JP2023500409A - がんを治療するための方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、対象に、酸化したＬＤＬに結合する抗体またはその断片を投与することにより、対象におけるがんを治療するための組成物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、組成物及び方法は、腫瘍のサイズを低下させる、マクロファージ湿潤を低下させる、及び／または、転移を阻害することができる。【選択図】図１

Description

本発明は概して、酸化した低密度リポタンパク質の生物活性を阻害することによりがんを治療するための組成物及び方法に関する。

肥満は、糖尿病、及び、いくつかの種類のがんの進行のリスクを増加させると考えられている。肥満は、例えば、脂肪組織の機能障害、低等級及び慢性炎症、ならびに、脂質代謝及び循環ホルモンレベルの変化を含む、様々な有害な生理学的変化と関連している。酸化した低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）は、動脈壁におけるＬＤＬの酸化性変化の結果として形成された、炎症誘発性媒介因子である。ｏｘＬＤＬは、アテローム性動脈硬化症の進行と最も一般的に関連しており、心筋梗塞、脳卒中、及び死を含む、有害な心臓血管（ＣＶ）アウトカムを有する場合がある。ｏｘＬＤＬは、Ａ型スカベンジャー受容体（ＳＲ－Ａ）、分化抗原群３６（ＣＤ３６）、ＣＤ６８、ムチン、及び、レクチン様ｏｘＬＤＬ受容体－１（ＬＯＸ－１）を含む、様々な細胞スカベンジャー受容体を通してシグナルを伝達する。

ＬＯＸ－１は内皮細胞で発現するが、マクロファージ、平滑筋細胞、線維芽細胞、及び血小板でも見出される。加えて、ＬＯＸ－１は可溶性形態で分泌する。ＬＯＸ－１を通してのｏｘＬＤＬのシグナル伝達が、アテローム性動脈硬化症の成長及び進行において主たる役割を果たすことが、いくつかの研究で示されている。本発明は、ｏｘＬＤＬ依存性メカニズムを用いてがんを治療するための方法及び組成物を提供する。

一態様では、本発明は、対象における腫瘍へのマクロファージ湿潤を阻害するための方法であって、上記対象に、治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）に結合する抗体またはその断片（即ち、抗ｏｘＬＤＬ抗体またはその断片）を投与することを含む、上記方法を提供する。

別の態様では、本発明は、対象における腫瘍の転移を阻害するための方法であって、上記対象に、治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）に結合する抗体またはその断片（即ち、抗ｏｘＬＤＬ抗体またはその断片）を投与することを含む、上記方法を提供する。

いくつかの実施形態では、対象は、腫瘍を有すると診断される。

いくつかの実施形態では、腫瘍はＬＯＸ－１陽性腫瘍である。他の実施形態では、腫瘍は、ＬＯＸ－１、ＳＲ－Ａ、ＣＤ３６、ＣＤ３８、及びムチンのうちの１つ以上に対して陽性である。

いくつかの実施形態では、腫瘍は、卵巣癌、膀胱尿路上皮癌、腎臓淡明細胞癌、直腸腺癌、結腸腺癌、前立腺癌、乳上皮細胞腫瘍、グリア芽腫、膵癌、及び食道癌からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍の増殖速度、腫瘍のマクロファージ湿潤、及び／または、腫瘍の転移性能を低下させる。

別の態様では、本発明は、対象におけるがんの治療方法であって、上記対象に、治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）に結合する抗体またはその断片を投与することを含む、上記方法を提供する。

別の態様では、本発明は、対象におけるがんの治療方法であって、上記対象に、
（ａ）治療に有効な量の、化学療法、放射線治療、及び免疫療法からなる群から選択される一次抗がん治療法、ならびに、
（ｂ）治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）に結合する抗体またはその断片を投与することを含む、上記方法を提供する。

いくつかの実施形態では、がんはＬＯＸ－１陽性である。他の実施形態では、がんは、ＬＯＸ－１、ＳＲ－Ａ、ＣＤ３６、ＣＤ３８、及びムチンのうちの１つ以上に対して陽性である。

いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌、膀胱尿路上皮癌、腎臓淡明細胞癌、直腸腺癌、結腸腺癌、前立腺癌、乳上皮細胞腫瘍、グリア芽腫、膵癌、及び食道癌からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、がんは、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性単球性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫を含む血液学的癌である。

いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、一次抗がん治療法へのアジュバントとして投与される。

いくつかの実施形態では、対象は、血清高脂血症、２型糖尿病、またはメタボリックシンドロームを有するものと診断される。

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ｏｘＬＤＬ抗体またはその断片は、ｏｘＬＤＬの、ＬＯＸ－１への結合を阻害する。他の実施形態では、抗体またはその断片は、ｏｘＬＤＬの、ＳＲ－Ａ、ＣＤ３６、ＣＤ３８、及びムチンのうちの１つ以上への結合を阻害する。

前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、ネイティブ（非酸化）ＬＤＬに対してよりも、ｏｘＬＤＬに、少なくとも１０倍、５０倍、１００倍、または１０００倍高い親和性で結合する。

いくつかの実施形態では、抗体はヒト抗体、ヒト化抗体、ネズミ抗体、もしくはウサギ抗体、またはこれらの断片である。

いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号８、配列番号９、及び配列番号１０からなる群から選択されるＬＣＤＲと実質的に同一な、少なくとも１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。

いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号５、配列番号６、及び配列番号７からなる群から選択されるＬＣＤＲと実質的に同一な、少なくとも１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）を含む。

いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号１１と実質的に同一な可変重領域（Ｖ_Ｈ）、配列番号１２と実質的に同一な可変軽領域（Ｖ_Ｌ）、またはこれらの両方を含む。

いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＶＧＧＨＲＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＲＶＧＰＳＧＧＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３）と実質的に同一な重鎖、
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＮＴＮＩＧＫＮＹＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＡＮＳＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＷＤＡＳＬＮＧＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号４）と実質的に同一な軽鎖、またはこれらの両方を含む。

重鎖は、
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔｇｔｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔａｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａｇｃｃｔｃｔｇｇａｔｔｃａｃｃｔｔｃａｇｔａａｃｇｃｃｔｇｇａｔｇａｇｃｔｇｇｇｔｃｃｇｃｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃｔｃａａｇｔａｔｔａｇｔｇｔｔｇｇｔｇｇａｃａｔａｇｇａｃａｔａｔｔａｔｇｃａｇａｔｔｃｃｇｔｇａａｇｇｇｃｃｇｇｔｃｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇａａｃａｃｇｃｔｇｔａｔｃｔｇｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｃｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｃｇｔｇｔａｔｔａｃｔｇｔｇｃａｃｇｇａｔａｃｇｇｇｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃｃｇｇｃｇｇｇｇｃｃｔｔｔｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａｇｇｇｔａｃａｃｔｇｇｔｃａｃｃｇｔｇａｇｃｔｃａｇｃｃｔｃｃａｃｃａａｇｇｇｃｃｃａｔｃｇｇｔｃｔｔｃｃｃｃｃｔｇｇｃａｃｃｃｔｃｃｔｃｃａａｇａｇｃａｃｃｔｃｔｇｇｇｇｇｃａｃａｇｃｇｇｃｃｃｔｇｇｇｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａｇｇａｃｔａｃｔｔｃｃｃｃｇａａｃｃｇｇｔｇａｃｇｇｔｇｔｃｇｔｇｇａａｃｔｃａｇｇｃｇｃｃｃｔｇａｃｃａｇｃｇｇｃｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｃｃｃｇｇｃｔｇｔｃｃｔａｃａｇｔｃｃｔｃａｇｇａｃｔｃｔａｃｔｃｃｃｔｃａｇｃａｇｃｇｔｇｇｔｇａｃｃｇｔｇｃｃｃｔｃｃａｇｃａｇｃｔｔｇｇｇｃａｃｃｃａｇａｃｃｔａｃａｔｃｔｇｃａａｃｇｔｇａａｔｃａｃａａｇｃｃｃａｇｃａａｃａｃｃａａｇｇｔｇｇａｃａａｇａａａｇｔｔｇａｇｃｃｃａａａｔｃｔｔｇｔｇａｃａａａａｃｔｃａｃａｃａｔｇｃｃｃａｃｃｇｔｇｃｃｃａｇｃａｃｃｔｇａａｃｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇａｃｃｇｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｃｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃａｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｃｇａａｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｔｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｃｃｃｔｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａａｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃｇｇｇａｔｇａｇｃｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｃａｇｃａａｇｃｔｃａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｇａａｃｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｇｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｃｇｇｇｔａａａ（配列番号１）と実質的に同一なポリヌクレオチド配列によりコードされることができ、軽鎖は、ｃａｇｔｃｔｇｔｇｃｔｇａｃｔｃａｇｃｃａｃｃｃｔｃａｇｃｇｔｃｔｇｇｇａｃｃｃｃｃｇｇｇｃａｇａｇｇｇｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃｔｇｃｔｃｔｇｇａａｇｃａａｃａｃｃａａｃａｔｔｇｇｇａａｇａａｃｔａｔｇｔａｔｃｔｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇｃｔｃｃｃａｇｇａａｃｇｇｃｃｃｃｃａａａｃｔｃｃｔｃａｔｃｔａｔｇｃｔａａｔａｇｃａａｔｃｇｇｃｃｃｔｃａｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｃｃｇａｔｔｃｔｃｔｇｇｃｔｃｃａａｇｔｃｔｇｇｃａｃｃｔｃａｇｃｃｔｃｃｃｔｇｇｃｃａｔｃａｇｔｇｇｇｃｔｃｃｇｇｔｃｃｇａｇｇａｔｇａｇｇｃｔｇａｔｔａｔｔａｃｔｇｔｇｃｇｔｃａｔｇｇｇａｔｇｃｃａｇｃｃｔｇａａｔｇｇｔｔｇｇｇｔａｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇａａｃｃａａｇｃｔｇａｃｇｇｔｃｃｔａｇｇｔｃａｇｃｃｃａａｇｇｃｔｇｃｃｃｃｃｔｃｇｇｔｃａｃｔｃｔｇｔｔｃｃｃｇｃｃｃｔｃｃｔｃｔｇａｇｇａｇｃｔｔｃａａｇｃｃａａｃａａｇｇｃｃａｃａｃｔｇｇｔｇｔｇｔｃｔｃａｔａａｇｔｇａｃｔｔｃｔａｃｃｃｇｇｇａｇｃｃｇｔｇａｃａｇｔｇｇｃｃｔｇｇａａｇｇｃａｇａｔａｇｃａｇｃｃｃｃｇｔｃａａｇｇｃｇｇｇａｇｔｇｇａｇａｃｃａｃｃａｃａｃｃｃｔｃｃａａａｃａａａｇｃａａｃａａｃａａｇｔａｃｇｃｇｇｃｃａｇｃａｇｃｔａｔｃｔｇａｇｃｃｔｇａｃｇｃｃｔｇａｇｃａｇｔｇｇａａｇｔｃｃｃａｃａｇａａｇｃｔａｃａｇｃｔｇｃｃａｇｇｔｃａｃｇｃａｔｇａａｇｇｇａｇｃａｃｃｇｔｇｇａｇａａｇａｃａｇｔｇｇｃｃｃｃｔａｃａｇａａｔｇｔｔｃａ（配列番号２）と実質的に同一なポリヌクレオチド配列によりコードされることができる。

いくつかの実施形態では、抗体はオルチクマブである。他の実施形態では、抗体断片はオルチクマブの断片である。

いくつかの実施形態では、抗体は、少なくとも５ｍｇ／ｋｇの初回用量で、続いて、それぞれ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ／週、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ／２週、または、少なくとも６ｍｇ／ｋｇ／月の、複数の後続用量で静脈内投与される。他の実施形態では、抗体は、少なくとも３ヶ月間、約３３０ｍｇ／月の用量で皮下投与される。

本明細書で使用する場合、「アジュバント療法」とは、一次療法の有効性を増加／最大化させるために、治療の副作用もしくは原発性疾患を緩和するために、かつ／または、疾患の再発を予防するために、原発性疾患（即ち、一次療法が向けられる臨床的適応症）を治療するために投与される二次療法、治療が必要な二次疾患を意味する。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、原発性疾患（例えば、がんもしくは腫瘍）を治療する、または、ｏｘＬＤＬの血漿濃度を低下させる、いずれかのためのアジュバントとして投与される。

本明細書で使用する場合、「投与すること」、及び／または「投与する」とは、医薬組成物を患者に送達するための、任意の経路を意味する。送達経路としては、非侵襲性経口（口を経由する）、局所（皮膚）、経粘膜（鼻、頬／舌下、膣、眼及び直腸）、ならびに吸入経路、加えて非経口経路、ならびに、当該技術分野において既知の他の方法を挙げることができる。非経口とは、眼窩内、注入、動脈内、頸動脈内、嚢内、心腔内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸骨内、髄腔内、子宮内、静脈内、クモ膜下、被膜下、皮下、経粘膜、または経気管を含む、一般に注射と関連する送達経路を意味する。非経口経路を介すると、組成物は、注入もしくは注射用の溶液もしくは懸濁液の形態であることができる、または、凍結乾燥粉末として存在することができる。

本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、疾患または障害の少なくとも１つ以上の症状を低下させるための医薬組成物の量を意味し、所望の効果を付与するための、十分な量の薬理学的組成物に関連する。本明細書で使用する場合、語句「治療に有効な量」とは、あらゆる内科治療に対して適用可能な妥当なベネフィット・リスク比で、疾患を治療するのに十分な量の組成物を意味する。

症状の、治療上、または予防上の著しい低下とは、対照、または、未治療の対象、または、本明細書に記載するペプチドを投与する前の対象の状態と比較して、測定したパラメーターにおける、例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、またはそれ以上である。測定した、または、測定可能なパラメーターとしては、疾患の、臨床上検出可能なマーカー、例えば、生物学的マーカーのレベルの増減、加えて、臨床上許容される、アテローム性動脈硬化症の症状またはマーカーのスケールに関連するパラメーターが挙げられる。しかし、本明細書にて開示する組成物及び製剤の、毎日の総使用量は、医学的良識の範囲内で主治医により決定されることが理解されよう。必要とされる厳密な量は、治療される疾患の種類、対象の性別、年齢、及び体重といった因子に応じて変化するであろう。

「対象」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳類」は、診断、予後、または治療が所望される任意の対象、特に哺乳類対象を意味する。哺乳類対象としては、ヒト、家庭用動物、家畜、動物園用動物、スポーツ用動物、ペット動物（例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、畜牛、乳牛）、霊長類（例えば、類人猿、サル、オランウータン、及びチンパンジー）、イヌ科動物（例えば、イヌ及びオオカミ）、ネコ科動物（例えば、ネコ、ライオン、及びトラ）、ウマ科動物（例えば、ウマ、ロバ、及びシマウマ）、食用植物（例えば、乳牛、ブタ、及びヒツジ）、有蹄動物（例えば、シカ及びキリン）、齧歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター、及びモルモット）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、哺乳類はヒト対象である。

「実質的に同一」とは、例えば、以下に記載した方法を用いて最適にアラインした際に、第２の核酸またはアミノ酸配列と、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を共有する、核酸またはアミノ酸配列を意味する。「実質的に同一」とは、完全長配列、エピトープまたは免疫原性ペプチド、機能的ドメイン、コード及び／または調節配列、エクソン、イントロン、プロモーター、ならびにゲノム配列などの、様々な種類及び長さの配列を意味するために使用することができる。２つのポリペプチド、または核酸配列間のパーセント同一性は、例えば、Ｓｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ（Ｓｍｉｔｈ，Ｔ．Ｆ．ａｎｄ Ｍ．Ｓ．Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９８１）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １４７：１９５－７）；ＧｅｎｅＭａｔｃｈｅｒ Ｐｌｕｓ（商標），Ｓｃｈｗａｒｚ ａｎｄ Ｄａｙｈｏｆ（１９７９） Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｄａｙｈｏｆ，Ｍ．Ｏ．，Ｅｄ ｐｐ ３５３－３５８；に組み込まれている、“ＢｅｓｔＦｉｔ”（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ，４８２－４８９（１９８１））；ＢＬＡＳＴプログラム（Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ；（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，Ｗ．Ｇｉｓｈ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５：４０３－１０）、ＢＬＡＳＴ－２、ＢＬＡＳＴ－Ｐ、ＢＬＡＳＴ－Ｎ、ＢＬＡＳＴ－Ｘ、ＷＵ－ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ－２、ＣＬＵＳＴＡＬ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの、一般に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて、当業者内の様々な方法で測定される。加えて、当業者は、比較される配列の長さにわたって最大アラインメントを実現するために必要な、任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを測定することができる。一般に、タンパク質に関して、比較配列の長さは、少なくとも１０アミノ酸、好ましくは、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、または４００アミノ酸、またはそれ以上である。核酸に関して、比較配列の長さは一般に、少なくとも２５、５０、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、８００、９００、１０００、１１００、または１２００、またはそれ以上である。ＤＮＡ配列をＲＮＡ配列と比較するときに、配列同一性を測定する目的のために、チミンヌクレオチドは、ウラシルヌクレオチドに等しいと理解されている。保存的置換は、通常、以下の群、即ち、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、リジン、アルギニン、及びフェニルアラニン、チロシン内の置換を含む。

本発明は、以下の図面を参照することで、よりよく理解することができる。図面における構成要素は、必ずしも一定の縮尺ではなく、本開示の原理を例示することに重点を置かれる。図面中で、参照番号は、異なる視野を通して、対応する部分を指す。

ネイティブ（非酸化）ＬＤＬ及びＭＤＡ－ＬＤＬへの、オルチクマブの結合を比較する線グラフである。 オルチクマブ及び対照抗体で処理した細胞からのＭＣＰ－１放出を示す棒グラフである。 経時的な、蓄積したＭＣＰ－１放出を示す棒グラフである。 ＩκＢαに対して染色したウェスタンブロットの顕微鏡写真である。 オルチクマブまたは対照抗体での処理の後での、アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおける、マクロファージ湿潤（図４Ａ）及び全プラーク負荷（図４Ｂ）を示すグラフである。 オルチクマブまたは対照抗体での処理の後での、アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおける、マクロファージ湿潤（図４Ａ）及び全プラーク負荷（図４Ｂ）を示すグラフである。

油脂添加食、及び脂質関連疾患が、乳、前立腺、結腸、及び肝臓を含む、特定の種類のがんの罹患率を増加させることが、十分許容されている。血漿脂質は、様々な種類のがんと相関している。特に、総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、及びＬＤＬが、いくつかの乳癌患者において有意に多いことが発見されている。

高脂肪食は、がん細胞の成長及び増殖を支持する好ましい微小環境への切り替えを誘発する可能性がある。切り替えは、ホルモン環境の変化、もしくは、細胞膜の性質の変化（後者は、脂質組成物における変化に依るものである）により、または、腫瘍細胞に対する免疫応答を制御することにより引き起こされる。そして、他の脂質関連代謝性疾患（例えば、肥満及びＮＡＳＨ）におけるように、酸化応力は、プロ突然変異誘発、及びプロ発がん性物質効果の多血症を引き起こす、ＬＤＬの、ｏｘＬＤＬへの酸化をもたらす。様々な臨床研究では、発がん性プロセスにおけるｏｘＬＤＬの役割が強調されており、増加した血清ｏｘＬＤＬ濃度とがんのリスクとの、正の相関は、膵臓、結腸、乳、加えて食道癌に対して報告されている。加えて、結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者の臨床研究において、ｏｘＬＤＬを含む、酸化応力の結果としての脂質酸化の生成物が、ＣＲＣ進行の潜在的なマーカーとして研究された。本研究では、ＣＲＣ患者と健常対照との間での、ｏｘＬＤＬ血清レベルの有意差が観察されなかったものの、ｏｘＬＤＬのレベルは、進行ステージまで原発性腫瘍が進行した患者と比較して、原発性腫瘍の初期段階にある患者において、有意に高いことが示された（Ｄｉａｋｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｒｅｓ．Ｐｒａｃｔ．２０１５：１４６８１９（２０１５））。

ＬＯＸ－１を介する、ｏｘＬＤＬが媒介するシグナル伝達は、接着タンパク質、他の炎症誘発性媒介因子、及び血管新生促進因子の上方制御を引き起こし、これらは全て、がんにおいて病原性である。中でも、これらの病原性シグナル伝達分子としては、単核細胞化学遊走因子タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、及び核因子－κＢ（ＮＦκＢ）がある。ＭＣＰ－１は、炎症領域へのマクロファージ動員を駆動するケモカインであり、その発現は、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）湿潤の程度と相関する。ＮＦκＢは、炎症誘発性遺伝子発現の主たる制御因子として機能する転写因子である。ＮＦκＢ活性は、がんを含む炎症性の状態において上方制御され、この場合において、当該活性は、通常の細胞の、腫瘍細胞への形質転換、腫瘍細胞生残、及び、がんにおいて永続化した進行中の炎症サイクルに寄与する。重要なことにｏｘＬＤＬ－Ｌｏｘ－１媒介シグナル伝達は、ＭＣＰ－１の上方制御及びＮＦκＢ活性の両方において関連している。

本発明は、部分的には、抗ｏｘＬＤＬ抗体の抗がん性の特性決定に基づく。ｏｘＬＤＬと直接干渉することで、ＬＯＸ－１が媒介する腫瘍形成及び／または進行を阻害することができる。本発明は、オルチクマブが、ネイティブ／非酸化ＬＤＬと比較して、ＬＤＬの酸化形態（即ち、ｏｘＬＤＬ）に特に結合するという発見にもまた基づく。オルチクマブは、約８±６ｎＭの、ｏｘＬＤＬに対する親和性を有する、完全なヒト組み換えモノクローナルＩｇＧ１抗体である。

抗ｏｘＬＤＬ抗体
本明細書で論じるように、本発明は、抗ｏｘＬＤＬ抗体を組み込む。ある具体的な、有用な抗ｏｘＬＤＬ抗体は、オルチクマブである。オルチクマブの合成及び特性決定は、ＷＯ２００９／０８２０５に記載されており、当該明細書内では、抗体２Ｄ０３として言及されている。ＷＯ２００９／０８２０５は、その全体が参照により組み込まれている。

ＷＯ２００９／０８２０５の図２は、２Ｄ０３重鎖及び２Ｄ０３軽鎖のアミノ酸配列について記載しており、相補性決定領域（ＣＤＲ）には下線を引いている。

その全体が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２００７／０２５７８１は、当該発明が、抗体２Ｄ０３により選択的に結合される酸化ＬＤＬエピトープに選択的に結合する抗体（即ち、オルチクマブ）もまた含み、抗体２Ｄ０３の対応するＣＤＲのアミノ酸配列を有する、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または、６つ全ての相補性決定領域（複数可）を含む抗体もまた含むことについて記載している。さらに、２Ｄ０３抗体ＣＤＲに対応する配列を有する、３または４つのＣＤＲを有する抗体は、好ましくは、抗体２Ｄ０３の対応するＣＤＲの配列を有する、３つ全ての重鎖または３つ全ての軽鎖ＣＤＲを有し；即ち、本発明の本態様は、抗体２Ｄ０３の対応する３つの軽鎖ＣＤＲの配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲを含む抗体、または、抗体２Ｄ０３の対応する３つの重鎖ＣＤＲの配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含み；即ち、さらにより好ましくは、抗体は、抗体２Ｄ０３の対応するＣＤＲの配列を有する、３つの軽鎖ＣＤＲ及び３つの重鎖ＣＤＲを含み；即ち、抗体が、抗体２Ｄ０３の対応するＣＤＲの配列を有する６つ全てのＣＤＲを含まない場合、１、２、３、４、または５つの「非同一の」ＣＤＲのいくつか、または全てが、抗体２Ｄ０３の対応するＣＤＲの配列のバリアントを含むのであれば好ましく（「バリアント」ＷＯ２００７／０２５７８１とは、バリアントが、対応するＣＤＲの配列と少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％の配列同一性を有し；最も好ましくは、バリアントは、抗体２Ｄ０３の対応するＣＤＲの配列と、９６％または９７％または９８％または９９％の配列同一性を有し；典型的には、「バリアント」ＣＤＲ配列は、抗体２Ｄ０３の対応するＣＤＲの配列とは異なる、５または４または３または２、またはわずか１つのアミノ酸残基を有するという意味を含む）；即ち、本発明の本態様は、抗体２Ｄ０３を含む。

重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１（ＨＣＤＲ１）、２（ＨＣＤＲ２）、及び３（ＨＣＤＲ３）は、それぞれ、配列番号５、６及び７で説明されており、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１（ＬＣＤＲ１）、２（ＬＣＤＲ２）、及び３（ＬＣＤＲ３）は、それぞれ、配列番号８、９、及び１０で説明されている。オルチクマブは、配列番号１１の可変重領域（ＶＨ）アミノ酸配列、及び、配列番号１２の可変軽領域（ＶＬ）アミノ酸配列を含有する。オルチクマブは、配列番号３の重鎖アミノ酸配列、配列番号４の軽鎖アミノ酸配列を含有する。

ＨＣＤＲ１はＦＳＮＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧ（配列番号５）である。

ＨＣＤＲ２はＳＳＩＳＶＧＧＨＲＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲ（配列番号６）である。

ＨＣＤＲ３はＡＲＩＲＶＧＰＳＧＧＡＦＤＹ（配列番号７）である。

ＬＣＤＲ１はＣＳＧＳＮＴＮＩＧＫＮＹＶＳ（配列番号８）である。

ＬＣＤＲ２はＡＮＳＮＲＰＳ（配列番号９）である。

ＬＣＤＲ３はＣＡＳＷＤＡＳＬＮＧＷＶ（配列番号１０）である。

可変重領域（Ｖ_Ｈ）は、ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ ＮＡＷＭＳＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳ ＩＳＶＧＧＨＲＴＹＹ ＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩ ＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＲＩＲ ＶＧＰＳＧＧＡＦＤＹ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳ（配列番号１１）である。

可変軽領域（Ｖ_Ｌ）は、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡ ＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩ ＳＣＳＧＳＮＴＮＩＧ ＫＮＹＶＳＷＹＱＱＬ ＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹ ＡＮＳＮＲＰＳＧＶＰ ＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴ ＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲ ＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡ ＳＷＤＡＳＬＮＧＷＶ ＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１２）である。

いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、配列番号１及び／または２で説明される配列を含むか、これらからなるから、または、これらから本質的になる。

いくつかの実施形態では、本発明は、ｏｘＬＤＬ、ならびに、それぞれ、配列番号５～１０で説明されている、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のうちの１つ以上に結合する抗体または抗体断片を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、オルチクマブの対応するＣＤＲのアミノ酸配列を有する少なくとも１つのＣＤＲを含む抗体を提供する。抗体は、オルチクマブの対応するＣＤＲの配列を有する２または３または４または５つのＣＤＲを有するのが好ましい。抗体が、オルチクマブの対応するＣＤＲの配列を有する３または４つのＣＤＲを有する場合、抗体が、オルチクマブの対応するＣＤＲの配列を有する、３つ全ての重鎖、または３つ全ての軽鎖ＣＤＲを有するのであれば好ましい。したがって、方法の本態様は、オルチクマブの対応する３つの軽鎖ＣＤＲの配列を有する３つの軽鎖ＣＤＲ、または、オルチクマブの対応する３つの重鎖ＣＤＲの配列を有する３つの重鎖ＣＤＲを含む抗体を含む。抗体が、オルチクマブの対応するＣＤＲの配列を有する、３つの軽鎖ＣＤＲ及び３つの重鎖ＣＤＲを含むのが、さらにより好ましい。

抗体が、オルチクマブの対応するＣＤＲの配列を有する６つ全てのＣＤＲを含まない場合、１、２、３、４、または５つの「非同一の」ＣＤＲのいくつか、または全てが、オルチクマブの対応するＣＤＲの配列のバリアントを含むのであれば好ましい。「バリアント」とは、バリアントが、対応するＣＤＲの配列と少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％の配列同一性を有するという意味を含む。最も好ましくは、バリアントは、オルチクマブの対応するＣＤＲの配列と、９６％または９７％または９８％または９９％の配列同一性を有する。典型的には、「バリアント」ＣＤＲ配列は、オルチクマブの対応するＣＤＲの配列とは異なる、５または４または３または２、またはわずか１つのアミノ酸残基を有する。

具体的には、本発明は、抗体が、１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、または、６つ全てのＣＤＲ（即ち、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）を含有する実施形態を包含する、「ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のうちの１つ以上」を含有する抗体を提供する。例えば、実施形態の一態様は、抗体が配列番号５で説明するＨＣＤＲ１を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号６で説明するＨＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号７で説明するＨＣＤＲ３を含有するということを提供する。さらに別の態様は、抗体が、配列番号８で説明するＬＣＤＲ１を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号９で説明するＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号１０で説明するＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。さらに別の態様は、抗体が、配列番号５で説明するＨＣＤＲ１、及び、配列番号６で説明するＨＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号５で説明するＨＣＤＲ１、及び、配列番号７で説明するＨＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号５で説明するＨＣＤＲ１、及び、配列番号８で説明するＬＣＤＲ１を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号５で説明するＨＣＤＲ１、及び、配列番号９で説明するＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号５で説明するＨＣＤＲ１、及び、配列番号１０で説明するＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号６で説明するＨＣＤＲ２、及び、配列番号７で説明するＨＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号６で説明するＨＣＤＲ２、及び、配列番号８で説明するＬＣＤＲ１を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号６で説明するＨＣＤＲ２、及び、配列番号９で説明するＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号６で説明するＨＣＤＲ２、及び、配列番号１０で説明するＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号７で説明するＨＣＤＲ３、及び、配列番号８で説明するＬＣＤＲ１を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号７で説明するＨＣＤＲ３、及び、配列番号９で説明するＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号７で説明するＨＣＤＲ３、及び、配列番号１０で説明するＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号８で説明するＬＣＤＲ１、及び、配列番号９で説明するＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号８で説明するＬＣＤＲ１、及び、配列番号１０で説明するＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号９で説明するＬＣＤＲ２、及び、配列番号１０で説明するＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５～７で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、６、及び８で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ１を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、６、及び９で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、６、及び１０で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、７、及び８で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ１を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、７、及び９で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、７、及び１０で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、９、及び１０で説明するＨＣＤＲ１、ＬＣＤＲ１、及びＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、８、及び１０で説明するＨＣＤＲ１、ＬＣＤＲ１、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、９、及び１０で説明するＨＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号６、７、及び８で説明するＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ１を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号６、７、及び９で説明するＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号６、７、及び１０で説明するＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号６、８、及び１０で説明するＨＣＤＲ２、ＬＣＤＲ１、及びＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号６、８、及び１０で説明するＨＣＤＲ２、ＬＣＤＲ１、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号６、９、及び１０で説明するＨＣＤＲ２、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号７、８、及び９で説明するＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、及びＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号７、８、及び１０で説明するＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号７、９、及び１０で説明するＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号８～１０で説明するＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。さらに別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５～８で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ１を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５～７、及び１０で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５～７、及び１０で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、６、８、及び９で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＬＣＤＲ１、及びＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、６、８、及び１０で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＬＣＤＲ１、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、６、９、及び１０で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、７、８、及び９で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、及びＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、７、８、及び１０で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、７、９、及び１０で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、８、９、及び１０で説明するＨＣＤＲ１、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号６～９で説明するＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、及びＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号６～８、及び１０で説明するＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号６、７、９、及び１０で説明するＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号６、８、９、及び１０で説明するＨＣＤＲ２、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号７～１０で説明するＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。さらに別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５～９で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、及びＬＣＤＲ２を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５～８、及び１０で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。さらに別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５～７、９、及び１０で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、６、８～１０で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５、７～１０で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号６～１０で説明するＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。さらに別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号５～１０で説明するＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含有するということを提供する。

本明細書で提供するポリペプチド配列（例えばＣＤＲ）のいずれかのバリアントを作製し、使用する際、所与のアミノ酸を、同様の生理化学的特徴を有する残基で置き換える、例えば、ある脂肪族残基を別のもの（例えば、互いに、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、もしくはＡｌａ）で置き換える、または、ある極性残基を別のもの（例えば、ＬｙｓとＡｒｇ、ＧｌｕとＡｓｐ、もしくはＧｌｎとＡｓｎの間）で置き換えることができると理解されている。他のこのような保存的置換、例えば、同様の疎水性の特徴を有する全領域の置換、または、同様の側鎖容積を有する残基の置換が周知である。保存的アミノ酸置換を含む単離された抗体を、本明細書に記載するアッセイのいずれか１つにて試験し、本明細書の他の箇所に記載するアッセイにより測定される、所望の活性を確認することができる。

アミノ酸を、（Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄ．，ｐｐ．７３－７５，Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７５）におけるように）その側鎖の性質の類似性に従い、グルーピングすることができる：（１）無極性：Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）；（２）無荷電極性：Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）；（３）酸性：Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）；（４）塩基性：Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）。あるいは、自然に存在する残基を、一般的な側鎖の性質に基づいてグループに分けることができる：（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ；（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ；（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、またはヒドロキシプロリン。非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴うであろう。

本明細書に記載するバリアントで使用するための、特に好ましい保存的置換は、以下のとおりである：ＡｌａからＧｌｙまたはＳｅｒ：ＡｒｇからＬｙｓ：ＡｓｎからＧｌｎまたはＨｉｓ：ＡｓｐからＧｌｕまたはＡｓｎ：ＣｙｓからＳｅｒ：ＧｌｎからＡｓｎ：ＧｌｕからＡｓｐ：ＧｌｙからＡｌａまたはＰｒｏ：ＨｉｓからＡｓｎまたはＧｌｎ：ＩｌｅからＬｅｕまたはＶａｌ：ＬｅｕからＩｌｅまたはＶａｌ：ＬｙｓからＡｒｇ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕ；ＭｅｔからＬｅｕ、Ｔｙｒ、またはＩｌｅ；ＰｈｅからＭｅｔ、Ｌｅｕ、またはＴｙｒ；ＳｅｒからＴｈｒ；ＴｈｒからＳｅｒ；ＴｒｐからＴｙｒまたはＰｈｅ；ＴｙｒからＰｈｅ、またはＴｒｐ；及び／またはＰｈｅからＶａｌ、Ｔｙｒ、Ｉｌｅ、またはＬｅｕ。一般に、保存的置換は、類似の物理化学的性質を有する残基との、残基の交換（即ち、疎水性残基の、別の疎水性アミノ酸での置換）を包含する。

本明細書に記載する単離したペプチドの適切なコンホーメーションの維持に関与しない、あらゆるシステイン残基もまた、一般的にセリンで置換し、分子の酸化安定性を改善して、異所での架橋を防止することができる。逆に、システイン結合（複数可）を、本明細書に記載する単離したペプチドに付加し、その安定性を改善する、または、多量体化を容易にすることができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する抗体は、ポリペプチドで一般的に見出される、自然に存在するアミノ酸、及び／または、生体により産生されるタンパク質、例えば、Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）、及びＨｉｓ（Ｈ）を含むことができる。いくつかの実施形態では、抗体は、代替のアミノ酸を含むことができる。代替のアミノ酸の非限定例としては、Ｄ－アミノ酸；β－アミノ酸；ホモシステイン、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート；馬尿酸、オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、スタチン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、ペニシラミン（３－メルカプト－Ｄ－バリン）、オルニチン、シトルリン、α－メチル－アラニン、パラ－ベンゾイルフェニルアラニン、パラ－アミノフェニルアラニン、ｐ－フルオロフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、及びｔｅｒｔ－ブチルグリシン、ジアミノ酪酸、７－ヒドロキシ－テトラヒドロイソキノリンカルボン酸、ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、アミノ－イソ酪酸、ノルバリン、ノルロイシン、ｔｅｒｔ－ロイシン、テトラヒドロイソキノリンカルボン酸、ピペコリン酸、フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、デヒドロロイシン、２，２－ジエチルグリシン、１－アミノ－１－シクロペンタンカルボン酸、１－アミノ－１－シクロヘキサンカルボン酸、アミノ－安息香酸、アミノ－ナフトエ酸、γ－アミノ酪酸、ジフルオロフェニルアラニン、ニペコチン酸、α－アミノ酪酸、チエニル－アラニン、ｔ－ブチルグリシン、トリフルオロバリン、ヘキサフルオロロイシン；フッ化類似体；アジド修飾アミノ酸；アルキン修飾アミノ酸；シアノ修飾アミノ酸；及びこれらの誘導体が挙げられる。

いくつかの実施形態では、抗体を修飾することができる、例えば、部分をアミノ酸の１つ以上に付加することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、１つ以上の部分分子、例えば、ペプチド当たり１つ以上の部分分子、ペプチド当り２つ以上の部分分子、ペプチド当り５つ以上の部分分子、抗体当たり１０個以上の部分分子、または、抗体当たりそれ以上の部分分子を含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する抗体は、１種類以上の修飾及び／または部分、例えば、１種類の修飾、２種類の修飾、３種類の修飾、または、それ以上の種類の修飾を含むことができる。修飾及び／または部分の非限定例としては、ＰＥＧ化、グリコシル化、ＨＥＳ化、ＥＬＰ化、脂質化、アセチル化、アミド化、エンドキャッピング修飾、シアノ基、リン酸化、及び環化が挙げられる。いくつかの実施形態では、エンドキャッピング修飾は、Ｎ末端におけるアセチル化、Ｎ末端アシル化、及びＮ末端ホルミル化を含むことができる。いくつかの実施形態では、エンドキャッピング修飾は、Ｃ末端におけるアミド化、Ｃ末端アルコール、アルデヒド、エステル、及びチオエステル部分の導入を含むことができる。

治療方法
本発明は、対象に、治療に有効な量の、ｏｘＬＤＬに特異的に結合する抗体または抗体断片を投与することにより、がんを治療または予防するための方法もまた提供する。本発明は、対象に、治療に有効な量の、ｏｘＬＤＬに特異的に結合する抗体または抗体断片を投与することにより、がんを有すると診断された対象における転移を予防するための方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片の結合が、ｏｘＬＤＬの、少なくとも１つの生物学的機能を阻害または遮断する。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、乳癌、直腸腺癌及び結腸腺癌を含む結腸直腸癌、卵巣癌、膀胱尿路上皮癌、腎臓淡明細胞癌、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）（前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））である。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＬＯＸ－１を発現する、及び／または、ＬＯＸ－１を発現するものとして識別される。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、ｏｘＬＤＬの、ＬＯＸ－１への結合を阻害する、低下させる、または遮断する。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、ｏｘＬＤＬの、ＳＲ－Ａ、ＣＤ３６、ＣＤ３８、及び／またはムチンへの結合を阻害する、低下させる、または遮断する。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、オルチクマブ、オルチクマブの断片、オルチクマブの誘導体、または、本明細書に記載する任意の抗ｏｘＬＤＬ抗体もしくは抗体断片である。

様々な実施形態では、開示した方法で投与される組成物は、任意の投与経路を介する送達のために製剤化される。例えば、方法は、エアゾール、経鼻、経口、経粘膜、経皮、非経口、または経腸経路を介する投与を含む。「非経口」とは、眼窩内、注入、動脈内、嚢内、心腔内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸骨内、髄腔内、子宮内、静脈内、クモ膜下、被膜下、皮下、経粘膜、または経気管を含む、一般に注射と関連する投与経路を意味する。非経口経路を介すると、組成物は、注入もしくは注射用の溶液もしくは懸濁液の形態であることができる、または、凍結乾燥粉末として存在することができる。非経口経路を介すると、組成物は、注入または注射用の溶液または懸濁液の形態であることができる。経腸経路を介すると、医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルション、制御放出を可能にする微粒子またはナノスフィアまたは脂質小胞またはポリマー小胞の形態であることができる。典型的には、組成物は、注入により投与される。

典型的には、本明細書で開示する方法における、有効量の抗ｏｘＬＤＬは、対象に、少なくとも４μｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも１２μｇ／ｍＬの血漿濃度をもたらす。

本発明の方法は、対象に、上で開示した抗体または抗体断片を、約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月、またはそれ以上の間、約３３０ｍｇ／月で皮下投与することを含むことができ、対象は成人である。他の実施形態は、２ｍｇ／ｋｇ／週以上（８３ｋｇの平均ヒト患者に対して１６６ｍｇ）；好ましくは、約４ｍｇ／ｋｇ／週（８３ｋｇの平均ヒト患者に対して３３２ｍｇ）で、抗体または抗体断片に毎週投与することを提供する。別の態様では、抗ｏｘＬＤＬ抗体の組成物は、＞２．５ｍｇ／ｋｇ／２週（例えば、８３ｋｇの平均ヒト患者に対して２０８ｍｇ）で、隔週で投与される。更に別の態様では、抗ｏｘＬＤＬ抗体の組成物は、約６ｍｇ／ｋｇ／月（例えば、８３ｋｇの平均ヒト患者に対して約４９８ｍｇ）で、毎月投与される。例えば、毎月の投与は、１２ヶ月または３ヶ月の間、実施することができる。さらに他の実施形態は、８００～９００ｍｇ、９００～１０００ｍｇ、１０００～１１００ｍｇ、１１００～１２００ｍｇ、１２００～１３００ｍｇ、１３００～１４００ｍｇ、１４００～１５００ｍｇ、または１５００～１６００ｍｇの初回用量で、抗体または抗体断片を対象に投与することを提供する。いくつかの態様では、本明細書に記載する方法における有効量は、２、３、４、もしくは５週間、毎週投与される、及び／またはさらに、１、２、もしくは３ヶ月間、毎月投与される、約１０００～１５００ｍｇの、オルチクマブの初回用量、続けて、７００～９００ｍｇの、抗体の後続用量を含む。

他の実施形態は、抗ｏｘＬＤＬ抗体または断片を、段階的に用量を増やして投与することを提供する。本実施形態では、ｏｘＬＤＬに対する、抗体（例えばオルチクマブ）の単回投与の例示的な（開始）用量は、０．００５～０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、静脈内）であり、単回投与で投与される、他の例示的な用量レベルは、０．０１～０．１５、０．１５～０．７５、０．７５～２．５、２．５～７．５、及び、７．５～３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、静脈内）である。例えば、単回静脈内投与における、オルチクマブの開始用量は０．００７ｍｇ／ｋｇであり、他の例示的な用量は、後続の単回静脈内投与における０．０５、０．２５、１．２５、５．０、または１５．０ｍｇ／ｋｇであってよい。別の実施形態では、抗体の単回皮下投与は、０．５～５ｍｇ／ｋｇであり、複数回皮下投与もまた、０．５～５ｍｇ／ｋｇである。例えば、１．２５ｍｇ／ｋｇの抗体は、皮下投与される。様々な実施形態では、用量は、各投与において、その日の特定の時間範囲の中で投与され、複数回治療における各用量（例えば、４用量、３用量、５用量、または６用量）は、±１日の時間ウィンドウとなる毎週の間隔で投与される。別の例では、抗体（例えばオルチクマブ）は、ヒト対象に、３００ｍｇ～４５０ｍｇ（例えば、３６０ｍｇ）で、そして任意選択的に、続いて、ヒト対象に、３００ｍｇ～４５０ｍｇ（例えば、３６０ｍｇ）の別の用量で投与され、第２の用量は、第１の用量とは少なくとも７０日（最大９１日）間隔が空く。抗体を、１００～１７０ｍｇ／ｍＬ（例えば、１５０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で、及び、さらなる希釈を行うことなく、皮下投与で使用するために、製剤化することができ、または、静脈内注射のために大きな体積まで希釈することができる。

更なる実施形態は、対象に、約１０～５０μｇ／期間、５０～１００μｇ／期間、１００～１５０μｇ／期間、１５０～２００μｇ／期間、１００～２００μｇ／期間、２００～３００μｇ／期間、３００～４００μｇ／期間、４００～５００μｇ／期間、５００～６００μｇ／期間、６００～７００μｇ／期間、７００～８００μｇ／期間、８００～９００μｇ／期間、９００～１０００μｇ／期間、１０００～１１００μｇ／期間、１１００～１２００μｇ／期間、１２００～１３００μｇ／期間、１３００～１４００μｇ／期間、１４００～１５００μｇ／期間、１５００～１６００μｇ／期間、１６００～１７００μｇ／期間、１７００～１８００μｇ／期間、１８００～１９００μｇ／期間、１９００～２０００μｇ／期間、２０００～２１００μｇ／期間、２１００～２２００μｇ／期間、２２００～２３００μｇ／期間、２３００～２４００μｇ／期間、２４００～２５００μｇ／期間、２５００～２６００μｇ／期間、２６００～２７００μｇ／期間、２７００～２８００μｇ／期間、２８００～２９００μｇ／期間、または、２９００～３０００μｇ／期間の範囲の、有効量の抗体を投与することを含む。期間は、日、週、月、または、別の長さの時間である。一態様は、抗体（例えばオルチクマブ）が、上述した、期間当たりの用量のいずれかという、毎週、隔週、または毎月の頻度で投与されることである。

いくつかの実施形態では、方法は、抗ｏｘＬＤＬ抗体（例えばオルチクマブ）を対象に、１～５日、１～５週、１～５ヶ月、または１～５年投与することを含む。例えば、抗体は対象に、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０用量で投与され、各用量は、少なくとも３日、５日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、またはこれらの組み合わせで隔たる。他の実施形態では、第２の用量は、約２～３週間、または、第１の用量の約３週間後に投与され、第３の用量は、約５～６週間、または、第１の用量の約６週間後に投与される、などである。別の実施形態では、第２の用量は、第１の用量の約２～３ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、または約４ヶ月後に投与され、第３の用量は、第１の用量の約４～６ヶ月、約５～６ヶ月、約５ヶ月、または約６ヶ月後に投与される。

医薬組成物及び薬剤
様々な実施形態では、本発明は、方法で使用するための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、抗ｏｘＬＤＬ抗体またはその断片、及び、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」とは、体のある組織、器官、または部分から、体の別の組織、器官、または部分への、対象となる化合物の運搬または輸送に関与する、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。例えば、担体は、液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒、もしくは封入材料、またはこれらの組み合わせであってよい。賦形剤の例としては、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤、香料、防腐剤、酸化防止剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤、セッティング剤、懸濁化剤、界面活性剤、湿潤剤、担体、安定剤、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、担体の各構成成分は、製剤の他の成分と適合性がなければならない、という点で、「薬学的に許容され」なければならない。担体の各構成成分はまた、接触し得るあらゆる組織または器官と接触して使用するのに好適でなければならず、このことは、当該各構成成分が、毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または、その治療効果に過度にまさる任意の他の合併症のリスクを有してはならないということを意味する。

本発明の医薬組成物は、治療に有効な量で送達することができる。正確な治療に有効な量は、所与の対象における治療の有効性の観点から、最も効果的な結果をもたらす組成物の量である。この量は、治療用化合物の特性（活性、薬学動態、薬力学、及び生物学的利用能を含む）、対象の生理学的条件（年齢、性別、疾患の種類及び段階、全体的な健康状態、所与の用量に対する応答性、及び、投薬の種類）、製剤中での薬学的に許容される担体（複数可）の性質、ならびに投与経路を含むがこれらに限定されない、様々な因子に応じて変化する。臨床及び薬理学分野の当業者は、例えば、化合物の投与に対する対象の応答を監視し、適宜用量を調整することにより、決められた実験を通じて、治療に有効な量を決定することができるであろう。さらなる案内に関しては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ＰＡ，ＵＳＡ）（２０００）を参照されたい。

抗体調製物
本発明は、部分的には、抗ｏｘＬＤＬ抗体、断片、及び結合タンパク質の使用に基づく。現代の組み換えライブラリー技術を使用して、ｏｘＬＤＬに対する治療用抗体を調製する。マウスハイブリドーマ細胞は、多量の同一の抗体を産生するものの、これらの非ヒト抗体は、外来としての人体により認識され、及び結果として、その有効性及び血漿半減期は、アレルギー反応を誘発することに加えて、低下する。この問題を解決するために、あるアプローチは、抗体のマウス可変ドメインがヒト定常領域に移され、主にヒトである抗体をもたらす、キメラ抗体を作製することである。本アプローチをさらに精密なものにするのは、抗原、相補性決定領域（ＣＤＲ）に接触したマウス抗体の領域がヒト抗体フレームワークに移され、ヒト化抗体をもたらす、ヒト化抗体を開発することである。別のアプローチは、組み換え技術を使用して完全なヒト抗体を産生することであり、これは、動物に免疫付与して、特異的な抗体を生成することに依存しない。代わりに、組み換えライブラリーは、予め作製した多量の抗体バリアントを含み、ライブラリーが、任意の抗原に対して特異的な少なくとも１つの抗体を有する可能性が高い。抗体断片が、繊維状ファージ粒子の表面にファージコートタンパク質を有する融合物として発現、表示される場合にファージディスプレイシステムを使用することができる一方で、ファージディスプレイシステムは同時に、表示される分子をコードする遺伝子情報を有する。特定の抗原に対して特異的なファージディスプレイ抗体断片は、問題となる抗原への結合を通して選択することができる。次に、単離したファージを増幅し、選択した抗体可変ドメインをコードする遺伝子を、任意選択的に、例えば、完全長免疫グロブリンとしての他の抗体フォーマットに移し、適切なベクター、及び、当該技術分野において周知の宿主細胞を使用して、大量に発現させることができる。ファージ粒子上で表示される抗体の特異性のフォーマットは、異なり得る。最も一般的に使用されているフォーマットは、抗体の可変抗原結合ドメインを共に含有する、Ｆａｂ及び単鎖（ｓｃＦｖ）である。単鎖フォーマットは、柔軟なリンカーを介して可変軽ドメイン（ＶＬ）に結合した、可変重ドメイン（ＶＨ）で構成される。分析試薬、または治療剤として使用する前に、表示される抗体特異性は、可溶性フォーマット、例えば、ＦａｂまたはｓｃＦｖに移り、このように分析される。後の段階で、所望の特徴を有すると識別された抗体断片を、完全長抗体などのさらに別のフォーマットに移すことができる。

ハイブリドーマからの抗体産生
細胞融合は、免疫学分野の当業者に周知の標準的な手順により実現される。融合パートナーの細胞株、ならびに、ハイブリドーマを融合及び選択し、ｍＡｂに対してスクリーニングするための方法が、当該技術分野において周知である。例えば、その参考文献の内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｈａｒｌｏｗ，ａｎｄ Ｃｏｌｌｉｇａｎを参照されたい。

抗体を分泌するハイブリドーマまたはトランスフェクトーマ細胞を、マウスの腹腔に注射し、適切な時間の後、力価が高いｍＡｂを含有する腹水流体を回収し、ｍＡｂを当該流体から単離することにより、抗ｏｘＬＤＬ抗体を大量に産生することができる。非マウスハイブリドーマ（例えばラットまたはヒト）を含むｍＡｂを、このようにインビボ産生するために、ハイブリドーマ細胞は、照射ヌードマウス、または、胸腺欠損ヌードマウスで増殖するのが好ましい。あるいは、抗体は、ハイブリドーマまたはトランスフェクトーマ細胞をインビトロで培養し、分泌したｍＡｂを細胞培養培地から、または、真核細胞もしくは原核細胞から組み換えにより単離することにより産生することができる。

抗体の組み換え発現
酸化されたＬＤＬを阻害する、組み換えマウス、またはキメラマウス－ヒト、またはヒト－ヒト抗体を、本明細書で提供する教示に基づき、既知の技術を使用して、本発明に従い提供することができる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．（１９８７，１９９２，１９９３）；及び、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８９）を参照されたい。

抗ｏｘＬＤＬ抗体をコードするＤＮＡは、重鎖定常領域（Ｈｃ）、重鎖可変領域（Ｈｃ）、軽鎖可変領域（Ｌｖ）、及び、軽鎖定常領域（Ｌｃ）のうちの少なくとも１つをコードするゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡであることができる。マウスＶ領域抗原結合セグメントをコードするＤＮＡの源として、染色体遺伝子断片の使用に対する便利な代替物は、例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ ８４：３４３９（１９８７）及びＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １３９：３５２１（１９８７））により報告されている、キメラ免疫グロブリン遺伝子を構築するために、ｃＤＮＡを使用することである。ｃＤＮＡの使用は、所望のタンパク質の合成を実現するために、宿主細胞に対して好適な遺伝子発現エレメントが遺伝子と組み合わされることを必要とする。ｃＤＮＡ配列の使用は、ｃＤＮＡ配列が、適切なＲＮＡスプライシングシステムを欠く細菌または他の宿主で発現可能であるという点で、（イントロンを含有する）ゲノム配列に有利である。

以下の実施例は、本発明の特許請求の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ、特定の実施形態を例示するものであると意図される。当事者に生じる例示された方法のあらゆる変形が、本発明の範囲内に収まることが意図される。

［実施例１：オルチクマブはｏｘＬＤＬに特異的に結合する］
様々な形態のＬＤＬに対する、オルチクマブの結合特異性を調査した。本実験において、オルチクマブの、ネイティブ（非酸化）ＬＤＬ、及び、マロンジアルデヒド修飾ＬＤＬ（ＭＤＡ－ＬＤＬ）への結合を、様々な濃度のオルチクマブにわたって測定し、解離定数（Ｋ_ｄ）を計算した。自然に存在するレベルのｏｘＬＤＬを反映すると考えられている内因性ＬＤＬ種であるため、本実験に対して、ＭＤＡ－ＬＤＬを選択した。

血液ドナーの血清から調製した、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）修飾、及びネイティブヒトＬＤＬへの結合に関して、オルチクマブをＥＬＩＳＡアッセイで試験した。ＬＤＬサンプルをプレートに固定し、抗体濃度を滴定した。マルチウェルプレートを、ウェル当たり５０μＬのＭＤＡ－ＬＤＬ、またはネイティブＬＤＬでコーティングし、ＰＢＳ＋１ｍＭのＥＤＴＡにより、２ｕｇ／ｍＬまで希釈した。プレートを一晩、４℃でインキュベートした。精製した抗体を希釈し、ＥＬＩＳＡブロック緩衝液（０．２％の非脂質乾燥ミルク）で滴定し、アプライした。プレートを１時間室温でインキュベーションした。結合した抗体を、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲートウサギ抗ヒトＩｇＧ抗体（Ｐ０２１４ ＤＡＫＯ）で検出した。

図１は、ネイティブＬＤＬ及びＭＤＡ－ＬＤＬに対する、オルチクマブ（０．０１～５０μｇ／ｍＬ）からの例示的な結合曲線を示す。オルチクマブは、ネイティブＬＤＬに対するあらゆる著しい親和力を欠いていたが、約８±６ｎＭのＫ_ｄでの、ＭＤＡ－ＬＤＬのロバストで特異的な結合を示した。

［実施例２：オルチクマブは、ｏｘＬＤＬが誘発した、マクロファージによるＭＣＰ－１の放出を遮断する］
潜在的な抗炎症効果を評価するために、ｏｘＬＤＬが誘発する、マクロファージによるＭＣＰ－１の放出におけるオルチクマブの効果を測定した。ＭＣＰ－１は、炎症領域において、活性化されたマクロファージにより分泌されたマクロファージ化学遊走因子であり、炎症反応を高める役割を果たす。ＭＣＰ－１の発現は、腫瘍に関連するマクロファージ湿潤と相関する。

新たに単離したＣＤ１４＋マクロファージを、０．１ｎｇ／ｍＬのリポ多糖体（ＬＰＳ）で予活性化し、炎症誘発性Ｍ１マクロファージを生成した。２０時間の予活性化の後、オルチクマブ、ＦＩＴＣ－８、または、等体積の培地を添加して、４０ｎＭの最終濃度にし、細胞をさらに２４時間培養した。培養上清を収集し、サイトメトリービーズアレイ（ＣＢＡ；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）を使用して、ＭＣＰ－１レベルを分析した。図２Ａは、３通りに処理を行った２つの異なる実験における、２つの異なるドナーから入手した、平均値（±ＳＤ）、または、プールして正規化したデータを示す。値を、抗体処理を受けないサンプルの平均のＭＣＰ－１値に対して正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｉｎｓｔａｔ ３ソフトウェアを使用して、ＡＮＯＶＡ、続いて、トゥーキークレーマーの複数比較試験により、統計分析を行った（＊＊＊ｐ＜０．００１）。（ファイルのデータ、レポートＢＩ ２０９－６８）オルチクマブ処理は、対照抗体（ＦＩＴＣ－８）、及びビヒクル対照（「無抗体」）による処理と比較しての、ｏｘ－ＬＤＬ－刺激マクロファージでのＭＣＰ－１分泌を著しく減少させたことを、結果は示す。

別の実験では、ヒト単核細胞由来のマクロファージを、ｏｘＬＤＬ含有ヒト血清の存在下で１４日間増殖させた。次に、これらの細胞を、示した期間の間、対照ＩｇＧ（ＦＩＴＣ－８）、またはオルチクマブで処理した。上清を毎日除去し、ＭＣＰ－１レベルを分析した。オルチクマブの存在下において、対照抗体で処理した培養液で観察されたように、ＭＣＰ－１レベルは、経時的に増加しなかったことを、図２Ｂは示し、このことは、オルチクマブがＭＣＰ－１の分泌を効果的に遮断したことを示す。例えば、４日（９６時間）後に、オルチクマブは、対照ＩｇＧで処理した細胞と比較して、ＭＣＰ－１が減少したマクロファージＭＣＰ－１放出の増加を、最大６０％遮断した。

［実施例３：オルチクマブは、ＩκＢα発現を増加させることにより、ＮＦκＢシグナル伝達を阻害する］
ＮＦκＢは、大部分の細胞型においてストレス性の刺激に応答する、周知の転写制御因子であり、一般に、炎症に関与する免疫応答及び遺伝子を上方制御する。非刺激細胞において、ＮＦκＢは主に細胞質であり、ＩκＢを含む阻害剤により隔絶され、その核局在化シグナルをマスクする。細胞刺激の際に、ＩκＢは、ＩκＢキナーゼ（「ＩＫＫ」）により急速にリン酸化され、その後、ユビキチン化されて分解される。ＩκＢ阻害から開放されると、ＮＦκＢは急速に、核に移動する。

ｏｘＬＤＬシグナル伝達におけるオルチクマブの効果は、ＮＦκＢ経路で調査された。マクロファージを、ｏｘＬＤＬの存在下においてリポ多糖体（ＬＰＳ）で刺激し、オルチクマブ、または、ｏｘＬＤＬ及び／またはネイティブＬＤＬに対して著しく親和性を欠く、変異体オルチクマブ様抗体のいずれかで処理した。単球を健常な対象から単離し、０．３ｎｇ／ｍＬのリポ多糖体（ＬＰＳ）の不存在下、または存在下でインキュベートした。細胞を対照抗体、オルチクマブ、または変異体オルチクマブで、同時に処理した。次に、細胞を回収し、総量の全ＩκＢα、または対照タンパク質（アクチン）に対してイムノブロットした。一次ヒト単球からの全細胞溶解物を、ＲＩＰＡ緩衝液（１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．０％のＩＧＥＰＡＬ ＣＡ－６３０、０．５％ ｖ／ｖのナトリウムデオキシコレート、０．１％ ｗ／ｖのＳＤＳ、及び、５０ｍＭのトリス－クロリド、ｐＨ８．０）で抽出した。遠心分離により細胞のデブリを除去した後、２０，０００ｇの上清のアリコートを１０％ ＳＤＳ／ＰＡＧＥに供し、この後、タンパク質をＨｙｂｏｎｄ－Ｃエクストラニトロセルロースフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）に移した。フィルターを、一次抗体を用いて室温でインキュベートした。ホースラディッシュペルオキシダーゼにコンジュゲートした、ロバ抗ウサギＩｇＧ、または、ロバ抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）の、１：５０００希釈液を使用して、結合した抗体を化学発光（Ｓｕｐｅｒ Ｓｉｇｎａｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）により可視化した。フィルターを、１～６０秒間、室温で、Ｋｏｄａｋ Ｘ－Ｏｍａｔ ＢｌｕｅＸＢ－１フィルムに曝露した。

図３に示すように、ＬＰＳ刺激、及び対照マクロファージの両方において、オルチクマブ処理がＩκＢαの発現を誘発することが発見された。オルチクマブは、ＩκＢα発現の増加によってＮＦκＢを阻害することにより、ｏｘＬＤＬ刺激マクロファージにおいて抗炎症活性を有することを、これらの結果は示唆している。

［実施例４：オルチクマブはマクロファージ湿潤を阻害する］
前述の生化学的証拠に基づき、ｏｘＬＤＬが誘発したマクロファージ湿潤における、オルチクマブの最終的な効果を調査した。十分に特性決定したアテローム性動脈硬化症のマウスモデルを使用した。ＬＤＬ粒子内で完全長アポＢ－１００を発現し、ＬＤＬＲ－／－マウスよりも３倍高い、アポＢ－１００の血漿レベルを有する、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ）製の、Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドを有するＡｐｏｂｅｃ－１－／－／ＬＤＬＲ－／－マウスに、４週齢から開始する、自由に提供される高コレステロール食（１５％コレステロール、２１％脂肪、ラクタミンＡＢ、Ｋｉｍｓｔａｄ Ｓｗｅｄｅｎ）を給餌した。最初の処理の１週間前（２４週齢）に、食事を通常の固形飼料に変更した。１週間後（２５週齢）に、マウスのある群を、ベースライン対照（ベースライン２５ｗ）として犠牲にした。残りの動物は、未処理のままとした（対照２９ｗ）か、１ｍｇ（０．５ｍＬ）の対照ＩｇＧ抗体（フルオレセインイソチオシアネート－８（ＦＩＴＣ－８））、もしくはオルチクマブを、腹腔内（ＩＰ）注射により投与した。注射を、合計３用量で１週間の間隔で反復し、最後の注射の２週間後（２９週齢）、マウスを犠牲にした。

マクロファージ湿潤を制限する、オルチクマブの有効性を、２つのエンドポイントを使用して評価した。プラーク形成後、４週間にわたるオルチクマブ処理によって、未処理、または、対照ＩｇＧを投与したいずれかの対照と比較して、マクロファージを浸潤する観察された数が著しく減少したことを、図４Ａは示す。この阻害により、試験した対象における有益な生理学的変化がもたらされた。ＭＯＭＡ２モノクローナル抗体染色（＊ｐ＜０．０５ ｖｓ ＦＩＴＣ－８）により、無名動脈にてマクロファージ湿潤を評価した。前処理条件、及び様々な対照と比較して、オルチクマブ処理は、プラーク負荷を著しく低下させたことを、図４Ｂは示す。オイルレッドＯ染色、及び、下行大動脈の全面積に対する、全プラーク面積の割合の計算により、プラーク負荷を下行大動脈で評価した。フルオレセインイソチオシアネート－８（ＦＩＴＣ－８）（＊＊＊ｐ＜０．００１ ｖｓ ＦＩＴＣ－８）に対して、Ｐ値を計算した。

本明細書で引用する全ての参考文献は、完全に説明されているかのように、それら全体が参照により組み込まれている。別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２２ｎｄ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（Ｓｅｐ．１５，２０１２）；Ｈｏｒｎｙａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｎａｎｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２００８）；Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｓａｉｎｓｂｕｒｙ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３ｒｄ ｅｄ．，ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．２００６）；Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ７ｔｈ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．２０１３）；Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＤＮＡ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３ｒｄ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ（Ｎｏｖ．２８，２０１２）；及び、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ４ｔｈ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．２０１２）は、当業者に、本出願で使用する用語の多くに対する、一般的なガイドを提供する。抗体の調製方法についての参考文献に関しては、Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ２ｎｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｎ．Ｙ．，２０１３）；Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｌｉｎｅｓ ｂｙ ｃｅｌｌ ｆｕｓｉｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９７６ Ｊｕｌ．６（７）：５１１－９；Ｑｕｅｅｎ ａｎｄ Ｓｅｌｉｃｋ，Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５８５，０８９（１９９６ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ）；及びＲｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｈａｐｉｎｇ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｎａｔｕｒｅ １９８８ Ｍａｒ．２４，３３２（６１６２）：２１－７を参照されたい。

前述の明細書は、本発明、及び、いくつかの実施形態における使用方法を説明する。当業者は、本明細書に記載する内容を、その精神及び範囲から逸脱することなく、変更及び修正することが可能であり得る。本発明は、異なる形態の異なる実施形態に影響を受けやすいものの、本開示を、本発明の原理の例示として考えることが可能であり、本発明の広範囲の態様を、図示する実施形態に限定するものではないという理解を伴い、本発明の好ましい実施形態が図面に示され、本明細書で詳細に記述されるであろう。本明細書で提供するあらゆる実施形態に関して説明する、全ての特徴、要素、構成成分、機能、及び工程は、別段の記載がない限り、任意の他の実施形態と自由に組み合わせることができ、かつ、これらと置き換えることができることが意図される。したがって、図示するものは、実施例の目的のためだけに説明されており、本発明の範囲を限定するものと捉えられるべきではないことが理解されなければならない。

本発明は、本明細書に広範かつ概括的に説明されている。属の開示に含まれる、より狭い種及び亜属の群もそれぞれ、本方法の一部を形成する。このことは、本方法の全般的説明に、除外される材料が本明細書中具体的に記載されているか否かに関わらず、その属から任意の対象を除外するという条件または否定的限定が付く場合も含む。

他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に見出される。加えて、本方法の特徴または態様が、マーカッシュグループの観点で説明されている場合、本発明が、そのマーカッシュグループの個々の構成要素、または構成要素からなるサブグループのいずれの観点でも説明されることを当業者は認識するであろう。

Claims (27)

1. 対象における腫瘍へのマクロファージ湿潤を阻害するための方法であって、前記対象に、治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）に結合する抗体またはその断片を投与することを含む、前記方法。
2. 対象における腫瘍の転移を阻害するための方法であって、前記対象に、治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）に結合する抗体またはその断片を投与することを含む、前記方法。
3. 前記腫瘍がＬＯＸ－１陽性である、請求項１～２のいずれか１項に記載の方法。
4. 前記腫瘍がＣＤ３６陽性腫瘍である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記腫瘍が、卵巣癌、膀胱尿路上皮癌、腎臓淡明細胞癌、直腸腺癌、結腸腺癌、前立腺癌、乳上皮細胞腫瘍、グリア芽腫、膵癌、及び食道癌からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記方法が前記腫瘍の増殖速度を低下させる、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
7. 対象におけるがんの治療方法であって、前記対象に、治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）に結合する抗体またはその断片を投与することを含む、前記方法。
8. 対象におけるがんの治療方法であって、前記対象に、
   （ａ）治療に有効な量の、化学療法、放射線治療、及び免疫療法からなる群から選択される一次抗がん治療法、ならびに、
   （ｂ）治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）に結合する抗体またはその断片を投与することを含む、前記方法。
9. 前記がんがＬＯＸ－１陽性である、請求項７～８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記がんがＣＤ３６陽性腫瘍である、請求項７～８のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記がんが、卵巣癌、膀胱尿路上皮癌、腎臓淡明細胞癌、直腸腺癌、結腸腺癌、前立腺癌、乳上皮細胞腫瘍、グリア芽腫、膵癌、及び食道癌からなる群から選択される、請求項７～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 前記がんが血液学的癌である、請求項７～１０のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記血液学的癌が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性単球性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
14. 前記抗体またはその断片が、前記一次抗がん治療法へのアジュバントである、請求項７～１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記対象が、血清高脂血症、２型糖尿病、またはメタボリックシンドロームを有するものと診断される、請求項７～１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記抗体またはその断片が、ｏｘＬＤＬの、ＬＯＸ－１への結合を阻害する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記抗体またはその断片が、ネイティブＬＤＬに対してよりも、ｏｘＬＤＬに、少なくとも１００倍大きな親和性で結合する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記抗体がヒト抗体である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記抗体またはその断片が、配列番号８、配列番号９、及び配列番号１０からなる群から選択されるＬＣＤＲと少なくとも９０％同一な、少なくとも１つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 前記抗体またはその断片が、配列番号８、配列番号９、及び配列番号１０からなる群から選択される少なくとも１つのＬＣＤＲを含む、請求項１９に記載の方法。
21. 前記抗体またはその断片が、配列番号５、配列番号６、及び配列番号７からなる群から選択されるＬＣＤＲと少なくとも９０％同一な、少なくとも１つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）を含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 前記抗体またはその断片が、配列番号５、配列番号６、及び配列番号７からなる群から選択される少なくとも１つのＬＣＤＲを含む、請求項２１に記載の方法。
23. 前記抗体またはその断片が、配列番号１１の可変重領域（Ｖ_Ｈ）、配列番号１２の可変軽領域（Ｖ_Ｌ）、またはこれらの両方を含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
24. 前記抗体またはその断片が、配列番号３の重鎖、配列番号４の軽鎖、またはこれらの両方を含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記抗体がオルチクマブである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記抗体またはその断片が、少なくとも５ｍｇ／ｋｇの初回用量で、続いて、それぞれ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ／週、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ／２週、または、少なくとも６ｍｇ／ｋｇ／月の、複数の後続用量で静脈内投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記抗体またはその断片が、少なくとも３ヶ月間、約３３０ｍｇ／月の用量で皮下投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。

Images