JP2023175683A - EphA2に特異的な二環ペプチドリガンド - Google Patents
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Abstract
【課題】Eph受容体チロシンキナーゼA2(EphA2)に特異的な二環ペプチドリガンドを提供する。【解決手段】本発明は、2つ以上のペプチドループがスキャフォールドへの結合点の間に張られるように芳香族分子スキャフォールドに共有結合的に結合したポリペプチドに関する。特に、本発明は、Eph受容体チロシンキナーゼA2(EphA2)の高親和性バインダーであるペプチドを記載する。本発明はまた、1つまたは複数のエフェクターおよび/または官能基にコンジュゲートされている、前記ペプチドを含む薬物コンジュゲート、前記ペプチドリガンドおよび薬物コンジュゲートを含む医薬組成物ならびに疾患組織(例えば、腫瘍)におけるEphA2の過剰発現により特徴付けられる疾患または障害の予防、抑制または治療における前記ペプチドリガンドおよび薬物コンジュゲートの使用を含む。【選択図】なし
Description
本発明は、2つ以上のペプチドループがスキャフォールドへの結合点の間に張られるよ
うに芳香族分子スキャフォールドに共有結合的に結合したポリペプチドに関する。特に、
本発明は、Eph受容体チロシンキナーゼA2(EphA2)の高親和性バインダーであ
るペプチドを記載する。本発明はまた、1つまたは複数のエフェクターおよび/または官
能基にコンジュゲートされている、前記ペプチドを含む薬物コンジュゲート、前記ペプチ
ドリガンドおよび薬物コンジュゲートを含む医薬組成物ならびに疾患組織(例えば、腫瘍
)におけるEphA2の過剰発現により特徴付けられる疾患または障害の予防、抑制また
は治療における前記ペプチドリガンドおよび薬物コンジュゲートの使用を含む。
うに芳香族分子スキャフォールドに共有結合的に結合したポリペプチドに関する。特に、
本発明は、Eph受容体チロシンキナーゼA2(EphA2)の高親和性バインダーであ
るペプチドを記載する。本発明はまた、1つまたは複数のエフェクターおよび/または官
能基にコンジュゲートされている、前記ペプチドを含む薬物コンジュゲート、前記ペプチ
ドリガンドおよび薬物コンジュゲートを含む医薬組成物ならびに疾患組織(例えば、腫瘍
)におけるEphA2の過剰発現により特徴付けられる疾患または障害の予防、抑制また
は治療における前記ペプチドリガンドおよび薬物コンジュゲートの使用を含む。
環状ペプチドは、高い親和性および標的特異性でタンパク質標的に結合することができ
、それゆえ、治療剤の開発のための魅力的な分子クラスである。実際、例えば、抗菌性ペ
プチドであるバンコマイシン、免疫抑制薬であるシクロスポリン、または抗がん薬物であ
るオクトレオチドのようないくつかの環状ペプチドは、診療所において既に成功裡に使用
されている(Driggers et al. (2008), Nat Rev Dr
ug Discov 7 (7), 608-24)。良好な結合特性は、ペプチドと標
的との間に形成される比較的大きい相互作用表面の他に、環状構造の低減したコンホメー
ション柔軟性の結果としてもたらされる。典型的には、例えば、環状ペプチドCXCR4
アンタゴニストCVX15(400Å2;Wu et al. (2007), Sci
ence 330, 1066-71)、インテグリンαVb3に結合するArg-Gl
y-Aspモチーフを有する環状ペプチド(355Å2)(Xiong et al.
(2002), Science 296 (55565), 151-5)またはウロ
キナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子に結合する環状ペプチド阻害剤upain-1(
603Å2;Zhao et al. (2007), J Struct Biol
160 (1), 1-10)のように、大環状分子は数百平方オングストロームの表面
に結合する。
、それゆえ、治療剤の開発のための魅力的な分子クラスである。実際、例えば、抗菌性ペ
プチドであるバンコマイシン、免疫抑制薬であるシクロスポリン、または抗がん薬物であ
るオクトレオチドのようないくつかの環状ペプチドは、診療所において既に成功裡に使用
されている(Driggers et al. (2008), Nat Rev Dr
ug Discov 7 (7), 608-24)。良好な結合特性は、ペプチドと標
的との間に形成される比較的大きい相互作用表面の他に、環状構造の低減したコンホメー
ション柔軟性の結果としてもたらされる。典型的には、例えば、環状ペプチドCXCR4
アンタゴニストCVX15(400Å2;Wu et al. (2007), Sci
ence 330, 1066-71)、インテグリンαVb3に結合するArg-Gl
y-Aspモチーフを有する環状ペプチド(355Å2)(Xiong et al.
(2002), Science 296 (55565), 151-5)またはウロ
キナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子に結合する環状ペプチド阻害剤upain-1(
603Å2;Zhao et al. (2007), J Struct Biol
160 (1), 1-10)のように、大環状分子は数百平方オングストロームの表面
に結合する。
環状の構成に起因して、ペプチド大環状分子は直鎖状ペプチドより柔軟性が低く、標的
への結合時にエントロピーのより小さい損失に繋がり、結果としてより高い結合親和性を
もたらす。低減した柔軟性はまた、標的特異的なコンホメーションのロッキングに繋がり
、直鎖状ペプチドと比較して結合特異性を増加させる。この効果は、その環が開いた時に
他のMMPに対するその選択性を喪失するマトリックスメタロプロテイナーゼ8(MMP
-8)の強力かつ選択的な阻害剤により例示されている(Cherney et al.
(1998), J Med Chem 41 (11), 1749-51)。大環
状化を通じて達成される好都合な結合特性は、例えば、バンコマイシン、ナイシンおよび
アクチノマイシンにおけるように1つより多くのペプチド環を有する多環ペプチドにおい
てよりいっそう顕著になる。
への結合時にエントロピーのより小さい損失に繋がり、結果としてより高い結合親和性を
もたらす。低減した柔軟性はまた、標的特異的なコンホメーションのロッキングに繋がり
、直鎖状ペプチドと比較して結合特異性を増加させる。この効果は、その環が開いた時に
他のMMPに対するその選択性を喪失するマトリックスメタロプロテイナーゼ8(MMP
-8)の強力かつ選択的な阻害剤により例示されている(Cherney et al.
(1998), J Med Chem 41 (11), 1749-51)。大環
状化を通じて達成される好都合な結合特性は、例えば、バンコマイシン、ナイシンおよび
アクチノマイシンにおけるように1つより多くのペプチド環を有する多環ペプチドにおい
てよりいっそう顕著になる。
異なる研究チームはこれまでに、システイン残基を有するポリペプチドを合成分子構造
にテザー連結してきた(Kemp and McNamara (1985), J.
Org. Chem;Timmerman et al. (2005), ChemB
ioChem)。Meloenおよび共同研究者らは、タンパク質表面の構造的模倣のた
めの合成スキャフォールド上への複数のペプチドループの迅速かつ定量的な環化のために
トリス(ブロモメチル)ベンゼンおよび関連分子を使用した(Timmerman et
al. (2005), ChemBioChem)。例えばトリス(ブロモメチル)
ベンゼンとしての分子スキャフォールドにシステイン含有ポリペプチドを連結することに
より候補薬物化合物が生成される前記化合物の生成方法は、WO2004/077062
およびWO2006/078161において開示されている。
にテザー連結してきた(Kemp and McNamara (1985), J.
Org. Chem;Timmerman et al. (2005), ChemB
ioChem)。Meloenおよび共同研究者らは、タンパク質表面の構造的模倣のた
めの合成スキャフォールド上への複数のペプチドループの迅速かつ定量的な環化のために
トリス(ブロモメチル)ベンゼンおよび関連分子を使用した(Timmerman et
al. (2005), ChemBioChem)。例えばトリス(ブロモメチル)
ベンゼンとしての分子スキャフォールドにシステイン含有ポリペプチドを連結することに
より候補薬物化合物が生成される前記化合物の生成方法は、WO2004/077062
およびWO2006/078161において開示されている。
目的の標的に対する二環ペプチドの大きいライブラリーを生成およびスクリーニングす
るためのファージディスプレイに基づいたコンビナトリアルアプローチが開発されている
(Heinis et al. (2009), Nat Chem Biol 5 (
7), 502-7およびWO2009/098450)。簡潔に述べれば、3つのシス
テイン残基および6つのランダムなアミノ酸(Cys-(Xaa)6-Cys-(Xaa
)6-Cys)の2つの領域を含有する直鎖状ペプチドのコンビナトリアルライブラリー
がファージ上に提示され、システイン側鎖を小分子(トリス-(ブロモメチル)ベンゼン
)に共有結合的に連結することにより環化される。
るためのファージディスプレイに基づいたコンビナトリアルアプローチが開発されている
(Heinis et al. (2009), Nat Chem Biol 5 (
7), 502-7およびWO2009/098450)。簡潔に述べれば、3つのシス
テイン残基および6つのランダムなアミノ酸(Cys-(Xaa)6-Cys-(Xaa
)6-Cys)の2つの領域を含有する直鎖状ペプチドのコンビナトリアルライブラリー
がファージ上に提示され、システイン側鎖を小分子(トリス-(ブロモメチル)ベンゼン
)に共有結合的に連結することにより環化される。
本発明の第1の態様によれば、少なくとも2つのループ配列により分離された少なくと
も3つのシステイン残基を含むポリペプチド、および少なくとも2つのポリペプチドルー
プが芳香族分子スキャフォールド上に形成されるように前記ポリペプチドの前記システイ
ン残基と共有結合を形成する前記分子スキャフォールドを含む、EphA2に特異的なペ
プチドリガンドが提供される。
も3つのシステイン残基を含むポリペプチド、および少なくとも2つのポリペプチドルー
プが芳香族分子スキャフォールド上に形成されるように前記ポリペプチドの前記システイ
ン残基と共有結合を形成する前記分子スキャフォールドを含む、EphA2に特異的なペ
プチドリガンドが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、1つまたは複数のエフェクターおよび/または官能基
にコンジュゲートされている本明細書において定義されるようなペプチドリガンドを含む
薬物コンジュゲートが提供される。
にコンジュゲートされている本明細書において定義されるようなペプチドリガンドを含む
薬物コンジュゲートが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合
わせて本明細書において定義されるようなペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートを
含む医薬組成物が提供される。
わせて本明細書において定義されるようなペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートを
含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、疾患組織(例えば、腫瘍)におけるEphA2の過剰
発現により特徴付けられる疾患または障害の予防、抑制または治療において使用するため
の本明細書において定義されるようなペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートが提供
される。
発現により特徴付けられる疾患または障害の予防、抑制または治療において使用するため
の本明細書において定義されるようなペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートが提供
される。
一実施形態では、前記ループ配列は、4、5、6または7つのアミノ酸酸を含む。
さらなる実施形態では、前記ループ配列は、その両方が5つのアミノ酸からなる2つの
ループ配列により分離された3つのシステイン残基を含む(例えば、表3、4および表9
に列記されるもの)。
ループ配列により分離された3つのシステイン残基を含む(例えば、表3、4および表9
に列記されるもの)。
さらなる実施形態では、前記ループ配列は、その両方が6つのアミノ酸からなる2つの
ループ配列により分離された3つのシステイン残基を含む(例えば、表3~10に列記さ
れるもの)。
ループ配列により分離された3つのシステイン残基を含む(例えば、表3~10に列記さ
れるもの)。
さらなる実施形態では、前記ループ配列は、その一方が6つのアミノ酸からなりかつ他
方が5つのアミノ酸からなる2つのループ配列により分離された3つのシステイン残基を
含む(例えば、表4に列記されるもの)。
方が5つのアミノ酸からなる2つのループ配列により分離された3つのシステイン残基を
含む(例えば、表4に列記されるもの)。
さらなる実施形態では、前記ループ配列は、その一方が6つのアミノ酸からなりかつ他
方が4つのアミノ酸からなる2つのループ配列により分離された3つのシステイン残基を
含む(例えば、表4に列記されるもの)。
方が4つのアミノ酸からなる2つのループ配列により分離された3つのシステイン残基を
含む(例えば、表4に列記されるもの)。
さらなる実施形態では、前記ループ配列は、その一方が6つのアミノ酸からなりかつ他
方が7つのアミノ酸からなる2つのループ配列により分離された3つのシステイン残基を
含む(例えば、表8に列記されるもの)。
方が7つのアミノ酸からなる2つのループ配列により分離された3つのシステイン残基を
含む(例えば、表8に列記されるもの)。
一実施形態では、ペプチドリガンドは、
Ci-X1-Cii-X2-Ciii
(X1およびX2は、表3~10において列記されるシステイン残基の間のアミノ酸残基
を表し、かつ、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ第1、第2および第3のシステ
イン残基を表す)から選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩を含む。
Ci-X1-Cii-X2-Ciii
(X1およびX2は、表3~10において列記されるシステイン残基の間のアミノ酸残基
を表し、かつ、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ第1、第2および第3のシステ
イン残基を表す)から選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩を含む。
さらなる実施形態では、ペプチドリガンドは、1つまたは複数の表3~10において列
記されるペプチドリガンドのうちの1つまたは複数から選択されるアミノ酸配列を含む。
記されるペプチドリガンドのうちの1つまたは複数から選択されるアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、分子スキャフォールドは(1,3,5-トリス(ブロモメチル)ベン
ゼン)(TBMB)から選択され、かつ、ペプチドリガンドは、表3~10に列記される
ペプチドリガンドのいずれか1つから選択される。
ゼン)(TBMB)から選択され、かつ、ペプチドリガンドは、表3~10に列記される
ペプチドリガンドのいずれか1つから選択される。
一実施形態では、ペプチドリガンドは、化合物1~308のいずれか1つまたは薬学的
に許容されるその塩から選択される。
に許容されるその塩から選択される。
さらなる実施形態では、ペプチドリガンドは、化合物1~286、289、292~2
93および296~297のいずれか1つまたは薬学的に許容されるその塩から選択され
る。
93および296~297のいずれか1つまたは薬学的に許容されるその塩から選択され
る。
他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、ペプチド
化学、細胞培養およびファージディスプレイ、核酸化学および生化学などの技術分野にお
ける当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。標準技術が、分子生物学
、遺伝学および生化学的方法のために使用され、(Sambrook et al.,
Molecular Cloning: A Laboratory Manual,
3rd ed., 2001, Cold Spring Harbor Labora
tory Press, Cold Spring Harbor, NY; Ausu
bel et al., Short Protocols in Molecular
Biology (1999) 4th ed., John Wiley & So
ns, Inc.を参照)参照により本明細書に組み込まれる。
化学、細胞培養およびファージディスプレイ、核酸化学および生化学などの技術分野にお
ける当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。標準技術が、分子生物学
、遺伝学および生化学的方法のために使用され、(Sambrook et al.,
Molecular Cloning: A Laboratory Manual,
3rd ed., 2001, Cold Spring Harbor Labora
tory Press, Cold Spring Harbor, NY; Ausu
bel et al., Short Protocols in Molecular
Biology (1999) 4th ed., John Wiley & So
ns, Inc.を参照)参照により本明細書に組み込まれる。
<命名法>
ナンバリング
本発明のペプチド内のアミノ酸残基位置を指す場合、システイン残基(Ci、Ciiお
よびCiii)は不変であるのでナンバリングから省略し、したがって、本発明のペプチ
ド内のアミノ酸残基のナンバリングは、以下:
-Ci-M1-N2-D3-W4-L5-Cii-S6-L7-G8-W9-T10-C
iii-(配列番号1)
のように称される。
ナンバリング
本発明のペプチド内のアミノ酸残基位置を指す場合、システイン残基(Ci、Ciiお
よびCiii)は不変であるのでナンバリングから省略し、したがって、本発明のペプチ
ド内のアミノ酸残基のナンバリングは、以下:
-Ci-M1-N2-D3-W4-L5-Cii-S6-L7-G8-W9-T10-C
iii-(配列番号1)
のように称される。
この記載の目的のために、全ての二環ペプチドは、TBMB(1,3,5-トリス(ブ
ロモメチル)ベンゼン)のいずれかと共に環化されて、三置換1,3,5-トリスメチル
ベンゼン構造をもたらすことが仮定される。TBMBとの環化は、Ci、Cii、および
Ciiiにおいて起こる。
ロモメチル)ベンゼン)のいずれかと共に環化されて、三置換1,3,5-トリスメチル
ベンゼン構造をもたらすことが仮定される。TBMBとの環化は、Ci、Cii、および
Ciiiにおいて起こる。
分子フォーマット
二環コア配列へのNまたはC末端伸長は、ハイフンにより分離されて、配列の左または
右側に付加される。例えば、N末端(β-Ala)-Sar10-Alaテイルは、
(β-Ala)-Sar10-A-(配列番号X)
として表される。
二環コア配列へのNまたはC末端伸長は、ハイフンにより分離されて、配列の左または
右側に付加される。例えば、N末端(β-Ala)-Sar10-Alaテイルは、
(β-Ala)-Sar10-A-(配列番号X)
として表される。
反転ペプチド配列
Nair et al (2003) J Immunol 170(3), 136
2-1373の開示に照らして、本明細書に開示されるペプチド配列はまた、レトロイン
ベルソ形態において有用性を有することが想定される。例えば、配列が逆転され(すなわ
ち、N末端はC末端となり、逆もまた成り立つ)、立体化学もまた同様に逆転する(すな
わち、D-アミノ酸はL-アミノ酸となり、逆もまた成り立つ)。
Nair et al (2003) J Immunol 170(3), 136
2-1373の開示に照らして、本明細書に開示されるペプチド配列はまた、レトロイン
ベルソ形態において有用性を有することが想定される。例えば、配列が逆転され(すなわ
ち、N末端はC末端となり、逆もまた成り立つ)、立体化学もまた同様に逆転する(すな
わち、D-アミノ酸はL-アミノ酸となり、逆もまた成り立つ)。
<ペプチドリガンド>
ペプチドリガンドは、本明細書において称されるように、分子スキャフォールドに共有
結合的に結合したペプチド、ペプチド性化合物(peptidic)またはペプチド模倣
物を指す。典型的には、そのようなペプチド、ペプチド性化合物またはペプチド模倣物は
、天然または非天然アミノ酸、スキャフォールドへの共有結合を形成できる2つ以上の反
応性基(すなわち、システイン残基)、および前記反応性基の間に張られる配列を有する
ペプチドを含み、前記反応性基の間に張られる配列は、ペプチド、ペプチド性化合物また
はペプチド模倣物がスキャフォールドに結合した場合にループを形成するので、ループ配
列と称される。本発明の場合において、ペプチド、ペプチド性化合物またはペプチド模倣
物は、少なくとも3つのシステイン残基(本明細書においてCi、CiiおよびCiii
のように称される)を含み、かつスキャフォールド上に少なくとも2つのループを形成す
る。
ペプチドリガンドは、本明細書において称されるように、分子スキャフォールドに共有
結合的に結合したペプチド、ペプチド性化合物(peptidic)またはペプチド模倣
物を指す。典型的には、そのようなペプチド、ペプチド性化合物またはペプチド模倣物は
、天然または非天然アミノ酸、スキャフォールドへの共有結合を形成できる2つ以上の反
応性基(すなわち、システイン残基)、および前記反応性基の間に張られる配列を有する
ペプチドを含み、前記反応性基の間に張られる配列は、ペプチド、ペプチド性化合物また
はペプチド模倣物がスキャフォールドに結合した場合にループを形成するので、ループ配
列と称される。本発明の場合において、ペプチド、ペプチド性化合物またはペプチド模倣
物は、少なくとも3つのシステイン残基(本明細書においてCi、CiiおよびCiii
のように称される)を含み、かつスキャフォールド上に少なくとも2つのループを形成す
る。
<ペプチドリガンドの利点>
本発明のある特定の二環ペプチドは、注射、吸入、経鼻、眼、経口または局所投与のた
めに好適な薬物様分子として該二環ペプチドを考えることを可能とする多数の有利な特性
を有する。そのような有利な特性としては以下が挙げられる。
- 種交差反応性。これは、前臨床の薬力学および薬物動態評価のための典型的な要件で
ある;
- プロテアーゼ安定性。二環ペプチドリガンドは、ほとんどの状況において、血漿プロ
テアーゼ、上皮(「膜アンカー」)プロテアーゼ、胃および腸プロテアーゼ、肺表面プロ
テアーゼ、ならびに細胞内プロテアーゼなどに対して安定性を実証するべきである。二環
ペプチドリード候補を動物モデルにおいて開発できることの他に、ヒトに対して信頼性と
共に投与できるように、プロテアーゼ安定性は異なる種間で維持されるべきである;
- 望ましい溶解性プロファイル。これは、疎水性残基に対する荷電性および親水性残基
の割合ならびに分子内/分子間H結合の関数であり、配合および吸収目的のために重要で
ある;
- 循環中での最適な血漿中半減期。臨床的適応および治療レジメンに依存して、慢性ま
たは急性のいずれかの病態の管理のために短いまたは長いインビボ曝露時間を有する二環
ペプチドの開発が必要とされることがある。最適な曝露時間は、薬剤への持続的な曝露か
ら生じる毒物学的効果を最小化するための短い曝露時間の要件に対する持続的な曝露(最
大の治療効率のため)の要件により支配される;ならびに
- 選択性。本発明のある特定のペプチドリガンドは、EphA1、EphA3、Eph
A4、EphA6、EphA7およびEphB1などの他のEph受容体チロシンキナー
ゼならびにXIIA因子、炭酸脱水酵素9およびCD38に対して良好な選択性を実証す
る(本発明の選択されるペプチドリガンドについての選択性データを表12に見出すこと
ができる)。本発明の選択されるペプチドリガンドは他の種(例えば、マウス)との交差
反応性を呈して、動物モデルにおける試験を可能とすることもまた留意されるべきである
(表3、5、7、8および表11)。
本発明のある特定の二環ペプチドは、注射、吸入、経鼻、眼、経口または局所投与のた
めに好適な薬物様分子として該二環ペプチドを考えることを可能とする多数の有利な特性
を有する。そのような有利な特性としては以下が挙げられる。
- 種交差反応性。これは、前臨床の薬力学および薬物動態評価のための典型的な要件で
ある;
- プロテアーゼ安定性。二環ペプチドリガンドは、ほとんどの状況において、血漿プロ
テアーゼ、上皮(「膜アンカー」)プロテアーゼ、胃および腸プロテアーゼ、肺表面プロ
テアーゼ、ならびに細胞内プロテアーゼなどに対して安定性を実証するべきである。二環
ペプチドリード候補を動物モデルにおいて開発できることの他に、ヒトに対して信頼性と
共に投与できるように、プロテアーゼ安定性は異なる種間で維持されるべきである;
- 望ましい溶解性プロファイル。これは、疎水性残基に対する荷電性および親水性残基
の割合ならびに分子内/分子間H結合の関数であり、配合および吸収目的のために重要で
ある;
- 循環中での最適な血漿中半減期。臨床的適応および治療レジメンに依存して、慢性ま
たは急性のいずれかの病態の管理のために短いまたは長いインビボ曝露時間を有する二環
ペプチドの開発が必要とされることがある。最適な曝露時間は、薬剤への持続的な曝露か
ら生じる毒物学的効果を最小化するための短い曝露時間の要件に対する持続的な曝露(最
大の治療効率のため)の要件により支配される;ならびに
- 選択性。本発明のある特定のペプチドリガンドは、EphA1、EphA3、Eph
A4、EphA6、EphA7およびEphB1などの他のEph受容体チロシンキナー
ゼならびにXIIA因子、炭酸脱水酵素9およびCD38に対して良好な選択性を実証す
る(本発明の選択されるペプチドリガンドについての選択性データを表12に見出すこと
ができる)。本発明の選択されるペプチドリガンドは他の種(例えば、マウス)との交差
反応性を呈して、動物モデルにおける試験を可能とすることもまた留意されるべきである
(表3、5、7、8および表11)。
<薬学的に許容される塩>
塩形態は本発明の範囲内にあり、ペプチドリガンドへの言及は前記リガンドの塩形態を
含むことが理解されるであろう。
塩形態は本発明の範囲内にあり、ペプチドリガンドへの言及は前記リガンドの塩形態を
含むことが理解されるであろう。
本発明の塩は、Pharmaceutical Salts: Properties
, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl
(Editor), Camille G. Wermuth (Editor), I
SBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages
, August 2002に記載される方法などの従来の化学的方法により塩基性また
は酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般的に、そのような塩は、これらの
化合物の遊離酸または塩基形態を、水中または有機溶媒中、または2つの混合物中で適切
な塩基または酸と反応させることにより調製され得る。
, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl
(Editor), Camille G. Wermuth (Editor), I
SBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages
, August 2002に記載される方法などの従来の化学的方法により塩基性また
は酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般的に、そのような塩は、これらの
化合物の遊離酸または塩基形態を、水中または有機溶媒中、または2つの混合物中で適切
な塩基または酸と反応させることにより調製され得る。
酸付加塩(単塩または二塩)は、無機および有機の両方の、多様な酸と共に形成されて
もよい。酸付加塩の例としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸
、アスコルビン酸(例えば、L-アスコルビン酸)、L-アスパラギン酸、ベンゼンスル
ホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+)ショウノウ酸、ショウ
ノウ-スルホン酸、(+)-(1S)-ショウノウ-10-スルホン酸、カプリン酸、カ
プロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1
,2-二スルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマ
ル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、グルクロン酸
(例えば、D-グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L-グルタミン酸)、α-オキ
ソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸(例えば、臭化水素酸、塩化水
素酸、ヨウ化水素酸)、イセチオン酸、乳酸(例えば、(+)-L-乳酸、(±)-DL
-乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、
(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレ
ン-1,5-二スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレ
イン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、ピル
ビン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ス
テアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-ト
ルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸の他に、アシル化されたアミノ酸および
カチオン交換樹脂からなる群から選択される酸と共に形成される単塩または二塩が挙げら
れる。
もよい。酸付加塩の例としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸
、アスコルビン酸(例えば、L-アスコルビン酸)、L-アスパラギン酸、ベンゼンスル
ホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+)ショウノウ酸、ショウ
ノウ-スルホン酸、(+)-(1S)-ショウノウ-10-スルホン酸、カプリン酸、カ
プロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1
,2-二スルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマ
ル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、グルクロン酸
(例えば、D-グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L-グルタミン酸)、α-オキ
ソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸(例えば、臭化水素酸、塩化水
素酸、ヨウ化水素酸)、イセチオン酸、乳酸(例えば、(+)-L-乳酸、(±)-DL
-乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、
(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレ
ン-1,5-二スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレ
イン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、ピル
ビン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ス
テアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-ト
ルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸の他に、アシル化されたアミノ酸および
カチオン交換樹脂からなる群から選択される酸と共に形成される単塩または二塩が挙げら
れる。
塩の1つの特定の群は、酢酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエ
ン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸(メシル酸)、エタンスルホン酸
、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およ
びラクトビオン酸から形成される塩からなる。1つの特定の塩は塩酸塩である。別の特定
の塩は酢酸塩である。
ン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸(メシル酸)、エタンスルホン酸
、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およ
びラクトビオン酸から形成される塩からなる。1つの特定の塩は塩酸塩である。別の特定
の塩は酢酸塩である。
化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る(例えば、-COOHは-
COO-であり得る)官能基を有する場合、塩は、有機または無機塩基と共に形成されて
、好適な陽イオンを生成してもよい。好適な無機カチオンの例としては、Li+、Na+
およびK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+などのアルカリ土類金属
カチオン、ならびにAl3+またはZn+などの他のカチオンが挙げられるがそれに限定
されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわち、NH4 +
)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、N
R4 +)が挙げられるがそれに限定されない。一部の好適な置換アンモニウムイオンの例
は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグ
ルミン、およびトロメタミンの他に、リジンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来する
ものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4 +である。
COO-であり得る)官能基を有する場合、塩は、有機または無機塩基と共に形成されて
、好適な陽イオンを生成してもよい。好適な無機カチオンの例としては、Li+、Na+
およびK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+などのアルカリ土類金属
カチオン、ならびにAl3+またはZn+などの他のカチオンが挙げられるがそれに限定
されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわち、NH4 +
)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、N
R4 +)が挙げられるがそれに限定されない。一部の好適な置換アンモニウムイオンの例
は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグ
ルミン、およびトロメタミンの他に、リジンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来する
ものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4 +である。
本発明のペプチドがアミン官能基を含有する場合、これらは、例えば、当業者に周知の
方法によるアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成してもよい。その
ような第四級アンモニウム化合物は本発明のペプチドの範囲内である。
方法によるアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成してもよい。その
ような第四級アンモニウム化合物は本発明のペプチドの範囲内である。
<修飾誘導体>
本明細書において定義されるようなペプチドリガンドの修飾誘導体は本発明の範囲内で
あることが理解されるであろう。そのような好適な修飾誘導体の例としては、N末端およ
び/またはC末端修飾;1つまたは複数のアミノ酸残基の1つまたは複数の非天然アミノ
酸残基による置換(例えば、1つまたは複数の極性アミノ酸残基の1つまたは複数の等配
電子または等電子アミノ酸による置換;1つまたは複数の非極性アミノ酸残基の他の非天
然の等配電子または等電子アミノ酸による置換);スペーサー基の付加;1つまたは複数
の酸化感受性アミノ酸残基の1つまたは複数の酸化抵抗性アミノ酸残基による置換;1つ
または複数のアミノ酸残基の1つまたは複数の置換アミノ酸、例えば、アラニンによる置
換、1つまたは複数のL-アミノ酸残基の1つまたは複数のD-アミノ酸残基による置換
;二環ペプチドリガンド内の1つまたは複数のアミド結合のN-アルキル化;1つまたは
複数のペプチド結合のサロゲート結合による置換;ペプチド骨格長さの修飾;1つまたは
複数のアミノ酸残基のアルファ炭素上の水素の別の化学基による置換、システイン、リジ
ン、グルタミン酸/アスパラギン酸およびチロシンなどのアミノ酸を官能基化するような
、前記アミノ酸の好適なアミン、チオール、カルボン酸およびフェノール反応性試薬を用
いた修飾、ならびに、例えば、アルキンまたはアジド含有部分を用いた官能基化を可能と
するそれぞれアジドまたはアルキン基含有アミノ酸といった、官能基化のために好適な直
交反応性を導入するアミノ酸の導入または置換から選択される1つまたは複数の修飾が挙
げられる。
本明細書において定義されるようなペプチドリガンドの修飾誘導体は本発明の範囲内で
あることが理解されるであろう。そのような好適な修飾誘導体の例としては、N末端およ
び/またはC末端修飾;1つまたは複数のアミノ酸残基の1つまたは複数の非天然アミノ
酸残基による置換(例えば、1つまたは複数の極性アミノ酸残基の1つまたは複数の等配
電子または等電子アミノ酸による置換;1つまたは複数の非極性アミノ酸残基の他の非天
然の等配電子または等電子アミノ酸による置換);スペーサー基の付加;1つまたは複数
の酸化感受性アミノ酸残基の1つまたは複数の酸化抵抗性アミノ酸残基による置換;1つ
または複数のアミノ酸残基の1つまたは複数の置換アミノ酸、例えば、アラニンによる置
換、1つまたは複数のL-アミノ酸残基の1つまたは複数のD-アミノ酸残基による置換
;二環ペプチドリガンド内の1つまたは複数のアミド結合のN-アルキル化;1つまたは
複数のペプチド結合のサロゲート結合による置換;ペプチド骨格長さの修飾;1つまたは
複数のアミノ酸残基のアルファ炭素上の水素の別の化学基による置換、システイン、リジ
ン、グルタミン酸/アスパラギン酸およびチロシンなどのアミノ酸を官能基化するような
、前記アミノ酸の好適なアミン、チオール、カルボン酸およびフェノール反応性試薬を用
いた修飾、ならびに、例えば、アルキンまたはアジド含有部分を用いた官能基化を可能と
するそれぞれアジドまたはアルキン基含有アミノ酸といった、官能基化のために好適な直
交反応性を導入するアミノ酸の導入または置換から選択される1つまたは複数の修飾が挙
げられる。
一実施形態では、修飾誘導体はN末端および/またはC末端修飾を含む。さらなる実施
形態では、修飾誘導体は、好適なアミノ反応化学を使用するN末端修飾、および/または
好適なカルボキシ反応化学を使用するC末端修飾を含む。さらなる実施形態では、前記N
末端またはC末端修飾は、細胞傷害剤、ラジオキレーター(radiochelator
)または発色団が挙げられるがそれに限定されないエフェクター基の付加を含む。
形態では、修飾誘導体は、好適なアミノ反応化学を使用するN末端修飾、および/または
好適なカルボキシ反応化学を使用するC末端修飾を含む。さらなる実施形態では、前記N
末端またはC末端修飾は、細胞傷害剤、ラジオキレーター(radiochelator
)または発色団が挙げられるがそれに限定されないエフェクター基の付加を含む。
さらなる実施形態では、修飾誘導体はN末端修飾を含む。さらなる実施形態では、N末
端修飾はN末端アセチル基を含む。この実施形態では、N末端残基は、ペプチド合成の間
に無水酢酸または他の適切な試薬を用いてキャップ付加されて、N末端がアセチル化され
た分子をもたらす。この実施形態は、アミノペプチダーゼの潜在的な認識点を除去する利
点を提供し、二環ペプチドの分解の可能性を回避する。
端修飾はN末端アセチル基を含む。この実施形態では、N末端残基は、ペプチド合成の間
に無水酢酸または他の適切な試薬を用いてキャップ付加されて、N末端がアセチル化され
た分子をもたらす。この実施形態は、アミノペプチダーゼの潜在的な認識点を除去する利
点を提供し、二環ペプチドの分解の可能性を回避する。
代替的な実施形態では、N末端修飾は分子スペーサー基の付加を含み、分子スペーサー
基は、エフェクター基のコンジュゲーションおよびその標的への二環ペプチドの効力の保
持を促進する。
基は、エフェクター基のコンジュゲーションおよびその標的への二環ペプチドの効力の保
持を促進する。
さらなる実施形態では、修飾誘導体はC末端修飾を含む。さらなる実施形態では、C末
端修飾はアミド基を含む。この実施形態では、C末端残基は、ペプチド合成の間にアミド
として合成されて、C末端がアミド化された分子をもたらす。この実施形態は、カルボキ
シペプチダーゼの潜在的な認識点を除去する利点を提供し、二環ペプチドのタンパク質分
解の可能性を低減する。
端修飾はアミド基を含む。この実施形態では、C末端残基は、ペプチド合成の間にアミド
として合成されて、C末端がアミド化された分子をもたらす。この実施形態は、カルボキ
シペプチダーゼの潜在的な認識点を除去する利点を提供し、二環ペプチドのタンパク質分
解の可能性を低減する。
一実施形態では、修飾誘導体は、1つまたは複数のアミノ酸残基の1つまたは複数の非
天然アミノ酸残基による置換を含む。この実施形態では、分解性プロテアーゼにより認識
されず、かつ標的効力に対する何らの有害効果も有しない等配電子/等電子の側鎖を有す
る非天然アミノ酸が選択されてもよい。
天然アミノ酸残基による置換を含む。この実施形態では、分解性プロテアーゼにより認識
されず、かつ標的効力に対する何らの有害効果も有しない等配電子/等電子の側鎖を有す
る非天然アミノ酸が選択されてもよい。
あるいは、近くのペプチド結合のタンパク質加水分解が配座によりおよび立体的に妨害
されるように、束縛されたアミノ酸側鎖を有する非天然アミノ酸が使用されてもよい。特
に、これらは、プロリンアナログ、バルキーな側鎖、Cα二置換誘導体(例えば、アミノ
イソ酪酸、Aib)、およびシクロアミノ酸に関し、単純な誘導体はアミノ-シクロプロ
ピルカルボン酸である。
されるように、束縛されたアミノ酸側鎖を有する非天然アミノ酸が使用されてもよい。特
に、これらは、プロリンアナログ、バルキーな側鎖、Cα二置換誘導体(例えば、アミノ
イソ酪酸、Aib)、およびシクロアミノ酸に関し、単純な誘導体はアミノ-シクロプロ
ピルカルボン酸である。
一実施形態では、修飾誘導体はスペーサー基の付加を含む。さらなる実施形態では、修
飾誘導体は、N末端システイン(Ci)および/またはC末端システイン(Ciii)へ
のスペーサー基の付加を含む。
飾誘導体は、N末端システイン(Ci)および/またはC末端システイン(Ciii)へ
のスペーサー基の付加を含む。
一実施形態では、修飾誘導体は、1つまたは複数の酸化感受性アミノ酸残基の1つまた
は複数の酸化抵抗性アミノ酸残基による置換を含む。さらなる実施形態では、修飾誘導体
は、トリプトファン残基のナフチルアラニンまたはアラニン残基による置換を含む。この
実施形態は、結果として生じる二環ペプチドリガンドの薬学的安定性プロファイルを向上
させる利点を提供する。
は複数の酸化抵抗性アミノ酸残基による置換を含む。さらなる実施形態では、修飾誘導体
は、トリプトファン残基のナフチルアラニンまたはアラニン残基による置換を含む。この
実施形態は、結果として生じる二環ペプチドリガンドの薬学的安定性プロファイルを向上
させる利点を提供する。
一実施形態では、修飾誘導体は、1つまたは複数の荷電性アミノ酸残基の1つまたは複
数の疎水性アミノ酸残基による置換を含む。代替的な実施形態では、修飾誘導体は、1つ
または複数の疎水性アミノ酸残基の、1つまたは複数の荷電性アミノ酸残基による置換を
含む。疎水性アミノ酸残基に対する荷電性アミノ酸残基の正しい均衡は、二環ペプチドリ
ガンドの重要な特徴である。例えば、疎水性アミノ酸残基は、血漿タンパク質の結合の程
度およびしたがって血漿中の遊離の利用可能な画分の濃度に影響を及ぼし、荷電性アミノ
酸残基(特に、アルギニン)は、細胞表面上のリン脂質膜とのペプチドの相互作用に影響
を及ぼすことがある。2つの組合せは、ペプチド薬物の半減期、分布の体積および曝露に
影響を及ぼすことがあり、臨床的なエンドポイントにしたがって調整することができる。
加えて、疎水性アミノ酸残基に対する荷電性アミノ酸残基の正しい組合せおよび数は、注
射部位(ペプチド薬物が皮下に投与された場合)において刺激を低減し得る。
数の疎水性アミノ酸残基による置換を含む。代替的な実施形態では、修飾誘導体は、1つ
または複数の疎水性アミノ酸残基の、1つまたは複数の荷電性アミノ酸残基による置換を
含む。疎水性アミノ酸残基に対する荷電性アミノ酸残基の正しい均衡は、二環ペプチドリ
ガンドの重要な特徴である。例えば、疎水性アミノ酸残基は、血漿タンパク質の結合の程
度およびしたがって血漿中の遊離の利用可能な画分の濃度に影響を及ぼし、荷電性アミノ
酸残基(特に、アルギニン)は、細胞表面上のリン脂質膜とのペプチドの相互作用に影響
を及ぼすことがある。2つの組合せは、ペプチド薬物の半減期、分布の体積および曝露に
影響を及ぼすことがあり、臨床的なエンドポイントにしたがって調整することができる。
加えて、疎水性アミノ酸残基に対する荷電性アミノ酸残基の正しい組合せおよび数は、注
射部位(ペプチド薬物が皮下に投与された場合)において刺激を低減し得る。
一実施形態では、修飾誘導体は、1つまたは複数のL-アミノ酸残基の1つまたは複数
のD-アミノ酸残基による置換を含む。この実施形態は、立体障害によりおよびβ-ター
ンコンホメーションを安定化させるD-アミノ酸の傾向によりタンパク質分解の安定性を
増加させると考えられる(Tugyi et al (2005) PNAS, 102
(2), 413-418)。
のD-アミノ酸残基による置換を含む。この実施形態は、立体障害によりおよびβ-ター
ンコンホメーションを安定化させるD-アミノ酸の傾向によりタンパク質分解の安定性を
増加させると考えられる(Tugyi et al (2005) PNAS, 102
(2), 413-418)。
一実施形態では、修飾誘導体は、任意のアミノ酸残基の除去およびD-アラニンなどの
アラニンによる置換を含む。この実施形態は、鍵となる結合性残基を同定し、かつ潜在的
なタンパク質分解攻撃部位を除去する利点を提供する。D-アラニン置換などのそのよう
なアラニンの結果(アラニンスキャニングとしても公知)は、表9において見ることがで
きる。
アラニンによる置換を含む。この実施形態は、鍵となる結合性残基を同定し、かつ潜在的
なタンパク質分解攻撃部位を除去する利点を提供する。D-アラニン置換などのそのよう
なアラニンの結果(アラニンスキャニングとしても公知)は、表9において見ることがで
きる。
上記の各修飾は、ペプチドの効力または安定性を意図的に向上させるように働くことが
留意されるべきである。修飾に基づくさらなる効力向上は、以下の機序を通じて達成され
てもよい。
- より高い親和性が達成されるように、疎水性効果を活用し、より低い解離速度に繋が
る疎水性部分を組み込むこと;
- ロングレンジのイオン相互作用を活用して、より速い会合速度およびより高い親和性
をもたらす荷電性基を組み込むこと(例えば、Schreiber et al, Ra
pid, electrostatically assisted associat
ion of proteins (1996), Nature Struct. B
iol. 3, 427-31を参照);ならびに
- 例えば、エントロピーの損失が標的結合時に最小となるように正しくアミノ酸の側鎖
を束縛すること、エントロピーの損失が標的結合時に最小となるように骨格のねじり角度
を束縛することおよび同一の理由から分子中に追加の環化を導入することにより、ペプチ
ドに追加の束縛を組み込むこと。
(総説について、Gentilucci et al, Curr. Pharmace
utical Design, (2010), 16, 3185-203、およびN
estor et al, Curr. Medicinal Chem (2009)
, 16, 4399-418を参照)。
留意されるべきである。修飾に基づくさらなる効力向上は、以下の機序を通じて達成され
てもよい。
- より高い親和性が達成されるように、疎水性効果を活用し、より低い解離速度に繋が
る疎水性部分を組み込むこと;
- ロングレンジのイオン相互作用を活用して、より速い会合速度およびより高い親和性
をもたらす荷電性基を組み込むこと(例えば、Schreiber et al, Ra
pid, electrostatically assisted associat
ion of proteins (1996), Nature Struct. B
iol. 3, 427-31を参照);ならびに
- 例えば、エントロピーの損失が標的結合時に最小となるように正しくアミノ酸の側鎖
を束縛すること、エントロピーの損失が標的結合時に最小となるように骨格のねじり角度
を束縛することおよび同一の理由から分子中に追加の環化を導入することにより、ペプチ
ドに追加の束縛を組み込むこと。
(総説について、Gentilucci et al, Curr. Pharmace
utical Design, (2010), 16, 3185-203、およびN
estor et al, Curr. Medicinal Chem (2009)
, 16, 4399-418を参照)。
<同位体バリエーション>
本発明は、1つまたは複数の原子が、同じ原子数を有するが天然に通常見出される原子
質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられた、
本発明の全ての薬学的に許容される(放射性)同位体標識されたペプチドリガンド、およ
び、関連する(放射性)同位体を保持することができる金属キレーティング基(「エフェ
クター」と称される)が取り付けられた本発明のペプチドリガンド、および、ある特定の
官能基が、関連する(放射性)同位体または同位体標識された官能基により共有結合的に
置き換えられた本発明のペプチドリガンドを含む。
本発明は、1つまたは複数の原子が、同じ原子数を有するが天然に通常見出される原子
質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられた、
本発明の全ての薬学的に許容される(放射性)同位体標識されたペプチドリガンド、およ
び、関連する(放射性)同位体を保持することができる金属キレーティング基(「エフェ
クター」と称される)が取り付けられた本発明のペプチドリガンド、および、ある特定の
官能基が、関連する(放射性)同位体または同位体標識された官能基により共有結合的に
置き換えられた本発明のペプチドリガンドを含む。
本発明のペプチドリガンドに含めるために好適な同位体の例は、2H(D)および3H
(T)などの水素、11C、13Cおよび14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18
Fなどのフッ素、123I、125Iおよび131Iなどのヨウ素、13Nおよび15N
などの窒素、15O、17Oおよび18Oなどの酸素、32Pなどのリン、35Sなどの
硫黄、64Cuなどの銅、67Gaまたは68Gaなどのガリウム、90Yなどのイット
リウム、177Luなどのルテチウム、ならびに213Biなどのビスマスの同位体を含
む。
(T)などの水素、11C、13Cおよび14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18
Fなどのフッ素、123I、125Iおよび131Iなどのヨウ素、13Nおよび15N
などの窒素、15O、17Oおよび18Oなどの酸素、32Pなどのリン、35Sなどの
硫黄、64Cuなどの銅、67Gaまたは68Gaなどのガリウム、90Yなどのイット
リウム、177Luなどのルテチウム、ならびに213Biなどのビスマスの同位体を含
む。
本発明のある特定の同位体標識されたペプチドリガンド、例えば、放射活性同位体を組
み込んだものは、薬物および/または基質の組織分布研究において、ならびに疾患組織に
おけるEphA2標的の存在および/または非存在を臨床的に評価するために有用である
。本発明のペプチドリガンドは、標識された化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、
酵素または受容体との間の複合体の形成を検出または同定するために使用され得るという
点で価値のある診断特性をさらに有し得る。検出または同定方法は、放射性同位体、酵素
、蛍光物質、発光物質(例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオ
リンおよびルシフェラーゼ)などの標識化剤を用いて標識された化合物を使用し得る。放
射活性同位体トリチウム、すなわち、3H(T)、および炭素-14、すなわち、14C
は、組込みの容易さおよび検出の手段が用意されていることを考慮してこの目的のために
特に有用である。
み込んだものは、薬物および/または基質の組織分布研究において、ならびに疾患組織に
おけるEphA2標的の存在および/または非存在を臨床的に評価するために有用である
。本発明のペプチドリガンドは、標識された化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、
酵素または受容体との間の複合体の形成を検出または同定するために使用され得るという
点で価値のある診断特性をさらに有し得る。検出または同定方法は、放射性同位体、酵素
、蛍光物質、発光物質(例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオ
リンおよびルシフェラーゼ)などの標識化剤を用いて標識された化合物を使用し得る。放
射活性同位体トリチウム、すなわち、3H(T)、および炭素-14、すなわち、14C
は、組込みの容易さおよび検出の手段が用意されていることを考慮してこの目的のために
特に有用である。
重水素、すなわち、2H(D)などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安
定性、例えば、増加したインビボでの半減期または低減した投与量の必要性の結果として
もたらされるある特定の治療的な利点が得られることがあり、それゆえ、一部の状況にお
いて好ましいことがある。
定性、例えば、増加したインビボでの半減期または低減した投与量の必要性の結果として
もたらされるある特定の治療的な利点が得られることがあり、それゆえ、一部の状況にお
いて好ましいことがある。
11C、18F、15Oおよび13Nなどのポジトロン放出同位体による置換は、標的
占有を調べるためのポジトロン断層法(Positron Emission Topo
graphy)(PET)研究において有用であり得る。
占有を調べるためのポジトロン断層法(Positron Emission Topo
graphy)(PET)研究において有用であり得る。
本発明のペプチドリガンドの同位体標識された化合物は、一般的に、当業者に公知の従
来技術によりまたは以前に用いられた非標識化試薬の代わりに適切な同位体標識された試
薬を使用する本明細書中の実施例において記載されるものに類似の方法により調製され得
る。
来技術によりまたは以前に用いられた非標識化試薬の代わりに適切な同位体標識された試
薬を使用する本明細書中の実施例において記載されるものに類似の方法により調製され得
る。
<芳香族分子スキャフォールド>
「芳香族分子スキャフォールド」という用語への本明細書における言及は、芳香族(す
なわち、不飽和)炭素環式または複素環式環系を含有する本明細書において定義されるよ
うな任意の分子スキャフォールドを指す。
「芳香族分子スキャフォールド」という用語への本明細書における言及は、芳香族(す
なわち、不飽和)炭素環式または複素環式環系を含有する本明細書において定義されるよ
うな任意の分子スキャフォールドを指す。
芳香族分子スキャフォールドは芳香族部分を含んでもよいことが理解されるであろう。
芳香族スキャフォールド内の好適な芳香族部分の例としては、ビフェニレン、テルフェニ
レン、ナフタレンまたはアントラセンが挙げられる。
芳香族スキャフォールド内の好適な芳香族部分の例としては、ビフェニレン、テルフェニ
レン、ナフタレンまたはアントラセンが挙げられる。
芳香族分子スキャフォールドは複素芳香族部分を含んでもよいことも理解されるであろ
う。芳香族スキャフォールド内の好適な複素芳香族部分の例としては、ピリジン、ピリミ
ジン、ピロール、フランおよびチオペン(thiopene)が挙げられる。
う。芳香族スキャフォールド内の好適な複素芳香族部分の例としては、ピリジン、ピリミ
ジン、ピロール、フランおよびチオペン(thiopene)が挙げられる。
芳香族分子スキャフォールドは、ビス(ブロモメチル)ベンゼン、トリス(ブロモメチ
ル)ベンゼン、テトラ(ブロモメチル)ベンゼンまたはその誘導体などのハロメチルアレ
ーン部分を含んでもよいことも理解されるであろう。芳香族分子スキャフォールドの非限
定的な例としては、ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)ベンゼン;ビス-、
トリス-、またはテトラ(ハロメチル)ピリジン;ビス-、トリス-、またはテトラ(ハ
ロメチル)ピリダジン;ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)ピリミジン;ビ
ス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)ピラジン;ビス-、トリス-、またはテト
ラ(ハロメチル)-1,2,3-トリアジン;ビス-、トリス-、またはテトラ-ハロメ
チル)-1,2,4-トリアジン;ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)ピロ
ール、-フラン、-チオフェン;ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)イミダ
ゾール、-オキサゾール、-チアゾール;ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル
)-3H-ピラゾール、-イソオキサゾール(isooxazole)、-イソチアゾー
ル(isothiazol);ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)ビフェニ
レン;ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)テルフェニレン;1,8-ビス(
ハロメチル)ナフタレン;ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)アントラセン
;およびビス-、トリス-、またはテトラ(2-ハロメチルフェニル)メタンが挙げられ
る。
ル)ベンゼン、テトラ(ブロモメチル)ベンゼンまたはその誘導体などのハロメチルアレ
ーン部分を含んでもよいことも理解されるであろう。芳香族分子スキャフォールドの非限
定的な例としては、ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)ベンゼン;ビス-、
トリス-、またはテトラ(ハロメチル)ピリジン;ビス-、トリス-、またはテトラ(ハ
ロメチル)ピリダジン;ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)ピリミジン;ビ
ス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)ピラジン;ビス-、トリス-、またはテト
ラ(ハロメチル)-1,2,3-トリアジン;ビス-、トリス-、またはテトラ-ハロメ
チル)-1,2,4-トリアジン;ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)ピロ
ール、-フラン、-チオフェン;ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)イミダ
ゾール、-オキサゾール、-チアゾール;ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル
)-3H-ピラゾール、-イソオキサゾール(isooxazole)、-イソチアゾー
ル(isothiazol);ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)ビフェニ
レン;ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)テルフェニレン;1,8-ビス(
ハロメチル)ナフタレン;ビス-、トリス-、またはテトラ(ハロメチル)アントラセン
;およびビス-、トリス-、またはテトラ(2-ハロメチルフェニル)メタンが挙げられ
る。
芳香族分子スキャフォールドのより具体例としては、1,2-ビス(ハロメチル)ベン
ゼン;3,4-ビス(ハロメチル)ピリジン;3,4-ビス(ハロメチル)ピリダジン;
4,5-ビス(ハロメチル)ピリミジン;4,5-ビス(ハロメチル)ピラジン;4,5
-ビス(ハロメチル)-1,2,3-トリアジン;5,6-ビス(ハロメチル)-1,2
,4-トリアジン;3,4-ビス(ハロメチル)ピロール、-フラン、-チオフェンおよ
び他の位置異性体;4,5-ビス(ハロメチル)イミダゾール、-オキサゾール、-チア
ゾール;4,5-ビス(ハロメチル)-3H-ピラゾール、-イソオキサゾール、-イソ
チアゾール;2,2’-ビス(ハロメチル)ビフェニレン;2,2’’-ビス(ハロメチ
ル)テルフェニレン;1,8-ビス(ハロメチル)ナフタレン;1,10-ビス(ハロメ
チル)アントラセン;ビス(2-ハロメチルフェニル)メタン;1,2,3-トリス(ハ
ロメチル)ベンゼン;2,3,4-トリス(ハロメチル)ピリジン;2,3,4-トリス
(ハロメチル)ピリダジン;3,4,5-トリス(ハロメチル)ピリミジン;4,5,6
-トリス(ハロメチル)-1,2,3-トリアジン;2,3,4-トリス(ハロメチル)
ピロール、-フラン、-チオフェン;2,4,5-ビス(ハロメチル)イミダゾール、-
オキサゾール、-チアゾール;3,4,5-ビス(ハロメチル)-1H-ピラゾール、-
イソオキサゾール、-イソチアゾール;2,4,2’-トリス(ハロメチル)ビフェニレ
ン;2,3’,2’’-トリス(ハロメチル)テルフェニレン;1,3,8-トリス(ハ
ロメチル)ナフタレン;1,3,10-トリス(ハロメチル)アントラセン;ビス(2-
ハロメチルフェニル)メタン;1,2,4,5-テトラ(ハロメチル)ベンゼン;1,2
,4,5-テトラ(ハロメチル)ピリジン;2,4,5,6-テトラ(ハロメチル)ピリ
ミジン;2,3,4,5-テトラ(ハロメチル)ピロール、-フラン、-チオフェン;2
,2’,6,6’-テトラ(ハロメチル)ビフェニレン;2,2’’,6,6’’-テト
ラ(ハロメチル)テルフェニレン;2,3,5,6-テトラ(ハロメチル)ナフタレンお
よび2,3,7,8-テトラ(ハロメチル)アントラセン;ならびにビス(2,4-ビス
(ハロメチル)フェニル)メタンが挙げられる。
ゼン;3,4-ビス(ハロメチル)ピリジン;3,4-ビス(ハロメチル)ピリダジン;
4,5-ビス(ハロメチル)ピリミジン;4,5-ビス(ハロメチル)ピラジン;4,5
-ビス(ハロメチル)-1,2,3-トリアジン;5,6-ビス(ハロメチル)-1,2
,4-トリアジン;3,4-ビス(ハロメチル)ピロール、-フラン、-チオフェンおよ
び他の位置異性体;4,5-ビス(ハロメチル)イミダゾール、-オキサゾール、-チア
ゾール;4,5-ビス(ハロメチル)-3H-ピラゾール、-イソオキサゾール、-イソ
チアゾール;2,2’-ビス(ハロメチル)ビフェニレン;2,2’’-ビス(ハロメチ
ル)テルフェニレン;1,8-ビス(ハロメチル)ナフタレン;1,10-ビス(ハロメ
チル)アントラセン;ビス(2-ハロメチルフェニル)メタン;1,2,3-トリス(ハ
ロメチル)ベンゼン;2,3,4-トリス(ハロメチル)ピリジン;2,3,4-トリス
(ハロメチル)ピリダジン;3,4,5-トリス(ハロメチル)ピリミジン;4,5,6
-トリス(ハロメチル)-1,2,3-トリアジン;2,3,4-トリス(ハロメチル)
ピロール、-フラン、-チオフェン;2,4,5-ビス(ハロメチル)イミダゾール、-
オキサゾール、-チアゾール;3,4,5-ビス(ハロメチル)-1H-ピラゾール、-
イソオキサゾール、-イソチアゾール;2,4,2’-トリス(ハロメチル)ビフェニレ
ン;2,3’,2’’-トリス(ハロメチル)テルフェニレン;1,3,8-トリス(ハ
ロメチル)ナフタレン;1,3,10-トリス(ハロメチル)アントラセン;ビス(2-
ハロメチルフェニル)メタン;1,2,4,5-テトラ(ハロメチル)ベンゼン;1,2
,4,5-テトラ(ハロメチル)ピリジン;2,4,5,6-テトラ(ハロメチル)ピリ
ミジン;2,3,4,5-テトラ(ハロメチル)ピロール、-フラン、-チオフェン;2
,2’,6,6’-テトラ(ハロメチル)ビフェニレン;2,2’’,6,6’’-テト
ラ(ハロメチル)テルフェニレン;2,3,5,6-テトラ(ハロメチル)ナフタレンお
よび2,3,7,8-テトラ(ハロメチル)アントラセン;ならびにビス(2,4-ビス
(ハロメチル)フェニル)メタンが挙げられる。
以上の文献において記載されているように、分子スキャフォールドは、小有機分子など
の小分子であってもよい。
の小分子であってもよい。
一実施形態では、分子スキャフォールドは高分子(macromolecule)であ
ってもよい。一実施形態では、分子スキャフォールドは、アミノ酸、ヌクレオチドまたは
炭水化物から構成される高分子である。
ってもよい。一実施形態では、分子スキャフォールドは、アミノ酸、ヌクレオチドまたは
炭水化物から構成される高分子である。
一実施形態では、分子スキャフォールドは、ポリペプチドの官能基と反応して共有結合
を形成できる反応性基を含む。
を形成できる反応性基を含む。
分子スキャフォールドは、アミン、チオール、アルコール、ケトン、アルデヒド、ニト
リル、カルボン酸、エステル、アルケン、アルキン、アジド、無水物、スクシンイミド、
マレイミド、ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アシルなどの、ペプチドと連結を形成
する化学基を含んでもよい。
リル、カルボン酸、エステル、アルケン、アルキン、アジド、無水物、スクシンイミド、
マレイミド、ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アシルなどの、ペプチドと連結を形成
する化学基を含んでもよい。
一実施形態では、分子スキャフォールドは、トリス(ブロモメチル)ベンゼン、特に1
,3,5-トリス(ブロモメチル)ベンゼン(「TBMB」)、またはその誘導体を含ん
でもよい、またはそれらからなってもよい。
,3,5-トリス(ブロモメチル)ベンゼン(「TBMB」)、またはその誘導体を含ん
でもよい、またはそれらからなってもよい。
一実施形態では、分子スキャフォールドは2,4,6-トリス(ブロモメチル)メシチ
レンである。この分子は1,3,5-トリス(ブロモメチル)ベンゼンに類似しているが
、ベンゼン環に結合した3つの追加のメチル基を含有する。これは、追加のメチル基がポ
リペプチドとさらなる接触を形成し、それゆえ追加の構造的束縛を加え得るという利点を
有する。
レンである。この分子は1,3,5-トリス(ブロモメチル)ベンゼンに類似しているが
、ベンゼン環に結合した3つの追加のメチル基を含有する。これは、追加のメチル基がポ
リペプチドとさらなる接触を形成し、それゆえ追加の構造的束縛を加え得るという利点を
有する。
本発明の分子スキャフォールドは、本発明のコードされるライブラリーのポリペプチド
の官能基が分子スキャフォールドと共有結合連結を形成することを可能とする化学基を含
有する。前記化学基は、アミン、チオール、アルコール、ケトン、アルデヒド、ニトリル
、カルボン酸、エステル、アルケン、アルキン、無水物、スクシンイミド、マレイミド、
アジド、ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アシルを含む広範囲の官能基から選択され
る。
の官能基が分子スキャフォールドと共有結合連結を形成することを可能とする化学基を含
有する。前記化学基は、アミン、チオール、アルコール、ケトン、アルデヒド、ニトリル
、カルボン酸、エステル、アルケン、アルキン、無水物、スクシンイミド、マレイミド、
アジド、ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アシルを含む広範囲の官能基から選択され
る。
システインのチオール基と反応するために分子スキャフォールド上で使用され得るスキ
ャフォールド反応性基はハロゲン化アルキル(またはハロゲノアルカンもしくはハロアル
カンとも命名されている)である。
ャフォールド反応性基はハロゲン化アルキル(またはハロゲノアルカンもしくはハロアル
カンとも命名されている)である。
例としては、ブロモメチルベンゼン(TBMBにより例示されるスキャフォールド反応
性基)またはヨードアセトアミドが挙げられる。タンパク質中のシステインに化合物を選
択的に連結させるために使用される他のスキャフォールド反応性基は、マレイミド、αβ
不飽和カルボニル含有化合物およびα-ハロメチルカルボニル含有化合物である。本発明
において分子スキャフォールドとして使用され得るマレイミドの例としては、トリス-(
2-マレイミドエチル)アミン、トリス-(2-マレイミドエチル)ベンゼン、トリス-
(マレイミド)ベンゼンが挙げられる。α-ハロメチルカルボニル含有化合物の例はN,
N’,N’’-(ベンゼン-1,3,5-トリイル)トリス(2-ブロモアセトアミド)
である。セレノシステインもまた、システインへの類似の反応性を有して同じ反応のため
に使用され得る天然のアミノ酸である。したがって、システインが記載される場合は常に
、文脈が他に示されなければセレノシステインで代替することが典型的には許容される。
性基)またはヨードアセトアミドが挙げられる。タンパク質中のシステインに化合物を選
択的に連結させるために使用される他のスキャフォールド反応性基は、マレイミド、αβ
不飽和カルボニル含有化合物およびα-ハロメチルカルボニル含有化合物である。本発明
において分子スキャフォールドとして使用され得るマレイミドの例としては、トリス-(
2-マレイミドエチル)アミン、トリス-(2-マレイミドエチル)ベンゼン、トリス-
(マレイミド)ベンゼンが挙げられる。α-ハロメチルカルボニル含有化合物の例はN,
N’,N’’-(ベンゼン-1,3,5-トリイル)トリス(2-ブロモアセトアミド)
である。セレノシステインもまた、システインへの類似の反応性を有して同じ反応のため
に使用され得る天然のアミノ酸である。したがって、システインが記載される場合は常に
、文脈が他に示されなければセレノシステインで代替することが典型的には許容される。
<エフェクターおよび官能基>
本発明のさらなる態様によれば、1つまたは複数のエフェクターおよび/または官能基
にコンジュゲートされている本明細書において定義されるようなペプチドリガンドを含む
薬物コンジュゲートが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、1つまたは複数のエフェクターおよび/または官能基
にコンジュゲートされている本明細書において定義されるようなペプチドリガンドを含む
薬物コンジュゲートが提供される。
エフェクターおよび/または官能基は、例えば、ポリペプチドのNおよび/もしくはC
末端、ポリペプチド内のアミノ酸、または分子スキャフォールドに取り付けられ得る。
末端、ポリペプチド内のアミノ酸、または分子スキャフォールドに取り付けられ得る。
適切なエフェクター基としては、抗体およびその部分または断片が挙げられる。例えば
、エフェクター基は、1つまたは複数の定常領域ドメインに加えて、抗体軽鎖定常領域(
CL)、抗体CH1重鎖ドメイン、抗体CH2重鎖ドメイン、抗体CH3重鎖ドメイン、
または任意のその組合せを含み得る。エフェクター基はまた、抗体のヒンジ領域を含んで
もよい(そのような領域は通常、IgG分子のCH1ドメインとCH2ドメインとの間に
見出される)。
、エフェクター基は、1つまたは複数の定常領域ドメインに加えて、抗体軽鎖定常領域(
CL)、抗体CH1重鎖ドメイン、抗体CH2重鎖ドメイン、抗体CH3重鎖ドメイン、
または任意のその組合せを含み得る。エフェクター基はまた、抗体のヒンジ領域を含んで
もよい(そのような領域は通常、IgG分子のCH1ドメインとCH2ドメインとの間に
見出される)。
本発明のこの態様のさらなる実施形態では、本発明によるエフェクター基はIgG分子
のFc領域である。有利には、本発明によるペプチドリガンド-エフェクター基は、1日
以上、2日以上、3日以上、4日以上、5日以上、6日以上または7日以上のtβ半減期
を有するペプチドリガンドFc融合物を含むまたはからなる。より有利には、本発明によ
るペプチドリガンドは、1日以上のtβ半減期を有するペプチドリガンドFc融合物を含
むまたはからなる。
のFc領域である。有利には、本発明によるペプチドリガンド-エフェクター基は、1日
以上、2日以上、3日以上、4日以上、5日以上、6日以上または7日以上のtβ半減期
を有するペプチドリガンドFc融合物を含むまたはからなる。より有利には、本発明によ
るペプチドリガンドは、1日以上のtβ半減期を有するペプチドリガンドFc融合物を含
むまたはからなる。
官能基としては、一般に、結合性基、薬物、他の実体の取付けのための反応性基、およ
び細胞への大環状ペプチドの取込みを補助する官能基などが挙げられる。
び細胞への大環状ペプチドの取込みを補助する官能基などが挙げられる。
細胞中に透過するペプチドの能力は、細胞内標的に対してペプチドが効果的となること
を可能とする。細胞中に透過する能力を有するペプチドによりアクセスされ得る標的とし
ては、転写因子、チロシンキナーゼおよびアポトーシス経路に関与する分子などの細胞内
シグナル伝達分子が挙げられる。細胞の透過を可能とする官能基としては、ペプチドまた
は分子スキャフォールドのいずれかに付加されたペプチドまたは化学基が挙げられる。例
えば、Chen and Harrison, Biochemical Societ
y Transactions (2007) Volume 35, part 4,
p821; Gupta et al. in Advanced Drug Dis
covery Reviews (2004) Volume 57 9637に記載さ
れるような、VP22、HIV-Tat、ショウジョウバエのホメオボックスタンパク質
(アンテナペディア)などに由来するものなどのペプチド。細胞膜を通る移行において効
率的であることが示されている短いペプチドの例としては、ショウジョウバエアンテナペ
ディアタンパク質からの16アミノ酸ペネトラチンペプチド(Derossi et a
l (1994) J Biol. Chem. Volume 269 p10444
)、18アミノ酸「モデル両親媒性ペプチド」(Oehlke et al (1998
) Biochim Biophys Acts Volume 1414 p127)
およびHIV TATタンパク質のアルギニンリッチ領域が挙げられる。非ペプチド性ア
プローチとしては、生体分子に容易に取り付けることができる小分子模倣体またはSMO
Cの使用が挙げられる(Okuyama et al (2007) Nature M
ethods Volume 4 p153)。分子にグアニジニウム基を付加する他の
化学的戦略はまた、細胞透過を増進する(Elson-Scwab et al (20
07) J Biol Chem Volume 282 p13585)。ステロイド
などの低分子量分子は、細胞への取込みを増進するために分子スキャフォールドに付加さ
れてもよい。
を可能とする。細胞中に透過する能力を有するペプチドによりアクセスされ得る標的とし
ては、転写因子、チロシンキナーゼおよびアポトーシス経路に関与する分子などの細胞内
シグナル伝達分子が挙げられる。細胞の透過を可能とする官能基としては、ペプチドまた
は分子スキャフォールドのいずれかに付加されたペプチドまたは化学基が挙げられる。例
えば、Chen and Harrison, Biochemical Societ
y Transactions (2007) Volume 35, part 4,
p821; Gupta et al. in Advanced Drug Dis
covery Reviews (2004) Volume 57 9637に記載さ
れるような、VP22、HIV-Tat、ショウジョウバエのホメオボックスタンパク質
(アンテナペディア)などに由来するものなどのペプチド。細胞膜を通る移行において効
率的であることが示されている短いペプチドの例としては、ショウジョウバエアンテナペ
ディアタンパク質からの16アミノ酸ペネトラチンペプチド(Derossi et a
l (1994) J Biol. Chem. Volume 269 p10444
)、18アミノ酸「モデル両親媒性ペプチド」(Oehlke et al (1998
) Biochim Biophys Acts Volume 1414 p127)
およびHIV TATタンパク質のアルギニンリッチ領域が挙げられる。非ペプチド性ア
プローチとしては、生体分子に容易に取り付けることができる小分子模倣体またはSMO
Cの使用が挙げられる(Okuyama et al (2007) Nature M
ethods Volume 4 p153)。分子にグアニジニウム基を付加する他の
化学的戦略はまた、細胞透過を増進する(Elson-Scwab et al (20
07) J Biol Chem Volume 282 p13585)。ステロイド
などの低分子量分子は、細胞への取込みを増進するために分子スキャフォールドに付加さ
れてもよい。
ペプチドリガンドに取り付けられ得る官能基の1つのクラスとしては、抗体およびFa
b、Fvまたは単一ドメイン断片などのその結合断片が挙げられる。特に、インビボにお
いてペプチドリガンドの半減期を増加させることができるタンパク質に結合する抗体が使
用されてもよい。
b、Fvまたは単一ドメイン断片などのその結合断片が挙げられる。特に、インビボにお
いてペプチドリガンドの半減期を増加させることができるタンパク質に結合する抗体が使
用されてもよい。
一実施形態では、本発明によるペプチドリガンド-エフェクター基は、12時間以上、
24時間以上、2日以上、3日以上、4日以上、5日以上、6日以上、7日以上、8日以
上、9日以上、10日以上、11日以上、12日以上、13日以上、14日以上、15日
以上または20日以上からなる群から選択されるtβ半減期を有する。有利には、本発明
によるペプチドリガンド-エフェクター基または組成物は、12~60時間の範囲内のt
β半減期を有する。さらなる実施形態では、それは1日以上のtβ半減期を有する。いっ
そうさらなる実施形態では、それは12~26時間の範囲内である。
24時間以上、2日以上、3日以上、4日以上、5日以上、6日以上、7日以上、8日以
上、9日以上、10日以上、11日以上、12日以上、13日以上、14日以上、15日
以上または20日以上からなる群から選択されるtβ半減期を有する。有利には、本発明
によるペプチドリガンド-エフェクター基または組成物は、12~60時間の範囲内のt
β半減期を有する。さらなる実施形態では、それは1日以上のtβ半減期を有する。いっ
そうさらなる実施形態では、それは12~26時間の範囲内である。
本発明の1つの特定の実施形態では、官能基は、医薬的関連性のある金属放射性同位体
を錯化させるために好適な金属キレーターから選択される。
を錯化させるために好適な金属キレーターから選択される。
可能なエフェクター基としては酵素もまた挙げられ、酵素は、例えば、ペプチドリガン
ドがADEPTにおいて抗体を置き換える酵素/プロドラッグ療法において使用するため
のカルボキシペプチダーゼG2などである。
ドがADEPTにおいて抗体を置き換える酵素/プロドラッグ療法において使用するため
のカルボキシペプチダーゼG2などである。
本発明の1つの特定の実施形態では、官能基は、がん療法用の細胞傷害剤などの薬物か
ら選択される。好適な例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンの他に、オキサリ
プラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドなど
のアルキル化剤;プリンアナログであるアザチオプリンおよびメルカプトプリンまたはピ
リミジンアナログを含む抗代謝物;ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよ
びビンデシンなどのビンカアルカロイドを含む植物アルカロイドおよびテルペノイド;ポ
ドフィロトキシンおよびその誘導体エトポシドおよびテニポシド;元々はタキソールとし
て公知のパクリタキセルを含むタキサン;イリノテカンおよびトポテカンといったカンプ
トテシン類を含むトポイソメラーゼ阻害剤;ならびにアムサクリン、エトポシド、エトポ
シドリン酸塩、およびテニポシドを含むII型阻害剤が挙げられる。さらなる薬剤として
は、免疫抑制剤ダクチノマイシン(腎臓移植において使用される)、ドキソルビシン、エ
ピルビシン、ブレオマイシン、カリケアマイシン(calicheamycins)、お
よびその他を含む抗腫瘍性抗生物質を挙げることができる。
ら選択される。好適な例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンの他に、オキサリ
プラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドなど
のアルキル化剤;プリンアナログであるアザチオプリンおよびメルカプトプリンまたはピ
リミジンアナログを含む抗代謝物;ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよ
びビンデシンなどのビンカアルカロイドを含む植物アルカロイドおよびテルペノイド;ポ
ドフィロトキシンおよびその誘導体エトポシドおよびテニポシド;元々はタキソールとし
て公知のパクリタキセルを含むタキサン;イリノテカンおよびトポテカンといったカンプ
トテシン類を含むトポイソメラーゼ阻害剤;ならびにアムサクリン、エトポシド、エトポ
シドリン酸塩、およびテニポシドを含むII型阻害剤が挙げられる。さらなる薬剤として
は、免疫抑制剤ダクチノマイシン(腎臓移植において使用される)、ドキソルビシン、エ
ピルビシン、ブレオマイシン、カリケアマイシン(calicheamycins)、お
よびその他を含む抗腫瘍性抗生物質を挙げることができる。
本発明の1つのさらなる特定の実施形態では、細胞傷害剤は、メイタンシノイド(例え
ば、DM1)またはモノメチルアウリスタチン(例えば、MMAE)から選択される。
ば、DM1)またはモノメチルアウリスタチン(例えば、MMAE)から選択される。
DM1は、メイタンシンのチオール含有誘導体である細胞傷害剤であり、以下の構造を
有する。
有する。
モノメチルアウリスタチンE(MMAE)は合成の抗新生物剤であり、以下の構造を有
する。
する。
本発明の1つのまたさらなる特定の実施形態では、細胞傷害剤はメイタンシノイド(例
えば、DM1)から選択される。DM1を含有する毒素にコンジュゲートされているペプ
チドリガンドの効果を実証するデータが本明細書の表11に提示される。
えば、DM1)から選択される。DM1を含有する毒素にコンジュゲートされているペプ
チドリガンドの効果を実証するデータが本明細書の表11に提示される。
一実施形態では、細胞傷害剤は、ジスルフィド結合またはプロテアーゼ感受性結合など
の切断可能な結合により二環ペプチドに連結される。さらなる実施形態では、ジスルフィ
ド結合に隣接する基は、ジスルフィド結合の障害、ならびにこれにより切断および細胞傷
害剤の付随的な放出の速度を制御するように修飾される。
の切断可能な結合により二環ペプチドに連結される。さらなる実施形態では、ジスルフィ
ド結合に隣接する基は、ジスルフィド結合の障害、ならびにこれにより切断および細胞傷
害剤の付随的な放出の速度を制御するように修飾される。
公開された研究は、ジスルフィド結合のいずれかの側に立体障害を導入することにより
還元に対するジスルフィド結合の感受性を修飾する可能性を確立した(Kellogg
et al (2011) Bioconjugate Chemistry, 22,
717)。より大きい程度の立体障害は、細胞内グルタチオン、そしてまた細胞外(全
身性)の還元剤による還元の速度を低減し、結果的に、細胞の内部および外部の両方にお
いて、毒素が放出される容易さを低減する。したがって、細胞内環境における効率的な放
出(これは治療効果を最大化する)と対比した循環中のジスルフィド安定性(これは毒素
の望ましくない副作用を最小化する)における最適条件の選択は、ジスルフィド結合のい
ずれかの側における障害の程度の注意深い選択により達成され得る。
還元に対するジスルフィド結合の感受性を修飾する可能性を確立した(Kellogg
et al (2011) Bioconjugate Chemistry, 22,
717)。より大きい程度の立体障害は、細胞内グルタチオン、そしてまた細胞外(全
身性)の還元剤による還元の速度を低減し、結果的に、細胞の内部および外部の両方にお
いて、毒素が放出される容易さを低減する。したがって、細胞内環境における効率的な放
出(これは治療効果を最大化する)と対比した循環中のジスルフィド安定性(これは毒素
の望ましくない副作用を最小化する)における最適条件の選択は、ジスルフィド結合のい
ずれかの側における障害の程度の注意深い選択により達成され得る。
ジスルフィド結合のいずれかの側における障害は、標的化実体(ここでは、二環ペプチ
ド)または分子構築物の毒素側のいずれか上に1つまたは複数のメチル基を導入すること
を通じてモジュレートされる。
ド)または分子構築物の毒素側のいずれか上に1つまたは複数のメチル基を導入すること
を通じてモジュレートされる。
一実施形態では、細胞傷害剤およびリンカーは、WO2016/067035(その細
胞傷害剤およびリンカーは参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものの任意の組
合せから選択される。
胞傷害剤およびリンカーは参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものの任意の組
合せから選択される。
一実施形態では、細胞傷害剤はDM1であり、かつ、薬物コンジュゲートは、式(A)
:
の化合物を含み、前記二環は、本明細書において定義されるような化合物72のいずれか
1つから選択される。
:
1つから選択される。
代替的な実施形態では、細胞傷害剤はDM1であり、かつ、薬物コンジュゲートは、式
(B):
の化合物を含み、前記二環は、本明細書において定義されるような化合物72、226、
227および303のいずれか1つから選択される。
(B):
227および303のいずれか1つから選択される。
一実施形態では、細胞傷害剤はDM1であり、かつ、薬物コンジュゲートは式(A)の
化合物を含み、前記二環は、本明細書において定義されるような化合物72から選択され
る。このBDCは本明細書においてBDC-1として知られる。表11に示すように、E
phA2競合結合アッセイにおいてBDC-1について優れた競合結合を実証するデータ
が本明細書において提示される。
化合物を含み、前記二環は、本明細書において定義されるような化合物72から選択され
る。このBDCは本明細書においてBDC-1として知られる。表11に示すように、E
phA2競合結合アッセイにおいてBDC-1について優れた競合結合を実証するデータ
が本明細書において提示される。
代替的な実施形態では、細胞傷害剤はDM1であり、かつ、薬物コンジュゲートは式(
B)の化合物を含み、前記二環は、本明細書において定義されるような化合物72から選
択される。このBDCは本明細書においてBDC-2として知られる。表11に示すよう
に、EphA2競合結合アッセイにおいてBDC-2について優れた競合結合を実証する
データが本明細書において提示される。
B)の化合物を含み、前記二環は、本明細書において定義されるような化合物72から選
択される。このBDCは本明細書においてBDC-2として知られる。表11に示すよう
に、EphA2競合結合アッセイにおいてBDC-2について優れた競合結合を実証する
データが本明細書において提示される。
代替的な実施形態では、細胞傷害剤はDM1であり、かつ、薬物コンジュゲートは式(
B)の化合物を含み、前記二環は、本明細書において定義されるような化合物226から
選択される。このBDCは本明細書においてBDC-3として知られる。表11に示すよ
うに、EphA2競合結合アッセイにおいてBDC-3について優れた競合結合を実証す
るデータが本明細書において提示される。
B)の化合物を含み、前記二環は、本明細書において定義されるような化合物226から
選択される。このBDCは本明細書においてBDC-3として知られる。表11に示すよ
うに、EphA2競合結合アッセイにおいてBDC-3について優れた競合結合を実証す
るデータが本明細書において提示される。
代替的な実施形態では、細胞傷害剤はDM1であり、かつ、薬物コンジュゲートは式(
B)の化合物を含み、前記二環は、本明細書において定義されるような化合物227から
選択される。このBDCは、BDC-4として本明細書において知られる。表11に示す
ように、EphA2競合結合アッセイにおいてBDC-4についての優れた競合結合を実
証するデータを本明細書において提示する。
B)の化合物を含み、前記二環は、本明細書において定義されるような化合物227から
選択される。このBDCは、BDC-4として本明細書において知られる。表11に示す
ように、EphA2競合結合アッセイにおいてBDC-4についての優れた競合結合を実
証するデータを本明細書において提示する。
代替的な実施形態では、細胞傷害剤はDM1であり、かつ、薬物コンジュゲートは式(
B)の化合物を含み、前記二環は、本明細書において定義されるような化合物303から
選択される。このBDCは本明細書においてBDC-5として知られる。表11に示すよ
うに、EphA2競合結合アッセイにおいてBDC-5について優れた競合結合を実証す
るデータが本明細書において提示される。
B)の化合物を含み、前記二環は、本明細書において定義されるような化合物303から
選択される。このBDCは本明細書においてBDC-5として知られる。表11に示すよ
うに、EphA2競合結合アッセイにおいてBDC-5について優れた競合結合を実証す
るデータが本明細書において提示される。
一実施形態では、薬物コンジュゲートはBDC-1~BDC-5から選択される。さら
なる実施形態では、薬物コンジュゲートはBDC-1~BDC-4から選択される。
なる実施形態では、薬物コンジュゲートはBDC-1~BDC-4から選択される。
<合成>
本発明のペプチドは、標準技術による合成の後に、インビトロでの分子スキャフォール
ドとの反応により製造されてもよい。これが行われる場合、標準的な化学が使用されても
よい。これは、さらなる下流の実験または検証のために可溶性の材料の迅速な大規模の調
製を可能とする。そのような方法は、Timmerman et al(上掲)に開示さ
れるものなどの従来の化学を使用して達成され得る。
本発明のペプチドは、標準技術による合成の後に、インビトロでの分子スキャフォール
ドとの反応により製造されてもよい。これが行われる場合、標準的な化学が使用されても
よい。これは、さらなる下流の実験または検証のために可溶性の材料の迅速な大規模の調
製を可能とする。そのような方法は、Timmerman et al(上掲)に開示さ
れるものなどの従来の化学を使用して達成され得る。
したがって、本発明はまた、本明細書において示されるような選択されるポリペプチド
またはコンジュゲートの製造であって、以下において説明するような任意選択のさらなる
ステップを含む製造に関する。一実施形態では、これらのステップは、化学合成により作
製された最終生成物のポリペプチド/コンジュゲートに対して実行される。
またはコンジュゲートの製造であって、以下において説明するような任意選択のさらなる
ステップを含む製造に関する。一実施形態では、これらのステップは、化学合成により作
製された最終生成物のポリペプチド/コンジュゲートに対して実行される。
任意選択で、目的のポリペプチド中のアミノ酸残基は、コンジュゲートまたは複合体を
製造する時に置換されてもよい。
製造する時に置換されてもよい。
ペプチドはまた、例えば、別のループを組み込み、したがって複数の特異性を導入する
ために伸長され得る。
ために伸長され得る。
ペプチドを伸長するために、それは単純に、標準的な固相または溶液相化学を使用して
直交的に保護されたリジン(およびアナログ)を使用してそのN末端もしくはC末端にお
いてまたはループ内において化学的に伸長されてもよい。標準的な(生物)コンジュゲー
ション技術を使用して、活性化されたまたは活性化可能なNまたはC末端を導入してもよ
い。あるいは、付加は、例えば(Dawson et al. 1994. Synth
esis of Proteins by Native Chemical Liga
tion. Science 266:776-779)に記載されるような断片凝縮も
しくは天然の化学的ライゲーションにより、または、例えば(Chang et al
Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Dec 20; 9
1(26):12544-8もしくはHikari et al Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters Volume 18
, Issue 22, 15 November 2008, Pages 6000
-6003)に記載されるようなサブチリガーゼを使用して、酵素により為されてもよい
。
直交的に保護されたリジン(およびアナログ)を使用してそのN末端もしくはC末端にお
いてまたはループ内において化学的に伸長されてもよい。標準的な(生物)コンジュゲー
ション技術を使用して、活性化されたまたは活性化可能なNまたはC末端を導入してもよ
い。あるいは、付加は、例えば(Dawson et al. 1994. Synth
esis of Proteins by Native Chemical Liga
tion. Science 266:776-779)に記載されるような断片凝縮も
しくは天然の化学的ライゲーションにより、または、例えば(Chang et al
Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Dec 20; 9
1(26):12544-8もしくはHikari et al Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters Volume 18
, Issue 22, 15 November 2008, Pages 6000
-6003)に記載されるようなサブチリガーゼを使用して、酵素により為されてもよい
。
あるいは、ペプチドは、ジスルフィド結合を通じたさらなるコンジュゲーションにより
伸長または修飾されてもよい。これは、第1および第2のペプチドが、細胞の還元性環境
内に入ると互いに解離することを可能とするという追加の利点を有する。この場合、分子
スキャフォールド(例えば、TBMB)は、3つのシステイン基と反応するように第1の
ペプチドの化学合成の間に付加されてもよく、さらなるシステインまたはチオールは次に
、第1のペプチドのNまたはC末端に付加されてもよく、それにより、このシステインま
たはチオールは第2のペプチドの遊離のシステインまたはチオールとのみ反応して、ジス
ルフィド連結した二環ペプチド-ペプチドコンジュゲートを形成する。
伸長または修飾されてもよい。これは、第1および第2のペプチドが、細胞の還元性環境
内に入ると互いに解離することを可能とするという追加の利点を有する。この場合、分子
スキャフォールド(例えば、TBMB)は、3つのシステイン基と反応するように第1の
ペプチドの化学合成の間に付加されてもよく、さらなるシステインまたはチオールは次に
、第1のペプチドのNまたはC末端に付加されてもよく、それにより、このシステインま
たはチオールは第2のペプチドの遊離のシステインまたはチオールとのみ反応して、ジス
ルフィド連結した二環ペプチド-ペプチドコンジュゲートを形成する。
類似の技術は、2つの二環二重特異性大環状分子の合成/連結に等しく適用され、四重
特異性分子を潜在的に作製する。
特異性分子を潜在的に作製する。
さらには、他の官能基またはエフェクター基の付加は、適切な化学を使用して、Nもし
くはC末端においてまたは側鎖を介して連結させて、同様に達成されてもよい。一実施形
態では、連結は、いずれの実体の活性も遮断しないような方式において実行される。
くはC末端においてまたは側鎖を介して連結させて、同様に達成されてもよい。一実施形
態では、連結は、いずれの実体の活性も遮断しないような方式において実行される。
<医薬組成物>
本発明のさらなる態様によれば、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合
わせて本明細書において定義されるようなペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートを
含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合
わせて本明細書において定義されるようなペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートを
含む医薬組成物が提供される。
一般的に、本発明のペプチドリガンドは、薬理学的に適切な賦形剤または担体と共に精
製された形態において利用される。典型的には、これらの賦形剤または担体は、生理食塩
水および/または緩衝化媒体を含む、水性またはアルコール/水性溶液、エマルションま
たは懸濁液を含む。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキスト
ロース、デキストロースおよび塩化ナトリウムならびに乳酸リンゲル液が挙げられる。好
適な生理的に許容される佐剤は、ポリペプチド複合体を懸濁状態に保つために必要な場合
、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンおよびアルギネートな
どの増粘剤から選択されてもよい。
製された形態において利用される。典型的には、これらの賦形剤または担体は、生理食塩
水および/または緩衝化媒体を含む、水性またはアルコール/水性溶液、エマルションま
たは懸濁液を含む。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキスト
ロース、デキストロースおよび塩化ナトリウムならびに乳酸リンゲル液が挙げられる。好
適な生理的に許容される佐剤は、ポリペプチド複合体を懸濁状態に保つために必要な場合
、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンおよびアルギネートな
どの増粘剤から選択されてもよい。
静脈内ビヒクルとしては、流体および栄養補充液および電解質補充液、例えば、リンゲ
ルのデキストロースに基づくものが挙げられる。防腐剤ならびに他の添加物、例えば、抗
菌物質、酸化防止剤、キレート剤および不活性ガスもまた存在してもよい(Mack (
1982) Remington’s Pharmaceutical Science
s, 16th Edition)。
ルのデキストロースに基づくものが挙げられる。防腐剤ならびに他の添加物、例えば、抗
菌物質、酸化防止剤、キレート剤および不活性ガスもまた存在してもよい(Mack (
1982) Remington’s Pharmaceutical Science
s, 16th Edition)。
本発明のペプチドリガンドは、別々に投与される組成物としてまたは他の薬剤と組み合
わせて使用されてもよい。これらとしては、抗体、抗体断片および様々な免疫療法薬物、
例えば、シクロスポリン(cylcosporine)、メトトレキサート、アドリアマ
イシンまたはシスプラチナムおよび免疫毒素を挙げることができる。医薬組成物は、本発
明のタンパク質リガンドと組み合わせて様々な細胞傷害剤もしくは他の薬剤の「カクテル
」、または、投与前にプールされるか否かによらず、異なる標的リガンドを使用して選択
されるポリペプチドなどの、異なる特異性を有する本発明による選択されるポリペプチド
の組合せさえも含み得る。
わせて使用されてもよい。これらとしては、抗体、抗体断片および様々な免疫療法薬物、
例えば、シクロスポリン(cylcosporine)、メトトレキサート、アドリアマ
イシンまたはシスプラチナムおよび免疫毒素を挙げることができる。医薬組成物は、本発
明のタンパク質リガンドと組み合わせて様々な細胞傷害剤もしくは他の薬剤の「カクテル
」、または、投与前にプールされるか否かによらず、異なる標的リガンドを使用して選択
されるポリペプチドなどの、異なる特異性を有する本発明による選択されるポリペプチド
の組合せさえも含み得る。
本発明による医薬組成物の投与の経路は、当業者に一般的に公知の任意のものであって
もよい。療法のために、本発明のペプチドリガンドは、標準技術にしたがって任意の患者
に投与され得る。投与は、任意の適切な様式によるものであり得、該様式としては、非経
口的、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、肺経路を介して、または適宜、カテーテルを用
いる直接注入によるものが挙げられる。好ましくは、本発明による医薬組成物は吸入によ
り投与される。投与の量および頻度は、患者の年齢、性別および状態、他の薬物の同時的
な投与、禁忌および臨床医により考慮される他のパラメーターに依存する。
もよい。療法のために、本発明のペプチドリガンドは、標準技術にしたがって任意の患者
に投与され得る。投与は、任意の適切な様式によるものであり得、該様式としては、非経
口的、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、肺経路を介して、または適宜、カテーテルを用
いる直接注入によるものが挙げられる。好ましくは、本発明による医薬組成物は吸入によ
り投与される。投与の量および頻度は、患者の年齢、性別および状態、他の薬物の同時的
な投与、禁忌および臨床医により考慮される他のパラメーターに依存する。
本発明のペプチドリガンドは、貯蔵および使用前に好適な担体中に復元するために凍結
乾燥され得る。この技術は効果的であることが示されており、当該技術分野において公知
の凍結乾燥および復元技術が用いられ得る。凍結乾燥および復元は様々な程度の活性損失
に繋がることがあり、補償のためにレベルを上方に調整する必要があり得ることが当業者
により理解されるであろう。
乾燥され得る。この技術は効果的であることが示されており、当該技術分野において公知
の凍結乾燥および復元技術が用いられ得る。凍結乾燥および復元は様々な程度の活性損失
に繋がることがあり、補償のためにレベルを上方に調整する必要があり得ることが当業者
により理解されるであろう。
本発明のペプチドリガンドまたはそのカクテルを含有する組成物は、予防および/また
は治療処置のために投与され得る。ある特定の治療応用では、選択される細胞の集団の少
なくとも部分的な阻害、抑制、モジュレーション、殺傷、または何らかの他の測定可能な
パラメーターを達成するために充分な量は、「治療有効量」として定義される。この投与
量を達成するために必要とされる量は、疾患の重篤度および患者自身の免疫系の全般的状
態に依存するが、概ね体重1キログラム当たり0.005~5.0mgの選択されるペプ
チドリガンドの範囲内であり、0.05~2.0mg/kg/用量の用量がより一般的に
使用される。予防応用のために、本発明のペプチドリガンドまたはそのカクテルを含有す
る組成物はまた、類似のまたはわずかにより低い投与量において投与されてもよい。
は治療処置のために投与され得る。ある特定の治療応用では、選択される細胞の集団の少
なくとも部分的な阻害、抑制、モジュレーション、殺傷、または何らかの他の測定可能な
パラメーターを達成するために充分な量は、「治療有効量」として定義される。この投与
量を達成するために必要とされる量は、疾患の重篤度および患者自身の免疫系の全般的状
態に依存するが、概ね体重1キログラム当たり0.005~5.0mgの選択されるペプ
チドリガンドの範囲内であり、0.05~2.0mg/kg/用量の用量がより一般的に
使用される。予防応用のために、本発明のペプチドリガンドまたはそのカクテルを含有す
る組成物はまた、類似のまたはわずかにより低い投与量において投与されてもよい。
本発明によるペプチドリガンドを含有する組成物は、哺乳動物における選択標的細胞集
団の変化、不活性化、殺傷または除去を補助するために予防的および治療的な設定におい
て利用されてもよい。加えて、本明細書に記載のペプチドリガンドは、細胞の異成分集合
物から標的細胞集団を選択的に殺傷し、枯渇させまたは他に効果的に除去するために生体
外またはインビトロにおいて使用されてもよい。哺乳動物からの血液を選択されるペプチ
ドリガンドと生体外において合わせることにより、望まない細胞を殺傷し、またはそれ以
外に標準技術にしたがって哺乳動物に戻すために血液から除去してもよい。
団の変化、不活性化、殺傷または除去を補助するために予防的および治療的な設定におい
て利用されてもよい。加えて、本明細書に記載のペプチドリガンドは、細胞の異成分集合
物から標的細胞集団を選択的に殺傷し、枯渇させまたは他に効果的に除去するために生体
外またはインビトロにおいて使用されてもよい。哺乳動物からの血液を選択されるペプチ
ドリガンドと生体外において合わせることにより、望まない細胞を殺傷し、またはそれ以
外に標準技術にしたがって哺乳動物に戻すために血液から除去してもよい。
<治療的使用>
本発明の二環ペプチドは、EphA2結合剤として特定の有用性を有する。
本発明の二環ペプチドは、EphA2結合剤として特定の有用性を有する。
Eph受容体チロシンキナーゼ(Eph)は、チロシン残基においてタンパク質をリン
酸化するキナーゼである受容体チロシンキナーゼ(RTK)の大きい群に属する。Eph
およびその膜結合型エフリンリガンド(エフリン)は、細胞の位置決めおよび組織編成を
制御する(Poliakov et al. (2004) Dev Cell 7,
465-80)。機能的および生化学的なEph応答は、より高いリガンドオリゴマー化
状態において起こる(Stein et al. (1998) Genes Dev
12, 667-678)。
酸化するキナーゼである受容体チロシンキナーゼ(RTK)の大きい群に属する。Eph
およびその膜結合型エフリンリガンド(エフリン)は、細胞の位置決めおよび組織編成を
制御する(Poliakov et al. (2004) Dev Cell 7,
465-80)。機能的および生化学的なEph応答は、より高いリガンドオリゴマー化
状態において起こる(Stein et al. (1998) Genes Dev
12, 667-678)。
他のパターニング機能の中で、様々なEphおよびエフリンは血管発生において役割を
果たすことが示されている。EphB4およびエフリン-B2のノックアウトは、毛細血
管床を血管に再モデル化する能力の欠如(Poliakov et al.、上掲)およ
び胚致死性を結果としてもたらす。一部のEph受容体およびエフリンの持続性の発現も
また、新たに形成された成体微小血管において観察されている(Brantley-Si
eders et al. (2004) Curr Pharm Des 10, 3
431-42; Adams (2003) J Anat 202, 105-12)
。
果たすことが示されている。EphB4およびエフリン-B2のノックアウトは、毛細血
管床を血管に再モデル化する能力の欠如(Poliakov et al.、上掲)およ
び胚致死性を結果としてもたらす。一部のEph受容体およびエフリンの持続性の発現も
また、新たに形成された成体微小血管において観察されている(Brantley-Si
eders et al. (2004) Curr Pharm Des 10, 3
431-42; Adams (2003) J Anat 202, 105-12)
。
成体における一部のエフリンおよびその受容体の脱調節された再出現はまた、腫瘍浸潤
、転移および血管新生に寄与することが観察されている(Nakamoto et al
. (2002) Microsc Res Tech 59, 58-67;Bran
tley-Sieders et al.、上掲)。さらには、一部のEphファミリー
メンバーは、様々なヒト腫瘍からの腫瘍細胞上に過剰発現されることが見出されている(
Brantley-Sieders et al.、上掲);Marme (2002)
Ann Hematol 81 Suppl 2, S66; Booth et a
l. (2002) Nat Med 8, 1360-1)。
、転移および血管新生に寄与することが観察されている(Nakamoto et al
. (2002) Microsc Res Tech 59, 58-67;Bran
tley-Sieders et al.、上掲)。さらには、一部のEphファミリー
メンバーは、様々なヒト腫瘍からの腫瘍細胞上に過剰発現されることが見出されている(
Brantley-Sieders et al.、上掲);Marme (2002)
Ann Hematol 81 Suppl 2, S66; Booth et a
l. (2002) Nat Med 8, 1360-1)。
EPH受容体A2(エフリンA型受容体2)は、ヒトにおいてEPHA2遺伝子により
コードされるタンパク質である。
コードされるタンパク質である。
EphA2は、ヒトにおける複数のがんにおいて上方調節されており、多くの場合に、
疾患進行、転移および予後不良と相関する。例えば、乳房(Zelinski et a
l (2001) Cancer Res. 61, 2301-2306; Zhua
ng et al (2010) Cancer Res. 70, 299-308;
Brantley-Sieders et al (2011) PLoS One
6, e24426)、肺(Brannan et al (2009) Cancer
Prev Res (Phila) 2, 1039-1049; Kinch et
al (2003) Clin Cancer Res. 9, 613-618;
Guo et al (2013) J Thorac Oncol. 8, 301-
308)、胃(Nakamura et al (2005) Cancer Sci.
96, 42-47; Yuan et al (2009) Dig Dis Sc
i 54, 2410-2417)、膵臓(Mudali et al (2006)
Clin Exp Metastasis 23, 357-365)、前立腺(Wal
ker-Daniels et al (1999) Prostate 41, 27
5-280)、肝臓(Yang et al (2009) Hepatol Res.
39, 1169-1177)および膠芽腫(Wykosky et al (200
5) Mol Cancer Res. 3, 541-551; Li et al
(2010) Tumour Biol. 31, 477-488)。
疾患進行、転移および予後不良と相関する。例えば、乳房(Zelinski et a
l (2001) Cancer Res. 61, 2301-2306; Zhua
ng et al (2010) Cancer Res. 70, 299-308;
Brantley-Sieders et al (2011) PLoS One
6, e24426)、肺(Brannan et al (2009) Cancer
Prev Res (Phila) 2, 1039-1049; Kinch et
al (2003) Clin Cancer Res. 9, 613-618;
Guo et al (2013) J Thorac Oncol. 8, 301-
308)、胃(Nakamura et al (2005) Cancer Sci.
96, 42-47; Yuan et al (2009) Dig Dis Sc
i 54, 2410-2417)、膵臓(Mudali et al (2006)
Clin Exp Metastasis 23, 357-365)、前立腺(Wal
ker-Daniels et al (1999) Prostate 41, 27
5-280)、肝臓(Yang et al (2009) Hepatol Res.
39, 1169-1177)および膠芽腫(Wykosky et al (200
5) Mol Cancer Res. 3, 541-551; Li et al
(2010) Tumour Biol. 31, 477-488)。
がんの進行におけるEphA2の全体的役割は依然として定義されていないが、腫瘍細
胞の増殖、生存、浸潤および血管新生を含むがんの進行の多数のステージにおける相互作
用について証拠が存在する。EphA2発現の下方調節は腫瘍のがん細胞繁殖を抑制し(
Binda et al (2012) Cancer Cell 22, 765-7
80)、EphA2の遮断は、VEGF誘導性の細胞遊走(Hess et al (2
001) Cancer Res. 61, 3250-3255)、出芽および血管新
生(Cheng et al (2002) Mol Cancer Res. 1,
2-11; Lin et al (2007) Cancer 109, 332-4
0)ならびに転移の進行(Brantley-Sieders et al (2005
) FASEB J. 19, 1884-1886)を阻害する。
胞の増殖、生存、浸潤および血管新生を含むがんの進行の多数のステージにおける相互作
用について証拠が存在する。EphA2発現の下方調節は腫瘍のがん細胞繁殖を抑制し(
Binda et al (2012) Cancer Cell 22, 765-7
80)、EphA2の遮断は、VEGF誘導性の細胞遊走(Hess et al (2
001) Cancer Res. 61, 3250-3255)、出芽および血管新
生(Cheng et al (2002) Mol Cancer Res. 1,
2-11; Lin et al (2007) Cancer 109, 332-4
0)ならびに転移の進行(Brantley-Sieders et al (2005
) FASEB J. 19, 1884-1886)を阻害する。
EphA2への抗体薬物コンジュゲートは、ラットおよびマウス異種移植モデルにおい
て腫瘍成長を有意に減少させることが示されており(Jackson et al (2
008) Cancer Research 68, 9367-9374)、類似のア
プローチが男性において試みられたが、治療関連有害事象のために治療は中止されなけれ
ばならなかった(Annunziata et al (2013) Invest N
ew drugs 31, 77-84)。
て腫瘍成長を有意に減少させることが示されており(Jackson et al (2
008) Cancer Research 68, 9367-9374)、類似のア
プローチが男性において試みられたが、治療関連有害事象のために治療は中止されなけれ
ばならなかった(Annunziata et al (2013) Invest N
ew drugs 31, 77-84)。
本発明の方法により選択されるポリペプチドリガンドは、インビボでの治療および予防
応用、インビトロおよびインビボでの診断応用、インビトロアッセイならびに試薬応用な
どにおいて用いられてもよい。選択されるレベルの特異性を有するリガンドは、交差反応
性が望まれる非ヒト動物における試験を伴う応用、または、ホモログもしくはパラログと
の交差反応性が慎重に制御される必要がある診断応用において有用である。ワクチン応用
などの一部の応用では、予め決定された範囲の抗原に対し免疫応答を誘発する能力を活用
して、特定の疾患および病原体に対するワクチンを調整することができる。
応用、インビトロおよびインビボでの診断応用、インビトロアッセイならびに試薬応用な
どにおいて用いられてもよい。選択されるレベルの特異性を有するリガンドは、交差反応
性が望まれる非ヒト動物における試験を伴う応用、または、ホモログもしくはパラログと
の交差反応性が慎重に制御される必要がある診断応用において有用である。ワクチン応用
などの一部の応用では、予め決定された範囲の抗原に対し免疫応答を誘発する能力を活用
して、特定の疾患および病原体に対するワクチンを調整することができる。
少なくとも90~95%の均質性の実質的に純粋なペプチドリガンドは哺乳動物への投
与のために好ましく、98~99%またはより高い均質性は、特に哺乳動物がヒトである
場合に、医薬的使用のために最も好ましい。所望に応じて部分的にまたは均質になるまで
精製されると、選択されるポリペプチドは、診断的もしくは治療的(生体外を含む)にま
たはアッセイ手順および免疫蛍光染色などの開発および実行において使用され得る(Le
fkovite and Pernis, (1979 and 1981) Immu
nological Methods, Volumes I and II, Aca
demic Press, NY)。
与のために好ましく、98~99%またはより高い均質性は、特に哺乳動物がヒトである
場合に、医薬的使用のために最も好ましい。所望に応じて部分的にまたは均質になるまで
精製されると、選択されるポリペプチドは、診断的もしくは治療的(生体外を含む)にま
たはアッセイ手順および免疫蛍光染色などの開発および実行において使用され得る(Le
fkovite and Pernis, (1979 and 1981) Immu
nological Methods, Volumes I and II, Aca
demic Press, NY)。
本発明のさらなる態様によれば、疾患組織(例えば、腫瘍)におけるEphA2の過剰
発現により特徴付けられる疾患または障害の予防、抑制または治療において使用するため
の、本明細書において定義されるようなペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートが提
供される。
発現により特徴付けられる疾患または障害の予防、抑制または治療において使用するため
の、本明細書において定義されるようなペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートが提
供される。
本発明のさらなる態様によれば、疾患組織(例えば、腫瘍)におけるEphA2の過剰
発現により特徴付けられる疾患または障害を予防、抑制または治療する方法であって、そ
れを必要とする患者に本明細書において定義されるようなペプチドリガンドのエフェクタ
ー基および薬物コンジュゲートを投与することを含む方法が提供される。
発現により特徴付けられる疾患または障害を予防、抑制または治療する方法であって、そ
れを必要とする患者に本明細書において定義されるようなペプチドリガンドのエフェクタ
ー基および薬物コンジュゲートを投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、EphA2は哺乳動物EphA2である。さらなる実施形態では、哺
乳動物EphA2はヒトEphA2である。
乳動物EphA2はヒトEphA2である。
一実施形態では、疾患組織におけるEphA2の過剰発現により特徴付けられる疾患ま
たは障害はがんから選択される。
たは障害はがんから選択される。
治療(または阻害)され得るがん(およびその良性の対応物)の例としては、上皮起源
の腫瘍(腺癌、扁平癌、移行細胞癌および他の癌腫を含む様々な種類の腺腫および癌腫)
、例えば、膀胱および尿路、乳房、胃腸管(食道、胃、小腸、結腸、直腸および肛門を含
む)、肝臓(肝細胞癌)、胆嚢および胆汁系、外分泌膵臓、腎臓、肺(例えば、腺癌、小
細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞上皮癌および中皮腫)、頭頸部(例えば、舌、頬腔
、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃、唾液腺、鼻腔および副鼻腔のがん)、卵巣、卵管、腹膜、
膣、外陰部、陰茎、子宮頸部、子宮筋層、子宮内膜、甲状腺(例えば、甲状腺濾胞癌)、
副腎、前立腺、皮膚および付属器(例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平細胞癌、ケラトア
カントーマ、形成異常母斑)の癌腫;血液学的悪性腫瘍(すなわち、白血病、リンパ腫)
および前悪性血液学的障害およびリンパ系列の血液学的悪性腫瘍および関連する状態を含
む境界型悪性腫瘍の障害(例えば、急性リンパ性白血病[ALL]、慢性リンパ性白血病
[CLL]、B細胞リンパ腫、例えば、びまん性大B細胞リンパ腫[DLBCL]、濾胞
性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫および白血病
、ナチュラルキラー[NK]細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不
明のモノクローナルガンマグロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫、および移植後リ
ンパ増殖性障害)、および骨髄系列の血液学的悪性腫瘍および関連する状態(例えば、急
性骨髄性白血病[AML]、慢性骨髄性白血病[CML]、慢性骨髄単球性白血病[CM
ML]、好酸球増多症候群、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板
血症および原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性
白血病);間葉起源の腫瘍、例えば軟組織肉腫、骨または軟骨の腫瘍、例えば、骨肉腫、
線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユー
イング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性および悪性組織球腫、および
隆起性皮膚線維肉腫;中枢または末梢神経系の腫瘍(例えば、星状細胞腫、神経膠腫およ
び膠芽腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍および神経鞘腫);内分泌腫瘍(例えば、下垂体
腫瘍、副腎腫瘍、膵島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺の髄様癌
);目および付属器の腫瘍(例えば、網膜芽腫);生殖細胞および栄養膜腫瘍(例えば、
奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛癌);ならびに小児性および胎
児性腫瘍(例えば、髄芽腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、および未分化神経外胚葉性腫瘍
);または患者を悪性腫瘍にかかりやすくする症候群、先天性もしくはその他(例えば、
色素性乾皮症)が挙げられるがそれに限定されない。
の腫瘍(腺癌、扁平癌、移行細胞癌および他の癌腫を含む様々な種類の腺腫および癌腫)
、例えば、膀胱および尿路、乳房、胃腸管(食道、胃、小腸、結腸、直腸および肛門を含
む)、肝臓(肝細胞癌)、胆嚢および胆汁系、外分泌膵臓、腎臓、肺(例えば、腺癌、小
細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞上皮癌および中皮腫)、頭頸部(例えば、舌、頬腔
、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃、唾液腺、鼻腔および副鼻腔のがん)、卵巣、卵管、腹膜、
膣、外陰部、陰茎、子宮頸部、子宮筋層、子宮内膜、甲状腺(例えば、甲状腺濾胞癌)、
副腎、前立腺、皮膚および付属器(例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平細胞癌、ケラトア
カントーマ、形成異常母斑)の癌腫;血液学的悪性腫瘍(すなわち、白血病、リンパ腫)
および前悪性血液学的障害およびリンパ系列の血液学的悪性腫瘍および関連する状態を含
む境界型悪性腫瘍の障害(例えば、急性リンパ性白血病[ALL]、慢性リンパ性白血病
[CLL]、B細胞リンパ腫、例えば、びまん性大B細胞リンパ腫[DLBCL]、濾胞
性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫および白血病
、ナチュラルキラー[NK]細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不
明のモノクローナルガンマグロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫、および移植後リ
ンパ増殖性障害)、および骨髄系列の血液学的悪性腫瘍および関連する状態(例えば、急
性骨髄性白血病[AML]、慢性骨髄性白血病[CML]、慢性骨髄単球性白血病[CM
ML]、好酸球増多症候群、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板
血症および原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性
白血病);間葉起源の腫瘍、例えば軟組織肉腫、骨または軟骨の腫瘍、例えば、骨肉腫、
線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユー
イング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性および悪性組織球腫、および
隆起性皮膚線維肉腫;中枢または末梢神経系の腫瘍(例えば、星状細胞腫、神経膠腫およ
び膠芽腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍および神経鞘腫);内分泌腫瘍(例えば、下垂体
腫瘍、副腎腫瘍、膵島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺の髄様癌
);目および付属器の腫瘍(例えば、網膜芽腫);生殖細胞および栄養膜腫瘍(例えば、
奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛癌);ならびに小児性および胎
児性腫瘍(例えば、髄芽腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、および未分化神経外胚葉性腫瘍
);または患者を悪性腫瘍にかかりやすくする症候群、先天性もしくはその他(例えば、
色素性乾皮症)が挙げられるがそれに限定されない。
さらなる実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、肝
臓がん、膠芽腫および血管新生から選択される。
臓がん、膠芽腫および血管新生から選択される。
さらなる実施形態では、がんは、非小細胞肺癌(NSCLC)などの肺がんから選択さ
れる。本発明のBDC(BDC-8)は、32日目から非小細胞肺癌を完全に根絶し、2
8日目における懸濁液の投与後に腫瘍再成長は起こらなかったことを実証するデータが本
明細書において提示される。このデータは、肺がん、特に非小細胞肺癌などのがんにおけ
る本発明のBDCの臨床的有用性を明確に実証する。
れる。本発明のBDC(BDC-8)は、32日目から非小細胞肺癌を完全に根絶し、2
8日目における懸濁液の投与後に腫瘍再成長は起こらなかったことを実証するデータが本
明細書において提示される。このデータは、肺がん、特に非小細胞肺癌などのがんにおけ
る本発明のBDCの臨床的有用性を明確に実証する。
「予防」という用語への本明細書における言及は、疾患の誘導前の保護的な組成物の投
与を伴う。「抑制」は、誘導性の事象の後であるが疾患の臨床的出現の前の組成物の投与
を指す。「治療」は、疾患症状が現れた後の保護的な組成物の投与を伴う。
与を伴う。「抑制」は、誘導性の事象の後であるが疾患の臨床的出現の前の組成物の投与
を指す。「治療」は、疾患症状が現れた後の保護的な組成物の投与を伴う。
疾患からの保護または疾患の治療におけるペプチドリガンドの有効性をスクリーニング
するために使用され得る動物モデル系が利用可能である。動物モデル系の使用は本発明に
より促進され、本発明は、ヒトおよび動物標的と交差反応して、動物モデルの使用を可能
とし得るポリペプチドリガンドの開発を可能とする。
するために使用され得る動物モデル系が利用可能である。動物モデル系の使用は本発明に
より促進され、本発明は、ヒトおよび動物標的と交差反応して、動物モデルの使用を可能
とし得るポリペプチドリガンドの開発を可能とする。
以下の実施例を参照して本発明を以下においてさらに記載する。
[材料および方法]
ペプチド合成
ペプチド合成は、Peptide Instrumentsにより製造されたSymp
honyおよびSymphonyXペプチド合成装置ならびにMultiSynTech
によるSyro II合成装置を使用し、Fmoc化学に基づいた。標準的なFmoc-
アミノ酸(Sigma、Merck)を適切な側鎖保護基と共に用い、適用可能な場合、
標準的な連結条件を各場合において使用した後、標準的な方法論を使用して脱保護を行っ
た。ペプチドをHPLCにより精製し、単離の後にそれらを1,3,5-トリス(ブロモ
メチル)ベンゼン(TBMB、Sigma)を用いて修飾した。このために、直鎖状のペ
プチドを最大約35mLまでH2Oを用いて希釈し、アセトニトリル中の100mMのT
BMB(約500μL)を加え、H2O中の1MのNH4HCO3(約5mL)を用いて
反応を開始させた。反応をRTにおいて約30~60分間進行させ、反応が完了(MAL
DIにより判断)したら約500ulの1Mの塩酸システイン(Sigma)を用いて停
止させた。凍結乾燥後、移動相として0.1%のトリフルオロ酢酸と共に水/アセトニト
リルを使用してGemini C18カラム(Phenomenex)において修飾ペプ
チドを精製した。正しい環化材料を含有する純粋な画分をプールし、凍結乾燥し、貯蔵の
ために-20℃で保った。
ペプチド合成
ペプチド合成は、Peptide Instrumentsにより製造されたSymp
honyおよびSymphonyXペプチド合成装置ならびにMultiSynTech
によるSyro II合成装置を使用し、Fmoc化学に基づいた。標準的なFmoc-
アミノ酸(Sigma、Merck)を適切な側鎖保護基と共に用い、適用可能な場合、
標準的な連結条件を各場合において使用した後、標準的な方法論を使用して脱保護を行っ
た。ペプチドをHPLCにより精製し、単離の後にそれらを1,3,5-トリス(ブロモ
メチル)ベンゼン(TBMB、Sigma)を用いて修飾した。このために、直鎖状のペ
プチドを最大約35mLまでH2Oを用いて希釈し、アセトニトリル中の100mMのT
BMB(約500μL)を加え、H2O中の1MのNH4HCO3(約5mL)を用いて
反応を開始させた。反応をRTにおいて約30~60分間進行させ、反応が完了(MAL
DIにより判断)したら約500ulの1Mの塩酸システイン(Sigma)を用いて停
止させた。凍結乾燥後、移動相として0.1%のトリフルオロ酢酸と共に水/アセトニト
リルを使用してGemini C18カラム(Phenomenex)において修飾ペプ
チドを精製した。正しい環化材料を含有する純粋な画分をプールし、凍結乾燥し、貯蔵の
ために-20℃で保った。
他に記載しなければ、全てのアミノ酸はL配置において使用した。
二環ペプチド薬物コンジュゲートBDC-1~BDC-5の調製
表11に列記する二環ペプチド薬物コンジュゲートBDC-1~BDC-5の合成をW
O2016/067035に開示されるプロトコールを使用して行った。
表11に列記する二環ペプチド薬物コンジュゲートBDC-1~BDC-5の合成をW
O2016/067035に開示されるプロトコールを使用して行った。
式(C)および(D):
を有する活性化二環ペプチドを、二環前駆体の遊離アミノ基をDMSO中のそれぞれSP
P(N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノエート、Annova
Chem)およびSPDB(N-スクシンイミジル3-(2-ピリジルジチオ)プロピオ
ネート、Annova Chem)と反応させることにより合成した。二環前駆体の濃度
は10mM以上、室温において1.3倍過剰のSPPまたはSPDB、および20倍過剰
のジイソプロピルエチルアミンであった。LCMSによる判断により、1時間後に反応は
完了したと判断した。上記のように逆相により精製を行った。適切な画分を凍結乾燥した
。
P(N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノエート、Annova
Chem)およびSPDB(N-スクシンイミジル3-(2-ピリジルジチオ)プロピオ
ネート、Annova Chem)と反応させることにより合成した。二環前駆体の濃度
は10mM以上、室温において1.3倍過剰のSPPまたはSPDB、および20倍過剰
のジイソプロピルエチルアミンであった。LCMSによる判断により、1時間後に反応は
完了したと判断した。上記のように逆相により精製を行った。適切な画分を凍結乾燥した
。
式(C)および(D)を有する活性化二環ペプチドを、窒素ガスブランケット下の室温
で21時間、半水性条件(2mMのEDTAを添加したpH5.0の50%のジメチルア
セトアミドおよび50%の100mMの酢酸ナトリウム)中で1.15当量のDM1(遊
離チオールとして)を用いてジスルフィド交換した。反応液中の構造CおよびDを有する
活性化二環ペプチドの濃度は10mM以上であった。
で21時間、半水性条件(2mMのEDTAを添加したpH5.0の50%のジメチルア
セトアミドおよび50%の100mMの酢酸ナトリウム)中で1.15当量のDM1(遊
離チオールとして)を用いてジスルフィド交換した。反応液中の構造CおよびDを有する
活性化二環ペプチドの濃度は10mM以上であった。
この後に、C18カラムを使用する標準的な逆相精製を行った。95%より高い純度の
画分を単離し、凍結乾燥した。材料は、測定可能な量の遊離の毒素を含有しなかった。
画分を単離し、凍結乾燥した。材料は、測定可能な量の遊離の毒素を含有しなかった。
[生物学的データ]
1.蛍光偏光測定
(a)直接結合アッセイ
蛍光タグ(フルオレセイン、SIGMAまたはAlexa Fluor488(商標)
、Fisher Scientificのいずれか)を有するペプチドを、0.01%の
tween 20を含むPBSまたは100mMのNaClおよび0.01%のtwee
nを含む50mMのHEPES(pH7.4)(共にアッセイ緩衝液と称する)を用いて
2.5nMに希釈した。これをペプチドと同じアッセイ緩衝液中のタンパク質の滴定と合
わせて、黒壁および黒底の低結合低体積384ウェルプレート中の25μLの総体積の1
nMのペプチド、典型的には、5μLのアッセイ緩衝液、10μLのタンパク質(表1)
、そして10μLの蛍光ペプチドを得た。2倍の段階希釈を使用して、既知の高親和性結
合剤のための500nMから低親和性結合剤および選択性アッセイのための10μMまで
の範囲内の最高濃度を有する12の異なる濃度を得た。測定は、485nmにおいて励起
されて520nmにおいて平行および垂直な放射を検出する「FP 485 520 5
20」の光学モジュールを備えたBMG PHERAstar FSにより実行した。P
HERAstar FSを25℃においてウェル当たり200のフラッシュおよび0.1
秒の配置遅延で設定し、各ウェルを5~10分間隔で60分間測定した。ウェル中にタン
パク質が存在しない60分の終わりに各トレーサーについて解析のために使用される増加
を決定した。Systat Sigmaplotバージョン12.0を使用してデータを
解析した。mP値をユーザー定義の二次式にフィッティングしてKd値を生成した:f=
ymin+(ymax-ymin)/Lig*((x+Lig+Kd)/2-sqrt(
(((x+Lig+Kd)/2)^2)-(Lig*x)))。「Lig」は、使用した
トレーサーの濃度の定義された値であった。
1.蛍光偏光測定
(a)直接結合アッセイ
蛍光タグ(フルオレセイン、SIGMAまたはAlexa Fluor488(商標)
、Fisher Scientificのいずれか)を有するペプチドを、0.01%の
tween 20を含むPBSまたは100mMのNaClおよび0.01%のtwee
nを含む50mMのHEPES(pH7.4)(共にアッセイ緩衝液と称する)を用いて
2.5nMに希釈した。これをペプチドと同じアッセイ緩衝液中のタンパク質の滴定と合
わせて、黒壁および黒底の低結合低体積384ウェルプレート中の25μLの総体積の1
nMのペプチド、典型的には、5μLのアッセイ緩衝液、10μLのタンパク質(表1)
、そして10μLの蛍光ペプチドを得た。2倍の段階希釈を使用して、既知の高親和性結
合剤のための500nMから低親和性結合剤および選択性アッセイのための10μMまで
の範囲内の最高濃度を有する12の異なる濃度を得た。測定は、485nmにおいて励起
されて520nmにおいて平行および垂直な放射を検出する「FP 485 520 5
20」の光学モジュールを備えたBMG PHERAstar FSにより実行した。P
HERAstar FSを25℃においてウェル当たり200のフラッシュおよび0.1
秒の配置遅延で設定し、各ウェルを5~10分間隔で60分間測定した。ウェル中にタン
パク質が存在しない60分の終わりに各トレーサーについて解析のために使用される増加
を決定した。Systat Sigmaplotバージョン12.0を使用してデータを
解析した。mP値をユーザー定義の二次式にフィッティングしてKd値を生成した:f=
ymin+(ymax-ymin)/Lig*((x+Lig+Kd)/2-sqrt(
(((x+Lig+Kd)/2)^2)-(Lig*x)))。「Lig」は、使用した
トレーサーの濃度の定義された値であった。
(b)競合結合アッセイ
蛍光タグを有しないペプチドを蛍光タグおよび既知のKdを有するペプチドとの競合に
おいて試験した(表2)。最大5%のDMSOを用いて直接結合アッセイにおいて記載し
たようなアッセイ緩衝液中に適切な濃度までペプチドを希釈した後、2倍に段階希釈した
。5μLの希釈したペプチドをプレートに加えた後に使用する蛍光ペプチドに依存する固
定濃度(表2)の10μLのヒトまたはマウスEphA2(表1)、次に10μLの蛍光
ペプチドを加えた。直接結合アッセイと同様に測定を実行したが、最初の測定の前に増加
を決定した。データ解析をSystat Sigmaplotバージョン12.0におい
て行い、mP値をユーザー定義の三次式にフィッティングしてKi値を生成した:
f=ymin+(ymax-ymin)/Lig*((Lig*((2*((Klig+
Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-P
rot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^0
.5*COS(ARCCOS((-2*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-P
rot*c)^3+9*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)*
(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+K
lig*Kcomp)-27*(-1*Klig*Kcomp*Prot*c))/(2
*((((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kc
omp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig
*Kcomp))^3)^0.5)))/3))-(Klig+Kcomp+Lig+C
omp-Prot*c)))/((3*Klig)+((2*((Klig+Kcomp
+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c
)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^0.5*CO
S(ARCCOS((-2*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c
)^3+9*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)*(Kcom
p*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*K
comp)-27*(-1*Klig*Kcomp*Prot*c))/(2*((((
Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(
Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcom
p))^3)^0.5)))/3))-(Klig+Kcomp+Lig+Comp-P
rot*c))))。
「Lig」、「KLig」および「Prot」はいずれも、それぞれ蛍光ペプチド濃度
、蛍光ペプチドのKdおよびEphA2濃度に関する定義された値であった。
蛍光タグを有しないペプチドを蛍光タグおよび既知のKdを有するペプチドとの競合に
おいて試験した(表2)。最大5%のDMSOを用いて直接結合アッセイにおいて記載し
たようなアッセイ緩衝液中に適切な濃度までペプチドを希釈した後、2倍に段階希釈した
。5μLの希釈したペプチドをプレートに加えた後に使用する蛍光ペプチドに依存する固
定濃度(表2)の10μLのヒトまたはマウスEphA2(表1)、次に10μLの蛍光
ペプチドを加えた。直接結合アッセイと同様に測定を実行したが、最初の測定の前に増加
を決定した。データ解析をSystat Sigmaplotバージョン12.0におい
て行い、mP値をユーザー定義の三次式にフィッティングしてKi値を生成した:
f=ymin+(ymax-ymin)/Lig*((Lig*((2*((Klig+
Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-P
rot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^0
.5*COS(ARCCOS((-2*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-P
rot*c)^3+9*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)*
(Kcomp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+K
lig*Kcomp)-27*(-1*Klig*Kcomp*Prot*c))/(2
*((((Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kc
omp*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig
*Kcomp))^3)^0.5)))/3))-(Klig+Kcomp+Lig+C
omp-Prot*c)))/((3*Klig)+((2*((Klig+Kcomp
+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(Lig-Prot*c
)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcomp))^0.5*CO
S(ARCCOS((-2*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c
)^3+9*(Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)*(Kcom
p*(Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*K
comp)-27*(-1*Klig*Kcomp*Prot*c))/(2*((((
Klig+Kcomp+Lig+Comp-Prot*c)^2-3*(Kcomp*(
Lig-Prot*c)+Klig*(Comp-Prot*c)+Klig*Kcom
p))^3)^0.5)))/3))-(Klig+Kcomp+Lig+Comp-P
rot*c))))。
「Lig」、「KLig」および「Prot」はいずれも、それぞれ蛍光ペプチド濃度
、蛍光ペプチドのKdおよびEphA2濃度に関する定義された値であった。
本発明のペプチドリガンドを上記のアッセイにおいて試験し、結果を表3~12に示す
。
。
Claims (21)
- 少なくとも2つのループ配列により分離された少なくとも3つのシステイン残基を含む
ポリペプチド、および少なくとも2つのポリペプチドループが芳香族分子スキャフォール
ド上に形成されるように前記ポリペプチドの前記システイン残基と共有結合を形成する前
記分子スキャフォールドを含む、EphA2に特異的なペプチドリガンド。 - 前記ループ配列が、4、5、6または7つのアミノ酸酸を含む、請求項1に記載のペプ
チドリガンド。 - 前記ループ配列が、その両方が5つのアミノ酸からなる2つのループ配列により分離さ
れた3つのシステイン残基(例えば、表3、4および94に列記されるもの)を含む、請
求項1または請求項2に記載のペプチドリガンド。 - 前記ループ配列が、その両方が6つのアミノ酸からなる2つのループ配列により分離さ
れた3つのシステイン残基(例えば、表3~10に列記されるもの)を含む、請求項1ま
たは請求項2に記載のペプチドリガンド。 - 前記ループ配列が、その一方が6つのアミノ酸からなり、かつ、他方が5つのアミノ酸
からなる2つのループ配列により分離された3つのシステイン残基(例えば、表4に列記
されるもの)を含む、請求項1または請求項2に記載のペプチドリガンド。 - 前記ループ配列が、その一方が6つのアミノ酸からなり、かつ、他方が4つのアミノ酸
からなる2つのループ配列により分離された3つのシステイン残基(例えば、表4に列記
されるもの)を含む、請求項1または請求項2に記載のペプチドリガンド。 - 前記ループ配列が、その一方が6つのアミノ酸からなり、かつ、他方が7つのアミノ酸
からなる2つのループ配列により分離された3つのシステイン残基(例えば、表8に列記
されるもの)を含む、請求項1または請求項2に記載のペプチドリガンド。 - 前記ペプチドリガンドが、
Ci-X1-Cii-X2-Ciii
(式中、X1およびX2が、表3~10において列記されるシステイン残基の間のアミノ
酸残基を表し、かつ、Ci、CiiおよびCiiiが、それぞれ第1、第2および第3の
システイン残基を表す)から選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩を
含む、請求項1~7のいずれか1項に記載のペプチドリガンド。 - 前記ペプチドリガンドが、1つまたは複数の表3~10において列記されるペプチドリ
ガンドのうちの1つまたは複数から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1~8のいず
れか1項に記載のペプチドリガンド。 - 前記分子スキャフォールドが、(1,3,5-トリス(ブロモメチル)ベンゼン)(T
BMB)から選択され、かつ、前記ペプチドリガンドが、表3~10において列記される
ペプチドリガンドのいずれか1つから選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の
ペプチドリガンド。 - 化合物1~286、289、292~293および296~297のいずれか1つまた
は薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項1~10のいずれか1項に記載のペ
プチドリガンド。 - 前記薬学的に許容される塩が、遊離酸またはナトリウム、カリウム、カルシウム、アン
モニウム塩から選択される、請求項1~11のいずれか1項に記載のペプチドリガンド。 - 前記EphA2がヒトEphA2である、請求項1~12のいずれか1項に記載のペプ
チドリガンド。 - 1つまたは複数のエフェクターおよび/または官能基にコンジュゲートされている、請
求項1~13のいずれか1項に記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。 - 前記細胞傷害剤がDM1から選択される、請求項14に記載の薬物コンジュゲート。
- BDC-1~BDC-4などの、BDC-1~BDC-5のいずれか1つから選択され
る、請求項14または請求項15に記載の薬物コンジュゲート。 - 1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とともに、請求項1~13のいずれか1項
に記載のペプチドリガンドまたは請求項14~16のいずれか1項に記載の薬物コンジュ
ゲートを含む医薬組成物。 - 疾患組織におけるEphA2の過剰発現により特徴付けられる疾患または障害の予防、
抑制または治療において使用するための、請求項14~16のいずれか1項に記載の薬物
コンジュゲート。 - がんの予防、抑制または治療において使用するための、請求項14~16のいずれか1
項に記載の薬物コンジュゲート。 - 肺がんの予防、抑制または治療において使用するための、請求項14~16のいずれか
1項に記載の薬物コンジュゲート。 - 非小細胞肺癌の予防、抑制または治療において使用するための、請求項14~16のい
ずれか1項に記載の薬物コンジュゲート。
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