JP2023103205A - 腫瘍死滅に影響する二重標的構築物 - Google Patents
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Abstract
【課題】PSMAを発現している癌の治療に関連する化合物、組成物、医薬、および方法を提供する。【解決手段】例えば、式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が示される。JPEG2023103205000021.jpg55142【選択図】図7A
Description
関連出願の相互参照
本出願は、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる、2016年
6月23日出願の米国仮出願第62/353,735号に対する優先権の利益を主張する
。
本出願は、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる、2016年
6月23日出願の米国仮出願第62/353,735号に対する優先権の利益を主張する
。
本発明の技術は、前立腺特異的膜抗原(「PSMA」)を発現している腫瘍の処置に関
連する化合物、組成物、および方法を対象とする。本発明の技術は、前立腺癌を治療する
のに特に適する。
連する化合物、組成物、および方法を対象とする。本発明の技術は、前立腺癌を治療する
のに特に適する。
一態様において、式Iによる化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩(式中、X1は、124I、125I、127I、
131I、211At、またはSn(R4)3であり;R1、R2、およびR3は、各々
独立に、H、メチル、ベンジル、4-メトキシベンジル、またはtert-ブチルであり
;R4は、出現ごとに独立にアルキル基であり;nは1または2であり;mは0、1、2
、または3である)が提供される。
一態様において、式IIの化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩(式中、X2は、124I、125I、127I、
131I、211At、またはSn(R8)3であり;R5、R6、およびR7は、各々
独立に、H、メチル、ベンジル、4-メトキシベンジル、またはtert-ブチルであり
;R8は、出現ごとに独立にアルキル基であり;W1は、結合、または-NH-アルキレ
ン-であり;pは0、1、2、または3である)が提供される。
関連する態様において、式IまたはIIの化合物および薬学的に許容される担体を含む
組成物が提供される。
組成物が提供される。
同様な態様において、前立腺癌を治療するための有効量の式IまたはIIの化合物を含
む医薬組成物が提供される。
む医薬組成物が提供される。
一態様において、前立腺癌を患っている対象に、式IまたはIIの化合物を投与するス
テップを含む方法が提供される。
テップを含む方法が提供される。
一態様において、前立腺特異的膜抗原(「PSMA」)を提示している腫瘍に対する治
療剤の取り込みを増強する方法が提供され、該方法は、PMSA標的化部分および放射性
核種を含むヒト血清アルブミン結合部分を含む第1の治療剤を、1つまたは複数の前立腺
癌腫瘍を有する対象に投与するステップ;対象中における第1の治療剤の分布を検出する
ステップ;ならびに第1の治療剤を改変して第2の治療剤を提供するステップを含む。
療剤の取り込みを増強する方法が提供され、該方法は、PMSA標的化部分および放射性
核種を含むヒト血清アルブミン結合部分を含む第1の治療剤を、1つまたは複数の前立腺
癌腫瘍を有する対象に投与するステップ;対象中における第1の治療剤の分布を検出する
ステップ;ならびに第1の治療剤を改変して第2の治療剤を提供するステップを含む。
種々の態様において、本発明の技術は、PSMAを発現している癌を治療するための化
合物および方法を提供し、前立腺癌を治療するために特に適する。本明細書で提供される
化合物は、開示された方法で、有用な医薬組成物および医薬に製剤化することができる。
医薬製剤および医薬の調製における化合物の使用も提供される。
合物および方法を提供し、前立腺癌を治療するために特に適する。本明細書で提供される
化合物は、開示された方法で、有用な医薬組成物および医薬に製剤化することができる。
医薬製剤および医薬の調製における化合物の使用も提供される。
以下の用語は、全体を通して下で定義されるように使用される。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、「a」および「an」およ
び「the」などの単数の冠詞および、構成要素を記載する文脈(特に以下の請求項の文
脈)における同様な指示は、本明細書中で特に断りのない限りまたは文脈によって明らか
に矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書
中における値の範囲の記述は、本明細書中で特に断りのない限り、範囲内に入る別々の各
値を個々に挙げることを省略した方法として役立つことを単に意図されるもので、別々の
各値が、あたかもそれが本明細書中で個々に挙げられたかのように、本明細書中に組み込
まれる。本明細書で記載される全ての方法は、本明細書中で特に断りのない限り、または
そうではなくて文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順序で実施すること
ができる。本明細書で提供されるあらゆる例、または例示的な言葉(例えば、「など」)
の使用は、実施形態をより明らかにすることが単に意図され、特に断りのない限り請求項
の範囲に限定を課すことはない。明細書中における言い回しは、特許請求されていない如
何なる構成要素も、必須と指示すると解釈されるべきでない。
び「the」などの単数の冠詞および、構成要素を記載する文脈(特に以下の請求項の文
脈)における同様な指示は、本明細書中で特に断りのない限りまたは文脈によって明らか
に矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書
中における値の範囲の記述は、本明細書中で特に断りのない限り、範囲内に入る別々の各
値を個々に挙げることを省略した方法として役立つことを単に意図されるもので、別々の
各値が、あたかもそれが本明細書中で個々に挙げられたかのように、本明細書中に組み込
まれる。本明細書で記載される全ての方法は、本明細書中で特に断りのない限り、または
そうではなくて文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順序で実施すること
ができる。本明細書で提供されるあらゆる例、または例示的な言葉(例えば、「など」)
の使用は、実施形態をより明らかにすることが単に意図され、特に断りのない限り請求項
の範囲に限定を課すことはない。明細書中における言い回しは、特許請求されていない如
何なる構成要素も、必須と指示すると解釈されるべきでない。
本明細書において使用される「約」は、当業者によって理解され、およびそれが使用さ
れる文脈に依存して、ある程度変化するであろう。当業者にとって明確でない用語の使用
があれば、それが使用されている文脈を考慮して、「約」は、特定の限界のプラスマイナ
ス10%までを意味するであろう。
れる文脈に依存して、ある程度変化するであろう。当業者にとって明確でない用語の使用
があれば、それが使用されている文脈を考慮して、「約」は、特定の限界のプラスマイナ
ス10%までを意味するであろう。
一般的に、水素すなわちHなどのある種の元素に対する言及は、その元素の全ての同位
体を含むことが意味される。例えば、R基が水素すなわちHを含むと定義されていれば、
それは、重水素およびトリチウムも含む。したがって、トリチウム、14C、32P、お
よび35Sなどの放射性同位体を含む化合物は、本発明の技術の範囲内である。そのよう
な標識を本発明の技術の化合物中に挿入する手順は、本開示に基づいて当業者には容易に
明らかであろう。
体を含むことが意味される。例えば、R基が水素すなわちHを含むと定義されていれば、
それは、重水素およびトリチウムも含む。したがって、トリチウム、14C、32P、お
よび35Sなどの放射性同位体を含む化合物は、本発明の技術の範囲内である。そのよう
な標識を本発明の技術の化合物中に挿入する手順は、本開示に基づいて当業者には容易に
明らかであろう。
一般的に、「置換された」とは、有機基に含有される水素原子に対する1つまたは複数
の結合が、非水素または非炭素原子に対する結合により置き換えられた、下で定義される
ような有機基(例えば、アルキル基)を指す。置換された基は、炭素(単数または複数)
または水素(単数または複数)原子に対する1つまたは複数の結合が、ヘテロ原子に対す
る二重または三重結合を含む1つまたは複数の結合により置き換えられた基も含む。した
がって、置換された基は、他のように特定されない限り、1つまたは複数の置換基で置換
されている。いくつかの実施形態では、置換された基は、1、2、3、4、5、または6
個の置換基で置換されている。置換基の例には、ハロゲン(すなわち、F、Cl、Br、
およびI)、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、アラルキル
オキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテ
ロシクリルアルコキシ基、カルボニル(オキソ)、カルボキシレート、エステル、ウレタ
ン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、チオール
、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホニル、ペンタフルオロスルファニル(す
なわち、SF5)、スルホンアミド、アミン、N-オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、
ヒドラゾン、アジド、アミド、ウレア、アミジン、グアニジン、エナミン、イミド、イソ
シアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、イミン、ニトロ基、ニ
トリル(すなわち、CN)等が含まれる。
の結合が、非水素または非炭素原子に対する結合により置き換えられた、下で定義される
ような有機基(例えば、アルキル基)を指す。置換された基は、炭素(単数または複数)
または水素(単数または複数)原子に対する1つまたは複数の結合が、ヘテロ原子に対す
る二重または三重結合を含む1つまたは複数の結合により置き換えられた基も含む。した
がって、置換された基は、他のように特定されない限り、1つまたは複数の置換基で置換
されている。いくつかの実施形態では、置換された基は、1、2、3、4、5、または6
個の置換基で置換されている。置換基の例には、ハロゲン(すなわち、F、Cl、Br、
およびI)、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、アラルキル
オキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテ
ロシクリルアルコキシ基、カルボニル(オキソ)、カルボキシレート、エステル、ウレタ
ン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、チオール
、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホニル、ペンタフルオロスルファニル(す
なわち、SF5)、スルホンアミド、アミン、N-オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、
ヒドラゾン、アジド、アミド、ウレア、アミジン、グアニジン、エナミン、イミド、イソ
シアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、イミン、ニトロ基、ニ
トリル(すなわち、CN)等が含まれる。
置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの
置換された環基は、水素原子に対する結合が、炭素原子に対する結合で置き換えられた環
および環系も含む。それ故、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよ
びヘテロアリール基は、下で定義される置換または非置換のアルキル、アルケニル、およ
びアルキニル基で置換されていることもある。
置換された環基は、水素原子に対する結合が、炭素原子に対する結合で置き換えられた環
および環系も含む。それ故、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよ
びヘテロアリール基は、下で定義される置換または非置換のアルキル、アルケニル、およ
びアルキニル基で置換されていることもある。
アルキル基は、1から12個の炭素原子、および典型的には、1から10個の炭素、ま
たは、いくつかの実施形態では、1から8個、1から6個、または1から4個の炭素原子
を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。アルキル基は、置換されていても、また
は非置換であってもよい。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、n
-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、およびn-オクチル基などの基
が含まれる。分岐アルキル基の例には、イソプロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および2,2-ジメチルプロピル基が
含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルキル基は、上でリストに挙
げた置換基などで、1回または複数回置換されていてもよく、ハロアルキル(例えば、ト
リフルオロメチル)、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルア
ミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル等
を含むが、これらに限定されない。
たは、いくつかの実施形態では、1から8個、1から6個、または1から4個の炭素原子
を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。アルキル基は、置換されていても、また
は非置換であってもよい。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、n
-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、およびn-オクチル基などの基
が含まれる。分岐アルキル基の例には、イソプロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および2,2-ジメチルプロピル基が
含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルキル基は、上でリストに挙
げた置換基などで、1回または複数回置換されていてもよく、ハロアルキル(例えば、ト
リフルオロメチル)、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルア
ミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル等
を含むが、これらに限定されない。
シクロアルキル基は、環(単数または複数)中に、3から12個の炭素原子、または、
いくつかの実施形態では、3から10、3から8、もしくは3から4、5、もしくは6個
の炭素原子を有する単環、二環または三環式アルキル基を含む。シクロアルキル基は、置
換されていてもまたは非置換であってもよい。例示的な単環式シクロアルキル基には、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およ
びシクロオクチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シ
クロアルキル基は、3から8個の環メンバーを有するが、他の実施形態では、環炭素原子
の数は、3から5、3から6、または3から7個の範囲にある。二環および三環式環系に
は、架橋シクロアルキル基および縮合環の両方、例えば、ビシクロ[2.1.1]ヘキサ
ン、アダマンチル、デカリニル等が含まれるが、これらに限定されない。置換されたシク
ロアルキル基は、上で定義された非水素および非炭素基で1回または複数回置換されてい
ることもある。しかしながら、置換されたシクロアルキル基は、上で定義された直鎖また
は分岐鎖のアルキル基で置換されている環も含む。代表的な置換されたシクロアルキル基
は、1回置換されていても、または2回以上、例えば、2,2-、2,3-、2,4-2
,5-もしくは2,6-ジ置換シクロヘキシル基などの、ただしこれらに限定されない回
数置換されていてもよく、それらは、上でリストに挙げた置換基などで置換されていても
よい。
いくつかの実施形態では、3から10、3から8、もしくは3から4、5、もしくは6個
の炭素原子を有する単環、二環または三環式アルキル基を含む。シクロアルキル基は、置
換されていてもまたは非置換であってもよい。例示的な単環式シクロアルキル基には、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およ
びシクロオクチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シ
クロアルキル基は、3から8個の環メンバーを有するが、他の実施形態では、環炭素原子
の数は、3から5、3から6、または3から7個の範囲にある。二環および三環式環系に
は、架橋シクロアルキル基および縮合環の両方、例えば、ビシクロ[2.1.1]ヘキサ
ン、アダマンチル、デカリニル等が含まれるが、これらに限定されない。置換されたシク
ロアルキル基は、上で定義された非水素および非炭素基で1回または複数回置換されてい
ることもある。しかしながら、置換されたシクロアルキル基は、上で定義された直鎖また
は分岐鎖のアルキル基で置換されている環も含む。代表的な置換されたシクロアルキル基
は、1回置換されていても、または2回以上、例えば、2,2-、2,3-、2,4-2
,5-もしくは2,6-ジ置換シクロヘキシル基などの、ただしこれらに限定されない回
数置換されていてもよく、それらは、上でリストに挙げた置換基などで置換されていても
よい。
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基に対する水素または炭素の結合が上で定義さ
れたシクロアルキル基に対する結合で置き換えられた上で定義されたアルキル基である。
シクロアルキルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつか
の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、4から16個の炭素原子、4から12個
の炭素原子、および典型的には4から10個の炭素原子を有する。置換されたシクロアル
キルアルキル基は、アルキル、シクロアルキルまたは基のアルキルおよびシクロアルキル
の両方の部分で置換されていてもよい。代表的な置換されたシクロアルキルアルキル基は
、モノ置換または2回以上の置換、例えば、上でリストに挙げた置換基などで、モノ-、
ジ-またはトリ-置換されていてもよいが、これらに限定されない。
れたシクロアルキル基に対する結合で置き換えられた上で定義されたアルキル基である。
シクロアルキルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。いくつか
の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、4から16個の炭素原子、4から12個
の炭素原子、および典型的には4から10個の炭素原子を有する。置換されたシクロアル
キルアルキル基は、アルキル、シクロアルキルまたは基のアルキルおよびシクロアルキル
の両方の部分で置換されていてもよい。代表的な置換されたシクロアルキルアルキル基は
、モノ置換または2回以上の置換、例えば、上でリストに挙げた置換基などで、モノ-、
ジ-またはトリ-置換されていてもよいが、これらに限定されない。
アルケニル基は、2個の炭素原子間の二重結合が少なくとも1つ存在することを除いて
、上で定義された直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルケニル基は、置換されていて
もまたは非置換であってもよい。アルケニル基は、2から12個の炭素原子、典型的には
2から10個の炭素または、いくつかの実施形態では、2から8、2から6、もしくは2
から4個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、1、2、また
は3個の炭素-炭素二重結合を有する。例には、とりわけ、ビニル、アリル、-CH=C
H(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=C
H(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2が含まれるが、これらに限定されない。代
表的な置換されたアルケニル基は、モノ置換されていても、または2回以上置換されてい
ても、例えば、上でリストに挙げた置換基などでモノ-、ジ-またはトリ-置換されてい
てもよいが、これらに限定されない。
、上で定義された直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルケニル基は、置換されていて
もまたは非置換であってもよい。アルケニル基は、2から12個の炭素原子、典型的には
2から10個の炭素または、いくつかの実施形態では、2から8、2から6、もしくは2
から4個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、1、2、また
は3個の炭素-炭素二重結合を有する。例には、とりわけ、ビニル、アリル、-CH=C
H(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=C
H(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2が含まれるが、これらに限定されない。代
表的な置換されたアルケニル基は、モノ置換されていても、または2回以上置換されてい
ても、例えば、上でリストに挙げた置換基などでモノ-、ジ-またはトリ-置換されてい
てもよいが、これらに限定されない。
シクロアルケニル基は、少なくとも1つの2個の炭素原子間に二重結合を有する上で定
義されたシクロアルキル基を含む。シクロアルケニル基は、置換されていてもまたは非置
換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、1、2または3個
の二重結合を有することができるが、芳香族化合物は含まない。シクロアルケニル基は、
4から14個の炭素原子、または、いくつかの実施形態では、5から14個の炭素原子、
5から10個の炭素原子、またはさらに5、6、7、または8個の炭素原子を有する。シ
クロアルケニル基の例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニ
ル、シクロブタジエニル、およびシクロペンタジエニルが含まれる。
義されたシクロアルキル基を含む。シクロアルケニル基は、置換されていてもまたは非置
換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、1、2または3個
の二重結合を有することができるが、芳香族化合物は含まない。シクロアルケニル基は、
4から14個の炭素原子、または、いくつかの実施形態では、5から14個の炭素原子、
5から10個の炭素原子、またはさらに5、6、7、または8個の炭素原子を有する。シ
クロアルケニル基の例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニ
ル、シクロブタジエニル、およびシクロペンタジエニルが含まれる。
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義された
シクロアルケニル基に対する結合で置き換えられた、上で定義されたアルキル基である。
シクロアルケニルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換さ
れたシクロアルケニルアルキル基は、基のアルキル、シクロアルケニルまたはアルキルお
よびシクロアルケニル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換されたシクロア
ルケニルアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで1回または複数回置換されてい
てもよい。
シクロアルケニル基に対する結合で置き換えられた、上で定義されたアルキル基である。
シクロアルケニルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換さ
れたシクロアルケニルアルキル基は、基のアルキル、シクロアルケニルまたはアルキルお
よびシクロアルケニル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換されたシクロア
ルケニルアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで1回または複数回置換されてい
てもよい。
アルキニル基は、2個の炭素原子間の三重結合が少なくとも1つは存在することを除い
て、上で定義された直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルキニル基は置換されていて
もまたは非置換であってもよい。アルキニル基は、2から12個の炭素原子、典型的には
2から10個の炭素または、いくつかの実施形態では、2から8、2から6、もしくは2
から4個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、1、2、また
は3個の炭素-炭素三重結合を有する。例には、とりわけ、-C≡CH、-C≡CCH3
、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH(CH2CH3)2が含まれるが、これら
に限定されない。代表的な置換されたアルキニル基は、上でリストに挙げた置換基などで
、モノ置換されたまたは2回以上置換された、例えば、モノ、ジ-またはトリ-置換され
ていてもよいが、これらに限定されない。
て、上で定義された直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルキニル基は置換されていて
もまたは非置換であってもよい。アルキニル基は、2から12個の炭素原子、典型的には
2から10個の炭素または、いくつかの実施形態では、2から8、2から6、もしくは2
から4個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、1、2、また
は3個の炭素-炭素三重結合を有する。例には、とりわけ、-C≡CH、-C≡CCH3
、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH(CH2CH3)2が含まれるが、これら
に限定されない。代表的な置換されたアルキニル基は、上でリストに挙げた置換基などで
、モノ置換されたまたは2回以上置換された、例えば、モノ、ジ-またはトリ-置換され
ていてもよいが、これらに限定されない。
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。アリール基は、置
換されていてもまたは非置換であってもよい。本発明におけるアリール基は、単環式、二
環式および三環式の環系を含む。したがって、アリール基は、フェニル、アズレニル、ヘ
プタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニ
ル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基を含むが、これらに限定されない。い
くつかの実施形態では、アリール基は、6から14個の炭素、および他の場合には、基の
環部分に、6から12個またはさらに6から10個の炭素原子を含有する。いくつかの実
施形態では、アリール基はフェニルまたはナフチルである。語句「アリール基」は、縮合
環、例えば、融合芳香族-脂肪族環系(例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等)
などを含有する基を含む。代表的な置換されたアリール基は、モノ置換されていても、ま
たは2回以上置換されていてもよい。例えば、モノ置換されたアリール基は、2-、3-
、4-、5-、または6-置換されたフェニルまたはナフチル基を含み、上でリストに挙
げた置換基などで置換されていてもよいが、これらに限定されない。
換されていてもまたは非置換であってもよい。本発明におけるアリール基は、単環式、二
環式および三環式の環系を含む。したがって、アリール基は、フェニル、アズレニル、ヘ
プタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニ
ル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基を含むが、これらに限定されない。い
くつかの実施形態では、アリール基は、6から14個の炭素、および他の場合には、基の
環部分に、6から12個またはさらに6から10個の炭素原子を含有する。いくつかの実
施形態では、アリール基はフェニルまたはナフチルである。語句「アリール基」は、縮合
環、例えば、融合芳香族-脂肪族環系(例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等)
などを含有する基を含む。代表的な置換されたアリール基は、モノ置換されていても、ま
たは2回以上置換されていてもよい。例えば、モノ置換されたアリール基は、2-、3-
、4-、5-、または6-置換されたフェニルまたはナフチル基を含み、上でリストに挙
げた置換基などで置換されていてもよいが、これらに限定されない。
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上で定義されたアリール基に対
する結合で置き換えられた、上で定義されたアルキル基である。アラルキル基は置換され
ていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、7か
ら16個の炭素原子、7から14個の炭素原子、または7から10個の炭素原子を含有す
る。置換されたアラルキル基は、アルキル、アリールまたは基のアルキルおよびアリール
部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基は、ベンジルおよびフェネチ
ル基および融合(シクロアルキルアリール)アルキル基、例えば4-インダニルエチルな
どを含むが、これらに限定されない。代表的な置換されたアラルキル基は、上でリストに
挙げた置換基などで1回または複数回置換されていてもよい。
する結合で置き換えられた、上で定義されたアルキル基である。アラルキル基は置換され
ていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、7か
ら16個の炭素原子、7から14個の炭素原子、または7から10個の炭素原子を含有す
る。置換されたアラルキル基は、アルキル、アリールまたは基のアルキルおよびアリール
部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基は、ベンジルおよびフェネチ
ル基および融合(シクロアルキルアリール)アルキル基、例えば4-インダニルエチルな
どを含むが、これらに限定されない。代表的な置換されたアラルキル基は、上でリストに
挙げた置換基などで1回または複数回置換されていてもよい。
ヘテロシクリル基は、3個以上の環メンバーを含有する芳香族(ヘテロアリールとも称
される)および非芳香族環化合物を含み、メンバーの1個または複数が、N、O、および
Sなどの、ただしこれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロシクリル基は、置換さ
れていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態で、ヘテロシクリル基は、
1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態で、ヘテロシクリル
基は、3から16個の環メンバーを有する単環、二環および三環式環を含むが、それに対
して、他のそのような基は、3から6、3から10、3から12、または3から14個の
環メンバーを有する。ヘテロシクリル基は、芳香族、部分的に不飽和および飽和の環系、
例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル基などを包含する。語句
「ヘテロシクリル基」は、融合芳香族および融合非芳香族基、例えば、ベンゾトリアゾリ
ル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、およびベンゾ[1,3]ジオキソ
リルなどを含む基を含む融合環種を含む。この語句は、キヌシクリジルなどの、ただしこ
れに限定されないヘテロ原子を含有する架橋された多環式環系も含む。ヘテロシクリル基
には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル
、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、
フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラ
ゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル
、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピ
ペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロチオピラニル,オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル
、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒド
ロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌシクリジル、インドリル、
インドリニル、イソインドリル、アザインドリル(ピロロピリジル)、インダゾリル、イ
ンドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ
フェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジ
チイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピアゾロピリジル、イ
ミダゾピリジル(アザベンズイミダゾリル)、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジ
ル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、
キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラ
ニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テ
トラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリア
ゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピアゾロピリジル、テトラヒドロイ
ミダゾピリジル、テトラヒドロチアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が含
まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、1回置換さ
れたかまたは2回以上置換された、例えば、上でリストに挙げた種々の置換基などで2-
、3-、4-、5-、または6-置換された、または二置換されたピリジルまたはモルホ
リニル基であってもよいが、これらに限定されない。
される)および非芳香族環化合物を含み、メンバーの1個または複数が、N、O、および
Sなどの、ただしこれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロシクリル基は、置換さ
れていてもまたは非置換であってもよい。いくつかの実施形態で、ヘテロシクリル基は、
1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態で、ヘテロシクリル
基は、3から16個の環メンバーを有する単環、二環および三環式環を含むが、それに対
して、他のそのような基は、3から6、3から10、3から12、または3から14個の
環メンバーを有する。ヘテロシクリル基は、芳香族、部分的に不飽和および飽和の環系、
例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル基などを包含する。語句
「ヘテロシクリル基」は、融合芳香族および融合非芳香族基、例えば、ベンゾトリアゾリ
ル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、およびベンゾ[1,3]ジオキソ
リルなどを含む基を含む融合環種を含む。この語句は、キヌシクリジルなどの、ただしこ
れに限定されないヘテロ原子を含有する架橋された多環式環系も含む。ヘテロシクリル基
には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル
、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、
フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラ
ゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル
、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピ
ペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロチオピラニル,オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル
、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒド
ロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌシクリジル、インドリル、
インドリニル、イソインドリル、アザインドリル(ピロロピリジル)、インダゾリル、イ
ンドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ
フェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジ
チイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピアゾロピリジル、イ
ミダゾピリジル(アザベンズイミダゾリル)、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジ
ル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、
キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラ
ニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テ
トラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリア
ゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピアゾロピリジル、テトラヒドロイ
ミダゾピリジル、テトラヒドロチアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が含
まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、1回置換さ
れたかまたは2回以上置換された、例えば、上でリストに挙げた種々の置換基などで2-
、3-、4-、5-、または6-置換された、または二置換されたピリジルまたはモルホ
リニル基であってもよいが、これらに限定されない。
ヘテロアリール基は、5個以上の環メンバーを含有する芳香族環化合物であり、環メン
バーの1個または複数が、N、O、およびSなどの、ただしこれらに限定されないヘテロ
原子である。ヘテロアリール基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。ヘテ
ロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザ
インドリル(ピロロピリジニル)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジ
ニル(アザベンズイミダゾリル)、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダ
ゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、ア
デニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキ
サリニル、およびキナゾリニル基などの基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ
アリール基は、全ての環がインドリル基などの芳香族である融合環化合物を含み、および
環の1つだけが2,3-ジヒドロインドリル基などの芳香族である融合環化合物を含む。
語句「ヘテロアリール基」は、融合環化合物を含む。代表的な置換されたヘテロアリール
基は、種々の上でリストに挙げた置換基などで1回または複数回置換されていてもよい。
バーの1個または複数が、N、O、およびSなどの、ただしこれらに限定されないヘテロ
原子である。ヘテロアリール基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。ヘテ
ロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザ
インドリル(ピロロピリジニル)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジ
ニル(アザベンズイミダゾリル)、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダ
ゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、ア
デニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキ
サリニル、およびキナゾリニル基などの基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ
アリール基は、全ての環がインドリル基などの芳香族である融合環化合物を含み、および
環の1つだけが2,3-ジヒドロインドリル基などの芳香族である融合環化合物を含む。
語句「ヘテロアリール基」は、融合環化合物を含む。代表的な置換されたヘテロアリール
基は、種々の上でリストに挙げた置換基などで1回または複数回置換されていてもよい。
ヘテロシクリルアルキル基は、上で定義されたアルキル基であり、アルキル基の水素ま
たは炭素結合が、上で定義されたヘテロシクリル基に対する結合で置き換えられている。
ヘテロシクリルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換され
たヘテロシクリルアルキル基は、アルキル、ヘテロシクリルで、または基のアルキルおよ
びヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル
基には、モルホリン-4-イル-エチル、フラン-2-イル-メチル、イミダゾール-4
-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メチル、テトラヒドロフラン-2-イル-エチル
、およびインドール-2-イル-プロピルが含まれるが、これらに限定されない。代表的
な置換されたヘテロシクリルアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで1回または
複数回置換されていてもよい。
たは炭素結合が、上で定義されたヘテロシクリル基に対する結合で置き換えられている。
ヘテロシクリルアルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換され
たヘテロシクリルアルキル基は、アルキル、ヘテロシクリルで、または基のアルキルおよ
びヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル
基には、モルホリン-4-イル-エチル、フラン-2-イル-メチル、イミダゾール-4
-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メチル、テトラヒドロフラン-2-イル-エチル
、およびインドール-2-イル-プロピルが含まれるが、これらに限定されない。代表的
な置換されたヘテロシクリルアルキル基は、上でリストに挙げた置換基などで1回または
複数回置換されていてもよい。
ヘテロアラルキル基は、上で定義されたアルキル基であり、アルキル基の水素または炭
素結合が、上で定義されたヘテロアリール基に対する結合で置き換えられている。ヘテロ
アラルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されたヘテロアラ
ルキル基は、アルキル、ヘテロアリールまたは基のアルキルおよびヘテロアリール部分の
両方で置換されていてもよい。代表的な置換されたヘテロアラルキル基は、上でリストに
挙げた置換基などで1回または複数回置換されていてもよい。
素結合が、上で定義されたヘテロアリール基に対する結合で置き換えられている。ヘテロ
アラルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されたヘテロアラ
ルキル基は、アルキル、ヘテロアリールまたは基のアルキルおよびヘテロアリール部分の
両方で置換されていてもよい。代表的な置換されたヘテロアラルキル基は、上でリストに
挙げた置換基などで1回または複数回置換されていてもよい。
本発明の技術の化合物内に2箇所以上の連結点を有する(すなわち、2価、3価、また
は多価)本明細書に記載された基は、接尾辞「エン」の使用により表示される。例えば、
2価アルキル基はアルキレン基であり、2価アリール基はアリーレン基であり、2価ヘテ
ロアリール基は2価ヘテロアリーレン基である等々。本発明の技術の化合物に対する単一
の連結点を有する置換された基は、「エン」の表示を使用して表されることはない。した
がって、例えば、クロロエチルは、ここで、クロロエチレンと称されることはない。
は多価)本明細書に記載された基は、接尾辞「エン」の使用により表示される。例えば、
2価アルキル基はアルキレン基であり、2価アリール基はアリーレン基であり、2価ヘテ
ロアリール基は2価ヘテロアリーレン基である等々。本発明の技術の化合物に対する単一
の連結点を有する置換された基は、「エン」の表示を使用して表されることはない。した
がって、例えば、クロロエチルは、ここで、クロロエチレンと称されることはない。
アルコキシ基は、水素原子に対する結合が、上で定義された置換または非置換のアルキ
ル基の炭素原子に対する結合で置き換えられたヒドロキシル基(-OH)である。アルコ
キシ基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。直鎖状アルコキシ基の例には
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が含まれるが
、これらに限定されない。分岐したアルコキシ基の例には、イソプロポキシ、sec-ブ
トキシ、tert-ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシ等が含まれるが、これら
に限定されない。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオ
キシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定され
ない。代表的な置換されたアルコキシ基は、上でリストに挙げた置換基などで1回または
複数回置換されていてもよい。
ル基の炭素原子に対する結合で置き換えられたヒドロキシル基(-OH)である。アルコ
キシ基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。直鎖状アルコキシ基の例には
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が含まれるが
、これらに限定されない。分岐したアルコキシ基の例には、イソプロポキシ、sec-ブ
トキシ、tert-ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシ等が含まれるが、これら
に限定されない。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオ
キシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定され
ない。代表的な置換されたアルコキシ基は、上でリストに挙げた置換基などで1回または
複数回置換されていてもよい。
本明細書において使用される用語「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」は、
それぞれ、各々2~5個の炭素原子を含有する-C(O)-アルキル基および-O-C(
O)-アルキル基を指すことができる。同様に、「アリーロイル」および「アリーロイル
オキシ」は、-C(O)-アリール基および-O-C(O)-アリール基を指す。
それぞれ、各々2~5個の炭素原子を含有する-C(O)-アルキル基および-O-C(
O)-アルキル基を指すことができる。同様に、「アリーロイル」および「アリーロイル
オキシ」は、-C(O)-アリール基および-O-C(O)-アリール基を指す。
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」は、それぞれ、酸素原子に結合
した置換または非置換のアリール基、およびアルキルで酸素原子に結合した置換または非
置換のアラルキル基を指す。例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキ
シが含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアリールオキシおよびアリ
ールアルコキシ基は、上でリストに挙げた置換基などで1回または複数回置換されていて
もよい。
した置換または非置換のアリール基、およびアルキルで酸素原子に結合した置換または非
置換のアラルキル基を指す。例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキ
シが含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアリールオキシおよびアリ
ールアルコキシ基は、上でリストに挙げた置換基などで1回または複数回置換されていて
もよい。
本明細書において使用される用語「カルボキシレート」は、-C(O)OH基を指す。
用語「保護されたカルボキシレート」は、-C(O)O-G基を指し、ここで、Gはカル
ボキシレートの保護基である。カルボキシレート保護基は当業者に周知である。カルボキ
シレート基官能性のための保護基の拡大リストは、あたかも本明細書中で完全に説明され
たようにその全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる、Protect
ive Groups in Organic Synthesis、Greene、T
.W.;Wuts、P.G.M.、John Wiley&Sons、New York
、NY、(第3版、1999年)で見出すことができ、それらの保護基は、上記文献で説
明されている手順を使用して付加されるか、または除去され得る。
用語「保護されたカルボキシレート」は、-C(O)O-G基を指し、ここで、Gはカル
ボキシレートの保護基である。カルボキシレート保護基は当業者に周知である。カルボキ
シレート基官能性のための保護基の拡大リストは、あたかも本明細書中で完全に説明され
たようにその全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる、Protect
ive Groups in Organic Synthesis、Greene、T
.W.;Wuts、P.G.M.、John Wiley&Sons、New York
、NY、(第3版、1999年)で見出すことができ、それらの保護基は、上記文献で説
明されている手順を使用して付加されるか、または除去され得る。
本明細書において使用される用語「エステル」は、-COOR70を指す。R70は、
本明細書で定義された置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である
。
本明細書で定義された置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である
。
用語「アミド」(または「アミド」)は、C-およびN-アミド基、すなわち、-C(
O)NR71R72、および-NR71C(O)R72基を、それぞれ含む。R71およ
びR72は、独立に、水素、または本明細書で定義された置換または非置換のアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアル
キルまたはヘテロシクリル基である。アミド基は、それ故、カルバモイル基(-C(O)
NH2)およびホルムアミド基(-NHC(O)H)を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、アミドは、-NR71C(O)-(C1~5アルキル)であり
、基は、「カルボニルアミノ」と称され、および他の例では、アミドは-NHC(O)-
アルキルであり、基は「アルカノイルアミノ」と称される。
O)NR71R72、および-NR71C(O)R72基を、それぞれ含む。R71およ
びR72は、独立に、水素、または本明細書で定義された置換または非置換のアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアル
キルまたはヘテロシクリル基である。アミド基は、それ故、カルバモイル基(-C(O)
NH2)およびホルムアミド基(-NHC(O)H)を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、アミドは、-NR71C(O)-(C1~5アルキル)であり
、基は、「カルボニルアミノ」と称され、および他の例では、アミドは-NHC(O)-
アルキルであり、基は「アルカノイルアミノ」と称される。
本明細書において使用される用語「ニトリル」または「シアノ」は、-CN基を指す。
ウレタン基は、N-およびO-ウレタン基、すなわち、-NR73C(O)OR74お
よび-OC(O)NR73R74基を、それぞれ含む。R73およびR74は、独立に、
本明細書で定義された置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基であ
る。R73はHであってもよい。
よび-OC(O)NR73R74基を、それぞれ含む。R73およびR74は、独立に、
本明細書で定義された置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基であ
る。R73はHであってもよい。
本明細書において使用される用語「アミン」(または「アミノ」)は、-NR75R7
6基を指し、R75およびR76は、独立に水素、または本明細書で定義された、置換ま
たは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキ
ル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、
アミンは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリー
ルアミノである。他の実施形態では、アミンは、NH2、メチルアミノ、ジメチルアミノ
、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミ
ノ、またはベンジルアミノである。
6基を指し、R75およびR76は、独立に水素、または本明細書で定義された、置換ま
たは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキ
ル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、
アミンは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリー
ルアミノである。他の実施形態では、アミンは、NH2、メチルアミノ、ジメチルアミノ
、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミ
ノ、またはベンジルアミノである。
用語「スルホンアミド」は、S-およびN-スルホンアミド基、すなわち、-SO2N
R78R79および-NR78SO2R79基を、それぞれ含む。R78およびR79は
、独立に、水素、または本明細書で定義された、置換または非置換のアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ま
たはヘテロシクリル基である。スルホンアミド基は、それ故、スルファモイル基(-SO
2NH2)を含むが、これらに限定されない。本明細書におけるいくつかの実施形態では
、スルホンアミドは、-NHSO2-アルキルであり、「アルキルスルホニルアミノ」基
と称される。
R78R79および-NR78SO2R79基を、それぞれ含む。R78およびR79は
、独立に、水素、または本明細書で定義された、置換または非置換のアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ま
たはヘテロシクリル基である。スルホンアミド基は、それ故、スルファモイル基(-SO
2NH2)を含むが、これらに限定されない。本明細書におけるいくつかの実施形態では
、スルホンアミドは、-NHSO2-アルキルであり、「アルキルスルホニルアミノ」基
と称される。
用語「チオール」は、-SH基を指し、一方、「スルフィド」は、-SR80基を含み
、「スルホキシド」は-S(O)R81基を含み、「スルホン」は-SO2R82基を含
み、および「スルホニル」は-SO2OR83を含む。R80、R81、R82、および
R83は、各々独立に、本明細書で定義された、置換または非置換のアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキル基である。いくつかの実施形態で、スルフィドは、アルキルチオ基、-S
-アルキルである。
、「スルホキシド」は-S(O)R81基を含み、「スルホン」は-SO2R82基を含
み、および「スルホニル」は-SO2OR83を含む。R80、R81、R82、および
R83は、各々独立に、本明細書で定義された、置換または非置換のアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキル基である。いくつかの実施形態で、スルフィドは、アルキルチオ基、-S
-アルキルである。
用語「尿素」は、-NR84-C(O)-NR85R86基を指す。R84、R85、
およびR86基は、独立に、水素、または本明細書で定義された、置換または非置換のア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシク
リル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
およびR86基は、独立に、水素、または本明細書で定義された、置換または非置換のア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシク
リル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
用語「アミジン」は、-C(NR87)NR88R89および-NR87C(NR88
)R89を指し、R87、R88、およびR89は、各々独立に、水素、または本明細書
で定義された置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル
、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
)R89を指し、R87、R88、およびR89は、各々独立に、水素、または本明細書
で定義された置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル
、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
用語「グアニジン」は、-NR90C(NR91)NR92R93を指し、R90、R
91、R92およびR93は、各々独立に、水素、または本明細書で定義された、置換ま
たは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル
、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
91、R92およびR93は、各々独立に、水素、または本明細書で定義された、置換ま
たは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル
、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
用語「エナミン」は、-C(R94)=C(R95)NR96R97および-NR94
C(R95)=C(R96)R97を指し、R94、R95、R96およびR97は、各
々独立に、水素、本明細書で定義された、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル
、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル
アルキル基である。
C(R95)=C(R96)R97を指し、R94、R95、R96およびR97は、各
々独立に、水素、本明細書で定義された、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル
、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル
アルキル基である。
本明細書において使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素
、またはヨウ素を指す。いくつかの実施形態で、ハロゲンはフッ素である。他の実施形態
では、ハロゲンは塩素または臭素である。
、またはヨウ素を指す。いくつかの実施形態で、ハロゲンはフッ素である。他の実施形態
では、ハロゲンは塩素または臭素である。
本明細書において使用される用語「ヒドロキシル」は、-OHまたはそのイオン化形態
、-O-を指すことができる。「ヒドロキシアルキル」基は、ヒドロキシルで置換された
アルキル基、例えばHO-CH2-などである。
、-O-を指すことができる。「ヒドロキシアルキル」基は、ヒドロキシルで置換された
アルキル基、例えばHO-CH2-などである。
当業者により理解されるように、あらゆる目的に対して、特に書かれた記載を提供する
用語では、本明細書で開示された全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびそれらの
部分範囲の組合せも包含する。任意のリストに挙げられた範囲は、記載のように十分容易
に認識することができて、同じ範囲を少なくとも半分、3分の1、4分の1、5分の1、
10分の1等に等しく分割することを可能にすることができる。限定するものではない例
として、本明細書で論じられた各範囲を、下部の第3の、中央の第3のおよび上部の第3
の範囲等に容易に分割することができる。やはり当業者により理解されるように、全ての
言い回し、例えば、「まで」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等は、挙げられ
た数およびその後上で論じたように部分範囲に分割され得る範囲を指す数を含む。最終的
に、当業者により理解されるように、範囲は各個々のメンバーを含む。したがって、例え
ば、1~3個の原子を有する基は、1、2、または3個の原子を有する基のことである。
同様に、1~5個の原子を有する基は、1、2、3、4、または5個の原子を有する基等
々のことである。
用語では、本明細書で開示された全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびそれらの
部分範囲の組合せも包含する。任意のリストに挙げられた範囲は、記載のように十分容易
に認識することができて、同じ範囲を少なくとも半分、3分の1、4分の1、5分の1、
10分の1等に等しく分割することを可能にすることができる。限定するものではない例
として、本明細書で論じられた各範囲を、下部の第3の、中央の第3のおよび上部の第3
の範囲等に容易に分割することができる。やはり当業者により理解されるように、全ての
言い回し、例えば、「まで」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等は、挙げられ
た数およびその後上で論じたように部分範囲に分割され得る範囲を指す数を含む。最終的
に、当業者により理解されるように、範囲は各個々のメンバーを含む。したがって、例え
ば、1~3個の原子を有する基は、1、2、または3個の原子を有する基のことである。
同様に、1~5個の原子を有する基は、1、2、3、4、または5個の原子を有する基等
々のことである。
本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の技術の範囲内であり
、所望の薬理学的活性を保持して、生物学的に望ましくないことがない(例えば、塩が、
過度に毒性、アレルギー誘発性、または刺激性でなくて、および生体利用可能である)酸
添加または塩基添加塩を含む。本発明の技術の化合物が塩基性基、例えば、アミノ基など
を有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およ
びリン酸など)、有機酸(例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香
酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸
、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびp
-トルエンスルホン酸)または酸性アミノ酸(アスパラギン酸およびグルタミン酸など)
と共に形成することができる。本発明の技術の化合物が、酸性基、例えば、カルボン酸基
などを有する場合、それは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属(例えば、Na+、L
i+、K+、Ca2+、Mg2+、ZN2+)などの金属、アンモニアまたは有機アミン
(例えばジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピ
コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン)または塩基性
アミノ酸(例えばアルギニン、リシンおよびオルニチン)と塩を形成することができる。
そのような塩は、化合物の単離および精製中にその場で、または精製された化合物を、そ
れぞれ、その遊離の塩基もしくは遊離酸の形態で適当な酸または塩基と別に反応させて、
そのようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。
、所望の薬理学的活性を保持して、生物学的に望ましくないことがない(例えば、塩が、
過度に毒性、アレルギー誘発性、または刺激性でなくて、および生体利用可能である)酸
添加または塩基添加塩を含む。本発明の技術の化合物が塩基性基、例えば、アミノ基など
を有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およ
びリン酸など)、有機酸(例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香
酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸
、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびp
-トルエンスルホン酸)または酸性アミノ酸(アスパラギン酸およびグルタミン酸など)
と共に形成することができる。本発明の技術の化合物が、酸性基、例えば、カルボン酸基
などを有する場合、それは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属(例えば、Na+、L
i+、K+、Ca2+、Mg2+、ZN2+)などの金属、アンモニアまたは有機アミン
(例えばジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピ
コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン)または塩基性
アミノ酸(例えばアルギニン、リシンおよびオルニチン)と塩を形成することができる。
そのような塩は、化合物の単離および精製中にその場で、または精製された化合物を、そ
れぞれ、その遊離の塩基もしくは遊離酸の形態で適当な酸または塩基と別に反応させて、
そのようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。
当業者は、本発明の技術の化合物が、互変異性の現象、配座異性、幾何学的異性および
/または立体異性を示すことがあることを認識しているであろう。明細書および請求項内
の式の図は、可能な互変異性、配座異性、立体化学的または幾何学的異性体形態の1つだ
けを表すことができるので、本発明の技術は、本明細書に記載された1つまたは複数の用
途を有する、化合物の任意の互変異性、配座異性、立体化学的および/または幾何学的異
性体形態ならびにこれらの種々の異なる形態の混合物を包含することが理解されるべきで
ある。
/または立体異性を示すことがあることを認識しているであろう。明細書および請求項内
の式の図は、可能な互変異性、配座異性、立体化学的または幾何学的異性体形態の1つだ
けを表すことができるので、本発明の技術は、本明細書に記載された1つまたは複数の用
途を有する、化合物の任意の互変異性、配座異性、立体化学的および/または幾何学的異
性体形態ならびにこれらの種々の異なる形態の混合物を包含することが理解されるべきで
ある。
「互変異性体」とは、互いに平衡にある化合物の異性体形態を指す。この異性体形態の
存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存して、例えば、化合物が固体であるか
または有機溶液または水溶液中にあるかに依存して異なり得る。例えば、水溶液中で、キ
ナゾリノンは、以下の異性体形態を示すことができて、それらは互いの互変異性体と言わ
れる。
存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存して、例えば、化合物が固体であるか
または有機溶液または水溶液中にあるかに依存して異なり得る。例えば、水溶液中で、キ
ナゾリノンは、以下の異性体形態を示すことができて、それらは互いの互変異性体と言わ
れる。
別の例として、グアニジンは、プロトン性有機溶液中で以下の異性体形態を示すことがで
きて、やはり互いの互変異性体と言われる。
化合物を構造式により表すことの限界のために、本明細書に記載された化合物の全ての
化学的式は、化合物の全ての互変異性形態を表し、本発明の技術の範囲内であると理解さ
れるべきである。
化学的式は、化合物の全ての互変異性形態を表し、本発明の技術の範囲内であると理解さ
れるべきである。
化合物の立体異性体(光学異性体としても知られている)は、特定の立体化学が明白に
指示されていない限り、キラル、ジアステレオ異性、およびラセミ形態の構造を全て含む
。したがって、本発明の技術で使用される化合物は、描写から明らかな任意のまたは全て
の非対称原子で富化されたかまたは分割された光学異性体を含む。ラセミ体およびジアス
テレオマーの両者の混合物、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーのま
たはジアステレオマーの相手方を実質的に含まないように、単離されまたは合成され得て
、これらの立体異性体は全て本発明の技術の範囲内である。
指示されていない限り、キラル、ジアステレオ異性、およびラセミ形態の構造を全て含む
。したがって、本発明の技術で使用される化合物は、描写から明らかな任意のまたは全て
の非対称原子で富化されたかまたは分割された光学異性体を含む。ラセミ体およびジアス
テレオマーの両者の混合物、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーのま
たはジアステレオマーの相手方を実質的に含まないように、単離されまたは合成され得て
、これらの立体異性体は全て本発明の技術の範囲内である。
本発明の技術の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在することもできる。水和物
は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成されることもあり、または水和物は
、化合物の引湿性の性質に基づいて時間が経つ間に形成されることもある。本発明の技術
の化合物は、とりわけDMF、エーテル、およびアルコールの溶媒和物を含む有機溶媒和
物としても同様に存在することもできる。任意の特定の溶媒和物の同定および調製は、合
成有機化学または医薬の化学の当業者の技術のうちである。
は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成されることもあり、または水和物は
、化合物の引湿性の性質に基づいて時間が経つ間に形成されることもある。本発明の技術
の化合物は、とりわけDMF、エーテル、およびアルコールの溶媒和物を含む有機溶媒和
物としても同様に存在することもできる。任意の特定の溶媒和物の同定および調製は、合
成有機化学または医薬の化学の当業者の技術のうちである。
本発明の技術の考察
前立腺特異的膜抗原(「PSMA」)を標的とする、前立腺癌(PCa)の放射線療法
は、拡散した疾患の処置に対する有望な手法として最近出現した。PSMAは、前立腺癌
により発現されるが、PSMAは、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵
巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発
性結腸直腸腺癌、および腎細胞癌を含む(がこれらに限定されない)数種類の他のタイプ
の腫瘍の新生血管で発現される。例えば、Wernicke AG,Kim S,Liu
H,Bander NH,Pirog EC.Prostate-specific
Membrane Antigen(PSMA)Expression in the
Neovasculature of Gynecologic Malignanci
es:Implications for PSMA-targeted Therap
y.Appl Immunohistochem Mol Morphol.2016
Feb 9(doi:10.1097/PAI.0000000000000297);
Wang HL,Wang SS,Song WH,Pan Y,Yu HP,Si T
G,Liu Y,Cui XN,Guo Z.Expression of prost
ate-specific membrane antigen in lung ca
ncer cells and tumor neovasculature endo
thelial cells and its clinical significa
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(doi:10.1371/journal.pone.0125924);Sampl
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cific membrane antigen)1 expression in b
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011.112);Haffner MC,Kronberger IE,Ross J
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en in tumor-associated neovasculature of
renal neoplasms.Urology.2007 Aug;70(2):
385~90ページ (doi:10.1016/j.urology.2007.03
.025);and Chang SS,Reuter VE,Heston WD,B
ander NH,Grauer LS,Gaudin PB.Five differ
ent anti-prostate-specific membrane anti
gen(PSMA)antibodies confirm PSMA express
ion in tumor-associated neovasculature.C
ancer Res.1999 Jul 1;59(13):3192~8ページを参照
されたい。これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
前立腺特異的膜抗原(「PSMA」)を標的とする、前立腺癌(PCa)の放射線療法
は、拡散した疾患の処置に対する有望な手法として最近出現した。PSMAは、前立腺癌
により発現されるが、PSMAは、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵
巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発
性結腸直腸腺癌、および腎細胞癌を含む(がこれらに限定されない)数種類の他のタイプ
の腫瘍の新生血管で発現される。例えば、Wernicke AG,Kim S,Liu
H,Bander NH,Pirog EC.Prostate-specific
Membrane Antigen(PSMA)Expression in the
Neovasculature of Gynecologic Malignanci
es:Implications for PSMA-targeted Therap
y.Appl Immunohistochem Mol Morphol.2016
Feb 9(doi:10.1097/PAI.0000000000000297);
Wang HL,Wang SS,Song WH,Pan Y,Yu HP,Si T
G,Liu Y,Cui XN,Guo Z.Expression of prost
ate-specific membrane antigen in lung ca
ncer cells and tumor neovasculature endo
thelial cells and its clinical significa
nce.PLoS One.2015 May 15;10(5):e0125924
(doi:10.1371/journal.pone.0125924);Sampl
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,Hansel DE.Folate hydrolase(prostate-spe
cific membrane antigen)1 expression in b
ladder cancer subtypes and associated tu
mor neovasculature.Mod Pathol.2011 Nov;2
4(11):1521~9ページ (doi:10.1038/modpathol.2
011.112);Haffner MC,Kronberger IE,Ross J
S,Sheehan CE,Zitt M,Muhlmann G,Ofner D,Z
elger B,Ensinger C,Yang XJ,Geley S,Margr
eiter R,Bander NH.Prostate-specific memb
rane antigen expression in the neovascul
ature of gastric and colorectal cancers.
Hum Pathol.2009 Dec;40(12):1754~61ページ (d
oi:10.1016/j.humpath.2009.06.003);Baccal
a A,Sercia L,Li J,Heston W,Zhou M.Expres
sion of prostate-specific membrane antig
en in tumor-associated neovasculature of
renal neoplasms.Urology.2007 Aug;70(2):
385~90ページ (doi:10.1016/j.urology.2007.03
.025);and Chang SS,Reuter VE,Heston WD,B
ander NH,Grauer LS,Gaudin PB.Five differ
ent anti-prostate-specific membrane anti
gen(PSMA)antibodies confirm PSMA express
ion in tumor-associated neovasculature.C
ancer Res.1999 Jul 1;59(13):3192~8ページを参照
されたい。これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
小数のリガンドが患者で評価されて、初期の腫瘍応答は有望であるが、耳下腺、唾液腺
および涙液腺ならびに腎臓に局在化するこれらの化合物は、投与量を制限する毒性および
生活の質に影響する有害事象を生じさせる。
および涙液腺ならびに腎臓に局在化するこれらの化合物は、投与量を制限する毒性および
生活の質に影響する有害事象を生じさせる。
アスタチンの安定同位体の不在で、ヨウ素が、薬剤開発のための代理薬として、および
放射線照射の線量測定を予測するために利用された。最近の研究で、例えば、参照により
本明細書に組み込まれる、Kiess AP,Minn I,Vaidyanathan
G.ら (2S)-2-(3-(1-Carboxy-5-(4-[211At] a
statobenzamido)pentyl)ureido)-pentanedio
ic acid for PSMA-targeted α-particle rad
iopharmaceutical therapy.J Nucl Med.2016
;57:1569~1575ページで論じられたように、低分子PSMA阻害剤131I
-DCIBzLおよびそのアスタチンアナログ(2S)-2-(3-(1-カルボキシ-
5-(4-211At-アスタトベンズアミド)ペンチル)ウレイド)-ペンタン二酸(
「211At-6」)の薬物動態が、前臨床前立腺癌モデルで同様であったことが確認さ
れた。
放射線照射の線量測定を予測するために利用された。最近の研究で、例えば、参照により
本明細書に組み込まれる、Kiess AP,Minn I,Vaidyanathan
G.ら (2S)-2-(3-(1-Carboxy-5-(4-[211At] a
statobenzamido)pentyl)ureido)-pentanedio
ic acid for PSMA-targeted α-particle rad
iopharmaceutical therapy.J Nucl Med.2016
;57:1569~1575ページで論じられたように、低分子PSMA阻害剤131I
-DCIBzLおよびそのアスタチンアナログ(2S)-2-(3-(1-カルボキシ-
5-(4-211At-アスタトベンズアミド)ペンチル)ウレイド)-ペンタン二酸(
「211At-6」)の薬物動態が、前臨床前立腺癌モデルで同様であったことが確認さ
れた。
PSMAを標的とする放射線療法で線量を制限する毒性に関する将来性は注目に値する
。PSMAは、耳下腺および涙液腺において、低レベルで発現され、最近の実験で、PM
PAは、ラットの唾液腺から68Ga-PSMA-HBED-CCを追い出すために使用
することができることを示したことが報告された。各々が参照により本明細書に組み込ま
れる、O’Keefe DS,Bacich DJ,Heston WDW.Compa
rative analysis of prostate-specific mem
brane antigen(PSMA)versus a prostate-spe
cific membrane antigen-like gene.Prostat
e.2004;58:200~210ページおよびWustemann T,Nikol
opoulou A,Amor-Coarasa A,ら Protecting sa
livary glands:displacement of off-target
bound prostate-specific membrane antige
n ligands.Eur J Nucl Med Mol Imaging.201
6:43(Suppl 1):S15を参照されたい。これらの発見は、これらの構造に
おける放射性医薬の取り込みは、PSMAに媒介されることを示唆する。
。PSMAは、耳下腺および涙液腺において、低レベルで発現され、最近の実験で、PM
PAは、ラットの唾液腺から68Ga-PSMA-HBED-CCを追い出すために使用
することができることを示したことが報告された。各々が参照により本明細書に組み込ま
れる、O’Keefe DS,Bacich DJ,Heston WDW.Compa
rative analysis of prostate-specific mem
brane antigen(PSMA)versus a prostate-spe
cific membrane antigen-like gene.Prostat
e.2004;58:200~210ページおよびWustemann T,Nikol
opoulou A,Amor-Coarasa A,ら Protecting sa
livary glands:displacement of off-target
bound prostate-specific membrane antige
n ligands.Eur J Nucl Med Mol Imaging.201
6:43(Suppl 1):S15を参照されたい。これらの発見は、これらの構造に
おける放射性医薬の取り込みは、PSMAに媒介されることを示唆する。
実際、唾液腺に対する投与量を制限する毒性は、131I-MIP-1095について
観察され、およびマウスで、高い腎臓取り込みも131I-MIP-1095について観
察されたが、これは、ヒトにおける単独療法サイクルの初期臨床評価中に投与量が制限さ
れるべきであることを証明しない。参照により本明細書に組み込まれる、Zechman
n CM,Afshar-Oromieh A,Armor T,ら Radiatio
n dosimetry and first therapy results wi
th a 124I/131I-labeled small molecule(MI
P-1095)targeting PSMA for prostate cance
r therapy.Eur J Nucl Med Mol Imaging.201
4;41:1280~1292ページを参照されたい。中程度の口腔乾燥症が177Lu
-PSMA-617について報告されたが、標的α-粒子療法に、このリガンドを225
Ac-PSMA-617に変換すると、重症の持続する口腔乾燥症が生じた。各々が参照
により本明細書に組み込まれる、Kratochwil C,Giesel FL,St
efanova M,ら PSMA-Targeted Radionuclide T
herapy of Metastatic Castration-Resistan
t Prostate Cancer with 177Lu-Labeled PSM
A-617.J Nucl Med.2016;57:1170~1176ページ,Fe
ndler WP,Reinhardt S,Ilhan H,ら Prelimina
ry experience with dosimetry,response an
d patient reported outcome after 177Lu-P
SMA-617 therapy for metastatic castratio
n-resistant prostate cancer.Oncotarget.2
017;8:3581~3590ページおよびKratochwil C,Bruche
rtseifer F,Giesel FL.ら 225Ac-PSMA-617 fo
r PSMA targeting alpha-radiation therapy
of patients with metastatic castration-
resistant prostate cancer.J Nucl Med.201
6;57:1941~1944ページを参照されたい。
観察され、およびマウスで、高い腎臓取り込みも131I-MIP-1095について観
察されたが、これは、ヒトにおける単独療法サイクルの初期臨床評価中に投与量が制限さ
れるべきであることを証明しない。参照により本明細書に組み込まれる、Zechman
n CM,Afshar-Oromieh A,Armor T,ら Radiatio
n dosimetry and first therapy results wi
th a 124I/131I-labeled small molecule(MI
P-1095)targeting PSMA for prostate cance
r therapy.Eur J Nucl Med Mol Imaging.201
4;41:1280~1292ページを参照されたい。中程度の口腔乾燥症が177Lu
-PSMA-617について報告されたが、標的α-粒子療法に、このリガンドを225
Ac-PSMA-617に変換すると、重症の持続する口腔乾燥症が生じた。各々が参照
により本明細書に組み込まれる、Kratochwil C,Giesel FL,St
efanova M,ら PSMA-Targeted Radionuclide T
herapy of Metastatic Castration-Resistan
t Prostate Cancer with 177Lu-Labeled PSM
A-617.J Nucl Med.2016;57:1170~1176ページ,Fe
ndler WP,Reinhardt S,Ilhan H,ら Prelimina
ry experience with dosimetry,response an
d patient reported outcome after 177Lu-P
SMA-617 therapy for metastatic castratio
n-resistant prostate cancer.Oncotarget.2
017;8:3581~3590ページおよびKratochwil C,Bruche
rtseifer F,Giesel FL.ら 225Ac-PSMA-617 fo
r PSMA targeting alpha-radiation therapy
of patients with metastatic castration-
resistant prostate cancer.J Nucl Med.201
6;57:1941~1944ページを参照されたい。
本発明の技術は、より高い治療指標を提供する目的でPSMAに対して高い親和性およ
びヒト血清アルブミン(HSA)に対して適当な親和性を示し、標的α療法(TAT)に
よる、PSMAを発現している癌の治療のために適当な化合物(あるいは、本明細書では
「二重標的構築物」、「二重標的化合物」および「二重標的化リガンド」と記載される)
を提供する。本発明の技術は、前立腺癌を治療するために特に適している。PSMAを発
現している癌の治療に関連する方法として、そのような化合物を組み込んでいる組成物も
提供される。さらに、本発明の技術は、PSMAを提示している腫瘍に対する二重標的構
築物などの治療剤の取り込みを、そのような薬剤のヒト血清アルブミン結合部分を改変す
ることにより増強する方法を提供する。
びヒト血清アルブミン(HSA)に対して適当な親和性を示し、標的α療法(TAT)に
よる、PSMAを発現している癌の治療のために適当な化合物(あるいは、本明細書では
「二重標的構築物」、「二重標的化合物」および「二重標的化リガンド」と記載される)
を提供する。本発明の技術は、前立腺癌を治療するために特に適している。PSMAを発
現している癌の治療に関連する方法として、そのような化合物を組み込んでいる組成物も
提供される。さらに、本発明の技術は、PSMAを提示している腫瘍に対する二重標的構
築物などの治療剤の取り込みを、そのような薬剤のヒト血清アルブミン結合部分を改変す
ることにより増強する方法を提供する。
したがって、一態様において、式Iによる化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩(式中、X1は、124I、125I、127I、
131I、211At、またはSn(R4)3であり;R1、R2、およびR3は、各々
独立に、H、メチル、ベンジル、4-メトキシベンジル、またはtert-ブチルであり
;R4は、出現ごとに独立にアルキル基であり;nは、1または2であり;mは、0、1
、2、または3である)が提供される。本明細書における任意の実施形態において、R1
、R2、およびR3は、各々独立に、Hまたはtert-ブチルであってもよい。R4は
、出現ごとに各々独立に、メチル、エチル、プロピル、プロピル、またはブチルであって
もよい。本明細書における任意の実施形態において、nが2である場合、mは2ではなく
てもよい。本明細書における任意の実施形態において、X1は、124I、125I、1
31Iまたは211Atであってもよい。本明細書における任意の実施形態において、式
Iの化合物は、式Iaの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩であることもある。
一態様において、式IIの化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩(式中、X2は、124I、125I、127I、
131I、211At、またはSn(R8)3であり;R5、R6、およびR7は、各々
独立に、H、メチル、ベンジル、4-メトキシベンジル、またはtert-ブチルであり
;R8は、出現ごとに独立にアルキル基であり;W1は結合または-NH-アルキレン-
であり;pは0、1、2、または3である)が提供される。本明細書における任意の実施
形態において、R5、R6、およびR7は、各々独立にHまたはtert-ブチルであっ
てもよい。W1は、結合またはカルボキシレートを置換基として有するアルキレンであっ
てもよい。本明細書における任意の実施形態において、W1は、結合、-NH-CH(C
O(O)H)-(CH2)3-、または-NH-CH(CO(O)H)-(CH2)4-
であってもよい。本明細書における任意の実施形態において、R8は、出現ごとに独立に
、メチル、エチル、プロピル、プロピル、またはブチルであってもよい。本明細書におけ
る任意の実施形態において、X1は、124I、125I、131I、または211At
であってもよい。本明細書における任意の実施形態において、式IIの化合物は、式II
aの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩であることもある。
本発明の技術の一態様において、式I~IIの化合物および薬学的に許容される担体の
態様および実施形態のいずれか1つを含む組成物が提供される。本明細書において使用さ
れる、「薬学的に許容される担体」は、担体および/または賦形剤を含む。関連する態様
において、式I~IIの化合物の態様および実施形態のいずれか1つの化合物の有効量を
、状態を処置するために含む医薬組成物が提供され;ここで、状態は、PSMAを発現し
ている癌である。さらに関連する態様において、式I~IIの化合物の態様および実施形
態のいずれか1つの化合物を投与するステップ(例えば、有効量を投与するステップなど
)、または式I~IIの化合物の態様および実施形態のいずれか1つの化合物の有効量を
含む医薬組成物を、PSMAを発現している癌を患っている対象に投与するステップを含
む方法が提供される。癌は、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、
転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸
直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の1つまたは複数を含んでもよい。前立腺癌は、精
巣除去に耐性の前立腺癌を含むこともある。
態様および実施形態のいずれか1つを含む組成物が提供される。本明細書において使用さ
れる、「薬学的に許容される担体」は、担体および/または賦形剤を含む。関連する態様
において、式I~IIの化合物の態様および実施形態のいずれか1つの化合物の有効量を
、状態を処置するために含む医薬組成物が提供され;ここで、状態は、PSMAを発現し
ている癌である。さらに関連する態様において、式I~IIの化合物の態様および実施形
態のいずれか1つの化合物を投与するステップ(例えば、有効量を投与するステップなど
)、または式I~IIの化合物の態様および実施形態のいずれか1つの化合物の有効量を
含む医薬組成物を、PSMAを発現している癌を患っている対象に投与するステップを含
む方法が提供される。癌は、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、
転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸
直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の1つまたは複数を含んでもよい。前立腺癌は、精
巣除去に耐性の前立腺癌を含むこともある。
「有効量」とは、所望の効果を生ずるために必要な化合物または組成物の量を指す。有
効量の1例は、前立腺癌などの癌の治療を含むが、これらに限定されない治療的(薬学的
)使用のために、生ずる毒性およびバイオアベイラビリティが許容されるレベルの量また
は投薬量を含む。有効量の別の例は、癌と関連する症状を低減する、例えば、循環中の癌
細胞の数を減少させることができる量または投薬量を含む。本明細書において使用される
、「対象」または「患者」は、哺乳類、例えば、ネコ、イヌ、齧歯類または霊長類などで
ある。典型的には、対象は、ヒト、好ましくは、PSMAを発現している癌、例えば前立
腺癌などを患っているかまたは患っていると疑われるヒトである。用語「対象」および「
患者」は、互換的に使用され得る。
効量の1例は、前立腺癌などの癌の治療を含むが、これらに限定されない治療的(薬学的
)使用のために、生ずる毒性およびバイオアベイラビリティが許容されるレベルの量また
は投薬量を含む。有効量の別の例は、癌と関連する症状を低減する、例えば、循環中の癌
細胞の数を減少させることができる量または投薬量を含む。本明細書において使用される
、「対象」または「患者」は、哺乳類、例えば、ネコ、イヌ、齧歯類または霊長類などで
ある。典型的には、対象は、ヒト、好ましくは、PSMAを発現している癌、例えば前立
腺癌などを患っているかまたは患っていると疑われるヒトである。用語「対象」および「
患者」は、互換的に使用され得る。
したがって、本発明の技術は、本明細書で開示される化合物(例えば、式I~IVの化
合物)および薬学的に許容される担体または賦形剤または充填剤の1つもしくは複数(総
称的にそのような担体、賦形剤、充填剤その他を、より特定の用語が使用されない限り、
「薬学的に許容される担体」と称することにする)のいずれかを含む医薬組成物および医
薬を提供する。組成物は、本明細書に記載された方法および処置で使用することができる
。そのような組成物および医薬は、本明細書に記載された状態の1つまたは複数を処置す
るための、式I~IIの化合物を含むが、これらに限定されない本明細書に記載された任
意の化合物の治療的有効量を含む。医薬組成物は、単位剤形で梱包することもできる。例
えば、単位剤形は、それらを必要とする対象に投与されたときに、PSMAを発現してい
る癌の治療に有効である。そのようなPSMAを発現している癌は、神経膠腫、子宮頸癌
、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱
癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の1つまた
は複数を含む。
合物)および薬学的に許容される担体または賦形剤または充填剤の1つもしくは複数(総
称的にそのような担体、賦形剤、充填剤その他を、より特定の用語が使用されない限り、
「薬学的に許容される担体」と称することにする)のいずれかを含む医薬組成物および医
薬を提供する。組成物は、本明細書に記載された方法および処置で使用することができる
。そのような組成物および医薬は、本明細書に記載された状態の1つまたは複数を処置す
るための、式I~IIの化合物を含むが、これらに限定されない本明細書に記載された任
意の化合物の治療的有効量を含む。医薬組成物は、単位剤形で梱包することもできる。例
えば、単位剤形は、それらを必要とする対象に投与されたときに、PSMAを発現してい
る癌の治療に有効である。そのようなPSMAを発現している癌は、神経膠腫、子宮頸癌
、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱
癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の1つまた
は複数を含む。
医薬組成物および医薬は、PSMAを発現している癌、例えば前立腺癌などと関連する
障害を予防および処置するために、1種または複数の本発明の技術の化合物、それらの薬
学的に許容される塩、それらの立体異性体、それらの互変異性体、またはそれらの溶媒和
物を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤等と混合することにより
調製することもできる。本明細書に記載された化合物および組成物は、上記のような癌と
関連する種々の障害を予防または処置する製剤および医薬を調製するために使用されても
よい。そのような組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐
剤、注射剤、エマルション剤、エリキシル剤、懸濁液剤または溶液剤の形態であり得る。
本発明の組成物は、例えば、経口、非経口、局所、直腸、鼻内、膣内投与によるか、また
は埋め込まれた貯蔵器による種々の投与経路のために製剤化することができる。非経口ま
たは全身投与は、皮下、静脈内、腹腔内、および筋肉注射を含むが、これらに限定されな
い。以下の投薬形態は、例として示すもので、本発明の技術を限定すると解釈されるべき
でない。
障害を予防および処置するために、1種または複数の本発明の技術の化合物、それらの薬
学的に許容される塩、それらの立体異性体、それらの互変異性体、またはそれらの溶媒和
物を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、または希釈剤等と混合することにより
調製することもできる。本明細書に記載された化合物および組成物は、上記のような癌と
関連する種々の障害を予防または処置する製剤および医薬を調製するために使用されても
よい。そのような組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐
剤、注射剤、エマルション剤、エリキシル剤、懸濁液剤または溶液剤の形態であり得る。
本発明の組成物は、例えば、経口、非経口、局所、直腸、鼻内、膣内投与によるか、また
は埋め込まれた貯蔵器による種々の投与経路のために製剤化することができる。非経口ま
たは全身投与は、皮下、静脈内、腹腔内、および筋肉注射を含むが、これらに限定されな
い。以下の投薬形態は、例として示すもので、本発明の技術を限定すると解釈されるべき
でない。
経口のために、バッカル、および舌下投与、散剤、懸濁液剤、顆粒剤、錠剤、ピル、カ
プセル剤、ジェルキャップ、およびカプレットが、固体剤形として許容される。これらは
、例えば、本発明の技術の1種もしくは複数の化合物、または薬学的に許容される塩もし
くはそれらの互変異性体を、デンプンなどの少なくとも1種の添加剤または他の添加剤と
混合することにより調製することができる。適当な添加剤は、スクロース、ラクトース、
セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン
酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラ
ーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマーまたはグリセリドである。任
意選択で、経口投薬形態は、投与で助けになる他の含有成分、例えば、不活性希釈剤、も
しくは潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど、または防腐剤、例えば、パラベ
ンもしくはソルビン酸など、または抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、トコフェロールも
しくはシステインなど、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、着香剤または香料を
含有することができる。錠剤およびピルは、当技術分野において知られた適当なコーティ
ング材料でさらに処理されてもよい。
プセル剤、ジェルキャップ、およびカプレットが、固体剤形として許容される。これらは
、例えば、本発明の技術の1種もしくは複数の化合物、または薬学的に許容される塩もし
くはそれらの互変異性体を、デンプンなどの少なくとも1種の添加剤または他の添加剤と
混合することにより調製することができる。適当な添加剤は、スクロース、ラクトース、
セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン
酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラ
ーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマーまたはグリセリドである。任
意選択で、経口投薬形態は、投与で助けになる他の含有成分、例えば、不活性希釈剤、も
しくは潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど、または防腐剤、例えば、パラベ
ンもしくはソルビン酸など、または抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、トコフェロールも
しくはシステインなど、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、着香剤または香料を
含有することができる。錠剤およびピルは、当技術分野において知られた適当なコーティ
ング材料でさらに処理されてもよい。
経口投与のための液体の投薬形態は、薬学的に許容されるエマルション剤、シロップ剤
、エリキシル剤、懸濁液剤、および溶液剤の形態であってもよく、それらは、水などの不
活性希釈剤を含有することもできる。医薬製剤および医薬は、例えば、油、水、アルコー
ル、およびこれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない滅菌液体を使用して、懸
濁液または溶液として調製することもできる。薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤、乳
化剤が、経口または非経口投与のために添加されてもよい。
、エリキシル剤、懸濁液剤、および溶液剤の形態であってもよく、それらは、水などの不
活性希釈剤を含有することもできる。医薬製剤および医薬は、例えば、油、水、アルコー
ル、およびこれらの組合せなどの、ただしこれらに限定されない滅菌液体を使用して、懸
濁液または溶液として調製することもできる。薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤、乳
化剤が、経口または非経口投与のために添加されてもよい。
上で言及したように、懸濁液は油を含むこともできる。そのような油には、ピーナツ油
、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が含まれるが、これらに限定されな
い。懸濁液の製剤は、脂肪酸のエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソ
プロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化された脂肪酸グリセリドなどを含有するこ
ともできる。懸濁液製剤は、アルコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール
、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどを含むことも
できるが、これらに限定されない。ポリ(エチレングリコール)などの、ただしこれらに
限定されないエーテル、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素;および水も懸濁液製剤
で使用されてもよい。
、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が含まれるが、これらに限定されな
い。懸濁液の製剤は、脂肪酸のエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソ
プロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化された脂肪酸グリセリドなどを含有するこ
ともできる。懸濁液製剤は、アルコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール
、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどを含むことも
できるが、これらに限定されない。ポリ(エチレングリコール)などの、ただしこれらに
限定されないエーテル、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素;および水も懸濁液製剤
で使用されてもよい。
注射用投薬形態は、一般的に、適当な分散剤または加湿剤および懸濁化剤を使用して調
製され得る水性懸濁液または油懸濁液を含む。注射用の形態は、溶液相または懸濁液の形
態であってもよく、それは、溶媒または希釈剤を用いて調製される。許容される溶媒また
はビヒクルは、滅菌された水、リンゲル溶液、または等張の食塩水溶液を含む。等張溶液
は、対象と等張として理解されるであろう。あるいは、滅菌油が、溶媒または懸濁化剤と
して使用されてもよい。典型的には、油または脂肪酸は、非揮発性であり、天然または合
成油、脂肪酸、モノ-、ジ-またはトリ-グリセリドを含む。
製され得る水性懸濁液または油懸濁液を含む。注射用の形態は、溶液相または懸濁液の形
態であってもよく、それは、溶媒または希釈剤を用いて調製される。許容される溶媒また
はビヒクルは、滅菌された水、リンゲル溶液、または等張の食塩水溶液を含む。等張溶液
は、対象と等張として理解されるであろう。あるいは、滅菌油が、溶媒または懸濁化剤と
して使用されてもよい。典型的には、油または脂肪酸は、非揮発性であり、天然または合
成油、脂肪酸、モノ-、ジ-またはトリ-グリセリドを含む。
注射のために、医薬製剤および/または医薬は、上で記載された適当な溶液で再構成す
るために適当な粉末であってもよい。これらの例には、凍結乾燥された、回転乾燥された
または噴霧乾燥された散剤、非晶質散剤、顆粒、沈殿物、または粒子が含まれるが、これ
らに限定されない。注射のためには、製剤は、安定剤、pH改変剤、界面活性剤、バイオ
アベイラビリティ改変剤およびこれらの組合せを、任意選択で含有することもできる。
るために適当な粉末であってもよい。これらの例には、凍結乾燥された、回転乾燥された
または噴霧乾燥された散剤、非晶質散剤、顆粒、沈殿物、または粒子が含まれるが、これ
らに限定されない。注射のためには、製剤は、安定剤、pH改変剤、界面活性剤、バイオ
アベイラビリティ改変剤およびこれらの組合せを、任意選択で含有することもできる。
本発明の技術の化合物は、鼻または口を通して吸入することにより肺に投与することも
できる。吸入のために適当な医薬製剤は、任意の適当な溶媒および任意選択で、例えば、
安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、pH改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改変剤お
よびこれらの組合せなどの、ただし、これらに限定されない他の化合物を含有する、溶液
、スプレー、乾燥散剤、またはエアロゾルを含む。担体および安定剤は、特定の化合物の
要求で変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤(ツイーン、プルロニック、また
はポリエチレングリコール)、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエ
ステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えばグリシンなど、緩衝剤、塩、糖類また
は糖アルコールを含む。水性および非水性(例えば、フルオロカーボン中の噴射剤)エア
ロゾルは、典型的には、本発明の技術の化合物を吸入により送達するために使用される。
できる。吸入のために適当な医薬製剤は、任意の適当な溶媒および任意選択で、例えば、
安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、pH改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改変剤お
よびこれらの組合せなどの、ただし、これらに限定されない他の化合物を含有する、溶液
、スプレー、乾燥散剤、またはエアロゾルを含む。担体および安定剤は、特定の化合物の
要求で変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤(ツイーン、プルロニック、また
はポリエチレングリコール)、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエ
ステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えばグリシンなど、緩衝剤、塩、糖類また
は糖アルコールを含む。水性および非水性(例えば、フルオロカーボン中の噴射剤)エア
ロゾルは、典型的には、本発明の技術の化合物を吸入により送達するために使用される。
本発明の技術の化合物の局所のための投薬形態(バッカルおよび舌下を含む)または経
皮投与は、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、
溶液剤、およびパッチを含む。有効成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体また
は賦形剤、および必要とされ得る任意の防腐剤または緩衝剤と混合されてもよい。散剤お
よびスプレー剤は、例えば、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アル
ミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを
用いて調製され得る。軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、賦形剤、例えば、
動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび
酸化亜鉛、またはそれらの混合物などを含有することもできる。吸収増強剤も、本発明の
技術の化合物の皮膚を越える流束を増大させるために使用することができる。そのような
流束は、速度制御膜(例えば、経皮パッチの部分として)を提供するか、または化合物を
ポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかにより制御することができ
る。
皮投与は、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、
溶液剤、およびパッチを含む。有効成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体また
は賦形剤、および必要とされ得る任意の防腐剤または緩衝剤と混合されてもよい。散剤お
よびスプレー剤は、例えば、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アル
ミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを
用いて調製され得る。軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、賦形剤、例えば、
動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび
酸化亜鉛、またはそれらの混合物などを含有することもできる。吸収増強剤も、本発明の
技術の化合物の皮膚を越える流束を増大させるために使用することができる。そのような
流束は、速度制御膜(例えば、経皮パッチの部分として)を提供するか、または化合物を
ポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかにより制御することができ
る。
上で記載されたこれらの代表的投薬形態に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担
体が、当業者に一般的に知られており、したがって本発明の技術に含まれる。そのような
賦形剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる「Remington
s Pharmaceutical Sciences」 Mack Pub.Co.、
New Jersey(1991)に記載されている。
体が、当業者に一般的に知られており、したがって本発明の技術に含まれる。そのような
賦形剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる「Remington
s Pharmaceutical Sciences」 Mack Pub.Co.、
New Jersey(1991)に記載されている。
本発明の技術の製剤は、下で記載されるように短時間作用性、急速放出性、長時間作用
性、および持続放出性であるようにデザインすることもできる。したがって、医薬製剤は
、制御された放出または遅延放出のために製剤化することもできる。
性、および持続放出性であるようにデザインすることもできる。したがって、医薬製剤は
、制御された放出または遅延放出のために製剤化することもできる。
本発明の組成物は、例えば、ミセルまたはリポソーム、またはいくつかの他のカプセル
化された形態を含むこともできて、または徐放性形態で投与されて、長期貯蔵および/ま
たは送達効果を提供することもできる。それ故、医薬製剤および医薬は、ペレットまたは
円筒に圧縮されて、筋肉内にまたは皮下にデポ注射として、またはステントなどのインプ
ラントとして埋め込まれてもよい。そのようなインプラントには、シリコーンおよび生分
解性ポリマーなどの既知の不活性材料を使用することもできる。
化された形態を含むこともできて、または徐放性形態で投与されて、長期貯蔵および/ま
たは送達効果を提供することもできる。それ故、医薬製剤および医薬は、ペレットまたは
円筒に圧縮されて、筋肉内にまたは皮下にデポ注射として、またはステントなどのインプ
ラントとして埋め込まれてもよい。そのようなインプラントには、シリコーンおよび生分
解性ポリマーなどの既知の不活性材料を使用することもできる。
特定の投薬量は、疾患の状態、対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事
、投与量間隔、投与経路、排泄速度、および薬剤の組合せに応じて調節することができる
。有効量を含有する上の投薬形態のいずれも、十分日常的実験の範囲内であり、それ故、
本発明の技術の十分範囲内である。
、投与量間隔、投与経路、排泄速度、および薬剤の組合せに応じて調節することができる
。有効量を含有する上の投薬形態のいずれも、十分日常的実験の範囲内であり、それ故、
本発明の技術の十分範囲内である。
当業者は、本発明の技術の化合物を、患者に、例えば、腫瘍のサイズが減少するまで、
単に量を増大させて投与することにより、有効量を容易に決定することができる。本発明
の技術の化合物は、1日に約0.1から約1,000mgの範囲内の投薬量レベルで、患
者に投与することができる。体重が約70kgの正常なヒト成人のためには、体重1kg
当たり1日に約0.01から約100mgの範囲内の投薬量で十分である。しかしながら
、使用される特定の投薬量は、当業者により適当と考えられるように変えることができる
か、または調節することもできる。例えば、投薬量は、患者の必要性、処置される状態の
重症度および使用される化合物の薬理学的活性を含む多くの要因に依存し得る。特定の患
者のための最適投薬量の決定は、当業者に周知である。
単に量を増大させて投与することにより、有効量を容易に決定することができる。本発明
の技術の化合物は、1日に約0.1から約1,000mgの範囲内の投薬量レベルで、患
者に投与することができる。体重が約70kgの正常なヒト成人のためには、体重1kg
当たり1日に約0.01から約100mgの範囲内の投薬量で十分である。しかしながら
、使用される特定の投薬量は、当業者により適当と考えられるように変えることができる
か、または調節することもできる。例えば、投薬量は、患者の必要性、処置される状態の
重症度および使用される化合物の薬理学的活性を含む多くの要因に依存し得る。特定の患
者のための最適投薬量の決定は、当業者に周知である。
種々のアッセイおよびモデルシステムは、本発明の技術による処置の治療的有効性を決
定するために、容易に使用することができる。
定するために、容易に使用することができる。
本発明の技術の組成物および方法の有効性は、PSMAを発現している癌の症状におけ
る低減、例えば、前立腺癌に関連する腫瘍などの腫瘍の体積における減少などにより示さ
れることもある。本発明の技術の組成物および方法の有効性は、循環中の癌細胞の数にお
ける減少によっても示され得る。
る低減、例えば、前立腺癌に関連する腫瘍などの腫瘍の体積における減少などにより示さ
れることもある。本発明の技術の組成物および方法の有効性は、循環中の癌細胞の数にお
ける減少によっても示され得る。
本明細書に記載された指示された条件の各々について、試験対象は、プラセボで処置さ
れたかまたは他の適当な対照の対象と比較して、対象における障害により惹起される、ま
たはそれと関連する症状(単数または複数)の1つまたは複数の、10%、20%、30
%、50%またはそれを超える、75~90%までの低減、または95%以上の低減を示
すであろう。
れたかまたは他の適当な対照の対象と比較して、対象における障害により惹起される、ま
たはそれと関連する症状(単数または複数)の1つまたは複数の、10%、20%、30
%、50%またはそれを超える、75~90%までの低減、または95%以上の低減を示
すであろう。
本発明の技術の化合物は、PSMAを発現している癌、例えば前立腺癌などの処置に有
用であり得る他の従来の治療剤と一緒に、患者に投与することもできる。したがって、本
発明の技術の医薬組成物は、式I~IIの化合物と異なる抗癌剤をさらに含むこともでき
る。投与は、経口投与、非経口投与、または鼻内投与を含むことができる。任意のこれら
の実施形態で、投与は、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、または筋肉注射を含むことも
できる。任意のこれらの実施形態で、投与は、経口投与を含むこともできる。本発明の技
術の方法は、1種または複数の本発明の技術の化合物と共に、従来の治療剤を、順次また
は組合せのいずれかで、PSMAを発現している癌、例えば前立腺癌などの処置のために
潜在的に、または相乗的に有効であり得る量で、投与するステップも含むことができる。
用であり得る他の従来の治療剤と一緒に、患者に投与することもできる。したがって、本
発明の技術の医薬組成物は、式I~IIの化合物と異なる抗癌剤をさらに含むこともでき
る。投与は、経口投与、非経口投与、または鼻内投与を含むことができる。任意のこれら
の実施形態で、投与は、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、または筋肉注射を含むことも
できる。任意のこれらの実施形態で、投与は、経口投与を含むこともできる。本発明の技
術の方法は、1種または複数の本発明の技術の化合物と共に、従来の治療剤を、順次また
は組合せのいずれかで、PSMAを発現している癌、例えば前立腺癌などの処置のために
潜在的に、または相乗的に有効であり得る量で、投与するステップも含むことができる。
一態様において、本発明の技術の化合物は、患者に、治療的使用のために適当な量また
は投薬量で投与される。一般的に、本発明の技術の化合物を含む単位投薬量は、患者の考
慮に依存して変化するであろう。そのような考慮は、例えば、年齢、プロトコル、状態、
性別、疾患の程度、禁忌、同時進行の療法等を含む。これらの考慮に基づく例示的単位投
薬量は、当業者の医師により調節または改変されることもできる。例えば、患者のための
、本発明の技術の化合物を含む単位投薬量は、1×10-4g/kgから1g/kg、好
ましくは、1×10-3g/kgから1.0g/kgで変化することができる。本発明の
技術の化合物の投薬量は、0.01mg/kgから100mg/kgまたは、好ましくは
、0.1mg/kgから10mg/kgで変化することもできる。
は投薬量で投与される。一般的に、本発明の技術の化合物を含む単位投薬量は、患者の考
慮に依存して変化するであろう。そのような考慮は、例えば、年齢、プロトコル、状態、
性別、疾患の程度、禁忌、同時進行の療法等を含む。これらの考慮に基づく例示的単位投
薬量は、当業者の医師により調節または改変されることもできる。例えば、患者のための
、本発明の技術の化合物を含む単位投薬量は、1×10-4g/kgから1g/kg、好
ましくは、1×10-3g/kgから1.0g/kgで変化することができる。本発明の
技術の化合物の投薬量は、0.01mg/kgから100mg/kgまたは、好ましくは
、0.1mg/kgから10mg/kgで変化することもできる。
本発明の技術の化合物は、薬物動態学的性質、毒性またはバイオアベイラビリティ(例
えば、増大したインビボの半減期)を改善するために、例えば、有機部分の共有結合連結
またはコンジュゲートによっても改変され得る。コンジュゲートは、直鎖状または分岐し
た親水性ポリマー基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基であり得る。ポリマー基は、例え
ば、薬物動態学的性質、毒性またはバイオアベイラビリティを改善するために、当業者に
より調節され得る分子量を含むことができる。例示的コンジュゲートは、各々約8から約
70個の炭素原子を独立に含むことができるポリアルカングリコール(例えば、ポリエチ
レングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG))、炭水化物ポリマー
、アミノ酸ポリマーまたはポリビニルピロリドンおよび脂肪酸または脂肪酸エステル基を
含むことができる。コンジュゲートは、ポリエチレンアミン(PEI)、ポリグリシン、
PEIおよびポリグリシンのハイブリッド、ポリエチレングリコール(PEG)またはメ
トキシポリエチレングリコール(mPEG)を含むこともできる。本発明の技術の化合物
と共に使用するためのコンジュゲートは、一態様において、インビボにおける半減期を改
善することができる。本発明の技術の化合物ならびにそれらの適用および関連する技法で
使用するための他の例示的コンジュゲートは、参照により本明細書に組み込まれる米国特
許第5,672,662号に一般的に記載されたものを含む。
えば、増大したインビボの半減期)を改善するために、例えば、有機部分の共有結合連結
またはコンジュゲートによっても改変され得る。コンジュゲートは、直鎖状または分岐し
た親水性ポリマー基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基であり得る。ポリマー基は、例え
ば、薬物動態学的性質、毒性またはバイオアベイラビリティを改善するために、当業者に
より調節され得る分子量を含むことができる。例示的コンジュゲートは、各々約8から約
70個の炭素原子を独立に含むことができるポリアルカングリコール(例えば、ポリエチ
レングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG))、炭水化物ポリマー
、アミノ酸ポリマーまたはポリビニルピロリドンおよび脂肪酸または脂肪酸エステル基を
含むことができる。コンジュゲートは、ポリエチレンアミン(PEI)、ポリグリシン、
PEIおよびポリグリシンのハイブリッド、ポリエチレングリコール(PEG)またはメ
トキシポリエチレングリコール(mPEG)を含むこともできる。本発明の技術の化合物
と共に使用するためのコンジュゲートは、一態様において、インビボにおける半減期を改
善することができる。本発明の技術の化合物ならびにそれらの適用および関連する技法で
使用するための他の例示的コンジュゲートは、参照により本明細書に組み込まれる米国特
許第5,672,662号に一般的に記載されたものを含む。
本発明の技術は、対象とする標的を、検出可能なまたは画像化に有効な量の本発明の技
術の化合物と接触させるステップを含む、対象とする標的を同定する方法を提供する。検
出可能なまたは画像化に有効な量は、選ばれた検出方法により検出されるために必要な本
発明の技術の化合物の量である。例えば、検出可能な量は、PSMAを発現している癌、
例えば、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小
細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌
、および/または前立腺癌などを含むが、これらに限定されない対象とする標的に対する
、標識された化合物の結合の検出を可能にするために十分な投与量であり得る。標識され
た化合物の対象とする標的に対する結合で、標的は、単離され、精製されて、本発明の技
術の化合物が結合しているタンパク質のアミノ酸配列を決定することによるなどで、さら
に特徴づけられ得る。
術の化合物と接触させるステップを含む、対象とする標的を同定する方法を提供する。検
出可能なまたは画像化に有効な量は、選ばれた検出方法により検出されるために必要な本
発明の技術の化合物の量である。例えば、検出可能な量は、PSMAを発現している癌、
例えば、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小
細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌
、および/または前立腺癌などを含むが、これらに限定されない対象とする標的に対する
、標識された化合物の結合の検出を可能にするために十分な投与量であり得る。標識され
た化合物の対象とする標的に対する結合で、標的は、単離され、精製されて、本発明の技
術の化合物が結合しているタンパク質のアミノ酸配列を決定することによるなどで、さら
に特徴づけられ得る。
用語「関連する」および/または「結合する」は、例えば、本発明の技術の化合物と対
象とする標的の間の化学的または物理的相互作用を意味することができる。会合または相
互作用の例は、共有結合、イオン結合、親水性-親水性相互作用、疎水性-疎水性相互作
用および錯化を含む。関連するとは、各々が、種々の化学的または物理的相互作用を記載
するために使用され得るときに、「結合」または「親和性」を一般的に指すこともできる
。結合または親和性の測定も、当業者にとって日常的である。例えば、本発明の技術の化
合物は、対象とする標的または前駆体、それらの部分、フラグメントおよびペプチドおよ
び/またはそれらの堆積物と結合または相互作用することができる。
象とする標的の間の化学的または物理的相互作用を意味することができる。会合または相
互作用の例は、共有結合、イオン結合、親水性-親水性相互作用、疎水性-疎水性相互作
用および錯化を含む。関連するとは、各々が、種々の化学的または物理的相互作用を記載
するために使用され得るときに、「結合」または「親和性」を一般的に指すこともできる
。結合または親和性の測定も、当業者にとって日常的である。例えば、本発明の技術の化
合物は、対象とする標的または前駆体、それらの部分、フラグメントおよびペプチドおよ
び/またはそれらの堆積物と結合または相互作用することができる。
一態様において、前立腺特異的膜抗原(「PSMA」)を提示している腫瘍に対する治
療剤の取り込みを増強する方法が提供され、該方法は、PMSA標的化部分および放射性
核種を含むヒト血清アルブミン結合部分を含む第1の治療剤を、PSMAを発現している
1種または複数の癌腫瘍を有する対象に投与するステップ;対象中における第1の治療剤
の分布を検出するステップ;ならびに第1の治療剤を改変して第2の治療剤を提供するス
テップを含む。第2の治療剤は、言うまでもなく、第1の治療剤と異なる構造のものであ
る。それ故、第2の治療剤は、第1の治療剤の同じPMSA標的化部分および第2のヒト
血清アルブミン結合部分を含むと記載され得る。PMSA標的化部分は、グルタメート-
尿素-グルタメート部分またはグルタメート-尿素-リシン部分を含むことができる。P
SMAを発現している癌は、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、
転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸
直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の1種または複数であってもよい。前立腺癌は、精
巣除去耐性前立腺癌であることもある。
療剤の取り込みを増強する方法が提供され、該方法は、PMSA標的化部分および放射性
核種を含むヒト血清アルブミン結合部分を含む第1の治療剤を、PSMAを発現している
1種または複数の癌腫瘍を有する対象に投与するステップ;対象中における第1の治療剤
の分布を検出するステップ;ならびに第1の治療剤を改変して第2の治療剤を提供するス
テップを含む。第2の治療剤は、言うまでもなく、第1の治療剤と異なる構造のものであ
る。それ故、第2の治療剤は、第1の治療剤の同じPMSA標的化部分および第2のヒト
血清アルブミン結合部分を含むと記載され得る。PMSA標的化部分は、グルタメート-
尿素-グルタメート部分またはグルタメート-尿素-リシン部分を含むことができる。P
SMAを発現している癌は、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、
転移性卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸
直腸腺癌、腎細胞癌、および前立腺癌の1種または複数であってもよい。前立腺癌は、精
巣除去耐性前立腺癌であることもある。
ヒト血清アルブミン結合部分は、124I-置換、125I-置換、131I-置換、
または211At-置換フェニル部分を含むこともできる。ヒト血清アルブミン結合部分
は、4-(124I)-置換、4-(125I)-置換、4-(131I)-置換、また
は4-(211At)-置換フェニル部分を含むこともできる。ヒト血清アルブミン結合
部分は、1,4-フェニレンを含むこともでき、4位における該基は、124I、125
I、131I、または211Atである。本明細書における任意の実施形態において、第
1の治療剤を改変するステップは、ヒト血清アルブミン結合部分の炭化水素鎖を延長また
は短縮するステップを含むこともできる。第1の治療剤を改変するステップは、ポリアル
カングリコール(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコー
ル(PPG)、メトキシポリエチレングリコール(mPEG))、ポリエチレンアミン(
PEI)、ポリグリシン、PEIとポリグリシンのハイブリッド、炭水化物ポリマー、ア
ミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、および/または脂肪酸エステル基を、
ヒト血清アルブミン結合部分にコンジュゲートするステップを含むこともできる。コンジ
ュゲートするステップは、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン(PEI)、ポ
リグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、脂
肪酸エステル基、またはそれらの任意の2個以上の組合せを、PMSA標的化部分とヒト
血清アルブミン結合部分との間に挿入するステップを含むこともできる。コンジュゲート
するステップは、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン(PEI)、ポリグリシ
ン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、脂肪酸エス
テル基、またはそれらの任意の2つ以上の組合せを、PMSA標的化部分の遠位にあるヒ
ト血清アルブミン結合部分の位置でコンジュゲートするステップを含むこともできる。本
明細書における任意の実施形態において、第1の治療剤は、式IまたはIIの化合物であ
ってもよく;本明細書における任意の実施形態において、第2の治療剤は、式IまたはI
Iの化合物であってもよい。
または211At-置換フェニル部分を含むこともできる。ヒト血清アルブミン結合部分
は、4-(124I)-置換、4-(125I)-置換、4-(131I)-置換、また
は4-(211At)-置換フェニル部分を含むこともできる。ヒト血清アルブミン結合
部分は、1,4-フェニレンを含むこともでき、4位における該基は、124I、125
I、131I、または211Atである。本明細書における任意の実施形態において、第
1の治療剤を改変するステップは、ヒト血清アルブミン結合部分の炭化水素鎖を延長また
は短縮するステップを含むこともできる。第1の治療剤を改変するステップは、ポリアル
カングリコール(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコー
ル(PPG)、メトキシポリエチレングリコール(mPEG))、ポリエチレンアミン(
PEI)、ポリグリシン、PEIとポリグリシンのハイブリッド、炭水化物ポリマー、ア
ミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、および/または脂肪酸エステル基を、
ヒト血清アルブミン結合部分にコンジュゲートするステップを含むこともできる。コンジ
ュゲートするステップは、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン(PEI)、ポ
リグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、脂
肪酸エステル基、またはそれらの任意の2個以上の組合せを、PMSA標的化部分とヒト
血清アルブミン結合部分との間に挿入するステップを含むこともできる。コンジュゲート
するステップは、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン(PEI)、ポリグリシ
ン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂肪酸、脂肪酸エス
テル基、またはそれらの任意の2つ以上の組合せを、PMSA標的化部分の遠位にあるヒ
ト血清アルブミン結合部分の位置でコンジュゲートするステップを含むこともできる。本
明細書における任意の実施形態において、第1の治療剤は、式IまたはIIの化合物であ
ってもよく;本明細書における任意の実施形態において、第2の治療剤は、式IまたはI
Iの化合物であってもよい。
方法は、第2の治療剤を、PSMAを発現している1種または複数の癌腫瘍を有する対
象に投与するステップ、および対象中における第2の治療剤の分布を検出するステップを
含むこともできる。第1の治療剤の改変により、第2の治療剤は、対象の非腫瘍組織との
比較で、第1の治療剤により示された腫瘍取り込みよりも高い腫瘍取り込みを示すことが
できる。上記方法の任意の実施形態で、第1の治療剤を投与するステップは、静脈内投与
および/または動脈内投与などの非経口投与を含むこともできる。
象に投与するステップ、および対象中における第2の治療剤の分布を検出するステップを
含むこともできる。第1の治療剤の改変により、第2の治療剤は、対象の非腫瘍組織との
比較で、第1の治療剤により示された腫瘍取り込みよりも高い腫瘍取り込みを示すことが
できる。上記方法の任意の実施形態で、第1の治療剤を投与するステップは、静脈内投与
および/または動脈内投与などの非経口投与を含むこともできる。
本明細書中の実施例は、本発明の技術の利点を例示するために、および当業者が本発明
の技術の化合物または塩、医薬組成物、それらの誘導体、溶媒和物、代謝物、プロドラッ
グ、ラセミ混合物または互変異性形態を調製または使用することをさらに助けるために提
供されている。本明細書中の実施例は、本発明の技術の好ましい態様をより完全に例示す
る目的でも提供されている。実施例は、添付の請求項により規定された本発明の技術の範
囲を制限すると決して解釈されるべきでない。実施例は、上で記載された本発明の技術の
任意の変形または態様を含むかまたは組み込むことができる。上で記載された変形または
態様は、本発明の技術の任意のまたは全ての他の変形または態様の変形を各々さらに含む
かまたは組み込むこともできる。
の技術の化合物または塩、医薬組成物、それらの誘導体、溶媒和物、代謝物、プロドラッ
グ、ラセミ混合物または互変異性形態を調製または使用することをさらに助けるために提
供されている。本明細書中の実施例は、本発明の技術の好ましい態様をより完全に例示す
る目的でも提供されている。実施例は、添付の請求項により規定された本発明の技術の範
囲を制限すると決して解釈されるべきでない。実施例は、上で記載された本発明の技術の
任意の変形または態様を含むかまたは組み込むことができる。上で記載された変形または
態様は、本発明の技術の任意のまたは全ての他の変形または態様の変形を各々さらに含む
かまたは組み込むこともできる。
一般的合成および分析の詳細:
全ての溶媒は、Sigma Aldrichから購入し、特に断りのない限り、試薬規
格品質であった。溶媒を、活性化されたステンレス鋼カラム(Pure Process
Technology、LLC)カラムで蒸留により脱水するか、または活性化された
モレキュラーシーブスで脱水するかによりいずれかで脱水した。試薬は、Sigma A
ldrichまたはAlfa Aesarから購入して、試薬規格のものであった。下で
記載された全ての反応は、乾燥したガラス器具中で実施した。精製は、VWR(登録商標
)高純度シリカゲル60Åでシリカクロマトグラフィーを使用して、またはCombiF
lashRf+(Teledyne Isco)を使用するフラッシュクロマトグラフィ
ーを使用して実施した。分取HPLCは、XBridge(商標)分取C185μmOB
D(商標)19×100mmカラム(Waters)をAgilent ProStar
325 二重波長UV-Vis検出器を備えたデュアルポンプAgilent ProS
tar HPLCで使用して実施した。UV吸収を、220nmおよび280nmでモニ
ターした。2元溶媒システムで、H2O+0.01%TFAを含む溶媒Aおよび90%v
/vMeCN/H2O+0.01%TFAからなる溶媒Bを使用した。精製は、以下のグ
ラジエントHPLC法:0%Bで0~1分、0~100%Bで1~28分、100~0%
Bで28~30分を用いて12mL/分の流速で達成した。最終生成物は、薄層クロマト
グラフィー、分析HPLC、質量分析法およびNMR分光法を使用して、同定し、キャラ
クタライズした。分析HPLCは、XSelect(商標)CSH(商標)C185μm
、4.6×50mmカラム(Waters)を2mL/分の流速で、0~100%Bのグ
ラジエントを10分かけて使用して実施した。質量の決定は、Waters SQ De
tector2と組み合わせたWatersのACQUITY UPLC(登録商標)を
使用するLCMS分析により実施した。NMR分析は、Bruker Avance I
II 500 MHz分光計を使用して実施した。スペクトルは、ppmとして報告され
、DMSO-d6またはクロロホルム-d(Sigma Aldrich)における溶媒
の共鳴を基準として参照した。生物学的アッセイで評価した全ての化合物の純度は、LC
-MSおよび1H NMRにより判定して、>95%の純度であった。
全ての溶媒は、Sigma Aldrichから購入し、特に断りのない限り、試薬規
格品質であった。溶媒を、活性化されたステンレス鋼カラム(Pure Process
Technology、LLC)カラムで蒸留により脱水するか、または活性化された
モレキュラーシーブスで脱水するかによりいずれかで脱水した。試薬は、Sigma A
ldrichまたはAlfa Aesarから購入して、試薬規格のものであった。下で
記載された全ての反応は、乾燥したガラス器具中で実施した。精製は、VWR(登録商標
)高純度シリカゲル60Åでシリカクロマトグラフィーを使用して、またはCombiF
lashRf+(Teledyne Isco)を使用するフラッシュクロマトグラフィ
ーを使用して実施した。分取HPLCは、XBridge(商標)分取C185μmOB
D(商標)19×100mmカラム(Waters)をAgilent ProStar
325 二重波長UV-Vis検出器を備えたデュアルポンプAgilent ProS
tar HPLCで使用して実施した。UV吸収を、220nmおよび280nmでモニ
ターした。2元溶媒システムで、H2O+0.01%TFAを含む溶媒Aおよび90%v
/vMeCN/H2O+0.01%TFAからなる溶媒Bを使用した。精製は、以下のグ
ラジエントHPLC法:0%Bで0~1分、0~100%Bで1~28分、100~0%
Bで28~30分を用いて12mL/分の流速で達成した。最終生成物は、薄層クロマト
グラフィー、分析HPLC、質量分析法およびNMR分光法を使用して、同定し、キャラ
クタライズした。分析HPLCは、XSelect(商標)CSH(商標)C185μm
、4.6×50mmカラム(Waters)を2mL/分の流速で、0~100%Bのグ
ラジエントを10分かけて使用して実施した。質量の決定は、Waters SQ De
tector2と組み合わせたWatersのACQUITY UPLC(登録商標)を
使用するLCMS分析により実施した。NMR分析は、Bruker Avance I
II 500 MHz分光計を使用して実施した。スペクトルは、ppmとして報告され
、DMSO-d6またはクロロホルム-d(Sigma Aldrich)における溶媒
の共鳴を基準として参照した。生物学的アッセイで評価した全ての化合物の純度は、LC
-MSおよび1H NMRにより判定して、>95%の純度であった。
本発明の技術の化合物の代表的合成。代表的合成手順を、下のスキーム1で示す。これ
らの例示的化合物では、ヨウ素および/または放射性ヨウ素の使用は、放射性ハロゲン2
11Atの代理薬としてさらに理解されるべきである。参照により本明細書に組み込まれ
る、Kelly,J.M.,Amor-Coarasa,A.,Nikolopoulo
u,A.,Wustemann,T.,Barelli,P.,Kim,D.,Will
iams,C.Jr,Zheng,X.,Bi,C.,Hu,B.,Warren,J.
D.,Hage.D.S.,DiMagno,S.G.,および Babich,J.W
.Double Targeting Ligands with Modulated
Pharmacokinetics for Endoradiotherapy o
f Prostate Cancer,J.Nucl.Med.(April 27,2
017)(doi:10.2967/jnumed.116.188722)を参照され
たい。
らの例示的化合物では、ヨウ素および/または放射性ヨウ素の使用は、放射性ハロゲン2
11Atの代理薬としてさらに理解されるべきである。参照により本明細書に組み込まれ
る、Kelly,J.M.,Amor-Coarasa,A.,Nikolopoulo
u,A.,Wustemann,T.,Barelli,P.,Kim,D.,Will
iams,C.Jr,Zheng,X.,Bi,C.,Hu,B.,Warren,J.
D.,Hage.D.S.,DiMagno,S.G.,および Babich,J.W
.Double Targeting Ligands with Modulated
Pharmacokinetics for Endoradiotherapy o
f Prostate Cancer,J.Nucl.Med.(April 27,2
017)(doi:10.2967/jnumed.116.188722)を参照され
たい。
例示的化合物の合成を下で示す。
ジ-tert-ブチル(((S)-6-アミノ-1-(tert-ブトキシ)-1-オ
キソヘキサン-2-イル)カルバモイル)-L-グルタメート(EuK.3OtBu)(
1)
表題化合物を、参照により本明細書に組み込まれる、Maresca KP,Hill
ier SM,Femia FJ,Barone DKC,Joyal JL,Zimm
erman CN,Kozikowski AP,Barrett JA,Eckelm
an WC,Babich JW.A series of halogenated
heterodimeric inhibitors of prostate spe
cific membrane antigen(PSMA)as radiolabe
led probes for targeting prostate cancer
.J.Med.Chem.2009;52:347~357ページに記載されたプロトコ
ルに従って合成した。H-Glu(OtBu)-OtBu.HCl(2.96g、10m
mol)を、CH2Cl2(20mL)中に0℃で懸濁させて、Ar下で攪拌した。攪拌
されている懸濁液に、DMAP(50mg、0.4mmol)およびNEt3(3.6m
L、25.7mmol)を加えた。生じた混合物を、5分間0℃で攪拌した。次にCH2
Cl2(15mL)中の微細な2-カルボニルジイミダゾール(1.78g、11mmo
l)の懸濁液を加えて、反応液を、終夜Ar下で攪拌して室温に温めた。それを次にCH
2Cl2(30mL)で希釈して、飽和NaHCO3溶液、H2O(×2)および飽和N
aCl溶液で洗浄した。有機分画をMgSO4で脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると透
明な油が生じた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサ
ン;12分かけて0~10%EtOAcで、次に10~30%EtOAcで12~16分
、次に30%EtOAcで16~20分)により精製し、ジ-tert-ブチル(1H-
イミダゾール-1-カルボニル)-L-グルタメート(Eu.2OtBu)を、透明な油
として単離した(2.14g;61%)。
キソヘキサン-2-イル)カルバモイル)-L-グルタメート(EuK.3OtBu)(
1)
表題化合物を、参照により本明細書に組み込まれる、Maresca KP,Hill
ier SM,Femia FJ,Barone DKC,Joyal JL,Zimm
erman CN,Kozikowski AP,Barrett JA,Eckelm
an WC,Babich JW.A series of halogenated
heterodimeric inhibitors of prostate spe
cific membrane antigen(PSMA)as radiolabe
led probes for targeting prostate cancer
.J.Med.Chem.2009;52:347~357ページに記載されたプロトコ
ルに従って合成した。H-Glu(OtBu)-OtBu.HCl(2.96g、10m
mol)を、CH2Cl2(20mL)中に0℃で懸濁させて、Ar下で攪拌した。攪拌
されている懸濁液に、DMAP(50mg、0.4mmol)およびNEt3(3.6m
L、25.7mmol)を加えた。生じた混合物を、5分間0℃で攪拌した。次にCH2
Cl2(15mL)中の微細な2-カルボニルジイミダゾール(1.78g、11mmo
l)の懸濁液を加えて、反応液を、終夜Ar下で攪拌して室温に温めた。それを次にCH
2Cl2(30mL)で希釈して、飽和NaHCO3溶液、H2O(×2)および飽和N
aCl溶液で洗浄した。有機分画をMgSO4で脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると透
明な油が生じた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサ
ン;12分かけて0~10%EtOAcで、次に10~30%EtOAcで12~16分
、次に30%EtOAcで16~20分)により精製し、ジ-tert-ブチル(1H-
イミダゾール-1-カルボニル)-L-グルタメート(Eu.2OtBu)を、透明な油
として単離した(2.14g;61%)。
化合物Eu.2OtBu(293mg、0.83mmol)の1,2-ジクロロエタン
(6mL)中の0℃に冷却された溶液に、MeOTf(93μL、0.85mmol)お
よびNEt3(237μL、1.70mmol)を加えて、生じた混合物を、30分間A
r下で攪拌した。次にH-Lys(Z)-OtBu・HCl(310mg、0.83mm
ol)を一度に加えて、反応液を4時間40℃で攪拌した。それを、次に室温に冷却して
減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(15mL)に溶解して、1%v/vAcO
H溶液で洗浄し、MgSO4で脱水して、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。油をシリ
カクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製すると、トリ-te
rt-ブチル(9S,13S)-3,11-ジオキソ-1-フェニル-2-オキサ-4,
10,12-トリアザペンタデカン-9,13,15-トリカルボキシレート(EuK(
Z).3OtBu)が無色の油として生じ、それは、静置すると部分的に固化した(28
4mg;55%)。
(6mL)中の0℃に冷却された溶液に、MeOTf(93μL、0.85mmol)お
よびNEt3(237μL、1.70mmol)を加えて、生じた混合物を、30分間A
r下で攪拌した。次にH-Lys(Z)-OtBu・HCl(310mg、0.83mm
ol)を一度に加えて、反応液を4時間40℃で攪拌した。それを、次に室温に冷却して
減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(15mL)に溶解して、1%v/vAcO
H溶液で洗浄し、MgSO4で脱水して、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。油をシリ
カクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)により精製すると、トリ-te
rt-ブチル(9S,13S)-3,11-ジオキソ-1-フェニル-2-オキサ-4,
10,12-トリアザペンタデカン-9,13,15-トリカルボキシレート(EuK(
Z).3OtBu)が無色の油として生じ、それは、静置すると部分的に固化した(28
4mg;55%)。
EuK(Z).3OtBu(284mg、0.46mmol)のEtOH(6mL)中
の溶液に、10%パラジウム炭素(8mg)を添加した。懸濁液を40℃に加熱して、終
夜H2雰囲気下で攪拌した。次に、反応液を室温に冷却して、セライトを通して濾過した
。セライトをMeOHで洗浄して、有機層を合わせて、減圧下で濃縮し、EuK.3Ot
Bu(1)を無色の油として得た(95mg;44%)。
の溶液に、10%パラジウム炭素(8mg)を添加した。懸濁液を40℃に加熱して、終
夜H2雰囲気下で攪拌した。次に、反応液を室温に冷却して、セライトを通して濾過した
。セライトをMeOHで洗浄して、有機層を合わせて、減圧下で濃縮し、EuK.3Ot
Bu(1)を無色の油として得た(95mg;44%)。
ジ-tert-ブチル(((S)-5-アミノ-1-(tert-ブトキシ)-1-オ
キソペンタン-2-イル)カルバモイル)-L-グルタメート(EuO.3OtBu)(
2)
MeOTf(248μL、2.27mmol)およびNEt3(700μL、5.00
mmol)の1,2-ジクロロエタン(3mL)中の溶液に、794mg(2.25mm
ol)のEu.2OtBuの1,2-ジクロロエタン(7mL)中の溶液を、0℃でAr
下に加えた。混合物を、0℃で30分間攪拌した後、MeOTf(124μL、1.14
mmol)を加えた。生じた混合物を、追加の30分間0℃で攪拌し、次にH-Orn(
Z)-OtBu・HCl(807mg、2.25mmol)を一度に加えて、反応混合物
を40℃で3時間加熱した。次にそれを室温に冷却して、H2Oで洗浄した。有機層をM
gSO4で脱水して、濾過し減圧下で濃縮すると無色の油が生じた。油をフラッシュクロ
マトグラフィー(15分かけて、ヘキサン中50%EtOACから100%EtOAc)
により精製して、生成物トリ-tert-ブチル(8S,12S)-3,10-ジオキソ
-1-フェニル-2-オキサ-4,9,11-トリアザテトラデカン-8,12,14-
トリカルボキシレート(EuO(Z).3OtBu)を透明な油として得た(950mg
;69%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (m, 5H), 5.13 (m, 3H), 5.09 (s,
2H), 4.34 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.66
-1.56 (m, 3H), 1.45 (s, 18H), 1.44 (s, 9H). ESI(+) = 608.5 [M+H]+. 質量計算値: 6
07.8
キソペンタン-2-イル)カルバモイル)-L-グルタメート(EuO.3OtBu)(
2)
MeOTf(248μL、2.27mmol)およびNEt3(700μL、5.00
mmol)の1,2-ジクロロエタン(3mL)中の溶液に、794mg(2.25mm
ol)のEu.2OtBuの1,2-ジクロロエタン(7mL)中の溶液を、0℃でAr
下に加えた。混合物を、0℃で30分間攪拌した後、MeOTf(124μL、1.14
mmol)を加えた。生じた混合物を、追加の30分間0℃で攪拌し、次にH-Orn(
Z)-OtBu・HCl(807mg、2.25mmol)を一度に加えて、反応混合物
を40℃で3時間加熱した。次にそれを室温に冷却して、H2Oで洗浄した。有機層をM
gSO4で脱水して、濾過し減圧下で濃縮すると無色の油が生じた。油をフラッシュクロ
マトグラフィー(15分かけて、ヘキサン中50%EtOACから100%EtOAc)
により精製して、生成物トリ-tert-ブチル(8S,12S)-3,10-ジオキソ
-1-フェニル-2-オキサ-4,9,11-トリアザテトラデカン-8,12,14-
トリカルボキシレート(EuO(Z).3OtBu)を透明な油として得た(950mg
;69%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (m, 5H), 5.13 (m, 3H), 5.09 (s,
2H), 4.34 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.66
-1.56 (m, 3H), 1.45 (s, 18H), 1.44 (s, 9H). ESI(+) = 608.5 [M+H]+. 質量計算値: 6
07.8
EuO(Z).3OtBu(950mg、1.56mmol)を、EtOH(10mL
)に溶解して、10%パラジウム炭素(12mg)を含有する丸底フラスコに移した。懸
濁液を終夜室温でH2雰囲気下に攪拌して、次にセライトを通して濾過した。セライトを
MeCNで洗浄して、合わせた有機分画を減圧下で濃縮した。生成物EuO.3OtBu
(2)を白色発泡体として単離した(600mg;81%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ 8.20 (br s, 2H), 6.43 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.28 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.35 (m, 2H
), 3.10 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.43 (
s, 9H). ESI(+) = 474.6 [M+H]+. 質量計算値: 473.3
)に溶解して、10%パラジウム炭素(12mg)を含有する丸底フラスコに移した。懸
濁液を終夜室温でH2雰囲気下に攪拌して、次にセライトを通して濾過した。セライトを
MeCNで洗浄して、合わせた有機分画を減圧下で濃縮した。生成物EuO.3OtBu
(2)を白色発泡体として単離した(600mg;81%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ 8.20 (br s, 2H), 6.43 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.28 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.35 (m, 2H
), 3.10 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.43 (
s, 9H). ESI(+) = 474.6 [M+H]+. 質量計算値: 473.3
(S)-5-(tert-ブトキシ)-4-(3-((S)-1,5-ジ-tert-
ブトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)ウレイド)-5-オキソペンタン酸(
EuE.3OtBu)(3)
Eu.2OtBu(200mg、0.57mmol)の1,2-ジクロロエタン(8m
L)中の0℃に冷却された溶液に、MeOTf(66μL、0.60mmol)の1,2
-ジクロロエタン(1mL)中の溶液および1,2-ジクロロエタン(1mL)中のNE
t3(158μL、1.13mmol)を加えた。生じた混合物を30分間Ar下で攪拌
して、室温に温めた。次にH-Glu(OBzl)-OtBu.HCl(188mg、0
.57mmol)を一度に加えて、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をH
2Oで洗浄して、有機層をMgSO4で脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると、透明な油
、EuE(OBz).3OtBu(240mg;73%)が生じて、それを、さらに精製
することなく使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.32 (m, 5H), 5.12 (d, 2H,
J=3.0 Hz), 5.03 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.53-2.21 (m, 4H), 2.11 (m
, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.4
4 (s, 9H). ESI(+) = 579.6 [M+H]+. 質量計算値: 578.3
EuE(OBz).3OtBu(210mg、0.36mmol)のEtOH(5mL
)中の溶液に、10%パラジウム炭素(14mg)を添加して、その間N2を溶液に通し
て泡立たせた。懸濁液を、4時間H2雰囲気下で攪拌して、次にセライトを通して濾過し
、減圧下で濃縮して、EuE.3OtBu(3)を無色の油として得た(178mg;9
9%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.37 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.2
9 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H),
1.42 (s, 9H). ESI(+) = 489.4 [M+H]+. 質量計算値: 488.3
ブトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)ウレイド)-5-オキソペンタン酸(
EuE.3OtBu)(3)
Eu.2OtBu(200mg、0.57mmol)の1,2-ジクロロエタン(8m
L)中の0℃に冷却された溶液に、MeOTf(66μL、0.60mmol)の1,2
-ジクロロエタン(1mL)中の溶液および1,2-ジクロロエタン(1mL)中のNE
t3(158μL、1.13mmol)を加えた。生じた混合物を30分間Ar下で攪拌
して、室温に温めた。次にH-Glu(OBzl)-OtBu.HCl(188mg、0
.57mmol)を一度に加えて、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をH
2Oで洗浄して、有機層をMgSO4で脱水し、濾過して減圧下で濃縮すると、透明な油
、EuE(OBz).3OtBu(240mg;73%)が生じて、それを、さらに精製
することなく使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.32 (m, 5H), 5.12 (d, 2H,
J=3.0 Hz), 5.03 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.53-2.21 (m, 4H), 2.11 (m
, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.4
4 (s, 9H). ESI(+) = 579.6 [M+H]+. 質量計算値: 578.3
EuE(OBz).3OtBu(210mg、0.36mmol)のEtOH(5mL
)中の溶液に、10%パラジウム炭素(14mg)を添加して、その間N2を溶液に通し
て泡立たせた。懸濁液を、4時間H2雰囲気下で攪拌して、次にセライトを通して濾過し
、減圧下で濃縮して、EuE.3OtBu(3)を無色の油として得た(178mg;9
9%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.37 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.2
9 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H),
1.42 (s, 9H). ESI(+) = 489.4 [M+H]+. 質量計算値: 488.3
(((S)-1-カルボキシ-5-(4-(4-ヨードフェニル)ブタンアミド)ペン
チル)カルバモイル)-L-グルタミン酸(RPS-005)
90mg(185μmol)のEuK.3OtBu(1)のCH2Cl2(5mL)中
の溶液に、4-(4-ヨードフェニル)ブタン酸(54mg、185μmol)およびE
DC(34mg、221μmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液を加えた。混合物
を10分間攪拌して、次にDIPEA(38μL、221μmol)を加えて、反応混合
物を室温で4時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈して、1N HC
l(10mL)、飽和NaHCO3(10mL)、および塩水(20mL)で洗浄した。
有機層をNa2SO4で脱水して、濃縮して粗生成物を生じさせた。粗生成物を、フラッ
シュクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%EtOAc)により精製して、EuK
-IPBA.3OtBu(4)を白色固体として単離した(96mg、68%)。1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.67 (m, 1H
), 5.81 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.58 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.30 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3
.23 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.56 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.29 (m, 2H), 2.18 (t, 2H, J=
7.4 Hz), 2.05 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 3
H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 18H), 1.28 (m, 2H). ESI(+) = 760.2 [M+H]+. 質量計算値
: 759.3
チル)カルバモイル)-L-グルタミン酸(RPS-005)
90mg(185μmol)のEuK.3OtBu(1)のCH2Cl2(5mL)中
の溶液に、4-(4-ヨードフェニル)ブタン酸(54mg、185μmol)およびE
DC(34mg、221μmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液を加えた。混合物
を10分間攪拌して、次にDIPEA(38μL、221μmol)を加えて、反応混合
物を室温で4時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈して、1N HC
l(10mL)、飽和NaHCO3(10mL)、および塩水(20mL)で洗浄した。
有機層をNa2SO4で脱水して、濃縮して粗生成物を生じさせた。粗生成物を、フラッ
シュクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%EtOAc)により精製して、EuK
-IPBA.3OtBu(4)を白色固体として単離した(96mg、68%)。1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.67 (m, 1H
), 5.81 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.58 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.30 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3
.23 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.56 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.29 (m, 2H), 2.18 (t, 2H, J=
7.4 Hz), 2.05 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 3
H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 18H), 1.28 (m, 2H). ESI(+) = 760.2 [M+H]+. 質量計算値
: 759.3
EuK-IPBA.3OtBu(4)(75mg、99μmol)を2mLのCH2C
l2および2mLのTFAに溶解して3時間室温で攪拌した。溶媒をN2のストリーム下
で除去して、粗生成物を分取HPLC(15%Bから100%B)により精製した。生成
物に対応するピークを捕集して、凍結乾燥して、RPS-005を白色固体残留物として
単離した(33mg;57%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.76 (m, 1H), 7.62 (d, 2
H, J=7.7 Hz), 7.01 (d, 2H, J=7.6 Hz), 6.30 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.04 (m, 1H),
3.00 (m, 2H), 2.50 (2H), 2.26 (m, 2H), 2.04 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.91 (m, 1H), 1.7
5 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.27 (m, 2H). ESI(+) 592.2
= [M+H]+. 質量計算値: 591.1
l2および2mLのTFAに溶解して3時間室温で攪拌した。溶媒をN2のストリーム下
で除去して、粗生成物を分取HPLC(15%Bから100%B)により精製した。生成
物に対応するピークを捕集して、凍結乾燥して、RPS-005を白色固体残留物として
単離した(33mg;57%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.76 (m, 1H), 7.62 (d, 2
H, J=7.7 Hz), 7.01 (d, 2H, J=7.6 Hz), 6.30 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.04 (m, 1H),
3.00 (m, 2H), 2.50 (2H), 2.26 (m, 2H), 2.04 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.91 (m, 1H), 1.7
5 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.27 (m, 2H). ESI(+) 592.2
= [M+H]+. 質量計算値: 591.1
(((S)-1-カルボキシ-4-(4-(4-ヨードフェニル)ブタンアミド)ペン
チル)カルバモイル)-L-グルタミン酸(RPS-020)
4-(p-ヨードフェニル)酪酸(93mg、0.32mmol)およびHBTU(1
51mg、0.40mmol)のCH2Cl2(3mL)中の攪拌されている懸濁液に、
NEt3(56μL、0.40mmol)のCH2Cl2(4mL)中の溶液を加えて、
生じた混合物を室温でAr下に5分間攪拌した。次にEuO.3OtBu(2)(150
mg、0.32mmol)のCH2Cl2(3mL)中の溶液を加えて、反応混合物を終
夜室温で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフ
ィー(12分かけて100%ヘキサンから100%EtOAc)により精製した。生成物
EuO-IPBA.3OtBu(5)を青白い油として単離した(125mg;52%)
。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.2
8 (br s, 1H), 5.35 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.30 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.32 (m, 2H), 3.26
(m, 2H), 2.60 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.33 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.07 (m,
1H), 1.95 (五重線, 2H, J=7.3 Hz), 1.83 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.5
6 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). ESI(+) = 746.5 [M+H]+. 質量
計算値: 745.3
チル)カルバモイル)-L-グルタミン酸(RPS-020)
4-(p-ヨードフェニル)酪酸(93mg、0.32mmol)およびHBTU(1
51mg、0.40mmol)のCH2Cl2(3mL)中の攪拌されている懸濁液に、
NEt3(56μL、0.40mmol)のCH2Cl2(4mL)中の溶液を加えて、
生じた混合物を室温でAr下に5分間攪拌した。次にEuO.3OtBu(2)(150
mg、0.32mmol)のCH2Cl2(3mL)中の溶液を加えて、反応混合物を終
夜室温で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフ
ィー(12分かけて100%ヘキサンから100%EtOAc)により精製した。生成物
EuO-IPBA.3OtBu(5)を青白い油として単離した(125mg;52%)
。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.2
8 (br s, 1H), 5.35 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.30 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.32 (m, 2H), 3.26
(m, 2H), 2.60 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.33 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.07 (m,
1H), 1.95 (五重線, 2H, J=7.3 Hz), 1.83 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.5
6 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). ESI(+) = 746.5 [M+H]+. 質量
計算値: 745.3
EuO-IPBA.3OtBu(5)(30mg、40μmol)を1mLのCH2C
l2および1mLのTFAに溶解して、終夜室温で攪拌した。溶媒をN2のストリーム下
で除去して、粗生成物を分取HPLC(15%Bから100%B)によって精製した。生
成物に対応するピークを捕集して凍結乾燥してRPS-020を白色固体残留物として単
離した(19mg;82%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 (t, 1H, J=5.6 Hz), 7.
65 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.36 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.31 (d, 1H
, J=8.2 Hz), 4.12 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2
.25 (m, 2H), 2.06 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.95 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.53 (m, 1
H), 1.41 (m, 1H). ESI(+) = 578.2 [M+H]+; ESI(-) = 576.3 [M-H]-質量計算値: 577.1
l2および1mLのTFAに溶解して、終夜室温で攪拌した。溶媒をN2のストリーム下
で除去して、粗生成物を分取HPLC(15%Bから100%B)によって精製した。生
成物に対応するピークを捕集して凍結乾燥してRPS-020を白色固体残留物として単
離した(19mg;82%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 (t, 1H, J=5.6 Hz), 7.
65 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.36 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.31 (d, 1H
, J=8.2 Hz), 4.12 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2
.25 (m, 2H), 2.06 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.95 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.53 (m, 1
H), 1.41 (m, 1H). ESI(+) = 578.2 [M+H]+; ESI(-) = 576.3 [M-H]-質量計算値: 577.1
(((S)-1-カルボキシ-4-(3-(4-ヨードフェニル)プロパンアミド)ペ
ンチル)カルバモイル)-L-グルタミン酸(RPS-022)
3-(p-ヨードフェニル)プロパン酸(63mg、0.22mmol)およびEDC
・HCl(57mg、0.30mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液に、NEt
3(84μL、0.60mmol)を加えて、反応混合物を室温でAr下に30分間攪拌
した。次にEuO.3OtBu(2)(103mg、0.22mmol)のCH2Cl2
(1mL)中の溶液を加えて、反応混合物を終夜室温でAr下に攪拌した。反応混合物を
10mLのCH2Cl2で希釈して、H2Oおよび飽和NaCl溶液で順次洗浄した。有
機層をMgSO4で脱水して、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を青白い油として得た
。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20分かけて100%ヘキサンから100
%EtOAc)により精製して、EuO-IPPA.3OtBu(6)を透明な油として
単離した(87mg;53%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 2H, J=8.2 Hz),
6.96 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.61 (br s, 1H), 5.61 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.44 (d, 1H, J
=7.8 Hz), 4.34 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J=7.8 Hz),
2.46 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.27 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.73 (m, 1H),
1.58-1.40 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 18H). ESI(+) = 732.4 [M+H]+. 質量計算
値: 731.3
ンチル)カルバモイル)-L-グルタミン酸(RPS-022)
3-(p-ヨードフェニル)プロパン酸(63mg、0.22mmol)およびEDC
・HCl(57mg、0.30mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液に、NEt
3(84μL、0.60mmol)を加えて、反応混合物を室温でAr下に30分間攪拌
した。次にEuO.3OtBu(2)(103mg、0.22mmol)のCH2Cl2
(1mL)中の溶液を加えて、反応混合物を終夜室温でAr下に攪拌した。反応混合物を
10mLのCH2Cl2で希釈して、H2Oおよび飽和NaCl溶液で順次洗浄した。有
機層をMgSO4で脱水して、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を青白い油として得た
。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20分かけて100%ヘキサンから100
%EtOAc)により精製して、EuO-IPPA.3OtBu(6)を透明な油として
単離した(87mg;53%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 2H, J=8.2 Hz),
6.96 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.61 (br s, 1H), 5.61 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.44 (d, 1H, J
=7.8 Hz), 4.34 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J=7.8 Hz),
2.46 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.27 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.73 (m, 1H),
1.58-1.40 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 18H). ESI(+) = 732.4 [M+H]+. 質量計算
値: 731.3
EuO-IPPA.3OtBu(6)(7.7mg、10.5μmol)をCH2Cl
2(1mL)およびTFA(1mL)に溶解して終夜室温で攪拌した。溶媒をN2のスト
リーム下で除去して、粗残留物を凍結乾燥して、RPS-022を白色の固体残留物とし
て得た(2.5mg;42%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.84 (t, 1H, J=5.6 Hz),
7.60 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.01 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.34 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.29 (d,
1H, J=8.3 Hz), 4.09 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.8 Hz)
, 2.32 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.23 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.62 (m, 1H)
, 1.49 (m, 1H), 1.38 (m, 2H). ESI(+) = 564.1 [M+H]+; 562.2 [M-H]-. 質量計算値: 5
63.1
2(1mL)およびTFA(1mL)に溶解して終夜室温で攪拌した。溶媒をN2のスト
リーム下で除去して、粗残留物を凍結乾燥して、RPS-022を白色の固体残留物とし
て得た(2.5mg;42%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.84 (t, 1H, J=5.6 Hz),
7.60 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.01 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.34 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.29 (d,
1H, J=8.3 Hz), 4.09 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.8 Hz)
, 2.32 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.23 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.62 (m, 1H)
, 1.49 (m, 1H), 1.38 (m, 2H). ESI(+) = 564.1 [M+H]+; 562.2 [M-H]-. 質量計算値: 5
63.1
(((S)-1-カルボキシ-4-(2-(4-ヨードフェニル)アセトアミド)ペン
チル)カルバモイル)-L-グルタミン酸(RPS-023)
2-(p-ヨードフェニル)酢酸(26mg、0.10mmol)およびHBTU(5
0mg、0.13mmol)のCH2Cl2(3mL)中の攪拌されている懸濁液に、E
uO.3OtBu(2)(50mg、0.11mmol)およびNEt3(19μL、0
.13mmol)のCH2Cl2(0.5mL)中の溶液を加えて、生じた混合物を終夜
室温でAr下に攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗残留物をシリカクロマトグラフィ
ー(ヘキサン中33%のEtOAcから100%のEtOAc)により精製した。EuO
-IPAA.3OtBu(7)を透明な油として単離した(48mg;67%)。1H NMR
(500 MHz, MeOD) δ 7.58 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.14 (m, 1H)
, 4.09 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.14 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.26 (m, 2H), 1.99 (m, 1H)
, 1.77 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.50 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 18H). ESI(+)
= 718.4 [M+H]+. 質量計算値: 717.3
チル)カルバモイル)-L-グルタミン酸(RPS-023)
2-(p-ヨードフェニル)酢酸(26mg、0.10mmol)およびHBTU(5
0mg、0.13mmol)のCH2Cl2(3mL)中の攪拌されている懸濁液に、E
uO.3OtBu(2)(50mg、0.11mmol)およびNEt3(19μL、0
.13mmol)のCH2Cl2(0.5mL)中の溶液を加えて、生じた混合物を終夜
室温でAr下に攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗残留物をシリカクロマトグラフィ
ー(ヘキサン中33%のEtOAcから100%のEtOAc)により精製した。EuO
-IPAA.3OtBu(7)を透明な油として単離した(48mg;67%)。1H NMR
(500 MHz, MeOD) δ 7.58 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.14 (m, 1H)
, 4.09 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.14 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.26 (m, 2H), 1.99 (m, 1H)
, 1.77 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.50 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 18H). ESI(+)
= 718.4 [M+H]+. 質量計算値: 717.3
EuO-IPAA.3OtBu(7)(10mg、14μmol)をCH2Cl2(1
mL)およびTFA(1mL)に溶解して室温で4時間攪拌した。溶媒をN2のストリー
ム下で除去して、粗生成物を凍結乾燥して、RPS-023を白色の固体残留物として得
た(6.2mg;81%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.08 (t, 1H, J=5.4 Hz), 7.64
(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.32 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.34 (s,
2H), 3.03 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.51 (m, 1H),
1.41 (m, 2H). ESI(+) = 550.2 [M+H]+; 548.2 [M-H]-質量計算値: 549.1
mL)およびTFA(1mL)に溶解して室温で4時間攪拌した。溶媒をN2のストリー
ム下で除去して、粗生成物を凍結乾燥して、RPS-023を白色の固体残留物として得
た(6.2mg;81%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.08 (t, 1H, J=5.4 Hz), 7.64
(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.32 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.34 (s,
2H), 3.03 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.51 (m, 1H),
1.41 (m, 2H). ESI(+) = 550.2 [M+H]+; 548.2 [M-H]-質量計算値: 549.1
(3S,7S,12S)-21-(4-ヨードフェニル)-5,10,18-トリオキ
ソ-4,6,11,17-テトラアザヘニコサン-1,3,7,12-テトラカルボン酸
(RPS-025)
EuE.3OtBu(3)(140mg、0.29mmol)およびEDC・HCl(
60mg、0.32mmol)の1,2-ジクロロエタン(5mL)中の溶液を、室温で
Ar下に30分攪拌した。次にH2N-Lys(CBz)-OtBu・HCl(108m
g、0.29mmol)およびNEt3(126uL、0.70mmol)の1,2-ジ
クロロエタン(5mL)中の微細な懸濁液を加えて、混合物を終夜室温でAr下に攪拌し
た。反応混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈して、H2O(10mL)中に注いだ。
層を分離して、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水して、濾過し減圧
下で濃縮して青白い油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(11分かけて
ヘキサン中0%から100%のEtOAcに、次に100%EtOAcで7分間)により
精製して、テトラ-tert-ブチル(9S,14S,18S)-3,11,16-トリ
オキソ-1-フェニル-2-オキサ-4,10,15,17-テトラアザアイコサン-9
,14,18,20-テトラカルボキシレート(EuEK(Z).4OtBu)を透明な
油として単離した(94mg;41%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.23 (m, 6
H), 5.93 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.30 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.08 (d, 1H, J=8.7 Hz), 5.06
(s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.29-2.22 (m,
3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.63 (m, 1H),
1.46-1.39 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H). ESI(+
) = 807.8 [M+H]+. 質量計算値: 806.5
ソ-4,6,11,17-テトラアザヘニコサン-1,3,7,12-テトラカルボン酸
(RPS-025)
EuE.3OtBu(3)(140mg、0.29mmol)およびEDC・HCl(
60mg、0.32mmol)の1,2-ジクロロエタン(5mL)中の溶液を、室温で
Ar下に30分攪拌した。次にH2N-Lys(CBz)-OtBu・HCl(108m
g、0.29mmol)およびNEt3(126uL、0.70mmol)の1,2-ジ
クロロエタン(5mL)中の微細な懸濁液を加えて、混合物を終夜室温でAr下に攪拌し
た。反応混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈して、H2O(10mL)中に注いだ。
層を分離して、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水して、濾過し減圧
下で濃縮して青白い油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(11分かけて
ヘキサン中0%から100%のEtOAcに、次に100%EtOAcで7分間)により
精製して、テトラ-tert-ブチル(9S,14S,18S)-3,11,16-トリ
オキソ-1-フェニル-2-オキサ-4,10,15,17-テトラアザアイコサン-9
,14,18,20-テトラカルボキシレート(EuEK(Z).4OtBu)を透明な
油として単離した(94mg;41%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.23 (m, 6
H), 5.93 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.30 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.08 (d, 1H, J=8.7 Hz), 5.06
(s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.29-2.22 (m,
3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.63 (m, 1H),
1.46-1.39 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H). ESI(+
) = 807.8 [M+H]+. 質量計算値: 806.5
EuEK(Z).4OtBu(37mg、46μmol)をEtOH(4mL)に溶解
した。次に10%パラジウム炭素(8mg)を加えて懸濁液を終夜H2雰囲気下で攪拌し
た。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、EuEK.4OtBu
を透明な油として得、それは静置すると固化した(24mg;78%)。1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 8.19 (br s, 2H), 7.65 (br s, 1H), 6.27 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.10
(m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1
,78 (m, 4H), 1.56-1.39 (m, 4H), 1.44 (s, 18H), 1.42 (s, 18H). ESI(+) = 673.7 [M+
H]+. 質量計算値: 672.4
した。次に10%パラジウム炭素(8mg)を加えて懸濁液を終夜H2雰囲気下で攪拌し
た。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、EuEK.4OtBu
を透明な油として得、それは静置すると固化した(24mg;78%)。1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 8.19 (br s, 2H), 7.65 (br s, 1H), 6.27 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.10
(m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1
,78 (m, 4H), 1.56-1.39 (m, 4H), 1.44 (s, 18H), 1.42 (s, 18H). ESI(+) = 673.7 [M+
H]+. 質量計算値: 672.4
4-(p-ヨードフェニル)酪酸(580mg、2.0mmol)およびN-ヒドロキ
シスクシンイミド(345mg、3.0mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解し
て、Ar下で0℃に冷却した。DCC(620mg、3.0mmol)のCH2Cl2(
4mL)中の溶液を10分かけて滴下して、反応混合物を室温に温めて終夜室温で攪拌し
た。反応混合物を濾過して不溶性の尿素副生物を除去して、フィルターケークをCH2C
l2で洗浄した。有機分画を合わせて減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカクロマトグラフ
ィー(EtOAC:ヘキサン=1:1)により精製して、N-スクシンイミジル4-(p
-ヨードフェニル)ブタノエートを白色固体として得た(400mg、52%)。1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.2 Hz), 2.85 (br s,
4H), 2.68 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.60 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.04 (五重線, 2H, J=7.4 Hz
).
シスクシンイミド(345mg、3.0mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解し
て、Ar下で0℃に冷却した。DCC(620mg、3.0mmol)のCH2Cl2(
4mL)中の溶液を10分かけて滴下して、反応混合物を室温に温めて終夜室温で攪拌し
た。反応混合物を濾過して不溶性の尿素副生物を除去して、フィルターケークをCH2C
l2で洗浄した。有機分画を合わせて減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカクロマトグラフ
ィー(EtOAC:ヘキサン=1:1)により精製して、N-スクシンイミジル4-(p
-ヨードフェニル)ブタノエートを白色固体として得た(400mg、52%)。1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.2 Hz), 2.85 (br s,
4H), 2.68 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.60 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.04 (五重線, 2H, J=7.4 Hz
).
DIPEA(45μL、0.25mmol)の1,2-ジクロロエタン(1mL)中の
溶液を、EuEK.4OtBu(80mg、0.12mmol)およびN-スクシンイミ
ジル4-(p-ヨードフェニル)ブタノエート(46mg、0.12mmol)の溶液に
加えて終夜室温でAr下に攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物をシリカクロ
マトグラフィー(ヘキサン中20%~100%のEtOAc)によって精製した。生成物
のEuEK-IPBA.4OtBu(8)を透明な油として単離したが、それは静置する
と固化した(58mg;52%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 2H, J=8.2 Hz
), 7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.92 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.91 (m, 2H), 5.32 (d, 1H, J=
8.8 Hz), 4.42 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.57 (t, 2H, J=
7.6 Hz), 2.32 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.26 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 5H), 2.03 (m, 1H),
1.94-1.90 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 4H), 1.45 (s, 18H),
1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H). ESI(+) = 945.1 [M+H]+. 質量計算値: 944.4
溶液を、EuEK.4OtBu(80mg、0.12mmol)およびN-スクシンイミ
ジル4-(p-ヨードフェニル)ブタノエート(46mg、0.12mmol)の溶液に
加えて終夜室温でAr下に攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物をシリカクロ
マトグラフィー(ヘキサン中20%~100%のEtOAc)によって精製した。生成物
のEuEK-IPBA.4OtBu(8)を透明な油として単離したが、それは静置する
と固化した(58mg;52%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 2H, J=8.2 Hz
), 7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.92 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.91 (m, 2H), 5.32 (d, 1H, J=
8.8 Hz), 4.42 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.57 (t, 2H, J=
7.6 Hz), 2.32 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.26 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 5H), 2.03 (m, 1H),
1.94-1.90 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 4H), 1.45 (s, 18H),
1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H). ESI(+) = 945.1 [M+H]+. 質量計算値: 944.4
EuEK-IPBA.4OtBu(8)(1.9mg、2.0μmol)をCH2Cl
2(0.5mL)およびTFA(0.5mL)に溶解して、終夜室温で攪拌した。溶媒を
N2のストリーム下で除去して、粗生成物を、H2Oで希釈して、分取HPLCによって
精製した。所望の生成物を含有する分画を捕集して凍結乾燥してRPS-025を白色粉
末として得た(1.4mg;97%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.81 (br s, 1H), 7.6
4 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.02 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.37 (m, 2H), 4.12 (m
, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.28-2.17 (m, 4H), 2.05 (t, 2H, J=7
.5 Hz), 1.93 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 5H), 1.57 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.29 (m, 2H
). ESI(+) = 721.1 [M+H]+. 質量計算値: 720.2
2(0.5mL)およびTFA(0.5mL)に溶解して、終夜室温で攪拌した。溶媒を
N2のストリーム下で除去して、粗生成物を、H2Oで希釈して、分取HPLCによって
精製した。所望の生成物を含有する分画を捕集して凍結乾燥してRPS-025を白色粉
末として得た(1.4mg;97%)1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.81 (br s, 1H), 7.6
4 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.02 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.37 (m, 2H), 4.12 (m
, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.28-2.17 (m, 4H), 2.05 (t, 2H, J=7
.5 Hz), 1.93 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 5H), 1.57 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.29 (m, 2H
). ESI(+) = 721.1 [M+H]+. 質量計算値: 720.2
(((S)-1-カルボキシ-5-(3-(4-ヨードフェニル)プロパンアミド)ペ
ンチル)カルバモイル)-L-グルタミン酸(RPS-026)
3-(p-ヨードフェニル)プロパン酸(85mg、0.308mmol)、HOAt
(THF中0.6M、0.51mL、0.308mmol)およびHATU(175mg
、0.461mmol)のDMF(1mL)中の0℃に冷却された溶液に、Ar下でEu
K.3OtBu(1)(150mg、0.308mmol)のDMF(1mL)中の溶液
を加えた。混合物を10分間攪拌して、次に(0.107mL、0.615mmol)D
IPEA。反応混合物を20分間0℃で攪拌して、次に室温に温めながらさらに3時間攪
拌した。混合物をEtOAC(25mL)で希釈して、1N HCl、飽和NaHCO3
溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水して、濾過し減圧
下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~100%
EtOAc)により精製して、EuK-IPPA.3OtBu(9)透明な油として単離
した(163mg、71%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 (m, 1H), 7.61 (d, 2H,
J=8.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.29 (d, 2H, J=6.5 Hz)), 6.20 (d, 2H, J=6.4
Hz), 4.04 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.31 (t
, 2H, J=8.0 Hz), 2.19 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.48 (m
, 1H), 1.37 (s, 27H), 1.32 (m, 2H), 1.21 (m, 2H). ESI(+) = 746.1 [M+H]+. 質量計
算値: 745.3
ンチル)カルバモイル)-L-グルタミン酸(RPS-026)
3-(p-ヨードフェニル)プロパン酸(85mg、0.308mmol)、HOAt
(THF中0.6M、0.51mL、0.308mmol)およびHATU(175mg
、0.461mmol)のDMF(1mL)中の0℃に冷却された溶液に、Ar下でEu
K.3OtBu(1)(150mg、0.308mmol)のDMF(1mL)中の溶液
を加えた。混合物を10分間攪拌して、次に(0.107mL、0.615mmol)D
IPEA。反応混合物を20分間0℃で攪拌して、次に室温に温めながらさらに3時間攪
拌した。混合物をEtOAC(25mL)で希釈して、1N HCl、飽和NaHCO3
溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水して、濾過し減圧
下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~100%
EtOAc)により精製して、EuK-IPPA.3OtBu(9)透明な油として単離
した(163mg、71%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 (m, 1H), 7.61 (d, 2H,
J=8.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.29 (d, 2H, J=6.5 Hz)), 6.20 (d, 2H, J=6.4
Hz), 4.04 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.31 (t
, 2H, J=8.0 Hz), 2.19 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.48 (m
, 1H), 1.37 (s, 27H), 1.32 (m, 2H), 1.21 (m, 2H). ESI(+) = 746.1 [M+H]+. 質量計
算値: 745.3
EuK-IPPA.3OtBu(9)(50mg、67μmol)をCH2Cl2(3
mL)およびTFA(3mL)に溶解して、Ar下において室温で3時間攪拌した。溶媒
をN2のストリーム下で除去して、粗生成物を分取HPLCによって精製した。生成物に
対応するピークを捕集して凍結乾燥し、RPS-026を白色固体残留物として単離した
(15.5mg、40%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.80 (m, 1H), 7.61 (d, 2H, J
=7.9 Hz), 7.01 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.31 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.96
(m, 2H), 2.74 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.32 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.21 (m, 2H), 1.86 (m,
1H), 1.70 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.21 (m, 2H). ESI(
+) = 578.0 [M+H]+. 質量計算値: 577.1
mL)およびTFA(3mL)に溶解して、Ar下において室温で3時間攪拌した。溶媒
をN2のストリーム下で除去して、粗生成物を分取HPLCによって精製した。生成物に
対応するピークを捕集して凍結乾燥し、RPS-026を白色固体残留物として単離した
(15.5mg、40%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.80 (m, 1H), 7.61 (d, 2H, J
=7.9 Hz), 7.01 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.31 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.96
(m, 2H), 2.74 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.32 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.21 (m, 2H), 1.86 (m,
1H), 1.70 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.21 (m, 2H). ESI(
+) = 578.0 [M+H]+. 質量計算値: 577.1
(((S)-1-カルボキシ-5-(2-(4-ヨードフェニル)アセトアミド)ペン
チル)カルバモイル)-L-グルタミン酸(RPS-027)
2-(p-ヨードフェニル)酢酸(81mg、0.308mmol)、HOAt(TH
F中0.6M、0.51mL、0.308mmol)およびHATU(175mg、0.
461mmol)のDMF(1mL)中の0℃に冷却された溶液に、Ar下でEuK.3
OtBu(1)(150mg、0.308mmol)のDMF(1mL)中の溶液を加え
た。混合物を10分間攪拌して、次に(0.107mL、0.615mmol)DIPE
Aを加えた。反応混合物を20分間0℃で攪拌して、次に室温に温めながらさらに3時間
攪拌した。混合物をEtOAC(25mL)で希釈して、1N HCl、飽和NaHCO
3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して減
圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~100%
のEtOAc)により精製して、EuK-IPPA.3OtBu(10)を黄色油として
単離した(167mg、74%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 2H, J=8.4 Hz
), 7.09 (br s, 1H), 6.98 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.00 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.70 (d, 1H,
J=7.9 Hz), 4.25 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.41 (d, 2H, J=5.4 Hz), 3.13-3.07 (m, 2H
), 2.23 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 3H), 1.
37 (s, 9H), 1.33 (s, 18H), 1.21 (m, 2H). ESI(+) = 722.4 [M+H]+. 質量計算値: 721.
3
チル)カルバモイル)-L-グルタミン酸(RPS-027)
2-(p-ヨードフェニル)酢酸(81mg、0.308mmol)、HOAt(TH
F中0.6M、0.51mL、0.308mmol)およびHATU(175mg、0.
461mmol)のDMF(1mL)中の0℃に冷却された溶液に、Ar下でEuK.3
OtBu(1)(150mg、0.308mmol)のDMF(1mL)中の溶液を加え
た。混合物を10分間攪拌して、次に(0.107mL、0.615mmol)DIPE
Aを加えた。反応混合物を20分間0℃で攪拌して、次に室温に温めながらさらに3時間
攪拌した。混合物をEtOAC(25mL)で希釈して、1N HCl、飽和NaHCO
3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して減
圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~100%
のEtOAc)により精製して、EuK-IPPA.3OtBu(10)を黄色油として
単離した(167mg、74%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 2H, J=8.4 Hz
), 7.09 (br s, 1H), 6.98 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.00 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.70 (d, 1H,
J=7.9 Hz), 4.25 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.41 (d, 2H, J=5.4 Hz), 3.13-3.07 (m, 2H
), 2.23 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 3H), 1.
37 (s, 9H), 1.33 (s, 18H), 1.21 (m, 2H). ESI(+) = 722.4 [M+H]+. 質量計算値: 721.
3
EuK-IPAA.3OtBu(10)(114mg、159μmol)をCH2Cl
2(0.5mL)およびTFA(0.5mL)に溶解して、室温でAr下に5時間攪拌し
た。溶媒をN2のストリーム下で除去して、粗生成物を分取HPLCによって精製した。
生成物に対応するピーク捕集して凍結乾燥し、RPS-027を白色固体残留物として単
離した(85mg、95%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.44 (br s, 3H), 8.05 (t,
1H, J=5.5 Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.35 (d, 1H, J=8
.3 Hz), 6.31 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2
.33-2.21 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1
.30 (m, 2H). ESI(+) = 563.9 [M+H]+; 561.9 [M-H]-. 質量計算値: 563.1
2(0.5mL)およびTFA(0.5mL)に溶解して、室温でAr下に5時間攪拌し
た。溶媒をN2のストリーム下で除去して、粗生成物を分取HPLCによって精製した。
生成物に対応するピーク捕集して凍結乾燥し、RPS-027を白色固体残留物として単
離した(85mg、95%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.44 (br s, 3H), 8.05 (t,
1H, J=5.5 Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.35 (d, 1H, J=8
.3 Hz), 6.31 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2
.33-2.21 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1
.30 (m, 2H). ESI(+) = 563.9 [M+H]+; 561.9 [M-H]-. 質量計算値: 563.1
ジ-tert-ブチル(((S)-1-(tert-ブトキシ)-1-オキソ-6-(
4-(4-(トリメチルスタニル)フェニル)ブタンアミド)ヘキサン-2-イル)カル
バモイル)-L-グルタメート(11)
EuK-IPBA.3OtBu(4)(86mg、113μmol)のジオキサン(2
0mL)中の溶液に、(SnMe3)2(92.7mg、283μmol)およびPdC
l2(PPh3)2(8mg、11.3μmol)を加えて、混合物をAr下で90分間
80℃に加熱した。次にそれを室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をC
H2Cl2(25mL)に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し
て、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~100%EtOAc)
により精製した。生成物のEuK-IPBA.SnMe3(11)を透明な油として単離
したが、それは静置すると固化した(18mg;20%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ
7.75 (m, 1H), 7.34 (d, 2H, J=7.4 Hz), 7.13 (d, 2H, J=7.6 Hz), 6.27 (m, 2H), 4.03
(m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.52 (2H), 2.22 (m, 2H), 2.04 (t, 2H, J=7.
4 Hz), 1.85 (m, 1H), 1.76 (五重線, 2H, J = 7.4 Hz), 1.67 (m, 1H), 1.58 (m, 1H),
1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 27H), 1.32 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.24 (s, 9H). ESI(+) =
798.1 (100%), 796.2 (75%), 794.2 (45%) [M+H]+. 質量計算値: 797.4 (100%), 795.4 (
74.3%), 793.4 (44.6%).
4-(4-(トリメチルスタニル)フェニル)ブタンアミド)ヘキサン-2-イル)カル
バモイル)-L-グルタメート(11)
EuK-IPBA.3OtBu(4)(86mg、113μmol)のジオキサン(2
0mL)中の溶液に、(SnMe3)2(92.7mg、283μmol)およびPdC
l2(PPh3)2(8mg、11.3μmol)を加えて、混合物をAr下で90分間
80℃に加熱した。次にそれを室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をC
H2Cl2(25mL)に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し
て、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~100%EtOAc)
により精製した。生成物のEuK-IPBA.SnMe3(11)を透明な油として単離
したが、それは静置すると固化した(18mg;20%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ
7.75 (m, 1H), 7.34 (d, 2H, J=7.4 Hz), 7.13 (d, 2H, J=7.6 Hz), 6.27 (m, 2H), 4.03
(m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.52 (2H), 2.22 (m, 2H), 2.04 (t, 2H, J=7.
4 Hz), 1.85 (m, 1H), 1.76 (五重線, 2H, J = 7.4 Hz), 1.67 (m, 1H), 1.58 (m, 1H),
1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 27H), 1.32 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.24 (s, 9H). ESI(+) =
798.1 (100%), 796.2 (75%), 794.2 (45%) [M+H]+. 質量計算値: 797.4 (100%), 795.4 (
74.3%), 793.4 (44.6%).
ジ-tert-ブチル(((S)-1-(tert-ブトキシ)-1-オキソ-5-(
4-(4-(トリメチルスタニル)フェニル)ブタンアミド)ペンタン-2-イル)カル
バモイル)-L-グルタメート(12)
EuO-IPBA.3OtBu(5)(74mg、9.9μmol)のジオキサン(3
mL)中の溶液に、(SnMe3)2(52μL、25.0μmol)およびPdCl2
(PPh3)2(7mg、10.0μmol)を加えて、生じた混合物を80℃にAr下
で90分間加熱した。反応混合物を、次に室温に冷却して、溶媒を減圧下で濃縮した。粗
残留物をCH2Cl2(20mL)に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧
下で濃縮して、褐色の油を得た。油をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中50%~9
0%のEtOAc)により精製すると、無色の油が単離され、それか白色固体が沈殿した
。油をCH2Cl2に再溶解して、濾過し、減圧下で濃縮してEuO-IPBA.SnM
e3(12)を無色の油として得た(29mg、37%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ
7.80 9m, 1H), 7.37 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 7
.6 Hz), 6.24 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.03 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.52 (
m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.07 (t, 2H, J=8.0 Hz), 1.86 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (
m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (m, 2H), 0.24 (s, 9H). ES
I(+) = 784.4 (100%), 782.4 (70%), 780.3 (40%) [M+H]+. 質量計算値: 783.4 (100%),
781.4 (74.3%), 779.4 (44.6%)
4-(4-(トリメチルスタニル)フェニル)ブタンアミド)ペンタン-2-イル)カル
バモイル)-L-グルタメート(12)
EuO-IPBA.3OtBu(5)(74mg、9.9μmol)のジオキサン(3
mL)中の溶液に、(SnMe3)2(52μL、25.0μmol)およびPdCl2
(PPh3)2(7mg、10.0μmol)を加えて、生じた混合物を80℃にAr下
で90分間加熱した。反応混合物を、次に室温に冷却して、溶媒を減圧下で濃縮した。粗
残留物をCH2Cl2(20mL)に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧
下で濃縮して、褐色の油を得た。油をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中50%~9
0%のEtOAc)により精製すると、無色の油が単離され、それか白色固体が沈殿した
。油をCH2Cl2に再溶解して、濾過し、減圧下で濃縮してEuO-IPBA.SnM
e3(12)を無色の油として得た(29mg、37%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ
7.80 9m, 1H), 7.37 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 7
.6 Hz), 6.24 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.03 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.52 (
m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.07 (t, 2H, J=8.0 Hz), 1.86 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (
m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (m, 2H), 0.24 (s, 9H). ES
I(+) = 784.4 (100%), 782.4 (70%), 780.3 (40%) [M+H]+. 質量計算値: 783.4 (100%),
781.4 (74.3%), 779.4 (44.6%)
ジ-tert-ブチル(((S)-(1-tert-ブトキシ)-1-オキソ-5-(
3-(4-(トリメチルスタニル)フェニル)プロパンアミド)ペンタン-2-イル)カ
ルバモイル)-L-グルタメート(13)
EuO-IPPA.3OtBu(6)(38mg、52μmol)のジオキサン(3m
L)中の溶液に、(SnMe3)2(43mg、130μmol)およびPdCl2(P
Ph3)2(3.7mg、5.2μmol)を加えて、反応混合物を80℃に100分間
Ar下で加熱した。次に反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗残留
物をCH2Cl2(12mL)に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で
濃縮すると褐色の油が生じた。油をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中50%のEt
OAc)により精製して、EuO-IPPA.SnMe3(13)を無色の油として得、
それは静置すると固化した(15mg;38%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d
, 2H, J=7.9 Hz), 7.20 (dd, 2H, J1=12.8 Hz, J2=4.9 Hz), 6.24 (t, 1H, J=5.5 Hz), 5
.27 (d, 2H, J=8.1 Hz), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.94 (t, 2
H, J=7.9 Hz), 2.48 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.85 (m, 1H),
1.74 (m, 1H), 1.59-1.46 (m, 3H), 1.45 (s, 18H), 1.44 (s, 9H), 0.27 (s, 9H). ESI(
+) = 770.3 (100%), 768.2 (75%), 766.4 (50%) [M+H]+. 質量計算値: 769.3 (100%), 76
7.3 (74.3%), 765.3 (44.6%)
3-(4-(トリメチルスタニル)フェニル)プロパンアミド)ペンタン-2-イル)カ
ルバモイル)-L-グルタメート(13)
EuO-IPPA.3OtBu(6)(38mg、52μmol)のジオキサン(3m
L)中の溶液に、(SnMe3)2(43mg、130μmol)およびPdCl2(P
Ph3)2(3.7mg、5.2μmol)を加えて、反応混合物を80℃に100分間
Ar下で加熱した。次に反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗残留
物をCH2Cl2(12mL)に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で
濃縮すると褐色の油が生じた。油をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中50%のEt
OAc)により精製して、EuO-IPPA.SnMe3(13)を無色の油として得、
それは静置すると固化した(15mg;38%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d
, 2H, J=7.9 Hz), 7.20 (dd, 2H, J1=12.8 Hz, J2=4.9 Hz), 6.24 (t, 1H, J=5.5 Hz), 5
.27 (d, 2H, J=8.1 Hz), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.94 (t, 2
H, J=7.9 Hz), 2.48 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.85 (m, 1H),
1.74 (m, 1H), 1.59-1.46 (m, 3H), 1.45 (s, 18H), 1.44 (s, 9H), 0.27 (s, 9H). ESI(
+) = 770.3 (100%), 768.2 (75%), 766.4 (50%) [M+H]+. 質量計算値: 769.3 (100%), 76
7.3 (74.3%), 765.3 (44.6%)
ジ-tert-ブチル(((S)-1-tert-ブトキシ)-1-オキソ-5-(2
-(4-(トリメチルスタニル)フェニル)アセトアミド)ペンタン-2-イル)カルバ
モイル)-L-グルタメート(14)
EuO-IPAA.3OtBu(7)(22mg、31μmol)を、ジオキサン(5
mL)に溶解した。(SnMe3)2(16μL、77μmol)およびPdCl2(P
Ph3)2(2.2mg、5.1μmol)を順次加えて、反応混合物を80℃に3時間
Ar下で加熱した。それを次に室温に冷却してセライトを通して濾過した。セライトをジ
オキサン(6mL)およびCH2Cl2(5mL)で洗浄した。合わせた有機分画を減圧
下で濃縮すると、青白い油が生じた。油をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~
90%EtOAC)により精製して、生成物を捕集して凍結乾燥して、EuO-IPAA
.SnMe3(14)を白色固体として得た(8mg;35%)。1H NMR (500 MHz, CDC
l3) δ 8.06 (t, 1H, J=5.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.21 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6
.31 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.26 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.04 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.31
(s, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.63 (m, 1
H), 1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 0.25 (s, 9H). ESI(+)
= 756.2 (100%), 754.3 (70%), 752.4 (45%) [M+H]+. 質量計算値: 755.3 (100%), 753.
3 (74.3%), 751.3 (44.6%)
-(4-(トリメチルスタニル)フェニル)アセトアミド)ペンタン-2-イル)カルバ
モイル)-L-グルタメート(14)
EuO-IPAA.3OtBu(7)(22mg、31μmol)を、ジオキサン(5
mL)に溶解した。(SnMe3)2(16μL、77μmol)およびPdCl2(P
Ph3)2(2.2mg、5.1μmol)を順次加えて、反応混合物を80℃に3時間
Ar下で加熱した。それを次に室温に冷却してセライトを通して濾過した。セライトをジ
オキサン(6mL)およびCH2Cl2(5mL)で洗浄した。合わせた有機分画を減圧
下で濃縮すると、青白い油が生じた。油をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~
90%EtOAC)により精製して、生成物を捕集して凍結乾燥して、EuO-IPAA
.SnMe3(14)を白色固体として得た(8mg;35%)。1H NMR (500 MHz, CDC
l3) δ 8.06 (t, 1H, J=5.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.21 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6
.31 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.26 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.04 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.31
(s, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.63 (m, 1
H), 1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 0.25 (s, 9H). ESI(+)
= 756.2 (100%), 754.3 (70%), 752.4 (45%) [M+H]+. 質量計算値: 755.3 (100%), 753.
3 (74.3%), 751.3 (44.6%)
テトラ-tert-ブチル(3S,7S,12S)-5,10,18-トリオキソ-2
1-(4-(トリメチルスタニル)フェニル)-4,6,11,17-テトラアザヘニコ
サン-1,3,7,12-テトラカルボキシレート(15)
EuEKIPBA.4OtBu(8)(25mg、26μmol)およびPdCl2(
PPh3)2(2.1mg、3.0μmol)をジオキサン(3mL)に溶解して室温で
Ar下に攪拌した。次に(SnMe3)2(25mg、75μmol)を加えて、反応混
合物を80℃に加熱してAr下で90分間攪拌した。反応混合物を次に室温に冷却して減
圧下で濃縮した。粗残留物をCH2Cl2(5mL)に溶解して、セライトを通して濾過
した。濾液を濃縮して残留物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中50%~100%
EtOAc)により精製して、EuEK-IPBA.SnMe3(15)を透明な油とし
て単離したが(19mg;73%)、それは0℃で静置すると固化した。1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 7.40 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.16 (dd, 2H, J1=12
.7 Hz, J2=4.9 Hz), 5.90 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.75 (t, 1H, J=5.5 Hz), 5.25 (d, 1H,
J=9.0 Hz), 4.46 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.62 (t, 2H,
J=7.6 Hz), 2.33 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.28 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 5H), 2.04 (m, 1H)
, 2.00-1.91 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.4
5 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (m, 2H), 0.27 (s, 9H). ESI(+) = 983.8 (100%), 981.
8 (75%), 984.9 (50%) [M+H]+. 質量計算値: 982.5 (100%), 980.5 (74.3%) 983.5 (49.8
%)
1-(4-(トリメチルスタニル)フェニル)-4,6,11,17-テトラアザヘニコ
サン-1,3,7,12-テトラカルボキシレート(15)
EuEKIPBA.4OtBu(8)(25mg、26μmol)およびPdCl2(
PPh3)2(2.1mg、3.0μmol)をジオキサン(3mL)に溶解して室温で
Ar下に攪拌した。次に(SnMe3)2(25mg、75μmol)を加えて、反応混
合物を80℃に加熱してAr下で90分間攪拌した。反応混合物を次に室温に冷却して減
圧下で濃縮した。粗残留物をCH2Cl2(5mL)に溶解して、セライトを通して濾過
した。濾液を濃縮して残留物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中50%~100%
EtOAc)により精製して、EuEK-IPBA.SnMe3(15)を透明な油とし
て単離したが(19mg;73%)、それは0℃で静置すると固化した。1H NMR (500 MH
z, CDCl3) δ 7.40 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.16 (dd, 2H, J1=12
.7 Hz, J2=4.9 Hz), 5.90 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.75 (t, 1H, J=5.5 Hz), 5.25 (d, 1H,
J=9.0 Hz), 4.46 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.62 (t, 2H,
J=7.6 Hz), 2.33 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.28 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 5H), 2.04 (m, 1H)
, 2.00-1.91 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.4
5 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (m, 2H), 0.27 (s, 9H). ESI(+) = 983.8 (100%), 981.
8 (75%), 984.9 (50%) [M+H]+. 質量計算値: 982.5 (100%), 980.5 (74.3%) 983.5 (49.8
%)
ジ-tert-ブチル(((S)-1-(tert-ブトキシ)-1-オキソ-6-(
3-(4-(トリメチルスタニル)フェニル)プロパンアミド)ヘキサン-2-イル)カ
ルバモイル)-L-グルタメート(16)
EuK-IPPA.3OtBu(9)(59mg、79μmol)のジオキサン(20
mL)中の溶液に、(SnMe3)2(65mg、198μmol)およびPdCl2(
PPh3)2(5.6mg、7.9μmol)を加えて、混合物を80℃にAr下で90
分間加熱した。次にそれを室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をCH2
Cl2(25mL)に溶解しておよびセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し
て、粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~100%のEtOA
c)により精製した。生成物のEuK-IPPA.SnMe3(16)を透明な油として
単離したが、それは静置すると固化した(51mg;82%)。1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ 7.82 (m, 1H), 7.39 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.17 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.33 (d, 1H, J
=5.9 Hz), 6.27 (d, 1H, J=6.1 Hz), 4.06 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.79
(t, 2H, J=7.7 Hz), 2.34 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.24 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.69 (m,
1H), 1.58 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.41 (s, 27H), 1.34 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.2
5 (s, 9H). (ESI(+) = 784.2 (100%), 782.2 (75%), 780.3 (45%) [M+H]+. 質量計算値:
783.4 (100%), 781.4 (74.3%), 779.4 (44.6%).
3-(4-(トリメチルスタニル)フェニル)プロパンアミド)ヘキサン-2-イル)カ
ルバモイル)-L-グルタメート(16)
EuK-IPPA.3OtBu(9)(59mg、79μmol)のジオキサン(20
mL)中の溶液に、(SnMe3)2(65mg、198μmol)およびPdCl2(
PPh3)2(5.6mg、7.9μmol)を加えて、混合物を80℃にAr下で90
分間加熱した。次にそれを室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をCH2
Cl2(25mL)に溶解しておよびセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し
て、粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~100%のEtOA
c)により精製した。生成物のEuK-IPPA.SnMe3(16)を透明な油として
単離したが、それは静置すると固化した(51mg;82%)。1H NMR (500 MHz, DMSO)
δ 7.82 (m, 1H), 7.39 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.17 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.33 (d, 1H, J
=5.9 Hz), 6.27 (d, 1H, J=6.1 Hz), 4.06 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.79
(t, 2H, J=7.7 Hz), 2.34 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.24 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.69 (m,
1H), 1.58 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.41 (s, 27H), 1.34 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.2
5 (s, 9H). (ESI(+) = 784.2 (100%), 782.2 (75%), 780.3 (45%) [M+H]+. 質量計算値:
783.4 (100%), 781.4 (74.3%), 779.4 (44.6%).
ジ-tert-ブチル(((S)-1-(tert-ブトキシ)-1-オキソ-6-(
2-(4-(トリメチルスタニル)フェニル)アセトアミド)ヘキサン-2-イル)カル
バモイル)-L-グルタメート(17)
EuK-IPAA.3OtBu(10)(70mg、96μmol)のジオキサン(2
0mL)中の溶液に、(SnMe3)2(78mg、239μmol)およびPdCl2
(PPh3)2(6.7mg、9.6μmol)を加えて、混合物を80℃にAr下で9
0分間加熱した。次にそれを室温に冷却して溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をCH2
Cl2(25mL)に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、
粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~100%EtOAc)によ
り精製した。生成物のEuK-IPAA.SnMe3(17)を透明な油として単離した
が、それは静置すると固化した(50mg;69%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.4
1 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.23 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.39 (m, 1H), 5.70 (d, 1H, J=8.3 Hz
), 5.55 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.32 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.51 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3
.21 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.66 (m, 1H
), 1.49 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (m
, 2H), 0.24 (s, 9H). ESI(+) = 770.1 (100%), 768.2 (75%), 766.0 (45%) [M+H]+. 質
量計算値: 769.3 (100%), 767.3 (74.3%), 765.3 (44.6%).
2-(4-(トリメチルスタニル)フェニル)アセトアミド)ヘキサン-2-イル)カル
バモイル)-L-グルタメート(17)
EuK-IPAA.3OtBu(10)(70mg、96μmol)のジオキサン(2
0mL)中の溶液に、(SnMe3)2(78mg、239μmol)およびPdCl2
(PPh3)2(6.7mg、9.6μmol)を加えて、混合物を80℃にAr下で9
0分間加熱した。次にそれを室温に冷却して溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をCH2
Cl2(25mL)に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、
粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~100%EtOAc)によ
り精製した。生成物のEuK-IPAA.SnMe3(17)を透明な油として単離した
が、それは静置すると固化した(50mg;69%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.4
1 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.23 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.39 (m, 1H), 5.70 (d, 1H, J=8.3 Hz
), 5.55 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.32 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.51 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3
.21 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.66 (m, 1H
), 1.49 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (m
, 2H), 0.24 (s, 9H). ESI(+) = 770.1 (100%), 768.2 (75%), 766.0 (45%) [M+H]+. 質
量計算値: 769.3 (100%), 767.3 (74.3%), 765.3 (44.6%).
例示的化合物の放射性合成。ある例示的な本発明の技術の化合物について代表的合成ス
キームを下のスキーム2で提示する。
キームを下のスキーム2で提示する。
har-Oromieh A,Armor T,ら Radiation dosime
try and first therapy results with a 124
I/131I-labeled small molecule(MIP-1095)t
argeting PSMA for prostate cancer therap
y.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2014;41:128
0~1292ページに記載されたプロトコルの改変版に従って実施した。有機スズ前駆体
(例えば、化合物11~17のいずれか1つ)のEtOH中の100μLの250μg/
mL溶液を、30~60μLのNaOH水溶液中に74~740MBq(2~20mCi
)のNa124IまたはNa131Iを含有するバイアルに加えた。15%v/vのH2
O2/AcOH溶液を調製して、50μLを直ちに反応バイアルに移した。反応液を20
秒間混合して5分間室温で静置した。それを次に3mLのH2Oで希釈して、予め活性化
されたSOLA(商標)カートリッジ(Thermo Scientific)を通した
。カートリッジをH2O(3mL)で洗浄して、空気で乾燥した。放射性標識した中間体
を第2のバイアル中に1mLの4M HCl/ジオキサン溶液を用いて溶出した。反応液
を20秒間混合して40分間静置した。次にそれをH2O(9mL)で希釈して、予め活
性化された結合Elut Plexa(商標)カートリッジ(Agilent Tech
nologies,Inc.)を通した。カートリッジを5mLの20%v/vEtOH
/H2O溶液で洗浄して、空気で乾燥した。放射性標識された生成物をDMSO(100
~300μL)で溶出した。
放射化学的収率、放射化学的純度、および特異的活性を下の表1で示すが、ここで、R
CY=放射化学的収率、RCP=放射化学的純度、およびS.A.=特異的活性である。
CY=放射化学的収率、RCP=放射化学的純度、およびS.A.=特異的活性である。
放射化学的収率は、全ての化合物試験で、43~72%の範囲であり、放射化学的純度
は90%を超えた。例えば、131I-RPS-027は、その有機スズ前駆体から49
.5%の放射化学的収率で調製された。特異的活性は、出発時の124Iまたは131I
活性によって2~10GBq/μmolに変化した。脱保護ステップは、時間に敏感であ
ることが証明された:40分未満の反応時間、不完全な脱保護が観察されたが、一方、4
5分を超える反応時間では、固体相抽出による精製中に除去することができない未同定の
不純物の形成が生じた。131Iの代わりに124Iが使用された場合に、標識収率に有
意の差は観察されなかった。131I-RPS-001(本明細書の別の箇所では131
I-MIP-1095とも記載される)の構造を下に示す。
代表的生物学的アッセイ
HSA親和性の決定。HSAをHPLC-規格シリカに、前に記載されたシッフ塩基法
により固定化して、10mm×2.1mm(内径)のマイクロカラム中に充填した。各々
参照により本明細書に組み込まれる、Chen J,Hage DS.Quantita
tive studies of allosteric effects by bi
ointeraction chromatography:analysis of
protein binding for low-solubility drugs
.Anal Chem.2006:78:2672~2683ページ、および Mats
uda R,Anguizola J,Hoy KS,Hage DS.Analysi
s of drug-protein interactions by high-p
erformance affinity chromatography:inter
actions of sulfonyl urea drugs with norm
al and glycated human serum albumin.Meth
ods Mol Biol.2015;1286:255~277ページを参照されたい
。これらのカラムのタンパク質含有率は、1グラムシリカ当たり約60mgHSAであっ
た。参照により本明細書に組み込まれる、Zheng X,Podariu M,Bi
C,Hage DS.Development of enhanced capaci
ty affinity microcolumn by using a hybri
d of protein cross-linking/modification
and immobilization.J.Chromatogr A.2015;1
400:82~90ページを参照されたい。対照のマイクロカラムは、同じ様式で調製し
たが、固定化ステップ中にHSAは添加しなかった。0.067Mリン酸カリウム緩衝液
(pH7.4)中に約50μMの化合物を含有した5μLの試料を注入することにより、
各化合物のための保持因子を、HSAマイクロカラムおよび対照カラムの両方で測定した
。移動相としてリン酸緩衝液を使用して、全ての試料を、3連、室温1.0mL/分で注
入した。同様な注入を硝酸ナトリウムを含有する試料を用いて行い、それを空隙体積のマ
ーカーとして使用した。注入された化合物の溶出を吸光度検出によりモニターした。ワー
ファリンおよびL-トリプトファン(すなわち、HSAのSudlow部位IおよびII
のためのプローブ)を用いて行われた注入に基づく、カラム中の活性HSAの推定された
含有率に加えて、対照カラムにおける任意の観察された保持について補正した後、各化合
物についてHSAとの解離定数(Kd)を測定された保持因子を使用することにより推定
した。参照により本明細書に組み込まれる、Chen J,Hage DS.Anal
Chem.2006:78:2672-2683 (前記)およびJoseph KS,
Hage DS.The effects of glycation on the
binding of human serum albumin to warfar
in and L-tryptophan.J Pharm Biomed Anal.
2010;53:811~818ページを参照されたい。Kd値の推定された精度は±2
~14%であった。
HSA親和性の決定。HSAをHPLC-規格シリカに、前に記載されたシッフ塩基法
により固定化して、10mm×2.1mm(内径)のマイクロカラム中に充填した。各々
参照により本明細書に組み込まれる、Chen J,Hage DS.Quantita
tive studies of allosteric effects by bi
ointeraction chromatography:analysis of
protein binding for low-solubility drugs
.Anal Chem.2006:78:2672~2683ページ、および Mats
uda R,Anguizola J,Hoy KS,Hage DS.Analysi
s of drug-protein interactions by high-p
erformance affinity chromatography:inter
actions of sulfonyl urea drugs with norm
al and glycated human serum albumin.Meth
ods Mol Biol.2015;1286:255~277ページを参照されたい
。これらのカラムのタンパク質含有率は、1グラムシリカ当たり約60mgHSAであっ
た。参照により本明細書に組み込まれる、Zheng X,Podariu M,Bi
C,Hage DS.Development of enhanced capaci
ty affinity microcolumn by using a hybri
d of protein cross-linking/modification
and immobilization.J.Chromatogr A.2015;1
400:82~90ページを参照されたい。対照のマイクロカラムは、同じ様式で調製し
たが、固定化ステップ中にHSAは添加しなかった。0.067Mリン酸カリウム緩衝液
(pH7.4)中に約50μMの化合物を含有した5μLの試料を注入することにより、
各化合物のための保持因子を、HSAマイクロカラムおよび対照カラムの両方で測定した
。移動相としてリン酸緩衝液を使用して、全ての試料を、3連、室温1.0mL/分で注
入した。同様な注入を硝酸ナトリウムを含有する試料を用いて行い、それを空隙体積のマ
ーカーとして使用した。注入された化合物の溶出を吸光度検出によりモニターした。ワー
ファリンおよびL-トリプトファン(すなわち、HSAのSudlow部位IおよびII
のためのプローブ)を用いて行われた注入に基づく、カラム中の活性HSAの推定された
含有率に加えて、対照カラムにおける任意の観察された保持について補正した後、各化合
物についてHSAとの解離定数(Kd)を測定された保持因子を使用することにより推定
した。参照により本明細書に組み込まれる、Chen J,Hage DS.Anal
Chem.2006:78:2672-2683 (前記)およびJoseph KS,
Hage DS.The effects of glycation on the
binding of human serum albumin to warfar
in and L-tryptophan.J Pharm Biomed Anal.
2010;53:811~818ページを参照されたい。Kd値の推定された精度は±2
~14%であった。
細胞培養。PSMAを発現しているヒト前立腺癌細胞系統、LNCaPは、特に断りの
ない限り、American Type Culture Collection.Ce
llから得て、培養の供給はInvitrogenからであった。LNCaP細胞は、加
湿されたインキュベーター中37℃/5%CO2で、10%ウシ胎児血清(Hyclon
e)、4mMのL-グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、10mMのN-2-ヒ
ドロキシエチルピペラジン-N-2-エタンスルホン酸(HEPES)、2.5mg/m
LのD-グルコース、および50μg/mLのゲンタマイシンを補充されたRPMI-1
640培地中で維持した。細胞を、それらを0.25%トリプシン/エチレンジアミンテ
トラ酢酸(EDTA)でインキュベートすることにより、継代のため、または12-ウェ
ルのアッセイプレートに移すために、フラスコから取り出した。
ない限り、American Type Culture Collection.Ce
llから得て、培養の供給はInvitrogenからであった。LNCaP細胞は、加
湿されたインキュベーター中37℃/5%CO2で、10%ウシ胎児血清(Hyclon
e)、4mMのL-グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、10mMのN-2-ヒ
ドロキシエチルピペラジン-N-2-エタンスルホン酸(HEPES)、2.5mg/m
LのD-グルコース、および50μg/mLのゲンタマイシンを補充されたRPMI-1
640培地中で維持した。細胞を、それらを0.25%トリプシン/エチレンジアミンテ
トラ酢酸(EDTA)でインキュベートすることにより、継代のため、または12-ウェ
ルのアッセイプレートに移すために、フラスコから取り出した。
インビトロにおけるIC50の決定。非放射性ヨウ素含有リガンドのIC50値を、参
照により本明細書に組み込まれる、Kelly J,Amor-Coarasa A,N
ikolopoulou A,ら Synthesis and pre-clinic
al evaluation of a new class of high-aff
inity 18F-labeled PSMA ligands for detec
tion of prostate cancer by PET imaging.E
ur J Nucl Med Mol Imaging.2017;44,647~66
1ページに記載されたプロトコルに従って、LNCaP細胞にあるPSMAに対する結合
について、99mTc-((7S,12S,16S)-1-(1-(カルボキシメチル)
-1H-イミダゾール-2-イル)-2-((1-(カルボキシメチル)-1H-イミダ
ゾール-2-イル)メチル)-9,14-ジオキソ-2,8,13,15-テトラアザオ
クタデカン-7,12,16,18-テトラカルボン酸テクネチウムトリカルボニル複合
体)(99mTc-MIP-1427)に対する多濃度競合結合アッセイでスクリーニン
グすることにより決定した。簡単に説明すると、LNCaP細胞をプレートで48時間培
養した後、0.25%ウシ血清アルブミンを補充されたRPMI-1640培地中で、約
5×105細胞/ウェルの密度を達成する実験を行った(3連で)。細胞を、1nMの9
9mTc-MIP-1427と、無血清RPMI-1640培地中で、0.1~10,0
00nMの試験化合物を存在させて、1時間インキュベートした。次に、放射性インキュ
ベーション培地をピペットにより取り出して、1mLの氷冷HEPES緩衝液を使用して
細胞を2回洗浄した。細胞をプレートから収穫して、PackardのCobra II
ガンマカウンターを使用して、放射能を計数するためにチューブに移した。IC50値を
、GraphPadのPrismソフトウェアを使用して非線形回帰により決定した。
照により本明細書に組み込まれる、Kelly J,Amor-Coarasa A,N
ikolopoulou A,ら Synthesis and pre-clinic
al evaluation of a new class of high-aff
inity 18F-labeled PSMA ligands for detec
tion of prostate cancer by PET imaging.E
ur J Nucl Med Mol Imaging.2017;44,647~66
1ページに記載されたプロトコルに従って、LNCaP細胞にあるPSMAに対する結合
について、99mTc-((7S,12S,16S)-1-(1-(カルボキシメチル)
-1H-イミダゾール-2-イル)-2-((1-(カルボキシメチル)-1H-イミダ
ゾール-2-イル)メチル)-9,14-ジオキソ-2,8,13,15-テトラアザオ
クタデカン-7,12,16,18-テトラカルボン酸テクネチウムトリカルボニル複合
体)(99mTc-MIP-1427)に対する多濃度競合結合アッセイでスクリーニン
グすることにより決定した。簡単に説明すると、LNCaP細胞をプレートで48時間培
養した後、0.25%ウシ血清アルブミンを補充されたRPMI-1640培地中で、約
5×105細胞/ウェルの密度を達成する実験を行った(3連で)。細胞を、1nMの9
9mTc-MIP-1427と、無血清RPMI-1640培地中で、0.1~10,0
00nMの試験化合物を存在させて、1時間インキュベートした。次に、放射性インキュ
ベーション培地をピペットにより取り出して、1mLの氷冷HEPES緩衝液を使用して
細胞を2回洗浄した。細胞をプレートから収穫して、PackardのCobra II
ガンマカウンターを使用して、放射能を計数するためにチューブに移した。IC50値を
、GraphPadのPrismソフトウェアを使用して非線形回帰により決定した。
異種移植されたマウスの接種。全ての動物研究は、Institutional An
imal Care and Use Committee of Weill Cor
nell Medicineにより承認されて、Humane Care and Us
e of Laboratory Animals.に関するUSPHS Policy
により示された指針に従って企画された。動物は、承認された施設に、12時間の明/暗
サイクルで標準条件下に収容した。食物および水は、研究の進行中を通じて随意に供給さ
れた。雄インブレッド無胸腺nu/nuマウスをThe Jackson Labora
toryから購入した。マウスに接種するために、LNCaP細胞をPBS:マトリゲル
(BD Biosciences)の1:1混合物中に4×107細胞/mLで懸濁した
。各マウスの左脾腹に0.25mLの細胞懸濁液を注入した。腫瘍が約200~400m
m3に達したときに、マウスを画像化して、同時に腫瘍が100~400mm3の範囲に
なったときに、体内分布測定を行った。
imal Care and Use Committee of Weill Cor
nell Medicineにより承認されて、Humane Care and Us
e of Laboratory Animals.に関するUSPHS Policy
により示された指針に従って企画された。動物は、承認された施設に、12時間の明/暗
サイクルで標準条件下に収容した。食物および水は、研究の進行中を通じて随意に供給さ
れた。雄インブレッド無胸腺nu/nuマウスをThe Jackson Labora
toryから購入した。マウスに接種するために、LNCaP細胞をPBS:マトリゲル
(BD Biosciences)の1:1混合物中に4×107細胞/mLで懸濁した
。各マウスの左脾腹に0.25mLの細胞懸濁液を注入した。腫瘍が約200~400m
m3に達したときに、マウスを画像化して、同時に腫瘍が100~400mm3の範囲に
なったときに、体内分布測定を行った。
組織分布研究。尾静脈を通して、0.05~0.1mLの体積の2.5%v/vDMS
Oを含有する食塩水溶液を、ボーラス注射(約370kBq(10μCi)/マウス)と
して投与されたLNCaP細胞異種移植を担持する別々の群の雄NCr-nu/nuマウ
スで、131I-標識された化合物の組織分布の定量分析を実施した。動物(n=3~5
/時点)を、注射後の指定された時点に、CO2による窒息により安楽死させた。血液、
心臓、肺、肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、胃、大腸および小腸(内容物を含む)、骨格筋、骨
、および腫瘍を含む組織を、切開し、切除して、濡れたまま秤量して(Sartoriu
sの分析天秤)、Wizardの自動化されたγ-カウンター(Perkin Elme
r)で計数した。1%ID/g標準を組織試料と共に計数した。組織1グラム当たりの注
入された線量をパーセントで表された組織の時間放射能レベル(%ID/g)を決定した
。血液の薬物動態を、データに対する双指数関数の最小自乗回帰の適合を使用する二重区
画系としてモデル化した。回帰方法は、MATLAB R2015b(Math Wor
ks、Natick、マサチューセッツ州)で実行した。
Oを含有する食塩水溶液を、ボーラス注射(約370kBq(10μCi)/マウス)と
して投与されたLNCaP細胞異種移植を担持する別々の群の雄NCr-nu/nuマウ
スで、131I-標識された化合物の組織分布の定量分析を実施した。動物(n=3~5
/時点)を、注射後の指定された時点に、CO2による窒息により安楽死させた。血液、
心臓、肺、肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、胃、大腸および小腸(内容物を含む)、骨格筋、骨
、および腫瘍を含む組織を、切開し、切除して、濡れたまま秤量して(Sartoriu
sの分析天秤)、Wizardの自動化されたγ-カウンター(Perkin Elme
r)で計数した。1%ID/g標準を組織試料と共に計数した。組織1グラム当たりの注
入された線量をパーセントで表された組織の時間放射能レベル(%ID/g)を決定した
。血液の薬物動態を、データに対する双指数関数の最小自乗回帰の適合を使用する二重区
画系としてモデル化した。回帰方法は、MATLAB R2015b(Math Wor
ks、Natick、マサチューセッツ州)で実行した。
画像化研究。LNCaP異種移植腫瘍担持マウス(1種の化合物当たり2匹)に尾静脈
を通して124I-RPS-027の7.03~7.77MBq(190~210μCi
)を、ボーラス注射として静脈内に注射した。124I-RPS-027の特異的活性は
3~10GBq/μmolの範囲であった。マウスを、μPET/CT(Inveon(
商標);Siemens Medical Solutions,Inc.)により、注
射後1時間、3時間、6時間、24時間および48時間に画像化した。合計取得時間は3
0分であり、CT走査は、解剖学的相互位置合わせおよび減衰補正の両方の取得の直前ま
たは直後のいずれかに得た。データを、業者により供給される市販のInveon(商標
)ソフトウェアを使用して再構成した。画像に誘導された腫瘍取り込みを、対象領域(R
OI)を描くことにより推定した。
を通して124I-RPS-027の7.03~7.77MBq(190~210μCi
)を、ボーラス注射として静脈内に注射した。124I-RPS-027の特異的活性は
3~10GBq/μmolの範囲であった。マウスを、μPET/CT(Inveon(
商標);Siemens Medical Solutions,Inc.)により、注
射後1時間、3時間、6時間、24時間および48時間に画像化した。合計取得時間は3
0分であり、CT走査は、解剖学的相互位置合わせおよび減衰補正の両方の取得の直前ま
たは直後のいずれかに得た。データを、業者により供給される市販のInveon(商標
)ソフトウェアを使用して再構成した。画像に誘導された腫瘍取り込みを、対象領域(R
OI)を描くことにより推定した。
本発明の技術の化合物の代表的活性
例示的なインビトロにおける研究結果。
下の表2に、PMSAおよびヒト血清アルブミン(「HSA」)を用いたある例示的化
合物についての親和性の研究結果を示す。
例示的なインビトロにおける研究結果。
下の表2に、PMSAおよびヒト血清アルブミン(「HSA」)を用いたある例示的化
合物についての親和性の研究結果を示す。
PSMAに対する親和性の範囲は、4~40nMであると決定され、化合物の大部分は
10nMと15nMの間でクラスターとなっていた。同じアッセイで、RPS-001(
MIP-1095としても知られている)は、0.3nMのIC50を有することが見出
された。p-(ヨードフェニル)酪酸部分を担持する化合物は、HSAに対して高い親和
性(1~2μM)を有することが見出された。RPS-025は、カラムから溶出させる
ことができず、それが精密なKdの計算を妨げた。RPS-027は、11μMという中
程度の親和性を有したが、RPS-001、RPS-022およびRPS-026は、1
9~26μMの範囲であった。RPS-023(Kd=53.2μM)は、比較的弱い親
和性を有すると決定された。
インビボにおける体内分布およびμPET/CT画像化。
6種のリガンドの体内分布の研究により、アルブミン結合親和性は、マウスで観察され
た異なる薬物動態に著しく寄与することが示された。RPS-001(HSAに対してK
d=20μM)は、血液からの比較的急速なクリアランスを示した(図1A)。初期の腎
臓取り込みは高く(>100%ID/g)、注射後24~96時間であり、腎臓中におけ
る131I-RPS-001活性は、24時間における65.24±22.61%ID/
gから96時間における2.12±2.47%ID/gに一掃された。腫瘍取り込みは高
く、ゆるやかな腫瘍洗い出しが数日にわたって観察され(24時間における19.81±
6.16%ID/g対96時間における10.21±4.30%ID/g)(図1A)、
その結果、腫瘍対腎臓の比は、時間と共に上昇した。PSMAに媒介される低い取り込み
が、注射後24時間に大腸(2.35±1.26%ID/g)および脾臓(2.41±1
.40%ID/g)で観察され、蓄積された活性は、注射後48時間までの腫瘍および腎
臓を除く全組織で無視し得る程度であった。比較的初期の時点における組織取り込みは、
以前報告されたデータ(37)を使用して外挿した。
6種のリガンドの体内分布の研究により、アルブミン結合親和性は、マウスで観察され
た異なる薬物動態に著しく寄与することが示された。RPS-001(HSAに対してK
d=20μM)は、血液からの比較的急速なクリアランスを示した(図1A)。初期の腎
臓取り込みは高く(>100%ID/g)、注射後24~96時間であり、腎臓中におけ
る131I-RPS-001活性は、24時間における65.24±22.61%ID/
gから96時間における2.12±2.47%ID/gに一掃された。腫瘍取り込みは高
く、ゆるやかな腫瘍洗い出しが数日にわたって観察され(24時間における19.81±
6.16%ID/g対96時間における10.21±4.30%ID/g)(図1A)、
その結果、腫瘍対腎臓の比は、時間と共に上昇した。PSMAに媒介される低い取り込み
が、注射後24時間に大腸(2.35±1.26%ID/g)および脾臓(2.41±1
.40%ID/g)で観察され、蓄積された活性は、注射後48時間までの腫瘍および腎
臓を除く全組織で無視し得る程度であった。比較的初期の時点における組織取り込みは、
以前報告されたデータ(37)を使用して外挿した。
血液中における131I-RPS-005の蓄積は(HSAについて、Kd=0.89
μM)、例外的に高く、クリアランスは、96時間の観察範囲にわたって遅延した(図1
B)。注射後24時間に、血液活性は21.35±3.99%ID/gであり、それは9
6時間までに15.57±3.98%ID/gまで低下した。この遅延する血液クリアラ
ンスは、心臓(24時間で4.40±0.74%ID/g)、肺(24時間で8.87±
0.74%ID/g)および肝臓(24時間で3.41±0.56%ID/g)などの組
織で観察される非PSMA媒介取り込みが原因であるようである。腎臓の取り込み(39
.09±2.96%ID/g)は、注射後24時間で131I-RPS-001について
観察されるより低かったが、クリアランスは、それよりも相当遅かった。約10%(24
時間で9.37±1.56%ID/g;96時間で10.82±2.64%ID/g)と
いう比較的低い腫瘍取り込みとの組合せで、これらの薬物動態の結果は全ての時点におけ
る不十分な腫瘍対バックグラウンド比である。
μM)、例外的に高く、クリアランスは、96時間の観察範囲にわたって遅延した(図1
B)。注射後24時間に、血液活性は21.35±3.99%ID/gであり、それは9
6時間までに15.57±3.98%ID/gまで低下した。この遅延する血液クリアラ
ンスは、心臓(24時間で4.40±0.74%ID/g)、肺(24時間で8.87±
0.74%ID/g)および肝臓(24時間で3.41±0.56%ID/g)などの組
織で観察される非PSMA媒介取り込みが原因であるようである。腎臓の取り込み(39
.09±2.96%ID/g)は、注射後24時間で131I-RPS-001について
観察されるより低かったが、クリアランスは、それよりも相当遅かった。約10%(24
時間で9.37±1.56%ID/g;96時間で10.82±2.64%ID/g)と
いう比較的低い腫瘍取り込みとの組合せで、これらの薬物動態の結果は全ての時点におけ
る不十分な腫瘍対バックグラウンド比である。
131I-RPS-005の組織取り込みが、最初の24時間以内にピークに達するよ
うに思われるので、131I-RPS-020(Kd=2.1μM)を初期の時点で同様
に検討した。長期にわたる血液における保持も観察されて、注射後1時間における16.
20±4.68%ID/gという初期蓄積は、48時間で12.71±1.55%ID/
gまでしか減少しなかった(図2)。このことは、高い標的外取り込みと関連して、最も
注目すべきは、肺(注射後1時間で6.12±0.95%ID/g)および腎臓(1時間
で16.21±0.97%ID/g)における取り込みである。活性は、腎臓で蓄積され
続き、注射後24時間で22.26±2.48%ID/gにピークに達した。腫瘍による
取り込み(4.81±1.27%ID/g)は、PSMA親和性の比較が予測し得たよう
に、RPS-005について観察されたものより低かったが、それは48時間の過程を通
じて安定に保たれた。
うに思われるので、131I-RPS-020(Kd=2.1μM)を初期の時点で同様
に検討した。長期にわたる血液における保持も観察されて、注射後1時間における16.
20±4.68%ID/gという初期蓄積は、48時間で12.71±1.55%ID/
gまでしか減少しなかった(図2)。このことは、高い標的外取り込みと関連して、最も
注目すべきは、肺(注射後1時間で6.12±0.95%ID/g)および腎臓(1時間
で16.21±0.97%ID/g)における取り込みである。活性は、腎臓で蓄積され
続き、注射後24時間で22.26±2.48%ID/gにピークに達した。腫瘍による
取り込み(4.81±1.27%ID/g)は、PSMA親和性の比較が予測し得たよう
に、RPS-005について観察されたものより低かったが、それは48時間の過程を通
じて安定に保たれた。
対照的に、131I-RPS-022(Kd=22.9μM)は、急速な血液動態を示
して、注射後12時間で早くも、検出される活性は無視し得る程度であった(図3)。か
なりの取り込みが、注射後1時間で肝臓(12.46±1.63%ID/g)および小腸
(13.09±2.98%ID/g)において観察されたが、各器官からのクリアランス
は急速であった。注射後1時間で到達した腎臓取り込み(52.18±5.35%ID/
g)は、24時間までに2.27±1.41%ID/gに一掃されて、後期の時点で有利
な腫瘍対腎臓比および腫瘍対バックグラウンド比に達した。しかしながら、腫瘍取り込み
は、注射後1時間に7.20±0.10%ID/gでピークになり、その後6時間までに
3.35±1.70%ID/gに低下した。
して、注射後12時間で早くも、検出される活性は無視し得る程度であった(図3)。か
なりの取り込みが、注射後1時間で肝臓(12.46±1.63%ID/g)および小腸
(13.09±2.98%ID/g)において観察されたが、各器官からのクリアランス
は急速であった。注射後1時間で到達した腎臓取り込み(52.18±5.35%ID/
g)は、24時間までに2.27±1.41%ID/gに一掃されて、後期の時点で有利
な腫瘍対腎臓比および腫瘍対バックグラウンド比に達した。しかしながら、腫瘍取り込み
は、注射後1時間に7.20±0.10%ID/gでピークになり、その後6時間までに
3.35±1.70%ID/gに低下した。
131I-RPS-027は、検討された時間を通じて有望な体内分布プロファイルを
示した(図4)。注射後1時間における血液中の活性は3.91±0.48%ID/gで
あり、それは24時間までに0.58±0.17%ID/gに低下した。初期取り込みは
、肝臓(6.79±0.70%ID/g;1時間)、小腸(8.01±0.78%ID/
g;1時間)、大腸(8.56±1.67%ID/g;3時間)、脾臓(4.13±1.
37%ID/g;1時間)および心臓(1.30±0.04%ID/g;1時間)でも観
察された。これらの組織からのクリアランスは、血液のクリアランスに対する比率で大き
く低下して、正常器官の活性は、組織取り込みよりもむしろ血液プールの活性に関連する
ことを示唆した。最小活性は、腎臓(15.12±2.82%ID/g)および腫瘍(9
.73±1.01%ID/g)を例外として、注射後12時間までに組織で検出された。
最大腫瘍取り込み(12.41±0.84%ID/g;3時間)は、131I-RPS-
001についてよりも低かったが、腫瘍取り込みは、24時間で8.13±2.03%I
D/gおよび72時間で3.05±1.30%ID/gと高く保たれて、注射後18時間
という初期で優れた腫瘍対バックグラウンド比および腫瘍対腎臓比(>2)をもたらした
。一方、131I-RPS-027の腫瘍取り込みは、検討された全ての時点で131I
-RPS-001についての取り込みのおよそ50%であり、131I-RPS-027
の腎臓濃度は、131I-RPS-001に対する値よりも5倍少なかった。
示した(図4)。注射後1時間における血液中の活性は3.91±0.48%ID/gで
あり、それは24時間までに0.58±0.17%ID/gに低下した。初期取り込みは
、肝臓(6.79±0.70%ID/g;1時間)、小腸(8.01±0.78%ID/
g;1時間)、大腸(8.56±1.67%ID/g;3時間)、脾臓(4.13±1.
37%ID/g;1時間)および心臓(1.30±0.04%ID/g;1時間)でも観
察された。これらの組織からのクリアランスは、血液のクリアランスに対する比率で大き
く低下して、正常器官の活性は、組織取り込みよりもむしろ血液プールの活性に関連する
ことを示唆した。最小活性は、腎臓(15.12±2.82%ID/g)および腫瘍(9
.73±1.01%ID/g)を例外として、注射後12時間までに組織で検出された。
最大腫瘍取り込み(12.41±0.84%ID/g;3時間)は、131I-RPS-
001についてよりも低かったが、腫瘍取り込みは、24時間で8.13±2.03%I
D/gおよび72時間で3.05±1.30%ID/gと高く保たれて、注射後18時間
という初期で優れた腫瘍対バックグラウンド比および腫瘍対腎臓比(>2)をもたらした
。一方、131I-RPS-027の腫瘍取り込みは、検討された全ての時点で131I
-RPS-001についての取り込みのおよそ50%であり、131I-RPS-027
の腎臓濃度は、131I-RPS-001に対する値よりも5倍少なかった。
望ましい薬物動態は、131I-RPS-027についての方がより長い時点で観察さ
れ続けた(図4)。血液中における活性は、注射後48時間まで(0.20±0.06%
ID/g)検出可能のままであったが、腫瘍対バックグラウンド比は、腎臓からの急速な
クリアランス(48時間で1.04±0.65%ID/g)のために、増大し続けた。こ
れらのインビボにおける発見は、124I-RPS-027使用したLNCaP異種移植
マウスのμPET/CT画像化により、視覚的に再現された。腫瘍、腎臓および肝胆道系
における初期取り込みは、1時間で明らかになり(図5)、非標的組織からのクリアラン
スは、注射後24時間および48時間で、高度に特異的に腫瘍を標的とする結果を生じた
。
れ続けた(図4)。血液中における活性は、注射後48時間まで(0.20±0.06%
ID/g)検出可能のままであったが、腫瘍対バックグラウンド比は、腎臓からの急速な
クリアランス(48時間で1.04±0.65%ID/g)のために、増大し続けた。こ
れらのインビボにおける発見は、124I-RPS-027使用したLNCaP異種移植
マウスのμPET/CT画像化により、視覚的に再現された。腫瘍、腎臓および肝胆道系
における初期取り込みは、1時間で明らかになり(図5)、非標的組織からのクリアラン
スは、注射後24時間および48時間で、高度に特異的に腫瘍を標的とする結果を生じた
。
二重結合リガンドの薬物動態学的プロファイルのより高い理解を容易にするために、時
間活性曲線をプロットした。腫瘍、血液および腎臓における取り込みを図6A~6Cにプ
ロットしてある。最高の腫瘍取り込みは、131I-RPS-001について観察され、
腫瘍からの除去の速度は、アルブミンに対する親和性がより低い3種の化合物について同
様である(図6A)。腫瘍における活性のレベルは、アルブミン結合が最高の2種のリガ
ンドで最も定常的であり続けた(図6A)。両方共アルブミンに対する親和性の高い13
1I-RPS-005および131I-RPS-020について、検討された種々の化合
物の中で、血液クリアランスの速度における非常に顕著な差があり、48時間およびそれ
を超える最小の血液クリアランスを示す(図6B)。131I-RPS-001、131
I-RPS-022および131I-RPS-027のクリアランス速度は、アルブミン
に対するそれらの相対親和性を反映して、131I-RPS-022が最も速やかにクリ
アランスされて、131I-RPS-027が最も徐々にクリアランスされる。血液曲線
は、急速な初期分布相とそれに続くより遅い脱離相を示す。このモデルでは、分布相のt
1/2は、131I-RPS-001、131I-RPS-022および131I-RP
S-027について、それぞれ、2.17時間、2.1時間および3.15時間であった
が、脱離相についての対応するt1/2は、20.38時間、17.3時間および21.
66時間であった。比較において、131I-RPS-020の分布および脱離相につい
ての半減期は、それぞれ、3.85時間および3,300時間であった。
間活性曲線をプロットした。腫瘍、血液および腎臓における取り込みを図6A~6Cにプ
ロットしてある。最高の腫瘍取り込みは、131I-RPS-001について観察され、
腫瘍からの除去の速度は、アルブミンに対する親和性がより低い3種の化合物について同
様である(図6A)。腫瘍における活性のレベルは、アルブミン結合が最高の2種のリガ
ンドで最も定常的であり続けた(図6A)。両方共アルブミンに対する親和性の高い13
1I-RPS-005および131I-RPS-020について、検討された種々の化合
物の中で、血液クリアランスの速度における非常に顕著な差があり、48時間およびそれ
を超える最小の血液クリアランスを示す(図6B)。131I-RPS-001、131
I-RPS-022および131I-RPS-027のクリアランス速度は、アルブミン
に対するそれらの相対親和性を反映して、131I-RPS-022が最も速やかにクリ
アランスされて、131I-RPS-027が最も徐々にクリアランスされる。血液曲線
は、急速な初期分布相とそれに続くより遅い脱離相を示す。このモデルでは、分布相のt
1/2は、131I-RPS-001、131I-RPS-022および131I-RP
S-027について、それぞれ、2.17時間、2.1時間および3.15時間であった
が、脱離相についての対応するt1/2は、20.38時間、17.3時間および21.
66時間であった。比較において、131I-RPS-020の分布および脱離相につい
ての半減期は、それぞれ、3.85時間および3,300時間であった。
RPS-027およびRPS-022の絶対腎臓取り込みは、検討した全ての時点で、
RPS-001と比較して劇的に低下した。腎臓クリアランスは、131I-RPS-0
01、131I-RPS-022および131I-RPS-027について、近似的に指
数関数的減衰により記載される(図6C)。対照的に、131I-RPS-005および
131I-020は、長期の保持およびはるかにより平坦なクリアランス曲線を示す。腫
瘍対腎臓(T/K)比および腫瘍対血液(T/B)比を時間の関数として計算した。13
1I-RPS-027のT/K比は、24時間までに約3に達して、時間と共に増大し続
ける(図7A)。比較において、131I-RPS-001のT/K比は注射後約96時
間まで3に達しない。131I-RPS-022のT/K比も急速に増大する、特に比較
的初期の時点で増大しているが(注射後12時間で>1)、これは、腫瘍取り込みによる
よりも、急速な腎臓クリアランスによって推進される。131I-RPS-027の腫瘍
対血液比は、131I-RPS-001より低く(図7B)、増強されたアルブミン結合
を主に反映している。
RPS-001と比較して劇的に低下した。腎臓クリアランスは、131I-RPS-0
01、131I-RPS-022および131I-RPS-027について、近似的に指
数関数的減衰により記載される(図6C)。対照的に、131I-RPS-005および
131I-020は、長期の保持およびはるかにより平坦なクリアランス曲線を示す。腫
瘍対腎臓(T/K)比および腫瘍対血液(T/B)比を時間の関数として計算した。13
1I-RPS-027のT/K比は、24時間までに約3に達して、時間と共に増大し続
ける(図7A)。比較において、131I-RPS-001のT/K比は注射後約96時
間まで3に達しない。131I-RPS-022のT/K比も急速に増大する、特に比較
的初期の時点で増大しているが(注射後12時間で>1)、これは、腫瘍取り込みによる
よりも、急速な腎臓クリアランスによって推進される。131I-RPS-027の腫瘍
対血液比は、131I-RPS-001より低く(図7B)、増強されたアルブミン結合
を主に反映している。
131I-MIP-1095、131I-DCIBzL、および211At-6と比較
して、131I-RPS-027は、注射後1時間から72時間の全ての時点で、かなり
低い腎臓取り込みを示す。131I-MIP-1095、131I-DCIBzL、およ
び 211At-6の それぞれについて、Hillier S,Rubino K,M
aresca K,ら [131I]MIP-1466,a small molecu
le prostate-specific membrane antigen(PS
MA)inhibitor for targeted radiotherapy o
f prostate cancer(PCa).J Nucl Med.2012;5
3(Suppl 1):170,Chen Y,Foss CA,Byun Y,ら R
adiohalogenated prostate-specific membra
ne antigen (PSMA)-based ureas as imaging
agents for prostate cancer.J Med Chem.2
008;51:7933~7943ページ,およびKiess AP,Minn I,V
aidyanathan G,ら (2S)-2-(3-(1-Carboxy-5-(
4-[211At]astatobenzamido)pentyl)ureido)-
pentanedioic acid for PSMA-targeted α-pa
rticle radiopharmaceutical therapy.J Nuc
l Med.2016;57:1569~1575ページを参照されたい(これらの各々
は、参照により本明細書に組み込まれる)。
して、131I-RPS-027は、注射後1時間から72時間の全ての時点で、かなり
低い腎臓取り込みを示す。131I-MIP-1095、131I-DCIBzL、およ
び 211At-6の それぞれについて、Hillier S,Rubino K,M
aresca K,ら [131I]MIP-1466,a small molecu
le prostate-specific membrane antigen(PS
MA)inhibitor for targeted radiotherapy o
f prostate cancer(PCa).J Nucl Med.2012;5
3(Suppl 1):170,Chen Y,Foss CA,Byun Y,ら R
adiohalogenated prostate-specific membra
ne antigen (PSMA)-based ureas as imaging
agents for prostate cancer.J Med Chem.2
008;51:7933~7943ページ,およびKiess AP,Minn I,V
aidyanathan G,ら (2S)-2-(3-(1-Carboxy-5-(
4-[211At]astatobenzamido)pentyl)ureido)-
pentanedioic acid for PSMA-targeted α-pa
rticle radiopharmaceutical therapy.J Nuc
l Med.2016;57:1569~1575ページを参照されたい(これらの各々
は、参照により本明細書に組み込まれる)。
24時間における、131I-MIP-1095(本明細書の別の箇所では131I-
RPS-001と記載される)と131I-RPS-027の間の取り込みの差は20倍
である。患者におけるMIP-1095について報告された線量測定の関係で、131I
-RPS-027のより低い腎臓取り込みは、有意により低い腎臓に吸収された投与量、
および治療的用量に関連するまたは複数の処置サイクルレジメ下における腎毒性の低下し
たリスクを予測させる。その上、131I-RPS-027についての腫瘍対腎臓比は、
注射後18時間で早くも2を超えて、24時間までに3まで上昇し、72時間までに7を
超える。これは、211At-6と比較して有利であり、131I-DCIBzLおよび
211At-6とRPS-027の間の比較の見通しは、アスタチン化が比をさらに増大
させるであろうということを予測する。そういうことで、投与量を制限する、211At
-6の不可逆的腎毒性は、211At-RPS-027によって解決されると期待される
。
RPS-001と記載される)と131I-RPS-027の間の取り込みの差は20倍
である。患者におけるMIP-1095について報告された線量測定の関係で、131I
-RPS-027のより低い腎臓取り込みは、有意により低い腎臓に吸収された投与量、
および治療的用量に関連するまたは複数の処置サイクルレジメ下における腎毒性の低下し
たリスクを予測させる。その上、131I-RPS-027についての腫瘍対腎臓比は、
注射後18時間で早くも2を超えて、24時間までに3まで上昇し、72時間までに7を
超える。これは、211At-6と比較して有利であり、131I-DCIBzLおよび
211At-6とRPS-027の間の比較の見通しは、アスタチン化が比をさらに増大
させるであろうということを予測する。そういうことで、投与量を制限する、211At
-6の不可逆的腎毒性は、211At-RPS-027によって解決されると期待される
。
ある特定の実施形態が例示および記載されているが、当業者は、前述の詳述を読んだ後
で、本明細書で説明した、本発明の技術の化合物または塩、医薬組成物、誘導体、プロド
ラッグ、代謝物、互変異性体またはそれらのラセミ混合物に対する等価物の変化、置換お
よび他のタイプの変更を実行することができる。上で記載された各態様および実施形態は
、任意のまたは全ての他の態様および実施形態に関して開示されるそのような変形または
態様も、それと共に含み、または組み込んでいることができる。
で、本明細書で説明した、本発明の技術の化合物または塩、医薬組成物、誘導体、プロド
ラッグ、代謝物、互変異性体またはそれらのラセミ混合物に対する等価物の変化、置換お
よび他のタイプの変更を実行することができる。上で記載された各態様および実施形態は
、任意のまたは全ての他の態様および実施形態に関して開示されるそのような変形または
態様も、それと共に含み、または組み込んでいることができる。
本発明の技術は、本発明の技術の個々の態様の単なる例示として意図される、本明細書
に記載された特定の態様に関して限定されることもない。当業者には明らかであるように
、本発明の技術の多くの改変および変形が、その精神および範囲から逸脱することなく為
され得る。本明細書で列挙された方法に加えて、前述の記載から、本発明の技術の範囲内
で機能的に等価の方法が、当業者には明らかであろう。そのような改変および変形は、添
付の請求項の範囲内に入ることが意図されている。本発明の技術は、言うまでもなく、特
定の方法、試薬、化合物、組成物、標識された化合物または生物学的システムに限定され
ず、変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用された用語は、特定の態様
を説明する目的だけのものであり、制限されることは意図されないことも理解されるべき
である。したがって、本明細書は、添付の請求項、その中の定義およびそれらの任意の等
価物によってのみ指示された本発明の技術の幅、範囲および精神についての例としてのみ
役立つものと考えられることが意図される。
に記載された特定の態様に関して限定されることもない。当業者には明らかであるように
、本発明の技術の多くの改変および変形が、その精神および範囲から逸脱することなく為
され得る。本明細書で列挙された方法に加えて、前述の記載から、本発明の技術の範囲内
で機能的に等価の方法が、当業者には明らかであろう。そのような改変および変形は、添
付の請求項の範囲内に入ることが意図されている。本発明の技術は、言うまでもなく、特
定の方法、試薬、化合物、組成物、標識された化合物または生物学的システムに限定され
ず、変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用された用語は、特定の態様
を説明する目的だけのものであり、制限されることは意図されないことも理解されるべき
である。したがって、本明細書は、添付の請求項、その中の定義およびそれらの任意の等
価物によってのみ指示された本発明の技術の幅、範囲および精神についての例としてのみ
役立つものと考えられることが意図される。
本明細書で例示として記載された実施形態は、本明細書で特に開示されていない任意の
構成要素(単数または複数)の存在、限定(単数または複数)なしで、適当に実施されて
もよい。したがって、例えば、用語「を含む(comprising)」、「を含む(i
ncluding)」、「含有する(containing)」等は、拡大して読まれる
べきで限定されない。それに加えて、本明細書で使用される用語および表現は、記載の用
語として限定なしで使用されており、示されたおよび記載された特徴の任意の等価物また
はそれらの部分を排除するような用語および表現の使用の意図はないが、種々の改変が特
許請求された技術の可能な範囲内であることが認識されている。それに加えて、語句「か
ら本質的になる」は、特に挙げられたこれらの構成要素および特許請求された技術の基本
的なおよび新規な特性に実質的に影響しない追加の構成要素を含むと理解されるであろう
。語句「からなる」は、特定されていない如何なる構成要素も排除する。
構成要素(単数または複数)の存在、限定(単数または複数)なしで、適当に実施されて
もよい。したがって、例えば、用語「を含む(comprising)」、「を含む(i
ncluding)」、「含有する(containing)」等は、拡大して読まれる
べきで限定されない。それに加えて、本明細書で使用される用語および表現は、記載の用
語として限定なしで使用されており、示されたおよび記載された特徴の任意の等価物また
はそれらの部分を排除するような用語および表現の使用の意図はないが、種々の改変が特
許請求された技術の可能な範囲内であることが認識されている。それに加えて、語句「か
ら本質的になる」は、特に挙げられたこれらの構成要素および特許請求された技術の基本
的なおよび新規な特性に実質的に影響しない追加の構成要素を含むと理解されるであろう
。語句「からなる」は、特定されていない如何なる構成要素も排除する。
それに加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の表現で記載されている場合
、当業者は、開示が、それによりマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはサブグル
ープに関しても記載されていることを認識するであろう。包括的な開示のうちに入る、よ
り狭い種および亜属の集団の各々も、本発明の部分を形成する。これは、本発明の包括的
な記載を含むが、ただし、条件付きであり、すなわち、削除された材料が、本明細書で特
に挙げられているか否かにかかわらず、任意の対象事物を属から除外する否定的限定を有
する。
、当業者は、開示が、それによりマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはサブグル
ープに関しても記載されていることを認識するであろう。包括的な開示のうちに入る、よ
り狭い種および亜属の集団の各々も、本発明の部分を形成する。これは、本発明の包括的
な記載を含むが、ただし、条件付きであり、すなわち、削除された材料が、本明細書で特
に挙げられているか否かにかかわらず、任意の対象事物を属から除外する否定的限定を有
する。
当業者により理解されるように、あらゆる目的に対して、特に書かれた記載を提供する
ことに関して、本明細書で開示された全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびそれ
らの部分範囲の組合せも包含する。任意のリストに挙げられた範囲は、同じ範囲を十分に
記載して、それが少なくとも同等の半分、3分の1、4分の1、5分の1、10分の1、
その他に分割されることを可能にすると容易に認識することができる。制限するものでな
い例として、本明細書で論じられた各範囲は、下部の3分の1、中央の3分の1、および
上部の3分の1等々に容易に分割され得る。やはり当業者により理解されるように、「ま
で」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等の全ての言い回しは、挙げられた数を
含み、上で論じた部分範囲に後で分割され得る範囲を指す。最終的に、当業者により理解
されるように、範囲は各々個々のメンバーを含む。
ことに関して、本明細書で開示された全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびそれ
らの部分範囲の組合せも包含する。任意のリストに挙げられた範囲は、同じ範囲を十分に
記載して、それが少なくとも同等の半分、3分の1、4分の1、5分の1、10分の1、
その他に分割されることを可能にすると容易に認識することができる。制限するものでな
い例として、本明細書で論じられた各範囲は、下部の3分の1、中央の3分の1、および
上部の3分の1等々に容易に分割され得る。やはり当業者により理解されるように、「ま
で」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等の全ての言い回しは、挙げられた数を
含み、上で論じた部分範囲に後で分割され得る範囲を指す。最終的に、当業者により理解
されるように、範囲は各々個々のメンバーを含む。
本明細書で言及された全ての出版物、特許出願、発布された特許、および他の文献(例
えば、定期刊行物、論文および/または教科書)は、あたかも各個の公表、特許出願、発
布された特許、または他の文献が、参照によりその全体で組み込まれると具体的におよび
個々に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれ
るテキストに含有される定義は、それらが本開示における定義と矛盾する程度に応じて除
外される。
えば、定期刊行物、論文および/または教科書)は、あたかも各個の公表、特許出願、発
布された特許、または他の文献が、参照によりその全体で組み込まれると具体的におよび
個々に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれ
るテキストに含有される定義は、それらが本開示における定義と矛盾する程度に応じて除
外される。
本発明の技術は、以下に書かれた段落で挙げられた特徴および特徴の組合せを含むこと
ができるが、これらに限定されず、以下の段落は、添付の請求項の範囲を限定すると、ま
たは全てのそのような特徴が、そのような請求項に必ず含まれなければならないことを義
務づけると解釈されるべきでないことが理解される:
A.式Iの化合物
ができるが、これらに限定されず、以下の段落は、添付の請求項の範囲を限定すると、ま
たは全てのそのような特徴が、そのような請求項に必ず含まれなければならないことを義
務づけると解釈されるべきでないことが理解される:
A.式Iの化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩(式中、
X1は、124I、125I、127I、131I、211At、またはSn(R4)3
であり;
R1、R2、およびR3は、各々独立に、H、メチル、ベンジル、4-メトキシベンジル
、またはtert-ブチルであり;
R4は、出現ごとに独立にアルキル基であり;
nは、1または2であり;
mは、0、1、2、または3である)。
B.R1、R2、およびR3が、各々独立に、Hまたはtert-ブチルである、段落A
の化合物。
C.R4が、出現ごとに独立に、メチル、エチル、プロピル、プロピル、またはブチルで
ある、段落Aまたは段落Bの化合物。
D.nが2である場合、mは2ではない、段落A~Cのいずれか1つの化合物。
E.式Iの化合物が式Iaの化合物である、段落A~Dのいずれか1つの化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩。
F.X1が、124I、125I、131I、または211Atである、段落A~Eのい
ずれか1つの化合物。
G.段落A~Fのいずれか1つの化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
H.PSMAを発現している癌を治療するための医薬組成物であって、癌を治療するため
に有効な量である、有効量の段落Fの化合物を含む組成物。
I.癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非
小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞
癌、または前立腺癌(精巣除去耐性前立腺癌など)である、段落Hの医薬組成物。
J.PSMAを発現している癌を患っている対象に、段落Fの化合物を投与するステップ
を含む方法。
K.有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、段落Jの方法。
L.癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非
小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞
癌、または前立腺癌(精巣除去耐性前立腺癌など)である、段落Jまたは段落Kの方法。
M.化合物を投与するステップが、非経口投与、好ましくは静脈内投与を含む、段落J~
Lのいずれか1つの方法。
N.式IIの化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩(式中、
X2は、124I、125I、127I、131I、211At、またはSn(R8)3
であり;
R5、R6、およびR7は、各々独立にH、メチル、ベンジル、4-メトキシベンジル、
またはtert-ブチルであり;
R8は、出現ごとに独立にアルキル基であり;
W1は、結合または-NH-アルキレン-であり;
pは、0、1、2、または3である)。
O.R5、R6、およびR7は、各々独立にHまたはtert-ブチルである、段落Nの
化合物。
P.R8は、出現ごとに独立に、メチル、エチル、プロピル、プロピル、またはブチルで
ある、段落Nまたは段落Oの化合物。
Q.式IIの化合物が式IIaの化合物である、段落N~Pのいずれか1つの化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩。
R.X1は、124I、125I、131I、または211Atである、段落N~Qのい
ずれか1つの化合物。
S.段落N~Rのいずれか1つの化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
T.PSMAを発現している癌を治療するための医薬組成物であって、癌を治療するため
に有効な量である段落Rの有効量の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物
。
U.癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非
小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞
癌、または前立腺癌(精巣除去耐性前立腺癌など)である、段落Tの医薬組成物。
V.PSMAを発現している癌を患っている対象に、段落Rの化合物を投与するステップ
を含む方法。
W.有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、段落Vの方法。
X.癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非
小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞
癌、または前立腺癌(精巣除去耐性前立腺癌など)である、段落Vまたは段落Wの方法。
Y.化合物を投与するステップが、非経口投与、好ましくは静脈内投与を含む、段落V~
Xのいずれか1つの方法。
Z.前立腺特異的膜抗原(「PSMA」)を提示している腫瘍に対する治療剤の取り込み
を増強する方法であって、
PMSA標的化部分および放射性核種を含むヒト血清アルブミン結合部分を含む第1の
治療剤を、1種または複数の癌腫瘍を有する対象に投与するステップ;
対象中における第1の治療剤の分布を検出するステップ;ならびに
第1の治療剤を改変して第2の治療剤を提供するステップ
を含む方法。
AA.PMSA標的化部分が、グルタメート-尿素-グルタメート部分またはグルタメー
ト-尿素-リシン部分を含む、段落Zの方法。
AB.癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、
非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細
胞癌、または前立腺癌(精巣除去耐性前立腺癌など)である、段落Zまたは段落AAの方
法。
AC.ヒト血清アルブミン結合部分が、124I-置換、125I-置換、131I-置
換、または211At-置換フェニル部分を含む、段落Z~ABのいずれか1つの方法。
AD.ヒト血清アルブミン結合部分が、4-(124I)-置換、4-(125I)-置
換、4-(131I)-置換、または4-(211At)-置換フェニル部分を含む、段
落Z~ACのいずれか1つの方法。
AE.第1の治療剤を改変するステップが、ヒト血清アルブミン結合部分の炭化水素鎖の
延長または短縮するステップを含む、段落Z~ADのいずれか1つの方法。
AF.第1の治療剤を投与するステップが、非経口投与を含む、段落Z~AEのいずれか
1つの方法。
AG.第2の治療剤を1種または複数の癌腫瘍を有する対象に投与するステップ;
対象中における第2の治療剤の分布を検出するステップ;
をさらに含む、段落Z~AFのいずれか1つの方法。
AH.第2の治療剤が、対象の非腫瘍組織との比較で、第1の治療剤よりも高い腫瘍取り
込みを示す、段落AGの方法。
AI.第1の治療剤を改変するステップが、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミ
ン(PEI)、ポリグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリ
ドン、脂肪酸、脂肪酸エステル基、またはそれらの任意の2種以上の組合せを、ヒト血清
アルブミン結合部分にコンジュゲートするステップを含む、段落Z~AHのいずれか1つ
の方法。
AJ.コンジュゲートするステップが、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン(
PEI)、ポリグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン
、脂肪酸、脂肪酸エステル基、またはそれらの任意の2種以上の組合せを、PMSA標的
化部分とヒト血清アルブミン結合部分との間に挿入するステップを含む、段落AIの方法
。
AK.コンジュゲートするステップが、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン(
PEI)、ポリグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン
、脂肪酸、脂肪酸エステル基、またはそれらの任意の2種以上の組合せを、PMSA標的
化部分の遠位にあるヒト血清アルブミン結合部分の位置でコンジュゲートするステップを
含む、段落AIまたは段落AJの方法。
他の実施形態を、以下の請求項で、そのような請求項が権利を与えられる等価物の完全
範囲と共に、規定する。
範囲と共に、規定する。
Claims (35)
- 式Iの化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩(式中、
X1は、124I、125I、127I、131I、211At、またはSn(R4)3
であり;
R1、R2、およびR3は、各々独立に、H、メチル、ベンジル、4-メトキシベンジル
、またはtert-ブチルであり;
R4は、出現ごとに独立にアルキル基であり;
nは、1または2であり;
mは、0、1、2、または3である)。 - R1、R2、およびR3が、各々独立に、Hまたはtert-ブチルである、請求項1
に記載の化合物。 - R4が、出現ごとに独立に、メチル、エチル、プロピル、プロピル、またはブチルであ
る、請求項1に記載の化合物。 - nが2である場合、mは2ではない、請求項1に記載の化合物。
- X1が、124I、125I、131I、または211Atである、請求項1~4のい
ずれか一項に記載の化合物。 - 請求項5に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 前立腺特異的膜抗原(「PSMA」)を発現している癌を治療するための医薬組成物で
あって、有効量の請求項5に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物
。 - 癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小
細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌
、または前立腺癌である、請求項7に記載の医薬組成物。 - 前立腺特異的膜抗原(「PSMA」)を発現している癌を患っている対象に、請求項5
に記載の化合物を投与するステップを含む方法。 - 有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、請求項9に記載の方法。
- 癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小
細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌
、または前立腺癌である、請求項9に記載の方法。 - 前記化合物を投与するステップが非経口投与を含む、請求項9に記載の方法。
- 式IIの化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩(式中、
X2は、124I、125I、127I、131I、211At、またはSn(R8)3
であり;
R5、R6、およびR7は、各々独立に、H、メチル、ベンジル、4-メトキシベンジル
、またはtert-ブチルであり;
R8は、出現ごとに独立にアルキル基であり;
W1は、結合または-NH-アルキレン-であり;
pは、0、1、2、または3である)。 - R5、R6、およびR7が、各々独立に、Hまたはtert-ブチルである、請求項1
3に記載の化合物。 - R8が、出現ごとに独立に、メチル、エチル、プロピル、プロピル、またはブチルであ
る、請求項13に記載の化合物。 - X1が、124I、125I、131I、または211Atである、請求項13~15
のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項16に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 前立腺特異的膜抗原(「PSMA」)を発現している癌を治療するための医薬組成物で
あって、有効量の請求項16に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む組成
物。 - 癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小
細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌
、または前立腺癌である、請求項18に記載の医薬組成物。 - 前立腺特異的膜抗原(「PSMA」)を発現している癌を患っている対象に、請求項1
6に記載の化合物を投与するステップを含む方法。 - 有効量の前記化合物を対象に投与するステップを含む、請求項20に記載の方法。
- 癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小
細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌
、または前立腺癌である、請求項20に記載の方法。 - 前記化合物を投与するステップが非経口投与を含む、請求項20に記載の方法。
- 前立腺特異的膜抗原(「PSMA」)を提示している腫瘍に対する治療剤の取り込みを
増強する方法であって、
PMSA標的化部分および放射性核種を含むヒト血清アルブミン結合部分を含む第1の
治療剤を、1種または複数の癌腫瘍を有する対象に投与するステップ;
対象中における第1の治療剤の分布を検出するステップ;ならびに
第1の治療剤を改変して第2の治療剤を提供するステップ
を含む方法。 - PMSA標的化部分が、グルタメート-尿素-グルタメート部分またはグルタメート-
尿素-リシン部分を含む、請求項24に記載の方法。 - 癌が、神経膠腫、子宮頸癌、外陰部癌、子宮体癌、原発性卵巣癌、転移性卵巣癌、非小
細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸癌、原発性胃腺癌、原発性結腸直腸腺癌、腎細胞癌
、または前立腺癌である、請求項24に記載の方法。 - ヒト血清アルブミン結合部分が、124I-置換、125I-置換、131I-置換、
または211At-置換フェニル部分を含む、請求項24に記載の方法。 - ヒト血清アルブミン結合部分が、4-(124I)-置換、4-(125I)-置換、
4-(131I)-置換、または4-(211At)-置換フェニル部分を含む、請求項
24に記載の方法。 - 第1の治療剤を改変するステップが、ヒト血清アルブミン結合部分の炭化水素鎖を延長
または短縮するステップを含む、請求項24に記載の方法。 - 第1の治療剤を投与するステップが、非経口投与を含む、請求項24に記載の方法。
- 第2の治療剤を1種または複数の癌腫瘍を有する対象に投与するステップ;
対象中における第2の治療剤の分布を検出するステップ
をさらに含む、請求項25~30のいずれか一項に記載の方法。 - 第2の治療剤が、対象の非腫瘍組織との比較で、第1の治療剤よりも高い腫瘍取り込み
を示す、請求項31に記載の方法。 - 第1の治療剤を改変するステップが、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン(
PEI)、ポリグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン
、脂肪酸、脂肪酸エステル基、またはそれらの任意の2種以上の組合せを、ヒト血清アル
ブミン結合部分にコンジュゲートするステップを含む、請求項24に記載の方法。 - コンジュゲートするステップが、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン(PE
I)、ポリグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂
肪酸、脂肪酸エステル基、またはそれらの任意の2種以上の組合せを、PMSA標的化部
分とヒト血清アルブミン結合部分との間に挿入するステップを含む、請求項33に記載の
方法。 - コンジュゲートするステップが、ポリアルカングリコール、ポリエチレンアミン(PE
I)、ポリグリシン、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー、ポリビニルピロリドン、脂
肪酸、脂肪酸エステル基、またはそれらの任意の2種以上の組合せを、PMSA標的化部
分の遠位にあるヒト血清アルブミン結合部分の位置でコンジュゲートするステップを含む
、請求項33に記載の方法。
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