JP2023081907A - Cd137に対して特異的な二環式ペプチドリガンド - Google Patents
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Abstract
【課題】CD137の高親和性結合剤であるペプチドリガンドを提供する。【解決手段】5個あるいは6個の特定のアミノ酸配列を有する2個のポリペプチドループが分子足場上で形成されるように、少なくとも2個のループ配列によって隔てられている少なくとも3個の反応性基(システイン又はペニシラミン)と、前記ポリペプチドの前記反応性基との共有結合を形成する分子足場とを含むポリペプチドを含む、CD137に対して特異的なペプチドリガンドを提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、2個以上のペプチドループが足場への付着点の間に内在されるように分子足
場に共有結合しているポリペプチドに関する。特に、本発明は、CD137の高親和性結
合剤であるペプチドを記載する。本発明はまた、1個または複数のエフェクターおよび/
または官能基にコンジュゲートされた、前記ペプチドを含む薬物コンジュゲート、前記ペ
プチドリガンドおよび薬物コンジュゲートを含む医薬組成物、ならびにCD137によっ
て媒介される疾患または障害の予防、抑制または処置における、前記ペプチドリガンドお
よび薬物コンジュゲートの使用を含む。
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合剤であるペプチドを記載する。本発明はまた、1個または複数のエフェクターおよび/
または官能基にコンジュゲートされた、前記ペプチドを含む薬物コンジュゲート、前記ペ
プチドリガンドおよび薬物コンジュゲートを含む医薬組成物、ならびにCD137によっ
て媒介される疾患または障害の予防、抑制または処置における、前記ペプチドリガンドお
よび薬物コンジュゲートの使用を含む。
環式ペプチドは、タンパク質の標的に対して高親和性および標的特異性を伴って結合す
ることができ、したがって、療法の開発のための魅力的な分子クラスである。実際、いく
つかの環式ペプチドは、例えば、抗菌ペプチドであるバンコマイシン、免疫抑制剤である
シクロスポリンまたは抗がん薬であるオクトレオチドとして、既に臨床において首尾よく
使用されている(Driggers et al.(2008),Nat Rev Dr
ug Discov 7(7),608-24)。優れた結合特性は、ペプチドと標的と
の間に形成された相対的に大きな相互作用表面と共に、環状構造のコンホメーション上の
柔軟性の低下に起因する。典型的には、大環状分子は、例えば、環式ペプチドCXCR4
アンタゴニストCVX15(400Å2;Wu et al.(2007),Scien
ce 330,1066-71)、インテグリンαVb3に結合するArg-Gly-A
spモチーフを有する環式ペプチド(355Å2)(Xiong et al.(200
2),Science 296(5565),151-5)またはウロキナーゼ型プラス
ミノーゲンアクチベーターに結合する環状ペプチド阻害剤ウパイン-1(upain-1
)(603Å2;Zhao et al.(2007),J Struct Biol
160(1),1-10)のように、数百平方オングストロームの表面に結合する。
ることができ、したがって、療法の開発のための魅力的な分子クラスである。実際、いく
つかの環式ペプチドは、例えば、抗菌ペプチドであるバンコマイシン、免疫抑制剤である
シクロスポリンまたは抗がん薬であるオクトレオチドとして、既に臨床において首尾よく
使用されている(Driggers et al.(2008),Nat Rev Dr
ug Discov 7(7),608-24)。優れた結合特性は、ペプチドと標的と
の間に形成された相対的に大きな相互作用表面と共に、環状構造のコンホメーション上の
柔軟性の低下に起因する。典型的には、大環状分子は、例えば、環式ペプチドCXCR4
アンタゴニストCVX15(400Å2;Wu et al.(2007),Scien
ce 330,1066-71)、インテグリンαVb3に結合するArg-Gly-A
spモチーフを有する環式ペプチド(355Å2)(Xiong et al.(200
2),Science 296(5565),151-5)またはウロキナーゼ型プラス
ミノーゲンアクチベーターに結合する環状ペプチド阻害剤ウパイン-1(upain-1
)(603Å2;Zhao et al.(2007),J Struct Biol
160(1),1-10)のように、数百平方オングストロームの表面に結合する。
それらの環状配置によって、ペプチド大環状分子は、直鎖状ペプチドより柔軟でなく、
標的への結合によるエントロピーのより小さな損失に至り、より高い結合親和性をもたら
す。低減した柔軟性はまた、直鎖状ペプチドと比較して、標的特異的立体構造の固定、結
合特異性の増加をもたらす。このような効果は、その環が開環されると他のMMPに及ぶ
その選択性を失う、マトリックスメタロプロテイナーゼ8(MMP-8)の強力かつ選択
的な阻害剤により例証されてきた(Cherney et al.(1998),J M
ed Chem 41(11),1749-51)。大環状化によって達成される好まし
い結合特性は、例えば、バンコマイシン、ナイシンおよびアクチノマイシンにおけるよう
に、1つを超えるペプチド環を有する多環状ペプチド(multicyclic peptide)において
さらにより明白である。
標的への結合によるエントロピーのより小さな損失に至り、より高い結合親和性をもたら
す。低減した柔軟性はまた、直鎖状ペプチドと比較して、標的特異的立体構造の固定、結
合特異性の増加をもたらす。このような効果は、その環が開環されると他のMMPに及ぶ
その選択性を失う、マトリックスメタロプロテイナーゼ8(MMP-8)の強力かつ選択
的な阻害剤により例証されてきた(Cherney et al.(1998),J M
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い結合特性は、例えば、バンコマイシン、ナイシンおよびアクチノマイシンにおけるよう
に、1つを超えるペプチド環を有する多環状ペプチド(multicyclic peptide)において
さらにより明白である。
異なる研究チームが、従前からシステイン残基を有するポリペプチドを合成分子構造に
繋いでいる(Kemp and McNamara(1985)、J.Org.Chem
;Timmerman et al.(2005)、ChemBioChem)。Mel
oenおよび共同研究者は、タンパク質表面の構造的模倣のための合成足場上への、複数
のペプチドループの急速および定量的な環化のための、トリス(ブロモメチル)ベンゼン
および関連分子を使用してきた(Timmerman et al.(2005),Ch
emBioChem)。候補薬物化合物の生成のための方法(ここでは、前記化合物がシ
ステイン含有ポリペプチドを分子足場、例えば、トリス(ブロモメチル)ベンゼンに連結
することによって生じる)は、国際公開第2004/077062号および国際公開第2
006/078161号に開示されている。
繋いでいる(Kemp and McNamara(1985)、J.Org.Chem
;Timmerman et al.(2005)、ChemBioChem)。Mel
oenおよび共同研究者は、タンパク質表面の構造的模倣のための合成足場上への、複数
のペプチドループの急速および定量的な環化のための、トリス(ブロモメチル)ベンゼン
および関連分子を使用してきた(Timmerman et al.(2005),Ch
emBioChem)。候補薬物化合物の生成のための方法(ここでは、前記化合物がシ
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することによって生じる)は、国際公開第2004/077062号および国際公開第2
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ファージディスプレイに基づくコンビナトリアルアプローチが開発され、目的の標的に
対する二環式ペプチドの大きなライブラリーが生成およびスクリーニングされてきた(H
einis et al.(2009),Nat Chem Biol 5(7),50
2-7および国際公開第2009/098450号)。手短に言えば、3個のシステイン
残基、および6個のランダムアミノ酸の2つの領域(Cys-(Xaa)6-Cys-(
Xaa)6-Cys)を含有する直鎖状ペプチドのコンビナトリアルライブラリーを、フ
ァージ上に提示させ、システイン側鎖を小分子(トリス-(ブロモメチル)ベンゼン)へ
と共有結合的に連結することによって環化させた。
対する二環式ペプチドの大きなライブラリーが生成およびスクリーニングされてきた(H
einis et al.(2009),Nat Chem Biol 5(7),50
2-7および国際公開第2009/098450号)。手短に言えば、3個のシステイン
残基、および6個のランダムアミノ酸の2つの領域(Cys-(Xaa)6-Cys-(
Xaa)6-Cys)を含有する直鎖状ペプチドのコンビナトリアルライブラリーを、フ
ァージ上に提示させ、システイン側鎖を小分子(トリス-(ブロモメチル)ベンゼン)へ
と共有結合的に連結することによって環化させた。
本発明の第1の態様によれば、少なくとも2個のポリペプチドループが分子足場上で形
成されるように、少なくとも2個のループ配列によって隔てられている少なくとも3個の
反応性基と、ポリペプチドの反応性基との共有結合を形成する分子足場とを含むポリペプ
チドを含む、CD137に対して特異的なペプチドリガンドが提供される。
成されるように、少なくとも2個のループ配列によって隔てられている少なくとも3個の
反応性基と、ポリペプチドの反応性基との共有結合を形成する分子足場とを含むポリペプ
チドを含む、CD137に対して特異的なペプチドリガンドが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、1個または複数のエフェクターおよび/または官能基
にコンジュゲートされた、本明細書中で定義されるペプチドリガンドを含む薬物コンジュ
ゲートが提供される。
にコンジュゲートされた、本明細書中で定義されるペプチドリガンドを含む薬物コンジュ
ゲートが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、1個または複数の薬学的に許容される添加剤と組み合
わせて、本明細書中で定義されるペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートを含む医薬
組成物が提供される。
わせて、本明細書中で定義されるペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートを含む医薬
組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、CD137によって媒介される疾患または障害の予防
、抑制または処置において使用するための、本明細書で定義されるペプチドリガンドまた
は薬物コンジュゲートが提供される。
、抑制または処置において使用するための、本明細書で定義されるペプチドリガンドまた
は薬物コンジュゲートが提供される。
[本発明の詳細な説明]
言及することができる本発明の特定の一態様によれば、少なくとも2個のポリペプチド
ループが分子足場上で形成されるように、少なくとも2個のループ配列によって隔てられ
ている少なくとも3個のシステイン残基と、ポリペプチドのシステイン残基との共有結合
を形成する分子足場とを含むポリペプチドを含む、CD137に対して特異的なペプチド
リガンドが提供される。
言及することができる本発明の特定の一態様によれば、少なくとも2個のポリペプチド
ループが分子足場上で形成されるように、少なくとも2個のループ配列によって隔てられ
ている少なくとも3個のシステイン残基と、ポリペプチドのシステイン残基との共有結合
を形成する分子足場とを含むポリペプチドを含む、CD137に対して特異的なペプチド
リガンドが提供される。
一実施形態では、前記ループ配列は、5個または6個のアミノ酸を含む。
さらなる実施形態では、前記ペプチドリガンドは、双方とも6個のアミノ酸からなる2
個のループ配列によって隔てられている3個のシステイン残基を含む。
個のループ配列によって隔てられている3個のシステイン残基を含む。
さらなる実施形態では、前記ペプチドリガンドは、一方が5個のアミノ酸からなり、他
方が6個のアミノ酸からなる2個のループ配列によって隔てられている3個のシステイン
残基を含む。
方が6個のアミノ酸からなる2個のループ配列によって隔てられている3個のシステイン
残基を含む。
一実施形態では、前記ペプチドリガンドは:
Ci-I-E-E-G-Q-Y-Cii-X1-X2-D-X3-Y/Q/M-X4-C
iii(配列番号20);
Ci-D-I-G-P-P-Y-Cii-Y-R/A-D-M/P-Y-M-Ciii(
配列番号21);
Ci-D-E-W-G-L-F/Y-Cii-I/F-P/A-H-S/P-D-Cii
i(配列番号22);および
CiIEPGPFCiiYADPYMCiii(配列番号19);
(式中、X1~X4は、任意のアミノ酸残基を表し、Ci、CiiおよびCiiiは、そ
れぞれ、第1、第2および第3のシステイン残基を表す)から選択されるアミノ酸配列ま
たは薬学的に許容されるその塩を含む。
Ci-I-E-E-G-Q-Y-Cii-X1-X2-D-X3-Y/Q/M-X4-C
iii(配列番号20);
Ci-D-I-G-P-P-Y-Cii-Y-R/A-D-M/P-Y-M-Ciii(
配列番号21);
Ci-D-E-W-G-L-F/Y-Cii-I/F-P/A-H-S/P-D-Cii
i(配列番号22);および
CiIEPGPFCiiYADPYMCiii(配列番号19);
(式中、X1~X4は、任意のアミノ酸残基を表し、Ci、CiiおよびCiiiは、そ
れぞれ、第1、第2および第3のシステイン残基を表す)から選択されるアミノ酸配列ま
たは薬学的に許容されるその塩を含む。
アラニンスキャニング実験を、本発明の選択したペプチドに行った。アラニンスキャン
は、どのアミノ酸位置が、置換、ならびに親和性および/または他の所望の性質のさらな
る最適化に最も適用可能であるかを予測するのに用いられる。親のペプチド配列(BCY
7151;配列番号92)に対する親和性に基づいて、アラニンスキャンペプチドを3つ
のカテゴリーに特徴付けた:1.親和性のロスなし、2.親和性が2~10倍弱い、3.
親和性が>10倍弱い。カテゴリー1およびカテゴリー2のペプチドは、代替的なアミノ
酸置換による広範囲にわたるSAR試験を経験することができる。カテゴリー3のペプチ
ドは、固定されて維持され、または高度に類似するアミノ酸でのみ置換された。アラニン
スキャンの結果は、表2に示されており、位置9のアスパラギン酸(D)アミノ酸残基が
結合に最も重要であることが分かる。なぜなら、このアミノ酸残基の、アラニン残基によ
る置換が、結合活性を消失させたからである。
は、どのアミノ酸位置が、置換、ならびに親和性および/または他の所望の性質のさらな
る最適化に最も適用可能であるかを予測するのに用いられる。親のペプチド配列(BCY
7151;配列番号92)に対する親和性に基づいて、アラニンスキャンペプチドを3つ
のカテゴリーに特徴付けた:1.親和性のロスなし、2.親和性が2~10倍弱い、3.
親和性が>10倍弱い。カテゴリー1およびカテゴリー2のペプチドは、代替的なアミノ
酸置換による広範囲にわたるSAR試験を経験することができる。カテゴリー3のペプチ
ドは、固定されて維持され、または高度に類似するアミノ酸でのみ置換された。アラニン
スキャンの結果は、表2に示されており、位置9のアスパラギン酸(D)アミノ酸残基が
結合に最も重要であることが分かる。なぜなら、このアミノ酸残基の、アラニン残基によ
る置換が、結合活性を消失させたからである。
また、D-アラニンスキャニング実験を、本発明の選択したペプチドに行った。全ての
二環式ペプチドのデフォルトの調製品は、L型の配置にあるので、D-アラニンスキャン
は、どのアミノ酸位置がD-アミノ酸置換に適用可能であるかを示す。D-アラニンスキ
ャンの結果は、表2に示されており、位置4のグリシン(G)をD-Alaで置換すると
、参照ペプチドに対する親和性が向上したことが分かる。これは、D-Ala4ペプチド
(BCY7297;配列番号106)が重要であることを意味する。なぜなら、非天然の
D異性体アミノ酸と関連する親和性の向上および他の利点がもたらされるからである。
二環式ペプチドのデフォルトの調製品は、L型の配置にあるので、D-アラニンスキャン
は、どのアミノ酸位置がD-アミノ酸置換に適用可能であるかを示す。D-アラニンスキ
ャンの結果は、表2に示されており、位置4のグリシン(G)をD-Alaで置換すると
、参照ペプチドに対する親和性が向上したことが分かる。これは、D-Ala4ペプチド
(BCY7297;配列番号106)が重要であることを意味する。なぜなら、非天然の
D異性体アミノ酸と関連する親和性の向上および他の利点がもたらされるからである。
一実施形態では、前記ペプチドリガンドは、双方とも6個のアミノ酸からなる2個のル
ープ配列によって隔てられている3個のシステイン残基を含み、前記ペプチドリガンドは
:
Ci-I-E-E-G-Q-Y-Cii-X1-X2-D-X3-Y/Q/M-X4-C
iii(配列番号20);
Ci-D-I-G-P-P-Y-Cii-Y-R/A-D-M/P-Y-M-Ciii(
配列番号21);および
CiIEPGPFCiiYADPYMCiii(配列番号19);
(式中、X1~X4は、任意のアミノ酸残基を表し、Ci、CiiおよびCiiiは、そ
れぞれ、第1、第2および第3のシステイン残基を表す)から選択されるアミノ酸配列ま
たは薬学的に許容されるその塩を含む。
ープ配列によって隔てられている3個のシステイン残基を含み、前記ペプチドリガンドは
:
Ci-I-E-E-G-Q-Y-Cii-X1-X2-D-X3-Y/Q/M-X4-C
iii(配列番号20);
Ci-D-I-G-P-P-Y-Cii-Y-R/A-D-M/P-Y-M-Ciii(
配列番号21);および
CiIEPGPFCiiYADPYMCiii(配列番号19);
(式中、X1~X4は、任意のアミノ酸残基を表し、Ci、CiiおよびCiiiは、そ
れぞれ、第1、第2および第3のシステイン残基を表す)から選択されるアミノ酸配列ま
たは薬学的に許容されるその塩を含む。
一実施形態では、X1は、Y、F、およびHから選択される。
一実施形態では、X2は、R、A、およびSから選択される。
一実施形態では、X3は、M、P、およびHから選択される。
一実施形態では、X4は、M、Y、L、およびFから選択される。
一実施形態では、前記ペプチドリガンドは、6個のアミノ酸からなる第1のループ配列
と5個のアミノ酸からなる第2のループ配列との2個のループ配列によって隔てられてい
る3個のシステイン残基を含み、前記ペプチドリガンドは:
Ci-D-E-W-G-L-F/Y-Cii-I/F-P/A-H-S/P-D-Cii
i(配列番号22);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)であるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩を含む。
と5個のアミノ酸からなる第2のループ配列との2個のループ配列によって隔てられてい
る3個のシステイン残基を含み、前記ペプチドリガンドは:
Ci-D-E-W-G-L-F/Y-Cii-I/F-P/A-H-S/P-D-Cii
i(配列番号22);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)であるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩を含む。
さらなる実施形態では、Ci-I-E-E-G-Q-Y-Cii-X1-X2-D-X
3-Y/Q/M-X4-Ciiiのペプチドリガンド(配列番号20)は、配列番号1~
14:
CiIEEGQYCiiYRDMYMCiii(配列番号1);
CiIEEGQYCiiYADPYMCiii(配列番号2);
CiIEEGQYCiiYADPYYCiii(配列番号3);
CiIEEGQYCiiYSDPYYCiii(配列番号4);
CiIEEGQYCiiFADPYMCiii(配列番号5);
CiIEEGQYCiiYADHQLCiii(配列番号6);
CiIEEGQYCiiHADPYYCiii(配列番号7);
CiIEEGQYCiiHADPYFCiii(配列番号8);
CiIEEGQYCiiYADHYMCiii(配列番号9);
CiIEEGQYCiiYADPYLCiii(配列番号10);
CiIEEGQYCiiYSDPYLCiii(配列番号11);
CiIEEGQYCiiFADPYLCiii(配列番号12);
CiIEEGQYCiiHADPYMCiii(配列番号13);および
CiIEEGQYCiiHADPQMCiii(配列番号14);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)のいずれか1個から選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその
塩を含む。
3-Y/Q/M-X4-Ciiiのペプチドリガンド(配列番号20)は、配列番号1~
14:
CiIEEGQYCiiYRDMYMCiii(配列番号1);
CiIEEGQYCiiYADPYMCiii(配列番号2);
CiIEEGQYCiiYADPYYCiii(配列番号3);
CiIEEGQYCiiYSDPYYCiii(配列番号4);
CiIEEGQYCiiFADPYMCiii(配列番号5);
CiIEEGQYCiiYADHQLCiii(配列番号6);
CiIEEGQYCiiHADPYYCiii(配列番号7);
CiIEEGQYCiiHADPYFCiii(配列番号8);
CiIEEGQYCiiYADHYMCiii(配列番号9);
CiIEEGQYCiiYADPYLCiii(配列番号10);
CiIEEGQYCiiYSDPYLCiii(配列番号11);
CiIEEGQYCiiFADPYLCiii(配列番号12);
CiIEEGQYCiiHADPYMCiii(配列番号13);および
CiIEEGQYCiiHADPQMCiii(配列番号14);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)のいずれか1個から選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその
塩を含む。
さらなる実施形態では、Ci-I-E-E-G-Q-Y-Cii-X1-X2-D-X
3-Y/Q/M-X4-Ciii(配列番号20)のペプチドリガンドは:
A-(配列番号1)-A(本明細書中で74-01-00-N004と称される);
A-(配列番号2)-A(本明細書中で74-01-01-N001と称される);
A-(配列番号3)-A(本明細書中で74-01-02-N001と称される);
A-(配列番号4)-A(本明細書中で74-01-03-N001と称される);
A-(配列番号5)-A(本明細書中で74-01-04-N001と称される);
A-(配列番号6)-A(本明細書中で74-01-05-N001と称される);
A-(配列番号7)-A(本明細書中で74-01-06-N001と称される);
A-(配列番号8)-A(本明細書中で74-01-07-N001と称される);
A-(配列番号9)-A(本明細書中で74-01-08-N001と称される);
A-(配列番号10)-A(本明細書中で74-01-09-N001と称される);
A-(配列番号10)-SVG(本明細書中で74-01-09-T03-N002と称
される);
A-(配列番号11)-A(本明細書中で74-01-10-N001と称される);
A-(配列番号12)-A(本明細書中で74-01-11-N001と称される);
A-(配列番号13)-A(本明細書中で74-01-13-N001と称される);お
よび
A-(配列番号14)-A(本明細書中で74-01-14-N001と称される)
から選択されるアミノ酸配列を含む。
3-Y/Q/M-X4-Ciii(配列番号20)のペプチドリガンドは:
A-(配列番号1)-A(本明細書中で74-01-00-N004と称される);
A-(配列番号2)-A(本明細書中で74-01-01-N001と称される);
A-(配列番号3)-A(本明細書中で74-01-02-N001と称される);
A-(配列番号4)-A(本明細書中で74-01-03-N001と称される);
A-(配列番号5)-A(本明細書中で74-01-04-N001と称される);
A-(配列番号6)-A(本明細書中で74-01-05-N001と称される);
A-(配列番号7)-A(本明細書中で74-01-06-N001と称される);
A-(配列番号8)-A(本明細書中で74-01-07-N001と称される);
A-(配列番号9)-A(本明細書中で74-01-08-N001と称される);
A-(配列番号10)-A(本明細書中で74-01-09-N001と称される);
A-(配列番号10)-SVG(本明細書中で74-01-09-T03-N002と称
される);
A-(配列番号11)-A(本明細書中で74-01-10-N001と称される);
A-(配列番号12)-A(本明細書中で74-01-11-N001と称される);
A-(配列番号13)-A(本明細書中で74-01-13-N001と称される);お
よび
A-(配列番号14)-A(本明細書中で74-01-14-N001と称される)
から選択されるアミノ酸配列を含む。
さらなる実施形態では、Ci-D-I-G-P-P-Y-Cii-Y-R/A-D-M
/P-Y-M-Ciii(配列番号21)のペプチドリガンドは:
CiDIGPPYCiiYRDMYMCiii(配列番号15);および
CiDIGPPYCiiYADPYMCiii(配列番号16);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)から選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩を含む。
/P-Y-M-Ciii(配列番号21)のペプチドリガンドは:
CiDIGPPYCiiYRDMYMCiii(配列番号15);および
CiDIGPPYCiiYADPYMCiii(配列番号16);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)から選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩を含む。
さらなる実施形態では、Ci-D-I-G-P-P-Y-Cii-Y-R/A-D-M
/P-Y-M-Ciii(配列番号21)のペプチドリガンドは:
A-(配列番号15)-A(本明細書中で74-01-16-N001と称される);お
よび
A-(配列番号16)-A(本明細書中で74-01-17-N001と称される)
から選択されるアミノ酸配列を含む。
/P-Y-M-Ciii(配列番号21)のペプチドリガンドは:
A-(配列番号15)-A(本明細書中で74-01-16-N001と称される);お
よび
A-(配列番号16)-A(本明細書中で74-01-17-N001と称される)
から選択されるアミノ酸配列を含む。
さらなる実施形態では、Ci-D-E-W-G-L-F/Y-Cii-I/F-P/A
-H-S/P-D-Ciii(配列番号22)のペプチドリガンドは:
CiDEWGLFCiiIPHSDCiii(配列番号17);および
CiDEWGLYCiiFAHPDCiii(配列番号18);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)から選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩を含む。
-H-S/P-D-Ciii(配列番号22)のペプチドリガンドは:
CiDEWGLFCiiIPHSDCiii(配列番号17);および
CiDEWGLYCiiFAHPDCiii(配列番号18);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)から選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩を含む。
さらなる実施形態では、Ci-D-E-W-G-L-F/Y-Cii-I/F-P/A
-H-S/P-D-Ciii(配列番号22)のペプチドリガンドは:
Ac-A-(配列番号17)-A(本明細書中で74-02-00-N004と称される
);および
A-(配列番号18)-A(本明細書中で74-02-01-N001と称される)
から選択されるアミノ酸配列を含む。
-H-S/P-D-Ciii(配列番号22)のペプチドリガンドは:
Ac-A-(配列番号17)-A(本明細書中で74-02-00-N004と称される
);および
A-(配列番号18)-A(本明細書中で74-02-01-N001と称される)
から選択されるアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、CiIEPGPFCiiYADPYMCiii(配列番号19)のペ
プチドリガンドは:
A-(配列番号19)-NRV(本明細書中で74-19-00-T01-N002と称
される)
のアミノ酸配列を含む。
プチドリガンドは:
A-(配列番号19)-NRV(本明細書中で74-19-00-T01-N002と称
される)
のアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、分子足場は、1,1’,1”-(1,3,5-トリアジナン-1,3
,5-トリイル)トリプロパ-2-エン-1-オン(TATA)から選択され、ペプチド
リガンドは:
A-(配列番号1)-A(本明細書中で74-01-00-N004と称される);
A-(配列番号2)-A(本明細書中で74-01-01-N001と称される);
A-(配列番号3)-A(本明細書中で74-01-02-N001と称される);
A-(配列番号4)-A(本明細書中で74-01-03-N001と称される);
A-(配列番号5)-A(本明細書中で74-01-04-N001と称される);
A-(配列番号6)-A(本明細書中で74-01-05-N001と称される);
A-(配列番号7)-A(本明細書中で74-01-06-N001と称される);
A-(配列番号8)-A(本明細書中で74-01-07-N001と称される);
A-(配列番号9)-A(本明細書中で74-01-08-N001と称される);
A-(配列番号10)-A(本明細書中で74-01-09-N001と称される);
A-(配列番号10)-SVG(本明細書中で74-01-09-T03-N002と称
される);
A-(配列番号11)-A(本明細書中で74-01-10-N001と称される);
A-(配列番号12)-A(本明細書中で74-01-11-N001と称される);
A-(配列番号13)-A(本明細書中で74-01-13-N001と称される);
A-(配列番号14)-A(本明細書中で74-01-14-N001と称される);
A-(配列番号15)-A(本明細書中で74-01-16-N001と称される);
A-(配列番号16)-A(本明細書中で74-01-17-N001と称される);
Ac-A-(配列番号17)-A(本明細書中で74-02-00-N004と称される
);および
A-(配列番号18)-A(本明細書中で74-02-01-N001と称される)
から選択されるアミノ酸配列を含む。
,5-トリイル)トリプロパ-2-エン-1-オン(TATA)から選択され、ペプチド
リガンドは:
A-(配列番号1)-A(本明細書中で74-01-00-N004と称される);
A-(配列番号2)-A(本明細書中で74-01-01-N001と称される);
A-(配列番号3)-A(本明細書中で74-01-02-N001と称される);
A-(配列番号4)-A(本明細書中で74-01-03-N001と称される);
A-(配列番号5)-A(本明細書中で74-01-04-N001と称される);
A-(配列番号6)-A(本明細書中で74-01-05-N001と称される);
A-(配列番号7)-A(本明細書中で74-01-06-N001と称される);
A-(配列番号8)-A(本明細書中で74-01-07-N001と称される);
A-(配列番号9)-A(本明細書中で74-01-08-N001と称される);
A-(配列番号10)-A(本明細書中で74-01-09-N001と称される);
A-(配列番号10)-SVG(本明細書中で74-01-09-T03-N002と称
される);
A-(配列番号11)-A(本明細書中で74-01-10-N001と称される);
A-(配列番号12)-A(本明細書中で74-01-11-N001と称される);
A-(配列番号13)-A(本明細書中で74-01-13-N001と称される);
A-(配列番号14)-A(本明細書中で74-01-14-N001と称される);
A-(配列番号15)-A(本明細書中で74-01-16-N001と称される);
A-(配列番号16)-A(本明細書中で74-01-17-N001と称される);
Ac-A-(配列番号17)-A(本明細書中で74-02-00-N004と称される
);および
A-(配列番号18)-A(本明細書中で74-02-01-N001と称される)
から選択されるアミノ酸配列を含む。
この実施形態の足場/ペプチドリガンドは、本明細書中で表1に示されるように、優れ
たCD137競合結合を実証した。
たCD137競合結合を実証した。
さらなる実施形態では、前記ペプチドリガンドは:
CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号23);
CiIKEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号24);
CiIEKGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号25);
CiIEE(D-K)QYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号26);
CiIEEGKYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号27);
CiIEEGQYCiiKADPY(Nle)Ciii(配列番号28);
CiIEEGQYCiiFADKY(Nle)Ciii(配列番号29);および
CiIEEGQYCiiFADPYKCiii(配列番号30);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号23);
CiIKEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号24);
CiIEKGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号25);
CiIEE(D-K)QYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号26);
CiIEEGKYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号27);
CiIEEGQYCiiKADPY(Nle)Ciii(配列番号28);
CiIEEGQYCiiFADKY(Nle)Ciii(配列番号29);および
CiIEEGQYCiiFADPYKCiii(配列番号30);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、前記ペプチドリガンドは、N末端およびC末端修飾を含み、
A-CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列番号31;BCY
3814);
Ac-A-CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-Dap(配列番号3
2;BCY7732);
Ac-A-CiIKEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列番号33;
BCY7733);
Ac-A-CiIEKGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列番号34;
BCY7734);
Ac-A-CiIEE(D-K)QYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列番
号35;BCY7735);
Ac-A-CiIEEGKYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列番号36;
BCY7736);
Ac-A-CiIEEGQYCiiKADPY(Nle)Ciii-A(配列番号37;
BCY7737);
Ac-A-CiIEEGQYCiiFADKY(Nle)Ciii-A(配列番号38;
BCY7738);および
Ac-A-CiIEEGQYCiiFADPYKCiii-A(配列番号39;BCY7
739);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表し、Acは、N末端アセチル基を表し、Dapは、ジアミノプロピオン酸を表す
)から選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩を含む。
A-CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列番号31;BCY
3814);
Ac-A-CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-Dap(配列番号3
2;BCY7732);
Ac-A-CiIKEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列番号33;
BCY7733);
Ac-A-CiIEKGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列番号34;
BCY7734);
Ac-A-CiIEE(D-K)QYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列番
号35;BCY7735);
Ac-A-CiIEEGKYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列番号36;
BCY7736);
Ac-A-CiIEEGQYCiiKADPY(Nle)Ciii-A(配列番号37;
BCY7737);
Ac-A-CiIEEGQYCiiFADKY(Nle)Ciii-A(配列番号38;
BCY7738);および
Ac-A-CiIEEGQYCiiFADPYKCiii-A(配列番号39;BCY7
739);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表し、Acは、N末端アセチル基を表し、Dapは、ジアミノプロピオン酸を表す
)から選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩を含む。
代替的な実施形態では、前記ペプチドリガンドは:
CiLPPGQYCiiFPDLLLCiii(配列番号40;74-22-00)
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2、および第3のシステイ
ン残基を表す)であるアミノ酸配列を含む。
CiLPPGQYCiiFPDLLLCiii(配列番号40;74-22-00)
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2、および第3のシステイ
ン残基を表す)であるアミノ酸配列を含む。
代替的な実施形態では、前記ペプチドリガンドは、双方とも6個のアミノ酸からなる2
個のループ配列によって隔てられている3個のシステイン残基を含み、前記ペプチドリガ
ンドは:
Ci-I/L/M/V-E/D/P/S-P/E/A-G-P/Q-Y/F-Cii-Y
-A-D-P-Y/M-M/L/Y-Ciii(配列番号41);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2、および第3のシステイ
ン残基を表す)であるアミノ酸配列を含む。
個のループ配列によって隔てられている3個のシステイン残基を含み、前記ペプチドリガ
ンドは:
Ci-I/L/M/V-E/D/P/S-P/E/A-G-P/Q-Y/F-Cii-Y
-A-D-P-Y/M-M/L/Y-Ciii(配列番号41);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2、および第3のシステイ
ン残基を表す)であるアミノ酸配列を含む。
さらなる実施形態では、前記アミノ酸配列は、表1に列挙されるペプチド配列から選択
される。さらなる実施形態では、前記アミノ酸配列は、BCY7238、BCY7241
、BCY7243、およびBCY7246のペプチドを除く、表1に列挙されるペプチド
配列から選択される。この実施形態のペプチドを、CD137の直接結合アッセイにおい
て試験され、良好なレベルの結合が実証された。
される。さらなる実施形態では、前記アミノ酸配列は、BCY7238、BCY7241
、BCY7243、およびBCY7246のペプチドを除く、表1に列挙されるペプチド
配列から選択される。この実施形態のペプチドを、CD137の直接結合アッセイにおい
て試験され、良好なレベルの結合が実証された。
さらなる実施形態では、前記アミノ酸配列は、表3に列挙されるペプチド配列から選択
される。この実施形態のペプチドを、CD137の直接結合アッセイにおいて試験され、
良好なレベルの結合が実証された。
される。この実施形態のペプチドを、CD137の直接結合アッセイにおいて試験され、
良好なレベルの結合が実証された。
さらなる実施形態では、前記アミノ酸配列は、表4および表5に列挙されるペプチド配
列から選択される。この実施形態のペプチドを、CD137のSPRアッセイにおいて試
験され、良好なレベルの結合が実証された。
列から選択される。この実施形態のペプチドを、CD137のSPRアッセイにおいて試
験され、良好なレベルの結合が実証された。
さらなる実施形態では、前記アミノ酸配列は、BCY592から選択される。データを
、本明細書中で図1に示しており、これは、二環式ペプチドBCY592が、細胞ベース
のアッセイにおいてCD137L活性を阻害したことを示す。
、本明細書中で図1に示しており、これは、二環式ペプチドBCY592が、細胞ベース
のアッセイにおいてCD137L活性を阻害したことを示す。
代替的な実施形態では、前記ペプチドリガンドは、双方とも6個のアミノ酸からなる2
個のループ配列によって隔てられている3個のシステイン残基を含み、前記ペプチドリガ
ンドは:
Ci-X5-X6-X7-X8-X9-X10-Cii-X11-X12-D-X13-
X14-X15-Ciii(配列番号266);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2、および第3のシステイ
ン残基を表し;
X5は、Ile、tBuAla、またはChgを表し;
X6は、Glu、Pro、Asp、Lys、Aad、HyP、またはOxaを表し;
X7は、Glu、Lys、またはAadを表し;
X8は、Gly、D-Lys、D-Ala、L-Ala、D-Phe、D-Glu、D-
Gln、D-Leu、D-Ser、またはD-Trpを表し;
X9は、Gln、Lys、Ala、Pro、5,5-dmP、Oic、Oxa、HyP、
Aib、またはAc5cを表し;
X10は、Tyr、Phe、3MePhe、4MePhe、4FPhe、2Nal、4M
eOPhe、または4,4-BPAを表し;
X11は、Phe、Lys、4MePhe、2FPhe、4FPhe、4Pal、4,4
-BPA、4tBuPhe、NO2Phe、または4BrPheを表し;
X12は、AlaまたはLysを表し;
X13は、ProまたはLysを表し;
X14は、TyrまたはLysを表し;
X15は、Met、Lys、Nle、HLeu、またはAhpを表す)
であるアミノ酸配列を含む。
個のループ配列によって隔てられている3個のシステイン残基を含み、前記ペプチドリガ
ンドは:
Ci-X5-X6-X7-X8-X9-X10-Cii-X11-X12-D-X13-
X14-X15-Ciii(配列番号266);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2、および第3のシステイ
ン残基を表し;
X5は、Ile、tBuAla、またはChgを表し;
X6は、Glu、Pro、Asp、Lys、Aad、HyP、またはOxaを表し;
X7は、Glu、Lys、またはAadを表し;
X8は、Gly、D-Lys、D-Ala、L-Ala、D-Phe、D-Glu、D-
Gln、D-Leu、D-Ser、またはD-Trpを表し;
X9は、Gln、Lys、Ala、Pro、5,5-dmP、Oic、Oxa、HyP、
Aib、またはAc5cを表し;
X10は、Tyr、Phe、3MePhe、4MePhe、4FPhe、2Nal、4M
eOPhe、または4,4-BPAを表し;
X11は、Phe、Lys、4MePhe、2FPhe、4FPhe、4Pal、4,4
-BPA、4tBuPhe、NO2Phe、または4BrPheを表し;
X12は、AlaまたはLysを表し;
X13は、ProまたはLysを表し;
X14は、TyrまたはLysを表し;
X15は、Met、Lys、Nle、HLeu、またはAhpを表す)
であるアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、配列番号266のペプチドリガンドは、以下のペプチド:
BCY7239、BCY7240、BCY7242、BCY7244、BCY7245、
BCY7247、BCY7248、BCY7249、BCY7416、BCY7287、
BCY7297、BCY7154、BCY7156、BCY7157、BCY7158、
BCY7162、BCY7165、BCY7166、BCY7167、BCY7168、
BCY7169、BCY7170、BCY7174、BCY7175、BCY7177、
BCY7178、BCY7179、BCY7183、BCY7185、BCY7195、
BCY7198、BCY7211、BCY7311、BCY7768、BCY7770、
BCY7772、BCY7773、BCY7774、BCY7775、BCY7776、
BCY7796、BCY7798、BCY7801、BCY7802、BCY7936、
BCY7941、BCY7942、BCY7944、BCY7950、BCY7954、
BCY7958、BCY7959、BCY7960、BCY7952、BCY7961、
BCY8656、BCY8659、BCY8663、BCY8668、BCY8669、
BCY8674、BCY8675、BCY9273、BCY3814、BCY7527お
よびBCY7965
のCi~Ciii配列(すなわち、N末端およびC末端のいずれの付加も有しない)から
選択される。
BCY7239、BCY7240、BCY7242、BCY7244、BCY7245、
BCY7247、BCY7248、BCY7249、BCY7416、BCY7287、
BCY7297、BCY7154、BCY7156、BCY7157、BCY7158、
BCY7162、BCY7165、BCY7166、BCY7167、BCY7168、
BCY7169、BCY7170、BCY7174、BCY7175、BCY7177、
BCY7178、BCY7179、BCY7183、BCY7185、BCY7195、
BCY7198、BCY7211、BCY7311、BCY7768、BCY7770、
BCY7772、BCY7773、BCY7774、BCY7775、BCY7776、
BCY7796、BCY7798、BCY7801、BCY7802、BCY7936、
BCY7941、BCY7942、BCY7944、BCY7950、BCY7954、
BCY7958、BCY7959、BCY7960、BCY7952、BCY7961、
BCY8656、BCY8659、BCY8663、BCY8668、BCY8669、
BCY8674、BCY8675、BCY9273、BCY3814、BCY7527お
よびBCY7965
のCi~Ciii配列(すなわち、N末端およびC末端のいずれの付加も有しない)から
選択される。
さらなる実施形態では、配列番号266のペプチドリガンドは、以下のペプチド:
BCY7239、BCY7240、BCY7242、BCY7244、BCY7245、
BCY7247、BCY7248、BCY7249、BCY7416、BCY7287、
BCY7297、BCY7154、BCY7156、BCY7157、BCY7158、
BCY7162、BCY7165、BCY7166、BCY7167、BCY7168、
BCY7169、BCY7170、BCY7174、BCY7175、BCY7177、
BCY7178、BCY7179、BCY7183、BCY7185、BCY7195、
BCY7198、BCY7211、BCY7311、BCY7768、BCY7770、
BCY7772、BCY7773、BCY7774、BCY7775、BCY7776、
BCY7796、BCY7798、BCY7801、BCY7802、BCY7936、
BCY7941、BCY7942、BCY7944、BCY7950、BCY7954、
BCY7958、BCY7959、BCY7960、BCY7952、BCY7961、
BCY8656、BCY8659、BCY8663、BCY8668、BCY8669、
BCY8674、BCY8675、BCY9273、BCY3814、BCY7527お
よびBCY7965
の完全な配列(すなわち、N末端およびC末端の全ての付加を含む)から選択される。
BCY7239、BCY7240、BCY7242、BCY7244、BCY7245、
BCY7247、BCY7248、BCY7249、BCY7416、BCY7287、
BCY7297、BCY7154、BCY7156、BCY7157、BCY7158、
BCY7162、BCY7165、BCY7166、BCY7167、BCY7168、
BCY7169、BCY7170、BCY7174、BCY7175、BCY7177、
BCY7178、BCY7179、BCY7183、BCY7185、BCY7195、
BCY7198、BCY7211、BCY7311、BCY7768、BCY7770、
BCY7772、BCY7773、BCY7774、BCY7775、BCY7776、
BCY7796、BCY7798、BCY7801、BCY7802、BCY7936、
BCY7941、BCY7942、BCY7944、BCY7950、BCY7954、
BCY7958、BCY7959、BCY7960、BCY7952、BCY7961、
BCY8656、BCY8659、BCY8663、BCY8668、BCY8669、
BCY8674、BCY8675、BCY9273、BCY3814、BCY7527お
よびBCY7965
の完全な配列(すなわち、N末端およびC末端の全ての付加を含む)から選択される。
これらのペプチドは全て、本明細書中に記載される直接結合アッセイもしくはSPRア
ッセイにおいて、良好なレベルの結合を実証し、またはLys残基による置換に対して許
容性があるペプチドを表した。
ッセイにおいて、良好なレベルの結合を実証し、またはLys残基による置換に対して許
容性があるペプチドを表した。
一実施形態では、X5は、IleまたはtBuAlaを表す。
一実施形態では、X6は、Lys、Glu、またはProを表す。
一実施形態では、X7は、GluまたはD-Lysを表す。
一実施形態では、X8は、Gly、D-Lys、D-Phe、またはD-Alaを表す
。
。
一実施形態では、X9は、Gln、Lys、またはProを表す。
一実施形態では、X10は、Tyrまたは4MePheを表す。
一実施形態では、X11は、Pheまたは4FPheを表す。
一実施形態では、X12は、Alaを表す。
一実施形態では、X13は、Proを表す。
一実施形態では、X14は、Tyrを表す。
一実施形態では、X15は、MetまたはNleを表す。
さらなる実施形態では、前記ペプチドリガンドは、双方とも6個のアミノ酸からなる2
個のループ配列によって隔てられている3個のシステイン残基を含み、前記ペプチドリガ
ンドは:
Ci-X5-X6-X7-X8-X9-X10-Cii-X11-A-D-P-Y-X1
5-Ciii(配列番号267);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表し;
X5は、IleまたはtBuAlaを表し;
X6は、Lys、Glu、またはProを表し;
X7は、GluまたはD-Lysを表し;
X8は、Gly、D-Lys、D-Phe、またはD-Alaを表し;
X9は、Gln、Lys、またはProを表し;
X10は、Tyrまたは4MePheを表し;
X11は、Pheまたは4FPheを表し;
X15は、MetまたはNleを表す)であるアミノ酸配列を含む。
個のループ配列によって隔てられている3個のシステイン残基を含み、前記ペプチドリガ
ンドは:
Ci-X5-X6-X7-X8-X9-X10-Cii-X11-A-D-P-Y-X1
5-Ciii(配列番号267);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表し;
X5は、IleまたはtBuAlaを表し;
X6は、Lys、Glu、またはProを表し;
X7は、GluまたはD-Lysを表し;
X8は、Gly、D-Lys、D-Phe、またはD-Alaを表し;
X9は、Gln、Lys、またはProを表し;
X10は、Tyrまたは4MePheを表し;
X11は、Pheまたは4FPheを表し;
X15は、MetまたはNleを表す)であるアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、配列番号267のペプチドリガンドは、以下のペプチド
BCY7239、BCY7240、BCY7242、BCY7416、BCY7156、
BCY7166、BCY7174、BCY7774、BCY9273、BCY3814、
BCY7527およびBCY7965
のCi~Ciii配列(すなわち、N末端およびC末端のいずれの付加も有しない)から
選択される。
BCY7239、BCY7240、BCY7242、BCY7416、BCY7156、
BCY7166、BCY7174、BCY7774、BCY9273、BCY3814、
BCY7527およびBCY7965
のCi~Ciii配列(すなわち、N末端およびC末端のいずれの付加も有しない)から
選択される。
さらなる実施形態では、配列番号267のペプチドリガンドは、以下のペプチド
BCY7239、BCY7240、BCY7242、BCY7416、BCY7156、
BCY7166、BCY7174、BCY7774、BCY9273、BCY3814、
BCY7527およびBCY7965
の完全な配列(すなわち、N末端およびC末端の全ての付加を含む)から選択される。
BCY7239、BCY7240、BCY7242、BCY7416、BCY7156、
BCY7166、BCY7174、BCY7774、BCY9273、BCY3814、
BCY7527およびBCY7965
の完全な配列(すなわち、N末端およびC末端の全ての付加を含む)から選択される。
これらのペプチドは全て、本明細書中に記載される直接結合アッセイもしくはSPRア
ッセイにおいて、優れたレベルの結合を実証し、またはLys残基による置換に対して許
容性があるペプチドを表した。
ッセイにおいて、優れたレベルの結合を実証し、またはLys残基による置換に対して許
容性があるペプチドを表した。
一実施形態では、配列番号267のペプチドリガンドは、以下のペプチド:
BCY7239、BCY7240、BCY7242およびBCY7416
のCi~Ciii配列(すなわち、N末端およびC末端のいずれの付加も有しない)から
選択される。
BCY7239、BCY7240、BCY7242およびBCY7416
のCi~Ciii配列(すなわち、N末端およびC末端のいずれの付加も有しない)から
選択される。
さらなる実施形態では、配列番号267のペプチドリガンドは、以下のペプチド:
BCY7239、BCY7240、BCY7242およびBCY7416
の完全な配列(すなわち、N末端およびC末端の全ての付加を含む)から選択される。
BCY7239、BCY7240、BCY7242およびBCY7416
の完全な配列(すなわち、N末端およびC末端の全ての付加を含む)から選択される。
これらのペプチドは、Lys残基による置換に対して許容性があるペプチドを表した。
一実施形態では、配列番号267のペプチドリガンドは、以下のペプチド:
BCY9273、BCY3814、BCY7527、およびBCY7965
のCi~Ciii配列(すなわち、N末端およびC末端のいずれの付加も有しない)から
選択される。
BCY9273、BCY3814、BCY7527、およびBCY7965
のCi~Ciii配列(すなわち、N末端およびC末端のいずれの付加も有しない)から
選択される。
さらなる実施形態では、配列番号267のペプチドリガンドは、以下のペプチド:
BCY9273、BCY3814、BCY7527およびBCY7965
の完全な配列(すなわち、N末端およびC末端の全ての付加を含む)から選択される。
BCY9273、BCY3814、BCY7527およびBCY7965
の完全な配列(すなわち、N末端およびC末端の全ての付加を含む)から選択される。
これらのペプチドは全て、本明細書中に記載される直接結合アッセイまたはSPRアッ
セイにおいて、良好なレベルの結合を実証した。
セイにおいて、良好なレベルの結合を実証した。
一実施形態では、配列番号267のペプチドリガンドは、以下のペプチド:
BCY7156、BCY7166、BCY7174およびBCY7774
のCi~Ciii配列(すなわち、N末端およびC末端のいずれの付加も有しない)から
選択される。
BCY7156、BCY7166、BCY7174およびBCY7774
のCi~Ciii配列(すなわち、N末端およびC末端のいずれの付加も有しない)から
選択される。
さらなる実施形態では、配列番号267のペプチドリガンドは、以下のペプチド:
BCY7156、BCY7166、BCY7174およびBCY7774
の完全な配列(すなわち、N末端およびC末端の全ての付加を含む)から選択される。
BCY7156、BCY7166、BCY7174およびBCY7774
の完全な配列(すなわち、N末端およびC末端の全ての付加を含む)から選択される。
これらのペプチドは全て、本明細書中に記載される直接結合アッセイまたはSPRアッ
セイにおいて、優れたレベルの結合を実証した。
セイにおいて、優れたレベルの結合を実証した。
他に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は、技術
分野、例えば、ペプチド化学、細胞培養およびファージディスプレイ、核酸化学および生
化学の技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。分子生物
学、遺伝学的および生化学的方法について標準的な技術を使用する(参照により本明細書
中に組み込まれている、Sambrook et al.,Molecular Clo
ning:A Laboratory Manual,3rd ed.,2001,Co
ld Spring Harbor Laboratory Press,Cold S
pring Harbor,NY;Ausubel et al.,Short Pro
tocols in Molecular Biology(1999)4th ed.
,John Wiley & Sons,Inc.を参照されたい)。
分野、例えば、ペプチド化学、細胞培養およびファージディスプレイ、核酸化学および生
化学の技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。分子生物
学、遺伝学的および生化学的方法について標準的な技術を使用する(参照により本明細書
中に組み込まれている、Sambrook et al.,Molecular Clo
ning:A Laboratory Manual,3rd ed.,2001,Co
ld Spring Harbor Laboratory Press,Cold S
pring Harbor,NY;Ausubel et al.,Short Pro
tocols in Molecular Biology(1999)4th ed.
,John Wiley & Sons,Inc.を参照されたい)。
[命名法]
番号付け
式(I)の化合物内のアミノ酸残基の位置に言及するとき、システイン残基(Ci、C
iiおよびCiii)は、これらが不変であるため番号付けから除外される。したがって
、式(I)の化合物内のアミノ酸残基の番号付けは、下記のように言及される。
-Ci-I1-E2-E3-G4-Q5-Y6-Cii-Y7-R8-D9-M10-Y
11-M12-Ciii-(配列番号1)
番号付け
式(I)の化合物内のアミノ酸残基の位置に言及するとき、システイン残基(Ci、C
iiおよびCiii)は、これらが不変であるため番号付けから除外される。したがって
、式(I)の化合物内のアミノ酸残基の番号付けは、下記のように言及される。
-Ci-I1-E2-E3-G4-Q5-Y6-Cii-Y7-R8-D9-M10-Y
11-M12-Ciii-(配列番号1)
この説明の目的で、全ての二環式ペプチドは、TBMB(1,3,5-トリス(ブロモ
メチル)ベンゼン)または1,1’,1”-(1,3,5-トリアジナン-1,3,5-
トリイル)トリプロパ-2-エン-1-オン(TATA)で環化されて、トリ置換された
構造体が生じるとみなされる。TBMBおよびTATAによる環化は、Ci、Ciiおよ
びCiii上で起こる。
メチル)ベンゼン)または1,1’,1”-(1,3,5-トリアジナン-1,3,5-
トリイル)トリプロパ-2-エン-1-オン(TATA)で環化されて、トリ置換された
構造体が生じるとみなされる。TBMBおよびTATAによる環化は、Ci、Ciiおよ
びCiii上で起こる。
分子フォーマット
二環コア配列に対するN末端またはC末端の伸長は、ハイフンによって隔てられて配列
の左側または右側に加えられる。例えば、N末端βAla-Sar10-Alaテールは
、
βAla-Sar10-A-(配列番号X)
として示される。
二環コア配列に対するN末端またはC末端の伸長は、ハイフンによって隔てられて配列
の左側または右側に加えられる。例えば、N末端βAla-Sar10-Alaテールは
、
βAla-Sar10-A-(配列番号X)
として示される。
[ペプチドリガンド]
ペプチドリガンドは、本明細書において言及するように、分子足場に共有結合している
ペプチドを指す。典型的には、このようなペプチドは、足場へと共有結合を形成すること
ができる2個もしくはそれより多い反応性基(すなわち、システイン残基)と、ペプチド
が足場に結合しているときループを形成するためにループ配列と称される前記反応性基の
間に内在される配列とを含む。この場合、ペプチドは、少なくとも3個のシステイン残基
(本明細書においてCi、CiiおよびCiiiと言及される)を含み、足場上に少なく
とも2個のループを形成する。
ペプチドリガンドは、本明細書において言及するように、分子足場に共有結合している
ペプチドを指す。典型的には、このようなペプチドは、足場へと共有結合を形成すること
ができる2個もしくはそれより多い反応性基(すなわち、システイン残基)と、ペプチド
が足場に結合しているときループを形成するためにループ配列と称される前記反応性基の
間に内在される配列とを含む。この場合、ペプチドは、少なくとも3個のシステイン残基
(本明細書においてCi、CiiおよびCiiiと言及される)を含み、足場上に少なく
とも2個のループを形成する。
[ペプチドリガンドの利点]
本発明の特定の二環式ペプチドは、注射、吸入、経鼻、目、経口または局所投与のため
の適切な薬物様分子として考慮されることを可能とするいくつかの有利な特性を有する。
このような有利な特性は、以下を含む。
-種交差反応性。これは、前臨床薬力学および薬物動態学的査定のための典型的な必要
条件である;
-プロテアーゼ安定性。二環式ペプチドリガンドは理想的には、血漿プロテアーゼ、上
皮(「膜アンカー」)プロテアーゼ、胃および腸のプロテアーゼ、肺表面プロテアーゼ、
細胞内プロテアーゼなどに対して安定性を示すべきである。二環リード候補を動物モデル
において開発することができ、かつヒトへと信頼性をもって投与することができるように
、プロテアーゼ安定性は、異なる種の間で維持すべきである;
-望ましい溶解性プロファイル。これは、製剤化および吸収の目的のために重要である
、荷電および親水性残基に対する疎水性残基、ならびに分子内/分子間の水素結合の比率
の関数である;ならびに
-循環中の最適な血漿内半減期。臨床適応症および処置レジメンによって、急性の疾病
管理の設定における短い曝露のための二環式ペプチドを開発すること、または循環におけ
る増強された保持を伴う二環式ペプチドを開発することが必要とされてもよく、したがっ
て、より慢性の病態の管理のために最適である。望ましい血漿内半減期を推進する他の要
因は、薬剤の持続性の曝露による付随する毒物学に対する最大の治療上の効率のための持
続性の曝露の必要性である。
-選択性。本発明の特定のペプチドリガンドは、他のCDに対してよりも良好な選択性
を実証する。
本発明の特定の二環式ペプチドは、注射、吸入、経鼻、目、経口または局所投与のため
の適切な薬物様分子として考慮されることを可能とするいくつかの有利な特性を有する。
このような有利な特性は、以下を含む。
-種交差反応性。これは、前臨床薬力学および薬物動態学的査定のための典型的な必要
条件である;
-プロテアーゼ安定性。二環式ペプチドリガンドは理想的には、血漿プロテアーゼ、上
皮(「膜アンカー」)プロテアーゼ、胃および腸のプロテアーゼ、肺表面プロテアーゼ、
細胞内プロテアーゼなどに対して安定性を示すべきである。二環リード候補を動物モデル
において開発することができ、かつヒトへと信頼性をもって投与することができるように
、プロテアーゼ安定性は、異なる種の間で維持すべきである;
-望ましい溶解性プロファイル。これは、製剤化および吸収の目的のために重要である
、荷電および親水性残基に対する疎水性残基、ならびに分子内/分子間の水素結合の比率
の関数である;ならびに
-循環中の最適な血漿内半減期。臨床適応症および処置レジメンによって、急性の疾病
管理の設定における短い曝露のための二環式ペプチドを開発すること、または循環におけ
る増強された保持を伴う二環式ペプチドを開発することが必要とされてもよく、したがっ
て、より慢性の病態の管理のために最適である。望ましい血漿内半減期を推進する他の要
因は、薬剤の持続性の曝露による付随する毒物学に対する最大の治療上の効率のための持
続性の曝露の必要性である。
-選択性。本発明の特定のペプチドリガンドは、他のCDに対してよりも良好な選択性
を実証する。
[薬学的に許容される塩]
塩の形態は本発明の範囲内であり、ペプチドリガンドへの言及は、前記リガンドの塩の
形態を含むことを認識されたい。
塩の形態は本発明の範囲内であり、ペプチドリガンドへの言及は、前記リガンドの塩の
形態を含むことを認識されたい。
本発明の塩は、通常の化学的方法、例えば、Pharmaceutical Salt
s:Properties,Selection,and Use,P.Heinric
h Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor
),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,388 pages
,August 2002に記載されている方法によって、塩基性または酸性部分を含有
する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊
離酸または遊離塩基形態と、水もしくは有機溶媒、またはその2つの混合物中の適当な塩
基または酸とを反応させることによって調製することができる。
s:Properties,Selection,and Use,P.Heinric
h Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor
),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,388 pages
,August 2002に記載されている方法によって、塩基性または酸性部分を含有
する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊
離酸または遊離塩基形態と、水もしくは有機溶媒、またはその2つの混合物中の適当な塩
基または酸とを反応させることによって調製することができる。
酸付加塩(単塩または二塩(mono- or di-salts))は、無機および
有機の両方の多種多様の酸と共に形成し得る。酸付加塩の例は、酢酸、2,2-ジクロロ
酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、L-アスコルビン酸)、L-
アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ブタン酸
、(+)ショウノウ酸、ショウノウ-スルホン酸、(+)-(1S)-ショウノウ-10
-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン
酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ
エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、
D-グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D-グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、
L-グルタミン酸)、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸
(例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸)、イセチオン酸、乳酸(例えば、(+)-
L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(-)-L
-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2
-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、
ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、
プロピオン酸、ピルビン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル
酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チ
オシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択
される酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂と共に形成される単塩また
は二塩を含む。
有機の両方の多種多様の酸と共に形成し得る。酸付加塩の例は、酢酸、2,2-ジクロロ
酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、L-アスコルビン酸)、L-
アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ブタン酸
、(+)ショウノウ酸、ショウノウ-スルホン酸、(+)-(1S)-ショウノウ-10
-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン
酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ
エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、
D-グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D-グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、
L-グルタミン酸)、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸
(例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸)、イセチオン酸、乳酸(例えば、(+)-
L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(-)-L
-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2
-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、
ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、
プロピオン酸、ピルビン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル
酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チ
オシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択
される酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂と共に形成される単塩また
は二塩を含む。
塩の1つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、
乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸(メシル酸)、エタンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸、吉草酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラク
トビオン酸から形成される塩からなる。1つの特定の塩は、塩酸塩である。別の特定の塩
は、酢酸塩である。
乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、硫酸、メタンスルホン酸(メシル酸)、エタンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸、吉草酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラク
トビオン酸から形成される塩からなる。1つの特定の塩は、塩酸塩である。別の特定の塩
は、酢酸塩である。
化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基を有する(例えば、
-COOHは、-COO-であり得る)場合、塩は、有機または無機塩基と共に形成され
、適切なカチオンを生じさせ得る。適切な無機カチオンの例には、これらに限定されない
が、アルカリ金属イオン、例えば、Li+、Na+およびK+、アルカリ土類金属カチオ
ン、例えば、Ca2+およびMg2+、および他のカチオン、例えば、Al3+またはZ
n+が含まれる。適切な有機カチオンの例には、これらに限定されないが、アンモニウム
イオン(すなわち、NH4 +)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、N
H2R2 +、NHR3 +、NR4 +)が含まれる。いくつかの適切な置換アンモニウムイ
オンの例は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリ
ン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リジンおよびアルギ
ニンに由来するものである。一般の第四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4 +
である。
-COOHは、-COO-であり得る)場合、塩は、有機または無機塩基と共に形成され
、適切なカチオンを生じさせ得る。適切な無機カチオンの例には、これらに限定されない
が、アルカリ金属イオン、例えば、Li+、Na+およびK+、アルカリ土類金属カチオ
ン、例えば、Ca2+およびMg2+、および他のカチオン、例えば、Al3+またはZ
n+が含まれる。適切な有機カチオンの例には、これらに限定されないが、アンモニウム
イオン(すなわち、NH4 +)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、N
H2R2 +、NHR3 +、NR4 +)が含まれる。いくつかの適切な置換アンモニウムイ
オンの例は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリ
ン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リジンおよびアルギ
ニンに由来するものである。一般の第四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4 +
である。
式(I)の化合物が、アミン官能基を含有する場合、これらは、当業者には周知の方法
によって、例えば、アルキル化剤との反応によって第四級アンモニウム塩を形成し得る。
このような第四級アンモニウム化合物は、式(I)の範囲内である。
によって、例えば、アルキル化剤との反応によって第四級アンモニウム塩を形成し得る。
このような第四級アンモニウム化合物は、式(I)の範囲内である。
[修飾された誘導体]
本明細書に定義されているようなペプチドリガンドの修飾された誘導体は本発明の範囲
内であることを認識されたい。このような適切な修飾された誘導体の例は、N末端および
/またはC末端修飾;1個もしくは複数の非天然アミノ酸残基による1個もしくは複数の
アミノ酸残基の置換(例えば、1個もしくは複数の等比体積アミノ酸または等電子アミノ
酸による1個もしくは複数の極性アミノ酸残基の置換;他の非天然の等比体積アミノ酸ま
たは等電子アミノ酸による1個もしくは複数の非極性アミノ酸残基の置換);スペーサー
基の付加;1個もしくは複数の酸化耐性アミノ酸残基による1個もしくは複数の酸化感受
性アミノ酸残基の置換;アラニンによる1個もしくは複数のアミノ酸残基の置換、1個も
しくは複数のD-アミノ酸残基による1個もしくは複数のL-アミノ酸残基の置換;二環
式ペプチドリガンド内の1個もしくは複数のアミド結合のN-アルキル化;代替的結合に
よる1個もしくは複数のペプチド結合の置換;ペプチド骨格長の修飾;別の化学基による
1個もしくは複数のアミノ酸残基のアルファ-炭素上の水素の置換、前記アミノ酸を官能
化するための、適切なアミン、チオール、カルボン酸およびフェノール反応性試薬による
アミノ酸、例えば、システイン、リジン、グルタミン酸/アスパラギン酸およびチロシン
の修飾、ならびに官能化に適した直交反応性を導入するアミノ酸、例えば、それぞれ、ア
ルキンまたはアジド担持部分による官能化を可能にするアジドまたはアルキン基担持アミ
ノ酸の導入または置換から選択される1つもしくは複数の修飾を含む。
本明細書に定義されているようなペプチドリガンドの修飾された誘導体は本発明の範囲
内であることを認識されたい。このような適切な修飾された誘導体の例は、N末端および
/またはC末端修飾;1個もしくは複数の非天然アミノ酸残基による1個もしくは複数の
アミノ酸残基の置換(例えば、1個もしくは複数の等比体積アミノ酸または等電子アミノ
酸による1個もしくは複数の極性アミノ酸残基の置換;他の非天然の等比体積アミノ酸ま
たは等電子アミノ酸による1個もしくは複数の非極性アミノ酸残基の置換);スペーサー
基の付加;1個もしくは複数の酸化耐性アミノ酸残基による1個もしくは複数の酸化感受
性アミノ酸残基の置換;アラニンによる1個もしくは複数のアミノ酸残基の置換、1個も
しくは複数のD-アミノ酸残基による1個もしくは複数のL-アミノ酸残基の置換;二環
式ペプチドリガンド内の1個もしくは複数のアミド結合のN-アルキル化;代替的結合に
よる1個もしくは複数のペプチド結合の置換;ペプチド骨格長の修飾;別の化学基による
1個もしくは複数のアミノ酸残基のアルファ-炭素上の水素の置換、前記アミノ酸を官能
化するための、適切なアミン、チオール、カルボン酸およびフェノール反応性試薬による
アミノ酸、例えば、システイン、リジン、グルタミン酸/アスパラギン酸およびチロシン
の修飾、ならびに官能化に適した直交反応性を導入するアミノ酸、例えば、それぞれ、ア
ルキンまたはアジド担持部分による官能化を可能にするアジドまたはアルキン基担持アミ
ノ酸の導入または置換から選択される1つもしくは複数の修飾を含む。
一実施形態では、修飾された誘導体は、N末端および/またはC末端修飾を含む。さら
なる実施形態では、修飾された誘導体は、適切なアミノ反応性化学反応を使用するN末端
修飾、および/または適切なカルボキシ反応性化学反応を使用するC末端修飾を含む。さ
らなる実施形態では、前記N末端またはC末端修飾は、これらに限定されないが、細胞毒
性剤、放射性キレート剤(radiochelator)または発色団を含めたエフェク
ター基の付加を含む。
なる実施形態では、修飾された誘導体は、適切なアミノ反応性化学反応を使用するN末端
修飾、および/または適切なカルボキシ反応性化学反応を使用するC末端修飾を含む。さ
らなる実施形態では、前記N末端またはC末端修飾は、これらに限定されないが、細胞毒
性剤、放射性キレート剤(radiochelator)または発色団を含めたエフェク
ター基の付加を含む。
さらなる実施形態では、修飾された誘導体は、N末端修飾を含む。さらなる実施形態で
は、N末端修飾は、N末端アセチル基を含む。この実施形態では、N末端システイン基(
本明細書においてCiと言及される基)は、ペプチド合成の間に無水酢酸または他の適当
な試薬でキャップされ、N末端がアセチル化されている分子をもたらす。この実施形態は
、アミノペプチダーゼのための潜在的な認識ポイントを除去する利点を提供し、二環式ペ
プチドの分解についての可能性を回避する。
は、N末端修飾は、N末端アセチル基を含む。この実施形態では、N末端システイン基(
本明細書においてCiと言及される基)は、ペプチド合成の間に無水酢酸または他の適当
な試薬でキャップされ、N末端がアセチル化されている分子をもたらす。この実施形態は
、アミノペプチダーゼのための潜在的な認識ポイントを除去する利点を提供し、二環式ペ
プチドの分解についての可能性を回避する。
代替的な実施形態では、N末端修飾は、エフェクター基のコンジュゲーションおよび二
環性ペプチドのその標的に対する効力の保持を容易にする分子スペーサー基の付加を含む
。
環性ペプチドのその標的に対する効力の保持を容易にする分子スペーサー基の付加を含む
。
さらなる実施形態では、修飾された誘導体は、C末端修飾を含む。さらなる実施形態で
は、C末端修飾は、アミド基を含む。この実施形態では、C末端システイン基(本明細書
においてCiiiと言及される基)は、ペプチド合成の間にアミドとして合成され、C末
端がアミド化されている分子をもたらす。この実施形態は、カルボキシペプチダーゼにつ
いての潜在的な認識ポイントを除去する利点を提供し、二環式ペプチドのタンパク質分解
についての可能性を低減させる。
は、C末端修飾は、アミド基を含む。この実施形態では、C末端システイン基(本明細書
においてCiiiと言及される基)は、ペプチド合成の間にアミドとして合成され、C末
端がアミド化されている分子をもたらす。この実施形態は、カルボキシペプチダーゼにつ
いての潜在的な認識ポイントを除去する利点を提供し、二環式ペプチドのタンパク質分解
についての可能性を低減させる。
一実施形態では、修飾された誘導体は、1個もしくは複数の非天然アミノ酸残基による
1個もしくは複数のアミノ酸残基の置換を含む。この実施形態では、分解性プロテアーゼ
によって認識されず、標的効力によって有害効果も有しない、等比体積/等電子側鎖を有
する非天然アミノ酸を選択し得る。
1個もしくは複数のアミノ酸残基の置換を含む。この実施形態では、分解性プロテアーゼ
によって認識されず、標的効力によって有害効果も有しない、等比体積/等電子側鎖を有
する非天然アミノ酸を選択し得る。
あるいは、近くのペプチド結合のタンパク質分解加水分解が、立体構造的および立体的
に妨害されるように、制約されたアミノ酸側鎖を有する非天然アミノ酸を使用し得る。特
に、これらは、プロリン類似体、かさ高い側鎖、Cα-二置換誘導体(例えば、アミノイ
ソ酪酸、Aib)、およびシクロアミノ酸、単純な誘導体であるアミノ-シクロプロピル
カルボン酸が関係する。
に妨害されるように、制約されたアミノ酸側鎖を有する非天然アミノ酸を使用し得る。特
に、これらは、プロリン類似体、かさ高い側鎖、Cα-二置換誘導体(例えば、アミノイ
ソ酪酸、Aib)、およびシクロアミノ酸、単純な誘導体であるアミノ-シクロプロピル
カルボン酸が関係する。
一実施形態では、修飾された誘導体は、スペーサー基の付加を含む。さらなる実施形態
では、修飾された誘導体は、N末端システイン(Ci)および/またはC末端システイン
(Ciii)へのスペーサー基の付加を含む。
では、修飾された誘導体は、N末端システイン(Ci)および/またはC末端システイン
(Ciii)へのスペーサー基の付加を含む。
一実施形態では、修飾された誘導体は、1個もしくは複数の酸化耐性アミノ酸残基によ
る1個もしくは複数の酸化感受性アミノ酸残基の置換を含む。さらなる実施形態では、修
飾された誘導体は、ナフチルアラニンまたはアラニン残基によるトリプトファン残基の置
換を含む。この実施形態は、生成した二環式ペプチドリガンドの医薬安定性プロファイル
を改善させる利点を提供する。
る1個もしくは複数の酸化感受性アミノ酸残基の置換を含む。さらなる実施形態では、修
飾された誘導体は、ナフチルアラニンまたはアラニン残基によるトリプトファン残基の置
換を含む。この実施形態は、生成した二環式ペプチドリガンドの医薬安定性プロファイル
を改善させる利点を提供する。
一実施形態では、修飾された誘導体は、1個もしくは複数の疎水性アミノ酸残基による
1個もしくは複数の荷電アミノ酸残基の置換を含む。代替的な実施形態では、修飾された
誘導体は、1個もしくは複数の荷電アミノ酸残基による1個もしくは複数の疎水性アミノ
酸残基の置換を含む。荷電アミノ酸残基に対する疎水性アミノ酸残基の正確なバランスは
、二環式ペプチドリガンドの重要な特徴である。例えば、疎水性アミノ酸残基は、血漿タ
ンパク質結合の程度、およびしたがって、血漿中の利用可能な遊離画分の濃度に影響を与
え、一方、荷電アミノ酸残基(特に、アルギニン)は、細胞表面上のリン脂質膜とのペプ
チドの相互作用に影響を与え得る。組み合わせたこの2つは、ペプチド薬物の半減期、分
布容積および曝露に影響を与えてもよく、臨床的エンドポイントによって調整することが
できる。さらに、荷電アミノ酸残基に対する疎水性アミノ酸残基の正確な組合せおよび数
は、注射部位における刺激作用を低減し得る(ペプチド薬物が皮下で投与された場合)。
1個もしくは複数の荷電アミノ酸残基の置換を含む。代替的な実施形態では、修飾された
誘導体は、1個もしくは複数の荷電アミノ酸残基による1個もしくは複数の疎水性アミノ
酸残基の置換を含む。荷電アミノ酸残基に対する疎水性アミノ酸残基の正確なバランスは
、二環式ペプチドリガンドの重要な特徴である。例えば、疎水性アミノ酸残基は、血漿タ
ンパク質結合の程度、およびしたがって、血漿中の利用可能な遊離画分の濃度に影響を与
え、一方、荷電アミノ酸残基(特に、アルギニン)は、細胞表面上のリン脂質膜とのペプ
チドの相互作用に影響を与え得る。組み合わせたこの2つは、ペプチド薬物の半減期、分
布容積および曝露に影響を与えてもよく、臨床的エンドポイントによって調整することが
できる。さらに、荷電アミノ酸残基に対する疎水性アミノ酸残基の正確な組合せおよび数
は、注射部位における刺激作用を低減し得る(ペプチド薬物が皮下で投与された場合)。
一実施形態では、修飾された誘導体は、1個もしくは複数のD-アミノ酸残基による1
個もしくは複数のL-アミノ酸残基の置換を含む。この実施形態は、立体障害によって、
およびβターンコンホメーションを安定化させるD-アミノ酸の傾向によって、タンパク
質分解安定性を増加させると考えられる(Tugyi et al(2005)PNAS
,102(2),413-418)。
個もしくは複数のL-アミノ酸残基の置換を含む。この実施形態は、立体障害によって、
およびβターンコンホメーションを安定化させるD-アミノ酸の傾向によって、タンパク
質分解安定性を増加させると考えられる(Tugyi et al(2005)PNAS
,102(2),413-418)。
一実施形態では、修飾された誘導体は、任意のアミノ酸残基の除去、およびアラニンに
よる置換を含む。この実施形態は、潜在的なタンパク質分解攻撃部位を除去する利点を提
供する。
よる置換を含む。この実施形態は、潜在的なタンパク質分解攻撃部位を除去する利点を提
供する。
上述の修飾のそれぞれは、ペプチドの効力または安定性を意図的に改善させる役割を果
たすことに留意すべきである。修飾に基づいたさらなる効力の改善は、下記の機序によっ
て達成し得る。
-より高い親和性が達成されるように、疎水性効果を利用し、より低いオフレート(o
ff rate)をもたらす疎水性部分を組み込むこと;
-長距離イオン相互作用(long-range ionic interactio
ns)を利用し、より速いオンレート(on rate)およびより高い親和性をもたら
す荷電基を組み込むこと(例えば、Schreiber et al,Rapid,el
ectrostatically assisted association of
proteins(1996),Nature Struct.Biol.3,427-
31を参照されたい);ならびに
-例えば、エントロピーにおける損失が標的結合において最小であるように、アミノ酸
の側鎖を正確に制約し、エントロピーにおける損失が標的結合によって最小であるように
、骨格のねじれ角を制約し、かつ同一の理由のために分子中にさらなる環化を導入するこ
とによって、さらなる制約をペプチドに組み込むこと。(レビューについて、Genti
lucci et al,Curr.Pharmaceutical Design,(
2010),16,3185-203、およびNestor et al,Curr.M
edicinal Chem(2009),16,4399-418を参照されたい)。
たすことに留意すべきである。修飾に基づいたさらなる効力の改善は、下記の機序によっ
て達成し得る。
-より高い親和性が達成されるように、疎水性効果を利用し、より低いオフレート(o
ff rate)をもたらす疎水性部分を組み込むこと;
-長距離イオン相互作用(long-range ionic interactio
ns)を利用し、より速いオンレート(on rate)およびより高い親和性をもたら
す荷電基を組み込むこと(例えば、Schreiber et al,Rapid,el
ectrostatically assisted association of
proteins(1996),Nature Struct.Biol.3,427-
31を参照されたい);ならびに
-例えば、エントロピーにおける損失が標的結合において最小であるように、アミノ酸
の側鎖を正確に制約し、エントロピーにおける損失が標的結合によって最小であるように
、骨格のねじれ角を制約し、かつ同一の理由のために分子中にさらなる環化を導入するこ
とによって、さらなる制約をペプチドに組み込むこと。(レビューについて、Genti
lucci et al,Curr.Pharmaceutical Design,(
2010),16,3185-203、およびNestor et al,Curr.M
edicinal Chem(2009),16,4399-418を参照されたい)。
[同位体のバリエーション]
本発明は、本発明の全ての薬学的に許容される(放射性)同位体標識ペプチドリガンド
であって、1個もしくは複数の原子が、同じ原子数を有する原子によって置換されている
が、天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する
原子によって置換されている、(放射性)同位体標識ペプチドリガンド、関連性のある(
放射性)同位体を保持することができる金属キレート化基が付着している(「エフェクタ
ー」と称される)本発明のペプチドリガンド、および特定の官能基が、関連性のある(放
射性)同位体または同位体的に標識されている官能基と共有結合的に置換されている本発
明のペプチドリガンドを含む。
本発明は、本発明の全ての薬学的に許容される(放射性)同位体標識ペプチドリガンド
であって、1個もしくは複数の原子が、同じ原子数を有する原子によって置換されている
が、天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する
原子によって置換されている、(放射性)同位体標識ペプチドリガンド、関連性のある(
放射性)同位体を保持することができる金属キレート化基が付着している(「エフェクタ
ー」と称される)本発明のペプチドリガンド、および特定の官能基が、関連性のある(放
射性)同位体または同位体的に標識されている官能基と共有結合的に置換されている本発
明のペプチドリガンドを含む。
本発明のペプチドリガンド中に含まれるのに適した同位体の例は、水素の同位体、例え
ば、2H(D)および3H(T)、炭素の同位体、例えば、11C、13C、および14
C、塩素の同位体、例えば、36Cl、フッ素の同位体、例えば、18F、ヨウ素の同位
体、例えば、123I、125I、および131I、窒素の同位体、例えば、13Nおよ
び15N、酸素の同位体、例えば、15O、17O、および18O、リンの同位体、例え
ば、32P、硫黄の同位体、例えば、35S、銅の同位体、例えば、64Cu、ガリウム
の同位体、例えば、67Gaまたは68Ga、イットリウムの同位体、例えば、90Y、
ルテチウムの同位体、例えば、177Lu、およびビスマスの同位体、例えば、213B
iを含む。
ば、2H(D)および3H(T)、炭素の同位体、例えば、11C、13C、および14
C、塩素の同位体、例えば、36Cl、フッ素の同位体、例えば、18F、ヨウ素の同位
体、例えば、123I、125I、および131I、窒素の同位体、例えば、13Nおよ
び15N、酸素の同位体、例えば、15O、17O、および18O、リンの同位体、例え
ば、32P、硫黄の同位体、例えば、35S、銅の同位体、例えば、64Cu、ガリウム
の同位体、例えば、67Gaまたは68Ga、イットリウムの同位体、例えば、90Y、
ルテチウムの同位体、例えば、177Lu、およびビスマスの同位体、例えば、213B
iを含む。
本発明の特定の同位体標識されたペプチドリガンド、例えば、放射性同位体を組み込ん
でいるものは、薬物および/または基質組織分布の研究において、患部組織上のCD13
7標的の存在および/または不在を臨床的に評価するために有用である。本発明のペプチ
ドリガンドは、標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体との間
の複合体の形成を検出または同定するために使用することができるという点で、貴重な診
断上の特性をさらに有することができる。検出または同定方法は標識化剤、例えば、放射
性同位体、酵素、蛍光物質、発光性物質(例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシ
フェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼ)などで標識されている化合物を使用するこ
とができる。放射性同位体トリチウム、すなわち、3H(T)、および炭素14、すなわ
ち、14Cは、組み込みの容易さ、およびすぐ検出できる手段であるという観点で、この
目的に特に有用である。
でいるものは、薬物および/または基質組織分布の研究において、患部組織上のCD13
7標的の存在および/または不在を臨床的に評価するために有用である。本発明のペプチ
ドリガンドは、標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体との間
の複合体の形成を検出または同定するために使用することができるという点で、貴重な診
断上の特性をさらに有することができる。検出または同定方法は標識化剤、例えば、放射
性同位体、酵素、蛍光物質、発光性物質(例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシ
フェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼ)などで標識されている化合物を使用するこ
とができる。放射性同位体トリチウム、すなわち、3H(T)、および炭素14、すなわ
ち、14Cは、組み込みの容易さ、およびすぐ検出できる手段であるという観点で、この
目的に特に有用である。
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、2H(D)による置換は、より大きな代
謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加または投与必要量の低減によって生じる特
定の治療上の利点を提供し得、したがって、いくつかの環境において好ましくあり得る。
謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加または投与必要量の低減によって生じる特
定の治療上の利点を提供し得、したがって、いくつかの環境において好ましくあり得る。
ポジトロン放出同位体、例えば、11C、18F、15Oおよび13Nによる置換は、
標的占有率を検査するためのポジトロン放出断層撮影(PET)研究において有用であり
得る。
標的占有率を検査するためのポジトロン放出断層撮影(PET)研究において有用であり
得る。
本発明のペプチドリガンドの同位体的に標識されている化合物は一般に、当業者には公
知の従来の技術によって、または従前に用いられている非標識試薬の代わりに適当な同位
体標識された試薬を使用して、添付の実施例において記載されているものと類似したプロ
セスによって、調製することができる。
知の従来の技術によって、または従前に用いられている非標識試薬の代わりに適当な同位
体標識された試薬を使用して、添付の実施例において記載されているものと類似したプロ
セスによって、調製することができる。
[分子足場]
分子足場は、例えば、国際公開第2009/098450号およびその中で引用されて
いる参照文献、特に、国際公開第2004/077062号および国際公開第2006/
078161号に記載されている。
分子足場は、例えば、国際公開第2009/098450号およびその中で引用されて
いる参照文献、特に、国際公開第2004/077062号および国際公開第2006/
078161号に記載されている。
上記の文献において留意されているように、分子足場は、小分子、例えば、小有機分子
であり得る。
であり得る。
一実施形態では、分子足場は、巨大分子であり得る。一実施形態では、分子足場は、ア
ミノ酸、ヌクレオチドまたは炭水化物から構成される巨大分子である。
ミノ酸、ヌクレオチドまたは炭水化物から構成される巨大分子である。
一実施形態では、分子足場は、ポリペプチドの官能基と反応して、共有結合を形成する
ことができる反応性基を含む。
ことができる反応性基を含む。
分子足場は、ペプチドと連結を形成する化学基、例えば、アミン、チオール、アルコー
ル、ケトン、アルデヒド、ニトリル、カルボン酸、エステル、アルケン、アルキン、アジ
ド、無水物、スクシンイミド、マレイミド、ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アシル
を含み得る。
ル、ケトン、アルデヒド、ニトリル、カルボン酸、エステル、アルケン、アルキン、アジ
ド、無水物、スクシンイミド、マレイミド、ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アシル
を含み得る。
一実施形態では、分子足場は、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、とりわけ1,
3,5-トリアクリロイルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン(「TATA」)、ま
たはそれらの誘導体を含んでもよいし、これらからなってもよい。
3,5-トリアクリロイルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン(「TATA」)、ま
たはそれらの誘導体を含んでもよいし、これらからなってもよい。
一実施形態では、分子足場は、2,4,6-トリス(ブロモメチル)メシチレンである
。この分子は、1,3,5-トリス(ブロモメチル)ベンゼン(TBMB)と同様である
が、ベンゼン環に付着している3個のさらなるメチル基を含有する。これは、さらなるメ
チル基がポリペプチドとのさらなる接点を形成し、したがって、さらなる構造的制約を加
え得るという利点を有する。
。この分子は、1,3,5-トリス(ブロモメチル)ベンゼン(TBMB)と同様である
が、ベンゼン環に付着している3個のさらなるメチル基を含有する。これは、さらなるメ
チル基がポリペプチドとのさらなる接点を形成し、したがって、さらなる構造的制約を加
え得るという利点を有する。
本発明の分子足場は、本発明のコードされたライブラリーのポリペプチドの官能基が分
子足場と共有結合的連結を形成することを可能とする化学基を含有する。前記化学基は、
アミン、チオール、アルコール、ケトン、アルデヒド、ニトリル、カルボン酸、エステル
、アルケン、アルキン、無水物、スクシンイミド、マレイミド、アジド、ハロゲン化アル
キルおよびハロゲン化アシルを含めた広範囲の官能性から選択される。
子足場と共有結合的連結を形成することを可能とする化学基を含有する。前記化学基は、
アミン、チオール、アルコール、ケトン、アルデヒド、ニトリル、カルボン酸、エステル
、アルケン、アルキン、無水物、スクシンイミド、マレイミド、アジド、ハロゲン化アル
キルおよびハロゲン化アシルを含めた広範囲の官能性から選択される。
分子足場上で使用され、システインのチオール基と反応することができる足場反応性基
は、ハロゲン化アルキル(またはハロゲノアルカンもしくはハロアルカンとも称される)
である。
は、ハロゲン化アルキル(またはハロゲノアルカンもしくはハロアルカンとも称される)
である。
具体例には、ブロモメチルベンゼンまたはヨードアセトアミドが含まれる。化合物をタ
ンパク質中のシステインに選択的にカップリングするのに用いられる他の足場反応性基は
、マレイミド、αβ不飽和カルボニル含有化合物、およびα-ハロメチルカルボニル含有
化合物である。本発明において分子足場として使用し得るマレイミドの例は、トリス-(
2-マレイミドエチル)アミン、トリス-(2-マレイミドエチル)ベンゼン、トリス-
(マレイミド)ベンゼンを含む。αβ不飽和カルボニル含有化合物の例は、1,1’,1
”-(1,3,5-トリアジナン-1,3,5-トリイル)トリプロパ-2-エン-1-
オン(TATA)(Angewandte Chemie,International
Edition(2014),53(6),1602-1606)である。α-ハロメ
チルカルボニル含有化合物の例は、N,N’,N”-(ベンゼン-1,3,5-トリイル
)トリス(2-ブロモアセトアミド)である。セレノシステインはまた、システインと同
様の反応性を有し、かつ同じ反応のために使用することができる天然アミノ酸である。こ
のように、システインが記述される場合は必ず、状況が他に示唆しない限り、典型的には
セレノシステインを置換することは許容される。
ンパク質中のシステインに選択的にカップリングするのに用いられる他の足場反応性基は
、マレイミド、αβ不飽和カルボニル含有化合物、およびα-ハロメチルカルボニル含有
化合物である。本発明において分子足場として使用し得るマレイミドの例は、トリス-(
2-マレイミドエチル)アミン、トリス-(2-マレイミドエチル)ベンゼン、トリス-
(マレイミド)ベンゼンを含む。αβ不飽和カルボニル含有化合物の例は、1,1’,1
”-(1,3,5-トリアジナン-1,3,5-トリイル)トリプロパ-2-エン-1-
オン(TATA)(Angewandte Chemie,International
Edition(2014),53(6),1602-1606)である。α-ハロメ
チルカルボニル含有化合物の例は、N,N’,N”-(ベンゼン-1,3,5-トリイル
)トリス(2-ブロモアセトアミド)である。セレノシステインはまた、システインと同
様の反応性を有し、かつ同じ反応のために使用することができる天然アミノ酸である。こ
のように、システインが記述される場合は必ず、状況が他に示唆しない限り、典型的には
セレノシステインを置換することは許容される。
[反応性基]
本発明の分子足場は、ポリペプチド上の官能基または反応性基を介して(すなわち、共
有結合的に)、ポリペプチドに結合されてよい。当該基は、典型的に、ポリペプチドポリ
マー内に見出される特定のアミノ酸の側鎖から形成される。そのような反応性基は、シス
テイン側鎖、リジン側鎖、もしくはN末端アミン基、または他の適切な任意の反応性基で
あってよい。詳細を、国際公開第2009/098450号パンフレットに見出すことが
できる。
本発明の分子足場は、ポリペプチド上の官能基または反応性基を介して(すなわち、共
有結合的に)、ポリペプチドに結合されてよい。当該基は、典型的に、ポリペプチドポリ
マー内に見出される特定のアミノ酸の側鎖から形成される。そのような反応性基は、シス
テイン側鎖、リジン側鎖、もしくはN末端アミン基、または他の適切な任意の反応性基で
あってよい。詳細を、国際公開第2009/098450号パンフレットに見出すことが
できる。
天然のアミノ酸の反応性基の例は、システインのチオール基、リジンのアミノ基、アス
パルテートもしくはグルタメートのカルボキシル基、アルギニンのグアニジウム基、チロ
シンのフェノール基、またはセリンのヒドロキシル基である。非天然のアミノ酸は、アジ
ド基、ケトカルボニル基、アルキン基、ビニル基、またはハロゲン化アリール基が挙げら
れる広範な反応性基を提供することができる。ポリペプチドの末端のアミノ基およびカル
ボキシル基はまた、分子足場/分子コアへの共有結合を形成する反応性基としても機能す
ることができる。
パルテートもしくはグルタメートのカルボキシル基、アルギニンのグアニジウム基、チロ
シンのフェノール基、またはセリンのヒドロキシル基である。非天然のアミノ酸は、アジ
ド基、ケトカルボニル基、アルキン基、ビニル基、またはハロゲン化アリール基が挙げら
れる広範な反応性基を提供することができる。ポリペプチドの末端のアミノ基およびカル
ボキシル基はまた、分子足場/分子コアへの共有結合を形成する反応性基としても機能す
ることができる。
一実施形態では、反応性基は、システイン残基を含む。代替的な実施形態では、反応性
基は、ペニシラミンを含む。
基は、ペニシラミンを含む。
本発明のポリペプチドは、少なくとも3個の反応性基を含有する。前記ポリペプチドは
また、4個以上の反応性基を含有することができる。反応性基が多く用いられるほど、ル
ープは分子足場内に多く形成され得る。
また、4個以上の反応性基を含有することができる。反応性基が多く用いられるほど、ル
ープは分子足場内に多く形成され得る。
好ましい実施形態では、3個の反応性基を有するポリペプチドが生成される。三回回転
対称性(three-fold rotational symmetry)を有する分
子足場/分子コアとの前記ポリペプチドの反応により、単一の生成物異性体が生成される
。単一の生成物異性体の生成は、いくつかの理由のために好都合である。化合物ライブラ
リーの核酸は、分子コアとのポリペプチドの反応と同時に形成される異性体状態の分子で
はなく、ポリペプチドの一次配列のみをコードする。1個の生成物異性体のみを形成する
ことができるならば、生成物異性体への核酸の割当てが明確に定義される。複数の生成物
異性体が形成されるならば、核酸は、スクリーニングプロセスまたは選択プロセスにおい
て単離された生成物異性体の性質に関する情報を与えることができない。単一の生成物異
性体の形成はまた、本発明のライブラリーの特定のメンバーが合成されるならば、有利で
ある。この場合、分子足場とのポリペプチドの化学反応は、異性体の混合物ではなく単一
の生成物異性体を産生する。
対称性(three-fold rotational symmetry)を有する分
子足場/分子コアとの前記ポリペプチドの反応により、単一の生成物異性体が生成される
。単一の生成物異性体の生成は、いくつかの理由のために好都合である。化合物ライブラ
リーの核酸は、分子コアとのポリペプチドの反応と同時に形成される異性体状態の分子で
はなく、ポリペプチドの一次配列のみをコードする。1個の生成物異性体のみを形成する
ことができるならば、生成物異性体への核酸の割当てが明確に定義される。複数の生成物
異性体が形成されるならば、核酸は、スクリーニングプロセスまたは選択プロセスにおい
て単離された生成物異性体の性質に関する情報を与えることができない。単一の生成物異
性体の形成はまた、本発明のライブラリーの特定のメンバーが合成されるならば、有利で
ある。この場合、分子足場とのポリペプチドの化学反応は、異性体の混合物ではなく単一
の生成物異性体を産生する。
本発明の別の実施形態では、4個の反応性基を有するポリペプチドが生成される。四面
体対称性を有する分子足場/分子コアとの前記ポリペプチドの反応により、2個の生成物
異性体が生成される。2個の異なる生成物異性体が、1本の同じ核酸によってコードされ
るにしても、双方の異性体を化学的に合成して、2個の異性体を分離して、双方の異性体
を、標的リガンドへの結合について試験することによって、単離した異性体の異性体性質
を判定することができる。
体対称性を有する分子足場/分子コアとの前記ポリペプチドの反応により、2個の生成物
異性体が生成される。2個の異なる生成物異性体が、1本の同じ核酸によってコードされ
るにしても、双方の異性体を化学的に合成して、2個の異性体を分離して、双方の異性体
を、標的リガンドへの結合について試験することによって、単離した異性体の異性体性質
を判定することができる。
本発明の一実施形態では、ポリペプチドの反応性基の少なくとも1個は、残りの反応性
基と直交(orthogonal)する。直交反応性基の使用により、前記直交反応性基
を、分子コアの特定の部位に向けることができる。直交反応性基を包含するリンクする戦
略を用いて、形成される生成物異性体の数を制限してもよい。言い換えれば、少なくとも
3個の結合の1個または複数について、少なくとも3個の結合の残りについて選択した反
応性基と別個のまたは異なる反応性基を選択することによって、分子足場上の特定の位置
にポリペプチドの特定の反応性基を結合させ、または向ける特定のオーダーを、有益に達
成することができる。
基と直交(orthogonal)する。直交反応性基の使用により、前記直交反応性基
を、分子コアの特定の部位に向けることができる。直交反応性基を包含するリンクする戦
略を用いて、形成される生成物異性体の数を制限してもよい。言い換えれば、少なくとも
3個の結合の1個または複数について、少なくとも3個の結合の残りについて選択した反
応性基と別個のまたは異なる反応性基を選択することによって、分子足場上の特定の位置
にポリペプチドの特定の反応性基を結合させ、または向ける特定のオーダーを、有益に達
成することができる。
別の実施形態では、本発明のポリペプチドの反応性基は、分子リンカーと反応し、前記
リンカーは、最終の結合状態において分子足場とポリペプチドとの間に介在することとな
るように、分子足場と反応することができる。一部の実施形態では、ポリペプチドのライ
ブラリーまたはセットのメンバーのアミノ酸は、天然または非天然の任意のアミノ酸によ
って置換することができる。これらの交換可能なアミノ酸から除外されるのは、ループ配
列が単独で交換可能であるようにポリペプチドを分子コアに架橋結合させる官能基を保有
するものである。交換可能なポリペプチド配列は、ランダムな配列、不変の配列、または
ランダムなアミノ酸および不変のアミノ酸を有する配列のいずれかを有する。反応性基を
有するアミノ酸は、ポリペプチド内の定義された位置内に位置決めされる。なぜなら、当
該アミノ酸の位置が、ループサイズを決定するからである。
リンカーは、最終の結合状態において分子足場とポリペプチドとの間に介在することとな
るように、分子足場と反応することができる。一部の実施形態では、ポリペプチドのライ
ブラリーまたはセットのメンバーのアミノ酸は、天然または非天然の任意のアミノ酸によ
って置換することができる。これらの交換可能なアミノ酸から除外されるのは、ループ配
列が単独で交換可能であるようにポリペプチドを分子コアに架橋結合させる官能基を保有
するものである。交換可能なポリペプチド配列は、ランダムな配列、不変の配列、または
ランダムなアミノ酸および不変のアミノ酸を有する配列のいずれかを有する。反応性基を
有するアミノ酸は、ポリペプチド内の定義された位置内に位置決めされる。なぜなら、当
該アミノ酸の位置が、ループサイズを決定するからである。
チオール媒介コンジュゲーションの代替物を用いて、共有結合性相互作用を介して分子
足場をペプチドに付着させることができる。あるいは、当該技術は、本発明に従って選択
または単離された後の、ポリペプチドへのさらなる部分(例えば、分子足場とは異なる、
注目する小分子)の修飾または付着に用いられてもよい。その場合、この実施形態では、
付着は明らかに、共有結合性である必要はなく、非共有結合性の付着を包含してよい。当
該方法は、要求される化学反応性基を有する非天然のアミノ酸を有するタンパク質および
ペプチドを、相補的な反応性基を有する小分子と組み合わせて提示するファージを作製す
ることによって、または、選択相/単離相の後に分子が製造されることとなる場合、非天
然のアミノ酸を、化学的に、または組換えにより合成されたポリペプチド中に組み込むこ
とによって、チオール媒介方法の代わりに(またはこれと組み合わせて)用いられてもよ
い。さらなる詳細を、国際公開第2009/098450号パンフレットまたはHein
isら、Nat Chem Biol 2009,5(7),502-7において見出す
ことができる。
足場をペプチドに付着させることができる。あるいは、当該技術は、本発明に従って選択
または単離された後の、ポリペプチドへのさらなる部分(例えば、分子足場とは異なる、
注目する小分子)の修飾または付着に用いられてもよい。その場合、この実施形態では、
付着は明らかに、共有結合性である必要はなく、非共有結合性の付着を包含してよい。当
該方法は、要求される化学反応性基を有する非天然のアミノ酸を有するタンパク質および
ペプチドを、相補的な反応性基を有する小分子と組み合わせて提示するファージを作製す
ることによって、または、選択相/単離相の後に分子が製造されることとなる場合、非天
然のアミノ酸を、化学的に、または組換えにより合成されたポリペプチド中に組み込むこ
とによって、チオール媒介方法の代わりに(またはこれと組み合わせて)用いられてもよ
い。さらなる詳細を、国際公開第2009/098450号パンフレットまたはHein
isら、Nat Chem Biol 2009,5(7),502-7において見出す
ことができる。
[エフェクターおよび官能基]
本発明のさらなる態様によれば、1個または複数のエフェクターおよび/または官能基
にコンジュゲートされた、本明細書中で定義されるペプチドリガンドを含む薬物コンジュ
ゲートが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、1個または複数のエフェクターおよび/または官能基
にコンジュゲートされた、本明細書中で定義されるペプチドリガンドを含む薬物コンジュ
ゲートが提供される。
エフェクターおよび/または官能基を、例えば、ポリペプチドのN末端および/もしく
はC末端に、ポリペプチド内のアミノ酸に、または分子足場に付着させることができる。
はC末端に、ポリペプチド内のアミノ酸に、または分子足場に付着させることができる。
適切なエフェクター基は、抗体、およびその部分またはフラグメントを含む。例えば、
エフェクター基は、抗体軽鎖定常領域(CL)、抗体CH1重鎖ドメイン、抗体CH2重
鎖ドメイン、抗体CH3重鎖ドメイン、またはそれらの任意の組合せを、1個または複数
の定常領域ドメインに加えて含むことができる。エフェクター基はまた、抗体のヒンジ領
域(通常はIgG分子のCH1ドメインとCH2ドメインとの間に見出されるような領域
)を含んでもよい。
エフェクター基は、抗体軽鎖定常領域(CL)、抗体CH1重鎖ドメイン、抗体CH2重
鎖ドメイン、抗体CH3重鎖ドメイン、またはそれらの任意の組合せを、1個または複数
の定常領域ドメインに加えて含むことができる。エフェクター基はまた、抗体のヒンジ領
域(通常はIgG分子のCH1ドメインとCH2ドメインとの間に見出されるような領域
)を含んでもよい。
本発明のこの態様のさらなる実施形態では、本発明によるエフェクター基は、IgG分
子のFc領域である。有利には、本発明によるペプチドリガンド-エフェクター基は、t
β半減期が1日以上、2日以上、3日以上、4日以上、5日以上、6日以上、または7日
以上であるペプチドリガンドFc融合を含む、またはこれからなる。最も有利には、本発
明によるペプチドリガンドは、tβ半減期が1日以上であるペプチドリガンドFc融合を
含む、またはこれからなる。
子のFc領域である。有利には、本発明によるペプチドリガンド-エフェクター基は、t
β半減期が1日以上、2日以上、3日以上、4日以上、5日以上、6日以上、または7日
以上であるペプチドリガンドFc融合を含む、またはこれからなる。最も有利には、本発
明によるペプチドリガンドは、tβ半減期が1日以上であるペプチドリガンドFc融合を
含む、またはこれからなる。
官能基として、一般に、結合基、薬物、他の実体の付着用の反応性基、細胞中への大環
状ペプチドの吸収を助ける官能基等が挙げられる。
状ペプチドの吸収を助ける官能基等が挙げられる。
細胞中に侵入するペプチドの能力により、細胞内対象に対してペプチドは有効となり得
ることとなる。細胞中に侵入する能力を有するペプチドによってアクセスされ得る標的と
して、転写因子、細胞内シグナル伝達分子、例えば、チロシンキナーゼおよびアポトーシ
スの経路に関与する分子が挙げられる。細胞の侵入を可能にする官能基として、ペプチド
または分子足場のいずれかに加えられたペプチドまたは化学基が挙げられる。例えばVP
22、HIV-Tat、ショウジョウバエ(Drosophila)属のホメオボックス
タンパク質(アンテナペディア)に由来するようなペプチドが、例えば、Chen an
d Harrison,Biochemical Society Transacti
ons(2007)Volume 35,part 4,p821;Gupta et
al.in Advanced Drug Discovery Reviews(20
04)Volume 57 9637中に記載されている。血漿膜を通した移動に有効で
あることが示された短いペプチドの例として、ショウジョウバエ(Drosophila
)属アンテナペディアタンパク質由来の16個のアミノ酸侵入ペプチド(Derossi
et al(1994)J Biol.Chem.Volume 269 p1044
4)、18個のアミノ酸「両親媒性ペプチドモデル」(Oehlke et al(19
98)Biochim Biophys Acts Volume 1414 p127
)、およびHIV TATタンパク質のアルギニンリッチ領域が挙げられる。非ペプチド
アプローチとして、生体分子に容易に付着することができる小分子模倣体またはSMOC
の使用が挙げられる(Okuyama et al(2007)Nature Meth
ods Volume 4 p153)。グアニジウム基を分子に加える他の化学戦略も
また、細胞侵入を増強する(Elson-Scwab et al(2007)J Bi
ol Chem Volume 282 p13585)。細胞中への吸収を増強するた
めに、ステロイド等の小分子量の分子が分子足場に加えられてもよい。
ることとなる。細胞中に侵入する能力を有するペプチドによってアクセスされ得る標的と
して、転写因子、細胞内シグナル伝達分子、例えば、チロシンキナーゼおよびアポトーシ
スの経路に関与する分子が挙げられる。細胞の侵入を可能にする官能基として、ペプチド
または分子足場のいずれかに加えられたペプチドまたは化学基が挙げられる。例えばVP
22、HIV-Tat、ショウジョウバエ(Drosophila)属のホメオボックス
タンパク質(アンテナペディア)に由来するようなペプチドが、例えば、Chen an
d Harrison,Biochemical Society Transacti
ons(2007)Volume 35,part 4,p821;Gupta et
al.in Advanced Drug Discovery Reviews(20
04)Volume 57 9637中に記載されている。血漿膜を通した移動に有効で
あることが示された短いペプチドの例として、ショウジョウバエ(Drosophila
)属アンテナペディアタンパク質由来の16個のアミノ酸侵入ペプチド(Derossi
et al(1994)J Biol.Chem.Volume 269 p1044
4)、18個のアミノ酸「両親媒性ペプチドモデル」(Oehlke et al(19
98)Biochim Biophys Acts Volume 1414 p127
)、およびHIV TATタンパク質のアルギニンリッチ領域が挙げられる。非ペプチド
アプローチとして、生体分子に容易に付着することができる小分子模倣体またはSMOC
の使用が挙げられる(Okuyama et al(2007)Nature Meth
ods Volume 4 p153)。グアニジウム基を分子に加える他の化学戦略も
また、細胞侵入を増強する(Elson-Scwab et al(2007)J Bi
ol Chem Volume 282 p13585)。細胞中への吸収を増強するた
めに、ステロイド等の小分子量の分子が分子足場に加えられてもよい。
ペプチドリガンドに付着し得る官能基の一クラスは、抗体およびその結合フラグメント
、例えばFab、Fv、または単一のドメインフラグメントを含む。特に、ペプチドリガ
ンドの半減期をインビボで増大させることができるタンパク質に結合する抗体が用いられ
てもよい。
、例えばFab、Fv、または単一のドメインフラグメントを含む。特に、ペプチドリガ
ンドの半減期をインビボで増大させることができるタンパク質に結合する抗体が用いられ
てもよい。
一実施形態では、本発明によるペプチドリガンド-エフェクター基は、12時間以上、
24時間以上、2日以上、3日以上、4日以上、5日以上、6日以上、7日以上、8日以
上、9日以上、10日以上、11日以上、12日以上、13日以上、14日以上、15日
以上、または20日以上からなる群から選択されるtβ半減期を有する。有利には、本発
明によるペプチドリガンド-エフェクター基または組成物は、12~60時間の範囲内に
あるtβ半減期を有することとなる。さらなる実施形態では、1日以上のtβ半減期を有
することとなる。さらなる実施形態では、12~26時間の範囲内となろう。
24時間以上、2日以上、3日以上、4日以上、5日以上、6日以上、7日以上、8日以
上、9日以上、10日以上、11日以上、12日以上、13日以上、14日以上、15日
以上、または20日以上からなる群から選択されるtβ半減期を有する。有利には、本発
明によるペプチドリガンド-エフェクター基または組成物は、12~60時間の範囲内に
あるtβ半減期を有することとなる。さらなる実施形態では、1日以上のtβ半減期を有
することとなる。さらなる実施形態では、12~26時間の範囲内となろう。
本発明の特定の一実施形態では、官能基は、金属キレーターから選択され、これは、医
薬関連の金属放射性同位体を複合体形成するのに適している。
薬関連の金属放射性同位体を複合体形成するのに適している。
また、考えられるエフェクター基として、酵素、例えば酵素/プロドラッグ治療に用い
られるカルボキシペプチダーゼG2が挙げられ、ペプチドリガンドは、ADEPTにおい
て、抗体を置換する。
られるカルボキシペプチダーゼG2が挙げられ、ペプチドリガンドは、ADEPTにおい
て、抗体を置換する。
本発明の特定の一実施形態では、官能基は、薬物、例えばがん治療用の細胞毒性剤から
選択される。適切な例として、アルキル化剤、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン
、ならびにオキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、
イホスファミド;代謝拮抗薬(プリン類似体アザチオプリンおよびメルカプトプリンまた
はピリミジン類似体が挙げられる);植物アルカロイドおよびテルペノイド(ビンカアル
カロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびビンデシンが
挙げられる);ポドフィロトキシン、ならびにその誘導体エトポシドおよびテニポシド;
タキサン(元々タキソールとして知られたパクリタキセルが挙げられる);トポイソメラ
ーゼインヒビタ(カンプトセシン:イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる)、なら
びにII型インヒビタ(アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、およびテニポシ
ドが挙げられる)が挙げられる。さらなる薬剤は、抗腫瘍抗生物質を含むことができ、こ
れらは免疫抑制剤であるダクチノマイシン(腎臓移植において使用される)、ドキソルビ
シン、エピルビシン、ブレオマイシン、カリケアマイシンなどを含む。
選択される。適切な例として、アルキル化剤、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン
、ならびにオキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、
イホスファミド;代謝拮抗薬(プリン類似体アザチオプリンおよびメルカプトプリンまた
はピリミジン類似体が挙げられる);植物アルカロイドおよびテルペノイド(ビンカアル
カロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびビンデシンが
挙げられる);ポドフィロトキシン、ならびにその誘導体エトポシドおよびテニポシド;
タキサン(元々タキソールとして知られたパクリタキセルが挙げられる);トポイソメラ
ーゼインヒビタ(カンプトセシン:イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる)、なら
びにII型インヒビタ(アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、およびテニポシ
ドが挙げられる)が挙げられる。さらなる薬剤は、抗腫瘍抗生物質を含むことができ、こ
れらは免疫抑制剤であるダクチノマイシン(腎臓移植において使用される)、ドキソルビ
シン、エピルビシン、ブレオマイシン、カリケアマイシンなどを含む。
本発明の1つのさらなる特定の実施形態では、細胞毒性剤は、マイタンシノイド(例え
ば、DM1)またはモノメチルアウリスタチン(例えば、MMAE)から選択される。
ば、DM1)またはモノメチルアウリスタチン(例えば、MMAE)から選択される。
本発明の特定のさらなる一実施形態では、細胞毒性剤はマイタンシノイド(例えばDM
1)から選択される。
1)から選択される。
一実施形態では、細胞毒性剤は、切断可能な結合、例えばジスルフィド結合またはプロ
テアーゼ感受性結合によって、二環式ペプチドに連結される。さらなる実施形態では、ジ
スルフィド結合に隣接する基が、ジスルフィド結合の障害を制御するように、これによっ
て切断(cleavage)速度および細胞毒性剤の付随する放出を制御するように修飾
される。
テアーゼ感受性結合によって、二環式ペプチドに連結される。さらなる実施形態では、ジ
スルフィド結合に隣接する基が、ジスルフィド結合の障害を制御するように、これによっ
て切断(cleavage)速度および細胞毒性剤の付随する放出を制御するように修飾
される。
公開されている研究は、ジスルフィド結合のいずれかの側に立体障害を導入することに
よって、ジスルフィド結合の感受性が低下するように修飾する可能性を確立した(Kel
logg et al(2011)Bioconjugate Chemistry,2
2,717)。立体障害の程度が大きいほど、細胞内グルタチオン、また細胞外(全身性
)還元剤による還元率を引き下げ、結果として、細胞の内側および外側の双方に毒素が放
出される容易性を引き下げる。ゆえに、細胞内環境内での効率的な放出(治療効果を最大
にする)に対する、循環中のジスルフィド安定性の最適条件の選択(毒素の不所望の副作
用を最小にする)を、ジスルフィド結合のいずれかの側での妨害の程度の注意深い選択に
よって、達成することができる。
よって、ジスルフィド結合の感受性が低下するように修飾する可能性を確立した(Kel
logg et al(2011)Bioconjugate Chemistry,2
2,717)。立体障害の程度が大きいほど、細胞内グルタチオン、また細胞外(全身性
)還元剤による還元率を引き下げ、結果として、細胞の内側および外側の双方に毒素が放
出される容易性を引き下げる。ゆえに、細胞内環境内での効率的な放出(治療効果を最大
にする)に対する、循環中のジスルフィド安定性の最適条件の選択(毒素の不所望の副作
用を最小にする)を、ジスルフィド結合のいずれかの側での妨害の程度の注意深い選択に
よって、達成することができる。
ジスルフィド結合のいずれかの側にある障害は、標的化実体(ここでは、二環式ペプチ
ド)上、または分子構築体の毒素側に、1個または複数のメチル基を導入することによっ
て調節される。
ド)上、または分子構築体の毒素側に、1個または複数のメチル基を導入することによっ
て調節される。
一実施形態では、細胞毒性剤およびリンカーは、国際公開第2016/067035号
パンフレットに記載されるものの任意の組合せから選択される(それらの細胞毒性剤およ
びリンカーは、参照によって本明細書の一部をなすものとする)。
パンフレットに記載されるものの任意の組合せから選択される(それらの細胞毒性剤およ
びリンカーは、参照によって本明細書の一部をなすものとする)。
[合成]
本発明のペプチドは、標準的な技術、それに続くインビトロでの分子足場との反応によ
って合成的に製造し得る。これが行われるとき、標準的な化学を使用し得る。これは、さ
らなる下流の実験または検証のための可溶性材料の急速で大規模な調製を可能とする。こ
のような方法は、通常の化学、例えば、Timmermanら(上記)において開示され
ているものを使用して達成することができる。
本発明のペプチドは、標準的な技術、それに続くインビトロでの分子足場との反応によ
って合成的に製造し得る。これが行われるとき、標準的な化学を使用し得る。これは、さ
らなる下流の実験または検証のための可溶性材料の急速で大規模な調製を可能とする。こ
のような方法は、通常の化学、例えば、Timmermanら(上記)において開示され
ているものを使用して達成することができる。
このように、本発明はまた、本明細書に示したように選択されたポリペプチドまたはコ
ンジュゲートの製造に関し、ここで製造は、下記で例示したような任意選択のさらなるス
テップを含む。一実施形態では、これらのステップは、化学合成によって作製された最終
生成物であるポリペプチド/コンジュゲート上で行われる。
ンジュゲートの製造に関し、ここで製造は、下記で例示したような任意選択のさらなるス
テップを含む。一実施形態では、これらのステップは、化学合成によって作製された最終
生成物であるポリペプチド/コンジュゲート上で行われる。
任意選択的に、目的のポリペプチド中のアミノ酸残基は、コンジュゲートまたは複合体
を製造するとき、置換し得る。
を製造するとき、置換し得る。
ペプチドはまた、例えば、別のループを組み込み、したがって複数の特異性を導入する
ために、伸長することができる。
ために、伸長することができる。
ペプチドを伸長させるために、それは、標準的な固相または液相化学を使用して、オル
トゴナル保護されたリジン(および類似体)を使用して、そのN末端もしくはC末端にお
いて、またはループ内で単純に化学的に伸長し得る。標準的な(バイオ)コンジュゲーシ
ョン技術を使用して、活性化されたまたは活性化可能なN末端またはC末端を導入し得る
。あるいは、付加は、例えば、(Dawson et al.1994.Synthes
is of Proteins by Native Chemical Ligati
on.Science 266:776-779)に記載されているように、フラグメン
ト縮合もしくは天然化学的ライゲーションによって、または例えば、(Chang et
al Proc Natl Acad Sci U S A.1994 Dec 20
;91(26):12544-8もしくはHikari et al Bioorgan
ic & Medicinal Chemistry Letters Volume
18,Issue 22,15 November 2008,Pages 6000-
6003)に記載されているように、スブチリガーゼ(subtiligase)を使用
して酵素によって行い得る。
トゴナル保護されたリジン(および類似体)を使用して、そのN末端もしくはC末端にお
いて、またはループ内で単純に化学的に伸長し得る。標準的な(バイオ)コンジュゲーシ
ョン技術を使用して、活性化されたまたは活性化可能なN末端またはC末端を導入し得る
。あるいは、付加は、例えば、(Dawson et al.1994.Synthes
is of Proteins by Native Chemical Ligati
on.Science 266:776-779)に記載されているように、フラグメン
ト縮合もしくは天然化学的ライゲーションによって、または例えば、(Chang et
al Proc Natl Acad Sci U S A.1994 Dec 20
;91(26):12544-8もしくはHikari et al Bioorgan
ic & Medicinal Chemistry Letters Volume
18,Issue 22,15 November 2008,Pages 6000-
6003)に記載されているように、スブチリガーゼ(subtiligase)を使用
して酵素によって行い得る。
あるいは、ペプチドは、ジスルフィド結合を介したさらなるコンジュゲーションによっ
て伸長または修飾し得る。これは、いったん、細胞の還元性環境内にあれば、第1および
第2のペプチドが互いから解離することを可能とするさらなる利点を有する。この場合、
分子足場(例えばTATA)を、3個のシステイン基と反応するように第1のペプチドの
化学合成中に加えることができる。次いで、さらなるシステインまたはチオールを、第1
のペプチドのNまたはC末端に添付することができ、その結果、このシステインまたはチ
オールは、第2のペプチドの遊離システインまたはチオールとのみ反応して、ジスルフィ
ド連結二環式ペプチド-ペプチドコンジュゲートを形成する。
て伸長または修飾し得る。これは、いったん、細胞の還元性環境内にあれば、第1および
第2のペプチドが互いから解離することを可能とするさらなる利点を有する。この場合、
分子足場(例えばTATA)を、3個のシステイン基と反応するように第1のペプチドの
化学合成中に加えることができる。次いで、さらなるシステインまたはチオールを、第1
のペプチドのNまたはC末端に添付することができ、その結果、このシステインまたはチ
オールは、第2のペプチドの遊離システインまたはチオールとのみ反応して、ジスルフィ
ド連結二環式ペプチド-ペプチドコンジュゲートを形成する。
同様の技術は、潜在的に四重特異性分子を生じさせる、2個の二環式二重特異性大環状
分子の合成/カップリングに等しく適用される。
分子の合成/カップリングに等しく適用される。
さらに、他の官能基またはエフェクター基の付加は、適当な化学、NまたはC末端にお
いてカップリングを使用して、または側鎖を介して、同じ様式で達成し得る。一実施形態
では、カップリングは、いずれの実体の活性も遮断しない様式で行われる。
いてカップリングを使用して、または側鎖を介して、同じ様式で達成し得る。一実施形態
では、カップリングは、いずれの実体の活性も遮断しない様式で行われる。
[医薬組成物]
本発明のさらなる態様によれば、1種または複数の薬学的に許容される添加剤と組み合
わせた、本明細書に定義されるペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートを含む医薬組
成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、1種または複数の薬学的に許容される添加剤と組み合
わせた、本明細書に定義されるペプチドリガンドまたは薬物コンジュゲートを含む医薬組
成物が提供される。
一般に、本ペプチドリガンドは、薬理学的に適当な添加剤または担体と一緒に精製され
た形態で利用されることとなる。典型的には、これらの添加剤または担体は、食塩水およ
び/または緩衝化した媒体を含む、水溶液またはアルコール溶液/水溶液、エマルジョン
または懸濁液を含む。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキストロー
ス、デキストロースおよび塩化ナトリウムおよび乳酸リンゲル液を含む。適切な生理学的
に許容されるアジュバントは、ポリペプチド複合体を懸濁液中に保持することが必要であ
れば、増粘剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン
およびアルギネートから選択し得る。
た形態で利用されることとなる。典型的には、これらの添加剤または担体は、食塩水およ
び/または緩衝化した媒体を含む、水溶液またはアルコール溶液/水溶液、エマルジョン
または懸濁液を含む。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキストロー
ス、デキストロースおよび塩化ナトリウムおよび乳酸リンゲル液を含む。適切な生理学的
に許容されるアジュバントは、ポリペプチド複合体を懸濁液中に保持することが必要であ
れば、増粘剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン
およびアルギネートから選択し得る。
静脈内ビヒクルは、液体および栄養素補充液および電解質補充液、例えば、リンゲルの
デキストロースに基づくものを含む。保存剤および他の添加物、例えば、抗微生物剤、抗
酸化剤、キレート剤および不活性ガスがまた存在し得る(Mack(1982)Remi
ngton’s Pharmaceutical Sciences,16th Edi
tion)。
デキストロースに基づくものを含む。保存剤および他の添加物、例えば、抗微生物剤、抗
酸化剤、キレート剤および不活性ガスがまた存在し得る(Mack(1982)Remi
ngton’s Pharmaceutical Sciences,16th Edi
tion)。
本発明のペプチドリガンドは、別々に投与される組成物として、または他の薬剤と併せ
て使用され得る。これらは、抗体、抗体フラグメントおよび様々な免疫治療薬、例えば、
シクロスポリン、メトトレキサート、アドリアマイシンまたはシスプラチンおよび免疫毒
素を含むことができる。医薬組成物は、投与前にプールされるかどうかに拘らず、本発明
のタンパク質リガンド、またはそれどころか異なる特異性を有する本発明による選択した
ポリペプチドの組合せ、例えば、異なる標的リガンドを使用して選択されるポリペプチド
と併せた、様々な細胞毒性剤または他の薬剤の「カクテル」を含むことができる。
て使用され得る。これらは、抗体、抗体フラグメントおよび様々な免疫治療薬、例えば、
シクロスポリン、メトトレキサート、アドリアマイシンまたはシスプラチンおよび免疫毒
素を含むことができる。医薬組成物は、投与前にプールされるかどうかに拘らず、本発明
のタンパク質リガンド、またはそれどころか異なる特異性を有する本発明による選択した
ポリペプチドの組合せ、例えば、異なる標的リガンドを使用して選択されるポリペプチド
と併せた、様々な細胞毒性剤または他の薬剤の「カクテル」を含むことができる。
本発明による医薬組成物の投与経路は、当業者には一般に公知の任意のものであってよ
い。治療のために、本発明のペプチドリガンドは、標準的な技術によって任意の患者に投
与することができる。投与は、非経口的、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、肺の経路を
介するもの、または適切な、カテーテルによる直接の注入によるものが挙げられる、適当
なモードによってなされてよい。好ましくは、本発明による医薬組成物は、吸入によって
投与されることとなる。投与量および投与の頻度は、患者の年齢、性別および状態、他の
薬物の併行投与、逆の徴候(counterindications)および臨床医が考
慮する他のパラメーターによって決まる。
い。治療のために、本発明のペプチドリガンドは、標準的な技術によって任意の患者に投
与することができる。投与は、非経口的、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、肺の経路を
介するもの、または適切な、カテーテルによる直接の注入によるものが挙げられる、適当
なモードによってなされてよい。好ましくは、本発明による医薬組成物は、吸入によって
投与されることとなる。投与量および投与の頻度は、患者の年齢、性別および状態、他の
薬物の併行投与、逆の徴候(counterindications)および臨床医が考
慮する他のパラメーターによって決まる。
本発明のペプチドリガンドを、貯蔵のために凍結乾燥し、使用の前に適切な担体中で再
構成することができる。この技術は、有効であることが示されてきており、公知の凍結乾
燥および再構成技術を用いることができる。凍結乾燥および再構成は、様々な程度の活性
の損失をもたらし得、そのレベルは、補償するために上方に調節しなければならないこと
があることを当業者は認識するであろう。
構成することができる。この技術は、有効であることが示されてきており、公知の凍結乾
燥および再構成技術を用いることができる。凍結乾燥および再構成は、様々な程度の活性
の損失をもたらし得、そのレベルは、補償するために上方に調節しなければならないこと
があることを当業者は認識するであろう。
本ペプチドリガンドまたはそのカクテルを含有する組成物は、予防的および/または治
療的処置のために投与することができる。特定の治療的用途において、選択した細胞の集
団の少なくとも部分阻害、抑制、モデュレーション、死滅、またはいくつかの他の測定可
能なパラメーターを達成する適当な量は、「治療有効用量」として定義される。この投与
量を達成するのに必要とされる量は、疾患の重症度および患者自身の免疫系の全体的状況
によって決まるが、一般に、1キログラムの体重当たり0.005~5.0mgの選択し
たペプチドリガンドの範囲であり、0.05~2.0mg/kg/用量の用量がより一般
に使用される。予防的用途のために、本ペプチドリガンドまたはそのカクテルを含有する
組成物はまた、同様または僅かにより低い投与量で投与し得る。
療的処置のために投与することができる。特定の治療的用途において、選択した細胞の集
団の少なくとも部分阻害、抑制、モデュレーション、死滅、またはいくつかの他の測定可
能なパラメーターを達成する適当な量は、「治療有効用量」として定義される。この投与
量を達成するのに必要とされる量は、疾患の重症度および患者自身の免疫系の全体的状況
によって決まるが、一般に、1キログラムの体重当たり0.005~5.0mgの選択し
たペプチドリガンドの範囲であり、0.05~2.0mg/kg/用量の用量がより一般
に使用される。予防的用途のために、本ペプチドリガンドまたはそのカクテルを含有する
組成物はまた、同様または僅かにより低い投与量で投与し得る。
本発明によるペプチドリガンドを含有する組成物は、哺乳動物における選択した標的細
胞集団の変化、不活性化、死滅または除去を助けるために予防的および治療的設定におい
て利用し得る。さらに、本明細書に記載されているペプチドリガンドは、体外でまたはイ
ンビトロで選択的に使用され、細胞の異種性コレクションからの標的細胞集団を死滅させ
るか、枯渇させるか、またはその他の方法で効果的に除去し得る。哺乳動物からの血液は
、選択したペプチドリガンドと体外で合わせてもよく、それによって、標準的な技術によ
って、哺乳動物へと返すために、望ましくない細胞は死滅させるか、または血液から他の
方法で除去される。
胞集団の変化、不活性化、死滅または除去を助けるために予防的および治療的設定におい
て利用し得る。さらに、本明細書に記載されているペプチドリガンドは、体外でまたはイ
ンビトロで選択的に使用され、細胞の異種性コレクションからの標的細胞集団を死滅させ
るか、枯渇させるか、またはその他の方法で効果的に除去し得る。哺乳動物からの血液は
、選択したペプチドリガンドと体外で合わせてもよく、それによって、標準的な技術によ
って、哺乳動物へと返すために、望ましくない細胞は死滅させるか、または血液から他の
方法で除去される。
[治療上の使用]
本発明の二環式ペプチドは、CD137結合剤として、特定の有用性を有する。
本発明の二環式ペプチドは、CD137結合剤として、特定の有用性を有する。
CD137は、腫瘍壊死因子(TNF)受容体ファミリーのメンバーである。その代替
名は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9(TNFRSF9)、4-IB
Bであり、リンパ球活性化(ILA)によって誘導される。CD137は、活性化された
T細胞によって発現され得るが、その程度はCD4+T細胞上でよりもCD8+上で大き
い。また、CD137発現は、樹状細胞、濾胞樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、顆粒球
、および炎症部位の血管壁の細胞上で見出される。CD137の特徴付けられる一活性は
、その、活性化されたT細胞に対する共刺激活性である。CD137の架橋は、T細胞増
殖、IL-2分泌、生存および細胞溶解活性を増強する。さらに、マウスにおいて、腫瘍
を消失させる免疫活性を増強することができる。
名は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9(TNFRSF9)、4-IB
Bであり、リンパ球活性化(ILA)によって誘導される。CD137は、活性化された
T細胞によって発現され得るが、その程度はCD4+T細胞上でよりもCD8+上で大き
い。また、CD137発現は、樹状細胞、濾胞樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、顆粒球
、および炎症部位の血管壁の細胞上で見出される。CD137の特徴付けられる一活性は
、その、活性化されたT細胞に対する共刺激活性である。CD137の架橋は、T細胞増
殖、IL-2分泌、生存および細胞溶解活性を増強する。さらに、マウスにおいて、腫瘍
を消失させる免疫活性を増強することができる。
CD137は、TCR活性化の直後に誘導されるT細胞共刺激受容体である(Nam
et al.,Curr.Cancer Drug Targets,5:357-36
3(2005);Waits et al.,Annu.Rev,Immunol.,2
3:23-68(2005))。活性化されたCD4+およびCD8+T細胞上での発現
に加えて、CD137はまた、CD4+CD25+制御性T細胞、ナチュラルキラー(N
K)およびNK-T細胞、単球、好中球、ならびに樹状細胞上で発現される。B細胞、単
球/マクロファージ、および樹状細胞が挙げられる抗原提示細胞上で、その天然のリガン
ドであるCD137Lが説明されてきた(Watts et al.Annu.Rev.
Immunol,23:23-68(2005))。そのリガンドと相互作用してすぐに
、CD137は、TCRによって誘導されるT細胞増殖、サイトカイン生成、機能成熟、
および長期間にわたるCD8+T細胞生存を増大させる(Nam et al,Curr
.Cancer Drug Targets,5:357-363(2005),Wat
ts et al.,Annu.Rev.Immunol,23:23-68(2005
))。
et al.,Curr.Cancer Drug Targets,5:357-36
3(2005);Waits et al.,Annu.Rev,Immunol.,2
3:23-68(2005))。活性化されたCD4+およびCD8+T細胞上での発現
に加えて、CD137はまた、CD4+CD25+制御性T細胞、ナチュラルキラー(N
K)およびNK-T細胞、単球、好中球、ならびに樹状細胞上で発現される。B細胞、単
球/マクロファージ、および樹状細胞が挙げられる抗原提示細胞上で、その天然のリガン
ドであるCD137Lが説明されてきた(Watts et al.Annu.Rev.
Immunol,23:23-68(2005))。そのリガンドと相互作用してすぐに
、CD137は、TCRによって誘導されるT細胞増殖、サイトカイン生成、機能成熟、
および長期間にわたるCD8+T細胞生存を増大させる(Nam et al,Curr
.Cancer Drug Targets,5:357-363(2005),Wat
ts et al.,Annu.Rev.Immunol,23:23-68(2005
))。
CD137L、またはCD137に対するアゴニストモノクローナル抗体(mAb)に
よるCD137を介してのシグナル伝達は、TCRによって誘導されるT細胞増殖、サイ
トカイン生成、機能成熟、および長期間にわたるCD8+T細胞生存を増大させる。これ
らの作用は、(1)NF-κΒ、c-Jun NH2-末端キナーゼ/ストレス-活性化
タンパク質キナーゼ(JNK/SAPK)、およびp38マイトジェン-活性化タンパク
質キナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路の活性化、ならびに(2)抗アポトーシス関連
遺伝子および細胞周期関連遺伝子の発現の制御に起因する。
よるCD137を介してのシグナル伝達は、TCRによって誘導されるT細胞増殖、サイ
トカイン生成、機能成熟、および長期間にわたるCD8+T細胞生存を増大させる。これ
らの作用は、(1)NF-κΒ、c-Jun NH2-末端キナーゼ/ストレス-活性化
タンパク質キナーゼ(JNK/SAPK)、およびp38マイトジェン-活性化タンパク
質キナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路の活性化、ならびに(2)抗アポトーシス関連
遺伝子および細胞周期関連遺伝子の発現の制御に起因する。
CD137欠損マウスおよびCD137L欠損マウスの双方において実行した実験は、
加えて、完全に競合的なT細胞応答の生成において、CD137共刺激の重要性を実証し
た。
加えて、完全に競合的なT細胞応答の生成において、CD137共刺激の重要性を実証し
た。
IL-2およびIL-15で活性化されたNK細胞は、CD137を発現し、アゴニス
トmAbによるCD137のライゲーションは、NK細胞の増殖およびIFN-γ分泌を
刺激するが、細胞溶解活性を刺激しない。
トmAbによるCD137のライゲーションは、NK細胞の増殖およびIFN-γ分泌を
刺激するが、細胞溶解活性を刺激しない。
さらに、CD137で刺激されたNK細胞は、活性化されたT細胞のインビトロ増殖を
促進する。
促進する。
それらの共刺激機能によれば、CD137に対するアゴニストmAbは、心臓および皮
膚の同種移植の拒絶を促進し、定着腫瘍を根絶し、一次抗ウイルスCD8+T細胞応答を
広げ、かつT細胞細胞溶解能を増大させることを示してきた。これらの研究は、CD13
7シグナル伝達が、腫瘍および感染に対して免疫を増強し得るT細胞機能を促進するとい
う見解を支持する。
膚の同種移植の拒絶を促進し、定着腫瘍を根絶し、一次抗ウイルスCD8+T細胞応答を
広げ、かつT細胞細胞溶解能を増大させることを示してきた。これらの研究は、CD13
7シグナル伝達が、腫瘍および感染に対して免疫を増強し得るT細胞機能を促進するとい
う見解を支持する。
本発明の方法に従って選択されるポリペプチドリガンドは、インビボでの治療的および
予防的用途、インビトロおよびインビボでの診断用途、インビトロでのアッセイおよび試
薬用途等において用いてもよい。選択したレベルの特異性を有するリガンドは、ヒトでは
ない動物における試験が関与する用途(ここでは、交差反応性が望ましい)、または診断
用途(ここでは、相同体またはパラログとの交差反応性は、注意深く制御する必要がある
)において有用である。いくつかの用途、例えば、ワクチン用途において、所定の範囲の
抗原に対して免疫応答を引き出す能力を利用して、特定の疾患および病原体に対してワク
チンを調整することができる。
予防的用途、インビトロおよびインビボでの診断用途、インビトロでのアッセイおよび試
薬用途等において用いてもよい。選択したレベルの特異性を有するリガンドは、ヒトでは
ない動物における試験が関与する用途(ここでは、交差反応性が望ましい)、または診断
用途(ここでは、相同体またはパラログとの交差反応性は、注意深く制御する必要がある
)において有用である。いくつかの用途、例えば、ワクチン用途において、所定の範囲の
抗原に対して免疫応答を引き出す能力を利用して、特定の疾患および病原体に対してワク
チンを調整することができる。
少なくとも90~95%の均質性の実質的に純粋なペプチドリガンドは、哺乳動物への
投与のために好ましく、98~99%またはそれ超の均質性は、特に、哺乳動物がヒトで
あるとき、製薬学的用途のために最も好ましい。所望の通り部分的にまたは均一となるま
で精製すると、選択したポリペプチドは、診断的もしくは治療的に(体外を含めた)、ま
たはアッセイ手順、免疫蛍光染色などを開発し、行うことにおいて使用し得る(Lefk
ovite and Pernis,(1979 and 1981)Immunolo
gical Methods,Volumes I and II,Academic
Press,NY)。
投与のために好ましく、98~99%またはそれ超の均質性は、特に、哺乳動物がヒトで
あるとき、製薬学的用途のために最も好ましい。所望の通り部分的にまたは均一となるま
で精製すると、選択したポリペプチドは、診断的もしくは治療的に(体外を含めた)、ま
たはアッセイ手順、免疫蛍光染色などを開発し、行うことにおいて使用し得る(Lefk
ovite and Pernis,(1979 and 1981)Immunolo
gical Methods,Volumes I and II,Academic
Press,NY)。
本発明のさらなる態様によれば、CD137によって媒介される疾患または障害の予防
、抑制または処置において使用するための、本明細書中に定義されるようなペプチドリガ
ンドまたは薬物コンジュゲートが提供される。
、抑制または処置において使用するための、本明細書中に定義されるようなペプチドリガ
ンドまたは薬物コンジュゲートが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、CD137によって媒介される疾患または障害を予防
、抑制または処置する方法であって、これを必要とする患者に、エフェクター基および本
明細書に定義されるペプチドリガンドの薬物コンジュゲートを投与することを含む方法が
提供される。
、抑制または処置する方法であって、これを必要とする患者に、エフェクター基および本
明細書に定義されるペプチドリガンドの薬物コンジュゲートを投与することを含む方法が
提供される。
一実施形態では、CD137は、哺乳類のCD137である。さらなる実施形態では、
哺乳類のCD137は、ヒトCD137(hCD137)である。
哺乳類のCD137は、ヒトCD137(hCD137)である。
一実施形態では、CD137によって媒介される疾患または障害は、がん、感染、およ
び炎症から選択される。さらなる実施形態では、CD137によって媒介される障害また
は疾患は、がんから選択される。
び炎症から選択される。さらなる実施形態では、CD137によって媒介される障害また
は疾患は、がんから選択される。
処置(または阻害)し得るがん(およびそれらの良性の対応物)の例には、これらに限
定されないが、上皮由来の腫瘍(腺がん、扁平上皮がん、移行上皮がんおよび他の癌腫を
含めた様々なタイプの腺腫および癌腫)、例えば、膀胱および尿路、乳房、胃腸管(食道
、胃(胃の)、小腸、結腸、直腸および肛門を含めた)、肝臓(肝細胞がん)、胆嚢およ
び胆管系、膵外分泌部、腎臓,肺(例えば、腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、気
管支肺胞上皮がんおよび中皮腫)、頭頸部(例えば、舌、口腔、喉頭、咽頭、上咽頭、扁
桃、唾液腺、鼻腔および副鼻腔のがん)、卵巣、輪卵管、腹膜、膣、外陰部、陰茎、子宮
頸部、子宮筋層、子宮内膜、甲状腺(例えば、甲状腺濾胞腺がん)、副腎、前立腺、皮膚
および付属器(例えば、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、角化棘細胞腫、異形
成母斑)の癌腫;血液学的悪性腫瘍、およびリンパ球系統の関連する状態(例えば、急性
リンパ球性白血病[ALL]、慢性リンパ球性白血病[CLL]、B細胞リンパ腫、例え
ば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫[DLBCL]、濾胞性リンパ腫、バーキットリン
パ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー[NK]
細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、毛様細胞白血病、意義不明な単クローン性ガンマグロ
ブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫、および移植後のリンパ増殖性障害)、ならびに
血液学的悪性腫瘍および骨髄細胞系統の関連する状態(例えば、急性骨髄性白血病[AM
L]、慢性骨髄性白血病[CML]、慢性骨髄単球性白血病[CMML]、好酸球増加症
候群、骨髄増殖性障害、例えば、真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症
、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病)を含めた血液学的悪
性腫瘍(すなわち、白血病、リンパ腫)、ならびに前悪性血液障害およびボーダーライン
悪性腫瘍の障害;間葉起源の腫瘍、例えば、軟部組織、骨または軟骨の肉腫、例えば、骨
肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫
、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、胃腸間質腫瘍、良性および悪性の組織球腫、
ならびに隆起性皮膚線維肉腫;中枢または末梢神経系の腫瘍(例えば、星状細胞腫、神経
膠腫および神経膠芽腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍およびシュワン細胞腫);内分泌腫
瘍(例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍およ
び甲状腺の髄様がん);目および付属器腫瘍(例えば、網膜芽細胞腫);生殖細胞および
絨毛性腫瘍(例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛がん);
ならびに小児および胎児性腫瘍(例えば、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、
および原始神経外胚葉性腫瘍);または患者を悪性腫瘍に対して影響を受けやすくさせる
先天性もしくはその他の症候群(例えば、色素性乾皮症)が含まれる。
定されないが、上皮由来の腫瘍(腺がん、扁平上皮がん、移行上皮がんおよび他の癌腫を
含めた様々なタイプの腺腫および癌腫)、例えば、膀胱および尿路、乳房、胃腸管(食道
、胃(胃の)、小腸、結腸、直腸および肛門を含めた)、肝臓(肝細胞がん)、胆嚢およ
び胆管系、膵外分泌部、腎臓,肺(例えば、腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、気
管支肺胞上皮がんおよび中皮腫)、頭頸部(例えば、舌、口腔、喉頭、咽頭、上咽頭、扁
桃、唾液腺、鼻腔および副鼻腔のがん)、卵巣、輪卵管、腹膜、膣、外陰部、陰茎、子宮
頸部、子宮筋層、子宮内膜、甲状腺(例えば、甲状腺濾胞腺がん)、副腎、前立腺、皮膚
および付属器(例えば、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、角化棘細胞腫、異形
成母斑)の癌腫;血液学的悪性腫瘍、およびリンパ球系統の関連する状態(例えば、急性
リンパ球性白血病[ALL]、慢性リンパ球性白血病[CLL]、B細胞リンパ腫、例え
ば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫[DLBCL]、濾胞性リンパ腫、バーキットリン
パ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー[NK]
細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、毛様細胞白血病、意義不明な単クローン性ガンマグロ
ブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫、および移植後のリンパ増殖性障害)、ならびに
血液学的悪性腫瘍および骨髄細胞系統の関連する状態(例えば、急性骨髄性白血病[AM
L]、慢性骨髄性白血病[CML]、慢性骨髄単球性白血病[CMML]、好酸球増加症
候群、骨髄増殖性障害、例えば、真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症
、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病)を含めた血液学的悪
性腫瘍(すなわち、白血病、リンパ腫)、ならびに前悪性血液障害およびボーダーライン
悪性腫瘍の障害;間葉起源の腫瘍、例えば、軟部組織、骨または軟骨の肉腫、例えば、骨
肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫
、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、胃腸間質腫瘍、良性および悪性の組織球腫、
ならびに隆起性皮膚線維肉腫;中枢または末梢神経系の腫瘍(例えば、星状細胞腫、神経
膠腫および神経膠芽腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍およびシュワン細胞腫);内分泌腫
瘍(例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍およ
び甲状腺の髄様がん);目および付属器腫瘍(例えば、網膜芽細胞腫);生殖細胞および
絨毛性腫瘍(例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛がん);
ならびに小児および胎児性腫瘍(例えば、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、
および原始神経外胚葉性腫瘍);または患者を悪性腫瘍に対して影響を受けやすくさせる
先天性もしくはその他の症候群(例えば、色素性乾皮症)が含まれる。
さらなる実施形態では、がんは、造血器悪性腫瘍から選択され、例えば、非ホジキンリ
ンパ腫(NHL)、バーキットリンパ腫(BL)、多発性骨髄腫(MM)、B慢性リンパ
性白血病(B-CLL)、BおよびT急性リンパ性白血病(ALL)、T細胞リンパ腫(
TCL)、急性骨髄性白血病(AML)、有毛細胞白血病(HCL)、ホジキンリンパ腫
(HL)、および慢性骨髄性白血病(CML)から選択される。
ンパ腫(NHL)、バーキットリンパ腫(BL)、多発性骨髄腫(MM)、B慢性リンパ
性白血病(B-CLL)、BおよびT急性リンパ性白血病(ALL)、T細胞リンパ腫(
TCL)、急性骨髄性白血病(AML)、有毛細胞白血病(HCL)、ホジキンリンパ腫
(HL)、および慢性骨髄性白血病(CML)から選択される。
本明細書において用語「予防」への言及は、疾患の誘発の前の保護的組成物の投与が関
与する。「抑制」は、誘導的事象の後であるが、疾患の臨床的な出現の前の組成物の投与
を指す。「処置(治療)」は、病徴が明らかとなった後の防護的組成物の投与が関与する
。
与する。「抑制」は、誘導的事象の後であるが、疾患の臨床的な出現の前の組成物の投与
を指す。「処置(治療)」は、病徴が明らかとなった後の防護的組成物の投与が関与する
。
疾患から保護するか、疾患を処置することにおいて、ペプチドリガンドの有効性をスク
リーニングするために使用することができる動物モデル系が利用可能である。動物モデル
系の使用は、ヒトおよび動物標的と交差反応することができ、動物モデルの使用を可能に
するポリペプチドリガンドの開発を可能にする本発明によって促進される。
リーニングするために使用することができる動物モデル系が利用可能である。動物モデル
系の使用は、ヒトおよび動物標的と交差反応することができ、動物モデルの使用を可能に
するポリペプチドリガンドの開発を可能にする本発明によって促進される。
本発明を、下記の実施例を参照して下記でさらに記載する。
[材料および方法]
<ペプチド合成>
ペプチド合成は、Peptide Instrumentsによって製造されたSym
phonyペプチド合成機、およびMultiSynTechによるSyro II合成
機を使用したFmoc化学に基づいた。適当な側鎖保護基を有する標準的なFmoc-ア
ミノ酸を用いた(Sigma、Merck)。該当する場合、標準的なカップリング条件
を各々の場合に用いた後、標準的な方法論を用いて脱保護した。ペプチドを、HPLCを
用いて精製して、単離後、1,3,5-トリアクリロイルヘキサヒドロ-1,3,5-ト
リアジン(TATA、Sigma)で修飾した。このために、直鎖状ペプチドを、50:
50のMeCN:H2Oで約35mLまで希釈して、アセトニトリル中の約500μLの
100mMのTATAを加えて、H2O中の5mLの1MのNH4HCO3で反応を開始
させた。反応をRTにて約30~60分間進めて、反応が完了すると(MALDIによっ
て判断)、凍結乾燥させた。完了すると、H2O中の1mlの1MのL-システイン塩酸
塩一水和物(Sigma)を、約60分間のRTでの反応に加えて、過剰TATAをクエ
ンチした。
<ペプチド合成>
ペプチド合成は、Peptide Instrumentsによって製造されたSym
phonyペプチド合成機、およびMultiSynTechによるSyro II合成
機を使用したFmoc化学に基づいた。適当な側鎖保護基を有する標準的なFmoc-ア
ミノ酸を用いた(Sigma、Merck)。該当する場合、標準的なカップリング条件
を各々の場合に用いた後、標準的な方法論を用いて脱保護した。ペプチドを、HPLCを
用いて精製して、単離後、1,3,5-トリアクリロイルヘキサヒドロ-1,3,5-ト
リアジン(TATA、Sigma)で修飾した。このために、直鎖状ペプチドを、50:
50のMeCN:H2Oで約35mLまで希釈して、アセトニトリル中の約500μLの
100mMのTATAを加えて、H2O中の5mLの1MのNH4HCO3で反応を開始
させた。反応をRTにて約30~60分間進めて、反応が完了すると(MALDIによっ
て判断)、凍結乾燥させた。完了すると、H2O中の1mlの1MのL-システイン塩酸
塩一水和物(Sigma)を、約60分間のRTでの反応に加えて、過剰TATAをクエ
ンチした。
凍結乾燥に続いて、修飾されたペプチドを上記のように精製し、その間、Luna C
8をGemini C18カラム(Phenomenex)と置き換え、酸を0.1%ト
リフルオロ酢酸に変更した。正確なTATA-修飾材料を含有する純粋な画分をプールし
、凍結乾燥し、貯蔵のために-20℃にて保持した。
8をGemini C18カラム(Phenomenex)と置き換え、酸を0.1%ト
リフルオロ酢酸に変更した。正確なTATA-修飾材料を含有する純粋な画分をプールし
、凍結乾燥し、貯蔵のために-20℃にて保持した。
全てのアミノ酸は、他に断らない限り、L型配置のものを使用した。
場合によっては、ペプチドは、以下の方法を用いて、毒素の遊離チオール基とのカップ
リング前に活性化ジスルフィドに変換される;4-メチル(スクシンイミジル4-(2-
ピリジルチオ)ペンタノアート)(100mM)の乾燥DMSO(1.25mol当量)
溶液を、ペプチド(20mM)の乾燥DMSO(1mol当量)溶液に加えた。反応液を
十分に混合して、DIPEA(20mol当量)を加えた。反応を、LC/MSによって
、完了するまで監視した。
リング前に活性化ジスルフィドに変換される;4-メチル(スクシンイミジル4-(2-
ピリジルチオ)ペンタノアート)(100mM)の乾燥DMSO(1.25mol当量)
溶液を、ペプチド(20mM)の乾燥DMSO(1mol当量)溶液に加えた。反応液を
十分に混合して、DIPEA(20mol当量)を加えた。反応を、LC/MSによって
、完了するまで監視した。
<略語>
Aad 2-アミノアジピン酸
Abu 2-アミノ酪酸
Ac5c アミノシクロペンタンカルボン酸
Ahp アミノヘプタン酸
Aib アミノイソ酪酸
Me-Ala メチルアラニン
NMe-Ala N-メチルアラニン
tBuAla t-ブチルアラニン
Api アミノピメリン酸
Aze アゼチジン
4,4-BPA 4,4-ビフェニルアラニン
CF3G トリフルオロメチル-アラニン
Cha 3-シクロヘキシルアラニン
Chg L-シクロヘキシルグリシン
Cit シトルリン
H-Cys ホモシステイン
Dap ジアミノピメリン酸
Fl フルオレセイン
NMeGlu N-メチルグルタミン酸
HGln ホモグルタミン
HyP ヒドロキシプロリン
Hleu ホモロイシン
Nle ノルロイシン
Nal ナフチルアラニン
NMelle N-メチル-イソロイシン
Oic オクタヒドロインドールカルボン酸
Oxa オキサゾリジン-4-カルボン酸
Pal ピリジルアラニン
Pen ペニシラミン
pCaPhe para-カルバモイル-フェニルアラニン
pCoPhe para-カルボキシ-フェニルアラニン
Phg フェニルグリシン
HPhe ホモフェニルアラニン
FPhe フルオロフェニルアラニン
MePhe メチルフェニルアラニン
MeOPhe メトキシフェニルアラニン
tBuPhe t-ブチルフェニルアラニン
NO2Phe ニトロフェニルアラニン
BrPhe ブロモフェニルアラニン
Pip ピペコリン酸
5,5-dmP 5,5-ジメチル-L-プロリン
Sar サルコシン
HSe(me) ホモセリン(Me)
TetraZ テトラゾールアラニン
NMeTyr N-メチルチロシン
Aad 2-アミノアジピン酸
Abu 2-アミノ酪酸
Ac5c アミノシクロペンタンカルボン酸
Ahp アミノヘプタン酸
Aib アミノイソ酪酸
Me-Ala メチルアラニン
NMe-Ala N-メチルアラニン
tBuAla t-ブチルアラニン
Api アミノピメリン酸
Aze アゼチジン
4,4-BPA 4,4-ビフェニルアラニン
CF3G トリフルオロメチル-アラニン
Cha 3-シクロヘキシルアラニン
Chg L-シクロヘキシルグリシン
Cit シトルリン
H-Cys ホモシステイン
Dap ジアミノピメリン酸
Fl フルオレセイン
NMeGlu N-メチルグルタミン酸
HGln ホモグルタミン
HyP ヒドロキシプロリン
Hleu ホモロイシン
Nle ノルロイシン
Nal ナフチルアラニン
NMelle N-メチル-イソロイシン
Oic オクタヒドロインドールカルボン酸
Oxa オキサゾリジン-4-カルボン酸
Pal ピリジルアラニン
Pen ペニシラミン
pCaPhe para-カルバモイル-フェニルアラニン
pCoPhe para-カルボキシ-フェニルアラニン
Phg フェニルグリシン
HPhe ホモフェニルアラニン
FPhe フルオロフェニルアラニン
MePhe メチルフェニルアラニン
MeOPhe メトキシフェニルアラニン
tBuPhe t-ブチルフェニルアラニン
NO2Phe ニトロフェニルアラニン
BrPhe ブロモフェニルアラニン
Pip ピペコリン酸
5,5-dmP 5,5-ジメチル-L-プロリン
Sar サルコシン
HSe(me) ホモセリン(Me)
TetraZ テトラゾールアラニン
NMeTyr N-メチルチロシン
[生物学的データ]
<1. CD137直接結合アッセイ>
ヒトCD137(Ki)に対する本発明のペプチドの親和性を、国際公開第2016/
067035号パンフレットに開示される方法に従う蛍光偏光アッセイを用いて判定した
。本発明のペプチドを、蛍光タグ(フルオレセイン、Fl)で標識して、100mMのN
aClおよび0.05%tween(pH7.5)と、50mMのHEPES中2.5n
Mに希釈した。CD137タンパク質を、黒色の壁および底の低結合低容量384ウェル
プレート内で、ペプチドと同じアッセイバッファ中3μMから始めて滴定して、25μL
の総容量中1nMペプチドをアッセイした。典型的には、5μLアッセイバッファ、10
μL CD137タンパク質、その後10μL蛍光ペプチドを加えることによって、アッ
セイをセットアップした。CD137タンパク質の濃度は、3μMから始まる12個の異
なる濃度を与えるような2分の1段階希釈であった。FP 485 520 520光モ
ジュールを備えたBMG PHERAstar FSで、25℃にて、ウェルあたり20
0フラッシュで、かつ0.1秒の位置決め遅延で、測定を行った。あるいは、30フラッ
シュに設定したFITC FP Dual Enhミラーを備えたEnvision(P
erkinElmer)を用いて、測定を実行した。各ウェルを、5分毎に60分間測定
した。分析に用いたゲインを、タンパク質がウェル内になかった60分の終了後、各トレ
ーサーについて判定した。mPを、二次方程式の標準的な1:1結合モデルにフィットさ
せて、Kd値を生じさせた。本発明の選択したペプチドを、上述のアッセイで試験した。
結果を表1~3に示す。
<1. CD137直接結合アッセイ>
ヒトCD137(Ki)に対する本発明のペプチドの親和性を、国際公開第2016/
067035号パンフレットに開示される方法に従う蛍光偏光アッセイを用いて判定した
。本発明のペプチドを、蛍光タグ(フルオレセイン、Fl)で標識して、100mMのN
aClおよび0.05%tween(pH7.5)と、50mMのHEPES中2.5n
Mに希釈した。CD137タンパク質を、黒色の壁および底の低結合低容量384ウェル
プレート内で、ペプチドと同じアッセイバッファ中3μMから始めて滴定して、25μL
の総容量中1nMペプチドをアッセイした。典型的には、5μLアッセイバッファ、10
μL CD137タンパク質、その後10μL蛍光ペプチドを加えることによって、アッ
セイをセットアップした。CD137タンパク質の濃度は、3μMから始まる12個の異
なる濃度を与えるような2分の1段階希釈であった。FP 485 520 520光モ
ジュールを備えたBMG PHERAstar FSで、25℃にて、ウェルあたり20
0フラッシュで、かつ0.1秒の位置決め遅延で、測定を行った。あるいは、30フラッ
シュに設定したFITC FP Dual Enhミラーを備えたEnvision(P
erkinElmer)を用いて、測定を実行した。各ウェルを、5分毎に60分間測定
した。分析に用いたゲインを、タンパク質がウェル内になかった60分の終了後、各トレ
ーサーについて判定した。mPを、二次方程式の標準的な1:1結合モデルにフィットさ
せて、Kd値を生じさせた。本発明の選択したペプチドを、上述のアッセイで試験した。
結果を表1~3に示す。
<2. CD137 ビアコア実験>
(a)アミンカップリングしたCD137標的アッセイの記述
ビアコア実験を実行して、ヒトCD137(AcroBiosystems)タンパク
質に結合するペプチドのka(M-1s-1)、kd(s-1)、KD(nM)値を求め
た。CD137タンパク質を希釈して、チップCM5(#BR-1005-30)に標準
的なアミンカップリング手順を用いて固定した。CD137タンパク質を、NaAc p
H5.5中10μg/mlに希釈して、カップリングに用いた。次に、エタノールアミン
を注入して、残る活性エステルを不活化する。
(a)アミンカップリングしたCD137標的アッセイの記述
ビアコア実験を実行して、ヒトCD137(AcroBiosystems)タンパク
質に結合するペプチドのka(M-1s-1)、kd(s-1)、KD(nM)値を求め
た。CD137タンパク質を希釈して、チップCM5(#BR-1005-30)に標準
的なアミンカップリング手順を用いて固定した。CD137タンパク質を、NaAc p
H5.5中10μg/mlに希釈して、カップリングに用いた。次に、エタノールアミン
を注入して、残る活性エステルを不活化する。
CD137タンパク質を、CD137タンパク質の180RUにて固定して、2500
MWのペプチドが約25RUになる最大の理論上の結合応答を生じさせた。タンパク質標
的を注入しなかった以外は正確に同じ手順に従うアミンカップリングの場合に、参照流細
胞(Fc1またはFc3)のブランク固定を実行する。ペプチドを、300~450nM
の出発濃度にて試験され、1/2段階希釈で希釈した。DMSO濃度を、一定のままにな
るように調整した。
MWのペプチドが約25RUになる最大の理論上の結合応答を生じさせた。タンパク質標
的を注入しなかった以外は正確に同じ手順に従うアミンカップリングの場合に、参照流細
胞(Fc1またはFc3)のブランク固定を実行する。ペプチドを、300~450nM
の出発濃度にて試験され、1/2段階希釈で希釈した。DMSO濃度を、一定のままにな
るように調整した。
以下のように、流量50μl/分、200秒の結合、600秒の解離、かつ60秒の安
定化にて、ペプチド結合動態解析を実行した。1:1モデルBiacore T200
Evaluationソフトウェアを用いて、二環式ペプチドをフィットさせた。
定化にて、ペプチド結合動態解析を実行した。1:1モデルBiacore T200
Evaluationソフトウェアを用いて、二環式ペプチドをフィットさせた。
本発明の選択したペプチドを、上述のアッセイで試験した。結果を表4に示す。
(b)ビオチン化したCD137標的アッセイの記述
ビアコア実験を実行して、ヒトCD137タンパク質に結合するペプチドのka(M-
1s-1)、kd(s-1)、KD(nM)値を求めた。組換えヒトCD137ホモトリ
マー(R&D systems)を、PBS中に再懸濁させて、メーカーの示唆したプロ
トコルのように、EZ-Link(商標)Sulfo-NHS-LC-LC-Bioti
n試薬(Thermo Fisher)を用いてビオチン化した。タンパク質を脱塩して
、非カップリングビオチンを、スピンカラムを用いてPBS中に除去した。
ビアコア実験を実行して、ヒトCD137タンパク質に結合するペプチドのka(M-
1s-1)、kd(s-1)、KD(nM)値を求めた。組換えヒトCD137ホモトリ
マー(R&D systems)を、PBS中に再懸濁させて、メーカーの示唆したプロ
トコルのように、EZ-Link(商標)Sulfo-NHS-LC-LC-Bioti
n試薬(Thermo Fisher)を用いてビオチン化した。タンパク質を脱塩して
、非カップリングビオチンを、スピンカラムを用いてPBS中に除去した。
結合の分析のために、XanTec CMD500Dチップを利用して、Biacor
e T200機器を用いた。ランニングバッファとしてのHBS-N(10mM HEP
ES、0.15M NaCl、pH7.4)による、標準的なアミン-カップリング化学
を25℃にて用いて、ストレプトアビジンをチップ上に固定した。手短に言うと、カルボ
キシメチルデキストランの表面を、1:1の比率の0.4Mの1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(EDC)/0.1MのN-ヒド
ロキシスクシンイミド(NHS)の7分の、10μl/分の流量での注入により、活性化
した。ストレプトアビジンの捕捉のために、タンパク質を、10mM酢酸ナトリウム(p
H4.5)中で0.2mg/mlに希釈して、120μlを、活性化されたチップ表面上
に注入することによって、捕捉した。残りの活性化された基を、1Mエタノールアミン(
pH8.5)の7分の注入でブロックして、ビオチン化されたCD137を、800~1
800RUのレベルまで捕捉した。バッファを、PBS/0.05%Tween20に変
えて、段階希釈のペプチドを、0.5%の最終DMSO濃度のバッファ中に調製した。ト
ップのペプチド濃度は、PBS/0.05%Tween20中で、6倍、さらに3倍(5
00nM)、または2倍(10μM)の希釈により、500nMまたは10μMであった
。SPR分析を、60秒の結合および100~600秒の解離で、90μl/分の流量に
て25℃で走らせた。各サイクルの後、再生ステップ(10μlの10mMグリシン(p
H2))を用いた。データを、DMSO除外容量作用について補正した。標準的なプロセ
シング手順を用いて、全てのデータを、ブランク注入および参照表面について二重参照(
double-referenced)して、データプロセシングおよび動態フィッティ
ングを、Scrubberソフトウェア、バージョン2.0c(BioLogic So
ftware)を用いて実行した。必要に応じて、物質移動効果を許容する物質移動モデ
ルを用いて、データをフィットさせた。
e T200機器を用いた。ランニングバッファとしてのHBS-N(10mM HEP
ES、0.15M NaCl、pH7.4)による、標準的なアミン-カップリング化学
を25℃にて用いて、ストレプトアビジンをチップ上に固定した。手短に言うと、カルボ
キシメチルデキストランの表面を、1:1の比率の0.4Mの1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(EDC)/0.1MのN-ヒド
ロキシスクシンイミド(NHS)の7分の、10μl/分の流量での注入により、活性化
した。ストレプトアビジンの捕捉のために、タンパク質を、10mM酢酸ナトリウム(p
H4.5)中で0.2mg/mlに希釈して、120μlを、活性化されたチップ表面上
に注入することによって、捕捉した。残りの活性化された基を、1Mエタノールアミン(
pH8.5)の7分の注入でブロックして、ビオチン化されたCD137を、800~1
800RUのレベルまで捕捉した。バッファを、PBS/0.05%Tween20に変
えて、段階希釈のペプチドを、0.5%の最終DMSO濃度のバッファ中に調製した。ト
ップのペプチド濃度は、PBS/0.05%Tween20中で、6倍、さらに3倍(5
00nM)、または2倍(10μM)の希釈により、500nMまたは10μMであった
。SPR分析を、60秒の結合および100~600秒の解離で、90μl/分の流量に
て25℃で走らせた。各サイクルの後、再生ステップ(10μlの10mMグリシン(p
H2))を用いた。データを、DMSO除外容量作用について補正した。標準的なプロセ
シング手順を用いて、全てのデータを、ブランク注入および参照表面について二重参照(
double-referenced)して、データプロセシングおよび動態フィッティ
ングを、Scrubberソフトウェア、バージョン2.0c(BioLogic So
ftware)を用いて実行した。必要に応じて、物質移動効果を許容する物質移動モデ
ルを用いて、データをフィットさせた。
本発明の選択したペプチドを、上述のアッセイで試験した。結果を表5に示す。
<3. CD137細胞活性>
CD137特異的ペプチドの生物活性を、細胞CD137ルシフェラーゼリポーターア
ッセイキット(Promega)を用いて試験した。この市販のキット内の細胞は、CD
137の下流で活性化されるルシフェラーゼを発現する。このアッセイを用いて、アゴニ
ズム(CD137リガンド、CD137Lによって例示される)およびアンタゴニズム(
二環式ペプチド74-01-04-N002によって例示される)を評価することができ
る。
CD137特異的ペプチドの生物活性を、細胞CD137ルシフェラーゼリポーターア
ッセイキット(Promega)を用いて試験した。この市販のキット内の細胞は、CD
137の下流で活性化されるルシフェラーゼを発現する。このアッセイを用いて、アゴニ
ズム(CD137リガンド、CD137Lによって例示される)およびアンタゴニズム(
二環式ペプチド74-01-04-N002によって例示される)を評価することができ
る。
Promega CD137細胞活性アッセイは、NF-κBルシフェラーゼ発光を、
Jurkat細胞中のCD137活性化のリードアウトとして用いる。手短に言うと、F
BSを解凍して、1%FBSをRPMI-1640(PromegaキットCS1960
05)に加えることにより培地を調製することによって、実験を実行した。アッセイにお
いて、最終濃度としてRPMI-1640培地中100nMに希釈したアゴニズムCD1
37L(R&D systems 2295-4L/CF)を与える濃度にて、アゴニス
トを希釈した。希釈してから、滅菌した96ウェルプレート内で二環式ペプチドを減量調
節した。二環式ペプチドについて示唆される出発濃度は10μMであり、アゴニストCD
137Lに対して100倍の超過である。再現サンプル用に十分な試薬を調製してから、
1/3段階希釈を実行した。陽性対照CD137Lおよび二環式ペプチドのみを含めた。
水浴でCD137-Jurkat細胞を解凍してから、500μlの細胞を、9.5ml
の予め温めた1%FBSのRPMI-1640培地に加えた。白色の細胞培養プレートに
50μl細胞/ウェルを加えた。12.5μlの二環式ペプチドを(6×最終濃度にて)
細胞に加えた。その後、再現サンプルとして12.5μlのアゴニストを(6×最終濃度
にて)、または1%FBSのRPMI-1640のみをバックグラウンド対照として加え
た。
Jurkat細胞中のCD137活性化のリードアウトとして用いる。手短に言うと、F
BSを解凍して、1%FBSをRPMI-1640(PromegaキットCS1960
05)に加えることにより培地を調製することによって、実験を実行した。アッセイにお
いて、最終濃度としてRPMI-1640培地中100nMに希釈したアゴニズムCD1
37L(R&D systems 2295-4L/CF)を与える濃度にて、アゴニス
トを希釈した。希釈してから、滅菌した96ウェルプレート内で二環式ペプチドを減量調
節した。二環式ペプチドについて示唆される出発濃度は10μMであり、アゴニストCD
137Lに対して100倍の超過である。再現サンプル用に十分な試薬を調製してから、
1/3段階希釈を実行した。陽性対照CD137Lおよび二環式ペプチドのみを含めた。
水浴でCD137-Jurkat細胞を解凍してから、500μlの細胞を、9.5ml
の予め温めた1%FBSのRPMI-1640培地に加えた。白色の細胞培養プレートに
50μl細胞/ウェルを加えた。12.5μlの二環式ペプチドを(6×最終濃度にて)
細胞に加えた。その後、再現サンプルとして12.5μlのアゴニストを(6×最終濃度
にて)、または1%FBSのRPMI-1640のみをバックグラウンド対照として加え
た。
細胞を、CD137Lアゴニストおよび二環式ペプチドと、37℃、5%CO2にて6
時間、共インキュベートした。6時間後、Bio-Glo(商標)を解凍して、室温にて
アッセイを進めた。ウェルあたり75μlのBio-Glo(商標)を加えて、5~10
分インキュベートした。PherastarプレートリーダーLUM plusモデルで
発光シグナルを読んで、MARSソフトウェアを用いて3600をゲインした。CD13
7Lのみと比較して、パーセンテージ阻害を算出することによって、データを分析した。
データをx=log(X)に変換してから、応答変数スロープ(4パラメーター)に対し
て対数(インヒビタ)をプロットして、IC50値を算出した。
時間、共インキュベートした。6時間後、Bio-Glo(商標)を解凍して、室温にて
アッセイを進めた。ウェルあたり75μlのBio-Glo(商標)を加えて、5~10
分インキュベートした。PherastarプレートリーダーLUM plusモデルで
発光シグナルを読んで、MARSソフトウェアを用いて3600をゲインした。CD13
7Lのみと比較して、パーセンテージ阻害を算出することによって、データを分析した。
データをx=log(X)に変換してから、応答変数スロープ(4パラメーター)に対し
て対数(インヒビタ)をプロットして、IC50値を算出した。
Promega CD137細胞リポーターアッセイ(製品番号CS196008)を
用いて、天然のリガンドCD137L誘導を阻害する際のペプチドBCY592(74-
01-04-N002;配列番号189)のアンタゴニスト作用を求めた。CD137ア
ッセイ細胞を、三量体CD137L(R&D systems)+BCY592ペプチド
と共インキュベートした。CD137リポーター活性を、NF-κBプロモーター駆動ル
シフェラーゼ活性として求めた。ペプチドBCY592の作用を、アッセイにおけるベー
スラインCD137L活性に対する阻害%としてプロットして、IC50値を求めるのに
用いた。
用いて、天然のリガンドCD137L誘導を阻害する際のペプチドBCY592(74-
01-04-N002;配列番号189)のアンタゴニスト作用を求めた。CD137ア
ッセイ細胞を、三量体CD137L(R&D systems)+BCY592ペプチド
と共インキュベートした。CD137リポーター活性を、NF-κBプロモーター駆動ル
シフェラーゼ活性として求めた。ペプチドBCY592の作用を、アッセイにおけるベー
スラインCD137L活性に対する阻害%としてプロットして、IC50値を求めるのに
用いた。
結果を図1に示す。ここでは、CD137に対して特異的な二環式ペプチドBCY59
2が、CD137L活性を阻害するアンタゴニストとして作用することができると分かる
。この結果は、CD137生物活性をブロックすることが所望される状況でこのペプチド
を用いることができることを示す。CD137活性は、局所の免疫細胞によって駆動され
る炎症に起因して、肝障害を引き起こし得ることが知られている。したがって、二環式ペ
プチドBCY592(推論によって、本発明の他の二環式CD137ペプチド)は、CD
137-CD137L駆動炎症を引き下げ得、CD137アゴニストの肝毒性を引き下げ
ることとなると考えられる。
2が、CD137L活性を阻害するアンタゴニストとして作用することができると分かる
。この結果は、CD137生物活性をブロックすることが所望される状況でこのペプチド
を用いることができることを示す。CD137活性は、局所の免疫細胞によって駆動され
る炎症に起因して、肝障害を引き起こし得ることが知られている。したがって、二環式ペ
プチドBCY592(推論によって、本発明の他の二環式CD137ペプチド)は、CD
137-CD137L駆動炎症を引き下げ得、CD137アゴニストの肝毒性を引き下げ
ることとなると考えられる。
<4. 蛍光偏光競合結合アッセイ>
hCD137特異的Bicycleペプチドの結合部位を、蛍光標識されたCD137
結合ペプチドと、天然のリガンドCD137L、アゴニスト抗体ウレルマブおよびウトミ
ルマブとの競合実験によって判定した。ウレルマブ抗体は、固有の結合部位に結合する一
方、CD137Lおよびウトミルマブは双方とも、リガンド結合部位と呼ばれる部位に結
合する。
hCD137特異的Bicycleペプチドの結合部位を、蛍光標識されたCD137
結合ペプチドと、天然のリガンドCD137L、アゴニスト抗体ウレルマブおよびウトミ
ルマブとの競合実験によって判定した。ウレルマブ抗体は、固有の結合部位に結合する一
方、CD137Lおよびウトミルマブは双方とも、リガンド結合部位と呼ばれる部位に結
合する。
競合物アゴニストCD137L(R&D systems)、ウレルマブ、およびウト
ミルマブを、アッセイバッファ(20mMのHEPES、150mMのNaCl、0.0
5%P20、pH7.5)内で、500~1000nMのトップ濃度に希釈した。ヒトC
D137タンパク質(AcroBiosystems)を、アッセイにおいて、500n
Mの最終濃度に希釈した。最後に、蛍光トレーサーペプチドBCY640(74-01-
04-N001)を、1nMにて加えた。典型的には、5μLのアゴニスト競合物、10
μLのCD137タンパク質、その後に10μLの蛍光ペプチドを加えることによって、
アッセイをセットアップした。黒色の壁および底の低結合低容量384ウェルプレート内
で、25μLの総容量を調製した。FP 485 520 520光モジュールを備えた
BMG PHERAstar FSで、25℃にて、ウェルあたり200フラッシュで、
かつ0.1秒の位置決め遅延で、測定を行った。各ウェルを、5分毎に60分間測定した
。ゲインを、標的タンパク質なしでトレーサーを含有するウェル内にセットした。リード
した60分の終了後のmP値を、アゴニストの濃度に対してプロットした。mP値の低下
は、既知のアゴニストとトレーサーペプチドとの競合を示す。
ミルマブを、アッセイバッファ(20mMのHEPES、150mMのNaCl、0.0
5%P20、pH7.5)内で、500~1000nMのトップ濃度に希釈した。ヒトC
D137タンパク質(AcroBiosystems)を、アッセイにおいて、500n
Mの最終濃度に希釈した。最後に、蛍光トレーサーペプチドBCY640(74-01-
04-N001)を、1nMにて加えた。典型的には、5μLのアゴニスト競合物、10
μLのCD137タンパク質、その後に10μLの蛍光ペプチドを加えることによって、
アッセイをセットアップした。黒色の壁および底の低結合低容量384ウェルプレート内
で、25μLの総容量を調製した。FP 485 520 520光モジュールを備えた
BMG PHERAstar FSで、25℃にて、ウェルあたり200フラッシュで、
かつ0.1秒の位置決め遅延で、測定を行った。各ウェルを、5分毎に60分間測定した
。ゲインを、標的タンパク質なしでトレーサーを含有するウェル内にセットした。リード
した60分の終了後のmP値を、アゴニストの濃度に対してプロットした。mP値の低下
は、既知のアゴニストとトレーサーペプチドとの競合を示す。
結果を図2および図3に示す。ここでは、CD137結合Bicycle(BCY64
0)が、天然のCD137リガンド(CD137L)およびCD137抗体(ウトミルマ
ブ)の双方と共有される生理的に関連したエピトープに結合することが分かる。
0)が、天然のCD137リガンド(CD137L)およびCD137抗体(ウトミルマ
ブ)の双方と共有される生理的に関連したエピトープに結合することが分かる。
Claims (26)
- 少なくとも2個のポリペプチドループが分子足場上で形成されるように、少なくとも2
個のループ配列によって隔てられている少なくとも3個の反応性基と、前記ポリペプチド
の前記反応性基との共有結合を形成する分子足場とを含むポリペプチドを含む、CD13
7に対して特異的なペプチドリガンド。 - 前記反応性基は、システイン残基またはペニシラミンを含む、請求項1に記載のペプチ
ドリガンド。 - 前記ループ配列は、5個または6個のアミノ酸、例えば6個のアミノ酸を含む、請求項
1または2に記載のペプチドリガンド。 - Ci-I-E-E-G-Q-Y-Cii-X1-X2-D-X3-Y/Q/M-X4-C
iii(配列番号20);
Ci-D-I-G-P-P-Y-Cii-Y-R/A-D-M/P-Y-M-Ciii(
配列番号21);
Ci-D-E-W-G-L-F/Y-Cii-I/F-P/A-H-S/P-D-Cii
i(配列番号22);および
CiIEPGPFCiiYADPYMCiii(配列番号19);
(式中、X1~X4は、任意のアミノ酸残基を表し、Ci、CiiおよびCiiiは、そ
れぞれ、第1、第2および第3のシステイン残基を表す)から選択されるアミノ酸配列ま
たは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載のペプチドリ
ガンド。 - 双方とも6個のアミノ酸からなる2個のループ配列によって隔てられている3個のシス
テイン残基を含み、前記ペプチドリガンドは:
Ci-I-E-E-G-Q-Y-Cii-X1-X2-D-X3-Y/Q/M-X4-C
iii(配列番号20);
Ci-D-I-G-P-P-Y-Cii-Y-R/A-D-M/P-Y-M-Ciii(
配列番号21);および
CiIEPGPFCiiYADPYMCiii(配列番号19);
(式中、X1~X4は、任意のアミノ酸残基を表し、Ci、CiiおよびCiiiは、そ
れぞれ、第1、第2および第3のシステイン残基を表す)から選択されるアミノ酸配列ま
たは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載のペプチドリ
ガンド。 - 6個のアミノ酸からなる第1のループ配列と5個のアミノ酸からなる第2のループ配列
との2個のループ配列によって隔てられている3個のシステイン残基を含み、前記ペプチ
ドリガンドは:
Ci-D-E-W-G-L-F/Y-Cii-I/F-P/A-H-S/P-D-Cii
i(配列番号22);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)であるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1~4
のいずれか1項に記載のペプチドリガンド。 - Ci-I-E-E-G-Q-Y-Cii-X1-X2-D-X3-Y/Q-X4-Ci
ii(配列番号20)のペプチドリガンドは、配列番号1~14:
CiIEEGQYCiiYRDMYMCiii(配列番号1);
CiIEEGQYCiiYADPYMCiii(配列番号2);
CiIEEGQYCiiYADPYYCiii(配列番号3);
CiIEEGQYCiiYSDPYYCiii(配列番号4);
CiIEEGQYCiiFADPYMCiii(配列番号5);
CiIEEGQYCiiYADHQLCiii(配列番号6);
CiIEEGQYCiiHADPYYCiii(配列番号7);
CiIEEGQYCiiHADPYFCiii(配列番号8);
CiIEEGQYCiiYADHYMCiii(配列番号9);
CiIEEGQYCiiYADPYLCiii(配列番号10);
CiIEEGQYCiiYSDPYLCiii(配列番号11);
CiIEEGQYCiiFADPYLCiii(配列番号12);
CiIEEGQYCiiHADPYMCiii(配列番号13);および
CiIEEGQYCiiHADPQMCiii(配列番号14);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその
塩、
例えば、
A-(配列番号1)-A(本明細書中で74-01-00-N004と称される);
A-(配列番号2)-A(本明細書中で74-01-01-N001と称される);
A-(配列番号3)-A(本明細書中で74-01-02-N001と称される);
A-(配列番号4)-A(本明細書中で74-01-03-N001と称される);
A-(配列番号5)-A(本明細書中で74-01-04-N001と称される);
A-(配列番号6)-A(本明細書中で74-01-05-N001と称される);
A-(配列番号7)-A(本明細書中で74-01-06-N001と称される);
A-(配列番号8)-A(本明細書中で74-01-07-N001と称される);
A-(配列番号9)-A(本明細書中で74-01-08-N001と称される);
A-(配列番号10)-A(本明細書中で74-01-09-N001と称される);
A-(配列番号10)-SVG(本明細書中で74-01-09-T03-N002と
称される);
A-(配列番号11)-A(本明細書中で74-01-10-N001と称される);
A-(配列番号12)-A(本明細書中で74-01-11-N001と称される);
A-(配列番号13)-A(本明細書中で74-01-13-N001と称される);
および
A-(配列番号14)-A(本明細書中で74-01-14-N001と称される)
から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項4または5に記載のペプチドリガンド。 - Ci-D-I-G-P-P-Y-Cii-Y-R/A-D-M/P-Y-M-Ciii
(配列番号21)のペプチドリガンドは:
CiDIGPPYCiiYRDMYMCiii(配列番号15);および
CiDIGPPYCiiYADPYMCiii(配列番号16);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)から選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩、
例えば、
A-(配列番号15)-A(本明細書中で74-01-16-N001と称される);
および
A-(配列番号16)-A(本明細書中で74-01-17-N001と称される)
から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項4または5に記載のペプチドリガンド。 - Ci-D-E-W-G-L-F/Y-Cii-I/F-P/A-H-S/P-D-Ci
ii(配列番号22)のペプチドリガンドは:
CiDEWGLFCiiIPHSDCiii(配列番号17);および
CiDEWGLYCiiFAHPDCiii(配列番号18);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)から選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩、
例えば、
Ac-A-(配列番号17)-A(本明細書中で74-02-00-N004と称され
る);および
A-(配列番号18)-A(本明細書中で74-02-01-N001と称される)
から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項4または6に記載のペプチドリガンド。 - CiIEPGPFCiiYADPYMCiii(配列番号19)のペプチドリガンドは
:
A-(配列番号19)-NRV(本明細書中で74-19-00-T01-N002と
称される)
のアミノ酸配列を含む、請求項4または5に記載のペプチドリガンド。 - CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号23);
CiIKEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号24);
CiIEKGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号25);
CiIEE(D-K)QYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号26);
CiIEEGKYCiiFADPY(Nle)Ciii(配列番号27);
CiIEEGQYCiiKADPY(Nle)Ciii(配列番号28);
CiIEEGQYCiiFADKY(Nle)Ciii(配列番号29);および
CiIEEGQYCiiFADPYKCiii(配列番号30);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表す)から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項1また
は2に記載のペプチドリガンド。 - N末端およびC末端修飾を含み、
A-CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列番号31;BC
Y3814);
Ac-A-CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-Dap(配列番号
32;BCY7732);
Ac-A-CiIKEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列番号33
;BCY7733);
Ac-A-CiIEKGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列番号34
;BCY7734);
Ac-A-CiIEE(D-K)QYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列
番号35;BCY7735);
Ac-A-CiIEEGKYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(配列番号36
;BCY7736);
Ac-A-CiIEEGQYCiiKADPY(Nle)Ciii-A(配列番号37
;BCY7737);
Ac-A-CiIEEGQYCiiFADKY(Nle)Ciii-A(配列番号38
;BCY7738);および
Ac-A-CiIEEGQYCiiFADPYKCiii-A(配列番号39;BCY
7739);
(式中、Ci、CiiおよびCiiiは、それぞれ、第1、第2および第3のシステイン
残基を表し、Acは、N末端アセチル基を表し、Dapは、ジアミノプロピオン酸を表す
)から選択されるアミノ酸配列または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1または
2に記載のペプチドリガンド。 - CiLPPGQYCiiFPDLLLCiii(配列番号40;74-22-00)
(式中、Ci、Cii、およびCiiiは、それぞれ、第1、第2、および第3のシステ
イン残基を表す)であるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載のペプチドリガン
ド。 - 双方とも6個のアミノ酸からなる2個のループ配列によって隔てられている3個のシス
テイン残基を含み、前記ペプチドリガンドは:
Ci-I/L/M/V-E/D/P/S-P/E/A-G-P/Q-Y/F-Cii-
Y-A-D-P-Y/M-M/L/Y-Ciii(配列番号41);
(式中、Ci、Cii、およびCiiiは、それぞれ、第1、第2、および第3のシステ
イン残基を表す)であるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載のペプチドリガン
ド。 - BCY7238、BCY7241、BCY7243、およびBCY7246のペプチド
を除く、表1、3、4、および5に列挙されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に
記載のペプチドリガンド。 - 双方とも6個のアミノ酸からなる2個のループ配列によって隔てられている3個のシス
テイン残基を含み、前記ペプチドリガンドは:
Ci-X5-X6-X7-X8-X9-X10-Cii-X11-X12-D-X13
-X14-X15-Ciii(配列番号266);
(式中、Ci、Cii、およびCiiiは、それぞれ、第1、第2、および第3のシステ
イン残基を表し、
X5は、Ile、tBuAla、またはChgを表し;
X6は、Glu、Pro、Asp、Lys、Aad、HyP、またはOxaを表し;
X7は、Glu、Lys、またはAadを表し;
X8は、Gly、D-Lys、D-Ala、L-Ala、D-Phe、D-Glu、D
-Gln、D-Leu、D-Ser、またはD-Trpを表し;
X9は、Gln、Lys、Ala、Pro、5,5-dmP、Oic、Oxa、HyP
、Aib、またはAc5cを表し;
X10は、Tyr、Phe、3MePhe、4MePhe、4FPhe、2Nal、4
MeOPhe、または4,4-BPAを表し;
X11は、Phe、Lys、4MePhe、2FPhe、4FPhe、4Pal、4,
4-BPA、4tBuPhe、NO2Phe、または4BrPheを表し;
X12は、AlaまたはLysを表し;
X13は、ProまたはLysを表し;
X14は、TyrまたはLysを表し;
X15は、Met、Lys、Nle、HLeu、またはAhpを表す)であるアミノ酸
配列を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載のペプチドリガンド。 - 配列番号266のペプチドリガンドは、以下のペプチド:
BCY7239、BCY7240、BCY7242、BCY7244、BCY7245、
BCY7247、BCY7248、BCY7249、BCY7416、BCY7287、
BCY7297、BCY7154、BCY7156、BCY7157、BCY7158、
BCY7162、BCY7165、BCY7166、BCY7167、BCY7168、
BCY7169、BCY7170、BCY7174、BCY7175、BCY7177、
BCY7178、BCY7179、BCY7183、BCY7185、BCY7195、
BCY7198、BCY7211、BCY7311、BCY7768、BCY7770、
BCY7772、BCY7773、BCY7774、BCY7775、BCY7776、
BCY7796、BCY7798、BCY7801、BCY7802、BCY7936、
BCY7941、BCY7942、BCY7944、BCY7950、BCY7954、
BCY7958、BCY7959、BCY7960、BCY7952、BCY7961、
BCY8656、BCY8659、BCY8663、BCY8668、BCY8669、
BCY8674、BCY8675、BCY9273、BCY3814、BCY7527お
よびBCY7965
のCi~Ciii配列(すなわち、N末端およびC末端のいずれの付加も有しない);ま
たは
以下のペプチド:
BCY7239、BCY7240、BCY7242、BCY7244、BCY7245、
BCY7247、BCY7248、BCY7249、BCY7416、BCY7287、
BCY7297、BCY7154、BCY7156、BCY7157、BCY7158、
BCY7162、BCY7165、BCY7166、BCY7167、BCY7168、
BCY7169、BCY7170、BCY7174、BCY7175、BCY7177、
BCY7178、BCY7179、BCY7183、BCY7185、BCY7195、
BCY7198、BCY7211、BCY7311、BCY7768、BCY7770、
BCY7772、BCY7773、BCY7774、BCY7775、BCY7776、
BCY7796、BCY7798、BCY7801、BCY7802、BCY7936、
BCY7941、BCY7942、BCY7944、BCY7950、BCY7954、
BCY7958、BCY7959、BCY7960、BCY7952、BCY7961、
BCY8656、BCY8659、BCY8663、BCY8668、BCY8669、
BCY8674、BCY8675、BCY9273、BCY3814、BCY7527お
よびBCY7965
の完全な配列(すなわち、N末端およびC末端の全ての付加を含む)から選択される、請
求項16に記載のペプチドリガンド。 - 双方とも6個のアミノ酸からなる2個のループ配列によって隔てられている3個のシス
テイン残基を含み、前記ペプチドリガンドは:
Ci-X5-X6-X7-X8-X9-X10-Cii-X11-A-D-P-Y-X
15-Ciii(配列番号267);
(式中、Ci、Cii、およびCiiiは、それぞれ、第1、第2、および第3のシステ
イン残基を表し;
X5は、IleまたはtBuAlaを表し;
X6は、Lys、Glu、またはProを表し;
X7は、GluまたはD-Lysを表し;
X8は、Gly、D-Lys、D-Phe、またはD-Alaを表し;
X9は、Gln、Lys、またはProを表し;
X10は、Tyrまたは4MePheを表し;
X11は、Pheまたは4FPheを表し;
X15は、MetまたはNleを表す)から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1
~3のいずれか1項に記載のペプチドリガンド。 - 配列番号267のペプチドリガンドは、以下のペプチド:
BCY7239、BCY7240、BCY7242、BCY7416、BCY7156、
BCY7166、BCY7174、BCY7774、BCY9273、BCY3814、
BCY7527およびBCY7965
のCi~Ciii配列(すなわち、N末端およびC末端のいずれの付加も有しない);ま
たは
以下のペプチド:
BCY7239、BCY7240、BCY7242、BCY7416、BCY7156、
BCY7166、BCY7174、BCY7774、BCY9273、BCY3814、
BCY7527およびBCY7965
の完全な配列(すなわち、N末端およびC末端の全ての付加を含む)から選択される、請
求項18に記載のペプチドリガンド。 - 前記分子足場は、1,1’,1”-(1,3,5-トリアジナン-1,3,5-トリイ
ル)トリプロパ-2-エン-1-オン(TATA)から選択される、請求項1~19のい
ずれか1項に記載のペプチドリガンド。 - 前記薬学的に許容される塩は、遊離酸、またはナトリウム、カリウム、カルシウム、ア
ンモニウム塩から選択される、請求項1~20のいずれか1項に記載のペプチドリガンド
。 - 前記CD137は、ヒトCD137である、請求項1~21のいずれか1項に記載のペ
プチドリガンド。 - 1個または複数のエフェクターおよび/または官能基にコンジュゲートされた、請求項
1~22のいずれか1項に記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。 - 1個または複数の細胞毒性剤にコンジュゲートされた請求項1~22のいずれか1項に
記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。 - 1個または複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて、請求項1~22のいずれ
か1項に記載のペプチドリガンドまたは請求項23もしくは24に記載の薬物コンジュゲ
ートを含む医薬組成物。 - CD137によって媒介される疾患または障害の予防、抑制または処置において使用す
るための、請求項1~22のいずれか1項に記載のペプチドリガンドまたは請求項23も
しくは24に記載の薬物コンジュゲート。
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