JP2023500409A - がんを治療するための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、対象に、酸化したLDLに結合する抗体またはその断片を投与することにより、対象におけるがんを治療するための組成物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、組成物及び方法は、腫瘍のサイズを低下させる、マクロファージ湿潤を低下させる、及び/または、転移を阻害することができる。【選択図】図1
Description
本発明は概して、酸化した低密度リポタンパク質の生物活性を阻害することによりがんを治療するための組成物及び方法に関する。
肥満は、糖尿病、及び、いくつかの種類のがんの進行のリスクを増加させると考えられている。肥満は、例えば、脂肪組織の機能障害、低等級及び慢性炎症、ならびに、脂質代謝及び循環ホルモンレベルの変化を含む、様々な有害な生理学的変化と関連している。酸化した低密度リポタンパク質(oxLDL)は、動脈壁におけるLDLの酸化性変化の結果として形成された、炎症誘発性媒介因子である。oxLDLは、アテローム性動脈硬化症の進行と最も一般的に関連しており、心筋梗塞、脳卒中、及び死を含む、有害な心臓血管(CV)アウトカムを有する場合がある。oxLDLは、A型スカベンジャー受容体(SR-A)、分化抗原群36(CD36)、CD68、ムチン、及び、レクチン様oxLDL受容体-1(LOX-1)を含む、様々な細胞スカベンジャー受容体を通してシグナルを伝達する。
LOX-1は内皮細胞で発現するが、マクロファージ、平滑筋細胞、線維芽細胞、及び血小板でも見出される。加えて、LOX-1は可溶性形態で分泌する。LOX-1を通してのoxLDLのシグナル伝達が、アテローム性動脈硬化症の成長及び進行において主たる役割を果たすことが、いくつかの研究で示されている。本発明は、oxLDL依存性メカニズムを用いてがんを治療するための方法及び組成物を提供する。
一態様では、本発明は、対象における腫瘍へのマクロファージ湿潤を阻害するための方法であって、上記対象に、治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質(oxLDL)に結合する抗体またはその断片(即ち、抗oxLDL抗体またはその断片)を投与することを含む、上記方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象における腫瘍の転移を阻害するための方法であって、上記対象に、治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質(oxLDL)に結合する抗体またはその断片(即ち、抗oxLDL抗体またはその断片)を投与することを含む、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態では、対象は、腫瘍を有すると診断される。
いくつかの実施形態では、腫瘍はLOX-1陽性腫瘍である。他の実施形態では、腫瘍は、LOX-1、SR-A、CD36、CD38、及びムチンのうちの1つ以上に対して陽性である。
いくつかの実施形態では、腫瘍は、卵巣癌、膀胱尿路上皮癌、腎臓淡明細胞癌、直腸腺癌、結腸腺癌、前立腺癌、乳上皮細胞腫瘍、グリア芽腫、膵癌、及び食道癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍の増殖速度、腫瘍のマクロファージ湿潤、及び/または、腫瘍の転移性能を低下させる。
別の態様では、本発明は、対象におけるがんの治療方法であって、上記対象に、治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質(oxLDL)に結合する抗体またはその断片を投与することを含む、上記方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象におけるがんの治療方法であって、上記対象に、
(a)治療に有効な量の、化学療法、放射線治療、及び免疫療法からなる群から選択される一次抗がん治療法、ならびに、
(b)治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質(oxLDL)に結合する抗体またはその断片を投与することを含む、上記方法を提供する。
(a)治療に有効な量の、化学療法、放射線治療、及び免疫療法からなる群から選択される一次抗がん治療法、ならびに、
(b)治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質(oxLDL)に結合する抗体またはその断片を投与することを含む、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態では、がんはLOX-1陽性である。他の実施形態では、がんは、LOX-1、SR-A、CD36、CD38、及びムチンのうちの1つ以上に対して陽性である。
いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌、膀胱尿路上皮癌、腎臓淡明細胞癌、直腸腺癌、結腸腺癌、前立腺癌、乳上皮細胞腫瘍、グリア芽腫、膵癌、及び食道癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性単球性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫を含む血液学的癌である。
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、一次抗がん治療法へのアジュバントとして投与される。
いくつかの実施形態では、対象は、血清高脂血症、2型糖尿病、またはメタボリックシンドロームを有するものと診断される。
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗oxLDL抗体またはその断片は、oxLDLの、LOX-1への結合を阻害する。他の実施形態では、抗体またはその断片は、oxLDLの、SR-A、CD36、CD38、及びムチンのうちの1つ以上への結合を阻害する。
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、ネイティブ(非酸化)LDLに対してよりも、oxLDLに、少なくとも10倍、50倍、100倍、または1000倍高い親和性で結合する。
いくつかの実施形態では、抗体はヒト抗体、ヒト化抗体、ネズミ抗体、もしくはウサギ抗体、またはこれらの断片である。
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号8、配列番号9、及び配列番号10からなる群から選択されるLCDRと実質的に同一な、少なくとも1つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号5、配列番号6、及び配列番号7からなる群から選択されるLCDRと実質的に同一な、少なくとも1つの重鎖相補性決定領域(HCDR)を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、配列番号11と実質的に同一な可変重領域(VH)、配列番号12と実質的に同一な可変軽領域(VL)、またはこれらの両方を含む。
いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は、
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGLEWVSSISVGGHRTYYADSVKGRSTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIRVGPSGGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号3)と実質的に同一な重鎖、
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSNTNIGKNYVSWYQQLPGTAPKLLIYANSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCASWDASLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(配列番号4)と実質的に同一な軽鎖、またはこれらの両方を含む。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGLEWVSSISVGGHRTYYADSVKGRSTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIRVGPSGGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号3)と実質的に同一な重鎖、
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSNTNIGKNYVSWYQQLPGTAPKLLIYANSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCASWDASLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(配列番号4)と実質的に同一な軽鎖、またはこれらの両方を含む。
重鎖は、
gaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtaacgcctggatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcaagtattagtgttggtggacataggacatattatgcagattccgtgaagggccggtccaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacactgccgtgtattactgtgcacggatacgggtgggtccgtccggcggggcctttgactactggggccagggtacactggtcaccgtgagctcagcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号1)と実質的に同一なポリヌクレオチド配列によりコードされることができ、軽鎖は、cagtctgtgctgactcagccaccctcagcgtctgggacccccgggcagagggtcaccatctcctgctctggaagcaacaccaacattgggaagaactatgtatcttggtatcagcagctcccaggaacggcccccaaactcctcatctatgctaatagcaatcggccctcaggggtccctgaccgattctctggctccaagtctggcacctcagcctccctggccatcagtgggctccggtccgaggatgaggctgattattactgtgcgtcatgggatgccagcctgaatggttgggtattcggcggaggaaccaagctgacggtcctaggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccgccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctatctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca(配列番号2)と実質的に同一なポリヌクレオチド配列によりコードされることができる。
gaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtaacgcctggatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcaagtattagtgttggtggacataggacatattatgcagattccgtgaagggccggtccaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacactgccgtgtattactgtgcacggatacgggtgggtccgtccggcggggcctttgactactggggccagggtacactggtcaccgtgagctcagcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号1)と実質的に同一なポリヌクレオチド配列によりコードされることができ、軽鎖は、cagtctgtgctgactcagccaccctcagcgtctgggacccccgggcagagggtcaccatctcctgctctggaagcaacaccaacattgggaagaactatgtatcttggtatcagcagctcccaggaacggcccccaaactcctcatctatgctaatagcaatcggccctcaggggtccctgaccgattctctggctccaagtctggcacctcagcctccctggccatcagtgggctccggtccgaggatgaggctgattattactgtgcgtcatgggatgccagcctgaatggttgggtattcggcggaggaaccaagctgacggtcctaggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccgccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctatctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca(配列番号2)と実質的に同一なポリヌクレオチド配列によりコードされることができる。
いくつかの実施形態では、抗体はオルチクマブである。他の実施形態では、抗体断片はオルチクマブの断片である。
いくつかの実施形態では、抗体は、少なくとも5mg/kgの初回用量で、続いて、それぞれ、少なくとも2mg/kg/週、少なくとも2.5mg/kg/2週、または、少なくとも6mg/kg/月の、複数の後続用量で静脈内投与される。他の実施形態では、抗体は、少なくとも3ヶ月間、約330mg/月の用量で皮下投与される。
本明細書で使用する場合、「アジュバント療法」とは、一次療法の有効性を増加/最大化させるために、治療の副作用もしくは原発性疾患を緩和するために、かつ/または、疾患の再発を予防するために、原発性疾患(即ち、一次療法が向けられる臨床的適応症)を治療するために投与される二次療法、治療が必要な二次疾患を意味する。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、原発性疾患(例えば、がんもしくは腫瘍)を治療する、または、oxLDLの血漿濃度を低下させる、いずれかのためのアジュバントとして投与される。
本明細書で使用する場合、「投与すること」、及び/または「投与する」とは、医薬組成物を患者に送達するための、任意の経路を意味する。送達経路としては、非侵襲性経口(口を経由する)、局所(皮膚)、経粘膜(鼻、頬/舌下、膣、眼及び直腸)、ならびに吸入経路、加えて非経口経路、ならびに、当該技術分野において既知の他の方法を挙げることができる。非経口とは、眼窩内、注入、動脈内、頸動脈内、嚢内、心腔内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸骨内、髄腔内、子宮内、静脈内、クモ膜下、被膜下、皮下、経粘膜、または経気管を含む、一般に注射と関連する送達経路を意味する。非経口経路を介すると、組成物は、注入もしくは注射用の溶液もしくは懸濁液の形態であることができる、または、凍結乾燥粉末として存在することができる。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、疾患または障害の少なくとも1つ以上の症状を低下させるための医薬組成物の量を意味し、所望の効果を付与するための、十分な量の薬理学的組成物に関連する。本明細書で使用する場合、語句「治療に有効な量」とは、あらゆる内科治療に対して適用可能な妥当なベネフィット・リスク比で、疾患を治療するのに十分な量の組成物を意味する。
症状の、治療上、または予防上の著しい低下とは、対照、または、未治療の対象、または、本明細書に記載するペプチドを投与する前の対象の状態と比較して、測定したパラメーターにおける、例えば、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、またはそれ以上である。測定した、または、測定可能なパラメーターとしては、疾患の、臨床上検出可能なマーカー、例えば、生物学的マーカーのレベルの増減、加えて、臨床上許容される、アテローム性動脈硬化症の症状またはマーカーのスケールに関連するパラメーターが挙げられる。しかし、本明細書にて開示する組成物及び製剤の、毎日の総使用量は、医学的良識の範囲内で主治医により決定されることが理解されよう。必要とされる厳密な量は、治療される疾患の種類、対象の性別、年齢、及び体重といった因子に応じて変化するであろう。
「対象」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳類」は、診断、予後、または治療が所望される任意の対象、特に哺乳類対象を意味する。哺乳類対象としては、ヒト、家庭用動物、家畜、動物園用動物、スポーツ用動物、ペット動物(例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、畜牛、乳牛)、霊長類(例えば、類人猿、サル、オランウータン、及びチンパンジー)、イヌ科動物(例えば、イヌ及びオオカミ)、ネコ科動物(例えば、ネコ、ライオン、及びトラ)、ウマ科動物(例えば、ウマ、ロバ、及びシマウマ)、食用植物(例えば、乳牛、ブタ、及びヒツジ)、有蹄動物(例えば、シカ及びキリン)、齧歯類(例えば、マウス、ラット、ハムスター、及びモルモット)などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、哺乳類はヒト対象である。
「実質的に同一」とは、例えば、以下に記載した方法を用いて最適にアラインした際に、第2の核酸またはアミノ酸配列と、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を共有する、核酸またはアミノ酸配列を意味する。「実質的に同一」とは、完全長配列、エピトープまたは免疫原性ペプチド、機能的ドメイン、コード及び/または調節配列、エクソン、イントロン、プロモーター、ならびにゲノム配列などの、様々な種類及び長さの配列を意味するために使用することができる。2つのポリペプチド、または核酸配列間のパーセント同一性は、例えば、Smith Waterman Alignment(Smith,T.F.and M.S.Waterman(1981)J Mol Biol 147:195-7);GeneMatcher Plus(商標),Schwarz and Dayhof(1979) Atlas of Protein Sequence and Structure,Dayhof,M.O.,Ed pp 353-358;に組み込まれている、“BestFit”(Smith and Waterman,Advances in Applied Mathematics,482-489(1981));BLASTプログラム(Basic Local Alignment Search Tool;(Altschul,S.F.,W.Gish,et al.(1990)J Mol Biol 215:403-10)、BLAST-2、BLAST-P、BLAST-N、BLAST-X、WU-BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2、CLUSTAL、またはMegalign(DNASTAR)ソフトウェアなどの、一般に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて、当業者内の様々な方法で測定される。加えて、当業者は、比較される配列の長さにわたって最大アラインメントを実現するために必要な、任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを測定することができる。一般に、タンパク質に関して、比較配列の長さは、少なくとも10アミノ酸、好ましくは、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、200、250、300、350、または400アミノ酸、またはそれ以上である。核酸に関して、比較配列の長さは一般に、少なくとも25、50、100、125、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、800、900、1000、1100、または1200、またはそれ以上である。DNA配列をRNA配列と比較するときに、配列同一性を測定する目的のために、チミンヌクレオチドは、ウラシルヌクレオチドに等しいと理解されている。保存的置換は、通常、以下の群、即ち、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、リジン、アルギニン、及びフェニルアラニン、チロシン内の置換を含む。
本発明は、以下の図面を参照することで、よりよく理解することができる。図面における構成要素は、必ずしも一定の縮尺ではなく、本開示の原理を例示することに重点を置かれる。図面中で、参照番号は、異なる視野を通して、対応する部分を指す。
油脂添加食、及び脂質関連疾患が、乳、前立腺、結腸、及び肝臓を含む、特定の種類のがんの罹患率を増加させることが、十分許容されている。血漿脂質は、様々な種類のがんと相関している。特に、総コレステロール(TC)、トリグリセリド(TG)、及びLDLが、いくつかの乳癌患者において有意に多いことが発見されている。
高脂肪食は、がん細胞の成長及び増殖を支持する好ましい微小環境への切り替えを誘発する可能性がある。切り替えは、ホルモン環境の変化、もしくは、細胞膜の性質の変化(後者は、脂質組成物における変化に依るものである)により、または、腫瘍細胞に対する免疫応答を制御することにより引き起こされる。そして、他の脂質関連代謝性疾患(例えば、肥満及びNASH)におけるように、酸化応力は、プロ突然変異誘発、及びプロ発がん性物質効果の多血症を引き起こす、LDLの、oxLDLへの酸化をもたらす。様々な臨床研究では、発がん性プロセスにおけるoxLDLの役割が強調されており、増加した血清oxLDL濃度とがんのリスクとの、正の相関は、膵臓、結腸、乳、加えて食道癌に対して報告されている。加えて、結腸直腸癌(CRC)患者の臨床研究において、oxLDLを含む、酸化応力の結果としての脂質酸化の生成物が、CRC進行の潜在的なマーカーとして研究された。本研究では、CRC患者と健常対照との間での、oxLDL血清レベルの有意差が観察されなかったものの、oxLDLのレベルは、進行ステージまで原発性腫瘍が進行した患者と比較して、原発性腫瘍の初期段階にある患者において、有意に高いことが示された(Diakowska et al,Gastroenterol.Res.Pract.2015:146819(2015))。
LOX-1を介する、oxLDLが媒介するシグナル伝達は、接着タンパク質、他の炎症誘発性媒介因子、及び血管新生促進因子の上方制御を引き起こし、これらは全て、がんにおいて病原性である。中でも、これらの病原性シグナル伝達分子としては、単核細胞化学遊走因子タンパク質-1(MCP-1)、及び核因子-κB(NFκB)がある。MCP-1は、炎症領域へのマクロファージ動員を駆動するケモカインであり、その発現は、腫瘍関連マクロファージ(TAM)湿潤の程度と相関する。NFκBは、炎症誘発性遺伝子発現の主たる制御因子として機能する転写因子である。NFκB活性は、がんを含む炎症性の状態において上方制御され、この場合において、当該活性は、通常の細胞の、腫瘍細胞への形質転換、腫瘍細胞生残、及び、がんにおいて永続化した進行中の炎症サイクルに寄与する。重要なことにoxLDL-Lox-1媒介シグナル伝達は、MCP-1の上方制御及びNFκB活性の両方において関連している。
本発明は、部分的には、抗oxLDL抗体の抗がん性の特性決定に基づく。oxLDLと直接干渉することで、LOX-1が媒介する腫瘍形成及び/または進行を阻害することができる。本発明は、オルチクマブが、ネイティブ/非酸化LDLと比較して、LDLの酸化形態(即ち、oxLDL)に特に結合するという発見にもまた基づく。オルチクマブは、約8±6nMの、oxLDLに対する親和性を有する、完全なヒト組み換えモノクローナルIgG1抗体である。
抗oxLDL抗体
本明細書で論じるように、本発明は、抗oxLDL抗体を組み込む。ある具体的な、有用な抗oxLDL抗体は、オルチクマブである。オルチクマブの合成及び特性決定は、WO2009/08205に記載されており、当該明細書内では、抗体2D03として言及されている。WO2009/08205は、その全体が参照により組み込まれている。
本明細書で論じるように、本発明は、抗oxLDL抗体を組み込む。ある具体的な、有用な抗oxLDL抗体は、オルチクマブである。オルチクマブの合成及び特性決定は、WO2009/08205に記載されており、当該明細書内では、抗体2D03として言及されている。WO2009/08205は、その全体が参照により組み込まれている。
WO2009/08205の図2は、2D03重鎖及び2D03軽鎖のアミノ酸配列について記載しており、相補性決定領域(CDR)には下線を引いている。
その全体が参照により本明細書に組み込まれているWO2007/025781は、当該発明が、抗体2D03により選択的に結合される酸化LDLエピトープに選択的に結合する抗体(即ち、オルチクマブ)もまた含み、抗体2D03の対応するCDRのアミノ酸配列を有する、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または、6つ全ての相補性決定領域(複数可)を含む抗体もまた含むことについて記載している。さらに、2D03抗体CDRに対応する配列を有する、3または4つのCDRを有する抗体は、好ましくは、抗体2D03の対応するCDRの配列を有する、3つ全ての重鎖または3つ全ての軽鎖CDRを有し;即ち、本発明の本態様は、抗体2D03の対応する3つの軽鎖CDRの配列を有する3つの軽鎖CDRを含む抗体、または、抗体2D03の対応する3つの重鎖CDRの配列を有する3つの重鎖CDRを含み;即ち、さらにより好ましくは、抗体は、抗体2D03の対応するCDRの配列を有する、3つの軽鎖CDR及び3つの重鎖CDRを含み;即ち、抗体が、抗体2D03の対応するCDRの配列を有する6つ全てのCDRを含まない場合、1、2、3、4、または5つの「非同一の」CDRのいくつか、または全てが、抗体2D03の対応するCDRの配列のバリアントを含むのであれば好ましく(「バリアント」WO2007/025781とは、バリアントが、対応するCDRの配列と少なくとも50%、より好ましくは少なくとも70%、さらにより好ましくは少なくとも80%、または少なくとも90%、または少なくとも95%の配列同一性を有し;最も好ましくは、バリアントは、抗体2D03の対応するCDRの配列と、96%または97%または98%または99%の配列同一性を有し;典型的には、「バリアント」CDR配列は、抗体2D03の対応するCDRの配列とは異なる、5または4または3または2、またはわずか1つのアミノ酸残基を有するという意味を含む);即ち、本発明の本態様は、抗体2D03を含む。
重鎖相補性決定領域(HCDR)1(HCDR1)、2(HCDR2)、及び3(HCDR3)は、それぞれ、配列番号5、6及び7で説明されており、軽鎖相補性決定領域(LCDR)1(LCDR1)、2(LCDR2)、及び3(LCDR3)は、それぞれ、配列番号8、9、及び10で説明されている。オルチクマブは、配列番号11の可変重領域(VH)アミノ酸配列、及び、配列番号12の可変軽領域(VL)アミノ酸配列を含有する。オルチクマブは、配列番号3の重鎖アミノ酸配列、配列番号4の軽鎖アミノ酸配列を含有する。
HCDR1はFSNAWMSWVRQAPG(配列番号5)である。
HCDR2はSSISVGGHRTYYADSVKGR(配列番号6)である。
HCDR3はARIRVGPSGGAFDY(配列番号7)である。
LCDR1はCSGSNTNIGKNYVS(配列番号8)である。
LCDR2はANSNRPS(配列番号9)である。
LCDR3はCASWDASLNGWV(配列番号10)である。
可変重領域(VH)は、EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS NAWMSWVRQA PGKGLEWVSS ISVGGHRTYY ADSVKGRSTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARIR VGPSGGAFDY WGQGTLVTVS(配列番号11)である。
可変軽領域(VL)は、QSVLTQPPSA SGTPGQRVTI SCSGSNTNIG KNYVSWYQQL PGTAPKLLIY ANSNRPSGVP DRFSGSKSGT SASLAISGLR SEDEADYYCA SWDASLNGWV FGGGTKLTVL(配列番号12)である。
いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、配列番号1及び/または2で説明される配列を含むか、これらからなるから、または、これらから本質的になる。
いくつかの実施形態では、本発明は、oxLDL、ならびに、それぞれ、配列番号5~10で説明されている、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3のうちの1つ以上に結合する抗体または抗体断片を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、オルチクマブの対応するCDRのアミノ酸配列を有する少なくとも1つのCDRを含む抗体を提供する。抗体は、オルチクマブの対応するCDRの配列を有する2または3または4または5つのCDRを有するのが好ましい。抗体が、オルチクマブの対応するCDRの配列を有する3または4つのCDRを有する場合、抗体が、オルチクマブの対応するCDRの配列を有する、3つ全ての重鎖、または3つ全ての軽鎖CDRを有するのであれば好ましい。したがって、方法の本態様は、オルチクマブの対応する3つの軽鎖CDRの配列を有する3つの軽鎖CDR、または、オルチクマブの対応する3つの重鎖CDRの配列を有する3つの重鎖CDRを含む抗体を含む。抗体が、オルチクマブの対応するCDRの配列を有する、3つの軽鎖CDR及び3つの重鎖CDRを含むのが、さらにより好ましい。
抗体が、オルチクマブの対応するCDRの配列を有する6つ全てのCDRを含まない場合、1、2、3、4、または5つの「非同一の」CDRのいくつか、または全てが、オルチクマブの対応するCDRの配列のバリアントを含むのであれば好ましい。「バリアント」とは、バリアントが、対応するCDRの配列と少なくとも50%、より好ましくは少なくとも70%、さらにより好ましくは少なくとも80%、または少なくとも90%、または少なくとも95%の配列同一性を有するという意味を含む。最も好ましくは、バリアントは、オルチクマブの対応するCDRの配列と、96%または97%または98%または99%の配列同一性を有する。典型的には、「バリアント」CDR配列は、オルチクマブの対応するCDRの配列とは異なる、5または4または3または2、またはわずか1つのアミノ酸残基を有する。
具体的には、本発明は、抗体が、1つ、いずれか2つ、いずれか3つ、いずれか4つ、いずれか5つ、または、6つ全てのCDR(即ち、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3)を含有する実施形態を包含する、「HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3のうちの1つ以上」を含有する抗体を提供する。例えば、実施形態の一態様は、抗体が配列番号5で説明するHCDR1を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号6で説明するHCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号7で説明するHCDR3を含有するということを提供する。さらに別の態様は、抗体が、配列番号8で説明するLCDR1を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号9で説明するLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号10で説明するLCDR3を含有するということを提供する。さらに別の態様は、抗体が、配列番号5で説明するHCDR1、及び、配列番号6で説明するHCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号5で説明するHCDR1、及び、配列番号7で説明するHCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号5で説明するHCDR1、及び、配列番号8で説明するLCDR1を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号5で説明するHCDR1、及び、配列番号9で説明するLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号5で説明するHCDR1、及び、配列番号10で説明するLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号6で説明するHCDR2、及び、配列番号7で説明するHCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号6で説明するHCDR2、及び、配列番号8で説明するLCDR1を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号6で説明するHCDR2、及び、配列番号9で説明するLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号6で説明するHCDR2、及び、配列番号10で説明するLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号7で説明するHCDR3、及び、配列番号8で説明するLCDR1を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号7で説明するHCDR3、及び、配列番号9で説明するLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号7で説明するHCDR3、及び、配列番号10で説明するLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号8で説明するLCDR1、及び、配列番号9で説明するLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号8で説明するLCDR1、及び、配列番号10で説明するLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、配列番号9で説明するLCDR2、及び、配列番号10で説明するLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5~7で説明するHCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、6、及び8で説明するHCDR1、HCDR2、及びLCDR1を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、6、及び9で説明するHCDR1、HCDR2、及びLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、6、及び10で説明するHCDR1、HCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、7、及び8で説明するHCDR1、HCDR3、及びLCDR1を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、7、及び9で説明するHCDR1、HCDR3、及びLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、7、及び10で説明するHCDR1、HCDR3、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、9、及び10で説明するHCDR1、LCDR1、及びLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、8、及び10で説明するHCDR1、LCDR1、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、9、及び10で説明するHCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号6、7、及び8で説明するHCDR2、HCDR3、及びLCDR1を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号6、7、及び9で説明するHCDR2、HCDR3、及びLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号6、7、及び10で説明するHCDR2、HCDR3、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号6、8、及び10で説明するHCDR2、LCDR1、及びLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号6、8、及び10で説明するHCDR2、LCDR1、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号6、9、及び10で説明するHCDR2、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号7、8、及び9で説明するHCDR3、LCDR1、及びLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号7、8、及び10で説明するHCDR3、LCDR1、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号7、9、及び10で説明するHCDR3、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号8~10で説明するLCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。さらに別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5~8で説明するHCDR1、HCDR2、HCDR3、及びLCDR1を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5~7、及び10で説明するHCDR1、HCDR2、HCDR3、及びLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5~7、及び10で説明するHCDR1、HCDR2、HCDR3、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、6、8、及び9で説明するHCDR1、HCDR2、LCDR1、及びLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、6、8、及び10で説明するHCDR1、HCDR2、LCDR1、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、6、9、及び10で説明するHCDR1、HCDR2、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、7、8、及び9で説明するHCDR1、HCDR3、LCDR1、及びLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、7、8、及び10で説明するHCDR1、HCDR3、LCDR1、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、7、9、及び10で説明するHCDR1、HCDR3、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、8、9、及び10で説明するHCDR1、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号6~9で説明するHCDR2、HCDR3、LCDR1、及びLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号6~8、及び10で説明するHCDR2、HCDR3、LCDR1、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号6、7、9、及び10で説明するHCDR2、HCDR3、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号6、8、9、及び10で説明するHCDR2、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号7~10で説明するHCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。さらに別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5~9で説明するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、及びLCDR2を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5~8、及び10で説明するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、及びLCDR3を含有するということを提供する。さらに別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5~7、9、及び10で説明するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、6、8~10で説明するHCDR1、HCDR2、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5、7~10で説明するHCDR1、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号6~10で説明するHCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。さらに別の態様は、抗体が、それぞれ、配列番号5~10で説明するHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含有するということを提供する。
本明細書で提供するポリペプチド配列(例えばCDR)のいずれかのバリアントを作製し、使用する際、所与のアミノ酸を、同様の生理化学的特徴を有する残基で置き換える、例えば、ある脂肪族残基を別のもの(例えば、互いに、Ile、Val、Leu、もしくはAla)で置き換える、または、ある極性残基を別のもの(例えば、LysとArg、GluとAsp、もしくはGlnとAsnの間)で置き換えることができると理解されている。他のこのような保存的置換、例えば、同様の疎水性の特徴を有する全領域の置換、または、同様の側鎖容積を有する残基の置換が周知である。保存的アミノ酸置換を含む単離された抗体を、本明細書に記載するアッセイのいずれか1つにて試験し、本明細書の他の箇所に記載するアッセイにより測定される、所望の活性を確認することができる。
アミノ酸を、(A.L.Lehninger,in Biochemistry,second ed.,pp.73-75,Worth Publishers,New York(1975)におけるように)その側鎖の性質の類似性に従い、グルーピングすることができる:(1)無極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M);(2)無荷電極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q);(3)酸性:Asp(D)、Glu(E);(4)塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)。あるいは、自然に存在する残基を、一般的な側鎖の性質に基づいてグループに分けることができる:(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp;(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、Ala、Tyr、His、Pro、Gly;(3)酸性:Asp、Glu;(4)塩基性:His、Lys、Arg;(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe、Pro、His、またはヒドロキシプロリン。非保存的置換は、これらのクラスのうちの1つのメンバーを別のクラスと交換することを伴うであろう。
本明細書に記載するバリアントで使用するための、特に好ましい保存的置換は、以下のとおりである:AlaからGlyまたはSer:ArgからLys:AsnからGlnまたはHis:AspからGluまたはAsn:CysからSer:GlnからAsn:GluからAsp:GlyからAlaまたはPro:HisからAsnまたはGln:IleからLeuまたはVal:LeuからIleまたはVal:LysからArg、Gln、またはGlu;MetからLeu、Tyr、またはIle;PheからMet、Leu、またはTyr;SerからThr;ThrからSer;TrpからTyrまたはPhe;TyrからPhe、またはTrp;及び/またはPheからVal、Tyr、Ile、またはLeu。一般に、保存的置換は、類似の物理化学的性質を有する残基との、残基の交換(即ち、疎水性残基の、別の疎水性アミノ酸での置換)を包含する。
本明細書に記載する単離したペプチドの適切なコンホーメーションの維持に関与しない、あらゆるシステイン残基もまた、一般的にセリンで置換し、分子の酸化安定性を改善して、異所での架橋を防止することができる。逆に、システイン結合(複数可)を、本明細書に記載する単離したペプチドに付加し、その安定性を改善する、または、多量体化を容易にすることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する抗体は、ポリペプチドで一般的に見出される、自然に存在するアミノ酸、及び/または、生体により産生されるタンパク質、例えば、Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)、Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)、Asp(D)、Glu(E)、Lys(K)、Arg(R)、及びHis(H)を含むことができる。いくつかの実施形態では、抗体は、代替のアミノ酸を含むことができる。代替のアミノ酸の非限定例としては、D-アミノ酸;β-アミノ酸;ホモシステイン、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタメート;馬尿酸、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸、スタチン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、ペニシラミン(3-メルカプト-D-バリン)、オルニチン、シトルリン、α-メチル-アラニン、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン、パラ-アミノフェニルアラニン、p-フルオロフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、及びtert-ブチルグリシン、ジアミノ酪酸、7-ヒドロキシ-テトラヒドロイソキノリンカルボン酸、ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、アミノ-イソ酪酸、ノルバリン、ノルロイシン、tert-ロイシン、テトラヒドロイソキノリンカルボン酸、ピペコリン酸、フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、デヒドロロイシン、2,2-ジエチルグリシン、1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸、1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸、アミノ-安息香酸、アミノ-ナフトエ酸、γ-アミノ酪酸、ジフルオロフェニルアラニン、ニペコチン酸、α-アミノ酪酸、チエニル-アラニン、t-ブチルグリシン、トリフルオロバリン、ヘキサフルオロロイシン;フッ化類似体;アジド修飾アミノ酸;アルキン修飾アミノ酸;シアノ修飾アミノ酸;及びこれらの誘導体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗体を修飾することができる、例えば、部分をアミノ酸の1つ以上に付加することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、1つ以上の部分分子、例えば、ペプチド当たり1つ以上の部分分子、ペプチド当り2つ以上の部分分子、ペプチド当り5つ以上の部分分子、抗体当たり10個以上の部分分子、または、抗体当たりそれ以上の部分分子を含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する抗体は、1種類以上の修飾及び/または部分、例えば、1種類の修飾、2種類の修飾、3種類の修飾、または、それ以上の種類の修飾を含むことができる。修飾及び/または部分の非限定例としては、PEG化、グリコシル化、HES化、ELP化、脂質化、アセチル化、アミド化、エンドキャッピング修飾、シアノ基、リン酸化、及び環化が挙げられる。いくつかの実施形態では、エンドキャッピング修飾は、N末端におけるアセチル化、N末端アシル化、及びN末端ホルミル化を含むことができる。いくつかの実施形態では、エンドキャッピング修飾は、C末端におけるアミド化、C末端アルコール、アルデヒド、エステル、及びチオエステル部分の導入を含むことができる。
治療方法
本発明は、対象に、治療に有効な量の、oxLDLに特異的に結合する抗体または抗体断片を投与することにより、がんを治療または予防するための方法もまた提供する。本発明は、対象に、治療に有効な量の、oxLDLに特異的に結合する抗体または抗体断片を投与することにより、がんを有すると診断された対象における転移を予防するための方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片の結合が、oxLDLの、少なくとも1つの生物学的機能を阻害または遮断する。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、乳癌、直腸腺癌及び結腸腺癌を含む結腸直腸癌、卵巣癌、膀胱尿路上皮癌、腎臓淡明細胞癌、前立腺癌(prostate cancer)(前立腺癌(prostate adenocarcinoma))である。いくつかの実施形態では、がん細胞は、LOX-1を発現する、及び/または、LOX-1を発現するものとして識別される。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、oxLDLの、LOX-1への結合を阻害する、低下させる、または遮断する。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、oxLDLの、SR-A、CD36、CD38、及び/またはムチンへの結合を阻害する、低下させる、または遮断する。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、オルチクマブ、オルチクマブの断片、オルチクマブの誘導体、または、本明細書に記載する任意の抗oxLDL抗体もしくは抗体断片である。
本発明は、対象に、治療に有効な量の、oxLDLに特異的に結合する抗体または抗体断片を投与することにより、がんを治療または予防するための方法もまた提供する。本発明は、対象に、治療に有効な量の、oxLDLに特異的に結合する抗体または抗体断片を投与することにより、がんを有すると診断された対象における転移を予防するための方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片の結合が、oxLDLの、少なくとも1つの生物学的機能を阻害または遮断する。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、乳癌、直腸腺癌及び結腸腺癌を含む結腸直腸癌、卵巣癌、膀胱尿路上皮癌、腎臓淡明細胞癌、前立腺癌(prostate cancer)(前立腺癌(prostate adenocarcinoma))である。いくつかの実施形態では、がん細胞は、LOX-1を発現する、及び/または、LOX-1を発現するものとして識別される。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、oxLDLの、LOX-1への結合を阻害する、低下させる、または遮断する。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、oxLDLの、SR-A、CD36、CD38、及び/またはムチンへの結合を阻害する、低下させる、または遮断する。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、オルチクマブ、オルチクマブの断片、オルチクマブの誘導体、または、本明細書に記載する任意の抗oxLDL抗体もしくは抗体断片である。
様々な実施形態では、開示した方法で投与される組成物は、任意の投与経路を介する送達のために製剤化される。例えば、方法は、エアゾール、経鼻、経口、経粘膜、経皮、非経口、または経腸経路を介する投与を含む。「非経口」とは、眼窩内、注入、動脈内、嚢内、心腔内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸骨内、髄腔内、子宮内、静脈内、クモ膜下、被膜下、皮下、経粘膜、または経気管を含む、一般に注射と関連する投与経路を意味する。非経口経路を介すると、組成物は、注入もしくは注射用の溶液もしくは懸濁液の形態であることができる、または、凍結乾燥粉末として存在することができる。非経口経路を介すると、組成物は、注入または注射用の溶液または懸濁液の形態であることができる。経腸経路を介すると、医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルション、制御放出を可能にする微粒子またはナノスフィアまたは脂質小胞またはポリマー小胞の形態であることができる。典型的には、組成物は、注入により投与される。
典型的には、本明細書で開示する方法における、有効量の抗oxLDLは、対象に、少なくとも4μg/mL、好ましくは少なくとも12μg/mLの血漿濃度をもたらす。
本発明の方法は、対象に、上で開示した抗体または抗体断片を、約3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12ヶ月、またはそれ以上の間、約330mg/月で皮下投与することを含むことができ、対象は成人である。他の実施形態は、2mg/kg/週以上(83kgの平均ヒト患者に対して166mg);好ましくは、約4mg/kg/週(83kgの平均ヒト患者に対して332mg)で、抗体または抗体断片に毎週投与することを提供する。別の態様では、抗oxLDL抗体の組成物は、>2.5mg/kg/2週(例えば、83kgの平均ヒト患者に対して208mg)で、隔週で投与される。更に別の態様では、抗oxLDL抗体の組成物は、約6mg/kg/月(例えば、83kgの平均ヒト患者に対して約498mg)で、毎月投与される。例えば、毎月の投与は、12ヶ月または3ヶ月の間、実施することができる。さらに他の実施形態は、800~900mg、900~1000mg、1000~1100mg、1100~1200mg、1200~1300mg、1300~1400mg、1400~1500mg、または1500~1600mgの初回用量で、抗体または抗体断片を対象に投与することを提供する。いくつかの態様では、本明細書に記載する方法における有効量は、2、3、4、もしくは5週間、毎週投与される、及び/またはさらに、1、2、もしくは3ヶ月間、毎月投与される、約1000~1500mgの、オルチクマブの初回用量、続けて、700~900mgの、抗体の後続用量を含む。
他の実施形態は、抗oxLDL抗体または断片を、段階的に用量を増やして投与することを提供する。本実施形態では、oxLDLに対する、抗体(例えばオルチクマブ)の単回投与の例示的な(開始)用量は、0.005~0.01mg/kg(例えば、静脈内)であり、単回投与で投与される、他の例示的な用量レベルは、0.01~0.15、0.15~0.75、0.75~2.5、2.5~7.5、及び、7.5~30mg/kg(例えば、静脈内)である。例えば、単回静脈内投与における、オルチクマブの開始用量は0.007mg/kgであり、他の例示的な用量は、後続の単回静脈内投与における0.05、0.25、1.25、5.0、または15.0mg/kgであってよい。別の実施形態では、抗体の単回皮下投与は、0.5~5mg/kgであり、複数回皮下投与もまた、0.5~5mg/kgである。例えば、1.25mg/kgの抗体は、皮下投与される。様々な実施形態では、用量は、各投与において、その日の特定の時間範囲の中で投与され、複数回治療における各用量(例えば、4用量、3用量、5用量、または6用量)は、±1日の時間ウィンドウとなる毎週の間隔で投与される。別の例では、抗体(例えばオルチクマブ)は、ヒト対象に、300mg~450mg(例えば、360mg)で、そして任意選択的に、続いて、ヒト対象に、300mg~450mg(例えば、360mg)の別の用量で投与され、第2の用量は、第1の用量とは少なくとも70日(最大91日)間隔が空く。抗体を、100~170mg/mL(例えば、150mg/mL)の濃度で、及び、さらなる希釈を行うことなく、皮下投与で使用するために、製剤化することができ、または、静脈内注射のために大きな体積まで希釈することができる。
更なる実施形態は、対象に、約10~50μg/期間、50~100μg/期間、100~150μg/期間、150~200μg/期間、100~200μg/期間、200~300μg/期間、300~400μg/期間、400~500μg/期間、500~600μg/期間、600~700μg/期間、700~800μg/期間、800~900μg/期間、900~1000μg/期間、1000~1100μg/期間、1100~1200μg/期間、1200~1300μg/期間、1300~1400μg/期間、1400~1500μg/期間、1500~1600μg/期間、1600~1700μg/期間、1700~1800μg/期間、1800~1900μg/期間、1900~2000μg/期間、2000~2100μg/期間、2100~2200μg/期間、2200~2300μg/期間、2300~2400μg/期間、2400~2500μg/期間、2500~2600μg/期間、2600~2700μg/期間、2700~2800μg/期間、2800~2900μg/期間、または、2900~3000μg/期間の範囲の、有効量の抗体を投与することを含む。期間は、日、週、月、または、別の長さの時間である。一態様は、抗体(例えばオルチクマブ)が、上述した、期間当たりの用量のいずれかという、毎週、隔週、または毎月の頻度で投与されることである。
いくつかの実施形態では、方法は、抗oxLDL抗体(例えばオルチクマブ)を対象に、1~5日、1~5週、1~5ヶ月、または1~5年投与することを含む。例えば、抗体は対象に、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20用量で投与され、各用量は、少なくとも3日、5日、1週間、2週間、1ヶ月、2ヶ月、またはこれらの組み合わせで隔たる。他の実施形態では、第2の用量は、約2~3週間、または、第1の用量の約3週間後に投与され、第3の用量は、約5~6週間、または、第1の用量の約6週間後に投与される、などである。別の実施形態では、第2の用量は、第1の用量の約2~3ヶ月、約2ヶ月、約3ヶ月、または約4ヶ月後に投与され、第3の用量は、第1の用量の約4~6ヶ月、約5~6ヶ月、約5ヶ月、または約6ヶ月後に投与される。
医薬組成物及び薬剤
様々な実施形態では、本発明は、方法で使用するための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、抗oxLDL抗体またはその断片、及び、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」とは、体のある組織、器官、または部分から、体の別の組織、器官、または部分への、対象となる化合物の運搬または輸送に関与する、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。例えば、担体は、液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒、もしくは封入材料、またはこれらの組み合わせであってよい。賦形剤の例としては、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤、香料、防腐剤、酸化防止剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤、セッティング剤、懸濁化剤、界面活性剤、湿潤剤、担体、安定剤、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、担体の各構成成分は、製剤の他の成分と適合性がなければならない、という点で、「薬学的に許容され」なければならない。担体の各構成成分はまた、接触し得るあらゆる組織または器官と接触して使用するのに好適でなければならず、このことは、当該各構成成分が、毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または、その治療効果に過度にまさる任意の他の合併症のリスクを有してはならないということを意味する。
様々な実施形態では、本発明は、方法で使用するための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、抗oxLDL抗体またはその断片、及び、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」とは、体のある組織、器官、または部分から、体の別の組織、器官、または部分への、対象となる化合物の運搬または輸送に関与する、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。例えば、担体は、液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒、もしくは封入材料、またはこれらの組み合わせであってよい。賦形剤の例としては、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤、香料、防腐剤、酸化防止剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤、セッティング剤、懸濁化剤、界面活性剤、湿潤剤、担体、安定剤、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、担体の各構成成分は、製剤の他の成分と適合性がなければならない、という点で、「薬学的に許容され」なければならない。担体の各構成成分はまた、接触し得るあらゆる組織または器官と接触して使用するのに好適でなければならず、このことは、当該各構成成分が、毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または、その治療効果に過度にまさる任意の他の合併症のリスクを有してはならないということを意味する。
本発明の医薬組成物は、治療に有効な量で送達することができる。正確な治療に有効な量は、所与の対象における治療の有効性の観点から、最も効果的な結果をもたらす組成物の量である。この量は、治療用化合物の特性(活性、薬学動態、薬力学、及び生物学的利用能を含む)、対象の生理学的条件(年齢、性別、疾患の種類及び段階、全体的な健康状態、所与の用量に対する応答性、及び、投薬の種類)、製剤中での薬学的に許容される担体(複数可)の性質、ならびに投与経路を含むがこれらに限定されない、様々な因子に応じて変化する。臨床及び薬理学分野の当業者は、例えば、化合物の投与に対する対象の応答を監視し、適宜用量を調整することにより、決められた実験を通じて、治療に有効な量を決定することができるであろう。さらなる案内に関しては、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20th edition,Williams & Wilkins PA,USA)(2000)を参照されたい。
抗体調製物
本発明は、部分的には、抗oxLDL抗体、断片、及び結合タンパク質の使用に基づく。現代の組み換えライブラリー技術を使用して、oxLDLに対する治療用抗体を調製する。マウスハイブリドーマ細胞は、多量の同一の抗体を産生するものの、これらの非ヒト抗体は、外来としての人体により認識され、及び結果として、その有効性及び血漿半減期は、アレルギー反応を誘発することに加えて、低下する。この問題を解決するために、あるアプローチは、抗体のマウス可変ドメインがヒト定常領域に移され、主にヒトである抗体をもたらす、キメラ抗体を作製することである。本アプローチをさらに精密なものにするのは、抗原、相補性決定領域(CDR)に接触したマウス抗体の領域がヒト抗体フレームワークに移され、ヒト化抗体をもたらす、ヒト化抗体を開発することである。別のアプローチは、組み換え技術を使用して完全なヒト抗体を産生することであり、これは、動物に免疫付与して、特異的な抗体を生成することに依存しない。代わりに、組み換えライブラリーは、予め作製した多量の抗体バリアントを含み、ライブラリーが、任意の抗原に対して特異的な少なくとも1つの抗体を有する可能性が高い。抗体断片が、繊維状ファージ粒子の表面にファージコートタンパク質を有する融合物として発現、表示される場合にファージディスプレイシステムを使用することができる一方で、ファージディスプレイシステムは同時に、表示される分子をコードする遺伝子情報を有する。特定の抗原に対して特異的なファージディスプレイ抗体断片は、問題となる抗原への結合を通して選択することができる。次に、単離したファージを増幅し、選択した抗体可変ドメインをコードする遺伝子を、任意選択的に、例えば、完全長免疫グロブリンとしての他の抗体フォーマットに移し、適切なベクター、及び、当該技術分野において周知の宿主細胞を使用して、大量に発現させることができる。ファージ粒子上で表示される抗体の特異性のフォーマットは、異なり得る。最も一般的に使用されているフォーマットは、抗体の可変抗原結合ドメインを共に含有する、Fab及び単鎖(scFv)である。単鎖フォーマットは、柔軟なリンカーを介して可変軽ドメイン(VL)に結合した、可変重ドメイン(VH)で構成される。分析試薬、または治療剤として使用する前に、表示される抗体特異性は、可溶性フォーマット、例えば、FabまたはscFvに移り、このように分析される。後の段階で、所望の特徴を有すると識別された抗体断片を、完全長抗体などのさらに別のフォーマットに移すことができる。
本発明は、部分的には、抗oxLDL抗体、断片、及び結合タンパク質の使用に基づく。現代の組み換えライブラリー技術を使用して、oxLDLに対する治療用抗体を調製する。マウスハイブリドーマ細胞は、多量の同一の抗体を産生するものの、これらの非ヒト抗体は、外来としての人体により認識され、及び結果として、その有効性及び血漿半減期は、アレルギー反応を誘発することに加えて、低下する。この問題を解決するために、あるアプローチは、抗体のマウス可変ドメインがヒト定常領域に移され、主にヒトである抗体をもたらす、キメラ抗体を作製することである。本アプローチをさらに精密なものにするのは、抗原、相補性決定領域(CDR)に接触したマウス抗体の領域がヒト抗体フレームワークに移され、ヒト化抗体をもたらす、ヒト化抗体を開発することである。別のアプローチは、組み換え技術を使用して完全なヒト抗体を産生することであり、これは、動物に免疫付与して、特異的な抗体を生成することに依存しない。代わりに、組み換えライブラリーは、予め作製した多量の抗体バリアントを含み、ライブラリーが、任意の抗原に対して特異的な少なくとも1つの抗体を有する可能性が高い。抗体断片が、繊維状ファージ粒子の表面にファージコートタンパク質を有する融合物として発現、表示される場合にファージディスプレイシステムを使用することができる一方で、ファージディスプレイシステムは同時に、表示される分子をコードする遺伝子情報を有する。特定の抗原に対して特異的なファージディスプレイ抗体断片は、問題となる抗原への結合を通して選択することができる。次に、単離したファージを増幅し、選択した抗体可変ドメインをコードする遺伝子を、任意選択的に、例えば、完全長免疫グロブリンとしての他の抗体フォーマットに移し、適切なベクター、及び、当該技術分野において周知の宿主細胞を使用して、大量に発現させることができる。ファージ粒子上で表示される抗体の特異性のフォーマットは、異なり得る。最も一般的に使用されているフォーマットは、抗体の可変抗原結合ドメインを共に含有する、Fab及び単鎖(scFv)である。単鎖フォーマットは、柔軟なリンカーを介して可変軽ドメイン(VL)に結合した、可変重ドメイン(VH)で構成される。分析試薬、または治療剤として使用する前に、表示される抗体特異性は、可溶性フォーマット、例えば、FabまたはscFvに移り、このように分析される。後の段階で、所望の特徴を有すると識別された抗体断片を、完全長抗体などのさらに別のフォーマットに移すことができる。
ハイブリドーマからの抗体産生
細胞融合は、免疫学分野の当業者に周知の標準的な手順により実現される。融合パートナーの細胞株、ならびに、ハイブリドーマを融合及び選択し、mAbに対してスクリーニングするための方法が、当該技術分野において周知である。例えば、その参考文献の内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ausubel,Harlow,and Colliganを参照されたい。
細胞融合は、免疫学分野の当業者に周知の標準的な手順により実現される。融合パートナーの細胞株、ならびに、ハイブリドーマを融合及び選択し、mAbに対してスクリーニングするための方法が、当該技術分野において周知である。例えば、その参考文献の内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ausubel,Harlow,and Colliganを参照されたい。
抗体を分泌するハイブリドーマまたはトランスフェクトーマ細胞を、マウスの腹腔に注射し、適切な時間の後、力価が高いmAbを含有する腹水流体を回収し、mAbを当該流体から単離することにより、抗oxLDL抗体を大量に産生することができる。非マウスハイブリドーマ(例えばラットまたはヒト)を含むmAbを、このようにインビボ産生するために、ハイブリドーマ細胞は、照射ヌードマウス、または、胸腺欠損ヌードマウスで増殖するのが好ましい。あるいは、抗体は、ハイブリドーマまたはトランスフェクトーマ細胞をインビトロで培養し、分泌したmAbを細胞培養培地から、または、真核細胞もしくは原核細胞から組み換えにより単離することにより産生することができる。
抗体の組み換え発現
酸化されたLDLを阻害する、組み換えマウス、またはキメラマウス-ヒト、またはヒト-ヒト抗体を、本明細書で提供する教示に基づき、既知の技術を使用して、本発明に従い提供することができる。例えば、Ausubel et al.,eds.Current Protocols in Molecular Biology,Wiley Interscience,N.Y.(1987,1992,1993);及び、Sambrook et al.Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)を参照されたい。
酸化されたLDLを阻害する、組み換えマウス、またはキメラマウス-ヒト、またはヒト-ヒト抗体を、本明細書で提供する教示に基づき、既知の技術を使用して、本発明に従い提供することができる。例えば、Ausubel et al.,eds.Current Protocols in Molecular Biology,Wiley Interscience,N.Y.(1987,1992,1993);及び、Sambrook et al.Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)を参照されたい。
抗oxLDL抗体をコードするDNAは、重鎖定常領域(Hc)、重鎖可変領域(Hc)、軽鎖可変領域(Lv)、及び、軽鎖定常領域(Lc)のうちの少なくとも1つをコードするゲノムDNAまたはcDNAであることができる。マウスV領域抗原結合セグメントをコードするDNAの源として、染色体遺伝子断片の使用に対する便利な代替物は、例えば、Liu et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 84:3439(1987)及びJ.Immunology 139:3521(1987))により報告されている、キメラ免疫グロブリン遺伝子を構築するために、cDNAを使用することである。cDNAの使用は、所望のタンパク質の合成を実現するために、宿主細胞に対して好適な遺伝子発現エレメントが遺伝子と組み合わされることを必要とする。cDNA配列の使用は、cDNA配列が、適切なRNAスプライシングシステムを欠く細菌または他の宿主で発現可能であるという点で、(イントロンを含有する)ゲノム配列に有利である。
以下の実施例は、本発明の特許請求の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ、特定の実施形態を例示するものであると意図される。当事者に生じる例示された方法のあらゆる変形が、本発明の範囲内に収まることが意図される。
[実施例1:オルチクマブはoxLDLに特異的に結合する]
様々な形態のLDLに対する、オルチクマブの結合特異性を調査した。本実験において、オルチクマブの、ネイティブ(非酸化)LDL、及び、マロンジアルデヒド修飾LDL(MDA-LDL)への結合を、様々な濃度のオルチクマブにわたって測定し、解離定数(Kd)を計算した。自然に存在するレベルのoxLDLを反映すると考えられている内因性LDL種であるため、本実験に対して、MDA-LDLを選択した。
様々な形態のLDLに対する、オルチクマブの結合特異性を調査した。本実験において、オルチクマブの、ネイティブ(非酸化)LDL、及び、マロンジアルデヒド修飾LDL(MDA-LDL)への結合を、様々な濃度のオルチクマブにわたって測定し、解離定数(Kd)を計算した。自然に存在するレベルのoxLDLを反映すると考えられている内因性LDL種であるため、本実験に対して、MDA-LDLを選択した。
血液ドナーの血清から調製した、マロンジアルデヒド(MDA)修飾、及びネイティブヒトLDLへの結合に関して、オルチクマブをELISAアッセイで試験した。LDLサンプルをプレートに固定し、抗体濃度を滴定した。マルチウェルプレートを、ウェル当たり50μLのMDA-LDL、またはネイティブLDLでコーティングし、PBS+1mMのEDTAにより、2ug/mLまで希釈した。プレートを一晩、4℃でインキュベートした。精製した抗体を希釈し、ELISAブロック緩衝液(0.2%の非脂質乾燥ミルク)で滴定し、アプライした。プレートを1時間室温でインキュベーションした。結合した抗体を、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートウサギ抗ヒトIgG抗体(P0214 DAKO)で検出した。
図1は、ネイティブLDL及びMDA-LDLに対する、オルチクマブ(0.01~50μg/mL)からの例示的な結合曲線を示す。オルチクマブは、ネイティブLDLに対するあらゆる著しい親和力を欠いていたが、約8±6nMのKdでの、MDA-LDLのロバストで特異的な結合を示した。
[実施例2:オルチクマブは、oxLDLが誘発した、マクロファージによるMCP-1の放出を遮断する]
潜在的な抗炎症効果を評価するために、oxLDLが誘発する、マクロファージによるMCP-1の放出におけるオルチクマブの効果を測定した。MCP-1は、炎症領域において、活性化されたマクロファージにより分泌されたマクロファージ化学遊走因子であり、炎症反応を高める役割を果たす。MCP-1の発現は、腫瘍に関連するマクロファージ湿潤と相関する。
潜在的な抗炎症効果を評価するために、oxLDLが誘発する、マクロファージによるMCP-1の放出におけるオルチクマブの効果を測定した。MCP-1は、炎症領域において、活性化されたマクロファージにより分泌されたマクロファージ化学遊走因子であり、炎症反応を高める役割を果たす。MCP-1の発現は、腫瘍に関連するマクロファージ湿潤と相関する。
新たに単離したCD14+マクロファージを、0.1ng/mLのリポ多糖体(LPS)で予活性化し、炎症誘発性M1マクロファージを生成した。20時間の予活性化の後、オルチクマブ、FITC-8、または、等体積の培地を添加して、40nMの最終濃度にし、細胞をさらに24時間培養した。培養上清を収集し、サイトメトリービーズアレイ(CBA;BD Bioscience,Franklin Lakes,NJ,USA)を使用して、MCP-1レベルを分析した。図2Aは、3通りに処理を行った2つの異なる実験における、2つの異なるドナーから入手した、平均値(±SD)、または、プールして正規化したデータを示す。値を、抗体処理を受けないサンプルの平均のMCP-1値に対して正規化した。GraphPad Instat 3ソフトウェアを使用して、ANOVA、続いて、トゥーキークレーマーの複数比較試験により、統計分析を行った(***p<0.001)。(ファイルのデータ、レポートBI 209-68)オルチクマブ処理は、対照抗体(FITC-8)、及びビヒクル対照(「無抗体」)による処理と比較しての、ox-LDL-刺激マクロファージでのMCP-1分泌を著しく減少させたことを、結果は示す。
別の実験では、ヒト単核細胞由来のマクロファージを、oxLDL含有ヒト血清の存在下で14日間増殖させた。次に、これらの細胞を、示した期間の間、対照IgG(FITC-8)、またはオルチクマブで処理した。上清を毎日除去し、MCP-1レベルを分析した。オルチクマブの存在下において、対照抗体で処理した培養液で観察されたように、MCP-1レベルは、経時的に増加しなかったことを、図2Bは示し、このことは、オルチクマブがMCP-1の分泌を効果的に遮断したことを示す。例えば、4日(96時間)後に、オルチクマブは、対照IgGで処理した細胞と比較して、MCP-1が減少したマクロファージMCP-1放出の増加を、最大60%遮断した。
[実施例3:オルチクマブは、IκBα発現を増加させることにより、NFκBシグナル伝達を阻害する]
NFκBは、大部分の細胞型においてストレス性の刺激に応答する、周知の転写制御因子であり、一般に、炎症に関与する免疫応答及び遺伝子を上方制御する。非刺激細胞において、NFκBは主に細胞質であり、IκBを含む阻害剤により隔絶され、その核局在化シグナルをマスクする。細胞刺激の際に、IκBは、IκBキナーゼ(「IKK」)により急速にリン酸化され、その後、ユビキチン化されて分解される。IκB阻害から開放されると、NFκBは急速に、核に移動する。
NFκBは、大部分の細胞型においてストレス性の刺激に応答する、周知の転写制御因子であり、一般に、炎症に関与する免疫応答及び遺伝子を上方制御する。非刺激細胞において、NFκBは主に細胞質であり、IκBを含む阻害剤により隔絶され、その核局在化シグナルをマスクする。細胞刺激の際に、IκBは、IκBキナーゼ(「IKK」)により急速にリン酸化され、その後、ユビキチン化されて分解される。IκB阻害から開放されると、NFκBは急速に、核に移動する。
oxLDLシグナル伝達におけるオルチクマブの効果は、NFκB経路で調査された。マクロファージを、oxLDLの存在下においてリポ多糖体(LPS)で刺激し、オルチクマブ、または、oxLDL及び/またはネイティブLDLに対して著しく親和性を欠く、変異体オルチクマブ様抗体のいずれかで処理した。単球を健常な対象から単離し、0.3ng/mLのリポ多糖体(LPS)の不存在下、または存在下でインキュベートした。細胞を対照抗体、オルチクマブ、または変異体オルチクマブで、同時に処理した。次に、細胞を回収し、総量の全IκBα、または対照タンパク質(アクチン)に対してイムノブロットした。一次ヒト単球からの全細胞溶解物を、RIPA緩衝液(150mMのNaCl、1.0%のIGEPAL CA-630、0.5% v/vのナトリウムデオキシコレート、0.1% w/vのSDS、及び、50mMのトリス-クロリド、pH8.0)で抽出した。遠心分離により細胞のデブリを除去した後、20,000gの上清のアリコートを10% SDS/PAGEに供し、この後、タンパク質をHybond-Cエクストラニトロセルロースフィルター(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ)に移した。フィルターを、一次抗体を用いて室温でインキュベートした。ホースラディッシュペルオキシダーゼにコンジュゲートした、ロバ抗ウサギIgG、または、ロバ抗マウスIgG(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA)の、1:5000希釈液を使用して、結合した抗体を化学発光(Super Signal Substrate;Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)により可視化した。フィルターを、1~60秒間、室温で、Kodak X-Omat BlueXB-1フィルムに曝露した。
図3に示すように、LPS刺激、及び対照マクロファージの両方において、オルチクマブ処理がIκBαの発現を誘発することが発見された。オルチクマブは、IκBα発現の増加によってNFκBを阻害することにより、oxLDL刺激マクロファージにおいて抗炎症活性を有することを、これらの結果は示唆している。
[実施例4:オルチクマブはマクロファージ湿潤を阻害する]
前述の生化学的証拠に基づき、oxLDLが誘発したマクロファージ湿潤における、オルチクマブの最終的な効果を調査した。十分に特性決定したアテローム性動脈硬化症のマウスモデルを使用した。LDL粒子内で完全長アポB-100を発現し、LDLR-/-マウスよりも3倍高い、アポB-100の血漿レベルを有する、Jackson Laboratories(Bar Harbor,Maine)製の、C57BL/6バックグラウンドを有するApobec-1-/-/LDLR-/-マウスに、4週齢から開始する、自由に提供される高コレステロール食(15%コレステロール、21%脂肪、ラクタミンAB、Kimstad Sweden)を給餌した。最初の処理の1週間前(24週齢)に、食事を通常の固形飼料に変更した。1週間後(25週齢)に、マウスのある群を、ベースライン対照(ベースライン25w)として犠牲にした。残りの動物は、未処理のままとした(対照29w)か、1mg(0.5mL)の対照IgG抗体(フルオレセインイソチオシアネート-8(FITC-8))、もしくはオルチクマブを、腹腔内(IP)注射により投与した。注射を、合計3用量で1週間の間隔で反復し、最後の注射の2週間後(29週齢)、マウスを犠牲にした。
前述の生化学的証拠に基づき、oxLDLが誘発したマクロファージ湿潤における、オルチクマブの最終的な効果を調査した。十分に特性決定したアテローム性動脈硬化症のマウスモデルを使用した。LDL粒子内で完全長アポB-100を発現し、LDLR-/-マウスよりも3倍高い、アポB-100の血漿レベルを有する、Jackson Laboratories(Bar Harbor,Maine)製の、C57BL/6バックグラウンドを有するApobec-1-/-/LDLR-/-マウスに、4週齢から開始する、自由に提供される高コレステロール食(15%コレステロール、21%脂肪、ラクタミンAB、Kimstad Sweden)を給餌した。最初の処理の1週間前(24週齢)に、食事を通常の固形飼料に変更した。1週間後(25週齢)に、マウスのある群を、ベースライン対照(ベースライン25w)として犠牲にした。残りの動物は、未処理のままとした(対照29w)か、1mg(0.5mL)の対照IgG抗体(フルオレセインイソチオシアネート-8(FITC-8))、もしくはオルチクマブを、腹腔内(IP)注射により投与した。注射を、合計3用量で1週間の間隔で反復し、最後の注射の2週間後(29週齢)、マウスを犠牲にした。
マクロファージ湿潤を制限する、オルチクマブの有効性を、2つのエンドポイントを使用して評価した。プラーク形成後、4週間にわたるオルチクマブ処理によって、未処理、または、対照IgGを投与したいずれかの対照と比較して、マクロファージを浸潤する観察された数が著しく減少したことを、図4Aは示す。この阻害により、試験した対象における有益な生理学的変化がもたらされた。MOMA2モノクローナル抗体染色(*p<0.05 vs FITC-8)により、無名動脈にてマクロファージ湿潤を評価した。前処理条件、及び様々な対照と比較して、オルチクマブ処理は、プラーク負荷を著しく低下させたことを、図4Bは示す。オイルレッドO染色、及び、下行大動脈の全面積に対する、全プラーク面積の割合の計算により、プラーク負荷を下行大動脈で評価した。フルオレセインイソチオシアネート-8(FITC-8)(***p<0.001 vs FITC-8)に対して、P値を計算した。
本明細書で引用する全ての参考文献は、完全に説明されているかのように、それら全体が参照により組み込まれている。別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。Allen et al.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy 22nd ed.,Pharmaceutical Press(Sep.15,2012);Hornyak et al.,Introduction to Nanoscience and Nanotechnology,CRC Press(2008);Singleton and Sainsbury,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed.,revised ed.,J.Wiley & Sons(New York,N.Y.2006);Smith,March’s Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure 7th ed.,J.Wiley & Sons(New York,N.Y.2013);Singleton,Dictionary of DNA and Genome Technology 3rd ed.,Wiley-Blackwell(Nov.28,2012);及び、Green and Sambrook,Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press(Cold Spring Harbor,N.Y.2012)は、当業者に、本出願で使用する用語の多くに対する、一般的なガイドを提供する。抗体の調製方法についての参考文献に関しては、Greenfield,Antibodies A Laboratory Manual 2nd ed.,Cold Spring Harbor Press(Cold Spring Harbor N.Y.,2013);Kohler and Milstein,Derivation of specific antibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion,Eur.J.Immunol.1976 Jul.6(7):511-9;Queen and Selick,Humanized immunoglobulins,U.S.Pat.No.5,585,089(1996 December);及びRiechmann et al.,Reshaping human antibodies for therapy,Nature 1988 Mar.24,332(6162):21-7を参照されたい。
前述の明細書は、本発明、及び、いくつかの実施形態における使用方法を説明する。当業者は、本明細書に記載する内容を、その精神及び範囲から逸脱することなく、変更及び修正することが可能であり得る。本発明は、異なる形態の異なる実施形態に影響を受けやすいものの、本開示を、本発明の原理の例示として考えることが可能であり、本発明の広範囲の態様を、図示する実施形態に限定するものではないという理解を伴い、本発明の好ましい実施形態が図面に示され、本明細書で詳細に記述されるであろう。本明細書で提供するあらゆる実施形態に関して説明する、全ての特徴、要素、構成成分、機能、及び工程は、別段の記載がない限り、任意の他の実施形態と自由に組み合わせることができ、かつ、これらと置き換えることができることが意図される。したがって、図示するものは、実施例の目的のためだけに説明されており、本発明の範囲を限定するものと捉えられるべきではないことが理解されなければならない。
本発明は、本明細書に広範かつ概括的に説明されている。属の開示に含まれる、より狭い種及び亜属の群もそれぞれ、本方法の一部を形成する。このことは、本方法の全般的説明に、除外される材料が本明細書中具体的に記載されているか否かに関わらず、その属から任意の対象を除外するという条件または否定的限定が付く場合も含む。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に見出される。加えて、本方法の特徴または態様が、マーカッシュグループの観点で説明されている場合、本発明が、そのマーカッシュグループの個々の構成要素、または構成要素からなるサブグループのいずれの観点でも説明されることを当業者は認識するであろう。
Claims (27)
- 対象における腫瘍へのマクロファージ湿潤を阻害するための方法であって、前記対象に、治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質(oxLDL)に結合する抗体またはその断片を投与することを含む、前記方法。
- 対象における腫瘍の転移を阻害するための方法であって、前記対象に、治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質(oxLDL)に結合する抗体またはその断片を投与することを含む、前記方法。
- 前記腫瘍がLOX-1陽性である、請求項1~2のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍がCD36陽性腫瘍である、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、卵巣癌、膀胱尿路上皮癌、腎臓淡明細胞癌、直腸腺癌、結腸腺癌、前立腺癌、乳上皮細胞腫瘍、グリア芽腫、膵癌、及び食道癌からなる群から選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が前記腫瘍の増殖速度を低下させる、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 対象におけるがんの治療方法であって、前記対象に、治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質(oxLDL)に結合する抗体またはその断片を投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるがんの治療方法であって、前記対象に、
(a)治療に有効な量の、化学療法、放射線治療、及び免疫療法からなる群から選択される一次抗がん治療法、ならびに、
(b)治療に有効な量の、酸化した低密度リポタンパク質(oxLDL)に結合する抗体またはその断片を投与することを含む、前記方法。 - 前記がんがLOX-1陽性である、請求項7~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんがCD36陽性腫瘍である、請求項7~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、卵巣癌、膀胱尿路上皮癌、腎臓淡明細胞癌、直腸腺癌、結腸腺癌、前立腺癌、乳上皮細胞腫瘍、グリア芽腫、膵癌、及び食道癌からなる群から選択される、請求項7~10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが血液学的癌である、請求項7~10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血液学的癌が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性単球性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、前記一次抗がん治療法へのアジュバントである、請求項7~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、血清高脂血症、2型糖尿病、またはメタボリックシンドロームを有するものと診断される、請求項7~14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、oxLDLの、LOX-1への結合を阻害する、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、ネイティブLDLに対してよりも、oxLDLに、少なくとも100倍大きな親和性で結合する、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体がヒト抗体である、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、配列番号8、配列番号9、及び配列番号10からなる群から選択されるLCDRと少なくとも90%同一な、少なくとも1つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)を含む、請求項1~18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、配列番号8、配列番号9、及び配列番号10からなる群から選択される少なくとも1つのLCDRを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、配列番号5、配列番号6、及び配列番号7からなる群から選択されるLCDRと少なくとも90%同一な、少なくとも1つの重鎖相補性決定領域(HCDR)を含む、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、配列番号5、配列番号6、及び配列番号7からなる群から選択される少なくとも1つのLCDRを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、配列番号11の可変重領域(VH)、配列番号12の可変軽領域(VL)、またはこれらの両方を含む、請求項1~22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、配列番号3の重鎖、配列番号4の軽鎖、またはこれらの両方を含む、請求項1~23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体がオルチクマブである、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、少なくとも5mg/kgの初回用量で、続いて、それぞれ、少なくとも2mg/kg/週、少なくとも2.5mg/kg/2週、または、少なくとも6mg/kg/月の、複数の後続用量で静脈内投与される、請求項1~25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、少なくとも3ヶ月間、約330mg/月の用量で皮下投与される、請求項1~26のいずれか1項に記載の方法。
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