JP2023113906A - Ｉｌ－１７抗体の医薬製品および安定した液体組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ＩＬ－１７抗体およびその抗原結合断片、例えばＡＩＮ４５７（セクキヌマブ）の医薬製品および安定した液体組成物、ならびにこれらの医薬製品および組成物を作製する方法を提供する。【解決手段】ａ．その中の酸素含量が約１２％未満であるヘッドスペースを有する容器、ならびに、ｂ．前記容器の中に配置される、約５．２～約６．２のｐＨを有する液体医薬組成物であって、ｉ．約２０ｍｇ／ｍｌ～約１７５ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブ；およびｉｉ．約２．５～約２０ｍＭのＬ－メチオニンを含み、凍結乾燥物から復元されていない、液体医薬組成物を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１４年１２月２２日に
出願の米国特許仮出願第６２／００９４６７号への優先権を主張する。

本開示は、ＩＬ－１７抗体およびその抗原結合断片、例えばＡＩＮ４５７（セクキヌマ
ブ）の安定した液体医薬組成物を含む医薬製品、ならびにそのような医薬製品および液体
医薬組成物を作製する方法を対象とする。

ＩＬ－１７Ａは、いくつかの自己免疫性および炎症性過程で重要である炎症性Ｔ細胞、
Ｔｈ１７細胞の新たに規定されたサブセットの中心的なリンホカインである。ＩＬ－１７
Ａの中和は、免疫媒介疾患の基礎をなす病態生理を処置し、その結果として症状の軽減を
もたらすと予想される。セクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）は、ＩＬ－１７Ａ活性を阻害する
高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒト抗体であり、それは、様々な自己免疫性疾患、例
えば慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、糖尿病、喘息、慢性プラーク型乾
癬および多発性硬化症の患者のための可能性のある処置として出てきた。いくつかのフェ
ーズＩＩおよびＩＩＩ試験は、セクキヌマブが、慢性プラーク型乾癬の処置におけるＰＡ
ＳＩ ７５の達成でプラセボに優ることを示した（例えば、ＣＡＩＮ４５７Ａ２２２０研
究において、セクキヌマブの３×１５０ｍｇおよび３×７５ｍｇの両方は、１２週目にＰ
ＡＳＩ ７５の達成でプラセボに優っていた（それぞれ８１．５％および５７．１％対９
．１％））。セクキヌマブは、慢性プラーク型乾癬の処置のためのグローバルフェーズＩ
ＩＩ試験で現在使用されており、再びプラセボに優ること、および新たにエタネルセプト
に優ることも示されている。

国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６９４７６はスクロースをベースとしたセクキ
ヌマブの凍結乾燥組成物を提供し、それは、使用直前に水１ｍＬで復元される。しかし、
ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６９４７６は、長期安定性を有するセクキヌマブのすぐ使用で
きる医薬製品の開示も液体医薬組成物の開示も提供しない。実際、液体組成物中のタンパ
ク質の限界の安定性は、室温または冷蔵条件での長期保存をしばしば阻む。さらに、溶液
中では様々な物理的および化学的反応（凝集［共有および非共有の］、脱アミド、酸化、
クリッピング、異性化、変性）が起こることができ、分解生成物レベルの増加および／ま
たは生物活性の喪失につながる。分子が患者に投与されるときに投薬量および製品安全性
に関する主張を確実に満たすために、市販のすぐ使用できる液体抗体組成物は、出荷およ
び取扱いの間の抗体の十分な物理的および化学的安定性を提供するべきである。具体的に
は、許容される液体抗体組成物は、重大な免疫原性反応を回避するために、安定性を増強
し、タンパク質分解、特にタンパク質凝集を最小にしなければならない。さらに、組成物
は皮下適用のために許容されるオスモル濃度およびｐＨ値のものでなければならず、また
、製造（混合、濾過、充填）および注射針通過の必要条件として低い粘度も有しなければ
ならない。これらの無数の必要条件のバランスをとることは困難なため、商業的に現実的
な水性バイオ医薬品組成物の生産は技術的な課題となっている。

上で概説される技術的な課題にもかかわらず、本発明者らは、本明細書に開示されるＩ
Ｌ－１７抗体および抗原結合断片の新規の有益なすぐ使用できる医薬製品および液体医薬
組成物、例えばセクキヌマブを今や首尾よく開発した。

本開示は、約１２％未満の酸素（例えば、約１０％未満の酸素、約８％未満の酸素、約
６％未満の酸素など）を有するヘッドスペースを有する容器（例えば、ペン、シリンジ、
バイアル、自動注入装置）および容器の中に配置された液体組成物を含む医薬製品を提供
する。液体組成物は、凍結乾燥物から復元されるのでなく、すぐ使用できる液体組成物で
あり、概して、開示されるＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片の少なくとも１つ（例
えば、セクキヌマブ）、緩衝剤、界面活性剤、メチオニンおよび安定剤、ならびにその下
位組合せを含む。特定の安定剤と容器のヘッドスペース中の低酸素レベルとの組み合わせ
た使用が液体医薬製品の長期安定性に有意に寄与し、組成物に含まれるＩＬ－１７抗体（
例えば、セクキヌマブ）の酸化を阻止すると本発明者らは判断した。これらの液体組成物
は、優れた特性を有する、例えば：
２５℃で１３カ月間の保存の後にＳＥＣによって測定される、２．５ｍＭメチオニンで
３．５％以下、５ｍＭで３．０％以下；および２０ｍＭメチオニン含有組成物で２．２％
以下の凝集体形成；ならびに
２５℃で１３カ月間の保存後の、ＲＰ－ＨＰＬＣ（メインピークの前の変異体の合計）
による、２．５ｍＭで３９．４％以下、５．０ｍＭで３７．８％以下および２０ｍＭメチ
オニン含有組成物で３４．５％以下の分解生成物。

したがって、本明細書において、その中の酸素含量が約１２％未満であるヘッドスペー
スを有する容器、ならびに前記容器の中に配置された、約５．２～約６．２のｐＨを有す
る液体医薬組成物であって、約２０ｍｇ／ｍｌ～約１７５ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブ、お
よび約２．５～約２０ｍＭのＬ－メチオニンを含み、凍結乾燥物から復元されていない液
体医薬組成物を含む医薬製品が開示される。

本明細書において、その中の酸素含量が約６％未満であるヘッドスペースを有する容器
、ならびに前記容器の中に配置される液体医薬組成物であって、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１
５０ｍｇ／ｍＬの本明細書に開示されるＩＬ－１７抗体（例えば、セクキヌマブ）、約１
０ｍＭ～約３０ｍＭヒスチジンｐＨ５．８、約２００ｍＭ～約２２５ｍＭトレハロース、
約０．０２％ポリソルベート８０および約２．５ｍＭ～約２０ｍＭメチオニンを含み、凍
結乾燥物から復元されていない液体医薬組成物を含む医薬製品も開示される。

本明細書において、約５．２～約６．２のｐＨを有し、約２５ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍ
ｇ／ｍｌの本明細書に開示されるＩＬ－１７抗体（例えば、セクキヌマブ）、および約２
．５ｍＭ～約２０ｍＭのメチオニン含む液体組成物を調製すること；ヘッドスペースを有
する容器の中に前記液体組成物を配置すること；ならびにヘッドスペース中の酸素含量を
約１２％以下に調整することを含む、セクキヌマブの酸化を低減する方法も開示される。

本明細書において、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの本明細書に開示されるＩ
Ｌ－１７抗体（例えば、セクキヌマブ）、約１０ｍＭ～約３０ｍＭの緩衝剤（例えば、ヒ
スチジン）ｐＨ５．８、約２００ｍＭ～約２２５ｍＭの安定剤（例えば、トレハロース）
、約０．０２％の界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）および約２．５ｍＭ～約２
０ｍＭのメチオニンを含む、安定した液体医薬組成物も開示される。

本開示は、様々なＩＬ－１７媒介障害（例えば、自己免疫性障害、例えば乾癬、強直性
脊椎炎、乾癬性関節炎および慢性関節リウマチ）の処置のためのこれらの医薬製品および
安定した液体組成物の使用、ならびにこれらの医薬製品および安定した液体組成物を含有
するキットも対象とする。

以下の記載および添付の特許請求の範囲で、追加の組成物、製品、方法、レジメン、使
用およびキットが提供される。本開示のさらなる特色、利点および態様は、以下の記載お
よび添付の特許請求の範囲から当業者に明らかになる。

（図１Ａ～Ｄ）１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブシリンジ液剤の安定性に及ぼす異なる抗酸化性安定剤の影響を示す図である：５℃で８週間後の光暗黒化による亜可視的粒子１μｍのパラメータ推定値（粒子数／ｍｌ）（Ａ）２５℃で８週間後のＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピークの種（％）（Ｂ）４０℃で８週間後のＤＰ－ＳＥＣ（％）（Ｃ）４０℃で８週間後のＡＰ－ＳＥＣ（％）（Ｄ） ２５℃で保存したときの２５ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブの安定性に対するＬ－メチオニン濃度の影響を示す図である：ＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピークの種（％）灰色の破線：１０ｍＭ Ｌ－メチオニン／５％ヘッドスペース酸素含量データへの線形あてはめ；黒色の破線：０ｍＭ Ｌ－メチオニン／５％ヘッドスペース酸素含量データへの線形あてはめ； ２５℃で６カ月保存した１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブシリンジ液剤の安定性に及ぼすＬ－メチオニン、トレハロースおよびポリソルベート８０の影響を示す図である：ＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピークの種（％）。 （図４ＡおよびＢ）５℃で保存した１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブシリンジ液剤の安定性に及ぼすＬ－メチオニン濃度の影響を示す図である。５ｍＭおよび０ｍＭのＬ-メチオニン存在下でのＡＰ－ＳＥＣ（％）（Ａ）およびＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピークの種（％）（Ｂ）。 ５℃で３０カ月および２５℃で１３カ月後の１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブシリンジ液剤の安定性に及ぼすＬ－メチオニン濃度の影響を示す図である。ＡＰ－ＳＥＣ（％）（Ａ）およびＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピークの種（％）（Ｂ）。 （図６ＡおよびＢ）４０℃で３カ月の保存後の２５ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブバイアル液剤（１０％ヘッドスペース酸素含量）の安定性に及ぼすＬ－メチオニン濃度の影響を示す図である。ＡＰ－ＳＥＣ（％）（Ａ）およびＣＥ－ＳＤＳ（非還元）による不純物の合計（％）（Ｂ）。 ２５℃で保存した１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブシリンジ液剤に及ぼすヘッドスペース酸素含量の影響を示す図である：ＡＰ－ＳＥＣ（％）。 （図８Ａ～Ｄ）２５℃（Ａ、Ｂ）および５℃（Ｃ、Ｄ）で保存後の１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブシリンジ液剤中のＡＰ－ＳＥＣ（％）に及ぼすヘッドスペース酸素含量および充填体積の影響を示す図である。ＡとＣの充填体積は、０．５ｍＬである。ＢとＤの充填体積は、１．０ｍＬである。 ５℃および２５℃で６カ月の後の１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブシリンジ液剤の安定性に及ぼすヘッドスペース酸素含量および充填体積の影響を示す図である：ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度。 ２５℃で６カ月保存した１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブシリンジ液剤の安定性に及ぼすＬ－メチオニン濃度およびヘッドスペース酸素含量の影響を示す図である（Ａ）：ＡＰ－ＳＥＣ（％）； １５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブシリンジ液剤の安定性に及ぼす窒素パージおよびＬ－メチオニン濃度の影響を示す図である：ＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピークの種（％）。 （図１２ＡおよびＢ）４０℃で４週間の保存後の１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブシリンジ液剤の安定性に及ぼすｐＨの影響を示す図である。安定性のためのスケーリングされた推定値／２（０．３単位のｐＨの増加の影響）。ＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピークの種（％変化）（Ａ）およびＡＰ－ＳＥＣ（％変化）（Ｂ）。 （図１３Ａ～Ｄ）５℃で保存後の１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブシリンジ液剤の安定性に及ぼすｐＨの影響を示す図である：濁度（ＮＴＵ）（Ａ）、ＳＥＣによる純度（％）（Ｂ）、ＣＥＸによる酸性変異体（％）（Ｃ）、ＡＰ－ＳＥＣ（％）（Ｄ）。 ２５℃で８週間の保存後の１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブシリンジ液剤の安定性に及ぼす安定剤の影響を示す図である：ＡＰ－ＳＥＣのパラメータ推定値。 振盪後の１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブシリンジ液剤の安定性に及ぼす界面活性剤の影響を示す図である：光暗黒化による亜可視的粒子≧１μｍのパラメータ推定値（粒子数／ｍｌ）。 （図１６Ａ～Ｄ）１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブシリンジ液剤の安定性に及ぼす緩衝剤の種類の影響を示す図である：凍結融解ストレスの後のＡＰ－ＳＥＣのパラメータ推定値（％）（Ａ）、振盪ストレス後のＡＰ－ＳＥＣ（％）（Ｂ）、２５℃で８週間の保存後のＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピークの種（％）（Ｃ）、振盪ストレス後のＤＰ－ＳＥＣ（％）（Ｄ）。

用語「含む」は「含む」および「からなる」を包含し、例えば、Ｘを「含む」組成物は
、Ｘから排他的になることができるか、または追加のものを含むことができる、例えばＸ
＋Ｙ。

文脈が別途指図しない限り、数値×に関して用語「約」は、＋／－１０％を意味する。

「毎月」は、約４週ごと（例えば、４週ごと）を意味し、それは約２８日ごと（例えば
、２８日ごと）である。

本明細書で言及される用語「抗体」は、完全な抗体およびその任意の抗原結合性断片ま
たは単鎖を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続される
少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖
は、重鎖可変領域（本明細書でＶ_Ｈと略す）および重鎖定常領域で構成される。重鎖定常
領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３で構成される。各軽鎖は、軽鎖可
変領域（本明細書でＶＬと略す）および軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域は、１
つのドメイン、ＣＬで構成される。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）
と呼ばれるより保存されている領域が間に散在する、超可変領域または相補性決定領域（
ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分化することができる。各Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ
は、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配列される３つのＣＤＲおよび４つ
のＦＲで構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４
。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定
常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１
の構成要素（Ｃ１ｑ）を含む、宿主の組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介す
ることができる。開示される方法、レジメン、キット、過程、使用および組成物の一部の
実施形態では、ＩＬ－１７またはＩＬ－１７受容体への抗体、好ましくはＩＬ－１７への
抗体、例えばセクキヌマブが用いられる。

本明細書で用いるように、「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体
が実質的に存在しない抗体を指す（例えば、ＩＬ－１７に特異的に結合する単離された抗
体には、ＩＬ－１７以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的に存在しない）。本明細
書で用いられる用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、単
一分子組成の抗体分子の調製物を指す。本明細書で用いる用語「ヒト抗体」は、フレーム
ワークおよびＣＤＲの両領域がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含むも
のとする。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織またはヒト細胞によって生成される必要はな
い。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基を含むことがで
きる（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によって、
抗体遺伝子の組換えの間にｉｎ ｖｉｖｏで接合部のＮ－ヌクレオチド付加によって、ま
たはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞突然変異によって導入される突然変異）。開示される方法
、レジメン、キット、過程、使用および組成物の一部の実施形態では、ＩＬ－１７抗体は
、ヒト抗体、単離された抗体および／またはモノクローナル抗体である。

本明細書で用いるように、抗体の「抗原結合性断片」という用語は、抗原（例えば、Ｉ
Ｌ－１７）に特異的に結合する能力を保持する抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は
、完全長抗体の断片により実施され得ることがわかっている。抗体の「抗原結合性断片」
という用語に包含される結合断片の例には、Ｖ_Ｌ、Ｖ_Ｈ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインから
なる一価の断片であるＦａｂ断片；ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結される２
つのＦａｂ断片を含む二価の断片であるＦ（ａｂ）２断片；Ｖ_ＨおよびＣＨ１ドメインか
らなるＦｄ断片；抗体の単一のアームのＶ_ＬおよびＶ_ＨドメインからなるＦｖ断片；Ｖ_Ｈ
ドメインからなるｄＡｂ断片（Ward et al., 1989 Nature 341:544-546）；ならびに単離
されたＣＤＲが含まれる。例示的な抗原結合部位には、配列番号１～６および１１～１３
（表１）に示すセクキヌマブのＣＤＲ、好ましくは重鎖ＣＤＲ３が含まれる。さらに、Ｆ
ｖ断片の２つのドメイン、Ｖ_ＬおよびＶ_Ｈは別々の遺伝子によってコードされるが、それ
らは、組換え方法を使用して、Ｖ_ＬおよびＶ_Ｈ領域が対になって一価の分子を形成する単
一のタンパク質鎖（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Bird et al., 1988
Science 242:423-426；およびHuston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-58
83を参照）としてそれらが作製されることを可能にする合成リンカーによって連結するこ
とができる。そのような単鎖抗体も、用語「抗体」の中に包含されるものとする。単鎖抗
体および抗原結合性断片は、当業者に公知である従来の技術を用いて得られる。開示され
る方法、レジメン、キット、過程、使用および組成物の一部の実施形態では、ＩＬ－１７
（例えば、セクキヌマブ）またはＩＬ－１７受容体に対する抗体の単鎖抗体または抗原結
合性断片が用いられる。

用語「医薬製品」は、容器の中に配置される医薬組成物を有する容器（例えば、ペン、
シリンジ、バッグ、ポンプなど）を意味する。「容器」は、液体医薬組成物を保持するた
めの任意の手段、例えば、ペン、シリンジ、バイアル、自動注入装置、パッチなどを意味
する。各容器は、「ヘッドスペース」、すなわち、液体医薬組成物を含有しない容器の中
の領域を有する。このヘッドスペースは、気体、例えば、酸素および通常空気中に見出さ
れる他の気体の混合物を含有する。ヘッドスペース中の酸素のレベルは、例えば、酸素の
代わりに不活性気体（例えば、窒素、アルゴンなど）をヘッドスペースに導入することに
よって調節することができる。これは、例えばパージによって能動的に、または、例えば
系の中に容器を置き、酸素を（例えば、真空などによって）除去することによって、受動
的に達成することができる。例えば不活性気体、好ましくは窒素を使用してパージするこ
とは、容器への組成物の充填の前、充填中、またはストッパー設置の前およびその間に起
こすことができる。本明細書で用いるように、用語「ヘッドスペース中の酸素含量」は、
所与の容器のヘッドスペースで見出される酸素のパーセントを指す。

「安定した」組成物は、その中のタンパク質がその安定性（例えば、物理的、化学的お
よび／または生物学的活性）を保存後も事実上保持するものである。タンパク質安定性を
測定するための様々な分析技術が当技術分野で入手でき、Peptide and Protein Drug Del
ivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (199
1)およびJones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90 (1993)で概説されている。安定
性は、選択された温度で選択された時間の間、測定することができる。「安定した」液体
抗体組成物は、冷蔵温度（２～８℃）で少なくとも６カ月、１２カ月、好ましくは２年お
よびより好ましくは３年の間；または、室温（２３～２７℃）で少なくとも３カ月、好ま
しくは６カ月およびより好ましくは１年の間；または、ストレス条件下（約４０℃）で少
なくとも１カ月、好ましくは３カ月およびより好ましくは６カ月の間、有意な変化が観察
されない液体抗体組成物である。様々な安定性基準、例えば抗体モノマーの１０％以下、
好ましくは５％以下が分解される（例えば、ＳＥＣ純度、ＲＰ－ＨＰＬＣ純度、ＣＥＸ純
度、ＣＥ－ＳＤＳ純度（非還元）などによって測定したときの）、を使用することができ
る。あるいは、視覚分析または比濁分析を使用することにより溶液が透明からわずかに乳
白色にとどまる場合、安定性を示すことができる。あるいは、組成物の濃度、ｐＨおよび
オスモル濃度が、所与の期間、例えば少なくとも３カ月、好ましくは６カ月およびより好
ましくは１年にわたって＋／－１０％以下の変動を有する場合、安定性を示すことができ
る。あるいは、効力（例えば、阻害またはＣＥＸアッセイなどでの生物学的活性によって
測定したときの）が、所与の期間、例えば少なくとも３カ月、好ましくは６カ月、より好
ましくは１年にわたって、対照の７０～１３０％の範囲内（例えば、少なくとも７０％、
少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくと
も９１％、少なくとも９５％）、好ましくは８０～１２０％の範囲内である場合、安定性
を示すことができる。あるいは、所与の期間、例えば少なくとも３カ月、好ましくは６カ
月、より好ましくは１年にわたって、抗体の１０％以下、好ましくは５％以下のクリッピ
ングが観察される（例えば、ＤＰ－ＳＥＣなどによって測定したときに）場合、安定性を
示すことができる。あるいは、所与の期間、例えば少なくとも３カ月、好ましくは６カ月
、より好ましくは１年にわたって、１０％未満、好ましくは５％未満の凝集体が形成され
る（例えば、ＡＰ－ＳＥＣなどによって測定したときに）場合、安定性を示すことができ
る。あるいは、２５℃で１３カ月の保存の後に、ＳＥＣによって測定される凝集体形成が
、≦約３．５％、≦約３．０％、または≦約２．２％である場合、安定性を示すことがで
きる。あるいは、２５℃で１３カ月の保存の後に、分解生成物の形成（ＲＰ－ＨＰＬＣ（
プレメインピーク種）によって測定したときの）が、≦約３９．４％、≦約３７．８％、
または≦約３４．５％である場合、安定性を示すことができる。

色および／もしくは透明性（濁度）の視覚的検査により、またはＵＶ光散乱、サイズ排
除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）および動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定したときに、
凝集、沈殿および／または変性の有意な増加をそれが示さない場合、抗体は医薬組成物中
でその物理的安定性を保持する。さらに、例えば蛍光分光法（タンパク質三次構造を判定
する）またはＦＴＩＲ分光法（タンパク質二次構造を判定する）によって評価したときに
、タンパク質立体配座は有意に変更されているべきでない。

有意な化学的改変をそれが示さない場合、抗体は医薬組成物中でその化学的安定性を保
持する。タンパク質の化学的に改変された形を検出し、数量化することによって、化学的
安定性を評価することができる。タンパク質化学構造をしばしば改変する分解過程には、
加水分解またはクリッピング（サイズ排除クロマトグラフィー［ＳＥＣ］およびＳＤＳ－
ＰＡＧＥなどの方法によって評価される）、酸化（例えば質量分析またはＭＡＬＤＩ／Ｔ
ＯＦ／ＭＳと併用するペプチドマッピングなどの方法によって評価される）、脱アミド（
陽イオン交換クロマトグラフィー（ＣＥＸ）、キャピラリー等電点電気泳動、ペプチドマ
ッピング、イソアスパラギン酸測定などの方法によって評価される）および異性化（イソ
アスパラギン酸の含有量、ペプチドマッピングなどの測定によって評価される）が含まれ
る。

所与の時間のタンパク質／抗体の生物学的活性が医薬組成物の調製時点で示される生物
学的活性の所定範囲の中にある場合、抗体は医薬組成物中でその生物学的活性を保持する
。抗体の生物学的活性は、例えば、抗原結合性ＥＬＩＳＡアッセイ、効力アッセイ（例え
ば、ＩＬ－１７に結合し、軟骨細胞からのＩＬ－６放出を阻害するＩＬ－１７抗体（例え
ば、セクキヌマブ）の能力を評価する）またはシステアミン－ＣＥＸ誘導体化によって判
定することができる。

本明細書で用いるように、「ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度」は、ＲＰ－ＨＰＬＣでのメイ
ンピークの百分率を指し、セクキヌマブの安定性を評価するために使用することができる
。ＲＰ－ＨＰＬＣは、それらの疎水性によってセクキヌマブとその変異体を分離するため
に使用される。ＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種は、メインピークの前に溶出す
るピークの百分率合計であり、抗体の断片化、異性化および酸化された種を含有すること
ができる。

本明細書で用いるように、「ＣＥＸによる純度」は、ＣＥＸでのメインピークの百分率
を指し、セクキヌマブ抗体の安定性を評価するために使用することができる。酸性および
塩基性の変異体の百分率を測定することによって、セクキヌマブの電荷不均一性を評価す
るためにＣＥＸは使用される。

本明細書で用いるように、「ＳＥＣによる純度」は、ＳＥＣでのモノマーの百分率を指
し、セクキヌマブの安定性を評価するために使用することができる。非変性条件下でそれ
らのサイズによってモノマーセクキヌマブを凝集体および断片から分離するために、ＳＥ
Ｃは使用される。メインピークより前に溶出するピークの合計は凝集生成物（ＡＰ－ＳＥ
Ｃ）の百分率として、メインピークの後に溶出するピークの合計は分解生成物（ＤＰ－Ｓ
ＥＣ）の百分率として報告される。

本明細書で用いるように、「ＣＥ－ＳＤＳによる純度」は、ＣＥ－ＳＤＳでのインタク
トな抗体の百分率を指し、セクキヌマブの安定性を評価するために使用することができる
。非還元条件下でそれらの分子サイズによって副産物および分解生成物をインタクトなセ
クキヌマブから分離するために、ＣＥ－ＳＤＳは使用される。メインピークから分離され
るピークの合計は、不純物の百分率として報告される。

本明細書で用いる句「液体医薬組成物」は、凍結乾燥物から復元されず、少なくとも１
つのＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）および少なくとも
１つの追加の賦形剤（例えば、緩衝剤）を含有する水性組成物を指す。液体医薬組成物は
、追加の賦形剤（安定剤、界面活性剤）および追加の有効成分を含むことができる。この
タイプの製剤は、「すぐ使用できる」製剤とも呼ばれる。

本明細書で用いるように、用語「凍結乾燥物」は、水がほとんどない乾燥した（例えば
、フリーズドライされた）医薬組成物を指す。抗体の凍結乾燥技術は当技術分野で周知で
あり、例えば、Rey & May (2004) Freeze-Drying/Lyophilization of Pharmaceutical &
Biological Products ISBN 0824748689を参照する。復元された凍結乾燥物は限られた貯
蔵寿命を有する傾向があるので、凍結乾燥物は、通常即時使用（例えば、１～１０日以内
）のために、復元されて水性組成物を与える。

用語「高濃度」は、５０ｍｇ／ｍｌを超える抗体またはその抗原結合断片を含有する組
成物を指す。好ましい実施形態では、高濃度液体組成物は、≧約５０ｍｇ／ｍｌ、≧約７
５ｍｇ／ｍｌ、≧約１００ｍｇ／ｍｌ、≧約１２５ｍｇ／ｍｌ、≧約１５０ｍｇ／ｍｌ、
≧約１７５ｍｇ／ｍｌ、≧約２００ｍｇ／ｍｌまたは≧約２２５ｍｇ／ｍｌを含有する。

用語「ＩＬ－１７」は、以前はＣＴＬＡ８として知られていたＩＬ－１７Ａを指し、様
々な種（例えば、ヒト、マウスおよびサル）からの野生型ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ａの
多形性変異体およびＩＬ－１７Ａの機能的同等物を含む。本開示によるＩＬ－１７Ａの機
能的同等物は、好ましくは野生型ＩＬ－１７Ａ（例えば、ヒトＩＬ－１７Ａ）と少なくと
も約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％またはさらに９９％の全
体的配列同一性を有し、ヒト皮膚線維芽細胞によるＩＬ－６生成を誘導する能力を実質的
に保持する。

用語「Ｋ_Ｄ」は、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度を指すものとする。本明細書で
用いるように、用語「Ｋ_Ｄ」は、Ｋ_ｄ対Ｋ_ａの比（すなわちＫ_ｄ／Ｋ_ａ）から得られ、モ
ル濃度（Ｍ）で表される解離定数を指すものとする。抗体のＫ_Ｄ値は、当技術分野で確立
されている方法を使用して判定することができる。抗体のＫ_Ｄを判定する方法は、表面プ
ラズモン共鳴を使用すること、またはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオ
センサーシステムを使用することによる。一部の実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはそ
の抗原結合断片は、約１００～２５０ｐＭ（Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）によって測定し
たとき）のＫ_ＤでヒトＩＬ－１７に結合する。

用語「親和性」は、単一の抗原部位での抗体と抗原の間の相互作用の強度を指す。各抗
原部位の中で、抗体「アーム」の可変領域は、弱い非共有結合力を介して多数の部位で抗
原と相互作用し、相互作用が多いほど、親和性はより強力である。様々な種のＩＬ－１７
への抗体の結合親和性を評価する標準のアッセイは、例えばＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロ
ットおよびＲＩＡを含め、当技術分野で公知である。抗体の結合動態（例えば、結合親和
性）は、当技術分野で公知の標準アッセイによって、例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）
分析によって試験することもできる。

本明細書で用いるように、用語「対象」および「患者」は、任意のヒトまたはヒト以外
の動物を含む。用語「ヒト以外の動物」には、全ての脊椎動物、例えば哺乳動物および非
哺乳動物、例えばヒト以外の霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生
類、爬虫類などが含まれる。

当技術分野で公知であり、本明細書に記載される方法によって判定されるこれらのＩＬ
－１７機能特性（例えば、生化学的、免疫化学的、細胞性、生理的または他の生物学的活
性など）の１つまたは複数を「阻害」する抗体は、抗体の非存在下で（または無関係な特
異性の対照抗体が存在する場合に）見られるものと比較した、特定の活性の統計的に有意
な減少に関するものと理解される。ＩＬ－１７活性を阻害する抗体は、例えば測定される
パラメータの少なくとも約１０％、少なくとも５０％、８０％または９０％の統計的に有
意な減少に影響し、開示される方法、使用、過程、キットおよび組成物のある特定の実施
形態では、使用するＩＬ－１７抗体は、ＩＬ－１７の機能的活性の９５％、９８％または
９９％を超えて阻害することができる。

本明細書で用いられる「ＩＬ－６を阻害する」は、軟骨細胞からのＩＬ－６生成を減少
させるＩＬ－１７抗体（例えば、セクキヌマブ）の能力を指す。ＩＬ－１７抗体またはそ
の抗原結合断片、例えばセクキヌマブの生物学的活性は、不死化ヒト軟骨細胞の細胞株、
例えばＣ－２０／Ａ４からのＩＬ－６のＩＬ－１７によって誘導される放出を阻害するそ
の能力に基づいて測定することができる。簡潔には、アッセイの１日目に、Ｃ－２０／Ａ
４細胞を９６ウェルプレートに播種し、付着させ、次に、固定した亜最大濃度のＩＬ－１
７（例えば、培養基中に約２０～２００ｎｇ／ｍＬ、例えば約８０ｎｇ／ｍＬ）および様
々な濃度の抗体（例えば、アッセイプレート中に約０．０１μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬ
、例えば約０．５μｇ／ｍＬ～約２μｇ／ｍＬ）の存在下で、一晩インキュベートする。
アッセイのダイナミックレンジを増加させるために、ＩＬ－１７によって誘導されるＩＬ
－６生成を促進するＴＮＦαが含まれる（例えば、培養基中に約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約
１ｎｇ／ｍＬ、例えば約０．５ｎｇ／ｍＬ）。２日目に、細胞上清中のＩＬ－６の濃度を
、ＥＬＩＳＡによって数量化する。細胞上清中のＩＬ－６の量は、試料中に存在するＩＬ
－１７抗体の活性に反比例する。抗体試験試料の生物学的活性は、ＩＬ－６のＩＬ－１７
依存性放出を阻害するその能力を抗体参照標準のそれと比較することによって数量化され
る。試料および標準は、タンパク含有量に基づいて正規化される。相対効力は、欧州薬局
方により並行ラインアッセイを使用して計算される。最終結果は、参照標準と比較した試
料の相対効力（パーセント）で表される。

特に明記しない限り、用語「誘導体」は、例えば指定された配列（例えば、可変ドメイ
ン）の、本開示によるＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブのア
ミノ酸配列変異体および共有結合性修飾（例えば、ペグ化、脱アミド、ヒドロキシル化、
リン酸化、メチル化など）を規定するために使用される。「機能的誘導体」は、開示され
るＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片と共通する質的生物学的活性を有する分子を含
む。機能的誘導体は、本明細書に開示されるＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片の断
片およびペプチド類似体を含む。断片は、例えば指定された配列の、本開示によるポリペ
プチドの配列内の領域を含む。本明細書に開示されるＩＬ－１７抗体またはその抗原結合
断片の機能的誘導体（例えば、セクキヌマブの機能的誘導体）は、本明細書に開示される
ＩＬ－１７結合分子のＶ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌ配列（例えば、表１のＶ_Ｈおよび／または
Ｖ_Ｌ配列）と少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％、
またはさらに９９％の全体的配列同一性を有し、ヒトＩＬ－１７に結合する能力を実質的
に保持する、または、例えばＩＬ－１７によって誘導されるヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ－
６生成を阻害する、Ｖ_Ｈおよび／またはＶ_Ｌドメインを好ましくは含む。

「実質的に同一である」という語句は、関連するアミノ酸またはヌクレオチド配列（例
えば、Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌドメイン）が特定の参照配列と比較して同一であるかまたは非実質
的な差を有する（例えば、保存されたアミノ酸置換を介して）ことを意味する。非実質的
な差とは、指定された領域（例えば、Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌドメイン）の５つのアミノ酸配列中
の１つまたは２つの置換などの軽微なアミノ酸変化を含む。抗体の場合、第２の抗体は同
じ特異性を有し、その親和性の少なくとも５０％を有する。本明細書に開示される配列と
実質的に同一である（例えば、少なくとも約８５％配列同一性）配列も、本出願の一部で
ある。一部の実施形態では、誘導体ＩＬ－１７抗体（例えば、セクキヌマブの誘導体、例
えば、セクキヌマブ生物学的類似抗体）の配列同一性は、開示される配列に対して約９０
％以上、例えば９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９
８％、９９％以上であってもよい。

天然のポリペプチドおよびその機能的誘導体に関する「同一性」は、本明細書では、最
大の同一性パーセントを達成するために配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入し
た後の、いかなる保存的置換も配列同一性の一部とみなさないときの対応する天然ポリペ
プチド残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の百分率と規定される。Ｎ末端または
Ｃ末端の伸長および挿入のいずれも、同一性を低減しないと解釈するものとする。整列の
ための方法およびコンピュータプログラムは周知である。同一性パーセントは、標準のア
ラインメントアルゴリズム、例えば、Ａｌｔｓｈｕｌら（(1990)J. Mol. Biol., 215: 40
3 410）によって記載されるＢａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃ
ｈ Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎら（(1970)J. Mol. Biol., 48: 444 4
53）のアルゴリズム；またはＭｅｙｅｒｓら（(1988)Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17
）のアルゴリズムによって判定することができる。パラメータセットは、１２のギャップ
ペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティおよび５のフレームシフトギャップペナルティ
によるＢｌｏｓｕｍ６２スコアリングマトリックスであってもよい。２つのアミノ酸また
はヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０
）に組み込まれているＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（(1989)CABIOS, 4: 11-
17）のアルゴリズムを使用し、ＰＡＭ１２０重み残基表、１２のギャップ長ペナルティお
よび４のギャップペナルティを使用して判定することもできる。

「アミノ酸（複数可）」は、例えば全ての天然に存在するＬ－α－アミノ酸を指し、Ｄ
アミノ酸を含む。「アミノ酸配列変異体」という語句は、本開示による配列と比較したと
きにそれらのアミノ酸配列に多少の差を有する分子を指す。本開示によるポリペプチド、
例えば指定された配列のアミノ酸配列変異体は、ヒトＩＬ－１７に結合する、または、例
えばＩＬ－１７によって誘導されるヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ－６生成を阻害する能力を
なお有する。アミノ酸配列変異体は、置換型変異体（少なくとも１つのアミノ酸残基が取
り除かれ、その代わりに異なるアミノ酸が本開示によるポリペプチドの同じ位置に挿入さ
れるもの）、挿入型変異体（本開示によるポリペプチドの特定の位置のアミノ酸の直ぐ隣
に１つまたは複数のアミノ酸が挿入されるもの）、および欠失型変異体（本開示によるポ
リペプチドで１つまたは複数のアミノ酸が取り除かれるもの）を含む。

用語「薬学的に許容される」は、有効成分（複数可）の生物学的活性の有効性に干渉し
ない無毒の材料を意味する。

化合物、例えばＩＬ－１７結合分子または別の薬剤に関する用語「投与すること」は、
任意の経路によって患者にその化合物を送達することを指すために使用される。

本明細書で用いるように、「治療有効量」は、患者（例えば、ヒト）への単一または複
数用量の投与により、障害または再発障害の少なくとも１つの症状の処置、予防、その発
症の予防、治癒、遅延、その重症度の軽減、改善に、またはそのような処置の非存在下で
予想されるものを越える患者の生存期間の延長に有効である、ＩＬ－１７抗体またはその
抗原結合断片、例えばセクキヌマブの量を指す。単独で投与される個々の有効成分（例え
ば、ＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブ）に適用されるとき、この用語はその成分だけ
を指す。併用に適用されるとき、この用語は、一緒に、連続的にまたは同時に投与される
かどうかにかかわらず、治療効果をもたらす有効成分の合わせた量を指す。

用語「処置」または「処置する」は、予防的または防止的処置ならびに治療的または疾
患修正処置の両方を指し、疾患になる危険があるかまたは疾患になったことが疑われる患
者、および病気であるかまたは疾患もしくは医学的状態を患っていると診断された患者の
処置を含み、ならびに臨床再発の抑制を含む。処置は、障害または再発障害の１つまたは
複数の症状の予防、治癒、その発症の遅延、重症度の軽減もしくは改善のために、または
そのような処置の非存在下で予想されるものを超える患者の生存期間の延長のために、医
学的障害を有するかまたは最終的に障害を得る可能性がある患者に施すことができる。

「投与するための手段」という語句は、患者に薬物を全身投与するための任意の利用可
能な器具、例えば、限定されずに、予充填シリンジ、バイアルおよびシリンジ、注入ペン
、自動注入装置、ｉ．ｖ．点滴ならびにバッグ、ポンプ、パッチポンプなどを示すのに使
用する。そのようなアイテムにより、患者は薬物を自己投与する（すなわち、自分だけで
薬物を投与する）ことができるか、または医師が薬物を投与することができる。一般的に
、「ｍｇ／ｋｇ」で与えられる投薬量はｉ．ｖ．経路を通して投与され、「ｍｇ」で与え
られる用量はｉ．ｍ．またはｓ．ｃ．注射を通して投与される。開示される方法、キット
、レジメンおよび使用の一部の実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、
例えばセクキヌマブは、ｉ．ｖ．経路を通して患者に送達される。開示される方法、キッ
ト、レジメンおよび使用の一部の実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片
、例えばセクキヌマブは、ｓ．ｃ．経路を通して患者に送達される。

ＩＬ－１７抗体およびその抗原結合断片
開示される医薬製品、組成物、液体組成物、レジメン、プロセス、使用、方法およびキ
ットは、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片を含有または利用する。

一実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、超
可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖
可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含み、前記ＣＤＲ１は配列番号１のアミノ酸配列を有し、前記Ｃ
ＤＲ２は配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ３は配列番号３のアミノ酸配列を
有する。一実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ
は、超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を含む少なくとも１つの免疫グ
ロブリン軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含み、前記ＣＤＲ１’は配列番号４のアミノ酸配列
を有し、前記ＣＤＲ２’は配列番号５のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ３’は配列番号
６のアミノ酸配列を有する。一実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、
例えばセクキヌマブは、超可変領域ＣＤＲ１－ｘ、ＣＤＲ２－ｘおよびＣＤＲ３－ｘを含
む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含み、前記ＣＤＲ１－ｘ
は配列番号１１のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ２－ｘは配列番号１２のアミノ酸配列
を有し、前記ＣＤＲ３－ｘは配列番号１３のアミノ酸配列を有する。

一実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、少
なくとも１つの免疫グロブリンＶ_Ｈドメインおよび少なくとも１つの免疫グロブリンＶ_Ｌ
ドメインを含み、ａ）免疫グロブリンＶ_Ｈドメインは、（例えば、順番に）、ｉ）ＣＤＲ
１は配列番号１のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２は配列番号２のアミノ酸配列を有し、Ｃ
ＤＲ３は配列番号３のアミノ酸配列を有する、超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ
Ｒ３、またはｉｉ）ＣＤＲ１－ｘは配列番号１１のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ２－ｘは
配列番号１２のアミノ酸配列を有し、ＣＤＲ３－ｘは配列番号１３のアミノ酸配列を有す
る、超可変領域ＣＤＲ１－ｘ、ＣＤＲ２－ｘおよびＣＤＲ３－ｘを含み、ｂ）免疫グロブ
リンＶ_Ｌドメインは、（例えば、順番に）超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤ
Ｒ３’を含み、前記ＣＤＲ１’は配列番号４のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ２’は配
列番号５のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ３’は配列番号６のアミノ酸配列を有する。

一実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、ａ
）配列番号８に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）；ｂ）
配列番号１０に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）；ｃ）
配列番号８に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶ_Ｈドメインおよび配列番号１０に
示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶ_Ｌドメイン；ｄ）配列番号１、配列番号２およ
び配列番号３に示す超可変領域を含む免疫グロブリンＶ_Ｈドメイン；ｅ）配列番号４、配
列番号５および配列番号６に示す超可変領域を含む免疫グロブリンＶ_Ｌドメイン；ｆ）配
列番号１１、配列番号１２および配列番号１３に示す超可変領域を含む免疫グロブリンＶ
_Ｈドメイン；ｇ）配列番号１、配列番号２および配列番号３に示す超可変領域を含む免疫
グロブリンＶ_Ｈドメインならびに配列番号４、配列番号５および配列番号６に示す超可変
領域を含む免疫グロブリンＶ_Ｌドメイン；またはｈ）配列番号１１、配列番号１２および
配列番号１３に示す超可変領域を含む免疫グロブリンＶ_Ｈドメインならびに配列番号４、
配列番号５および配列番号６に示す超可変領域を含む免疫グロブリンＶ_Ｌドメインを含む
。

参照しやすいように、Ｋａｂａｔの定義に基づく、およびＸ線分析で判定された、なら
びにＣｈｏｔｈｉａおよび共同研究者のアプローチを用いた、セクキヌマブモノクローナ
ル抗体の超可変領域のアミノ酸配列を下の表１に提供する。

好ましい実施形態では、例えば"Sequences of Proteins of Immunological Interest",
Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Ser
vice, National Institute of Healthに記載される通り、定常領域ドメインは、適するヒ
ト定常領域ドメインも好ましくは含む。セクキヌマブのＶＬをコードするＤＮＡは、配列
番号９に示す。セクキヌマブのＶＨをコードするＤＮＡは、配列番号７に示す。

一部の実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは
、配列番号１０の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ－１７抗体は、配列番号
８の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ－１７抗体は、配列番号１０の３つの
ＣＤＲおよび配列番号８の３つのＣＤＲを含む。ＣｈｏｔｈｉａおよびＫａｂａｔの定義
による配列番号８および配列番号１０のＣＤＲは、表１に見出すことができる。

一部の実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは
、配列番号１４の軽鎖を含む。他の実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断
片、例えばセクキヌマブは、配列番号１５の重鎖を含む。他の実施形態では、ＩＬ－１７
抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、配列番号１４の軽鎖および配列番
号１５の重鎖を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例
えばセクキヌマブは、配列番号１４の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、ＩＬ－１
７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、配列番号１５の３つのＣＤＲを
含む。他の実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブ
は、配列番号１４の３つのＣＤＲおよび配列番号１５の３つのＣＤＲを含む。Ｃｈｏｔｈ
ｉａおよびＫａｂａｔの定義による配列番号１５および配列番号１７のＣＤＲは、表１に
見出すことができる。

超可変領域は任意の種類のフレームワーク領域と結合してもよいが、好ましくはヒト起
源のものである。適するフレームワーク領域は、Kabat E.A. et al、同上、に記載される
。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、例えばセクキヌマブ抗体の
ものである。それは、例えば順番にＦＲ１（配列番号８のアミノ酸１～３０）、ＦＲ２（
配列番号８のアミノ酸３６～４９）、ＦＲ３（配列番号８のアミノ酸６７～９８）および
ＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１７～１２７）領域からなる。Ｘ線分析によって判定さ
れたセクキヌマブの超可変領域を考慮すると、別の好ましい重鎖フレームワークは、順番
にＦＲ１－ｘ（配列番号８のアミノ酸１～２５）、ＦＲ２－ｘ（配列番号８のアミノ酸３
６～４９）、ＦＲ３－ｘ（配列番号８のアミノ酸６１～９５）およびＦＲ４（配列番号８
のアミノ酸１１９～１２７）領域からなる。同様に、軽鎖フレームワークは、順番にＦＲ
１’（配列番号１０のアミノ酸１～２３）、ＦＲ２’（配列番号１０のアミノ酸３６～５
０）、ＦＲ３’（配列番号１０のアミノ酸５８～８９）およびＦＲ４’（配列番号１０の
アミノ酸９９～１０９）領域からなる。

一実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、少
なくとも：ａ）ヒト重鎖の超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を順番に含む可
変ドメインならびに定常部分もしくはその断片を含み、前記ＣＤＲ１は配列番号１のアミ
ノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ２は配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ３は配列
番号３のアミノ酸配列を有する、免疫グロブリン重鎖またはその断片、ならびにｂ）ヒト
軽鎖の超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を順番に含む可変ドメインな
らびに定常部分もしくはその断片を含み、前記ＣＤＲ１’は配列番号４のアミノ酸配列を
有し、前記ＣＤＲ２’は配列番号５のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ３’は配列番号６
のアミノ酸配列を有する、免疫グロブリン軽鎖またはその断片、を含むヒト抗ＩＬ－１７
抗体から選択される。

一実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは：ａ
）超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を順番に含み、前記ＣＤＲ１は配列番号
１のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ２は配列番号２のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ
３は配列番号３のアミノ酸配列を有する、第１のドメイン；およびｂ）超可変領域ＣＤＲ
１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’を順番に含み、前記ＣＤＲ１’は配列番号４のアミノ
酸配列を有し、前記ＣＤＲ２’は配列番号５のアミノ酸配列を有し、前記ＣＤＲ３’は配
列番号６のアミノ酸配列を有する、第２のドメイン；およびｃ）第１のドメインのＮ末端
先端および第２のドメインのＣ末端先端、または第１のドメインのＣ末端先端および第２
のドメインのＮ末端先端のいずれかに結合しているペプチドリンカー、を含む抗原結合部
位を含む単鎖結合分子から選択される。

あるいは、開示される方法で使用するためのＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、
例えばセクキヌマブは、配列によって本明細書に示す分子の誘導体（例えば、セクキヌマ
ブのペグ化バージョン）を含むことができる。あるいは、開示される方法で使用するため
のＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブのＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメイ
ンは、本明細書に示すＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメイン（例えば、配列番号８および１０に示すも
の）に実質的に同一であるＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメインを有することができる。本明細書に開
示されるヒトＩＬ－１７抗体は、配列番号１５に示すものに実質的に同一である重鎖およ
び／または配列番号１４に示すものに実質的に同一である軽鎖を含むことができる。本明
細書に開示されるヒトＩＬ－１７抗体は、配列番号１５を含む重鎖および配列番号１４を
含む軽鎖を含むことができる。本明細書に開示されるヒトＩＬ－１７抗体は：ａ）配列番
号８に示すものに実質的に同一であるアミノ酸配列を有する可変ドメインおよびヒト重鎖
の定常部分を含む１つの重鎖；ならびにｂ）配列番号１０に示すものに実質的に同一であ
るアミノ酸配列を有する可変ドメインおよびヒト軽鎖の定常部分を含む１つの軽鎖、を含
むことができる。あるいは、開示される方法で使用するためのＩＬ－１７抗体またはその
抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、本明細書に示す参照分子のアミノ酸配列変異形で
あってもよい。誘導体および変異形の全てのそのような場合において、ＩＬ－１７抗体ま
たはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、約１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）のヒトＩ
Ｌ－１７の活性を、前記分子の約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５
ｎＭ以下、約２ｎＭ以下、より好ましくは約１ｎＭ以下の濃度で５０％阻害することが可
能であり、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞中のｈｕ－ＩＬ－１７によって誘導され
るＩＬ－６生成で測定される。

その受容体へのＩＬ－１７の結合の阻害は、ＷＯ２００６／０１３１０７に記載される
ようなアッセイを含む様々なアッセイで便利に試験することができる。用語「同じ程度に
」は、参照および誘導体分子が、本明細書で言及されるアッセイの１つで本質的に同一の
ＩＬ－１７阻害活性を統計的に示すことを意味する（ＷＯ２００６／０１３１０７の実施
例１を参照）。例えば、本明細書に開示されるＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片は
、ＷＯ２００６／０１３１０７の実施例１に記載の通りにアッセイしたときに、ヒト皮膚
線維芽細胞でヒトＩＬ－１７によって誘導されるＩＬ－６生成に関して、ヒトＩＬ－１７
の阻害の、対応する参照分子のＩＣ_５０の約１０ｎＭ未満の、より好ましくは約９、８、
７、６、５、４、３、２または約１ｎＭの、好ましくはそれと実質的に同じであるＩＣ_５
０を一般的に有する。あるいは、使用するアッセイは、可溶性ＩＬ－１７受容体（例えば
ＷＯ２００６／０１３１０７の実施例１のヒトＩＬ－１７Ｒ／Ｆｃ構築物）および本開示
のＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片によるＩＬ－１７結合の競合阻害のアッセイで
あってもよい。

本開示は、例えば突然変異、例えば対応するＤＮＡ配列の部位特異的突然変異誘発によ
り、配列番号８および配列番号１０に示すＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメインと比較してＶ_Ｈまたは
Ｖ_Ｌドメインのアミノ酸残基の１つまたは複数、一般的に少数（例えば、１～１０）だけ
が変化している、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブも含む。
本開示は、そのような変化したＩＬ－１７抗体をコードするＤＮＡ配列を含む。

本開示は、ヒトＩＬ－１７への結合特異性を有するＩＬ－１７抗体またはその抗原結合
断片、例えばセクキヌマブ、特にその受容体へのＩＬ－１７の結合を阻害することが可能
なＩＬ－１７抗体、および１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）のヒトＩＬ－１７の活性を、その
分子の約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下
、より好ましくは約１ｎＭ以下の濃度で５０％阻害することが可能であるＩＬ－１７抗体
も含む（前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞中のｈｕ－ＩＬ－１７によって誘導される
ＩＬ－６生成で測定される）。

一部の実施形態では、ＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブは、Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８
５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６
、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含む成熟ヒトＩＬ－１７のエピトープに
結合する。一部の実施形態では、ＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブは、Ｔｙｒ４３、
Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む成熟ヒトＩＬ－１７のエピトー
プに結合する。一部の実施形態では、ＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブは、２つの成
熟ヒトＩＬ－１７鎖を有するＩＬ－１７ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピト
ープは一方の鎖上にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖ
ａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９
を、他方の鎖上にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む
。これらのエピトープを規定するために使用する残基番号付けスキームは、残基１が成熟
タンパク質の第１アミノ酸であることに基づく（すなわち、２３アミノ酸のＮ末端シグナ
ルペプチドを欠き、グリシンから始まるＩＬ－１７Ａ）。未熟なＩＬ－１７Ａの配列は、
Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ登録Ｑ１６５５２に示されている。一部の実施形態では、ＩＬ－１
７抗体は、例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）によって測定したときに約１００～２００
ｐＭのＫ_Ｄを有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１７抗体は、約０．６７ｎＭのヒトＩ
Ｌ－１７Ａの生物学的活性のｉｎ ｖｉｔｒｏ中和に関して、約０．４ｎＭのＩＣ_５０を
有する。一部の実施形態では、皮下（ｓ．ｃ．）投与されたＩＬ－１７抗体の絶対生物学
的利用能は、約６０～約８０％の範囲、例えば約７６％を有する。一部の実施形態では、
ＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブは、約４週の排泄半減期を有する（例えば、約２３
～約３５日、約２３～約３０日、例えば約３０日）。一部の実施形態では、ＩＬ－１７抗
体、例えばセクキヌマブは、約７～８日のＴ_ｍａｘを有する。

開示される方法、使用、キットなどで使用するための特に好ましいＩＬ－１７抗体また
はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、ヒト抗体、特にＷＯ２００６／０１３１０
７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＵＳ７，８０７，１５５）の実施例
１および２に記載の通りセクキヌマブである。セクキヌマブは、免疫介在炎症性状態の処
置のために現在臨床試験中である、ＩｇＧ１／カッパアイソタイプの組換え体の高親和性
完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロイキン－１７Ａ（ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７）
抗体である。セクキヌマブ（例えば、ＷＯ２００６／０１３１０７およびＷＯ２００７／
１１７７４９を参照）はＩＬ－１７に非常に高い親和性を有し、すなわちＫ_Ｄが約１００
～２００ｐＭ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）によって測定したとき）であり、約
０．６７ｎＭのヒトＩＬ－１７Ａの生物学的活性のｉｎ ｖｉｔｒｏ中和のＩＣ_５０は約
０．４ｎＭである。したがって、セクキヌマブは約１：１のモル比で抗原を阻害する。こ
の高い結合親和性は、セクキヌマブ抗体を治療的適用のために特に好適にする。さらに、
セクキヌマブは非常に長い半減期、すなわち約４週を有すると判定され、それは、長期投
与間隔を可能にし、乾癬などの慢性の生涯の障害を処置するときに特別な特性である。

ＩＬ－１７抗体または抗原結合断片を含む医薬製品
本開示は、概して、ヘッドスペース中に約１２％未満の酸素を有するヘッドスペースを
有する容器、および容器の中に配置される液体組成物を含む医薬製品を提供し、前記液体
組成物は、前記ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブを含む。

容器
本開示の医薬製品は、開示される液体組成物を保存、輸送および維持するために、一次
包装、すなわち容器を用いる。開示される医薬製品の一部として使用するための薬学的に
許容される容器には、シリンジ（例えば、Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｎｕｏ
ｖａ Ｏｍｐｉ、等から入手可能）、栓付きのバイアル、カートリッジ、自動注入装置、
パッチポンプおよび注入ペンが含まれる。

ヘッドスペース酸素
本発明者らは、開示される液体組成物中のＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片（例
えば、セクキヌマブ）の安定性は、医薬製品の容器ヘッドスペース中の酸素を不活性気体
（例えば、アルゴン、ヘリウム、窒素）、好ましくはＮ_２で同時並行的に置き換えつつ、
特定の安定剤（例えば、メチオニン）を含ませることによって増強することができると判
断した。具体的には、例えばＳＥＣおよびＲＰ－ＨＰＬＣによって測定したときに、酸素
をパージした、すなわち、ヘッドスペース中に約１２％未満の酸素を有する容器を有する
医薬製品は、パージされていない製品に対して改善された安定性を有すると、本発明者ら
は判断した。

パージ（例えば、窒素パージ）を使用したヘッドスペース中の酸素含量の改変は、充填
段階または栓をする段階（またはその両方）の間に達成することができる。パージ（例え
ば、窒素パージ）は、不活性気体を（例えば、針を使用して）能動的に導入することによ
って、または栓をする間に達成することができる。

一部の実施形態では、ヘッドスペース中の酸素含量は、約１２％未満（例えば、約１０
％未満、約８％未満、約６％未満など）である。一部の実施形態では、ヘッドスペースの
中の酸素含量は約６％未満である。ヘッドスペース中の酸素含量は、レーザー光吸収分光
法または蛍光消光またはガスクロマトグラフィーによってモニタリングすることができる
。所与の容器のヘッドスペース中の酸素含量は、例えば漏出のために経時的に増加するこ
とがあることが理解されよう。したがって、本明細書で用いるように、「ヘッドスペース
中の酸素含量」という句は、製品の密閉（例えば、栓をすること）の直後の容器のヘッド
スペース中の酸素の初期レベルを指す。

液体組成物
本開示の液体組成物は、上記のＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片（例えば、セク
キヌマブ）の少なくとも１つ、ならびに少なくとも１つの追加の賦形剤、例えば、緩衝剤
、界面活性剤および安定剤（複数可）などを含む。一部の実施形態では、液体組成物は、
少なくとも２つの追加の賦形剤、例えば、緩衝剤および安定剤を含む。一部の実施形態で
は、液体組成物は、緩衝剤、少なくとも１つの安定剤および界面活性剤を含む。

一般に、医薬組成物は、意図される投与経路に適合する賦形剤で製剤化される（例えば
、経口組成物は不活性の希釈剤または食用に適する担体を一般に含む）。投与経路の例に
は、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、口内または吸入）、経皮（
局所）、経粘膜および直腸が含まれる。この開示の液体抗体組成物は、静脈内、筋肉内、
腹腔内または皮下注射などの非経口投与に適し、特に皮下注射に適する。

一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、２～８℃で６カ月の保存後にＲＰ－ＨＰ
ＬＣによる少なくとも約８６％の純度、２５℃／６０％ＲＨで６カ月の保存後にＲＰ－Ｈ
ＰＬＣによる少なくとも約７６％の純度（好ましくは少なくとも約７６％）、および／ま
たは３０℃／７５％ＲＨで６カ月の保存後にＲＰ－ＨＰＬＣによる少なくとも約６０％の
純度を維持する。一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、２～８℃で２４カ月の保
存後にＲＰ－ＨＰＬＣによる少なくとも約８４％の純度を維持する。

一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、２～８℃で６カ月の保存後にＣＥＸによ
る少なくとも約７７％の純度、２５℃／６０％ＲＨで６カ月の保存後にＣＥＸによる少な
くとも約６２％の純度、および／または３０℃／７５％ＲＨで６カ月の保存後にＣＥＸに
よる少なくとも約５０％の純度を維持する。一部の実施形態では、本開示の液体組成物は
、２～８℃で２４カ月の保存後にＣＥＸによる少なくとも約７３％の純度を維持する。

一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、２～８℃で６カ月の保存後にＳＥＣによ
る少なくとも約９８％の純度、２５℃／６０％ＲＨで６カ月の保存後にＳＥＣによる少な
くとも約９６％の純度、および／または３０℃／７５％ＲＨで６カ月の保存後にＳＥＣに
よる少なくとも約９４％の純度を維持する。一部の実施形態では、本開示の液体組成物は
、２～８℃で２４カ月の保存後にＳＥＣによる少なくとも約９７％の純度を維持する。

一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、２～８℃で６カ月の保存後にＣＥ－ＳＤ
Ｓ（非還元条件）による少なくとも約９７％の純度、２５℃／６０％ＲＨで６カ月の保存
後にＣＥ－ＳＤＳ（非還元条件）による少なくとも約９５％の純度、および／または３０
℃／７５％ＲＨで６カ月の保存後にＣＥ－ＳＤＳ（非還元条件）による少なくとも約９４
％（好ましくは少なくとも約９２％）の純度を維持する。一部の実施形態では、本開示の
液体組成物は、２～８℃で２４カ月の保存後にＣＥ－ＳＤＳ（非還元条件）による少なく
とも約９７％の純度を維持する。

一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、２～８℃で６カ月の保存後にＣＥ－ＳＤ
Ｓ（還元条件）による約０．５７％未満の不純物、２５℃／６０％ＲＨで６カ月の保存後
にＣＥ－ＳＤＳ（還元条件）による約１．１％未満の不純物、および／または３０℃／７
５％ＲＨで６カ月の保存後にＣＥ－ＳＤＳ（還元条件）による約１．９％未満の不純物を
維持する。一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、２～８℃で２４カ月の保存後に
ＣＥ－ＳＤＳ（非還元条件）による約０．９１％未満の不純物を維持する。

一部の実施形態では、本開示の液体組成物は、２～８℃で２４カ月の保存後にＣ－２０
／Ａ４軟骨細胞からのＩＬ－６放出の阻害による少なくとも約８８％の相対的生物学的活
性、２５℃／６０％ＲＨで６カ月の保存後に軟骨細胞からのＩＬ－６放出の阻害による少
なくとも約９４％の相対的生物学的活性、および／または３０℃／７５％ＲＨで６カ月の
保存後に軟骨細胞からのＩＬ－６放出の阻害による少なくとも約８５％の相対的生物学的
活性を維持する。

抗体濃度
開示される液体組成物で使用されるＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片（例えば、
セクキヌマブ）は、上に記載されている。好ましい組成物は、セクキヌマブを含む。少な
くとも約２５ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌの範囲内で、抗体濃度は組成物安定性に有
意な影響を及ぼさなかったと、本発明者らは判断した。したがって、一部の実施形態では
、液体組成物中の抗体は、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ（例えば、約２５ｍｇ／ｍｌ～約１
５０ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在する。一部の実施形態では、液体組成物中の抗体の濃度は
、少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約７５ｍｇ／
ｍｌ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも約１５０ｍｇ／ｍｌの高い濃度で
ある。一部の実施形態では、液体組成物中の抗体の濃度は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１５０
ｍｇ／ｍＬの高い濃度である。一実施形態では、液体組成物中のセクキヌマブの濃度は、
約２５ｍｇ／ｍｌである。一実施形態では、液体組成物中のセクキヌマブの濃度は、約１
５０ｍｇ／ｍｌである。

緩衝剤およびｐＨ
開示される液体組成物用としての適する緩衝剤には、限定されずに、グルコン酸塩緩衝
剤、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩［例えば、ナトリウムまたはカリウ
ム］緩衝剤、コハク酸塩［例えば、ナトリウム］緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、トリス緩衝剤、
グリシン、アルギニンおよびその組合せが含まれる。セクキヌマブの液体組成物の安定性
に対してコハク酸塩または酢酸塩の緩衝剤の有益な影響がなかったと、本発明者らは判断
した。ＳＥＣ、ＣＥＸ酸による分解生成物およびＲＰ－ＨＰＬＣによる凝集生成物に関し
て、クエン酸塩緩衝剤は組成物で有益であると評価された。全体として、ヒスチジン緩衝
剤は、ＳＥＣ、ＣＥＸ酸およびＲＰ－Ｂによる凝集および分解生成物で利点を示した。し
たがって、ヒスチジン緩衝剤は、セクキヌマブの開示される安定した液体組成物のための
好ましい緩衝剤である。

ヒスチジン緩衝剤（例えば、約５ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約２０ｍＭ～約５０ｍＭ
、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍ
Ｍ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭの濃度）が特に有益である。一実施形態では、
安定した液体組成物は、約２０ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン緩衝剤を含む。液体組成物
のｐＨは４．０～８．０の範囲内であってよく、約５．５～約７．４の範囲内のｐＨ、例
えば、約５．２～約６．２、約５．２～約５．８、例えば、約５．２、約５．３、約５．
４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．２、約６．４、
約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、
約７．４が一般的である。５．２から５．８にｐＨを増加させることで、安定性の正の傾
向が観察される（ＳＥＣ－ＡＰ、ＤＬＳ、ＳＥＣ－ＤＰ、ＡＬＰ－ＤＰ、ＣＥＸ塩基、Ｒ
Ｐ－ＨＰＬＣ）と、本発明者らは判断した。全体の試験は、開示される液体組成物の理想
的な組成物ｐＨが５．８であることを示した。したがって、一実施形態では、安定した液
体抗体組成物のｐＨは、約５．８である。

界面活性剤
開示される液体組成物用の適する界面活性剤には、限定されずに、非イオン性界面活性
剤、イオン性界面活性剤、双性イオン界面活性剤およびその組合せが含まれる。本発明用
の一般的な界面活性剤には、限定されずに、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビ
タンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート）、ソ
ルビタントリオレエート、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、グリセリンモノカプリレ
ート、グリセリンモノミリステート、グリセリンモノステアレート）、ポリグリセリン脂
肪酸エステル（例えば、デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリルジステアレー
ト、デカグリセリルモノリノレート）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（
例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタントリステアレート）、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エス
テル（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールテトラステアレート、ポリオキシエチレ
ンソルビトールテトラオレエート）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル（例
えば、ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート）、ポリエチレングリコール脂肪
酸エステル（例えば、ポリエチレングリコールジステアレート）、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル）、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル）、ポリオキシエチレンアルキルフェニ
ルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル）、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油（例えばポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
）、ポリオキシエチレン密蝋誘導体（例えば、ポリオキシエチレンソルビトール密蝋）、
ポリオキシエチレンラノリン誘導体（例えば、ポリオキシエチレンラノリン）およびポリ
オキシエチレン脂肪酸アミド（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸アミド）；Ｃ１
０～Ｃ１８アルキル硫酸（例えば、セチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オ
レイル硫酸ナトリウム）、平均２～４モルのエチレンオキシド単位を追加したポリオキシ
エチレンＣ１０～Ｃ１８アルキルエーテル硫酸（例えば、ポリオキシエチレンラウリル硫
酸ナトリウム）およびＣ１～Ｃ１８アルキルスルホコハク酸エステル酸塩（例えば、ラウ
リルスルホコハク酸ナトリウムエステル）；ならびに天然の界面活性剤、例えばレシチン
、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質（例えば、スフィンゴミエリン）およびＣ１２
～Ｃ１８脂肪酸のショ糖エステルが含まれる。組成物は、これらの界面活性剤の１つまた
は複数を含むことができる。好ましい界面活性剤は、ポロキサマー（例えば、ポロキサマ
ー１８８）またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート
２０、４０、６０もしくは８０である。ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）（例えば
、約０．０１％～約０．１％（ｗ／ｖ）、例えば、約０．０１％～約０．０４％（ｗ／ｖ
）、例えば、約０．０１％、約０．０２％、約０．０４％、約０．０６％、約０．０８％
、約０．１％の濃度）が特に有益である。一実施形態では、安定した液体組成物は、約０
．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。一実施形態では、安定した液体組成物
は、約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む。

界面活性剤を欠く液体組成物では、濁度の有意な増加、ならびに可視的粒子の量の増加
があると、本発明者らは判断した。しかし、ＡＬＰ－ＤＰおよびＲＰの増加を除いて、ポ
リソルベート２０および８０と比較してポロキサマー１８８の利点は検出されなかった。
ポリソルベート２０および８０は、濁度、亜可視的および可視的粒子の増加を阻止するこ
とにおいて同等の有効性を示した。したがって、ポリソルベート２０および８０は、開示
される安定した液体組成物で使用するための好ましい界面活性剤である。

安定剤
医薬組成物、特に水性溶液中で酸化および／または凝集するタンパク質の傾向のために
より短い貯蔵寿命を有する液体医薬組成物中のタンパク質の酸化および凝集の阻止を、安
定剤は支援する。所与の組成物の安定性を評価するために、様々な分析法を使用すること
ができ、例えば、本明細書に開示される液体組成物で酸化生成物（プレメインピーク）の
レベルをアッセイするためにＲＰ－ＨＰＬＣを使用することができ、本明細書に開示され
る液体組成物で凝集レベルをアッセイするためにＳＥＣを使用することができる。

開示される液体組成物で使用するのに適する安定剤には、イオン性および非イオン性の
安定剤（およびその組合せ）、例えば、糖、グリシン、塩化ナトリウム、アルギニン、Ｅ
ＤＴＡ、アスコルビン酸ナトリウム、システイン、重硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム、メチオニンおよびベンジルアルコールが含まれる。一部の実施形態では、液体医薬組
成物は、第１の群（例えば、糖［例えば、トレハロース、マンニトール］、アミノ酸［例
えば、グリシン、アルギニン］および塩化ナトリウム）からの少なくとも１つの安定剤を
含有する。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、第２の群（ＥＤＴＡ、アスコルビン
酸ナトリウム、システイン、重硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、メチオニンおよび
ベンジルアルコール）からの少なくとも１つの安定剤を含有する。第２の群の安定剤は抗
酸化剤特性を有する傾向があり、それはＩＬ－１７抗体で残基の酸化を低減することがで
きる。好ましい実施形態では、液体医薬組成物は、第１の群から１つおよび第２の群から
１つの、２つの安定剤を含有する。

第１の群の安定剤については、非イオン性安定剤が好ましい。適する非イオン性安定剤
には、単糖、二糖および三糖、例えば、トレハロース、ラフィノース、マルトース、ソル
ビトールまたはマンニトールが含まれる。糖は、糖アルコールまたはアミノ糖であっても
よい。第１の群の安定剤の濃度は、約１７５ｍＭ～約３５０ｍＭ、例えば、約２００ｍＭ
～約３００ｍＭ、例えば、約２５０ｍＭ～約２７０ｍＭ、例えば、約１８０～約３００ｍ
Ｍ、約２００ｍＭ～約２２５ｍＭ、約１７５ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１８５ｍＭ、約１９
０ｍＭ、約１９５ｍＭ、約２００ｍＭ、約２２５ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２７０ｍＭ、２
７５ｍＭ、約３００ｍＭであってもよい。約２００ｍＭ～約３００ｍＭ（例えば、約２５
０ｍＭ～約２７０ｍＭ）の濃度のマンニトール、約１８０ｍＭ～約３００ｍＭ（例えば、
約２００ｍＭ～約２２５ｍＭ）の濃度のトレハロース、約１３０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃
度の塩化ナトリウム、約１６０ｍＭの濃度のアルギニン、約２７０ｍＭの濃度のグリシン
が特に有益である。

安定剤（第１の群）としてのグリシンは、ＳＥＣ－ＡＰおよびＤＬＳに関してわずかに
有利であると本発明者らは判断したが、ほとんど全ての分解生成物の増加が観察された。
安定剤（第１の群）としてのＮａＣｌは、ＳＥＣおよびＣＥＸ塩基性変異体による分解お
よび凝集生成物の増加につながった。トレハロースおよびマンニトールは同等の有益な安
定剤として作用し、ほとんど全ての分析で確認されたが、トレハロースと比較してマンニ
トールはわずかに劣る効果（ＳＥＣ－ＡＰ、ＤＬＳ）に加えてより低い水溶性を示した。
したがって、トレハロースは分解生成物に対する正の影響のために好ましい安定剤の第１
の群である。一実施形態では、液体組成物は、約２００ｍＭ～約２２５ｍＭのトレハロー
スを含む。一実施形態では、液体組成物は、約２００ｍＭのトレハロースを含む。一実施
形態では、液体組成物は、約２２５ｍＭのトレハロースを含む。

セクキヌマブの液体組成物の安定性に対して第２の群の有意な影響があると、本発明者
らは判断した。本発明者らの実験は、第２の群の安定剤を含有する組成物と比較して、第
２の群の安定剤の不使用は劣る（ＳＥＣ－ＡＰ、ＤＬＳ、濁度、ＲＰ－Ｂ）ことを示した
。四ナトリウムＥＤＴＡおよびシステインは、それぞれの分析法で凝集および分解生成物
の増加を示した。第２の群の安定剤としてのシステインの添加は、４０℃での保存の４週
間以内に凍結融解ストレスおよび沈殿の後に濁った組成物をもたらした。しかし、分析に
関して全ての組成物でメチオニンが有利であると、本発明者らは判断した。したがって、
第２の群の安定剤については、抗酸化剤特性も有するメチオニンが好ましい。第２の群の
安定剤（例えば、メチオニン）の濃度は、少なくとも約２．５ｍＭ、例えば約２．５～約
２０ｍＭ、例えば少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ
または少なくとも約２０ｍＭ（例えば、約２．５ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭまたは約２
０ｍＭ）であってもよい。好ましい実施形態では、液体医薬組成物は、第１の群から少な
くとも１つの安定剤およびメチオニンを含有する。一部の実施形態では、開示される液体
組成物は、約５ｍＭのメチオニンを含む。

他の賦形剤
本開示の液体抗体組成物は、さらなる賦形剤、例えば、追加の緩衝剤、塩（例えば、塩
化ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム
、硫酸マグネシウムおよび塩化カルシウム）、追加の安定化剤、張性調節剤（例えば、塩
およびアミノ酸［例えば、プロリン、アラニン、Ｌ－アルギニン、アスパラギン、Ｌ－ア
スパラギン酸、グリシン、セリン、リシンおよびヒスチジン］）、グリセロール、アルブ
ミン、アルコール、保存剤、追加の界面活性剤、抗酸化剤などを含むことができる。その
ような追加の医薬成分の完全な議論は、Gennaro (2000) Remington: The Science and Pr
actice of Pharmacy. 20th edition, ISBN: 0683306472で入手可能である。

追加の活性薬剤
本開示の医薬製品および安定した液体組成物は、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断
片、例えばセクキヌマブに加えて、１つまたは複数の他の活性薬剤（例えば、乾癬薬剤、
乾癬性関節炎薬剤、強直性脊椎炎薬剤、慢性関節リウマチ薬剤）を含有することができる
。ＩＬ－１７抗体もしくはその抗原結合断片と相乗効果を生成するために、またはＩＬ－
１７抗体もしくはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブに起因する副作用を最小にする
ために、そのような追加の因子および／または薬剤が医薬組成物に含まれてもよい。

セクキヌマブなどの開示されるＩＬ－１７抗体と一緒に製剤化されてもよい乾癬薬剤の
例には、シクロスポリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノ
ール酸、スルファサラジン、６－チオグアニン、フマル酸塩（例えば、ジメチルフマレー
トおよびフマル酸エステル）、アザチオプリン、コルチコステロイド、レフルノミド、タ
クロリムス、Ｔ細胞ブロッカー（例えば、Ａｍｅｖｉｖｅ（登録商標）（アレファセプト
）およびＲａｐｔｉｖａ（登録商標）（エファリズマブ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮ
Ｆ－アルファ）ブロッカー（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタナーセプト）、Ｈ
ｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキ
シマブ）およびＳｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ））およびインターロイキン１
２／２３ブロッカー（例えばＳｔｅｌａｒａ（登録商標）（ウステキヌマブ）、タソシチ
ニブおよびブリアキヌマブが含まれる。

乾癬処置のためにセクキヌマブなどの開示されるＩＬ－１７抗体と一緒に製剤化されて
もよい追加の乾癬薬剤には、アプレミラスト、モメタゾム、ボクロスポリン、ケトコナゾ
ール、Ｎｅｕｒｏｓｋｉｎ Ｆｏｒｔｅ、組換えヒトインターロイキン－１０、ボクロス
ポリン、ＭＫ－３２２２、トファシチニブ、ＶＸ－７６５、ＭＥＤ－Ｉ５４５、フルフェ
ナジンデカノエート、アセトムイノフン、ビモシアモースクリーム、ドキシサイクリン、
バンコマイシン、ＡｂＧｎ１６８、ビタミンＤ３、ＲＯ５３１００７４、フルダラビンカ
ルシポトリオールおよびヒドロコルチゾン（ＬＥＯ８０１９０）、Ｆｏｃｅｔｒｉａ（一
価のＭＦ５９アジュバント加用ワクチン、ｔｇＡＡＣ９４遺伝子療法ベクター、カプサイ
シン、Ｐｓｉｒｅｌａｘ、ＡＢＴ－８７４（抗ＩＬ－１２）、ＩＤＥＣ－１１４、ＭＥＤ
Ｉ－５２２、ＬＥ２９１０２、ＢＭＳ５８７１０１、ＣＤ２０２７、ＣＲｘ－１９１、８
－メトキシプソラレンまたは５－メトキシプソラレン、Ｂｉｃｉｌｌｉｎ Ｌ－Ａ、ＬＹ
２５２５６２３、ＩＮＣＢ０１８４２４、ＬＹ２４３９８２１、ＣＥＰ－７０１、ＣＣ－
１０００４、セルトリズマブ（ＣＺＰ）、ＧＷ７８６０３４（パゾパニブ）、ドキシサイ
クリンクルクミノイドＣ３複合体、ＮＹＣ０４６２、ＲＧ３４２１、ｈＯＫＴ３ガンマ１
（Ａｌａ－Ａｌａ）、ＢＴ０６１、テプリズマブ、コンドロイチン硫酸、ＣＮＴＯ１２７
５、ＩＬ－１２ｐ４０およびＩＬ－２３ｐ４０サブユニットに対するモノクローナル抗体
、ＢＭＳ－５８２９４９、ＭＫ０８７３、ＭＥＤＩ－５０７、Ｍ５１８１０１、ＡＢＴ－
８７４、ＡＭＧ８２７、ＡＮ２７２８、ＡＭＧ７１４、ＡＭＧ１３９、ＰＴＨ（１－３４
）、Ｕ０２６７フォーム、ＣＮＴＯ１２７５、ＱＲＸ－１０１、ＣＮＴＯ１９５９、ＬＥ
Ｏ２２８１１、イミキモド、ＣＴＬＡ４Ｉｇ、藻デュナリエラ・バルダウィル（Dunaliel
la Bardawil）、ピオグリタゾン、ピメクロリムス、ラニビズマブ、ジドブジンＣＤＰ８
７０（セルトリズマブペゴール）、オネルセプト（ｒ－ｈＴＢＰ－１）、ＡＣＴ－１２８
８００、４，４－ジメチル－ベンゾイソ－２Ｈ－セレナジン、ＣＲｘ－１９１、ＣＲｘ－
１９７、ドキセルカルシフェロール、ＬＡＳ４１００４、ＷＢＩ－１００１、タクロリム
ス、ＲＡＤ００１、ラパマイシン、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、ＡＢＴ－８７４、
アミノプテリン、ＡＮ２７２８、ＣＤ２０２７、ＡＣＴ－１２８８００、フロ酸モメタゾ
ン、ＣＴ３２７、クロベタゾール＋ＬＣＤ、ＢＴＴ１０２３、Ｅ６２０１、局所ビタミン
Ｂ１２、ＩＰ１０．Ｃ８、ＢＦＨ７７２、ＬＥＯ２２８１１、フルフェナジン、ＭＭ－０
９３、Ｃｌｏｂｅｘ、ＳＣＨ５２７１２３、ＣＦ１０１、ＳＲＴ２１０４、ＢＩＲＴ２５
８４、ＣＣ１０００４、テトラチオモリブデート、ＣＰ－６９０，５５０、Ｕ０２６７、
ＡＳＰ０１５Ｋ、ＶＢ－２０１、アシトレチン（Ｕ０２７９とも呼ばれる）、ＲＷＪ－４
４５３８０、プロピオン酸クロベタゾール、ボツリヌス毒素Ａ型、アレファセプト、エル
ロチニブ、ＢＣＴ１９４、ロフルミラスト、ＣＮＴＯ１２７５、ハロベタゾール、ＩＬＶ
－０９４、ＣＴＡ０１８クリーム、ＣＯＬ－１２１、ＭＥＤＩ－５０７、ＡＥＢ０７１が
含まれる。

セクキヌマブなどの開示されるＩＬ－１７抗体と一緒に製剤化されてもよい追加の乾癬
薬剤には、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニス
ト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴニスト、ＩＬ－２１アンタゴニスト、
ＩＬ－２２アンタゴニスト、ＶＧＥＦアンタゴニスト、ＣＸＣＬアンタゴニスト、ＭＭＰ
アンタゴニスト、デフェンシンアンタゴニスト、ＩＬ－１ベータアンタゴニストおよびＩ
Ｌ－２３アンタゴニスト（例えば、受容体デコイ、アンタゴニスト抗体など）が含まれる
。セクキヌマブと一緒に製剤化されてもよい好ましい乾癬薬剤は、ＤＭＡＲＤ（例えば、
ＭＴＸおよびシクロスポリン）、ＩＬ－１２／－２３アンタゴニスト（例えば、ウステキ
ヌマブ）、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト（例えば、ＣＴＬＡ４－Ｉｇ）およびＴＮＦ－ア
ルファアンタゴニストである。

広義には、セクキヌマブなどの開示されるＩＬ－１７抗体と一緒に製剤化されてもよい
慢性関節リウマチ薬剤、乾癬性関節炎薬剤および強直性脊椎炎薬剤は、とりわけ、免疫抑
制剤、ＤＭＡＲＤ、疼痛管理薬、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、
サイトカインアンタゴニスト、骨同化薬、骨抗吸収薬およびその組合せであってもよい。
代表的薬剤には、シクロスポリン、レチノイド、コルチコステロイド、プロピオン酸誘導
体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、Ｃｏｘ－２阻害剤、ルミラコキ
シブ、イブプロフェンコリンサリチル酸マグネシウム、フェノプロフェン、サルサレート
、ジフニサル、トルメチン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、イ
ンドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、バル
デコキシブ、エトリコキシブ、ＭＫ０９６６；ロフェコキシブ、アセトミノフェン、セレ
コキシブ、ジクロフェナク、トラマドール、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム
、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メファナム酸、メクロフェナム酸、フ
ルフェナム酸、トルフェナム酸、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトドラク、インドメ
タシン、アスピリン、イブプロフェン、フィロコキシブ、メトトレキサート（ＭＴＸ）、
抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン）、スルファサラジン、
レフルノミド、アザチオプリン、シクロスポリン、金塩、ミノサイクリン、シクロホスフ
ァミド、Ｄ－ペニシラミン、ミノサイクリン、オーラノフィン、タクロリムス、ミオクリ
シン、クロラムブシル、ＴＮＦアルファアンタゴニスト（例えば、ＴＮＦアルファアンタ
ゴニストまたはＴＮＦアルファ受容体アンタゴニスト）、例えば、アダリムマブ（Ｈｕｍ
ｉｒａ（登録商標））、エタナーセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマ
ブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）；ＴＡ－６５０）、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍ
ｚｉａ（登録商標）；ＣＤＰ８７０）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）；ＣＮ
ＴＯ１４８）、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘ
ａｎ（登録商標）；ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標））、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（
登録商標））、トシリズマブ（ＲｏＡｃｔｅｍｒａ／Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、イ
ンテグリンアンタゴニスト（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）（ナタリズマブ））、ＩＬ－１
アンタゴニスト（ＡＣＺ８８５（Ｉｌａｒｉｓ））、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録
商標）））、ＣＤ４アンタゴニスト、ＩＬ－２３アンタゴニスト、ＩＬ－２０アンタゴニ
スト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＢＬｙＳアンタゴニスト（例えば、アタシセプト、Ｂｅ
ｎｌｙｓｔａ（登録商標）／ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ－Ｂ（登録商標）（ベリムマブ））、
ｐ３８阻害剤、ＣＤ２０アンタゴニスト（オクレリズマブ、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒ
ｒａ（登録商標）））、インターフェロンガンマアンタゴニスト（フォントリズマブ）、
プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコ
ルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾム、
フルドロコチソン、デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ＳＢ－６８１３２３、
Ｒｏｂ ８０３、ＡＺＤ５６７２、ＡＤ ４５２、ＳＭＰ １１４、ＨＺＴ－５０１、Ｃ
Ｐ－１９５，５４３、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ＣＲｘ－１０２、ＡＭＧ１０
８、ピオグリタゾン、ＳＢＩ－０８７、ＳＣＩＯ－４６９、Ｃｕｒａ－１００、オンコキ
シン＋ビウシド、ＴｗＨＦ、ＰＦ－０４１７１３２７、ＡＺＤ５６７２、メトキサレン、
ＡＲＲＹ－４３８１６２、ビタミンＤ－エルゴカルシフェロール、ミルナシプラン、パク
リタキセル、ＧＷ４０６３８１、ロジグリタゾン、ＳＣ１２２６７（４ＳＣ－１０１）；
ＬＹ２４３９８２１、ＢＴＴ－１０２３、ＥＲＢ－０４１、ＥＲＢ－０４１、ＫＢ００３
、ＣＦ１０１、ＡＤＬ５８５９、ＭＰ－４３５、ＩＬＶ－０９４、ＧＳＫ７０６７６９、
ＧＷ８５６５５３、ＡＳＫ８００７、ＭＯＲ１０３、ＨＥ３２８６、ＣＰ－６９０，５５
０（タソシチニブ）、ＲＥＧＮ８８（ＳＡＲ１５３１９１）、ＴＲＵ－０１５、ＢＭＳ－
５８２９４９、ＳＢＩ－０８７、ＬＹ２１２７３９９、Ｅ－５５１Ｓ－５５１、Ｈ－５５
１、ＧＳＫ３１５２３１４Ａ、ＲＷＪ－４４５３８０、タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（
登録商標））、ＲＡＤ００１、ラパムン、ラパマイシン、フォスタマチニブ、フェンタニ
ル、ＸＯＭＡ ０５２、ＣＮＴＯ １３６、ＪＮＪ ３８５１８１６８、イマチニブ、Ａ
ＴＮ－１０３、ＩＳＩＳ １０４８３８、葉酸、葉酸塩、ＴＮＦａキノイド、ＭＭ－０９
３、ＩＩ型コラーゲン、ＶＸ－５０９、ＡＭＧ ８２７ ７０、マシチニブ（ＡＢ１０１
０）、ＬＹ２１２７３９９、シクロスポリン、ＳＢ－６８１３２３、ＭＫ０６６３、ＮＮ
Ｃ ０１５１－００００－００００、ＡＴＮ－１０３、ＣＣＸ ３５４－Ｃ、ＣＡＭ３０
０１、ＬＸ３３０５、セトロレリックス、ＭＤＸ－１３４２、ＴＭＩ－００５、ＭＫ０８
７３、ＣＤＰ８７０、トラニラスト、ＣＦ１０１、ミコフェノール酸（およびそのエステ
ル）、ＶＸ－７０２、ＧＬＰＧ０２５９、ＳＢ－６８１３２３、ＢＧ９９２４、ＡＲＴ６
２１、ＬＸ３３０５、Ｔ－６１４、フォスタマチニブ二ナトリウム（Ｒ９３５７８８）、
ＣＣＩ－７７９、ＡＲＲＹ－３７１７９７、ＣＤＰ６０３８、ＡＭＧ７１９、ＢＭＳ－５
８２９４９、ＧＷ８５６５５３、ロジグリタゾン、ＣＨ－４０５１、ＣＥ－２２４，５３
５、ＧＳＫ１８２７７７１、ＧＷ２７４１５０、ＢＧ９９２４、ＰＬＸ３３９７、ＴＡＫ
－７８３、ＩＮＣＢ０２８０５０、ＬＹ２１２７３９９、ＬＹ３００９１０４、Ｒ７８８
、クルクミン（Ｌｏｎｇｖｉｄａ（商標））、ロスバスタチン、ＰＲＯ２８３６９８、Ａ
ＭＧ ７１４、ＭＴＲＸ１０１１Ａ、マラビロク、ＭＥＤＩ－５２２、ＭＫ０６６３、Ｓ
ＴＡ ５３２６メシル酸、ＣＥ－２２４，５３５、ＡＭＧ１０８、ＢＧ０００１２（ＢＧ
－１２；Ｂｉｏｇｅｎ）、ラミプリル、ＶＸ－７０２、ＣＲｘ－１０２、ＬＹ２１８９１
０２、ＳＢＩ－０８７、ＳＢ－６８１３２３、ＣＤＰ８７０、ミルナシプラン、ＰＤ０３
６０３２４、ＰＨ－７９７８０４、ＡＫ１０６－００１６１６、ＰＧ－７６０５６４、Ｐ
ＬＡ－６９５、ＭＫ０８１２、ＡＬＤ５１８、コビプロストン、ソマトロピン、ｔｇＡＡ
Ｃ９４遺伝子療法ベクター、ＭＫ０３５９、ＧＷ８５６５５３、エゾメプラゾール、エベ
ロリムス、トラスツズマブ、骨同化および骨抗吸収薬（例えば、ＰＴＨ、ビスホスホネー
ト（例えば、ゾレドロン酸）、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２阻害剤、汎ＪＡＫ阻害剤、例えば
四環系ピリドン６（Ｐ６）、３２５、ＰＦ－９５６９８０、スクレロスチンアンタゴニス
ト（例えば、ＷＯ０９０４７３５６、ＷＯ２０００／３２７７３、ＷＯ２００６１０２０
７０、米国特許出願公開第２００８０２２７１３８号、米国特許出願公開第２０１０００
２８３３５号、米国特許出願公開第２００３０２２９０４１号、ＷＯ２００５００３１５
８、ＷＯ２００９０３９１７５ ＷＯ２００９０７９４７１、ＷＯ０３１０６６５７、Ｗ
Ｏ２００６１１９０６２、ＷＯ０８１１５７３２、ＷＯ２００５／０１４６５０、ＷＯ２
００５／００３１５８、ＷＯ２００６／１１９１０７、ＷＯ２００８／０６１０１３、Ｗ
Ｏ２００８／１３３７２２、ＷＯ２００８／１１５７３２、米国特許第７５９２４２９号
、米国特許第７８７９３２２号、米国特許第７７４４８７４号に開示され、その内容は参
照によりその全体が本明細書に組み込まれる［開示される方法、医薬組成物、キットおよ
び用途で使用するための好ましい抗スクレロスチン抗体およびその抗原結合部分は、ＷＯ
０９０４７３５６（米国特許第７８７９３２２号と同等）、ＷＯ０６１１９１０７（米国
特許第７８７２１０６号および米国特許第７５９２４２９号と同等）およびＷＯ０８１１
５７３２（米国特許第７７４４８７４と同等）に見出される］、デノスマブ、ＩＬ－６ア
ンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴ
ニスト、ＩＬ－２１アンタゴニスト、ＩＬ－２２アンタゴニスト、インテグリンアンタゴ
ニスト（Ｔｙｓａｒｂｒｉ（登録商標）（ナタリズマブ））、ＶＧＥＦアンタゴニスト、
ＣＸＣＬアンタゴニスト、ＭＭＰアンタゴニスト、デフェンシンアンタゴニスト、ＩＬ－
１アンタゴニスト（ＩＬ－１ベータアンタゴニストを含む）およびＩＬ－２３アンタゴニ
スト（例えば、受容体デコイ、アンタゴニスト抗体など）が含まれる。セクキヌマブなど
の開示されるＩＬ－１７抗体と一緒に製剤化されてもよい好ましい慢性関節リウマチ薬剤
は、ＤＭＡＲＤ、例えばメトトレキサートおよびＴＮＦアルファアンタゴニストである。
セクキヌマブなどの開示されるＩＬ－１７抗体と一緒に製剤化されてもよい好ましい強直
性脊椎炎薬剤は、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、例えばスルファサラジン、およびＴＮＦアル
ファアンタゴニストである。セクキヌマブなどの開示されるＩＬ－１７抗体と一緒に製剤
化されてもよい好ましい乾癬性関節炎薬剤は、ＤＭＡＲＤ、例えばシクロスポリン、ＣＴ
ＬＡ－４ブロッカー（例えば、ＣＬＴＡ４－Ｉｇ）、アレファセプトおよびＴＮＦアルフ
ァアンタゴニストである。

当業者は、セクキヌマブなどの開示されるＩＬ－１７抗体との共組成物のための上記薬
剤の適当な投薬量を見極めることができる。

本明細書において、約２０ｍｇ／ｍｌ～約１７５ｍｇ／ｍｌ（例えば、約２５ｍｇ／ｍ
ｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ）の本明細書に開示されるＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断
片（例えば、セクキヌマブ）、約１０ｍＭ～約３０ｍＭの緩衝剤（例えば、ヒスチジン）
ｐＨ５．２～約６．０、約２００ｍＭ～約２２５ｍＭの安定剤（例えば、トレハロース）
、約０．０２％の界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）および約２．５ｍＭ～約２
０ｍＭのメチオニンを含む、安定した液体医薬組成物が開示される。

一部の実施形態では、開示される医薬品の液体医薬組成物中のメチオニンの濃度は、約
２．５ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭまたは約２０ｍＭ、好ましくは約５ｍＭである。一部
の実施形態では、液体医薬組成物のｐＨは、約５．８である。一部の実施形態では、開示
される組成物のセクキヌマブの濃度は、約２５ｍｇ／ｍｌまたは約１５０ｍｇ／ｍｌであ
る。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸
緩衝剤およびコハク酸緩衝剤からなる群から選択される緩衝剤を含む。一部の実施形態で
は、液体医薬組成物は、約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤を用いる。一部の実施形態
では、液体医薬組成物は、ポリソルベートおよびポロキサマーから選択される界面活性剤
を含む。一部の実施形態では、液体医薬組成物は、ポリソルベート８０、ポリソルベート
２０およびポロキサマー１８８から選択される界面活性剤をさらに含む。一部の実施形態
では、液体医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）、好ましく
は約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、液
体医薬組成物は、約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０を含む。一部の実
施形態では、液体医薬組成物は、マンニトール、塩化ナトリウム、トレハロース、アルギ
ニンＨＣｌおよびグリシンからなる群から選択される安定剤を含む。一部の実施形態では
、液体医薬組成物は、約１８０ｍＭ～約３００ｍＭ、好ましくは約２００ｍＭまたは約２
２５ｍＭの濃度のトレハロースを含む。

本明細書において、その中の酸素含量が約１２％未満であるヘッドスペースを有する容
器、ならびに、前記容器の中に配置された液体医薬組成物であって、約５．２～約６．２
のｐＨを有し、約２０ｍｇ／ｍｌ～約１７５ｍｇ／ｍｌ（例えば、約２５ｍｇ／ｍｌ～約
１５０ｍｇ／ｍｌ）の本明細書に開示されるＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片（例
えば、セクキヌマブ）、および約２．５～約２０ｍＭのＬ－メチオニンを含み、凍結乾燥
物から復元されていない液体医薬組成物を含む医薬製品が開示される。

一部の実施形態では、開示される医薬品の液体医薬組成物中のメチオニンの濃度は、約
２．５ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭまたは約２０ｍＭ、好ましくは約５ｍＭである。一部
の実施形態では、開示される医薬製品のヘッドスペース中の酸素含量は、約１０％未満、
例えば約８％未満、好ましくは約６％未満である。一部の実施形態では、開示される医薬
製品の液体医薬組成物は、約５．８のｐＨを有する。一部の実施形態では、開示される医
薬製品のセクキヌマブの濃度は、約２５ｍｇ／ｍｌまたは約１５０ｍｇ／ｍｌである。一
部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、ヒスチジン緩衝剤、クエン
酸緩衝剤、酢酸緩衝剤およびコハク酸緩衝剤からなる群から選択される緩衝剤をさらに含
む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、約１０ｍＭ～約３０
ｍＭの濃度の緩衝剤を用いる。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成
物は、約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤を用いる。一部の実施形態では、開示される
医薬製品の液体医薬組成物は、ポリソルベートおよびポロキサマーから選択される界面活
性剤をさらに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、ポリ
ソルベート８０、ポリソルベート２０およびポロキサマー１８８から選択される界面活性
剤をさらに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、約０．
０１％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度
のポリソルベート８０をさらに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医
薬組成物は、約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０をさらに含む。一部の
実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、マンニトール、塩化ナトリウム
、トレハロース、アルギニンＨＣｌおよびグリシンからなる群から選択される安定剤をさ
らに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の液体医薬組成物は、約１８０ｍＭ
～約３００ｍＭ、好ましくは約２００ｍＭまたは約２２５ｍＭの濃度のトレハロースをさ
らに含む。一部の実施形態では、開示される医薬製品の容器は、カートリッジ、シリンジ
、ペンまたはバイアルである。

本明細書において、その中の酸素含量が約６％未満であるヘッドスペースを有する容器
、ならびに、前記容器の中に配置された液体医薬組成物であって、約２０ｍｇ／ｍｌ～約
１７５ｍｇ／ｍｌ（例えば、約２５ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ）の本明細書に開示
されるＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）、約１０ｍＭ～
約３０ｍＭのヒスチジンｐＨ５．８、約２００ｍＭ～約２２５ｍＭのトレハロース、約０
．０２％のポリソルベート８０、および約２．５ｍＭ～約２０ｍＭのメチオニンを含み、
凍結乾燥物から復元されていない液体医薬組成物を含む医薬製品が開示される。

一部の実施形態では、医薬製品は、約２５ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブおよび約２２５ｍ
Ｍのトレハロースを含む。一部の実施形態では、医薬製品は、約１５０ｍｇ／ｍｌのセク
キヌマブおよび約２００ｍＭのトレハロースを含む。一部の実施形態では、開示される医
薬製品の容器は、カートリッジ、シリンジ、ペンまたはバイアルである。

一部の実施形態では、医薬製品は、単位用量につき少なくとも約７５ｍｇ～約３００ｍ
ｇのＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブ）の送達
を可能にするのに十分な量のＩＬ－１７アンタゴニストを有する。一部の実施形態では、
医薬製品は、単位用量につき少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇの送達を可能にするのに十分な
量のＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブ）を有す
る。一部の実施形態では、医薬製品は、単位用量につき約１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ－１７ア
ンタゴニスト（例えば、ＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブ）の静脈内送達を可能にす
る投薬量で製剤化される。一部の実施形態では、医薬製品は、単位用量につき少なくとも
約７５ｍｇ～約３００ｍｇのＩＬ－１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ－１７抗体、例え
ばセクキヌマブ）の皮下送達を可能にする投薬量で製剤化される。

液体組成物および医薬製品を作製する方法
本開示の医薬製品および液体組成物を作製する方法も、本明細書に記載される。これら
の方法は、開示されるＩＬ－１７抗体の酸化を低減するのを助ける。簡潔には、液体組成
物は、所望の賦形剤（例えば、第１の群の安定剤（例えば、トレハロース）、第２の群の
安定剤（メチオニン）、界面活性剤（例えば、ＰＳ８０）、緩衝剤（例えば、ヒスチジン
））をＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）と、所望の濃度
（例えば、約２５～約１５０ｍｇ／ｍｌセクキヌマブ、約２０ｍＭヒスチジンｐＨ５．８
、約２００ｍＭ～約２２５ｍＭトレハロース、約０．０２％ポリソルベート８０および約
２．５ｍＭ～約２０ｍＭメチオニン）およびｐＨ（例えば、約ｐＨ５．８）まで合わせる
ことによって調製される。次に、この液体組成物は、選択される容器（例えば、バイアル
、シリンジ、カートリッジ［例えば、自動注入装置用の］）の中に配置される。ヘッドス
ペース中の酸素含量は所望のレベル（例えば、約１２％未満、１０％未満、約８％未満、
約６％未満など）に調整されるが、それを行うのは、液体組成物で容器を充填する前、液
体組成物で容器を充填する間、または栓を付ける／容器を密封する間であってよい。

本明細書において、約５．２～約６．２のｐＨを有し、約２０ｍｇ／ｍｌ～約１７５ｍ
ｇ／ｍｌ（例えば、約２５ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ）の本明細書に開示されるＩ
Ｌ－１７抗体またはその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）、および約２．５ｍＭ～
約２０ｍＭのメチオニンを含む液体組成物を調製すること；ヘッドスペースを有する容器
の中に前記液体組成物を配置すること；ならびにヘッドスペース中の酸素含量を約１２％
以下に調整することを含む、セクキヌマブの酸化を低減する方法が開示される。

開示される方法の一部の実施形態では、調整ステップｃ）は、不活性気体を使用してヘ
ッドスペースをパージすることによって実行される。開示される方法の一部の実施形態で
は、不活性気体は、窒素またはアルゴンである。開示される方法の一部の実施形態では、
液体組成物中のメチオニンの濃度は、約２．５ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭまたは約２０
ｍＭ、好ましくは約５ｍＭである。開示される方法の一部の実施形態では、ヘッドスペー
ス中の酸素含量は、約１０％未満、例えば約８％未満、好ましくは約６％未満に調整され
る。開示される方法の一部の実施形態では、液体組成物は、約５．８のｐＨを有する。開
示される方法の一部の実施形態では、液体組成物中のセクキヌマブの濃度は、約２５ｍｇ
／ｍｌまたは約１５０ｍｇ／ｍｌである。開示される方法の一部の実施形態では、容器は
、カートリッジ、シリンジ、ペンまたはバイアルである。

医薬製品および液体組成物を使用する方法
開示される医薬製品および液体組成物は、例えば、自己免疫性疾患（例えば、乾癬、慢
性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎など）を有する患者の処置のために使用さ
れる。適当な投薬量は、例えば用いられる特定のＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片
、例えばセクキヌマブ、宿主、投与様式、ならびに処置する状態の性質および重症度、な
らびに患者が受けたこれまでの処置の性質によって当然ながら異なる。最終的には、担当
の医療サービス提供者が、各個々の患者を処置するためのＩＬ－１７抗体の量を決定する
。一部の実施形態では、担当の医療サービス提供者は低用量のＩＬ－１７抗体を投与して
、患者の応答を観察することができる。他の実施形態では、患者に投与されるＩＬ－１７
抗体の初期用量（複数可）は高く、その後再発の徴候が現れるまで下方に用量設定される
。最適な治療効果が患者に得られるまで、ＩＬ－１７抗体のより大きな用量を投与するこ
とができ、投薬量は一般にさらに増加されない。

投与のタイミングは、「ベースライン」としても知られる、活性化合物（例えば、セク
キヌマブ）の最初の投与日から一般に測定される。しかし、下の表２に示すように、異な
る医療サービス提供者は異なる命名法を使用する。

注目すべきことに、０週目は一部の医療サービス提供者により１週目と呼ばれることが
あり、０日目は一部の医療サービス提供者により１日目と呼ばれることがある。したがっ
て、同じ投与スケジュールを指すのに、異なる医師が、例えば、用量が３週目の間／２１
日目、３週目の間／２２日目、４週目の間／２１日目、４週目の間／２２日目に投与され
ると呼ぶ可能性がある。一貫性のために、本明細書においては、投与の第１週は０週目と
呼び、投与の第１日は１日目と呼ぶ。しかし、この命名法は単に一貫性のために使用され
、限定するものと解釈されるべきでないことは当業者が理解する、すなわち、医師が特定
の週を「１週目」または「２週目」と呼ぶかを問わず、毎週の投与はＩＬ－１７抗体また
はその抗原結合断片、例えばセクキヌマブの週用量の提供である。本明細書で指定する規
則を使用する命名の例として、毎週投与されるセクキヌマブの５用量は、０週目の間（例
えば、１日目頃）、１週目の間（例えば、８日目頃）、２週目の間（例えば、１５日目頃
）、３週目の間（例えば、２２日目頃）および４週目の間（例えば、２９日目頃）に提供
することができる。それが適当な週に提供される限り、用量は正確な時点で提供する必要
がなく、例えば、およそ２９日目の予定の用量は、例えば２４日目～３４日目、例えば３
０日目に提供されてもよいことが理解される。

一部の実施形態では、開示される方法および使用では、１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６週間持続する初期（時には「導
入」と呼ばれる）レジメンを用いる。一部の実施形態では、初期レジメンは、０、１、２
および３週目の期間中の投薬を使用する。他の実施形態では、初期レジメンは、０、１、
２、３、４、８および１２週目の期間中の投薬を使用する。一部の実施形態では、初期レ
ジメンは、ＩＬ－７抗体、例えばセクキヌマブの約１５０ｍｇ～３００ｍｇのいくつかの
（例えば、１、２、３、４、５、６、７、好ましくは４または５）用量、例えば１５０ｍ
ｇまたは３００ｍｇの約４または５用量（好ましくは約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの５用
量）を投与することを含む。さらなる実施形態では、初期用量は毎週、週２回、隔週また
は毎月［４週ごと］、好ましくは毎週送達される。一部の実施形態では、０、１、２およ
び３週目の初期投与で皮下注射によってＩＬ－１７抗体、例えばセクキヌマブの１５０ｍ
ｇまたは３００ｍｇが投与される。

維持レジメンのために、用量は月ごと（「毎月」投与とも呼ばれる）（すなわち、４週
ごと、すなわち、約２８日ごと）、２カ月ごと（すなわち、８週ごと、すなわち、約５６
日ごと）または３カ月ごと（すなわち、１２週ごと、すなわち、約８４日ごと）に提供す
ることができる。一部の実施形態では、維持レジメンは、１２週目の後に始まる。一部の
実施形態では、維持レジメンは、３週目の後に始まる。維持レジメンの最初の用量は、導
入レジメンの最終用量から通常測定される日に投与される。したがって、例えば、導入レ
ジメンの最終用量が１２週目の間に提供されるならば、毎月［４週ごと］の維持レジメン
の一部としての最初の用量は１６週目の間に送達され、２カ月ごとの維持レジメンの一部
としての最初の用量は２０週目の間に送達され、３カ月ごとの維持レジメンの一部として
の最初の用量は２４週目の間に送達される等である。一部の実施形態では、維持レジメン
は、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブの用量を、毎週、２週
ごと、毎月［４週ごと］、隔月、年４回、年２回または毎年投与することを含む。一部の
実施形態では、維持レジメンは、毎月投与（４週ごと）を用いる。一部の実施形態では、
維持レジメンの最初の用量は、４週目または１６週目の間に送達される。一部の実施形態
では、維持レジメンは、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブの
約１５０ｍｇ～３００ｍｇ、例えば約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇの用量を投与するこ
とを含む。

負荷レジメン、導入レジメンおよび／または維持レジメンの間のＩＬ－１７抗体、例え
ばセクキヌマブの送達は、皮下経路、例えば約７５ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約５０
ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２０
０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ）の
投薬量の送達、静脈内経路、例えば約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍ
ｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、
約５０ｍｇ／ｋｇなど）の投薬量の送達、または任意の他の投与経路（例えば、筋肉内、
ｉ．ｍ．）によることができる。好ましい実施形態では、ＩＬ－１７抗体の用量は、ｓ．
ｃ．送達される。

好ましい実施形態では、患者は、０、１、２および３週目の初期投与と、その後の４週
目に開始される毎月の維持投与により、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１５０
ｍｇまたは約３００ｍｇ）の用量のＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセク
キヌマブを皮下注射により投与される。このレジメンでは、投薬は、０、１、２、３、４
、８、１２、１６、２０週目などの各週の期間中に行われる。３００ｍｇ用量は、１５０
ｍｇの２回の皮下注射として与えられてもよい。

本明細書において、自己免疫性疾患（例えば、乾癬、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎
、乾癬性関節炎）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、０、１、２および
３週目の初期投与と、その後の４週目に開始される毎月の維持投与により、約１５０ｍｇ
～約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇ）の用量のＩＬ－１７抗体ま
たはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブを皮下注射により投与することを含み、ＩＬ
－１７抗体またはその抗原結合断片、例えばセクキヌマブは、約２０ｍｇ／ｍｌ～約１７
５ｍｇ／ｍｌ（例えば、約２５ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ）の本明細書に開示され
るＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）、約５．２～約６．
２のｐＨを有する緩衝剤、および約２．５～２０ｍＭのメチオニンを含む医薬組成物の一
部として提供され、液体医薬組成物は凍結乾燥物から復元されていない方法が開示される
。

本明細書において、患者における自己免疫性疾患（例えば、乾癬、慢性関節リウマチ、
強直性脊椎炎、乾癬性関節炎）の処置のための医薬の製造のためのＩＬ－１７抗体（例え
ば、セクキヌマブ）の使用であって、医薬は、約１２％未満（例えば、約１０％未満、約
８％未満、約７％未満、約６％未満など）の酸素含量を有するヘッドスペースを各々有す
る容器、ならびに前記容器の中に配置される液体医薬組成物を含むように製剤化され、前
記組成物は、約２０ｍｇ／ｍｌ～約１７５ｍｇ／ｍｌ（例えば、約２５ｍｇ／ｍｌ～約１
５０ｍｇ／ｍｌ）の本明細書に開示されるＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片（例え
ば、セクキヌマブ）、約５．２～約６．２のｐＨを有する緩衝剤、および約２．５～２０
ｍＭのメチオニンを含み、液体医薬組成物は凍結乾燥物から復元されていない、使用が開
示される。

医薬製品および液体組成物を含むキット
本開示は、様々な自己免疫性疾患（例えば、乾癬）を処置するためのキットも包含する
。広義には、そのようなキットは、開示される医薬製品または液体組成物の少なくとも１
つおよび使用説明書を含む。説明書は、安定した液体組成物の投薬レジメンの一部として
の患者への提供のための適当な技術を開示する。これらのキットは、封入される液体組成
物と一緒の送達（すなわち、同時または逐次的［前か後］）のための、自己免疫性疾患（
例えば、乾癬）を処置するための追加の薬剤（上記）を含有することもできる。

本明細書において、自己免疫性疾患（例えば、乾癬）を有する患者の処置のためのキッ
トであって、ａ）酸素含量が約１２％未満（例えば、約１０％未満、約８％未満、約７％
未満、約６％未満など）であるヘッドスペースを有する容器、ｂ）前記容器の中に配置さ
れる液体医薬組成物であって、ｉ）約２０ｍｇ／ｍｌ～約１７５ｍｇ／ｍｌ（例えば、約
２５ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ）の本明細書に開示されるＩＬ－１７抗体またはそ
の抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）；ｉｉ）約５．２～約６．２のｐＨを有する緩
衝剤；およびｉｉｉ）約２．５～２０ｍＭのメチオニンを含み、凍結乾燥物から復元され
ていない液体医薬組成物；ならびにｃ）液体医薬組成物を患者に投与するための説明書を
含むキットが開示される。一部の実施形態では、容器は、ペン、前充填シリンジ、自動注
入装置またはバイアルである。

一般
本開示の一部の実施形態では、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片は、以下からな
る群から選択される：ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８
８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ
１２９を含むＩＬ－１７のエピトープに結合するＩＬ－１７抗体；ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙ
ｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むＩＬ－１７のエピトープに結合する
ＩＬ－１７抗体；ｃ）２つの成熟ＩＬ－１７タンパク質鎖を有するＩＬ－１７ホモダイマ
ーのエピトープに結合し、前記エピトープは一方の鎖上にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉ
ｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ
１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を、他方の鎖上にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ
４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む、ＩＬ－１７抗体；ｄ）２つの成熟ＩＬ－１７タン
パク質鎖を有するＩＬ－１７ホモダイマーのエピトープに結合し、前記エピトープは一方
の鎖上にＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４
、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を、他方の
鎖上にＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む、ＩＬ－１
７抗体であって、約１００～約２００ｐＭ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）で測定
したときに）のＫ_Ｄを有し、約２３～約３０日のｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有するＩＬ－１
７結合分子；ならびにｅ）以下からなる群から選択される抗体を含むＩＬ－１７抗体：ｉ
）配列番号８に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）；ｉｉ
）配列番号１０に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）；ｉ
ｉｉ）配列番号８に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶ_Ｈドメインおよび配列番号
１０に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶ_Ｌドメイン；ｉｖ）配列番号１、配列番
号２および配列番号３に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンＶ_Ｈドメイン；ｖ）
配列番号４、配列番号５および配列番号６に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリン
Ｖ_Ｌドメイン；ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３に示す超可変領域
を順番に含む免疫グロブリンＶ_Ｈドメイン；ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２および配列
番号３に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンＶ_Ｈドメインならびに配列番号４、
配列番号５および配列番号６に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンＶ_Ｌドメイン
；ならびにｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２および配列番号１３に示す超可変領域
を順番に含む免疫グロブリンＶ_Ｈドメインならびに配列番号４、配列番号５および配列番
号６に示す超可変領域を順番に含む免疫グロブリンＶ_Ｌドメイン；ｉｘ）配列番号１５に
示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖（Ｃ末端のリシンを有するか有さない）；ｘ
）配列番号１４に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖；ｘｉ）配列番号１５に示
すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖（Ｃ末端のリシンを有するか有さない）および
配列番号１４に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖。本開示の一部の実施形態で
は、ＩＬ－１７抗体またはその抗原結合断片は、ヒト抗体、好ましくはセクキヌマブであ
る。

本開示の１つまたは複数の実施形態の詳細は、上の付随する記載に示される。本明細書
に記載されるそれらに類似するまたは同等であるいかなる方法および材料も本開示の実施
または試験で用いることができるが、好ましい方法および材料をこれから記載する。本開
示の他の特徴、目的および利点は、本記載および特許請求の範囲から明らかとなる。本明
細書および添付の特許請求の範囲では、単数形は、文脈が明らかに別に指図しない限り複
数形を含む。特記されない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は
、この開示が属する分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。この明細書で引
用される全ての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。以下の実施例は、開示の
好ましい実施形態をより完全に例示するために提示される。これらの実施例は、いかなる
場合も添付の特許請求の範囲によって規定される開示された特許対象の範囲を限定するも
のと解釈されるべきでない。

本明細書に記載される実施例および実施形態は例示目的のためだけであり、それに照ら
して様々な修正および変更が当分野の技術者に示唆され、それらは本出願の精神および目
的ならびに添付の請求項の範囲に含まれるものであることが理解される。

これらの実施例は、セクキヌマブの安定した液体組成物の開発を記載する。データは、
組成物ｐＨおよび第２の群の安定剤の選択が液体組成物の安定性に大きな影響を及ぼした
ことを示す。データは、液体組成物の安定性に影響する、ヘッドスペース酸素含量の影響
も示す。抗体濃度、界面活性剤の選択、第１の群の安定剤の選択および緩衝系の選択の安
定性に対する影響はより小さかった。したがって、安定性により大きな影響を及ぼす変数
を考えるとき、開示される医薬製品は、その中の酸素含量が約１２％未満であるヘッドス
ペースを有する容器（例えば、ＰＦＳまたはバイアル）ならびに前記容器の中に配置され
る液体医薬組成物を含み、前記組成物は、約５．２～約６．２のｐＨを有し、約２０ｍｇ
／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬの濃度のセクキヌマブ、および約２．５～約２０ｍＭのＬ－メ
チオニンを含む。安定性に大きいおよび小さい影響を及ぼす変数を考えるとき、開示され
る医薬製品は、その中の酸素含量が約１２％未満であるヘッドスペースを有する容器（例
えば、ＰＦＳまたはバイアル）ならびに前記容器の中に配置される液体医薬組成物を含み
、前記組成物は約５．２～約６．２のｐＨを有し、セクキヌマブ；緩衝剤；界面活性剤、
安定剤および約２．５～約２０ｍＭのＬ－メチオニンを含む。

下に開示されるデータに基づき、好ましい液体組成物は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１６５
ｍｇ／ｍＬセクキヌマブ、約１８５ｍＭ～約２２５ｍＭトレハロース、約０．０１％～約
０．０３％ポリソルベート８０、約２．５ｍＭ～約２０ｍＭのＬ－メチオニンおよび約１
０～３０ｍＭヒスチジン緩衝剤（例えば、約２０ｍＭヒスチジン緩衝剤）を約５．８のｐ
Ｈで含む。

好ましい液体組成物Ｉは、約１５０ｍｇ／ｍＬセクキヌマブ、約２００ｍＭトレハロー
ス、約０．０２％ポリソルベート８０、約５ｍＭのＬ－メチオニンおよび約２０ｍＭヒス
チジン緩衝剤を約５．８のｐＨで含む。好ましい医薬製品Ｉは、前充填シリンジ（ＰＦＳ
）の中に配置される前記液体組成物Ｉを含む。

別の好ましい液体組成物ＩＩは、約２５ｍｇ／ｍＬセクキヌマブ、約２２５ｍＭトレハ
ロース、約０．０２％ポリソルベート８０、約５ｍＭのＬ－メチオニンおよび約２０ｍＭ
ヒスチジン緩衝剤を約５．８のｐＨで含む。好ましい医薬製品ＩＩは、バイアルの中に配
置される前記液体組成物ＩＩを含む。

１．１ パートＩ－セクキヌマブ液体状態安定性に対してより大きな影響を及ぼす変数
の詳細な分析（ヘッドスペース酸素、ｐＨおよびＬ－メチオニン）
１．１．１ 実施例１：Ｌ－メチオニン
いくつかの抗酸化性安定剤のセクキヌマブ安定性に対する影響を、一連の広範な分析技
術を使用して特徴付けた。

初期研究では、四ナトリウムＥＤＴＡアスコルビン酸ナトリウム、システイン、亜硫酸
水素ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを含む、様々な抗酸化性安定剤を評価した。こ
れらのいずれも分子を十分に安定させなかったが、抗酸化性安定剤を含有しない組成物と
比較して、ＳＥＣによる凝集生成物への四ナトリウムＥＤＴＡおよびクエン酸ナトリウム
の小さい安定化作用が見られた（データ示さず）。

さらなる研究では、Ｄｏｅアプローチにより１５０ｍｇ／ｍＬのセクキヌマブ濃度を使
用して、システイン、四ナトリウムＥＤＴＡおよびＬ－メチオニンの安定剤を１０ｍＭの
濃度で評価し、安定剤なしと比較した。組成物をＰＦＳに充填し、長期（５℃）、促進（
２５℃）およびストレス下（４０℃）の条件下での２カ月安定性研究に置き、物理的安定
性（ＡＰ－ＳＥＣ、ＤＬＳ、濁度、光暗黒化による可視的および亜可視的粒子）、化学的
安定性（ＣＥＸによる純度、ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度、色）および生物学的活性（Ｃｙ
ｓ－ＣＥＸによる活性、遊離ＳＨ基）の指標に関して評価した。さらに、凍結融解（－２
０℃から室温を５サイクル）および振盪ストレス（１５０ｒｐｍで１週間）を、２ｍＬバ
イアルに充填した組成物に加えた。

セクキヌマブにとっては、Ｌ－メチオニンが最良の第２の群の安定剤であると見出され
た。これは、ＣＥＸによる純度およびＲＰ－ＨＰＬＣによる純度およびより低い濁度レベ
ルおよび可視的粒子数によって測定したときの、より高い純度レベルによって実証された
。安定剤なしの組成物と比較して、Ｌ－メチオニンの存在下で有意により優れた安定性が
示された。Ｌ－メチオニンを有する組成物は、２５℃および４０℃の促進条件で８週間の
安定性の後に、ＡＰ－ＳＥＣのより低いレベル、より一貫したＤＬＳデータ、より低い濁
度およびＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種のより少ない量を有した。ＥＤＴＡは
、ＡＰ－ＳＥＣ、ＤＬＳ、ＣＥＸによる塩基性変異体およびＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメ
インピーク種の増加のために、不利だった。様々な分析方法によって示される通り、シス
テインはほとんど全ての凝集および分解生成物の増加につながる。

図１は、異なる条件下での保存の後の選択された品質属性を掲載する。Ｌ－メチオニン
だけが、セクキヌマブへの一貫した安定化作用を有することが観察された。安定化作用は
、ＲＰ－ＨＰＬＣ（図１Ｂ）およびＡＰ－ＳＥＣ（図１Ｄ）によるプレメインピーク種で
特に観察された。さらなる影響が、濁度およびＤＬＳによる流体力学的半径でも観察され
た。セクキヌマブ品質属性に対する異なるＬ－メチオニン濃度の影響は、以降の研究で評
価した。

図２は、Ｌ－メチオニンの存在下および非存在下のヒスチジン緩衝剤ｐＨ５．８中の、
２５ｍｇ／ｍＬのセクキヌマブ濃度および２２５ｍＭのトレハロース濃度および０．０２
％のポリソルベート８０濃度において２５℃での保存の間の、ＲＰ－ＨＰＬＣによるプレ
メインピーク種の変化を示す。組成物を２ｍＬバイアルに充填し、ストレス条件下で最高
３カ月間保存した。黒色の破線は０ｍＭのＬ－メチオニンを含有する組成物で得られた値
への線形あてはめを表し、灰色の破線は１０ｍＭのＬ－メチオニンを含有する組成物で得
られた値への線形あてはめを表す。明らかに、Ｌ－メチオニンの存在下で低減された分解
カイネティクスが観察された。

１５０ｍｇ／ｍＬセクキヌマブを含有する組成物について、濃度依存性の影響も観察さ
れた。２００ｍＭから３００ｍＭの間の濃度のトレハロース、０．０１％から０．０４％
の間のポリソルベート８０ならびに０ｍＭ～１０ｍＭのＬ－メチオニンを含有する組成物
で、研究を実行した。組成物を１ｍＬのＰＦＳに充填し、長期、促進およびストレス条件
下で最高３カ月間保存した。セクキヌマブの物理的（ＡＰ－ＳＥＣ、ＤＬＳ、光暗黒化に
よる亜可視的粒子および可視的粒子、濁度）および化学的（ＣＥＸによる純度、ＲＰ－Ｈ
ＰＬＣによる純度、色）安定性ならびに生物学的活性をモニタリングした。

図３は、２５℃で６カ月間の保存の後の、ＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種を
示す。分解に対するトレハロースおよびポリソルベート８０の影響は無視できたのに対し
て、明らかに低減された分解レベルがＬ－メチオニンの存在下で観察された。この影響は
、Ｌ－メチオニンの有り無しでセクキヌマブ安定性を比較してより顕著であったが、２．
５～１０ｍＭのＬ－メチオニンの範囲で濃度依存性も観察された。

１ｍＬのＰＦＳに充填された、ヒスチジン緩衝剤ｐＨ５．８の中の１５０ｍｇ／ｍＬセ
クキヌマブ、２００ｍＭトレハロース、０．０２％ポリソルベート８０を含有する組成物
での長期保存（最高３０カ月）の後に、Ｌ－メチオニンの同じ安定化作用が観察された。
図４は、５℃で最高３０カ月間の保存の間の、ＡＰ－ＳＥＣ（Ａ）およびＲＰ－ＨＰＬＣ
によるプレメインピーク種（Ｂ）を示す。黒色の破線は５ｍＭのＬ－メチオニンを含有す
る組成物で得られた値への線形あてはめを表し、灰色の破線は０ｍＭのＬ－メチオニンを
含有する組成物で得られた値への線形あてはめを表す。明らかに、Ｌ－メチオニンの存在
下で低減された分解カイネティクスが観察された。

セクキヌマブ安定性（１５０ｍｇ／ｍＬ、トレハロース２００ｍＭ、ポリソルベート８
０ ０．０２％、ヒスチジン緩衝剤ｐＨ５．８）に及ぼすＬ－メチオニン濃度（０～２０
ｍＭ）の影響を評価した研究で、濃度依存性がさらに確認された。異なる組成物をＰＦＳ
に充填し、長期および促進条件で１３カ月間ならびに３０カ月間（５℃のみ）保存した。
以前のスクリーン（ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度、ＳＥＣによる純度、濁度）で安定性を示
すことが観察された、選択された分析技術のセットによってセクキヌマブ安定性を評価し
た。濁度測定からは、明らかな傾向を結論づけることができなかった。しかし、ＡＰ－Ｓ
ＥＣおよびＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種は、Ｌ－メチオニン濃度への明らか
な依存を示した。この影響はリアルタイム保存条件で小さかったが、明瞭な差が２５℃で
観察された（図５）。

２５℃保存での１３カ月の保存の後、Ｌ－メチオニンのない組成物中のＳＥＣによる凝
集体のレベルは、ｔ０で１％未満の出発レベルから４．５％増加した。組成物でのＬ－メ
チオニンの添加により、凝集体形成のこの増加は、２．５ｍＭで３．５％、５ｍＭで３．
０％および２０ｍＭのＬ－メチオニンで２．２％に低減された。５℃では、Ｌ－メチオニ
ンのない組成物と２０ｍＭのＬ－メチオニンを有する組成物の間の差は、わずか０．３％
であった。ＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種は、０ｍＭのＬ－メチオニンを含有
する試料で、２５℃で１３カ月の保存の間に、９．１％から４２．７％に増加した。ＲＰ
－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種のこの増加は、２．５ｍＭで３９．４％、５．０ｍ
Ｍで３７．８％および２０ｍＭのＬ－メチオニン含有試料で３４．５％に低減された。要
約すると、Ｌ－メチオニンの存在下でＰＦＳにおいて５℃および２５℃で保存の間に、Ａ
Ｐ－ＳＥＣおよびＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種の低減したレベルが観察され
た。２５℃で保存の後に差がより明瞭であるのが観察されたが、５℃で保存の後にも検出
可能だった。

既に２．５ｍＭのＬ－メチオニンのレベルにおいて、Ｌ－メチオニンなしの組成物と比
較して分解速度が明確に低減された。これは、０、２．５および５．０ｍＭのＬ－メチオ
ニンの存在下でセクキヌマブ安定性を比較したさらなる研究でも確認された。意図した保
存条件で２４カ月の保存の後に、２．５ｍＭおよび５．０ｍＭのＬ－メチオニンを含有す
る組成物の間で、ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度、ＳＥＣによる純度ならびに濁度において差
は観察されなかった。

バイアル中の液体抗体組成物へのＬ－メチオニンの添加は、ＡＰ－ＳＥＣおよびＣＥ－
ＳＤＳ（非還元）による不純物も減少させた（図６）。興味深いことに、２５ｍｇ／ｍＬ
セクキヌマブを有するバイアル中の液体抗体組成物で、低減されたＬ－メチオニン濃度依
存性が観察され（図６）、より低い抗体濃度を有する組成物で抗体の完全性および安定性
を維持するために、より低い濃度のＬ－メチオニンが十分であることを示唆する。

上の実験からの合わせたデータに基づき、少なくとも２．５ｍＭ（好ましくは約５ｍＭ
）のメチオニン濃度がセクキヌマブの液体組成物に理想的であり、他の第２の群の安定剤
より優れている。

１．１．２ 実施例２：ヘッドスペース酸素含量
１．１．２．１ 一次包装－ＰＦＳ：
１５０ｍｇ／ｍＬセクキヌマブの濃度で、およびヒスチジン緩衝剤ｐＨ５．８中に２０
０ｍＭトレハロース、５ｍＭ Ｌ－メチオニン、０．０２％ポリソルベート８０を有する
組成物で、ヘッドスペース酸素含量のセクキヌマブ安定性に及ぼす影響を評価した。様々
なＰＦＳ供給業者からの１ｍＬ ＰＦＳに、組成物を充填した。ヘッドスペース酸素含量
は、１３％から１５％の間（０．５ｍＬ充填体積）、またはそれぞれ３～４％（０．５ｍ
Ｌ充填体積）／７～８％（１．０ｍＬ充填体積）であると測定された。試料を、長期、促
進およびストレス条件下で最高６カ月間保存した。選択した組成物を、長期の条件下で最
高２４カ月間保存した。セクキヌマブ安定性は、ＳＥＣによる純度、ＲＰ－ＨＰＬＣによ
る純度、ＣＥＸによる純度、ＣＥ－ＳＤＳ（非還元）による純度、濁度、色、遊離ＳＨ基
、生物学的活性、光暗黒化による亜可視的および可視的粒子によってモニタリングした。

ＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種およびＡＰ－ＳＥＣへのヘッドスペース酸素
含量の影響は、長期、促進およびストレス条件下で観察した。図７は、２５℃で最高９カ
月間の保存の間のＡＰ－ＳＥＣを示す。明らかに、１３～１５％のヘッドスペース酸素含
量を有するＰＦＳは、２５℃で増加した凝集を示した。しかし、２～８℃の保存条件下で
のヘッドスペース酸素含量と比較して、凝集体レベルの絶対差はほとんどなかった（６カ
月データ）（データ示さず）。

セクキヌマブの品質属性（濁度、ＳＥＣによる純度、ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度、ＣＥ
－ＳＤＳ（非還元）による純度、遊離ＳＨ基、生物学的活性、光暗黒化による亜可視的粒
子、可視的粒子、色）に及ぼす６％～２１％（すなわち、パージなし）の範囲の異なるヘ
ッドスペース酸素含量レベルの影響を、５℃で１２カ月、ならびに促進条件下（２５℃）
で６カ月およびストレス条件下（４０℃）で３カ月の保存の間にさらに評価した。１５０
ｍｇ／ｍＬのセクキヌマブで、およびヒスチジン緩衝剤ｐＨ５．８中に２００ｍＭトレハ
ロース、５ｍＭ Ｌ－メチオニン、０．０２％ポリソルベート８０を有する組成物で研究
を実行した。試料をＰＦＳに充填し、認定酸素混合気でパージして、目標のヘッドスペー
ス酸素含量を与えた。

保存時間にわたって、濁度の変化は観察されず；光暗黒化による亜可視的粒子、色およ
び遊離ＳＨ基に対するヘッドスペース酸素含量の明瞭な影響は観察されず、異なるヘッド
スペース酸素含量試料間の差は方法のばらつきの範囲内であった。メチオニン濃度は５℃
または２５℃での保存の間、関連した変化を示さず、ヘッドスペース酸素含量に関係なく
、５℃で１２カ月後に４．９ｍＭ（初期値４．９～５．０ｍＭ）であることが観察された
。

ＳＥＣによる凝集生成物へのヘッドスペース酸素含量の比較的大きな影響を示した本発
明者らの以前の知見と対照的に、この実験では、パージされていない参照試料でさえ、意
図した保存条件（５℃）で最高１２カ月間の保存の間、小さい変化だけが観察された。試
験した異なる安定性時点（２～８℃で最高１２カ月の保存および２５℃で最高６カ月の保
存）について、ヘッドスペース中に異なる酸素レベルを有する試料の間で、ＳＥＣによる
純度および凝集体で関連した差は観察されなかった（図８）。対照的に、本発明者らは、
ヘッドスペース酸素含量の増加に伴う、ＲＰ－ＨＰＬＣによる主純度の増加に気づいた。
５℃（１２カ月の保存の後）（データ示さず）および２５℃（６カ月の保存の後）で、こ
れは観察された（図９）。新しいピークは出現しなかった。

１．１．２．２ 一次包装－バイアル：
組成物を２ｍＬバイアルに充填し、冷蔵条件下で１２カ月間、ならびに促進およびスト
レス条件下で最高３カ月間保存した。表５～７は、５ｍＭのＬ－メチオニンの存在下およ
び非存在下の、ヒスチジン緩衝剤ｐＨ５．８中の、２５ｍｇ／ｍＬのセクキヌマブ濃度お
よび２２５ｍＭのトレハロース濃度および０．０２％のポリソルベート８０濃度における
、５℃、２５℃および４０℃での保存の間の、ＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種
およびＳＥＣ－ＡＰの変化を要約する。

２５ｍｇ／ｍｌセクキヌマブのバイアル液剤へのヘッドスペース酸素含量の影響は、５
℃で１２カ月の後（５％ヘッドスペース酸素含量で４．５％対２０％ヘッドスペース酸素
含量で７．１％、表５を参照）、２５℃で３カ月の後（５％ヘッドスペース酸素含量で１
７．９％対２０％酸素で２０．６％、表６を参照）、および４０℃で３カ月の後（５％ヘ
ッドスペース酸素含量で４０．６％対２０％ヘッドスペース酸素含量で４６．２％、表６
を参照）のＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種によって見られる。４０℃で３カ月
の後にＡＰ－ＳＥＣについて同じ傾向を導き出すことができる（５％ヘッドスペース酸素
含量で１．８％対２０％ヘッドスペース酸素含量で２．５％、表６を参照）。さらに、よ
り低いヘッドスペース酸素含量と組み合わせたとき、Ｌ－メチオニン濃度はさらなる影響
を有する。例えば、５℃で１２カ月間の保存の後に５％酸素ヘッドスペース含有量データ
を含有する組成物でＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種を比較すると、５ｍＭのＬ
－メチオニンを有する組成物の４．５％（表５）と比較して、Ｌ－メチオニンを含有して
いない組成物で６．１％（表７）が見出された。２５℃で３カ月の後（５％～２０％酸素
：Ｌ－メチオニンの非存在下で２０．９～２５．５％（表８）対５ｍＭ Ｌ－メチオニン
の存在下で１７．９～２５．５％（表６））、および４０℃で３カ月の後（５％～２０％
酸素：Ｌ－メチオニンの非存在下で４４．６～５０．９％（表８）対５ｍＭ Ｌ－メチオ
ニンの存在下で４０．６～４６．２％（表６））に、同じ差が、ＲＰ－ＨＰＬＣによるプ
レメインピーク種で見られる。

上記の実験に基づき、ＰＦＳおよびバイアル（ＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク
種によって評価したとき）の両方で液体組成物の安定性を増強することにおいて、ヘッド
スペース酸素含量を約１２％未満まで減少させる窒素パージは有益であるとみなされる。

１．１．３ 実施例３：Ｌ－メチオニン濃度およびヘッドスペース酸素含量の相互作用
さらなる研究は、Ｌ－メチオニン濃度とヘッドスペース酸素含量の間の相互作用を評価
した。２．５～７．５ｍＭの範囲のＬ－メチオニンおよび３から９％の間のヘッドスペー
ス酸素含量を含有する組成物を調製した。組成物をＰＦＳに充填し、長期および促進条件
下で６カ月間保存した。関連するセクキヌマブ品質属性（ＳＥＣによる純度、ＲＰ－ＨＰ
ＬＣによる純度；ＣＥＸによる純度、遊離ＳＨ基、生物学的活性、光暗黒化による亜可視
的および可視的粒子、溶液の濁度および色）を、３および６カ月の保存の後にモニタリン
グした。図１０は、Ｌ－メチオニンおよびヘッドスペース酸素含量に対応する、２５℃で
６カ月間の保存の後のＡＰ－ＳＥＣによる純度を示す。ＡＰ－ＳＥＣによる純度を使用し
て分析したとき、試験した範囲で相互作用は観察されなかった。

別の研究では、低減されたヘッドスペース酸素含量およびＬ－メチオニン濃度の影響を
、１５０ｍｇ／ｍＬのセクキヌマブ濃度で評価した。組成物は、２７０ｍＭマンニトール
、０．０４％ポリソルベート８０および０．１５％～２％の範囲の異なるＬ－メチオニン
濃度を含んでいた。組成物を２ｍＬガラスバイアルに充填し、窒素でパージしたかまたは
せず、長期、促進およびストレス条件下で最高６カ月間保存した。

図１１は、０．１５％（１０ｍＭ）、１％（６７ｍＭ）または２％（１３４ｍＭ）のＬ
－メチオニンおよび窒素または空気ヘッドスペースを含有する組成物中で最高３６カ月間
の保存の後の、ＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種を表す。前に観察されたように
、ＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種はより高い量のＬ－メチオニンを含有する組
成物でより低いレベルであった。ヘッドスペースを窒素でパージしたとき、同じ組成物は
ＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種のより低いレベルを示した。

一次包装としてバイアルおよびＰＦＳを使用した様々な実験からの合わせたデータに基
づき、少なくとも約２．５ｍＭのＬ－メチオニン濃度と組み合わせた約１２％未満のヘッ
ドスペース酸素含量が、セクキヌマブの液体組成物に理想的である。

１．１．４ 実施例４：ｐＨ
セクキヌマブ安定性に対するｐＨの影響は、４．０から７．５の間のｐＨ範囲の、９０
ｍＭの塩化ナトリウムを含有する１００ｍＭクエン酸／リン酸ナトリウム緩衝剤中の１０
ｍｇ／ｍｌの濃度で最初に評価した。試料は、５℃および４０℃で３週間保存した。並行
して、≦－６０℃から室温への５回の凍結融解の後のセクキヌマブ安定性をモニタリング
した。

セクキヌマにとって最適なｐＨは、分析した分解経路によって異なった。凝集およびタ
ンパク質分解はＳＥＣによる純度、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ（還元）による純度によって判定し
、ＬＬＳによる平均分子量はｐＨ５．７～６．２で最小であったが、ＣＥＸによる純度に
最適なｐＨはｐＨ５．３であった。活性セクキヌマブは各軽鎖の上に１つの遊離システイ
ン残基を含有し、このように、１モルのセクキヌマブにつき２モルのチオール基が予想さ
れる。遊離ＳＨ基の低減したレベルはセクキヌマブの生物学的活性の喪失と相関するので
、エルマン試薬に基づく方法を使用して遊離ＳＨ基を数量化した。ｐＨ４．３だけで、１
モルにつき１．９４モルのわずかにより低い値が観察された。セクキヌマブの凍結融解抵
抗性をＳＥＣによる純度によってモニタリングし、ＬＬＳによる平均分子量はｐＨ５．３
～５．７で最大であった。セクキヌマブをさらに製剤化するために、ｐＨ５．８が選択さ
れた。

セクキヌマブ安定性に対するｐＨの影響に関するさらなる研究を、Ｄｏｅアプローチを
使用してＰＦＳで実行した。５．２～５．８の範囲内のｐＨの影響を、１５０ｍｇ／ｍＬ
のセクキヌマブ濃度で評価した。組成物を、長期（５℃）、促進（２５℃）およびストレ
ス（４０℃）の条件下での２カ月安定性研究に置き、物理的安定性（ＡＰ－ＳＥＣ、ＤＬ
Ｓ、濁度、光暗黒化による可視的および亜可視的粒子）、化学的安定性（ＣＥＸによる純
度、ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度、色）および生物学的活性（Ｃｙｓ－ＣＥＸによる活性、
遊離ＳＨ基）の指標に関して評価した。さらに、凍結融解（－２０℃から室温を５サイク
ル）および振盪ストレス（１５０ｒｐｍで１週間）を、２ｍＬバイアルに充填した組成物
に加えた。調査した範囲内のｐＨ値は、セクキヌマブ安定性（ＡＰ－ＳＥＣ、ＤＰ－ＳＥ
Ｃ、ＤＬＳ、ＣＥＸによる塩基性変異体、ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度）に有意に影響を及
ぼすことが見出された。以前の研究からの結果は、ｐＨ５．８が理想的である（ＡＰ－Ｓ
ＥＣ、ＤＰ－ＳＥＣおよびＲＰ－ＨＰＬＣによるプレメインピーク種）ことに関して確認
された（図１２）。

１５０ｍｇ／ｍＬの濃度のセクキヌマブ、トレハロース２００ｍＭ、２．５～７．５ｍ
Ｍの範囲内のＬ－メチオニンおよび３から９％の間のヘッドスペース酸素含量を含有する
組成物で、ｐＨの影響をさらに評価した。ヒスチジン緩衝剤のｐＨは、５．４から６．２
の間で変動した。組成物をＰＦＳに充填し、長期および促進条件下で６カ月間保存した。
関連するセクキヌマブ品質属性（ＳＥＣによる純度、ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度；ＣＥＸ
による純度、遊離ＳＨ基、生物学的活性、光暗黒化による亜可視的粒子、可視的粒子、溶
液の濁度および色）を、３および６カ月の保存の後にモニタリングした。図１３は、５℃
での保存の後のセクキヌマブ品質属性に対するｐＨの影響を表す。増加した濁度、ＡＰ－
ＳＥＣおよびＣＥＸによる酸性変異体ならびに減少したＳＥＣによる純度がより高いｐＨ
値で観察され、初期スクリーニングからの観察結果をさらに確認した。

様々な実験からの合わせたデータに基づき、約５．２～約６．２のｐＨ範囲がセクキヌ
マブの液体組成物に理想的である。

１．２ パート２－セクキヌマブ液体状態安定性へのより小さい影響を有する賦形剤の
詳細な分析（安定剤、界面活性剤および緩衝剤）
１．２．１ 実施例５：安定剤の選択は、安定性にほとんど影響しない
長期保存条件ならびに促進およびストレス条件での保存中のセクキヌマブの可溶性およ
び不溶性凝集体形成（ＡＰ－ＳＥＣ、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによる純度、光散乱技術）、化学
的安定性（ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度、ＣＥＸによる純度、色）および生物学的活性（Ｃ
ｙｓ－ＣＥＸによる活性、遊離ＳＨ基、生物学的活性）に関する、異なる安定剤の評価に
重点を置いた液体剤形のための初期組成物の開発。

安定剤を、３つの異なるクラスに分けた：第１の群は、非イオン性（マンニトール、ト
レハロース二水和物）およびイオン性（塩化ナトリウムおよび塩酸アルギニン）安定剤を
含んだ。第１の群の全ての安定剤は、安定剤なしのものより利点を提供した。しかし、非
イオン性安定剤（トレハロースおよびマンニトール）は、Ｃｙｓ－ＣＥＸによるより低い
凝集体レベルおよびより高い活性によって観察されるように、分子をより良好に安定させ
ることが観察された。

初期の組成物開発研究からの結論に基づき、ＤｏＥアプローチを使用してさらなる研究
がＰＦＳで実行された。安定剤第１群（グリシン、マンニトール、トレハロース二水和物
、塩化ナトリウム）の影響を評価した。組成物を前充填シリンジに充填し、長期、促進お
よびストレスの条件下での２カ月安定性研究に置き、物理的安定性（ＡＰ－ＳＥＣ、ＤＬ
Ｓ、濁度、光暗黒化による可視的および亜可視的粒子）、化学的安定性（ＣＥＸによる純
度、ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度、色）および生物学的活性（Ｃｙｓ－ＣＥＸによる活性、
遊離ＳＨ基）の指標に関して評価した。さらに、凍結融解（－２０℃から室温を５サイク
ル）および振盪ストレス（１５０ｒｐｍで１週間）を、２ｍＬバイアルに充填した組成物
に加えた。安定剤クラスＩに関して、以前のスクリーニングからの観察が確認された：１
）第１の群の全ての安定剤は、安定剤なしのものより利点を提供した；および２）非イオ
ン性安定剤は、セクキヌマブタンパク質のためのより優れた安定剤であることが見出され
た（図１４）。これは、ＳＥＣによる純度、ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度およびＤＬＳによ
る多分散で特に顕著だった。異なる非イオン性安定剤を比較しても、関連した影響は観察
されなかった。

次に、本発明者らは安定剤クラスＩ（トレハロース二水和物、２００～３００ｍＭ）の
理想的な濃度を特定した。試料をＰＦＳに充填し、長期、促進およびストレス条件下で最
高３カ月間保存した。セクキヌマブの物理的（ＡＰ－ＳＥＣ、ＤＬＳ、光暗黒化による亜
可視的粒子、可視的粒子、濁度）および化学的（ＣＥＸによる純度、ＲＰ－ＨＰＬＣによ
る純度、色）安定性ならびに生物学的活性をモニタリングした。様々なトレハロース濃度
で、セクキヌマブ品質属性での関連した差は観察されなかった（図３）。

１．２．２ 実施例６：界面活性剤の選択は、安定性にほとんど影響しない
長期保存条件ならびに促進およびストレス条件での保存中のセクキヌマブの可溶性およ
び不溶性凝集体形成（ＡＰ－ＳＥＣ、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによる純度、光散乱技術）、化学
的安定性（ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度、ＣＥＸによる純度、色）および生物学的活性（Ｃ
ｙｓ－ＣＥＸによる活性、遊離ＳＨ基、生物学的活性）に関する、異なる賦形剤（例えば
、安定剤および界面活性剤）の評価に重点を置いた１５０ｍｇ／ｍｌ液体組成物のための
初期組成物の開発。賦形剤を、３つの異なるクラスに分けた：群ＩＩＩは、界面活性剤ポ
リソルベート２０および８０を含んだ。静止保存の間、界面活性剤なしと比較して０．０
４％の濃度のポリソルベート２０と８０の間で差は観察されなかった。

初期の組成物開発研究からの結論に基づき、ＤｏＥアプローチを使用してさらなる研究
がＰＦＳで実行された。界面活性剤（ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキ
サマー１８８、なし）の影響を評価した。組成物をＰＦＳに充填し、長期、促進およびス
トレス条件下での２カ月安定性研究に置き、物理的安定性（ＡＰ－ＳＥＣ、ＤＬＳ、濁度
、光暗黒化による可視的および亜可視的粒子）、化学的安定性（ＣＥＸによる純度、ＲＰ
－ＨＰＬＣによる純度、色）および生物学的活性（Ｃｙｓ－ＣＥＸによる活性、遊離ＳＨ
基）の指標に関して評価した。さらに、凍結融解（－２０℃から室温を５サイクル）およ
び振盪ストレス（１５０ｒｐｍで１週間）を、２ｍＬバイアルに充填した組成物に加えた
。より低い濁度レベルならびに光暗黒化による可視的および亜可視的粒子数によって観察
されたように、界面活性剤の存在は有益だった。しかし、界面活性剤のタイプの弱い影響
だけがあった（図１５）。

本発明者らは、界面活性剤の群ＩＩＩの理想的な濃度（ポリソルベート８０ ０．０１
～０．０４（ｗ／ｖ）％）を次に特定した。試料をＰＦＳに充填し、長期、促進およびス
トレス条件下で最高３カ月間保存した。セクキヌマブの物理的（ＡＰ－ＳＥＣ、ＤＬＳ、
光暗黒化による亜可視的粒子、可視的粒子、濁度）および化学的（ＣＥＸによる純度、Ｒ
Ｐ－ＨＰＬＣによる純度、色）安定性ならびに生物学的活性をモニタリングした。静止保
存の間（図３）ならびに１５０ｒｐｍで１週間の振盪の後にも、セクキヌマブ品質属性へ
のポリソルベート８０濃度の明瞭な影響は観察されなかった。より高い界面活性剤濃度で
、ＤＬＳによる多分散および光暗黒化による亜可視的粒子がわずかに増加した。したがっ
て、最も低い評価濃度のための安全性マージンを保つために、ポリソルベート８０の濃度
は０．０２％と規定された。

１．２．３ 実施例５：緩衝剤の選択は、安定性にほとんど影響しない
ＤＯＥアプローチを使用して、緩衝剤の種類（クエン酸、ヒスチジン、コハク酸、酢酸
）の影響をＰＦＳで評価した。組成物をＰＦＳに充填し、長期、促進およびストレス条件
下での２カ月安定性研究に置き、物理的安定性（ＡＰ－ＳＥＣ、ＤＬＳ、濁度、光暗黒化
による可視的および亜可視的粒子）、化学的安定性（ＣＥＸによる純度、ＲＰ－ＨＰＬＣ
による純度、色）および生物学的活性（Ｃｙｓ－ＣＥＸによる活性、遊離ＳＨ基）の指標
に関して評価した。さらに、凍結融解（－２０℃から室温を５サイクル）および振盪スト
レス（１５０ｒｐｍで１週間）を、２ｍＬバイアルに充填した組成物に加えた。緩衝剤の
タイプの関連した影響は、観察されなかった。図１６は、選択された品質属性を示す。

１．２．４ 実施例６：試験した範囲内の抗体濃度は、安定性にほとんど影響しない
セクキヌマブ濃度の液体組成物品質属性に対する影響を、１２４．５～１７５．５ｍｇ
／ｍＬの範囲で評価した。組成物は、ヒスチジン緩衝剤ｐＨ５．８の中に２００ｍＭトレ
ハロース、５ｍＭのＬ－メチオニンおよび０．０２％ポリソルベート８０も含有した。組
成物をＰＦＳに充填し、長期および促進条件下で６カ月間保存した。関連するセクキヌマ
ブ品質属性（ＳＥＣによる純度、ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度；ＣＥＸによる純度、遊離Ｓ
Ｈ基、生物学的活性、光暗黒化による亜可視的粒子、可視的粒子、溶液の濁度および色）
を、３および６カ月の保存の後にモニタリングした。２５ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ
の範囲内で、液体組成物品質属性へのセクキヌマブ濃度の関連した影響は観察されなかっ
た（データ示さず）。

１．３ パート３－好ましい最終市販組成物の特性
セクキヌマブの好ましい医薬製品は、２０ｍＭヒスチジン緩衝剤ｐＨ５．８の中の１５
０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブ、２００ｍＭトレハロース、０．０２％ポリソルベート８０
および５ｍＭ Ｌ－メチオニンの液体組成物を含み、それはＰＦＳで提供される。初期の
充填および終わりに、ＰＦＳ中のヘッドスペースは１２％未満の酸素含量を有する。これ
らの医薬製品は、優れた貯蔵寿命および全体的安定性を有する。

ＰＦＳ中の様々なバッチのセクキヌマブ医薬品（１５０ｍｇ／ｍｌセクキヌマブ、２０
０ｍＭトレハロース二水和物、２０ｍＭ Ｌ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸一水和物
、５ｍＭ Ｌ－メチオニン、０．０２％ポリソルベート８０（ｗ／ｖ％）、ｐＨ ５．８
）の安定性試験を実行した。長期保存条件（２～８℃）下で最高２４カ月の保存、促進保
存条件（２５℃）下で最高６カ月の保存、および温度ストレス条件（３０℃）下で最高６
カ月の保存の試験の結果を、下の表９～１１に示す。提供した安定性データ、前充填シリ
ンジ（ＰＦＳ）でのセクキヌマブ１５０ｍｇ／１ｍｌ液剤の最高２４カ月のリアルタイム
データおよび開発中（バルクシリンジ）に生成された最高３６カ月の安定性データに基づ
き、光から保護し、凍結を阻止して、５℃±３℃の長期条件で保存したときのＰＦＳ市販
製品中のセクキヌマブ１５０ｍｇ／１ｍｌ液剤について、２４カ月の貯蔵寿命が提案され
る。

本願は以下の発明に関するものである。
（１） ａ．その中の酸素含量が約１２％未満であるヘッドスペースを有する容器、なら
びに、
ｂ．前記容器の中に配置される、約５．２～約６．２のｐＨを有する液体医薬組成物であ
って、
ｉ．約２０ｍｇ／ｍｌ～約１７５ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブ；および
ｉｉ．約２．５～約２０ｍＭのＬ－メチオニン
を含み、凍結乾燥物から復元されていない液体医薬組成物
を含む医薬製品。
（２） メチオニンの濃度が約２．５ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭまたは約２０ｍＭであ
る、上記（１）に記載の医薬製品。
（３） メチオニンの濃度が約５ｍＭである、上記（２）に記載の医薬製品。
（４） 前記ヘッドスペース中の酸素含量が約１０％未満である、上記（１）～（３）の
いずれかに記載の医薬製品。
（５） 前記ヘッドスペース中の酸素含量が約８％未満である、上記（１）～（４）のい
ずれかに記載の医薬製品。
（６） 前記ヘッドスペース中の酸素含量が約６％未満である、上記（１）～（５）のい
ずれかに記載の医薬製品。
（７） 前記液体医薬組成物が約５．８のｐＨを有する、上記（１）～（６）のいずれか
に記載の医薬製品。
（８） セクキヌマブの濃度が約２５ｍｇ／ｍｌまたは約１５０ｍｇ／ｍｌである、上記
（１）～（７）のいずれかに記載の医薬製品。
（９） 前記液体医薬組成物が、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤および
コハク酸緩衝剤からなる群から選択される緩衝剤をさらに含む、上記（１）～（８）のい
ずれかに記載の医薬製品。
（１０） 前記緩衝剤が約１０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度である、上記（９）に記載の医薬
製品。
（１１） 前記緩衝剤が約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤である、上記（１０）に記
載の医薬製品。
（１２） 前記液体医薬組成物が、ポリソルベートおよびポロキサマーから選択される界
面活性剤をさらに含む、上記（１）～（１１）のいずれかに記載の医薬製品。
（１３） 前記界面活性剤がポリソルベート８０、ポリソルベート２０またはポロキサマ
ー１８８である、上記（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬製品。
（１４） 前記界面活性剤が約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度の
ポリソルベート８０である、上記（１３）に記載の医薬製品。
（１５） ポリソルベート８０の濃度が約０．０２％（ｗ／ｖ）である、上記（１４）に
記載の医薬製品。
（１６） 前記界面活性剤が約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０である
、上記（１３）に記載の医薬製品。
（１７） 前記液体医薬組成物が、マンニトール、塩化ナトリウム、トレハロース、アル
ギニンＨＣｌ、およびグリシンからなる群から選択される安定剤をさらに含む、上記（１
）～（１６）のいずれか一項に記載の医薬製品。
（１８） 前記安定剤が約１８０ｍＭ～約３００ｍＭの濃度のトレハロースである、上記
（１７）に記載の医薬製品。
（１９） トレハロースの濃度が約２００ｍＭまたは約２２５ｍＭである、上記（１８）
に記載の医薬製品。
（２０） 前記容器がカートリッジ、シリンジ、ペンまたはバイアルである、上記（１）
～（１９）のいずれかに記載の医薬製品。
（２１） ａ．その中の酸素含量が約６％未満であるヘッドスペースを有する容器、なら
びに、
ｂ．前記容器の中に配置される液体医薬組成物であって、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍ
ｇ／ｍＬのセクキヌマブ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭヒスチジンｐＨ５．８、約２００ｍＭ
～約２２５ｍＭトレハロース、約０．０２％ポリソルベート８０および約２．５ｍＭ～約
２０ｍＭメチオニンを含み、凍結乾燥物から復元されていない液体医薬組成物
を含む医薬製品。
（２２） 約２５ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブおよび約２２５ｍＭのトレハロースを含む、
上記（２１）に記載の医薬製品。
（２３） 約１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブおよび約２００ｍＭのトレハロースを含む
、上記（２１）に記載の医薬製品。
（２４） 前記液体組成物が、
ａ．２～８℃で６カ月の保存後にＲＰ－ＨＰＬＣによる少なくとも約８６％の純度、２５
℃／６０％ＲＨで６カ月の保存後にＲＰ－ＨＰＬＣによる少なくとも約７６％の純度、お
よび／もしくは３０℃／７５％ＲＨで６カ月の保存後にＲＰ－ＨＰＬＣによる少なくとも
約６０％の純度；
ｂ．２～８℃で６カ月の保存後にＣＥＸによる少なくとも約７７％の純度、２５℃／６０
％ＲＨで６カ月の保存後にＣＥＸによる少なくとも約６２％の純度、および／もしくは３
０℃／７５％ＲＨで６カ月の保存後にＣＥＸによる少なくとも約５０％の純度；
ｃ．２～８℃で６カ月の保存後にＳＥＣによる少なくとも約９８％の純度、２５℃／６０
％ＲＨで６カ月の保存後にＳＥＣによる少なくとも約９６％の純度、および／もしくは３
０℃／７５％ＲＨで６カ月の保存後にＳＥＣによる少なくとも約９４％の純度；
ｄ．２～８℃で６カ月の保存後にＣＥ－ＳＤＳ（非還元条件）による少なくとも約９７％
の純度、２５℃／６０％ＲＨで６カ月の保存後にＣＥ－ＳＤＳ（非還元条件）による少な
くとも約９５％の純度、および／もしくは３０℃／７５％ＲＨで６カ月の保存後にＣＥ－
ＳＤＳ（非還元条件）による少なくとも約９４％（好ましくは少なくとも約９２％）の純
度；
ｅ．２～８℃で６カ月の保存後にＣＥ－ＳＤＳ（還元条件）による約０．５７％未満の不
純物、２５℃／６０％ＲＨで６カ月の保存後にＣＥ－ＳＤＳ（還元条件）による約１．１
％未満の不純物、および／もしくは３０℃／７５％ＲＨで６カ月の保存後にＣＥ－ＳＤＳ
（還元条件）による約１．９％未満の不純物；ならびに／または
ｆ．２～８℃で２４カ月の保存後にＣ－２０／Ａ４軟骨細胞からのＩＬ－６放出の阻害に
よる少なくとも約８８％の相対的生物学的活性、２５℃／６０％ＲＨで６カ月の保存後に
軟骨細胞からのＩＬ－６放出の阻害による少なくとも約９４％の相対的生物学的活性、お
よび／もしくは３０℃／７５％ＲＨで６カ月の保存後に軟骨細胞からのＩＬ－６放出の阻
害による少なくとも約８５％の相対的生物学的活性
を維持する、上記（１）～（２３）のいずれか一項に記載の医薬製品。
（２５） 前記液体組成物が、
ａ．２～８℃で２４カ月の保存後にＲＰ－ＨＰＬＣによる少なくとも約８４％の純度；
ｂ．２～８℃で２４カ月の保存後にＣＥＸによる少なくとも約７３％の純度；
ｃ．２～８℃で２４カ月の保存後にＳＥＣによる少なくとも約９７％の純度；
ｄ．２～８℃で２４カ月の保存後にＣＥ－ＳＤＳ（非還元条件）による少なくとも約９７
％の純度；および／または
ｅ．２～８℃で２４カ月の保存後にＣＥ－ＳＤＳ（非還元条件）による約０．９１％未満
の不純物
を維持する、上記（１）～（２４）のいずれかに記載の医薬製品。
（２６） セクキヌマブの酸化を低減する方法であって、
ａ．約５．２～約６．２のｐＨを有し、
ｉ．約２５ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌのセクキヌマブ；および
ｉｉ．約２．５ｍＭ～約２０ｍＭのＬ－メチオニン
を含む液体組成物を調製すること、
ｂ．ヘッドスペースを有する容器の中に前記液体組成物を配置すること；ならびに
ｃ．前記ヘッドスペース中の酸素含量を約１２％以下に調整すること
を含む方法。
（２７） 調整ステップｃ）が、不活性気体を使用して前記ヘッドスペースをパージする
ことによって実行される、上記（２６）に記載の方法。
（２８） 前記不活性気体が窒素またはアルゴンである、上記（２７）に記載の方法。
（２９） メチオニンの濃度が約２．５ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭまたは約２０ｍＭで
ある、上記（２６）に記載の方法。
（３０） メチオニンの濃度が約５ｍＭである、上記（２９）に記載の方法。
（３１） 前記ヘッドスペース中の酸素含量が約１０％未満に調整される、上記（２６）
に記載の方法。
（３２） 前記ヘッドスペース中の酸素含量が約８％未満に調整される、上記（２６）に
記載の方法。
（３３） 前記ヘッドスペース中の酸素含量が約６％未満に調整される、上記（２６）に
記載の方法。
（３４） 前記液体組成物が約５．８のｐＨを有する、上記（２６）に記載の方法。
（３５） セクキヌマブの濃度が約２５ｍｇ／ｍｌまたは約１５０ｍｇ／ｍｌである、上
記（２６）に記載の方法。
（３６） 約２５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬのセクキヌマブ、約１０ｍＭ～約３０
ｍＭヒスチジンｐＨ５．８、約２００ｍＭ～約２２５ｍＭトレハロース、約０．０２％ポ
リソルベート８０および約２．５ｍＭ～約２０ｍＭメチオニンを含み、凍結乾燥物から復
元されていない液体医薬組成物。

Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。