上記ＲＡＧ１タンパク質を発現する、上記移植することと、
を含む、上記方法。
上記対象由来の幹細胞及び／または前駆細胞に、実施形態１～７７のいずれか１つに記載のベクターを形質導入することと、
上記対象由来の上記形質導入細胞（複数可）を上記対象に移植することであって、上記対象由来の細胞または誘導体が、上記ＲＡＧ１タンパク質を発現する、上記移植することと、
を含む、上記方法。
実施形態８４：上記細胞が幹細胞である、実施形態８３に記載の方法。
実施形態８５：上記細胞が、骨髄由来の幹細胞である、実施形態８３に記載の方法。
実施形態８６：細胞がヒト造血幹細胞及びヒト造血前駆細胞である、実施形態８３に記載の方法。
実施形態８７：ヒト造血前駆細胞がＣＤ３４＋細胞である、実施形態８６に記載の方法。
実施形態８８：以下のうちの１つ以上を含む、組み換え核酸：ＲＡＧｐｒｏの配列（配列番号２）を含むか、もしくはこれからなるＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの効果的な断片、及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１（配列番号１）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント３（配列番号３）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント４（配列番号４）、もしくはその効果的な断片；及び／または
拡大ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５コア（配列番号３１）、もしくは効果的な断片、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５（配列番号５）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント６（配列番号６）、もしくはその効果的な断片、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント７（配列番号７８）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント８（配列番号８）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１（配列番号９）、もしくは効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１コア配列（配列番号３４）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．２（配列番号１０）、もしくはその効果的な断片；及び／またはＲＡＧ１エンハンサーエレメント１０（配列番号１１）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１エクストラ（配列番号３３）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１（配列番号１２）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１２（配列番号１３）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１３（配列番号１４）、もしくはその効果的な断片；及び／または
拡大ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４コア（配列番号３２）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４（配列番号１５）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１６（配列番号１６）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１７（配列番号１７）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１８（配列番号１８）、もしくはその効果的な断片
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１（配列番号１）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント３（配列番号３）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント４（配列番号４）、もしくはその効果的な断片；及び／または
拡大ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５コア（配列番号３１）、もしくは効果的な断片、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５（配列番号５）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント６（配列番号６）、もしくはその効果的な断片、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント７（配列番号７８）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント８（配列番号８）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１（配列番号９）、もしくは効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１コア配列（配列番号３４）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．２（配列番号１０）、もしくはその効果的な断片；及び／またはＲＡＧ１エンハンサーエレメント１０（配列番号１１）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１エクストラ（配列番号３３）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１（配列番号１２）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１２（配列番号１３）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１３（配列番号１４）、もしくはその効果的な断片；及び／または
拡大ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４コア（配列番号３２）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４（配列番号１５）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１６（配列番号１６）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１７（配列番号１７）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１８（配列番号１８）、もしくはその効果的な断片
実施形態８９：上記核酸が、ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの効果的な断片からなる配列（配列番号２）を含む、実施形態８８に記載の核酸。
実施形態９０：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１（配列番号１）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～８９のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態９１：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント３（配列番号３）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～９０のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態９２：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント４（配列番号４）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～９１のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態９３：上記核酸が、拡大ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５コア（配列番号３１）、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～９２のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態９４：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５（配列番号５）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～９２のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態９５：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント６（配列番号６）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～９４のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態９６：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント７（配列番号７８）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～９５のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態９７：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント８（配列番号８）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～９６のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態９８：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１（配列番号９）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～９７のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態９９：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．２（配列番号１０）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～９８のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態１００：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１０（配列番号１１）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～９９のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態１０１：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１（配列番号１２）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～１００のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態１０２：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１２（配列番号１３）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～１０１のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態１０３：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１３（配列番号１４）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～１０２のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態１０４：上記核酸が、拡大ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４コア（配列番号３２）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～１０３のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態１０５：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４（配列番号１５）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～１０３いずれか１つに記載の核酸。
実施形態１０６：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１６（配列番号１６）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～１０５のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態１０７：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１７（配列番号１７）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～１０６のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態１０８：上記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１８（配列番号１８）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、実施形態８８～１０７のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態１０９：上記核酸が発現カセットを含む、実施形態８８～１０８のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態１１０：上記発現カセットが、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸を含む、実施形態１０９に記載の核酸。
実施形態１１１：ＲＡＧ１タンパク質をコードする上記核酸がＲＡＧ１ ｃＤＮＡを含む、実施形態１１０に記載の核酸。
実施形態１１２：ＲＡＧ１タンパク質をコードする上記核酸が、コドン最適化ＲＡＧ１ ｃＤＮＡを含む、実施形態１１０に記載の核酸。
実施形態１１３：ＲＡＧ１タンパク質をコードする上記核酸が、内因性ＲＡＧ１プロモーター、またはその効果的な断片に作動可能に連結されている、実施形態１１０～１１２のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態１１４：上記核酸が、実施形態１～７７のいずれか１つに記載のレンチウイルスベクターを含む、実施形態１１０～１１３のいずれか１つに記載の核酸。
実施形態１１５：上記核酸が内因性ＲＡＧ１遺伝子を含まない、実施形態８８～１１４のいずれか１つに記載の核酸。
定義。
「プロモーター」とは、遺伝子（例えば、プロモーターに作動可能に連結された遺伝子）の転写を開始するために必要な、核酸中の制御配列を意味する。
「プロモーター」とは、遺伝子（例えば、プロモーターに作動可能に連結された遺伝子）の転写を開始するために必要な、核酸中の制御配列を意味する。
「エンハンサー」とは、転写因子と呼ばれる特定のタンパク質により結合されたときに、会合する遺伝子の転写を向上させる制御性ＤＮＡ配列を意味する。
プロモーターに関して使用する場合の「効果的な断片」（例えば、Ｒａｇ１プロモーターの効果的な断片）とは、当該プロモーター（例えば、ＲＡＧ１）に作動可能に連結された遺伝子の転写を開始するのに十分な完全長プロモーターの断片を意味する。
エンハンサーに関して使用する場合の「効果的な断片」（例えば、ＲＡＧ１エンハンサーの効果的な断片）とは、転写因子により結合されたときに、作動可能に結合した遺伝子の発現の制御をもたらすのに十分な完全長エンハンサーの断片を意味する。特定の実施形態では、制御は、完全長エンハンサーによりもたらされる発現レベル及び／またはリネージに匹敵するものである。
用語「作動可能に連結された」とは、別の核酸配列との機能的関係に置かれた核酸配列を意味する。例えば、プロモーターは、遺伝子に、当該プロモーターが当該遺伝子の転写を開始させる位置に、当該プロモーターが配置されるときに、作動可能に連結される。エンハンサーは、遺伝子に、当該エンハンサーが、適切な転写因子により結合されたときに、当該遺伝子の発現を制御（例えば、上方制御）可能となるときに、作動可能に連結される。
「組み換え」とは、当該技術分野における使用と一致して使用され、単一の配列の一部として、自然には一緒に存在しない部分、または、自然に存在する配列と比較して再配列されている部分を含む核酸配列を意味する。組み換え核酸は、人の手を伴うプロセスにより作製される、及び／または、人の手により（例えば、複製、増幅、転写などの、１つ以上のサイクルにより）作製された核酸から生成される。組み換えウイルスは、組み換え核酸を含むウイルスである。組み換え細胞は、組み換え核酸を含む細胞である。
本明細書で使用する場合、用語「組み換えレンチウイルスベクター」または「組み換えＬＶ」とは、人の介入及び操作の結果として、ＬＶ、及び複数の追加のセグメントから組み立てられた、人工的に作製されたポリヌクレオチドを意味する。
「有効量」とは、未治療の患者と比較して、疾患の症状を緩和または排除するのに必要な剤、または、当該剤を含む組成物の量を意味する。疾患の治療的処置のために、本明細書に記載の方法を実施するために使用する組成物（複数可）の有効量は、患者の投与様式、年齢、体重、及び総体的な健康に応じて変化する。究極的には、担当医師または獣医が、適切な量及び投薬レジメンを決定するだろう。そのような量は、「有効」量と呼ばれる。
様々な実施形態では、組み換え活性化遺伝子１重症複合型免疫不全（ＲＡＧ１ ＳＣＩＤ）の治療（または予防）のためのレンチウイルスベクターを提供する。特定の実施形態では、ベクターは、ベクターのサイズを低下させ、発現レベル及び力価を増加させるように最適化される。加えて、様々な実施形態では、ベクターは、例えば、本明細書に記載するネイティブＲＡＧ１遺伝子の発現パターンを再利用する。
特に、（一般に利用可能なデータベース：Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｅｎｃｏｄｅ、Ｅｎｓｅｍｂｌ、ＦＡＮＴＯＭ、ＶＩＳＴＡ Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｂｒｏｗｓｅｒ、ＧｅｎｅＨａｎｃｅｒを使用する）バイオインフォマティクス分析を利用して、ネイティブＲＡＧ１遺伝子の内因性制御エレメントを明らかにした。４００，０００塩基対ウィンドウ内に位置する、１８個の推定エンハンサーエレメントを識別した。１８個の推定のエンハンサーエレメントのサブセットがそれぞれ、Ｔ及びＢ細胞の成長により、特定の時点においてＲＡＧ１発現を担い、これらのエレメントの様々な組み合わせを、例えばレンチウイルスベクター中の発現カセットに組み込み、治療に効果的なレベルで、ネイティブＲＡＧ１遺伝子の発現パターンを再利用可能なベクターを提供することができると考えられている。
ＲＡＧ１遺伝子を制御する決定的なエンハンサーエレメントを識別するために、各推定のエンハンサーエレメントを内因性ＲＡＧ１プロモーターの上流でクローニングし、レポーター（ｍＣｉｔｒｉｎｅ）の発現を駆動した（例えば、図１を参照されたい）。１８個のエレメント全てを含有するベクターもまた、クローニングした（例えば、図１を参照されたい）。他の前臨床ＲＡＧ１ベクターを対照として使用した。ベクターの重複セットを再クローニングし、３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）中に固有の１５個のヌクレオチドバーコードを含有させ、マルチプレクシングを可能にした（例えば、図２を参照されたい）。各ベクターをクローニングし、合計で４２個の新しいベクターに対する、２個の固有のバーコードを含めるようにした。
様々な実施形態では、識別された制御エレメント（例えば、エンハンサー）の様々な組み合わせを含む発現カセット、及び／または、このような発現カセットを含むベクターを提供する。したがって、特定の実施形態では、組み換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ１）重症複合型免疫不全の治療のための組み換えレンチウイルスベクター（ＬＶ）であって、ベクターが、１）ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの効果的な断片をコードする核酸；及び、２）ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの効果的な断片に作動可能に連結されたＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸を含む発現カセットを含む、ベクターを提供する。
特定の実施形態では、発現カセットは、内因性ＲＡＧ１プロモーターもしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー１もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー２もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー３もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー４もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー５もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー６もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー７もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー８もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー９．１もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー９．２もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー１０もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー１１もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー１２もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー１３もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー１４もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー１６もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー１７もしくはその効果的な断片、及び／またはＲＡＧ１エンハンサー１８もしくはその効果的な断片を含む（例えば、表１を参照されたい）。
特定の実施形態では、ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの効果的な断片の配列は、ＲＡＧｐｒｏの配列（配列番号２）を含むか、またはこれからなる。特定の実施形態では、ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの効果的な断片の配列は、ＲＡＧｐｒｏの配列（配列番号２）からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１（配列番号１）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメントは、配列番号１の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント３（配列番号３）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント３の配列は、配列番号３の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント４（配列番号４）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント４の配列は、配列番号４の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５（配列番号５）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５の配列は、配列番号５の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント６（配列番号６）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント６の配列は、配列番号６の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント７（配列番号７）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント７の配列は、配列番号７の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント８（配列番号８）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント８の配列は、配列番号８の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１（配列番号９）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１の配列は、配列番号９の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．２（配列番号１０）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．２の配列は、配列番号１０の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１０（配列番号１１）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１０の配列は、配列番号１１の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１（配列番号１２）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１の配列は、配列番号１２の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１２（配列番号１３）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１２の配列は、配列番号１３の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１３（配列番号１４）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１３の配列は、配列番号１４の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４（配列番号１５）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４の配列は、配列番号１５の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１６（配列番号１６）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１６の配列は、配列番号１６の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１７（配列番号１７）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１７の配列は、配列番号１７の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、発現カセットは、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１８（配列番号１８）、またはその効果的な断片を含む。特定の実施形態では、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１８の配列は、配列番号１８の配列、またはその効果的な断片からなる。
特定の実施形態では、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸は、ＲＡＧ１ ｃＤＮＡ、または、コドン最適化ＲＡＧ１遺伝子もしくはｃＤＮＡである。特定の実施形態では、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸は、ＲＡＧ１ ｃＤＮＡ（表１の配列番号１９）である。特定の実施形態では、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸は、コドン最適化ＲＡＧ１である。特定の実施形態では、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸の配列は、ｊＣＡＴコドン最適化ＲＡＧ１、ＧｅｎｅＡｒｔ最適化ＲＡＧ１、及びＩＤＴ最適化ＲＡＧ１からなる群から選択されるコドン最適化ＲＡＧ１である。
レンチウイルスベクターに対する、本明細書で記載する発現カセットは、本使用に限定される必要はなく、ＲＡＧ１タンパク質の発現が所望される場合において、本質的に任意の他の作成物（例えば、ＣＲＩＳＰＲ構築物）に組み込むことが可能であることもまた理解されよう。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載する発現カセット構成要素のいずれかを含む核酸構築物が想倒される。
様々な実施形態では、本明細書に記載するレンチウイルスベクター（ＬＶ）は、例えば、インスレーター（例えば、３’ＬＴＲ中のＦＢインスレーター）の存在を含むことができる、様々な「安全性」特徴を有することができる。加えて、または代替的に、特定の実施形態では、ＨＩＶ ＬＴＲは、代替のプロモーター（例えば、ＣＭＶプロモーター、例えば、配列番号２１を参照されたい。）で置換されており、パッケージングの間にＨＩＶ ＴＡＴタンパク質を含めることなく、より高い力価のベクターが得られる。他の強力なプロモーター（例えば、ＲＳＶなど）もまた、使用することができる。
上述のとおり、様々な実施形態では、本明細書に記載するレンチウイルスベクターは、レンチウイルスベクターで典型的に発見されるエレメントのうちの、いずれか１つ以上を含有する。このようなエレメントとしては、Ψ領域ベクターゲノムパッケージングシグナル（例えば、配列番号２３を参照されたい。）、Ｒｅｖ応答エレメント（ＲＲＥ）（例えば、配列番号２４を参照されたい。）、ポリプリン帯（例えば、中央ポリプリン帯、３’ポリプリン帯（例えば、配列番号２６を参照されたい。）など）、翻訳後制御エレメント（例えば、修飾ウッドチャック転写後制御エレメント（ＷＰＲＥ））（例えば、配列番号２５を参照されたい。）、例えば、後述するインスレーターなどが挙げられるが、これらに限定される必要はない。
様々な実施形態では、ベクターは、組み換えによる野生型レンチウイルスの再構成が実質的に不可能な、ＳＩＮベクターである。
上に示すように、実施例１において、本明細書に記載するベクターは、高い力価にて細胞を形質導入し、また、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸の、高レベルでの発現をもたらすのに効果的であるであると考えられている。
これらの結果を鑑みると、本明細書に記載するＬＶ、例えば、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸を発現する、組み換えＴＡＴ独立ＳＩＮ ＬＶを使用して、対象（例えばヒト、及び非ヒト哺乳類）において、ＲＡＧ１ ＳＣＩＤを効果的に治療することができると考えられる。これらのベクターを、治療のために、幹細胞（例えば、造血幹細胞及び造血前駆細胞）の改変を必要とする対象（例えば、ＲＡＧ１ ＳＣＩＤを有するものと識別された対象）に導入可能な、幹細胞の改変に使用することができると考えられている。さらに、得られた細胞は、対象の健康の著しい改善を示すのに十分なトランスジェニックＲＡＧ１タンパク質を産生すると考えられている。ベクターを、対象に直接投与して、標的（例えば、造血幹細胞または造血前駆細胞）のインビボ形質導入を実現することができ、これによって、治療を必要とする対象の治療に影響を及ぼすことができるともまた、考えられている。
上述のとおり、様々な実施形態では、本明細書に記載するＬＶは、様々な安全性特徴を含むことができる。例えば、ＨＩＶ ＬＴＲは、ＣＭＶプロモーターで置換されており、パッケージングの間にＨＩＶ ＴＡＴタンパク質を含めることなく、より高い力価ベクターが得られる。特定の実施形態では、インスレーター（例えば、ＦＢインスレーター）を、安全性のために３’ＬＴＲに導入することができる。ＬＴをまた構築して、効率的な形質導入、及び高い力価をもたらす。
前述のエレメントは例示的であり、限定を行う必要はないことが理解されよう。本明細書で提供する教示の観点から、これらのエレメントに対する好適な置換が当業者により認識され、本明細書で提供する教示の範囲内で想倒される。
ＲＡＧ１コドン最適化。
上述のとおり、様々な実施形態では、レンチウイルスベクターは、ＲＡＧ１遺伝子またはｃＤＮＡを含むことができる。しかし、特定の実施形態では、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸はコドン最適化されている。コドン最適化の様々な方法は、当業者に既知である。例示的な一方法は、ＪＣａｔ（Ｊａｖａコドン適応ツール）である。ｊＣＡＴツールは、遺伝子コドンの使用法を、大部分の配列決定された原核生物、及び様々な真核細胞遺伝子宿主に適用する。多くのツールとは対照的に、ＪＣａｔは、非常に発現した遺伝子のマニュアル定義を必要とせず、それ故に、非常に迅速で容易な方法である。コドン適応のためのＪＣａｔのさらなるオプションとしては、制限酵素及びＲｈｏ独立転写ターミネーターに対する、不必要な切断部位の回避が挙げられる。ＪＣａｔの出力は共に図形によるものであり、入力配列、及び新規に適応した配列に対して、コドン適応指数（ＣＡＩ）値として与えられる。ＪＣａｔ最適化は、Ｇｒｏｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３３（ｓｕｐｐｌ ２）：Ｗ５２６－Ｗ５３１）により記載されており、ＪＣａｔツールは、ｗｗｗ．ｊｃａｔ．ｄｅにてオンラインで利用可能である。
上述のとおり、様々な実施形態では、レンチウイルスベクターは、ＲＡＧ１遺伝子またはｃＤＮＡを含むことができる。しかし、特定の実施形態では、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸はコドン最適化されている。コドン最適化の様々な方法は、当業者に既知である。例示的な一方法は、ＪＣａｔ（Ｊａｖａコドン適応ツール）である。ｊＣＡＴツールは、遺伝子コドンの使用法を、大部分の配列決定された原核生物、及び様々な真核細胞遺伝子宿主に適用する。多くのツールとは対照的に、ＪＣａｔは、非常に発現した遺伝子のマニュアル定義を必要とせず、それ故に、非常に迅速で容易な方法である。コドン適応のためのＪＣａｔのさらなるオプションとしては、制限酵素及びＲｈｏ独立転写ターミネーターに対する、不必要な切断部位の回避が挙げられる。ＪＣａｔの出力は共に図形によるものであり、入力配列、及び新規に適応した配列に対して、コドン適応指数（ＣＡＩ）値として与えられる。ＪＣａｔ最適化は、Ｇｒｏｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３３（ｓｕｐｐｌ ２）：Ｗ５２６－Ｗ５３１）により記載されており、ＪＣａｔツールは、ｗｗｗ．ｊｃａｔ．ｄｅにてオンラインで利用可能である。
別のコドン最適化ツールは、ＧｅｎｅＡｒｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（登録商標）製）により提供される。
更に別のコドン最適化ツールはＩＤＴである。新しい生体での、各コドンの使用法の頻度に基づき、コドン使用法を再度割り当てることにより、発現のために、ある生体由来のＤＮＡまたはタンパク質配列を、別の生体に対して最適化するために、ＩＤＴコドン最適化ツールを開発した。例えば、バリンは、４つの異なるコドン（ＧＵＧ、ＧＵＵ、ＧＵＣ、及びＧＵＡ）によりコードされる。しかし、ヒト細胞株では、ＧＵＧコドンが優先的に使用される（４６％の使用、これに対してそれぞれ１８、２４、及び１２％）。コドン最適化ツールはこの情報を考慮して、バリンコドンを、これらと同一頻度で割り当てる。さらに、ツールのアルゴリズムは、コドンを１０％未満の頻度で取り除き、残りの頻度を１００％に再度正規化する。さらに、最適化ツールは、製造及び下流発現、例えば反復、ヘアピン、及び極度のＧＣ含有量と干渉する可能性がある複雑性を低下させる。ＩＤＴ最適化ツールは、ＩＤＴ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，Ｉｏｗａ）から入手可能であり、ｗｗ．ｉｄｔｄｎａ．ｃｏｍ／ＣｏｄｏｎＯｐｔで発見することができる。
他のコドン最適化ツールとしては、ｃｏｄｏｎｗ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔで発見することができる、オープンソースのソフトウェアプログラムであるＣｏｄｏｎＷ、及び、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ製のＯｐｔｉｍｕｍＧｅｎｅ（商標）アルゴリズムが挙げられるが、これらに限定されない。
これらのコドン最適化は例示的であり、非限定的である。本明細書、及び実施例１で提供する教示を使用して、ＲＡＧ１コドンの使用法を、特定用途に対して速やかに最適化することができる。
ＴＡＴ独立及び自己不活型レンチウイルスベクター。
安全性をさらに改善するために、様々な実施形態では、本明細書に記載するレンチウイルスベクターは、ＴＡＴ独立自己不活型（ＳＩＮ）構成を含む。したがって、さまざまな実施形態では、本明細書に記載するＬＶ内で、野生型ＬＴＲと比較してプロモーター活性が低下したＬＴＲ領域を用いるのが望ましい。効果的に「自己不活型」（ＳＩＮ）であり、バイオセーフティの特徴をもたらす、このような構築物を提供することができる。ＳＩＮベクターは、形質導入した細胞内での、完全長ベクターＲＮＡの産生が大幅に減少している、または、完全になくなっているベクターである。この特徴は、複製能を有する組み換え物（ＲＣＲ）が出現するリスクを最小化する。さらに、この特徴は、ベクター組み込み部位に隣接して位置する細胞コード配列が、異常に発現するリスクを低下させる。
安全性をさらに改善するために、様々な実施形態では、本明細書に記載するレンチウイルスベクターは、ＴＡＴ独立自己不活型（ＳＩＮ）構成を含む。したがって、さまざまな実施形態では、本明細書に記載するＬＶ内で、野生型ＬＴＲと比較してプロモーター活性が低下したＬＴＲ領域を用いるのが望ましい。効果的に「自己不活型」（ＳＩＮ）であり、バイオセーフティの特徴をもたらす、このような構築物を提供することができる。ＳＩＮベクターは、形質導入した細胞内での、完全長ベクターＲＮＡの産生が大幅に減少している、または、完全になくなっているベクターである。この特徴は、複製能を有する組み換え物（ＲＣＲ）が出現するリスクを最小化する。さらに、この特徴は、ベクター組み込み部位に隣接して位置する細胞コード配列が、異常に発現するリスクを低下させる。
さらに、ＳＩＮの設計は、ＬＴＲと、導入遺伝子の発現を駆動するプロモーターとが干渉する可能性を低下させる。ＳＩＮ ＬＶは多くの場合、内部プロモーターの完全な活性を可能にすることができる。
ＳＩＮの設計は、ＬＶのバイオセーフティを増加させる。ＨＩＶ ＬＴＲの大部分は、Ｕ３配列を含む。Ｕ３領域は、感染細胞内で、及び、細胞の活性化に応答して、ＨＩＶゲノムの基礎的な、及び誘発された発現を制御する、エンハンサー及びプロモーターエレメントを含有する。これらのプロモーターエレメントのいくつかは、ウイルス複製のために不可欠である。エンハンサーエレメントのいくつかは、ウイルス単離物の間で非常に保存され、ウイルス性病原体における、決定的な病原性因子であることが示唆されている。エンハンサーエレメントは、ウイルスの異なる細胞標的において、複製速度に影響を及ぼす可能性がある。
５’ＬＴＲのＵ３領域の３’末端にて、ウイルス転写が開始するため、これらの配列は、ウイルスｍＲＮＡの一部ではなく、３’ＬＴＲからのこのコピーは、組み込まれたプロウイルスの両方のＬＴＲを生成するためのテンプレートとして機能する。Ｕ３領域の３’複写がレトロウイルスベクター構築物に変更される場合、ベクターＲＮＡは依然として、プロデューサー細胞内のインタクトな５’ＬＴＲから産生されるが、標的細胞内では再生成することができない。このようなベクターを形質導入することにより、後代ウイルスにおいて、両方のＬＴＲの不活化がもたらされる。したがって、レトロウイルスは自己不活型（ＳＩＮ）であり、これらのベクターは、ＳＩＮ転写ベクターとして知られている。
特定の実施形態では、自己不活化は、ベクターＤＮＡ、即ち、ベクターＲＮＡを作製するために使用するＤＮＡの、３’ＬＴＲのＵ３領域における、欠失の導入により実現される。ＲＴの間、この欠失を、プロウイルスＤＮＡの５’ＬＴＲに移す。典型的には、十分なＵ３配列を取り除いて、ＬＴＲの転写活性を大幅に減少させる、または、完全になくし、これにより、形質導入細胞における完全長ベクターＲＮＡの産生を大幅に減少させる、または完全になくすのが望ましい。しかし、典型的にはＵ３、Ｒ、及びＵ５にわたり拡大する機能である、ウイルスＲＮＡのポリアデニル化に関与する、ＬＴＲのこれらのエレメントを保持するのが一般的に望ましい。したがって、特定の実施形態では、ポリアデニル化決定基を節約しながら、できるだけ多くの、ＬＴＲ由来の転写に重要なモチーフを取り除くのが望ましい。
ＳＩＮ設計は、Ｚｕｆｆｅｒｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ Ｖｉｒｏｌ．７２（１２）： ９８７３－９８８０、及び、米国特許第５，９９４，１３６号に詳述されている。しかし、これらに記載されているように、３’ＬＴＲにおいて、欠失の程度が制限されている。まず、Ｕ３領域の５’末端は、ベクター移動における別の不可欠な機能を果たし、組み込み（末端ジヌクレオチド＋ａｔｔ配列）のために必要である。したがって、末端ジヌクレオチド及びａｔｔ配列は、欠失可能なＵ３配列の５’の境界を示し得る。さらに、いくつかの緩やかに定められた領域は、Ｒ領域内の下流ポリアデニル化部位の活性に影響を及ぼし得る。３’ＬＴＲから、Ｕ３配列が過度に欠失されることによって、ベクター転写物のポリアデニル化が低下し得、プロデューサー細胞内でのベクターの力価、及び、標的細胞内での導入遺伝子発現の両方において、逆の結果を伴う。
追加のＳＩＮ設計は、米国特許公開第２００３／００３９６３６号に記載されている。当該明細書に記載されているように、特定の実施形態では、ＬＴＲから取り除かれたレンチウイルス配列を、非レンチウイルスであるレトロウイルス由来の相当する配列で置き換えることにより、ハイブリッドＬＴＲを形成する。具体的には、ＬＴＲ内のレンチウイルスＲ領域を、非レンチウイルスであるレトロウイルス由来のＲ領域によって、全体で、または部分的に置き換えることができる。特定の実施形態では、ＴＡＴタンパク質と相互作用してウイルス複製を向上させる配列である、レンチウイルスＴＡＲ配列を、Ｒ領域から、好ましくは全て取り除く。次に、ＴＡＲ配列を、非レンチウイルスであるレトロウイルス由来のＲ領域の相当する部分で置き換えることによって、ハイブリッドＲ領域を形成する。ＬＴＲをさらに組み換え、レンチウイルスＵ３及びＵ５領域の全部分または一部を取り除くことができる、及び／または、当該部分を、非レンチウイルス配列で置き換えることができる。
したがって、特定の実施形態では、ＳＩＮ構成は、そのＴＡＲ配列の全部分または一部を欠くハイブリッドレンチウイルスＲ領域を含むレトロウイルス型ＬＴＲを提供し、これにより、ＴＡＴにより、任意の可能性のある活性化が取り除かれ、ここで、ＴＡＲ配列またはその一部は、非レンチウイルスであるレトロウイルス由来のＲ領域の相当する部分で置き換えられることにより、ハイブリッドＲ領域が形成される。特定の実施形態では、レトロウイルスＬＴＲはハイブリッドＲ領域を含み、ハイブリッドＲ領域は、ＴＡＲ配列を欠く、ＨＩＶ Ｒ領域の一部（例えば、ＵＳ２００３／００３９６３６において配列番号１０に示すヌクレオチド配列を含む、またはこれからなる一部）、及び、ＨＩＶ Ｒ領域を欠くＴＡＲ配列に相当する、ＭｏＭＳＶ Ｒ領域の一部（例えば、２００３／００３９６３６において配列番号９に示すヌクレオチド配列を含む、またはこれからなる一部）を含む。別の特定の実施形態では、ハイブリッドＲ領域全体は、２００３／００３９６３６において配列番号１１に示すヌクレオチド配列を含むか、またはこれからなる。
Ｒ領域が由来することができる好適なレンチウイルスとしては、例えば、ＨＩＶ（ＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２）、ＥＩＶ、ＳＩＶ、ならびにＦＩＶが挙げられる。非レンチウイルスである配列が由来することができる好適なレトロウイルスとしては、例えば、ＭｏＭＳＶ、ＭｏＭＬＶ、Ｆｒｉｅｎｔ、ＭＳＣＶ、ＲＳＶ、及びスプマウイルスが挙げられる。例示的な一実施形態では、レンチウイルスはＨＩＶであり、非レンチウイルスであるレトロウイルスはＭｏＭＳＶである。
ＵＳ２００３／００３９６３６に記載されている別の実施形態では、ハイブリッドＲ領域を含むＬＴＲは、左（５’）ＬＴＲであり、ハイブリッドＲ領域の上流にあるプロモーター配列をさらに含む。好ましいプロモーターは、由来が非レンチウイルスであり、例えば、非レンチウイルスであるレトロウイルス由来のＵ３領域（例えば、ＭｏＭＳＶのＵ３領域）が挙げられる。特定の一実施形態では、Ｕ３領域は、ＵＳ２００３／００３９６３６において配列番号１２に示すヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、左（５’）ＬＴＲは、ハイブリッドＲ領域の下流にあるレンチウイルスＵ５領域をさらに含む。一実施形態では、Ｕ５領域は、ゲノム組み込みに必要なＨＩＶａｔｔ部位を含む、ＨＩＶのＵ５領域である。別の実施形態では、Ｕ５領域は、ＵＳ２００３／００３９６３６において配列番号１３に示すヌクレオチド配列を含む。さらに他の実施形態では、左（５’）ハイブリッドＬＴＲ全体は、ＵＳ２００３／００３９６３６において配列番号１に示すヌクレオチド配列を含む。
別の例示的な実施形態では、ハイブリッドＲ領域を含むＬＴＲは、右（３’）ＬＴＲであり、ハイブリッドＲ領域の上流にある、改変（例えば、切頭）レンチウイルスＵ３領域をさらに含む。改変レンチウイルスＵ３領域はａｔｔ配列を含むことができるが、プロモーター活性を有する任意の配列を欠いていることで、ウイルス転写が、染色体組み込み後の第１ラウンドの複製を超えて進むことができないという点で、ベクターがＳＩＮとなることを引き起こす。特定の実施形態では、ハイブリッドＲ領域の上流にある改変レンチウイルスＵ３領域は、最大でレンチウイルスＵ３ａｔｔ部位までで、この部位を含む、レンチウイルス（例えば、ＨＩＶ）Ｕ３領域の３’末端からなる。一実施形態では、Ｕ３領域は、ＵＳ２００３／００３９６３６において配列番号１５に示すヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、右（３’）ＬＴＲは、ハイブリッドＲ領域の下流にあるポリアデニル化配列をさらに含む。別の実施形態では、ポリアデニル化配列は、ＵＳ２００３／００３９６３６において配列番号１６に示すヌクレオチド配列を含む。さらに他の実施形態では、右（５’）ＬＴＲ全体は、ＵＳ２００３／００３９６３６の配列番号２または１７に示すヌクレオチド配列を含む。
したがって、ＨＩＶベースのＬＶの場合、このようなベクターは、ベクター力価が著しく低下することなく、ＬＴＲ ＴＡＴＡボックスの除去（例えば、－４１８～－１８の欠失）を含む、著しいＵ３の欠失を許容することが発見された。これらの欠失は、ＬＴＲの転写能力が約９０％以下まで低下するという点で、ＬＴＲ領域を実質的に転写不活性にする。
転写ベクター構築物中の上流ＬＴＲの一部が、恒常的活性型プロモーター配列により置き換えられる場合、Ｔａｔのｔｒａｎｓ作用機能が不必要となることもまた、示されている（例えば、Ｄｕｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ Ｖｉｒｏｌ．７２（１１）：８４６３－８４７１を参照されたい）。さらに、ｔｒａｎｓ内でｒｅｖが発現することにより、ｇａｇ及びｐｏｌのみを含有するパッケージング構築物からの、高力価ＨＩＶ由来ベクターの産生が可能となることを示す。この設計により、プロデューサー細胞内でのみ利用可能な相補性を条件とした、パッケージング機能の発現がなされる。得られる遺伝子導入システムは、ＨＩＶ－１の９個の遺伝子のうち３つのみを保存し、形質導入粒子を産生するための、４つの個別の転写ユニットに左右される。
実施例１に示す一実施形態では、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸を発現するカセットは、５’ＬＴＲで置換されたＣＭＶエンハンサー／プロモーターを含むＳＩＮベクターである。
ＣＭＶプロモーターは典型的には、高レベルの非組織特異性発現をもたらすことが理解されよう。同様の構成活性を有する他のプロモーターとしては、ＲＳＶプロモーター、及びＳＶ４０プロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。βアクチンプロモーター、ユビキチンＣプロモーター、伸長因子１αプロモーター、チューブリンプロモーターなどといった哺乳類プロモーターもまた、使用することができる。
前述のＳＩＮ構成は例示的なものであり、非限定的なものである。多数のＳＩＮ構成が、当業者に既知である。上述のように、特定の実施形態では、ＬＴＲ転写は、約９５％～約９９％低下する。特定の実施形態では、ＬＴＲは、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％、転写不活性となり得る。
インスレーターエレメント
特定の実施形態では、バイオセーフティをさらに高めるために、インスレーターを、本明細書に記載するレンチウイルスベクターに挿入する。インスレーターは、ゲノム全体に存在するＤＮＡ配列エレメントである。これらは、クロマチンを改変して局所的な遺伝子発現を変化させるタンパク質に結合する。本明細書に記載するベクターにインスレーターを配置することによって、とりわけ、１）染色体を隣接させることにより、ベクターを、発現の位置的な効果ふ入りを遮断すること（即ち、バリア活性）と；２）ベクターにより、染色体の、遺伝子発現の挿入性ｔｒａｎｓ活性化との隣接を遮断すること（エンハンサーブロッキング）と、を含む、様々な潜在的な利益がもたらされる。したがって、インスレーターは、その発現が、別の場合においては、ゲノムまたは遺伝のコンテクストでは制御シグナルにより影響を受け得る、ゲノムまたは遺伝コンテクストに埋め込まれる、遺伝子または転写ユニットの独立した機能を保存するのに役立つことができる（例えば、Ｂｕｒｇｅｓｓ－Ｂｅｕｓｓｅ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９：１６４３３；及びＺｈａｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，１０９：４７１を参照されたい）。本文脈では、インスレーターは、レンチウイルスが発現する配列を、組み込み部位の影響から保護するのに寄与し得、これは、ゲノムＤＮＡに存在する、ｃｉｓ作用エレメントにより媒介され得、移った配列の制御緩和された発現をもたらす。様々な実施形態では、インスレーター配列が、細胞ゲノムに組み込むベクターの、１つもしくは両方のＬＴＲ、または領域内の他の箇所に挿入されるＬＶが提供される。
特定の実施形態では、バイオセーフティをさらに高めるために、インスレーターを、本明細書に記載するレンチウイルスベクターに挿入する。インスレーターは、ゲノム全体に存在するＤＮＡ配列エレメントである。これらは、クロマチンを改変して局所的な遺伝子発現を変化させるタンパク質に結合する。本明細書に記載するベクターにインスレーターを配置することによって、とりわけ、１）染色体を隣接させることにより、ベクターを、発現の位置的な効果ふ入りを遮断すること（即ち、バリア活性）と；２）ベクターにより、染色体の、遺伝子発現の挿入性ｔｒａｎｓ活性化との隣接を遮断すること（エンハンサーブロッキング）と、を含む、様々な潜在的な利益がもたらされる。したがって、インスレーターは、その発現が、別の場合においては、ゲノムまたは遺伝のコンテクストでは制御シグナルにより影響を受け得る、ゲノムまたは遺伝コンテクストに埋め込まれる、遺伝子または転写ユニットの独立した機能を保存するのに役立つことができる（例えば、Ｂｕｒｇｅｓｓ－Ｂｅｕｓｓｅ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９：１６４３３；及びＺｈａｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，１０９：４７１を参照されたい）。本文脈では、インスレーターは、レンチウイルスが発現する配列を、組み込み部位の影響から保護するのに寄与し得、これは、ゲノムＤＮＡに存在する、ｃｉｓ作用エレメントにより媒介され得、移った配列の制御緩和された発現をもたらす。様々な実施形態では、インスレーター配列が、細胞ゲノムに組み込むベクターの、１つもしくは両方のＬＴＲ、または領域内の他の箇所に挿入されるＬＶが提供される。
第１の、及び、最も特性決定された脊椎動物クロマチンインスレーターは、ニワトリのβグロビン座位制御領域の中に存在する。ＤＮａｓｅ－Ｉ高感受性部位（ｃＨＳ４）を含有する本エレメントは、ニワトリβグロビン座位の５’境界を構成するようである（Ｐｒｉｏｌｅａｕ ｅｔ ａｌ．（１９９９）ＥＭＢＯ Ｊ．１８：４０３５－４０４８）。ｃＨＳ４エレメントを含有する１．２ｋｂの断片は、細胞株（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｃｅｌｌ，７４：５０５－５１４）における、グロビン遺伝子プロモーターとエンハンサーとの相互作用を遮断する能力、ならびに、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ（Ｉｄ．）、形質転換細胞株（Ｐｉｋａａｒｔ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１２：２８５２－２８６２）、及び、トランスジェニック哺乳類（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１５：２３９－２４３；Ｔａｂｏｉｔ－Ｄａｍｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｒｅｓ．，８：２２３－２３５）において発現カセットを、位置効果から保護する能力を含む、典型的なインスレーター活性を示す。本活性の大部分は、２５０ｂｐの断片に含まれる。この伸長の中には、エンハンサー遮断アッセイ（Ｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｃｅｌｌ，９８：３８７－３９６）で示唆される、ジンクフィンガーＤＮＡ結合タンパク質ＣＴＣＦと相互作用する、４９ｂｐのｃＨＳ４コア（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９４：５７５－５８０）が存在する。
例示的な１つの、かつ好適なインスレーターは、Ｒａｍｅｚａｎｉ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２６：３２５７－３２６６により記載されている、ニワトリβグロビンの５’ＨＳ４インスレーターの最小ＣＴＣＦ結合部位エンハンサー遮断構成要素、及び、ヒトＴ細胞受容体のα／δ遮断エレメントα／δＩ（ＢＥＡＤ－Ｉ）インスレーター由来の相同領域を含有する、７７ｂｐのインスレーターエレメントであるＦＢ（ＦＩＩ／ＢＥＡＤ－Ａ）である。ＦＢ「合成」インスレーターは、完全なエンハンサー遮断活性を有する。本インスレーターは、例示的であり限定を行うものではない。例えば、完全長ニワトリβグロビンＨＳ４またはそのインスレーターサブ断片、アンキリン遺伝子インスレーター、及び、他の合成インスレーターエレメントを含む、他の好適なインスレーターを使用することができる。
パッケージングシグナル。
様々な実施形態では、本明細書に記載するベクターは、パッケージングシグナルをさらに含む。「パッケージングシグナル」、「パッケージング配列」、または「ＰＳＩ配列」は、配列がパッケージングシグナルを含む核酸の、レトロウイルス粒子へのパッケージングを指示するのに十分な、任意の核酸配列である。この用語は、自然に存在するパッケージング配列、及びまた、その組み換えられたバリアントを含む。レンチウイルスを含む、多数の異なるレトロウイルスのパッケージングシグナルが、当技術分野において既知である。非限定的な、例示的な１つのＰＳＩは、配列番号２３により提供される。
様々な実施形態では、本明細書に記載するベクターは、パッケージングシグナルをさらに含む。「パッケージングシグナル」、「パッケージング配列」、または「ＰＳＩ配列」は、配列がパッケージングシグナルを含む核酸の、レトロウイルス粒子へのパッケージングを指示するのに十分な、任意の核酸配列である。この用語は、自然に存在するパッケージング配列、及びまた、その組み換えられたバリアントを含む。レンチウイルスを含む、多数の異なるレトロウイルスのパッケージングシグナルが、当技術分野において既知である。非限定的な、例示的な１つのＰＳＩは、配列番号２３により提供される。
Ｒｅｖ応答エレメント（ＲＲＥ）。
特定の実施形態では、本明細書に記載するレンチウイルスベクターは、スプライシングされていないＲＮＡの核外搬出を向上させるための、Ｒｅｖ応答エレメント（ＲＲＥ）を含む。ＲＲＥは、当業者に周知である。例示的なＲＲＥとしては、ＨＩＶ ＮＬ４－３ゲノム（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ００３８８７）の位置７６２２～８４５９）に位置するものなどのＲＲＥ、加えて、ＨＩＶの他の株または他のレトロウイルス由来のＲＲＥが挙げられるが、これらに限定されない。このような配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ、または、ｈｉｖ－ｗｅｂ．ｌａｎｌ．ｇｏｖ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｉｎｄｅｘのＵＲＬのデータベースから速やかに入手することができる。非限定的な例示的な１つのＲＲＥを、配列番号２４に示す。
特定の実施形態では、本明細書に記載するレンチウイルスベクターは、スプライシングされていないＲＮＡの核外搬出を向上させるための、Ｒｅｖ応答エレメント（ＲＲＥ）を含む。ＲＲＥは、当業者に周知である。例示的なＲＲＥとしては、ＨＩＶ ＮＬ４－３ゲノム（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ００３８８７）の位置７６２２～８４５９）に位置するものなどのＲＲＥ、加えて、ＨＩＶの他の株または他のレトロウイルス由来のＲＲＥが挙げられるが、これらに限定されない。このような配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ、または、ｈｉｖ－ｗｅｂ．ｌａｎｌ．ｇｏｖ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｉｎｄｅｘのＵＲＬのデータベースから速やかに入手することができる。非限定的な例示的な１つのＲＲＥを、配列番号２４に示す。
ポリプリン帯（ｃＰＰＴ、３’ＰＰＴ）。
様々な実施形態では、本明細書に記載するレンチウイルスベクターは、ポリプリン帯（例えば、中央ポリプリン帯（ｃＰＰＴ）、３’ポリプリン帯（３’ＰＰＴ））をさらに含む。レンチウイルス（例えば、ＨＩＶ－１）ベクター構築物に、３’ＰＰＴ（例えば、配列番号２６を参照されたい。）、または、中央ポリプリン帯（ｃＰＰＴ）を含有する断片を挿入することで、形質導入の効率が向上することが知られている。
様々な実施形態では、本明細書に記載するレンチウイルスベクターは、ポリプリン帯（例えば、中央ポリプリン帯（ｃＰＰＴ）、３’ポリプリン帯（３’ＰＰＴ））をさらに含む。レンチウイルス（例えば、ＨＩＶ－１）ベクター構築物に、３’ＰＰＴ（例えば、配列番号２６を参照されたい。）、または、中央ポリプリン帯（ｃＰＰＴ）を含有する断片を挿入することで、形質導入の効率が向上することが知られている。
発現刺激転写後制御エレメント（ＰＲＥ）
特定の実施形態では、本明細書に記載するレンチウイルスベクター（ＬＶ）は、転写物内での存在が、タンパク質レベルでの異種核酸（例えば、ＲＡＧ１）の発現を増加させる、様々な転写後制御エレメント（ＰＲＥ）のいずれかを含むことができる。ＰＲＥは特に、特定の実施形態、特に、適度なプロモーターを含むレンチウイルス構築物を伴う実施形態で有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に記載するレンチウイルスベクター（ＬＶ）は、転写物内での存在が、タンパク質レベルでの異種核酸（例えば、ＲＡＧ１）の発現を増加させる、様々な転写後制御エレメント（ＰＲＥ）のいずれかを含むことができる。ＰＲＥは特に、特定の実施形態、特に、適度なプロモーターを含むレンチウイルス構築物を伴う実施形態で有用であり得る。
ＰＲＥの一種は、遺伝子発現を発現することができる、発現カセット内に位置するイントロンである。しかし、イントロンは、レンチウイルスの生活環事象の間にスプライシングされることができる。故に、イントロンがＰＲＥとして使用される場合、イントロンは通常、ベクターゲノム転写物とは反対方向に配置される。
スプライシング事象に依存しない転写後制御エレメントは、ウイルスの生活環の間に取り除かれないという利点をもたらす。いくつかの例は、単純ヘルペスウイルスの転写後処理エレメント、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＰＲＥ）及びウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＰＲＥ）の転写後制御エレメントである。これらのうち、ＨＰＲＥでは見出されない、追加のｃｉｓ作用エレメントを含有するため、ＷＰＲＥが通常は好まれる。本制御エレメントは典型的には、ベクター内に配置され、導入遺伝子のＲＮＡ転写産物の中には含まれるが、導入遺伝子翻訳ユニットの終止コドンの外に位置する。
ＷＰＲＥは特性決定されており、米国特許第６，１３６，５９７号に記載されている。当該明細書に記載されているように、ＷＰＲＥは、ＲＮＡの、核から細胞質への効率的な輸送を媒介する、ＲＮＡエクスポートエレメントである。ＷＰＲＥは、エレメント及び導入遺伝子が単一の転写物に含有されるように、ｃｉｓ作用核酸配列を挿入することにより、導入遺伝子の発現を向上させる。センス方向にＷＰＲＥが存在することにより、導入遺伝子の発現が、最大７～１０倍増加することが示された。イントロンとしての、完全なイントロン含有遺伝子は一般的に、レトロウイルス粒子の形成をもたらす事象の配列の間にスプライシングされる代わりに、レトロウイルスベクターは、ｃＤＮＡの形態で配列を輸送する。イントロンは、一時転写物の、スプライシング機構との相互作用を媒介する。スプライシング機構によるＲＮＡの処理が、その細胞質エクスポートを容易にするため、スプライシングと輸送機構との結合により、ｃＤＮＡは多くの場合、発現が非効率的となる。したがって、ベクターにＷＰＲＥ（例えば、配列番号２５を参照されたい。）を含めることにより、導入遺伝子の発現の向上がもたらされる。
形質導入宿主細胞、及び細胞形質導入の方法
組み換えレンチウイルスベクター（ＬＶ）、及び、本明細書に記載する、得られるウイルスは、異種核酸配列（例えば、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸）を哺乳類細胞に輸送することが可能である。様々な実施形態では、細胞に送達するために、本明細書に記載するベクターは、好適なパッケージング細胞株と組み合わせて使用する、または、必要なレトロウイルス遺伝子（例えば、ｇａｇ及びｐｏｌ）を含有する他のベクタープラスミドと共に、細胞にインビトロで同時トランスフェクションして、本発明の細胞をパッケージングし、細胞を感染させることが可能な、複製能を有しないヴィリオンを形成するのが好ましい。
組み換えレンチウイルスベクター（ＬＶ）、及び、本明細書に記載する、得られるウイルスは、異種核酸配列（例えば、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸）を哺乳類細胞に輸送することが可能である。様々な実施形態では、細胞に送達するために、本明細書に記載するベクターは、好適なパッケージング細胞株と組み合わせて使用する、または、必要なレトロウイルス遺伝子（例えば、ｇａｇ及びｐｏｌ）を含有する他のベクタープラスミドと共に、細胞にインビトロで同時トランスフェクションして、本発明の細胞をパッケージングし、細胞を感染させることが可能な、複製能を有しないヴィリオンを形成するのが好ましい。
特定の実施形態では、ベクターは、トランスフェクションによりパッケージング細胞株に導入される。パッケージング細胞株は、ベクターゲノムを含有するウイルス粒子を作製する。トランスフェクションの方法は、当業者により周知である。パッケージングベクター及び転写ベクターをパッケージング細胞株に同時トランスフェクションした後で、組み換えウイルスを培養培地から回収し、当業者により使用される標準的な方法により滴定する。したがって、パッケージング構築物は、一般的に、ネオマイシン、ＤＨＦＲ、グルタミンシンセターゼなどの、優れた選択マーカーと共に、またはこれらなしで、リン酸カルシウムトランスフェクション、リポフェクション、または電気穿孔法を行い、続いて、適切な剤の存在下における選択、及びクローンの単離を行うことにより、ヒト細胞株に導入されることができる。特定の実施形態では、選択マーカーは、構築物中のパッケージング遺伝子に物理的に結合することができる。
パッケージング機能が、好適なパッケージング細胞により発現するように構成されている安定した細胞株が知られている（例えば、パッケージング細胞について記載している、米国特許第５，６８６，２７９号を参照されたい）。一般に、ウイルス粒子を作製するために、レンチウイルスＧａｇ及びＰｏｌ遺伝子の発現と適合性がある任意の細胞、または、このような発現を指示するために組み換え可能な任意の細胞を用いることができる。例えば、２９３Ｔ細胞及びＨＴ１０８細胞などのプロデューサー細胞を使用することができる。
パッケージング細胞は、当該明細書に組み込まれているレンチウイルスベクターと共に、プロデューサー細胞を形成する。したがって、プロデューサー細胞は、対象となる治療用遺伝子（例えば、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸）を運搬するパッケージ化された感染性ウイルス粒子を、作製または放出可能な細胞または細胞株である。これらの細胞はさらに、アンカレッジ依存性であることができ、これは、これらの細胞が、ガラスまたはプラスチックなどの表面に付着した際に、最適に増殖、生残、または機能を維持することを意味する。ベクターが複製可能であるときに、レンチウイルスベクターパッケージング細胞株として使用される、アンカレッジ依存性細胞株のいくつかの例は、ＨｅＬａまたは２９３細胞、及びＰＥＲＣ．６細胞である。
したがって、特定の実施形態では、遺伝子を細胞に送達し、これを次に、当該細胞のゲノムに組み込む方法であって、当該細胞を、本明細書に記載するレンチウイルスベクターを含有するヴィリオンと接触させることを含む、上記方法を提供する。細胞（例えば、組織または器官の形態である）を、エクスビボでヴィリオンと接触（例えば、感染）させ、次に、遺伝子（例えば、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸）が発現する対象（例えば、哺乳類、動物、またはヒト）に送達することができる。様々な実施形態では、細胞は、対象に対して自己由来である（即ち、対象に由来する）ことができるか、または、対象に対して非自己である（即ち、同種異系もしくは異種である）ことができる。さらに、本明細書に記載するベクターは、分裂及び非分裂細胞の両方に送達可能であるために、細胞は、例えば、骨髄細胞、（例えば、脂肪組織から入手される）間葉幹細胞、ならびに、ヒト及び動物源に由来する他の一次細胞を含む、様々な種類から由来することができる。あるいは、ヴィリオンは、対象、または、対象の局在的な範囲（例えば、骨髄）に、インビボで直接投与することができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載するレンチベクターは特に、骨髄、末梢血、または臍帯血のいずれかから入手される、ヒト造血前駆細胞または造血幹細胞の形質導入、加えて、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、末梢血ＢまたはＴリンパ球細胞などの形質導入で有用である。特定の実施形態では、特に好ましい標的は、ＣＤ３４＋造血幹細胞及び前駆細胞である。
遺伝子治療。
さらに他の実施形態では、ヒト造血幹細胞を形質導入する方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、造血幹細胞を含むヒト細胞の集団を、ベクターにより、上記集団においてヒト造血前駆細胞の形質導入をもたらす条件下において、前述のレンチベクターのうちの１つと接触させることを伴う。幹細胞は、最終用途に応じて、インビボまたはインビトロで形質導入することができる。ヒト幹細胞の遺伝子療法といった、ヒト遺伝子療法の文脈において、幹細胞をインビボで、または、代替的に、インビトロで形質導入した後、形質導入した幹細胞をヒト対象に注入することができる。本実施形態の一態様では、ヒト幹細胞は、当業者に周知の方法を使用して、ヒト、例えば、ＲＡＧ１ ＳＣＩＤ患者から取り除くことができ、上述のとおりに形質導入することができる。形質導入した幹細胞を次に、同一または異なるヒトに再導入する。
さらに他の実施形態では、ヒト造血幹細胞を形質導入する方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、造血幹細胞を含むヒト細胞の集団を、ベクターにより、上記集団においてヒト造血前駆細胞の形質導入をもたらす条件下において、前述のレンチベクターのうちの１つと接触させることを伴う。幹細胞は、最終用途に応じて、インビボまたはインビトロで形質導入することができる。ヒト幹細胞の遺伝子療法といった、ヒト遺伝子療法の文脈において、幹細胞をインビボで、または、代替的に、インビトロで形質導入した後、形質導入した幹細胞をヒト対象に注入することができる。本実施形態の一態様では、ヒト幹細胞は、当業者に周知の方法を使用して、ヒト、例えば、ＲＡＧ１ ＳＣＩＤ患者から取り除くことができ、上述のとおりに形質導入することができる。形質導入した幹細胞を次に、同一または異なるヒトに再導入する。
幹細胞／前駆細胞遺伝子療法。
様々な実施形態では、本明細書に記載するレンチベクターは、骨髄、末梢血、または臍帯血のいずれかから入手される、ヒト造血前駆細胞または造血幹細胞（ＨＳＣ）の形質導入、加えて、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、末梢血ＢまたはＴリンパ球細胞などの形質導入に特に有用である。特定の実施形態では、特に好ましい標的は、ＣＤ３４＋造血幹細胞及び前駆細胞である。
様々な実施形態では、本明細書に記載するレンチベクターは、骨髄、末梢血、または臍帯血のいずれかから入手される、ヒト造血前駆細胞または造血幹細胞（ＨＳＣ）の形質導入、加えて、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、末梢血ＢまたはＴリンパ球細胞などの形質導入に特に有用である。特定の実施形態では、特に好ましい標的は、ＣＤ３４＋造血幹細胞及び前駆細胞である。
細胞、例えば、ＣＤ３４＋細胞、樹状細胞、末梢血細胞、または腫瘍細胞がエクスビボに形質導入されたときに、ベクター粒子は、一般的に、１０５ｃｅｌｌｓ当たりで、ウイルスベクターの１×１０５～５０×１０５個の形質導入ユニットにもまた対応する、１～５０の感染多重度（ＭＯＩ）のオーダーの用量で使用して細胞と共にインキュベートされる。これは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、及び５０ＭＯＩに対応するベクターの量を含むことができる。典型的には、ベクターの量は、ＨＴ－２９形質導入ユニット（ＴＵ）の観点で表現することができる。
特定の実施形態では、細胞ベースの療法は、幹細胞及び／または造血前駆体を提供することを伴い、細胞に、例えば、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸をコードするレンチウイルスを形質導入した後で、当該治療法を必要とする対象（例えば、ＲＡＧ１遺伝子に変異を有する対象）に形質転換細胞を形質導入する。
特定の実施形態では、方法は、対象由来の細胞、例えば、幹細胞の集団を単離することを伴い、任意選択的に、細胞を組織培地で増殖させ、細胞内で存在することにより、インビトロで細胞内での通常のＲＡＧ１タンパク質の産生がもたらされるレンチウイルスベクターを投与する。次に、細胞を対象に戻し、ここで、例えば、細胞は、ＲＡＧ１タンパク質を産生するリンパ球の集団をもたらし得る。
いくつかの例示的かつ非限定的実施形態では、細胞株由来の、または、対象以外の個体由来の細胞であり得る細胞の集団を使用することができる。幹細胞、免疫系細胞などを対象から単離し、当該対象にこれらの細胞を戻す方法は、当該技術分野において周知である。このような方法は、例えば、化学療法を受ける患者において、骨髄移植、末梢血幹細胞移植などのために使用される。
幹細胞が使用される予定の場合、このような細胞は、骨髄（ＢＭ）、臍帯血（ＣＢ）、動員末梢血幹細胞（ｍＰＢＳＣ）などを含む多数の源に由来することができることが理解されよう。特定の実施形態では、人工多能性幹細胞（ＩＰＳＣ）の使用が想倒される。造血幹細胞（ＨＳＣ）を単離し、このような細胞を形質導入して哺乳類対象に導入する方法は、当業者に周知である。
ベクターの直接導入。
特定の実施形態では、本明細書に記載するベクター（複数可）の直接導入による、対象の直接治療が想倒される。レンチウイルス組成物は、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜、直腸、及び膣内を含むがこれらに限定されない、任意の利用可能な経路による送達のために製剤化することができる。一般に使用される送達経路としては、吸入、非経口、及び経粘膜が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に記載するベクター（複数可）の直接導入による、対象の直接治療が想倒される。レンチウイルス組成物は、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜、直腸、及び膣内を含むがこれらに限定されない、任意の利用可能な経路による送達のために製剤化することができる。一般に使用される送達経路としては、吸入、非経口、及び経粘膜が挙げられる。
様々な実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、ＬＶを含むことができる。本明細書で使用する場合、言葉「薬学的に許容される担体」は、薬学的投与において適合性がある溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗カビ剤、等張化剤及び吸収遅延剤等が挙げられる。補足的活性成分を組成物に組み込むこともできる。
いくつかの実施形態では、活性剤、即ち、本明細書に記載するレンチウイルス、及び／または、ベクターと共に投与可能な他の剤は、化合物が体から急速に取り除かれることを防ぐ担体、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化デリバリーシステムを含む制御放出製剤により調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような組成物の調製方法は、当業者には明白であろう。好適な材料は、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から、商業的に入手することもまた可能である。リポソームもまた、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような、当業者に知られている方法に従い調製することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、特定の細胞型、または、ウイルスにより感染した細胞に対して標的化される。例えば、組成物は、細胞表面マーカー、例えば、内因性マーカーに対するモノクローナル抗体、または、感染した細胞の表面で発現するウイルス性抗原を使用して標的化することができる。
投与を容易にし、用量を均一にするために、単位剤形で組成物を製剤化するのが有利である。本明細書で使用される単位剤形は、対象を治療するための単位の投薬（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅｓｓ）として適した、物理的に別々の単位を指し、各単位は、医薬担体に関連して所望の治療効果をもたらすように算出された、既定量のＬＶを含む。
単位用量は、単回注射として投与される必要はないものの、一連の時間にまたがる連続注入を含むことができる。本明細書に記載するＬＶの単位用量は、便利には、ＨｅＬａまたは２９３などの細胞株でベクターを滴定することで定義される、レンチベクターの形質導入単位（Ｔ．Ｕ．）の観点で記載するができる。特定の実施形態では、単位用量は、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３Ｔ．Ｕ．、及びそれ以上の範囲であることができる。
医薬組成物は、様々な間隔で、及び、必要に応じて、異なる期間にわたり、例えば、約１～約１０週間；約２～約８週間；約３～約７週間；約４週間、約５週間、約６週間などで、１週間当たり１回、投与することができる。治療用組成物を無期限にわたり投与する必要がある場合がある。当業者は、病気または疾患の重症度、以前の治療、総体的な健康及び／または対象の年齢、ならびに存在する他の病気を含むがこれらに限定されない特定の因子が、対象を効果的に治療するのに必要な用量及びタイミングに影響を与え得ることを理解するであろう。ＬＶを有する対象の治療は、１回の治療を含むことができ、または、多くの場合において、一連の治療を含むことができる。
遺伝子療法ベクターを投与するための、例示的かつ非限定的な用量、及び、好適な用量を決定する方法は、当技術分野において既知である。ＬＶの適切な用量は、特定のレシピエント、及び投与方法に左右され得ることがさらに理解されている。任意の特定の対象に対する適切な用量レベルは、対象の年齢、体重、総体的な健康、性別、及び食事、投与時期、投与経路、排泄速度、投与される他の治療剤などを含む様々な因子に応じて変化し得る。
特定の実施形態では、本明細書に記載するレンチウイルス遺伝子療法ベクターは、例えば、静脈内注射、局所投与、または、定位注射により、対象に送達することができる（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：３０５４を参照されたい）。特定の実施形態では、ベクターは経口または吸入により送達可能であり、ベクターの分解を保護し、組織または細胞への取り込みを向上させるといったように、封入または別の方法で操作されることができる。医薬調製物は、許容される希釈剤にＬＶを含むことができるか、または、ＬＶが埋め込まれる徐放性マトリックスを含むことができる。あるいは、またはさらに、本明細書に記載するレトロウイルスまたはレンチウイルスベクターに対する場合におけるように、ベクターを、組み換え細胞からインタクトに産生可能である場合、医薬調製物は、ベクターを作製する１つ以上の細胞を含むことができる。本明細書に記載するＬＶを含む医薬組成物を、任意選択的に、投与のための取扱説明書と共に、容器パックまたはディスペンサーに含めることができる。
前述の組成物、方法、及び使用は例示的なものであり、非限定的であることが意図される。本明細書で提供する教示を使用すると、組成物、方法、及び使用の他のバリエーションが、当 業者には速やかに入手可能となるであろう。
実施例１
組み換え活性化遺伝子１重症複合型免疫不全（ＲＡＧ１ ＳＣＩＤ）を治療するためのレンチウイルスベクターの開発
後述する実験の目的は、組み換え活性化遺伝子１重症複合型免疫不全（ＲＡＧ１ ＳＣＩＤ）を治療するための、ネイティブＲＡＧ１遺伝子の内因性制御エレメントにより駆動される新規のレンチウイルスベクターを開発することであった。具体的には、ＲＡＧ１ ＳＣＩＤを治療するための、新規の臨床レンチウイルスベクターを開発することが所望された。具体的には、高レベル、リネージ及び時間特異的発現のための、ＲＡＧ１座位の内因性エレメントにより制御されるレンチウイルスベクターを開発することが所望された。
組み換え活性化遺伝子１重症複合型免疫不全（ＲＡＧ１ ＳＣＩＤ）を治療するためのレンチウイルスベクターの開発
後述する実験の目的は、組み換え活性化遺伝子１重症複合型免疫不全（ＲＡＧ１ ＳＣＩＤ）を治療するための、ネイティブＲＡＧ１遺伝子の内因性制御エレメントにより駆動される新規のレンチウイルスベクターを開発することであった。具体的には、ＲＡＧ１ ＳＣＩＤを治療するための、新規の臨床レンチウイルスベクターを開発することが所望された。具体的には、高レベル、リネージ及び時間特異的発現のための、ＲＡＧ１座位の内因性エレメントにより制御されるレンチウイルスベクターを開発することが所望された。
（一般に利用可能なデータベース：Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｅｎｃｏｄｅ、Ｅｎｓｅｍｂｌ、ＦＡＮＴＯＭ、ＶＩＳＴＡ Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｂｒｏｗｓｅｒ、ＧｅｎｅＨａｎｃｅｒを使用する）バイオインフォマティクス分析を利用して、ネイティブＲＡＧ１遺伝子の内因性制御エレメントを明らかにした。４００，０００塩基対ウィンドウ内に位置する、１８個の推定エンハンサーエレメントを識別した。１８個の推定のエンハンサーエレメントのサブセットがそれぞれ、Ｔ及びＢ細胞の成長により、特定の時点においてＲＡＧ１発現を担い、これらのエレメントの様々な組み合わせを、例えばレンチウイルスベクター中の発現カセットに組み込み、治療に効果的なレベルで、ネイティブＲＡＧ１遺伝子の発現パターンを再利用可能なベクターを提供することができると考えられている。
ＲＡＧ１遺伝子を制御する決定的なエンハンサーエレメントを実験により識別するために、各推定のエンハンサーエレメントを内因性ＲＡＧ１プロモーターの上流でクローニングし、レポーター（ｍＣｉｔｒｉｎｅ）の発現を駆動した（例えば、図１を参照されたい）。１８個のエレメント全てを含有するベクターもまた、クローニングした（例えば、図１を参照されたい）。他の前臨床ＲＡＧ１ベクターを対照として使用した。
ベクターの重複セットを再クローニングし、３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）中に固有の１５個のヌクレオチドバーコードを含有させ、マルチプレクシングを可能にした（例えば、図２を参照されたい）。各ベクターをクローニングし、合計で４２個の新しいベクターに対する、２個の固有のバーコードを含めるようにした。
実験計画は、４２個のベクター全てを含有する、プールしたウイルス上清を提供して、ＣＢ ＣＤ３４＋ ＨＳＣを形質導入することを伴う。形質導入したＨＳＣを、照射を受けたＮＳＧ新生児に移植し、４２個のベクター全てを含有する形質導入ＨＳＣが、成熟Ｔ及びＢ細胞に成長する。マウスを、移植の１６週間後に回収し、異なる細胞段階でのＴ細胞（特に、胸腺細胞）及びＢ細胞成長を収集した。ＲＮＡ及びｇＤＮＡを各細胞集団から抽出し、ＲＮＡ及びｇＤＮＡ中のバーコードをＰＣＲで増幅し、次世代シークエンシングで定量化した。
各バーコードは既知のエンハンサーエレメントと関連しているため、特定の細胞集団における各バーコードの相対量を定量化することにより、Ｔ及びＢ細胞成長の特定の段階を通して、ＲＡＧの、高レベルのリネージ及び時間特異的発現を担うエンハンサーエレメントを明らかにすることができる。
着想を証明するために、ＮＡＬＭ６細胞（前Ｂ細胞株）に、非バーコード化ＲＡＧ１ベクターを形質導入し、ベクターが発現することを確認し、既知の前Ｂ細胞エンハンサーを確認した。エレメント＃１４ ｅＲＡＧは、プロＢ細胞段階から、文献で以前に定義されている前Ｂ細胞段階に進行するために必要とされる、前Ｂ細胞エンハンサーである。形質導入ＮＡＬＭ６細胞における、ベクターのそれぞれの発現レベルを、図３に示す。次に、ＮＡＬＭ６細胞（前Ｂ細胞株）に、バーコード化ＲＡＧ１ベクターを形質導入し、バーコードが発現に影響を与えないことを示した（図４を参照されたい）。
多重化の信頼性を確認するために シングルプレックス形質導入バーコード化ウェルの全てを、互いに混合した（例えば、図５を参照されたい）。ＲＮＡ及びｇＤＮＡを、混合した細胞集団から抽出し、フローサイトメトリーにより、各ウェルを独立して分析するデータを再利用可能であるか否かを示した。
加えて、ＮＡＬＭ６細胞に、４２個のベクター全てを含有する、プールしたウイルス上清を、ベクター用量を増加させながら形質導入し、バーコードの組み換えが、高ベクターコピー数にて生じるか否かを測定した。１つの多重化形質導入ウェルが、４２個のシングルプレックス形質導入ウェルからのデータを再利用可能であるか否かを測定するためにもまた、これを行った。
多重化ＣＢ ＣＤ３４＋ ＨＳＣをＮＳＧ新生児に形質導入し、Ｔ及びＢ細胞成長の異なる段階において、リネージ及び時間特異的エンハンサーを識別した。骨髄を、２１匹のマウスの大腿骨及び脛骨、加えてリンパ節から回収し、回収した細胞を、ＣＤ４５＋細胞のために選択した。Ｂ細胞及びＴ細胞の収率を測定した。
ＮＳＧマウスからの、各Ｂ細胞の成長集団から、高い細胞収率が観察された。Ｔ細胞成長段階の、低いが機能する収率（非常に少ない、ＣＤ３４＋、Ｔｈｙ１、Ｔｈｙ２、Ｔｈｙ３集団）もまた観察した。
各集団から、ＲＮＡ及びｇＤＮＡを収集することが可能であり、ＲＮＡは、転換ｃＤＮＡであることができ、バーコードは、ｃＤＮＡ及びｇＤＮＡを含まないＰＣＲ’ｄであることができる。
後述するように、
ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ（ＮＳＧ）マウス；
骨髄肝臓胸腺（ＢＬＴ）マウス；及び
人工胸腺類臓器（ＡＴＯ）
において、様々な構築物のインビボエンハンサースクリーンを行った。
ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ（ＮＳＧ）マウス；
骨髄肝臓胸腺（ＢＬＴ）マウス；及び
人工胸腺類臓器（ＡＴＯ）
において、様々な構築物のインビボエンハンサースクリーンを行った。
ＮＳＧマウスにおけるインビボエンハンサースクリーンは、上で説明している。ＢＬＴマウスにおけるインビボエンハンサースクリーンは、ＮＳＧスクリーンに類似していたが、形質導入ＣＤ３４＋細胞を、ＮＳＧマウスの代わりにＢＬＴマウスに移植した。ＢＬＴマウスは、ヒト胎児胸腺を移植し、ヒトＴ細胞の成長を容易にする、組み換えＮＳＧマウスである。
ＡＴＯにおけるエンハンサースクリーンはＮＳＧマウスに類似していたが、マウスに移植されたものの代わりに、形質導入細胞はインビトロで分化した。簡潔に述べると、４２個のベクター全てを含有するウイルス上清のプールを使用して、ＣＢ ＣＤ３４＋ ＨＳＰＣを形質導入した。次に、人工胸腺類臓器（ＡＴＯ）系を使用して、形質導入細胞を、異なる段階のＴ細胞成長に分化させた（例えば、Ｓｅｅｔ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔ．Ｍｅｔｈ．１４（５）：５２１－５３０）Ｊを参照されたい）。ＲＮＡ及びｇＤＮＡを、各Ｔ細胞成長集団から抽出し、ＲＮＡ及びｇＤＮＡ中のバーコードをＰＣＲで増幅し、次世代シークエンシングで定量化した。各バーコードは既知のエンハンサーエレメントと関連しているため、特定の細胞集団における各バーコードの相対量を定量化することにより、Ｔ成長の特定の段階を通して、ＲＡＧの、高レベルのリネージ及び時間特異的発現を担うエンハンサーエレメントを明らかにすることができる。
異なる段階のＴ細胞成長を通しての、エンハンサースクリーンの結果を、３つの異なるモデル－ＮＳＧマウス、ＢＬＴマウス、及びＡＴＯにわたって再利用した。エンハンサーエレメント９及び１２は、Ｔ細胞におけるＲＡＧ発現のための主要エンハンサーのようである。エレメント９は、マウス細胞で以前に識別されたエンハンサーエレメント（ＤＰ段階にて、ＲＡＧ１発現に不可欠である－ＡＳＥエレメントとして知られている）に相同性を有する。エレメント１２は、新しく識別されたエレメントである。エレメント５、６、１１、１３、１４、１８もまた、Ｔ細胞にてエンハンサー活性を有していた。エンハンサーは、予想どおり、ＤＰ段階の間（ＴＣＲａ再配列の間）に、最も活性であった。エンハンサーは全て、単一の陽性ＣＤ４＋／ＣＤ８＋段階において機能しなかった。エレメント９のみは、ＤＰ段階で、ＵＣＯＥで、８倍を超える高さで発現し、これは、ＭＮＤＵ３での発現に匹敵する。ＭＮＤＵ３及びＵＣＯＥは、全ての成長段階で活性であった。
加えて、エンハンサーエレメント１４及び５は、Ｂ細胞におけるＲＡＧ１発現に必要な主要エンハンサーのようである。エレメント１４は、マウス細胞の文献において、以前に定義されたエレメント（ｅＲＡＧ）に相同性を有する。エレメント５は、新しく識別されたエレメントである。エレメント５及び１４の発現は、ＨＧ１／ＨＧ２段階においてピークである。エンハンサーは、ＮＢ及びＭＢ段階において機能せず、驚くべきことに、形質細胞段階において再び発現する。＃５及び＃１４に対する大型エレメントは、図示したエレメントがＭＮＤＵ３を下回って発現する、即ちＷＴレベルを下回るために取得可能であることが可能である。１９（ＭＮＤＵ３）及び２０（ＵＣＯＥ）は、Ｂ細胞成長の全ての段階で活性である。
上述のエンハンサースクリーンからの結果を使用して、我々のリード候補ベクターを設計した。我々のリード候補の設計において、発現が、（ＷＴレベルを下回る）ＭＮＤＵ３の発現よりも低いため、Ｂ細胞エンハンサーエレメント（エレメント５及び１４）からの発現の増加を欲している。したがって、発現を高めるために、エレメントのサイズを増加させた。特定の理論に束縛されるものではないが、エンハンサーエレメントの境界はあまりにも狭く定義されており、完全な転写因子結合に必要な、重要な配列を見逃してしまう可能性があると考えられている。新たな境界は、エレメント５及び１４「コア」という名前であり、これは、元のエレメントよりも大きい。ベクターは、初期のスクリーンでは発見できなかった、新規のＢ細胞エンハンサーもまた含有した。エレメントは、エンハンサーエレメント１１に隣接しているため、「Ｅ１１Ｂ細胞エンハンサー」と呼ばれる。加えて、エレメント９．１のサイズは、発現を維持しながら、ベクターのサイズを低下させるという目標により、低下している。１０個の例示的なリード候補ベクターを表２に示す。
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、単に例示目的のためのものであること、ならびに、それらに照らした種々の修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきであると理解される。本明細書で引用された全ての公報、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のためにそれら全体が、参照として本明細書に組み込まれる。
配列表
配列番号１ ＲＡＧ１エンハンサー１（ＴＲＡＦ６ｐｒｏ）
GGAGCAGAGGTCAGGGGACAGGGAACGGTGTCCCCGACCTGTGGGAAGCGTGGGGACAGAGGCTGCGTCCCGACCTGCAGGAAGCGAGGGGCAGGGAACGGTGTCCTCGACCAGCGGGAAGCGAGAGGACAGGGGCGGCGTCCCCGACCCGTGGGAAGCAAGCGGGTAGGGGCGGCGTCCCTGACCTGTGAAAAGCGAAGGGACAGGGGAGGCGTCCCCGACTGGTGGGAAGCGAGGGGACAGGGACTGCGTCCCCGACCTGCCGAGAGCGAAGGGGCGGGGGGCGGCGTCCCTGACCGCTGGGAAGCGAGGCGGCGGCCGCCAGGAGGAGGCGCCTGAAGGAGACTCACCGTTCTAGTGCGCGGGGAGGCCGAACCAGGAGGGCAGGGCTCCCCCACCAACCGCACGACTCCGCTCAGCCAAGGCGCTGGTAGAGGACGGACACAGACACTGCGCGCCGAGACGAGGCTGCTTGGACGGCAAACTCTGGATCCAGTGGGAGCCTTCGCCACCTTCGCTGGCCGCCCGCAGGCCAAGCCCCAGCTGCGGACGCCACTGCTTCCGCCTTCTCTGCTGGCTGCGGGGAGCGAGGGGCAGGGAGCGCGCCGGGGAGGAGACAGAGCGGCCGAGTTCGGAGAGAGTGCCCCCTGGCGGTGATCCTCCAGGCGGACTGTGGCGCGGGCCGGGCGGCGCCCCCAGCCCCGCAGCCTGGCTTTCTTCCTGCTCGGGTGTCCCACCTGGGAATTCGTTGCACCGCACAGCCGAACCCGAGTGTGTCAATGGGTGTGTGTTGGAATGAGGATGGCGACGAGAAGATCCCTCCCGGAATAACTTAATTTGGTGAGCAGTGGCGACAGTAGTAATCCCAAACTGCGCTTTTATAGCACCCCTCTCCAAGCAGGAGAAAACCCCAGCTGGGCTAGATCGCTTGACCTTCAGGAATTCTTAAACCCCTCCCCAGCTCCACCCTCCTTGCCCAGGAAGTTTCTGCGATCCATAGAACCCTCTATTATTACCTGCTCTTCCCCTTCATCCGGTCCAAGGGAGTCAGCCCTTGCCTTAA
配列番号２ ＲＡＧエンハンサー２（内因性ＲＡＧプロモーター）
CTAAAGAGCCAGGTGGCAGCTGGAGCTGGGGTCTCCTGGCCCATGATTGGCTGCCATCATTTGTGGTTAGCCCTCCATGGTGGGGGAGGCTGGGAAGGACAGTGGAAGCTGATAAACAGCTCAGCAGCATGTTCTGAGAAACAAGAGGGCAAGGAGAGAGCAGAGAACACACTTTGCCTTCTCTTTGGTATTGAGTAATATCAACCAAATTGCAGACATCTCAACACTTTGGCCAGGCAGCCTGCTGAGCAAGGTACCTCAGCCAGC
配列番号３ ＲＡＧエンハンサー３（ＲＡＧ２－Ｉｎｔ１）
CTCAGCCTGAGTGATTATGATCAGAGAGTTGTCCCATTTTGGGTGGGGGGAACACCAAAGCCAAGGCCTGCTTGTTTCAAACACCTGTGATGACTGTTATTGAGATACAAGGCAAGCCATACAGTGGTAATGGATTCCAGATCCAAAGGG
配列番号４ ＲＡＧエンハンサー４（ＲＡＧ１－Ｉｎｔ１）
TTGAGGTTATGTTCTTGAGTCAGGATTCCTGGCCAGGGATTGTGATGATATATTTCTCTTTCTGAAGTGGTTCATGCAAGAGGTTGTCTGAAGGAAGAGCAAGAATTGTAGTGTTATTTTGTGGATACTTGAGACTTATAAAAAGGCTTTTT
配列番号５ ＲＡＧエンハンサー５（ＲＡＧ１の上流２５ｋｂ）
AGGGACCTAGAGGCAGATGTAGACAAATAGCAGGTGAGGAGGAAGGGTGGTGCTGAGCTGTAAACAACAGCTGCGGGCTGTAAACAATGGAGCTATATTAAGAAAGTCCTGCATCTGCAGCATTCGGTTCAATCCTGCCACCCACTGGGCGTACTCCTGAATTGACTTTCCATTGTCAGCTGATCAGTGACAGATGTGAAATGACTCGTTACACACACAGGTCACATTGGGAGGATTCTTAGACGTCATA
配列番号６ ＲＡＧエンハンサー６（Ｆｕｌｌ Ｐ．Ｇｆｌ１ｉｂ Ｂ１）
GGCACCAAACTGTTTTCTACTTGACAGGTTGTTATCATGCTGTATTTGCACCCACCATCACAGAGATTGTTTAAAAAAAAAGTTATCTAGGGCATGCCAAATTATATGTAAAAGTATAGTACAGATTGCAGTGGAAAGATAACGTGATGATTCTGTGATATCTGGAGAGGAAACATAACCAGTTGGAGATAGTGCCTTCATTTTTGTTTTAAAAACAAAAGAGAACTCACTTGCGAACTCTTTTTTTTTTTTTCTAAATTTCTTCAGGCCACCATAGCTGAAGCTCCCTTTACTTCTCACCTGGGTTACTATGGTAGCTCCACACTTTCTTGTCTCTAGTACCTGAACCACTTTGATCCATTCTATCCATTTGTCTTCTTAGAGCACAGCTCTAATTGTGACTCCCCAGGATGTAGGTCAAGTACAGAGTTTTTGTCGGGCCCTCCAAATATACCCCGTCCATGTGTCCCCAAATCTTCCTGGAATAATCGGCGATTCTTACTCAGGCCTTGTGTGTTCCCACCTTGAGGGCTTTGCTCATGGAATTTTCCCTTTGTAAAATGACCTCTTCACAGTGCTCACCTGTTGAAATTGTAGCTATCTTTCAAAGCCCAGCTCAGATGCCTTAGTCCTATGTGAAGCCTTTTGTGATTCTGCCAAACCAATTATGATTTTACCATTCTTTGTGTTTCTATCTCTCTTATATCATCTGCCATCGGTGCCTTCTCTTTTGGTGGTTTGCATGTATGGCTTAACTTCCTAGTTTGTAAACTCTGTGAGGACAACAAGGACTGAGTCTTAACTGTCTTTGTCACCTTGCATATAGTTGATG
配列番号７ ＲＡＧエンハンサー７（５’ＰＲＰ５Ｌ）
TGTACTGTTAGCAAATTACTTCCCCTCTTGGAACCTCAATTTCATCATCCGTAAAATGGGAACAATAATAAAAATACCTTTTGGCCATTAGGGGGAGCTCAAGGATGACTTATACCCCAAAAGGGGAAGGATTGCTTATGTGGATTCTCAGTTCTAGTCATTGGCAACGCTAAAGGGCAGAGCTTTCCCCTGTTGTGGGCAAGGGTTTGCACGAGGGGGACTGGCCATCCCAGTT
配列番号８ ＲＡＧエンハンサー８（３’ＴＲＡＦ６）
CTGTGGCTGGGATTCTGCAAACCACATTGCTGCTTTGTCAGCTGGGTCCCTGGTAGGTTCTGCCAATGGAGGGCGCTAGAGGGAGCCTGGGGGACTGGTGGAGGGAGAGGAGTTGGGCTCATCCTGTCTTTGTCCACATCACCTAGCATAGACAGCTGGGTCCAGCAGCAGTGTTATATCCCTTCCAGTAATTTTGGTGGTTGCTTCTCAGCATTCTTGAGTTTATAGGTGGAGCATACTTGATCCTTGTGTGAGTCCCCAAGAGACACTGGGTCCTATTTGTGGTTGCTTAGTCAATGACTTCATAGCTTAAAAGAAGTGACCTCGGAGCCCTTGTTCCTGTATCGTACAATTGCCTAGTTCTTCAGTTACCTTCAGCAGTATGCATTTCTCACTAAGTCACTCATTAGATTGGCTTTTCATTTCC
配列番号９ ＲＡＧエンハンサー９．１（ＡＳＥ－Ｆｕｌｌ）
GTGGGCTTTGCCTACAGCACCTGCTTCTGCTTTCCGCATTTACTGATCCACTAAGTGTAAGTGTGACATATAGAGGTCTGTGTTGGTTGTTGTTTTGTGTTCAAACAGCTGAACATCTGGCCTCTCATGTGCAGGTGCACAGAACTCAGGAGAAGGGGTTTTAATTTAAGATAAAAAAAATAAGGATATGTGCTAGTTGCAGATGAGGGTTTGGGTGCTGGACTTAAGATGCTTCTGTGTTCAAAAACAAGGATATATGAGTCCCTTATATGTCAGGGACAATGTACAGTGCTGGTCATAATATTCATTTTCTGAAAATGTCTTCACTGACATAATGGCTTCTGATTTGTCATCCTGAACAAGTCTATTATATTTTATTTAGTTATTGTCCTCAATTTGCAAGGTTCATAAAGAGTTTCACACAGATGGCACCCAAAGTGCTTATTTCTCATTGTGCTGAAATTAAACTTGAATATGCTATATATCAAATAAATAATCCATTCCATGCCATTAAAAGAGTTTAGAATGAGAGATGAAATAAATTTTGCAAAAAGTGTGCCCACATGTTCATTTTCTCCAAATAGCATAGTCATTACATTTAAAAACAATCATTGGTCAAAATAGAAAGTATTAAGAAAATACTAAGTATCAATTGAGGTCTACCACATGTTCAGCAACAACTTAGGTGAGATGTGGGAGTAGGAAAAAGGAATACTTTATAACATCACAGAGAGGCAGATTTTGGCACAGGGAAGAGAAGTCAATGCAATACCTCAAGGAACCCAGTGGTGATCTAAGAAAACACTAGTTTGACCCATTGCCTCAATTAAGTATTTACCTTTCATAGCTAAGAAGAGAAGTAAATAGCCTTTCTTTATACTTTCTAGAAGTTGAGCTCAATGTTCTTTCGGAGAGAGCAGGCTCATCTCCATTATGTAGCGCCAATGACAAATACCTGTATATGTCTGTATTTCCTTGGTCTGTCTTGCTCACCTGTTAAGACACCTTGCTGCACAACAGATGGCACATGCTTATCTTGTGGCAGTGAAGAGTTGACATCAAAGGCCAAGAAAACCTTGAAACTCATCCTTTTCAGCCCACAAGAGCAGCTTCTCTCTACCACAGACGATGAAAGCTGGAGATAACAGGGGCATTCCCACCGCTGCACTCTCTCTTGTGGCCAGCTGACAGTTAACACAGGTGGGCGTGAGGTGCTGCCTACATTTTGAAGGTTGTCTATTGATGGGGAACACCACCTCTCTGAGCTCAGGCCTCTGCTTTGGCCCGTGGAGCTGCTGCTTCTGAGAAGTAACCAGGTGGTGAATACCTGCCTGCTTTTCAGAAAATCCGAGGTGGCTGTCAAAACACCCACTATCATTCAAAGGCTGTCAGGCAAGGTGGCCGTTTGAGGGGCCACTTTAGTTCTTGGTTTTTTTCAGAAGTCGAATTGGATTGCCAAACAGCTTGCTCAACTGCCTCTTCCCATAAGCTAGATGGGAGGAAGGCTGGGTCTGTGTAACTTGGGGTGCGCACAACTAAAGTGCATAAAAAGAGAAGGA
配列番号１０ ＲＡＧエンハンサー９．２（ＡＳＥ－コア）
GGCTTTGCCTACAGCACCTGCTTCTGCTTTCCGCATTTACTGATCCACTAAGTGTAAGTGTGACATATAGAGGTCTGTGTTGGTTGTTGTTTTGTGTTCAAACAGCTGAACATCTGGCCTCTCATGTGCAGGTGCACAGAACTCAGGAGAATCTTGCTCACCTGTTAAGACACCTTGCTGCACAACAGATGGCACATGCTTATCTTGTGGCAGTGAAGAGTTGACATCAAAGGCCAAGAAAACCTTGAAACTCATCCTTTTCAGCCCACAAGAGCAGCTTCTCTCTACCACAGACGATGAAAGCTGGAGATAACAGGGGCATTCCCACCGCTGCACTCTCTCTTGTGGCCAGCTGACAGTTAACACAGGTGGGCGTGAGGTGCTGTTTGAGGGGCCACTTTAGTTCTTGGTTTTTTTCAGAAGTCGAATTGGATTGCCAAACAGCTTGCTCAACTGCCTCTTCCCATAAGCTAGATGGGAGGAAGGCTGGGTCTGTGTAACTTGGGGTGCGCACAACTAAAGTGCATAAAAAGAG
配列番号１１ ＲＡＧエンハンサー１０（ＰＲＲ５Ｌ Ｉｎｔ１）
ATTACCCACCTCACTATTATGAAGTATAACATACAGCGTGCACAGCACAGTGTCTGGCCCATTGTAGTTGCTCAATAGCTTTTAGTGTTTGCTTTTATGAGTTTGAGTCATCTTTGTGGTGAGGATTACAGACCCTGACCCCTCTACTTGAGGTAGCTAAAGTTTCCCTCTTGATGATTTAATCTTGGTTGGGGTGAGAAAAAAGCAGGTATCAGCTGTGCTATTGGGGATTTCCTAACCCTTTATATTATTACATGTTTCATCCTGCCTTGAGGAAGAAGTTTAAGCTACGCCAATATTCGGGGCT
配列番号１２ ＲＡＧエンハンサー１１（７．４ｋｂ ５’ＲＡＧ２）
TTTTTTAGGTCTACTACTCTTGTGTCTGAAAGTTGCATTTTGTTTGAGTAAGTTCATTAAGCAGGGACCTGAAAGTAAACATCAAAGGTGTGCTGAATCAGTGGTGACAATTTCATGTATCATATTTCATAATAATGTTCTTTCAGAGAGCACATAACATTAACTAGCATGGAGCAGTGCATGCTCCCTGTATTTCCTTCTGGGGGCCATGATTGTGAAAGTGTTGCTTGTGATTTACCAGCAGATATTTATACACATTTACTTATCACAAGACGTTTTGAGTCTTTCATGTGGAGCTCAAAGCCTTAAAACATAAAAACCAA
配列番号１３ ＲＡＧエンハンサー１２（ＴＲＡＦ６ ３’ＵＴＲ）
TTGACAATTATTTATTCATTGTAAAATAATCACAGGAACAGCAGCAGTGTAGGTTTCCCTACCTAGAGGGTGGTATGCAGTGATTCTCAGGCGCTGGTTGGAAGGCACAGCTGAGGGACACAAACTGCCAGGAAGTAATGTGGTAACTAGCCATGAGCTTGTGGTACTAATGGTGGCACGGGAAACAAGGTCTCTGCTTGACTTTTATTTTCACTCCATAACAAACTCACCAGATCAGGAGCCTAAGGGTGGGTGGGGAGGGAGAAGAGAGAAAAAAGCAAAGGGAAAGTTCAAAGTGACACTCGCTGGGGCTGAAAACCACACTCCCCTGCAGATGAGGTCCTTGGCT
配列番号１４ ＲＡＧエンハンサー１３（Ｐ．Ｇｆｉ１ｂ ｂ２）
CTGAAACCGTTTCACCTTTTATTAGAATAGAGCACTGAGGCATGGCAGTAGCCACAGGAAGTCTGCTTTCCTTTGAACATTGATGAAGTTTGAGGAACCCTTTCATCCTTCAGTTAACTCCTATTTCCAAGTGTCTCCATGCCTATCTTTGGCTTGATTTCTGCCACTTGACTTTTTTTGAATTCCTTTATCACTCTTTTACTCTTTTAGTGATCATTGACGTAGGTTCCTGTACTTGCTGTTGTCAGAAGAAGCAAGTTTCAGTTTTGGAATGTACCCTGCACGCTTAGTTCTTCTTTGACTATTGTAAGCCATTCTTCTTTGTCTCCTTTCTGGCTCCCTGCCCCCACCTTTCTGCTCCTTTTTTCTTCTATTCTCTAAAGACCTTTTCTTTTCATTTACTGCATTAATGCAGGAAGCAAGGCACAGTGGTTAGGAGGATAGGTTCTAGAGTCAGAAGGCAGTGTTCAGATCCCCACTCTGCTACTTAACCATCTGTAT
配列番号１５ ＲＡＧエンハンサー１４（ｅＲＡＧ）
AATCCTTGCTGTGTAGCCTTTTGCAGTTATTTTCTGTCATGTGTTAGATAGAGACCAGAGGGCTTAACATTGTTTTGATACCCTTGCATCTGGCAGATTGCCTGTCAGAGGAAGTTGGAAACGAACTGACCAGCTTTATGCTTCCAGGTGGCACTGAAGCCACATTTTCAGTGCCGTTGTTATCAGTCATTTAATTCCCTACTGAATATTGAGTGGTGTTTTTAGTTCACAGGCCATTTGCAGTGCCTT
配列番号１６ ＲＡＧエンハンサー１６（８．４ｋｂ ５’ＲＡＧ２）
TATCATTATTTACTGTCTAGCTACTGCAAACACAGTTTATTCAGCTTTGCATTGCTAAAGCCTGGTGGTGTTACAAGTAAATGTGCATAAGCCATAACCAGTGCTTTTTCGTGTATCTAATTTTTTCAGGTACAAATAGCTTGAAACAGTT
配列番号１７ ＲＡＧエンハンサー１７（ＨＳ１）
ATGATTTCTTCTTAGCCAGTTCATGGATTCAACAACTTCTGAGACTTTTTCTCATGGCTTTTTCTGATAGTCAAGAATATAGGCTTTTCTTTGCCCACACGGTGGCACTAGCTGCTTAGAAAACAGTGTAGCTAAAATCAGAAAGCCCGCAGCAGATCTCCTGAAAGCATGGAGAGTGAGCTGCAGCCGACGTT
配列番号１８ ＲＡＧエンハンサー１８（ＨＳ１の５’）
AAAAGTCTATTTTATCTAATATAAGCGTAGTTACTCCTGCTTACTTTTGGTTTCCATTTGCATGGAGTATCTTTTTCCATCCTTTCACTTTTCATCTATGTGTGTCTTTGTAGTTGAAGTGAGTTTCTTGTAGATAGCACATGGTTATGTCCTGTTTGTTTTTGTCCATTCCTTCTGTCATTTTATTGTTTTCTGGTTGTTTTGCATTTCTCTTCCTCGTTTCTTTATCTCTTACTGTTTATCTTTGTGTGGTTTGCTTGGTGACAAATTTTAGTTACTTTCTCTTTCGCATCTGTGTATCTGCTCTACTAGTGGGTTCTATACTTTTGTTTGTTCTCCTGATGGTAGTTATTGCCCTTTGGCTTTCAGATATAGGGCTCC
配列番号１９ ＲＡＧ１ ｃＤＮＡ
ATGGCAGCCTCTTTCCCACCCACCTTGGGACTCAGTTCTGCCCCAGATGAAATTCAGCACCCACATATTAAATTTTCAGAATGGAAATTTAAGCTGTTCCGGGTGAGATCCTTTGAAAAGACACCTGAAGAAGCTCAAAAGGAAAAGAAGGATTCCTTTGAGGGGAAACCCTCTCTGGAGCAATCTCCAGCAGTCCTGGACAAGGCTGATGGTCAGAAGCCAGTCCCAACTCAGCCATTGTTAAAAGCCCACCCTAAGTTTTCAAAGAAATTTCACGACAACGAGAAAGCAAGAGGCAAAGCGATCCATCAAGCCAACCTTCGACATCTCTGCCGCATCTGTGGGAATTCTTTTAGAGCTGATGAGCACAACAGGAGATATCCAGTCCATGGTCCTGTGGATGGTAAAACCCTAGGCCTTTTACGAAAGAAGGAAAAGAGAGCTACTTCCTGGCCGGACCTCATTGCCAAGGTTTTCCGGATCGATGTGAAGGCAGATGTTGACTCGATCCACCCCACTGAGTTCTGCCATAACTGCTGGAGCATCATGCACAGGAAGTTTAGCAGTGCCCCATGTGAGGTTTACTTCCCGAGGAACGTGACCATGGAGTGGCACCCCCACACACCATCCTGTGACATCTGCAACACTGCCCGTCGGGGACTCAAGAGGAAGAGTCTTCAGCCAAACTTGCAGCTCAGCAAAAAACTCAAAACTGTGCTTGACCAAGCAAGACAAGCCCGTCAGCACAAGAGAAGAGCTCAGGCAAGGATCAGCAGCAAGGATGTCATGAAGAAGATCGCCAACTGCAGTAAGATACATCTTAGTACCAAGCTCCTTGCAGTGGACTTCCCAGAGCACTTTGTGAAATCCATCTCCTGCCAGATCTGTGAACACATTCTGGCTGACCCTGTGGAGACCAACTGTAAGCATGTCTTTTGCCGGGTCTGCATTCTCAGATGCCTCAAAGTCATGGGCAGCTATTGTCCCTCTTGCCGATATCCATGCTTCCCTACTGACCTGGAGAGTCCAGTGAAGTCCTTTCTGAGCGTCTTGAATTCCCTGATGGTGAAATGTCCAGCAAAAGAGTGCAATGAGGAGGTCAGTTTGGAAAAATATAATCACCACATCTCAAGTCACAAGGAATCAAAAGAGATTTTTGTGCACATTAATAAAGGGGGCCGGCCCCGCCAACATCTTCTGTCGCTGACTCGGAGAGCTCAGAAGCACCGGCTGAGGGAGCTCAAGCTGCAAGTCAAAGCCTTTGCTGACAAAGAAGAAGGTGGAGATGTGAAGTCCGTGTGCATGACCTTGTTCCTGCTGGCTCTGAGGGCGAGGAATGAGCACAGGCAAGCTGATGAGCTGGAGGCCATCATGCAGGGAAAGGGCTCTGGCCTGCAGCCAGCTGTTTGCTTGGCCATCCGTGTCAACACCTTCCTCAGCTGCAGTCAGTACCACAAGATGTACAGGACTGTGAAAGCCatcacagggagacagatttttcagcctttgcatGCCCTTCGGAATGCTGAGAAGGTACTTCTGCCAGGCTACCACCACTTTGAGTGGCAGCCACCTCTGAAGAATGTGTCTTCCAGCACTGATGTTGGCATTATTGATGGGCTGTCTGGACTATCATCCTCTGTGGATGATTACCCAGTGGACACCATTGCAAAGAGGTTCCGCTATGATTCAGCTTTGGTGTCTGCTTTGATGGACATGGAAGAAGACATCTTGGAAGGCATGAGATCCCAAGACCTTGATGATTACCTGAATGGCCCCTTCACTGTGGTGGTGAAGGAGTCTTGTGATGGAATGGGAGACGTGAGTGAGAAGCATGGGAGTGGGCCTGTAGTTCCAGAAAAGGCAGTCCGTTTTTCATTCACAATCATGAAAATTACTATTGCCCACAGCTCTCAGAATGTGAAAGTATTTGAAGAAGCCAAACCTAACTCTGAACTGTGTTGCAAGCCATTGTGCCTTATGCTGGCAGATGAGTCTGACCACGAGACGCTGACTGCCATCCTGAGTCCTCTCATTGCTGAGAGGGAGGCCATGAAGAGCAGTGAATTAATGCTTGAGCTGGGAGGCATTCTCCGGACTTTCAAGTTCATCTTCAGGGGCACCGGCTATGATGAAAAACTTGTGCGGGAAGTGGAAGGCCTCGAGGCTTCTGGCTCAGTCTACATTTGTACTCTTTGTGATGCCACCCGTCTGGAAGCCTCTCAAAATCTTGTCTTCCACTCTATAACCAGAAGCCATGCTGAGAACCTGGAACGTTATGAGGTCTGGCGTTCCAACCCTTACCATGAGTCTGTGGAAGAACTGCGGGATCGGGTGAAAGGGGTCTCAGCTAAACCTTTCATTGAGACAGTCCCTTCCATAGATGCACTCCACTGTGACATTGGCAATGCAGCTGAGTTCTACAAGATCTTCCAGCTAGAGATAGGGGAAGTGTATAAGAATCCCAATGCTTCCAAAGAGGAAAGGAAAAGGTGGCAGGCCACACTGGACAAGCATCTCCGGAAGAAGATGAACCTCAAACCAATCATGAGGATGAATGGCAACTTTGCCAGGAAGCTCATGACCAAAGAGACTGTGGATGCAGTTTGTGAGTTAATTCCTTCCGAGGAGAGGCACGAGGCTCTGAGGGAGCTGATGGATCTTTACCTGAAGATGAAACCAGTATGGCGATCATCATGCCCTGCTAAAGAGTGCCCAGAATCCCTCTGCCAGTACAGTTTCAATTCACAGCGTTTTGCTGAGCTCCTTTCTACGAAGTTCAAGTATAGGTATGAGGGAAAAATCACCAATTATTTTCACAAAACCCTGGCCCATGTTCCTGAAATTATTGAGAGGGATGGCTCCATTGGGGCATGGGCAAGTGAGGGAAATGAGTCTGGTAACAAACTGTTTAGGCGCTTCCGGAAAATGAATGCCAGGCAGTCCAAATGCTATGAGATGGAAGATGTCCTGAAACACCACTGGTTGTACACCTCCAAATACCTCCAGAAGTTTATGAATGCTCATAATGCATTAAAAACCTCTGGGTTTACCATGAACCCTCAGGCAAGCTTAGGGGACCCATTAGGCATAGAGGACTCTCTGGAAAGCCAAGATTCAATGGAATTTTAA
配列番号２０ コドン最適化ＲＡＧ１
ATGGCCGCCAGCTTCCCCCCCACCCTGGGCCTGAGCAGCGCCCCCGACGAGATCCAGCACCCCCACATCAAGTTCAGCGAGTGGAAGTTCAAGCTGTTCCGCGTGCGCAGCTTCGAGAAGACCCCCGAGGAGGCCCAGAAGGAGAAGAAGGACAGCTTCGAGGGCAAGCCCAGCCTGGAGCAGAGCCCCGCCGTGCTGGACAAGGCCGACGGCCAGAAGCCCGTGCCCACCCAGCCCCTGCTGAAGGCCCACCCCAAGTTCAGCAAGAAGTTCCACGACAACGAGAAGGCCCGCGGCAAGGCCATCCACCAGGCCAACCTGCGCCACCTGTGCCGCATCTGCGGCAACAGCTTCCGCGCCGACGAGCACAACCGCCGCTACCCCGTGCACGGCCCCGTGGACGGCAAGACCCTGGGCCTGCTGCGCAAGAAGGAGAAGCGCGCCACCAGCTGGCCCGACCTGATCGCCAAGGTGTTCCGCATCGACGTGAAGGCCGACGTGGACAGCATCCACCCCACCGAGTTCTGCCACAACTGCTGGAGCATCATGCACCGCAAGTTCAGCAGCGCCCCCTGCGAGGTGTACTTCCCCCGCAACGTGACCATGGAGTGGCACCCCCACACCCCCAGCTGCGACATCTGCAACACCGCCCGCCGCGGCCTGAAGCGCAAGAGCCTGCAGCCCAACCTGCAGCTGAGCAAGAAGCTGAAGACCGTGCTGGACCAGGCCCGCCAGGCCCGCCAGCACAAGCGCCGCGCCCAGGCCCGCATCAGCAGCAAGGACGTGATGAAGAAGATCGCCAACTGCAGCAAGATCCACCTGAGCACCAAGCTGCTGGCCGTGGACTTCCCCGAGCACTTCGTGAAGAGCATCAGCTGCCAGATCTGCGAGCACATCCTGGCCGACCCCGTGGAGACCAACTGCAAGCACGTGTTCTGCCGCGTGTGCATCCTGCGCTGCCTGAAGGTGATGGGCAGCTACTGCCCCAGCTGCCGCTACCCCTGCTTCCCCACCGACCTGGAGAGCCCCGTGAAGAGCTTCCTGAGCGTGCTGAACAGCCTGATGGTGAAGTGCCCCGCCAAGGAGTGCAACGAGGAGGTGAGCCTGGAGAAGTACAACCACCACATCAGCAGCCACAAGGAGAGCAAGGAGATCTTCGTGCACATCAACAAGGGCGGCCGCCCCCGCCAGCACCTGCTGAGCCTGACCCGCCGCGCCCAGAAGCACCGCCTGCGCGAGCTGAAGCTGCAGGTGAAGGCCTTCGCCGACAAGGAGGAGGGCGGCGACGTGAAGAGCGTGTGCATGACCCTGTTCCTGCTGGCCCTGCGCGCCCGCAACGAGCACCGCCAGGCCGACGAGCTGGAGGCCATCATGCAGGGCAAGGGCAGCGGCCTGCAGCCCGCCGTGTGCCTGGCCATCCGCGTGAACACCTTCCTGAGCTGCAGCCAGTACCACAAGATGTACCGCACCGTGAAGGCCATCACCGGCCGCCAGATCTTCCAGCCCCTGCACGCCCTGCGCAACGCCGAGAAGGTGCTGCTGCCCGGCTACCACCACTTCGAGTGGCAGCCCCCCCTGAAGAACGTGAGCAGCAGCACCGACGTGGGCATCATCGACGGCCTGAGCGGCCTGAGCAGCAGCGTGGACGACTACCCCGTGGACACCATCGCCAAGCGCTTCCGCTACGACAGCGCCCTGGTGAGCGCCCTGATGGACATGGAGGAGGACATCCTGGAGGGCATGCGCAGCCAGGACCTGGACGACTACCTGAACGGCCCCTTCACCGTGGTGGTGAAGGAGAGCTGCGACGGCATGGGCGACGTGAGCGAGAAGCACGGCAGCGGCCCCGTGGTGCCCGAGAAGGCCGTGCGCTTCAGCTTCACCATCATGAAGATCACCATCGCCCACAGCAGCCAGAACGTGAAGGTGTTCGAGGAGGCCAAGCCCAACAGCGAGCTGTGCTGCAAGCCCCTGTGCCTGATGCTGGCCGACGAGAGCGACCACGAGACCCTGACCGCCATCCTGAGCCCCCTGATCGCCGAGCGCGAGGCCATGAAGAGCAGCGAGCTGATGCTGGAGCTGGGCGGCATCCTGCGCACCTTCAAGTTCATCTTCCGCGGCACCGGCTACGACGAGAAGCTGGTGCGCGAGGTGGAGGGCCTGGAGGCCAGCGGCAGCGTGTACATCTGCACCCTGTGCGACGCCACCCGCCTGGAGGCCAGCCAGAACCTGGTGTTCCACAGCATCACCCGCAGCCACGCCGAGAACCTGGAGCGCTACGAGGTGTGGCGCAGCAACCCCTACCACGAGAGCGTGGAGGAGCTGCGCGACCGCGTGAAGGGCGTGAGCGCCAAGCCCTTCATCGAGACCGTGCCCAGCATCGACGCCCTGCACTGCGACATCGGCAACGCCGCCGAGTTCTACAAGATCTTCCAGCTGGAGATCGGCGAGGTGTACAAGAACCCCAACGCCAGCAAGGAGGAGCGCAAGCGCTGGCAGGCCACCCTGGACAAGCACCTGCGCAAGAAGATGAACCTGAAGCCCATCATGCGCATGAACGGCAACTTCGCCCGCAAGCTGATGACCAAGGAGACCGTGGACGCCGTGTGCGAGCTGATCCCCAGCGAGGAGCGCCACGAGGCCCTGCGCGAGCTGATGGACCTGTACCTGAAGATGAAGCCCGTGTGGCGCAGCAGCTGCCCCGCCAAGGAGTGCCCCGAGAGCCTGTGCCAGTACAGCTTCAACAGCCAGCGCTTCGCCGAGCTGCTGAGCACCAAGTTCAAGTACCGCTACGAGGGCAAGATCACCAACTACTTCCACAAGACCCTGGCCCACGTGCCCGAGATCATCGAGCGCGACGGCAGCATCGGCGCCTGGGCCAGCGAGGGCAACGAGAGCGGCAACAAGCTGTTCCGCCGCTTCCGCAAGATGAACGCCCGCCAGAGCAAGTGCTACGAGATGGAGGACGTGCTGAAGCACCACTGGCTGTACACCAGCAAGTACCTGCAGAAGTTCATGAACGCCCACAACGCCCTGAAGACCAGCGGCTTCACCATGAACCCCCAGGCCAGCCTGGGCGACCCCCTGGGCATCGAGGACAGCCTGGAGAGCCAGGACAGCATGGAGTTCTAA
配列番号２１ ＣＭＶ：
AGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCGTTTAGTGAACCG
配列番号２２ ３’Ｒ／Ｕ５：
GGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGC
配列番号２３ ＰＳＩ：
Tcgacgcaggactcggcttgctgaagcgcgcacggcaagaggcgaggggcggcgactggtgagtacgccaaaaattttgactagcggaggctagaaggagagagatgggtgcgagagcgtcagtattaagcgggggag
配列番号２４ ＰＲＥ：
Tccttgggttcttgggagcagcaggaagcactatgggcgcagcgtcaatgacgctgacggtacaggccagacaattattgtctggtatagtgcagcagcagaacaatttgctgagggctattgaggcgcaacagcatctgttgcaactcacagtctggggcatcaagcagctccaggcaagaatcctggctgtggaaagatacct
配列番号２５ ＷＰＲＥ：
Cccatatttgttctgtttttcttgatttgggtatacatttaaatgttaataaaacaaaatggtggggcaatcatttacatttttagggatatgtaattactagttcaggtgtattgccacaagacaaacatgttaagaaactttcccgttatttacgctctgttcctgttaatcaacctctggattacaaaatttgtgaaagattgactgatattcttaactatgttgctccttttacgctgtgtggatatgctgctttaatgcctctgtatcatgctattgcttcccgtacggctttcgttttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtccgtcaacgtggcgtggtgtgctctgtgtttgctgacgcaacccccactggctggggcattgccaccacctgtcaactcctttctgggactttcgctttccccctcccgatcgccacggcagaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctaggttgctgggcactgataattccgtggtgttgtcggggaagggcctgctgccggctctgcggcctcttccgcgtcttcgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcctgga
配列番号２６ ３’ＰＰＴ：
tttttaaaagaaaaggggggac
配列番号２７ ３’δＵ３／Ｒ／Ｕ５
tggaagggctaattcactcccaacgaagacaagatctgctttttgcttgtactgggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagctctctggctaactagggaacctactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGC
配列番号２８ ＳＶ４０ ｏｒｉ：
Atcccgcccctaactccgcccagttccgcccattctccgccccatggctgactaattttttttatttatgcagaggccgaggccgcctcggcctctgagctattccagaagtagtgaggaggcttttttggaggcctagg
配列番号２９ ＫＡＮｒ：
Attgaacaagatggattgcacgcaggttctccggccgcttgggtggagaggctattcggctatgactgggcacaacagacaatcggctgctctgatgccgccgtgttccggctgtcagcgcaggggcgcccggttctttttgtcaagaccgacctgtccggtgccctgaatgaactgcaagacgaggcagcgcggctatcgtggctggccacgacgggcgttccttgcgcagctgtgctcgacgttgtcactgaagcgggaagggactggctgctattgggcgaagtgccggggcaggatctcctgtcatctcaccttgctcctgccgagaaagtatccatcatggctgatgcaatgcggcggctgcatacgcttgatccggctacctgcccattcgaccaccaagcgaaacatcgcatcgagcgagcacgtactcggatggaagccggtcttgtcgatcaggatgatctggacgaagagcatcaggggctcgcgccagccgaactgttcgccaggctcaaggcgagcatgcccgacggcgaggatctcgtcgtgacccatggcgatgcctgcttgccgaatatcatggtggaaaatggccgcttttctggattcatcgactgtggccggctgggtgtggcggaccgctatcaggacatagcgttggctacccgtgatattgctgaagagcttggcggcgaatgggctgaccgcttcctcgtgctttacggtatcgccgctcccgattcgcagcgcatcgccttctatcgccttcttgacgagttcttctga
配列番号３０ ＣＯＬＥ１：
agatcaaaggatcttcttgagatcctttttttctgcgcgtaatctgctgcttgcaaacaaaaaaaccaccgctaccagcggtggtttgtttgccggatcaagagctaccaactctttttccgaaggtaactggcttcagcagagcgcagataccaaatactgttcttctagtgtagccgtagttaggccaccacttcaagaactctgtagcaccgcctacatacctcgctctgctaatcctgttaccagtggctgctgccagtggcgataagtcgtgtcttaccgggttggactcaagacgatagttaccggataaggcgcagcggtcgggctgaacggggggttcgtgcacacagcccagcttggagcgaacgacctacaccgaactgagatacctacagcgtgagctatgagaaagcgccacgcttcccgaagggagaaaggcggacaggtatccggtaagcggcagggtcggaacaggagagcgcacgagggagcttccagggggaaacgcctggtatctttatagtcctgtcgggtttcgccacctctgacttgagcgtcgatttttgtgatgctcgtcaggggggcggagcctatggaaaaacgccagcaacgcg
配列番号３１ より大きなエレメント５Ｂ細胞エンハンサー「エレメント５コア」の配列
agaaaagagggattggggccctctcccaacagacatgagtatttaggagtccccagttccggtttccacatgacatgatatgatggtctgttgttttcctcagggacctagaggcagatgtagacaaatagcaggtgaggaggaagggtggtgctgagctgtaaacaacagctgcgggctgtaaacaatggagctatattaagaaagtcctgcatctgcagcattcggttcaatcctgccacccactgggcgtactcctgaattgactttccattgtcagctgatcagtgacagatgtgaaatgactcgttacacacacaggtcacattgggaggattcttagacgtcatattctttggtgcttcacaaagtcttactgtggcacatgaaatgatttcagatggtgcacaagatgatttcacatg
配列番号３２ より大きなエレメント１４Ｂ細胞エンハンサー「エレメント１４コア」の配列
taaatttccatgagggtgcaaagagaggcttttcccaatctgaagaatgaatttaaaatctgctgtagaaaaataccagagagaaaaatatagaaagcagctgtccctcttaccaatttcagagcaggaaaggaatttcagtagagcataaaaacagctttctctcataaaagaaaacacaacaagaaaaataatccttgctgtgtagccttttgcagttattttctgtcatgtgttagatagagaccagagggcttaacattgttttgatacccttgcatctggcagattgcctgtcagaggaagttggaaacgaactgaccagctttatgcttccaggtggcactgaagccacattttcagtgccgttgttatcagtcatttaattccctactgaatattgagtggtgtttttagttcacaggccatttgcagtgcctttctgtttcctttttaacgttagccacattaagaaaaaaa
配列番号３３ 「Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー」の配列
tctaggcaagtgtctctctctctctccccctctttttcttttagaaaaatacttcgtgataaaaacacaaaagtatgtgaatggtaattgaaaatgcattgcttccttttagaaacccactaggatttgcataaaccacttggctgtctgataagtcattatctgttctgtcagtccctggggacttttaatattaggtttatatttttatagaaaaggcaagttctaaatttgaagatgggtattgttaaactcttcaataatgacagtttgtgaaactgcatgttccaaaagtcctttaaaaagtcaataaggc
配列番号３４ エレメント９．１コア
gtgggctttgcctacagcacctgcttctgctttccgcatttactgatccactaagtgtaagtgtgacatatagaggtctgtgttggttgttgttttgtgttcaaacagctgaacatctggcctctcatgtgcaggtgcacagaactcaggagaaggggttttaatttaagataaaaaaaataaggatatgtgctagttgcagatgagggtttgggtgctggacttaagatgcttctgtgttcaaaaacaaggagtcctcaatttgcaaggttcataaagagtttcacacagatggcacccaaagtgcttatttctcattgtgctgaaattaaacttgaatatgctatatatcaaataaatagaagtaaatagcctttctttatactttctagaagttgagctcaatgttctttcggagagagcaggctcatctccattatgtagcgccaatgacaaatacctgtatatgtctgtatttccttggtctgtcttgctcacctgttaagacaccttgctgcacaacagatggcacatgcttatcttgtggcagtgaagagttgacatcaaaggccaagaaaaccttgaaactcatccttttcagcccacaagagcagcttctctctaccacagacgatgaaagctggagataacaggggcattcccaccgctgcactctctcttgtggccagctgacagttaacacaggtgggcgtgaggtgctgcctacattttgaaggttgtctattgatggggaacaccacctctctgagctcaggcctctgctttggcccgtggagctgctgcttctgagaagtaaccaggtggtgaatacctgcctgcttttcagaaaatccgaggtggctgtcaa
配列番号３５ エレメント１８ライト断片
cttctgtcattttattgttttctggttgttttgcatttctcttcctcgtttctttatctcttactgtttatctttgtgtggtttgcttggtgacaaattttagttactttctctttcgcatctgtgtatctgctctactagtgggttctatacttttgtttgttctcctgatggtagttattgccctttggctttcagatatagggctcc
配列番号３６ エレメント１３ライト断片
tggcttgatttctgccacttgactttttttgaattcctttatcactcttttactcttttagtgatcattgacgtaggttcctgtacttgctgttgtcagaagaagcaagtttcagttttggaatgtaccctgcacgcttagttcttctttgactattgtaagccattcttctttgtctcctttctggctccctgcccccacctttctgctccttttttcttctattctctaaagaccttttcttttcatttactgcattaatgcaggaagcaaggcacagtggttaggaggataggttctagagtcagaaggcagtgttcagatccccactctgctacttaaccatctgtat
配列番号３７ １）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
cttgacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctcgtttagtgaaccggggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagctctctggctaactagggaacccactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttcaagtagtgtgtgcccgtctgttgtgtgactctggtaactagagatccctcagacccttttagtcagtgtggaaaatctctagcagtggcgcccgaacagggacttgaaagcgaaagggaaaccagaggagctctctcgacgcaggactcggcttgctgaagcgcgcacggcaagaggcgaggggcggcgactggtgagtacgccaaaaattttgactagcggaggctagaaggagagagatgggtgcgagagcgtcagtattaagcgggggagaattagatcgcgatgggaaaaaattcggttaaggccagggggaaagaaaaaatataaattaaaacatatagtatgggcaagcagggagctagaacgattcgcagttaatcctggcctgttagaaacatcagaaggctgtagacaaatactgggacagctacaaccatcccttcagacaggatcagaagaacttagatcattatataatacagtagcaaccctctattgtgtgcatcaaaggatagagataaaagacaccaaggaagctttagacaagatagaggaagagcaaaacaaaagtaagaccaccgcacagcaagcggccgctgatcttcagacctggaggaggagatatgagggacaattggagaagtgaattatataaatataaagtagtaaaaattgaaccattaggagtagcacccaccaaggcaaagagaagagtggtgcagagagaaaaaagagcagtgggaataggagctttgttccttgggttcttgggagcagcaggaagcactatgggcgcagcgtcaatgacgctgacggtacaggccagacaattattgtctggtatagtgcagcagcagaacaatttgctgagggctattgaggcgcaacagcatctgttgcaactcacagtctggggcatcaagcagctccaggcaagaatcctggctgtggaaagatacctaaaggatcaacagctcctggggatttggggttgctctggaaaactcatttgcaccactgctgtgccttggaatgctagttggagtaataaatctctggaacagatttggaatcacacgacctggatggagtgggacagagaaattaacaattacacaagcttaatacactccttaattgaagaatcgcaaaaccagcaagaaaagaatgaacaagaattattggaattagataaatgggcaagtttgtggaattggtttaacataacaaattggctgtggtatataaaattattcataatgatagtaggaggcttggtaggtttaagaatagtttttgctgtactttctatagtgaatagagttaggcagggatattcaccattatcgtttcagacccacctcccaaccccgaggggacccgacaggcccgaaggaatagaagaagaaggtggagagagagacagagacagatccattcgattagtgaacggatctcgacggtatcggttaacttttaaaagaaaaggggggattggggggtacagtgcaggggaaagaatagtagacataatagcaacagacatacaaactaaagaattacaaaaacaaattacaaaaattcaaaattttatcgatcacgagactagccagaaaagagggattggggccctctcccaacagacatgagtatttaggagtccccagttccggtttccacatgacatgatatgatggtctgttgttttcctcagggacctagaggcagatgtagacaaatagcaggtgaggaggaagggtggtgctgagctgtaaacaacagctgcgggctgtaaacaatggagctatattaagaaagtcctgcatctgcagcattcggttcaatcctgccacccactgggcgtactcctgaattgactttccattgtcagctgatcagtgacagatgtgaaatgactcgttacacacacaggtcacattgggaggattcttagacgtcatattctttggtgcttcacaaagtcttactgtggcacatgaaatgatttcagatggtgcacaagatgatttcacatgtaaatttccatgagggtgcaaagagaggcttttcccaatctgaagaatgaatttaaaatctgctgtagaaaaataccagagagaaaaatatagaaagcagctgtccctcttaccaatttcagagcaggaaaggaatttcagtagagcataaaaacagctttctctcataaaagaaaacacaacaagaaaaataatccttgctgtgtagccttttgcagttattttctgtcatgtgttagatagagaccagagggcttaacattgttttgatacccttgcatctggcagattgcctgtcagaggaagttggaaacgaactgaccagctttatgcttccaggtggcactgaagccacattttcagtgccgttgttatcagtcatttaattccctactgaatattgagtggtgtttttagttcacaggccatttgcagtgcctttctgtttcctttttaacgttagccacattaagaaaaaaagtgggctttgcctacagcacctgcttctgctttccgcatttactgatccactaagtgtaagtgtgacatatagaggtctgtgttggttgttgttttgtgttcaaacagctgaacatctggcctctcatgtgcaggtgcacagaactcaggagaaggggttttaatttaagataaaaaaaataaggatatgtgctagttgcagatgagggtttgggtgctggacttaagatgcttctgtgttcaaaaacaaggagtcctcaatttgcaaggttcataaagagtttcacacagatggcacccaaagtgcttatttctcattgtgctgaaattaaacttgaatatgctatatatcaaataaatagaagtaaatagcctttctttatactttctagaagttgagctcaatgttctttcggagagagcaggctcatctccattatgtagcgccaatgacaaatacctgtatatgtctgtatttccttggtctgtcttgctcacctgttaagacaccttgctgcacaacagatggcacatgcttatcttgtggcagtgaagagttgacatcaaaggccaagaaaaccttgaaactcatccttttcagcccacaagagcagcttctctctaccacagacgatgaaagctggagataacaggggcattcccaccgctgcactctctcttgtggccagctgacagttaacacaggtgggcgtgaggtgctgcctacattttgaaggttgtctattgatggggaacaccacctctctgagctcaggcctctgctttggcccgtggagctgctgcttctgagaagtaaccaggtggtgaatacctgcctgcttttcagaaaatccgaggtggctgtcaattgacaattatttattcattgtaaaataatcacaggaacagcagcagtgtaggtttccctacctagagggtggtatgcagtgattctcaggcgctggttggaaggcacagctgagggacacaaactgccaggaagtaatgtggtaactagccatgagcttgtggtactaatggtggcacgggaaacaaggtctctgcttgacttttattttcactccataacaaactcaccagatcaggagcctaagggtgggtggggagggagaagagagaaaaaagcaaagggaaagttcaaagtgacactcgctggggctgaaaaccacactcccctgcagatgaggtccttggctctcgagctaaagagccaggtggcagctggagctggggtctcctggcccatgattggctgccatcatttgtggttagccctccatggtgggggaggctgggaaggacagtggaagctgataaacagctcagcagcatgttctgagaaacaagagggcaaggagagagcagagaacacactttgccttctctttggtattgagtaatatcaaccaaattgcagacatctcaacactttggccaggcagcctgctgagcaaggtacctcagccagcatggtgagcaagggcgaggagctgttcaccggggtggtgcccatcctggtcgagctggacggcgacgtaaacggccacaagttcagcgtgtccggcgagggcgagggcgatgccacctacggcaagctgaccctgaagttcatctgcaccaccggcaagctgcccgtgccctggcccaccctcgtgaccaccttcggctacggcctgatgtgcttcgcccgctaccccgaccacatgaagcagcacgacttcttcaagtccgccatgcccgaaggctacgtccaggagcgcac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配列番号３８ ２）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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配列番号３９ ３）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１ ＯＧラージ、Ｅ１２ ＯＧ－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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配列番号４０ ４）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１ ＯＧラージ、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
cttgacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctcgtttagtgaaccggggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagctctctggctaactagggaacccactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttcaagtagtgtgtgcccgtctgttgtgtgactctggtaactagagatccctcagacccttttagtcagtgtggaaaatctctagcagtggcgcccgaacagggacttgaaagcgaaagggaaaccagaggagctctctcgacgcaggactcggcttgctgaagcgcgcacggcaagaggcgaggggcggcgactggtgagtacgccaaaaattttgactagcggaggctagaaggagagagatgggtgcgagagcgtcagtattaagcgggggagaattagatcgcgatgggaaaaaattcggttaaggccagggggaaagaaaaaatataaattaaaacatatagtatgggcaagcagggagctagaacgattcgcagttaatcctggcctgttagaaacatcagaaggctgtagacaaatactgggacagctacaaccatcccttcagacaggatcagaagaacttagatcattatataatacagtagcaaccctctattgtgtgcatcaaaggatagagataaaagacaccaaggaagctttagacaagatagaggaagagcaaaacaaaagtaagaccaccgcacagcaagcggccgctgatcttcagacctggaggaggagatatgagggacaattggagaagtgaattatataaatataaagtagtaaaaattgaaccattaggagtagcacccaccaaggcaaagagaagagtggtgcagagagaaaaaagagcagtgggaataggagctttgttccttgggttcttgggagcagcaggaagcactatgggcgcagcgtcaatgacgctgacggtacaggccagacaattattgtctggtatagtgcagcagcagaacaatttgctgagggctattgaggcgcaacagcatctgttgcaactcacagtctggggcatcaagcagctccaggcaagaatcctggctgtggaaagatacctaaaggatcaacagctcctggggatttggggttgctctggaaaactcatttgcaccactgctgtgccttggaatgctagttggagtaataaatctctggaacagatttggaatcacacgacctggatggagtgggacagagaaattaacaattacacaagcttaatacactccttaattgaagaatcgcaaaaccagcaagaaaagaatgaacaagaattattggaattagataaatgggcaagtttgtggaattggtttaacataacaaattggctgtggtatataaaattattcataatgatagtaggaggcttggtaggtttaagaatagtttttgctgtactttctatagtgaatagagttaggcagggatattcaccattatcgtttcagacccacctcccaaccccgaggggacccgacaggcccgaaggaatagaagaagaaggtggagagagagacagagacagatccattcgattagtgaacggatctcgacggtatcggttaacttttaaaagaaaaggggggattggggggtacagtgcaggggaaagaatagtagacataatagcaacagacatacaaactaaagaattacaaaaacaaattacaaaaattcaaaattttatcgatcacgagactagccagaaaagagggattggggccctctcccaacagacatgagtatttaggagtccccagttccggtttccacatgacatgatatgatggtctgttgttttcctcagggacctagaggcagatgtagacaaatagcaggtgaggaggaagggtggtgctgagctgtaaacaacagctgcgggctgtaaacaatggagctatattaagaaagtcctgcatctgcagcattcggttcaatcctgccacccactgggcgtactcctgaattgactttccattgtcagctgatcagtgacagatgtgaaatgactcgttacacacacaggtcacattgggaggattcttagacgtcatattctttggtgcttcacaaagtcttactgtggcacatgaaatgatttcagatggtgcacaagatgatttcacatgtaaatttccatgagggtgcaaagagaggcttttcccaatctgaagaatgaatttaaaatctgctgtagaaaaataccagagagaaaaatatagaaagcagctgtccctcttaccaatttcagagcaggaaaggaatttcagtagagcataaaaacagctttctctcataaaagaaaacacaacaagaaaaataatccttgctgtgtagccttttgcagttattttctgtcatgtgttagatagagaccagagggcttaacattgttttgatacccttgcatctggcagattgcctgtcagaggaagttggaaacgaactgaccagctttatgcttccaggtggcactgaagccacattttcagtgccgttgttatcagtcatttaattccctactgaatattgagtggtgtttttagttcacaggccatttgcagtgcctttctgtttcctttttaacgttagccacattaagaaaaaaagtgggctttgcctacagcacctgcttctgctttccgcatttactgatccactaagtgtaagtgtgacatatagaggtctgtgttggttgttgttttgtgttcaaacagctgaacatctggcctctcatgtgcaggtgcacagaactcaggagaaggggttttaatttaagataaaaaaaataaggatatgtgctagttgcagatgagggtttgggtgctggacttaagatgcttctgtgttcaaaaacaaggatatatgagtcccttatatgtcagggacaatgtacagtgctggtcataatattcattttctgaaaatgtcttcactgacataatggcttctgatttgtcatcctgaacaagtctattatattttatttagttattgtcctcaatttgcaaggttcataaagagtttcacacagatggcacccaaagtgcttatttctcattgtgctgaaattaaacttgaatatgctatatatcaaataaataatccattccatgccattaaaagagtttagaatgagagatgaaataaattttgcaaaaagtgtgcccacatgttcattttctccaaatagcatagtcattacatttaaaaacaatcattggtcaaaatagaaagtattaagaaaatactaagtatcaattgaggtctaccacatgttcagcaacaacttaggtgagatgtgggagtaggaaaaaggaatactttataacatcacagagaggcagattttggcacagggaagagaagtcaatgcaatacctcaaggaacccagtggtgatctaagaaaacactagtttgacccattgcctcaattaagtatttacctttcatagctaagaagagaagtaaatagcctttctttatactttctagaagttgagctcaatgttctttcggagagagcaggctcatctccattatgtagcgccaatgacaaatacctgtatatgtctgtatttccttggtctgtcttgctcacctgttaagacaccttgctgcacaacagatggcacatgcttatcttgtggcagtgaagagttgacatcaaaggccaagaaaaccttgaaactcatccttttcagcccacaagagcagcttctctctaccacagacgatgaaagctggagataacaggggcattcccaccgctgcactctctcttgtggccagctgacagttaacacaggtgggcgtgaggtgctgcctacattttgaaggttgtctattgatggggaacaccacctctctgagctcaggcctctgctttggcccgtggagctgctgcttctgagaagtaaccaggtggtgaatacctgcctgcttttcagaaaatccgaggtggctgtcaaaacacccactatcattcaaaggctgtcaggcaaggtggccgtttgaggggccactttagttcttggtttttttcagaagtcgaattggattgccaaacagcttgctcaactgcctcttcccataagctagatgggaggaaggctgggtctgtgtaacttggggtgcgcacaactaaagtgcataaaaagagaaggattgacaattatttattcattgtaaaataatcacaggaacagcagcagtgtaggtttccctacctagagggtggtatgcagtgattctcaggcgctggttggaaggcacagctgagggacacaaactgccaggaagtaatgtggtaactagccatgagcttgtggtactaatggtggcacgggaaacaaggtctctgcttgacttttattttcactccataacaa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配列番号４１ ５）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋ １８ライト、１１全、１３ライト－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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配列番号４２ ６）ｅ５コア、ｅ１４コア、ｅ９．１コア、ｅ１２ ｏｇ ＋ １８全、１１全－ｒａｇ１ｐｒｏ－ｒａｇ－ｗｐｒｅ
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配列番号４３ ７）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋１８全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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配列番号４４ ８）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー ＋ １８ライト、１１全、１３ライト－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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配列番号４５ ９）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー ＋ １８全、１１全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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配列番号４６ １０）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー＋１８全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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tttgtgtggtttgcttggtgacaaattttagttactttctctttcgcatctgtgtatctgctctactagtgggttctatacttttgtttgttctcctgatggtagttattgccctttggctttcagatatagggctccttttttaggtctactactcttgtgtctgaaagttgcattttgtttgagtaagttcattaagcagggacctgaaagtaaacatcaaaggtgtgctgaatcagtggtgacaatttcatgtatcatatttcataataatgttctttcagagagcacataacattaactagcatggagcagtgcatgctccctgtatttccttctgggggccatgattgtgaaagtgttgcttgtgatttaccagcagatatttatacacatttacttatcacaagacgttttgagtctttcatgtggagctcaaagccttaaaacataaaaaccaagctaaagagccaggtggcagctggagctggggtctcctggcccatgattggctgccatcatttgtggttagccctccatggtgggggaggctgggaaggacagtggaagctgataaacagctcagcagcatgttctgagaaacaagagggcaaggagagagcagagaacacactttgccttctctttggtattgagtaatatcaaccaaattgcagacatctcaacactttggccaggcagcctgctgagcaaggtacctcagccagcatggtgagcaagggcgaggagctgttcaccggggtggtgcccatcctggtcgagctggacggcgacgtaaacggccacaagttcagcgtgtccggcgagggcgagggcgatgccacctacggcaagctgaccctgaagttcatctgcaccaccggcaagctgcccgtgccctggcccaccctcgtgaccaccttcggctacggcctgatgtgcttcgcccgctaccccgaccacatgaagcagcacgacttcttcaagtccgccatgcccgaaggctacgtccaggagcgcaccatcttcttcaaggacgacggcaactacaagacccgcgccgaggtgaagttcgagggcgacaccctggtgaaccgcatcgagctgaagggcatcgacttcaaggaggacggcaacatcctggggcacaagctggagtacaactacaacagccacaacgtctatatcatggccgacaagcagaagaacggcatcaaggtgaacttcaagatccgccacaacatcgaggacggcagcgtgcagctcgccgaccactaccagcagaacacccccatcggcgacggccccgtgctgctgcccgacaaccactacctgagctaccagtccgccctgagcaaagaccccaacgagaagcgcgatcacatggtcctgctggagttcgtgaccgccgccgggatcactctcggcatggacgagctgtacaagtgactgcaggaattcgagcatcttaccgccatttattcccatatttgttctgtttttcttgatttgggtatacatttaaatgttaataaaacaaaatggtggggcaatcatttacatttttagggatatgtaattactagttcaggtgtattgccacaagacaaacatgttaagaaactttcccgttatttacgctctgttcctgttaatcaacctctggattacaaaatttgtgaaagattgactgatattcttaactatgttgctccttttacgctgtgtggatatgctgctttaatgcctctgtatcatgctattgcttcccgtacggctttcgttttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtccgtcaacgtggcgtggtgtgctctgtgtttgctgacgcaacccccactggctggggcattgccaccacctgtcaactcctttctgggactttcgctttccccctcccgatcgccacggcagaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctaggttgctgggcactgataattccgtggtgttgtcggggaagggcctgctgccggctctgcggcctcttccgcgtcttcgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcctggaattcgagctcggtacctttaagaccaatgacttacaaggcagctgtagatcttagccactttttaaaagaaaaggggggactggaagggctaattcactcccaacgaagacaagatctgctttttgcttgtactgggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagctctctggctaactagggaacctactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttcaagtagtgtgtgcccgtctgttgtgtgactctggtaactagagatccctcagacccttttagtcagtgtggaaaatctctagcagtagtagttcatgtcatcttattattcagtatttataacttgcaaagaaatgaatatcagagagtgagaggaacttgtttattgcagcttataatggttacaaataaagcaatagcatcacaaatttcacaaataaagcatttttttcactgcattctagttgtggtttgtccaaactcatcaatgtatcttatcatgtctggctctagctatcccgcccctaactccgcccatcccgcccctaactccgcccagttccgcccattctccgccccatggctgactaattttttttatttatgcagaggccgaggccgcctcggcctctgagctattccagaagtagtgaggaggcttttttggaggcctagggacgtacccaattcgccctatagtgagtcgtattacgcgcgctcactggccgtcgttttacaacgtcgtgactgggaaaaccctggcgttacccaacttaatcgccttgcagcacatccccctttcgccagctggcgtaatagcgaagaggcccgcaccgatcgcccttcccaacagttgcgcagcctgaatggcgaatgggacgcgccctgtagcggcgcattaagcgcggcgggtgtggtggttacgcgcagcgtgaccgctacacttgccagcgccctagcgcccgctcctttcgctttcttcccttcctttctcgccacgttcgccggctttccccgtcaagctctaaatcgggggctccctttagggttccgatttagtgctttacggcacctcgaccccaaaaaacttgattagggtgatggttcacgtagtgggccatcgccctgatagacggtttttcgccctttgacgttggagtccacgttctttaatagtggactcttgttccaaactggaacaacactcaaccctatctcggtctattcttttgatttataagggattttgccgatttcggcctattggttaaaaaatgagctgatttaacaaaaatttaacgcgaattttaacaaaatattaacgcttacaatttaggtggcacttttcggggaaatgtgcgcggaacccctatttgtttatttttctaaatacattcaaatatgtatccgctcatgagacaataaccctgataaatgcttcaataatagcacctagatcaagagacaggatgaggatcgtttcgcatgattgaacaagatggattgcacgcaggttctccggccgcttgggtggagaggctattcggctatgactgggcacaacagacaatcggctgctctgatgccgccgtgttccggctgtcagcgcaggggcgcccggttctttttgtcaagaccgacctgtccggtgccctgaatgaactgcaagacgaggcagcgcggctatcgtggctggccacgacgggcgttccttgcgcagctgtgctcgacgttgtcactgaagcgggaagggactggctgctattgggcgaagtgccggggcaggatctcctgtcatctcaccttgctcctgccgagaaagtatccatcatggctgatgcaatgcggcggctgcatacgcttgatccggctacctgcccattcgaccaccaagcgaaacatcgcatcgagcgagcacgtactcggatggaagccggtcttgtcgatcaggatgatctggacgaagagcatcaggggctcgcgccagccgaactgttcgccaggctcaaggcgagcatgcccgacggcgaggatctcgtcgtgacccatggcgatgcctgcttgccgaatatcatggtggaaaatggccgcttttctggattcatcgactgtggccggctgggtgtggcggaccgctatcaggacatagcgttggctacccgtgatattgctgaagagcttggcggcgaatgggctgaccgcttcctcgtgctttacggtatcgccgctcccgattcgcagcgcatcgccttctatcgccttcttgacgagttcttctgaattattaacgcttacaatttcctgatgcggtattttctccttacgcatctgtgcggtatttcacaccgcatcaggtggcacttttcggggaaatgtgcgcggaacccctatttgtttatttttctaaatacattcaaatatgtatccgctcatgaccaaaatcccttaacgtgagttttcgttccactgagcgtcagaccccgtagaaaagatcaaaggatcttcttgagatcctttttttctgcgcgtaatctgctgcttgcaaacaaaaaaaccaccgctaccagcggtggtttgtttgccggatcaagagctaccaactctttttccgaaggtaactggcttcagcagagcgcagataccaaatactgttcttctagtgtagccgtagttaggccaccacttcaagaactctgtagcaccgcctacatacctcgctctgctaatcctgttaccagtggctgctgccagtggcgataagtcgtgtcttaccgggttggactcaagacgatagttaccggataaggcgcagcggtcgggctgaacggggggttcgtgcacacagcccag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aaaaacgccagcaacgcggcctttttacggttcctggccttttgctggccttttgctcacatgttctttcctgcgttatcccctgattctgtggataaccgtattaccgcctttgagtgagctgataccgctcgccgcagccgaacgaccgagcgcagcgagtcagtgagcgaggaagcggaagagcgcccaatacgcaaaccgcctctccccgcgcgttggccgattcattaatgcagctggcacgacaggtttcccgactggaaagcgggcagtgagcgcaacgcaattaatgtgagttagctcactcattaggcaccccaggctttacactttatgcttccggctcgtatgttgtgtggaattgtgagcggataacaatttcacacaggaaacagctatgaccatgattacgccaagcgcgcaattaaccctcactaaagggaacaaaagctggagctgcaagcttggccattgcatacgttgtatccatatcataatatgtacatttatattggctcatgtccaacattaccgccat
配列表
配列番号１ ＲＡＧ１エンハンサー１（ＴＲＡＦ６ｐｒｏ）
GGAGCAGAGGTCAGGGGACAGGGAACGGTGTCCCCGACCTGTGGGAAGCGTGGGGACAGAGGCTGCGTCCCGACCTGCAGGAAGCGAGGGGCAGGGAACGGTGTCCTCGACCAGCGGGAAGCGAGAGGACAGGGGCGGCGTCCCCGACCCGTGGGAAGCAAGCGGGTAGGGGCGGCGTCCCTGACCTGTGAAAAGCGAAGGGACAGGGGAGGCGTCCCCGACTGGTGGGAAGCGAGGGGACAGGGACTGCGTCCCCGACCTGCCGAGAGCGAAGGGGCGGGGGGCGGCGTCCCTGACCGCTGGGAAGCGAGGCGGCGGCCGCCAGGAGGAGGCGCCTGAAGGAGACTCACCGTTCTAGTGCGCGGGGAGGCCGAACCAGGAGGGCAGGGCTCCCCCACCAACCGCACGACTCCGCTCAGCCAAGGCGCTGGTAGAGGACGGACACAGACACTGCGCGCCGAGACGAGGCTGCTTGGACGGCAAACTCTGGATCCAGTGGGAGCCTTCGCCACCTTCGCTGGCCGCCCGCAGGCCAAGCCCCAGCTGCGGACGCCACTGCTTCCGCCTTCTCTGCTGGCTGCGGGGAGCGAGGGGCAGGGAGCGCGCCGGGGAGGAGACAGAGCGGCCGAGTTCGGAGAGAGTGCCCCCTGGCGGTGATCCTCCAGGCGGACTGTGGCGCGGGCCGGGCGGCGCCCCCAGCCCCGCAGCCTGGCTTTCTTCCTGCTCGGGTGTCCCACCTGGGAATTCGTTGCACCGCACAGCCGAACCCGAGTGTGTCAATGGGTGTGTGTTGGAATGAGGATGGCGACGAGAAGATCCCTCCCGGAATAACTTAATTTGGTGAGCAGTGGCGACAGTAGTAATCCCAAACTGCGCTTTTATAGCACCCCTCTCCAAGCAGGAGAAAACCCCAGCTGGGCTAGATCGCTTGACCTTCAGGAATTCTTAAACCCCTCCCCAGCTCCACCCTCCTTGCCCAGGAAGTTTCTGCGATCCATAGAACCCTCTATTATTACCTGCTCTTCCCCTTCATCCGGTCCAAGGGAGTCAGCCCTTGCCTTAA
配列番号２ ＲＡＧエンハンサー２（内因性ＲＡＧプロモーター）
CTAAAGAGCCAGGTGGCAGCTGGAGCTGGGGTCTCCTGGCCCATGATTGGCTGCCATCATTTGTGGTTAGCCCTCCATGGTGGGGGAGGCTGGGAAGGACAGTGGAAGCTGATAAACAGCTCAGCAGCATGTTCTGAGAAACAAGAGGGCAAGGAGAGAGCAGAGAACACACTTTGCCTTCTCTTTGGTATTGAGTAATATCAACCAAATTGCAGACATCTCAACACTTTGGCCAGGCAGCCTGCTGAGCAAGGTACCTCAGCCAGC
配列番号３ ＲＡＧエンハンサー３（ＲＡＧ２－Ｉｎｔ１）
CTCAGCCTGAGTGATTATGATCAGAGAGTTGTCCCATTTTGGGTGGGGGGAACACCAAAGCCAAGGCCTGCTTGTTTCAAACACCTGTGATGACTGTTATTGAGATACAAGGCAAGCCATACAGTGGTAATGGATTCCAGATCCAAAGGG
配列番号４ ＲＡＧエンハンサー４（ＲＡＧ１－Ｉｎｔ１）
TTGAGGTTATGTTCTTGAGTCAGGATTCCTGGCCAGGGATTGTGATGATATATTTCTCTTTCTGAAGTGGTTCATGCAAGAGGTTGTCTGAAGGAAGAGCAAGAATTGTAGTGTTATTTTGTGGATACTTGAGACTTATAAAAAGGCTTTTT
配列番号５ ＲＡＧエンハンサー５（ＲＡＧ１の上流２５ｋｂ）
AGGGACCTAGAGGCAGATGTAGACAAATAGCAGGTGAGGAGGAAGGGTGGTGCTGAGCTGTAAACAACAGCTGCGGGCTGTAAACAATGGAGCTATATTAAGAAAGTCCTGCATCTGCAGCATTCGGTTCAATCCTGCCACCCACTGGGCGTACTCCTGAATTGACTTTCCATTGTCAGCTGATCAGTGACAGATGTGAAATGACTCGTTACACACACAGGTCACATTGGGAGGATTCTTAGACGTCATA
配列番号６ ＲＡＧエンハンサー６（Ｆｕｌｌ Ｐ．Ｇｆｌ１ｉｂ Ｂ１）
GGCACCAAACTGTTTTCTACTTGACAGGTTGTTATCATGCTGTATTTGCACCCACCATCACAGAGATTGTTTAAAAAAAAAGTTATCTAGGGCATGCCAAATTATATGTAAAAGTATAGTACAGATTGCAGTGGAAAGATAACGTGATGATTCTGTGATATCTGGAGAGGAAACATAACCAGTTGGAGATAGTGCCTTCATTTTTGTTTTAAAAACAAAAGAGAACTCACTTGCGAACTCTTTTTTTTTTTTTCTAAATTTCTTCAGGCCACCATAGCTGAAGCTCCCTTTACTTCTCACCTGGGTTACTATGGTAGCTCCACACTTTCTTGTCTCTAGTACCTGAACCACTTTGATCCATTCTATCCATTTGTCTTCTTAGAGCACAGCTCTAATTGTGACTCCCCAGGATGTAGGTCAAGTACAGAGTTTTTGTCGGGCCCTCCAAATATACCCCGTCCATGTGTCCCCAAATCTTCCTGGAATAATCGGCGATTCTTACTCAGGCCTTGTGTGTTCCCACCTTGAGGGCTTTGCTCATGGAATTTTCCCTTTGTAAAATGACCTCTTCACAGTGCTCACCTGTTGAAATTGTAGCTATCTTTCAAAGCCCAGCTCAGATGCCTTAGTCCTATGTGAAGCCTTTTGTGATTCTGCCAAACCAATTATGATTTTACCATTCTTTGTGTTTCTATCTCTCTTATATCATCTGCCATCGGTGCCTTCTCTTTTGGTGGTTTGCATGTATGGCTTAACTTCCTAGTTTGTAAACTCTGTGAGGACAACAAGGACTGAGTCTTAACTGTCTTTGTCACCTTGCATATAGTTGATG
配列番号７ ＲＡＧエンハンサー７（５’ＰＲＰ５Ｌ）
TGTACTGTTAGCAAATTACTTCCCCTCTTGGAACCTCAATTTCATCATCCGTAAAATGGGAACAATAATAAAAATACCTTTTGGCCATTAGGGGGAGCTCAAGGATGACTTATACCCCAAAAGGGGAAGGATTGCTTATGTGGATTCTCAGTTCTAGTCATTGGCAACGCTAAAGGGCAGAGCTTTCCCCTGTTGTGGGCAAGGGTTTGCACGAGGGGGACTGGCCATCCCAGTT
配列番号８ ＲＡＧエンハンサー８（３’ＴＲＡＦ６）
CTGTGGCTGGGATTCTGCAAACCACATTGCTGCTTTGTCAGCTGGGTCCCTGGTAGGTTCTGCCAATGGAGGGCGCTAGAGGGAGCCTGGGGGACTGGTGGAGGGAGAGGAGTTGGGCTCATCCTGTCTTTGTCCACATCACCTAGCATAGACAGCTGGGTCCAGCAGCAGTGTTATATCCCTTCCAGTAATTTTGGTGGTTGCTTCTCAGCATTCTTGAGTTTATAGGTGGAGCATACTTGATCCTTGTGTGAGTCCCCAAGAGACACTGGGTCCTATTTGTGGTTGCTTAGTCAATGACTTCATAGCTTAAAAGAAGTGACCTCGGAGCCCTTGTTCCTGTATCGTACAATTGCCTAGTTCTTCAGTTACCTTCAGCAGTATGCATTTCTCACTAAGTCACTCATTAGATTGGCTTTTCATTTCC
配列番号９ ＲＡＧエンハンサー９．１（ＡＳＥ－Ｆｕｌｌ）
GTGGGCTTTGCCTACAGCACCTGCTTCTGCTTTCCGCATTTACTGATCCACTAAGTGTAAGTGTGACATATAGAGGTCTGTGTTGGTTGTTGTTTTGTGTTCAAACAGCTGAACATCTGGCCTCTCATGTGCAGGTGCACAGAACTCAGGAGAAGGGGTTTTAATTTAAGATAAAAAAAATAAGGATATGTGCTAGTTGCAGATGAGGGTTTGGGTGCTGGACTTAAGATGCTTCTGTGTTCAAAAACAAGGATATATGAGTCCCTTATATGTCAGGGACAATGTACAGTGCTGGTCATAATATTCATTTTCTGAAAATGTCTTCACTGACATAATGGCTTCTGATTTGTCATCCTGAACAAGTCTATTATATTTTATTTAGTTATTGTCCTCAATTTGCAAGGTTCATAAAGAGTTTCACACAGATGGCACCCAAAGTGCTTATTTCTCATTGTGCTGAAATTAAACTTGAATATGCTATATATCAAATAAATAATCCATTCCATGCCATTAAAAGAGTTTAGAATGAGAGATGAAATAAATTTTGCAAAAAGTGTGCCCACATGTTCATTTTCTCCAAATAGCATAGTCATTACATTTAAAAACAATCATTGGTCAAAATAGAAAGTATTAAGAAAATACTAAGTATCAATTGAGGTCTACCACATGTTCAGCAACAACTTAGGTGAGATGTGGGAGTAGGAAAAAGGAATACTTTATAACATCACAGAGAGGCAGATTTTGGCACAGGGAAGAGAAGTCAATGCAATACCTCAAGGAACCCAGTGGTGATCTAAGAAAACACTAGTTTGACCCATTGCCTCAATTAAGTATTTACCTTTCATAGCTAAGAAGAGAAGTAAATAGCCTTTCTTTATACTTTCTAGAAGTTGAGCTCAATGTTCTTTCGGAGAGAGCAGGCTCATCTCCATTATGTAGCGCCAATGACAAATACCTGTATATGTCTGTATTTCCTTGGTCTGTCTTGCTCACCTGTTAAGACACCTTGCTGCACAACAGATGGCACATGCTTATCTTGTGGCAGTGAAGAGTTGACATCAAAGGCCAAGAAAACCTTGAAACTCATCCTTTTCAGCCCACAAGAGCAGCTTCTCTCTACCACAGACGATGAAAGCTGGAGATAACAGGGGCATTCCCACCGCTGCACTCTCTCTTGTGGCCAGCTGACAGTTAACACAGGTGGGCGTGAGGTGCTGCCTACATTTTGAAGGTTGTCTATTGATGGGGAACACCACCTCTCTGAGCTCAGGCCTCTGCTTTGGCCCGTGGAGCTGCTGCTTCTGAGAAGTAACCAGGTGGTGAATACCTGCCTGCTTTTCAGAAAATCCGAGGTGGCTGTCAAAACACCCACTATCATTCAAAGGCTGTCAGGCAAGGTGGCCGTTTGAGGGGCCACTTTAGTTCTTGGTTTTTTTCAGAAGTCGAATTGGATTGCCAAACAGCTTGCTCAACTGCCTCTTCCCATAAGCTAGATGGGAGGAAGGCTGGGTCTGTGTAACTTGGGGTGCGCACAACTAAAGTGCATAAAAAGAGAAGGA
配列番号１０ ＲＡＧエンハンサー９．２（ＡＳＥ－コア）
GGCTTTGCCTACAGCACCTGCTTCTGCTTTCCGCATTTACTGATCCACTAAGTGTAAGTGTGACATATAGAGGTCTGTGTTGGTTGTTGTTTTGTGTTCAAACAGCTGAACATCTGGCCTCTCATGTGCAGGTGCACAGAACTCAGGAGAATCTTGCTCACCTGTTAAGACACCTTGCTGCACAACAGATGGCACATGCTTATCTTGTGGCAGTGAAGAGTTGACATCAAAGGCCAAGAAAACCTTGAAACTCATCCTTTTCAGCCCACAAGAGCAGCTTCTCTCTACCACAGACGATGAAAGCTGGAGATAACAGGGGCATTCCCACCGCTGCACTCTCTCTTGTGGCCAGCTGACAGTTAACACAGGTGGGCGTGAGGTGCTGTTTGAGGGGCCACTTTAGTTCTTGGTTTTTTTCAGAAGTCGAATTGGATTGCCAAACAGCTTGCTCAACTGCCTCTTCCCATAAGCTAGATGGGAGGAAGGCTGGGTCTGTGTAACTTGGGGTGCGCACAACTAAAGTGCATAAAAAGAG
配列番号１１ ＲＡＧエンハンサー１０（ＰＲＲ５Ｌ Ｉｎｔ１）
ATTACCCACCTCACTATTATGAAGTATAACATACAGCGTGCACAGCACAGTGTCTGGCCCATTGTAGTTGCTCAATAGCTTTTAGTGTTTGCTTTTATGAGTTTGAGTCATCTTTGTGGTGAGGATTACAGACCCTGACCCCTCTACTTGAGGTAGCTAAAGTTTCCCTCTTGATGATTTAATCTTGGTTGGGGTGAGAAAAAAGCAGGTATCAGCTGTGCTATTGGGGATTTCCTAACCCTTTATATTATTACATGTTTCATCCTGCCTTGAGGAAGAAGTTTAAGCTACGCCAATATTCGGGGCT
配列番号１２ ＲＡＧエンハンサー１１（７．４ｋｂ ５’ＲＡＧ２）
TTTTTTAGGTCTACTACTCTTGTGTCTGAAAGTTGCATTTTGTTTGAGTAAGTTCATTAAGCAGGGACCTGAAAGTAAACATCAAAGGTGTGCTGAATCAGTGGTGACAATTTCATGTATCATATTTCATAATAATGTTCTTTCAGAGAGCACATAACATTAACTAGCATGGAGCAGTGCATGCTCCCTGTATTTCCTTCTGGGGGCCATGATTGTGAAAGTGTTGCTTGTGATTTACCAGCAGATATTTATACACATTTACTTATCACAAGACGTTTTGAGTCTTTCATGTGGAGCTCAAAGCCTTAAAACATAAAAACCAA
配列番号１３ ＲＡＧエンハンサー１２（ＴＲＡＦ６ ３’ＵＴＲ）
TTGACAATTATTTATTCATTGTAAAATAATCACAGGAACAGCAGCAGTGTAGGTTTCCCTACCTAGAGGGTGGTATGCAGTGATTCTCAGGCGCTGGTTGGAAGGCACAGCTGAGGGACACAAACTGCCAGGAAGTAATGTGGTAACTAGCCATGAGCTTGTGGTACTAATGGTGGCACGGGAAACAAGGTCTCTGCTTGACTTTTATTTTCACTCCATAACAAACTCACCAGATCAGGAGCCTAAGGGTGGGTGGGGAGGGAGAAGAGAGAAAAAAGCAAAGGGAAAGTTCAAAGTGACACTCGCTGGGGCTGAAAACCACACTCCCCTGCAGATGAGGTCCTTGGCT
配列番号１４ ＲＡＧエンハンサー１３（Ｐ．Ｇｆｉ１ｂ ｂ２）
CTGAAACCGTTTCACCTTTTATTAGAATAGAGCACTGAGGCATGGCAGTAGCCACAGGAAGTCTGCTTTCCTTTGAACATTGATGAAGTTTGAGGAACCCTTTCATCCTTCAGTTAACTCCTATTTCCAAGTGTCTCCATGCCTATCTTTGGCTTGATTTCTGCCACTTGACTTTTTTTGAATTCCTTTATCACTCTTTTACTCTTTTAGTGATCATTGACGTAGGTTCCTGTACTTGCTGTTGTCAGAAGAAGCAAGTTTCAGTTTTGGAATGTACCCTGCACGCTTAGTTCTTCTTTGACTATTGTAAGCCATTCTTCTTTGTCTCCTTTCTGGCTCCCTGCCCCCACCTTTCTGCTCCTTTTTTCTTCTATTCTCTAAAGACCTTTTCTTTTCATTTACTGCATTAATGCAGGAAGCAAGGCACAGTGGTTAGGAGGATAGGTTCTAGAGTCAGAAGGCAGTGTTCAGATCCCCACTCTGCTACTTAACCATCTGTAT
配列番号１５ ＲＡＧエンハンサー１４（ｅＲＡＧ）
AATCCTTGCTGTGTAGCCTTTTGCAGTTATTTTCTGTCATGTGTTAGATAGAGACCAGAGGGCTTAACATTGTTTTGATACCCTTGCATCTGGCAGATTGCCTGTCAGAGGAAGTTGGAAACGAACTGACCAGCTTTATGCTTCCAGGTGGCACTGAAGCCACATTTTCAGTGCCGTTGTTATCAGTCATTTAATTCCCTACTGAATATTGAGTGGTGTTTTTAGTTCACAGGCCATTTGCAGTGCCTT
配列番号１６ ＲＡＧエンハンサー１６（８．４ｋｂ ５’ＲＡＧ２）
TATCATTATTTACTGTCTAGCTACTGCAAACACAGTTTATTCAGCTTTGCATTGCTAAAGCCTGGTGGTGTTACAAGTAAATGTGCATAAGCCATAACCAGTGCTTTTTCGTGTATCTAATTTTTTCAGGTACAAATAGCTTGAAACAGTT
配列番号１７ ＲＡＧエンハンサー１７（ＨＳ１）
ATGATTTCTTCTTAGCCAGTTCATGGATTCAACAACTTCTGAGACTTTTTCTCATGGCTTTTTCTGATAGTCAAGAATATAGGCTTTTCTTTGCCCACACGGTGGCACTAGCTGCTTAGAAAACAGTGTAGCTAAAATCAGAAAGCCCGCAGCAGATCTCCTGAAAGCATGGAGAGTGAGCTGCAGCCGACGTT
配列番号１８ ＲＡＧエンハンサー１８（ＨＳ１の５’）
AAAAGTCTATTTTATCTAATATAAGCGTAGTTACTCCTGCTTACTTTTGGTTTCCATTTGCATGGAGTATCTTTTTCCATCCTTTCACTTTTCATCTATGTGTGTCTTTGTAGTTGAAGTGAGTTTCTTGTAGATAGCACATGGTTATGTCCTGTTTGTTTTTGTCCATTCCTTCTGTCATTTTATTGTTTTCTGGTTGTTTTGCATTTCTCTTCCTCGTTTCTTTATCTCTTACTGTTTATCTTTGTGTGGTTTGCTTGGTGACAAATTTTAGTTACTTTCTCTTTCGCATCTGTGTATCTGCTCTACTAGTGGGTTCTATACTTTTGTTTGTTCTCCTGATGGTAGTTATTGCCCTTTGGCTTTCAGATATAGGGCTCC
配列番号１９ ＲＡＧ１ ｃＤＮＡ
ATGGCAGCCTCTTTCCCACCCACCTTGGGACTCAGTTCTGCCCCAGATGAAATTCAGCACCCACATATTAAATTTTCAGAATGGAAATTTAAGCTGTTCCGGGTGAGATCCTTTGAAAAGACACCTGAAGAAGCTCAAAAGGAAAAGAAGGATTCCTTTGAGGGGAAACCCTCTCTGGAGCAATCTCCAGCAGTCCTGGACAAGGCTGATGGTCAGAAGCCAGTCCCAACTCAGCCATTGTTAAAAGCCCACCCTAAGTTTTCAAAGAAATTTCACGACAACGAGAAAGCAAGAGGCAAAGCGATCCATCAAGCCAACCTTCGACATCTCTGCCGCATCTGTGGGAATTCTTTTAGAGCTGATGAGCACAACAGGAGATATCCAGTCCATGGTCCTGTGGATGGTAAAACCCTAGGCCTTTTACGAAAGAAGGAAAAGAGAGCTACTTCCTGGCCGGACCTCATTGCCAAGGTTTTCCGGATCGATGTGAAGGCAGATGTTGACTCGATCCACCCCACTGAGTTCTGCCATAACTGCTGGAGCATCATGCACAGGAAGTTTAGCAGTGCCCCATGTGAGGTTTACTTCCCGAGGAACGTGACCATGGAGTGGCACCCCCACACACCATCCTGTGACATCTGCAACACTGCCCGTCGGGGACTCAAGAGGAAGAGTCTTCAGCCAAACTTGCAGCTCAGCAAAAAACTCAAAACTGTGCTTGACCAAGCAAGACAAGCCCGTCAGCACAAGAGAAGAGCTCAGGCAAGGATCAGCAGCAAGGATGTCATGAAGAAGATCGCCAACTGCAGTAAGATACATCTTAGTACCAAGCTCCTTGCAGTGGACTTCCCAGAGCACTTTGTGAAATCCATCTCCTGCCAGATCTGTGAACACATTCTGGCTGACCCTGTGGAGACCAACTGTAAGCATGTCTTTTGCCGGGTCTGCATTCTCAGATGCCTCAAAGTCATGGGCAGCTATTGTCCCTCTTGCCGATATCCATGCTTCCCTACTGACCTGGAGAGTCCAGTGAAGTCCTTTCTGAGCGTCTTGAATTCCCTGATGGTGAAATGTCCAGCAAAAGAGTGCAATGAGGAGGTCAGTTTGGAAAAATATAATCACCACATCTCAAGTCACAAGGAATCAAAAGAGATTTTTGTGCACATTAATAAAGGGGGCCGGCCCCGCCAACATCTTCTGTCGCTGACTCGGAGAGCTCAGAAGCACCGGCTGAGGGAGCTCAAGCTGCAAGTCAAAGCCTTTGCTGACAAAGAAGAAGGTGGAGATGTGAAGTCCGTGTGCATGACCTTGTTCCTGCTGGCTCTGAGGGCGAGGAATGAGCACAGGCAAGCTGATGAGCTGGAGGCCATCATGCAGGGAAAGGGCTCTGGCCTGCAGCCAGCTGTTTGCTTGGCCATCCGTGTCAACACCTTCCTCAGCTGCAGTCAGTACCACAAGATGTACAGGACTGTGAAAGCCatcacagggagacagatttttcagcctttgcatGCCCTTCGGAATGCTGAGAAGGTACTTCTGCCAGGCTACCACCACTTTGAGTGGCAGCCACCTCTGAAGAATGTGTCTTCCAGCACTGATGTTGGCATTATTGATGGGCTGTCTGGACTATCATCCTCTGTGGATGATTACCCAGTGGACACCATTGCAAAGAGGTTCCGCTATGATTCAGCTTTGGTGTCTGCTTTGATGGACATGGAAGAAGACATCTTGGAAGGCATGAGATCCCAAGACCTTGATGATTACCTGAATGGCCCCTTCACTGTGGTGGTGAAGGAGTCTTGTGATGGAATGGGAGACGTGAGTGAGAAGCATGGGAGTGGGCCTGTAGTTCCAGAAAAGGCAGTCCGTTTTTCATTCACAATCATGAAAATTACTATTGCCCACAGCTCTCAGAATGTGAAAGTATTTGAAGAAGCCAAACCTAACTCTGAACTGTGTTGCAAGCCATTGTGCCTTATGCTGGCAGATGAGTCTGACCACGAGACGCTGACTGCCATCCTGAGTCCTCTCATTGCTGAGAGGGAGGCCATGAAGAGCAGTGAATTAATGCTTGAGCTGGGAGGCATTCTCCGGACTTTCAAGTTCATCTTCAGGGGCACCGGCTATGATGAAAAACTTGTGCGGGAAGTGGAAGGCCTCGAGGCTTCTGGCTCAGTCTACATTTGTACTCTTTGTGATGCCACCCGTCTGGAAGCCTCTCAAAATCTTGTCTTCCACTCTATAACCAGAAGCCATGCTGAGAACCTGGAACGTTATGAGGTCTGGCGTTCCAACCCTTACCATGAGTCTGTGGAAGAACTGCGGGATCGGGTGAAAGGGGTCTCAGCTAAACCTTTCATTGAGACAGTCCCTTCCATAGATGCACTCCACTGTGACATTGGCAATGCAGCTGAGTTCTACAAGATCTTCCAGCTAGAGATAGGGGAAGTGTATAAGAATCCCAATGCTTCCAAAGAGGAAAGGAAAAGGTGGCAGGCCACACTGGACAAGCATCTCCGGAAGAAGATGAACCTCAAACCAATCATGAGGATGAATGGCAACTTTGCCAGGAAGCTCATGACCAAAGAGACTGTGGATGCAGTTTGTGAGTTAATTCCTTCCGAGGAGAGGCACGAGGCTCTGAGGGAGCTGATGGATCTTTACCTGAAGATGAAACCAGTATGGCGATCATCATGCCCTGCTAAAGAGTGCCCAGAATCCCTCTGCCAGTACAGTTTCAATTCACAGCGTTTTGCTGAGCTCCTTTCTACGAAGTTCAAGTATAGGTATGAGGGAAAAATCACCAATTATTTTCACAAAACCCTGGCCCATGTTCCTGAAATTATTGAGAGGGATGGCTCCATTGGGGCATGGGCAAGTGAGGGAAATGAGTCTGGTAACAAACTGTTTAGGCGCTTCCGGAAAATGAATGCCAGGCAGTCCAAATGCTATGAGATGGAAGATGTCCTGAAACACCACTGGTTGTACACCTCCAAATACCTCCAGAAGTTTATGAATGCTCATAATGCATTAAAAACCTCTGGGTTTACCATGAACCCTCAGGCAAGCTTAGGGGACCCATTAGGCATAGAGGACTCTCTGGAAAGCCAAGATTCAATGGAATTTTAA
配列番号２０ コドン最適化ＲＡＧ１
ATGGCCGCCAGCTTCCCCCCCACCCTGGGCCTGAGCAGCGCCCCCGACGAGATCCAGCACCCCCACATCAAGTTCAGCGAGTGGAAGTTCAAGCTGTTCCGCGTGCGCAGCTTCGAGAAGACCCCCGAGGAGGCCCAGAAGGAGAAGAAGGACAGCTTCGAGGGCAAGCCCAGCCTGGAGCAGAGCCCCGCCGTGCTGGACAAGGCCGACGGCCAGAAGCCCGTGCCCACCCAGCCCCTGCTGAAGGCCCACCCCAAGTTCAGCAAGAAGTTCCACGACAACGAGAAGGCCCGCGGCAAGGCCATCCACCAGGCCAACCTGCGCCACCTGTGCCGCATCTGCGGCAACAGCTTCCGCGCCGACGAGCACAACCGCCGCTACCCCGTGCACGGCCCCGTGGACGGCAAGACCCTGGGCCTGCTGCGCAAGAAGGAGAAGCGCGCCACCAGCTGGCCCGACCTGATCGCCAAGGTGTTCCGCATCGACGTGAAGGCCGACGTGGACAGCATCCACCCCACCGAGTTCTGCCACAACTGCTGGAGCATCATGCACCGCAAGTTCAGCAGCGCCCCCTGCGAGGTGTACTTCCCCCGCAACGTGACCATGGAGTGGCACCCCCACACCCCCAGCTGCGACATCTGCAACACCGCCCGCCGCGGCCTGAAGCGCAAGAGCCTGCAGCCCAACCTGCAGCTGAGCAAGAAGCTGAAGACCGTGCTGGACCAGGCCCGCCAGGCCCGCCAGCACAAGCGCCGCGCCCAGGCCCGCATCAGCAGCAAGGACGTGATGAAGAAGATCGCCAACTGCAGCAAGATCCACCTGAGCACCAAGCTGCTGGCCGTGGACTTCCCCGAGCACTTCGTGAAGAGCATCAGCTGCCAGATCTGCGAGCACATCCTGGCCGACCCCGTGGAGACCAACTGCAAGCACGTGTTCTGCCGCGTGTGCATCCTGCGCTGCCTGAAGGTGATGGGCAGCTACTGCCCCAGCTGCCGCTACCCCTGCTTCCCCACCGACCTGGAGAGCCCCGTGAAGAGCTTCCTGAGCGTGCTGAACAGCCTGATGGTGAAGTGCCCCGCCAAGGAGTGCAACGAGGAGGTGAGCCTGGAGAAGTACAACCACCACATCAGCAGCCACAAGGAGAGCAAGGAGATCTTCGTGCACATCAACAAGGGCGGCCGCCCCCGCCAGCACCTGCTGAGCCTGACCCGCCGCGCCCAGAAGCACCGCCTGCGCGAGCTGAAGCTGCAGGTGAAGGCCTTCGCCGACAAGGAGGAGGGCGGCGACGTGAAGAGCGTGTGCATGACCCTGTTCCTGCTGGCCCTGCGCGCCCGCAACGAGCACCGCCAGGCCGACGAGCTGGAGGCCATCATGCAGGGCAAGGGCAGCGGCCTGCAGCCCGCCGTGTGCCTGGCCATCCGCGTGAACACCTTCCTGAGCTGCAGCCAGTACCACAAGATGTACCGCACCGTGAAGGCCATCACCGGCCGCCAGATCTTCCAGCCCCTGCACGCCCTGCGCAACGCCGAGAAGGTGCTGCTGCCCGGCTACCACCACTTCGAGTGGCAGCCCCCCCTGAAGAACGTGAGCAGCAGCACCGACGTGGGCATCATCGACGGCCTGAGCGGCCTGAGCAGCAGCGTGGACGACTACCCCGTGGACACCATCGCCAAGCGCTTCCGCTACGACAGCGCCCTGGTGAGCGCCCTGATGGACATGGAGGAGGACATCCTGGAGGGCATGCGCAGCCAGGACCTGGACGACTACCTGAACGGCCCCTTCACCGTGGTGGTGAAGGAGAGCTGCGACGGCATGGGCGACGTGAGCGAGAAGCACGGCAGCGGCCCCGTGGTGCCCGAGAAGGCCGTGCGCTTCAGCTTCACCATCATGAAGATCACCATCGCCCACAGCAGCCAGAACGTGAAGGTGTTCGAGGAGGCCAAGCCCAACAGCGAGCTGTGCTGCAAGCCCCTGTGCCTGATGCTGGCCGACGAGAGCGACCACGAGACCCTGACCGCCATCCTGAGCCCCCTGATCGCCGAGCGCGAGGCCATGAAGAGCAGCGAGCTGATGCTGGAGCTGGGCGGCATCCTGCGCACCTTCAAGTTCATCTTCCGCGGCACCGGCTACGACGAGAAGCTGGTGCGCGAGGTGGAGGGCCTGGAGGCCAGCGGCAGCGTGTACATCTGCACCCTGTGCGACGCCACCCGCCTGGAGGCCAGCCAGAACCTGGTGTTCCACAGCATCACCCGCAGCCACGCCGAGAACCTGGAGCGCTACGAGGTGTGGCGCAGCAACCCCTACCACGAGAGCGTGGAGGAGCTGCGCGACCGCGTGAAGGGCGTGAGCGCCAAGCCCTTCATCGAGACCGTGCCCAGCATCGACGCCCTGCACTGCGACATCGGCAACGCCGCCGAGTTCTACAAGATCTTCCAGCTGGAGATCGGCGAGGTGTACAAGAACCCCAACGCCAGCAAGGAGGAGCGCAAGCGCTGGCAGGCCACCCTGGACAAGCACCTGCGCAAGAAGATGAACCTGAAGCCCATCATGCGCATGAACGGCAACTTCGCCCGCAAGCTGATGACCAAGGAGACCGTGGACGCCGTGTGCGAGCTGATCCCCAGCGAGGAGCGCCACGAGGCCCTGCGCGAGCTGATGGACCTGTACCTGAAGATGAAGCCCGTGTGGCGCAGCAGCTGCCCCGCCAAGGAGTGCCCCGAGAGCCTGTGCCAGTACAGCTTCAACAGCCAGCGCTTCGCCGAGCTGCTGAGCACCAAGTTCAAGTACCGCTACGAGGGCAAGATCACCAACTACTTCCACAAGACCCTGGCCCACGTGCCCGAGATCATCGAGCGCGACGGCAGCATCGGCGCCTGGGCCAGCGAGGGCAACGAGAGCGGCAACAAGCTGTTCCGCCGCTTCCGCAAGATGAACGCCCGCCAGAGCAAGTGCTACGAGATGGAGGACGTGCTGAAGCACCACTGGCTGTACACCAGCAAGTACCTGCAGAAGTTCATGAACGCCCACAACGCCCTGAAGACCAGCGGCTTCACCATGAACCCCCAGGCCAGCCTGGGCGACCCCCTGGGCATCGAGGACAGCCTGGAGAGCCAGGACAGCATGGAGTTCTAA
配列番号２１ ＣＭＶ：
AGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCGTTTAGTGAACCG
配列番号２２ ３’Ｒ／Ｕ５：
GGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGC
配列番号２３ ＰＳＩ：
Tcgacgcaggactcggcttgctgaagcgcgcacggcaagaggcgaggggcggcgactggtgagtacgccaaaaattttgactagcggaggctagaaggagagagatgggtgcgagagcgtcagtattaagcgggggag
配列番号２４ ＰＲＥ：
Tccttgggttcttgggagcagcaggaagcactatgggcgcagcgtcaatgacgctgacggtacaggccagacaattattgtctggtatagtgcagcagcagaacaatttgctgagggctattgaggcgcaacagcatctgttgcaactcacagtctggggcatcaagcagctccaggcaagaatcctggctgtggaaagatacct
配列番号２５ ＷＰＲＥ：
Cccatatttgttctgtttttcttgatttgggtatacatttaaatgttaataaaacaaaatggtggggcaatcatttacatttttagggatatgtaattactagttcaggtgtattgccacaagacaaacatgttaagaaactttcccgttatttacgctctgttcctgttaatcaacctctggattacaaaatttgtgaaagattgactgatattcttaactatgttgctccttttacgctgtgtggatatgctgctttaatgcctctgtatcatgctattgcttcccgtacggctttcgttttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtccgtcaacgtggcgtggtgtgctctgtgtttgctgacgcaacccccactggctggggcattgccaccacctgtcaactcctttctgggactttcgctttccccctcccgatcgccacggcagaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctaggttgctgggcactgataattccgtggtgttgtcggggaagggcctgctgccggctctgcggcctcttccgcgtcttcgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcctgga
配列番号２６ ３’ＰＰＴ：
tttttaaaagaaaaggggggac
配列番号２７ ３’δＵ３／Ｒ／Ｕ５
tggaagggctaattcactcccaacgaagacaagatctgctttttgcttgtactgggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagctctctggctaactagggaacctactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGC
配列番号２８ ＳＶ４０ ｏｒｉ：
Atcccgcccctaactccgcccagttccgcccattctccgccccatggctgactaattttttttatttatgcagaggccgaggccgcctcggcctctgagctattccagaagtagtgaggaggcttttttggaggcctagg
配列番号２９ ＫＡＮｒ：
Attgaacaagatggattgcacgcaggttctccggccgcttgggtggagaggctattcggctatgactgggcacaacagacaatcggctgctctgatgccgccgtgttccggctgtcagcgcaggggcgcccggttctttttgtcaagaccgacctgtccggtgccctgaatgaactgcaagacgaggcagcgcggctatcgtggctggccacgacgggcgttccttgcgcagctgtgctcgacgttgtcactgaagcgggaagggactggctgctattgggcgaagtgccggggcaggatctcctgtcatctcaccttgctcctgccgagaaagtatccatcatggctgatgcaatgcggcggctgcatacgcttgatccggctacctgcccattcgaccaccaagcgaaacatcgcatcgagcgagcacgtactcggatggaagccggtcttgtcgatcaggatgatctggacgaagagcatcaggggctcgcgccagccgaactgttcgccaggctcaaggcgagcatgcccgacggcgaggatctcgtcgtgacccatggcgatgcctgcttgccgaatatcatggtggaaaatggccgcttttctggattcatcgactgtggccggctgggtgtggcggaccgctatcaggacatagcgttggctacccgtgatattgctgaagagcttggcggcgaatgggctgaccgcttcctcgtgctttacggtatcgccgctcccgattcgcagcgcatcgccttctatcgccttcttgacgagttcttctga
配列番号３０ ＣＯＬＥ１：
agatcaaaggatcttcttgagatcctttttttctgcgcgtaatctgctgcttgcaaacaaaaaaaccaccgctaccagcggtggtttgtttgccggatcaagagctaccaactctttttccgaaggtaactggcttcagcagagcgcagataccaaatactgttcttctagtgtagccgtagttaggccaccacttcaagaactctgtagcaccgcctacatacctcgctctgctaatcctgttaccagtggctgctgccagtggcgataagtcgtgtcttaccgggttggactcaagacgatagttaccggataaggcgcagcggtcgggctgaacggggggttcgtgcacacagcccagcttggagcgaacgacctacaccgaactgagatacctacagcgtgagctatgagaaagcgccacgcttcccgaagggagaaaggcggacaggtatccggtaagcggcagggtcggaacaggagagcgcacgagggagcttccagggggaaacgcctggtatctttatagtcctgtcgggtttcgccacctctgacttgagcgtcgatttttgtgatgctcgtcaggggggcggagcctatggaaaaacgccagcaacgcg
配列番号３１ より大きなエレメント５Ｂ細胞エンハンサー「エレメント５コア」の配列
agaaaagagggattggggccctctcccaacagacatgagtatttaggagtccccagttccggtttccacatgacatgatatgatggtctgttgttttcctcagggacctagaggcagatgtagacaaatagcaggtgaggaggaagggtggtgctgagctgtaaacaacagctgcgggctgtaaacaatggagctatattaagaaagtcctgcatctgcagcattcggttcaatcctgccacccactgggcgtactcctgaattgactttccattgtcagctgatcagtgacagatgtgaaatgactcgttacacacacaggtcacattgggaggattcttagacgtcatattctttggtgcttcacaaagtcttactgtggcacatgaaatgatttcagatggtgcacaagatgatttcacatg
配列番号３２ より大きなエレメント１４Ｂ細胞エンハンサー「エレメント１４コア」の配列
taaatttccatgagggtgcaaagagaggcttttcccaatctgaagaatgaatttaaaatctgctgtagaaaaataccagagagaaaaatatagaaagcagctgtccctcttaccaatttcagagcaggaaaggaatttcagtagagcataaaaacagctttctctcataaaagaaaacacaacaagaaaaataatccttgctgtgtagccttttgcagttattttctgtcatgtgttagatagagaccagagggcttaacattgttttgatacccttgcatctggcagattgcctgtcagaggaagttggaaacgaactgaccagctttatgcttccaggtggcactgaagccacattttcagtgccgttgttatcagtcatttaattccctactgaatattgagtggtgtttttagttcacaggccatttgcagtgcctttctgtttcctttttaacgttagccacattaagaaaaaaa
配列番号３３ 「Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー」の配列
tctaggcaagtgtctctctctctctccccctctttttcttttagaaaaatacttcgtgataaaaacacaaaagtatgtgaatggtaattgaaaatgcattgcttccttttagaaacccactaggatttgcataaaccacttggctgtctgataagtcattatctgttctgtcagtccctggggacttttaatattaggtttatatttttatagaaaaggcaagttctaaatttgaagatgggtattgttaaactcttcaataatgacagtttgtgaaactgcatgttccaaaagtcctttaaaaagtcaataaggc
配列番号３４ エレメント９．１コア
gtgggctttgcctacagcacctgcttctgctttccgcatttactgatccactaagtgtaagtgtgacatatagaggtctgtgttggttgttgttttgtgttcaaacagctgaacatctggcctctcatgtgcaggtgcacagaactcaggagaaggggttttaatttaagataaaaaaaataaggatatgtgctagttgcagatgagggtttgggtgctggacttaagatgcttctgtgttcaaaaacaaggagtcctcaatttgcaaggttcataaagagtttcacacagatggcacccaaagtgcttatttctcattgtgctgaaattaaacttgaatatgctatatatcaaataaatagaagtaaatagcctttctttatactttctagaagttgagctcaatgttctttcggagagagcaggctcatctccattatgtagcgccaatgacaaatacctgtatatgtctgtatttccttggtctgtcttgctcacctgttaagacaccttgctgcacaacagatggcacatgcttatcttgtggcagtgaagagttgacatcaaaggccaagaaaaccttgaaactcatccttttcagcccacaagagcagcttctctctaccacagacgatgaaagctggagataacaggggcattcccaccgctgcactctctcttgtggccagctgacagttaacacaggtgggcgtgaggtgctgcctacattttgaaggttgtctattgatggggaacaccacctctctgagctcaggcctctgctttggcccgtggagctgctgcttctgagaagtaaccaggtggtgaatacctgcctgcttttcagaaaatccgaggtggctgtcaa
配列番号３５ エレメント１８ライト断片
cttctgtcattttattgttttctggttgttttgcatttctcttcctcgtttctttatctcttactgtttatctttgtgtggtttgcttggtgacaaattttagttactttctctttcgcatctgtgtatctgctctactagtgggttctatacttttgtttgttctcctgatggtagttattgccctttggctttcagatatagggctcc
配列番号３６ エレメント１３ライト断片
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配列番号３７ １）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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配列番号３８ ２）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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配列番号３９ ３）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１ ＯＧラージ、Ｅ１２ ＯＧ－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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配列番号４０ ４）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１ ＯＧラージ、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
cttgacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctcgtttagtgaaccggggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagctctctggctaactagggaacccactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttcaagtagtgtgtgcccgtctgttgtgtgactctggtaactagagatccctcagacccttttagtcagtgtggaaaatctctagcagtggcgcccgaacagggacttgaaagcgaaagggaaaccagaggagctctctcgacgcaggactcggcttgctgaagcgcgcacggcaagaggcgaggggcggcgactggtgagtacgccaaaaattttgactagcggaggctagaaggagagagatgggtgcgagagcgtcagtattaagcgggggagaattagatcgcgatgggaaaaaattcggttaaggccagggggaaagaaaaaatataaattaaaacatatagtatgggcaagcagggagctagaacgattcgcagttaatcctggcctgttagaaacatcagaaggctgtagacaaatactgggacagctacaaccatcccttcagacaggatcagaagaacttagatcattatataatacagtagcaaccctctattgtgtgcatcaaaggatagagataaaagacaccaaggaagctttagacaagatagaggaagagcaaaacaaaagtaagaccaccgcacagcaagcggccgctgatcttcagacctggaggaggagatatgagggacaattggagaagtgaattatataaatataaagtagtaaaaattgaaccattaggagtagcacccaccaaggcaaagagaagagtggtgcagagagaaaaaagagcagtgggaataggagctttgttccttgggttcttgggagcagcaggaagcactatgggcgcagcgtcaatgacgctgacggtacaggccagacaattattgtctggtatagtgcagcagcagaacaatttgctgagggctattgaggcgcaacagcatctgttgcaactcacagtctggggcatcaagcagctccaggcaagaatcctggctgtggaaagatacctaaaggatcaacagctcctggggatttggggttgctctggaaaactcatttgcaccactgctgtgccttggaatgctagttggagtaataaatctctggaacagatttggaatcacacgacctggatggagtgggacagagaaattaacaattacacaagcttaatacactccttaattgaagaatcgcaaaaccagcaagaaaagaatgaacaagaattattggaattagataaatgggcaagtttgtggaattggtttaacataacaaattggctgtggtatataaaattattcataatgatagtaggaggcttggtaggtttaagaatagtttttgctgtactttctatagtgaatagagttaggcagggatattcaccattatcgtttcagacccacctcccaaccccgaggggacccgacaggcccgaaggaatagaagaagaaggtggagagagagacagagacagatccattcgattagtgaacggatctcgacggtatcggttaacttttaaaagaaaaggggggattggggggtacagtgcaggggaaagaatagtagacataatagcaacagacatacaaactaaagaattacaaaaacaaattacaaaaattcaaaattttatcgatcacgagactagccagaaaagagggattggggccctctcccaacagacatgagtatttaggagtccccagttccggtttccacatgacatgatatgatggtctgttgttttcctcagggacctagaggcagatgtagacaaatagcaggtgaggaggaagggtggtgctgagctgtaaacaacagctgcgggctgtaaacaatggagctatattaagaaagtcctgcatctgcagcattcggttcaatcctgccacccactgggcgtactcctgaattgactttccattgtcagctgatcagtgacagatgtgaaatgactcgttacacacacaggtcacattgggaggattcttagacgtcatattctttggtgcttcacaaagtcttactgtggcacatgaaatgatttcagatggtgcacaagatgatttcacatgtaaatttccatgagggtgcaaagagaggcttttcccaatctgaagaatgaatttaaaatctgctgtagaaaaataccagagagaaaaatatagaaagcagctgtccctcttaccaatttcagagcaggaaaggaatttcagtagagcataaaaacagctttctctcataaaagaaaacacaacaagaaaaataatccttgctgtgtagccttttgcagttattttctgtcatgtgttagatagagaccagagggcttaacattgttttgatacccttgcatctggcagattgcctgtcagaggaagttggaaacgaactgaccagctttatgcttccaggtggcactgaagccacattttcagtgccgttgttatcagtcatttaattccctactgaatattgagtggtgtttttagttcacaggccatttgcagtgcctttctgtttcctttttaacgttagccacattaagaaaaaaagtgggctttgcctacagcacctgcttctgctttccgcatttactgatccactaagtgtaagtgtgacatatagaggtctgtgttggttgttgttttgtgttcaaacagctgaacatctggcctctcatgtgcaggtgcacagaactcaggagaaggggttttaatttaagataaaaaaaataaggatatgtgctagttgcagatgagggtttgggtgctggacttaagatgcttctgtgttcaaaaacaaggatatatgagtcccttatatgtcagggacaatgtacagtgctggtcataatattcattttctgaaaatgtcttcactgacataatggcttctgatttgtcatcctgaacaagtctattatattttatttagttattgtcctcaatttgcaaggttcataaagagtttcacacagatggcacccaaagtgcttatttctcattgtgctgaaattaaacttgaatatgctatatatcaaataaataatccattccatgccattaaaagagtttagaatgagagatgaaataaattttgcaaaaagtgtgcccacatgttcattttctccaaatagcatagtcattacatttaaaaacaatcattggtcaaaatagaaagtattaagaaaatactaagtatcaattgaggtctaccacatgttcagcaacaacttaggtgagatgtgggagtaggaaaaaggaatactttataacatcacagagaggcagattttggcacagggaagagaagtcaatgcaatacctcaaggaacccagtggtgatctaagaaaacactagtttgacccattgcctcaattaagtatttacctttcatagctaagaagagaagtaaatagcctttctttatactttctagaagttgagctcaatgttctttcggagagagcaggctcatctccattatgtagcgccaatgacaaatacctgtatatgtctgtatttccttggtctgtcttgctcacctgttaagacaccttgctgcacaacagatggcacatgcttatcttgtggcagtgaagagttgacatcaaaggccaagaaaaccttgaaactcatccttttcagcccacaagagcagcttctctctaccacagacgatgaaagctggagataacaggggcattcccaccgctgcactctctcttgtggccagctgacagttaacacaggtgggcgtgaggtgctgcctacattttgaaggttgtctattgatggggaacaccacctctctgagctcaggcctctgctttggcccgtggagctgctgcttctgagaagtaaccaggtggtgaatacctgcctgcttttcagaaaatccgaggtggctgtcaaaacacccactatcattcaaaggctgtcaggcaaggtggccgtttgaggggccactttagttcttggtttttttcagaagtcgaattggattgccaaacagcttgctcaactgcctcttcccataagctagatgggaggaaggctgggtctgtgtaacttggggtgcgcacaactaaagtgcataaaaagagaaggattgacaattatttattcattgtaaaataatcacaggaacagcagcagtgtaggtttccctacctagagggtggtatgcagtgattctcaggcgctggttggaaggcacagctgagggacacaaactgccaggaagtaatgtggtaactagccatgagcttgtggtactaatggtggcacgggaaacaaggtctctgcttgacttttattttcactccataacaa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配列番号４１ ５）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋ １８ライト、１１全、１３ライト－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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配列番号４２ ６）ｅ５コア、ｅ１４コア、ｅ９．１コア、ｅ１２ ｏｇ ＋ １８全、１１全－ｒａｇ１ｐｒｏ－ｒａｇ－ｗｐｒｅ
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配列番号４３ ７）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋１８全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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配列番号４４ ８）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー ＋ １８ライト、１１全、１３ライト－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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配列番号４５ ９）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー ＋ １８全、１１全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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配列番号４６ １０）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー＋１８全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
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Claims (115)
- 組み換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ１）重症複合型免疫不全の治療のための組み換えレンチウイルスベクター（ＬＶ）であって、前記ベクターが、
発現カセットであって、
前記ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの効果的な断片をコードする核酸；及び
前記ＲＡＧ１遺伝子の前記内因性プロモーターの前記効果的な断片に作動可能に連結されたＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸
を含む、前記発現カセットを含む、前記ベクター。 - 前記ＲＡＧ１遺伝子の前記内因性プロモーターの前記効果的な断片の配列が、ＲＡＧｐｒｏの配列（配列番号２）を含むか、またはこれからなる、請求項１に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１遺伝子の前記内因性プロモーターの前記効果的な断片の配列が、ＲＡＧｐｒｏの配列（配列番号２）からなる、請求項２に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１（配列番号１）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメントの配列が、配列番号１の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項４に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント３（配列番号３）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント３の配列が、配列番号３の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項６に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント４（配列番号４）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント４の配列が、配列番号４の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項８に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５（配列番号５）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５の配列が、配列番号５の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項１０に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５の配列が、配列番号３１の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項１０に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント６（配列番号６）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント６の配列が、配列番号６の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項１３に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント７（配列番号７）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント７の配列が、配列番号７の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項１５に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント８（配列番号８）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント８の配列が、配列番号８の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項１７に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１（配列番号９）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１の配列が、配列番号９の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項１９に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１の配列が、配列番号３４のエンハンサーエレメント９．１コア配列、またはその効果的な断片からなる、請求項１９に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．２（配列番号１０）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．２の配列が、配列番号１０の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項２２に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１０（配列番号１１）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１０の配列が、配列番号１１の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項２４に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１エクストラ（配列番号３３）、またはその効果的な断片を含むか、またはこれからなる、請求項１～２５のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１（配列番号１２）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～２５のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１の配列が、配列番号１２の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項２７に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１２（配列番号１３）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１２の配列が、配列番号１３の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項２９に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１３（配列番号１４）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～３０のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１３の配列が、配列番号１４の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項３１に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１３の配列が、配列番号３６の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項３１に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４（配列番号１５）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、拡大ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４コア（配列番号３２）、またはその効果的な断片を含むか、またはこれからなる、請求項３４に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４の配列が、配列番号１５の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項３４に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１６（配列番号１６）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～３６のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１６の配列が、配列番号１６の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項３７に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１７（配列番号１７）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～３８のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１７の配列が、配列番号１７の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項３９に記載のベクター。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１８（配列番号１８）、またはその効果的な断片を含む、請求項１～４０のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１８の配列が、配列番号１８の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項４１に記載のベクター。
- 前記ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１８の配列が、配列番号３５の配列、またはその効果的な断片からなる、請求項４１に記載のベクター。
- ＲＡＧ１タンパク質をコードする前記核酸が、ＲＡＧ１ ｃＤＮＡ、または、コドン最適化ＲＡＧ１遺伝子もしくはｃＤＮＡである、請求項１～４３のいずれか１項に記載のベクター。
- ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸をコードする前記核酸が、ＲＡＧ１ ｃＤＮＡ（配列番号１９）である、請求項４４に記載のベクター。
- ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸をコードする前記核酸が、コドン最適化ＲＡＧ１である、請求項４４に記載のベクター。
- ＲＡＧ１タンパク質をコードする前記核酸の配列が、ｊＣＡＴコドン最適化ＲＡＧ１、ＧｅｎｅＡｒｔ最適化ＲＡＧ１、及びＩＤＴ最適化ＲＡＧ１からなる群から選択されるコドン最適化ＲＡＧ１である、請求項４６に記載のベクター。
- 前記ベクターが、Ψ領域ベクターゲノムパッケージングシグナルを含む、請求項１～４７のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ベクターが、ＣＭＶエンハンサー／プロモーターを含む５’ＬＴＲを含む、請求項１～４８のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ベクターが、Ｒｅｖ応答エレメント（ＲＲＥ）を含む、請求項１～４９のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ベクターが中央ポリプリン帯を含む、請求項１～５０のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ベクターが、翻訳後制御エレメントを含む、請求項１～５１のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記翻訳後制御エレメントが、修飾されたウッドチャック転写後制御エレメント（ＷＰＲＥ）である、請求項５２に記載のベクター。
- 前記ベクターが、組み換えにより、野生型レンチウイルスを再構成することができない、請求項１～５３のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ベクターが、Ｔ細胞中で高い発現を示す、請求項１～５４のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ベクターが、Ｂ細胞中で高い発現を示す、請求項１～５５のいずれか１項に記載のベクター。
- 前記ベクターが、
１）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；
２）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；
３）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１ ＯＧラージ、Ｅ１２ ＯＧ－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；
４）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１ ＯＧラージ、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；
５）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋ １８ライト、１１全、１３ライト－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；
６）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋ １８全、１１全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；
７）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋ １８全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；
８）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー ＋ １８ライト、１１全、１３ライト－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；
９）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー ＋ １８全、１１全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ；及び
１０）Ｅ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー＋１８全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥ
からなる群から選択されるベクターエレメントを含む、請求項１に記載のベクター。 - 前記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、請求項５７に記載のベクター。
- 前記ベクターが配列番号３７のヌクレオチド配列を含む、請求項５８に記載のベクター。
- 前記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、請求項５７に記載のベクター。
- 前記ベクターが配列番号３８のヌクレオチド配列を含む、請求項５８に記載のベクター。
- 前記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１ ＯＧラージ、Ｅ１２ ＯＧ－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、請求項５７に記載のベクター。
- 前記ベクターが配列番号３９のヌクレオチド配列を含む、請求項５８に記載のベクター。
- 前記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１ ＯＧラージ、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、請求項５７に記載のベクター。
- 前記ベクターが配列番号４０のヌクレオチド配列を含む、請求項５８に記載のベクター。
- 前記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋ １８ライト、１１全、１３ライト－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、請求項５７に記載のベクター。
- 前記ベクターが配列番号４１のヌクレオチド配列を含む、請求項５８に記載のベクター。
- 前記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋ １８全、１１全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、請求項５７に記載のベクター。
- 前記ベクターが配列番号４２のヌクレオチド配列を含む、請求項５８に記載のベクター。
- 前記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ ＋ １８全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、請求項５７に記載のベクター。
- 前記ベクターが配列番号４３のヌクレオチド配列を含む、請求項５８に記載のベクター。
- 前記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー ＋ １８ライト、１１全、１３ライト－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、請求項５７に記載のベクター。
- 前記ベクターが配列番号４４のヌクレオチド配列を含む、請求項５８に記載のベクター。
- 前記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー ＋ １８全、１１全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、請求項５７に記載のベクター。
- 前記ベクターが配列番号４５のヌクレオチド配列を含む、請求項５８に記載のベクター。
- 前記ベクターが、ベクターエレメントＥ５コア、Ｅ１４コア、Ｅ９．１コア、Ｅ１２ ＯＧ、Ｅ１１エクストラＢ細胞エンハンサー＋１８全－ＲＡＧ１ｐｒｏ－ＲＡＧ－ＷＰＲＥを含む、請求項５７に記載のベクター。
- 前記ベクターが配列番号４６のヌクレオチド配列を含む、請求項５８に記載のベクター。
- 請求項１～７７のいずれか１項に記載のベクターを形質導入した宿主細胞。
- 前記細胞が幹細胞である、請求項７８に記載の宿主細胞。
- 前記細胞が、骨髄由来の、及び／または臍帯血液由来の、及び／または末梢血由来の幹細胞である、請求項７９に記載の宿主細胞。
- 前記細胞がヒト造血前駆細胞である、請求項７８に記載の宿主細胞。
- 前記ヒト造血前駆細胞がＣＤ３４＋細胞である、請求項８１に記載の宿主細胞。
- 組み換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ１）重症複合型免疫不全（ＲＡＧ１ ＳＣＩＤ）の治療方法であって、前記方法が、
前記対象由来の幹細胞及び／または前駆細胞に、請求項１～７７のいずれか１項に記載のベクターを形質導入することと、
前記対象由来の前記形質導入細胞（複数可）を前記対象に移植することであって、前記対象由来の細胞または誘導体が、前記ＲＡＧ１タンパク質を発現する、前記移植することと、
を含む、前記方法。 - 前記細胞が幹細胞である、請求項８３に記載の方法。
- 前記細胞が、骨髄由来の幹細胞である、請求項８３に記載の方法。
- 前記細胞がヒト造血幹細胞及びヒト造血前駆細胞である、請求項８３に記載の方法。
- 前記ヒト造血前駆細胞がＣＤ３４＋細胞である、請求項８６に記載の方法。
- 以下のうちの１つ以上を含む、組み換え核酸：
ＲＡＧｐｒｏの配列（配列番号２）を含むか、もしくはこれからなるＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの効果的な断片、及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１（配列番号１）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント３（配列番号３）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント４（配列番号４）、もしくはその効果的な断片；及び／または
拡大ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５コア（配列番号３１）、またはその効果的な断片
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５（配列番号５）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント６（配列番号６）、またはその効果的な断片
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント７（配列番号７８）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント８（配列番号８）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１（配列番号９）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１コア配列（配列番号３４）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．２（配列番号１０）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１０（配列番号１１）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１エクストラ（配列番号３３）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１（配列番号１２）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１２（配列番号１３）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１３（配列番号１４）、もしくはその効果的な断片；及び／または
拡大ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４コア（配列番号３２）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４（配列番号１５）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１６（配列番号１６）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１７（配列番号１７）、もしくはその効果的な断片；及び／または
ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１８（配列番号１８）、もしくはその効果的な断片。 - 前記核酸が、ＲＡＧ１遺伝子の内因性プロモーターの効果的な断片からなる配列（配列番号２）を含む、請求項８８に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１（配列番号１）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～８９のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント３（配列番号３）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～９０のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント４（配列番号４）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～９１のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、拡大ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５コア（配列番号３１）、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～９２のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント５（配列番号５）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～９２のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント６（配列番号６）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～９４のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント７（配列番号７８）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～９５のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント８（配列番号８）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～９６のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．１（配列番号９）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～９７のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント９．２（配列番号１０）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～９８のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１０（配列番号１１）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～９９のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１１（配列番号１２）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～１００のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１２（配列番号１３）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～１０１のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１３（配列番号１４）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～１０２のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、拡大ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４コア（配列番号３２）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～１０３のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１４（配列番号１５）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～１０３のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１６（配列番号１６）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～１０５のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１７（配列番号１７）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～１０６のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、ＲＡＧ１エンハンサーエレメント１８（配列番号１８）からなる配列、またはその効果的な断片を含む、請求項８８～１０７のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が発現カセットを含む、請求項８８～１０８のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記発現カセットが、ＲＡＧ１タンパク質をコードする核酸を含む、請求項１０９に記載の核酸。
- ＲＡＧ１タンパク質をコードする前記核酸がＲＡＧ１ ｃＤＮＡを含む、請求項１１０に記載の核酸。
- ＲＡＧ１タンパク質をコードする前記核酸がコドン最適化ＲＡＧ１ ｃＤＮＡを含む、請求項１１０に記載の核酸。
- ＲＡＧ１タンパク質をコードする前記核酸が、内因性ＲＡＧ１プロモーター、またはその効果的な断片に作動可能に連結されている、請求項１１０～１１２のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が、請求項１～７７のいずれか１項に記載のレンチウイルスベクターを含む、請求項１１０～１１３のいずれか１項に記載の核酸。
- 前記核酸が内因性ＲＡＧ１遺伝子を含まない、請求項８８～１１４のいずれか１項に記載の核酸。
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