JP2023145470A - プラチナベースの両親媒性プロドラッグ - Google Patents
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Abstract
【課題】自己組織化構造を形成することのできるプラチナベースのプロドラッグを提供する。【解決手段】プラチナ(IV)プロドラッグ脂質ベースの両親媒性物質およびその組成物を提供する。特に、安定な液晶ナノ粒子および結晶性ナノ粒子を製造する能力を有するシスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンプロドラッグ、ならびにそれらを使用してヒトを含む動物の癌を治療する方法を提供する。【選択図】なし
Description
［本発明の分野］
本発明は、改良されたプロドラッグ、およびその組成物に関する。特に、それは、安定
な液晶または結晶性ナノ粒子を作製する能力を有する両親媒性プラチナベースのプロドラ
ッグ、およびヒトを含む動物を治療するためのそれらの使用に関する。
本発明は、改良されたプロドラッグ、およびその組成物に関する。特に、それは、安定
な液晶または結晶性ナノ粒子を作製する能力を有する両親媒性プラチナベースのプロドラ
ッグ、およびヒトを含む動物を治療するためのそれらの使用に関する。
［発明の背景］
プラチナベースの抗がん剤は、重大な遺伝毒性を示す最も広く使用されている無機抗が
ん剤の1つである。プラチナ薬はDNAとの結合を介してDNA複製を妨げることが知られてい
る。ヒトの癌の治療には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンの3つのプ
ラチナ含有薬が世界中で承認されている。
プラチナベースの抗がん剤は、重大な遺伝毒性を示す最も広く使用されている無機抗が
ん剤の1つである。プラチナ薬はDNAとの結合を介してDNA複製を妨げることが知られてい
る。ヒトの癌の治療には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンの3つのプ
ラチナ含有薬が世界中で承認されている。
シス - ジアミンジクロロプラチナ(II) （シスプラチン）は1960年代後半に偶然に発見
され、非常に効果的な化学療法薬である。米国国立衛生研究所（NIH）によって公開され
、EMAによって維持されているヨーロッパの臨床試験登録者、およびWHOの国際臨床試験登
録プラットフォームによって公開された臨床試験データベースは、他のどの抗がん剤より
も最大数のアクティブな臨床試験を行う薬剤としてシスプラチンをリストしている。細胞
に入ると、血流（100 mM）と比較して塩化物イオンの細胞内濃度が低い（4-20 mM）と、
塩化物リガンドの一方または両方が水化される。得られたアクア化シスプラチンは、DNA
塩基グアニン（G）および程度は低いがアデニン（A）と共有結合付加物を形成し、DNAヘ
リックスを歪ませ、複製と転写を阻害し、最終的にアポトーシスに至る。シスプラチンは
、特に非小細胞肺がん、精巣がん、卵巣がん、頭頸部がんの患者に大きな臨床的影響を及
ぼした。シスプラチンは化学療法を受けているがん患者の40ー80%に投与されると推定さ
れる。しかし、腎毒性（腎障害、腎機能低下）、神経毒性（神経毒性）、耳毒性（難聴）
、骨髄抑制（白血球、赤血球、血小板を含む種々の血球の産生減少）、後天的な薬物耐性
などの重い副作用により、臨床上の使用が制限されることが多い。
され、非常に効果的な化学療法薬である。米国国立衛生研究所（NIH）によって公開され
、EMAによって維持されているヨーロッパの臨床試験登録者、およびWHOの国際臨床試験登
録プラットフォームによって公開された臨床試験データベースは、他のどの抗がん剤より
も最大数のアクティブな臨床試験を行う薬剤としてシスプラチンをリストしている。細胞
に入ると、血流（100 mM）と比較して塩化物イオンの細胞内濃度が低い（4-20 mM）と、
塩化物リガンドの一方または両方が水化される。得られたアクア化シスプラチンは、DNA
塩基グアニン（G）および程度は低いがアデニン（A）と共有結合付加物を形成し、DNAヘ
リックスを歪ませ、複製と転写を阻害し、最終的にアポトーシスに至る。シスプラチンは
、特に非小細胞肺がん、精巣がん、卵巣がん、頭頸部がんの患者に大きな臨床的影響を及
ぼした。シスプラチンは化学療法を受けているがん患者の40ー80%に投与されると推定さ
れる。しかし、腎毒性（腎障害、腎機能低下）、神経毒性（神経毒性）、耳毒性（難聴）
、骨髄抑制（白血球、赤血球、血小板を含む種々の血球の産生減少）、後天的な薬物耐性
などの重い副作用により、臨床上の使用が制限されることが多い。
シスプラチンを腫瘍部位に効率的に送達するには、部位特異的な標的化が必要である。
ナノ粒子は、独特の血管障害や特性、リンパ系の回復系の欠如、いわゆる「強化された透
過および保持効果(EPR: Enhanced Permeation and Retention Effect)」現象により、腫
瘍や炎症組織に受動的に蓄積することがよく知られている。
ナノ粒子は、独特の血管障害や特性、リンパ系の回復系の欠如、いわゆる「強化された透
過および保持効果(EPR: Enhanced Permeation and Retention Effect)」現象により、腫
瘍や炎症組織に受動的に蓄積することがよく知られている。
ナノ粒子内への抗がん剤のカプセル化は、第二世代の化学療法剤として研究された。シ
スプラチン（liplacis(R)）をリポソームの内部空洞に物理的にカプセル化することによ
るシスプラチンのリポソーム製剤（WO2011032563A1）は、腫瘍を標的とした薬物送達を促
進するために開発された。プラチナ系結合体を内包する合成高分子ナノ粒子が広く研究さ
れた（WO2006098496とGue et al 2008）。 しかし、物理的に封入された抗がん剤のカプ
セル化、希望の標的に到達する前のナノ粒子からの急速な漏れ、バースト放出、および標
的ナノ粒子の再現性のある製剤を調製することの難しさは、物理的にカプセル化されたナ
ノ送達システムの欠点であり、有効性の欠如や患者への危険などの悪影響を引き起こす可
能性がある。
スプラチン（liplacis(R)）をリポソームの内部空洞に物理的にカプセル化することによ
るシスプラチンのリポソーム製剤（WO2011032563A1）は、腫瘍を標的とした薬物送達を促
進するために開発された。プラチナ系結合体を内包する合成高分子ナノ粒子が広く研究さ
れた（WO2006098496とGue et al 2008）。 しかし、物理的に封入された抗がん剤のカプ
セル化、希望の標的に到達する前のナノ粒子からの急速な漏れ、バースト放出、および標
的ナノ粒子の再現性のある製剤を調製することの難しさは、物理的にカプセル化されたナ
ノ送達システムの欠点であり、有効性の欠如や患者への危険などの悪影響を引き起こす可
能性がある。
プラチナ系の抗がん剤を投与するより良い方法を生み出す必要は依然として残っている
。
。
本明細書における先行技術への言及は、この先行技術がオーストラリアまたは他の管轄
区域における共通一般知識の一部を形成すること、またはこの先行技術が合理的に可能で
あるという承認または形式または提案ではなく、またそのように解釈されるべきではなく
、 当業者によって確認され、理解され、関連があると見なされることが期待される。
区域における共通一般知識の一部を形成すること、またはこの先行技術が合理的に可能で
あるという承認または形式または提案ではなく、またそのように解釈されるべきではなく
、 当業者によって確認され、理解され、関連があると見なされることが期待される。
［発明の概要］
本発明は、自己組織化を形成することのできるプラチナベースのプロドラッグを提供す
ることを目指している。本発明はまた、その医薬組成物を提供する。これらの高次相は、
プラチナベースの薬剤の放出プロファイルを変更する。
本発明は、自己組織化を形成することのできるプラチナベースのプロドラッグを提供す
ることを目指している。本発明はまた、その医薬組成物を提供する。これらの高次相は、
プラチナベースの薬剤の放出プロファイルを変更する。
ある態様では、本発明は、一般式(I)のプロドラッグを提供する：
ここで、Aは酸化プラチナ(IV)をベースとする治療的活性エージェント（活性剤（activ
e agent）である。
e agent）である。
Y1とY2は、それぞれX1とX２、およびAの間で独立して選択された切断可能な結合である
。
。
n = 0または1、ここで、X2が式(a)、(b)、または(c)による置換基である場合、nは1で
ある。
ある。
X1は、式(a)による置換基、式(b)による置換基、および式(c)による置換基からなるグ
ループから選択される。
ループから選択される。
X2は、Ｈ、式(a)による置換基、式(b)による置換基、および式(c)による置換基からな
るグループから選択される。
るグループから選択される。
ここで
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、分岐アルケニル、分岐アル
キニル、置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アルキニル基およびそれらの類似体か
らなる基から選択され、
Sは、(ポリエチレングリコール)m、（m = 1-10）、アミノ酸、およびエタノールアミド
官能化アミノ酸からなるグループから選択される。
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、分岐アルケニル、分岐アル
キニル、置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アルキニル基およびそれらの類似体か
らなる基から選択され、
Sは、(ポリエチレングリコール)m、（m = 1-10）、アミノ酸、およびエタノールアミド
官能化アミノ酸からなるグループから選択される。
Ｌは、１つの付着部位でS-Rに、そしてＡへの結合Ｙを介して第２の付着部位で治療的
活性エージェントＡに共有結合しているリンカー基である。
活性エージェントＡに共有結合しているリンカー基である。
好ましい実施形態では、Ａは、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよ
びそれらの誘導体からなるグループから選択される。 １つの好ましい実施形態では、Ａ
はシスプラチンまたはその誘導体である。別の好ましい実施形態において、Ａは、オキサ
リプラチンまたはその誘導体である。さらに別の好ましい実施形態では、Ａはカルボプラ
チンまたはその誘導体である。
びそれらの誘導体からなるグループから選択される。 １つの好ましい実施形態では、Ａ
はシスプラチンまたはその誘導体である。別の好ましい実施形態において、Ａは、オキサ
リプラチンまたはその誘導体である。さらに別の好ましい実施形態では、Ａはカルボプラ
チンまたはその誘導体である。
X1と X２ は同一でも異なっている場合もある。
一実施形態では、X2は水素であり、X1は、式(a)による置換基、式(b)による置換基、お
よび式(c)による置換基からなるグループから選択される。この実施形態では、プラチナ(
IV)ベースの治療的活性エージェントは、切断可能な共有結合Y1を介して、直接（式Ｉ(a)
）、スペーサー基Ｓ（式I (b)）を介して、１つのＲ基に結合される。またはリンカー基L
およびスペーサー基Sを介して（式I (c)）。 R基は、プラチナ(IV)ベースの治療的活性エ
ージェントに自己組織化特性を与えることができる分子である。この実施形態では、Y2が
存在し得る(n = 1)または存在し得ない(n = 0)ように、n = 0または１である。
よび式(c)による置換基からなるグループから選択される。この実施形態では、プラチナ(
IV)ベースの治療的活性エージェントは、切断可能な共有結合Y1を介して、直接（式Ｉ(a)
）、スペーサー基Ｓ（式I (b)）を介して、１つのＲ基に結合される。またはリンカー基L
およびスペーサー基Sを介して（式I (c)）。 R基は、プラチナ(IV)ベースの治療的活性エ
ージェントに自己組織化特性を与えることができる分子である。この実施形態では、Y2が
存在し得る(n = 1)または存在し得ない(n = 0)ように、n = 0または１である。
好ましい実施形態では、X1およびX2は、式(a)による置換基、式(b)による置換基、およ
び式(c)による置換基からなるグループから独立して選択される。この実施形態では、プ
ラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェントは、独立して選択された切断可能な共有結合
Y1およびY2を介して、スペーサー基Ｓ（式Ｉ）を介して直接（式Ｉ(a)）２つのＲ基に結
合される。この実施形態では、プラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェントは、独立し
て選択された切断可能な共有結合を介して、Y1およびY2を介して、直接(式I(a))、スペー
サーグループS(式I(b))を介して、またはリンカーグループLおよびスペーサーグループS(
式I(c))を介して結合する。X1と X2 は同一でも異なっている場合もある。好ましくは、X
1とX2は同一である。本実施例では、n=1である。
び式(c)による置換基からなるグループから独立して選択される。この実施形態では、プ
ラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェントは、独立して選択された切断可能な共有結合
Y1およびY2を介して、スペーサー基Ｓ（式Ｉ）を介して直接（式Ｉ(a)）２つのＲ基に結
合される。この実施形態では、プラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェントは、独立し
て選択された切断可能な共有結合を介して、Y1およびY2を介して、直接(式I(a))、スペー
サーグループS(式I(b))を介して、またはリンカーグループLおよびスペーサーグループS(
式I(c))を介して結合する。X1と X2 は同一でも異なっている場合もある。好ましくは、X
1とX2は同一である。本実施例では、n=1である。
Rは、一般に疎水性である。場合によっては、Rは10-30個の炭素原子に相当する線形鎖
長を有する。一実施形態において、Rはαトコフェロールである。別の実施形態では、Rは
イソプレノイド基である。他の実施形態において、Rは、ヒドロキシル化アルキルまたは
ヒドロキシル化アルケニル基である。Rの好ましい実施形態は、以下に限定されないが、
アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキニル(イソプレノイド)、分岐アルキニル
、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル基およびα-トコフェロール、ヒドロ
キシ化アルキルまたはアルケニルグループなどのそれらの類似体を含む。好ましい実施形
態において、Rは、10-30個の炭素原子に相当する鎖長を有する。好ましくは、鎖長は10ー
24個の炭素原子に相当し、さらに好ましくは12ー24個の炭素原子に相当し、さらに好まし
くは14ー20個の炭素原子に相当する。一般に、Rは自己組織化特性をAに与えることを目的
としている。
長を有する。一実施形態において、Rはαトコフェロールである。別の実施形態では、Rは
イソプレノイド基である。他の実施形態において、Rは、ヒドロキシル化アルキルまたは
ヒドロキシル化アルケニル基である。Rの好ましい実施形態は、以下に限定されないが、
アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキニル(イソプレノイド)、分岐アルキニル
、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル基およびα-トコフェロール、ヒドロ
キシ化アルキルまたはアルケニルグループなどのそれらの類似体を含む。好ましい実施形
態において、Rは、10-30個の炭素原子に相当する鎖長を有する。好ましくは、鎖長は10ー
24個の炭素原子に相当し、さらに好ましくは12ー24個の炭素原子に相当し、さらに好まし
くは14ー20個の炭素原子に相当する。一般に、Rは自己組織化特性をAに与えることを目的
としている。
好ましい実施形態において、Ｒは、ミリスチル、ミリストイル、パルミチル、パルミト
イル、ステアリル、ステアロイル、オレイル、オレオイル、リノレイル、リノレオイル、
リノレニル、リノレノイル、アラキドニル、アラキドノイル、フィタニル、フタノイル、
ヘキサヒドロファルネシル、およびヘキサヒドロファルネシルからなるグループから選択
される。最も好ましくは、Ｒは、ミリスチル、ミリストイル、オレイル、オレオイル、リ
ノレイル、リノレオイル、フィタニル、フィタノイル、ヘキサヒドロファルネシル、およ
びヘキサヒドロファルネソイル鎖からなるグループから選択される。
イル、ステアリル、ステアロイル、オレイル、オレオイル、リノレイル、リノレオイル、
リノレニル、リノレノイル、アラキドニル、アラキドノイル、フィタニル、フタノイル、
ヘキサヒドロファルネシル、およびヘキサヒドロファルネシルからなるグループから選択
される。最も好ましくは、Ｒは、ミリスチル、ミリストイル、オレイル、オレオイル、リ
ノレイル、リノレオイル、フィタニル、フィタノイル、ヘキサヒドロファルネシル、およ
びヘキサヒドロファルネソイル鎖からなるグループから選択される。
好ましくは、Y（Y1およびY2を含む）は、エステルおよびカーボネートからなるグルー
プから独立して選択される選択的に切断可能な結合である。好ましくは、Ｙはエステルで
ある。Y1とY2は同一でも異なっていてもよいが、Y1とY2は同一であることが好ましい。特
に好ましい実施形態では、Y1およびY2は両方ともエステルである。
プから独立して選択される選択的に切断可能な結合である。好ましくは、Ｙはエステルで
ある。Y1とY2は同一でも異なっていてもよいが、Y1とY2は同一であることが好ましい。特
に好ましい実施形態では、Y1およびY2は両方ともエステルである。
Sは、(ポリエチレングリコール)m、（m = 1-10）、アミノ酸、およびエタノールアミド
官能化アミノ酸からなるグループから選択される。 １つの好ましい実施形態において、
Ｓは、（ポリエチレングリコール）ｍからなるグループから選択され、ここで、ｍ ＝1-1
0であり、ここで、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８からなるグループから選択さ
れる。特に好ましい実施形態において、Ｓは、ポリエチレングリコール(ペグ（PEG))1-10
、、α-カルボキシポリエチレングリコール(HOOC-ペグ)1-10、およびα-アミノポリエチ
レングリコール(H2N-ペグ)1-10からなるグループから選択される。好ましくは、Sは（ペ
グ）1-10であり、より好ましくは、Sは (ペグ)1-6である。特に好ましい実施形態では、
Ｓは(ペグ）3-6である。別の好ましい実施形態において、Ｓはエタノールアミド官能化ア
ミノ酸、好ましくはリシノイルエタノールアミドである。
官能化アミノ酸からなるグループから選択される。 １つの好ましい実施形態において、
Ｓは、（ポリエチレングリコール）ｍからなるグループから選択され、ここで、ｍ ＝1-1
0であり、ここで、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８からなるグループから選択さ
れる。特に好ましい実施形態において、Ｓは、ポリエチレングリコール(ペグ（PEG))1-10
、、α-カルボキシポリエチレングリコール(HOOC-ペグ)1-10、およびα-アミノポリエチ
レングリコール(H2N-ペグ)1-10からなるグループから選択される。好ましくは、Sは（ペ
グ）1-10であり、より好ましくは、Sは (ペグ)1-6である。特に好ましい実施形態では、
Ｓは(ペグ）3-6である。別の好ましい実施形態において、Ｓはエタノールアミド官能化ア
ミノ酸、好ましくはリシノイルエタノールアミドである。
一実施形態では、Ｌは、無水コハク酸、無水マレイン酸、無水グルタル酸、無水ジグリ
コール酸、グリコール酸、クロロ酢酸、ヒドロキシプロパンスルホン酸、グリシンおよび
アラニンからなるグループから選択される選択的に切断可能なリンカー基である。
コール酸、グリコール酸、クロロ酢酸、ヒドロキシプロパンスルホン酸、グリシンおよび
アラニンからなるグループから選択される選択的に切断可能なリンカー基である。
一つの好ましい実施形態では、一般式(I)は、式(II)に従った化合物である:
ここで
Y1およびY2は、それぞれX1とX2の間、およびプラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェ
ントの間で独立して選択された切断可能な結合である。
Y1およびY2は、それぞれX1とX2の間、およびプラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェ
ントの間で独立して選択された切断可能な結合である。
n = 0または1、ここで、X2が式(a) 、(b）、または（c）による置換基である場合、nは
1である。
1である。
X1は、式(a)に従った置換基、式(b)に従った置換基、および式(c)に従った置換基から
なるグループから選択される。
なるグループから選択される。
X2は、H、式(a)による置換基、式(b)による置換基、および(c)による置換基からなるグ
ループから選択される。
ループから選択される。
ここで
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、分岐アルケニル、分岐アル
キニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル基、およびそれらの類似体から
なるグループから選択される。
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、分岐アルケニル、分岐アル
キニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル基、およびそれらの類似体から
なるグループから選択される。
Sは、(ポリエチレングリコール)m（m = 1-10）、アミノ酸、およびエタノールアミド官
能化アミノ酸からなるグループから選択される。
能化アミノ酸からなるグループから選択される。
Lは、1つの付着部位でS-Rに共有結合し、2番目の付着部位でプラチナ(IV)ベースの治療
的活性エージェントへの結合Yを介してプラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェントに
共有結合するリンカー基である。
的活性エージェントへの結合Yを介してプラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェントに
共有結合するリンカー基である。
特に好ましい実施形態では、一般式(II)は、以下からなるグループから選択される化合
物である。
物である。
別の好ましい実施形態では、一般式(I)は、下記式(III)に従う化合物である。
ここで、Y1、Y2、X1、およびX2は、式(II)と同じ定義である。
特に好ましい実施形態では、一般式(III)は、以下からなるグループから選択される化
合物である。
合物である。
さらに別の好ましい実施形態では、一般式(I)は、式(IV)に従った化合物である:
ここで、Y1、Y2、X1、およびX2は、式(II)と同じ定義である。
特に好ましい実施形態では、一般式(IV)は、以下からなるグループから選択される化合
物である。
物である。
好ましくは、一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)のプロドラッグは、ラメラ、キュー
ビック、ヘキサゴナル、スポンジ、ミセル、または結晶性ラメラ形態を表示するリオトロ
ピック相を有する自己組織化構造を形成することができる。より好ましくは、相は、ラメ
ラ、キュービック、ヘキサゴナル、ミセルまたはスポンジ相である。なお好ましくは、相
は逆相である。
ビック、ヘキサゴナル、スポンジ、ミセル、または結晶性ラメラ形態を表示するリオトロ
ピック相を有する自己組織化構造を形成することができる。より好ましくは、相は、ラメ
ラ、キュービック、ヘキサゴナル、ミセルまたはスポンジ相である。なお好ましくは、相
は逆相である。
本発明の第2の態様では、上記の態様の一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)のプロド
ラッグの自己組織化構造が設けられている。一実施形態において、一般式(I)、(II)、(II
I)、または(IV)のプロドラッグの自己組織化構造は、さらに、リン脂質、コレステロール
、グリセロール脂質、その他のプロドラッグ両親媒性体、疎水性薬物及びそれらの組合せ
からなるグループから選択される成分を含む。
ラッグの自己組織化構造が設けられている。一実施形態において、一般式(I)、(II)、(II
I)、または(IV)のプロドラッグの自己組織化構造は、さらに、リン脂質、コレステロール
、グリセロール脂質、その他のプロドラッグ両親媒性体、疎水性薬物及びそれらの組合せ
からなるグループから選択される成分を含む。
好ましくは、自己組織化構造は、ラメラ、キュービック、ヘキサゴナル、スポンジ、エ
マルジョン、または結晶性ラメラ形態を表示する。より好ましくは、相は、ラメラ、キュ
ービック、ヘキサゴナル、ミセル(L2)またはスポンジ(L3)相である。さらに好ましくは、
相は逆相である。一般に逆相は、過剰な水における熱力学的安定性、より大きな表面積お
よび制御されたチャネル寸法のためにドラッグデリバリー担体として有利であり、後者の
特性は自己組立マトリックス内に埋め込まれた活性剤の放出にとって特に重要である。し
たがって、ラメラ、逆キュービック、逆スポンジ(L３)、逆ヘキサゴナル、または逆ミセ
ル(L2)相、好ましくはラメラ、逆キュービック、L2またはL３相に自己組織化することが
できるプロドラッグが提供される。 別の実施形態では、自己組織化プロドラッグは結晶
構造を有する。
マルジョン、または結晶性ラメラ形態を表示する。より好ましくは、相は、ラメラ、キュ
ービック、ヘキサゴナル、ミセル(L2)またはスポンジ(L3)相である。さらに好ましくは、
相は逆相である。一般に逆相は、過剰な水における熱力学的安定性、より大きな表面積お
よび制御されたチャネル寸法のためにドラッグデリバリー担体として有利であり、後者の
特性は自己組立マトリックス内に埋め込まれた活性剤の放出にとって特に重要である。し
たがって、ラメラ、逆キュービック、逆スポンジ(L３)、逆ヘキサゴナル、または逆ミセ
ル(L2)相、好ましくはラメラ、逆キュービック、L2またはL３相に自己組織化することが
できるプロドラッグが提供される。 別の実施形態では、自己組織化プロドラッグは結晶
構造を有する。
本発明によるプロドラッグの自己組織化構造は、バルク相であってもよいし、そこから
導出されるコロイド粒子またはナノ粒子であってもよい。特に好ましいコロイド粒子また
はナノ粒子は、リポソーム、キュボソーム、ヘキソソーム、「スポンジ状」粒子(スポン
ゴソーム)または逆ミセルから選択することができる。条件に応じて、複数の相またはコ
ロイド粒子が自己組織化構造で存在し得る。
導出されるコロイド粒子またはナノ粒子であってもよい。特に好ましいコロイド粒子また
はナノ粒子は、リポソーム、キュボソーム、ヘキソソーム、「スポンジ状」粒子(スポン
ゴソーム)または逆ミセルから選択することができる。条件に応じて、複数の相またはコ
ロイド粒子が自己組織化構造で存在し得る。
特に好ましい実施形態では、自己組織化構造は、式(II)のシスプラチンプロドラッグの
化合物、式(III)のオキサリプラチンプロドラッグの化合物、または式(IV)のカルボプラ
チンプロドラッグの化合物から選択される。好ましくは、自己集合構造は、ラメラ、キュ
ービック、L2またはL3相、固体脂質ナノ粒子、またはそれらの組み合わせである。このよ
うな自己組織化構造は、ポリエチレングリコール-脂質、ポリソルベート、ポロキサマー
、およびそれらの組み合わせのような界面活性剤安定剤による医薬用に好適に安定化され
得る。
化合物、式(III)のオキサリプラチンプロドラッグの化合物、または式(IV)のカルボプラ
チンプロドラッグの化合物から選択される。好ましくは、自己集合構造は、ラメラ、キュ
ービック、L2またはL3相、固体脂質ナノ粒子、またはそれらの組み合わせである。このよ
うな自己組織化構造は、ポリエチレングリコール-脂質、ポリソルベート、ポロキサマー
、およびそれらの組み合わせのような界面活性剤安定剤による医薬用に好適に安定化され
得る。
本発明の別の態様において、プラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェント(例えば薬
物又はプロドラッグ)の放出を調節する方法が提供され、プラチナ(IV)ベースの治療的活
性エージェントAを好ましくはスペーサーＳと任意選択でリンカーＬおよび切断可能な共
有結合Ｙを介して少なくとも一つのテール成分Ｒに共有結合し、一般式(I)、(II)、(III)
、または(IV)の両親媒性を形成し、自己組織化構造に自己組織化させることができる。こ
こで両親媒性体がインビボで切断可能であり、治療的活性エージェントを放出する。両親
媒性物質は、エクスビボおよび／またはインビボで自己組織化構造に自己組織化すること
ができる可能性がある。
物又はプロドラッグ)の放出を調節する方法が提供され、プラチナ(IV)ベースの治療的活
性エージェントAを好ましくはスペーサーＳと任意選択でリンカーＬおよび切断可能な共
有結合Ｙを介して少なくとも一つのテール成分Ｒに共有結合し、一般式(I)、(II)、(III)
、または(IV)の両親媒性を形成し、自己組織化構造に自己組織化させることができる。こ
こで両親媒性体がインビボで切断可能であり、治療的活性エージェントを放出する。両親
媒性物質は、エクスビボおよび／またはインビボで自己組織化構造に自己組織化すること
ができる可能性がある。
本発明の別の態様において、プラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェントＡを共有結
合させることを含む、薬物またはプロドラッグなどのプラチナ(IV)ベースの治療的活性エ
ージェントの放出を調節する方法が提供される。活性な薬剤Aを好ましくはスペーサーＳ
と任意選択でリンカーＬおよび切断可能な共有結合Ｙを介して少なくとも一つのテール成
分Ｒに共有結合し、一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)の両親媒性を形成し、生理学的
条件下で自己組織化すること、および両親媒性物質がインビボで切断可能であり、治療的
活性エージェントを放出する。
合させることを含む、薬物またはプロドラッグなどのプラチナ(IV)ベースの治療的活性エ
ージェントの放出を調節する方法が提供される。活性な薬剤Aを好ましくはスペーサーＳ
と任意選択でリンカーＬおよび切断可能な共有結合Ｙを介して少なくとも一つのテール成
分Ｒに共有結合し、一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)の両親媒性を形成し、生理学的
条件下で自己組織化すること、および両親媒性物質がインビボで切断可能であり、治療的
活性エージェントを放出する。
この態様の一実施形態において、プラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェントのバイ
オアベイラビリティを調節する方法が提供され、この方法は、プラチナ(IV)ベースの治療
的活性エージェントAを好ましくはスペーサーＳと任意選択でリンカーＬおよび切断可能
な共有結合Ｙを介して少なくとも一つのテール成分Ｒに共有結合し、式(I)、(II)、(III)
、または(IV)の両親媒性物質を形成する。ここで共有結合がインビボで切断可能であり、
自己組織化構造から治療的活性エージェントを放出し、患者に両親媒性の自己組織化構造
を投与する。
オアベイラビリティを調節する方法が提供され、この方法は、プラチナ(IV)ベースの治療
的活性エージェントAを好ましくはスペーサーＳと任意選択でリンカーＬおよび切断可能
な共有結合Ｙを介して少なくとも一つのテール成分Ｒに共有結合し、式(I)、(II)、(III)
、または(IV)の両親媒性物質を形成する。ここで共有結合がインビボで切断可能であり、
自己組織化構造から治療的活性エージェントを放出し、患者に両親媒性の自己組織化構造
を投与する。
この態様の一実施形態では、プラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェントのバイオア
ベイラビリティを調節する方法が提供され、この方法は、プラチナ(IV)ベースの治療的活
性エージェントＡを好ましくはスペーサーＳと任意選択でリンカーＬおよび切断可能な共
有結合Ｙを介して少なくとも一つのテール成分Ｒに共有結合し、一般式(I)、(II)、(III)
、または(IV) の両親媒性物質を形成する。ここで共有結合がインビボで切断可能であり
、自己組織構造から治療的活性エージェントを放出し、両親媒性物質を患者に投与すると
、両親媒性物質は自己組織化して自己組織化構造を提供する。
ベイラビリティを調節する方法が提供され、この方法は、プラチナ(IV)ベースの治療的活
性エージェントＡを好ましくはスペーサーＳと任意選択でリンカーＬおよび切断可能な共
有結合Ｙを介して少なくとも一つのテール成分Ｒに共有結合し、一般式(I)、(II)、(III)
、または(IV) の両親媒性物質を形成する。ここで共有結合がインビボで切断可能であり
、自己組織構造から治療的活性エージェントを放出し、両親媒性物質を患者に投与すると
、両親媒性物質は自己組織化して自己組織化構造を提供する。
本発明の別の態様では、プラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェントを共有結合させ
ることを含み、薬物またはプロドラッグなどのプラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェ
ントのバイオアベイラビリティおよび放出を調節する方法が提供される。一般式(I)、(II
)、(III)、または(IV) の両親媒性物質を形成するために、好ましくはスペーサーＳを含
み、場合によりリンカーＬを含む、切断可能な共有結合Ｙを介して治療的活性エージェン
トＡを少なくとも１つのテール成分Ｒに共有結合させる。両親媒性物質は自己組織化構造
に自己組織化することができ、インビボで切断可能であり、治療的活性エージェントを放
出する。両親媒性物質は、エクスビボおよび／またはインビボで自己組織化構造に自己組
織化することができる可能性がある。
ることを含み、薬物またはプロドラッグなどのプラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェ
ントのバイオアベイラビリティおよび放出を調節する方法が提供される。一般式(I)、(II
)、(III)、または(IV) の両親媒性物質を形成するために、好ましくはスペーサーＳを含
み、場合によりリンカーＬを含む、切断可能な共有結合Ｙを介して治療的活性エージェン
トＡを少なくとも１つのテール成分Ｒに共有結合させる。両親媒性物質は自己組織化構造
に自己組織化することができ、インビボで切断可能であり、治療的活性エージェントを放
出する。両親媒性物質は、エクスビボおよび／またはインビボで自己組織化構造に自己組
織化することができる可能性がある。
本発明の別の態様では、プラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェントを共有結合させ
ることを含み、薬物またはプロドラッグなどのプラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェ
ントのバイオアベイラビリティおよび放出を調節する方法が提供される。一般式(I)、(II
)、(III)、または(IV)の両親媒性物質を形成するために、好ましくはスペーサーＳを含み
、場合によりリンカーＬを含む、切断可能な共有結合Ｙを介して治療的活性エージェント
Ａを少なくとも１つのテール成分Ｒに共有結合させる。両親媒性物質は生理学的条件下で
自己組織化構造に自己組織化することができ、インビボで切断可能であり、治療的活性エ
ージェントを放出する。
ることを含み、薬物またはプロドラッグなどのプラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェ
ントのバイオアベイラビリティおよび放出を調節する方法が提供される。一般式(I)、(II
)、(III)、または(IV)の両親媒性物質を形成するために、好ましくはスペーサーＳを含み
、場合によりリンカーＬを含む、切断可能な共有結合Ｙを介して治療的活性エージェント
Ａを少なくとも１つのテール成分Ｒに共有結合させる。両親媒性物質は生理学的条件下で
自己組織化構造に自己組織化することができ、インビボで切断可能であり、治療的活性エ
ージェントを放出する。
別の局面において、プラチナベースの治療的活性エージェントまたはインビボでプラチ
ナベースの治療的活性エージェントに代謝され得る薬剤の放出を調節する方法が提供され
る。この方法は、酸化プラチナ(IV) ベースの治療活性剤Aを少なくとも1つのテール成分X
に結合し、自己組織化構造に自己組織化することができる両親媒性物質を形成し、両親媒
性物質はインビボで切断可能であり、治療活性剤を放出することを含む。ここで、両親媒
性物質は、一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)のものである。両親媒性物質は、エクス
ビボおよび／またはインビボで自己組織化構造に自己組織化することができる可能性があ
る。
ナベースの治療的活性エージェントに代謝され得る薬剤の放出を調節する方法が提供され
る。この方法は、酸化プラチナ(IV) ベースの治療活性剤Aを少なくとも1つのテール成分X
に結合し、自己組織化構造に自己組織化することができる両親媒性物質を形成し、両親媒
性物質はインビボで切断可能であり、治療活性剤を放出することを含む。ここで、両親媒
性物質は、一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)のものである。両親媒性物質は、エクス
ビボおよび／またはインビボで自己組織化構造に自己組織化することができる可能性があ
る。
別の局面において、プラチナベースの治療的活性エージェントまたはインビボでプラチ
ナベースの治療的活性エージェントに代謝され得る薬剤の放出を調節する方法が提供され
る。この方法は、酸化プラチナ(IV) ベースの治療活性剤Aを少なくとも1つのテール成分X
に結合し、生理学的条件下で自己組織化構造に自己組織化することができる両親媒性物質
を形成する。両親媒性物質は、インビボで切断可能であり、治療的活性エージェントを放
出し、ここで、両親媒性物質は、一般式一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)のものであ
る。
ナベースの治療的活性エージェントに代謝され得る薬剤の放出を調節する方法が提供され
る。この方法は、酸化プラチナ(IV) ベースの治療活性剤Aを少なくとも1つのテール成分X
に結合し、生理学的条件下で自己組織化構造に自己組織化することができる両親媒性物質
を形成する。両親媒性物質は、インビボで切断可能であり、治療的活性エージェントを放
出し、ここで、両親媒性物質は、一般式一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)のものであ
る。
この態様の一実施形態では、プラチナ(IV) ベースの治療的活性エージェントのバイオ
アベイラビリティを調節する方法が提供される。この方法は、酸化プラチナ(IV) ベース
の治療的活性エージェントＡを少なくとも１つのテール成分Ｘに共有結合させることを含
む。両親媒性物質は一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)であり、ここで、共有結合はイ
ンビボで切断可能であり、自己組織化構造から治療的活性エージェントを放出する。両親
媒性物質の自己組織化構造を患者に投与する。
アベイラビリティを調節する方法が提供される。この方法は、酸化プラチナ(IV) ベース
の治療的活性エージェントＡを少なくとも１つのテール成分Ｘに共有結合させることを含
む。両親媒性物質は一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)であり、ここで、共有結合はイ
ンビボで切断可能であり、自己組織化構造から治療的活性エージェントを放出する。両親
媒性物質の自己組織化構造を患者に投与する。
この態様の一実施形態では、プラチナ(IV) ベースの治療的活性エージェントのバイオ
アベイラビリティを調節する方法が提供される。この方法は、酸化プラチナ(IV) ベース
の治療的活性エージェントＡを少なくとも１つのテール成分Ｘに共有結合させることを含
む。両親媒性物質は一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)であり、ここで、共有結合はイ
ンビボで切断可能であって、生物学的活性エージェントを自己組織化構造から放出される
。患者に両親媒性物質を投与し、両親媒性物質が自己組織化構造に自己組織化することが
挙げられる。
アベイラビリティを調節する方法が提供される。この方法は、酸化プラチナ(IV) ベース
の治療的活性エージェントＡを少なくとも１つのテール成分Ｘに共有結合させることを含
む。両親媒性物質は一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)であり、ここで、共有結合はイ
ンビボで切断可能であって、生物学的活性エージェントを自己組織化構造から放出される
。患者に両親媒性物質を投与し、両親媒性物質が自己組織化構造に自己組織化することが
挙げられる。
別の態様では、プラチナベースの治療的活性エージェントまたはインビボでプラチナベ
ースの治療的活性エージェントに代謝され得る薬剤のバイオアベイラビリティおよび放出
を調節する方法が提供される。この方法は、酸化プラチナ(IV) ベースの治療活性剤Aを少
なくとも1つのテール成分Xに結合し、自己組織化構造に自己組織化することができる両親
媒性物質を形成し、両親媒性物質は、インビボで切断可能であって、治療的活性エージェ
ントを放出することを含み、ここで、両親媒性物質は、一般式式(I)、(II)、(III)、また
は(IV)のものである。両親媒性物質は、エクスビボおよび／またはインビボで自己組織化
構造に自己組織化することができる可能性がある。
ースの治療的活性エージェントに代謝され得る薬剤のバイオアベイラビリティおよび放出
を調節する方法が提供される。この方法は、酸化プラチナ(IV) ベースの治療活性剤Aを少
なくとも1つのテール成分Xに結合し、自己組織化構造に自己組織化することができる両親
媒性物質を形成し、両親媒性物質は、インビボで切断可能であって、治療的活性エージェ
ントを放出することを含み、ここで、両親媒性物質は、一般式式(I)、(II)、(III)、また
は(IV)のものである。両親媒性物質は、エクスビボおよび／またはインビボで自己組織化
構造に自己組織化することができる可能性がある。
別の態様では、プラチナベースの治療的活性エージェントまたはインビボでプラチナベ
ースの治療的活性エージェントに代謝され得る薬剤のバイオアベイラビリティおよび放出
を調節する方法が提供される。この方法は酸化されたプラチナ（IV）ベースの治療活性剤
Ａを少なくとも１つのテール成分Ｘに共有結合させて、生理学的条件下で自己組織化構造
に自己組織化することができる両親媒性物質を形成することを含む。両親媒性物質は、イ
ンビボで切断可能であり、治療的活性エージェントを放出し、ここで、両親媒性物質は、
一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)のものである。
ースの治療的活性エージェントに代謝され得る薬剤のバイオアベイラビリティおよび放出
を調節する方法が提供される。この方法は酸化されたプラチナ（IV）ベースの治療活性剤
Ａを少なくとも１つのテール成分Ｘに共有結合させて、生理学的条件下で自己組織化構造
に自己組織化することができる両親媒性物質を形成することを含む。両親媒性物質は、イ
ンビボで切断可能であり、治療的活性エージェントを放出し、ここで、両親媒性物質は、
一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)のものである。
別の態様では、プラチナベースの治療的活性エージェントまたはインビボでプラチナベ
ースの治療的活性エージェントに代謝され得る薬剤のバイオアベイラビリティおよび放出
を調節する方法が提供される。この方法は酸化されたプラチナ（IV）ベースの治療活性剤
Ａを少なくとも１つのテール成分Ｘに共有結合させて、自己組織化構造に自己組織化する
ことができる両親媒性物質を形成することを含む。両親媒性物質は、インビボで切断可能
であり、治療的活性エージェントを放出する。ここで、両親媒性物質は、一般式(I)、(II
)、(III)、または(IV)のものである。両親媒性物質は、エクスビボおよび／またはインビ
ボで自己組織化構造に自己組織化することができる可能性がある。
ースの治療的活性エージェントに代謝され得る薬剤のバイオアベイラビリティおよび放出
を調節する方法が提供される。この方法は酸化されたプラチナ（IV）ベースの治療活性剤
Ａを少なくとも１つのテール成分Ｘに共有結合させて、自己組織化構造に自己組織化する
ことができる両親媒性物質を形成することを含む。両親媒性物質は、インビボで切断可能
であり、治療的活性エージェントを放出する。ここで、両親媒性物質は、一般式(I)、(II
)、(III)、または(IV)のものである。両親媒性物質は、エクスビボおよび／またはインビ
ボで自己組織化構造に自己組織化することができる可能性がある。
本発明の別の態様では、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の自己組織化構造を有効成分
として含む病状の治療のための医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、
疾患状態の治療のための医薬組成物は、本質的に、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の自
己組織化構造である活性成分から成り、場合により、リン脂質、コレステロール、グリセ
ロール脂質、他のプロドラッグ両親媒性物質、疎水性薬物、およびそれらの組み合わせか
らなるグループから選択される追加の成分と組み合わせて、自己組織化構造を構成する。
いくつかの実施形態では、自己組織化構造は、ラメラ、キュービック、ヘキサゴナル、ミ
セルキュービック、ミセルまたはスポンジ相を示す。 好ましくは、活性成分は、式(I)、
(II)、(III)、または(IV)の自己組織化構造であり、ここで、自己組織化構造は、リポソ
ーム、キュボソーム、ヘキソソーム、逆ミセル、秩序のないスポンジ状ナノ粒子、固体脂
質ナノ粒子、またはそれらの組み合わせからなるグループから選択される。
として含む病状の治療のための医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、
疾患状態の治療のための医薬組成物は、本質的に、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の自
己組織化構造である活性成分から成り、場合により、リン脂質、コレステロール、グリセ
ロール脂質、他のプロドラッグ両親媒性物質、疎水性薬物、およびそれらの組み合わせか
らなるグループから選択される追加の成分と組み合わせて、自己組織化構造を構成する。
いくつかの実施形態では、自己組織化構造は、ラメラ、キュービック、ヘキサゴナル、ミ
セルキュービック、ミセルまたはスポンジ相を示す。 好ましくは、活性成分は、式(I)、
(II)、(III)、または(IV)の自己組織化構造であり、ここで、自己組織化構造は、リポソ
ーム、キュボソーム、ヘキソソーム、逆ミセル、秩序のないスポンジ状ナノ粒子、固体脂
質ナノ粒子、またはそれらの組み合わせからなるグループから選択される。
いくつかの実施形態では、病状は腫瘍の存在の病状であり、医薬組成物は、有効成分と
して、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の固体脂質粒子または自己組織化構造を含む。
して、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の固体脂質粒子または自己組織化構造を含む。
自己組織化構造／有効成分は、好ましくは、治療的に活性な量で医薬組成物中に存在す
る。
る。
本発明の別の態様においては、疾患状態の治療方法が提供され、それを必要とする患者
に、治療的有効量の医薬組成物を投与することを含み、式(I)、(II)、(III)、または(IV)
の自己組織化構造を持つ活性成分を含み、場合により、リン脂質、コレステロール、グリ
セロール脂質、プロドラッグ両親媒性剤、疎水性薬物、およびそれらの組み合わせからな
るグループから選択される追加の成分と組み合わせて、自己組織構造に含まれる。いくつ
かの実施形態において、自己組織化構造は、ラメラ、キュービック、ヘキサゴナル、ミセ
ルキュービック、ミセルまたはスポンジ様相を示す。 好ましくは、活性成分は、式（I）
、（II）、（III）、または（IV）の自己組織化構造であり、ここで、自己組織化構造は
、リポソーム、キュボソーム、ヘキソソーム、逆ミセル、秩序のないスポンジ状ナノ粒子
、固体脂質ナノ粒子、またはそれらの組み合わせからなるグループから選択される。
に、治療的有効量の医薬組成物を投与することを含み、式(I)、(II)、(III)、または(IV)
の自己組織化構造を持つ活性成分を含み、場合により、リン脂質、コレステロール、グリ
セロール脂質、プロドラッグ両親媒性剤、疎水性薬物、およびそれらの組み合わせからな
るグループから選択される追加の成分と組み合わせて、自己組織構造に含まれる。いくつ
かの実施形態において、自己組織化構造は、ラメラ、キュービック、ヘキサゴナル、ミセ
ルキュービック、ミセルまたはスポンジ様相を示す。 好ましくは、活性成分は、式（I）
、（II）、（III）、または（IV）の自己組織化構造であり、ここで、自己組織化構造は
、リポソーム、キュボソーム、ヘキソソーム、逆ミセル、秩序のないスポンジ状ナノ粒子
、固体脂質ナノ粒子、またはそれらの組み合わせからなるグループから選択される。
いくつかの実施形態では、疾患状態は腫瘍の存在によるものであり、この場合、医薬組
成物は、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の自己組織化構造を持つ活性成分を含み、場合
により、リン脂質、コレステロール、グリセロール脂質、他のプロドラッグ両親媒性物質
、疎水性薬物、およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される追加の成分と
組み合わせて、リポソーム、キュボソーム、ヘキソソーム、逆ミセル、順序の少ないスポ
ンジナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、またはそれらの組み合わせの形態の自己組織化構造に
含まれることが好ましい。
成物は、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の自己組織化構造を持つ活性成分を含み、場合
により、リン脂質、コレステロール、グリセロール脂質、他のプロドラッグ両親媒性物質
、疎水性薬物、およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される追加の成分と
組み合わせて、リポソーム、キュボソーム、ヘキソソーム、逆ミセル、順序の少ないスポ
ンジナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、またはそれらの組み合わせの形態の自己組織化構造に
含まれることが好ましい。
本発明の別の態様において、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の本発明によるプロドラ
ッグは、任意に、リン脂質、コレステロール、グリセロール脂質、他のプロドラッグ両親
媒性剤、疎水性薬物、およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される追加の
成分と組み合わせて、疾患状態の治療のための薬剤を製造するための自己組織化構造で提
供される。 医薬は、本発明の前の態様に記載されているような自己組織化バルクまたは
コロイド粒子構造を含む。
ッグは、任意に、リン脂質、コレステロール、グリセロール脂質、他のプロドラッグ両親
媒性剤、疎水性薬物、およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される追加の
成分と組み合わせて、疾患状態の治療のための薬剤を製造するための自己組織化構造で提
供される。 医薬は、本発明の前の態様に記載されているような自己組織化バルクまたは
コロイド粒子構造を含む。
この態様の一実施形態では、活性物質を含む自己組織化構造を形成することによって増
強された浸透および保持効果を利用するプラチナ（IV）ベースの治療活性剤を送達する方
法が提供される。この方法は、プラチナ（IV）ベースの治療活性剤Ａを好ましくはスペー
サーＳを含み、場合によりリンカーＬを含む、切断可能な共有結合Ｙを介して、少なくと
も１つのテール成分Ｒ、好ましくは２つのテール成分に共有結合することを含み、 式(I)
、(II)、(III)、または(IV)の両親媒性物質を形成し、自己組織化構造に自己組織化する
ことができる。ここで、両親媒性物質はインビボで切断可能であり、治療的活性エージェ
ントを放出する。両親媒性物質は、エクスビボおよび／またはインビボで自己組織化構造
に自己組織化することができる可能性がある。 好ましくは、治療的活性エージェントは
、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、またはそれらの誘導体である。
強された浸透および保持効果を利用するプラチナ（IV）ベースの治療活性剤を送達する方
法が提供される。この方法は、プラチナ（IV）ベースの治療活性剤Ａを好ましくはスペー
サーＳを含み、場合によりリンカーＬを含む、切断可能な共有結合Ｙを介して、少なくと
も１つのテール成分Ｒ、好ましくは２つのテール成分に共有結合することを含み、 式(I)
、(II)、(III)、または(IV)の両親媒性物質を形成し、自己組織化構造に自己組織化する
ことができる。ここで、両親媒性物質はインビボで切断可能であり、治療的活性エージェ
ントを放出する。両親媒性物質は、エクスビボおよび／またはインビボで自己組織化構造
に自己組織化することができる可能性がある。 好ましくは、治療的活性エージェントは
、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、またはそれらの誘導体である。
この態様の一実施形態では、活性物質を含む自己組織化構造を形成することによって増
強された浸透および保持効果を利用するプラチナ（IV）ベースの治療活性剤を送達する方
法が提供される。この方法は、プラチナ（IV）ベースの治療活性剤Ａを好ましくはスペー
サーＳを含み、場合によりリンカーＬを含む、切断可能な共有結合Ｙを介して、少なくと
も１つのテール成分Ｒ、好ましくは２つのテール成分に共有結合することを含み、式(I)
、(II)、(III)、または(IV)の両親媒性物質を形成する。ここで共有結合はインビボで切
断可能であり、自己組織化構造から治療的活性エージェントを放出し、 両親媒性物質の
自己組織化構造を患者に投与する。好ましくは、治療的活性エージェントは、シスプラチ
ン、オキサリプラチン、カルボプラチン、またはそれらの誘導体である。
強された浸透および保持効果を利用するプラチナ（IV）ベースの治療活性剤を送達する方
法が提供される。この方法は、プラチナ（IV）ベースの治療活性剤Ａを好ましくはスペー
サーＳを含み、場合によりリンカーＬを含む、切断可能な共有結合Ｙを介して、少なくと
も１つのテール成分Ｒ、好ましくは２つのテール成分に共有結合することを含み、式(I)
、(II)、(III)、または(IV)の両親媒性物質を形成する。ここで共有結合はインビボで切
断可能であり、自己組織化構造から治療的活性エージェントを放出し、 両親媒性物質の
自己組織化構造を患者に投与する。好ましくは、治療的活性エージェントは、シスプラチ
ン、オキサリプラチン、カルボプラチン、またはそれらの誘導体である。
この態様の一実施形態では、プラチナ（IV）ベースの治療活性剤を送達する方法が提供
される。この方法は、プラチナ（IV）ベースの治療活性剤Ａを好ましくはスペーサーＳを
含み、場合によりリンカーＬを含む、切断可能な共有結合Ｙを介して、少なくとも１つの
テール成分Ｒ、好ましくは２つのテール成分に共有結合することを含み、式(I)、(II)、(
III)、または(IV)の両親媒性物質を形成し、インビボで切断可能であり、自己組織化構造
から治療的活性エージェントを放出する。両親媒性物質の自己組織化構造を患者に投与す
る。
される。この方法は、プラチナ（IV）ベースの治療活性剤Ａを好ましくはスペーサーＳを
含み、場合によりリンカーＬを含む、切断可能な共有結合Ｙを介して、少なくとも１つの
テール成分Ｒ、好ましくは２つのテール成分に共有結合することを含み、式(I)、(II)、(
III)、または(IV)の両親媒性物質を形成し、インビボで切断可能であり、自己組織化構造
から治療的活性エージェントを放出する。両親媒性物質の自己組織化構造を患者に投与す
る。
この態様の一実施形態では、プラチナ（IV）ベースの治療活性剤を送達する方法が提供
される。この方法は、プラチナ（IV）ベースの治療活性剤Ａを好ましくはスペーサーＳを
含み、場合によりリンカーＬを含む、切断可能な共有結合Ｙを介して、少なくとも１つの
テール成分Ｒ、好ましくは２つのテール成分に共有結合することを含み、式(I)、(II)、(
III)、または(IV)の両親媒性物質を形成し、インビボで切断可能であり、自己組織化構造
から治療的活性エージェントを放出する。両親媒性物質を患者に投与し、両親媒性物質が
自己組織化構造に自己組織化する。
される。この方法は、プラチナ（IV）ベースの治療活性剤Ａを好ましくはスペーサーＳを
含み、場合によりリンカーＬを含む、切断可能な共有結合Ｙを介して、少なくとも１つの
テール成分Ｒ、好ましくは２つのテール成分に共有結合することを含み、式(I)、(II)、(
III)、または(IV)の両親媒性物質を形成し、インビボで切断可能であり、自己組織化構造
から治療的活性エージェントを放出する。両親媒性物質を患者に投与し、両親媒性物質が
自己組織化構造に自己組織化する。
好ましくは、両親媒性物質は自己組織化して、ラメラ、キュービック、ヘキサゴナル、
ミセルキュービック、ミセル形態およびそれらの類似のナノ粒子、固体脂質ナノ粒子また
はそれらの組み合わせを示すリオトロピック中間相の自己組織化構造を形成する。
ミセルキュービック、ミセル形態およびそれらの類似のナノ粒子、固体脂質ナノ粒子また
はそれらの組み合わせを示すリオトロピック中間相の自己組織化構造を形成する。
一実施形態では、疾患状態を治療する方法で使用するための活性成分として式(I)、(II
)、(III)、または(IV)の自己組織化構造を含む医薬組成物が提供される。 いくつかの実
施形態では、医薬組成物は、本質的に、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の自己組織化構
造である活性成分から成り、場合により、リン脂質、コレステロール、グリセロール脂質
、他のプロドラッグ両親媒性物質、疎水性薬物、およびそれらの組み合わせからなるグル
ープから選択される追加の成分と組み合わせて、自己組織化構造を構成する。いくつかの
実施形態では、自己組織化構造は、ラメラ、キュービック、ヘキサゴナル、ミセルキュー
ビック、ミセルまたはスポンジ相を示す。 好ましくは、活性成分は、リポソーム、逆キ
ュボソーム、逆ヘキソソーム、逆ミセルまたはそれ以下の秩序化したスポンジ状ナノ粒子
または固体脂質ナノ粒子、またはそれらの組み合わせにおける、式(I)、(II)、(III)、ま
たは(IV)の自己組織化構造である。
)、(III)、または(IV)の自己組織化構造を含む医薬組成物が提供される。 いくつかの実
施形態では、医薬組成物は、本質的に、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の自己組織化構
造である活性成分から成り、場合により、リン脂質、コレステロール、グリセロール脂質
、他のプロドラッグ両親媒性物質、疎水性薬物、およびそれらの組み合わせからなるグル
ープから選択される追加の成分と組み合わせて、自己組織化構造を構成する。いくつかの
実施形態では、自己組織化構造は、ラメラ、キュービック、ヘキサゴナル、ミセルキュー
ビック、ミセルまたはスポンジ相を示す。 好ましくは、活性成分は、リポソーム、逆キ
ュボソーム、逆ヘキソソーム、逆ミセルまたはそれ以下の秩序化したスポンジ状ナノ粒子
または固体脂質ナノ粒子、またはそれらの組み合わせにおける、式(I)、(II)、(III)、ま
たは(IV)の自己組織化構造である。
本発明のこの態様のいくつかの実施形態では、病状は腫瘍の存在の病状であり、そして
医薬組成物は、有効成分として、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の固体脂質粒子または
自己組織化構造を含む。
医薬組成物は、有効成分として、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の固体脂質粒子または
自己組織化構造を含む。
本発明のさらなる態様は、バルク相を調製するためのプロセスに関連するものであり、
ラメラ相、キュービック相、ヘキサゴナル相、スポンジ相および結晶中間相は、この態様
のプロセスによって調製される。
ラメラ相、キュービック相、ヘキサゴナル相、スポンジ相および結晶中間相は、この態様
のプロセスによって調製される。
本発明のさらなる態様は、本発明によるバルク相からコロイド粒子を調製するための方
法に関する。 この態様の方法によって調製された本発明によるコロイド粒子がさらに提
供される。
法に関する。 この態様の方法によって調製された本発明によるコロイド粒子がさらに提
供される。
本明細書の任意の実施形態は、特に明記しない限り、必要な変更を加えて他の任意の実
施形態に適用するものとする。
施形態に適用するものとする。
本開示は、例示のみを目的とする本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定
されるべきではない。機能的に同等の製品、組成物および方法は、本明細書に記載される
ように、明らかに本発明の範囲内にある。
されるべきではない。機能的に同等の製品、組成物および方法は、本明細書に記載される
ように、明らかに本発明の範囲内にある。
本発明のさらなる態様および前の段落に記載された態様のさらなる実施形態は、例とし
て、添付の図面を参照して与えられた以下の説明から明らかになるであろう。
て、添付の図面を参照して与えられた以下の説明から明らかになるであろう。
本明細書で使用される「含む (原文comprises)」（またはその文法上の変形）という用
語は、「含む (原文includes)」という用語と同等であり、他の要素または特徴の存在を
除外するものと解釈されるべきではないことが理解されよう。
語は、「含む (原文includes)」という用語と同等であり、他の要素または特徴の存在を
除外するものと解釈されるべきではないことが理解されよう。
［実施形態の詳細な説明］
本明細書、実施例および特許請求の範囲において用いられる種々の用語は、当業者によ
って理解される意味を有することに留意されたい。ただし、このドキュメントで意図され
る意味を明確にするために、特定の用語は以下に定義されている。
本明細書、実施例および特許請求の範囲において用いられる種々の用語は、当業者によ
って理解される意味を有することに留意されたい。ただし、このドキュメントで意図され
る意味を明確にするために、特定の用語は以下に定義されている。
本明細書全体で使用される「プロドラッグ」という用語は、その構造修飾を含む治療的
活性な化合物を指し、その結果、インビボで、プロドラッグは、例えば、加水分解、酸化
、還元または酵素的切断によって、1つまたは複数の反応またはステップにって治療的に
活性な化合物に変換される。それは、活性治療分子を産生するために代謝の一般的なステ
ップを必要とする活性物質を含み、すなわち、この用語はまた、「プレプロドラッグ」を
包含すると理解される。
活性な化合物を指し、その結果、インビボで、プロドラッグは、例えば、加水分解、酸化
、還元または酵素的切断によって、1つまたは複数の反応またはステップにって治療的に
活性な化合物に変換される。それは、活性治療分子を産生するために代謝の一般的なステ
ップを必要とする活性物質を含み、すなわち、この用語はまた、「プレプロドラッグ」を
包含すると理解される。
本明細書を通して使用される用語シスプラチンプロドラッグは、例えば、還元的化学反
応または酵素反応によって、インビボでシスプラチンに変換されることができる一般式(I
I)の化合物を指す。
応または酵素反応によって、インビボでシスプラチンに変換されることができる一般式(I
I)の化合物を指す。
本明細書を通して使用される用語オキサリプラチンプロドラッグは、例えば、還元的化
学反応又は酵素反応によって、インビボでオキサリプラチンに変換されることができる一
般式(III)の化合物を指す。
学反応又は酵素反応によって、インビボでオキサリプラチンに変換されることができる一
般式(III)の化合物を指す。
本明細書を通して使用される用語カルボプラチンプロドラッグは、例えば、還元的化学
反応又は酵素反応によって、インビボでカルボプラチンに変換されることができる一般式
(IV)の化合物を指す。
反応又は酵素反応によって、インビボでカルボプラチンに変換されることができる一般式
(IV)の化合物を指す。
ここで
Y1およびY2は、それぞれX1とX2の間、およびプラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェ
ントの間で独立して選択された切断可能な結合である。
Y1およびY2は、それぞれX1とX2の間、およびプラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェ
ントの間で独立して選択された切断可能な結合である。
n = 0または1、ここで、X2が式(a) 、(b）、または（c）による置換基である場合、nは
1である。
1である。
X1は、式(a)に従った置換基、式(b)に従った置換基、および式(c)に従った置換基から
なるグループから選択される。
なるグループから選択される。
X2は、H、式(a)による置換基、式(b)による置換基、および(c)による置換基からなるグ
ループから選択される。
ループから選択される。
ここで
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、分岐アルケニル、分岐アル
キニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル基、およびそれらの類似体から
なるグループから選択される。
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、分岐アルケニル、分岐アル
キニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル基、およびそれらの類似体から
なるグループから選択される。
Sは、(ポリエチレングリコール)m（m = 1-10）、アミノ酸、およびエタノールアミド官
能化アミノ酸からなるグループから選択される。
能化アミノ酸からなるグループから選択される。
Ｌは、プラチナ(IV)ベースの治療活性剤への結合Ｙを介して、１つの付着部位でＳ－Ｒ
に、そして第２の付着部位でプラチナ(IV)ベースの治療活性剤に共有結合するリンカー基
である。
に、そして第２の付着部位でプラチナ(IV)ベースの治療活性剤に共有結合するリンカー基
である。
本明細書を通して使用される「自己組織化構造」という用語は、ある程度の内部組織秩
序を有する両親媒性物質の集合体を指すことを意味する。 自己組織化された構造は、両
親媒性物質を溶媒と接触させることによって形成することができる。自己組織化構造は、
バルクリオトロピック相、それに由来するコロイド粒子（いわゆる「コロイドソーム」）
、または固体脂質粒子のいずれかを指すことを意味する。
序を有する両親媒性物質の集合体を指すことを意味する。 自己組織化された構造は、両
親媒性物質を溶媒と接触させることによって形成することができる。自己組織化構造は、
バルクリオトロピック相、それに由来するコロイド粒子（いわゆる「コロイドソーム」）
、または固体脂質粒子のいずれかを指すことを意味する。
本明細書を通して使用される「バルク相」という用語は、ミセルキュービック（I1）、
通常ヘキサゴナル（H1）、二連続キュービック（V1）、ラメラ（Lα）、逆二連続キュー
ビック（V2）、逆ヘキサゴナル（H2）、逆ミセル（L2）およびスポンジ（L3）相を含むが
、これらに限定されないリオトロピック相を意味すると理解される。
通常ヘキサゴナル（H1）、二連続キュービック（V1）、ラメラ（Lα）、逆二連続キュー
ビック（V2）、逆ヘキサゴナル（H2）、逆ミセル（L2）およびスポンジ（L3）相を含むが
、これらに限定されないリオトロピック相を意味すると理解される。
本明細書全体で使用される「コロイド粒子」という用語は、「コロイドソーム」および
固体脂質粒子を指すと理解されるべきである。本明細書全体で使用される「コロイドソー
ム」という用語は、バルクリオトロピック相と同じ内部ナノ構造を有するコロイド粒子を
指すと理解されるべきである。本明細書全体で使用される固体脂質粒子という用語は、本
発明のプロドラッグのコロイド粒子を意味すると理解され、コロイド粒子は、ニートプロ
ドラッグのコアを含み、通常、界面活性剤の表面層によって安定化される。ニートプロド
ラッグのコアは、結晶性、微結晶性、液晶性、または非結晶性の形態であり得る。 「粒
子」という用語は、それらの平均サイズに基づいてナノ粒子またはマイクロ粒子であり得
る粒子を指すことが理解されよう。多くの場合、そのような粒子は「固体脂質ナノ粒子」
と呼ばれるが、実際には微粒子のサイズ範囲にある場合がある。この形態の自己組織化構
造は、過剰な溶媒と接触しても膨潤しない。
固体脂質粒子を指すと理解されるべきである。本明細書全体で使用される「コロイドソー
ム」という用語は、バルクリオトロピック相と同じ内部ナノ構造を有するコロイド粒子を
指すと理解されるべきである。本明細書全体で使用される固体脂質粒子という用語は、本
発明のプロドラッグのコロイド粒子を意味すると理解され、コロイド粒子は、ニートプロ
ドラッグのコアを含み、通常、界面活性剤の表面層によって安定化される。ニートプロド
ラッグのコアは、結晶性、微結晶性、液晶性、または非結晶性の形態であり得る。 「粒
子」という用語は、それらの平均サイズに基づいてナノ粒子またはマイクロ粒子であり得
る粒子を指すことが理解されよう。多くの場合、そのような粒子は「固体脂質ナノ粒子」
と呼ばれるが、実際には微粒子のサイズ範囲にある場合がある。この形態の自己組織化構
造は、過剰な溶媒と接触しても膨潤しない。
本明細書全体で使用される「ラメラ相」という用語は、積み重ねられた二重層配置を意
味すると理解されるべきであり、両親媒性分子の親水性部分の対向する単分子層が極性溶
媒ドメインによって分離され、両親媒性分子の疎水性部分が背中合わせの層は、疎水性層
を形成するために密接に接触している。平面ラメラ相は「L３ 相」と呼ばれる。
味すると理解されるべきであり、両親媒性分子の親水性部分の対向する単分子層が極性溶
媒ドメインによって分離され、両親媒性分子の疎水性部分が背中合わせの層は、疎水性層
を形成するために密接に接触している。平面ラメラ相は「L３ 相」と呼ばれる。
本明細書全体で使用される「キュービック相」という用語は、ミセルキュービックおよ
び双連続キュービックの２つの主要なクラスの相を指す。 「ミセルキュービック相」と
は、キュービック配列に配置された球状ミセルからなる相を指す。 「通常のミセルキュ
ービック相」または「L1相」は、球状の通常のミセルで構成される。 「逆ミセルキュー
ビック相」という用語は、キュービック配列に配置された球状逆ミセルで構成されている
。
び双連続キュービックの２つの主要なクラスの相を指す。 「ミセルキュービック相」と
は、キュービック配列に配置された球状ミセルからなる相を指す。 「通常のミセルキュ
ービック相」または「L1相」は、球状の通常のミセルで構成される。 「逆ミセルキュー
ビック相」という用語は、キュービック配列に配置された球状逆ミセルで構成されている
。
「双連続キュービック相（バイコンティニュアスキュービックフェーズ相）」とは、極
性溶媒空間を2つの連続しているが交差しないボリュームに分離する複雑なネットワーク
を形成する。単一の湾曲した脂質二重層からなる密接に関連するフェーズのファミリーを
指す。双連続キュービック相は、キュービック単位セルに基づく長距離秩序を持っている
。双連続キュービック相の平均曲率はゼロである。つまり、両親媒性二重層の表面のすべ
ての点で、表面は凹面であるのと同じくらい凸面である。双連続キュービック相は、通常
（「VI相」）または逆（「VII相」）タイプであり得る。双連続キュービック相では、い
くつかのタイプの長距離オリエンテーションオーダーが観察されている。これらのフェー
ズの方向の順序は、空間グループIa3d、Pn3m、およびIm3mに対応する。コロイドソームが
バルクキュービック相の内部構造を有する場合、コロイドソームは「キュボソーム」と呼
ばれることがある。
性溶媒空間を2つの連続しているが交差しないボリュームに分離する複雑なネットワーク
を形成する。単一の湾曲した脂質二重層からなる密接に関連するフェーズのファミリーを
指す。双連続キュービック相は、キュービック単位セルに基づく長距離秩序を持っている
。双連続キュービック相の平均曲率はゼロである。つまり、両親媒性二重層の表面のすべ
ての点で、表面は凹面であるのと同じくらい凸面である。双連続キュービック相は、通常
（「VI相」）または逆（「VII相」）タイプであり得る。双連続キュービック相では、い
くつかのタイプの長距離オリエンテーションオーダーが観察されている。これらのフェー
ズの方向の順序は、空間グループIa3d、Pn3m、およびIm3mに対応する。コロイドソームが
バルクキュービック相の内部構造を有する場合、コロイドソームは「キュボソーム」と呼
ばれることがある。
本明細書全体で使用される「ヘキサゴナル相」という用語は、六角形の配列に詰められ
た長い棒状のミセルからなる両親媒性相を意味すると理解されるべきである。 「通常の
ヘキサゴナル相」は、長い棒状の通常のミセルからなるヘキサゴナル相であり、「逆ヘキ
サゴナル相」は、長い棒状の逆ミセルからなるヘキサゴナル相である。通常のヘキサゴナ
ル相は「ＨI相」と呼ばれ、逆ヘキサゴナル相は「ＨII相」と呼ばれる。コロイドソーム
がバルクヘキサゴナル相の内部構造を有する場合、コロイドソームは「ヘキソソーム」と
呼ばれることがある。
た長い棒状のミセルからなる両親媒性相を意味すると理解されるべきである。 「通常の
ヘキサゴナル相」は、長い棒状の通常のミセルからなるヘキサゴナル相であり、「逆ヘキ
サゴナル相」は、長い棒状の逆ミセルからなるヘキサゴナル相である。通常のヘキサゴナ
ル相は「ＨI相」と呼ばれ、逆ヘキサゴナル相は「ＨII相」と呼ばれる。コロイドソーム
がバルクヘキサゴナル相の内部構造を有する場合、コロイドソームは「ヘキソソーム」と
呼ばれることがある。
本明細書全体で使用される「スポンジ相」または「L3相」という用語は、極性溶媒空間
を2つの接続されていないボリュームに分離する両親媒性二重層を有するという点で、双
連続キュービック相に似た相を指すが、長距離オーダーを持っていない。したがって、こ
れらの相は「溶融キュービック相」に類似している。
を2つの接続されていないボリュームに分離する両親媒性二重層を有するという点で、双
連続キュービック相に似た相を指すが、長距離オーダーを持っていない。したがって、こ
れらの相は「溶融キュービック相」に類似している。
本明細書全体で使用される「格子定数」という用語は、結晶性固体または液晶のユニッ
トセルを定義する格子定数のセットを意味し、ユニットセルの長さなどの値を含み得る。
トセルを定義する格子定数のセットを意味し、ユニットセルの長さなどの値を含み得る。
本明細書全体で使用される「イソプレノイド」という用語は、イソプレン（２－メチル
－１，３－ブタジエン）モノマーまたはサブユニットからなるアルキル鎖を意味する。本
明細書で使用される「イソプレノイド」という用語の使用は、不飽和、部分的に飽和また
は完全に飽和したイソプレン類似体および誘導体を包含することを意図している。
－１，３－ブタジエン）モノマーまたはサブユニットからなるアルキル鎖を意味する。本
明細書で使用される「イソプレノイド」という用語の使用は、不飽和、部分的に飽和また
は完全に飽和したイソプレン類似体および誘導体を包含することを意図している。
本明細書全体で使用されるという「医薬組成物」用語は、本発明による少なくとも一つ
のプロドラッグと、意図される投与形態に基づいて選択される少なくとも一つの薬学的に
許容される担体、賦形剤、希釈剤、添加剤または担体の治療的有効量を含み、従来の医薬
的慣行と一致する組成物を意味する。
のプロドラッグと、意図される投与形態に基づいて選択される少なくとも一つの薬学的に
許容される担体、賦形剤、希釈剤、添加剤または担体の治療的有効量を含み、従来の医薬
的慣行と一致する組成物を意味する。
本明細書全体を通して使用される「治療的活性エージェント」、「薬学的活性エージェ
ント」、「活性エージェント」および「活性成分」という用語は、生物学的系における状
態の診断、治癒、緩和、治療、予防および／または修飾を意図するが、これらに限定され
ない物質を指す。 用語「薬物」および「治療的活性エージェント」は、本明細書全体を
通じて互換的に使用される。
ント」、「活性エージェント」および「活性成分」という用語は、生物学的系における状
態の診断、治癒、緩和、治療、予防および／または修飾を意図するが、これらに限定され
ない物質を指す。 用語「薬物」および「治療的活性エージェント」は、本明細書全体を
通じて互換的に使用される。
本発明の文脈において、「治療的活性エージェント」は、プラチナベースの治療的活性
エージェントである。 好ましい実施形態では、治療的活性エージェントは、シスプラチ
ン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびそれらの誘導体からなるグループから選択
される。 好ましい一実施形態では、治療的活性エージェントは、シスプラチンまたはそ
の誘導体である。 別の好ましい実施形態において、Ａは、オキサリプラチンまたはその
誘導体である。 さらに別の好ましい実施形態では、Ａは、カルボプラチンまたはその誘
導体である。 本発明の目的は、プラチナ(IV)プロドラッグの形態でプラチナベースの薬
物を送達することである。 この分野の当業者は、このような薬物の活性形が、生物学的
システムにおける状態の診断、治癒、緩和、治療、予防および／または改変が可能な形態
であることを理解している。プラチナベースの薬物であるシスプラチン、オキサリプラチ
ンおよびカルボプラチンの活性型は、現在、ネイティブプラチナ(II)ベースの形態、特に
シスプラチン(II)、オキサリプラチン(II)およびカルボプラチン(II)およびその誘導体で
あると理解されている。本発明の目的は、インビボで代謝されることができる形態のプラ
チナベースの薬物を、直接的または間接的に、例えば二つの軸性ヒドロキシル基を含む酸
化されたプラチナ(IV)ベースの薬物を介して、活性なプラチナ(II)ベースの薬物に送達す
ることである。 したがって、投与されたPt(IV)）がインビボでPt (II)に変換されるよう
に、本明細書における「治療的活性エージェント」は、Pt (IV)およびPt(II) 形態の両方
を含む。
エージェントである。 好ましい実施形態では、治療的活性エージェントは、シスプラチ
ン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびそれらの誘導体からなるグループから選択
される。 好ましい一実施形態では、治療的活性エージェントは、シスプラチンまたはそ
の誘導体である。 別の好ましい実施形態において、Ａは、オキサリプラチンまたはその
誘導体である。 さらに別の好ましい実施形態では、Ａは、カルボプラチンまたはその誘
導体である。 本発明の目的は、プラチナ(IV)プロドラッグの形態でプラチナベースの薬
物を送達することである。 この分野の当業者は、このような薬物の活性形が、生物学的
システムにおける状態の診断、治癒、緩和、治療、予防および／または改変が可能な形態
であることを理解している。プラチナベースの薬物であるシスプラチン、オキサリプラチ
ンおよびカルボプラチンの活性型は、現在、ネイティブプラチナ(II)ベースの形態、特に
シスプラチン(II)、オキサリプラチン(II)およびカルボプラチン(II)およびその誘導体で
あると理解されている。本発明の目的は、インビボで代謝されることができる形態のプラ
チナベースの薬物を、直接的または間接的に、例えば二つの軸性ヒドロキシル基を含む酸
化されたプラチナ(IV)ベースの薬物を介して、活性なプラチナ(II)ベースの薬物に送達す
ることである。 したがって、投与されたPt(IV)）がインビボでPt (II)に変換されるよう
に、本明細書における「治療的活性エージェント」は、Pt (IV)およびPt(II) 形態の両方
を含む。
一実施形態では、治療的活性エージェントは、少なくとも１つの軸方向ヒドロキシル基
で官能化されたプラチナベースの薬剤である。一実施形態では、酸化プラチナ(IV)ベース
の薬剤は、１つの軸方向ヒドロキシル基および１つの軸方向カルボキシル基で官能化され
ている。好ましい実施形態では、酸化プラチナ(IV)ベースの薬剤は、２つの軸方向ヒドロ
キシル基で官能化されている。 １つの好ましい実施形態では、酸化プラチナ(IV)ベース
の薬剤は、２つの軸方向ヒドロキシル基で官能化されたシスプラチン（IV）である。別の
好ましい実施形態において、プラチナベースの薬剤は、２つの軸方向ヒドロキシル基で官
能化されたオキサリプラチン（IV）である。さらに別の好ましい実施形態では、酸化プラ
チナ(IV)ベースの薬剤は、２つの軸方向ヒドロキシル基で官能化されたカルボプラチン（
IV）である。
で官能化されたプラチナベースの薬剤である。一実施形態では、酸化プラチナ(IV)ベース
の薬剤は、１つの軸方向ヒドロキシル基および１つの軸方向カルボキシル基で官能化され
ている。好ましい実施形態では、酸化プラチナ(IV)ベースの薬剤は、２つの軸方向ヒドロ
キシル基で官能化されている。 １つの好ましい実施形態では、酸化プラチナ(IV)ベース
の薬剤は、２つの軸方向ヒドロキシル基で官能化されたシスプラチン（IV）である。別の
好ましい実施形態において、プラチナベースの薬剤は、２つの軸方向ヒドロキシル基で官
能化されたオキサリプラチン（IV）である。さらに別の好ましい実施形態では、酸化プラ
チナ(IV)ベースの薬剤は、２つの軸方向ヒドロキシル基で官能化されたカルボプラチン（
IV）である。
一実施形態では、治療的活性エージェントはプロドラッグであり、その場合、X1－Y1－
Ａ－(Y２)n－Ｘ２はプレプロドラッグを表す。この実施形態では、軸方向ヒドロキシル基
は、X1－Y1および (Y２)n－Ｘ２でさらに官能化されている。 ｎ ＝ ０およびＸ2＝ Ｈ
である一実施形態では、１つの軸方向ヒドロキシル基のみが官能化されている。X1－Y1－
Ａ－（Y２)n－Ｘ２は、直接または2つの軸方向ヒドロキシル基を含む酸化プラチナ(IV)ベ
ースの薬物を介して、インビボでプラチナ(II)ベースの薬物に代謝されることができる。
Ａ－(Y２)n－Ｘ２はプレプロドラッグを表す。この実施形態では、軸方向ヒドロキシル基
は、X1－Y1および (Y２)n－Ｘ２でさらに官能化されている。 ｎ ＝ ０およびＸ2＝ Ｈ
である一実施形態では、１つの軸方向ヒドロキシル基のみが官能化されている。X1－Y1－
Ａ－（Y２)n－Ｘ２は、直接または2つの軸方向ヒドロキシル基を含む酸化プラチナ(IV)ベ
ースの薬物を介して、インビボでプラチナ(II)ベースの薬物に代謝されることができる。
本明細書で使用される場合、「治療的有効量」は、１つまたは複数の望ましい効果、特
に腫瘍増殖の阻害または停止をもたらすシスプラチンプロドラッグまたはその組成物など
の薬物の量または用量に関する。物質の治療有効量は、対象の病状、年齢、性別、および
体重、ならびに対象において望ましい応答を誘発する物質の能力などの要因によって変化
するであろう。
に腫瘍増殖の阻害または停止をもたらすシスプラチンプロドラッグまたはその組成物など
の薬物の量または用量に関する。物質の治療有効量は、対象の病状、年齢、性別、および
体重、ならびに対象において望ましい応答を誘発する物質の能力などの要因によって変化
するであろう。
一態様では、本発明は、一般式(I)のプロドラッグを提供する：
ここで、Ａは、酸化されたプラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェントである。
Y1とY2は、それぞれX1とX2、およびAの間で独立して選択された切断可能な結合である
。
。
n = 0または1、ここで、X2が式(a)、(b)、または(c)による置換基である場合、nは1で
ある。
ある。
X１は、式(a)による置換基、式(b)による置換基、および式(c)による置換基からなるグ
ループから選択される。
ループから選択される。
X2は、Ｈ、式(a)による置換基、式(b)による置換基、および式(c)による置換基からな
るグループから選択される。
るグループから選択される。
ここで
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、分岐アルケニル、分岐アル
キニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル基、およびそれらの類似体から
なるグループから選択される。
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、分岐アルケニル、分岐アル
キニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル基、およびそれらの類似体から
なるグループから選択される。
Sは、(ポリエチレングリコール)m（m = 1ー10）、アミノ酸、およびエタノールアミド
官能化アミノ酸からなるグループから選択される。
官能化アミノ酸からなるグループから選択される。
Ｌは、１つの付着部位でS-Rに、そしてＡへの結合Ｙを介して第２の付着部位で治療的
活性エージェントＡに共有結合しているリンカー基である。
活性エージェントＡに共有結合しているリンカー基である。
Rは一般的に疎水性である。任意選択で、Rは10から30個の炭素原子に相当する線形鎖長
を有する。一実施形態では、Ｒはアルファ－トコフェロールである。別の実施形態では、
Ｒはイソプレノイド基である。他の実施形態では、Ｒは、ヒドロキシル化アルキルまたは
ヒドロキシル化アルケニル基である。 Ｒの好ましい実施形態には、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、分岐アルキル、分岐アルケニル（イソプレノイド）、分岐アルキニル、
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル基、およびそれらの類似体、例えばα-
トコフェロール、ヒドロキシル化アルキルまたはアルケニル基が含まれるが、これらに限
定されない。好ましい実施形態では、Ｒは、10から30個の炭素原子に相当する鎖長を有す
る。好ましくは、鎖長は、１0から24個の炭素原子に相当し、より好ましくは12から24個
の炭素原子に相当し、より好ましくは１４から２０個の炭素原子に相当する。一般に、R
は自己組織化特性をAに与えることを目的としている。
を有する。一実施形態では、Ｒはアルファ－トコフェロールである。別の実施形態では、
Ｒはイソプレノイド基である。他の実施形態では、Ｒは、ヒドロキシル化アルキルまたは
ヒドロキシル化アルケニル基である。 Ｒの好ましい実施形態には、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、分岐アルキル、分岐アルケニル（イソプレノイド）、分岐アルキニル、
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル基、およびそれらの類似体、例えばα-
トコフェロール、ヒドロキシル化アルキルまたはアルケニル基が含まれるが、これらに限
定されない。好ましい実施形態では、Ｒは、10から30個の炭素原子に相当する鎖長を有す
る。好ましくは、鎖長は、１0から24個の炭素原子に相当し、より好ましくは12から24個
の炭素原子に相当し、より好ましくは１４から２０個の炭素原子に相当する。一般に、R
は自己組織化特性をAに与えることを目的としている。
好ましい実施形態において、Ｒは、ミリスチル、ミリストイル、パルミチル、パルミト
イル、ステアリル、ステアロイル、オレイル、オレオイル、リノレイル、リノレオイル、
リノレニル、リノレノイル、アラキドニル、アラキドノイル、フィタニル、フィタノイル
、ヘキサヒドロファルネシル、ヘキサヒドロファルネシルからなるグループから選択され
る。最も好ましくは、Ｒは、オレイル、オレオイル、リノレイル、リノレオイル、フィタ
ニル、フィタノイル、ヘキサヒドロファルネシル、ヘキサヒドロファルネソイル、ミリス
トイルおよびミリストイル鎖からなるグループから選択される。
イル、ステアリル、ステアロイル、オレイル、オレオイル、リノレイル、リノレオイル、
リノレニル、リノレノイル、アラキドニル、アラキドノイル、フィタニル、フィタノイル
、ヘキサヒドロファルネシル、ヘキサヒドロファルネシルからなるグループから選択され
る。最も好ましくは、Ｒは、オレイル、オレオイル、リノレイル、リノレオイル、フィタ
ニル、フィタノイル、ヘキサヒドロファルネシル、ヘキサヒドロファルネソイル、ミリス
トイルおよびミリストイル鎖からなるグループから選択される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、10から30個の炭素原子、また
はその間の任意の範囲を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。アルキル基は
、場合により置換基で置換されており、複数置換度が可能である。本明細書で使用される
「アルキル」の例には、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペ
ンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ノナデカン、イコサン、ヘニ
コサン、ドコサン、トリコサン、テトラコサン、ペンタコサン、ヘキサコサン、ヘプタコ
サン、オクタコサン、ノナコサン、トリアコンタンなどが含まれるが、これらに限定され
ない。
はその間の任意の範囲を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。アルキル基は
、場合により置換基で置換されており、複数置換度が可能である。本明細書で使用される
「アルキル」の例には、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペ
ンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ノナデカン、イコサン、ヘニ
コサン、ドコサン、トリコサン、テトラコサン、ペンタコサン、ヘキサコサン、ヘプタコ
サン、オクタコサン、ノナコサン、トリアコンタンなどが含まれるが、これらに限定され
ない。
本明細書で使用される場合、「C10-C30アルキル」という用語は、それぞれ少なくとも1
0個および最大で30個の炭素原子、または12-24の間の任意の範囲を含む、上で定義された
アルキル基を指す。 （例えば、12-24個の炭素原子を含むアルキル基もC10-C30の範囲内
にある）。
0個および最大で30個の炭素原子、または12-24の間の任意の範囲を含む、上で定義された
アルキル基を指す。 （例えば、12-24個の炭素原子を含むアルキル基もC10-C30の範囲内
にある）。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、二重結合を含むアルキル基
を指す。必要に応じて置換基で置換することもでき、複数の程度の置換が可能である。
を指す。必要に応じて置換基で置換することもでき、複数の程度の置換が可能である。
本明細書全体で使用される「任意選択で置換される」または「置換され得る」などの用
語は、基が（多環式系を形成するために）1つまたは複数の非水素置換基で置換または融
合されてもされなくてもよいことを示している。 特定の官能基に適した化学的に実行可
能な置換基は、当業者には明らかであろう。 適切な置換基の例には、酸素または硫黄で
置換された類似体が含まれるが、これらに限定されない。
語は、基が（多環式系を形成するために）1つまたは複数の非水素置換基で置換または融
合されてもされなくてもよいことを示している。 特定の官能基に適した化学的に実行可
能な置換基は、当業者には明らかであろう。 適切な置換基の例には、酸素または硫黄で
置換された類似体が含まれるが、これらに限定されない。
本発明によるいくつかの実施形態では、Ｌはリンカー基である。 「リンカー」は、治
療的活性エージェントＡとグループS-Rとの間の多機能ドメインとして作用するグループ
を指す。リンカーは少なくとも二官能性であり、分子内のある部位にグループS-Rを固定
するための少なくとも1つの官能基（「結合部位」）と、Y結合を介して薬物Aを固定する
ための別の結合部位にある別の選択的に切断可能な官能基を含む。好ましくは、リンカー
基は共有結合である。
療的活性エージェントＡとグループS-Rとの間の多機能ドメインとして作用するグループ
を指す。リンカーは少なくとも二官能性であり、分子内のある部位にグループS-Rを固定
するための少なくとも1つの官能基（「結合部位」）と、Y結合を介して薬物Aを固定する
ための別の結合部位にある別の選択的に切断可能な官能基を含む。好ましくは、リンカー
基は共有結合である。
Ｌは、無水コハク酸、無水マレイン酸、無水グルタル酸、クロロ酢酸、ヒドロキシプロ
パンスルホン酸、グリシンおよびアラニンからなるグループから選択される選択的に切断
可能な官能基を含む。
パンスルホン酸、グリシンおよびアラニンからなるグループから選択される選択的に切断
可能な官能基を含む。
AとXの間の結合Y（Y1とY2を含む）は、X1-Y1-A-(Y2)n-X2の代謝時にインビボで切断す
ることができる。結合Ｙの例には、エステルおよびカーボネートを含むがこれらに限定さ
れない、選択的に切断可能な結合が含まれる。好ましい実施形態では、共有結合は不安定
であるため、活性薬物を放出するために必要なときに切断され得るが、時期尚早の活性化
に抵抗するのに十分安定している。好ましくは、Ｙはエステル結合である。 Y1とY2は同
一でも異なっていてもよく、Y1とY2は同一であることが好ましい。特に好ましい実施形態
では、Y1およびY2は両方ともエステルである。
ることができる。結合Ｙの例には、エステルおよびカーボネートを含むがこれらに限定さ
れない、選択的に切断可能な結合が含まれる。好ましい実施形態では、共有結合は不安定
であるため、活性薬物を放出するために必要なときに切断され得るが、時期尚早の活性化
に抵抗するのに十分安定している。好ましくは、Ｙはエステル結合である。 Y1とY2は同
一でも異なっていてもよく、Y1とY2は同一であることが好ましい。特に好ましい実施形態
では、Y1およびY2は両方ともエステルである。
本発明によるいくつかの実施形態では、Ｓはスペーサーである。 「スペーサー」は、
治療的に活性なドメインＡに直接、または一端のリンカーＬおよび他端の疎水性基Ｒを介
して連結する二官能性基を指す。スペーサーは、極性溶媒へのヘッドグループの溶媒和の
改善をサポートし、より優れた自己組織化特性を提供する。スペーサーは通常二官能性で
あり、分子の一端のR基に固定する1つの官能基と、選択的で切断可能なY結合を使用して
薬物Aまたはリンカー（L）を介して結合する1つの官能基を含む。
治療的に活性なドメインＡに直接、または一端のリンカーＬおよび他端の疎水性基Ｒを介
して連結する二官能性基を指す。スペーサーは、極性溶媒へのヘッドグループの溶媒和の
改善をサポートし、より優れた自己組織化特性を提供する。スペーサーは通常二官能性で
あり、分子の一端のR基に固定する1つの官能基と、選択的で切断可能なY結合を使用して
薬物Aまたはリンカー（L）を介して結合する1つの官能基を含む。
Sは、（ポリエチレングリコール)m（m = 1ー10）、アミノ酸、およびエタノールアミド
官能化アミノ酸からなるグループから選択される。 １つの好ましい実施形態において、
Ｓは、（ポリエチレングリコール)mからなるグループから選択され、ここで、ｍ ＝1ー10
であり、ここで、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８からなるグループから選択され
る。特に好ましい実施形態では、Ｓは、ポリエチレングリコール（ペグ)1-10 、α-カル
ボキシポリエチレングリコール（HOOC-ペグ)1-10 、またはα-アミノポリエチレングリ
コール（H2N-ペグ)1-10 からなるグループから選択される。好ましくは、Sは（ペグであ
り、より好ましくは、Sは（ペグ)1-6 である。特に好ましい実施形態では、Ｓは（ペグ)
3-6 である。別の好ましい実施形態において、Ｓは、エタノールアミド官能化アミノ酸
、好ましくは、リジノイル（lysinoyl）エタノールアミドである。
官能化アミノ酸からなるグループから選択される。 １つの好ましい実施形態において、
Ｓは、（ポリエチレングリコール)mからなるグループから選択され、ここで、ｍ ＝1ー10
であり、ここで、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８からなるグループから選択され
る。特に好ましい実施形態では、Ｓは、ポリエチレングリコール（ペグ)1-10 、α-カル
ボキシポリエチレングリコール（HOOC-ペグ)1-10 、またはα-アミノポリエチレングリ
コール（H2N-ペグ)1-10 からなるグループから選択される。好ましくは、Sは（ペグであ
り、より好ましくは、Sは（ペグ)1-6 である。特に好ましい実施形態では、Ｓは（ペグ)
3-6 である。別の好ましい実施形態において、Ｓは、エタノールアミド官能化アミノ酸
、好ましくは、リジノイル（lysinoyl）エタノールアミドである。
本明細書において、「アミノ酸」とは、アミノ基及びカルボキシ基の両方を含有する分
子を指す。例えば、α-アミノ酸には、アミノ基とカルボキシル基の両方を有する炭素原
子に直接結合した「α-アミノ基」と、アミノ基とカルボキシル基の両方を有する炭素原
子に直接結合した「α-カルボキシル基」が存在する。用語「カルボキシル」は、COOH基
または-COO-基のいずれかを指し得る。 α-アミノ酸は、一般的な形態H2N-CHR-COOHであ
り、式中、Ｒは側鎖またはＨである。 側鎖は一般にアルキル鎖であり、これは場合によ
っては置換されるが、一般にはその遠位端では必ずしもそうではない。 アミノ酸のＮ末
端は、アミン機能性が位置する末端であり、Ｃ末端は、カルボキシル機能性が位置する末
端である。 アミノ酸は、ＬまたはＤ型であるかどうかにかかわらず、これらに限定され
ないが、２０のカノニカル（canonical)／天然アミノ酸を含むことは当業者には明らかで
あろう。
子を指す。例えば、α-アミノ酸には、アミノ基とカルボキシル基の両方を有する炭素原
子に直接結合した「α-アミノ基」と、アミノ基とカルボキシル基の両方を有する炭素原
子に直接結合した「α-カルボキシル基」が存在する。用語「カルボキシル」は、COOH基
または-COO-基のいずれかを指し得る。 α-アミノ酸は、一般的な形態H2N-CHR-COOHであ
り、式中、Ｒは側鎖またはＨである。 側鎖は一般にアルキル鎖であり、これは場合によ
っては置換されるが、一般にはその遠位端では必ずしもそうではない。 アミノ酸のＮ末
端は、アミン機能性が位置する末端であり、Ｃ末端は、カルボキシル機能性が位置する末
端である。 アミノ酸は、ＬまたはＤ型であるかどうかにかかわらず、これらに限定され
ないが、２０のカノニカル（canonical)／天然アミノ酸を含むことは当業者には明らかで
あろう。
本明細書で上述したように、本開示に従って、アミノ酸はまた、化学的に官能化するこ
とができる。「官能化された」とは、化学的に誘導体化された一つまたは複数の官能性側
基を有する対象アミノ酸を指す。 このような官能化分子としては、例えば、フリーアミ
ノ基、フリーカルボキシル基、側鎖基、またはそれらの組み合わせが誘導体化された分子
が挙げられる。 用語「官能化された」および「誘導体化された」は、本明細書において
互換的に使用される。 機能化されたアミノ酸の例は、リシノイルエタノールアミドであ
る。
とができる。「官能化された」とは、化学的に誘導体化された一つまたは複数の官能性側
基を有する対象アミノ酸を指す。 このような官能化分子としては、例えば、フリーアミ
ノ基、フリーカルボキシル基、側鎖基、またはそれらの組み合わせが誘導体化された分子
が挙げられる。 用語「官能化された」および「誘導体化された」は、本明細書において
互換的に使用される。 機能化されたアミノ酸の例は、リシノイルエタノールアミドであ
る。
好ましくは、Ａは親水性の治療的活性エージェントである。例えば、Ａは、logP値が０
未満の治療活性剤である。別の実施形態では、Ａは、治療活性剤に代謝され得る薬剤であ
り、治療活性剤は、logP値が０未満の親水性である。一実施形態では、Ａはそれ自体、例
えば、加水分解、酸化、還元または酵素的切断によって、１つまたは複数の反応ステップ
によって治療的活性エージェントに変換されるプロドラッグである。 Ａ自体がプロドラ
ッグである場合、一般式(I)は、プレプロドラッグと呼ばれる化合物を説明すると見なす
ことができる。
未満の治療活性剤である。別の実施形態では、Ａは、治療活性剤に代謝され得る薬剤であ
り、治療活性剤は、logP値が０未満の親水性である。一実施形態では、Ａはそれ自体、例
えば、加水分解、酸化、還元または酵素的切断によって、１つまたは複数の反応ステップ
によって治療的活性エージェントに変換されるプロドラッグである。 Ａ自体がプロドラ
ッグである場合、一般式(I)は、プレプロドラッグと呼ばれる化合物を説明すると見なす
ことができる。
本発明は、治療的活性エージェント自体が、薬物または活性剤ではなくプロドラッグで
あり得ることを想定している。上記の式(I)による化合物において、Ａは、治療的活性エ
ージェントを放出するためにインビボで修飾を受けるプロドラッグであることが当業者に
よって認識されるであろう。すなわち、プラチナベースの薬物は、例えば化学反応による
プロドラッグの切断後にインビボで形成される治療的活性エージェントの前駆体である。
あり得ることを想定している。上記の式(I)による化合物において、Ａは、治療的活性エ
ージェントを放出するためにインビボで修飾を受けるプロドラッグであることが当業者に
よって認識されるであろう。すなわち、プラチナベースの薬物は、例えば化学反応による
プロドラッグの切断後にインビボで形成される治療的活性エージェントの前駆体である。
化合物Ａは、治療的に活性な形態をもたらす前に、さらなる化学修飾ステップを必要と
する場合もあれば、必要としない場合もある。すなわち、化合物Aはそれ自体がプロドラ
ッグである可能性があり、その場合、X1-Y1-A-(Y2)n-X2はプレプロドラッグとして説明す
ることができる。治療活性剤自体がプロドラッグである実施形態では、両親媒性プロドラ
ッグが治療活性形態に変換される前に、少なくともさらなる化学修飾ステップが必要とな
る場合がある。
する場合もあれば、必要としない場合もある。すなわち、化合物Aはそれ自体がプロドラ
ッグである可能性があり、その場合、X1-Y1-A-(Y2)n-X2はプレプロドラッグとして説明す
ることができる。治療活性剤自体がプロドラッグである実施形態では、両親媒性プロドラ
ッグが治療活性形態に変換される前に、少なくともさらなる化学修飾ステップが必要とな
る場合がある。
Aは治療的に活性なプラチナ(IV)ベースの薬剤である。好ましい実施形態では、Ａは、
シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびそれらの誘導体からなるグルー
プから選択される。 １つの好ましい実施形態では、Ａはシスプラチンまたはその誘導体
である。別の好ましい実施形態において、Ａは、オキサリプラチンまたはその誘導体であ
る。さらに別の好ましい実施形態では、Ａはカルボプラチンまたはその誘導体である。
シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびそれらの誘導体からなるグルー
プから選択される。 １つの好ましい実施形態では、Ａはシスプラチンまたはその誘導体
である。別の好ましい実施形態において、Ａは、オキサリプラチンまたはその誘導体であ
る。さらに別の好ましい実施形態では、Ａはカルボプラチンまたはその誘導体である。
好ましくは、両親媒性物質は、両親媒性物質に存在する治療活性剤の治療活性形態の形
成を促進する酵素反応または化学反応の基質である。両親媒性物質は、患者の化学反応に
よって作用され得るものであることが事前に決定されていることが好ましい。より好まし
くは、化学反応は切断可能なリンカーに作用する。
成を促進する酵素反応または化学反応の基質である。両親媒性物質は、患者の化学反応に
よって作用され得るものであることが事前に決定されていることが好ましい。より好まし
くは、化学反応は切断可能なリンカーに作用する。
１つの好ましい実施形態において、一般式(I)は、式(II）による化合物である。
ここで
Y1とY2は、それぞれX1とX2の間で独立して選択された切断可能な結合であり、プラチナ
(IV)ベースの治療活性剤である。
Y1とY2は、それぞれX1とX2の間で独立して選択された切断可能な結合であり、プラチナ
(IV)ベースの治療活性剤である。
n = 0または1、ここで、X2が式(a)、(b)、または(c)による置換基である場合、nは1で
ある。
ある。
X１は、式(a)による置換基、式(b)による置換基、および式(c)による置換基からなるグ
ループから選択される。
ループから選択される。
X2は、Ｈ、式(a)による置換基、式(b)による置換基、および式(c)による置換基からな
るグループから選択される。
るグループから選択される。
ここで
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、分岐アルケニル、分岐アル
キニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル基、およびそれらの類似体から
なるグループから選択される。
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、分岐アルケニル、分岐アル
キニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル基、およびそれらの類似体から
なるグループから選択される。
Sは、(ポリエチレングリコール)m、m = 1ー10、アミノ酸、およびエタノールアミド官
能化アミノ酸）からなるグループから選択される。
能化アミノ酸）からなるグループから選択される。
Lは、1つの付着部位でS-Rに共有結合し、2番目の付着部位でプラチナ(IV)ベースの治療
活性剤への結合Yを介してプラチナ(IV)ベースの治療活性剤に共有結合するリンカー基で
ある。
活性剤への結合Yを介してプラチナ(IV)ベースの治療活性剤に共有結合するリンカー基で
ある。
Rは、化合物に自己組織化特性を与えることができる分子である。好ましくは、Ｒは、1
2-24個の炭素原子の間の鎖長のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはイソプレノイド
である。好ましくは、Ｙはエステルまたはカーボネートであり、より好ましくはエステル
である。好ましくは、Ｓは、m=1-6、より好ましくはm=3-6であるペグｍである。別の好ま
しい実施形態では、Ｓはリシノイルエタノールアミドである。
2-24個の炭素原子の間の鎖長のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはイソプレノイド
である。好ましくは、Ｙはエステルまたはカーボネートであり、より好ましくはエステル
である。好ましくは、Ｓは、m=1-6、より好ましくはm=3-6であるペグｍである。別の好ま
しい実施形態では、Ｓはリシノイルエタノールアミドである。
特に好ましい実施形態では、一般式(II)は、以下からなるグループから選択される化合
物である。
物である。
本発明の化合物の特に好ましい実施形態は、シス、シス、トランス－[PtCl2(NH3)2(ラ
ウロイル)２]- シス、シス、トランス－[PtCl2(NH3)2 (ミリストイル)2]; シス、シス、
トランス－[PtCl2(NH3)2(パルミトイル)2]; シス、シス、トランス－[PtCl2(NH3)2(オレ
オイル)2]; シス、シス、トランス－[PtCl2(NH3)2(リノレオイル)2]; シス、シス、トラ
ンス－[PtCl2(NH3)2(フィタノイル)2]; シス、シス、トランス－[PtCl2(NH3)2(オレオイ
ルカーボネート)2]; シス、シス、トランス－[PtCl2(NH3)2（Nα-コハク酸-）-（Nε-オ
レオイル）-リジノイル-エタノールアミド）2];シス、シス、トランス-[ PtCl2(NH3)2(コ
ハク酸-トリエチレングリコール-オレオイル)2]、または溶媒和物、水和物、および塩を
含むそれらの薬学的に許容される形態。
ウロイル)２]- シス、シス、トランス－[PtCl2(NH3)2 (ミリストイル)2]; シス、シス、
トランス－[PtCl2(NH3)2(パルミトイル)2]; シス、シス、トランス－[PtCl2(NH3)2(オレ
オイル)2]; シス、シス、トランス－[PtCl2(NH3)2(リノレオイル)2]; シス、シス、トラ
ンス－[PtCl2(NH3)2(フィタノイル)2]; シス、シス、トランス－[PtCl2(NH3)2(オレオイ
ルカーボネート)2]; シス、シス、トランス－[PtCl2(NH3)2（Nα-コハク酸-）-（Nε-オ
レオイル）-リジノイル-エタノールアミド）2];シス、シス、トランス-[ PtCl2(NH3)2(コ
ハク酸-トリエチレングリコール-オレオイル)2]、または溶媒和物、水和物、および塩を
含むそれらの薬学的に許容される形態。
別の好ましい実施形態において、一般式(I)は、式(III)による化合物である。
ここで、Y1、Y2、X1およびX2は、式(II)のように定義される通りである。
特に好ましい実施形態では、一般式(III)は、以下からなるグループから選択される化
合物である。
合物である。
さらに別の好ましい実施形態において、一般式(I)は、式(IV)による化合物である。
ここで、Y1、Y2、X1およびX2は、式(II)のように定義される通りである。
特に好ましい実施形態では、一般式(IV)は、以下からなるグループから選択される化合
物である。
物である。
好ましくは、一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)のプロドラッグは、ラメラ相、キュ
ービック、ヘキサゴナル、スポンジ、エマルジョン、または結晶ラメラ形態を示すリオト
ロピック相を有する自己組織化構造を形成することができる。より好ましくは、相は、ラ
メラ相、キュービック、ヘキサゴナル、スポンジ相である。さらに好ましくは、相は逆相
である。
ービック、ヘキサゴナル、スポンジ、エマルジョン、または結晶ラメラ形態を示すリオト
ロピック相を有する自己組織化構造を形成することができる。より好ましくは、相は、ラ
メラ相、キュービック、ヘキサゴナル、スポンジ相である。さらに好ましくは、相は逆相
である。
また、上記態様の一般式(I)、(II)、(III)、または(IV)のプロドラッグの自己組織化構
造も提供される。 一実施形態では、式(I)、(II)、(III)、または(IV)のプロドラッグの
自己組織化構造は、リン脂質、グリセロール脂質、コレステロール、他のプロドラッグ両
親媒性物質、疎水性薬物、およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される、
自己組織化構造でナノ粒子を形成し、化学療法と診断を組み合わせた化学療法または診断
を提供する機能を備えている。
造も提供される。 一実施形態では、式(I)、(II)、(III)、または(IV)のプロドラッグの
自己組織化構造は、リン脂質、グリセロール脂質、コレステロール、他のプロドラッグ両
親媒性物質、疎水性薬物、およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される、
自己組織化構造でナノ粒子を形成し、化学療法と診断を組み合わせた化学療法または診断
を提供する機能を備えている。
いくつかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、または(IV)のプロドラッグは、標
的化(ターゲティング)分子、ペプチド、抗体、タンパク質またはアプタマーを含む標的化
(ターゲティング) リガンドと組み合わせ,より効率的に活性剤を標的に送達する。
的化(ターゲティング)分子、ペプチド、抗体、タンパク質またはアプタマーを含む標的化
(ターゲティング) リガンドと組み合わせ,より効率的に活性剤を標的に送達する。
特に好ましい実施形態では、自己組織化構造は、リン脂質、グリセロール脂質、コレス
テロール、他のプロドラッグ両親媒性物質、疎水性薬物からなるグループから選択される
追加の成分と任意選択で組み合わせた、式(II)のシスプラチン(IV)の化合物、ならびにそ
れらの組み合わせ自己組織化構造である。そのような構造は、ポロキサマー、ペグ化脂質
、ポリソルベート、およびそれらの組み合わせなどの界面活性剤安定剤から利益を得る医
薬品用途のために適切に安定化され得る。
テロール、他のプロドラッグ両親媒性物質、疎水性薬物からなるグループから選択される
追加の成分と任意選択で組み合わせた、式(II)のシスプラチン(IV)の化合物、ならびにそ
れらの組み合わせ自己組織化構造である。そのような構造は、ポロキサマー、ペグ化脂質
、ポリソルベート、およびそれらの組み合わせなどの界面活性剤安定剤から利益を得る医
薬品用途のために適切に安定化され得る。
本発明による好ましい実施形態は、上記式(II）による化合物を含む自己組織化構造で
ある。 好ましくは、自己組織化構造は、ラメラ、キュービック、ヘキサゴナル、および
スポンジ相の形態である。 自己組織化構造がナノ粒子の形態である場合、平均粒子サイ
ズは、好ましくは10-500nm、より好ましくは10-200nmの間である。
ある。 好ましくは、自己組織化構造は、ラメラ、キュービック、ヘキサゴナル、および
スポンジ相の形態である。 自己組織化構造がナノ粒子の形態である場合、平均粒子サイ
ズは、好ましくは10-500nm、より好ましくは10-200nmの間である。
本発明による化合物の合成のための反応条件は、最小限の実験量で当業者によって容易
に決定され、添付の実施例にも例示されている。特に好ましい実施形態において、化合物
は、スキーム１に従って調製される。
に決定され、添付の実施例にも例示されている。特に好ましい実施形態において、化合物
は、スキーム１に従って調製される。
ここで、Ｘ1およびＸ2は、本明細書に記載されるように定義される。
本発明による追加の化合物を調製するための反応スキームを図２に示す。これらは例示
的なものであり、網羅的な例を意図するものではないことが理解されよう。
的なものであり、網羅的な例を意図するものではないことが理解されよう。
本発明による化合物の合成のための反応条件は、最小限の実験量で当業者によって容易
に決定され、添付の実施例にも例示されている。
に決定され、添付の実施例にも例示されている。
本発明に従って化合物を合成するために使用される出発原料および試薬は、特に明記し
ない限り、または当業者に知られている方法によって調製されない限り、例えば、ケミカ
ルカンパニーシグマアルドリッチ（ミズーリ州セントルイス）およびメルク（オーストラ
リア）などの商業的供給業者から入手可能である。
ない限り、または当業者に知られている方法によって調製されない限り、例えば、ケミカ
ルカンパニーシグマアルドリッチ（ミズーリ州セントルイス）およびメルク（オーストラ
リア）などの商業的供給業者から入手可能である。
ラメラ、逆キュービック、逆ヘキサゴナル、逆スポンジおよびミセル相への自己組織化
を形成しないプロドラッグと比較して本発明の自己組織化構造は、それらの改変された放
出特性のために、望ましいプロドラッグ送達システムを表す。理論または作用様式に拘束
されることを望まないが、本発明の自己組織化構造は、第一に、自己組織化両親媒性分子
に対する加水分解効果の違い、および非組織化系における単離された単一分子のそれと比
較して、自己組織化系における分子へのアクセスが複雑であるために，修飾された放出特
性を有すると考えられる。第二に、好ましい化合物の場合には、好ましいプロドラッグの
疎水性テールＲおよびスペーサーＳは、プロドラッグおよびその類似体をシスプラチンま
たはオキサリプラチンまたはカルボプラチンに変換するのに必要な還元のための異なる基
質活性を有する化合物をもたらし、従って本発明による化合物の修飾放出プロファイルを
もたらすと考えられる。最後に、本発明の化合物の加水分解により、脂肪鎖部分が放出さ
れ、それ自体が自己組織化構造を形成する可能性があり、それが局所環境を変化させ、そ
の結果、プロドラッグのネイティブプラチナ(II) 薬 への化学的還元および変換に影響を
与えると考えられる。
を形成しないプロドラッグと比較して本発明の自己組織化構造は、それらの改変された放
出特性のために、望ましいプロドラッグ送達システムを表す。理論または作用様式に拘束
されることを望まないが、本発明の自己組織化構造は、第一に、自己組織化両親媒性分子
に対する加水分解効果の違い、および非組織化系における単離された単一分子のそれと比
較して、自己組織化系における分子へのアクセスが複雑であるために，修飾された放出特
性を有すると考えられる。第二に、好ましい化合物の場合には、好ましいプロドラッグの
疎水性テールＲおよびスペーサーＳは、プロドラッグおよびその類似体をシスプラチンま
たはオキサリプラチンまたはカルボプラチンに変換するのに必要な還元のための異なる基
質活性を有する化合物をもたらし、従って本発明による化合物の修飾放出プロファイルを
もたらすと考えられる。最後に、本発明の化合物の加水分解により、脂肪鎖部分が放出さ
れ、それ自体が自己組織化構造を形成する可能性があり、それが局所環境を変化させ、そ
の結果、プロドラッグのネイティブプラチナ(II) 薬 への化学的還元および変換に影響を
与えると考えられる。
さらに同様に、本発明による自己組織化構造は、ミセル形態を示すプロドラッグ自己組
織化構造よりも望ましいと考えられる。 本発明によるプロドラッグラメラ、キュービッ
ク、ヘキサゴナル、スポンジ相または逆ミセルナノ粒子は、以前に開示されたプロドラッ
グ自己組織化構造のいずれよりもはるかに大きな両親媒性：溶媒界面面積を有する。 さ
らに、通常のミセルとは異なり、本発明による逆相は、過剰な水性溶媒中で安定である。
織化構造よりも望ましいと考えられる。 本発明によるプロドラッグラメラ、キュービッ
ク、ヘキサゴナル、スポンジ相または逆ミセルナノ粒子は、以前に開示されたプロドラッ
グ自己組織化構造のいずれよりもはるかに大きな両親媒性：溶媒界面面積を有する。 さ
らに、通常のミセルとは異なり、本発明による逆相は、過剰な水性溶媒中で安定である。
一実施形態では、本発明の自己組織化構造は、少なくとも１つの溶媒ドメインおよび少
なくとも１つの両親媒性ドメインを含み、両親媒性ドメインは、式(I)、(II)、(III)、ま
たは(IV)に従って少なくとも１つのプロドラッグを含み、ここで、Ｒは、治療的活性エー
ジェントに自己組織化特性を付与することができる任意の基として定義される。
なくとも１つの両親媒性ドメインを含み、両親媒性ドメインは、式(I)、(II)、(III)、ま
たは(IV)に従って少なくとも１つのプロドラッグを含み、ここで、Ｒは、治療的活性エー
ジェントに自己組織化特性を付与することができる任意の基として定義される。
本発明の溶媒ドメインは、少なくとも一つの極性溶媒を含む。 極性溶媒としては、両
親媒性自己組織化に通常用いられる溶媒、例えば、水、グリセロール、プロピレングリコ
ール、ブチレングリコール、Ｎ-メチルホルムアミド、ヒドラジン、プロピレンカーボネ
ート、メタノール、エタノール、硝酸アンモニウムなどの選択されたイオン性液体、およ
びこれらの混合物などが挙げられる。
親媒性自己組織化に通常用いられる溶媒、例えば、水、グリセロール、プロピレングリコ
ール、ブチレングリコール、Ｎ-メチルホルムアミド、ヒドラジン、プロピレンカーボネ
ート、メタノール、エタノール、硝酸アンモニウムなどの選択されたイオン性液体、およ
びこれらの混合物などが挙げられる。
溶媒はまた、他の成分、例えば塩、pH緩衝剤、グルコースおよびショ糖などの糖、ポリ
ソルベート80などの安定化試薬、ペグ-PPO-ペグ（PEG-PPO-PEG） 共重合体、より具体的
にはポロキサマー127、ポロキサマー108、様々なペグ長のペグ脂質鎖または脂質鎖、例え
ばペグ4000-オレオイル、ペグ4000-リノレオイル、ペグ2000-オレオイル、ペグ2000-リノ
レオイル、ペグ10000-オレオイル、ペグ10000-リノレオイル、およびそれらの組み合わせ
を含むことができる。
ソルベート80などの安定化試薬、ペグ-PPO-ペグ（PEG-PPO-PEG） 共重合体、より具体的
にはポロキサマー127、ポロキサマー108、様々なペグ長のペグ脂質鎖または脂質鎖、例え
ばペグ4000-オレオイル、ペグ4000-リノレオイル、ペグ2000-オレオイル、ペグ2000-リノ
レオイル、ペグ10000-オレオイル、ペグ10000-リノレオイル、およびそれらの組み合わせ
を含むことができる。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、(III)、または(IV)のプロドラッグは、リン脂
質、グリセロール脂質、コレステロール、他のプロドラッグ両親媒性薬物、疎水性薬物、
およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される追加の成分と組み合わせて、
リポソーム、キュボソーム、ヘキソソーム、逆ミセルおよびスポンジ様ナノ粒子から選択
される自己組織化構造において使用され得る。
質、グリセロール脂質、コレステロール、他のプロドラッグ両親媒性薬物、疎水性薬物、
およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される追加の成分と組み合わせて、
リポソーム、キュボソーム、ヘキソソーム、逆ミセルおよびスポンジ様ナノ粒子から選択
される自己組織化構造において使用され得る。
両親媒性ドラッグデリバリー担体に組み込まれることができる薬学的活性なエージェン
トは、当業者に公知である。 例えば、WO2005/0210046(DBL Australia Pty Ltd)およびWO
9830206を参照のこと。担体に組み込まれ得る薬学的または治療的活性エージェントの例
としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：グローバルタンパク質および糖
タンパク質、プロスタグランジンのような高反応性の脂質、タンパク質のような生物活性
の大きい薬物分子、多糖類、ＤＮＡおよびＲＮＡ、シクロスポリンのようなより小さい薬
物分子、パクリタキセル、インドメタシン、フェノフィブラート、プロゲステロン、アン
ホテリシンＢ（ＡＭＢ）、イリノテカン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
トは、当業者に公知である。 例えば、WO2005/0210046(DBL Australia Pty Ltd)およびWO
9830206を参照のこと。担体に組み込まれ得る薬学的または治療的活性エージェントの例
としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：グローバルタンパク質および糖
タンパク質、プロスタグランジンのような高反応性の脂質、タンパク質のような生物活性
の大きい薬物分子、多糖類、ＤＮＡおよびＲＮＡ、シクロスポリンのようなより小さい薬
物分子、パクリタキセル、インドメタシン、フェノフィブラート、プロゲステロン、アン
ホテリシンＢ（ＡＭＢ）、イリノテカン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
本発明の望ましいリオトロピック液晶相の形成は、特定の親水性ドメインと疎水性ドメ
インとの間の厳密なバランスが必要であることが当業者によって認識されるであろう。し
たがって、当業者は、Ａに対するＸの選択が、本発明のプロドラッグが本発明によるリオ
トロピック相および／または固体脂質粒子のいずれかを形成するかどうかを決定すること
を認識するであろ。
インとの間の厳密なバランスが必要であることが当業者によって認識されるであろう。し
たがって、当業者は、Ａに対するＸの選択が、本発明のプロドラッグが本発明によるリオ
トロピック相および／または固体脂質粒子のいずれかを形成するかどうかを決定すること
を認識するであろ。
一般に、界面活性剤ヘッドグループ、テールおよび体積の相互作用は、リオトロピック
相挙動を決定する上で非常に重要である。 分子形状と相挙動との関係は臨界充填因子(CP
P) によって記述できる。CPPは、CPP= v/a0lcとして定義され、ここで、vは分子体積、a0
は界面活性剤ヘッドグループの断面積、およびlcは疎水性テールの長さに対応する。この
式の開発以来、CPPは分子の曲率に基づいて中間相挙動を予測するのに広く使用されてき
た。 小さなヘッドグループとバルキーな疎水性を持つ分子のために、CPP値は同等または
1より大きくなり、それによって平均ゼロまたは負の界面曲率と逆メソ相のCPP値は1より
大きくなり、それによって平均負の界面曲率と逆メソ相の潜在的に形成を誘導する。
相挙動を決定する上で非常に重要である。 分子形状と相挙動との関係は臨界充填因子(CP
P) によって記述できる。CPPは、CPP= v/a0lcとして定義され、ここで、vは分子体積、a0
は界面活性剤ヘッドグループの断面積、およびlcは疎水性テールの長さに対応する。この
式の開発以来、CPPは分子の曲率に基づいて中間相挙動を予測するのに広く使用されてき
た。 小さなヘッドグループとバルキーな疎水性を持つ分子のために、CPP値は同等または
1より大きくなり、それによって平均ゼロまたは負の界面曲率と逆メソ相のCPP値は1より
大きくなり、それによって平均負の界面曲率と逆メソ相の潜在的に形成を誘導する。
本発明による切断可能なテールは、本発明によるヘッドグループのコンテキストにおい
て考慮されるときに、１より大きいCPPの形成に基づいて選択される。図1は、ヘッドグル
ープとテールグループ間のこの相互作用を示している。ラメラ相の左側の相の充填密度は
1未満であり、両親媒性物質の濃度が低い場合に発生することがよくある。ラメラ相の左
側の相は1未満の臨界充填密度を有し、しばしば両親媒性物質の低濃度で起こる。 ラメラ
相の右側にある相はCPPが1以上あり、通常は両親媒性物質の濃度が高いときに起こる。CP
Pは両親媒性分子に対して一定ではなく、両親媒性分子の温度、圧力、濃度およびpH、な
らびにいくつかの追加の溶媒および添加剤などの外的要因による。しかしながら、このパ
ラメータは、室温または生理学的温度および生理学的pHおよび圧力で両親媒性物質の水和
時に起こり得る相の単純な推測として使用することができる。
て考慮されるときに、１より大きいCPPの形成に基づいて選択される。図1は、ヘッドグル
ープとテールグループ間のこの相互作用を示している。ラメラ相の左側の相の充填密度は
1未満であり、両親媒性物質の濃度が低い場合に発生することがよくある。ラメラ相の左
側の相は1未満の臨界充填密度を有し、しばしば両親媒性物質の低濃度で起こる。 ラメラ
相の右側にある相はCPPが1以上あり、通常は両親媒性物質の濃度が高いときに起こる。CP
Pは両親媒性分子に対して一定ではなく、両親媒性分子の温度、圧力、濃度およびpH、な
らびにいくつかの追加の溶媒および添加剤などの外的要因による。しかしながら、このパ
ラメータは、室温または生理学的温度および生理学的pHおよび圧力で両親媒性物質の水和
時に起こり得る相の単純な推測として使用することができる。
溶媒中の両親媒性物質の自己組織化挙動は，溶媒と両親媒性分子の親水性または疎水性
部分のいずれかとの間の優先的相互作用のために生じる。 両親媒性物質が極性溶媒にさ
らされると、両親媒性物質の親水性部分は、極性溶媒と優先的に相互作用する傾向があり
、その結果、親水性ドメイン（「溶媒ドメイン」）の形成をもたらす。 両親媒性分子の
疎水性部分は、このドメインから除外される傾向があり、その結果、疎水性ドメイン（「
疎水性ドメイン」）が形成される。
部分のいずれかとの間の優先的相互作用のために生じる。 両親媒性物質が極性溶媒にさ
らされると、両親媒性物質の親水性部分は、極性溶媒と優先的に相互作用する傾向があり
、その結果、親水性ドメイン（「溶媒ドメイン」）の形成をもたらす。 両親媒性分子の
疎水性部分は、このドメインから除外される傾向があり、その結果、疎水性ドメイン（「
疎水性ドメイン」）が形成される。
リオトロピック液晶は、適切な固体または液体両親媒性物質に溶媒を添加することによ
って形成される。 それらは、親水性ドメインと疎水性ドメインとの間の界面の曲率によ
って分類され得る。 これらのドメイン間の曲率は、両親媒性物質の濃度および分子構造
を含むいくつかの要因に依存する。 界面が疎水性ドメインに向かってネット曲率を表示
するとき、相は「通常」と呼ばれる。 界面が親水性ドメインに向かってネット曲率を表
示するとき、相は「逆」と呼ばれる。 系のネット曲率がゼロに近づくと，得られる相は
溶媒ドメインによって分離された平面両親媒性二重層からなるラメラ型構造を有すること
ができる。 あるいは、表面上の各点がある次元で凸であり、別の次元で凹である場合、
ネット曲率はゼロに近づくことがあり、そのような相は「二連続キュービック相」と呼ば
れる。 自己組織化構造によって形成することができる特定の相の例としては、ミセル（
通常および逆）、ヘキサゴナル（通常および逆）、ラメラ、キュービック相（通常、逆お
よび両連続相）、および逆ミセルキュービック相、リボン、メッシュ、または非キュービ
ック「スポンジ」両連続相などの他の中間相が挙げられるが、これらに限定されない。
って形成される。 それらは、親水性ドメインと疎水性ドメインとの間の界面の曲率によ
って分類され得る。 これらのドメイン間の曲率は、両親媒性物質の濃度および分子構造
を含むいくつかの要因に依存する。 界面が疎水性ドメインに向かってネット曲率を表示
するとき、相は「通常」と呼ばれる。 界面が親水性ドメインに向かってネット曲率を表
示するとき、相は「逆」と呼ばれる。 系のネット曲率がゼロに近づくと，得られる相は
溶媒ドメインによって分離された平面両親媒性二重層からなるラメラ型構造を有すること
ができる。 あるいは、表面上の各点がある次元で凸であり、別の次元で凹である場合、
ネット曲率はゼロに近づくことがあり、そのような相は「二連続キュービック相」と呼ば
れる。 自己組織化構造によって形成することができる特定の相の例としては、ミセル（
通常および逆）、ヘキサゴナル（通常および逆）、ラメラ、キュービック相（通常、逆お
よび両連続相）、および逆ミセルキュービック相、リボン、メッシュ、または非キュービ
ック「スポンジ」両連続相などの他の中間相が挙げられるが、これらに限定されない。
上記のバルク相は、分散されて、非分散バルク相の内部構造を保持するコロイド粒子を
形成することができる。 これらのコロイド粒子は、ドラッグデリバリー担体としての応
用についても研究されている。 米国特許5,531,925は、内部相の二層または単層層に固定
された表面相によって囲まれた両親媒性相の内部を含むコロイド粒子を開示している。
粒子の内部相は、ラメラ相、逆キュービック相、ヘキサゴナル相またはL3 (「スポンジ」
)相、またはそれらの混合物から選択され得る。
形成することができる。 これらのコロイド粒子は、ドラッグデリバリー担体としての応
用についても研究されている。 米国特許5,531,925は、内部相の二層または単層層に固定
された表面相によって囲まれた両親媒性相の内部を含むコロイド粒子を開示している。
粒子の内部相は、ラメラ相、逆キュービック相、ヘキサゴナル相またはL3 (「スポンジ」
)相、またはそれらの混合物から選択され得る。
これらの粒子が逆二連続キュービック相の内部構造を有する場合、粒子は口語的にキュ
ボソームと呼ばれる。 同様に、粒子が逆ヘキサゴナル相の内部構造を有する場合、それ
らはヘキソソームと呼ばれる。 粒子がラメラ相の内部構造を有する場合、それらはリポ
ソームと呼ばれる。コロイド粒子またはナノ粒子はまた、「スポンジ」相から形成され得
る。
ボソームと呼ばれる。 同様に、粒子が逆ヘキサゴナル相の内部構造を有する場合、それ
らはヘキソソームと呼ばれる。 粒子がラメラ相の内部構造を有する場合、それらはリポ
ソームと呼ばれる。コロイド粒子またはナノ粒子はまた、「スポンジ」相から形成され得
る。
代替ドラッグデリバリー担体は、固体脂質粒子である。 固体脂質粒子は、ポリソルベ
ート80、ポロキサマーおよびペグ化脂質などの界面活性剤表層によって安定化された結晶
性両親媒性コアから構成される。 固体脂質粒子は、疎水性薬剤の担体として使用されて
きた。 例えば、固体脂質に吸着され、SLNsとして分散された抗癌剤であるカンプトテシ
ンは、脳組織における薬剤レベルの増加を示した（Yang1999,J.control release,59(3):2
99-307）。 しかしながら、従来のSLNの薬剤負荷は、脂質溶融物中の薬剤の溶解度および
脂質マトリックスの構造によって制限される。
ート80、ポロキサマーおよびペグ化脂質などの界面活性剤表層によって安定化された結晶
性両親媒性コアから構成される。 固体脂質粒子は、疎水性薬剤の担体として使用されて
きた。 例えば、固体脂質に吸着され、SLNsとして分散された抗癌剤であるカンプトテシ
ンは、脳組織における薬剤レベルの増加を示した（Yang1999,J.control release,59(3):2
99-307）。 しかしながら、従来のSLNの薬剤負荷は、脂質溶融物中の薬剤の溶解度および
脂質マトリックスの構造によって制限される。
薬物負荷を増加させるために、「ファーマコソーム」アプローチが採用されている。
この方法は、ミセルまたはリポソームに組み立てることができるプロドラッグを生成する
ことを含む。ジンら正常なラメラベシクルまたはより高次のナノ構造を形成することがで
きるいくつかの脂質-ヌクレオシド類似体を同定した(WO2010063080A1,US8603999B2)。 し
かしながら、ミセルは、薬物送達に適した相として実質的な欠点を有する。 ミセル系は
希釈下および臨界ミセル濃度（CMC）以下で崩壊する可能性がある。
この方法は、ミセルまたはリポソームに組み立てることができるプロドラッグを生成する
ことを含む。ジンら正常なラメラベシクルまたはより高次のナノ構造を形成することがで
きるいくつかの脂質-ヌクレオシド類似体を同定した(WO2010063080A1,US8603999B2)。 し
かしながら、ミセルは、薬物送達に適した相として実質的な欠点を有する。 ミセル系は
希釈下および臨界ミセル濃度（CMC）以下で崩壊する可能性がある。
バルク相
一態様では、本発明の自己組織化構造は、少なくとも１つのバルク相を含む。
一態様では、本発明の自己組織化構造は、少なくとも１つのバルク相を含む。
本発明のバルク相は、次のグループから選択される少なくとも一つの相を含む：ラメラ
、逆二連続キュービック、逆ヘキサゴナル、逆ミセル（L2）、およびスポンジ（L3）。
好ましくは、バルク相は、ラメラ相、逆キュービック相、L2逆ミセル相、およびL3「spon
ge」相からなるグループから選択される少なくとも一つの相を含む。 最も好ましくは、
バルク相は、ラメラ相、逆キュービック相、および逆ミセル相およびスポンジ相を含む。
、逆二連続キュービック、逆ヘキサゴナル、逆ミセル（L2）、およびスポンジ（L3）。
好ましくは、バルク相は、ラメラ相、逆キュービック相、L2逆ミセル相、およびL3「spon
ge」相からなるグループから選択される少なくとも一つの相を含む。 最も好ましくは、
バルク相は、ラメラ相、逆キュービック相、および逆ミセル相およびスポンジ相を含む。
好ましい実施形態では、本発明によるバルク相は、およそ室温から約50℃の温度範囲で
容易に製造され得、この温度範囲内で少なくとも数ヶ月間安定である。
容易に製造され得、この温度範囲内で少なくとも数ヶ月間安定である。
本発明による好ましい実施形態は、バルクリオトロピック逆相である。 過剰な水性溶
媒中で希釈することに対する本発明によるリオトロピック相の熱力学的安定性は，バルク
相がその一次高次構造を維持することを意味するが，格子パラメータは水中の両親媒性物
質の膨潤により変化する可能性がある。最も好ましくは、本発明によるリオトロピック相
は、ラメラ相、逆二連続キュービック相、逆ミセル相または逆スポンジ相である。
媒中で希釈することに対する本発明によるリオトロピック相の熱力学的安定性は，バルク
相がその一次高次構造を維持することを意味するが，格子パラメータは水中の両親媒性物
質の膨潤により変化する可能性がある。最も好ましくは、本発明によるリオトロピック相
は、ラメラ相、逆二連続キュービック相、逆ミセル相または逆スポンジ相である。
観察されたリオトロピック相は温度に依存することは当業者によって認識されるであろ
う。 本発明によるバルク相は、室温と生理学的温度との間で安定であり、好ましくは約3
5℃から約40℃の温度で安定であり、最も好ましくは約35℃から約37℃の温度で安定であ
る。
う。 本発明によるバルク相は、室温と生理学的温度との間で安定であり、好ましくは約3
5℃から約40℃の温度で安定であり、最も好ましくは約35℃から約37℃の温度で安定であ
る。
本発明によるバルク相を調製するためのプロセスは、当業者に公知である。 一実施形
態において、本発明によるバルク相は、各両親媒性物質を適切な緩衝液中に適切な濃度に
溶解することによって調製することができる。 適切な緩衝剤の例としては、生理学的に
許容される緩衝剤、例えば、リン酸、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン（Tris）、4-（2-ヒドロキシエチル）-1-ピペラジンエタンスル
ホン酸（HEPES）、トリス-スクロース、トリス-グリシン、およびグリシン緩衝剤が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。
態において、本発明によるバルク相は、各両親媒性物質を適切な緩衝液中に適切な濃度に
溶解することによって調製することができる。 適切な緩衝剤の例としては、生理学的に
許容される緩衝剤、例えば、リン酸、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン（Tris）、4-（2-ヒドロキシエチル）-1-ピペラジンエタンスル
ホン酸（HEPES）、トリス-スクロース、トリス-グリシン、およびグリシン緩衝剤が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態では、本発明による好ましい相は、視覚的に均質なサンプルが得られるま
で、室温-50℃の間で溶融脂質を機械的に混合することによっ 任意選択的に、例えば10-2
0重量％の範囲のエタノールのような共溶媒の添加は、均質化プロセスを助け得る。
で、室温-50℃の間で溶融脂質を機械的に混合することによっ 任意選択的に、例えば10-2
0重量％の範囲のエタノールのような共溶媒の添加は、均質化プロセスを助け得る。
コロイド粒子：コロイドソームまたはナノ粒子
本発明のさらなる態様は、バルク相の内部構造を保持する一つまたは複数の粒子を含む
本発明の自己組織化構造に関する。 このような粒子は、「コロイドソーム」または「ナ
ノ粒子」と呼ばれる。
本発明のさらなる態様は、バルク相の内部構造を保持する一つまたは複数の粒子を含む
本発明の自己組織化構造に関する。 このような粒子は、「コロイドソーム」または「ナ
ノ粒子」と呼ばれる。
一実施形態では、本発明の自己組織化構造は、コロイドソームを含むか、または以下の
グループから選択される：リポソーム、キュボソーム、ヘキソソームおよび「スポンジ状
」 好ましい実施形態において、コロイド粒子は、以下のグループから選択される：リポ
ソーム、キュボソーム、ヘキソソーム、およびスポンジ状粒子最も好ましくは、コロイド
粒子は、リポソームおよびキュボソーム、およびスポンジ状粒子である。
グループから選択される：リポソーム、キュボソーム、ヘキソソームおよび「スポンジ状
」 好ましい実施形態において、コロイド粒子は、以下のグループから選択される：リポ
ソーム、キュボソーム、ヘキソソーム、およびスポンジ状粒子最も好ましくは、コロイド
粒子は、リポソームおよびキュボソーム、およびスポンジ状粒子である。
本発明による特に好ましい実施形態では、コロイドソームは、ラメラ相および逆相に由
来する。 本発明によるリオトロピック相の熱力学的安定性は、バルク相を過剰の水性溶
媒中で徐々に希釈し、バルク相と同じ液晶構造を維持しながらコロイドソーム中に分散さ
せることができることを意味する。
来する。 本発明によるリオトロピック相の熱力学的安定性は、バルク相を過剰の水性溶
媒中で徐々に希釈し、バルク相と同じ液晶構造を維持しながらコロイドソーム中に分散さ
せることができることを意味する。
本発明によるコロイドソームは、当業者に知られているプロセスに従って調製すること
ができる。例えば、コロイドソーム／ナノ粒子は、水または生理食塩水（例えば、リン酸
緩衝生理食塩水）中で脂質薄膜を水和することによって調製することができる。さらに、
グルコース、デキストロースなどの糖が培地に添加される場合がある。逆キュボソームや
ヘキソソームなどの逆相コロイドソームは、水中で水和してバルク相のようなゲルを形成
し、安定剤の存在下で超音波処理や高圧均質化などのせん断力を使用して粒子に分散させ
ることができる。
ができる。例えば、コロイドソーム／ナノ粒子は、水または生理食塩水（例えば、リン酸
緩衝生理食塩水）中で脂質薄膜を水和することによって調製することができる。さらに、
グルコース、デキストロースなどの糖が培地に添加される場合がある。逆キュボソームや
ヘキソソームなどの逆相コロイドソームは、水中で水和してバルク相のようなゲルを形成
し、安定剤の存在下で超音波処理や高圧均質化などのせん断力を使用して粒子に分散させ
ることができる。
安定なコロイドソームを調製するためには、安定化剤または断片化剤を添加することが
必要であることは、当業者によって認識されるであろう。 適切な断片化剤は、当業者に
公知であり、例えば、ポロキサマーまたはポリソルベートまたはペグ化脂質を含む。 ポ
ロキサマーは、逆相コロイドソームのための最も広く使用されている安定剤であり、ポリ
エチレングリコール（ペグ）とポリプロピレンオキシド（PPO）のブロック共重合体であ
る。 本発明による好ましい実施形態では、安定化剤は、異なるビルディングブロックの
ペグ-PPO-ペグのトリブロック共重合体である。 本発明による特に好ましい態様において
、安定化剤は、ポロキサマー407、ポロキサマー108、およびペグ化脂質（ペグ2k-10K-オ
レオイル）である。
必要であることは、当業者によって認識されるであろう。 適切な断片化剤は、当業者に
公知であり、例えば、ポロキサマーまたはポリソルベートまたはペグ化脂質を含む。 ポ
ロキサマーは、逆相コロイドソームのための最も広く使用されている安定剤であり、ポリ
エチレングリコール（ペグ）とポリプロピレンオキシド（PPO）のブロック共重合体であ
る。 本発明による好ましい実施形態では、安定化剤は、異なるビルディングブロックの
ペグ-PPO-ペグのトリブロック共重合体である。 本発明による特に好ましい態様において
、安定化剤は、ポロキサマー407、ポロキサマー108、およびペグ化脂質（ペグ2k-10K-オ
レオイル）である。
一実施形態では、コロイド粒子は、バルク相を分散させることによって調製される。本
発明のバルク相は、安定化試薬を含む水にバルク相のエタノール溶液を滴下することによ
って分散させることができる。あるいは、バルク相は、少なくとも１つの安定化試薬を含
む水をバルク相に加えることによって分散させることができる。これらの粒子のサイズは
、当業者に周知の技術である、ボルテックス、超音波処理、濾過、押し出しおよび均質化
によって制御することができる。
発明のバルク相は、安定化試薬を含む水にバルク相のエタノール溶液を滴下することによ
って分散させることができる。あるいは、バルク相は、少なくとも１つの安定化試薬を含
む水をバルク相に加えることによって分散させることができる。これらの粒子のサイズは
、当業者に周知の技術である、ボルテックス、超音波処理、濾過、押し出しおよび均質化
によって制御することができる。
好ましい実施形態において、本発明によるコロイドソームまたはナノ粒子分散体は、プ
ロドラッグ-両親媒性混合のバルク相を、ボルテキシングを用いた安定化試薬を含む水、
およびプローブ型超音波ホモジナイザーまたは超音波浴のようなせん断力で好ましく分散
させることによって調製される。 この実施形態に従って調製されたコロイドソームは、
任意選択で一つまたは複数の追加の処理工程を受けてもよい。 このような処理方法は、
当業者に公知であり、高圧均質化、および膜を通る段階的押出を含む。 段階的押出のた
めに用いられる膜は、例えば、0.8、0.4、0.2、0.1および0.05μmを含む細孔サイズを有
し得る。 一実施形態では、処理ステップは、サイズ選択処理である。
ロドラッグ-両親媒性混合のバルク相を、ボルテキシングを用いた安定化試薬を含む水、
およびプローブ型超音波ホモジナイザーまたは超音波浴のようなせん断力で好ましく分散
させることによって調製される。 この実施形態に従って調製されたコロイドソームは、
任意選択で一つまたは複数の追加の処理工程を受けてもよい。 このような処理方法は、
当業者に公知であり、高圧均質化、および膜を通る段階的押出を含む。 段階的押出のた
めに用いられる膜は、例えば、0.8、0.4、0.2、0.1および0.05μmを含む細孔サイズを有
し得る。 一実施形態では、処理ステップは、サイズ選択処理である。
好ましい実施形態では、コースコロイドソームまたはナノ粒子調製物は、一連のポリカ
ーボネート(PC) 膜を通過することによってさらに処理される。 膜のサイズ範囲は、最終
製品の望ましい粒子サイズに従って当業者によって選択されるであろう。 この処理工程
に用いることができる装置は、当業者に公知であるが、例えば押出機を含み得る。
ーボネート(PC) 膜を通過することによってさらに処理される。 膜のサイズ範囲は、最終
製品の望ましい粒子サイズに従って当業者によって選択されるであろう。 この処理工程
に用いることができる装置は、当業者に公知であるが、例えば押出機を含み得る。
本発明のナノ粒子のサイズが意図される用途に依存することは、当業者によって認識さ
れるであろう。 例えば、静脈内投与のために、好ましいコロイドソームサイズ範囲は、
一般に約30nm-約400nmの間である。 より好ましくは、サイズ範囲は、静脈内適用のため
に約30nm-約200nmの間である。
れるであろう。 例えば、静脈内投与のために、好ましいコロイドソームサイズ範囲は、
一般に約30nm-約400nmの間である。 より好ましくは、サイズ範囲は、静脈内適用のため
に約30nm-約200nmの間である。
肝臓などの特定の臓器へのナノ粒子のデリバリーおよび腫瘍への受動的標的化のために
、約30nmから約400nmの間の粒子サイズが企図される。より好ましくは、粒子サイズは、
約30nmから約200nm未満である。理論に拘束されることを望まないが、30-200 nmのサイズ
の粒子は、固形腫瘍の漏出性と混沌とした新生血管系での浸透および保持時間が強化され
ているため、癌細胞を受動的に標的としていると考えられている。例、Matsumura et al
およびBrannon-Peppas L.et al2012を参照のこと。
、約30nmから約400nmの間の粒子サイズが企図される。より好ましくは、粒子サイズは、
約30nmから約200nm未満である。理論に拘束されることを望まないが、30-200 nmのサイズ
の粒子は、固形腫瘍の漏出性と混沌とした新生血管系での浸透および保持時間が強化され
ているため、癌細胞を受動的に標的としていると考えられている。例、Matsumura et al
およびBrannon-Peppas L.et al2012を参照のこと。
コロイド粒子：固体脂質粒子
本発明の好ましい態様は、少なくとも一つのプラチナ(IV)ベースのプロドラッグからな
る固体-脂質粒子を提供することを目指す。
本発明の好ましい態様は、少なくとも一つのプラチナ(IV)ベースのプロドラッグからな
る固体-脂質粒子を提供することを目指す。
本発明による固体脂質粒子は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
例、MehnertおよびMader2001を参照のこと。
例、MehnertおよびMader2001を参照のこと。
本発明に従って固体脂質粒子を製造するために使用される適切な方法は、本発明のプロ
ドラッグの物理化学的性質に従って選択され得る。 固体脂質粒子を製造するための典型
的な方法のいくつか、例えば、水溶液中に脂質を溶融することを必要とする方法は、本発
明による100℃以上の融点を持つものプロドラッグには適用できないことが当業者によっ
て認識されるであろう。
ドラッグの物理化学的性質に従って選択され得る。 固体脂質粒子を製造するための典型
的な方法のいくつか、例えば、水溶液中に脂質を溶融することを必要とする方法は、本発
明による100℃以上の融点を持つものプロドラッグには適用できないことが当業者によっ
て認識されるであろう。
一実施形態において、本発明の固体脂質粒子は、機械的方法に従って調製される。 こ
の実施形態によれば、一つまたは複数の安定剤がニート両親媒性物質に添加される。 安
定剤の例としては、トリブロックポリマー（例えば、ポロキサマー407、ポロキサマー108
、およびペグ化脂質）が挙げられるが、これらに限定されない。 ニート両親媒性物質に
添加される安定剤の量は、約5-30％（w/w）の間であり得、好ましくは約10-30％（w/w）
の間であり、最も好ましくは約15-30％（w/w）の間である。 初期バルク相を調製するた
めに、通常20-７0重量％の水を両親媒性物質に、通常は室温（約22-約25℃）で添加する
。 次いで、両親媒性物質－水混合物を当業者に公知の方法を用いて剪断する。好ましい
実施形態では、両親媒性物質－水混合物は、大まかな均質化を使用して剪断される。次に
、混合物をさらに処理して、望ましいサイズおよび多分散性の粒子を生成することができ
る。さらなる処理の方法は当業者に知られており、例えば、高圧均質化、超音波処理、お
よび既知の孔径を有する異なる膜を介した押し出しを含み得る。好ましい実施形態では、
混合物をさらに処理して、望ましいサイズおよび多分散性の粒子を生成することができる
。
の実施形態によれば、一つまたは複数の安定剤がニート両親媒性物質に添加される。 安
定剤の例としては、トリブロックポリマー（例えば、ポロキサマー407、ポロキサマー108
、およびペグ化脂質）が挙げられるが、これらに限定されない。 ニート両親媒性物質に
添加される安定剤の量は、約5-30％（w/w）の間であり得、好ましくは約10-30％（w/w）
の間であり、最も好ましくは約15-30％（w/w）の間である。 初期バルク相を調製するた
めに、通常20-７0重量％の水を両親媒性物質に、通常は室温（約22-約25℃）で添加する
。 次いで、両親媒性物質－水混合物を当業者に公知の方法を用いて剪断する。好ましい
実施形態では、両親媒性物質－水混合物は、大まかな均質化を使用して剪断される。次に
、混合物をさらに処理して、望ましいサイズおよび多分散性の粒子を生成することができ
る。さらなる処理の方法は当業者に知られており、例えば、高圧均質化、超音波処理、お
よび既知の孔径を有する異なる膜を介した押し出しを含み得る。好ましい実施形態では、
混合物をさらに処理して、望ましいサイズおよび多分散性の粒子を生成することができる
。
本発明による固体脂質粒子の平均サイズおよびサイズ分布は、本発明によるコロイドソ
ームについて記載されたものと同様である。
ームについて記載されたものと同様である。
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本発明の医薬組成物に関する。 一実施形態において、本発
明による医薬組成物は、式(I) による化合物の少なくとも一つを含む。 別の実施形態に
おいて、医薬組成物は、本発明による少なくとも一つの自己組織化構造を含む。 さらな
る実施形態において、組成物は、本発明の固体-脂質粒子の少なくとも一つを含む。
本発明のさらなる態様は、本発明の医薬組成物に関する。 一実施形態において、本発
明による医薬組成物は、式(I) による化合物の少なくとも一つを含む。 別の実施形態に
おいて、医薬組成物は、本発明による少なくとも一つの自己組織化構造を含む。 さらな
る実施形態において、組成物は、本発明の固体-脂質粒子の少なくとも一つを含む。
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥、リオフィライ
ズ、または噴霧乾燥粉末であり得る。
ズ、または噴霧乾燥粉末であり得る。
本発明による医薬組成物は、意図された投与形態に基づいて選択され、従来の医薬慣行
と一致する、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、添加剤および担体を含み得る。
適切な医薬担体、賦形剤、希釈剤、添加剤およびビヒクルは、当業者に知られており、例
えば、レミントン：The Science and Practice of Pharmacyなどの刊行物に記載されてい
る。
と一致する、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、添加剤および担体を含み得る。
適切な医薬担体、賦形剤、希釈剤、添加剤およびビヒクルは、当業者に知られており、例
えば、レミントン：The Science and Practice of Pharmacyなどの刊行物に記載されてい
る。
本発明による医薬組成物は、防腐剤、湿潤剤または抗菌剤を含むがこれらに限定されな
いアジュバントをさらに含み得る。他の補助剤には、凍結防止剤、噴霧乾燥補助剤、緩衝
液、等張性調整剤、およびpH調整材料が含まれるが、これらに限定されない。
いアジュバントをさらに含み得る。他の補助剤には、凍結防止剤、噴霧乾燥補助剤、緩衝
液、等張性調整剤、およびpH調整材料が含まれるが、これらに限定されない。
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治
療されるホストおよび特定の投与様式に応じて変化するであろう。投薬単位形態は、一般
に、約1mgから約5,000 mgの有効成分を含み、好ましくは20から 1000 ｍgの有効成分を含
み、最も好ましくは10から750 mgの有効成分を含む。
療されるホストおよび特定の投与様式に応じて変化するであろう。投薬単位形態は、一般
に、約1mgから約5,000 mgの有効成分を含み、好ましくは20から 1000 ｍgの有効成分を含
み、最も好ましくは10から750 mgの有効成分を含む。
有効成分の質量への言及は、自己組織化構造またはその固体脂質粒子の質量ではなく、
プラチナ(IV)ベースのプロドラッグの質量を指すことが理解されよう。
プラチナ(IV)ベースのプロドラッグの質量を指すことが理解されよう。
治療法
本発明の別の態様は、腫瘍増殖の阻害のための本発明による自己組織化構造、固体脂質
粒子またはその医薬組成物の使用に関する。 好ましい実施形態において、本発明の医薬
組成物は、固形腫瘍および転移性腫瘍の増殖を阻害するために使用される。 特に好まし
い態様において、本発明による医薬組成物は、膵臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、卵巣
癌、肺癌、精巣癌、膀胱癌、子宮頸癌または乳癌に関連する固形腫瘍または転移性腫瘍の
増殖を阻害するために使用される。
本発明の別の態様は、腫瘍増殖の阻害のための本発明による自己組織化構造、固体脂質
粒子またはその医薬組成物の使用に関する。 好ましい実施形態において、本発明の医薬
組成物は、固形腫瘍および転移性腫瘍の増殖を阻害するために使用される。 特に好まし
い態様において、本発明による医薬組成物は、膵臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、卵巣
癌、肺癌、精巣癌、膀胱癌、子宮頸癌または乳癌に関連する固形腫瘍または転移性腫瘍の
増殖を阻害するために使用される。
一実施形態では、それを必要とする人に本発明による自己組織化構造を投与することを
含む、個体の癌を治療または予防する方法が提供される。
含む、個体の癌を治療または予防する方法が提供される。
「治療」とは、一般的に、治療的治療と予防的または予防的措置の両方を指す。
治療の目的または結果は、がん細胞の数を減らすことかもしれない。原発腫瘍のサイズ
を縮小する。末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅くし、好まし
くは停止する）。腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止させ
る）。腫瘍の成長をある程度阻害する。および/または障害に関連する症状の1つまたは複
数をある程度緩和する。
を縮小する。末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅くし、好まし
くは停止する）。腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止させ
る）。腫瘍の成長をある程度阻害する。および/または障害に関連する症状の1つまたは複
数をある程度緩和する。
治療の有効性は、生存期間、疾患進行までの時間、応答速度（リソポンス-レイト：RR
）、応答期間、および／または生活の質を評価することによって測定することができる。
）、応答期間、および／または生活の質を評価することによって測定することができる。
一実施形態では、この方法は、疾患の進行を遅らせるために特に有用である。
一実施形態において、この方法は、全生存および無増悪生存を含む、ヒトの生存を延長
するために特に有用である。
するために特に有用である。
一実施形態では、この方法は、治療に対する完全な反応を提供するために特に有用であ
り、それにより、治療に反応した癌のすべての徴候が消失した。これは必ずしも癌が治癒
したことを意味するわけではない。
り、それにより、治療に反応した癌のすべての徴候が消失した。これは必ずしも癌が治癒
したことを意味するわけではない。
一実施形態では、この方法は、治療に反応して、１つまたは複数の腫瘍または病変のサ
イズ、または体内の癌の程度が減少した治療に対する部分的反応を提供するために特に有
用である。
イズ、または体内の癌の程度が減少した治療に対する部分的反応を提供するために特に有
用である。
別の実施形態において、それを必要とする個体にインビボで活性薬物のプロドラッグを
提供する方法が提供され、好ましくは、活性薬物は、プラチナベースの薬物であり、プロ
ドラッグは、例えば、加水分解、酸化、還元によって生物変換を受ける。または、好まし
くは望ましい作用部位（腫瘍など）での活性薬物への酵素的切断。プロドラッグは、活性
薬物と比較した場合、全身毒性の低下、薬物動態および/または薬力学の改善、および体
液中での安定性の改善という、より多くの特徴の1つを示す可能性がある。プロドラッグ
は、より高いペイロードの活性薬物の送達を可能にし、活性薬物を早期の不活性化から保
護し、その結果、効力が増加し、全身毒性が減少する可能性がある。好ましくは、プロド
ラッグは、自己組織化構造の形態で提供される。より好ましくは、自己組織化構造は、リ
ン脂質、コレステロール、グリセロール脂質、プロドラッグ両親媒性物質、疎水性薬物、
およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される追加の成分を含む。最も好ま
しくは、自己組織化構造は、リン脂質、コレステロール、およびそれらの組み合わせから
なるグループから選択される追加の成分を含む。
提供する方法が提供され、好ましくは、活性薬物は、プラチナベースの薬物であり、プロ
ドラッグは、例えば、加水分解、酸化、還元によって生物変換を受ける。または、好まし
くは望ましい作用部位（腫瘍など）での活性薬物への酵素的切断。プロドラッグは、活性
薬物と比較した場合、全身毒性の低下、薬物動態および/または薬力学の改善、および体
液中での安定性の改善という、より多くの特徴の1つを示す可能性がある。プロドラッグ
は、より高いペイロードの活性薬物の送達を可能にし、活性薬物を早期の不活性化から保
護し、その結果、効力が増加し、全身毒性が減少する可能性がある。好ましくは、プロド
ラッグは、自己組織化構造の形態で提供される。より好ましくは、自己組織化構造は、リ
ン脂質、コレステロール、グリセロール脂質、プロドラッグ両親媒性物質、疎水性薬物、
およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される追加の成分を含む。最も好ま
しくは、自己組織化構造は、リン脂質、コレステロール、およびそれらの組み合わせから
なるグループから選択される追加の成分を含む。
自己組織化構造の意図された投与形態は、そのバルク相として、それから誘導されたコ
ロイド粒子として、または固体脂質粒子としてのいずれかであることが認識されるであろ
う。
ロイド粒子として、または固体脂質粒子としてのいずれかであることが認識されるであろ
う。
本発明による自己組織化構造、固体脂質粒子またはそれらの医薬組成物の投与計画は、
化合物、自己組織化構造、コロイド粒子またはナノ粒子およびそれらの組成物の薬力学的
特性などの既知の要因に応じて変化する。現在の発明、およびそれらの投与様式および経
路、患者の年齢、性別、健康状態、病状、体重、症状の性質と程度、同時治療の種類、治
療の頻度、腎臓、肝臓、心臓血管、その他の必要な患者の一般的な健康状態そのような治
療の、そして標準的な臨床技術によって容易に決定することができる。
化合物、自己組織化構造、コロイド粒子またはナノ粒子およびそれらの組成物の薬力学的
特性などの既知の要因に応じて変化する。現在の発明、およびそれらの投与様式および経
路、患者の年齢、性別、健康状態、病状、体重、症状の性質と程度、同時治療の種類、治
療の頻度、腎臓、肝臓、心臓血管、その他の必要な患者の一般的な健康状態そのような治
療の、そして標準的な臨床技術によって容易に決定することができる。
本明細書において開示および定義される本発明は、テキストまたは図面から言及される
か、または明らかな二つ以上の個々の特徴のすべての代替的な組み合わせに及ぶことが理
解されよう。 これらの異なる組み合わせの全ては、本発明の様々な代替態様を構成する
。
か、または明らかな二つ以上の個々の特徴のすべての代替的な組み合わせに及ぶことが理
解されよう。 これらの異なる組み合わせの全ては、本発明の様々な代替態様を構成する
。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図しているが、決して限定するものではな
い。
い。
材料：
すべての溶媒は分析グレードであり、Merck Australiaから購入した。 全ての試薬をSi
gma-Alrichから得た。 シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンは、Simag
chem、中国から購入した。 脂肪酸およびアルコールは、Nucheck prep INC. （MN、アメ
リカ）購入した。 t-Boc-アミノ（ペグ）3-アルコールリンカーは、Leo Biochem（中国）
から購入した。
すべての溶媒は分析グレードであり、Merck Australiaから購入した。 全ての試薬をSi
gma-Alrichから得た。 シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンは、Simag
chem、中国から購入した。 脂肪酸およびアルコールは、Nucheck prep INC. （MN、アメ
リカ）購入した。 t-Boc-アミノ（ペグ）3-アルコールリンカーは、Leo Biochem（中国）
から購入した。
計装:
核磁気共鳴（NMR）: 1H NMRスペクトルは、特に明記しない限り、内部標準としてテト
ラメチルシラン((CH3)4Si、TMS)を使用して重水素化溶媒中でBrukerAC400に記録された。
溶質濃度は、標準の5mmNMRチューブで約15mg /mLでした。スペクトルは、mNovaソフトウ
ェアを使用して分析された。化学シフト値（δ）はppmで表され、結合定数はヘルツ単位
のJ値で表された。
核磁気共鳴（NMR）: 1H NMRスペクトルは、特に明記しない限り、内部標準としてテト
ラメチルシラン((CH3)4Si、TMS)を使用して重水素化溶媒中でBrukerAC400に記録された。
溶質濃度は、標準の5mmNMRチューブで約15mg /mLでした。スペクトルは、mNovaソフトウ
ェアを使用して分析された。化学シフト値（δ）はppmで表され、結合定数はヘルツ単位
のJ値で表された。
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）：分析用HPLCは、Phenomenex Gemini C18カラム
（5μM、 4.6 X150 mm）およびAltech 3300蒸発光散乱（ELS）およびShimadzu UV-Vis（
λ= 260nm）検出器を備えた600溶媒デリバリーシステムで構成されるWaters HPLC装置（W
aters Corporation、ミルフォード、マサチューセッツ州、米国）で実施した。プロドラ
ッグ両親媒性物質の分析用の移動相は、（A）50:50 水/アセトニトリルおよび（B）60:40
テトラヒドロフラン /アセトニトリルで構成されていた。
（5μM、 4.6 X150 mm）およびAltech 3300蒸発光散乱（ELS）およびShimadzu UV-Vis（
λ= 260nm）検出器を備えた600溶媒デリバリーシステムで構成されるWaters HPLC装置（W
aters Corporation、ミルフォード、マサチューセッツ州、米国）で実施した。プロドラ
ッグ両親媒性物質の分析用の移動相は、（A）50:50 水/アセトニトリルおよび（B）60:40
テトラヒドロフラン /アセトニトリルで構成されていた。
フラッシュカラムクロマトグラフィー：プロドラッグ両親媒性物質の精製は、Reveleri
s(登録商標）iESフラッシュクロマトグラフィーシステム（Grace Division Discover Sci
ences、Deerfield、IL、USA）で、Reveleris(登録商標)C18 12または40g、および80gカラ
ムを使用して行った。プロドラッグ両親媒性物質の分析用の移動相は、（バッファーA）
水 /エタノール（90/10）、（バッファーB）エタノールで構成された。
s(登録商標）iESフラッシュクロマトグラフィーシステム（Grace Division Discover Sci
ences、Deerfield、IL、USA）で、Reveleris(登録商標)C18 12または40g、および80gカラ
ムを使用して行った。プロドラッグ両親媒性物質の分析用の移動相は、（バッファーA）
水 /エタノール（90/10）、（バッファーB）エタノールで構成された。
エレクトロスプレーイオン化質量分分析（ESI-MS）：エレクトロスプレーイオン化質量
分析（ESI-MS）は、ESI界面を備えたFinnagan LCQアドバンテージMAXイオントラップ質量
分析計（Thermo Electron Corporation，ＣA，ＵSA）を使って行った。 試料は、注射器
ポンプまたはＬＣシステム付きオートサンプラー（Thermo Electron Corporation）を用
いて注入した。 特に記載のない限り、移動相としてメタノールを使用した。
分析（ESI-MS）は、ESI界面を備えたFinnagan LCQアドバンテージMAXイオントラップ質量
分析計（Thermo Electron Corporation，ＣA，ＵSA）を使って行った。 試料は、注射器
ポンプまたはＬＣシステム付きオートサンプラー（Thermo Electron Corporation）を用
いて注入した。 特に記載のない限り、移動相としてメタノールを使用した。
物理化学的特性
示差走査熱量測定（DSC）：示差走査熱量測定（DSC）測定は、メトラーTSO 801ROサン
プルロボット（メトラートレド、スイス）を備えたメトラートレドDSC822システムで実行
された。サンプルは、4-8mgのサンプルを40μLのアルミニウムるつぼに量り入れて密封す
ることにより調製した。サンプルを-130℃に冷却した後、2.5℃ /分の速度で300℃まで加
熱した。
示差走査熱量測定（DSC）：示差走査熱量測定（DSC）測定は、メトラーTSO 801ROサン
プルロボット（メトラートレド、スイス）を備えたメトラートレドDSC822システムで実行
された。サンプルは、4-8mgのサンプルを40μLのアルミニウムるつぼに量り入れて密封す
ることにより調製した。サンプルを-130℃に冷却した後、2.5℃ /分の速度で300℃まで加
熱した。
DSCサーモグラムは、STAReソフトウェアパッケージ（Mettler Toledo、スイス）を使用
して記録された。機器の校正にはインジウムを使用した。
して記録された。機器の校正にはインジウムを使用した。
偏光光学顕微鏡法（POM）：偏光光学顕微鏡法（POM）に使用されるサンプルは、顕微鏡
スライド上に少量のプロドラッグ両親媒性物質を置き、カバーガラスで覆うことによって
調製された。カバースリップの端に水を置き、毛細管現象によってサンプルに流入させた
。顕微鏡スライドをLinkamPE94ホットステージ（Linkam Scientific Instruments Ltd. S
urrey、England）に配置し、室温と50℃の間で3℃ /分で加熱した。水と両親媒性物質の
相互作用は、交差偏光レンズの存在下および非存在下で、OlympusGX51倒立光学顕微鏡（O
lympusAustraliaPty）で観察された。画像はNikonDS-Ri-1カメラで撮影された。すべての
画像は100倍の倍率で撮影された。
スライド上に少量のプロドラッグ両親媒性物質を置き、カバーガラスで覆うことによって
調製された。カバースリップの端に水を置き、毛細管現象によってサンプルに流入させた
。顕微鏡スライドをLinkamPE94ホットステージ（Linkam Scientific Instruments Ltd. S
urrey、England）に配置し、室温と50℃の間で3℃ /分で加熱した。水と両親媒性物質の
相互作用は、交差偏光レンズの存在下および非存在下で、OlympusGX51倒立光学顕微鏡（O
lympusAustraliaPty）で観察された。画像はNikonDS-Ri-1カメラで撮影された。すべての
画像は100倍の倍率で撮影された。
動的光散乱（DLS）：分散液の粒子サイズ分布は、He-Neレーザー（4 mW、633 nm）を備
えたMalvern Zetasizer（Nano ZS、Worcestershire、UK）を使用して分析した。すべての
測定には、散乱角90°の使い捨て40 μLキュベットを使用した。サンプルを25℃で1分間
平衡化した。粘度と屈折率の値は、すべての分散液でそれぞれ0.8872cPと1.330に設定さ
れた。サイズ分布は、強度と数で記録された。
えたMalvern Zetasizer（Nano ZS、Worcestershire、UK）を使用して分析した。すべての
測定には、散乱角90°の使い捨て40 μLキュベットを使用した。サンプルを25℃で1分間
平衡化した。粘度と屈折率の値は、すべての分散液でそれぞれ0.8872cPと1.330に設定さ
れた。サイズ分布は、強度と数で記録された。
小角X線散乱（SAXS）：
両親媒性物質のバルク相およびリオトロピック相のSAXS分析は、Bruker NanoSTAR実験
室SAXS装置（Brucker AXS、カールスルーエ、ドイツ）で実行された。
両親媒性物質のバルク相およびリオトロピック相のSAXS分析は、Bruker NanoSTAR実験
室SAXS装置（Brucker AXS、カールスルーエ、ドイツ）で実行された。
平衡化されたリオトロピック相は、取り外し可能なボタンサンプルセルに配置された。
分散液の分析には、マルチキャピラリーホルダーを使用した。ボタンセルとキャピラリー
ホルダーは、ペルチェヒーター・クーラーシステムで温度制御されたブロックセットアッ
プに交換可能に適合する。 2D散乱画像は、従来の1D散乱プロットに対して放射状に平均
化され、q値（Å-1）の関数として計算された。ここで、qは、式q =（4π/λ）sin（θ/2
）を使用して計算された散乱ベクトルの長さである。ここで、λは波長、θは散乱角であ
る。
分散液の分析には、マルチキャピラリーホルダーを使用した。ボタンセルとキャピラリー
ホルダーは、ペルチェヒーター・クーラーシステムで温度制御されたブロックセットアッ
プに交換可能に適合する。 2D散乱画像は、従来の1D散乱プロットに対して放射状に平均
化され、q値（Å-1）の関数として計算された。ここで、qは、式q =（4π/λ）sin（θ/2
）を使用して計算された散乱ベクトルの長さである。ここで、λは波長、θは散乱角であ
る。
形成された中間相は、De Campo et al.、Langmuir、2004。20（13）、5254-5261によっ
て説明されているように、反射則を使用してピークにインデックスを付けることによって
決定された。エマルジョンやリポソームの小角X線散乱パターンは大きく広いピークを示
すが、キュボソームやヘキソソームなどの高度に秩序化されたナノ構造粒子の液晶相は明
確な鋭いピークを示す。ピークの相対位置（「間隔」）により、構造の対称性を解明でき
る。 2つの反射面間の面間距離（d）は、式d = (2π)/qを使用して計算できる。ここで、
qはピークの絶対位置である。これにより、単位格子のサイズである格子定数（a）の計算
が可能になる。
て説明されているように、反射則を使用してピークにインデックスを付けることによって
決定された。エマルジョンやリポソームの小角X線散乱パターンは大きく広いピークを示
すが、キュボソームやヘキソソームなどの高度に秩序化されたナノ構造粒子の液晶相は明
確な鋭いピークを示す。ピークの相対位置（「間隔」）により、構造の対称性を解明でき
る。 2つの反射面間の面間距離（d）は、式d = (2π)/qを使用して計算できる。ここで、
qはピークの絶対位置である。これにより、単位格子のサイズである格子定数（a）の計算
が可能になる。
細胞増殖および細胞毒性アッセイ：
細胞増殖と細胞毒性アッセイMTS(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxy
phenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium)アッセイによって異なる細胞株で行われた
。 細胞を薬物 (フリードラッグ)またはプロドラッグナノ粒子で処理し、10％FBSを補充
し、72時間インキュベートした培地中の異なる濃度で処理した。
細胞増殖と細胞毒性アッセイMTS(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxy
phenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium)アッセイによって異なる細胞株で行われた
。 細胞を薬物 (フリードラッグ)またはプロドラッグナノ粒子で処理し、10％FBSを補充
し、72時間インキュベートした培地中の異なる濃度で処理した。
マウスにおけるヒト癌細胞異種移植:
皮下異種移植片は、2-3x106 CFPAC-1またはMIAPACA-2ヒト膵臓癌細胞株の培養物から
細胞を移植することによって確立された。 六週齢の男性非肥満糖尿病／重症複合免疫不
全（NOD/SCID）、または非肥満糖尿病／重症複合免疫不全-γ（NSG）マウスを、オースト
ラリアのパース動物研究センターから入手した。 これらのマウスは、シドニー大学のKol
ling Institute of Medical ResearchのKearns施設で、標準的な動物規制と施設の間を移
動することを可能にする厳格な健康管理に従って、一週間にわたって順応させられた。
動物のケアとハウジングは、シドニー北部ローカル保健地区（NSLHD）動物ケア＆倫理委
員会（ACEC）（プロトコル番号1011-015A）の制度上のガイドラインに従って実施された
。
皮下異種移植片は、2-3x106 CFPAC-1またはMIAPACA-2ヒト膵臓癌細胞株の培養物から
細胞を移植することによって確立された。 六週齢の男性非肥満糖尿病／重症複合免疫不
全（NOD/SCID）、または非肥満糖尿病／重症複合免疫不全-γ（NSG）マウスを、オースト
ラリアのパース動物研究センターから入手した。 これらのマウスは、シドニー大学のKol
ling Institute of Medical ResearchのKearns施設で、標準的な動物規制と施設の間を移
動することを可能にする厳格な健康管理に従って、一週間にわたって順応させられた。
動物のケアとハウジングは、シドニー北部ローカル保健地区（NSLHD）動物ケア＆倫理委
員会（ACEC）（プロトコル番号1011-015A）の制度上のガイドラインに従って実施された
。
腫瘍の成長は少なくとも週に2回測定されました。 腫瘍が約~40-100 mm3の場合、コン
トロールとゲムシタビンのみのグループには腹腔内注射（IP）を、シスプラチンのみとナ
ノ粒子グループには静脈内（IV）注射を4週間、週2回投与しました。30日で各実験臓器お
よび腫瘍を分析のために採取した。
トロールとゲムシタビンのみのグループには腹腔内注射（IP）を、シスプラチンのみとナ
ノ粒子グループには静脈内（IV）注射を4週間、週2回投与しました。30日で各実験臓器お
よび腫瘍を分析のために採取した。
病理組織学:
組織サンプルは10％リン酸緩衝ホルマリンに固定され、パラフィンに埋め込まれた。
ホルマリン固定、パラフィン埋め込まれたセクションは、4μmの厚さのセクションをカッ
トし、メイヤーのヘマトキシリンとエオシン（H＆E）で染色した。 免疫組織化学のため
に、セクションを特定の抗体とインキュベートし、次に製造業者のプロトコルに従ってDa
ko Envision+System-HRP labelled polymer detection kit（DaKo）を使用し、Mayerのヘ
マトキシリンおよびScottのbluingソリューションでカウンターステインした。 取り付け
後、切片を光学顕微鏡下で観察した（ECLIPSE80i;Nikon）。
組織サンプルは10％リン酸緩衝ホルマリンに固定され、パラフィンに埋め込まれた。
ホルマリン固定、パラフィン埋め込まれたセクションは、4μmの厚さのセクションをカッ
トし、メイヤーのヘマトキシリンとエオシン（H＆E）で染色した。 免疫組織化学のため
に、セクションを特定の抗体とインキュベートし、次に製造業者のプロトコルに従ってDa
ko Envision+System-HRP labelled polymer detection kit（DaKo）を使用し、Mayerのヘ
マトキシリンおよびScottのbluingソリューションでカウンターステインした。 取り付け
後、切片を光学顕微鏡下で観察した（ECLIPSE80i;Nikon）。
実施例1：シス、シス、トランス-[PtCl2(NH3)2(ラウロイル)2]、CP-ビス（ラウロイル
）の合成
この方法は、シスプラチン（IV）（オキソプラチン）の合成と脂肪アシルクロリドとの
結合を含んでいた。
）の合成
この方法は、シスプラチン（IV）（オキソプラチン）の合成と脂肪アシルクロリドとの
結合を含んでいた。
シス、トランス、シス-[PtCl2 (OH)2(NH3)2]、オキソプラチンの合成
シスプラチン（2.00 g, (6.65 mmol）を丸底フラスコ内のミリポア水（50mL）に懸濁し
、H2O2（70mL、30％v / v、10モル当量）を加え、溶液を1.5時間55℃で撹拌し、溶液を室
温に戻し、冷蔵庫で一晩保存して目的の生成物を結晶化させた。沈殿物を真空濾過により
回収し、冷水（5mL）、エタノール（5mL）およびジエチルエーテル（5mL）で洗浄した。
その結果、オキソプラチンの淡黄色の粉末（2.14 g、6.41 mmol、95.9％）が得られる。1
95PtNMR（86 MHz、D2O）δ837。
シスプラチン（2.00 g, (6.65 mmol）を丸底フラスコ内のミリポア水（50mL）に懸濁し
、H2O2（70mL、30％v / v、10モル当量）を加え、溶液を1.5時間55℃で撹拌し、溶液を室
温に戻し、冷蔵庫で一晩保存して目的の生成物を結晶化させた。沈殿物を真空濾過により
回収し、冷水（5mL）、エタノール（5mL）およびジエチルエーテル（5mL）で洗浄した。
その結果、オキソプラチンの淡黄色の粉末（2.14 g、6.41 mmol、95.9％）が得られる。1
95PtNMR（86 MHz、D2O）δ837。
II.オキソプラチン（0.300 g、0.898 mmol）をDMF（6mL）とピリジン（2mL）の混合物
に懸濁した。THF（3mL）中に２モル当量の塩化ラウロイル（０.40ｇ、１.82 mmol）を含
む溶液を、オキソプラチン懸濁液に滴下して加え、45℃で２時間撹拌した。反応の完了時
に、オフホワイトの塩酸塩を濾過により除去した。得られた溶液を減圧下で蒸発乾固させ
た。残留物をDCMに再溶解し、水で抽出して、未反応のオキソプラチンを除去した。 DCM
層から白い沈殿物が分離された。これを濾過により収集し、望ましい生成物であると決定
した。 CP-ビスラウロイルは白色粉末（0.560 g、89.3％）として現れた。1H NMR (400 M
Hz, THF-d8): δ 6.23 (m, 6H, -NH3); 2.24 (t, 4H, α-CH2-); 1.54 (m, 4H, β-CH2-)
; 1.21 - 1.40 (m, 32H, -CH2-); 0.89 (t, 6H, -CH3). 13C NMR (400 MHz, THF-d8): δ
183.14, 36.90, 32.94, 30.69, 30.62, 30.51, 30.37, 30.30, 30.18, 26.90 23.62 14.
50. 195Pt-{1H NMR (86 MHz, THF-d8)}: δ 1146 ppm. ESI - MS (50/50 MeOH:THF) -ve
mode m/z: 697.80 [M - H]-, 733.47 [M -H + Cl]-, 1395.27 [2M - 2H]-, 1431.07 [2M
- H + Cl]-。
に懸濁した。THF（3mL）中に２モル当量の塩化ラウロイル（０.40ｇ、１.82 mmol）を含
む溶液を、オキソプラチン懸濁液に滴下して加え、45℃で２時間撹拌した。反応の完了時
に、オフホワイトの塩酸塩を濾過により除去した。得られた溶液を減圧下で蒸発乾固させ
た。残留物をDCMに再溶解し、水で抽出して、未反応のオキソプラチンを除去した。 DCM
層から白い沈殿物が分離された。これを濾過により収集し、望ましい生成物であると決定
した。 CP-ビスラウロイルは白色粉末（0.560 g、89.3％）として現れた。1H NMR (400 M
Hz, THF-d8): δ 6.23 (m, 6H, -NH3); 2.24 (t, 4H, α-CH2-); 1.54 (m, 4H, β-CH2-)
; 1.21 - 1.40 (m, 32H, -CH2-); 0.89 (t, 6H, -CH3). 13C NMR (400 MHz, THF-d8): δ
183.14, 36.90, 32.94, 30.69, 30.62, 30.51, 30.37, 30.30, 30.18, 26.90 23.62 14.
50. 195Pt-{1H NMR (86 MHz, THF-d8)}: δ 1146 ppm. ESI - MS (50/50 MeOH:THF) -ve
mode m/z: 697.80 [M - H]-, 733.47 [M -H + Cl]-, 1395.27 [2M - 2H]-, 1431.07 [2M
- H + Cl]-。
実施例２：シス、シス、トランス-[PtCl2(NH3)2 (ミリストイル)２］、ＣＰ－ビス（ミ
リストイル）の合成
オキソプラチン（0.125 g、0.374 mmol）をDMF（6mL）とピリジン（2mL）の混合物に懸
濁させた。THF（3mL）中に２モル当量の塩化ミリストイル（0.185ｇ、0.749 mmol）を含
む溶液を、オキソプラチン懸濁液に滴下して加え、45℃で２時間撹拌した。反応の完了時
に、オフホワイトの塩酸塩を濾過により除去した。得られた溶液を減圧下で乾燥するまで
還元した。未反応の塩化ミリストイルを、ヘキサンで洗浄し、続いて濾過することにより
除去して、望ましい化合物を単離した。化合物を精製するためにDCM /水抽出を行った。
DCM層から白い沈殿物が分離された。これを濾過により収集し、望ましい生成物であると
決定した。 CP-ビス（ミリストイル）は塩化物塩白色粉末（0.182 g、64.4％）として現
れた。 1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）: δ, ppm 6.48 (m, 6H, NH3); 2.23 (t, 4H, α-CH
2-); 1.54 (m, 4H, J = 6.84 Hz, β-CH2-); 1.20 - 1.32 (m, 40 H, CH2-); 0.85 (t, 6
H, -CH3). 13C NMR (400 MHz, THF-d8): δ 181.17, 36.09, 35.94, 31.63, 29.44, 29.3
8, 29.31, 29.13, 29.07, 29.05, 28.93, 25.70, 22.34, 13.42. 195Pt-{1H NMR (86 MHz
, THF-d8)}: δ 1218 ppm. ESI -MS (50/50 MeOH:THF) -ve mode m/z: 753.60 [M - H]-,
789.33 [M - H + Cl]-, 1507.47 [2M - 2H]-, 1543.33 [2M - 2H + Cl]-。
リストイル）の合成
オキソプラチン（0.125 g、0.374 mmol）をDMF（6mL）とピリジン（2mL）の混合物に懸
濁させた。THF（3mL）中に２モル当量の塩化ミリストイル（0.185ｇ、0.749 mmol）を含
む溶液を、オキソプラチン懸濁液に滴下して加え、45℃で２時間撹拌した。反応の完了時
に、オフホワイトの塩酸塩を濾過により除去した。得られた溶液を減圧下で乾燥するまで
還元した。未反応の塩化ミリストイルを、ヘキサンで洗浄し、続いて濾過することにより
除去して、望ましい化合物を単離した。化合物を精製するためにDCM /水抽出を行った。
DCM層から白い沈殿物が分離された。これを濾過により収集し、望ましい生成物であると
決定した。 CP-ビス（ミリストイル）は塩化物塩白色粉末（0.182 g、64.4％）として現
れた。 1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）: δ, ppm 6.48 (m, 6H, NH3); 2.23 (t, 4H, α-CH
2-); 1.54 (m, 4H, J = 6.84 Hz, β-CH2-); 1.20 - 1.32 (m, 40 H, CH2-); 0.85 (t, 6
H, -CH3). 13C NMR (400 MHz, THF-d8): δ 181.17, 36.09, 35.94, 31.63, 29.44, 29.3
8, 29.31, 29.13, 29.07, 29.05, 28.93, 25.70, 22.34, 13.42. 195Pt-{1H NMR (86 MHz
, THF-d8)}: δ 1218 ppm. ESI -MS (50/50 MeOH:THF) -ve mode m/z: 753.60 [M - H]-,
789.33 [M - H + Cl]-, 1507.47 [2M - 2H]-, 1543.33 [2M - 2H + Cl]-。
実施例３：シス、シス、トランス-[PtCl2(NH3)2(パルミトイル)２］、ＣＰ－ビス（パ
ルミトイル）の合成
オキソプラチン（0.125 g、0.374 mmol）をDMF（6mL）とピリジン（2mL）の混合物に懸
濁させた。THF（3ｍＬ）中に２モル当量の塩化パルミトイル（0.207ｇ、0.751mmol）を含
む溶液を、オキソプラチン懸濁液に滴下して加え、45℃で２時間撹拌した。反応の完了時
に、オフホワイトの塩酸塩を濾過により除去した。得られた溶液を減圧下で乾燥するまで
還元した。未反応のパルミトイルクロリドをヘキサンで洗浄し、続いて濾過することによ
り除去して、望ましい化合物を単離した。化合物を精製するためにDCM /水抽出を行った
。 DCM層から白い沈殿物が分離された。これを濾過により収集し、望ましい生成物である
と決定した。 CP-ビス（パルミトイル）は白色粉末（0.236 g、74.8％）として現れた。
1H NMR（400 MHz、THF-d8）：δ 6.19 (m, 6H, -NH3); 2.25 (t, 4H, α-CH2-); 1.55 (m
, 4H, β-CH2-); 1.17 - 1.41 (m, 48 H, CH2-); 0.89 (t, 6H, J = 6.07 Hz, -CH3). 13
C NMR (400 MHz, THF-d8): δ 183.26, 37.00, 33.05, 30.84, 30.79, 30.75, 30.63, 30
.42, 27.02, 26.02, 25.82, 25.62, 25.39, 25.18, 23.74, 14.61. 195Pt-{1H NMR (86 M
Hz, THF-d8)}: δ 1198 ppm. ESI - MS (50/50 MeOH:THF) -ve mode m/z: 809.93 [M - H
]-, 846.00 [M + Cl]-, 1619.87 [2M - 2H]-, 1655.67 [2M - 2H + Cl]-。
ルミトイル）の合成
オキソプラチン（0.125 g、0.374 mmol）をDMF（6mL）とピリジン（2mL）の混合物に懸
濁させた。THF（3ｍＬ）中に２モル当量の塩化パルミトイル（0.207ｇ、0.751mmol）を含
む溶液を、オキソプラチン懸濁液に滴下して加え、45℃で２時間撹拌した。反応の完了時
に、オフホワイトの塩酸塩を濾過により除去した。得られた溶液を減圧下で乾燥するまで
還元した。未反応のパルミトイルクロリドをヘキサンで洗浄し、続いて濾過することによ
り除去して、望ましい化合物を単離した。化合物を精製するためにDCM /水抽出を行った
。 DCM層から白い沈殿物が分離された。これを濾過により収集し、望ましい生成物である
と決定した。 CP-ビス（パルミトイル）は白色粉末（0.236 g、74.8％）として現れた。
1H NMR（400 MHz、THF-d8）：δ 6.19 (m, 6H, -NH3); 2.25 (t, 4H, α-CH2-); 1.55 (m
, 4H, β-CH2-); 1.17 - 1.41 (m, 48 H, CH2-); 0.89 (t, 6H, J = 6.07 Hz, -CH3). 13
C NMR (400 MHz, THF-d8): δ 183.26, 37.00, 33.05, 30.84, 30.79, 30.75, 30.63, 30
.42, 27.02, 26.02, 25.82, 25.62, 25.39, 25.18, 23.74, 14.61. 195Pt-{1H NMR (86 M
Hz, THF-d8)}: δ 1198 ppm. ESI - MS (50/50 MeOH:THF) -ve mode m/z: 809.93 [M - H
]-, 846.00 [M + Cl]-, 1619.87 [2M - 2H]-, 1655.67 [2M - 2H + Cl]-。
実施例4：シス、シス、トランス-[PtCl2(NH3)2(オレオイル)2]、CP-ビス（オレオイル
）の合成
オキソプラチン（0.166 g、0.497 mmol）をDMF（6mL）とピリジン（2mL）の混合物に懸
濁させた。 ＴHF (3mL）中に２モル当量の塩化オレオイル（0.300g、0.997 mmol）を含む
溶液を、オキソプラチン懸濁液に滴下して加え、室温で一晩撹拌した。 TEAを使用して、
溶液のpHを約pH 9に維持した。反応の完了時に、オフホワイトの塩酸塩を濾過により除去
した。得られた溶液を減圧下で乾燥するまで還元した。未反応の塩化オレオイルをヘキサ
ンで洗浄し、続いて濾過することにより除去して、望ましい化合物を単離した。化合物を
精製するためにDCM /水抽出を行った。 DCM層から黄色の沈殿物が分離された。これを濾
過により収集し、望ましい生成物であると決定した。 CP-ビス（オレオイル）は黄色のワ
ックス（0.167 g、38.9％）として現れた。 1H NMR（400 MHz、THF-d8）：δ 6.25 (m, 6
H, -NH3); 5.33 (m, 4H, C=C); 2.24 (t, 4H, J = 7.54 Hz, α-CH2-); 2.03 (q, 8H, J
= 5.64 Hz, -CH2-); 1.56 (m, 4H, J = 7.14 Hz, β-CH2-); 1.22 - 1.41 (m, 40H, -CH2
-); 0.89 (t, 6H, J = 6.82 Hz, -CH3). 13C NMR (400 MHz, THF-d8): δ 183.24, 130.7
3, 130.63, 37.01, 33.03, 30.89, 30.66, 30.53, 30.45, 30.41, 28.24, 28.19, 27.01,
26.02, 25.82, 25.62, 23.73, 14.61. 195Pt-{1H NMR (86 MHz, THF-d8}): δ 1220 ppm
. ESI - MS (50/50 MeOH:THF) -ve mode m/z: 861.13 [M - H]-, 896.91 [M -H + Cl]-,
1725.00 [2M - 2H]-, 1758.90 [2M - 2H + Cl]-。
）の合成
オキソプラチン（0.166 g、0.497 mmol）をDMF（6mL）とピリジン（2mL）の混合物に懸
濁させた。 ＴHF (3mL）中に２モル当量の塩化オレオイル（0.300g、0.997 mmol）を含む
溶液を、オキソプラチン懸濁液に滴下して加え、室温で一晩撹拌した。 TEAを使用して、
溶液のpHを約pH 9に維持した。反応の完了時に、オフホワイトの塩酸塩を濾過により除去
した。得られた溶液を減圧下で乾燥するまで還元した。未反応の塩化オレオイルをヘキサ
ンで洗浄し、続いて濾過することにより除去して、望ましい化合物を単離した。化合物を
精製するためにDCM /水抽出を行った。 DCM層から黄色の沈殿物が分離された。これを濾
過により収集し、望ましい生成物であると決定した。 CP-ビス（オレオイル）は黄色のワ
ックス（0.167 g、38.9％）として現れた。 1H NMR（400 MHz、THF-d8）：δ 6.25 (m, 6
H, -NH3); 5.33 (m, 4H, C=C); 2.24 (t, 4H, J = 7.54 Hz, α-CH2-); 2.03 (q, 8H, J
= 5.64 Hz, -CH2-); 1.56 (m, 4H, J = 7.14 Hz, β-CH2-); 1.22 - 1.41 (m, 40H, -CH2
-); 0.89 (t, 6H, J = 6.82 Hz, -CH3). 13C NMR (400 MHz, THF-d8): δ 183.24, 130.7
3, 130.63, 37.01, 33.03, 30.89, 30.66, 30.53, 30.45, 30.41, 28.24, 28.19, 27.01,
26.02, 25.82, 25.62, 23.73, 14.61. 195Pt-{1H NMR (86 MHz, THF-d8}): δ 1220 ppm
. ESI - MS (50/50 MeOH:THF) -ve mode m/z: 861.13 [M - H]-, 896.91 [M -H + Cl]-,
1725.00 [2M - 2H]-, 1758.90 [2M - 2H + Cl]-。
実施例5：シス、シス、トランス-[PtCl2(NH3)2(リノレオイル)2]、CP-ビス（リノレオ
イル）の合成
オキソプラチン（0.48 g、1.43 mmol）をDMF（6mL）とピリジン（2mL）の混合物に懸濁
させた。THF(3mL)中に２モル当量の塩化リノレオイル（0.86ｇ、2.87mmol）を含む溶液を
、オキソプラチン懸濁液に滴下して加え、室温で一晩撹拌した。 TEAを使用して、溶液の
pHを約pH 9に維持した。反応の完了時に、オフホワイトの塩酸塩を濾過により除去した。
得られた溶液を減圧下で乾燥するまで還元した。化合物は、移動相（A）50:50 H2O /アセ
トニトリルおよび（B）60:40 THF /アセトニトリルを使用してC18カラムで精製すること
により単離した。 CP-ビス（リノレオイル）は黄色のワックス（0.20 g、16.2％）として
現れた。 1H NMR（400 MHz、THF-d8）：δ6.20 (m, 6H, -NH3); 5.25 - 5.40 (m, 8H, C=
C); 2.78 (t, 4H, -CH2-); 2.27 (t, 4H, α-CH2-); 2.06 (m, 8H, -CH2-); 1.54 (m, 4H
, β-CH2-); 1.24 - 1.42 (m, 28H, -CH2-); 0.90 (t, 6H, J = 6.64 Hz, -CH3). 13C NM
R (400 MHz, THF-d8): δ 183.28, 130.85, 128.99, 37.01, 32.62, 30.81, 30.52, 30.4
7, 30.39, 28.20, 27.01, 26.52, 26.02, 25.82, 23.63, 14.59. 195Pt-{1H NMR (86 MHz
, THF-d8)}: δ1053 ppm. ESI - MS (50/50 MeOH:THF) -ve mode m/z: 857.73 [M -H]-,
893.40 [M -H + Cl]-, 1715.40 [2M - 2H]-, 1752.07 [2M - H + Cl]-。
イル）の合成
オキソプラチン（0.48 g、1.43 mmol）をDMF（6mL）とピリジン（2mL）の混合物に懸濁
させた。THF(3mL)中に２モル当量の塩化リノレオイル（0.86ｇ、2.87mmol）を含む溶液を
、オキソプラチン懸濁液に滴下して加え、室温で一晩撹拌した。 TEAを使用して、溶液の
pHを約pH 9に維持した。反応の完了時に、オフホワイトの塩酸塩を濾過により除去した。
得られた溶液を減圧下で乾燥するまで還元した。化合物は、移動相（A）50:50 H2O /アセ
トニトリルおよび（B）60:40 THF /アセトニトリルを使用してC18カラムで精製すること
により単離した。 CP-ビス（リノレオイル）は黄色のワックス（0.20 g、16.2％）として
現れた。 1H NMR（400 MHz、THF-d8）：δ6.20 (m, 6H, -NH3); 5.25 - 5.40 (m, 8H, C=
C); 2.78 (t, 4H, -CH2-); 2.27 (t, 4H, α-CH2-); 2.06 (m, 8H, -CH2-); 1.54 (m, 4H
, β-CH2-); 1.24 - 1.42 (m, 28H, -CH2-); 0.90 (t, 6H, J = 6.64 Hz, -CH3). 13C NM
R (400 MHz, THF-d8): δ 183.28, 130.85, 128.99, 37.01, 32.62, 30.81, 30.52, 30.4
7, 30.39, 28.20, 27.01, 26.52, 26.02, 25.82, 23.63, 14.59. 195Pt-{1H NMR (86 MHz
, THF-d8)}: δ1053 ppm. ESI - MS (50/50 MeOH:THF) -ve mode m/z: 857.73 [M -H]-,
893.40 [M -H + Cl]-, 1715.40 [2M - 2H]-, 1752.07 [2M - H + Cl]-。
実施例６：シス、シス、トランス-[PtCl2(NH3)2(フィタノイル)２］、ＣＰ－ビス（フ
ィタノイル）の合成
オキソプラチン（0.30 g、0.88 mmol）をDMF（6mL）とピリジン（2mL）の混合物に懸濁
させた。THF (3mL) 中に２モル当量の塩化フィタノイル（0.40ｇ、1.80 mmol）を含む溶
液を、オキソプラチン懸濁液に滴下して加え、45℃で２時間撹拌した。 TEAを使用して、
溶液のpHを約pH 9に維持した。反応の完了時に、オフホワイトの塩酸塩を濾過により除去
した。得られた溶液を減圧下で乾燥するまで還元した。化合物は、移動相（A）50:50 H2O
/アセトニトリルおよび（B）60:40 THF /アセトニトリルを使用してC18カラムで精製す
ることにより単離した。化合物は淡黄色のワックス（0.15 g、18.1％）として現れた。 1
H NMR（400 MHz、THF-d8）：δ 6.24 (m, 6H, -NH3); 2.23 - 2.37 (m, 2H, α-CH-); 2.
03 - 2.10 (m, 2H, -CH-); 1.89 (m, 2H J = 6.3 Hz, -CH-) 1.53 (m, 2H, J = 6.65 Hz,
β-CH2-); 0.99 - 1.45 (m, 40H, -CH2-); 0.92 (d, 6H -CH2-); 0.88 (d, 12H, -CH2-)
; 0.86 (d, 12H, -CH3). 13C NMR (400 MHz, THF-d8): δ 182.85, 44.55, 38.56, 38.49
, 38.45, 38.42, 38.32, 38.24, 33.86, 31.94, 29.99, 28.99, 25.90, 25.30, 25.50, 2
3.12, 20.25, 20.13. 195Pt-{1H NMR (86 MHz, THF-d8)}: δ 1044 ppm. ESI - MS (50/5
0 MeOH:THF) -ve mode m/z: 921.47 [M - 2H]-, 957.13 [M -H + Cl]-, 1844.27 [2M - 2
H]-, 1879.67 [2M - 2H + Cl]-。
ィタノイル）の合成
オキソプラチン（0.30 g、0.88 mmol）をDMF（6mL）とピリジン（2mL）の混合物に懸濁
させた。THF (3mL) 中に２モル当量の塩化フィタノイル（0.40ｇ、1.80 mmol）を含む溶
液を、オキソプラチン懸濁液に滴下して加え、45℃で２時間撹拌した。 TEAを使用して、
溶液のpHを約pH 9に維持した。反応の完了時に、オフホワイトの塩酸塩を濾過により除去
した。得られた溶液を減圧下で乾燥するまで還元した。化合物は、移動相（A）50:50 H2O
/アセトニトリルおよび（B）60:40 THF /アセトニトリルを使用してC18カラムで精製す
ることにより単離した。化合物は淡黄色のワックス（0.15 g、18.1％）として現れた。 1
H NMR（400 MHz、THF-d8）：δ 6.24 (m, 6H, -NH3); 2.23 - 2.37 (m, 2H, α-CH-); 2.
03 - 2.10 (m, 2H, -CH-); 1.89 (m, 2H J = 6.3 Hz, -CH-) 1.53 (m, 2H, J = 6.65 Hz,
β-CH2-); 0.99 - 1.45 (m, 40H, -CH2-); 0.92 (d, 6H -CH2-); 0.88 (d, 12H, -CH2-)
; 0.86 (d, 12H, -CH3). 13C NMR (400 MHz, THF-d8): δ 182.85, 44.55, 38.56, 38.49
, 38.45, 38.42, 38.32, 38.24, 33.86, 31.94, 29.99, 28.99, 25.90, 25.30, 25.50, 2
3.12, 20.25, 20.13. 195Pt-{1H NMR (86 MHz, THF-d8)}: δ 1044 ppm. ESI - MS (50/5
0 MeOH:THF) -ve mode m/z: 921.47 [M - 2H]-, 957.13 [M -H + Cl]-, 1844.27 [2M - 2
H]-, 1879.67 [2M - 2H + Cl]-。
実施例7：シス、シス、トランス-[PtCl2(NH3)2(オレオイルカーボネート)2]、CPビス（
オレオイルカーボネート）の合成
オキソプラチン（0.150 g、0.449 mmol）をDMF（6mL）とピリジン（2mL）の混合物に懸
濁させた。THF (3mL)中に２モル当量のクロロギ酸オレオイル（0.330、0.906 mmol）を含
む溶液を、オキソプラチン溶液に滴下して加え、室温で一晩撹拌した。 TEAを使用して溶
液のpHを9に維持した。反応の完了時に、副生成物であるピリジン塩酸塩の沈殿物を濾別
した。得られた溶液を減圧下で乾燥するまで還元した。未反応のクロロギ酸オレオイルを
ヘキサンで洗浄し、続いて濾過することにより除去した。化合物を精製するためにDCM /
水抽出を行った。 DCM層から白い沈殿物が分離された。これを濾過により収集し、望まし
い生成物であると決定した。 CP-ビス（オレオイル-カーボネート）は黄色のワックス（0
.127 g、32.6％）として現れた。 1H NMR（400 MHz、THF-d8）：δ 6.44 (m, 6H, -NH3);
5.33 (m, 4H, C=C); 3.94 (t, 4H, J = 6.64, α-CH2-); 2.03 (q, 8H, -CH2-); 1.55 (
m, 4H, β-CH2-); 1.22 - 1.41 (m, 44H, -CH2-); 0.89 (t, 6H, -CH3). 13C NMR (400 M
Hz, THF-d8): δ 161.79, 130.69, 130.67, 33.03, 30.92, 30.88, 30.66, 30.54, 30.45
, 30.41, 30.27, 28.21, 28.18, 27.10, 26.01, 25.81, 25.61, 23.73, 14.61. 195Pt-{1
H NMR (86 MHz, THF-d8)}: δ 1251 ppm. ESI - MS (50/50 MeOH:THF) -ve mode m/z: 92
1.40 [M - 2H]-, 957.13 [M - H + Cl]-, 1843.20 [2M - 2H]-, 1879.00 [2M - 2H + Cl]
-。
オレオイルカーボネート）の合成
オキソプラチン（0.150 g、0.449 mmol）をDMF（6mL）とピリジン（2mL）の混合物に懸
濁させた。THF (3mL)中に２モル当量のクロロギ酸オレオイル（0.330、0.906 mmol）を含
む溶液を、オキソプラチン溶液に滴下して加え、室温で一晩撹拌した。 TEAを使用して溶
液のpHを9に維持した。反応の完了時に、副生成物であるピリジン塩酸塩の沈殿物を濾別
した。得られた溶液を減圧下で乾燥するまで還元した。未反応のクロロギ酸オレオイルを
ヘキサンで洗浄し、続いて濾過することにより除去した。化合物を精製するためにDCM /
水抽出を行った。 DCM層から白い沈殿物が分離された。これを濾過により収集し、望まし
い生成物であると決定した。 CP-ビス（オレオイル-カーボネート）は黄色のワックス（0
.127 g、32.6％）として現れた。 1H NMR（400 MHz、THF-d8）：δ 6.44 (m, 6H, -NH3);
5.33 (m, 4H, C=C); 3.94 (t, 4H, J = 6.64, α-CH2-); 2.03 (q, 8H, -CH2-); 1.55 (
m, 4H, β-CH2-); 1.22 - 1.41 (m, 44H, -CH2-); 0.89 (t, 6H, -CH3). 13C NMR (400 M
Hz, THF-d8): δ 161.79, 130.69, 130.67, 33.03, 30.92, 30.88, 30.66, 30.54, 30.45
, 30.41, 30.27, 28.21, 28.18, 27.10, 26.01, 25.81, 25.61, 23.73, 14.61. 195Pt-{1
H NMR (86 MHz, THF-d8)}: δ 1251 ppm. ESI - MS (50/50 MeOH:THF) -ve mode m/z: 92
1.40 [M - 2H]-, 957.13 [M - H + Cl]-, 1843.20 [2M - 2H]-, 1879.00 [2M - 2H + Cl]
-。
実施例8 ：シス、シス、トランス-[PtCl2(NH3)2 （(Nα-コハク酸）-（Nε-オレオイル
）-リジノイル-エタノールアミド）2]、CP-ビス（コハク酸-リシン（オレオイル）-エタ
ノールアミド）の合成
表題の化合物の合成には、Nε-オレオイルリジノイル-エタノールアミドを調製するた
めの5段階の合成と、オキサリプラチンコハク酸との反応が含まれていた。
）-リジノイル-エタノールアミド）2]、CP-ビス（コハク酸-リシン（オレオイル）-エタ
ノールアミド）の合成
表題の化合物の合成には、Nε-オレオイルリジノイル-エタノールアミドを調製するた
めの5段階の合成と、オキサリプラチンコハク酸との反応が含まれていた。
中間化合物の合成
実施例8.I：中間化合物シス、シス、トランス- [PtCl2(NH3)2(コハク酸)2]（CP-bis(コ
ハク酸)）の合成
オキソプラチン（2.06g、6.17 mmol）および無水コハク酸（2.47g、25 mmol）をDMSO（
6mL）に溶解し、70℃で1.5時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、溶液を凍結
乾燥することによりDMSOを除去した。残留物をTHF中で沈殿させた。その後のTHF洗浄とそ
れに続く濾過により、黄色の固体が得られた。 （2.03g、61.7％の収率）。 1H NMR（400
MHz、DMSO-d6）：δ 12.12 (s, 2H, -OH), 6.44 (bs, 6H, -NH3), 2.45 (m, 4H, -CH2-)
, 2.34 (m, 4H -CH2-)。
実施例8.I：中間化合物シス、シス、トランス- [PtCl2(NH3)2(コハク酸)2]（CP-bis(コ
ハク酸)）の合成
オキソプラチン（2.06g、6.17 mmol）および無水コハク酸（2.47g、25 mmol）をDMSO（
6mL）に溶解し、70℃で1.5時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、溶液を凍結
乾燥することによりDMSOを除去した。残留物をTHF中で沈殿させた。その後のTHF洗浄とそ
れに続く濾過により、黄色の固体が得られた。 （2.03g、61.7％の収率）。 1H NMR（400
MHz、DMSO-d6）：δ 12.12 (s, 2H, -OH), 6.44 (bs, 6H, -NH3), 2.45 (m, 4H, -CH2-)
, 2.34 (m, 4H -CH2-)。
実施例8.II：中間化合物（Nα-Boc、Nε-Cbz）リジノイルエタノールアミドの合成
Nα-Boc-（Nε-Cbz）-リジン（5.00 g、13.14 mmol）をDMF（20mL）に溶解し、O-（ベ
ンゾトリアゾール-1-イル）-N、N、N '、N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ
ート(TBTU）（5.48 g、17.07 mmol）と反応させ、丸底フラスコ内で、室温で1時間撹拌す
る。次にエタノールアミン（1.61mL、26.36 mmol）を滴下し、トリエチルアミンを使用し
てpHを9.0に調整した。反応物を室温で２時間撹拌し続け、反応の進行をHPLCおよびESI/M
Sを使用してモニターした。生成物は、移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B）100％Et
OHを使用してC18カラムで精製することにより単離された。化合物は白色粉末（3.35g、68
.1％）として現れた。 1H NMR（400 MHz、CDCl3）：δ7.33 (s, 5H, CH), 6.60 (s, 1H,
-NH), 5.25 (s, 1H, -NH), 5.07 (s, 2H, -CH2-), 4.93 (s, 1H, -OH), 3.99 (s, 1H, CH
), 3.66 (t, 2H,-CH2-), 3.39 (dt, -CH2-), 3.18 (q, 2H), 1.79 (s, 1H, -NH), 1.69 (
s, 2H, -CH2-), 1.50 (m, 2H, -CH2-), 1.41 (s, 9H, -CH3), 1.36 (t, 2H, -CH2-). ESI
- MS (MeOH) +ve mode m/z: 446.05[M + H + Na]+。
Nα-Boc-（Nε-Cbz）-リジン（5.00 g、13.14 mmol）をDMF（20mL）に溶解し、O-（ベ
ンゾトリアゾール-1-イル）-N、N、N '、N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ
ート(TBTU）（5.48 g、17.07 mmol）と反応させ、丸底フラスコ内で、室温で1時間撹拌す
る。次にエタノールアミン（1.61mL、26.36 mmol）を滴下し、トリエチルアミンを使用し
てpHを9.0に調整した。反応物を室温で２時間撹拌し続け、反応の進行をHPLCおよびESI/M
Sを使用してモニターした。生成物は、移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B）100％Et
OHを使用してC18カラムで精製することにより単離された。化合物は白色粉末（3.35g、68
.1％）として現れた。 1H NMR（400 MHz、CDCl3）：δ7.33 (s, 5H, CH), 6.60 (s, 1H,
-NH), 5.25 (s, 1H, -NH), 5.07 (s, 2H, -CH2-), 4.93 (s, 1H, -OH), 3.99 (s, 1H, CH
), 3.66 (t, 2H,-CH2-), 3.39 (dt, -CH2-), 3.18 (q, 2H), 1.79 (s, 1H, -NH), 1.69 (
s, 2H, -CH2-), 1.50 (m, 2H, -CH2-), 1.41 (s, 9H, -CH3), 1.36 (t, 2H, -CH2-). ESI
- MS (MeOH) +ve mode m/z: 446.05[M + H + Na]+。
実施例8.III：中間化合物Nα-Boc-リジノイルエタノールアミドの合成
Nα-Boc-（Nε-Cbz）-リジノイルエタノールアミド（3.35 g、7.91 mmol）を水素化フ
ラスコ内でメタノールとDCMに溶解した。10％活性化パラジウム炭素（0.34ｇ）をフラス
コに加え、フラスコの内容物を、Parr水素化装置を使用して40 PSI水素雰囲気下で一晩振
とうした。パラジウム/カーボンはセライトを使用してろ過した。次に、Nα-Boc-リジノ
イルエタノールアミドの溶液を蒸発乾固させて、白色粉末（2.04 g、88.9％）を得た。ES
I - MS（MeOH）+ veモードm/z：289.80 [M + H] +。
Nα-Boc-（Nε-Cbz）-リジノイルエタノールアミド（3.35 g、7.91 mmol）を水素化フ
ラスコ内でメタノールとDCMに溶解した。10％活性化パラジウム炭素（0.34ｇ）をフラス
コに加え、フラスコの内容物を、Parr水素化装置を使用して40 PSI水素雰囲気下で一晩振
とうした。パラジウム/カーボンはセライトを使用してろ過した。次に、Nα-Boc-リジノ
イルエタノールアミドの溶液を蒸発乾固させて、白色粉末（2.04 g、88.9％）を得た。ES
I - MS（MeOH）+ veモードm/z：289.80 [M + H] +。
実施例8.IV：中間化合物Nα-アミノ-（Nε-オレオイル）-リジノイルエタノールアミド
の合成
オレイン酸（2.00g、7.08 mmol）をDMF（10mL）に溶解し、TBTU（2.90g、9.03ミリモル
）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。 Nα-Boc-リジノイルエタノールアミド（
2.04 g、7.05 mmol）をDMFに溶解し、反応混合物に滴下した。反応pHを9.0に調整し、室
温で2時間撹拌した。反応は、HPLCおよびESI / MSを使用してモニターした。化合物は、
移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使用してC18カラムで精製すること
により単離された。次に、DCM：TFA 50/50の4mL溶液中で化合物を4℃で30分間撹拌するこ
とにより、Boc基を除去した。次に、溶液を減圧下で蒸発させ、さらに精製することなく
将来のステップで使用した。化合物は薄茶色の油として現れた（1.71g、53.4％）。 1H N
MR（400 MHz、CDCl3）：δ 8.28 (bs, 3H, -NH2, NH), 7.96 (s, 1H, -NH), 6.97 (bs, 1
H, -OH), 5.31 (q, J = 5.4 Hz, 2H, C=C), 3.99 (s, 1H, -CH), 3.18 (m, 4H, -CH2-),
2.21 (t, 2H, -CH2-), 1.97 (m, 4H, -CH2-), 1.51 (m, 6H, -CH2-), 1.36 - 1.18 (m, 2
2H, -CH2-), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H, -CH3). ESI - MS (MeOH) +ve mode m/z: 576.07
[M + H +Na]+, 1129.07 [2M + H + Na]+。
の合成
オレイン酸（2.00g、7.08 mmol）をDMF（10mL）に溶解し、TBTU（2.90g、9.03ミリモル
）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。 Nα-Boc-リジノイルエタノールアミド（
2.04 g、7.05 mmol）をDMFに溶解し、反応混合物に滴下した。反応pHを9.0に調整し、室
温で2時間撹拌した。反応は、HPLCおよびESI / MSを使用してモニターした。化合物は、
移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使用してC18カラムで精製すること
により単離された。次に、DCM：TFA 50/50の4mL溶液中で化合物を4℃で30分間撹拌するこ
とにより、Boc基を除去した。次に、溶液を減圧下で蒸発させ、さらに精製することなく
将来のステップで使用した。化合物は薄茶色の油として現れた（1.71g、53.4％）。 1H N
MR（400 MHz、CDCl3）：δ 8.28 (bs, 3H, -NH2, NH), 7.96 (s, 1H, -NH), 6.97 (bs, 1
H, -OH), 5.31 (q, J = 5.4 Hz, 2H, C=C), 3.99 (s, 1H, -CH), 3.18 (m, 4H, -CH2-),
2.21 (t, 2H, -CH2-), 1.97 (m, 4H, -CH2-), 1.51 (m, 6H, -CH2-), 1.36 - 1.18 (m, 2
2H, -CH2-), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H, -CH3). ESI - MS (MeOH) +ve mode m/z: 576.07
[M + H +Na]+, 1129.07 [2M + H + Na]+。
実施例8.V：表題化合物の合成
シス、シス、トランス-[ PtCl2(NH3)2(コハク酸)2]（0.812 g、1.52 mmol）をDMF（20m
L）に溶解し、続いてTBTU、（1.216 g、3.79 mmol）およびTEA（0.530mL、3.79 mmol）を
添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、（Nα-アミノ-（Nε-オレオイル
）-リジノイル）エタノールアミド（1.377 g、3.03 mmol）を溶液に加え、TEAを加えるこ
とによってpHを9.0に調整した。反応物を室温で２時間撹拌し、HPLCおよびESI/MSを使用
してモニターした。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールに再溶解し、移動相（Ａ）90：
10 Ｈ2O／ EtOHおよび（Ｂ）100％EtOHを使用してＣ18カラムで精製した。化合物は淡黄
色のワックス（1.22 g、57.1％）として現れた。 1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）：δ 7.95
(dd, 2H, - NH), 7.81 (q, 2H, -NH-), 7.71 (t, 2H, -NH-), 6.50 (s, 6H, NH3), 5.32
(m, 4H, C=C), 4.64 (m, 2H, -OH), 4.14 (m, 2H -CH), 3.37 (d, 4H, -CH2-), 3.11 (q
, J = 5.7 Hz, 4H, -CH2-), 2.97 (q, J = 6.7 Hz, 4H, -CH2-), 2.46 (d, 4H, -CH2-),
2.33 (m, 4H, -CH2-), 1.98 (m, 12H, -CH2-), 1.61 (m, 4H, -CH2-) 1.46 (m, 8H, -CH2
-), 1.39 - 1.13 (m, 44H, -CH2-), 0.85 (t, 6H, -CH3). 13C NMR (101 MHz, THF-d8)
δ 182.16, 174.27, 173.83, 173.74, 130.73, 130.65, 68.14, 61.98, 54.67, 43.25, 3
9.84, 37.17, 37.05, 33.04, 30.97, 30.90, 30.68, 30.62, 30.58, 30.55, 30.46, 30.4
3, 28.27, 28.22, 26.02, 25.89, 25.82, 23.74, 14.62. 195Pt-NMR (86 MHz, THF-d8):
δ 1219 ppm. ESI -MS (MeOH) +ve mode m/z: 1445.92[M + H +Na]+, 423.63 [M + H]+
。
シス、シス、トランス-[ PtCl2(NH3)2(コハク酸)2]（0.812 g、1.52 mmol）をDMF（20m
L）に溶解し、続いてTBTU、（1.216 g、3.79 mmol）およびTEA（0.530mL、3.79 mmol）を
添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、（Nα-アミノ-（Nε-オレオイル
）-リジノイル）エタノールアミド（1.377 g、3.03 mmol）を溶液に加え、TEAを加えるこ
とによってpHを9.0に調整した。反応物を室温で２時間撹拌し、HPLCおよびESI/MSを使用
してモニターした。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールに再溶解し、移動相（Ａ）90：
10 Ｈ2O／ EtOHおよび（Ｂ）100％EtOHを使用してＣ18カラムで精製した。化合物は淡黄
色のワックス（1.22 g、57.1％）として現れた。 1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）：δ 7.95
(dd, 2H, - NH), 7.81 (q, 2H, -NH-), 7.71 (t, 2H, -NH-), 6.50 (s, 6H, NH3), 5.32
(m, 4H, C=C), 4.64 (m, 2H, -OH), 4.14 (m, 2H -CH), 3.37 (d, 4H, -CH2-), 3.11 (q
, J = 5.7 Hz, 4H, -CH2-), 2.97 (q, J = 6.7 Hz, 4H, -CH2-), 2.46 (d, 4H, -CH2-),
2.33 (m, 4H, -CH2-), 1.98 (m, 12H, -CH2-), 1.61 (m, 4H, -CH2-) 1.46 (m, 8H, -CH2
-), 1.39 - 1.13 (m, 44H, -CH2-), 0.85 (t, 6H, -CH3). 13C NMR (101 MHz, THF-d8)
δ 182.16, 174.27, 173.83, 173.74, 130.73, 130.65, 68.14, 61.98, 54.67, 43.25, 3
9.84, 37.17, 37.05, 33.04, 30.97, 30.90, 30.68, 30.62, 30.58, 30.55, 30.46, 30.4
3, 28.27, 28.22, 26.02, 25.89, 25.82, 23.74, 14.62. 195Pt-NMR (86 MHz, THF-d8):
δ 1219 ppm. ESI -MS (MeOH) +ve mode m/z: 1445.92[M + H +Na]+, 423.63 [M + H]+
。
実施例9：シス、シス、トランス- [PtCl2(NH3)2-（コハク酸-トリエチレングリコール-
オレオイル)2]、CP-ビス（コハク酸-アミノ-ペグ3-オレオイル）の合成
表題の化合物は、アミノ-トリエチレングリコール-オレオイルを製造するための3段階
の合成およびオキサリプラチンコハク酸との反応を含んだ。
オレオイル)2]、CP-ビス（コハク酸-アミノ-ペグ3-オレオイル）の合成
表題の化合物は、アミノ-トリエチレングリコール-オレオイルを製造するための3段階
の合成およびオキサリプラチンコハク酸との反応を含んだ。
実施例9.I：中間化合物オレオイルクロリドの合成
オレイン酸（5.5g、19.57 mmol）を30mLのDCMに溶解し、氷浴で冷却した。塩化オキサ
リル（5mL、58.7 mmol）を溶液に30分間滴下した。反応混合物を4℃でさらに30分間撹拌
し、次に室温に戻し、１時間撹拌し続けた。ロータリーエバポレーターを使用して減圧下
で溶媒および過剰の塩化オキサリルを除去し、残留物を追加のDCMで繰り返し共蒸発させ
た。得られた油をさらに精製することなくさらなる反応に使用した。
オレイン酸（5.5g、19.57 mmol）を30mLのDCMに溶解し、氷浴で冷却した。塩化オキサ
リル（5mL、58.7 mmol）を溶液に30分間滴下した。反応混合物を4℃でさらに30分間撹拌
し、次に室温に戻し、１時間撹拌し続けた。ロータリーエバポレーターを使用して減圧下
で溶媒および過剰の塩化オキサリルを除去し、残留物を追加のDCMで繰り返し共蒸発させ
た。得られた油をさらに精製することなくさらなる反応に使用した。
実施例9.II：中間化合物アミノ-トリエチレングリコール-オレオイル（オレイル-ペグ3
-NH2）の合成
塩化オレオイル（2.6g、8.66 mmol）を20mLのDCMに溶解し、O-（2-Boc-アミノ）エチル
O'-ジエチレングリコール（2g、8.66 mmol）の10mLのDCM溶液に10分かけて滴下した。最
小1mLのTEAを添加して反応混合物のpHを8-9に調整し、室温で1時間撹拌した。反応の完了
は、MSおよびHPLCによって確認された。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧
下で蒸発させた後、BOC基を脱保護した。油性残留物を10mLのDCMに再溶解し、氷浴で冷却
した。トリフルオロ酢酸（10mL）を加え、反応混合物を4℃で1時間撹拌した。溶媒とTFA
を蒸発乾固し、残留物をエタノールに再溶解し、移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B
）100％EtOHを使用してRevelerisC18カラムで精製した。化合物は淡黄色の油として現れ
た（3.0g、収率：65.2％）。 ESI- MS（MeOH）+ veモードm / z：414.22 [M + H]。
-NH2）の合成
塩化オレオイル（2.6g、8.66 mmol）を20mLのDCMに溶解し、O-（2-Boc-アミノ）エチル
O'-ジエチレングリコール（2g、8.66 mmol）の10mLのDCM溶液に10分かけて滴下した。最
小1mLのTEAを添加して反応混合物のpHを8-9に調整し、室温で1時間撹拌した。反応の完了
は、MSおよびHPLCによって確認された。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧
下で蒸発させた後、BOC基を脱保護した。油性残留物を10mLのDCMに再溶解し、氷浴で冷却
した。トリフルオロ酢酸（10mL）を加え、反応混合物を4℃で1時間撹拌した。溶媒とTFA
を蒸発乾固し、残留物をエタノールに再溶解し、移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B
）100％EtOHを使用してRevelerisC18カラムで精製した。化合物は淡黄色の油として現れ
た（3.0g、収率：65.2％）。 ESI- MS（MeOH）+ veモードm / z：414.22 [M + H]。
実施例9.III：表題化合物の合成
実施例８.Iに記載のように合成されたCP－コハク酸塩（930ｍｇ、1.748 mmol）を2mLの
DMFに溶解した。 TBTU（1.4 g、4.37 mmol）およびTEA（353.76 mg、3.496 mmol）を溶液
に加え、室温で1時間撹拌した。 5mLのDCMに溶解したオレオイル-ペグ3-NH2（1.59 g、3.
846 mmol）を反応混合物に添加し、1.1mLのTEAを添加してpHを調整した。反応混合物を30
分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をエタノールに再溶解し、移動相（A）90:10 H
2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使用してReveleris C18カラムで精製し、1.3gの純粋な
表題化合物を生成した。総収量は27.3％。
実施例８.Iに記載のように合成されたCP－コハク酸塩（930ｍｇ、1.748 mmol）を2mLの
DMFに溶解した。 TBTU（1.4 g、4.37 mmol）およびTEA（353.76 mg、3.496 mmol）を溶液
に加え、室温で1時間撹拌した。 5mLのDCMに溶解したオレオイル-ペグ3-NH2（1.59 g、3.
846 mmol）を反応混合物に添加し、1.1mLのTEAを添加してpHを調整した。反応混合物を30
分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をエタノールに再溶解し、移動相（A）90:10 H
2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使用してReveleris C18カラムで精製し、1.3gの純粋な
表題化合物を生成した。総収量は27.3％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (2H, -NH-CO), 6.50 (s, 6H, NH3), 5.32 (m,
4H, C=C), 4.2 (t, 4H -CH2-OCO), 3.55 (t, (t, 4H, O-CH2-CH2-O-CO), 3.49 (q, 8H, -
CH2-O), 3.37 (t, 4H, -CH2-O), 3.15 (t, 4H, -CH2-NH), 2.4 (t, 4H, α-CH2-), 2.26
(t, 8H, -CH2-CO), 1.98 (m, 8H, -CH2-), 1.61 (m, 4H, -CH2-) 1.46 (m, 4H, β-CH2-
), 1.39 - 1.13 (m, 40H, -CH2-), 0.85 (t, 6H, -CH3). 13C NMR (101 MHz, THF-d8):δ
182.16, 173.49, 172.07, 130.26, 70.29, 70.14, 69.72, 68.94, 63.63, 40.76, 40.55
, 40.34, 40.13, 39.92, 39.51, 34.01, 31.94, 31.90, 29.71, 29.68, 29.45, 29.30, 2
9.20, 29.17, 29.08, 29.02, 27.18, 25.04, 22.7, 14.62. 195Pt (THF-d8): δ 1219 pp
m. ESI - MS (MeOH) -ve mode m/z: 1323.27[M - H], 1358.97 [M -H+Cl]。
4H, C=C), 4.2 (t, 4H -CH2-OCO), 3.55 (t, (t, 4H, O-CH2-CH2-O-CO), 3.49 (q, 8H, -
CH2-O), 3.37 (t, 4H, -CH2-O), 3.15 (t, 4H, -CH2-NH), 2.4 (t, 4H, α-CH2-), 2.26
(t, 8H, -CH2-CO), 1.98 (m, 8H, -CH2-), 1.61 (m, 4H, -CH2-) 1.46 (m, 4H, β-CH2-
), 1.39 - 1.13 (m, 40H, -CH2-), 0.85 (t, 6H, -CH3). 13C NMR (101 MHz, THF-d8):δ
182.16, 173.49, 172.07, 130.26, 70.29, 70.14, 69.72, 68.94, 63.63, 40.76, 40.55
, 40.34, 40.13, 39.92, 39.51, 34.01, 31.94, 31.90, 29.71, 29.68, 29.45, 29.30, 2
9.20, 29.17, 29.08, 29.02, 27.18, 25.04, 22.7, 14.62. 195Pt (THF-d8): δ 1219 pp
m. ESI - MS (MeOH) -ve mode m/z: 1323.27[M - H], 1358.97 [M -H+Cl]。
実施例10 : シス、シス、トランス-[PtCl2(NH3)2-（トリエチレングリコール-オレオイ
ル）]、CP-ペグ3-モノオレオイルおよびシス、シス、トランス-[PtCl2(NH3)2-（トリエチ
レングリコール-オレオイル）2]、CP-ビス（ペグ3-オレオイル）の合成
表題の化合物は、トリエチレングリコール-オレオイルを調製するための4段階の合成お
よびオキソプラチンとの反応を含んだ。
ル）]、CP-ペグ3-モノオレオイルおよびシス、シス、トランス-[PtCl2(NH3)2-（トリエチ
レングリコール-オレオイル）2]、CP-ビス（ペグ3-オレオイル）の合成
表題の化合物は、トリエチレングリコール-オレオイルを調製するための4段階の合成お
よびオキソプラチンとの反応を含んだ。
実施例10.I、II：中間化合物オレオイル-ペグ3の合成
オレイン酸（5.0g、17.8 mmol）を30mLのDCMに溶解し、氷浴で冷却した。塩化オキサリ
ル（5mL、49.6 mmol）を溶液に30分間滴下した。反応混合物を4℃でさらに30分間撹拌し
、次に室温に戻し、１時間撹拌し続けた。ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で
溶媒および過剰の塩化オキサリルを除去し、残留物を追加のDCMで繰り返し共蒸発させた
。得られた油をさらに精製することなくさらなる反応に使用した。
オレイン酸（5.0g、17.8 mmol）を30mLのDCMに溶解し、氷浴で冷却した。塩化オキサリ
ル（5mL、49.6 mmol）を溶液に30分間滴下した。反応混合物を4℃でさらに30分間撹拌し
、次に室温に戻し、１時間撹拌し続けた。ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で
溶媒および過剰の塩化オキサリルを除去し、残留物を追加のDCMで繰り返し共蒸発させた
。得られた油をさらに精製することなくさらなる反応に使用した。
塩化オレオイル（2.67g、8.9 mmol）を20mLのDCMに溶解し、トリエチレングリコール（
5.34g、35.6 mmol）の10mLのDCM溶液に10分間かけて滴下した。1.28mLのTEAを添加して、
反応混合物のpHを8-9に調整し、室温で1時間撹拌した。反応の完了は、MSおよびHPLCによ
って確認された。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物
をエタノールに再溶解し、移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使用し
てRevelerisC18カラムで精製した。化合物は透明な油として現れた（3.0g、収率：81.5％
）。 ESI- MS（MeOH）+ veモードm/z：415.00 [M + H]。
5.34g、35.6 mmol）の10mLのDCM溶液に10分間かけて滴下した。1.28mLのTEAを添加して、
反応混合物のpHを8-9に調整し、室温で1時間撹拌した。反応の完了は、MSおよびHPLCによ
って確認された。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物
をエタノールに再溶解し、移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使用し
てRevelerisC18カラムで精製した。化合物は透明な油として現れた（3.0g、収率：81.5％
）。 ESI- MS（MeOH）+ veモードm/z：415.00 [M + H]。
実施例10.III：中間化合物オレオイル-ペグ３-クロロホルメートの合成
10mLのDCMに溶解したオレオイル-ペグ3（1.0g、2.4 mmol）に、トリホスゲン（0.237g
、0.8 mmol）を加えた。無水ピリジン（0.2mL、2.4 mmol）を氷浴上の混合溶液に加え、
反応混合物を30分間撹拌し、続いて室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、
残留物を次のステップの反応に使用した。
10mLのDCMに溶解したオレオイル-ペグ3（1.0g、2.4 mmol）に、トリホスゲン（0.237g
、0.8 mmol）を加えた。無水ピリジン（0.2mL、2.4 mmol）を氷浴上の混合溶液に加え、
反応混合物を30分間撹拌し、続いて室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、
残留物を次のステップの反応に使用した。
実施例10.IV：表題化合物の合成
オキソプラチン（1.08g、3.07 mmol）を無水DMF（8 mL）と無水ピリジン（3mL）の溶液
に溶解した。 10mLのDCMに溶解した前のステップからのオレオイル-ペグ３-クロロホルメ
ート（1.1g、2.4mmol）を氷上の反応混合物に加えた。反応は氷中で30分間、室温で2時間
続けた。沈殿物を除去し、濾液を減圧下で蒸発乾固し、残留物をエタノールに再溶解し、
移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使用してRevelerisC18カラムで精
製して得た。 270mgのCP-モノ（ペグ３-オレオイル）および60mgのCP-ビス（ペグ３-オレ
オイル）。両方のサンプルは透明な黄色の油として現れ、収率：15％。 ESI- MS（MeOH）
-veモードm / z：773.00 [M-H]、モノ（ペグ３-オレオイル）の場合は808.87 [M - H + C
l]、1213.27 [M-H]、および1248.93 [M - H + Cl]ビス（ペグ３-オレオイル）の場合。
オキソプラチン（1.08g、3.07 mmol）を無水DMF（8 mL）と無水ピリジン（3mL）の溶液
に溶解した。 10mLのDCMに溶解した前のステップからのオレオイル-ペグ３-クロロホルメ
ート（1.1g、2.4mmol）を氷上の反応混合物に加えた。反応は氷中で30分間、室温で2時間
続けた。沈殿物を除去し、濾液を減圧下で蒸発乾固し、残留物をエタノールに再溶解し、
移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使用してRevelerisC18カラムで精
製して得た。 270mgのCP-モノ（ペグ３-オレオイル）および60mgのCP-ビス（ペグ３-オレ
オイル）。両方のサンプルは透明な黄色の油として現れ、収率：15％。 ESI- MS（MeOH）
-veモードm / z：773.00 [M-H]、モノ（ペグ３-オレオイル）の場合は808.87 [M - H + C
l]、1213.27 [M-H]、および1248.93 [M - H + Cl]ビス（ペグ３-オレオイル）の場合。
CP-モノ（ペグ３-オレオイル）の1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 6.20 (s, 6H, NH3), 5.
32 (m, 2H, C=C), 4.22 (t, 2H O-CO-OCH2), 4.18 (t, 2H CO-OCH2), 3.55-3.75 (m, 8H
, O-CH2-CH2), 2.4 (t, 2H, α-CH2-), 1.98 (m, 4H, -CH2-CH), 1.61 (m, 2H, β-CH2-)
1.46 (m, 4H, -CH2-), 1.39 - 1.2 (m, 20H, -CH2-), 0.85 (t, 3H, -CH3).
CP-ビス（ペグ３-オレオイル）（400 MHz、CDCl3）の1H NMR：δ 6.20 (s, 6H, NH3),
5.32 (m, 4H, C=C), 4.22 (t, 4H O-CO-OCH2), 4.18 (t, 2H CO-OCH2), 3.55-3.75 (m,
8H, O-CH2-CH2), 2.4 (t, 2H, α-CH2-), 1.98 (m, 8H, -CH2-), 1.61 (m, 4H, β-CH2-)
1.46 (m, 4H, -CH2-), 1.39 - 1.2 (m, 40H, -CH2-), 0.85 (t, 6H, -CH3). 195Pt-{1H
NMR (CDCl3)}: δ 1048 ppm。
32 (m, 2H, C=C), 4.22 (t, 2H O-CO-OCH2), 4.18 (t, 2H CO-OCH2), 3.55-3.75 (m, 8H
, O-CH2-CH2), 2.4 (t, 2H, α-CH2-), 1.98 (m, 4H, -CH2-CH), 1.61 (m, 2H, β-CH2-)
1.46 (m, 4H, -CH2-), 1.39 - 1.2 (m, 20H, -CH2-), 0.85 (t, 3H, -CH3).
CP-ビス（ペグ３-オレオイル）（400 MHz、CDCl3）の1H NMR：δ 6.20 (s, 6H, NH3),
5.32 (m, 4H, C=C), 4.22 (t, 4H O-CO-OCH2), 4.18 (t, 2H CO-OCH2), 3.55-3.75 (m,
8H, O-CH2-CH2), 2.4 (t, 2H, α-CH2-), 1.98 (m, 8H, -CH2-), 1.61 (m, 4H, β-CH2-)
1.46 (m, 4H, -CH2-), 1.39 - 1.2 (m, 40H, -CH2-), 0.85 (t, 6H, -CH3). 195Pt-{1H
NMR (CDCl3)}: δ 1048 ppm。
実施例11：シス、シス、トランス-[PtCl2(NH3)2-（コハク酸-トリエチレングリコール-
オレオイル）2]、CP-ビス（コハク酸-ペグ３-オレオイル）の合成
表題の化合物は、オレオイル-ペグ３-コハク酸塩を調製するための4段階の合成および
オキソプラチンとの反応を含んだ。
オレオイル）2]、CP-ビス（コハク酸-ペグ３-オレオイル）の合成
表題の化合物は、オレオイル-ペグ３-コハク酸塩を調製するための4段階の合成および
オキソプラチンとの反応を含んだ。
実施例11.I、II：中間化合物オレオイル-ペグ３-コハク酸塩の合成
実施例10.Iに記載のオレオイル-ペグ３（２.0ｇ、4.82 mmol）を50mLのアセトニトリル
に溶解し、50mLのアセトン中の無水コハク酸（4.82 g 、48.22 mmol）に加えた。 TEAを
反応混合物に加えてpHを8-9に維持した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を蒸発
乾固させ、残留物をDCMに再溶解し、水で抽出した。 DCM相を真水で3回抽出した。 DCM相
を蒸発乾固し、残留物をエタノールに再溶解し、移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B
）100％EtOHを使用してReveleris C18カラムで精製し、2.3gの純粋なサンプルを得た。 E
SI- MS（MeOH）+ veモードm / z：515 [M + H]、537 [M + H + Na]。
実施例10.Iに記載のオレオイル-ペグ３（２.0ｇ、4.82 mmol）を50mLのアセトニトリル
に溶解し、50mLのアセトン中の無水コハク酸（4.82 g 、48.22 mmol）に加えた。 TEAを
反応混合物に加えてpHを8-9に維持した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を蒸発
乾固させ、残留物をDCMに再溶解し、水で抽出した。 DCM相を真水で3回抽出した。 DCM相
を蒸発乾固し、残留物をエタノールに再溶解し、移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B
）100％EtOHを使用してReveleris C18カラムで精製し、2.3gの純粋なサンプルを得た。 E
SI- MS（MeOH）+ veモードm / z：515 [M + H]、537 [M + H + Na]。
実施例11.III：中間化合物オレオイル-ペグ３-コハク酸クロリドの合成
20mLのDCM中のオレオイル-ペグ３-コハク酸（1g、1.95 mmol）に塩化オキサリル（0.99
g、7.8 mmol）を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを
使用して、過剰の塩化オキサリルを減圧下で蒸発させた。残留物をさらに精製することな
く次のステップの反応に使用した。
20mLのDCM中のオレオイル-ペグ３-コハク酸（1g、1.95 mmol）に塩化オキサリル（0.99
g、7.8 mmol）を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを
使用して、過剰の塩化オキサリルを減圧下で蒸発させた。残留物をさらに精製することな
く次のステップの反応に使用した。
実施例11.IV：表題化合物の合成
ＤＭＦ（10mL）とピリジン（3mL）の混合物に懸濁されたオキソプラチン（０.15ｇ、0.
44 mmol）に、5mLのTHFに溶解された０.48ｇのオレオイル－ペグ３－コハク酸クロリドの
溶液を滴下して加えた。 0.2mLのDIEAを加えることにより、反応pHを8-9に調整し、反応
混合物を45℃で2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターを使
用して減圧下で蒸発乾固させた。残留物を2mLのエタノールに再溶解し、移動相（A）90:1
0 H2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使用してReveleris C18カラムで精製し、210 mgの
淡黄色油（36％収率）を得た。 、ESI- MS（MeOH）-veモードm / z：1325.13 [M-H]、136
0 [M + H + Cl]。 CP-ビス（コハク酸-ペグ３-オレオイル）、（400 MHz、CDCl3）の1H N
MR：δ 5.80 (s, 6H, NH3), 5.32 (m, 4H, C=C), 4.22 (t, 4H O-CO-OCH2), 3.55-3.75 (
m, 8H, O-CH2-CH2), 2.71 (t, ,8H, CH2-C=O), 2.32 (t, 2H, α-CH2-) , 1.98 (m, 8H,
-CH2-CH), 1.61 (m, 4H, β-CH2-) 1.46 (m, 4H, -CH2-), 1.39 - 1.2 (m, 40H, -CH2-),
0.85 (t, 6H, -CH3). 195Pt-NMR (CDCl3): δ 1048 ppm。
ＤＭＦ（10mL）とピリジン（3mL）の混合物に懸濁されたオキソプラチン（０.15ｇ、0.
44 mmol）に、5mLのTHFに溶解された０.48ｇのオレオイル－ペグ３－コハク酸クロリドの
溶液を滴下して加えた。 0.2mLのDIEAを加えることにより、反応pHを8-9に調整し、反応
混合物を45℃で2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターを使
用して減圧下で蒸発乾固させた。残留物を2mLのエタノールに再溶解し、移動相（A）90:1
0 H2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使用してReveleris C18カラムで精製し、210 mgの
淡黄色油（36％収率）を得た。 、ESI- MS（MeOH）-veモードm / z：1325.13 [M-H]、136
0 [M + H + Cl]。 CP-ビス（コハク酸-ペグ３-オレオイル）、（400 MHz、CDCl3）の1H N
MR：δ 5.80 (s, 6H, NH3), 5.32 (m, 4H, C=C), 4.22 (t, 4H O-CO-OCH2), 3.55-3.75 (
m, 8H, O-CH2-CH2), 2.71 (t, ,8H, CH2-C=O), 2.32 (t, 2H, α-CH2-) , 1.98 (m, 8H,
-CH2-CH), 1.61 (m, 4H, β-CH2-) 1.46 (m, 4H, -CH2-), 1.39 - 1.2 (m, 40H, -CH2-),
0.85 (t, 6H, -CH3). 195Pt-NMR (CDCl3): δ 1048 ppm。
実施例12：シス、トランス[Pt（（1R、2R）-1,2シクロヘキサンジアミン-N、N '）（シ
ュウ酸塩（2-）O、O'）（ミリストイル）2]、オキサリプラチン-ビス（ミリストイル）の
合成
この方法には、オキサリプラチン(IV)の合成と、塩化ミリストイルとの結合が含まれて
いた。
ュウ酸塩（2-）O、O'）（ミリストイル）2]、オキサリプラチン-ビス（ミリストイル）の
合成
この方法には、オキサリプラチン(IV)の合成と、塩化ミリストイルとの結合が含まれて
いた。
実施例12.I：中間化合物シス、トランス[Pt（（1R、2R）-1,2シクロヘキサンジアミン-
N、N '）（シュウ酸塩（2-）O、O'）（OH）2]、オキサリプラチン(IV)の合成
オキサリプラチン（1.00 g、2.51 mmol）を丸底フラスコ内のミリポア水（25mL）に懸
濁した。 H2O2（35mL、30％v / v、10モル当量）を加え、溶液を55℃ で5時間暗所で撹拌
した。溶液を室温に戻し、減圧下で蒸発させた。残留溶液は、移動相（A）H2Oおよび（B
）H2O / EtOH（50/50）を使用してRevelerisC18カラムで精製した。純粋な画分を蒸発乾
固させて、オキサリプラチン(IV)の白色沈殿物（0.8g、収率：73％）を得た。 1H NMR（4
00 MHz、DMSO-d6）：δ 7.62 (b, 2H, NH2) 6.8 (b, 2H, -NH2); 2.52 (m, 2, -CH); 2.0
(t, 2H, -CH2-); 1.55 (m, 2H, -CH2-); 1.47 (m, 2H, -CH2-); 1.2 (m, 2H, -CH2-). E
SI - MS (MeOH) -ve mode m/z: 431.30 [M-H], 862.73 [2M-H]。
N、N '）（シュウ酸塩（2-）O、O'）（OH）2]、オキサリプラチン(IV)の合成
オキサリプラチン（1.00 g、2.51 mmol）を丸底フラスコ内のミリポア水（25mL）に懸
濁した。 H2O2（35mL、30％v / v、10モル当量）を加え、溶液を55℃ で5時間暗所で撹拌
した。溶液を室温に戻し、減圧下で蒸発させた。残留溶液は、移動相（A）H2Oおよび（B
）H2O / EtOH（50/50）を使用してRevelerisC18カラムで精製した。純粋な画分を蒸発乾
固させて、オキサリプラチン(IV)の白色沈殿物（0.8g、収率：73％）を得た。 1H NMR（4
00 MHz、DMSO-d6）：δ 7.62 (b, 2H, NH2) 6.8 (b, 2H, -NH2); 2.52 (m, 2, -CH); 2.0
(t, 2H, -CH2-); 1.55 (m, 2H, -CH2-); 1.47 (m, 2H, -CH2-); 1.2 (m, 2H, -CH2-). E
SI - MS (MeOH) -ve mode m/z: 431.30 [M-H], 862.73 [2M-H]。
実施例12.II：表題化合物の合成
オキサリプラチン(IV)(0.210 g、0.49 mmol）を無水DMF（2mL）とピリジン（1mL）の混
合物に懸濁した。 DCM（2mL）に塩化ミリストイル（0.256 g、1.03 mmol）を含む溶液を
懸濁液に滴下し、45℃で2時間撹拌した。反応の完了時に、得られた溶液を減圧下で蒸発
乾固させた。残留物にヘキサンを加え、室温で10分間撹拌した。白色の沈殿物が形成され
、ヘキサンを遠心分離およびデカントによって除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、水で
抽出して、未反応のオキサリプラチン（IV）を除去した。 ＤＣＭ層を蒸発乾固させて白
色の残留物を得て、望ましい生成物であると決定した。オキサリプラチンビス-ミリスト
イルは白色粉末として現れた（0.390g、収率：94％）。 1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）: 8
.42 (b, 4H, -NH2); , 8.21 (b, 4H, -NH2); 2.59 (m, 2, -CH-NH2); 2.09-2.33 (m, 6H
, α-CH2-, cyclohexane -CH2-), 1.36-,1.60 (m, 8H, -CH2-, β--CH2-); 1.2-1.36 (m,
40H, -CH2-); 1.15 (m, 2H, -CH2-). 0.89 (t, 6H, -CH3). 13 C NMR (400M MHz, DMSO-
d6): 180.8, 174.3, 174.1, 163.0, 61.0, 35.7, 33.5, 31.2, 28.9, 28.6, 28.4. 25.2,
24.3, 22.0,14.0. ESI - MS (MeOH) -ve mode m/z: 850.10 [M - H]-, 1702.12 [2M -H]
-。
オキサリプラチン(IV)(0.210 g、0.49 mmol）を無水DMF（2mL）とピリジン（1mL）の混
合物に懸濁した。 DCM（2mL）に塩化ミリストイル（0.256 g、1.03 mmol）を含む溶液を
懸濁液に滴下し、45℃で2時間撹拌した。反応の完了時に、得られた溶液を減圧下で蒸発
乾固させた。残留物にヘキサンを加え、室温で10分間撹拌した。白色の沈殿物が形成され
、ヘキサンを遠心分離およびデカントによって除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、水で
抽出して、未反応のオキサリプラチン（IV）を除去した。 ＤＣＭ層を蒸発乾固させて白
色の残留物を得て、望ましい生成物であると決定した。オキサリプラチンビス-ミリスト
イルは白色粉末として現れた（0.390g、収率：94％）。 1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）: 8
.42 (b, 4H, -NH2); , 8.21 (b, 4H, -NH2); 2.59 (m, 2, -CH-NH2); 2.09-2.33 (m, 6H
, α-CH2-, cyclohexane -CH2-), 1.36-,1.60 (m, 8H, -CH2-, β--CH2-); 1.2-1.36 (m,
40H, -CH2-); 1.15 (m, 2H, -CH2-). 0.89 (t, 6H, -CH3). 13 C NMR (400M MHz, DMSO-
d6): 180.8, 174.3, 174.1, 163.0, 61.0, 35.7, 33.5, 31.2, 28.9, 28.6, 28.4. 25.2,
24.3, 22.0,14.0. ESI - MS (MeOH) -ve mode m/z: 850.10 [M - H]-, 1702.12 [2M -H]
-。
実施例13：シス、トランス[Pt（（1R、2R）-1,2シクロヘキサンジアミン-N、N '）（シ
ュウ酸塩（2-）O、O'）（コハク酸アミドトリエチレングリコール-ミリストイル）2]、オ
キサリプラチン-ビス（コハク酸-ペグ３-ミリストイル）の合成
標題の化合物は、アミノ-トリエチレングリコール-ミリストイルを作り、オキサリプラ
チンビス-コハク酸と反応させる3段階の合成を含んだ。
ュウ酸塩（2-）O、O'）（コハク酸アミドトリエチレングリコール-ミリストイル）2]、オ
キサリプラチン-ビス（コハク酸-ペグ３-ミリストイル）の合成
標題の化合物は、アミノ-トリエチレングリコール-ミリストイルを作り、オキサリプラ
チンビス-コハク酸と反応させる3段階の合成を含んだ。
実施例13.I：中間化合物アミノトリエチレングリコール-ミリストイル（アミノ-ペグ３
-ミリストイル）の合成
塩化ミリストイル（2.18g、4.42 mmol）を4mLのDCMに溶解し、O-（2-Boc-アミノ）エチ
ルO'-ジエチレングリコール（2g、8.66 mmol）の12mLのDCM溶液に10分間滴下した。 0.60
mL TEAを添加して反応混合物のpHを8-9に調整し、室温で1時間撹拌した。反応の完了は、
MSおよHPLCによって確認された。ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で
蒸発させた。油性残留物を12mLのDCMに再溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（1
2mL）を加え、反応混合物を4℃で1時間撹拌した。溶媒およびTFAを蒸発乾固させた。残留
物をエタノール/水に再溶解し、移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使
用してRevelerisC18カラムで精製した。化合物は透明な油として現れた（2.0g、収率：69
.4％）。 1H NMR（400 MHz、CDCl3）：δ 4.62 (bs, 2H, -NH2); 4.31(t, 4H, -CH2-COO)
; 4.31(t, 2H, -CH2-O); 3.77 (t, 2H, -CH2-O); 3.67 (t, 3H, -CH2-O); 3.66 (t, 2H,
-CH2-O); 3.19 (t, 2H, -CH2-NH2); 2.32 (t, 2H, 2.32 (t, 2H, α-CH2-); 1.60 (m, 2
H, β-CH2-); 1.18 - 1.35 (m, 20H, -CH2-); 0.88 (t, 6H, -CH3).13C NMR (400 MHz, C
DCl3): δ 183.14, 70.7, 69.8, 69.6, 68.8, 65.7, 62.5, 38.7, 33.7, 31.4, 29.2, 29
.0, 28.8, 28.6, 24.4, 22.2,15. ESI- MS (MeOH) +ve mode m/z: 360 [M + H]。
-ミリストイル）の合成
塩化ミリストイル（2.18g、4.42 mmol）を4mLのDCMに溶解し、O-（2-Boc-アミノ）エチ
ルO'-ジエチレングリコール（2g、8.66 mmol）の12mLのDCM溶液に10分間滴下した。 0.60
mL TEAを添加して反応混合物のpHを8-9に調整し、室温で1時間撹拌した。反応の完了は、
MSおよHPLCによって確認された。ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で
蒸発させた。油性残留物を12mLのDCMに再溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（1
2mL）を加え、反応混合物を4℃で1時間撹拌した。溶媒およびTFAを蒸発乾固させた。残留
物をエタノール/水に再溶解し、移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使
用してRevelerisC18カラムで精製した。化合物は透明な油として現れた（2.0g、収率：69
.4％）。 1H NMR（400 MHz、CDCl3）：δ 4.62 (bs, 2H, -NH2); 4.31(t, 4H, -CH2-COO)
; 4.31(t, 2H, -CH2-O); 3.77 (t, 2H, -CH2-O); 3.67 (t, 3H, -CH2-O); 3.66 (t, 2H,
-CH2-O); 3.19 (t, 2H, -CH2-NH2); 2.32 (t, 2H, 2.32 (t, 2H, α-CH2-); 1.60 (m, 2
H, β-CH2-); 1.18 - 1.35 (m, 20H, -CH2-); 0.88 (t, 6H, -CH3).13C NMR (400 MHz, C
DCl3): δ 183.14, 70.7, 69.8, 69.6, 68.8, 65.7, 62.5, 38.7, 33.7, 31.4, 29.2, 29
.0, 28.8, 28.6, 24.4, 22.2,15. ESI- MS (MeOH) +ve mode m/z: 360 [M + H]。
実施例13.II：中間化合物シス、トランス、[Pt（（1R、2R）-1,2シクロヘキサンジアミ
ン-N、N '）（シュウ酸塩（2-）O、O'）（コハク酸）2]、オキサリプラチン(IV)-ビス（
コハク酸）の合成
オキサリプラチン(IV)（0.62g、1.43 mmol）および無水コハク酸（0.58g、5.72 mmol）
をDMSO（3mL）に溶解し、75℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、溶液
を凍結乾燥することにより、DMSOの容量を1mLに減らした。残留物に3mLのエタノール/水5
0/50を添加し、移動相（A）100％H2Oおよび（B）50/50（EtOH /水）を使用してReveleris
C18カラムで精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、純粋なサンプルを得た。
（0.36g、収率：40％）。1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）：δ 8.38 (b, 2H, -NH2) 8.17 (b
, 2H, -NH2); 2.47-2.65 (t, 6H, -CH2-C=O, -CH-NH2); 2.44 (t, 4H, -CH2-C=O); 2.12
(t, 2H, -CH2-); 1.53 (m, 2H, -CH2-); 1.42 (m, 2H, -CH2-); 1.18 (m, 2H, -CH2-). 1
3C NMR (400M MHz, DMSO-d6): 179.6, 175.5, 173.55,163.3, 60.7, 30.7, 30.3, 29.5,
28.8, 23.4. ESI - MS (MeOH) -ve mode m/z: 629.80[M - H]-, 1260.77 [2M - H]-。
ン-N、N '）（シュウ酸塩（2-）O、O'）（コハク酸）2]、オキサリプラチン(IV)-ビス（
コハク酸）の合成
オキサリプラチン(IV)（0.62g、1.43 mmol）および無水コハク酸（0.58g、5.72 mmol）
をDMSO（3mL）に溶解し、75℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、溶液
を凍結乾燥することにより、DMSOの容量を1mLに減らした。残留物に3mLのエタノール/水5
0/50を添加し、移動相（A）100％H2Oおよび（B）50/50（EtOH /水）を使用してReveleris
C18カラムで精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、純粋なサンプルを得た。
（0.36g、収率：40％）。1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）：δ 8.38 (b, 2H, -NH2) 8.17 (b
, 2H, -NH2); 2.47-2.65 (t, 6H, -CH2-C=O, -CH-NH2); 2.44 (t, 4H, -CH2-C=O); 2.12
(t, 2H, -CH2-); 1.53 (m, 2H, -CH2-); 1.42 (m, 2H, -CH2-); 1.18 (m, 2H, -CH2-). 1
3C NMR (400M MHz, DMSO-d6): 179.6, 175.5, 173.55,163.3, 60.7, 30.7, 30.3, 29.5,
28.8, 23.4. ESI - MS (MeOH) -ve mode m/z: 629.80[M - H]-, 1260.77 [2M - H]-。
実施例13.III：表題化合物の合成
オキサリプラチン(IV)-ビス（コハク酸）、0.34 g（0.54 mmol）を1ｍLの無水DMFに溶
解した。 TBTU（0.433 g、1.35 mmol）およびTEA（0.19mL、1.35 mmol）を反応混合物に
加え、30分間撹拌した。アミノペグ3-ミリストイル（0.426 g、1.31 mmol）を4mLのDCMに
溶解し、反応溶液に滴下した。 0.3mLのTEAを添加して反応混合物のpHを8-9に調整し、室
温で1時間撹拌した。反応の完了は、MSおよびHPLCによって確認された。ロータリーエバ
ポレーターを使用して、溶媒を減圧下で蒸発させた。油性残留物を5mLエタノール/水50/5
0に再溶解し、移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使用してRevelerisC
18カラムで精製した。化合物は透明なワックス状物質として現れた（0.212g、収率：％30
）。 1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）：δ 8.39 (b, 2H, -NH2); 8.17 (b, 2H, -NH2); 7.95
(t, 2H, C=O-NH), 4.15 (t, 4H, CH2-O-C=O); 3.62 (t, 4H, -CH2-O-) 3.55 (t, 4H, -C
H2-O); 3.54 (t, 4H, -CH2-O); 3.42 (t, 4H, -CH2-CONH); 3.21 (m, 4H, -CH2-); 2.72
(m, 2H, -CH2-); 2.47-2.52 (m, 8H, -CH2-C=O); 2.32 (m, 6H, α-CH2-, -CH2-); 2.1 (
m, 2H, -CH2); 1.54 (m, 4H, β-CH2-); 1.42 (m, 2H, -CH2-); 1.2-1.36 (m, 40H, -CH2
-); 1.21 ( m, 2H, -CH2); 0.89 (t, 6H, -CH3). 13C NMR (400M MHz, DMSO-d6): 180.0,
172.8, 171.2, 163.1, 69.5, 69.4, 69.0, 68.2, 62.9, 33.3, 31.2, 30.7, 28.9, 28.8
, 28.6, 28.3, 24.5, 21.9, 14.0. ESI- MS (MeOH) -ve mode m/z: 1312.24 [M - H]。
オキサリプラチン(IV)-ビス（コハク酸）、0.34 g（0.54 mmol）を1ｍLの無水DMFに溶
解した。 TBTU（0.433 g、1.35 mmol）およびTEA（0.19mL、1.35 mmol）を反応混合物に
加え、30分間撹拌した。アミノペグ3-ミリストイル（0.426 g、1.31 mmol）を4mLのDCMに
溶解し、反応溶液に滴下した。 0.3mLのTEAを添加して反応混合物のpHを8-9に調整し、室
温で1時間撹拌した。反応の完了は、MSおよびHPLCによって確認された。ロータリーエバ
ポレーターを使用して、溶媒を減圧下で蒸発させた。油性残留物を5mLエタノール/水50/5
0に再溶解し、移動相（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使用してRevelerisC
18カラムで精製した。化合物は透明なワックス状物質として現れた（0.212g、収率：％30
）。 1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）：δ 8.39 (b, 2H, -NH2); 8.17 (b, 2H, -NH2); 7.95
(t, 2H, C=O-NH), 4.15 (t, 4H, CH2-O-C=O); 3.62 (t, 4H, -CH2-O-) 3.55 (t, 4H, -C
H2-O); 3.54 (t, 4H, -CH2-O); 3.42 (t, 4H, -CH2-CONH); 3.21 (m, 4H, -CH2-); 2.72
(m, 2H, -CH2-); 2.47-2.52 (m, 8H, -CH2-C=O); 2.32 (m, 6H, α-CH2-, -CH2-); 2.1 (
m, 2H, -CH2); 1.54 (m, 4H, β-CH2-); 1.42 (m, 2H, -CH2-); 1.2-1.36 (m, 40H, -CH2
-); 1.21 ( m, 2H, -CH2); 0.89 (t, 6H, -CH3). 13C NMR (400M MHz, DMSO-d6): 180.0,
172.8, 171.2, 163.1, 69.5, 69.4, 69.0, 68.2, 62.9, 33.3, 31.2, 30.7, 28.9, 28.8
, 28.6, 28.3, 24.5, 21.9, 14.0. ESI- MS (MeOH) -ve mode m/z: 1312.24 [M - H]。
実施例１４：シス、トランス［（ジアミン）（１，１－シクロブタンジカルボキシレイ
ト）（ビスミリストイル）］、カルボプラチン－ビスミリストイルの合成
この方法には、カルボプラチン(IV)の合成および、塩化ミリストイルとの結合が含まれ
た。
ト）（ビスミリストイル）］、カルボプラチン－ビスミリストイルの合成
この方法には、カルボプラチン(IV)の合成および、塩化ミリストイルとの結合が含まれ
た。
実施例14.I：中間化合物シス、トランス[Pt（ジアミン）（1,1-シクロブタンジカルボ
キシレイト）（OH）2]、カルボプラチン(IV)の合成
カルボプラチン（1.00 g、2.68 mmol）を丸底フラスコ内のミリポア水（25mL）に懸濁
した。 H2O2（35mL、30％v / v、10モル当量）を加え、溶液を55℃で1.5時間撹拌した。
溶液を室温に戻し、減圧下で蒸発させた。カルボプラチン（IV）の白い沈殿物が形成され
た。さらに水を加えて沈殿物を洗浄し、4℃で一晩放置した。沈殿物を遠心分離により回
収し、乾燥させてカルボプラチン（IV）（1g、収率91.4％）を得た。 1HNMR（400 MHz、D
2O）：δ 2.53 (t, 4H, -CH2-), 1.90 (m, 4H, -CH2-). 13C NMR (400 MHz, D2O): δ 18
0.8, 55.9, 32.2, 15.8.ESI - MS (MeOH) -ve m/z:404.80 [M - H]-, 808.70 (2M-2H)。
キシレイト）（OH）2]、カルボプラチン(IV)の合成
カルボプラチン（1.00 g、2.68 mmol）を丸底フラスコ内のミリポア水（25mL）に懸濁
した。 H2O2（35mL、30％v / v、10モル当量）を加え、溶液を55℃で1.5時間撹拌した。
溶液を室温に戻し、減圧下で蒸発させた。カルボプラチン（IV）の白い沈殿物が形成され
た。さらに水を加えて沈殿物を洗浄し、4℃で一晩放置した。沈殿物を遠心分離により回
収し、乾燥させてカルボプラチン（IV）（1g、収率91.4％）を得た。 1HNMR（400 MHz、D
2O）：δ 2.53 (t, 4H, -CH2-), 1.90 (m, 4H, -CH2-). 13C NMR (400 MHz, D2O): δ 18
0.8, 55.9, 32.2, 15.8.ESI - MS (MeOH) -ve m/z:404.80 [M - H]-, 808.70 (2M-2H)。
実施例14.II：表題化合物の合成
カルボプラチン(IV)（0.3 g、0.74 mmol）を無水DMF（3mL）とピリジン（1.5mL）の混
合物に懸濁した。DCM（2mL）中に塩化ミリストイル（０.34ｇ、１.48 mmol）を含む溶液
を懸濁液に滴下して加え、45℃で２時間撹拌した。反応の完了時に、得られた溶液を減圧
下で蒸発乾固させた。残留物にヘキサンを加え、室温で10分間撹拌した。白色の沈殿物が
形成され、これを遠心分離およびヘキサンのデカントによって除去した。残留物をDCMに
溶解し、水で抽出して、未反応のカルボプラチン（IV）を除去した。 DCM層を蒸発乾固さ
せて白色の残留物を得て、望ましい生成物であると確認された。カルボプラチンビス-ミ
リストイルは白色粉末（0.55 g、89％）として現れた。 1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）：
δ 5.97 (m, 6H, -NH3); 2.57 (m, 4H, -CH2); 1.84 (m, 2H, -CH2-); 1.45 (m, 4H, β-
CH2-); 1.2-1.35 (m, 40H, -CH2-); 0.89 (t, 6H, -CH3). ESI - MS (MeOH) -ve mode m/
z: 824.10 [M - H]-, 1648.90 [2M - H]-。
カルボプラチン(IV)（0.3 g、0.74 mmol）を無水DMF（3mL）とピリジン（1.5mL）の混
合物に懸濁した。DCM（2mL）中に塩化ミリストイル（０.34ｇ、１.48 mmol）を含む溶液
を懸濁液に滴下して加え、45℃で２時間撹拌した。反応の完了時に、得られた溶液を減圧
下で蒸発乾固させた。残留物にヘキサンを加え、室温で10分間撹拌した。白色の沈殿物が
形成され、これを遠心分離およびヘキサンのデカントによって除去した。残留物をDCMに
溶解し、水で抽出して、未反応のカルボプラチン（IV）を除去した。 DCM層を蒸発乾固さ
せて白色の残留物を得て、望ましい生成物であると確認された。カルボプラチンビス-ミ
リストイルは白色粉末（0.55 g、89％）として現れた。 1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）：
δ 5.97 (m, 6H, -NH3); 2.57 (m, 4H, -CH2); 1.84 (m, 2H, -CH2-); 1.45 (m, 4H, β-
CH2-); 1.2-1.35 (m, 40H, -CH2-); 0.89 (t, 6H, -CH3). ESI - MS (MeOH) -ve mode m/
z: 824.10 [M - H]-, 1648.90 [2M - H]-。
実施例15：シス、トランス［Pt（ジアミン）（1,1-シクロブタンジカルボキシレイト）
（コハク酸アミド－トリエチレングリコール－ミリストイル）２］、カルボプラチン－ビ
ス（コハク酸-ペグ３－ミリストイル）の合成
標題の化合物は、アミノ-トリエチレングリコール-ミリストイルを作り、カルボプラチ
ンビス-コハク酸と反応させる3段階の合成を含んだ。
（コハク酸アミド－トリエチレングリコール－ミリストイル）２］、カルボプラチン－ビ
ス（コハク酸-ペグ３－ミリストイル）の合成
標題の化合物は、アミノ-トリエチレングリコール-ミリストイルを作り、カルボプラチ
ンビス-コハク酸と反応させる3段階の合成を含んだ。
実施例15.I：中間化合物アミノ-トリエチレングリコール-ミリストイル（アミノ-ペグ
３-ミリストイル）の合成
この化合物の合成は、実施例13.Iに記載されている。
３-ミリストイル）の合成
この化合物の合成は、実施例13.Iに記載されている。
実施例15.II：中間化合物シス、トランス [Pt（ジアミン）（1,1-シクロブタンジカル
ボキシレイト）（コハク酸）2]、カルボプラチン(IV)-ビス（コハク酸）の合成
カルボプラチン（IV）（0.62g、1.43 mmol）および無水コハク酸（0.58g、5.72 mmol）
をDMSO（3mL）に溶解し、75℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、溶液
を凍結乾燥することにより、DMSOの容量を1mLに減らした。残留物に3mLのエタノール/水5
0/50を添加し、移動相（A）100％H2Oおよび（B）50/50（EtOH /水）を使用してReveleris
C18カラムで精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、純粋なサンプルを得た。
（0.42 g、収率; 50％）。 1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）：δ 6.35 (m, 6H, NH3); 2.46-
2.59 (m, 8H, CH2-C=O, -CH2-); 2.38 (m, 4H, CH2-C=O), 1.84 (m, 2H, -CH2-). 13C NM
R (400M MHz, DMSO-d6): 178.5, 176.1, 173.3, 55.6, 31.1, 29.9, 29.5, 15.6. ESI -
MS (MeOH) -ve mode m/z: 603.76 [M - H]-, 1208.65 [2M - H]-, 1813.49 [3M - H]。
ボキシレイト）（コハク酸）2]、カルボプラチン(IV)-ビス（コハク酸）の合成
カルボプラチン（IV）（0.62g、1.43 mmol）および無水コハク酸（0.58g、5.72 mmol）
をDMSO（3mL）に溶解し、75℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、溶液
を凍結乾燥することにより、DMSOの容量を1mLに減らした。残留物に3mLのエタノール/水5
0/50を添加し、移動相（A）100％H2Oおよび（B）50/50（EtOH /水）を使用してReveleris
C18カラムで精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、純粋なサンプルを得た。
（0.42 g、収率; 50％）。 1H NMR（400 MHz、DMSO-d6）：δ 6.35 (m, 6H, NH3); 2.46-
2.59 (m, 8H, CH2-C=O, -CH2-); 2.38 (m, 4H, CH2-C=O), 1.84 (m, 2H, -CH2-). 13C NM
R (400M MHz, DMSO-d6): 178.5, 176.1, 173.3, 55.6, 31.1, 29.9, 29.5, 15.6. ESI -
MS (MeOH) -ve mode m/z: 603.76 [M - H]-, 1208.65 [2M - H]-, 1813.49 [3M - H]。
実施例15.III：表題化合物の合成
カルボプラチン(IV)-ビス（コハク酸）0.35 g（0.58 mmol）を3mLの無水DMFに溶解した
。 TBTU（0.453 g、1.45 mmol）およびTEA（0.2mL）を反応混合物に加え、30分間撹拌し
た。アミノペグ3-ミリストイル（0.426 g、1.27 mmol）を4mLのDCMに溶解し、反応溶液に
滴下した。 0.4mL TEAを添加して反応混合物のpHを8-9に調整し、室温で1時間撹拌した。
反応の完了は、MSおよびHPLCによって確認された。ロータリーエバポレーターを使用して
、溶媒を減圧下で蒸発させた。油性残留物を5mLエタノール/水50/50に再溶解し、移動相
（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使用してRevelerisC18カラムで精製した
。化合物は透明なワックス状物質として現れた（0.170g、収率：％22）。 1H NMR（400 M
Hz、DMSO-d6）：δ 7.92 (t, 2H, O=C-NH); 6.35 (m, 6H, -NH3); 4.15 (t, 4H, CH2-O-C
=O); 3.61 (t, 4H, CH2-O-) 3.54 (m, 4H, CH2-O); 3.53 (m, 4H, CH2-O); 3.41 (t, 4H,
CH2-O); 3.20 (m, 4H, -CH2-NH-C=O); 2.43-2.59 (m, 8H, -CH2-C=O, CH2); 2.30 (m, 8
H, -CH2-C=O, α-CH2 ); 1.83 (m, 2H, -CH2-); 1.54 (m, 4H, β-CH2); 1.2-1.35 (m, 4
0H, -CH2-); 0.88 (t, 6H, -CH3). 13C NMR (400M MHz, DMSO-d6): 178.8, 175.6, 170.3
, 169.7, 69.6, 69.4, 68.9, 68.2, 62.90, 38.4, 32.9, 31.2, 28.9, 28.7, 28.6, 28.3
, 25.0, 22.0, 14.3. ESI- MS (MeOH) -ve mode m/z: 1287.16 [M - H]。
カルボプラチン(IV)-ビス（コハク酸）0.35 g（0.58 mmol）を3mLの無水DMFに溶解した
。 TBTU（0.453 g、1.45 mmol）およびTEA（0.2mL）を反応混合物に加え、30分間撹拌し
た。アミノペグ3-ミリストイル（0.426 g、1.27 mmol）を4mLのDCMに溶解し、反応溶液に
滴下した。 0.4mL TEAを添加して反応混合物のpHを8-9に調整し、室温で1時間撹拌した。
反応の完了は、MSおよびHPLCによって確認された。ロータリーエバポレーターを使用して
、溶媒を減圧下で蒸発させた。油性残留物を5mLエタノール/水50/50に再溶解し、移動相
（A）90:10 H2O / EtOHおよび（B）100％EtOHを使用してRevelerisC18カラムで精製した
。化合物は透明なワックス状物質として現れた（0.170g、収率：％22）。 1H NMR（400 M
Hz、DMSO-d6）：δ 7.92 (t, 2H, O=C-NH); 6.35 (m, 6H, -NH3); 4.15 (t, 4H, CH2-O-C
=O); 3.61 (t, 4H, CH2-O-) 3.54 (m, 4H, CH2-O); 3.53 (m, 4H, CH2-O); 3.41 (t, 4H,
CH2-O); 3.20 (m, 4H, -CH2-NH-C=O); 2.43-2.59 (m, 8H, -CH2-C=O, CH2); 2.30 (m, 8
H, -CH2-C=O, α-CH2 ); 1.83 (m, 2H, -CH2-); 1.54 (m, 4H, β-CH2); 1.2-1.35 (m, 4
0H, -CH2-); 0.88 (t, 6H, -CH3). 13C NMR (400M MHz, DMSO-d6): 178.8, 175.6, 170.3
, 169.7, 69.6, 69.4, 68.9, 68.2, 62.90, 38.4, 32.9, 31.2, 28.9, 28.7, 28.6, 28.3
, 25.0, 22.0, 14.3. ESI- MS (MeOH) -ve mode m/z: 1287.16 [M - H]。
例16：CP両親媒性物質のDSC
DSCを使用して、さまざまなシスプラチンプロドラッグ両親媒性物質の相転移に関連す
る温度を測定した（図3）。
DSCを使用して、さまざまなシスプラチンプロドラッグ両親媒性物質の相転移に関連す
る温度を測定した（図3）。
遷移温度は、吸熱のピーク最小値から得られた（表2）。エンタルピーは、遷移ピーク
の積分によって得られた。 CP両親媒性物質のDSCサーモグラムは、明確な融点を示さなか
った。サンプルの大部分は、堅く完全に伸びた密に詰まった結晶から無秩序な液晶流体鎖
への鎖の変換に関連する吸熱転移温度を持っていた。この吸熱ピークは、冷却と加熱のサ
イクルを繰り返した後に再び観察され、劣化とは対照的に、状態の可逆的な相転移を示唆
している。別の吸熱または発熱転移はより高い温度で観察され、サンプルの劣化の原因で
あった。 これらのピークは冷却および熱サイクルを繰り返した後に再び観察されず，転
移が両親媒性物質の分解温度に対応することを示した。、この現象は、目視観察および熱
重量分析によっても確認された（図示せず）。 CP（IV）と疎水性アシル鎖の間にスペー
サーのないすべてのサンプルは固体の結晶性化合物であったが、スペーサーのある両親媒
性物質はワックス状または油性の材料を形成した。
の積分によって得られた。 CP両親媒性物質のDSCサーモグラムは、明確な融点を示さなか
った。サンプルの大部分は、堅く完全に伸びた密に詰まった結晶から無秩序な液晶流体鎖
への鎖の変換に関連する吸熱転移温度を持っていた。この吸熱ピークは、冷却と加熱のサ
イクルを繰り返した後に再び観察され、劣化とは対照的に、状態の可逆的な相転移を示唆
している。別の吸熱または発熱転移はより高い温度で観察され、サンプルの劣化の原因で
あった。 これらのピークは冷却および熱サイクルを繰り返した後に再び観察されず，転
移が両親媒性物質の分解温度に対応することを示した。、この現象は、目視観察および熱
重量分析によっても確認された（図示せず）。 CP（IV）と疎水性アシル鎖の間にスペー
サーのないすべてのサンプルは固体の結晶性化合物であったが、スペーサーのある両親媒
性物質はワックス状または油性の材料を形成した。
自己組織化挙動のデモンストレーション
例17：偏光光学顕微鏡（POM）とSAXSを使用したCPプロドラッグ両親媒性物質の中間相
挙動の分析
リオトロピック中相の形成は、プロドラッグ両親媒性物質と水との相互作用に基づいて
いる。プロドラッグ両親媒性物質の液晶または結晶構造を調べるために偏光光学顕微鏡を
用いた。この方法は、両親媒性物質の形態学的変化を観察し、水との水和時に形成される
中間相の構造変化を予測するための予備的および定性的調査として使用された。各プロド
ラッグ両親媒性物質について，少量のニートで乾燥したサンプルを顕微鏡スライド上に置
き，カバースリップで覆った。毛細管現象によってサンプルに流入できるように、カバー
スリップの端に水を置いた。水の添加前および添加後に25℃、および水への曝露後に37℃
で捕捉された。37℃は、その生理学的関連性のために選択された。 サンプルは、温度制
御されたホットステージを用いて制御された各温度で30分間平衡された。水に曝された後
の新しい暗いバンドの形成や複屈折のような両親媒性物質の質感の外観の変化は，水和時
に様々な中間相を形成するプロドラッグ両親媒性物質の能力を示唆している。
例17：偏光光学顕微鏡（POM）とSAXSを使用したCPプロドラッグ両親媒性物質の中間相
挙動の分析
リオトロピック中相の形成は、プロドラッグ両親媒性物質と水との相互作用に基づいて
いる。プロドラッグ両親媒性物質の液晶または結晶構造を調べるために偏光光学顕微鏡を
用いた。この方法は、両親媒性物質の形態学的変化を観察し、水との水和時に形成される
中間相の構造変化を予測するための予備的および定性的調査として使用された。各プロド
ラッグ両親媒性物質について，少量のニートで乾燥したサンプルを顕微鏡スライド上に置
き，カバースリップで覆った。毛細管現象によってサンプルに流入できるように、カバー
スリップの端に水を置いた。水の添加前および添加後に25℃、および水への曝露後に37℃
で捕捉された。37℃は、その生理学的関連性のために選択された。 サンプルは、温度制
御されたホットステージを用いて制御された各温度で30分間平衡された。水に曝された後
の新しい暗いバンドの形成や複屈折のような両親媒性物質の質感の外観の変化は，水和時
に様々な中間相を形成するプロドラッグ両親媒性物質の能力を示唆している。
CP-ビス（ラウロイル）、CP-ビス（ミリストイル）、CP-ビス（パルミトイル）は、25
または37℃のいずれかで水との水和後に観察可能な差を示さなかった。これは、水が両親
媒性物質と相互作用したり、それらの結晶構造を貫通したりすることができないことを示
した。CP-ビス（オレオイル），CP-ビス（リノレオイル）およびCP-ビス（フィタノイル
）は柔らかい非晶質組織を有し，各両親媒性物質と水の間に境界の視覚的変化が観察され
た。しかし，明確な中間相は形成できなかった。CP-ビス（オレオイル），CP-ビス（リノ
レオイル），およびCP-ビス（フィタノイル）がある程度まで膨潤しやすかったことは、C
P両親媒性物質が層状結晶構造を形成する可能性を示した（画像は図示しない）。 これら
の観測結果を以下にまとめる（表2）。
または37℃のいずれかで水との水和後に観察可能な差を示さなかった。これは、水が両親
媒性物質と相互作用したり、それらの結晶構造を貫通したりすることができないことを示
した。CP-ビス（オレオイル），CP-ビス（リノレオイル）およびCP-ビス（フィタノイル
）は柔らかい非晶質組織を有し，各両親媒性物質と水の間に境界の視覚的変化が観察され
た。しかし，明確な中間相は形成できなかった。CP-ビス（オレオイル），CP-ビス（リノ
レオイル），およびCP-ビス（フィタノイル）がある程度まで膨潤しやすかったことは、C
P両親媒性物質が層状結晶構造を形成する可能性を示した（画像は図示しない）。 これら
の観測結果を以下にまとめる（表2）。
CP-ビス（コハク酸-リシン（オレオイル）-エタノールアミド）、CP- ビス（ペグ３-オ
レオイル）、およびCP- ビス（コハク酸-ペグ6-オレオイル）、のCPプロドラッグ両親媒
性物質の代表的な画像を図4に示している。
レオイル）、およびCP- ビス（コハク酸-ペグ6-オレオイル）、のCPプロドラッグ両親媒
性物質の代表的な画像を図4に示している。
水はCPと疎水性鎖の間にスペーサーを有する両親媒性構造を貫通することができ，リオ
トロピック液晶メソ相の形成の可能性を示した。 CP-ビス（コハク酸-リシン（オレオイ
ル）-エタノールアミド）は、両親媒性物質と水の境界に暗いバンドを示し、37℃で広が
る可能性のあるキュービック相の形成を示唆している（図4a）。 CP-ビス（ペグ３-オレ
オイル）は、図4bに示すように、水との境界上の新しい明確な複屈折テクスチャの形成に
よってラメラ液晶構造の形成を示した。 CP-ビス（コハク酸-ペグ6-オレオイル）は、よ
り少ない無秩序なL3中間相の形成を示した（図4C）。
トロピック液晶メソ相の形成の可能性を示した。 CP-ビス（コハク酸-リシン（オレオイ
ル）-エタノールアミド）は、両親媒性物質と水の境界に暗いバンドを示し、37℃で広が
る可能性のあるキュービック相の形成を示唆している（図4a）。 CP-ビス（ペグ３-オレ
オイル）は、図4bに示すように、水との境界上の新しい明確な複屈折テクスチャの形成に
よってラメラ液晶構造の形成を示した。 CP-ビス（コハク酸-ペグ6-オレオイル）は、よ
り少ない無秩序なL3中間相の形成を示した（図4C）。
例18：シンクロトロン小角X線散乱（SSAXS）およびSAXSを使用したCPプロドラッグ両親
媒性物質中間相の特性評価
ニートおよび水和シスプラチン両親媒性物質のSAXS散乱パターンが得られ（図5）、格
子定数（ユニットセルの寸法）が計算された（表3）。ニートCP両親媒性物質の散乱パタ
ーンは、ラメラ結晶構造（Lc）を示す鋭い等距離のピークによって特徴づけられた。脂肪
族鎖を持つすべての両親媒性物質で、2つの異なる格子定数に対応する2セットの等距離ピ
ークが観察された。脂肪族両親媒性物質（CP-ビス（ラウロイル）、CP-ビス（ミリストイ
ル）、およびCP-ビス（パルミトイル）は、より長い鎖がより大きな面積を占めるため、
炭化水素鎖の長さが増加するにつれて格子定数の増加を示した。CP-ビス（オレオイル）
、CP-ビス（リノレオイル）およびCP-ビス（フィタノイル）は、1セットの等距離ピーク
を示した。脂肪族シスプラチン両親媒性物質の散乱パターンにおける二組の等距離ピーク
は二つの異なるラメラ結晶相を示し，その配向に依存する脂質鎖の相互指定によって説明
できると考えられる。この配置では、結晶格子中の両親媒性物質のパッキングは、鎖が空
間を最小にするように配向されるので、より緊密である。 このタイプの結晶構造は、各
単位細胞間の間隔が小さいために、より小さな格子パラメータをもたらすであろう。シス
が形成する脂質鎖の配向は、脂質鎖が互いに接触して挿入される配列をもたらす可能性が
あるが、立体効果のために部分的な交互嵌合のみが起こることができる。 この部分相互
指定は単位セルのサイズを大きくし，この格子パラメータを大きくした。 過剰水による
両親媒性物質の水和は、図5（a-f）および表3に示すように、CP-ビス（ラウロイル）、CP
-ビス（ミリストイル）、CP-ビス（パルミトイル）、CP-ビス（オレオイル）、CP-ビス（
リノレオイル）またはCP-ビス（フィタノイル）の散乱パターンまたはこの格子パラメー
タに影響を与えなかった。
媒性物質中間相の特性評価
ニートおよび水和シスプラチン両親媒性物質のSAXS散乱パターンが得られ（図5）、格
子定数（ユニットセルの寸法）が計算された（表3）。ニートCP両親媒性物質の散乱パタ
ーンは、ラメラ結晶構造（Lc）を示す鋭い等距離のピークによって特徴づけられた。脂肪
族鎖を持つすべての両親媒性物質で、2つの異なる格子定数に対応する2セットの等距離ピ
ークが観察された。脂肪族両親媒性物質（CP-ビス（ラウロイル）、CP-ビス（ミリストイ
ル）、およびCP-ビス（パルミトイル）は、より長い鎖がより大きな面積を占めるため、
炭化水素鎖の長さが増加するにつれて格子定数の増加を示した。CP-ビス（オレオイル）
、CP-ビス（リノレオイル）およびCP-ビス（フィタノイル）は、1セットの等距離ピーク
を示した。脂肪族シスプラチン両親媒性物質の散乱パターンにおける二組の等距離ピーク
は二つの異なるラメラ結晶相を示し，その配向に依存する脂質鎖の相互指定によって説明
できると考えられる。この配置では、結晶格子中の両親媒性物質のパッキングは、鎖が空
間を最小にするように配向されるので、より緊密である。 このタイプの結晶構造は、各
単位細胞間の間隔が小さいために、より小さな格子パラメータをもたらすであろう。シス
が形成する脂質鎖の配向は、脂質鎖が互いに接触して挿入される配列をもたらす可能性が
あるが、立体効果のために部分的な交互嵌合のみが起こることができる。 この部分相互
指定は単位セルのサイズを大きくし，この格子パラメータを大きくした。 過剰水による
両親媒性物質の水和は、図5（a-f）および表3に示すように、CP-ビス（ラウロイル）、CP
-ビス（ミリストイル）、CP-ビス（パルミトイル）、CP-ビス（オレオイル）、CP-ビス（
リノレオイル）またはCP-ビス（フィタノイル）の散乱パターンまたはこの格子パラメー
タに影響を与えなかった。
CPと疎水性アシル鎖の間に様々なスペーサーを有するCP両親媒性物質のSAXS散乱パター
ンを図5(g-J)に示し、それらの格子パラメータを表3に表す。 CP-ビス（ペグ3-オレオイ
ル）は、非水和時にラメラ結晶メソ相を示し、水和時に格子パラメータの膨潤および増加
によってラメラ液晶に変換される（図5g）。CP-ビス（ペグ6-オレオイル）は、q=0.153
Å-1で広いピークを示すことによって、より溶融相を示した。 過剰な水（水/両親媒性の
70/30％）で水和すると、この溶融相は水で膨潤し、47.42Åの格子パラメータを有するラ
メラ液晶メソ相に変換された。 37℃では格子パラメータは47.0Åに減少した(図5h)。 CP
-ビス（コハク酸-リシン（オレオイル）-エタノールアミド）ニート両親媒性物質は、等
距離のピークを有する散乱パターンを示し、47.0±0.5Åの格子パラメータを有するラメ
ラ結晶相の代表である（図5j）。 水との両親媒性物質の水和は、Ia3d対称性（ジャイロ
イド）121.38±0.5Åの格子パラメータを有するキュービック相の形成をもたらした。 サ
ンプルを37℃に加熱すると、格子パラメータは121.1±0.5Å-1に減少した。
ンを図5(g-J)に示し、それらの格子パラメータを表3に表す。 CP-ビス（ペグ3-オレオイ
ル）は、非水和時にラメラ結晶メソ相を示し、水和時に格子パラメータの膨潤および増加
によってラメラ液晶に変換される（図5g）。CP-ビス（ペグ6-オレオイル）は、q=0.153
Å-1で広いピークを示すことによって、より溶融相を示した。 過剰な水（水/両親媒性の
70/30％）で水和すると、この溶融相は水で膨潤し、47.42Åの格子パラメータを有するラ
メラ液晶メソ相に変換された。 37℃では格子パラメータは47.0Åに減少した(図5h)。 CP
-ビス（コハク酸-リシン（オレオイル）-エタノールアミド）ニート両親媒性物質は、等
距離のピークを有する散乱パターンを示し、47.0±0.5Åの格子パラメータを有するラメ
ラ結晶相の代表である（図5j）。 水との両親媒性物質の水和は、Ia3d対称性（ジャイロ
イド）121.38±0.5Åの格子パラメータを有するキュービック相の形成をもたらした。 サ
ンプルを37℃に加熱すると、格子パラメータは121.1±0.5Å-1に減少した。
実施例19：コロイド粒子またはナノ粒子分散液の調製
本発明による好ましいプロドラッグは、以下の手順を用いることによって、水溶液に分
散させ、非常に微細な内部ナノ構造を有し、20-1000nmのサイズ範囲でコロイド粒子また
はナノ粒子を形成することができる。
本発明による好ましいプロドラッグは、以下の手順を用いることによって、水溶液に分
散させ、非常に微細な内部ナノ構造を有し、20-1000nmのサイズ範囲でコロイド粒子また
はナノ粒子を形成することができる。
典型的なナノ粒子分散液は、各唯一のプロドラッグ両親媒性物質から、またはリン脂質
、例えばジオレオイルホスファチジルコリン（DOPC）またはジミリストイルホスファチジ
ルコリン（DMPC）およびコレステロールと組み合わせて、以下の方法に従って調製した。
、例えばジオレオイルホスファチジルコリン（DOPC）またはジミリストイルホスファチジ
ルコリン（DMPC）およびコレステロールと組み合わせて、以下の方法に従って調製した。
CPプロドラッグ両親媒性物質は、10-30％PEG4K-オレオイルまたはF108またはF127など
の他の立体安定剤を含む暖かいPBSで水和し、超音波浴で超音波処理し、脂質エマルジョ
ンをもたらすプローブ超音波処理器を使用した。 その後、ナノ粒子は、均質なサイジン
グを確実にするために、押出機（Avestin、LipoFast LF-50）を用いてポリカーボネート
膜（3x400nm、3x200nmおよび3x100nm）を介して処理された。ＣＰプロドラッグ-りん脂質
／コレステロールナノ粒子をエタノール中でＣＰ両親媒性物質，DMPCおよびコレステロー
ルを混合し，激しい混合および減圧下で穏やかに蒸発させて薄膜を作製した。 その後、
薄膜を10-30％のペグ4K-オレオイ溶液を含む温かいPBSで水和し、超音波処理器浴中で超
音波処理し、プローブ超音波処理器を使用して脂質エマルジョンを生じさせた。その後、
ナノ粒子をポリカーボネート膜（3X400、3x200nm、9x100nm）を介して押出機（Avestin、
LipoFast LF-50）を用いて20-200間の均質なサイジングを確実にするために処理した。
の他の立体安定剤を含む暖かいPBSで水和し、超音波浴で超音波処理し、脂質エマルジョ
ンをもたらすプローブ超音波処理器を使用した。 その後、ナノ粒子は、均質なサイジン
グを確実にするために、押出機（Avestin、LipoFast LF-50）を用いてポリカーボネート
膜（3x400nm、3x200nmおよび3x100nm）を介して処理された。ＣＰプロドラッグ-りん脂質
／コレステロールナノ粒子をエタノール中でＣＰ両親媒性物質，DMPCおよびコレステロー
ルを混合し，激しい混合および減圧下で穏やかに蒸発させて薄膜を作製した。 その後、
薄膜を10-30％のペグ4K-オレオイ溶液を含む温かいPBSで水和し、超音波処理器浴中で超
音波処理し、プローブ超音波処理器を使用して脂質エマルジョンを生じさせた。その後、
ナノ粒子をポリカーボネート膜（3X400、3x200nm、9x100nm）を介して押出機（Avestin、
LipoFast LF-50）を用いて20-200間の均質なサイジングを確実にするために処理した。
インビトロ（in vitro）またはインビボ（in vivo）試験に使用される分散液は、220 n
Mフィルターを用いて滅菌ろ過した。 ナノ粒子溶液の最終濃度は10-15 mg/mLであった。
上記の分散液の粒度分布および形態は、ナノサイザーおよびクライオ-TEM特性評価法を用
いて上記の方法を用いて決定した。
Mフィルターを用いて滅菌ろ過した。 ナノ粒子溶液の最終濃度は10-15 mg/mLであった。
上記の分散液の粒度分布および形態は、ナノサイザーおよびクライオ-TEM特性評価法を用
いて上記の方法を用いて決定した。
例20:シンクロトロン小角x線散乱(SSAXS)およびSAXSを用いたCPプロドラッグ両親媒性
ナノ粒子の特性評価
シスプラチン（IV）のアキシアルヒドロキソ配位子に直接結合したアルキル鎖を有する
CPプロドラッグ両親媒性物質の分散ナノ粒子は水と相互作用して液晶構造を形成すること
ができず，固体脂質ナノ粒子のみを作ることができた。ただし、POMおよびSAXS分析で証
明されているように、コハク酸リンカーを介して、またはコハク酸リンカーなしでペグや
リジノイルエタノールアミドなどの親水性スペーサーを挿入すると、液晶中間相を形成す
ることができた。CP-ビス (ペグ３-オレオイル)、CP-ビス(コハク酸-ペグ3-オレオリル)
、CP-ビス(コハク酸-アミノペグ3-オレオリル)およびCP-ビス(コハク酸-リシン（オレオ
イル）-エタノールアミド)の分散ナノ粒子のSAXSを図6に示す。 CP-ビス(ペグ３-オレオ
イル)、図6aは、44.28±0.5Åの格子定数を有する層状分散ナノ粒子を示し、実施例14に
記載のバルク過剰水に示すLα中間相と一致した。CP-ビス（コハク酸-アミノペグ3-オレ
オイル）は47.62±0.5Åの格子定数を持つ多層分散ナノ粒子を示した（図6c）。CP-ビス(
コハク酸-リシン（オレオイル）-エタノールアミド)のシンクロトロンSAXS(SSAXS)解析、
図6dは、Ia3d対称性を持つキュボソームの形成を明らかにした。 第一および第二の散乱
ピークは√6、√8の比であり、121.4A格子定数である。ペグ安定剤のタイプは、形成され
た分散液のタイプに影響を及ぼさなかった。SSAXSはキュービック相の形成を予測したPOM
を用いて得られた予備結果と一致した。
ナノ粒子の特性評価
シスプラチン（IV）のアキシアルヒドロキソ配位子に直接結合したアルキル鎖を有する
CPプロドラッグ両親媒性物質の分散ナノ粒子は水と相互作用して液晶構造を形成すること
ができず，固体脂質ナノ粒子のみを作ることができた。ただし、POMおよびSAXS分析で証
明されているように、コハク酸リンカーを介して、またはコハク酸リンカーなしでペグや
リジノイルエタノールアミドなどの親水性スペーサーを挿入すると、液晶中間相を形成す
ることができた。CP-ビス (ペグ３-オレオイル)、CP-ビス(コハク酸-ペグ3-オレオリル)
、CP-ビス(コハク酸-アミノペグ3-オレオリル)およびCP-ビス(コハク酸-リシン（オレオ
イル）-エタノールアミド)の分散ナノ粒子のSAXSを図6に示す。 CP-ビス(ペグ３-オレオ
イル)、図6aは、44.28±0.5Åの格子定数を有する層状分散ナノ粒子を示し、実施例14に
記載のバルク過剰水に示すLα中間相と一致した。CP-ビス（コハク酸-アミノペグ3-オレ
オイル）は47.62±0.5Åの格子定数を持つ多層分散ナノ粒子を示した（図6c）。CP-ビス(
コハク酸-リシン（オレオイル）-エタノールアミド)のシンクロトロンSAXS(SSAXS)解析、
図6dは、Ia3d対称性を持つキュボソームの形成を明らかにした。 第一および第二の散乱
ピークは√6、√8の比であり、121.4A格子定数である。ペグ安定剤のタイプは、形成され
た分散液のタイプに影響を及ぼさなかった。SSAXSはキュービック相の形成を予測したPOM
を用いて得られた予備結果と一致した。
例21：形態およびサイズ分布
21.Iクライオ-TEM
ナノ粒子の低温電子顕微鏡画像（クライオ-TEM）の画像は、実験室で構築されたガラス
化システムを使用して取得され、サンプルのプランジングおよびガラス化中に湿度を90％
近くに保つことができる。4-5μlのサンプル溶液を、レース状のカーボンフィルム（ProS
ciTech、Thuringowa Qld 4817Australia）でコーティングされた300メッシュの銅TEMグリ
ッドに適用し、30秒間静置した。グリッドを手動で10-15秒間ブロットし、得られた薄膜
を液体エタンに浸してガラス化した。グリッドは、Gatan626-DHクライオホルダーに移す
前に液体窒素で保管した。イメージングは、MegaView III CCDカメラとAnalySisイメージ
ングソフトウェア（Olympus Soft Imaging Solutions）を備えた120kVで動作するFEI Tec
nai 12 TEMを使用して実行された。サンプルは-180℃の温度に保たれ、放射線による損傷
を最小限に抑えるために標準的な低線量手順が使用された。 CP-プロドラッグ両親媒性物
質のみから作られた3つの異なるナノ粒子のクライオTEMを図7（a、b、d）に示す。さまざ
まな構造のCP-プロドラッグナノ粒子は、乳化ナノ粒子からキュボソームおよび多層リポ
ソームまでさまざまな形態を示した。それらがリン脂質/コレステロールマトリックス内
に組み込まれると、分散したナノ粒子は、図7cに示すように単層リポソームを形成した（
CP-ビス（コハク酸-ペグ３-オレオイル））。
21.Iクライオ-TEM
ナノ粒子の低温電子顕微鏡画像（クライオ-TEM）の画像は、実験室で構築されたガラス
化システムを使用して取得され、サンプルのプランジングおよびガラス化中に湿度を90％
近くに保つことができる。4-5μlのサンプル溶液を、レース状のカーボンフィルム（ProS
ciTech、Thuringowa Qld 4817Australia）でコーティングされた300メッシュの銅TEMグリ
ッドに適用し、30秒間静置した。グリッドを手動で10-15秒間ブロットし、得られた薄膜
を液体エタンに浸してガラス化した。グリッドは、Gatan626-DHクライオホルダーに移す
前に液体窒素で保管した。イメージングは、MegaView III CCDカメラとAnalySisイメージ
ングソフトウェア（Olympus Soft Imaging Solutions）を備えた120kVで動作するFEI Tec
nai 12 TEMを使用して実行された。サンプルは-180℃の温度に保たれ、放射線による損傷
を最小限に抑えるために標準的な低線量手順が使用された。 CP-プロドラッグ両親媒性物
質のみから作られた3つの異なるナノ粒子のクライオTEMを図7（a、b、d）に示す。さまざ
まな構造のCP-プロドラッグナノ粒子は、乳化ナノ粒子からキュボソームおよび多層リポ
ソームまでさまざまな形態を示した。それらがリン脂質/コレステロールマトリックス内
に組み込まれると、分散したナノ粒子は、図7cに示すように単層リポソームを形成した（
CP-ビス（コハク酸-ペグ３-オレオイル））。
21.II分散の特性評価：粒子サイズ分布
ナノ粒子分散液（コロイドソーム）の粒子サイズ分布の決定は、He-Neレーザー（4mw、
633 nm）とアバランシェフォトダイオード検出器を備えたゼータサイザー（nano zs、Mal
vern、England）を使用して実行された。動的光散乱（DLS）分析は、25℃で散乱角θ= 90
°の使い捨てサイジングキュベット内の分散に対して実行された。各測定は少なくとも3
回繰り返された。データ計算では、それぞれ0.8872cpと1.330の粘度とRI値を使用した。
サイズ分布は強度によって記録された。
ナノ粒子分散液（コロイドソーム）の粒子サイズ分布の決定は、He-Neレーザー（4mw、
633 nm）とアバランシェフォトダイオード検出器を備えたゼータサイザー（nano zs、Mal
vern、England）を使用して実行された。動的光散乱（DLS）分析は、25℃で散乱角θ= 90
°の使い捨てサイジングキュベット内の分散に対して実行された。各測定は少なくとも3
回繰り返された。データ計算では、それぞれ0.8872cpと1.330の粘度とRI値を使用した。
サイズ分布は強度によって記録された。
さまざまな両親媒性物質から製造された典型的なナノ粒子分散液を図8に示す。これは
、平均サイズ50-200nmの均質な分散ナノ粒子を示している。
、平均サイズ50-200nmの均質な分散ナノ粒子を示している。
インビトロ(生体外)およびインビボ（生体内）での生物活性の実証
実施例22：インビトロ細胞毒性
唯一のCP両親媒性物質から作られたCP-プロドラッグナノ粒子の細胞毒性を、CFPAC-1膵
臓癌細胞株におけるネイティブCPと比較して評価した。
実施例22：インビトロ細胞毒性
唯一のCP両親媒性物質から作られたCP-プロドラッグナノ粒子の細胞毒性を、CFPAC-1膵
臓癌細胞株におけるネイティブCPと比較して評価した。
細胞株は、さまざまな濃度の処理薬（100-0.2μ m）を含むメディアにさらされ、72時
間インキュベートした。 細胞生存率は、MTS法またはクリスタルバイオレット法を用いて
決定され、IC50値を導出するために三重に行った。
間インキュベートした。 細胞生存率は、MTS法またはクリスタルバイオレット法を用いて
決定され、IC50値を導出するために三重に行った。
処理により、すべての細胞株で細胞生存率が用量依存的に低下した。プロドラッグCP-
ビス-ペグ3-オレイルナノ粒子は、ネイティブCPと比較してIC50毒性がわずかに少なかっ
た。それぞれ5.1μM対3.6μM。この現象の理由は、ナノ粒子が活性で細胞毒性のあるフリ
ーCPに完全に変換するのに必要な時間枠が長いためである可能性がある。CFPAC1、MCF7お
よびCACO2の細胞株におけるIC50の結果を表4に示す。
ビス-ペグ3-オレイルナノ粒子は、ネイティブCPと比較してIC50毒性がわずかに少なかっ
た。それぞれ5.1μM対3.6μM。この現象の理由は、ナノ粒子が活性で細胞毒性のあるフリ
ーCPに完全に変換するのに必要な時間枠が長いためである可能性がある。CFPAC1、MCF7お
よびCACO2の細胞株におけるIC50の結果を表4に示す。
実施例23：Pt(IV)プロドラッグ両親媒性物質の Pt(II)への還元
Pt(IV)プロドラッグ両親媒性物質は、癌細胞内で還元を受け、Pt(II)生成物を生成して
抗癌活性を発揮する必要がある。
Pt(IV)プロドラッグ両親媒性物質は、癌細胞内で還元を受け、Pt(II)生成物を生成して
抗癌活性を発揮する必要がある。
種々のシスプラチン，オキサリプラチンおよびカルボプラチンプロドラッグナノ粒子の
ナノ粒子分散液にグルタチオン（GSH）またはアスコルビン酸を添加することにより，そ
の場で還元キネティックスを調べた。 還元剤は、生細胞の環境、例えば1mMアスコルビン
酸または2mMグルタチオン（GSH）で見つかったものに対応する濃度で適用された。
ナノ粒子分散液にグルタチオン（GSH）またはアスコルビン酸を添加することにより，そ
の場で還元キネティックスを調べた。 還元剤は、生細胞の環境、例えば1mMアスコルビン
酸または2mMグルタチオン（GSH）で見つかったものに対応する濃度で適用された。
Pt(IV)プロドラッグ両親媒性物質の分散ナノ粒子をGSH，アスコルビン酸またはそれら
の組み合わせと混合した。プラチナプロドラッグに対する還元剤の比率は、アスコルビン
酸の場合は10:1または50:1、GSHの場合は20:1であった。 各プロドラッグ両親媒性に関連
するピークをモニタリングすることにより，還元キネティックスをLC-MSによって分析し
た。 プロドラッグは各プラチナ両親媒性に対して最適化された負イオンによって検出さ
れた。 還元キネティックスは，インキュベーション時間に対する還元剤の添加前のピー
クと比較したPt(IV)プロドラッグのピーク下の面積の割合としてプロットされた。 反応
溶液から取り出されたサンプルの各時点10μl において、Phenomenex C8 150mmX2mm 5 μ
m Lunaカラム（Phenomenex、Australia）に直接注入した。 100％メタノール溶液を0.5mL
/分の流量で8分間移動相として使用した。カラム分離後のサンプルをESI 源に溶出した。
の組み合わせと混合した。プラチナプロドラッグに対する還元剤の比率は、アスコルビン
酸の場合は10:1または50:1、GSHの場合は20:1であった。 各プロドラッグ両親媒性に関連
するピークをモニタリングすることにより，還元キネティックスをLC-MSによって分析し
た。 プロドラッグは各プラチナ両親媒性に対して最適化された負イオンによって検出さ
れた。 還元キネティックスは，インキュベーション時間に対する還元剤の添加前のピー
クと比較したPt(IV)プロドラッグのピーク下の面積の割合としてプロットされた。 反応
溶液から取り出されたサンプルの各時点10μl において、Phenomenex C8 150mmX2mm 5 μ
m Lunaカラム（Phenomenex、Australia）に直接注入した。 100％メタノール溶液を0.5mL
/分の流量で8分間移動相として使用した。カラム分離後のサンプルをESI 源に溶出した。
キャピラリー温度およびイオンスプレー電圧は、それぞれ375℃および4.60に設定され
た。 サンプルは、温度制御されたオートサンプラーでインキュベーションすることによ
り、全体の測定中に37℃の温度でよく維持された。 データを取得し、Xcalibur Quanクロ
マトグラフィーソフトウェアで処理した。
た。 サンプルは、温度制御されたオートサンプラーでインキュベーションすることによ
り、全体の測定中に37℃の温度でよく維持された。 データを取得し、Xcalibur Quanクロ
マトグラフィーソフトウェアで処理した。
典型的な両親媒性物質であるCP-ビス（コハク酸-ペグ3-オレオイル）、2つの異なる濃
度のアスコルビン酸（1mMと5mM）および0.1 mMのプロドラッグ濃度）の還元速度をインキ
ュベーション時間に対してプロットした（図9a）。 5mMアスコルビン酸での還元速度は4
時間まで1mMをわずかに上回ったが、7時間までのインキュベーション時間が長くなると、
両方の濃度で同様の還元プラチナプロドラッグが示された。プラチナプロドラッグの軸方
向位置に結合した疎水性リガンド（コハク酸-ペグ３-オレオイル）に関連するピークの出
現により、プロドラッグのPt(II)薬物への還元が確認された。
度のアスコルビン酸（1mMと5mM）および0.1 mMのプロドラッグ濃度）の還元速度をインキ
ュベーション時間に対してプロットした（図9a）。 5mMアスコルビン酸での還元速度は4
時間まで1mMをわずかに上回ったが、7時間までのインキュベーション時間が長くなると、
両方の濃度で同様の還元プラチナプロドラッグが示された。プラチナプロドラッグの軸方
向位置に結合した疎水性リガンド（コハク酸-ペグ３-オレオイル）に関連するピークの出
現により、プロドラッグのPt(II)薬物への還元が確認された。
アスコルビン酸の1mM濃度は、インビボでの細胞内アスコルビン酸の濃度と同等である
ため、他のすべてのプラチナプロドラッグナノ粒子の還元には、1mM濃度のアスコルビン
酸を使用した。 リポソームDMPC/コレステロールナノ粒子の膜内に組み込まれた0.1mM濃
度で作られたオキサリプラチン-ビス（ミリストイル）とカルボプラチン-ビス（ミリスト
イル）の二つの両親媒性プロドラッグナノ粒子の典型的なグラフも図9bに示されている。
両方のプロドラッグ両親媒性物質に対するアスコルビン酸の濃度は10:1であった。 オキ
サリプラチンプロドラッグは、カルボプラチンプロドラッグと比較して3時間まで高い速
度で減少したが、カルボプラチンとオキサリプラチンの両方が5時間で最大80％減少し、2
4時間まで変化しなかった。オキサリプラチンとカルボプラチン両親媒性物質の最大還元
は80％であり、CP両親媒性物質の100％とは対照的であった。 グルタチオン還元剤は、Pt
(IV)プロドラッグナノ粒子の活性還元プロファイルを示さなかった。
ため、他のすべてのプラチナプロドラッグナノ粒子の還元には、1mM濃度のアスコルビン
酸を使用した。 リポソームDMPC/コレステロールナノ粒子の膜内に組み込まれた0.1mM濃
度で作られたオキサリプラチン-ビス（ミリストイル）とカルボプラチン-ビス（ミリスト
イル）の二つの両親媒性プロドラッグナノ粒子の典型的なグラフも図9bに示されている。
両方のプロドラッグ両親媒性物質に対するアスコルビン酸の濃度は10:1であった。 オキ
サリプラチンプロドラッグは、カルボプラチンプロドラッグと比較して3時間まで高い速
度で減少したが、カルボプラチンとオキサリプラチンの両方が5時間で最大80％減少し、2
4時間まで変化しなかった。オキサリプラチンとカルボプラチン両親媒性物質の最大還元
は80％であり、CP両親媒性物質の100％とは対照的であった。 グルタチオン還元剤は、Pt
(IV)プロドラッグナノ粒子の活性還元プロファイルを示さなかった。
例24:インビボ腫瘍抑制
インビボでの抗がん剤の評価は、薬物の期待される臨床転帰への洞察を提供するため、
不可欠である。 CP対CPプロドラッグナノ粒子の抗癌効果のインビボ評価は、NOD-SCIDマ
ウスにおける耐性MIAPACA-2（ヒト膵臓癌）細胞由来異種移植片に行われた。 この研究で
は、グループあたり5匹のマウスを使用し、すべての治療を週2回4週間IV注射で投与した
。フリーCPグループに投与されたCPの量は0.75mg/kgであり、CP-ビス（コハク酸-ペグ３-
オレオイル）から作られ、30％ペグ4K-オレオイル（図7b）で安定化されたナノ粒子は0.7
5mg/kgの同等のCPを含んでいた。
インビボでの抗がん剤の評価は、薬物の期待される臨床転帰への洞察を提供するため、
不可欠である。 CP対CPプロドラッグナノ粒子の抗癌効果のインビボ評価は、NOD-SCIDマ
ウスにおける耐性MIAPACA-2（ヒト膵臓癌）細胞由来異種移植片に行われた。 この研究で
は、グループあたり5匹のマウスを使用し、すべての治療を週2回4週間IV注射で投与した
。フリーCPグループに投与されたCPの量は0.75mg/kgであり、CP-ビス（コハク酸-ペグ３-
オレオイル）から作られ、30％ペグ4K-オレオイル（図7b）で安定化されたナノ粒子は0.7
5mg/kgの同等のCPを含んでいた。
時間の経過とともにグラフ化された相対腫瘍容積を図10(a)に示す。PBSのみで処理した
対照マウスは、時間の経過とともに腫瘍容積が大きく成長していた。 CPプロドラッグナ
ノ粒子を用いた治療グループは、PBSグループと比較して、時間の経過とともに有意な腫
瘍増殖阻害（PBSグループの51％）を示したが、一方、フリーCPグループもPBSグループと
比較して成長阻害を示したが、ナノ粒子で処理したグループよりは少なかった。しかし、
その差は統計的に有意であることは見出されなかった。
対照マウスは、時間の経過とともに腫瘍容積が大きく成長していた。 CPプロドラッグナ
ノ粒子を用いた治療グループは、PBSグループと比較して、時間の経過とともに有意な腫
瘍増殖阻害（PBSグループの51％）を示したが、一方、フリーCPグループもPBSグループと
比較して成長阻害を示したが、ナノ粒子で処理したグループよりは少なかった。しかし、
その差は統計的に有意であることは見出されなかった。
実験の過程を通してモニターされたマウスの相対体重は、それらの初期体重と比較した
。 CP-プロドラッグナノ粒子グループ、フリーCPおよびコントロールグループにおける実
験終了時のすべてのマウスの体重は、それぞれ平均して11％、14％および15％増加した（
図10（b））。 グループ間の差は統計的に有意ではなかった。 これは、体重の損失は、
本研究で使用された用量での治療のいずれかの副作用ではなかったことを示唆している。
。 CP-プロドラッグナノ粒子グループ、フリーCPおよびコントロールグループにおける実
験終了時のすべてのマウスの体重は、それぞれ平均して11％、14％および15％増加した（
図10（b））。 グループ間の差は統計的に有意ではなかった。 これは、体重の損失は、
本研究で使用された用量での治療のいずれかの副作用ではなかったことを示唆している。
すべての治療グループの腎臓の組織病理学も調べた。 CP治療グループは、急性尿細管
壊死、多くの糸球体への出血、および毛細血管の腫れの形で深刻な病理学的変化を明らか
にした（図11b）。 しかし、CPプロドラッグナノ粒子を用いた治療グループ（図11c）は
、PBSグループの正常な腎臓組織（図11a）と比較して、糸球体および炎症性浸潤物に軽度
の沈殿物のみを示した。
壊死、多くの糸球体への出血、および毛細血管の腫れの形で深刻な病理学的変化を明らか
にした（図11b）。 しかし、CPプロドラッグナノ粒子を用いた治療グループ（図11c）は
、PBSグループの正常な腎臓組織（図11a）と比較して、糸球体および炎症性浸潤物に軽度
の沈殿物のみを示した。
別の研究では、二重薬物化学療法プロドラッグナノ粒子を使用して、NOD-SCIDガンママ
ウス（NSG）のCFPAC-1（ヒト膵臓癌）細胞株由来の異種移植片を28日間にわたって治療し
た。ナノ粒子は、DMPC /コレステロール/ゲムシタビンフィタニル[PCT / AU2019 / 05036
3]およびCP-ビス（ミリストイル）から75.86 / 8.35 / 12.62 / 3.17（w / w％）の比率
で自己組織化された。デュアルナノ粒子グループのアクティブジェムの用量とCPの用量は
、それぞれ同等の薬剤の4.5 mg / Kgと1mg / Kgであった。 ジェムナノ粒子グループのマ
ウスは、4.5 mg / Kgの活性ジェムのみを含むNPで処理された。 ジェムナノ粒子グループ
の組成は、それぞれ73.52 /8.10 / 18.38（w / w％）のDMPC /コレステロール/ゲムシタ
ビン-フィタニルであった。コントロールグループには、100mg / Kgの市販のフリーゲム
シタビンおよびPBS（コントロール）を注射した。 ゲムシタビングループは、静脈内注射
の毒性が高いため、腹腔内（IP）注射によって投与された。 この研究では24匹のマウス
を使用し、6匹のマウス/グループを治療した。
ウス（NSG）のCFPAC-1（ヒト膵臓癌）細胞株由来の異種移植片を28日間にわたって治療し
た。ナノ粒子は、DMPC /コレステロール/ゲムシタビンフィタニル[PCT / AU2019 / 05036
3]およびCP-ビス（ミリストイル）から75.86 / 8.35 / 12.62 / 3.17（w / w％）の比率
で自己組織化された。デュアルナノ粒子グループのアクティブジェムの用量とCPの用量は
、それぞれ同等の薬剤の4.5 mg / Kgと1mg / Kgであった。 ジェムナノ粒子グループのマ
ウスは、4.5 mg / Kgの活性ジェムのみを含むNPで処理された。 ジェムナノ粒子グループ
の組成は、それぞれ73.52 /8.10 / 18.38（w / w％）のDMPC /コレステロール/ゲムシタ
ビン-フィタニルであった。コントロールグループには、100mg / Kgの市販のフリーゲム
シタビンおよびPBS（コントロール）を注射した。 ゲムシタビングループは、静脈内注射
の毒性が高いため、腹腔内（IP）注射によって投与された。 この研究では24匹のマウス
を使用し、6匹のマウス/グループを治療した。
腫瘍体積を経時的にグラフ化し、図12(a)に表示した。PBSのみで治療された対照マウス
は、研究の28日間にわたって腫瘍サイズの大きな成長を示した。 異種移植齧歯動物の治
療に一般的に使用される最大用量100mg / Kgの市販のゲムシタビンで治療されたマウスは
、腫瘍体積を有意に減少させた。 活性ジェムの4.5％という非常に低用量の両方のナノ粒
子グループまたは4.5mg / Kgの同等のジェム+ 1mg / Kg相当のCPを含む二重薬物ナノ粒子
は、対照PBSグループと比較して腫瘍増殖を有意に阻害した。 しかしながら、この研究は
、膵臓異種移植片のためのジェムNPよりもデュアルドラッグNPの使用において有意な改善
を示さなかった。 これは、ゲムシタビン薬のみに対するこの異種移植モデルの高感度と
健全な反応が原因である可能性がある。 図12(b）に示すように、すべてのマウスの体重
は、初期体重と比較して時間の経過とともに増加した。
は、研究の28日間にわたって腫瘍サイズの大きな成長を示した。 異種移植齧歯動物の治
療に一般的に使用される最大用量100mg / Kgの市販のゲムシタビンで治療されたマウスは
、腫瘍体積を有意に減少させた。 活性ジェムの4.5％という非常に低用量の両方のナノ粒
子グループまたは4.5mg / Kgの同等のジェム+ 1mg / Kg相当のCPを含む二重薬物ナノ粒子
は、対照PBSグループと比較して腫瘍増殖を有意に阻害した。 しかしながら、この研究は
、膵臓異種移植片のためのジェムNPよりもデュアルドラッグNPの使用において有意な改善
を示さなかった。 これは、ゲムシタビン薬のみに対するこの異種移植モデルの高感度と
健全な反応が原因である可能性がある。 図12(b）に示すように、すべてのマウスの体重
は、初期体重と比較して時間の経過とともに増加した。
参考文献
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m (II) and block copolymer and anti-cancer agent comprising the same
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icles by using self-assembled biointegrated block copolymers, PNAS, 2008, 105,7,
P 2586-2591.
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on in mice intravenously injected camptothecin solid lipid nanoparticles and tar
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Claims (18)
- 一般式(I)のプロドラッグ：
ここで、Ａは、酸化されたプラチナ(IV)ベースの治療的活性エージェントである。
Y1とY2は、それぞれX1とX2、およびAの間で独立して選択された切断可能な結合である
。
n = 0または1。ここで、X2が式(a)、(b)、または(c)による置換基である場合、nは1で
ある。
X1は、式(a)による置換基、式(b)による置換基、および式(c) による置換基からなるグ
ループから選択される。
X2は、Ｈ、式(a)による置換基、式(b)による置換基、および式(c) による置換基からな
るグループから選択される。
ここで
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、分岐アルケニル、分岐アル
キニル、置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アルキニル基からなるグループおよび
それらの類似体から選択される。
Sは、（ポリエチレングリコール）m（m = 1－10）、アミノ酸、およびエタノールアミ
ド官能化アミノ酸からなるグループから選択される。
Ｌは、１つの付着部位でS-Rに、そしてＡへの結合Ｙを介して第２の付着部位で治療的
活性エージェントＡに共有結合しているリンカー基である。 - 請求項1に記載のプロドラッグであって、ここで、酸化プラチナ(IV)ベースの治療的活
性剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、およびそれらの誘導体から
なるグループから選択される。 - 請求項1または２記載のプロドラッグであって、ここで、一般式(I) が式(II)による化
合物である。
- 請求項3記載のプロドラッグであって、ここで、式(II)による化合物は、以下からなる
グループから選択される。
- 請求項1または２記載のプロドラッグであって、ここで、一般式(I) は、式(III) に
よる化合物である。
- 請求項５記載のプロドラッグであって、ここで、式(III) による化合物は、以下からな
るグループから選択される。
- 請求項1または２記載のプロドラッグであって、ここで、一般式(I) は、式(IV) によ
る化合物である。
- 請求項７記載のプロドラッグであって、ここで、式(IV)による化合物は、以下からなる
グループから選択される。
- 請求項1-8のいずれかのプロドラッグから形成された自己組織化構造であって、生理学
的条件下でメソ相を示し、ラメラ相、双連続キュービック相、ヘキサゴナル相およびスポ
ンジ相からなるグループから選択される。 - 請求項９記載の自己組織化構造であって、表わされるメソ相がラメラ相および逆相であ
る。 - 請求項1-8記載のいずれかのプロドラッグから形成される自己組織化構造であって、構
造が固体脂質粒子である。 - 請求項9-11のいずれかに記載の自己組織化構造であって、リン脂質、コレステロール、
グリセロール脂質、その他の両親媒性プロドラッグ、疎水性薬物およびそれらの組み合わ
せからなるグループから選択される成分をさらに含む。 - 酸化されたプラチナ(IV)ベースの治療活性剤又はインビボで代謝されることができる薬
剤のバイオアベイラビリティ及び放出を調節する方法、酸化されたプラチナ(IV)ベースの
治療活性剤又はインビボで代謝されることができる薬剤と、少なくとも一つのテール成分
に共有結合して、生理学的条件下で自己組織化される構造に自己組織化することができる
両親媒性剤を形成することを含む方法、及び両親媒性剤がインビボで切断可能であること
を特徴とする、前記両親媒性剤は、一般式(I)のものである。
ここで
Y1とY2は、それぞれX1とX2、およびAの間で独立して選択された切断可能な結合である
。
n = 0または1。ここで、X2が式(a)、(b)、または（c）による置換基である場合、nは1
である。
X1は、式(a）による置換基、式(b) による置換基、および式(c) による置換基からな
るグループから選択される。
X2は、Ｈ、式(a)による置換基、式(b) による置換基、および式(c)による置換基から
なるグループから選択される。
ここで
Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、分岐アルキル、分岐アルケニル、分岐アル
キニル、置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アルキニル基からなるグループおよび
それらの類似体から選択される。
Sは、（ポリエチレングリコール）m（m = 1-10）、アミノ酸、およびエタノールアミド
官能化アミノ酸からなるグループから選択される。
Ｌは、１つの付着部位でＳ-Ｒに、そしてＡへの結合Ｙを介して第２の付着部位で治療
的活性エージェントＡに共有結合しているリンカー基である。 - 請求項13記載の方法であって、ここで、一般式(I)の両親媒性が式(II)に記載の化合物
である。
- 請求項13記載の方法であって、ここで、一般式(I)の両親媒性が式(III)に記載の化合物
である。
- 請求項７記載のプロドラッグであって、ここで、一般式(I)の両親媒性が式(IV)に記載
の化合物である。
- 請求項13-16のいずれかに記載の方法であって, ここで、両親媒性物質が、活性型の治
療薬の形成を促進する酵素反応または化学反応の基質である。 - 請求項9-12のいずれかに記載の自己組織化構造を人に投与することを含む、それを必要
とする人における癌を治療または予防する方法。
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