JP2023113906A - Il-17抗体の医薬製品および安定した液体組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】IL-17抗体およびその抗原結合断片、例えばAIN457(セクキヌマブ)の医薬製品および安定した液体組成物、ならびにこれらの医薬製品および組成物を作製する方法を提供する。【解決手段】a.その中の酸素含量が約12%未満であるヘッドスペースを有する容器、ならびに、b.前記容器の中に配置される、約5.2~約6.2のpHを有する液体医薬組成物であって、i.約20mg/ml~約175mg/mlのセクキヌマブ;およびii.約2.5~約20mMのL-メチオニンを含み、凍結乾燥物から復元されていない、液体医薬組成物を提供する。【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2014年12月22日に
出願の米国特許仮出願第62/009467号への優先権を主張する。
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2014年12月22日に
出願の米国特許仮出願第62/009467号への優先権を主張する。
本開示は、IL-17抗体およびその抗原結合断片、例えばAIN457(セクキヌマ
ブ)の安定した液体医薬組成物を含む医薬製品、ならびにそのような医薬製品および液体
医薬組成物を作製する方法を対象とする。
ブ)の安定した液体医薬組成物を含む医薬製品、ならびにそのような医薬製品および液体
医薬組成物を作製する方法を対象とする。
IL-17Aは、いくつかの自己免疫性および炎症性過程で重要である炎症性T細胞、
Th17細胞の新たに規定されたサブセットの中心的なリンホカインである。IL-17
Aの中和は、免疫媒介疾患の基礎をなす病態生理を処置し、その結果として症状の軽減を
もたらすと予想される。セクキヌマブ(AIN457)は、IL-17A活性を阻害する
高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒト抗体であり、それは、様々な自己免疫性疾患、例
えば慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、糖尿病、喘息、慢性プラーク型乾
癬および多発性硬化症の患者のための可能性のある処置として出てきた。いくつかのフェ
ーズIIおよびIII試験は、セクキヌマブが、慢性プラーク型乾癬の処置におけるPA
SI 75の達成でプラセボに優ることを示した(例えば、CAIN457A2220研
究において、セクキヌマブの3×150mgおよび3×75mgの両方は、12週目にP
ASI 75の達成でプラセボに優っていた(それぞれ81.5%および57.1%対9
.1%))。セクキヌマブは、慢性プラーク型乾癬の処置のためのグローバルフェーズI
II試験で現在使用されており、再びプラセボに優ること、および新たにエタネルセプト
に優ることも示されている。
Th17細胞の新たに規定されたサブセットの中心的なリンホカインである。IL-17
Aの中和は、免疫媒介疾患の基礎をなす病態生理を処置し、その結果として症状の軽減を
もたらすと予想される。セクキヌマブ(AIN457)は、IL-17A活性を阻害する
高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒト抗体であり、それは、様々な自己免疫性疾患、例
えば慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、糖尿病、喘息、慢性プラーク型乾
癬および多発性硬化症の患者のための可能性のある処置として出てきた。いくつかのフェ
ーズIIおよびIII試験は、セクキヌマブが、慢性プラーク型乾癬の処置におけるPA
SI 75の達成でプラセボに優ることを示した(例えば、CAIN457A2220研
究において、セクキヌマブの3×150mgおよび3×75mgの両方は、12週目にP
ASI 75の達成でプラセボに優っていた(それぞれ81.5%および57.1%対9
.1%))。セクキヌマブは、慢性プラーク型乾癬の処置のためのグローバルフェーズI
II試験で現在使用されており、再びプラセボに優ること、および新たにエタネルセプト
に優ることも示されている。
国際特許出願PCT/EP2011/069476はスクロースをベースとしたセクキ
ヌマブの凍結乾燥組成物を提供し、それは、使用直前に水1mLで復元される。しかし、
PCT/EP2011/069476は、長期安定性を有するセクキヌマブのすぐ使用で
きる医薬製品の開示も液体医薬組成物の開示も提供しない。実際、液体組成物中のタンパ
ク質の限界の安定性は、室温または冷蔵条件での長期保存をしばしば阻む。さらに、溶液
中では様々な物理的および化学的反応(凝集[共有および非共有の]、脱アミド、酸化、
クリッピング、異性化、変性)が起こることができ、分解生成物レベルの増加および/ま
たは生物活性の喪失につながる。分子が患者に投与されるときに投薬量および製品安全性
に関する主張を確実に満たすために、市販のすぐ使用できる液体抗体組成物は、出荷およ
び取扱いの間の抗体の十分な物理的および化学的安定性を提供するべきである。具体的に
は、許容される液体抗体組成物は、重大な免疫原性反応を回避するために、安定性を増強
し、タンパク質分解、特にタンパク質凝集を最小にしなければならない。さらに、組成物
は皮下適用のために許容されるオスモル濃度およびpH値のものでなければならず、また
、製造(混合、濾過、充填)および注射針通過の必要条件として低い粘度も有しなければ
ならない。これらの無数の必要条件のバランスをとることは困難なため、商業的に現実的
な水性バイオ医薬品組成物の生産は技術的な課題となっている。
ヌマブの凍結乾燥組成物を提供し、それは、使用直前に水1mLで復元される。しかし、
PCT/EP2011/069476は、長期安定性を有するセクキヌマブのすぐ使用で
きる医薬製品の開示も液体医薬組成物の開示も提供しない。実際、液体組成物中のタンパ
ク質の限界の安定性は、室温または冷蔵条件での長期保存をしばしば阻む。さらに、溶液
中では様々な物理的および化学的反応(凝集[共有および非共有の]、脱アミド、酸化、
クリッピング、異性化、変性)が起こることができ、分解生成物レベルの増加および/ま
たは生物活性の喪失につながる。分子が患者に投与されるときに投薬量および製品安全性
に関する主張を確実に満たすために、市販のすぐ使用できる液体抗体組成物は、出荷およ
び取扱いの間の抗体の十分な物理的および化学的安定性を提供するべきである。具体的に
は、許容される液体抗体組成物は、重大な免疫原性反応を回避するために、安定性を増強
し、タンパク質分解、特にタンパク質凝集を最小にしなければならない。さらに、組成物
は皮下適用のために許容されるオスモル濃度およびpH値のものでなければならず、また
、製造(混合、濾過、充填)および注射針通過の必要条件として低い粘度も有しなければ
ならない。これらの無数の必要条件のバランスをとることは困難なため、商業的に現実的
な水性バイオ医薬品組成物の生産は技術的な課題となっている。
上で概説される技術的な課題にもかかわらず、本発明者らは、本明細書に開示されるI
L-17抗体および抗原結合断片の新規の有益なすぐ使用できる医薬製品および液体医薬
組成物、例えばセクキヌマブを今や首尾よく開発した。
L-17抗体および抗原結合断片の新規の有益なすぐ使用できる医薬製品および液体医薬
組成物、例えばセクキヌマブを今や首尾よく開発した。
本開示は、約12%未満の酸素(例えば、約10%未満の酸素、約8%未満の酸素、約
6%未満の酸素など)を有するヘッドスペースを有する容器(例えば、ペン、シリンジ、
バイアル、自動注入装置)および容器の中に配置された液体組成物を含む医薬製品を提供
する。液体組成物は、凍結乾燥物から復元されるのでなく、すぐ使用できる液体組成物で
あり、概して、開示されるIL-17抗体またはその抗原結合断片の少なくとも1つ(例
えば、セクキヌマブ)、緩衝剤、界面活性剤、メチオニンおよび安定剤、ならびにその下
位組合せを含む。特定の安定剤と容器のヘッドスペース中の低酸素レベルとの組み合わせ
た使用が液体医薬製品の長期安定性に有意に寄与し、組成物に含まれるIL-17抗体(
例えば、セクキヌマブ)の酸化を阻止すると本発明者らは判断した。これらの液体組成物
は、優れた特性を有する、例えば:
25℃で13カ月間の保存の後にSECによって測定される、2.5mMメチオニンで
3.5%以下、5mMで3.0%以下;および20mMメチオニン含有組成物で2.2%
以下の凝集体形成;ならびに
25℃で13カ月間の保存後の、RP-HPLC(メインピークの前の変異体の合計)
による、2.5mMで39.4%以下、5.0mMで37.8%以下および20mMメチ
オニン含有組成物で34.5%以下の分解生成物。
6%未満の酸素など)を有するヘッドスペースを有する容器(例えば、ペン、シリンジ、
バイアル、自動注入装置)および容器の中に配置された液体組成物を含む医薬製品を提供
する。液体組成物は、凍結乾燥物から復元されるのでなく、すぐ使用できる液体組成物で
あり、概して、開示されるIL-17抗体またはその抗原結合断片の少なくとも1つ(例
えば、セクキヌマブ)、緩衝剤、界面活性剤、メチオニンおよび安定剤、ならびにその下
位組合せを含む。特定の安定剤と容器のヘッドスペース中の低酸素レベルとの組み合わせ
た使用が液体医薬製品の長期安定性に有意に寄与し、組成物に含まれるIL-17抗体(
例えば、セクキヌマブ)の酸化を阻止すると本発明者らは判断した。これらの液体組成物
は、優れた特性を有する、例えば:
25℃で13カ月間の保存の後にSECによって測定される、2.5mMメチオニンで
3.5%以下、5mMで3.0%以下;および20mMメチオニン含有組成物で2.2%
以下の凝集体形成;ならびに
25℃で13カ月間の保存後の、RP-HPLC(メインピークの前の変異体の合計)
による、2.5mMで39.4%以下、5.0mMで37.8%以下および20mMメチ
オニン含有組成物で34.5%以下の分解生成物。
したがって、本明細書において、その中の酸素含量が約12%未満であるヘッドスペー
スを有する容器、ならびに前記容器の中に配置された、約5.2~約6.2のpHを有す
る液体医薬組成物であって、約20mg/ml~約175mg/mlのセクキヌマブ、お
よび約2.5~約20mMのL-メチオニンを含み、凍結乾燥物から復元されていない液
体医薬組成物を含む医薬製品が開示される。
スを有する容器、ならびに前記容器の中に配置された、約5.2~約6.2のpHを有す
る液体医薬組成物であって、約20mg/ml~約175mg/mlのセクキヌマブ、お
よび約2.5~約20mMのL-メチオニンを含み、凍結乾燥物から復元されていない液
体医薬組成物を含む医薬製品が開示される。
本明細書において、その中の酸素含量が約6%未満であるヘッドスペースを有する容器
、ならびに前記容器の中に配置される液体医薬組成物であって、約25mg/mL~約1
50mg/mLの本明細書に開示されるIL-17抗体(例えば、セクキヌマブ)、約1
0mM~約30mMヒスチジンpH5.8、約200mM~約225mMトレハロース、
約0.02%ポリソルベート80および約2.5mM~約20mMメチオニンを含み、凍
結乾燥物から復元されていない液体医薬組成物を含む医薬製品も開示される。
、ならびに前記容器の中に配置される液体医薬組成物であって、約25mg/mL~約1
50mg/mLの本明細書に開示されるIL-17抗体(例えば、セクキヌマブ)、約1
0mM~約30mMヒスチジンpH5.8、約200mM~約225mMトレハロース、
約0.02%ポリソルベート80および約2.5mM~約20mMメチオニンを含み、凍
結乾燥物から復元されていない液体医薬組成物を含む医薬製品も開示される。
本明細書において、約5.2~約6.2のpHを有し、約25mg/ml~約150m
g/mlの本明細書に開示されるIL-17抗体(例えば、セクキヌマブ)、および約2
.5mM~約20mMのメチオニン含む液体組成物を調製すること;ヘッドスペースを有
する容器の中に前記液体組成物を配置すること;ならびにヘッドスペース中の酸素含量を
約12%以下に調整することを含む、セクキヌマブの酸化を低減する方法も開示される。
g/mlの本明細書に開示されるIL-17抗体(例えば、セクキヌマブ)、および約2
.5mM~約20mMのメチオニン含む液体組成物を調製すること;ヘッドスペースを有
する容器の中に前記液体組成物を配置すること;ならびにヘッドスペース中の酸素含量を
約12%以下に調整することを含む、セクキヌマブの酸化を低減する方法も開示される。
本明細書において、約25mg/mL~約150mg/mLの本明細書に開示されるI
L-17抗体(例えば、セクキヌマブ)、約10mM~約30mMの緩衝剤(例えば、ヒ
スチジン)pH5.8、約200mM~約225mMの安定剤(例えば、トレハロース)
、約0.02%の界面活性剤(例えば、ポリソルベート80)および約2.5mM~約2
0mMのメチオニンを含む、安定した液体医薬組成物も開示される。
L-17抗体(例えば、セクキヌマブ)、約10mM~約30mMの緩衝剤(例えば、ヒ
スチジン)pH5.8、約200mM~約225mMの安定剤(例えば、トレハロース)
、約0.02%の界面活性剤(例えば、ポリソルベート80)および約2.5mM~約2
0mMのメチオニンを含む、安定した液体医薬組成物も開示される。
本開示は、様々なIL-17媒介障害(例えば、自己免疫性障害、例えば乾癬、強直性
脊椎炎、乾癬性関節炎および慢性関節リウマチ)の処置のためのこれらの医薬製品および
安定した液体組成物の使用、ならびにこれらの医薬製品および安定した液体組成物を含有
するキットも対象とする。
脊椎炎、乾癬性関節炎および慢性関節リウマチ)の処置のためのこれらの医薬製品および
安定した液体組成物の使用、ならびにこれらの医薬製品および安定した液体組成物を含有
するキットも対象とする。
以下の記載および添付の特許請求の範囲で、追加の組成物、製品、方法、レジメン、使
用およびキットが提供される。本開示のさらなる特色、利点および態様は、以下の記載お
よび添付の特許請求の範囲から当業者に明らかになる。
用およびキットが提供される。本開示のさらなる特色、利点および態様は、以下の記載お
よび添付の特許請求の範囲から当業者に明らかになる。
用語「含む」は「含む」および「からなる」を包含し、例えば、Xを「含む」組成物は
、Xから排他的になることができるか、または追加のものを含むことができる、例えばX
+Y。
、Xから排他的になることができるか、または追加のものを含むことができる、例えばX
+Y。
文脈が別途指図しない限り、数値×に関して用語「約」は、+/-10%を意味する。
「毎月」は、約4週ごと(例えば、4週ごと)を意味し、それは約28日ごと(例えば
、28日ごと)である。
、28日ごと)である。
本明細書で言及される用語「抗体」は、完全な抗体およびその任意の抗原結合性断片ま
たは単鎖を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続される
少なくとも2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖
は、重鎖可変領域(本明細書でVHと略す)および重鎖定常領域で構成される。重鎖定常
領域は、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3で構成される。各軽鎖は、軽鎖可
変領域(本明細書でVLと略す)および軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域は、1
つのドメイン、CLで構成される。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)
と呼ばれるより保存されている領域が間に散在する、超可変領域または相補性決定領域(
CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分化することができる。各VHおよびVL
は、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配列される3つのCDRおよび4つ
のFRで構成される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4
。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定
常領域は、免疫系の様々な細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第1
の構成要素(C1q)を含む、宿主の組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介す
ることができる。開示される方法、レジメン、キット、過程、使用および組成物の一部の
実施形態では、IL-17またはIL-17受容体への抗体、好ましくはIL-17への
抗体、例えばセクキヌマブが用いられる。
たは単鎖を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続される
少なくとも2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖
は、重鎖可変領域(本明細書でVHと略す)および重鎖定常領域で構成される。重鎖定常
領域は、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3で構成される。各軽鎖は、軽鎖可
変領域(本明細書でVLと略す)および軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域は、1
つのドメイン、CLで構成される。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)
と呼ばれるより保存されている領域が間に散在する、超可変領域または相補性決定領域(
CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分化することができる。各VHおよびVL
は、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配列される3つのCDRおよび4つ
のFRで構成される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4
。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定
常領域は、免疫系の様々な細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第1
の構成要素(C1q)を含む、宿主の組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介す
ることができる。開示される方法、レジメン、キット、過程、使用および組成物の一部の
実施形態では、IL-17またはIL-17受容体への抗体、好ましくはIL-17への
抗体、例えばセクキヌマブが用いられる。
本明細書で用いるように、「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体
が実質的に存在しない抗体を指す(例えば、IL-17に特異的に結合する単離された抗
体には、IL-17以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的に存在しない)。本明細
書で用いられる用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、単
一分子組成の抗体分子の調製物を指す。本明細書で用いる用語「ヒト抗体」は、フレーム
ワークおよびCDRの両領域がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含むも
のとする。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織またはヒト細胞によって生成される必要はな
い。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基を含むことがで
きる(例えば、in vitroでランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によって、
抗体遺伝子の組換えの間にin vivoで接合部のN-ヌクレオチド付加によって、ま
たはin vivoでの体細胞突然変異によって導入される突然変異)。開示される方法
、レジメン、キット、過程、使用および組成物の一部の実施形態では、IL-17抗体は
、ヒト抗体、単離された抗体および/またはモノクローナル抗体である。
が実質的に存在しない抗体を指す(例えば、IL-17に特異的に結合する単離された抗
体には、IL-17以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的に存在しない)。本明細
書で用いられる用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、単
一分子組成の抗体分子の調製物を指す。本明細書で用いる用語「ヒト抗体」は、フレーム
ワークおよびCDRの両領域がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含むも
のとする。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織またはヒト細胞によって生成される必要はな
い。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基を含むことがで
きる(例えば、in vitroでランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によって、
抗体遺伝子の組換えの間にin vivoで接合部のN-ヌクレオチド付加によって、ま
たはin vivoでの体細胞突然変異によって導入される突然変異)。開示される方法
、レジメン、キット、過程、使用および組成物の一部の実施形態では、IL-17抗体は
、ヒト抗体、単離された抗体および/またはモノクローナル抗体である。
本明細書で用いるように、抗体の「抗原結合性断片」という用語は、抗原(例えば、I
L-17)に特異的に結合する能力を保持する抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は
、完全長抗体の断片により実施され得ることがわかっている。抗体の「抗原結合性断片」
という用語に包含される結合断片の例には、VL、VH、CLおよびCH1ドメインから
なる一価の断片であるFab断片;ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結される2
つのFab断片を含む二価の断片であるF(ab)2断片;VHおよびCH1ドメインか
らなるFd断片;抗体の単一のアームのVLおよびVHドメインからなるFv断片;VH
ドメインからなるdAb断片(Ward et al., 1989 Nature 341:544-546);ならびに単離
されたCDRが含まれる。例示的な抗原結合部位には、配列番号1~6および11~13
(表1)に示すセクキヌマブのCDR、好ましくは重鎖CDR3が含まれる。さらに、F
v断片の2つのドメイン、VLおよびVHは別々の遺伝子によってコードされるが、それ
らは、組換え方法を使用して、VLおよびVH領域が対になって一価の分子を形成する単
一のタンパク質鎖(単鎖Fv(scFv)として知られる;例えば、Bird et al., 1988
Science 242:423-426;およびHuston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-58
83を参照)としてそれらが作製されることを可能にする合成リンカーによって連結するこ
とができる。そのような単鎖抗体も、用語「抗体」の中に包含されるものとする。単鎖抗
体および抗原結合性断片は、当業者に公知である従来の技術を用いて得られる。開示され
る方法、レジメン、キット、過程、使用および組成物の一部の実施形態では、IL-17
(例えば、セクキヌマブ)またはIL-17受容体に対する抗体の単鎖抗体または抗原結
合性断片が用いられる。
L-17)に特異的に結合する能力を保持する抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は
、完全長抗体の断片により実施され得ることがわかっている。抗体の「抗原結合性断片」
という用語に包含される結合断片の例には、VL、VH、CLおよびCH1ドメインから
なる一価の断片であるFab断片;ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結される2
つのFab断片を含む二価の断片であるF(ab)2断片;VHおよびCH1ドメインか
らなるFd断片;抗体の単一のアームのVLおよびVHドメインからなるFv断片;VH
ドメインからなるdAb断片(Ward et al., 1989 Nature 341:544-546);ならびに単離
されたCDRが含まれる。例示的な抗原結合部位には、配列番号1~6および11~13
(表1)に示すセクキヌマブのCDR、好ましくは重鎖CDR3が含まれる。さらに、F
v断片の2つのドメイン、VLおよびVHは別々の遺伝子によってコードされるが、それ
らは、組換え方法を使用して、VLおよびVH領域が対になって一価の分子を形成する単
一のタンパク質鎖(単鎖Fv(scFv)として知られる;例えば、Bird et al., 1988
Science 242:423-426;およびHuston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-58
83を参照)としてそれらが作製されることを可能にする合成リンカーによって連結するこ
とができる。そのような単鎖抗体も、用語「抗体」の中に包含されるものとする。単鎖抗
体および抗原結合性断片は、当業者に公知である従来の技術を用いて得られる。開示され
る方法、レジメン、キット、過程、使用および組成物の一部の実施形態では、IL-17
(例えば、セクキヌマブ)またはIL-17受容体に対する抗体の単鎖抗体または抗原結
合性断片が用いられる。
用語「医薬製品」は、容器の中に配置される医薬組成物を有する容器(例えば、ペン、
シリンジ、バッグ、ポンプなど)を意味する。「容器」は、液体医薬組成物を保持するた
めの任意の手段、例えば、ペン、シリンジ、バイアル、自動注入装置、パッチなどを意味
する。各容器は、「ヘッドスペース」、すなわち、液体医薬組成物を含有しない容器の中
の領域を有する。このヘッドスペースは、気体、例えば、酸素および通常空気中に見出さ
れる他の気体の混合物を含有する。ヘッドスペース中の酸素のレベルは、例えば、酸素の
代わりに不活性気体(例えば、窒素、アルゴンなど)をヘッドスペースに導入することに
よって調節することができる。これは、例えばパージによって能動的に、または、例えば
系の中に容器を置き、酸素を(例えば、真空などによって)除去することによって、受動
的に達成することができる。例えば不活性気体、好ましくは窒素を使用してパージするこ
とは、容器への組成物の充填の前、充填中、またはストッパー設置の前およびその間に起
こすことができる。本明細書で用いるように、用語「ヘッドスペース中の酸素含量」は、
所与の容器のヘッドスペースで見出される酸素のパーセントを指す。
シリンジ、バッグ、ポンプなど)を意味する。「容器」は、液体医薬組成物を保持するた
めの任意の手段、例えば、ペン、シリンジ、バイアル、自動注入装置、パッチなどを意味
する。各容器は、「ヘッドスペース」、すなわち、液体医薬組成物を含有しない容器の中
の領域を有する。このヘッドスペースは、気体、例えば、酸素および通常空気中に見出さ
れる他の気体の混合物を含有する。ヘッドスペース中の酸素のレベルは、例えば、酸素の
代わりに不活性気体(例えば、窒素、アルゴンなど)をヘッドスペースに導入することに
よって調節することができる。これは、例えばパージによって能動的に、または、例えば
系の中に容器を置き、酸素を(例えば、真空などによって)除去することによって、受動
的に達成することができる。例えば不活性気体、好ましくは窒素を使用してパージするこ
とは、容器への組成物の充填の前、充填中、またはストッパー設置の前およびその間に起
こすことができる。本明細書で用いるように、用語「ヘッドスペース中の酸素含量」は、
所与の容器のヘッドスペースで見出される酸素のパーセントを指す。
「安定した」組成物は、その中のタンパク質がその安定性(例えば、物理的、化学的お
よび/または生物学的活性)を保存後も事実上保持するものである。タンパク質安定性を
測定するための様々な分析技術が当技術分野で入手でき、Peptide and Protein Drug Del
ivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (199
1)およびJones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90 (1993)で概説されている。安定
性は、選択された温度で選択された時間の間、測定することができる。「安定した」液体
抗体組成物は、冷蔵温度(2~8℃)で少なくとも6カ月、12カ月、好ましくは2年お
よびより好ましくは3年の間;または、室温(23~27℃)で少なくとも3カ月、好ま
しくは6カ月およびより好ましくは1年の間;または、ストレス条件下(約40℃)で少
なくとも1カ月、好ましくは3カ月およびより好ましくは6カ月の間、有意な変化が観察
されない液体抗体組成物である。様々な安定性基準、例えば抗体モノマーの10%以下、
好ましくは5%以下が分解される(例えば、SEC純度、RP-HPLC純度、CEX純
度、CE-SDS純度(非還元)などによって測定したときの)、を使用することができ
る。あるいは、視覚分析または比濁分析を使用することにより溶液が透明からわずかに乳
白色にとどまる場合、安定性を示すことができる。あるいは、組成物の濃度、pHおよび
オスモル濃度が、所与の期間、例えば少なくとも3カ月、好ましくは6カ月およびより好
ましくは1年にわたって+/-10%以下の変動を有する場合、安定性を示すことができ
る。あるいは、効力(例えば、阻害またはCEXアッセイなどでの生物学的活性によって
測定したときの)が、所与の期間、例えば少なくとも3カ月、好ましくは6カ月、より好
ましくは1年にわたって、対照の70~130%の範囲内(例えば、少なくとも70%、
少なくとも75%、少なくとも76%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくと
も91%、少なくとも95%)、好ましくは80~120%の範囲内である場合、安定性
を示すことができる。あるいは、所与の期間、例えば少なくとも3カ月、好ましくは6カ
月、より好ましくは1年にわたって、抗体の10%以下、好ましくは5%以下のクリッピ
ングが観察される(例えば、DP-SECなどによって測定したときに)場合、安定性を
示すことができる。あるいは、所与の期間、例えば少なくとも3カ月、好ましくは6カ月
、より好ましくは1年にわたって、10%未満、好ましくは5%未満の凝集体が形成され
る(例えば、AP-SECなどによって測定したときに)場合、安定性を示すことができ
る。あるいは、25℃で13カ月の保存の後に、SECによって測定される凝集体形成が
、≦約3.5%、≦約3.0%、または≦約2.2%である場合、安定性を示すことがで
きる。あるいは、25℃で13カ月の保存の後に、分解生成物の形成(RP-HPLC(
プレメインピーク種)によって測定したときの)が、≦約39.4%、≦約37.8%、
または≦約34.5%である場合、安定性を示すことができる。
よび/または生物学的活性)を保存後も事実上保持するものである。タンパク質安定性を
測定するための様々な分析技術が当技術分野で入手でき、Peptide and Protein Drug Del
ivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (199
1)およびJones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90 (1993)で概説されている。安定
性は、選択された温度で選択された時間の間、測定することができる。「安定した」液体
抗体組成物は、冷蔵温度(2~8℃)で少なくとも6カ月、12カ月、好ましくは2年お
よびより好ましくは3年の間;または、室温(23~27℃)で少なくとも3カ月、好ま
しくは6カ月およびより好ましくは1年の間;または、ストレス条件下(約40℃)で少
なくとも1カ月、好ましくは3カ月およびより好ましくは6カ月の間、有意な変化が観察
されない液体抗体組成物である。様々な安定性基準、例えば抗体モノマーの10%以下、
好ましくは5%以下が分解される(例えば、SEC純度、RP-HPLC純度、CEX純
度、CE-SDS純度(非還元)などによって測定したときの)、を使用することができ
る。あるいは、視覚分析または比濁分析を使用することにより溶液が透明からわずかに乳
白色にとどまる場合、安定性を示すことができる。あるいは、組成物の濃度、pHおよび
オスモル濃度が、所与の期間、例えば少なくとも3カ月、好ましくは6カ月およびより好
ましくは1年にわたって+/-10%以下の変動を有する場合、安定性を示すことができ
る。あるいは、効力(例えば、阻害またはCEXアッセイなどでの生物学的活性によって
測定したときの)が、所与の期間、例えば少なくとも3カ月、好ましくは6カ月、より好
ましくは1年にわたって、対照の70~130%の範囲内(例えば、少なくとも70%、
少なくとも75%、少なくとも76%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくと
も91%、少なくとも95%)、好ましくは80~120%の範囲内である場合、安定性
を示すことができる。あるいは、所与の期間、例えば少なくとも3カ月、好ましくは6カ
月、より好ましくは1年にわたって、抗体の10%以下、好ましくは5%以下のクリッピ
ングが観察される(例えば、DP-SECなどによって測定したときに)場合、安定性を
示すことができる。あるいは、所与の期間、例えば少なくとも3カ月、好ましくは6カ月
、より好ましくは1年にわたって、10%未満、好ましくは5%未満の凝集体が形成され
る(例えば、AP-SECなどによって測定したときに)場合、安定性を示すことができ
る。あるいは、25℃で13カ月の保存の後に、SECによって測定される凝集体形成が
、≦約3.5%、≦約3.0%、または≦約2.2%である場合、安定性を示すことがで
きる。あるいは、25℃で13カ月の保存の後に、分解生成物の形成(RP-HPLC(
プレメインピーク種)によって測定したときの)が、≦約39.4%、≦約37.8%、
または≦約34.5%である場合、安定性を示すことができる。
色および/もしくは透明性(濁度)の視覚的検査により、またはUV光散乱、サイズ排
除クロマトグラフィー(SEC)および動的光散乱(DLS)によって測定したときに、
凝集、沈殿および/または変性の有意な増加をそれが示さない場合、抗体は医薬組成物中
でその物理的安定性を保持する。さらに、例えば蛍光分光法(タンパク質三次構造を判定
する)またはFTIR分光法(タンパク質二次構造を判定する)によって評価したときに
、タンパク質立体配座は有意に変更されているべきでない。
除クロマトグラフィー(SEC)および動的光散乱(DLS)によって測定したときに、
凝集、沈殿および/または変性の有意な増加をそれが示さない場合、抗体は医薬組成物中
でその物理的安定性を保持する。さらに、例えば蛍光分光法(タンパク質三次構造を判定
する)またはFTIR分光法(タンパク質二次構造を判定する)によって評価したときに
、タンパク質立体配座は有意に変更されているべきでない。
有意な化学的改変をそれが示さない場合、抗体は医薬組成物中でその化学的安定性を保
持する。タンパク質の化学的に改変された形を検出し、数量化することによって、化学的
安定性を評価することができる。タンパク質化学構造をしばしば改変する分解過程には、
加水分解またはクリッピング(サイズ排除クロマトグラフィー[SEC]およびSDS-
PAGEなどの方法によって評価される)、酸化(例えば質量分析またはMALDI/T
OF/MSと併用するペプチドマッピングなどの方法によって評価される)、脱アミド(
陽イオン交換クロマトグラフィー(CEX)、キャピラリー等電点電気泳動、ペプチドマ
ッピング、イソアスパラギン酸測定などの方法によって評価される)および異性化(イソ
アスパラギン酸の含有量、ペプチドマッピングなどの測定によって評価される)が含まれ
る。
持する。タンパク質の化学的に改変された形を検出し、数量化することによって、化学的
安定性を評価することができる。タンパク質化学構造をしばしば改変する分解過程には、
加水分解またはクリッピング(サイズ排除クロマトグラフィー[SEC]およびSDS-
PAGEなどの方法によって評価される)、酸化(例えば質量分析またはMALDI/T
OF/MSと併用するペプチドマッピングなどの方法によって評価される)、脱アミド(
陽イオン交換クロマトグラフィー(CEX)、キャピラリー等電点電気泳動、ペプチドマ
ッピング、イソアスパラギン酸測定などの方法によって評価される)および異性化(イソ
アスパラギン酸の含有量、ペプチドマッピングなどの測定によって評価される)が含まれ
る。
所与の時間のタンパク質/抗体の生物学的活性が医薬組成物の調製時点で示される生物
学的活性の所定範囲の中にある場合、抗体は医薬組成物中でその生物学的活性を保持する
。抗体の生物学的活性は、例えば、抗原結合性ELISAアッセイ、効力アッセイ(例え
ば、IL-17に結合し、軟骨細胞からのIL-6放出を阻害するIL-17抗体(例え
ば、セクキヌマブ)の能力を評価する)またはシステアミン-CEX誘導体化によって判
定することができる。
学的活性の所定範囲の中にある場合、抗体は医薬組成物中でその生物学的活性を保持する
。抗体の生物学的活性は、例えば、抗原結合性ELISAアッセイ、効力アッセイ(例え
ば、IL-17に結合し、軟骨細胞からのIL-6放出を阻害するIL-17抗体(例え
ば、セクキヌマブ)の能力を評価する)またはシステアミン-CEX誘導体化によって判
定することができる。
本明細書で用いるように、「RP-HPLCによる純度」は、RP-HPLCでのメイ
ンピークの百分率を指し、セクキヌマブの安定性を評価するために使用することができる
。RP-HPLCは、それらの疎水性によってセクキヌマブとその変異体を分離するため
に使用される。RP-HPLCによるプレメインピーク種は、メインピークの前に溶出す
るピークの百分率合計であり、抗体の断片化、異性化および酸化された種を含有すること
ができる。
ンピークの百分率を指し、セクキヌマブの安定性を評価するために使用することができる
。RP-HPLCは、それらの疎水性によってセクキヌマブとその変異体を分離するため
に使用される。RP-HPLCによるプレメインピーク種は、メインピークの前に溶出す
るピークの百分率合計であり、抗体の断片化、異性化および酸化された種を含有すること
ができる。
本明細書で用いるように、「CEXによる純度」は、CEXでのメインピークの百分率
を指し、セクキヌマブ抗体の安定性を評価するために使用することができる。酸性および
塩基性の変異体の百分率を測定することによって、セクキヌマブの電荷不均一性を評価す
るためにCEXは使用される。
を指し、セクキヌマブ抗体の安定性を評価するために使用することができる。酸性および
塩基性の変異体の百分率を測定することによって、セクキヌマブの電荷不均一性を評価す
るためにCEXは使用される。
本明細書で用いるように、「SECによる純度」は、SECでのモノマーの百分率を指
し、セクキヌマブの安定性を評価するために使用することができる。非変性条件下でそれ
らのサイズによってモノマーセクキヌマブを凝集体および断片から分離するために、SE
Cは使用される。メインピークより前に溶出するピークの合計は凝集生成物(AP-SE
C)の百分率として、メインピークの後に溶出するピークの合計は分解生成物(DP-S
EC)の百分率として報告される。
し、セクキヌマブの安定性を評価するために使用することができる。非変性条件下でそれ
らのサイズによってモノマーセクキヌマブを凝集体および断片から分離するために、SE
Cは使用される。メインピークより前に溶出するピークの合計は凝集生成物(AP-SE
C)の百分率として、メインピークの後に溶出するピークの合計は分解生成物(DP-S
EC)の百分率として報告される。
本明細書で用いるように、「CE-SDSによる純度」は、CE-SDSでのインタク
トな抗体の百分率を指し、セクキヌマブの安定性を評価するために使用することができる
。非還元条件下でそれらの分子サイズによって副産物および分解生成物をインタクトなセ
クキヌマブから分離するために、CE-SDSは使用される。メインピークから分離され
るピークの合計は、不純物の百分率として報告される。
トな抗体の百分率を指し、セクキヌマブの安定性を評価するために使用することができる
。非還元条件下でそれらの分子サイズによって副産物および分解生成物をインタクトなセ
クキヌマブから分離するために、CE-SDSは使用される。メインピークから分離され
るピークの合計は、不純物の百分率として報告される。
本明細書で用いる句「液体医薬組成物」は、凍結乾燥物から復元されず、少なくとも1
つのIL-17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)および少なくとも
1つの追加の賦形剤(例えば、緩衝剤)を含有する水性組成物を指す。液体医薬組成物は
、追加の賦形剤(安定剤、界面活性剤)および追加の有効成分を含むことができる。この
タイプの製剤は、「すぐ使用できる」製剤とも呼ばれる。
つのIL-17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)および少なくとも
1つの追加の賦形剤(例えば、緩衝剤)を含有する水性組成物を指す。液体医薬組成物は
、追加の賦形剤(安定剤、界面活性剤)および追加の有効成分を含むことができる。この
タイプの製剤は、「すぐ使用できる」製剤とも呼ばれる。
本明細書で用いるように、用語「凍結乾燥物」は、水がほとんどない乾燥した(例えば
、フリーズドライされた)医薬組成物を指す。抗体の凍結乾燥技術は当技術分野で周知で
あり、例えば、Rey & May (2004) Freeze-Drying/Lyophilization of Pharmaceutical &
Biological Products ISBN 0824748689を参照する。復元された凍結乾燥物は限られた貯
蔵寿命を有する傾向があるので、凍結乾燥物は、通常即時使用(例えば、1~10日以内
)のために、復元されて水性組成物を与える。
、フリーズドライされた)医薬組成物を指す。抗体の凍結乾燥技術は当技術分野で周知で
あり、例えば、Rey & May (2004) Freeze-Drying/Lyophilization of Pharmaceutical &
Biological Products ISBN 0824748689を参照する。復元された凍結乾燥物は限られた貯
蔵寿命を有する傾向があるので、凍結乾燥物は、通常即時使用(例えば、1~10日以内
)のために、復元されて水性組成物を与える。
用語「高濃度」は、50mg/mlを超える抗体またはその抗原結合断片を含有する組
成物を指す。好ましい実施形態では、高濃度液体組成物は、≧約50mg/ml、≧約7
5mg/ml、≧約100mg/ml、≧約125mg/ml、≧約150mg/ml、
≧約175mg/ml、≧約200mg/mlまたは≧約225mg/mlを含有する。
成物を指す。好ましい実施形態では、高濃度液体組成物は、≧約50mg/ml、≧約7
5mg/ml、≧約100mg/ml、≧約125mg/ml、≧約150mg/ml、
≧約175mg/ml、≧約200mg/mlまたは≧約225mg/mlを含有する。
用語「IL-17」は、以前はCTLA8として知られていたIL-17Aを指し、様
々な種(例えば、ヒト、マウスおよびサル)からの野生型IL-17A、IL-17Aの
多形性変異体およびIL-17Aの機能的同等物を含む。本開示によるIL-17Aの機
能的同等物は、好ましくは野生型IL-17A(例えば、ヒトIL-17A)と少なくと
も約65%、75%、85%、95%、96%、97%、98%またはさらに99%の全
体的配列同一性を有し、ヒト皮膚線維芽細胞によるIL-6生成を誘導する能力を実質的
に保持する。
々な種(例えば、ヒト、マウスおよびサル)からの野生型IL-17A、IL-17Aの
多形性変異体およびIL-17Aの機能的同等物を含む。本開示によるIL-17Aの機
能的同等物は、好ましくは野生型IL-17A(例えば、ヒトIL-17A)と少なくと
も約65%、75%、85%、95%、96%、97%、98%またはさらに99%の全
体的配列同一性を有し、ヒト皮膚線維芽細胞によるIL-6生成を誘導する能力を実質的
に保持する。
用語「KD」は、特定の抗体-抗原相互作用の解離速度を指すものとする。本明細書で
用いるように、用語「KD」は、Kd対Kaの比(すなわちKd/Ka)から得られ、モ
ル濃度(M)で表される解離定数を指すものとする。抗体のKD値は、当技術分野で確立
されている方法を使用して判定することができる。抗体のKDを判定する方法は、表面プ
ラズモン共鳴を使用すること、またはBiacore(登録商標)システムなどのバイオ
センサーシステムを使用することによる。一部の実施形態では、IL-17抗体またはそ
の抗原結合断片は、約100~250pM(Biacore(登録商標)によって測定し
たとき)のKDでヒトIL-17に結合する。
用いるように、用語「KD」は、Kd対Kaの比(すなわちKd/Ka)から得られ、モ
ル濃度(M)で表される解離定数を指すものとする。抗体のKD値は、当技術分野で確立
されている方法を使用して判定することができる。抗体のKDを判定する方法は、表面プ
ラズモン共鳴を使用すること、またはBiacore(登録商標)システムなどのバイオ
センサーシステムを使用することによる。一部の実施形態では、IL-17抗体またはそ
の抗原結合断片は、約100~250pM(Biacore(登録商標)によって測定し
たとき)のKDでヒトIL-17に結合する。
用語「親和性」は、単一の抗原部位での抗体と抗原の間の相互作用の強度を指す。各抗
原部位の中で、抗体「アーム」の可変領域は、弱い非共有結合力を介して多数の部位で抗
原と相互作用し、相互作用が多いほど、親和性はより強力である。様々な種のIL-17
への抗体の結合親和性を評価する標準のアッセイは、例えばELISA、ウエスタンブロ
ットおよびRIAを含め、当技術分野で公知である。抗体の結合動態(例えば、結合親和
性)は、当技術分野で公知の標準アッセイによって、例えばBiacore(登録商標)
分析によって試験することもできる。
原部位の中で、抗体「アーム」の可変領域は、弱い非共有結合力を介して多数の部位で抗
原と相互作用し、相互作用が多いほど、親和性はより強力である。様々な種のIL-17
への抗体の結合親和性を評価する標準のアッセイは、例えばELISA、ウエスタンブロ
ットおよびRIAを含め、当技術分野で公知である。抗体の結合動態(例えば、結合親和
性)は、当技術分野で公知の標準アッセイによって、例えばBiacore(登録商標)
分析によって試験することもできる。
本明細書で用いるように、用語「対象」および「患者」は、任意のヒトまたはヒト以外
の動物を含む。用語「ヒト以外の動物」には、全ての脊椎動物、例えば哺乳動物および非
哺乳動物、例えばヒト以外の霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生
類、爬虫類などが含まれる。
の動物を含む。用語「ヒト以外の動物」には、全ての脊椎動物、例えば哺乳動物および非
哺乳動物、例えばヒト以外の霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生
類、爬虫類などが含まれる。
当技術分野で公知であり、本明細書に記載される方法によって判定されるこれらのIL
-17機能特性(例えば、生化学的、免疫化学的、細胞性、生理的または他の生物学的活
性など)の1つまたは複数を「阻害」する抗体は、抗体の非存在下で(または無関係な特
異性の対照抗体が存在する場合に)見られるものと比較した、特定の活性の統計的に有意
な減少に関するものと理解される。IL-17活性を阻害する抗体は、例えば測定される
パラメータの少なくとも約10%、少なくとも50%、80%または90%の統計的に有
意な減少に影響し、開示される方法、使用、過程、キットおよび組成物のある特定の実施
形態では、使用するIL-17抗体は、IL-17の機能的活性の95%、98%または
99%を超えて阻害することができる。
-17機能特性(例えば、生化学的、免疫化学的、細胞性、生理的または他の生物学的活
性など)の1つまたは複数を「阻害」する抗体は、抗体の非存在下で(または無関係な特
異性の対照抗体が存在する場合に)見られるものと比較した、特定の活性の統計的に有意
な減少に関するものと理解される。IL-17活性を阻害する抗体は、例えば測定される
パラメータの少なくとも約10%、少なくとも50%、80%または90%の統計的に有
意な減少に影響し、開示される方法、使用、過程、キットおよび組成物のある特定の実施
形態では、使用するIL-17抗体は、IL-17の機能的活性の95%、98%または
99%を超えて阻害することができる。
本明細書で用いられる「IL-6を阻害する」は、軟骨細胞からのIL-6生成を減少
させるIL-17抗体(例えば、セクキヌマブ)の能力を指す。IL-17抗体またはそ
の抗原結合断片、例えばセクキヌマブの生物学的活性は、不死化ヒト軟骨細胞の細胞株、
例えばC-20/A4からのIL-6のIL-17によって誘導される放出を阻害するそ
の能力に基づいて測定することができる。簡潔には、アッセイの1日目に、C-20/A
4細胞を96ウェルプレートに播種し、付着させ、次に、固定した亜最大濃度のIL-1
7(例えば、培養基中に約20~200ng/mL、例えば約80ng/mL)および様
々な濃度の抗体(例えば、アッセイプレート中に約0.01μg/mL~約4μg/mL
、例えば約0.5μg/mL~約2μg/mL)の存在下で、一晩インキュベートする。
アッセイのダイナミックレンジを増加させるために、IL-17によって誘導されるIL
-6生成を促進するTNFαが含まれる(例えば、培養基中に約0.01ng/mL~約
1ng/mL、例えば約0.5ng/mL)。2日目に、細胞上清中のIL-6の濃度を
、ELISAによって数量化する。細胞上清中のIL-6の量は、試料中に存在するIL
-17抗体の活性に反比例する。抗体試験試料の生物学的活性は、IL-6のIL-17
依存性放出を阻害するその能力を抗体参照標準のそれと比較することによって数量化され
る。試料および標準は、タンパク含有量に基づいて正規化される。相対効力は、欧州薬局
方により並行ラインアッセイを使用して計算される。最終結果は、参照標準と比較した試
料の相対効力(パーセント)で表される。
させるIL-17抗体(例えば、セクキヌマブ)の能力を指す。IL-17抗体またはそ
の抗原結合断片、例えばセクキヌマブの生物学的活性は、不死化ヒト軟骨細胞の細胞株、
例えばC-20/A4からのIL-6のIL-17によって誘導される放出を阻害するそ
の能力に基づいて測定することができる。簡潔には、アッセイの1日目に、C-20/A
4細胞を96ウェルプレートに播種し、付着させ、次に、固定した亜最大濃度のIL-1
7(例えば、培養基中に約20~200ng/mL、例えば約80ng/mL)および様
々な濃度の抗体(例えば、アッセイプレート中に約0.01μg/mL~約4μg/mL
、例えば約0.5μg/mL~約2μg/mL)の存在下で、一晩インキュベートする。
アッセイのダイナミックレンジを増加させるために、IL-17によって誘導されるIL
-6生成を促進するTNFαが含まれる(例えば、培養基中に約0.01ng/mL~約
1ng/mL、例えば約0.5ng/mL)。2日目に、細胞上清中のIL-6の濃度を
、ELISAによって数量化する。細胞上清中のIL-6の量は、試料中に存在するIL
-17抗体の活性に反比例する。抗体試験試料の生物学的活性は、IL-6のIL-17
依存性放出を阻害するその能力を抗体参照標準のそれと比較することによって数量化され
る。試料および標準は、タンパク含有量に基づいて正規化される。相対効力は、欧州薬局
方により並行ラインアッセイを使用して計算される。最終結果は、参照標準と比較した試
料の相対効力(パーセント)で表される。
特に明記しない限り、用語「誘導体」は、例えば指定された配列(例えば、可変ドメイ
ン)の、本開示によるIL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブのア
ミノ酸配列変異体および共有結合性修飾(例えば、ペグ化、脱アミド、ヒドロキシル化、
リン酸化、メチル化など)を規定するために使用される。「機能的誘導体」は、開示され
るIL-17抗体またはその抗原結合断片と共通する質的生物学的活性を有する分子を含
む。機能的誘導体は、本明細書に開示されるIL-17抗体またはその抗原結合断片の断
片およびペプチド類似体を含む。断片は、例えば指定された配列の、本開示によるポリペ
プチドの配列内の領域を含む。本明細書に開示されるIL-17抗体またはその抗原結合
断片の機能的誘導体(例えば、セクキヌマブの機能的誘導体)は、本明細書に開示される
IL-17結合分子のVHおよび/またはVL配列(例えば、表1のVHおよび/または
VL配列)と少なくとも約65%、75%、85%、95%、96%、97%、98%、
またはさらに99%の全体的配列同一性を有し、ヒトIL-17に結合する能力を実質的
に保持する、または、例えばIL-17によって誘導されるヒト皮膚線維芽細胞のIL-
6生成を阻害する、VHおよび/またはVLドメインを好ましくは含む。
ン)の、本開示によるIL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブのア
ミノ酸配列変異体および共有結合性修飾(例えば、ペグ化、脱アミド、ヒドロキシル化、
リン酸化、メチル化など)を規定するために使用される。「機能的誘導体」は、開示され
るIL-17抗体またはその抗原結合断片と共通する質的生物学的活性を有する分子を含
む。機能的誘導体は、本明細書に開示されるIL-17抗体またはその抗原結合断片の断
片およびペプチド類似体を含む。断片は、例えば指定された配列の、本開示によるポリペ
プチドの配列内の領域を含む。本明細書に開示されるIL-17抗体またはその抗原結合
断片の機能的誘導体(例えば、セクキヌマブの機能的誘導体)は、本明細書に開示される
IL-17結合分子のVHおよび/またはVL配列(例えば、表1のVHおよび/または
VL配列)と少なくとも約65%、75%、85%、95%、96%、97%、98%、
またはさらに99%の全体的配列同一性を有し、ヒトIL-17に結合する能力を実質的
に保持する、または、例えばIL-17によって誘導されるヒト皮膚線維芽細胞のIL-
6生成を阻害する、VHおよび/またはVLドメインを好ましくは含む。
「実質的に同一である」という語句は、関連するアミノ酸またはヌクレオチド配列(例
えば、VHまたはVLドメイン)が特定の参照配列と比較して同一であるかまたは非実質
的な差を有する(例えば、保存されたアミノ酸置換を介して)ことを意味する。非実質的
な差とは、指定された領域(例えば、VHまたはVLドメイン)の5つのアミノ酸配列中
の1つまたは2つの置換などの軽微なアミノ酸変化を含む。抗体の場合、第2の抗体は同
じ特異性を有し、その親和性の少なくとも50%を有する。本明細書に開示される配列と
実質的に同一である(例えば、少なくとも約85%配列同一性)配列も、本出願の一部で
ある。一部の実施形態では、誘導体IL-17抗体(例えば、セクキヌマブの誘導体、例
えば、セクキヌマブ生物学的類似抗体)の配列同一性は、開示される配列に対して約90
%以上、例えば90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、9
8%、99%以上であってもよい。
えば、VHまたはVLドメイン)が特定の参照配列と比較して同一であるかまたは非実質
的な差を有する(例えば、保存されたアミノ酸置換を介して)ことを意味する。非実質的
な差とは、指定された領域(例えば、VHまたはVLドメイン)の5つのアミノ酸配列中
の1つまたは2つの置換などの軽微なアミノ酸変化を含む。抗体の場合、第2の抗体は同
じ特異性を有し、その親和性の少なくとも50%を有する。本明細書に開示される配列と
実質的に同一である(例えば、少なくとも約85%配列同一性)配列も、本出願の一部で
ある。一部の実施形態では、誘導体IL-17抗体(例えば、セクキヌマブの誘導体、例
えば、セクキヌマブ生物学的類似抗体)の配列同一性は、開示される配列に対して約90
%以上、例えば90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、9
8%、99%以上であってもよい。
天然のポリペプチドおよびその機能的誘導体に関する「同一性」は、本明細書では、最
大の同一性パーセントを達成するために配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入し
た後の、いかなる保存的置換も配列同一性の一部とみなさないときの対応する天然ポリペ
プチド残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の百分率と規定される。N末端または
C末端の伸長および挿入のいずれも、同一性を低減しないと解釈するものとする。整列の
ための方法およびコンピュータプログラムは周知である。同一性パーセントは、標準のア
ラインメントアルゴリズム、例えば、Altshulら((1990)J. Mol. Biol., 215: 40
3 410)によって記載されるBasic Local Alignment Searc
h Tool(BLAST);Needlemanら((1970)J. Mol. Biol., 48: 444 4
53)のアルゴリズム;またはMeyersら((1988)Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17
)のアルゴリズムによって判定することができる。パラメータセットは、12のギャップ
ペナルティ、4のギャップ伸長ペナルティおよび5のフレームシフトギャップペナルティ
によるBlosum62スコアリングマトリックスであってもよい。2つのアミノ酸また
はヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ALIGNプログラム(バージョン2.0
)に組み込まれているE.MeyersおよびW.Miller((1989)CABIOS, 4: 11-
17)のアルゴリズムを使用し、PAM120重み残基表、12のギャップ長ペナルティお
よび4のギャップペナルティを使用して判定することもできる。
大の同一性パーセントを達成するために配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入し
た後の、いかなる保存的置換も配列同一性の一部とみなさないときの対応する天然ポリペ
プチド残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の百分率と規定される。N末端または
C末端の伸長および挿入のいずれも、同一性を低減しないと解釈するものとする。整列の
ための方法およびコンピュータプログラムは周知である。同一性パーセントは、標準のア
ラインメントアルゴリズム、例えば、Altshulら((1990)J. Mol. Biol., 215: 40
3 410)によって記載されるBasic Local Alignment Searc
h Tool(BLAST);Needlemanら((1970)J. Mol. Biol., 48: 444 4
53)のアルゴリズム;またはMeyersら((1988)Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17
)のアルゴリズムによって判定することができる。パラメータセットは、12のギャップ
ペナルティ、4のギャップ伸長ペナルティおよび5のフレームシフトギャップペナルティ
によるBlosum62スコアリングマトリックスであってもよい。2つのアミノ酸また
はヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ALIGNプログラム(バージョン2.0
)に組み込まれているE.MeyersおよびW.Miller((1989)CABIOS, 4: 11-
17)のアルゴリズムを使用し、PAM120重み残基表、12のギャップ長ペナルティお
よび4のギャップペナルティを使用して判定することもできる。
「アミノ酸(複数可)」は、例えば全ての天然に存在するL-α-アミノ酸を指し、D
アミノ酸を含む。「アミノ酸配列変異体」という語句は、本開示による配列と比較したと
きにそれらのアミノ酸配列に多少の差を有する分子を指す。本開示によるポリペプチド、
例えば指定された配列のアミノ酸配列変異体は、ヒトIL-17に結合する、または、例
えばIL-17によって誘導されるヒト皮膚線維芽細胞のIL-6生成を阻害する能力を
なお有する。アミノ酸配列変異体は、置換型変異体(少なくとも1つのアミノ酸残基が取
り除かれ、その代わりに異なるアミノ酸が本開示によるポリペプチドの同じ位置に挿入さ
れるもの)、挿入型変異体(本開示によるポリペプチドの特定の位置のアミノ酸の直ぐ隣
に1つまたは複数のアミノ酸が挿入されるもの)、および欠失型変異体(本開示によるポ
リペプチドで1つまたは複数のアミノ酸が取り除かれるもの)を含む。
アミノ酸を含む。「アミノ酸配列変異体」という語句は、本開示による配列と比較したと
きにそれらのアミノ酸配列に多少の差を有する分子を指す。本開示によるポリペプチド、
例えば指定された配列のアミノ酸配列変異体は、ヒトIL-17に結合する、または、例
えばIL-17によって誘導されるヒト皮膚線維芽細胞のIL-6生成を阻害する能力を
なお有する。アミノ酸配列変異体は、置換型変異体(少なくとも1つのアミノ酸残基が取
り除かれ、その代わりに異なるアミノ酸が本開示によるポリペプチドの同じ位置に挿入さ
れるもの)、挿入型変異体(本開示によるポリペプチドの特定の位置のアミノ酸の直ぐ隣
に1つまたは複数のアミノ酸が挿入されるもの)、および欠失型変異体(本開示によるポ
リペプチドで1つまたは複数のアミノ酸が取り除かれるもの)を含む。
用語「薬学的に許容される」は、有効成分(複数可)の生物学的活性の有効性に干渉し
ない無毒の材料を意味する。
ない無毒の材料を意味する。
化合物、例えばIL-17結合分子または別の薬剤に関する用語「投与すること」は、
任意の経路によって患者にその化合物を送達することを指すために使用される。
任意の経路によって患者にその化合物を送達することを指すために使用される。
本明細書で用いるように、「治療有効量」は、患者(例えば、ヒト)への単一または複
数用量の投与により、障害または再発障害の少なくとも1つの症状の処置、予防、その発
症の予防、治癒、遅延、その重症度の軽減、改善に、またはそのような処置の非存在下で
予想されるものを越える患者の生存期間の延長に有効である、IL-17抗体またはその
抗原結合断片、例えばセクキヌマブの量を指す。単独で投与される個々の有効成分(例え
ば、IL-17抗体、例えばセクキヌマブ)に適用されるとき、この用語はその成分だけ
を指す。併用に適用されるとき、この用語は、一緒に、連続的にまたは同時に投与される
かどうかにかかわらず、治療効果をもたらす有効成分の合わせた量を指す。
数用量の投与により、障害または再発障害の少なくとも1つの症状の処置、予防、その発
症の予防、治癒、遅延、その重症度の軽減、改善に、またはそのような処置の非存在下で
予想されるものを越える患者の生存期間の延長に有効である、IL-17抗体またはその
抗原結合断片、例えばセクキヌマブの量を指す。単独で投与される個々の有効成分(例え
ば、IL-17抗体、例えばセクキヌマブ)に適用されるとき、この用語はその成分だけ
を指す。併用に適用されるとき、この用語は、一緒に、連続的にまたは同時に投与される
かどうかにかかわらず、治療効果をもたらす有効成分の合わせた量を指す。
用語「処置」または「処置する」は、予防的または防止的処置ならびに治療的または疾
患修正処置の両方を指し、疾患になる危険があるかまたは疾患になったことが疑われる患
者、および病気であるかまたは疾患もしくは医学的状態を患っていると診断された患者の
処置を含み、ならびに臨床再発の抑制を含む。処置は、障害または再発障害の1つまたは
複数の症状の予防、治癒、その発症の遅延、重症度の軽減もしくは改善のために、または
そのような処置の非存在下で予想されるものを超える患者の生存期間の延長のために、医
学的障害を有するかまたは最終的に障害を得る可能性がある患者に施すことができる。
患修正処置の両方を指し、疾患になる危険があるかまたは疾患になったことが疑われる患
者、および病気であるかまたは疾患もしくは医学的状態を患っていると診断された患者の
処置を含み、ならびに臨床再発の抑制を含む。処置は、障害または再発障害の1つまたは
複数の症状の予防、治癒、その発症の遅延、重症度の軽減もしくは改善のために、または
そのような処置の非存在下で予想されるものを超える患者の生存期間の延長のために、医
学的障害を有するかまたは最終的に障害を得る可能性がある患者に施すことができる。
「投与するための手段」という語句は、患者に薬物を全身投与するための任意の利用可
能な器具、例えば、限定されずに、予充填シリンジ、バイアルおよびシリンジ、注入ペン
、自動注入装置、i.v.点滴ならびにバッグ、ポンプ、パッチポンプなどを示すのに使
用する。そのようなアイテムにより、患者は薬物を自己投与する(すなわち、自分だけで
薬物を投与する)ことができるか、または医師が薬物を投与することができる。一般的に
、「mg/kg」で与えられる投薬量はi.v.経路を通して投与され、「mg」で与え
られる用量はi.m.またはs.c.注射を通して投与される。開示される方法、キット
、レジメンおよび使用の一部の実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、
例えばセクキヌマブは、i.v.経路を通して患者に送達される。開示される方法、キッ
ト、レジメンおよび使用の一部の実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片
、例えばセクキヌマブは、s.c.経路を通して患者に送達される。
能な器具、例えば、限定されずに、予充填シリンジ、バイアルおよびシリンジ、注入ペン
、自動注入装置、i.v.点滴ならびにバッグ、ポンプ、パッチポンプなどを示すのに使
用する。そのようなアイテムにより、患者は薬物を自己投与する(すなわち、自分だけで
薬物を投与する)ことができるか、または医師が薬物を投与することができる。一般的に
、「mg/kg」で与えられる投薬量はi.v.経路を通して投与され、「mg」で与え
られる用量はi.m.またはs.c.注射を通して投与される。開示される方法、キット
、レジメンおよび使用の一部の実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、
例えばセクキヌマブは、i.v.経路を通して患者に送達される。開示される方法、キッ
ト、レジメンおよび使用の一部の実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片
、例えばセクキヌマブは、s.c.経路を通して患者に送達される。
IL-17抗体およびその抗原結合断片
開示される医薬製品、組成物、液体組成物、レジメン、プロセス、使用、方法およびキ
ットは、IL-17抗体またはその抗原結合断片を含有または利用する。
開示される医薬製品、組成物、液体組成物、レジメン、プロセス、使用、方法およびキ
ットは、IL-17抗体またはその抗原結合断片を含有または利用する。
一実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、超
可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を含む少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖
可変ドメイン(VH)を含み、前記CDR1は配列番号1のアミノ酸配列を有し、前記C
DR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し、前記CDR3は配列番号3のアミノ酸配列を
有する。一実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ
は、超可変領域CDR1’、CDR2’およびCDR3’を含む少なくとも1つの免疫グ
ロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、前記CDR1’は配列番号4のアミノ酸配列
を有し、前記CDR2’は配列番号5のアミノ酸配列を有し、前記CDR3’は配列番号
6のアミノ酸配列を有する。一実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、
例えばセクキヌマブは、超可変領域CDR1-x、CDR2-xおよびCDR3-xを含
む少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)を含み、前記CDR1-x
は配列番号11のアミノ酸配列を有し、前記CDR2-xは配列番号12のアミノ酸配列
を有し、前記CDR3-xは配列番号13のアミノ酸配列を有する。
可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を含む少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖
可変ドメイン(VH)を含み、前記CDR1は配列番号1のアミノ酸配列を有し、前記C
DR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し、前記CDR3は配列番号3のアミノ酸配列を
有する。一実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ
は、超可変領域CDR1’、CDR2’およびCDR3’を含む少なくとも1つの免疫グ
ロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、前記CDR1’は配列番号4のアミノ酸配列
を有し、前記CDR2’は配列番号5のアミノ酸配列を有し、前記CDR3’は配列番号
6のアミノ酸配列を有する。一実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、
例えばセクキヌマブは、超可変領域CDR1-x、CDR2-xおよびCDR3-xを含
む少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)を含み、前記CDR1-x
は配列番号11のアミノ酸配列を有し、前記CDR2-xは配列番号12のアミノ酸配列
を有し、前記CDR3-xは配列番号13のアミノ酸配列を有する。
一実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、少
なくとも1つの免疫グロブリンVHドメインおよび少なくとも1つの免疫グロブリンVL
ドメインを含み、a)免疫グロブリンVHドメインは、(例えば、順番に)、i)CDR
1は配列番号1のアミノ酸配列を有し、CDR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し、C
DR3は配列番号3のアミノ酸配列を有する、超可変領域CDR1、CDR2およびCD
R3、またはii)CDR1-xは配列番号11のアミノ酸配列を有し、CDR2-xは
配列番号12のアミノ酸配列を有し、CDR3-xは配列番号13のアミノ酸配列を有す
る、超可変領域CDR1-x、CDR2-xおよびCDR3-xを含み、b)免疫グロブ
リンVLドメインは、(例えば、順番に)超可変領域CDR1’、CDR2’およびCD
R3’を含み、前記CDR1’は配列番号4のアミノ酸配列を有し、前記CDR2’は配
列番号5のアミノ酸配列を有し、前記CDR3’は配列番号6のアミノ酸配列を有する。
なくとも1つの免疫グロブリンVHドメインおよび少なくとも1つの免疫グロブリンVL
ドメインを含み、a)免疫グロブリンVHドメインは、(例えば、順番に)、i)CDR
1は配列番号1のアミノ酸配列を有し、CDR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し、C
DR3は配列番号3のアミノ酸配列を有する、超可変領域CDR1、CDR2およびCD
R3、またはii)CDR1-xは配列番号11のアミノ酸配列を有し、CDR2-xは
配列番号12のアミノ酸配列を有し、CDR3-xは配列番号13のアミノ酸配列を有す
る、超可変領域CDR1-x、CDR2-xおよびCDR3-xを含み、b)免疫グロブ
リンVLドメインは、(例えば、順番に)超可変領域CDR1’、CDR2’およびCD
R3’を含み、前記CDR1’は配列番号4のアミノ酸配列を有し、前記CDR2’は配
列番号5のアミノ酸配列を有し、前記CDR3’は配列番号6のアミノ酸配列を有する。
一実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、a
)配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH);b)
配列番号10に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL);c)
配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインおよび配列番号10に
示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメイン;d)配列番号1、配列番号2およ
び配列番号3に示す超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン;e)配列番号4、配
列番号5および配列番号6に示す超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメイン;f)配
列番号11、配列番号12および配列番号13に示す超可変領域を含む免疫グロブリンV
Hドメイン;g)配列番号1、配列番号2および配列番号3に示す超可変領域を含む免疫
グロブリンVHドメインならびに配列番号4、配列番号5および配列番号6に示す超可変
領域を含む免疫グロブリンVLドメイン;またはh)配列番号11、配列番号12および
配列番号13に示す超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメインならびに配列番号4、
配列番号5および配列番号6に示す超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインを含む
。
)配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH);b)
配列番号10に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL);c)
配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインおよび配列番号10に
示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメイン;d)配列番号1、配列番号2およ
び配列番号3に示す超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン;e)配列番号4、配
列番号5および配列番号6に示す超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメイン;f)配
列番号11、配列番号12および配列番号13に示す超可変領域を含む免疫グロブリンV
Hドメイン;g)配列番号1、配列番号2および配列番号3に示す超可変領域を含む免疫
グロブリンVHドメインならびに配列番号4、配列番号5および配列番号6に示す超可変
領域を含む免疫グロブリンVLドメイン;またはh)配列番号11、配列番号12および
配列番号13に示す超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメインならびに配列番号4、
配列番号5および配列番号6に示す超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインを含む
。
参照しやすいように、Kabatの定義に基づく、およびX線分析で判定された、なら
びにChothiaおよび共同研究者のアプローチを用いた、セクキヌマブモノクローナ
ル抗体の超可変領域のアミノ酸配列を下の表1に提供する。
びにChothiaおよび共同研究者のアプローチを用いた、セクキヌマブモノクローナ
ル抗体の超可変領域のアミノ酸配列を下の表1に提供する。
好ましい実施形態では、例えば"Sequences of Proteins of Immunological Interest",
Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Ser
vice, National Institute of Healthに記載される通り、定常領域ドメインは、適するヒ
ト定常領域ドメインも好ましくは含む。セクキヌマブのVLをコードするDNAは、配列
番号9に示す。セクキヌマブのVHをコードするDNAは、配列番号7に示す。
Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Ser
vice, National Institute of Healthに記載される通り、定常領域ドメインは、適するヒ
ト定常領域ドメインも好ましくは含む。セクキヌマブのVLをコードするDNAは、配列
番号9に示す。セクキヌマブのVHをコードするDNAは、配列番号7に示す。
一部の実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは
、配列番号10の3つのCDRを含む。他の実施形態では、IL-17抗体は、配列番号
8の3つのCDRを含む。他の実施形態では、IL-17抗体は、配列番号10の3つの
CDRおよび配列番号8の3つのCDRを含む。ChothiaおよびKabatの定義
による配列番号8および配列番号10のCDRは、表1に見出すことができる。
、配列番号10の3つのCDRを含む。他の実施形態では、IL-17抗体は、配列番号
8の3つのCDRを含む。他の実施形態では、IL-17抗体は、配列番号10の3つの
CDRおよび配列番号8の3つのCDRを含む。ChothiaおよびKabatの定義
による配列番号8および配列番号10のCDRは、表1に見出すことができる。
一部の実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは
、配列番号14の軽鎖を含む。他の実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断
片、例えばセクキヌマブは、配列番号15の重鎖を含む。他の実施形態では、IL-17
抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、配列番号14の軽鎖および配列番
号15の重鎖を含む。一部の実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例
えばセクキヌマブは、配列番号14の3つのCDRを含む。他の実施形態では、IL-1
7抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、配列番号15の3つのCDRを
含む。他の実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ
は、配列番号14の3つのCDRおよび配列番号15の3つのCDRを含む。Choth
iaおよびKabatの定義による配列番号15および配列番号17のCDRは、表1に
見出すことができる。
、配列番号14の軽鎖を含む。他の実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断
片、例えばセクキヌマブは、配列番号15の重鎖を含む。他の実施形態では、IL-17
抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、配列番号14の軽鎖および配列番
号15の重鎖を含む。一部の実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例
えばセクキヌマブは、配列番号14の3つのCDRを含む。他の実施形態では、IL-1
7抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、配列番号15の3つのCDRを
含む。他の実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ
は、配列番号14の3つのCDRおよび配列番号15の3つのCDRを含む。Choth
iaおよびKabatの定義による配列番号15および配列番号17のCDRは、表1に
見出すことができる。
超可変領域は任意の種類のフレームワーク領域と結合してもよいが、好ましくはヒト起
源のものである。適するフレームワーク領域は、Kabat E.A. et al、同上、に記載される
。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、例えばセクキヌマブ抗体の
ものである。それは、例えば順番にFR1(配列番号8のアミノ酸1~30)、FR2(
配列番号8のアミノ酸36~49)、FR3(配列番号8のアミノ酸67~98)および
FR4(配列番号8のアミノ酸117~127)領域からなる。X線分析によって判定さ
れたセクキヌマブの超可変領域を考慮すると、別の好ましい重鎖フレームワークは、順番
にFR1-x(配列番号8のアミノ酸1~25)、FR2-x(配列番号8のアミノ酸3
6~49)、FR3-x(配列番号8のアミノ酸61~95)およびFR4(配列番号8
のアミノ酸119~127)領域からなる。同様に、軽鎖フレームワークは、順番にFR
1’(配列番号10のアミノ酸1~23)、FR2’(配列番号10のアミノ酸36~5
0)、FR3’(配列番号10のアミノ酸58~89)およびFR4’(配列番号10の
アミノ酸99~109)領域からなる。
源のものである。適するフレームワーク領域は、Kabat E.A. et al、同上、に記載される
。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、例えばセクキヌマブ抗体の
ものである。それは、例えば順番にFR1(配列番号8のアミノ酸1~30)、FR2(
配列番号8のアミノ酸36~49)、FR3(配列番号8のアミノ酸67~98)および
FR4(配列番号8のアミノ酸117~127)領域からなる。X線分析によって判定さ
れたセクキヌマブの超可変領域を考慮すると、別の好ましい重鎖フレームワークは、順番
にFR1-x(配列番号8のアミノ酸1~25)、FR2-x(配列番号8のアミノ酸3
6~49)、FR3-x(配列番号8のアミノ酸61~95)およびFR4(配列番号8
のアミノ酸119~127)領域からなる。同様に、軽鎖フレームワークは、順番にFR
1’(配列番号10のアミノ酸1~23)、FR2’(配列番号10のアミノ酸36~5
0)、FR3’(配列番号10のアミノ酸58~89)およびFR4’(配列番号10の
アミノ酸99~109)領域からなる。
一実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、少
なくとも:a)ヒト重鎖の超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を順番に含む可
変ドメインならびに定常部分もしくはその断片を含み、前記CDR1は配列番号1のアミ
ノ酸配列を有し、前記CDR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し、前記CDR3は配列
番号3のアミノ酸配列を有する、免疫グロブリン重鎖またはその断片、ならびにb)ヒト
軽鎖の超可変領域CDR1’、CDR2’およびCDR3’を順番に含む可変ドメインな
らびに定常部分もしくはその断片を含み、前記CDR1’は配列番号4のアミノ酸配列を
有し、前記CDR2’は配列番号5のアミノ酸配列を有し、前記CDR3’は配列番号6
のアミノ酸配列を有する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片、を含むヒト抗IL-17
抗体から選択される。
なくとも:a)ヒト重鎖の超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を順番に含む可
変ドメインならびに定常部分もしくはその断片を含み、前記CDR1は配列番号1のアミ
ノ酸配列を有し、前記CDR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し、前記CDR3は配列
番号3のアミノ酸配列を有する、免疫グロブリン重鎖またはその断片、ならびにb)ヒト
軽鎖の超可変領域CDR1’、CDR2’およびCDR3’を順番に含む可変ドメインな
らびに定常部分もしくはその断片を含み、前記CDR1’は配列番号4のアミノ酸配列を
有し、前記CDR2’は配列番号5のアミノ酸配列を有し、前記CDR3’は配列番号6
のアミノ酸配列を有する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片、を含むヒト抗IL-17
抗体から選択される。
一実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは:a
)超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を順番に含み、前記CDR1は配列番号
1のアミノ酸配列を有し、前記CDR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し、前記CDR
3は配列番号3のアミノ酸配列を有する、第1のドメイン;およびb)超可変領域CDR
1’、CDR2’およびCDR3’を順番に含み、前記CDR1’は配列番号4のアミノ
酸配列を有し、前記CDR2’は配列番号5のアミノ酸配列を有し、前記CDR3’は配
列番号6のアミノ酸配列を有する、第2のドメイン;およびc)第1のドメインのN末端
先端および第2のドメインのC末端先端、または第1のドメインのC末端先端および第2
のドメインのN末端先端のいずれかに結合しているペプチドリンカー、を含む抗原結合部
位を含む単鎖結合分子から選択される。
)超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を順番に含み、前記CDR1は配列番号
1のアミノ酸配列を有し、前記CDR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し、前記CDR
3は配列番号3のアミノ酸配列を有する、第1のドメイン;およびb)超可変領域CDR
1’、CDR2’およびCDR3’を順番に含み、前記CDR1’は配列番号4のアミノ
酸配列を有し、前記CDR2’は配列番号5のアミノ酸配列を有し、前記CDR3’は配
列番号6のアミノ酸配列を有する、第2のドメイン;およびc)第1のドメインのN末端
先端および第2のドメインのC末端先端、または第1のドメインのC末端先端および第2
のドメインのN末端先端のいずれかに結合しているペプチドリンカー、を含む抗原結合部
位を含む単鎖結合分子から選択される。
あるいは、開示される方法で使用するためのIL-17抗体またはその抗原結合断片、
例えばセクキヌマブは、配列によって本明細書に示す分子の誘導体(例えば、セクキヌマ
ブのペグ化バージョン)を含むことができる。あるいは、開示される方法で使用するため
のIL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブのVHまたはVLドメイ
ンは、本明細書に示すVHまたはVLドメイン(例えば、配列番号8および10に示すも
の)に実質的に同一であるVHまたはVLドメインを有することができる。本明細書に開
示されるヒトIL-17抗体は、配列番号15に示すものに実質的に同一である重鎖およ
び/または配列番号14に示すものに実質的に同一である軽鎖を含むことができる。本明
細書に開示されるヒトIL-17抗体は、配列番号15を含む重鎖および配列番号14を
含む軽鎖を含むことができる。本明細書に開示されるヒトIL-17抗体は:a)配列番
号8に示すものに実質的に同一であるアミノ酸配列を有する可変ドメインおよびヒト重鎖
の定常部分を含む1つの重鎖;ならびにb)配列番号10に示すものに実質的に同一であ
るアミノ酸配列を有する可変ドメインおよびヒト軽鎖の定常部分を含む1つの軽鎖、を含
むことができる。あるいは、開示される方法で使用するためのIL-17抗体またはその
抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、本明細書に示す参照分子のアミノ酸配列変異形で
あってもよい。誘導体および変異形の全てのそのような場合において、IL-17抗体ま
たはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、約1nM(=30ng/ml)のヒトI
L-17の活性を、前記分子の約50nM以下、約20nM以下、約10nM以下、約5
nM以下、約2nM以下、より好ましくは約1nM以下の濃度で50%阻害することが可
能であり、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞中のhu-IL-17によって誘導され
るIL-6生成で測定される。
例えばセクキヌマブは、配列によって本明細書に示す分子の誘導体(例えば、セクキヌマ
ブのペグ化バージョン)を含むことができる。あるいは、開示される方法で使用するため
のIL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブのVHまたはVLドメイ
ンは、本明細書に示すVHまたはVLドメイン(例えば、配列番号8および10に示すも
の)に実質的に同一であるVHまたはVLドメインを有することができる。本明細書に開
示されるヒトIL-17抗体は、配列番号15に示すものに実質的に同一である重鎖およ
び/または配列番号14に示すものに実質的に同一である軽鎖を含むことができる。本明
細書に開示されるヒトIL-17抗体は、配列番号15を含む重鎖および配列番号14を
含む軽鎖を含むことができる。本明細書に開示されるヒトIL-17抗体は:a)配列番
号8に示すものに実質的に同一であるアミノ酸配列を有する可変ドメインおよびヒト重鎖
の定常部分を含む1つの重鎖;ならびにb)配列番号10に示すものに実質的に同一であ
るアミノ酸配列を有する可変ドメインおよびヒト軽鎖の定常部分を含む1つの軽鎖、を含
むことができる。あるいは、開示される方法で使用するためのIL-17抗体またはその
抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、本明細書に示す参照分子のアミノ酸配列変異形で
あってもよい。誘導体および変異形の全てのそのような場合において、IL-17抗体ま
たはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、約1nM(=30ng/ml)のヒトI
L-17の活性を、前記分子の約50nM以下、約20nM以下、約10nM以下、約5
nM以下、約2nM以下、より好ましくは約1nM以下の濃度で50%阻害することが可
能であり、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞中のhu-IL-17によって誘導され
るIL-6生成で測定される。
その受容体へのIL-17の結合の阻害は、WO2006/013107に記載される
ようなアッセイを含む様々なアッセイで便利に試験することができる。用語「同じ程度に
」は、参照および誘導体分子が、本明細書で言及されるアッセイの1つで本質的に同一の
IL-17阻害活性を統計的に示すことを意味する(WO2006/013107の実施
例1を参照)。例えば、本明細書に開示されるIL-17抗体またはその抗原結合断片は
、WO2006/013107の実施例1に記載の通りにアッセイしたときに、ヒト皮膚
線維芽細胞でヒトIL-17によって誘導されるIL-6生成に関して、ヒトIL-17
の阻害の、対応する参照分子のIC50の約10nM未満の、より好ましくは約9、8、
7、6、5、4、3、2または約1nMの、好ましくはそれと実質的に同じであるIC5
0を一般的に有する。あるいは、使用するアッセイは、可溶性IL-17受容体(例えば
WO2006/013107の実施例1のヒトIL-17R/Fc構築物)および本開示
のIL-17抗体またはその抗原結合断片によるIL-17結合の競合阻害のアッセイで
あってもよい。
ようなアッセイを含む様々なアッセイで便利に試験することができる。用語「同じ程度に
」は、参照および誘導体分子が、本明細書で言及されるアッセイの1つで本質的に同一の
IL-17阻害活性を統計的に示すことを意味する(WO2006/013107の実施
例1を参照)。例えば、本明細書に開示されるIL-17抗体またはその抗原結合断片は
、WO2006/013107の実施例1に記載の通りにアッセイしたときに、ヒト皮膚
線維芽細胞でヒトIL-17によって誘導されるIL-6生成に関して、ヒトIL-17
の阻害の、対応する参照分子のIC50の約10nM未満の、より好ましくは約9、8、
7、6、5、4、3、2または約1nMの、好ましくはそれと実質的に同じであるIC5
0を一般的に有する。あるいは、使用するアッセイは、可溶性IL-17受容体(例えば
WO2006/013107の実施例1のヒトIL-17R/Fc構築物)および本開示
のIL-17抗体またはその抗原結合断片によるIL-17結合の競合阻害のアッセイで
あってもよい。
本開示は、例えば突然変異、例えば対応するDNA配列の部位特異的突然変異誘発によ
り、配列番号8および配列番号10に示すVHまたはVLドメインと比較してVHまたは
VLドメインのアミノ酸残基の1つまたは複数、一般的に少数(例えば、1~10)だけ
が変化している、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブも含む。
本開示は、そのような変化したIL-17抗体をコードするDNA配列を含む。
り、配列番号8および配列番号10に示すVHまたはVLドメインと比較してVHまたは
VLドメインのアミノ酸残基の1つまたは複数、一般的に少数(例えば、1~10)だけ
が変化している、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブも含む。
本開示は、そのような変化したIL-17抗体をコードするDNA配列を含む。
本開示は、ヒトIL-17への結合特異性を有するIL-17抗体またはその抗原結合
断片、例えばセクキヌマブ、特にその受容体へのIL-17の結合を阻害することが可能
なIL-17抗体、および1nM(=30ng/ml)のヒトIL-17の活性を、その
分子の約50nM以下、約20nM以下、約10nM以下、約5nM以下、約2nM以下
、より好ましくは約1nM以下の濃度で50%阻害することが可能であるIL-17抗体
も含む(前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞中のhu-IL-17によって誘導される
IL-6生成で測定される)。
断片、例えばセクキヌマブ、特にその受容体へのIL-17の結合を阻害することが可能
なIL-17抗体、および1nM(=30ng/ml)のヒトIL-17の活性を、その
分子の約50nM以下、約20nM以下、約10nM以下、約5nM以下、約2nM以下
、より好ましくは約1nM以下の濃度で50%阻害することが可能であるIL-17抗体
も含む(前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞中のhu-IL-17によって誘導される
IL-6生成で測定される)。
一部の実施形態では、IL-17抗体、例えばセクキヌマブは、Leu74、Tyr8
5、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126
、Ile127、Val128、His129を含む成熟ヒトIL-17のエピトープに
結合する。一部の実施形態では、IL-17抗体、例えばセクキヌマブは、Tyr43、
Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む成熟ヒトIL-17のエピトー
プに結合する。一部の実施形態では、IL-17抗体、例えばセクキヌマブは、2つの成
熟ヒトIL-17鎖を有するIL-17ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピト
ープは一方の鎖上にLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、V
al124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129
を、他方の鎖上にTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む
。これらのエピトープを規定するために使用する残基番号付けスキームは、残基1が成熟
タンパク質の第1アミノ酸であることに基づく(すなわち、23アミノ酸のN末端シグナ
ルペプチドを欠き、グリシンから始まるIL-17A)。未熟なIL-17Aの配列は、
Swiss-Prot登録Q16552に示されている。一部の実施形態では、IL-1
7抗体は、例えばBiacore(登録商標)によって測定したときに約100~200
pMのKDを有する。一部の実施形態では、IL-17抗体は、約0.67nMのヒトI
L-17Aの生物学的活性のin vitro中和に関して、約0.4nMのIC50を
有する。一部の実施形態では、皮下(s.c.)投与されたIL-17抗体の絶対生物学
的利用能は、約60~約80%の範囲、例えば約76%を有する。一部の実施形態では、
IL-17抗体、例えばセクキヌマブは、約4週の排泄半減期を有する(例えば、約23
~約35日、約23~約30日、例えば約30日)。一部の実施形態では、IL-17抗
体、例えばセクキヌマブは、約7~8日のTmaxを有する。
5、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126
、Ile127、Val128、His129を含む成熟ヒトIL-17のエピトープに
結合する。一部の実施形態では、IL-17抗体、例えばセクキヌマブは、Tyr43、
Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む成熟ヒトIL-17のエピトー
プに結合する。一部の実施形態では、IL-17抗体、例えばセクキヌマブは、2つの成
熟ヒトIL-17鎖を有するIL-17ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピト
ープは一方の鎖上にLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、V
al124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129
を、他方の鎖上にTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む
。これらのエピトープを規定するために使用する残基番号付けスキームは、残基1が成熟
タンパク質の第1アミノ酸であることに基づく(すなわち、23アミノ酸のN末端シグナ
ルペプチドを欠き、グリシンから始まるIL-17A)。未熟なIL-17Aの配列は、
Swiss-Prot登録Q16552に示されている。一部の実施形態では、IL-1
7抗体は、例えばBiacore(登録商標)によって測定したときに約100~200
pMのKDを有する。一部の実施形態では、IL-17抗体は、約0.67nMのヒトI
L-17Aの生物学的活性のin vitro中和に関して、約0.4nMのIC50を
有する。一部の実施形態では、皮下(s.c.)投与されたIL-17抗体の絶対生物学
的利用能は、約60~約80%の範囲、例えば約76%を有する。一部の実施形態では、
IL-17抗体、例えばセクキヌマブは、約4週の排泄半減期を有する(例えば、約23
~約35日、約23~約30日、例えば約30日)。一部の実施形態では、IL-17抗
体、例えばセクキヌマブは、約7~8日のTmaxを有する。
開示される方法、使用、キットなどで使用するための特に好ましいIL-17抗体また
はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、ヒト抗体、特にWO2006/01310
7(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、US7,807,155)の実施例
1および2に記載の通りセクキヌマブである。セクキヌマブは、免疫介在炎症性状態の処
置のために現在臨床試験中である、IgG1/カッパアイソタイプの組換え体の高親和性
完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロイキン-17A(IL-17A、IL-17)
抗体である。セクキヌマブ(例えば、WO2006/013107およびWO2007/
117749を参照)はIL-17に非常に高い親和性を有し、すなわちKDが約100
~200pM(例えば、Biacore(登録商標)によって測定したとき)であり、約
0.67nMのヒトIL-17Aの生物学的活性のin vitro中和のIC50は約
0.4nMである。したがって、セクキヌマブは約1:1のモル比で抗原を阻害する。こ
の高い結合親和性は、セクキヌマブ抗体を治療的適用のために特に好適にする。さらに、
セクキヌマブは非常に長い半減期、すなわち約4週を有すると判定され、それは、長期投
与間隔を可能にし、乾癬などの慢性の生涯の障害を処置するときに特別な特性である。
はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、ヒト抗体、特にWO2006/01310
7(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、US7,807,155)の実施例
1および2に記載の通りセクキヌマブである。セクキヌマブは、免疫介在炎症性状態の処
置のために現在臨床試験中である、IgG1/カッパアイソタイプの組換え体の高親和性
完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロイキン-17A(IL-17A、IL-17)
抗体である。セクキヌマブ(例えば、WO2006/013107およびWO2007/
117749を参照)はIL-17に非常に高い親和性を有し、すなわちKDが約100
~200pM(例えば、Biacore(登録商標)によって測定したとき)であり、約
0.67nMのヒトIL-17Aの生物学的活性のin vitro中和のIC50は約
0.4nMである。したがって、セクキヌマブは約1:1のモル比で抗原を阻害する。こ
の高い結合親和性は、セクキヌマブ抗体を治療的適用のために特に好適にする。さらに、
セクキヌマブは非常に長い半減期、すなわち約4週を有すると判定され、それは、長期投
与間隔を可能にし、乾癬などの慢性の生涯の障害を処置するときに特別な特性である。
IL-17抗体または抗原結合断片を含む医薬製品
本開示は、概して、ヘッドスペース中に約12%未満の酸素を有するヘッドスペースを
有する容器、および容器の中に配置される液体組成物を含む医薬製品を提供し、前記液体
組成物は、前記IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブを含む。
本開示は、概して、ヘッドスペース中に約12%未満の酸素を有するヘッドスペースを
有する容器、および容器の中に配置される液体組成物を含む医薬製品を提供し、前記液体
組成物は、前記IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブを含む。
容器
本開示の医薬製品は、開示される液体組成物を保存、輸送および維持するために、一次
包装、すなわち容器を用いる。開示される医薬製品の一部として使用するための薬学的に
許容される容器には、シリンジ(例えば、Beckton Dickinson、Nuo
va Ompi、等から入手可能)、栓付きのバイアル、カートリッジ、自動注入装置、
パッチポンプおよび注入ペンが含まれる。
本開示の医薬製品は、開示される液体組成物を保存、輸送および維持するために、一次
包装、すなわち容器を用いる。開示される医薬製品の一部として使用するための薬学的に
許容される容器には、シリンジ(例えば、Beckton Dickinson、Nuo
va Ompi、等から入手可能)、栓付きのバイアル、カートリッジ、自動注入装置、
パッチポンプおよび注入ペンが含まれる。
ヘッドスペース酸素
本発明者らは、開示される液体組成物中のIL-17抗体またはその抗原結合断片(例
えば、セクキヌマブ)の安定性は、医薬製品の容器ヘッドスペース中の酸素を不活性気体
(例えば、アルゴン、ヘリウム、窒素)、好ましくはN2で同時並行的に置き換えつつ、
特定の安定剤(例えば、メチオニン)を含ませることによって増強することができると判
断した。具体的には、例えばSECおよびRP-HPLCによって測定したときに、酸素
をパージした、すなわち、ヘッドスペース中に約12%未満の酸素を有する容器を有する
医薬製品は、パージされていない製品に対して改善された安定性を有すると、本発明者ら
は判断した。
本発明者らは、開示される液体組成物中のIL-17抗体またはその抗原結合断片(例
えば、セクキヌマブ)の安定性は、医薬製品の容器ヘッドスペース中の酸素を不活性気体
(例えば、アルゴン、ヘリウム、窒素)、好ましくはN2で同時並行的に置き換えつつ、
特定の安定剤(例えば、メチオニン)を含ませることによって増強することができると判
断した。具体的には、例えばSECおよびRP-HPLCによって測定したときに、酸素
をパージした、すなわち、ヘッドスペース中に約12%未満の酸素を有する容器を有する
医薬製品は、パージされていない製品に対して改善された安定性を有すると、本発明者ら
は判断した。
パージ(例えば、窒素パージ)を使用したヘッドスペース中の酸素含量の改変は、充填
段階または栓をする段階(またはその両方)の間に達成することができる。パージ(例え
ば、窒素パージ)は、不活性気体を(例えば、針を使用して)能動的に導入することによ
って、または栓をする間に達成することができる。
段階または栓をする段階(またはその両方)の間に達成することができる。パージ(例え
ば、窒素パージ)は、不活性気体を(例えば、針を使用して)能動的に導入することによ
って、または栓をする間に達成することができる。
一部の実施形態では、ヘッドスペース中の酸素含量は、約12%未満(例えば、約10
%未満、約8%未満、約6%未満など)である。一部の実施形態では、ヘッドスペースの
中の酸素含量は約6%未満である。ヘッドスペース中の酸素含量は、レーザー光吸収分光
法または蛍光消光またはガスクロマトグラフィーによってモニタリングすることができる
。所与の容器のヘッドスペース中の酸素含量は、例えば漏出のために経時的に増加するこ
とがあることが理解されよう。したがって、本明細書で用いるように、「ヘッドスペース
中の酸素含量」という句は、製品の密閉(例えば、栓をすること)の直後の容器のヘッド
スペース中の酸素の初期レベルを指す。
%未満、約8%未満、約6%未満など)である。一部の実施形態では、ヘッドスペースの
中の酸素含量は約6%未満である。ヘッドスペース中の酸素含量は、レーザー光吸収分光
法または蛍光消光またはガスクロマトグラフィーによってモニタリングすることができる
。所与の容器のヘッドスペース中の酸素含量は、例えば漏出のために経時的に増加するこ
とがあることが理解されよう。したがって、本明細書で用いるように、「ヘッドスペース
中の酸素含量」という句は、製品の密閉(例えば、栓をすること)の直後の容器のヘッド
スペース中の酸素の初期レベルを指す。
液体組成物
本開示の液体組成物は、上記のIL-17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セク
キヌマブ)の少なくとも1つ、ならびに少なくとも1つの追加の賦形剤、例えば、緩衝剤
、界面活性剤および安定剤(複数可)などを含む。一部の実施形態では、液体組成物は、
少なくとも2つの追加の賦形剤、例えば、緩衝剤および安定剤を含む。一部の実施形態で
は、液体組成物は、緩衝剤、少なくとも1つの安定剤および界面活性剤を含む。
本開示の液体組成物は、上記のIL-17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セク
キヌマブ)の少なくとも1つ、ならびに少なくとも1つの追加の賦形剤、例えば、緩衝剤
、界面活性剤および安定剤(複数可)などを含む。一部の実施形態では、液体組成物は、
少なくとも2つの追加の賦形剤、例えば、緩衝剤および安定剤を含む。一部の実施形態で
は、液体組成物は、緩衝剤、少なくとも1つの安定剤および界面活性剤を含む。
一般に、医薬組成物は、意図される投与経路に適合する賦形剤で製剤化される(例えば
、経口組成物は不活性の希釈剤または食用に適する担体を一般に含む)。投与経路の例に
は、非経口(例えば、静脈内)、皮内、皮下、経口(例えば、口内または吸入)、経皮(
局所)、経粘膜および直腸が含まれる。この開示の液体抗体組成物は、静脈内、筋肉内、
腹腔内または皮下注射などの非経口投与に適し、特に皮下注射に適する。
、経口組成物は不活性の希釈剤または食用に適する担体を一般に含む)。投与経路の例に
は、非経口(例えば、静脈内)、皮内、皮下、経口(例えば、口内または吸入)、経皮(
局所)、経粘膜および直腸が含まれる。この開示の液体抗体組成物は、静脈内、筋肉内、
腹腔内または皮下注射などの非経口投与に適し、特に皮下注射に適する。
一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、2~8℃で6カ月の保存後にRP-HP
LCによる少なくとも約86%の純度、25℃/60%RHで6カ月の保存後にRP-H
PLCによる少なくとも約76%の純度(好ましくは少なくとも約76%)、および/ま
たは30℃/75%RHで6カ月の保存後にRP-HPLCによる少なくとも約60%の
純度を維持する。一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、2~8℃で24カ月の保
存後にRP-HPLCによる少なくとも約84%の純度を維持する。
LCによる少なくとも約86%の純度、25℃/60%RHで6カ月の保存後にRP-H
PLCによる少なくとも約76%の純度(好ましくは少なくとも約76%)、および/ま
たは30℃/75%RHで6カ月の保存後にRP-HPLCによる少なくとも約60%の
純度を維持する。一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、2~8℃で24カ月の保
存後にRP-HPLCによる少なくとも約84%の純度を維持する。
一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、2~8℃で6カ月の保存後にCEXによ
る少なくとも約77%の純度、25℃/60%RHで6カ月の保存後にCEXによる少な
くとも約62%の純度、および/または30℃/75%RHで6カ月の保存後にCEXに
よる少なくとも約50%の純度を維持する。一部の実施形態では、本開示の液体組成物は
、2~8℃で24カ月の保存後にCEXによる少なくとも約73%の純度を維持する。
る少なくとも約77%の純度、25℃/60%RHで6カ月の保存後にCEXによる少な
くとも約62%の純度、および/または30℃/75%RHで6カ月の保存後にCEXに
よる少なくとも約50%の純度を維持する。一部の実施形態では、本開示の液体組成物は
、2~8℃で24カ月の保存後にCEXによる少なくとも約73%の純度を維持する。
一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、2~8℃で6カ月の保存後にSECによ
る少なくとも約98%の純度、25℃/60%RHで6カ月の保存後にSECによる少な
くとも約96%の純度、および/または30℃/75%RHで6カ月の保存後にSECに
よる少なくとも約94%の純度を維持する。一部の実施形態では、本開示の液体組成物は
、2~8℃で24カ月の保存後にSECによる少なくとも約97%の純度を維持する。
る少なくとも約98%の純度、25℃/60%RHで6カ月の保存後にSECによる少な
くとも約96%の純度、および/または30℃/75%RHで6カ月の保存後にSECに
よる少なくとも約94%の純度を維持する。一部の実施形態では、本開示の液体組成物は
、2~8℃で24カ月の保存後にSECによる少なくとも約97%の純度を維持する。
一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、2~8℃で6カ月の保存後にCE-SD
S(非還元条件)による少なくとも約97%の純度、25℃/60%RHで6カ月の保存
後にCE-SDS(非還元条件)による少なくとも約95%の純度、および/または30
℃/75%RHで6カ月の保存後にCE-SDS(非還元条件)による少なくとも約94
%(好ましくは少なくとも約92%)の純度を維持する。一部の実施形態では、本開示の
液体組成物は、2~8℃で24カ月の保存後にCE-SDS(非還元条件)による少なく
とも約97%の純度を維持する。
S(非還元条件)による少なくとも約97%の純度、25℃/60%RHで6カ月の保存
後にCE-SDS(非還元条件)による少なくとも約95%の純度、および/または30
℃/75%RHで6カ月の保存後にCE-SDS(非還元条件)による少なくとも約94
%(好ましくは少なくとも約92%)の純度を維持する。一部の実施形態では、本開示の
液体組成物は、2~8℃で24カ月の保存後にCE-SDS(非還元条件)による少なく
とも約97%の純度を維持する。
一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、2~8℃で6カ月の保存後にCE-SD
S(還元条件)による約0.57%未満の不純物、25℃/60%RHで6カ月の保存後
にCE-SDS(還元条件)による約1.1%未満の不純物、および/または30℃/7
5%RHで6カ月の保存後にCE-SDS(還元条件)による約1.9%未満の不純物を
維持する。一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、2~8℃で24カ月の保存後に
CE-SDS(非還元条件)による約0.91%未満の不純物を維持する。
S(還元条件)による約0.57%未満の不純物、25℃/60%RHで6カ月の保存後
にCE-SDS(還元条件)による約1.1%未満の不純物、および/または30℃/7
5%RHで6カ月の保存後にCE-SDS(還元条件)による約1.9%未満の不純物を
維持する。一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、2~8℃で24カ月の保存後に
CE-SDS(非還元条件)による約0.91%未満の不純物を維持する。
一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、2~8℃で24カ月の保存後にC-20
/A4軟骨細胞からのIL-6放出の阻害による少なくとも約88%の相対的生物学的活
性、25℃/60%RHで6カ月の保存後に軟骨細胞からのIL-6放出の阻害による少
なくとも約94%の相対的生物学的活性、および/または30℃/75%RHで6カ月の
保存後に軟骨細胞からのIL-6放出の阻害による少なくとも約85%の相対的生物学的
活性を維持する。
/A4軟骨細胞からのIL-6放出の阻害による少なくとも約88%の相対的生物学的活
性、25℃/60%RHで6カ月の保存後に軟骨細胞からのIL-6放出の阻害による少
なくとも約94%の相対的生物学的活性、および/または30℃/75%RHで6カ月の
保存後に軟骨細胞からのIL-6放出の阻害による少なくとも約85%の相対的生物学的
活性を維持する。
抗体濃度
開示される液体組成物で使用されるIL-17抗体またはその抗原結合断片(例えば、
セクキヌマブ)は、上に記載されている。好ましい組成物は、セクキヌマブを含む。少な
くとも約25mg/ml~約150mg/mlの範囲内で、抗体濃度は組成物安定性に有
意な影響を及ぼさなかったと、本発明者らは判断した。したがって、一部の実施形態では
、液体組成物中の抗体は、少なくとも25mg/ml(例えば、約25mg/ml~約1
50mg/ml)の濃度で存在する。一部の実施形態では、液体組成物中の抗体の濃度は
、少なくとも約25mg/mL、少なくとも約50mg/ml、少なくとも約75mg/
ml、少なくとも約100mg/mLまたは少なくとも約150mg/mlの高い濃度で
ある。一部の実施形態では、液体組成物中の抗体の濃度は、約25mg/mL~約150
mg/mLの高い濃度である。一実施形態では、液体組成物中のセクキヌマブの濃度は、
約25mg/mlである。一実施形態では、液体組成物中のセクキヌマブの濃度は、約1
50mg/mlである。
開示される液体組成物で使用されるIL-17抗体またはその抗原結合断片(例えば、
セクキヌマブ)は、上に記載されている。好ましい組成物は、セクキヌマブを含む。少な
くとも約25mg/ml~約150mg/mlの範囲内で、抗体濃度は組成物安定性に有
意な影響を及ぼさなかったと、本発明者らは判断した。したがって、一部の実施形態では
、液体組成物中の抗体は、少なくとも25mg/ml(例えば、約25mg/ml~約1
50mg/ml)の濃度で存在する。一部の実施形態では、液体組成物中の抗体の濃度は
、少なくとも約25mg/mL、少なくとも約50mg/ml、少なくとも約75mg/
ml、少なくとも約100mg/mLまたは少なくとも約150mg/mlの高い濃度で
ある。一部の実施形態では、液体組成物中の抗体の濃度は、約25mg/mL~約150
mg/mLの高い濃度である。一実施形態では、液体組成物中のセクキヌマブの濃度は、
約25mg/mlである。一実施形態では、液体組成物中のセクキヌマブの濃度は、約1
50mg/mlである。
緩衝剤およびpH
開示される液体組成物用としての適する緩衝剤には、限定されずに、グルコン酸塩緩衝
剤、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩[例えば、ナトリウムまたはカリウ
ム]緩衝剤、コハク酸塩[例えば、ナトリウム]緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、トリス緩衝剤、
グリシン、アルギニンおよびその組合せが含まれる。セクキヌマブの液体組成物の安定性
に対してコハク酸塩または酢酸塩の緩衝剤の有益な影響がなかったと、本発明者らは判断
した。SEC、CEX酸による分解生成物およびRP-HPLCによる凝集生成物に関し
て、クエン酸塩緩衝剤は組成物で有益であると評価された。全体として、ヒスチジン緩衝
剤は、SEC、CEX酸およびRP-Bによる凝集および分解生成物で利点を示した。し
たがって、ヒスチジン緩衝剤は、セクキヌマブの開示される安定した液体組成物のための
好ましい緩衝剤である。
開示される液体組成物用としての適する緩衝剤には、限定されずに、グルコン酸塩緩衝
剤、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩[例えば、ナトリウムまたはカリウ
ム]緩衝剤、コハク酸塩[例えば、ナトリウム]緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、トリス緩衝剤、
グリシン、アルギニンおよびその組合せが含まれる。セクキヌマブの液体組成物の安定性
に対してコハク酸塩または酢酸塩の緩衝剤の有益な影響がなかったと、本発明者らは判断
した。SEC、CEX酸による分解生成物およびRP-HPLCによる凝集生成物に関し
て、クエン酸塩緩衝剤は組成物で有益であると評価された。全体として、ヒスチジン緩衝
剤は、SEC、CEX酸およびRP-Bによる凝集および分解生成物で利点を示した。し
たがって、ヒスチジン緩衝剤は、セクキヌマブの開示される安定した液体組成物のための
好ましい緩衝剤である。
ヒスチジン緩衝剤(例えば、約5mM~約50mM、例えば、約20mM~約50mM
、約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35m
M、約40mM、約45mM、約50mMの濃度)が特に有益である。一実施形態では、
安定した液体組成物は、約20mM~約50mMのヒスチジン緩衝剤を含む。液体組成物
のpHは4.0~8.0の範囲内であってよく、約5.5~約7.4の範囲内のpH、例
えば、約5.2~約6.2、約5.2~約5.8、例えば、約5.2、約5.3、約5.
4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6、約6.2、約6.4、
約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、
約7.4が一般的である。5.2から5.8にpHを増加させることで、安定性の正の傾
向が観察される(SEC-AP、DLS、SEC-DP、ALP-DP、CEX塩基、R
P-HPLC)と、本発明者らは判断した。全体の試験は、開示される液体組成物の理想
的な組成物pHが5.8であることを示した。したがって、一実施形態では、安定した液
体抗体組成物のpHは、約5.8である。
、約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35m
M、約40mM、約45mM、約50mMの濃度)が特に有益である。一実施形態では、
安定した液体組成物は、約20mM~約50mMのヒスチジン緩衝剤を含む。液体組成物
のpHは4.0~8.0の範囲内であってよく、約5.5~約7.4の範囲内のpH、例
えば、約5.2~約6.2、約5.2~約5.8、例えば、約5.2、約5.3、約5.
4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6、約6.2、約6.4、
約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、
約7.4が一般的である。5.2から5.8にpHを増加させることで、安定性の正の傾
向が観察される(SEC-AP、DLS、SEC-DP、ALP-DP、CEX塩基、R
P-HPLC)と、本発明者らは判断した。全体の試験は、開示される液体組成物の理想
的な組成物pHが5.8であることを示した。したがって、一実施形態では、安定した液
体抗体組成物のpHは、約5.8である。
界面活性剤
開示される液体組成物用の適する界面活性剤には、限定されずに、非イオン性界面活性
剤、イオン性界面活性剤、双性イオン界面活性剤およびその組合せが含まれる。本発明用
の一般的な界面活性剤には、限定されずに、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ソルビ
タンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート)、ソ
ルビタントリオレエート、グリセリン脂肪酸エステル(例えば、グリセリンモノカプリレ
ート、グリセリンモノミリステート、グリセリンモノステアレート)、ポリグリセリン脂
肪酸エステル(例えば、デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリルジステアレー
ト、デカグリセリルモノリノレート)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(
例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタントリステアレート)、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エス
テル(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールテトラステアレート、ポリオキシエチレ
ンソルビトールテトラオレエート)、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル(例
えば、ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート)、ポリエチレングリコール脂肪
酸エステル(例えば、ポリエチレングリコールジステアレート)、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル)、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレンアルキルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル)、ポリオキシエチレンアルキルフェニ
ルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油(例えばポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
)、ポリオキシエチレン密蝋誘導体(例えば、ポリオキシエチレンソルビトール密蝋)、
ポリオキシエチレンラノリン誘導体(例えば、ポリオキシエチレンラノリン)およびポリ
オキシエチレン脂肪酸アミド(例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸アミド);C1
0~C18アルキル硫酸(例えば、セチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オ
レイル硫酸ナトリウム)、平均2~4モルのエチレンオキシド単位を追加したポリオキシ
エチレンC10~C18アルキルエーテル硫酸(例えば、ポリオキシエチレンラウリル硫
酸ナトリウム)およびC1~C18アルキルスルホコハク酸エステル酸塩(例えば、ラウ
リルスルホコハク酸ナトリウムエステル);ならびに天然の界面活性剤、例えばレシチン
、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質(例えば、スフィンゴミエリン)およびC12
~C18脂肪酸のショ糖エステルが含まれる。組成物は、これらの界面活性剤の1つまた
は複数を含むことができる。好ましい界面活性剤は、ポロキサマー(例えば、ポロキサマ
ー188)またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート
20、40、60もしくは80である。ポリソルベート80(Tween80)(例えば
、約0.01%~約0.1%(w/v)、例えば、約0.01%~約0.04%(w/v
)、例えば、約0.01%、約0.02%、約0.04%、約0.06%、約0.08%
、約0.1%の濃度)が特に有益である。一実施形態では、安定した液体組成物は、約0
.02%(w/v)のポリソルベート80を含む。一実施形態では、安定した液体組成物
は、約0.02%(w/v)のポリソルベート20を含む。
開示される液体組成物用の適する界面活性剤には、限定されずに、非イオン性界面活性
剤、イオン性界面活性剤、双性イオン界面活性剤およびその組合せが含まれる。本発明用
の一般的な界面活性剤には、限定されずに、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ソルビ
タンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート)、ソ
ルビタントリオレエート、グリセリン脂肪酸エステル(例えば、グリセリンモノカプリレ
ート、グリセリンモノミリステート、グリセリンモノステアレート)、ポリグリセリン脂
肪酸エステル(例えば、デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリルジステアレー
ト、デカグリセリルモノリノレート)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(
例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタントリステアレート)、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エス
テル(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールテトラステアレート、ポリオキシエチレ
ンソルビトールテトラオレエート)、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル(例
えば、ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート)、ポリエチレングリコール脂肪
酸エステル(例えば、ポリエチレングリコールジステアレート)、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル)、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレンアルキルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル)、ポリオキシエチレンアルキルフェニ
ルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油(例えばポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
)、ポリオキシエチレン密蝋誘導体(例えば、ポリオキシエチレンソルビトール密蝋)、
ポリオキシエチレンラノリン誘導体(例えば、ポリオキシエチレンラノリン)およびポリ
オキシエチレン脂肪酸アミド(例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸アミド);C1
0~C18アルキル硫酸(例えば、セチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オ
レイル硫酸ナトリウム)、平均2~4モルのエチレンオキシド単位を追加したポリオキシ
エチレンC10~C18アルキルエーテル硫酸(例えば、ポリオキシエチレンラウリル硫
酸ナトリウム)およびC1~C18アルキルスルホコハク酸エステル酸塩(例えば、ラウ
リルスルホコハク酸ナトリウムエステル);ならびに天然の界面活性剤、例えばレシチン
、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質(例えば、スフィンゴミエリン)およびC12
~C18脂肪酸のショ糖エステルが含まれる。組成物は、これらの界面活性剤の1つまた
は複数を含むことができる。好ましい界面活性剤は、ポロキサマー(例えば、ポロキサマ
ー188)またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート
20、40、60もしくは80である。ポリソルベート80(Tween80)(例えば
、約0.01%~約0.1%(w/v)、例えば、約0.01%~約0.04%(w/v
)、例えば、約0.01%、約0.02%、約0.04%、約0.06%、約0.08%
、約0.1%の濃度)が特に有益である。一実施形態では、安定した液体組成物は、約0
.02%(w/v)のポリソルベート80を含む。一実施形態では、安定した液体組成物
は、約0.02%(w/v)のポリソルベート20を含む。
界面活性剤を欠く液体組成物では、濁度の有意な増加、ならびに可視的粒子の量の増加
があると、本発明者らは判断した。しかし、ALP-DPおよびRPの増加を除いて、ポ
リソルベート20および80と比較してポロキサマー188の利点は検出されなかった。
ポリソルベート20および80は、濁度、亜可視的および可視的粒子の増加を阻止するこ
とにおいて同等の有効性を示した。したがって、ポリソルベート20および80は、開示
される安定した液体組成物で使用するための好ましい界面活性剤である。
があると、本発明者らは判断した。しかし、ALP-DPおよびRPの増加を除いて、ポ
リソルベート20および80と比較してポロキサマー188の利点は検出されなかった。
ポリソルベート20および80は、濁度、亜可視的および可視的粒子の増加を阻止するこ
とにおいて同等の有効性を示した。したがって、ポリソルベート20および80は、開示
される安定した液体組成物で使用するための好ましい界面活性剤である。
安定剤
医薬組成物、特に水性溶液中で酸化および/または凝集するタンパク質の傾向のために
より短い貯蔵寿命を有する液体医薬組成物中のタンパク質の酸化および凝集の阻止を、安
定剤は支援する。所与の組成物の安定性を評価するために、様々な分析法を使用すること
ができ、例えば、本明細書に開示される液体組成物で酸化生成物(プレメインピーク)の
レベルをアッセイするためにRP-HPLCを使用することができ、本明細書に開示され
る液体組成物で凝集レベルをアッセイするためにSECを使用することができる。
医薬組成物、特に水性溶液中で酸化および/または凝集するタンパク質の傾向のために
より短い貯蔵寿命を有する液体医薬組成物中のタンパク質の酸化および凝集の阻止を、安
定剤は支援する。所与の組成物の安定性を評価するために、様々な分析法を使用すること
ができ、例えば、本明細書に開示される液体組成物で酸化生成物(プレメインピーク)の
レベルをアッセイするためにRP-HPLCを使用することができ、本明細書に開示され
る液体組成物で凝集レベルをアッセイするためにSECを使用することができる。
開示される液体組成物で使用するのに適する安定剤には、イオン性および非イオン性の
安定剤(およびその組合せ)、例えば、糖、グリシン、塩化ナトリウム、アルギニン、E
DTA、アスコルビン酸ナトリウム、システイン、重硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム、メチオニンおよびベンジルアルコールが含まれる。一部の実施形態では、液体医薬組
成物は、第1の群(例えば、糖[例えば、トレハロース、マンニトール]、アミノ酸[例
えば、グリシン、アルギニン]および塩化ナトリウム)からの少なくとも1つの安定剤を
含有する。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、第2の群(EDTA、アスコルビン
酸ナトリウム、システイン、重硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、メチオニンおよび
ベンジルアルコール)からの少なくとも1つの安定剤を含有する。第2の群の安定剤は抗
酸化剤特性を有する傾向があり、それはIL-17抗体で残基の酸化を低減することがで
きる。好ましい実施形態では、液体医薬組成物は、第1の群から1つおよび第2の群から
1つの、2つの安定剤を含有する。
安定剤(およびその組合せ)、例えば、糖、グリシン、塩化ナトリウム、アルギニン、E
DTA、アスコルビン酸ナトリウム、システイン、重硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム、メチオニンおよびベンジルアルコールが含まれる。一部の実施形態では、液体医薬組
成物は、第1の群(例えば、糖[例えば、トレハロース、マンニトール]、アミノ酸[例
えば、グリシン、アルギニン]および塩化ナトリウム)からの少なくとも1つの安定剤を
含有する。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、第2の群(EDTA、アスコルビン
酸ナトリウム、システイン、重硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、メチオニンおよび
ベンジルアルコール)からの少なくとも1つの安定剤を含有する。第2の群の安定剤は抗
酸化剤特性を有する傾向があり、それはIL-17抗体で残基の酸化を低減することがで
きる。好ましい実施形態では、液体医薬組成物は、第1の群から1つおよび第2の群から
1つの、2つの安定剤を含有する。
第1の群の安定剤については、非イオン性安定剤が好ましい。適する非イオン性安定剤
には、単糖、二糖および三糖、例えば、トレハロース、ラフィノース、マルトース、ソル
ビトールまたはマンニトールが含まれる。糖は、糖アルコールまたはアミノ糖であっても
よい。第1の群の安定剤の濃度は、約175mM~約350mM、例えば、約200mM
~約300mM、例えば、約250mM~約270mM、例えば、約180~約300m
M、約200mM~約225mM、約175mM、約180mM、約185mM、約19
0mM、約195mM、約200mM、約225mM、約250mM、約270mM、2
75mM、約300mMであってもよい。約200mM~約300mM(例えば、約25
0mM~約270mM)の濃度のマンニトール、約180mM~約300mM(例えば、
約200mM~約225mM)の濃度のトレハロース、約130mM~約150mMの濃
度の塩化ナトリウム、約160mMの濃度のアルギニン、約270mMの濃度のグリシン
が特に有益である。
には、単糖、二糖および三糖、例えば、トレハロース、ラフィノース、マルトース、ソル
ビトールまたはマンニトールが含まれる。糖は、糖アルコールまたはアミノ糖であっても
よい。第1の群の安定剤の濃度は、約175mM~約350mM、例えば、約200mM
~約300mM、例えば、約250mM~約270mM、例えば、約180~約300m
M、約200mM~約225mM、約175mM、約180mM、約185mM、約19
0mM、約195mM、約200mM、約225mM、約250mM、約270mM、2
75mM、約300mMであってもよい。約200mM~約300mM(例えば、約25
0mM~約270mM)の濃度のマンニトール、約180mM~約300mM(例えば、
約200mM~約225mM)の濃度のトレハロース、約130mM~約150mMの濃
度の塩化ナトリウム、約160mMの濃度のアルギニン、約270mMの濃度のグリシン
が特に有益である。
安定剤(第1の群)としてのグリシンは、SEC-APおよびDLSに関してわずかに
有利であると本発明者らは判断したが、ほとんど全ての分解生成物の増加が観察された。
安定剤(第1の群)としてのNaClは、SECおよびCEX塩基性変異体による分解お
よび凝集生成物の増加につながった。トレハロースおよびマンニトールは同等の有益な安
定剤として作用し、ほとんど全ての分析で確認されたが、トレハロースと比較してマンニ
トールはわずかに劣る効果(SEC-AP、DLS)に加えてより低い水溶性を示した。
したがって、トレハロースは分解生成物に対する正の影響のために好ましい安定剤の第1
の群である。一実施形態では、液体組成物は、約200mM~約225mMのトレハロー
スを含む。一実施形態では、液体組成物は、約200mMのトレハロースを含む。一実施
形態では、液体組成物は、約225mMのトレハロースを含む。
有利であると本発明者らは判断したが、ほとんど全ての分解生成物の増加が観察された。
安定剤(第1の群)としてのNaClは、SECおよびCEX塩基性変異体による分解お
よび凝集生成物の増加につながった。トレハロースおよびマンニトールは同等の有益な安
定剤として作用し、ほとんど全ての分析で確認されたが、トレハロースと比較してマンニ
トールはわずかに劣る効果(SEC-AP、DLS)に加えてより低い水溶性を示した。
したがって、トレハロースは分解生成物に対する正の影響のために好ましい安定剤の第1
の群である。一実施形態では、液体組成物は、約200mM~約225mMのトレハロー
スを含む。一実施形態では、液体組成物は、約200mMのトレハロースを含む。一実施
形態では、液体組成物は、約225mMのトレハロースを含む。
セクキヌマブの液体組成物の安定性に対して第2の群の有意な影響があると、本発明者
らは判断した。本発明者らの実験は、第2の群の安定剤を含有する組成物と比較して、第
2の群の安定剤の不使用は劣る(SEC-AP、DLS、濁度、RP-B)ことを示した
。四ナトリウムEDTAおよびシステインは、それぞれの分析法で凝集および分解生成物
の増加を示した。第2の群の安定剤としてのシステインの添加は、40℃での保存の4週
間以内に凍結融解ストレスおよび沈殿の後に濁った組成物をもたらした。しかし、分析に
関して全ての組成物でメチオニンが有利であると、本発明者らは判断した。したがって、
第2の群の安定剤については、抗酸化剤特性も有するメチオニンが好ましい。第2の群の
安定剤(例えば、メチオニン)の濃度は、少なくとも約2.5mM、例えば約2.5~約
20mM、例えば少なくとも約2.5mM、少なくとも約5mM、少なくとも約10mM
または少なくとも約20mM(例えば、約2.5mM、約5mM、約10mMまたは約2
0mM)であってもよい。好ましい実施形態では、液体医薬組成物は、第1の群から少な
くとも1つの安定剤およびメチオニンを含有する。一部の実施形態では、開示される液体
組成物は、約5mMのメチオニンを含む。
らは判断した。本発明者らの実験は、第2の群の安定剤を含有する組成物と比較して、第
2の群の安定剤の不使用は劣る(SEC-AP、DLS、濁度、RP-B)ことを示した
。四ナトリウムEDTAおよびシステインは、それぞれの分析法で凝集および分解生成物
の増加を示した。第2の群の安定剤としてのシステインの添加は、40℃での保存の4週
間以内に凍結融解ストレスおよび沈殿の後に濁った組成物をもたらした。しかし、分析に
関して全ての組成物でメチオニンが有利であると、本発明者らは判断した。したがって、
第2の群の安定剤については、抗酸化剤特性も有するメチオニンが好ましい。第2の群の
安定剤(例えば、メチオニン)の濃度は、少なくとも約2.5mM、例えば約2.5~約
20mM、例えば少なくとも約2.5mM、少なくとも約5mM、少なくとも約10mM
または少なくとも約20mM(例えば、約2.5mM、約5mM、約10mMまたは約2
0mM)であってもよい。好ましい実施形態では、液体医薬組成物は、第1の群から少な
くとも1つの安定剤およびメチオニンを含有する。一部の実施形態では、開示される液体
組成物は、約5mMのメチオニンを含む。
他の賦形剤
本開示の液体抗体組成物は、さらなる賦形剤、例えば、追加の緩衝剤、塩(例えば、塩
化ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム
、硫酸マグネシウムおよび塩化カルシウム)、追加の安定化剤、張性調節剤(例えば、塩
およびアミノ酸[例えば、プロリン、アラニン、L-アルギニン、アスパラギン、L-ア
スパラギン酸、グリシン、セリン、リシンおよびヒスチジン])、グリセロール、アルブ
ミン、アルコール、保存剤、追加の界面活性剤、抗酸化剤などを含むことができる。その
ような追加の医薬成分の完全な議論は、Gennaro (2000) Remington: The Science and Pr
actice of Pharmacy. 20th edition, ISBN: 0683306472で入手可能である。
本開示の液体抗体組成物は、さらなる賦形剤、例えば、追加の緩衝剤、塩(例えば、塩
化ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム
、硫酸マグネシウムおよび塩化カルシウム)、追加の安定化剤、張性調節剤(例えば、塩
およびアミノ酸[例えば、プロリン、アラニン、L-アルギニン、アスパラギン、L-ア
スパラギン酸、グリシン、セリン、リシンおよびヒスチジン])、グリセロール、アルブ
ミン、アルコール、保存剤、追加の界面活性剤、抗酸化剤などを含むことができる。その
ような追加の医薬成分の完全な議論は、Gennaro (2000) Remington: The Science and Pr
actice of Pharmacy. 20th edition, ISBN: 0683306472で入手可能である。
追加の活性薬剤
本開示の医薬製品および安定した液体組成物は、IL-17抗体またはその抗原結合断
片、例えばセクキヌマブに加えて、1つまたは複数の他の活性薬剤(例えば、乾癬薬剤、
乾癬性関節炎薬剤、強直性脊椎炎薬剤、慢性関節リウマチ薬剤)を含有することができる
。IL-17抗体もしくはその抗原結合断片と相乗効果を生成するために、またはIL-
17抗体もしくはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブに起因する副作用を最小にする
ために、そのような追加の因子および/または薬剤が医薬組成物に含まれてもよい。
本開示の医薬製品および安定した液体組成物は、IL-17抗体またはその抗原結合断
片、例えばセクキヌマブに加えて、1つまたは複数の他の活性薬剤(例えば、乾癬薬剤、
乾癬性関節炎薬剤、強直性脊椎炎薬剤、慢性関節リウマチ薬剤)を含有することができる
。IL-17抗体もしくはその抗原結合断片と相乗効果を生成するために、またはIL-
17抗体もしくはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブに起因する副作用を最小にする
ために、そのような追加の因子および/または薬剤が医薬組成物に含まれてもよい。
セクキヌマブなどの開示されるIL-17抗体と一緒に製剤化されてもよい乾癬薬剤の
例には、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノ
ール酸、スルファサラジン、6-チオグアニン、フマル酸塩(例えば、ジメチルフマレー
トおよびフマル酸エステル)、アザチオプリン、コルチコステロイド、レフルノミド、タ
クロリムス、T細胞ブロッカー(例えば、Amevive(登録商標)(アレファセプト
)およびRaptiva(登録商標)(エファリズマブ)、腫瘍壊死因子アルファ(TN
F-アルファ)ブロッカー(例えば、Enbrel(登録商標)(エタナーセプト)、H
umira(登録商標)(アダリムマブ)、Remicade(登録商標)(インフリキ
シマブ)およびSimponi(登録商標)(ゴリムマブ))およびインターロイキン1
2/23ブロッカー(例えばStelara(登録商標)(ウステキヌマブ)、タソシチ
ニブおよびブリアキヌマブが含まれる。
例には、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノ
ール酸、スルファサラジン、6-チオグアニン、フマル酸塩(例えば、ジメチルフマレー
トおよびフマル酸エステル)、アザチオプリン、コルチコステロイド、レフルノミド、タ
クロリムス、T細胞ブロッカー(例えば、Amevive(登録商標)(アレファセプト
)およびRaptiva(登録商標)(エファリズマブ)、腫瘍壊死因子アルファ(TN
F-アルファ)ブロッカー(例えば、Enbrel(登録商標)(エタナーセプト)、H
umira(登録商標)(アダリムマブ)、Remicade(登録商標)(インフリキ
シマブ)およびSimponi(登録商標)(ゴリムマブ))およびインターロイキン1
2/23ブロッカー(例えばStelara(登録商標)(ウステキヌマブ)、タソシチ
ニブおよびブリアキヌマブが含まれる。
乾癬処置のためにセクキヌマブなどの開示されるIL-17抗体と一緒に製剤化されて
もよい追加の乾癬薬剤には、アプレミラスト、モメタゾム、ボクロスポリン、ケトコナゾ
ール、Neuroskin Forte、組換えヒトインターロイキン-10、ボクロス
ポリン、MK-3222、トファシチニブ、VX-765、MED-I545、フルフェ
ナジンデカノエート、アセトムイノフン、ビモシアモースクリーム、ドキシサイクリン、
バンコマイシン、AbGn168、ビタミンD3、RO5310074、フルダラビンカ
ルシポトリオールおよびヒドロコルチゾン(LEO80190)、Focetria(一
価のMF59アジュバント加用ワクチン、tgAAC94遺伝子療法ベクター、カプサイ
シン、Psirelax、ABT-874(抗IL-12)、IDEC-114、MED
I-522、LE29102、BMS587101、CD2027、CRx-191、8
-メトキシプソラレンまたは5-メトキシプソラレン、Bicillin L-A、LY
2525623、INCB018424、LY2439821、CEP-701、CC-
10004、セルトリズマブ(CZP)、GW786034(パゾパニブ)、ドキシサイ
クリンクルクミノイドC3複合体、NYC0462、RG3421、hOKT3ガンマ1
(Ala-Ala)、BT061、テプリズマブ、コンドロイチン硫酸、CNTO127
5、IL-12p40およびIL-23p40サブユニットに対するモノクローナル抗体
、BMS-582949、MK0873、MEDI-507、M518101、ABT-
874、AMG827、AN2728、AMG714、AMG139、PTH(1-34
)、U0267フォーム、CNTO1275、QRX-101、CNTO1959、LE
O22811、イミキモド、CTLA4Ig、藻デュナリエラ・バルダウィル(Dunaliel
la Bardawil)、ピオグリタゾン、ピメクロリムス、ラニビズマブ、ジドブジンCDP8
70(セルトリズマブペゴール)、オネルセプト(r-hTBP-1)、ACT-128
800、4,4-ジメチル-ベンゾイソ-2H-セレナジン、CRx-191、CRx-
197、ドキセルカルシフェロール、LAS41004、WBI-1001、タクロリム
ス、RAD001、ラパマイシン、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、ABT-874、
アミノプテリン、AN2728、CD2027、ACT-128800、フロ酸モメタゾ
ン、CT327、クロベタゾール+LCD、BTT1023、E6201、局所ビタミン
B12、IP10.C8、BFH772、LEO22811、フルフェナジン、MM-0
93、Clobex、SCH527123、CF101、SRT2104、BIRT25
84、CC10004、テトラチオモリブデート、CP-690,550、U0267、
ASP015K、VB-201、アシトレチン(U0279とも呼ばれる)、RWJ-4
45380、プロピオン酸クロベタゾール、ボツリヌス毒素A型、アレファセプト、エル
ロチニブ、BCT194、ロフルミラスト、CNTO1275、ハロベタゾール、ILV
-094、CTA018クリーム、COL-121、MEDI-507、AEB071が
含まれる。
もよい追加の乾癬薬剤には、アプレミラスト、モメタゾム、ボクロスポリン、ケトコナゾ
ール、Neuroskin Forte、組換えヒトインターロイキン-10、ボクロス
ポリン、MK-3222、トファシチニブ、VX-765、MED-I545、フルフェ
ナジンデカノエート、アセトムイノフン、ビモシアモースクリーム、ドキシサイクリン、
バンコマイシン、AbGn168、ビタミンD3、RO5310074、フルダラビンカ
ルシポトリオールおよびヒドロコルチゾン(LEO80190)、Focetria(一
価のMF59アジュバント加用ワクチン、tgAAC94遺伝子療法ベクター、カプサイ
シン、Psirelax、ABT-874(抗IL-12)、IDEC-114、MED
I-522、LE29102、BMS587101、CD2027、CRx-191、8
-メトキシプソラレンまたは5-メトキシプソラレン、Bicillin L-A、LY
2525623、INCB018424、LY2439821、CEP-701、CC-
10004、セルトリズマブ(CZP)、GW786034(パゾパニブ)、ドキシサイ
クリンクルクミノイドC3複合体、NYC0462、RG3421、hOKT3ガンマ1
(Ala-Ala)、BT061、テプリズマブ、コンドロイチン硫酸、CNTO127
5、IL-12p40およびIL-23p40サブユニットに対するモノクローナル抗体
、BMS-582949、MK0873、MEDI-507、M518101、ABT-
874、AMG827、AN2728、AMG714、AMG139、PTH(1-34
)、U0267フォーム、CNTO1275、QRX-101、CNTO1959、LE
O22811、イミキモド、CTLA4Ig、藻デュナリエラ・バルダウィル(Dunaliel
la Bardawil)、ピオグリタゾン、ピメクロリムス、ラニビズマブ、ジドブジンCDP8
70(セルトリズマブペゴール)、オネルセプト(r-hTBP-1)、ACT-128
800、4,4-ジメチル-ベンゾイソ-2H-セレナジン、CRx-191、CRx-
197、ドキセルカルシフェロール、LAS41004、WBI-1001、タクロリム
ス、RAD001、ラパマイシン、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、ABT-874、
アミノプテリン、AN2728、CD2027、ACT-128800、フロ酸モメタゾ
ン、CT327、クロベタゾール+LCD、BTT1023、E6201、局所ビタミン
B12、IP10.C8、BFH772、LEO22811、フルフェナジン、MM-0
93、Clobex、SCH527123、CF101、SRT2104、BIRT25
84、CC10004、テトラチオモリブデート、CP-690,550、U0267、
ASP015K、VB-201、アシトレチン(U0279とも呼ばれる)、RWJ-4
45380、プロピオン酸クロベタゾール、ボツリヌス毒素A型、アレファセプト、エル
ロチニブ、BCT194、ロフルミラスト、CNTO1275、ハロベタゾール、ILV
-094、CTA018クリーム、COL-121、MEDI-507、AEB071が
含まれる。
セクキヌマブなどの開示されるIL-17抗体と一緒に製剤化されてもよい追加の乾癬
薬剤には、IL-6アンタゴニスト、CD20アンタゴニスト、CTLA4アンタゴニス
ト、IL-17アンタゴニスト、IL-8アンタゴニスト、IL-21アンタゴニスト、
IL-22アンタゴニスト、VGEFアンタゴニスト、CXCLアンタゴニスト、MMP
アンタゴニスト、デフェンシンアンタゴニスト、IL-1ベータアンタゴニストおよびI
L-23アンタゴニスト(例えば、受容体デコイ、アンタゴニスト抗体など)が含まれる
。セクキヌマブと一緒に製剤化されてもよい好ましい乾癬薬剤は、DMARD(例えば、
MTXおよびシクロスポリン)、IL-12/-23アンタゴニスト(例えば、ウステキ
ヌマブ)、CTLA-4アンタゴニスト(例えば、CTLA4-Ig)およびTNF-ア
ルファアンタゴニストである。
薬剤には、IL-6アンタゴニスト、CD20アンタゴニスト、CTLA4アンタゴニス
ト、IL-17アンタゴニスト、IL-8アンタゴニスト、IL-21アンタゴニスト、
IL-22アンタゴニスト、VGEFアンタゴニスト、CXCLアンタゴニスト、MMP
アンタゴニスト、デフェンシンアンタゴニスト、IL-1ベータアンタゴニストおよびI
L-23アンタゴニスト(例えば、受容体デコイ、アンタゴニスト抗体など)が含まれる
。セクキヌマブと一緒に製剤化されてもよい好ましい乾癬薬剤は、DMARD(例えば、
MTXおよびシクロスポリン)、IL-12/-23アンタゴニスト(例えば、ウステキ
ヌマブ)、CTLA-4アンタゴニスト(例えば、CTLA4-Ig)およびTNF-ア
ルファアンタゴニストである。
広義には、セクキヌマブなどの開示されるIL-17抗体と一緒に製剤化されてもよい
慢性関節リウマチ薬剤、乾癬性関節炎薬剤および強直性脊椎炎薬剤は、とりわけ、免疫抑
制剤、DMARD、疼痛管理薬、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、
サイトカインアンタゴニスト、骨同化薬、骨抗吸収薬およびその組合せであってもよい。
代表的薬剤には、シクロスポリン、レチノイド、コルチコステロイド、プロピオン酸誘導
体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、Cox-2阻害剤、ルミラコキ
シブ、イブプロフェンコリンサリチル酸マグネシウム、フェノプロフェン、サルサレート
、ジフニサル、トルメチン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、イ
ンドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、バル
デコキシブ、エトリコキシブ、MK0966;ロフェコキシブ、アセトミノフェン、セレ
コキシブ、ジクロフェナク、トラマドール、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム
、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メファナム酸、メクロフェナム酸、フ
ルフェナム酸、トルフェナム酸、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトドラク、インドメ
タシン、アスピリン、イブプロフェン、フィロコキシブ、メトトレキサート(MTX)、
抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン)、スルファサラジン、
レフルノミド、アザチオプリン、シクロスポリン、金塩、ミノサイクリン、シクロホスフ
ァミド、D-ペニシラミン、ミノサイクリン、オーラノフィン、タクロリムス、ミオクリ
シン、クロラムブシル、TNFアルファアンタゴニスト(例えば、TNFアルファアンタ
ゴニストまたはTNFアルファ受容体アンタゴニスト)、例えば、アダリムマブ(Hum
ira(登録商標))、エタナーセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマ
ブ(Remicade(登録商標);TA-650)、セルトリズマブペゴール(Cim
zia(登録商標);CDP870)、ゴリムマブ(Simponi(登録商標);CN
TO148)、アナキンラ(Kineret(登録商標))、リツキシマブ(Ritux
an(登録商標);MabThera(登録商標))、アバタセプト(Orencia(
登録商標))、トシリズマブ(RoActemra/Actemra(登録商標))、イ
ンテグリンアンタゴニスト(TYSABRI(登録商標)(ナタリズマブ))、IL-1
アンタゴニスト(ACZ885(Ilaris))、アナキンラ(Kineret(登録
商標)))、CD4アンタゴニスト、IL-23アンタゴニスト、IL-20アンタゴニ
スト、IL-6アンタゴニスト、BLySアンタゴニスト(例えば、アタシセプト、Be
nlysta(登録商標)/LymphoStat-B(登録商標)(ベリムマブ))、
p38阻害剤、CD20アンタゴニスト(オクレリズマブ、オファツムマブ(Arzer
ra(登録商標)))、インターフェロンガンマアンタゴニスト(フォントリズマブ)、
プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコ
ルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾム、
フルドロコチソン、デオキシコルチコステロン、アルドステロン、SB-681323、
Rob 803、AZD5672、AD 452、SMP 114、HZT-501、C
P-195,543、ドキシサイクリン、バンコマイシン、CRx-102、AMG10
8、ピオグリタゾン、SBI-087、SCIO-469、Cura-100、オンコキ
シン+ビウシド、TwHF、PF-04171327、AZD5672、メトキサレン、
ARRY-438162、ビタミンD-エルゴカルシフェロール、ミルナシプラン、パク
リタキセル、GW406381、ロジグリタゾン、SC12267(4SC-101);
LY2439821、BTT-1023、ERB-041、ERB-041、KB003
、CF101、ADL5859、MP-435、ILV-094、GSK706769、
GW856553、ASK8007、MOR103、HE3286、CP-690,55
0(タソシチニブ)、REGN88(SAR153191)、TRU-015、BMS-
582949、SBI-087、LY2127399、E-551S-551、H-55
1、GSK3152314A、RWJ-445380、タクロリムス(Prograf(
登録商標))、RAD001、ラパムン、ラパマイシン、フォスタマチニブ、フェンタニ
ル、XOMA 052、CNTO 136、JNJ 38518168、イマチニブ、A
TN-103、ISIS 104838、葉酸、葉酸塩、TNFaキノイド、MM-09
3、II型コラーゲン、VX-509、AMG 827 70、マシチニブ(AB101
0)、LY2127399、シクロスポリン、SB-681323、MK0663、NN
C 0151-0000-0000、ATN-103、CCX 354-C、CAM30
01、LX3305、セトロレリックス、MDX-1342、TMI-005、MK08
73、CDP870、トラニラスト、CF101、ミコフェノール酸(およびそのエステ
ル)、VX-702、GLPG0259、SB-681323、BG9924、ART6
21、LX3305、T-614、フォスタマチニブ二ナトリウム(R935788)、
CCI-779、ARRY-371797、CDP6038、AMG719、BMS-5
82949、GW856553、ロジグリタゾン、CH-4051、CE-224,53
5、GSK1827771、GW274150、BG9924、PLX3397、TAK
-783、INCB028050、LY2127399、LY3009104、R788
、クルクミン(Longvida(商標))、ロスバスタチン、PRO283698、A
MG 714、MTRX1011A、マラビロク、MEDI-522、MK0663、S
TA 5326メシル酸、CE-224,535、AMG108、BG00012(BG
-12;Biogen)、ラミプリル、VX-702、CRx-102、LY21891
02、SBI-087、SB-681323、CDP870、ミルナシプラン、PD03
60324、PH-797804、AK106-001616、PG-760564、P
LA-695、MK0812、ALD518、コビプロストン、ソマトロピン、tgAA
C94遺伝子療法ベクター、MK0359、GW856553、エゾメプラゾール、エベ
ロリムス、トラスツズマブ、骨同化および骨抗吸収薬(例えば、PTH、ビスホスホネー
ト(例えば、ゾレドロン酸)、JAK1およびJAK2阻害剤、汎JAK阻害剤、例えば
四環系ピリドン6(P6)、325、PF-956980、スクレロスチンアンタゴニス
ト(例えば、WO09047356、WO2000/32773、WO20061020
70、米国特許出願公開第20080227138号、米国特許出願公開第201000
28335号、米国特許出願公開第20030229041号、WO200500315
8、WO2009039175 WO2009079471、WO03106657、W
O2006119062、WO08115732、WO2005/014650、WO2
005/003158、WO2006/119107、WO2008/061013、W
O2008/133722、WO2008/115732、米国特許第7592429号
、米国特許第7879322号、米国特許第7744874号に開示され、その内容は参
照によりその全体が本明細書に組み込まれる[開示される方法、医薬組成物、キットおよ
び用途で使用するための好ましい抗スクレロスチン抗体およびその抗原結合部分は、WO
09047356(米国特許第7879322号と同等)、WO06119107(米国
特許第7872106号および米国特許第7592429号と同等)およびWO0811
5732(米国特許第7744874と同等)に見出される]、デノスマブ、IL-6ア
ンタゴニスト、CD20アンタゴニスト、CTLA4アンタゴニスト、IL-8アンタゴ
ニスト、IL-21アンタゴニスト、IL-22アンタゴニスト、インテグリンアンタゴ
ニスト(Tysarbri(登録商標)(ナタリズマブ))、VGEFアンタゴニスト、
CXCLアンタゴニスト、MMPアンタゴニスト、デフェンシンアンタゴニスト、IL-
1アンタゴニスト(IL-1ベータアンタゴニストを含む)およびIL-23アンタゴニ
スト(例えば、受容体デコイ、アンタゴニスト抗体など)が含まれる。セクキヌマブなど
の開示されるIL-17抗体と一緒に製剤化されてもよい好ましい慢性関節リウマチ薬剤
は、DMARD、例えばメトトレキサートおよびTNFアルファアンタゴニストである。
セクキヌマブなどの開示されるIL-17抗体と一緒に製剤化されてもよい好ましい強直
性脊椎炎薬剤は、NSAID、DMARD、例えばスルファサラジン、およびTNFアル
ファアンタゴニストである。セクキヌマブなどの開示されるIL-17抗体と一緒に製剤
化されてもよい好ましい乾癬性関節炎薬剤は、DMARD、例えばシクロスポリン、CT
LA-4ブロッカー(例えば、CLTA4-Ig)、アレファセプトおよびTNFアルフ
ァアンタゴニストである。
慢性関節リウマチ薬剤、乾癬性関節炎薬剤および強直性脊椎炎薬剤は、とりわけ、免疫抑
制剤、DMARD、疼痛管理薬、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、
サイトカインアンタゴニスト、骨同化薬、骨抗吸収薬およびその組合せであってもよい。
代表的薬剤には、シクロスポリン、レチノイド、コルチコステロイド、プロピオン酸誘導
体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、Cox-2阻害剤、ルミラコキ
シブ、イブプロフェンコリンサリチル酸マグネシウム、フェノプロフェン、サルサレート
、ジフニサル、トルメチン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、イ
ンドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、バル
デコキシブ、エトリコキシブ、MK0966;ロフェコキシブ、アセトミノフェン、セレ
コキシブ、ジクロフェナク、トラマドール、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム
、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メファナム酸、メクロフェナム酸、フ
ルフェナム酸、トルフェナム酸、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトドラク、インドメ
タシン、アスピリン、イブプロフェン、フィロコキシブ、メトトレキサート(MTX)、
抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン)、スルファサラジン、
レフルノミド、アザチオプリン、シクロスポリン、金塩、ミノサイクリン、シクロホスフ
ァミド、D-ペニシラミン、ミノサイクリン、オーラノフィン、タクロリムス、ミオクリ
シン、クロラムブシル、TNFアルファアンタゴニスト(例えば、TNFアルファアンタ
ゴニストまたはTNFアルファ受容体アンタゴニスト)、例えば、アダリムマブ(Hum
ira(登録商標))、エタナーセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマ
ブ(Remicade(登録商標);TA-650)、セルトリズマブペゴール(Cim
zia(登録商標);CDP870)、ゴリムマブ(Simponi(登録商標);CN
TO148)、アナキンラ(Kineret(登録商標))、リツキシマブ(Ritux
an(登録商標);MabThera(登録商標))、アバタセプト(Orencia(
登録商標))、トシリズマブ(RoActemra/Actemra(登録商標))、イ
ンテグリンアンタゴニスト(TYSABRI(登録商標)(ナタリズマブ))、IL-1
アンタゴニスト(ACZ885(Ilaris))、アナキンラ(Kineret(登録
商標)))、CD4アンタゴニスト、IL-23アンタゴニスト、IL-20アンタゴニ
スト、IL-6アンタゴニスト、BLySアンタゴニスト(例えば、アタシセプト、Be
nlysta(登録商標)/LymphoStat-B(登録商標)(ベリムマブ))、
p38阻害剤、CD20アンタゴニスト(オクレリズマブ、オファツムマブ(Arzer
ra(登録商標)))、インターフェロンガンマアンタゴニスト(フォントリズマブ)、
プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコ
ルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾム、
フルドロコチソン、デオキシコルチコステロン、アルドステロン、SB-681323、
Rob 803、AZD5672、AD 452、SMP 114、HZT-501、C
P-195,543、ドキシサイクリン、バンコマイシン、CRx-102、AMG10
8、ピオグリタゾン、SBI-087、SCIO-469、Cura-100、オンコキ
シン+ビウシド、TwHF、PF-04171327、AZD5672、メトキサレン、
ARRY-438162、ビタミンD-エルゴカルシフェロール、ミルナシプラン、パク
リタキセル、GW406381、ロジグリタゾン、SC12267(4SC-101);
LY2439821、BTT-1023、ERB-041、ERB-041、KB003
、CF101、ADL5859、MP-435、ILV-094、GSK706769、
GW856553、ASK8007、MOR103、HE3286、CP-690,55
0(タソシチニブ)、REGN88(SAR153191)、TRU-015、BMS-
582949、SBI-087、LY2127399、E-551S-551、H-55
1、GSK3152314A、RWJ-445380、タクロリムス(Prograf(
登録商標))、RAD001、ラパムン、ラパマイシン、フォスタマチニブ、フェンタニ
ル、XOMA 052、CNTO 136、JNJ 38518168、イマチニブ、A
TN-103、ISIS 104838、葉酸、葉酸塩、TNFaキノイド、MM-09
3、II型コラーゲン、VX-509、AMG 827 70、マシチニブ(AB101
0)、LY2127399、シクロスポリン、SB-681323、MK0663、NN
C 0151-0000-0000、ATN-103、CCX 354-C、CAM30
01、LX3305、セトロレリックス、MDX-1342、TMI-005、MK08
73、CDP870、トラニラスト、CF101、ミコフェノール酸(およびそのエステ
ル)、VX-702、GLPG0259、SB-681323、BG9924、ART6
21、LX3305、T-614、フォスタマチニブ二ナトリウム(R935788)、
CCI-779、ARRY-371797、CDP6038、AMG719、BMS-5
82949、GW856553、ロジグリタゾン、CH-4051、CE-224,53
5、GSK1827771、GW274150、BG9924、PLX3397、TAK
-783、INCB028050、LY2127399、LY3009104、R788
、クルクミン(Longvida(商標))、ロスバスタチン、PRO283698、A
MG 714、MTRX1011A、マラビロク、MEDI-522、MK0663、S
TA 5326メシル酸、CE-224,535、AMG108、BG00012(BG
-12;Biogen)、ラミプリル、VX-702、CRx-102、LY21891
02、SBI-087、SB-681323、CDP870、ミルナシプラン、PD03
60324、PH-797804、AK106-001616、PG-760564、P
LA-695、MK0812、ALD518、コビプロストン、ソマトロピン、tgAA
C94遺伝子療法ベクター、MK0359、GW856553、エゾメプラゾール、エベ
ロリムス、トラスツズマブ、骨同化および骨抗吸収薬(例えば、PTH、ビスホスホネー
ト(例えば、ゾレドロン酸)、JAK1およびJAK2阻害剤、汎JAK阻害剤、例えば
四環系ピリドン6(P6)、325、PF-956980、スクレロスチンアンタゴニス
ト(例えば、WO09047356、WO2000/32773、WO20061020
70、米国特許出願公開第20080227138号、米国特許出願公開第201000
28335号、米国特許出願公開第20030229041号、WO200500315
8、WO2009039175 WO2009079471、WO03106657、W
O2006119062、WO08115732、WO2005/014650、WO2
005/003158、WO2006/119107、WO2008/061013、W
O2008/133722、WO2008/115732、米国特許第7592429号
、米国特許第7879322号、米国特許第7744874号に開示され、その内容は参
照によりその全体が本明細書に組み込まれる[開示される方法、医薬組成物、キットおよ
び用途で使用するための好ましい抗スクレロスチン抗体およびその抗原結合部分は、WO
09047356(米国特許第7879322号と同等)、WO06119107(米国
特許第7872106号および米国特許第7592429号と同等)およびWO0811
5732(米国特許第7744874と同等)に見出される]、デノスマブ、IL-6ア
ンタゴニスト、CD20アンタゴニスト、CTLA4アンタゴニスト、IL-8アンタゴ
ニスト、IL-21アンタゴニスト、IL-22アンタゴニスト、インテグリンアンタゴ
ニスト(Tysarbri(登録商標)(ナタリズマブ))、VGEFアンタゴニスト、
CXCLアンタゴニスト、MMPアンタゴニスト、デフェンシンアンタゴニスト、IL-
1アンタゴニスト(IL-1ベータアンタゴニストを含む)およびIL-23アンタゴニ
スト(例えば、受容体デコイ、アンタゴニスト抗体など)が含まれる。セクキヌマブなど
の開示されるIL-17抗体と一緒に製剤化されてもよい好ましい慢性関節リウマチ薬剤
は、DMARD、例えばメトトレキサートおよびTNFアルファアンタゴニストである。
セクキヌマブなどの開示されるIL-17抗体と一緒に製剤化されてもよい好ましい強直
性脊椎炎薬剤は、NSAID、DMARD、例えばスルファサラジン、およびTNFアル
ファアンタゴニストである。セクキヌマブなどの開示されるIL-17抗体と一緒に製剤
化されてもよい好ましい乾癬性関節炎薬剤は、DMARD、例えばシクロスポリン、CT
LA-4ブロッカー(例えば、CLTA4-Ig)、アレファセプトおよびTNFアルフ
ァアンタゴニストである。
当業者は、セクキヌマブなどの開示されるIL-17抗体との共組成物のための上記薬
剤の適当な投薬量を見極めることができる。
剤の適当な投薬量を見極めることができる。
本明細書において、約20mg/ml~約175mg/ml(例えば、約25mg/m
l~約150mg/ml)の本明細書に開示されるIL-17抗体またはその抗原結合断
片(例えば、セクキヌマブ)、約10mM~約30mMの緩衝剤(例えば、ヒスチジン)
pH5.2~約6.0、約200mM~約225mMの安定剤(例えば、トレハロース)
、約0.02%の界面活性剤(例えば、ポリソルベート80)および約2.5mM~約2
0mMのメチオニンを含む、安定した液体医薬組成物が開示される。
l~約150mg/ml)の本明細書に開示されるIL-17抗体またはその抗原結合断
片(例えば、セクキヌマブ)、約10mM~約30mMの緩衝剤(例えば、ヒスチジン)
pH5.2~約6.0、約200mM~約225mMの安定剤(例えば、トレハロース)
、約0.02%の界面活性剤(例えば、ポリソルベート80)および約2.5mM~約2
0mMのメチオニンを含む、安定した液体医薬組成物が開示される。
一部の実施形態では、開示される医薬品の液体医薬組成物中のメチオニンの濃度は、約
2.5mM、約5mM、約10mMまたは約20mM、好ましくは約5mMである。一部
の実施形態では、液体医薬組成物のpHは、約5.8である。一部の実施形態では、開示
される組成物のセクキヌマブの濃度は、約25mg/mlまたは約150mg/mlであ
る。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸
緩衝剤およびコハク酸緩衝剤からなる群から選択される緩衝剤を含む。一部の実施形態で
は、液体医薬組成物は、約20mMの濃度のヒスチジン緩衝剤を用いる。一部の実施形態
では、液体医薬組成物は、ポリソルベートおよびポロキサマーから選択される界面活性剤
を含む。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、ポリソルベート80、ポリソルベート
20およびポロキサマー188から選択される界面活性剤をさらに含む。一部の実施形態
では、液体医薬組成物は、約0.01%(w/v)~約0.04%(w/v)、好ましく
は約0.02%(w/v)の濃度のポリソルベート80を含む。一部の実施形態では、液
体医薬組成物は、約0.02%(w/v)の濃度のポリソルベート20を含む。一部の実
施形態では、液体医薬組成物は、マンニトール、塩化ナトリウム、トレハロース、アルギ
ニンHClおよびグリシンからなる群から選択される安定剤を含む。一部の実施形態では
、液体医薬組成物は、約180mM~約300mM、好ましくは約200mMまたは約2
25mMの濃度のトレハロースを含む。
2.5mM、約5mM、約10mMまたは約20mM、好ましくは約5mMである。一部
の実施形態では、液体医薬組成物のpHは、約5.8である。一部の実施形態では、開示
される組成物のセクキヌマブの濃度は、約25mg/mlまたは約150mg/mlであ
る。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸
緩衝剤およびコハク酸緩衝剤からなる群から選択される緩衝剤を含む。一部の実施形態で
は、液体医薬組成物は、約20mMの濃度のヒスチジン緩衝剤を用いる。一部の実施形態
では、液体医薬組成物は、ポリソルベートおよびポロキサマーから選択される界面活性剤
を含む。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、ポリソルベート80、ポリソルベート
20およびポロキサマー188から選択される界面活性剤をさらに含む。一部の実施形態
では、液体医薬組成物は、約0.01%(w/v)~約0.04%(w/v)、好ましく
は約0.02%(w/v)の濃度のポリソルベート80を含む。一部の実施形態では、液
体医薬組成物は、約0.02%(w/v)の濃度のポリソルベート20を含む。一部の実
施形態では、液体医薬組成物は、マンニトール、塩化ナトリウム、トレハロース、アルギ
ニンHClおよびグリシンからなる群から選択される安定剤を含む。一部の実施形態では
、液体医薬組成物は、約180mM~約300mM、好ましくは約200mMまたは約2
25mMの濃度のトレハロースを含む。
本明細書において、その中の酸素含量が約12%未満であるヘッドスペースを有する容
器、ならびに、前記容器の中に配置された液体医薬組成物であって、約5.2~約6.2
のpHを有し、約20mg/ml~約175mg/ml(例えば、約25mg/ml~約
150mg/ml)の本明細書に開示されるIL-17抗体またはその抗原結合断片(例
えば、セクキヌマブ)、および約2.5~約20mMのL-メチオニンを含み、凍結乾燥
物から復元されていない液体医薬組成物を含む医薬製品が開示される。
器、ならびに、前記容器の中に配置された液体医薬組成物であって、約5.2~約6.2
のpHを有し、約20mg/ml~約175mg/ml(例えば、約25mg/ml~約
150mg/ml)の本明細書に開示されるIL-17抗体またはその抗原結合断片(例
えば、セクキヌマブ)、および約2.5~約20mMのL-メチオニンを含み、凍結乾燥
物から復元されていない液体医薬組成物を含む医薬製品が開示される。
一部の実施形態では、開示される医薬品の液体医薬組成物中のメチオニンの濃度は、約
2.5mM、約5mM、約10mMまたは約20mM、好ましくは約5mMである。一部
の実施形態では、開示される医薬製品のヘッドスペース中の酸素含量は、約10%未満、
例えば約8%未満、好ましくは約6%未満である。一部の実施形態では、開示される医薬
製品の液体医薬組成物は、約5.8のpHを有する。一部の実施形態では、開示される医
薬製品のセクキヌマブの濃度は、約25mg/mlまたは約150mg/mlである。一
部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、ヒスチジン緩衝剤、クエン
酸緩衝剤、酢酸緩衝剤およびコハク酸緩衝剤からなる群から選択される緩衝剤をさらに含
む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、約10mM~約30
mMの濃度の緩衝剤を用いる。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成
物は、約20mMの濃度のヒスチジン緩衝剤を用いる。一部の実施形態では、開示される
医薬製品の液体医薬組成物は、ポリソルベートおよびポロキサマーから選択される界面活
性剤をさらに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、ポリ
ソルベート80、ポリソルベート20およびポロキサマー188から選択される界面活性
剤をさらに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、約0.
01%(w/v)~約0.04%(w/v)、好ましくは約0.02%(w/v)の濃度
のポリソルベート80をさらに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医
薬組成物は、約0.02%(w/v)の濃度のポリソルベート20をさらに含む。一部の
実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、マンニトール、塩化ナトリウム
、トレハロース、アルギニンHClおよびグリシンからなる群から選択される安定剤をさ
らに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、約180mM
~約300mM、好ましくは約200mMまたは約225mMの濃度のトレハロースをさ
らに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の容器は、カートリッジ、シリンジ
、ペンまたはバイアルである。
2.5mM、約5mM、約10mMまたは約20mM、好ましくは約5mMである。一部
の実施形態では、開示される医薬製品のヘッドスペース中の酸素含量は、約10%未満、
例えば約8%未満、好ましくは約6%未満である。一部の実施形態では、開示される医薬
製品の液体医薬組成物は、約5.8のpHを有する。一部の実施形態では、開示される医
薬製品のセクキヌマブの濃度は、約25mg/mlまたは約150mg/mlである。一
部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、ヒスチジン緩衝剤、クエン
酸緩衝剤、酢酸緩衝剤およびコハク酸緩衝剤からなる群から選択される緩衝剤をさらに含
む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、約10mM~約30
mMの濃度の緩衝剤を用いる。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成
物は、約20mMの濃度のヒスチジン緩衝剤を用いる。一部の実施形態では、開示される
医薬製品の液体医薬組成物は、ポリソルベートおよびポロキサマーから選択される界面活
性剤をさらに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、ポリ
ソルベート80、ポリソルベート20およびポロキサマー188から選択される界面活性
剤をさらに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、約0.
01%(w/v)~約0.04%(w/v)、好ましくは約0.02%(w/v)の濃度
のポリソルベート80をさらに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医
薬組成物は、約0.02%(w/v)の濃度のポリソルベート20をさらに含む。一部の
実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、マンニトール、塩化ナトリウム
、トレハロース、アルギニンHClおよびグリシンからなる群から選択される安定剤をさ
らに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、約180mM
~約300mM、好ましくは約200mMまたは約225mMの濃度のトレハロースをさ
らに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の容器は、カートリッジ、シリンジ
、ペンまたはバイアルである。
本明細書において、その中の酸素含量が約6%未満であるヘッドスペースを有する容器
、ならびに、前記容器の中に配置された液体医薬組成物であって、約20mg/ml~約
175mg/ml(例えば、約25mg/ml~約150mg/ml)の本明細書に開示
されるIL-17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)、約10mM~
約30mMのヒスチジンpH5.8、約200mM~約225mMのトレハロース、約0
.02%のポリソルベート80、および約2.5mM~約20mMのメチオニンを含み、
凍結乾燥物から復元されていない液体医薬組成物を含む医薬製品が開示される。
、ならびに、前記容器の中に配置された液体医薬組成物であって、約20mg/ml~約
175mg/ml(例えば、約25mg/ml~約150mg/ml)の本明細書に開示
されるIL-17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)、約10mM~
約30mMのヒスチジンpH5.8、約200mM~約225mMのトレハロース、約0
.02%のポリソルベート80、および約2.5mM~約20mMのメチオニンを含み、
凍結乾燥物から復元されていない液体医薬組成物を含む医薬製品が開示される。
一部の実施形態では、医薬製品は、約25mg/mlのセクキヌマブおよび約225m
Mのトレハロースを含む。一部の実施形態では、医薬製品は、約150mg/mlのセク
キヌマブおよび約200mMのトレハロースを含む。一部の実施形態では、開示される医
薬製品の容器は、カートリッジ、シリンジ、ペンまたはバイアルである。
Mのトレハロースを含む。一部の実施形態では、医薬製品は、約150mg/mlのセク
キヌマブおよび約200mMのトレハロースを含む。一部の実施形態では、開示される医
薬製品の容器は、カートリッジ、シリンジ、ペンまたはバイアルである。
一部の実施形態では、医薬製品は、単位用量につき少なくとも約75mg~約300m
gのIL-17アンタゴニスト(例えば、IL-17抗体、例えばセクキヌマブ)の送達
を可能にするのに十分な量のIL-17アンタゴニストを有する。一部の実施形態では、
医薬製品は、単位用量につき少なくとも約10mg/kgの送達を可能にするのに十分な
量のIL-17アンタゴニスト(例えば、IL-17抗体、例えばセクキヌマブ)を有す
る。一部の実施形態では、医薬製品は、単位用量につき約10mg/kgのIL-17ア
ンタゴニスト(例えば、IL-17抗体、例えばセクキヌマブ)の静脈内送達を可能にす
る投薬量で製剤化される。一部の実施形態では、医薬製品は、単位用量につき少なくとも
約75mg~約300mgのIL-17アンタゴニスト(例えば、IL-17抗体、例え
ばセクキヌマブ)の皮下送達を可能にする投薬量で製剤化される。
gのIL-17アンタゴニスト(例えば、IL-17抗体、例えばセクキヌマブ)の送達
を可能にするのに十分な量のIL-17アンタゴニストを有する。一部の実施形態では、
医薬製品は、単位用量につき少なくとも約10mg/kgの送達を可能にするのに十分な
量のIL-17アンタゴニスト(例えば、IL-17抗体、例えばセクキヌマブ)を有す
る。一部の実施形態では、医薬製品は、単位用量につき約10mg/kgのIL-17ア
ンタゴニスト(例えば、IL-17抗体、例えばセクキヌマブ)の静脈内送達を可能にす
る投薬量で製剤化される。一部の実施形態では、医薬製品は、単位用量につき少なくとも
約75mg~約300mgのIL-17アンタゴニスト(例えば、IL-17抗体、例え
ばセクキヌマブ)の皮下送達を可能にする投薬量で製剤化される。
液体組成物および医薬製品を作製する方法
本開示の医薬製品および液体組成物を作製する方法も、本明細書に記載される。これら
の方法は、開示されるIL-17抗体の酸化を低減するのを助ける。簡潔には、液体組成
物は、所望の賦形剤(例えば、第1の群の安定剤(例えば、トレハロース)、第2の群の
安定剤(メチオニン)、界面活性剤(例えば、PS80)、緩衝剤(例えば、ヒスチジン
))をIL-17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)と、所望の濃度
(例えば、約25~約150mg/mlセクキヌマブ、約20mMヒスチジンpH5.8
、約200mM~約225mMトレハロース、約0.02%ポリソルベート80および約
2.5mM~約20mMメチオニン)およびpH(例えば、約pH5.8)まで合わせる
ことによって調製される。次に、この液体組成物は、選択される容器(例えば、バイアル
、シリンジ、カートリッジ[例えば、自動注入装置用の])の中に配置される。ヘッドス
ペース中の酸素含量は所望のレベル(例えば、約12%未満、10%未満、約8%未満、
約6%未満など)に調整されるが、それを行うのは、液体組成物で容器を充填する前、液
体組成物で容器を充填する間、または栓を付ける/容器を密封する間であってよい。
本開示の医薬製品および液体組成物を作製する方法も、本明細書に記載される。これら
の方法は、開示されるIL-17抗体の酸化を低減するのを助ける。簡潔には、液体組成
物は、所望の賦形剤(例えば、第1の群の安定剤(例えば、トレハロース)、第2の群の
安定剤(メチオニン)、界面活性剤(例えば、PS80)、緩衝剤(例えば、ヒスチジン
))をIL-17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)と、所望の濃度
(例えば、約25~約150mg/mlセクキヌマブ、約20mMヒスチジンpH5.8
、約200mM~約225mMトレハロース、約0.02%ポリソルベート80および約
2.5mM~約20mMメチオニン)およびpH(例えば、約pH5.8)まで合わせる
ことによって調製される。次に、この液体組成物は、選択される容器(例えば、バイアル
、シリンジ、カートリッジ[例えば、自動注入装置用の])の中に配置される。ヘッドス
ペース中の酸素含量は所望のレベル(例えば、約12%未満、10%未満、約8%未満、
約6%未満など)に調整されるが、それを行うのは、液体組成物で容器を充填する前、液
体組成物で容器を充填する間、または栓を付ける/容器を密封する間であってよい。
本明細書において、約5.2~約6.2のpHを有し、約20mg/ml~約175m
g/ml(例えば、約25mg/ml~約150mg/ml)の本明細書に開示されるI
L-17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)、および約2.5mM~
約20mMのメチオニンを含む液体組成物を調製すること;ヘッドスペースを有する容器
の中に前記液体組成物を配置すること;ならびにヘッドスペース中の酸素含量を約12%
以下に調整することを含む、セクキヌマブの酸化を低減する方法が開示される。
g/ml(例えば、約25mg/ml~約150mg/ml)の本明細書に開示されるI
L-17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)、および約2.5mM~
約20mMのメチオニンを含む液体組成物を調製すること;ヘッドスペースを有する容器
の中に前記液体組成物を配置すること;ならびにヘッドスペース中の酸素含量を約12%
以下に調整することを含む、セクキヌマブの酸化を低減する方法が開示される。
開示される方法の一部の実施形態では、調整ステップc)は、不活性気体を使用してヘ
ッドスペースをパージすることによって実行される。開示される方法の一部の実施形態で
は、不活性気体は、窒素またはアルゴンである。開示される方法の一部の実施形態では、
液体組成物中のメチオニンの濃度は、約2.5mM、約5mM、約10mMまたは約20
mM、好ましくは約5mMである。開示される方法の一部の実施形態では、ヘッドスペー
ス中の酸素含量は、約10%未満、例えば約8%未満、好ましくは約6%未満に調整され
る。開示される方法の一部の実施形態では、液体組成物は、約5.8のpHを有する。開
示される方法の一部の実施形態では、液体組成物中のセクキヌマブの濃度は、約25mg
/mlまたは約150mg/mlである。開示される方法の一部の実施形態では、容器は
、カートリッジ、シリンジ、ペンまたはバイアルである。
ッドスペースをパージすることによって実行される。開示される方法の一部の実施形態で
は、不活性気体は、窒素またはアルゴンである。開示される方法の一部の実施形態では、
液体組成物中のメチオニンの濃度は、約2.5mM、約5mM、約10mMまたは約20
mM、好ましくは約5mMである。開示される方法の一部の実施形態では、ヘッドスペー
ス中の酸素含量は、約10%未満、例えば約8%未満、好ましくは約6%未満に調整され
る。開示される方法の一部の実施形態では、液体組成物は、約5.8のpHを有する。開
示される方法の一部の実施形態では、液体組成物中のセクキヌマブの濃度は、約25mg
/mlまたは約150mg/mlである。開示される方法の一部の実施形態では、容器は
、カートリッジ、シリンジ、ペンまたはバイアルである。
医薬製品および液体組成物を使用する方法
開示される医薬製品および液体組成物は、例えば、自己免疫性疾患(例えば、乾癬、慢
性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎など)を有する患者の処置のために使用さ
れる。適当な投薬量は、例えば用いられる特定のIL-17抗体またはその抗原結合断片
、例えばセクキヌマブ、宿主、投与様式、ならびに処置する状態の性質および重症度、な
らびに患者が受けたこれまでの処置の性質によって当然ながら異なる。最終的には、担当
の医療サービス提供者が、各個々の患者を処置するためのIL-17抗体の量を決定する
。一部の実施形態では、担当の医療サービス提供者は低用量のIL-17抗体を投与して
、患者の応答を観察することができる。他の実施形態では、患者に投与されるIL-17
抗体の初期用量(複数可)は高く、その後再発の徴候が現れるまで下方に用量設定される
。最適な治療効果が患者に得られるまで、IL-17抗体のより大きな用量を投与するこ
とができ、投薬量は一般にさらに増加されない。
開示される医薬製品および液体組成物は、例えば、自己免疫性疾患(例えば、乾癬、慢
性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎など)を有する患者の処置のために使用さ
れる。適当な投薬量は、例えば用いられる特定のIL-17抗体またはその抗原結合断片
、例えばセクキヌマブ、宿主、投与様式、ならびに処置する状態の性質および重症度、な
らびに患者が受けたこれまでの処置の性質によって当然ながら異なる。最終的には、担当
の医療サービス提供者が、各個々の患者を処置するためのIL-17抗体の量を決定する
。一部の実施形態では、担当の医療サービス提供者は低用量のIL-17抗体を投与して
、患者の応答を観察することができる。他の実施形態では、患者に投与されるIL-17
抗体の初期用量(複数可)は高く、その後再発の徴候が現れるまで下方に用量設定される
。最適な治療効果が患者に得られるまで、IL-17抗体のより大きな用量を投与するこ
とができ、投薬量は一般にさらに増加されない。
投与のタイミングは、「ベースライン」としても知られる、活性化合物(例えば、セク
キヌマブ)の最初の投与日から一般に測定される。しかし、下の表2に示すように、異な
る医療サービス提供者は異なる命名法を使用する。
キヌマブ)の最初の投与日から一般に測定される。しかし、下の表2に示すように、異な
る医療サービス提供者は異なる命名法を使用する。
注目すべきことに、0週目は一部の医療サービス提供者により1週目と呼ばれることが
あり、0日目は一部の医療サービス提供者により1日目と呼ばれることがある。したがっ
て、同じ投与スケジュールを指すのに、異なる医師が、例えば、用量が3週目の間/21
日目、3週目の間/22日目、4週目の間/21日目、4週目の間/22日目に投与され
ると呼ぶ可能性がある。一貫性のために、本明細書においては、投与の第1週は0週目と
呼び、投与の第1日は1日目と呼ぶ。しかし、この命名法は単に一貫性のために使用され
、限定するものと解釈されるべきでないことは当業者が理解する、すなわち、医師が特定
の週を「1週目」または「2週目」と呼ぶかを問わず、毎週の投与はIL-17抗体また
はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブの週用量の提供である。本明細書で指定する規
則を使用する命名の例として、毎週投与されるセクキヌマブの5用量は、0週目の間(例
えば、1日目頃)、1週目の間(例えば、8日目頃)、2週目の間(例えば、15日目頃
)、3週目の間(例えば、22日目頃)および4週目の間(例えば、29日目頃)に提供
することができる。それが適当な週に提供される限り、用量は正確な時点で提供する必要
がなく、例えば、およそ29日目の予定の用量は、例えば24日目~34日目、例えば3
0日目に提供されてもよいことが理解される。
あり、0日目は一部の医療サービス提供者により1日目と呼ばれることがある。したがっ
て、同じ投与スケジュールを指すのに、異なる医師が、例えば、用量が3週目の間/21
日目、3週目の間/22日目、4週目の間/21日目、4週目の間/22日目に投与され
ると呼ぶ可能性がある。一貫性のために、本明細書においては、投与の第1週は0週目と
呼び、投与の第1日は1日目と呼ぶ。しかし、この命名法は単に一貫性のために使用され
、限定するものと解釈されるべきでないことは当業者が理解する、すなわち、医師が特定
の週を「1週目」または「2週目」と呼ぶかを問わず、毎週の投与はIL-17抗体また
はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブの週用量の提供である。本明細書で指定する規
則を使用する命名の例として、毎週投与されるセクキヌマブの5用量は、0週目の間(例
えば、1日目頃)、1週目の間(例えば、8日目頃)、2週目の間(例えば、15日目頃
)、3週目の間(例えば、22日目頃)および4週目の間(例えば、29日目頃)に提供
することができる。それが適当な週に提供される限り、用量は正確な時点で提供する必要
がなく、例えば、およそ29日目の予定の用量は、例えば24日目~34日目、例えば3
0日目に提供されてもよいことが理解される。
一部の実施形態では、開示される方法および使用では、1、2、3、4、5、6、7、
8、9、10、11、12、13、14、15または16週間持続する初期(時には「導
入」と呼ばれる)レジメンを用いる。一部の実施形態では、初期レジメンは、0、1、2
および3週目の期間中の投薬を使用する。他の実施形態では、初期レジメンは、0、1、
2、3、4、8および12週目の期間中の投薬を使用する。一部の実施形態では、初期レ
ジメンは、IL-7抗体、例えばセクキヌマブの約150mg~300mgのいくつかの
(例えば、1、2、3、4、5、6、7、好ましくは4または5)用量、例えば150m
gまたは300mgの約4または5用量(好ましくは約150mg~約300mgの5用
量)を投与することを含む。さらなる実施形態では、初期用量は毎週、週2回、隔週また
は毎月[4週ごと]、好ましくは毎週送達される。一部の実施形態では、0、1、2およ
び3週目の初期投与で皮下注射によってIL-17抗体、例えばセクキヌマブの150m
gまたは300mgが投与される。
8、9、10、11、12、13、14、15または16週間持続する初期(時には「導
入」と呼ばれる)レジメンを用いる。一部の実施形態では、初期レジメンは、0、1、2
および3週目の期間中の投薬を使用する。他の実施形態では、初期レジメンは、0、1、
2、3、4、8および12週目の期間中の投薬を使用する。一部の実施形態では、初期レ
ジメンは、IL-7抗体、例えばセクキヌマブの約150mg~300mgのいくつかの
(例えば、1、2、3、4、5、6、7、好ましくは4または5)用量、例えば150m
gまたは300mgの約4または5用量(好ましくは約150mg~約300mgの5用
量)を投与することを含む。さらなる実施形態では、初期用量は毎週、週2回、隔週また
は毎月[4週ごと]、好ましくは毎週送達される。一部の実施形態では、0、1、2およ
び3週目の初期投与で皮下注射によってIL-17抗体、例えばセクキヌマブの150m
gまたは300mgが投与される。
維持レジメンのために、用量は月ごと(「毎月」投与とも呼ばれる)(すなわち、4週
ごと、すなわち、約28日ごと)、2カ月ごと(すなわち、8週ごと、すなわち、約56
日ごと)または3カ月ごと(すなわち、12週ごと、すなわち、約84日ごと)に提供す
ることができる。一部の実施形態では、維持レジメンは、12週目の後に始まる。一部の
実施形態では、維持レジメンは、3週目の後に始まる。維持レジメンの最初の用量は、導
入レジメンの最終用量から通常測定される日に投与される。したがって、例えば、導入レ
ジメンの最終用量が12週目の間に提供されるならば、毎月[4週ごと]の維持レジメン
の一部としての最初の用量は16週目の間に送達され、2カ月ごとの維持レジメンの一部
としての最初の用量は20週目の間に送達され、3カ月ごとの維持レジメンの一部として
の最初の用量は24週目の間に送達される等である。一部の実施形態では、維持レジメン
は、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブの用量を、毎週、2週
ごと、毎月[4週ごと]、隔月、年4回、年2回または毎年投与することを含む。一部の
実施形態では、維持レジメンは、毎月投与(4週ごと)を用いる。一部の実施形態では、
維持レジメンの最初の用量は、4週目または16週目の間に送達される。一部の実施形態
では、維持レジメンは、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブの
約150mg~300mg、例えば約150mgまたは約300mgの用量を投与するこ
とを含む。
ごと、すなわち、約28日ごと)、2カ月ごと(すなわち、8週ごと、すなわち、約56
日ごと)または3カ月ごと(すなわち、12週ごと、すなわち、約84日ごと)に提供す
ることができる。一部の実施形態では、維持レジメンは、12週目の後に始まる。一部の
実施形態では、維持レジメンは、3週目の後に始まる。維持レジメンの最初の用量は、導
入レジメンの最終用量から通常測定される日に投与される。したがって、例えば、導入レ
ジメンの最終用量が12週目の間に提供されるならば、毎月[4週ごと]の維持レジメン
の一部としての最初の用量は16週目の間に送達され、2カ月ごとの維持レジメンの一部
としての最初の用量は20週目の間に送達され、3カ月ごとの維持レジメンの一部として
の最初の用量は24週目の間に送達される等である。一部の実施形態では、維持レジメン
は、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブの用量を、毎週、2週
ごと、毎月[4週ごと]、隔月、年4回、年2回または毎年投与することを含む。一部の
実施形態では、維持レジメンは、毎月投与(4週ごと)を用いる。一部の実施形態では、
維持レジメンの最初の用量は、4週目または16週目の間に送達される。一部の実施形態
では、維持レジメンは、IL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブの
約150mg~300mg、例えば約150mgまたは約300mgの用量を投与するこ
とを含む。
負荷レジメン、導入レジメンおよび/または維持レジメンの間のIL-17抗体、例え
ばセクキヌマブの送達は、皮下経路、例えば約75mg~約300mg(例えば、約50
mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約20
0mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg)の
投薬量の送達、静脈内経路、例えば約1mg/kg~約50mg/kg(例えば、約1m
g/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、約30mg/kg、約40mg/kg、
約50mg/kgなど)の投薬量の送達、または任意の他の投与経路(例えば、筋肉内、
i.m.)によることができる。好ましい実施形態では、IL-17抗体の用量は、s.
c.送達される。
ばセクキヌマブの送達は、皮下経路、例えば約75mg~約300mg(例えば、約50
mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約20
0mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg)の
投薬量の送達、静脈内経路、例えば約1mg/kg~約50mg/kg(例えば、約1m
g/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、約30mg/kg、約40mg/kg、
約50mg/kgなど)の投薬量の送達、または任意の他の投与経路(例えば、筋肉内、
i.m.)によることができる。好ましい実施形態では、IL-17抗体の用量は、s.
c.送達される。
好ましい実施形態では、患者は、0、1、2および3週目の初期投与と、その後の4週
目に開始される毎月の維持投与により、約150mg~約300mg(例えば、約150
mgまたは約300mg)の用量のIL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセク
キヌマブを皮下注射により投与される。このレジメンでは、投薬は、0、1、2、3、4
、8、12、16、20週目などの各週の期間中に行われる。300mg用量は、150
mgの2回の皮下注射として与えられてもよい。
目に開始される毎月の維持投与により、約150mg~約300mg(例えば、約150
mgまたは約300mg)の用量のIL-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセク
キヌマブを皮下注射により投与される。このレジメンでは、投薬は、0、1、2、3、4
、8、12、16、20週目などの各週の期間中に行われる。300mg用量は、150
mgの2回の皮下注射として与えられてもよい。
本明細書において、自己免疫性疾患(例えば、乾癬、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎
、乾癬性関節炎)を処置する方法であって、それを必要とする患者に、0、1、2および
3週目の初期投与と、その後の4週目に開始される毎月の維持投与により、約150mg
~約300mg(例えば、約150mgまたは約300mg)の用量のIL-17抗体ま
たはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブを皮下注射により投与することを含み、IL
-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、約20mg/ml~約17
5mg/ml(例えば、約25mg/ml~約150mg/ml)の本明細書に開示され
るIL-17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)、約5.2~約6.
2のpHを有する緩衝剤、および約2.5~20mMのメチオニンを含む医薬組成物の一
部として提供され、液体医薬組成物は凍結乾燥物から復元されていない方法が開示される
。
、乾癬性関節炎)を処置する方法であって、それを必要とする患者に、0、1、2および
3週目の初期投与と、その後の4週目に開始される毎月の維持投与により、約150mg
~約300mg(例えば、約150mgまたは約300mg)の用量のIL-17抗体ま
たはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブを皮下注射により投与することを含み、IL
-17抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、約20mg/ml~約17
5mg/ml(例えば、約25mg/ml~約150mg/ml)の本明細書に開示され
るIL-17抗体またはその抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ)、約5.2~約6.
2のpHを有する緩衝剤、および約2.5~20mMのメチオニンを含む医薬組成物の一
部として提供され、液体医薬組成物は凍結乾燥物から復元されていない方法が開示される
。
本明細書において、患者における自己免疫性疾患(例えば、乾癬、慢性関節リウマチ、
強直性脊椎炎、乾癬性関節炎)の処置のための医薬の製造のためのIL-17抗体(例え
ば、セクキヌマブ)の使用であって、医薬は、約12%未満(例えば、約10%未満、約
8%未満、約7%未満、約6%未満など)の酸素含量を有するヘッドスペースを各々有す
る容器、ならびに前記容器の中に配置される液体医薬組成物を含むように製剤化され、前
記組成物は、約20mg/ml~約175mg/ml(例えば、約25mg/ml~約1
50mg/ml)の本明細書に開示されるIL-17抗体またはその抗原結合断片(例え
ば、セクキヌマブ)、約5.2~約6.2のpHを有する緩衝剤、および約2.5~20
mMのメチオニンを含み、液体医薬組成物は凍結乾燥物から復元されていない、使用が開
示される。
強直性脊椎炎、乾癬性関節炎)の処置のための医薬の製造のためのIL-17抗体(例え
ば、セクキヌマブ)の使用であって、医薬は、約12%未満(例えば、約10%未満、約
8%未満、約7%未満、約6%未満など)の酸素含量を有するヘッドスペースを各々有す
る容器、ならびに前記容器の中に配置される液体医薬組成物を含むように製剤化され、前
記組成物は、約20mg/ml~約175mg/ml(例えば、約25mg/ml~約1
50mg/ml)の本明細書に開示されるIL-17抗体またはその抗原結合断片(例え
ば、セクキヌマブ)、約5.2~約6.2のpHを有する緩衝剤、および約2.5~20
mMのメチオニンを含み、液体医薬組成物は凍結乾燥物から復元されていない、使用が開
示される。
医薬製品および液体組成物を含むキット
本開示は、様々な自己免疫性疾患(例えば、乾癬)を処置するためのキットも包含する
。広義には、そのようなキットは、開示される医薬製品または液体組成物の少なくとも1
つおよび使用説明書を含む。説明書は、安定した液体組成物の投薬レジメンの一部として
の患者への提供のための適当な技術を開示する。これらのキットは、封入される液体組成
物と一緒の送達(すなわち、同時または逐次的[前か後])のための、自己免疫性疾患(
例えば、乾癬)を処置するための追加の薬剤(上記)を含有することもできる。
本開示は、様々な自己免疫性疾患(例えば、乾癬)を処置するためのキットも包含する
。広義には、そのようなキットは、開示される医薬製品または液体組成物の少なくとも1
つおよび使用説明書を含む。説明書は、安定した液体組成物の投薬レジメンの一部として
の患者への提供のための適当な技術を開示する。これらのキットは、封入される液体組成
物と一緒の送達(すなわち、同時または逐次的[前か後])のための、自己免疫性疾患(
例えば、乾癬)を処置するための追加の薬剤(上記)を含有することもできる。
本明細書において、自己免疫性疾患(例えば、乾癬)を有する患者の処置のためのキッ
トであって、a)酸素含量が約12%未満(例えば、約10%未満、約8%未満、約7%
未満、約6%未満など)であるヘッドスペースを有する容器、b)前記容器の中に配置さ
れる液体医薬組成物であって、i)約20mg/ml~約175mg/ml(例えば、約
25mg/ml~約150mg/ml)の本明細書に開示されるIL-17抗体またはそ
の抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ);ii)約5.2~約6.2のpHを有する緩
衝剤;およびiii)約2.5~20mMのメチオニンを含み、凍結乾燥物から復元され
ていない液体医薬組成物;ならびにc)液体医薬組成物を患者に投与するための説明書を
含むキットが開示される。一部の実施形態では、容器は、ペン、前充填シリンジ、自動注
入装置またはバイアルである。
トであって、a)酸素含量が約12%未満(例えば、約10%未満、約8%未満、約7%
未満、約6%未満など)であるヘッドスペースを有する容器、b)前記容器の中に配置さ
れる液体医薬組成物であって、i)約20mg/ml~約175mg/ml(例えば、約
25mg/ml~約150mg/ml)の本明細書に開示されるIL-17抗体またはそ
の抗原結合断片(例えば、セクキヌマブ);ii)約5.2~約6.2のpHを有する緩
衝剤;およびiii)約2.5~20mMのメチオニンを含み、凍結乾燥物から復元され
ていない液体医薬組成物;ならびにc)液体医薬組成物を患者に投与するための説明書を
含むキットが開示される。一部の実施形態では、容器は、ペン、前充填シリンジ、自動注
入装置またはバイアルである。
一般
本開示の一部の実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片は、以下からな
る群から選択される:a)Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn8
8、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His
129を含むIL-17のエピトープに結合するIL-17抗体;b)Tyr43、Ty
r44、Arg46、Ala79、Asp80を含むIL-17のエピトープに結合する
IL-17抗体;c)2つの成熟IL-17タンパク質鎖を有するIL-17ホモダイマ
ーのエピトープに結合し、前記エピトープは一方の鎖上にLeu74、Tyr85、Hi
s86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile
127、Val128、His129を、他方の鎖上にTyr43、Tyr44、Arg
46、Ala79、Asp80を含む、IL-17抗体;d)2つの成熟IL-17タン
パク質鎖を有するIL-17ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは一方
の鎖上にLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124
、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129を、他方の
鎖上にTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む、IL-1
7抗体であって、約100~約200pM(例えば、Biacore(登録商標)で測定
したときに)のKDを有し、約23~約30日のin vivo半減期を有するIL-1
7結合分子;ならびにe)以下からなる群から選択される抗体を含むIL-17抗体:i
)配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH);ii
)配列番号10に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL);i
ii)配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインおよび配列番号
10に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメイン;iv)配列番号1、配列番
号2および配列番号3に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンVHドメイン;v)
配列番号4、配列番号5および配列番号6に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリン
VLドメイン;vi)配列番号11、配列番号12および配列番号13に示す超可変領域
を順番に含む免疫グロブリンVHドメイン;vii)配列番号1、配列番号2および配列
番号3に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンVHドメインならびに配列番号4、
配列番号5および配列番号6に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンVLドメイン
;ならびにviii)配列番号11、配列番号12および配列番号13に示す超可変領域
を順番に含む免疫グロブリンVHドメインならびに配列番号4、配列番号5および配列番
号6に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンVLドメイン;ix)配列番号15に
示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖(C末端のリシンを有するか有さない);x
)配列番号14に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;xi)配列番号15に示
すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖(C末端のリシンを有するか有さない)および
配列番号14に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖。本開示の一部の実施形態で
は、IL-17抗体またはその抗原結合断片は、ヒト抗体、好ましくはセクキヌマブであ
る。
本開示の一部の実施形態では、IL-17抗体またはその抗原結合断片は、以下からな
る群から選択される:a)Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn8
8、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His
129を含むIL-17のエピトープに結合するIL-17抗体;b)Tyr43、Ty
r44、Arg46、Ala79、Asp80を含むIL-17のエピトープに結合する
IL-17抗体;c)2つの成熟IL-17タンパク質鎖を有するIL-17ホモダイマ
ーのエピトープに結合し、前記エピトープは一方の鎖上にLeu74、Tyr85、Hi
s86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile
127、Val128、His129を、他方の鎖上にTyr43、Tyr44、Arg
46、Ala79、Asp80を含む、IL-17抗体;d)2つの成熟IL-17タン
パク質鎖を有するIL-17ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは一方
の鎖上にLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124
、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129を、他方の
鎖上にTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む、IL-1
7抗体であって、約100~約200pM(例えば、Biacore(登録商標)で測定
したときに)のKDを有し、約23~約30日のin vivo半減期を有するIL-1
7結合分子;ならびにe)以下からなる群から選択される抗体を含むIL-17抗体:i
)配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH);ii
)配列番号10に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL);i
ii)配列番号8に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインおよび配列番号
10に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメイン;iv)配列番号1、配列番
号2および配列番号3に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンVHドメイン;v)
配列番号4、配列番号5および配列番号6に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリン
VLドメイン;vi)配列番号11、配列番号12および配列番号13に示す超可変領域
を順番に含む免疫グロブリンVHドメイン;vii)配列番号1、配列番号2および配列
番号3に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンVHドメインならびに配列番号4、
配列番号5および配列番号6に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンVLドメイン
;ならびにviii)配列番号11、配列番号12および配列番号13に示す超可変領域
を順番に含む免疫グロブリンVHドメインならびに配列番号4、配列番号5および配列番
号6に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンVLドメイン;ix)配列番号15に
示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖(C末端のリシンを有するか有さない);x
)配列番号14に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖;xi)配列番号15に示
すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖(C末端のリシンを有するか有さない)および
配列番号14に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖。本開示の一部の実施形態で
は、IL-17抗体またはその抗原結合断片は、ヒト抗体、好ましくはセクキヌマブであ
る。
本開示の1つまたは複数の実施形態の詳細は、上の付随する記載に示される。本明細書
に記載されるそれらに類似するまたは同等であるいかなる方法および材料も本開示の実施
または試験で用いることができるが、好ましい方法および材料をこれから記載する。本開
示の他の特徴、目的および利点は、本記載および特許請求の範囲から明らかとなる。本明
細書および添付の特許請求の範囲では、単数形は、文脈が明らかに別に指図しない限り複
数形を含む。特記されない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は
、この開示が属する分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。この明細書で引
用される全ての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。以下の実施例は、開示の
好ましい実施形態をより完全に例示するために提示される。これらの実施例は、いかなる
場合も添付の特許請求の範囲によって規定される開示された特許対象の範囲を限定するも
のと解釈されるべきでない。
に記載されるそれらに類似するまたは同等であるいかなる方法および材料も本開示の実施
または試験で用いることができるが、好ましい方法および材料をこれから記載する。本開
示の他の特徴、目的および利点は、本記載および特許請求の範囲から明らかとなる。本明
細書および添付の特許請求の範囲では、単数形は、文脈が明らかに別に指図しない限り複
数形を含む。特記されない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は
、この開示が属する分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。この明細書で引
用される全ての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。以下の実施例は、開示の
好ましい実施形態をより完全に例示するために提示される。これらの実施例は、いかなる
場合も添付の特許請求の範囲によって規定される開示された特許対象の範囲を限定するも
のと解釈されるべきでない。
本明細書に記載される実施例および実施形態は例示目的のためだけであり、それに照ら
して様々な修正および変更が当分野の技術者に示唆され、それらは本出願の精神および目
的ならびに添付の請求項の範囲に含まれるものであることが理解される。
して様々な修正および変更が当分野の技術者に示唆され、それらは本出願の精神および目
的ならびに添付の請求項の範囲に含まれるものであることが理解される。
これらの実施例は、セクキヌマブの安定した液体組成物の開発を記載する。データは、
組成物pHおよび第2の群の安定剤の選択が液体組成物の安定性に大きな影響を及ぼした
ことを示す。データは、液体組成物の安定性に影響する、ヘッドスペース酸素含量の影響
も示す。抗体濃度、界面活性剤の選択、第1の群の安定剤の選択および緩衝系の選択の安
定性に対する影響はより小さかった。したがって、安定性により大きな影響を及ぼす変数
を考えるとき、開示される医薬製品は、その中の酸素含量が約12%未満であるヘッドス
ペースを有する容器(例えば、PFSまたはバイアル)ならびに前記容器の中に配置され
る液体医薬組成物を含み、前記組成物は、約5.2~約6.2のpHを有し、約20mg
/mL~175mg/mLの濃度のセクキヌマブ、および約2.5~約20mMのL-メ
チオニンを含む。安定性に大きいおよび小さい影響を及ぼす変数を考えるとき、開示され
る医薬製品は、その中の酸素含量が約12%未満であるヘッドスペースを有する容器(例
えば、PFSまたはバイアル)ならびに前記容器の中に配置される液体医薬組成物を含み
、前記組成物は約5.2~約6.2のpHを有し、セクキヌマブ;緩衝剤;界面活性剤、
安定剤および約2.5~約20mMのL-メチオニンを含む。
組成物pHおよび第2の群の安定剤の選択が液体組成物の安定性に大きな影響を及ぼした
ことを示す。データは、液体組成物の安定性に影響する、ヘッドスペース酸素含量の影響
も示す。抗体濃度、界面活性剤の選択、第1の群の安定剤の選択および緩衝系の選択の安
定性に対する影響はより小さかった。したがって、安定性により大きな影響を及ぼす変数
を考えるとき、開示される医薬製品は、その中の酸素含量が約12%未満であるヘッドス
ペースを有する容器(例えば、PFSまたはバイアル)ならびに前記容器の中に配置され
る液体医薬組成物を含み、前記組成物は、約5.2~約6.2のpHを有し、約20mg
/mL~175mg/mLの濃度のセクキヌマブ、および約2.5~約20mMのL-メ
チオニンを含む。安定性に大きいおよび小さい影響を及ぼす変数を考えるとき、開示され
る医薬製品は、その中の酸素含量が約12%未満であるヘッドスペースを有する容器(例
えば、PFSまたはバイアル)ならびに前記容器の中に配置される液体医薬組成物を含み
、前記組成物は約5.2~約6.2のpHを有し、セクキヌマブ;緩衝剤;界面活性剤、
安定剤および約2.5~約20mMのL-メチオニンを含む。
下に開示されるデータに基づき、好ましい液体組成物は、約25mg/mL~約165
mg/mLセクキヌマブ、約185mM~約225mMトレハロース、約0.01%~約
0.03%ポリソルベート80、約2.5mM~約20mMのL-メチオニンおよび約1
0~30mMヒスチジン緩衝剤(例えば、約20mMヒスチジン緩衝剤)を約5.8のp
Hで含む。
mg/mLセクキヌマブ、約185mM~約225mMトレハロース、約0.01%~約
0.03%ポリソルベート80、約2.5mM~約20mMのL-メチオニンおよび約1
0~30mMヒスチジン緩衝剤(例えば、約20mMヒスチジン緩衝剤)を約5.8のp
Hで含む。
好ましい液体組成物Iは、約150mg/mLセクキヌマブ、約200mMトレハロー
ス、約0.02%ポリソルベート80、約5mMのL-メチオニンおよび約20mMヒス
チジン緩衝剤を約5.8のpHで含む。好ましい医薬製品Iは、前充填シリンジ(PFS
)の中に配置される前記液体組成物Iを含む。
ス、約0.02%ポリソルベート80、約5mMのL-メチオニンおよび約20mMヒス
チジン緩衝剤を約5.8のpHで含む。好ましい医薬製品Iは、前充填シリンジ(PFS
)の中に配置される前記液体組成物Iを含む。
別の好ましい液体組成物IIは、約25mg/mLセクキヌマブ、約225mMトレハ
ロース、約0.02%ポリソルベート80、約5mMのL-メチオニンおよび約20mM
ヒスチジン緩衝剤を約5.8のpHで含む。好ましい医薬製品IIは、バイアルの中に配
置される前記液体組成物IIを含む。
ロース、約0.02%ポリソルベート80、約5mMのL-メチオニンおよび約20mM
ヒスチジン緩衝剤を約5.8のpHで含む。好ましい医薬製品IIは、バイアルの中に配
置される前記液体組成物IIを含む。
1.1 パートI-セクキヌマブ液体状態安定性に対してより大きな影響を及ぼす変数
の詳細な分析(ヘッドスペース酸素、pHおよびL-メチオニン)
1.1.1 実施例1:L-メチオニン
いくつかの抗酸化性安定剤のセクキヌマブ安定性に対する影響を、一連の広範な分析技
術を使用して特徴付けた。
の詳細な分析(ヘッドスペース酸素、pHおよびL-メチオニン)
1.1.1 実施例1:L-メチオニン
いくつかの抗酸化性安定剤のセクキヌマブ安定性に対する影響を、一連の広範な分析技
術を使用して特徴付けた。
初期研究では、四ナトリウムEDTAアスコルビン酸ナトリウム、システイン、亜硫酸
水素ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを含む、様々な抗酸化性安定剤を評価した。こ
れらのいずれも分子を十分に安定させなかったが、抗酸化性安定剤を含有しない組成物と
比較して、SECによる凝集生成物への四ナトリウムEDTAおよびクエン酸ナトリウム
の小さい安定化作用が見られた(データ示さず)。
水素ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを含む、様々な抗酸化性安定剤を評価した。こ
れらのいずれも分子を十分に安定させなかったが、抗酸化性安定剤を含有しない組成物と
比較して、SECによる凝集生成物への四ナトリウムEDTAおよびクエン酸ナトリウム
の小さい安定化作用が見られた(データ示さず)。
さらなる研究では、Doeアプローチにより150mg/mLのセクキヌマブ濃度を使
用して、システイン、四ナトリウムEDTAおよびL-メチオニンの安定剤を10mMの
濃度で評価し、安定剤なしと比較した。組成物をPFSに充填し、長期(5℃)、促進(
25℃)およびストレス下(40℃)の条件下での2カ月安定性研究に置き、物理的安定
性(AP-SEC、DLS、濁度、光暗黒化による可視的および亜可視的粒子)、化学的
安定性(CEXによる純度、RP-HPLCによる純度、色)および生物学的活性(Cy
s-CEXによる活性、遊離SH基)の指標に関して評価した。さらに、凍結融解(-2
0℃から室温を5サイクル)および振盪ストレス(150rpmで1週間)を、2mLバ
イアルに充填した組成物に加えた。
用して、システイン、四ナトリウムEDTAおよびL-メチオニンの安定剤を10mMの
濃度で評価し、安定剤なしと比較した。組成物をPFSに充填し、長期(5℃)、促進(
25℃)およびストレス下(40℃)の条件下での2カ月安定性研究に置き、物理的安定
性(AP-SEC、DLS、濁度、光暗黒化による可視的および亜可視的粒子)、化学的
安定性(CEXによる純度、RP-HPLCによる純度、色)および生物学的活性(Cy
s-CEXによる活性、遊離SH基)の指標に関して評価した。さらに、凍結融解(-2
0℃から室温を5サイクル)および振盪ストレス(150rpmで1週間)を、2mLバ
イアルに充填した組成物に加えた。
セクキヌマブにとっては、L-メチオニンが最良の第2の群の安定剤であると見出され
た。これは、CEXによる純度およびRP-HPLCによる純度およびより低い濁度レベ
ルおよび可視的粒子数によって測定したときの、より高い純度レベルによって実証された
。安定剤なしの組成物と比較して、L-メチオニンの存在下で有意により優れた安定性が
示された。L-メチオニンを有する組成物は、25℃および40℃の促進条件で8週間の
安定性の後に、AP-SECのより低いレベル、より一貫したDLSデータ、より低い濁
度およびRP-HPLCによるプレメインピーク種のより少ない量を有した。EDTAは
、AP-SEC、DLS、CEXによる塩基性変異体およびRP-HPLCによるプレメ
インピーク種の増加のために、不利だった。様々な分析方法によって示される通り、シス
テインはほとんど全ての凝集および分解生成物の増加につながる。
た。これは、CEXによる純度およびRP-HPLCによる純度およびより低い濁度レベ
ルおよび可視的粒子数によって測定したときの、より高い純度レベルによって実証された
。安定剤なしの組成物と比較して、L-メチオニンの存在下で有意により優れた安定性が
示された。L-メチオニンを有する組成物は、25℃および40℃の促進条件で8週間の
安定性の後に、AP-SECのより低いレベル、より一貫したDLSデータ、より低い濁
度およびRP-HPLCによるプレメインピーク種のより少ない量を有した。EDTAは
、AP-SEC、DLS、CEXによる塩基性変異体およびRP-HPLCによるプレメ
インピーク種の増加のために、不利だった。様々な分析方法によって示される通り、シス
テインはほとんど全ての凝集および分解生成物の増加につながる。
図1は、異なる条件下での保存の後の選択された品質属性を掲載する。L-メチオニン
だけが、セクキヌマブへの一貫した安定化作用を有することが観察された。安定化作用は
、RP-HPLC(図1B)およびAP-SEC(図1D)によるプレメインピーク種で
特に観察された。さらなる影響が、濁度およびDLSによる流体力学的半径でも観察され
た。セクキヌマブ品質属性に対する異なるL-メチオニン濃度の影響は、以降の研究で評
価した。
だけが、セクキヌマブへの一貫した安定化作用を有することが観察された。安定化作用は
、RP-HPLC(図1B)およびAP-SEC(図1D)によるプレメインピーク種で
特に観察された。さらなる影響が、濁度およびDLSによる流体力学的半径でも観察され
た。セクキヌマブ品質属性に対する異なるL-メチオニン濃度の影響は、以降の研究で評
価した。
図2は、L-メチオニンの存在下および非存在下のヒスチジン緩衝剤pH5.8中の、
25mg/mLのセクキヌマブ濃度および225mMのトレハロース濃度および0.02
%のポリソルベート80濃度において25℃での保存の間の、RP-HPLCによるプレ
メインピーク種の変化を示す。組成物を2mLバイアルに充填し、ストレス条件下で最高
3カ月間保存した。黒色の破線は0mMのL-メチオニンを含有する組成物で得られた値
への線形あてはめを表し、灰色の破線は10mMのL-メチオニンを含有する組成物で得
られた値への線形あてはめを表す。明らかに、L-メチオニンの存在下で低減された分解
カイネティクスが観察された。
25mg/mLのセクキヌマブ濃度および225mMのトレハロース濃度および0.02
%のポリソルベート80濃度において25℃での保存の間の、RP-HPLCによるプレ
メインピーク種の変化を示す。組成物を2mLバイアルに充填し、ストレス条件下で最高
3カ月間保存した。黒色の破線は0mMのL-メチオニンを含有する組成物で得られた値
への線形あてはめを表し、灰色の破線は10mMのL-メチオニンを含有する組成物で得
られた値への線形あてはめを表す。明らかに、L-メチオニンの存在下で低減された分解
カイネティクスが観察された。
150mg/mLセクキヌマブを含有する組成物について、濃度依存性の影響も観察さ
れた。200mMから300mMの間の濃度のトレハロース、0.01%から0.04%
の間のポリソルベート80ならびに0mM~10mMのL-メチオニンを含有する組成物
で、研究を実行した。組成物を1mLのPFSに充填し、長期、促進およびストレス条件
下で最高3カ月間保存した。セクキヌマブの物理的(AP-SEC、DLS、光暗黒化に
よる亜可視的粒子および可視的粒子、濁度)および化学的(CEXによる純度、RP-H
PLCによる純度、色)安定性ならびに生物学的活性をモニタリングした。
れた。200mMから300mMの間の濃度のトレハロース、0.01%から0.04%
の間のポリソルベート80ならびに0mM~10mMのL-メチオニンを含有する組成物
で、研究を実行した。組成物を1mLのPFSに充填し、長期、促進およびストレス条件
下で最高3カ月間保存した。セクキヌマブの物理的(AP-SEC、DLS、光暗黒化に
よる亜可視的粒子および可視的粒子、濁度)および化学的(CEXによる純度、RP-H
PLCによる純度、色)安定性ならびに生物学的活性をモニタリングした。
図3は、25℃で6カ月間の保存の後の、RP-HPLCによるプレメインピーク種を
示す。分解に対するトレハロースおよびポリソルベート80の影響は無視できたのに対し
て、明らかに低減された分解レベルがL-メチオニンの存在下で観察された。この影響は
、L-メチオニンの有り無しでセクキヌマブ安定性を比較してより顕著であったが、2.
5~10mMのL-メチオニンの範囲で濃度依存性も観察された。
示す。分解に対するトレハロースおよびポリソルベート80の影響は無視できたのに対し
て、明らかに低減された分解レベルがL-メチオニンの存在下で観察された。この影響は
、L-メチオニンの有り無しでセクキヌマブ安定性を比較してより顕著であったが、2.
5~10mMのL-メチオニンの範囲で濃度依存性も観察された。
1mLのPFSに充填された、ヒスチジン緩衝剤pH5.8の中の150mg/mLセ
クキヌマブ、200mMトレハロース、0.02%ポリソルベート80を含有する組成物
での長期保存(最高30カ月)の後に、L-メチオニンの同じ安定化作用が観察された。
図4は、5℃で最高30カ月間の保存の間の、AP-SEC(A)およびRP-HPLC
によるプレメインピーク種(B)を示す。黒色の破線は5mMのL-メチオニンを含有す
る組成物で得られた値への線形あてはめを表し、灰色の破線は0mMのL-メチオニンを
含有する組成物で得られた値への線形あてはめを表す。明らかに、L-メチオニンの存在
下で低減された分解カイネティクスが観察された。
クキヌマブ、200mMトレハロース、0.02%ポリソルベート80を含有する組成物
での長期保存(最高30カ月)の後に、L-メチオニンの同じ安定化作用が観察された。
図4は、5℃で最高30カ月間の保存の間の、AP-SEC(A)およびRP-HPLC
によるプレメインピーク種(B)を示す。黒色の破線は5mMのL-メチオニンを含有す
る組成物で得られた値への線形あてはめを表し、灰色の破線は0mMのL-メチオニンを
含有する組成物で得られた値への線形あてはめを表す。明らかに、L-メチオニンの存在
下で低減された分解カイネティクスが観察された。
セクキヌマブ安定性(150mg/mL、トレハロース200mM、ポリソルベート8
0 0.02%、ヒスチジン緩衝剤pH5.8)に及ぼすL-メチオニン濃度(0~20
mM)の影響を評価した研究で、濃度依存性がさらに確認された。異なる組成物をPFS
に充填し、長期および促進条件で13カ月間ならびに30カ月間(5℃のみ)保存した。
以前のスクリーン(RP-HPLCによる純度、SECによる純度、濁度)で安定性を示
すことが観察された、選択された分析技術のセットによってセクキヌマブ安定性を評価し
た。濁度測定からは、明らかな傾向を結論づけることができなかった。しかし、AP-S
ECおよびRP-HPLCによるプレメインピーク種は、L-メチオニン濃度への明らか
な依存を示した。この影響はリアルタイム保存条件で小さかったが、明瞭な差が25℃で
観察された(図5)。
0 0.02%、ヒスチジン緩衝剤pH5.8)に及ぼすL-メチオニン濃度(0~20
mM)の影響を評価した研究で、濃度依存性がさらに確認された。異なる組成物をPFS
に充填し、長期および促進条件で13カ月間ならびに30カ月間(5℃のみ)保存した。
以前のスクリーン(RP-HPLCによる純度、SECによる純度、濁度)で安定性を示
すことが観察された、選択された分析技術のセットによってセクキヌマブ安定性を評価し
た。濁度測定からは、明らかな傾向を結論づけることができなかった。しかし、AP-S
ECおよびRP-HPLCによるプレメインピーク種は、L-メチオニン濃度への明らか
な依存を示した。この影響はリアルタイム保存条件で小さかったが、明瞭な差が25℃で
観察された(図5)。
25℃保存での13カ月の保存の後、L-メチオニンのない組成物中のSECによる凝
集体のレベルは、t0で1%未満の出発レベルから4.5%増加した。組成物でのL-メ
チオニンの添加により、凝集体形成のこの増加は、2.5mMで3.5%、5mMで3.
0%および20mMのL-メチオニンで2.2%に低減された。5℃では、L-メチオニ
ンのない組成物と20mMのL-メチオニンを有する組成物の間の差は、わずか0.3%
であった。RP-HPLCによるプレメインピーク種は、0mMのL-メチオニンを含有
する試料で、25℃で13カ月の保存の間に、9.1%から42.7%に増加した。RP
-HPLCによるプレメインピーク種のこの増加は、2.5mMで39.4%、5.0m
Mで37.8%および20mMのL-メチオニン含有試料で34.5%に低減された。要
約すると、L-メチオニンの存在下でPFSにおいて5℃および25℃で保存の間に、A
P-SECおよびRP-HPLCによるプレメインピーク種の低減したレベルが観察され
た。25℃で保存の後に差がより明瞭であるのが観察されたが、5℃で保存の後にも検出
可能だった。
集体のレベルは、t0で1%未満の出発レベルから4.5%増加した。組成物でのL-メ
チオニンの添加により、凝集体形成のこの増加は、2.5mMで3.5%、5mMで3.
0%および20mMのL-メチオニンで2.2%に低減された。5℃では、L-メチオニ
ンのない組成物と20mMのL-メチオニンを有する組成物の間の差は、わずか0.3%
であった。RP-HPLCによるプレメインピーク種は、0mMのL-メチオニンを含有
する試料で、25℃で13カ月の保存の間に、9.1%から42.7%に増加した。RP
-HPLCによるプレメインピーク種のこの増加は、2.5mMで39.4%、5.0m
Mで37.8%および20mMのL-メチオニン含有試料で34.5%に低減された。要
約すると、L-メチオニンの存在下でPFSにおいて5℃および25℃で保存の間に、A
P-SECおよびRP-HPLCによるプレメインピーク種の低減したレベルが観察され
た。25℃で保存の後に差がより明瞭であるのが観察されたが、5℃で保存の後にも検出
可能だった。
既に2.5mMのL-メチオニンのレベルにおいて、L-メチオニンなしの組成物と比
較して分解速度が明確に低減された。これは、0、2.5および5.0mMのL-メチオ
ニンの存在下でセクキヌマブ安定性を比較したさらなる研究でも確認された。意図した保
存条件で24カ月の保存の後に、2.5mMおよび5.0mMのL-メチオニンを含有す
る組成物の間で、RP-HPLCによる純度、SECによる純度ならびに濁度において差
は観察されなかった。
較して分解速度が明確に低減された。これは、0、2.5および5.0mMのL-メチオ
ニンの存在下でセクキヌマブ安定性を比較したさらなる研究でも確認された。意図した保
存条件で24カ月の保存の後に、2.5mMおよび5.0mMのL-メチオニンを含有す
る組成物の間で、RP-HPLCによる純度、SECによる純度ならびに濁度において差
は観察されなかった。
バイアル中の液体抗体組成物へのL-メチオニンの添加は、AP-SECおよびCE-
SDS(非還元)による不純物も減少させた(図6)。興味深いことに、25mg/mL
セクキヌマブを有するバイアル中の液体抗体組成物で、低減されたL-メチオニン濃度依
存性が観察され(図6)、より低い抗体濃度を有する組成物で抗体の完全性および安定性
を維持するために、より低い濃度のL-メチオニンが十分であることを示唆する。
SDS(非還元)による不純物も減少させた(図6)。興味深いことに、25mg/mL
セクキヌマブを有するバイアル中の液体抗体組成物で、低減されたL-メチオニン濃度依
存性が観察され(図6)、より低い抗体濃度を有する組成物で抗体の完全性および安定性
を維持するために、より低い濃度のL-メチオニンが十分であることを示唆する。
上の実験からの合わせたデータに基づき、少なくとも2.5mM(好ましくは約5mM
)のメチオニン濃度がセクキヌマブの液体組成物に理想的であり、他の第2の群の安定剤
より優れている。
)のメチオニン濃度がセクキヌマブの液体組成物に理想的であり、他の第2の群の安定剤
より優れている。
1.1.2 実施例2:ヘッドスペース酸素含量
1.1.2.1 一次包装-PFS:
150mg/mLセクキヌマブの濃度で、およびヒスチジン緩衝剤pH5.8中に20
0mMトレハロース、5mM L-メチオニン、0.02%ポリソルベート80を有する
組成物で、ヘッドスペース酸素含量のセクキヌマブ安定性に及ぼす影響を評価した。様々
なPFS供給業者からの1mL PFSに、組成物を充填した。ヘッドスペース酸素含量
は、13%から15%の間(0.5mL充填体積)、またはそれぞれ3~4%(0.5m
L充填体積)/7~8%(1.0mL充填体積)であると測定された。試料を、長期、促
進およびストレス条件下で最高6カ月間保存した。選択した組成物を、長期の条件下で最
高24カ月間保存した。セクキヌマブ安定性は、SECによる純度、RP-HPLCによ
る純度、CEXによる純度、CE-SDS(非還元)による純度、濁度、色、遊離SH基
、生物学的活性、光暗黒化による亜可視的および可視的粒子によってモニタリングした。
1.1.2.1 一次包装-PFS:
150mg/mLセクキヌマブの濃度で、およびヒスチジン緩衝剤pH5.8中に20
0mMトレハロース、5mM L-メチオニン、0.02%ポリソルベート80を有する
組成物で、ヘッドスペース酸素含量のセクキヌマブ安定性に及ぼす影響を評価した。様々
なPFS供給業者からの1mL PFSに、組成物を充填した。ヘッドスペース酸素含量
は、13%から15%の間(0.5mL充填体積)、またはそれぞれ3~4%(0.5m
L充填体積)/7~8%(1.0mL充填体積)であると測定された。試料を、長期、促
進およびストレス条件下で最高6カ月間保存した。選択した組成物を、長期の条件下で最
高24カ月間保存した。セクキヌマブ安定性は、SECによる純度、RP-HPLCによ
る純度、CEXによる純度、CE-SDS(非還元)による純度、濁度、色、遊離SH基
、生物学的活性、光暗黒化による亜可視的および可視的粒子によってモニタリングした。
RP-HPLCによるプレメインピーク種およびAP-SECへのヘッドスペース酸素
含量の影響は、長期、促進およびストレス条件下で観察した。図7は、25℃で最高9カ
月間の保存の間のAP-SECを示す。明らかに、13~15%のヘッドスペース酸素含
量を有するPFSは、25℃で増加した凝集を示した。しかし、2~8℃の保存条件下で
のヘッドスペース酸素含量と比較して、凝集体レベルの絶対差はほとんどなかった(6カ
月データ)(データ示さず)。
含量の影響は、長期、促進およびストレス条件下で観察した。図7は、25℃で最高9カ
月間の保存の間のAP-SECを示す。明らかに、13~15%のヘッドスペース酸素含
量を有するPFSは、25℃で増加した凝集を示した。しかし、2~8℃の保存条件下で
のヘッドスペース酸素含量と比較して、凝集体レベルの絶対差はほとんどなかった(6カ
月データ)(データ示さず)。
セクキヌマブの品質属性(濁度、SECによる純度、RP-HPLCによる純度、CE
-SDS(非還元)による純度、遊離SH基、生物学的活性、光暗黒化による亜可視的粒
子、可視的粒子、色)に及ぼす6%~21%(すなわち、パージなし)の範囲の異なるヘ
ッドスペース酸素含量レベルの影響を、5℃で12カ月、ならびに促進条件下(25℃)
で6カ月およびストレス条件下(40℃)で3カ月の保存の間にさらに評価した。150
mg/mLのセクキヌマブで、およびヒスチジン緩衝剤pH5.8中に200mMトレハ
ロース、5mM L-メチオニン、0.02%ポリソルベート80を有する組成物で研究
を実行した。試料をPFSに充填し、認定酸素混合気でパージして、目標のヘッドスペー
ス酸素含量を与えた。
-SDS(非還元)による純度、遊離SH基、生物学的活性、光暗黒化による亜可視的粒
子、可視的粒子、色)に及ぼす6%~21%(すなわち、パージなし)の範囲の異なるヘ
ッドスペース酸素含量レベルの影響を、5℃で12カ月、ならびに促進条件下(25℃)
で6カ月およびストレス条件下(40℃)で3カ月の保存の間にさらに評価した。150
mg/mLのセクキヌマブで、およびヒスチジン緩衝剤pH5.8中に200mMトレハ
ロース、5mM L-メチオニン、0.02%ポリソルベート80を有する組成物で研究
を実行した。試料をPFSに充填し、認定酸素混合気でパージして、目標のヘッドスペー
ス酸素含量を与えた。
保存時間にわたって、濁度の変化は観察されず;光暗黒化による亜可視的粒子、色およ
び遊離SH基に対するヘッドスペース酸素含量の明瞭な影響は観察されず、異なるヘッド
スペース酸素含量試料間の差は方法のばらつきの範囲内であった。メチオニン濃度は5℃
または25℃での保存の間、関連した変化を示さず、ヘッドスペース酸素含量に関係なく
、5℃で12カ月後に4.9mM(初期値4.9~5.0mM)であることが観察された
。
び遊離SH基に対するヘッドスペース酸素含量の明瞭な影響は観察されず、異なるヘッド
スペース酸素含量試料間の差は方法のばらつきの範囲内であった。メチオニン濃度は5℃
または25℃での保存の間、関連した変化を示さず、ヘッドスペース酸素含量に関係なく
、5℃で12カ月後に4.9mM(初期値4.9~5.0mM)であることが観察された
。
SECによる凝集生成物へのヘッドスペース酸素含量の比較的大きな影響を示した本発
明者らの以前の知見と対照的に、この実験では、パージされていない参照試料でさえ、意
図した保存条件(5℃)で最高12カ月間の保存の間、小さい変化だけが観察された。試
験した異なる安定性時点(2~8℃で最高12カ月の保存および25℃で最高6カ月の保
存)について、ヘッドスペース中に異なる酸素レベルを有する試料の間で、SECによる
純度および凝集体で関連した差は観察されなかった(図8)。対照的に、本発明者らは、
ヘッドスペース酸素含量の増加に伴う、RP-HPLCによる主純度の増加に気づいた。
5℃(12カ月の保存の後)(データ示さず)および25℃(6カ月の保存の後)で、こ
れは観察された(図9)。新しいピークは出現しなかった。
明者らの以前の知見と対照的に、この実験では、パージされていない参照試料でさえ、意
図した保存条件(5℃)で最高12カ月間の保存の間、小さい変化だけが観察された。試
験した異なる安定性時点(2~8℃で最高12カ月の保存および25℃で最高6カ月の保
存)について、ヘッドスペース中に異なる酸素レベルを有する試料の間で、SECによる
純度および凝集体で関連した差は観察されなかった(図8)。対照的に、本発明者らは、
ヘッドスペース酸素含量の増加に伴う、RP-HPLCによる主純度の増加に気づいた。
5℃(12カ月の保存の後)(データ示さず)および25℃(6カ月の保存の後)で、こ
れは観察された(図9)。新しいピークは出現しなかった。
1.1.2.2 一次包装-バイアル:
組成物を2mLバイアルに充填し、冷蔵条件下で12カ月間、ならびに促進およびスト
レス条件下で最高3カ月間保存した。表5~7は、5mMのL-メチオニンの存在下およ
び非存在下の、ヒスチジン緩衝剤pH5.8中の、25mg/mLのセクキヌマブ濃度お
よび225mMのトレハロース濃度および0.02%のポリソルベート80濃度における
、5℃、25℃および40℃での保存の間の、RP-HPLCによるプレメインピーク種
およびSEC-APの変化を要約する。
組成物を2mLバイアルに充填し、冷蔵条件下で12カ月間、ならびに促進およびスト
レス条件下で最高3カ月間保存した。表5~7は、5mMのL-メチオニンの存在下およ
び非存在下の、ヒスチジン緩衝剤pH5.8中の、25mg/mLのセクキヌマブ濃度お
よび225mMのトレハロース濃度および0.02%のポリソルベート80濃度における
、5℃、25℃および40℃での保存の間の、RP-HPLCによるプレメインピーク種
およびSEC-APの変化を要約する。
25mg/mlセクキヌマブのバイアル液剤へのヘッドスペース酸素含量の影響は、5
℃で12カ月の後(5%ヘッドスペース酸素含量で4.5%対20%ヘッドスペース酸素
含量で7.1%、表5を参照)、25℃で3カ月の後(5%ヘッドスペース酸素含量で1
7.9%対20%酸素で20.6%、表6を参照)、および40℃で3カ月の後(5%ヘ
ッドスペース酸素含量で40.6%対20%ヘッドスペース酸素含量で46.2%、表6
を参照)のRP-HPLCによるプレメインピーク種によって見られる。40℃で3カ月
の後にAP-SECについて同じ傾向を導き出すことができる(5%ヘッドスペース酸素
含量で1.8%対20%ヘッドスペース酸素含量で2.5%、表6を参照)。さらに、よ
り低いヘッドスペース酸素含量と組み合わせたとき、L-メチオニン濃度はさらなる影響
を有する。例えば、5℃で12カ月間の保存の後に5%酸素ヘッドスペース含有量データ
を含有する組成物でRP-HPLCによるプレメインピーク種を比較すると、5mMのL
-メチオニンを有する組成物の4.5%(表5)と比較して、L-メチオニンを含有して
いない組成物で6.1%(表7)が見出された。25℃で3カ月の後(5%~20%酸素
:L-メチオニンの非存在下で20.9~25.5%(表8)対5mM L-メチオニン
の存在下で17.9~25.5%(表6))、および40℃で3カ月の後(5%~20%
酸素:L-メチオニンの非存在下で44.6~50.9%(表8)対5mM L-メチオ
ニンの存在下で40.6~46.2%(表6))に、同じ差が、RP-HPLCによるプ
レメインピーク種で見られる。
℃で12カ月の後(5%ヘッドスペース酸素含量で4.5%対20%ヘッドスペース酸素
含量で7.1%、表5を参照)、25℃で3カ月の後(5%ヘッドスペース酸素含量で1
7.9%対20%酸素で20.6%、表6を参照)、および40℃で3カ月の後(5%ヘ
ッドスペース酸素含量で40.6%対20%ヘッドスペース酸素含量で46.2%、表6
を参照)のRP-HPLCによるプレメインピーク種によって見られる。40℃で3カ月
の後にAP-SECについて同じ傾向を導き出すことができる(5%ヘッドスペース酸素
含量で1.8%対20%ヘッドスペース酸素含量で2.5%、表6を参照)。さらに、よ
り低いヘッドスペース酸素含量と組み合わせたとき、L-メチオニン濃度はさらなる影響
を有する。例えば、5℃で12カ月間の保存の後に5%酸素ヘッドスペース含有量データ
を含有する組成物でRP-HPLCによるプレメインピーク種を比較すると、5mMのL
-メチオニンを有する組成物の4.5%(表5)と比較して、L-メチオニンを含有して
いない組成物で6.1%(表7)が見出された。25℃で3カ月の後(5%~20%酸素
:L-メチオニンの非存在下で20.9~25.5%(表8)対5mM L-メチオニン
の存在下で17.9~25.5%(表6))、および40℃で3カ月の後(5%~20%
酸素:L-メチオニンの非存在下で44.6~50.9%(表8)対5mM L-メチオ
ニンの存在下で40.6~46.2%(表6))に、同じ差が、RP-HPLCによるプ
レメインピーク種で見られる。
上記の実験に基づき、PFSおよびバイアル(RP-HPLCによるプレメインピーク
種によって評価したとき)の両方で液体組成物の安定性を増強することにおいて、ヘッド
スペース酸素含量を約12%未満まで減少させる窒素パージは有益であるとみなされる。
種によって評価したとき)の両方で液体組成物の安定性を増強することにおいて、ヘッド
スペース酸素含量を約12%未満まで減少させる窒素パージは有益であるとみなされる。
1.1.3 実施例3:L-メチオニン濃度およびヘッドスペース酸素含量の相互作用
さらなる研究は、L-メチオニン濃度とヘッドスペース酸素含量の間の相互作用を評価
した。2.5~7.5mMの範囲のL-メチオニンおよび3から9%の間のヘッドスペー
ス酸素含量を含有する組成物を調製した。組成物をPFSに充填し、長期および促進条件
下で6カ月間保存した。関連するセクキヌマブ品質属性(SECによる純度、RP-HP
LCによる純度;CEXによる純度、遊離SH基、生物学的活性、光暗黒化による亜可視
的および可視的粒子、溶液の濁度および色)を、3および6カ月の保存の後にモニタリン
グした。図10は、L-メチオニンおよびヘッドスペース酸素含量に対応する、25℃で
6カ月間の保存の後のAP-SECによる純度を示す。AP-SECによる純度を使用し
て分析したとき、試験した範囲で相互作用は観察されなかった。
さらなる研究は、L-メチオニン濃度とヘッドスペース酸素含量の間の相互作用を評価
した。2.5~7.5mMの範囲のL-メチオニンおよび3から9%の間のヘッドスペー
ス酸素含量を含有する組成物を調製した。組成物をPFSに充填し、長期および促進条件
下で6カ月間保存した。関連するセクキヌマブ品質属性(SECによる純度、RP-HP
LCによる純度;CEXによる純度、遊離SH基、生物学的活性、光暗黒化による亜可視
的および可視的粒子、溶液の濁度および色)を、3および6カ月の保存の後にモニタリン
グした。図10は、L-メチオニンおよびヘッドスペース酸素含量に対応する、25℃で
6カ月間の保存の後のAP-SECによる純度を示す。AP-SECによる純度を使用し
て分析したとき、試験した範囲で相互作用は観察されなかった。
別の研究では、低減されたヘッドスペース酸素含量およびL-メチオニン濃度の影響を
、150mg/mLのセクキヌマブ濃度で評価した。組成物は、270mMマンニトール
、0.04%ポリソルベート80および0.15%~2%の範囲の異なるL-メチオニン
濃度を含んでいた。組成物を2mLガラスバイアルに充填し、窒素でパージしたかまたは
せず、長期、促進およびストレス条件下で最高6カ月間保存した。
、150mg/mLのセクキヌマブ濃度で評価した。組成物は、270mMマンニトール
、0.04%ポリソルベート80および0.15%~2%の範囲の異なるL-メチオニン
濃度を含んでいた。組成物を2mLガラスバイアルに充填し、窒素でパージしたかまたは
せず、長期、促進およびストレス条件下で最高6カ月間保存した。
図11は、0.15%(10mM)、1%(67mM)または2%(134mM)のL
-メチオニンおよび窒素または空気ヘッドスペースを含有する組成物中で最高36カ月間
の保存の後の、RP-HPLCによるプレメインピーク種を表す。前に観察されたように
、RP-HPLCによるプレメインピーク種はより高い量のL-メチオニンを含有する組
成物でより低いレベルであった。ヘッドスペースを窒素でパージしたとき、同じ組成物は
RP-HPLCによるプレメインピーク種のより低いレベルを示した。
-メチオニンおよび窒素または空気ヘッドスペースを含有する組成物中で最高36カ月間
の保存の後の、RP-HPLCによるプレメインピーク種を表す。前に観察されたように
、RP-HPLCによるプレメインピーク種はより高い量のL-メチオニンを含有する組
成物でより低いレベルであった。ヘッドスペースを窒素でパージしたとき、同じ組成物は
RP-HPLCによるプレメインピーク種のより低いレベルを示した。
一次包装としてバイアルおよびPFSを使用した様々な実験からの合わせたデータに基
づき、少なくとも約2.5mMのL-メチオニン濃度と組み合わせた約12%未満のヘッ
ドスペース酸素含量が、セクキヌマブの液体組成物に理想的である。
づき、少なくとも約2.5mMのL-メチオニン濃度と組み合わせた約12%未満のヘッ
ドスペース酸素含量が、セクキヌマブの液体組成物に理想的である。
1.1.4 実施例4:pH
セクキヌマブ安定性に対するpHの影響は、4.0から7.5の間のpH範囲の、90
mMの塩化ナトリウムを含有する100mMクエン酸/リン酸ナトリウム緩衝剤中の10
mg/mlの濃度で最初に評価した。試料は、5℃および40℃で3週間保存した。並行
して、≦-60℃から室温への5回の凍結融解の後のセクキヌマブ安定性をモニタリング
した。
セクキヌマブ安定性に対するpHの影響は、4.0から7.5の間のpH範囲の、90
mMの塩化ナトリウムを含有する100mMクエン酸/リン酸ナトリウム緩衝剤中の10
mg/mlの濃度で最初に評価した。試料は、5℃および40℃で3週間保存した。並行
して、≦-60℃から室温への5回の凍結融解の後のセクキヌマブ安定性をモニタリング
した。
セクキヌマにとって最適なpHは、分析した分解経路によって異なった。凝集およびタ
ンパク質分解はSECによる純度、SDS-PAGE(還元)による純度によって判定し
、LLSによる平均分子量はpH5.7~6.2で最小であったが、CEXによる純度に
最適なpHはpH5.3であった。活性セクキヌマブは各軽鎖の上に1つの遊離システイ
ン残基を含有し、このように、1モルのセクキヌマブにつき2モルのチオール基が予想さ
れる。遊離SH基の低減したレベルはセクキヌマブの生物学的活性の喪失と相関するので
、エルマン試薬に基づく方法を使用して遊離SH基を数量化した。pH4.3だけで、1
モルにつき1.94モルのわずかにより低い値が観察された。セクキヌマブの凍結融解抵
抗性をSECによる純度によってモニタリングし、LLSによる平均分子量はpH5.3
~5.7で最大であった。セクキヌマブをさらに製剤化するために、pH5.8が選択さ
れた。
ンパク質分解はSECによる純度、SDS-PAGE(還元)による純度によって判定し
、LLSによる平均分子量はpH5.7~6.2で最小であったが、CEXによる純度に
最適なpHはpH5.3であった。活性セクキヌマブは各軽鎖の上に1つの遊離システイ
ン残基を含有し、このように、1モルのセクキヌマブにつき2モルのチオール基が予想さ
れる。遊離SH基の低減したレベルはセクキヌマブの生物学的活性の喪失と相関するので
、エルマン試薬に基づく方法を使用して遊離SH基を数量化した。pH4.3だけで、1
モルにつき1.94モルのわずかにより低い値が観察された。セクキヌマブの凍結融解抵
抗性をSECによる純度によってモニタリングし、LLSによる平均分子量はpH5.3
~5.7で最大であった。セクキヌマブをさらに製剤化するために、pH5.8が選択さ
れた。
セクキヌマブ安定性に対するpHの影響に関するさらなる研究を、Doeアプローチを
使用してPFSで実行した。5.2~5.8の範囲内のpHの影響を、150mg/mL
のセクキヌマブ濃度で評価した。組成物を、長期(5℃)、促進(25℃)およびストレ
ス(40℃)の条件下での2カ月安定性研究に置き、物理的安定性(AP-SEC、DL
S、濁度、光暗黒化による可視的および亜可視的粒子)、化学的安定性(CEXによる純
度、RP-HPLCによる純度、色)および生物学的活性(Cys-CEXによる活性、
遊離SH基)の指標に関して評価した。さらに、凍結融解(-20℃から室温を5サイク
ル)および振盪ストレス(150rpmで1週間)を、2mLバイアルに充填した組成物
に加えた。調査した範囲内のpH値は、セクキヌマブ安定性(AP-SEC、DP-SE
C、DLS、CEXによる塩基性変異体、RP-HPLCによる純度)に有意に影響を及
ぼすことが見出された。以前の研究からの結果は、pH5.8が理想的である(AP-S
EC、DP-SECおよびRP-HPLCによるプレメインピーク種)ことに関して確認
された(図12)。
使用してPFSで実行した。5.2~5.8の範囲内のpHの影響を、150mg/mL
のセクキヌマブ濃度で評価した。組成物を、長期(5℃)、促進(25℃)およびストレ
ス(40℃)の条件下での2カ月安定性研究に置き、物理的安定性(AP-SEC、DL
S、濁度、光暗黒化による可視的および亜可視的粒子)、化学的安定性(CEXによる純
度、RP-HPLCによる純度、色)および生物学的活性(Cys-CEXによる活性、
遊離SH基)の指標に関して評価した。さらに、凍結融解(-20℃から室温を5サイク
ル)および振盪ストレス(150rpmで1週間)を、2mLバイアルに充填した組成物
に加えた。調査した範囲内のpH値は、セクキヌマブ安定性(AP-SEC、DP-SE
C、DLS、CEXによる塩基性変異体、RP-HPLCによる純度)に有意に影響を及
ぼすことが見出された。以前の研究からの結果は、pH5.8が理想的である(AP-S
EC、DP-SECおよびRP-HPLCによるプレメインピーク種)ことに関して確認
された(図12)。
150mg/mLの濃度のセクキヌマブ、トレハロース200mM、2.5~7.5m
Mの範囲内のL-メチオニンおよび3から9%の間のヘッドスペース酸素含量を含有する
組成物で、pHの影響をさらに評価した。ヒスチジン緩衝剤のpHは、5.4から6.2
の間で変動した。組成物をPFSに充填し、長期および促進条件下で6カ月間保存した。
関連するセクキヌマブ品質属性(SECによる純度、RP-HPLCによる純度;CEX
による純度、遊離SH基、生物学的活性、光暗黒化による亜可視的粒子、可視的粒子、溶
液の濁度および色)を、3および6カ月の保存の後にモニタリングした。図13は、5℃
での保存の後のセクキヌマブ品質属性に対するpHの影響を表す。増加した濁度、AP-
SECおよびCEXによる酸性変異体ならびに減少したSECによる純度がより高いpH
値で観察され、初期スクリーニングからの観察結果をさらに確認した。
Mの範囲内のL-メチオニンおよび3から9%の間のヘッドスペース酸素含量を含有する
組成物で、pHの影響をさらに評価した。ヒスチジン緩衝剤のpHは、5.4から6.2
の間で変動した。組成物をPFSに充填し、長期および促進条件下で6カ月間保存した。
関連するセクキヌマブ品質属性(SECによる純度、RP-HPLCによる純度;CEX
による純度、遊離SH基、生物学的活性、光暗黒化による亜可視的粒子、可視的粒子、溶
液の濁度および色)を、3および6カ月の保存の後にモニタリングした。図13は、5℃
での保存の後のセクキヌマブ品質属性に対するpHの影響を表す。増加した濁度、AP-
SECおよびCEXによる酸性変異体ならびに減少したSECによる純度がより高いpH
値で観察され、初期スクリーニングからの観察結果をさらに確認した。
様々な実験からの合わせたデータに基づき、約5.2~約6.2のpH範囲がセクキヌ
マブの液体組成物に理想的である。
マブの液体組成物に理想的である。
1.2 パート2-セクキヌマブ液体状態安定性へのより小さい影響を有する賦形剤の
詳細な分析(安定剤、界面活性剤および緩衝剤)
1.2.1 実施例5:安定剤の選択は、安定性にほとんど影響しない
長期保存条件ならびに促進およびストレス条件での保存中のセクキヌマブの可溶性およ
び不溶性凝集体形成(AP-SEC、SDS-PAGEによる純度、光散乱技術)、化学
的安定性(RP-HPLCによる純度、CEXによる純度、色)および生物学的活性(C
ys-CEXによる活性、遊離SH基、生物学的活性)に関する、異なる安定剤の評価に
重点を置いた液体剤形のための初期組成物の開発。
詳細な分析(安定剤、界面活性剤および緩衝剤)
1.2.1 実施例5:安定剤の選択は、安定性にほとんど影響しない
長期保存条件ならびに促進およびストレス条件での保存中のセクキヌマブの可溶性およ
び不溶性凝集体形成(AP-SEC、SDS-PAGEによる純度、光散乱技術)、化学
的安定性(RP-HPLCによる純度、CEXによる純度、色)および生物学的活性(C
ys-CEXによる活性、遊離SH基、生物学的活性)に関する、異なる安定剤の評価に
重点を置いた液体剤形のための初期組成物の開発。
安定剤を、3つの異なるクラスに分けた:第1の群は、非イオン性(マンニトール、ト
レハロース二水和物)およびイオン性(塩化ナトリウムおよび塩酸アルギニン)安定剤を
含んだ。第1の群の全ての安定剤は、安定剤なしのものより利点を提供した。しかし、非
イオン性安定剤(トレハロースおよびマンニトール)は、Cys-CEXによるより低い
凝集体レベルおよびより高い活性によって観察されるように、分子をより良好に安定させ
ることが観察された。
レハロース二水和物)およびイオン性(塩化ナトリウムおよび塩酸アルギニン)安定剤を
含んだ。第1の群の全ての安定剤は、安定剤なしのものより利点を提供した。しかし、非
イオン性安定剤(トレハロースおよびマンニトール)は、Cys-CEXによるより低い
凝集体レベルおよびより高い活性によって観察されるように、分子をより良好に安定させ
ることが観察された。
初期の組成物開発研究からの結論に基づき、DoEアプローチを使用してさらなる研究
がPFSで実行された。安定剤第1群(グリシン、マンニトール、トレハロース二水和物
、塩化ナトリウム)の影響を評価した。組成物を前充填シリンジに充填し、長期、促進お
よびストレスの条件下での2カ月安定性研究に置き、物理的安定性(AP-SEC、DL
S、濁度、光暗黒化による可視的および亜可視的粒子)、化学的安定性(CEXによる純
度、RP-HPLCによる純度、色)および生物学的活性(Cys-CEXによる活性、
遊離SH基)の指標に関して評価した。さらに、凍結融解(-20℃から室温を5サイク
ル)および振盪ストレス(150rpmで1週間)を、2mLバイアルに充填した組成物
に加えた。安定剤クラスIに関して、以前のスクリーニングからの観察が確認された:1
)第1の群の全ての安定剤は、安定剤なしのものより利点を提供した;および2)非イオ
ン性安定剤は、セクキヌマブタンパク質のためのより優れた安定剤であることが見出され
た(図14)。これは、SECによる純度、RP-HPLCによる純度およびDLSによ
る多分散で特に顕著だった。異なる非イオン性安定剤を比較しても、関連した影響は観察
されなかった。
がPFSで実行された。安定剤第1群(グリシン、マンニトール、トレハロース二水和物
、塩化ナトリウム)の影響を評価した。組成物を前充填シリンジに充填し、長期、促進お
よびストレスの条件下での2カ月安定性研究に置き、物理的安定性(AP-SEC、DL
S、濁度、光暗黒化による可視的および亜可視的粒子)、化学的安定性(CEXによる純
度、RP-HPLCによる純度、色)および生物学的活性(Cys-CEXによる活性、
遊離SH基)の指標に関して評価した。さらに、凍結融解(-20℃から室温を5サイク
ル)および振盪ストレス(150rpmで1週間)を、2mLバイアルに充填した組成物
に加えた。安定剤クラスIに関して、以前のスクリーニングからの観察が確認された:1
)第1の群の全ての安定剤は、安定剤なしのものより利点を提供した;および2)非イオ
ン性安定剤は、セクキヌマブタンパク質のためのより優れた安定剤であることが見出され
た(図14)。これは、SECによる純度、RP-HPLCによる純度およびDLSによ
る多分散で特に顕著だった。異なる非イオン性安定剤を比較しても、関連した影響は観察
されなかった。
次に、本発明者らは安定剤クラスI(トレハロース二水和物、200~300mM)の
理想的な濃度を特定した。試料をPFSに充填し、長期、促進およびストレス条件下で最
高3カ月間保存した。セクキヌマブの物理的(AP-SEC、DLS、光暗黒化による亜
可視的粒子、可視的粒子、濁度)および化学的(CEXによる純度、RP-HPLCによ
る純度、色)安定性ならびに生物学的活性をモニタリングした。様々なトレハロース濃度
で、セクキヌマブ品質属性での関連した差は観察されなかった(図3)。
理想的な濃度を特定した。試料をPFSに充填し、長期、促進およびストレス条件下で最
高3カ月間保存した。セクキヌマブの物理的(AP-SEC、DLS、光暗黒化による亜
可視的粒子、可視的粒子、濁度)および化学的(CEXによる純度、RP-HPLCによ
る純度、色)安定性ならびに生物学的活性をモニタリングした。様々なトレハロース濃度
で、セクキヌマブ品質属性での関連した差は観察されなかった(図3)。
1.2.2 実施例6:界面活性剤の選択は、安定性にほとんど影響しない
長期保存条件ならびに促進およびストレス条件での保存中のセクキヌマブの可溶性およ
び不溶性凝集体形成(AP-SEC、SDS-PAGEによる純度、光散乱技術)、化学
的安定性(RP-HPLCによる純度、CEXによる純度、色)および生物学的活性(C
ys-CEXによる活性、遊離SH基、生物学的活性)に関する、異なる賦形剤(例えば
、安定剤および界面活性剤)の評価に重点を置いた150mg/ml液体組成物のための
初期組成物の開発。賦形剤を、3つの異なるクラスに分けた:群IIIは、界面活性剤ポ
リソルベート20および80を含んだ。静止保存の間、界面活性剤なしと比較して0.0
4%の濃度のポリソルベート20と80の間で差は観察されなかった。
長期保存条件ならびに促進およびストレス条件での保存中のセクキヌマブの可溶性およ
び不溶性凝集体形成(AP-SEC、SDS-PAGEによる純度、光散乱技術)、化学
的安定性(RP-HPLCによる純度、CEXによる純度、色)および生物学的活性(C
ys-CEXによる活性、遊離SH基、生物学的活性)に関する、異なる賦形剤(例えば
、安定剤および界面活性剤)の評価に重点を置いた150mg/ml液体組成物のための
初期組成物の開発。賦形剤を、3つの異なるクラスに分けた:群IIIは、界面活性剤ポ
リソルベート20および80を含んだ。静止保存の間、界面活性剤なしと比較して0.0
4%の濃度のポリソルベート20と80の間で差は観察されなかった。
初期の組成物開発研究からの結論に基づき、DoEアプローチを使用してさらなる研究
がPFSで実行された。界面活性剤(ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポロキ
サマー188、なし)の影響を評価した。組成物をPFSに充填し、長期、促進およびス
トレス条件下での2カ月安定性研究に置き、物理的安定性(AP-SEC、DLS、濁度
、光暗黒化による可視的および亜可視的粒子)、化学的安定性(CEXによる純度、RP
-HPLCによる純度、色)および生物学的活性(Cys-CEXによる活性、遊離SH
基)の指標に関して評価した。さらに、凍結融解(-20℃から室温を5サイクル)およ
び振盪ストレス(150rpmで1週間)を、2mLバイアルに充填した組成物に加えた
。より低い濁度レベルならびに光暗黒化による可視的および亜可視的粒子数によって観察
されたように、界面活性剤の存在は有益だった。しかし、界面活性剤のタイプの弱い影響
だけがあった(図15)。
がPFSで実行された。界面活性剤(ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポロキ
サマー188、なし)の影響を評価した。組成物をPFSに充填し、長期、促進およびス
トレス条件下での2カ月安定性研究に置き、物理的安定性(AP-SEC、DLS、濁度
、光暗黒化による可視的および亜可視的粒子)、化学的安定性(CEXによる純度、RP
-HPLCによる純度、色)および生物学的活性(Cys-CEXによる活性、遊離SH
基)の指標に関して評価した。さらに、凍結融解(-20℃から室温を5サイクル)およ
び振盪ストレス(150rpmで1週間)を、2mLバイアルに充填した組成物に加えた
。より低い濁度レベルならびに光暗黒化による可視的および亜可視的粒子数によって観察
されたように、界面活性剤の存在は有益だった。しかし、界面活性剤のタイプの弱い影響
だけがあった(図15)。
本発明者らは、界面活性剤の群IIIの理想的な濃度(ポリソルベート80 0.01
~0.04(w/v)%)を次に特定した。試料をPFSに充填し、長期、促進およびス
トレス条件下で最高3カ月間保存した。セクキヌマブの物理的(AP-SEC、DLS、
光暗黒化による亜可視的粒子、可視的粒子、濁度)および化学的(CEXによる純度、R
P-HPLCによる純度、色)安定性ならびに生物学的活性をモニタリングした。静止保
存の間(図3)ならびに150rpmで1週間の振盪の後にも、セクキヌマブ品質属性へ
のポリソルベート80濃度の明瞭な影響は観察されなかった。より高い界面活性剤濃度で
、DLSによる多分散および光暗黒化による亜可視的粒子がわずかに増加した。したがっ
て、最も低い評価濃度のための安全性マージンを保つために、ポリソルベート80の濃度
は0.02%と規定された。
~0.04(w/v)%)を次に特定した。試料をPFSに充填し、長期、促進およびス
トレス条件下で最高3カ月間保存した。セクキヌマブの物理的(AP-SEC、DLS、
光暗黒化による亜可視的粒子、可視的粒子、濁度)および化学的(CEXによる純度、R
P-HPLCによる純度、色)安定性ならびに生物学的活性をモニタリングした。静止保
存の間(図3)ならびに150rpmで1週間の振盪の後にも、セクキヌマブ品質属性へ
のポリソルベート80濃度の明瞭な影響は観察されなかった。より高い界面活性剤濃度で
、DLSによる多分散および光暗黒化による亜可視的粒子がわずかに増加した。したがっ
て、最も低い評価濃度のための安全性マージンを保つために、ポリソルベート80の濃度
は0.02%と規定された。
1.2.3 実施例5:緩衝剤の選択は、安定性にほとんど影響しない
DOEアプローチを使用して、緩衝剤の種類(クエン酸、ヒスチジン、コハク酸、酢酸
)の影響をPFSで評価した。組成物をPFSに充填し、長期、促進およびストレス条件
下での2カ月安定性研究に置き、物理的安定性(AP-SEC、DLS、濁度、光暗黒化
による可視的および亜可視的粒子)、化学的安定性(CEXによる純度、RP-HPLC
による純度、色)および生物学的活性(Cys-CEXによる活性、遊離SH基)の指標
に関して評価した。さらに、凍結融解(-20℃から室温を5サイクル)および振盪スト
レス(150rpmで1週間)を、2mLバイアルに充填した組成物に加えた。緩衝剤の
タイプの関連した影響は、観察されなかった。図16は、選択された品質属性を示す。
DOEアプローチを使用して、緩衝剤の種類(クエン酸、ヒスチジン、コハク酸、酢酸
)の影響をPFSで評価した。組成物をPFSに充填し、長期、促進およびストレス条件
下での2カ月安定性研究に置き、物理的安定性(AP-SEC、DLS、濁度、光暗黒化
による可視的および亜可視的粒子)、化学的安定性(CEXによる純度、RP-HPLC
による純度、色)および生物学的活性(Cys-CEXによる活性、遊離SH基)の指標
に関して評価した。さらに、凍結融解(-20℃から室温を5サイクル)および振盪スト
レス(150rpmで1週間)を、2mLバイアルに充填した組成物に加えた。緩衝剤の
タイプの関連した影響は、観察されなかった。図16は、選択された品質属性を示す。
1.2.4 実施例6:試験した範囲内の抗体濃度は、安定性にほとんど影響しない
セクキヌマブ濃度の液体組成物品質属性に対する影響を、124.5~175.5mg
/mLの範囲で評価した。組成物は、ヒスチジン緩衝剤pH5.8の中に200mMトレ
ハロース、5mMのL-メチオニンおよび0.02%ポリソルベート80も含有した。組
成物をPFSに充填し、長期および促進条件下で6カ月間保存した。関連するセクキヌマ
ブ品質属性(SECによる純度、RP-HPLCによる純度;CEXによる純度、遊離S
H基、生物学的活性、光暗黒化による亜可視的粒子、可視的粒子、溶液の濁度および色)
を、3および6カ月の保存の後にモニタリングした。25mg/ml~150mg/ml
の範囲内で、液体組成物品質属性へのセクキヌマブ濃度の関連した影響は観察されなかっ
た(データ示さず)。
セクキヌマブ濃度の液体組成物品質属性に対する影響を、124.5~175.5mg
/mLの範囲で評価した。組成物は、ヒスチジン緩衝剤pH5.8の中に200mMトレ
ハロース、5mMのL-メチオニンおよび0.02%ポリソルベート80も含有した。組
成物をPFSに充填し、長期および促進条件下で6カ月間保存した。関連するセクキヌマ
ブ品質属性(SECによる純度、RP-HPLCによる純度;CEXによる純度、遊離S
H基、生物学的活性、光暗黒化による亜可視的粒子、可視的粒子、溶液の濁度および色)
を、3および6カ月の保存の後にモニタリングした。25mg/ml~150mg/ml
の範囲内で、液体組成物品質属性へのセクキヌマブ濃度の関連した影響は観察されなかっ
た(データ示さず)。
1.3 パート3-好ましい最終市販組成物の特性
セクキヌマブの好ましい医薬製品は、20mMヒスチジン緩衝剤pH5.8の中の15
0mg/mlのセクキヌマブ、200mMトレハロース、0.02%ポリソルベート80
および5mM L-メチオニンの液体組成物を含み、それはPFSで提供される。初期の
充填および終わりに、PFS中のヘッドスペースは12%未満の酸素含量を有する。これ
らの医薬製品は、優れた貯蔵寿命および全体的安定性を有する。
セクキヌマブの好ましい医薬製品は、20mMヒスチジン緩衝剤pH5.8の中の15
0mg/mlのセクキヌマブ、200mMトレハロース、0.02%ポリソルベート80
および5mM L-メチオニンの液体組成物を含み、それはPFSで提供される。初期の
充填および終わりに、PFS中のヘッドスペースは12%未満の酸素含量を有する。これ
らの医薬製品は、優れた貯蔵寿命および全体的安定性を有する。
PFS中の様々なバッチのセクキヌマブ医薬品(150mg/mlセクキヌマブ、20
0mMトレハロース二水和物、20mM L-ヒスチジン/L-ヒスチジン塩酸一水和物
、5mM L-メチオニン、0.02%ポリソルベート80(w/v%)、pH 5.8
)の安定性試験を実行した。長期保存条件(2~8℃)下で最高24カ月の保存、促進保
存条件(25℃)下で最高6カ月の保存、および温度ストレス条件(30℃)下で最高6
カ月の保存の試験の結果を、下の表9~11に示す。提供した安定性データ、前充填シリ
ンジ(PFS)でのセクキヌマブ150mg/1ml液剤の最高24カ月のリアルタイム
データおよび開発中(バルクシリンジ)に生成された最高36カ月の安定性データに基づ
き、光から保護し、凍結を阻止して、5℃±3℃の長期条件で保存したときのPFS市販
製品中のセクキヌマブ150mg/1ml液剤について、24カ月の貯蔵寿命が提案され
る。
0mMトレハロース二水和物、20mM L-ヒスチジン/L-ヒスチジン塩酸一水和物
、5mM L-メチオニン、0.02%ポリソルベート80(w/v%)、pH 5.8
)の安定性試験を実行した。長期保存条件(2~8℃)下で最高24カ月の保存、促進保
存条件(25℃)下で最高6カ月の保存、および温度ストレス条件(30℃)下で最高6
カ月の保存の試験の結果を、下の表9~11に示す。提供した安定性データ、前充填シリ
ンジ(PFS)でのセクキヌマブ150mg/1ml液剤の最高24カ月のリアルタイム
データおよび開発中(バルクシリンジ)に生成された最高36カ月の安定性データに基づ
き、光から保護し、凍結を阻止して、5℃±3℃の長期条件で保存したときのPFS市販
製品中のセクキヌマブ150mg/1ml液剤について、24カ月の貯蔵寿命が提案され
る。
本願は以下の発明に関するものである。
(1) a.その中の酸素含量が約12%未満であるヘッドスペースを有する容器、なら
びに、
b.前記容器の中に配置される、約5.2~約6.2のpHを有する液体医薬組成物であ
って、
i.約20mg/ml~約175mg/mlのセクキヌマブ;および
ii.約2.5~約20mMのL-メチオニン
を含み、凍結乾燥物から復元されていない液体医薬組成物
を含む医薬製品。
(2) メチオニンの濃度が約2.5mM、約5mM、約10mMまたは約20mMであ
る、上記(1)に記載の医薬製品。
(3) メチオニンの濃度が約5mMである、上記(2)に記載の医薬製品。
(4) 前記ヘッドスペース中の酸素含量が約10%未満である、上記(1)~(3)の
いずれかに記載の医薬製品。
(5) 前記ヘッドスペース中の酸素含量が約8%未満である、上記(1)~(4)のい
ずれかに記載の医薬製品。
(6) 前記ヘッドスペース中の酸素含量が約6%未満である、上記(1)~(5)のい
ずれかに記載の医薬製品。
(7) 前記液体医薬組成物が約5.8のpHを有する、上記(1)~(6)のいずれか
に記載の医薬製品。
(8) セクキヌマブの濃度が約25mg/mlまたは約150mg/mlである、上記
(1)~(7)のいずれかに記載の医薬製品。
(9) 前記液体医薬組成物が、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤および
コハク酸緩衝剤からなる群から選択される緩衝剤をさらに含む、上記(1)~(8)のい
ずれかに記載の医薬製品。
(10) 前記緩衝剤が約10mM~約30mMの濃度である、上記(9)に記載の医薬
製品。
(11) 前記緩衝剤が約20mMの濃度のヒスチジン緩衝剤である、上記(10)に記
載の医薬製品。
(12) 前記液体医薬組成物が、ポリソルベートおよびポロキサマーから選択される界
面活性剤をさらに含む、上記(1)~(11)のいずれかに記載の医薬製品。
(13) 前記界面活性剤がポリソルベート80、ポリソルベート20またはポロキサマ
ー188である、上記(1)~(12)のいずれかに記載の医薬製品。
(14) 前記界面活性剤が約0.01%(w/v)~約0.04%(w/v)の濃度の
ポリソルベート80である、上記(13)に記載の医薬製品。
(15) ポリソルベート80の濃度が約0.02%(w/v)である、上記(14)に
記載の医薬製品。
(16) 前記界面活性剤が約0.02%(w/v)の濃度のポリソルベート20である
、上記(13)に記載の医薬製品。
(17) 前記液体医薬組成物が、マンニトール、塩化ナトリウム、トレハロース、アル
ギニンHCl、およびグリシンからなる群から選択される安定剤をさらに含む、上記(1
)~(16)のいずれか一項に記載の医薬製品。
(18) 前記安定剤が約180mM~約300mMの濃度のトレハロースである、上記
(17)に記載の医薬製品。
(19) トレハロースの濃度が約200mMまたは約225mMである、上記(18)
に記載の医薬製品。
(20) 前記容器がカートリッジ、シリンジ、ペンまたはバイアルである、上記(1)
~(19)のいずれかに記載の医薬製品。
(21) a.その中の酸素含量が約6%未満であるヘッドスペースを有する容器、なら
びに、
b.前記容器の中に配置される液体医薬組成物であって、約25mg/mL~約150m
g/mLのセクキヌマブ、約10mM~約30mMヒスチジンpH5.8、約200mM
~約225mMトレハロース、約0.02%ポリソルベート80および約2.5mM~約
20mMメチオニンを含み、凍結乾燥物から復元されていない液体医薬組成物
を含む医薬製品。
(22) 約25mg/mlのセクキヌマブおよび約225mMのトレハロースを含む、
上記(21)に記載の医薬製品。
(23) 約150mg/mlのセクキヌマブおよび約200mMのトレハロースを含む
、上記(21)に記載の医薬製品。
(24) 前記液体組成物が、
a.2~8℃で6カ月の保存後にRP-HPLCによる少なくとも約86%の純度、25
℃/60%RHで6カ月の保存後にRP-HPLCによる少なくとも約76%の純度、お
よび/もしくは30℃/75%RHで6カ月の保存後にRP-HPLCによる少なくとも
約60%の純度;
b.2~8℃で6カ月の保存後にCEXによる少なくとも約77%の純度、25℃/60
%RHで6カ月の保存後にCEXによる少なくとも約62%の純度、および/もしくは3
0℃/75%RHで6カ月の保存後にCEXによる少なくとも約50%の純度;
c.2~8℃で6カ月の保存後にSECによる少なくとも約98%の純度、25℃/60
%RHで6カ月の保存後にSECによる少なくとも約96%の純度、および/もしくは3
0℃/75%RHで6カ月の保存後にSECによる少なくとも約94%の純度;
d.2~8℃で6カ月の保存後にCE-SDS(非還元条件)による少なくとも約97%
の純度、25℃/60%RHで6カ月の保存後にCE-SDS(非還元条件)による少な
くとも約95%の純度、および/もしくは30℃/75%RHで6カ月の保存後にCE-
SDS(非還元条件)による少なくとも約94%(好ましくは少なくとも約92%)の純
度;
e.2~8℃で6カ月の保存後にCE-SDS(還元条件)による約0.57%未満の不
純物、25℃/60%RHで6カ月の保存後にCE-SDS(還元条件)による約1.1
%未満の不純物、および/もしくは30℃/75%RHで6カ月の保存後にCE-SDS
(還元条件)による約1.9%未満の不純物;ならびに/または
f.2~8℃で24カ月の保存後にC-20/A4軟骨細胞からのIL-6放出の阻害に
よる少なくとも約88%の相対的生物学的活性、25℃/60%RHで6カ月の保存後に
軟骨細胞からのIL-6放出の阻害による少なくとも約94%の相対的生物学的活性、お
よび/もしくは30℃/75%RHで6カ月の保存後に軟骨細胞からのIL-6放出の阻
害による少なくとも約85%の相対的生物学的活性
を維持する、上記(1)~(23)のいずれか一項に記載の医薬製品。
(25) 前記液体組成物が、
a.2~8℃で24カ月の保存後にRP-HPLCによる少なくとも約84%の純度;
b.2~8℃で24カ月の保存後にCEXによる少なくとも約73%の純度;
c.2~8℃で24カ月の保存後にSECによる少なくとも約97%の純度;
d.2~8℃で24カ月の保存後にCE-SDS(非還元条件)による少なくとも約97
%の純度;および/または
e.2~8℃で24カ月の保存後にCE-SDS(非還元条件)による約0.91%未満
の不純物
を維持する、上記(1)~(24)のいずれかに記載の医薬製品。
(26) セクキヌマブの酸化を低減する方法であって、
a.約5.2~約6.2のpHを有し、
i.約25mg/ml~約150mg/mlのセクキヌマブ;および
ii.約2.5mM~約20mMのL-メチオニン
を含む液体組成物を調製すること、
b.ヘッドスペースを有する容器の中に前記液体組成物を配置すること;ならびに
c.前記ヘッドスペース中の酸素含量を約12%以下に調整すること
を含む方法。
(27) 調整ステップc)が、不活性気体を使用して前記ヘッドスペースをパージする
ことによって実行される、上記(26)に記載の方法。
(28) 前記不活性気体が窒素またはアルゴンである、上記(27)に記載の方法。
(29) メチオニンの濃度が約2.5mM、約5mM、約10mMまたは約20mMで
ある、上記(26)に記載の方法。
(30) メチオニンの濃度が約5mMである、上記(29)に記載の方法。
(31) 前記ヘッドスペース中の酸素含量が約10%未満に調整される、上記(26)
に記載の方法。
(32) 前記ヘッドスペース中の酸素含量が約8%未満に調整される、上記(26)に
記載の方法。
(33) 前記ヘッドスペース中の酸素含量が約6%未満に調整される、上記(26)に
記載の方法。
(34) 前記液体組成物が約5.8のpHを有する、上記(26)に記載の方法。
(35) セクキヌマブの濃度が約25mg/mlまたは約150mg/mlである、上
記(26)に記載の方法。
(36) 約25mg/mL~約150mg/mLのセクキヌマブ、約10mM~約30
mMヒスチジンpH5.8、約200mM~約225mMトレハロース、約0.02%ポ
リソルベート80および約2.5mM~約20mMメチオニンを含み、凍結乾燥物から復
元されていない液体医薬組成物。
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