KR20230043239A - 종양 사멸에 영향을 주기 위한 이중 표적화 작제물 - Google Patents

종양 사멸에 영향을 주기 위한 이중 표적화 작제물 Download PDF

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존 더블유. 바비치
제임스 엠. 켈리
알레한드로 아모르-코아라사
샤시칸트 폰나라
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코넬 유니버시티
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Abstract

본 기술은 PSMA를 발현하는 암의 치료에 관련된 화합물, 조성물, 의약 및 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 화학식 I 및 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 본 기술은 전립선암의 치료에서 사용하기에 특히 적합하다.

Description

종양 사멸에 영향을 주기 위한 이중 표적화 작제물{DOUBLE TARGETED CONSTRUCTS TO AFFECT TUMOR KILL}
관련 출원의 상호참조
본 출원은 2016년 6월 23일에 출원된 미국 가특허출원 제62/353,735호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 임의의 모든 목적을 위해 참조로 본 명세서에 포함된다.
분야
본 기술은 전립선 특이적 막 항원("PSMA")을 발현하는 종양의 치료에 관련된 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 기술은 전립선암의 치료에 특히 적합하다.
개요
일 측면에서, 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
[화학식 I]
Figure pat00001
위의 화학식 I에서,
X1는 124I, 125I, 127I, 131I, 211At 또는 Sn(R4)3이고; R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 tert-부틸이고; R4는 각 경우에 독립적으로 알킬 기이고; n은 1 또는 2이고; m은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 측면에서, 하기 화학식 II에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
[화학식 II]
Figure pat00002
위의 화학식 II에서,
X2는 124I, 125I, 127I, 131I, 211At 또는 Sn(R8)3이고; R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 tert-부틸이고; R8은 각 경우에 독립적으로 알킬 기이고; W1은 결합 또는 -NH-알킬렌-이고; p는 0, 1, 2 또는 3이다.
관련 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
유사한 측면에서, 전립선암을 치료하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 화학식 I 또는 II의 화합물의 유효량을 포함한다.
일 측면에서, 전립선암을 앓는 대상체에게 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일 측면에서, 전립선 특이적 막 항원("PSMA")을 제시하는 종양으로의 치료제의 흡수를 향상시키는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 PMSA 표적화 모이어티(moiety) 및 인간 혈청 알부민 결합 모이어티를 포함하는 제1 치료제를 1종 이상의 전립선암을 갖는 대상체에게 투여하고 상기 인간 혈청 알부민 결합 모이어티가 방사성 핵종을 포함하는 단계; 대상체에서 제1 치료제의 분포를 검출하는 단계; 및 제1 치료제를 변형시켜 제2 치료제를 제공하는 단계를 포함한다.
도 1a 내지 1b는 PSMA+ LNCaP 인간 종양 이종이식편을 보유한 수컷 누드 마우스 내의, 24, 48, 72 및 96 h p.i에서의 131I-RPS-001(도 1a)의 생체분포 및 24, 48, 72 및 96 h p.i.에서의 본 기술의 화합물 131I-RPS-005(도 1b)의 생체분포를 제공한다.
도 2는 PSMA+ LNCaP 인간 종양 이종이식편을 보유한 수컷 누드 마우스 내의, 1, 6, 12, 24 및 48 h p.i.에서의 131I-RPS-020의 생체분포를 제공한다.
도 3은 PSMA+ LNCaP 인간 종양 이종이식편을 보유한 수컷 누드 마우스 내의, 1, 6, 12, 24 및 48 h p.i.에서의 131I-RPS-022의 생체분포를 제공한다.
도 4는 PSMA+ LNCaP 인간 종양 이종이식편을 보유한 수컷 누드 마우스 내의, 1, 3, 6, 12, 18, 24, 48 및 72 h p.i.에서의 131I-RPS-027의 생체분포를 제공한다.
도 5는 124I-RPS-027(7.4 MBq, 200 μCi)을 사용한 μPET/CT에 의한 LNCaP 이종이식편 마우스의 μPET/CT 영상화 결과를 제공한다.
도 6a 내지 6c는 생체분포 데이터로부터 도출된 혈액(도 6a), 종양(도 6b) 및 신장(도 6c)에 대한 시간-활성 곡선의 플롯이다.
도 7a 내지 7b는 대표적인 화합물의 종양 전달에서 증진된 알부민-결합의 효과를 추가로 예시하는, 종양 대 혈액(도 7a) 및 종양 대 신장(도 7b)에 대한 상대적인 종양 대 배경 비율을 제공한다.
다양한 측면에서, 본 기술은 PSMA를 발현하는 암의 치료를 위한 화합물 및 방법을 제공하고, 특히 전립선암의 치료에 적합하다. 본원에 제공된 화합물은 개시된 방법에서 유용한 약제학적 조성물 및 의약으로 제형화할 수 있다. 또한, 약제학적 조성물 및 의약의 제조에서의 본 화합물의 용도가 제공된다.
다음 용어들이 하기 정의된 바와 같이 전반에 걸쳐 사용된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 요소들을 기재하는 문맥에서 "하나("a" 및 "an")" 및 "상기(the)"와 같은 단수 관사 및 유사한 언급은 본원에서 달리 지적되지 않거나 또는 문맥에서 명백하게 부인되지 않는 한 단수 및 복수 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 달리 지적되지 않는 한, 본원에서의 값 범위의 열거는 단순히 그 범위에 포함되는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 단축 방법으로서 기능하는 것으로 의도되며, 각각의 개별 값은 마치 본원에 개별적으로 열거되어 있는 것처럼 본 명세서에 통합된다. 본원에 기재된 모든 방법은, 본원에서 달리 지적되지 않거나 또는 문맥에서 명백하게 부인되지 않는 한, 임의의 적절한 순서로 실시할 수 있다. 본원에 제공되는 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "와 같은")의 사용은 실시형태를 더욱 명확하게 하기 위한 것만을 의도하고, 달리 언급하지 않는 한 청구범위에 대해 제한을 제기하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 언어라도 청구되지 않은 요소들을 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 그것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 당업자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있을 경우, 그것이 사용되는 문맥을 고려하여 "약"은 특정 용어의 최대 ±10%를 의미할 것이다.
일반적으로, 수소 또는 H와 같은 특정 원소에 대한 언급은 이러한 원소의 모든 동위원소를 포함하도록 의미된다. 예를 들어, R 기가 수소 또는 H를 포함하도록 정의될 경우, 그것은 중수소 및 삼중수소를 또한 포함한다. 따라서, 삼중수소, 14C, 32P 및 35S와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 본 기술의 범위 내에 있다. 이러한 표지를 본 기술의 화합물로 삽입하기 위한 절차는 본원의 개시내용을 토대로 당업자에게 용이하게 이해될 것이다.
일반적으로, "치환된"은 그 안에 함유된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 비수소 또는 비탄소 원자에 대한 결합으로 대체되어 있는 하기 정의되는 유기 기(예를 들어, 알킬 기)를 의미한다. 치환된 기는 또한 탄소 원자(들) 또는 수소 원자(들)에 대한 하나 이상의 결합이 헤테로원자에 대한 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 하나 이상의 결합으로 대체되어 있는 기를 포함한다. 따라서, 치환된 기는 달리 특정되지 않는 한 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 실시형태에서, 치환된 기는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 6개의 치환체로 치환된다. 치환기의 예에는 할로겐(즉, F, Cl, Br 및 I); 하이드록실; 알콕시, 알켄옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴알콕시 기; 카르보닐(옥소); 카르복실레이트; 에스테르; 우레탄; 옥심; 하이드록실아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; 티올; 설파이드; 설폭사이드; 설폰; 설포닐; 펜타플루오로설파닐(즉, SF5), 설폰아미드; 아민; N-옥사이드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 아미드; 우레아; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 이미드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 이민; 니트로 기; 니트릴(즉, CN); 등이 포함된다.
치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 기와 같은 치환된 환 기는 또한 수소 원자에 대한 결합이 탄소 원자에 대한 결합으로 대체되어 있는 환 및 환 시스템을 포함한다. 따라서, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 기는 또한 하기 정의되는 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐 및 알키닐 기로 치환될 수 있다.
알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 또는 일부 실시형태에서 1 내지 8개, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 직쇄 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸 기와 같은 기가 포함된다. 분지형 알킬 기의 예에는 이소프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 2,2-디메틸프로필 기가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 치환된 알킬 기는 상기 기재한 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있으며, 비제한적으로 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 하이드록시알킬, 티오알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬 등을 포함할 수 있다.
사이클로알킬 기는 환(들) 내에 3 내지 12개의 탄소 원자 또는 일부 실시형태에서 3 내지 10개, 3 내지 8개 또는 3 내지 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 알킬 기를 포함한다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알킬 기에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 기가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 환 구성원을 갖는 반면에, 다른 실시형태에서 환 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 3 내지 6 또는 3 내지 7의 범위이다. 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템은 가교된 사이클로알킬 기와, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 아다만틸, 데칼리닐 등과 같으나 이에 한정되지 않는 융합된 환 둘 다를 포함한다. 치환된 사이클로알킬 기는 상기 정의된 바와 같이 비수소 및 비탄소 기로 1회 이상 치환될 수 있다. 그러나, 치환된 사이클로알킬 기는 또한 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 치환되어 있는 환을 포함한다. 대표적인 치환된 사이클로알킬 기는 일치환되거나 1회 초과 치환될 수 있으며, 예컨대 상기 기재한 것들과 같은 치환체로 치환될 수 있는 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- 또는 2,6-이치환된 사이클로헥실 기일 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
사이클로알킬알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기에 대한 결합으로 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 사이클로알킬알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬알킬 기는 4 내지 16개의 탄소 원자, 4 내지 12개의 탄소 원자 및 전형적으로 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 치환된 사이클로알킬알킬 기는 기의 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬 부분과 사이클로알킬 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 사이클로알킬알킬 기는 일치환된되거나 1회 초과 치환될 수 있으며, 예컨대 상기 기재한 것들과 같은 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
알케닐 기는 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합이 존재한다는 점을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기이다. 알케닐 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알케닐 기는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 전형적으로 2 내지 10개의 탄소 또는 일부 실시형태에서 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알케닐 기는 1개, 2개 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 예에는 특히 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 치환된 알케닐 기는 일치환되거나 1회 초과 치환될 수 있으며, 예컨대 상기 기재한 것들과 같은 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
사이클로알케닐 기는 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기를 포함한다. 사이클로알케닐 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 사이클로알케닐 기는 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합을 가질 수 있지만, 방향족 화합물을 포함하지 않는다. 사이클로알케닐 기는 4 내지 14개의 탄소 원자 또는 일부 실시형태에서 5 내지 14개의 탄소 원자, 5 내지 10개의 탄소 원자 또는 심지어 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알케닐 기의 예에는 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로부타디에닐 및 사이클로펜타디에닐이 포함된다.
사이클로알케닐알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 기에 대한 결합으로 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 사이클로알케닐알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 사이클로알케닐알킬 기는 기의 알킬, 사이클로알케닐 또는 알킬 부분과 사이클로알케닐 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 사이클로알케닐알킬 기는 상기 기재한 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
알키닐 기는 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 삼중 결합이 존재한다는 점을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 알키닐 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알키닐 기는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 전형적으로 2 내지 10개의 탄소 또는 일부 실시형태에서 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알키닐 기는 1개, 2개 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 예에는 특히 -C≡CH, -C≡=CCH3, -CH2C≡CCH3, -C≡CCH2CH(CH2CH3)2가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 치환된 알키닐 기는 일치환되거나 1회 초과 치환될 수 있으며, 예컨대 상기 기재한 것들과 같은 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
아릴 기는 헤테로원자를 함유하지 않는 사이클릭 방향족 탄화수소이다. 아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본원의 아릴 기는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 포함한다. 따라서, 아릴 기는 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 바이페닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐 및 나프틸 기를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 아릴 기는 기의 환 부분에 6 내지 14개의 탄소 및 다른 실시형태에서 6 내지 12개 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸이다. "아릴 기"라는 어구는 융합된 방향족-지방족 환 시스템(예를 들어, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 등)과 같은 융합된 환을 함유하는 기를 포함한다. 대표적인 치환된 아릴 기는 일치환되거나 1회 초과 치환될 수 있다. 예를 들어, 일치환된 아릴 기는 상기 기재한 것들과 같은 치환체로 치환될 수 있는 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸 기를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
아르알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 아릴 기에 대한 결합으로 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 아르알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 아르알킬 기는 7 내지 16개의 탄소 원자, 7 내지 14개의 탄소 원자 또는 7 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 치환된 아르알킬 기는 기의 알킬, 아릴 또는 알킬 부분과 아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬 기는 벤질 및 페네틸 기, 및 4-인다닐에틸과 같은 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬 기를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 치환된 아르알킬 기는 상기 기재한 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴 기는, 3개 이상의 환 구성원을 함유하고 이 중 하나 이상이 N, O 및 S와 같으나 이에 한정되지 않는 헤테로원자인 방향족(헤테로아릴로도 지칭됨) 및 비-방향족 환 화합물을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴 기는 3 내지 16개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환을 포함하는 반면에, 다른 이러한 기는 3 내지 6개, 3 내지 10개, 3 내지 12개 또는 3 내지 14개의 환 구성원을 갖는다. 헤테로사이클릴 기는 예를 들어 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐 기와 같은 방향족, 부분 불포화 및 포화 환 시스템을 포괄한다. "헤테로사이클릴 기"라는 어구는 예를 들어 벤조트리아졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴과 같은 융합된 방향족 및 비-방향족 기를 포함하는 것들을 포함하는 융합된 환 종을 포함한다. 상기 어구는 또한 퀴누클리딜과 같지만 이에 한정되지 않는 헤테로원자를 함유하는 가교된 폴리사이클릭 환 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티안, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 아자인돌릴(피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤조디티이닐, 벤즈옥사티이닐, 벤조티아지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜(아자벤즈이미다졸릴), 트리아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프틸, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트리아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리딜 및 테트라하이드로퀴놀리닐 기를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴 기는 일치환되거나 1회 초과 치환될 수 있고, 예컨대 상기 기재한 것들과 같은 다양한 치환체로 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환되거나 이치환된 피리딜 또는 모르폴리닐 기일 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
헤테로아릴 기는 5개 이상의 환 구성원을 함유하고 상기 구성원 중 하나 이상이 N, O 및 S와 같지만 이에 한정되지 않는 헤테로원자인 방향족 환 화합물이다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴(피롤로피리디닐), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐(아자벤즈이미다졸릴), 피라졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프틸, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 기를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 헤테로아릴 기는 인돌릴 기와 같이 모든 환이 방향족인 융합된 환 화합물을 포함하고 2,3-디하이드로 인돌릴 기와 같이 환들 중 하나만이 방향족인 융합된 환 화합물을 포함한다. "헤테로아릴 기"라는 어구는 융합된 환 화합물을 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로아릴 기는 상기 기재한 것들과 같은 다양한 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기에 대한 결합으로 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 헤테로사이클릴알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 헤테로사이클릴알킬 기는 기의 알킬, 헤테로사이클릴 또는 알킬 부분과 헤테로사이클릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클릴 알킬 기는 모르폴린-4-일-에틸, 푸란-2-일-메틸, 이미다졸-4-일-메틸, 피리딘-3-일-메틸, 테트라하이드로푸란-2-일-에틸 및 인돌-2-일-프로필을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴알킬 기는 상기 기재한 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로아르알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기에 대한 결합으로 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 헤테로아르알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 헤테로아르알킬 기는 기의 알킬, 헤테로아릴 또는 알킬 부분과 헤테로아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로아르알킬 기는 상기 기재한 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
본 기술의 화합물 내에 2개 이상의 부착점(즉, 이가, 삼가 또는 다가)을 갖는 본원에 기재된 기들은 접미사 "엔"의 사용에 의해 지정된다. 예를 들어, 이가 알킬 기는 알킬렌 기이고, 이가 아릴 기는 아릴렌 기이고, 이가 헤테로아릴 기는 이가 헤테로아릴렌 기인 등이다. 본 기술의 화합물에 대한 단일 부착점을 갖는 치환된 기는 "엔" 지정을 사용하여 지칭되지 않는다. 따라서, 예를 들어, 클로로에틸은 본원에서 클로로에틸렌으로서 지칭되지 않는다.
알콕시 기는 수소 원자에 대한 결합이 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기의 탄소 원자에 대한 결합에 의해 대체되어 있는 하이드록실 기(-OH)이다. 알콕시 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 선형 알콕시 기의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시 등이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 분지형 알콕시 기의 예에는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시, 이소헥속시 등이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 사이클로알콕시 기의 예에는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 치환된 알콕시 기는 상기 기재한 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "알카노일" 및 "알카노일옥시"란 용어는 각각이 2 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 -C(O)-알킬 기 및 -O-C(O)-알킬 기를 각각 지칭할 수 있다. 마찬가지로, "아릴오일" 및 "아릴오일옥시"는 -C(O)-아릴 기 및 -O-C(O)-아릴 기를 지칭한다.
"아릴옥시" 및 "아릴알콕시"란 용어는 각각, 산소 원자에 결합된 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기 및 알킬에서 산소 원자에 결합된 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 기를 지칭한다. 예에는 페녹시, 나프틸옥시 및 벤질옥시가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 치환된 아릴옥시 및 아릴알콕시 기는 상기 기재한 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "카르복실레이트"는 -C(O)OH 기를 지칭한다. "보호된 카르복실레이트"란 용어는 -C(O)O-G 기를 지칭하고, 여기서 G는 카르복실레이트 보호기이다. 카르복실레이트 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있다. 카르복실레이트 기 관능성을 위한 보호기의 광범위한 목록은 문헌[Protective Group in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)]에 찾아볼 수 있으며, 보호기는 상기 문헌 안에 제시된 절차를 사용하여 첨가 또는 제거될 수 있고, 상기 문헌은 그 전문이 마치 본원에서 충분히 설명되는 것처럼 임의의 모든 목적을 위해 참고로 인용된다.
본원에서 사용되는 "에스테르"란 용어는 -COOR70을 지칭한다. R70은 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴 기이다.
"아미드"(또는 "아미도")라는 용어는 각각 C-아미드 기 및 N-아미드 기, 즉 -C(O)NR71R72 기 및 -NR71C(O)R72 기를 포함한다. R71 및 R72는 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴 기이다. 따라서, 아미도 기는 카르바모일 기(-C(O)NH2) 및 포름아미드 기(-NHC(O)H)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 아미드는 -NR71C(O)-(C1-5 알킬)이고 기는 "카르보닐아미노"로 명명되고, 다른 것에서 아미드는 -NHC(O)-알킬이고 기는 "알카노일아미노"로 명명된다.
본원에서 사용되는 "니트릴" 또는 "시아노"라는 용어는 -CN 기를 지칭한다.
우레탄 기는 각각 N-우레탄 기 및 O-우레탄 기, 즉, -NR73C(O)OR74 기 및 -OC(O)NR73R74 기를 포함한다. R73 및 R74는 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴 기이다. R73은 또한 H일 수 있다.
본원에서 사용되는 "아민" (또는 "아미노")라는 용어는 -NR75R76 기를 지칭하고, 여기서 R75 및 R76은 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴 기이다. 일부 실시형태에서, 아민은 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 또는 알킬아릴아미노이다. 다른 실시형태에서, 아민은 NH2, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 페닐아미노 또는 벤질아미노이다.
"설폰아미도"라는 용어는 각각 S-설폰아미드 기 및 N-설폰아미드 기, 즉, -SO2NR78R79 기 및 -NR78SO2R79 기를 포함한다. R78 및 R79는 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴 기이다. 따라서, 설폰아미도 기는 설파모일 기(-SO2NH2)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본원의 일부 실시형태에서, 설폰아미도는 -NHSO2-알킬이고 "알킬설포닐아미노" 기로서 지칭된다.
"티올"이라는 용어는 -SH 기를 지칭하는 한편, "설파이드"는 -SR80 기를 포함하고, "설폭사이드"는 -S(O)R81 기를 포함하고, "설폰"은 -SO2R82 기를 포함하고, "설포닐"은 -SO2OR83을 포함한다. R80, R81, R82 및 R83은 각각 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 기이다. 일부 실시형태에서, 설파이드는 알킬티올 기, -S-알킬이다.
"우레아"라는 용어는 -NR84-C(O)-NR85R86 기를 지칭한다. R84, R85 및 R86 기는 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 기이다.
"아미딘"이라는 용어는 -C(NR87)NR88R89 및 -NR87C(NR88)R89를 지칭하고, 여기서 R87, R88 및 R89는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 기이다.
"구아니딘"이라는 용어는 -NR90C(NR91)NR92R93을 지칭하고, 여기서 R90, R91, R92 및 R93은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 기이다.
"엔아민"이라는 용어는 -C(R94)=C(R95)NR96R97 및 -NR94C(R95)=C(R96)R97을 지칭하고, 여기서 R94, R95, R96 및 R97은 각각 독립적으로 수소, 본원에서 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 기이다.
본원에서 사용되는 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 브롬, 염소, 불소 또는 요오드를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 불소이다. 다른 실시형태에서, 할로겐은 염소 또는 브롬이다.
본원에서 사용되는 "하이드록실"이라는 용어는 -OH 또는 이의 이온화된 형태 -O-를 지칭할 수 있다. "하이드록시알킬" 기는 HO-CH2-와 같은 하이드록실-치환된 알킬 기이다.
당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 특히 서면의 기재를 제공하는 측면에서 임의의 모든 목적을 위해, 본원에 개시된 모든 범위는 임의의 모든 가능한 하위범위 및 그 하위범위의 조합을 또한 포괄한다. 임의의 열거된 범위는, 그 동일한 범위가 적어도 동일한 이분 범위, 삼분 범위, 사분 범위, 오분 범위, 십분 범위 등으로 분할될 수 있으며, 그러한 동일 범위를 충분히 기술하는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적 예로서, 본원에서 논의되는 각 범위는 하위 삼분, 중간 삼분 및 상위 삼분 등으로 용이하게 분할될 수 있다. 또한 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, "까지", "적어도", "더 큰", "더 적은" 등과 같은 모든 언어는 언급된 수를 포함하며 상기 논의된 바와 같이 차후에 하위범위로 분할될 수 있는 범위를 의미한다. 마지막으로, 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 범위는 각 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1 내지 3개의 원자를 갖는 기는 1, 2 또는 3개의 원자를 갖는 기를 의미한다. 마찬가지로, 1 내지 5개의 원자를 갖는 기는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 원자를 갖는 기를 의미하는 등이다.
본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 본 기술의 범위 내에 있으며, 바람직한 약리학적 활성을 보유하고 생물학적으로 바람직한 산 또는 염기 부가 염(예를 들어, 염은 과도하게 독성, 알레르기성 또는 자극성이 아니며 생체이용성이다)을 포함한다. 본 기술의 화합물이 예를 들어 아미노 기와 같은 염기성 기를 가질 경우, 무기 산(예컨대, 염산, 붕소화수소산(hydroboric acid), 질산, 황산 및 인산), 유기산(예를 들어, 알기네이트, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 시트르산, 석신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌 설폰산 및 p-톨루엔설폰산) 또는 산성 아미노산(예컨대, 아스파르트산 및 글루탐산)과의 약제학적으로 허용되는 염이 형성될 수 있다. 본 기술의 화합물이 예를 들어 카르복실산 기와 같은 산성 기를 가질 경우, 그것은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속(예를 들어, Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+, Zn2+)과 같은 금속, 암모니아 또는 유기 아민(예를 들어, 디사이클로헥실아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민) 또는 염기성 아미노산(예를 들어, 아르기닌, 라이신 및 오르니틴)과의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 화합물의 단리 및 정제 동안 원 위치에서(in situ)에서 제조할 수 있거나 이의 유리 염기 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리시켜 제조할 수 있다.
당업자는 본 기술의 화합물이 호변이성 현상, 입체형태 이성(conformational isomerism) 현상, 기하이성 현상 및/또는 입체이성 현상을 나타낼 수 있음을 알 것이다. 본 명세서 및 청구범위 내의 화학식 도식이 가능한 호변이성체, 입체형태 이성체, 입체화학 또는 기하 이성체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 본 기술이 본원에 기재된 하나 이상의 이용법을 갖는 화합물의 임의의 호변이성체, 입체형태 이성체, 입체화학 및/또는 기하 이성체 형태뿐만 아니라 이러한 다양한 상이한 형태들의 혼합물을 포괄한다는 것이 이해되어야 한다.
"호변이성체"는 서로 평형 상태인 화합물의 이성체 형태를 지칭한다. 이성체 형태의 존재 및 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라질 것이며, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 용액 또는 수용액 중에 있는지에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액 중에서, 퀴나졸리논은 서로의 호변이성체로서 지칭되는 하기 이성체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure pat00003
다른 예로서, 구아니딘은 양성자성 유기 용액 중에서 서로의 호변이성체로서도 지칭되는 하기 이성체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure pat00004
화합물을 구조식으로 표현하는 한계로 인해서, 본원에 기재된 화합물의 모든 화학식이 화합물의 모든 호변이성체 형태를 나타내고 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 이해되어야 한다.
화합물의 입체이성체(광학 이성체로도 공지됨)은, 구체적인 입체화학을 명백히 나타내지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성체 및 라세미체 형태를 포함한다. 따라서, 본 기술에서 사용되는 화합물은 묘사로부터 명백한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 농축된 또는 분해된 광학 이성체를 포함한다. 라세미 혼합물과 부분입체이성체 혼합물 둘 다 및 개개의 광학 이성체는 그들의 거울상이성체 또는 부분입체이성체 파트너가 실질질적으로 없도록 단리되거나 합성될 수 있고, 이러한 입체이성체들은 모두 본 기술의 범위 내에 있다.
본 기술의 화합물은 용매화물, 특히 수화물로서 존재할 수 있다. 수화물은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 제조 동안에 형성될 수 있거나, 수화물은 화합물의 흡습 성질로 인해 시간 경과에 따라 형성될 수 있다. 본 기술의 화합물은 특히 DMF, 에테르, 및 알코올 용매화물을 포함하는 유기 용매화물로서도 존재할 수 있다. 임의의 특정 용매화물의 동정 및 제조는 합성 유기화학 또는 의료화학 분야의 당업자의 기술 범위 내에 있다.
본 기술의 논의
전립선암(PCa)의 전립선-특이적 막 항원("PSMA")-표적화 방사선요법은 최근에 파종성 질환의 치료에 대한 유망한 접근법으로서 대두되었다. PSMA는 전립선암에 의해 발현되는 한편, PSMA는 신경아교종, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 원발성 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 원발성 위 선암, 원발성 결장직장 선암 및 신장세포 암종을 포함하는(그러나 이에 한정되지 않는) 몇몇 다른 종양 유형의 신생 맥관계에서 발현된다. 예를 들어, 각각 본원에서 참조로 인용되는 문헌[Wernicke AG, Kim S, Liu H, Bander NH, Pirog EC. Prostate-specific Membrane Antigen (PSMA) Expression in the Neovasculature of Gynecologic Malignancies: Implications for PSMA-targeted Therapy. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2016 Feb 9 (doi: 10.1097/PAI.0000000000000297); Wang HL, Wang SS, Song WH, Pan Y, Yu HP, Si TG, Liu Y, Cui XN, Guo Z. Expression of prostate-specific membrane antigen in lung cancer cells and tumor neovasculature endothelial cells and its clinical significance. PLoS One. 2015 May 15;10(5):e0125924 (doi: 10.1371/journal.pone.0125924); Samplaski MK, Heston W, Elson P, Magi-Galluzzi C, Hansel DE. Folate hydrolase (prostate-specific membrane antigen) 1 expression in bladder cancer subtypes and associated tumor neovasculature. Mod Pathol. 2011 Nov;24(11):1521-9 (doi: 10.1038/modpathol.2011.112); Haffner MC, Kronberger IE, Ross JS, Sheehan CE, Zitt M, Muhlmann G, Ofner D, Zelger B, Ensinger C, Yang XJ, Geley S, Margreiter R, Bander NH. Prostate-specific membrane antigen expression in the neovasculature of gastric and colorectal cancers. Hum Pathol. 2009 Dec;40(12):1754-61 (doi: 10.1016/j.humpath.2009.06.003); Baccala A, Sercia L, Li J, Heston W, Zhou M. Expression of prostate-specific membrane antigen in tumor-associated neovasculature of renal neoplasms. Urology. 2007 Aug;70(2):385-90 (doi: 10.1016/j.urology.2007.03.025); and Chang SS, Reuter VE, Heston WD, Bander NH, Grauer LS, Gaudin PB. Five different anti-prostate-specific membrane antigen (PSMA) antibodies confirm PSMA expression in tumor-associated neovasculature. Cancer Res. 1999 Jul 1;59(13):3192-8]을 참조한다.
적은 수의 리간드가 환자에서 평가되었고, 초기 종양 반응은 고무적이지만, 이러한 화합물들은 이하선, 타액선 및 누선뿐만 아니라 신장으로 국소화되어 삶의 질에 영향을 미치는 투여량 제한 독성 및 이상반응(adverse event)을 초래한다.
아스타틴의 안정한 동위원소의 부재 하에, 요오드가 약물 개발 및 예측 방사선량 측정을 위한 대용물로서 이용되었다. 최근의 연구는 소분자 PSMA 억제제 131I-DCIBzL 및 이의 아스타틴화된 유사체 (2S)-2-(3-(1-카르복시-5-(4-211At-아스타토벤즈아미도)펜틸)우레이도)-펜탄이산("211At-6")의 약동학이 본원에서 참조로 인용되는 문헌[Kiess AP, Minn I, Vaidyanathan G, et al. (2S)-2-(3-(1-carboxy-5-(4-[211At]astatobenzamido)pentyl)ureido)-pentanedioic acid for PSMA-targeted α-particle radiopharmaceutical therapy. J Nucl Med. 2016;57:1569-1575]에서 논의된 것과 같은 전임상 전립선암 모델에서 유사하다는 것을 확인시켜 주었다.
주목할 만한 것은 PSMA-표적화 방사선요법에서의 투여량 제한 독성의 가능성이다. PSMA는 이하선 및 누선에서 낮은 수준으로 발현되는 것으로 보고되었고, 최근의 실험은 래트 타액선 유래의 68Ga-PSMA-HBED-CC를 대체하기 위해 PMPA가 사용될 수 있음을 보여주었다. 각각 본원에서 참조로 인용되는 문헌[O'Keefe DS, Bacich DJ, Heston WDW. Comparative analysis of prostate-specific membrane antigen (PSMA) versus a prostate-specific membrane antigen-like gene. Prostate. 2004;58:200-210 and Wustemann T, Nikolopoulou A, Amor-Coarasa A, et al. Protecting salivary glands: displacement of off-target bound prostate-specific membrane antigen ligands. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016:43(Suppl 1):S15]을 참조한다. 이러한 조사결과들은 이러한 구조들의 방사성 의약품의 흡수가 PSMA 매개성이라는 것을 시사한다.
실제로, 타액선에 대한 투여량 제한 독성이 131I-MIP-1095에 대해 관찰되었고 또한 마우스에서 131I-MIP-1095에 대해 높은 신장 흡수가 관찰되었지만, 이것은 인간에서 단일 요법 사이클의 초기 임상 평가 동안 투여량 제한적인 것으로 입증되지 않았다. 본원에서 참조로 인용되는 문헌[Zechmann CM, Afshar-Oromieh A, Armor T, et al. Radiation dosimetry and first therapy results with a 124I/131I-labeled small molecule (MIP-1095) targeting PSMA for prostate cancer therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014;41:1280-1292]을 참조한다. 중등도 구강건조증이 177Lu-PSMA-617에 대해 보고되었지만, 이러한 리간드의 225Ac-PSMA-617로서 표적화 α-입자 요법으로의 번역은 심각하고 지속적인 구강건조증을 초래하였다. 문헌[Kratochwil C, Giesel FL, Stefanova M, et al. PSMA-Targeted Radionuclide Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with 177Lu-Labeled PSMA-617. J Nucl Med. 2016;57:1170-1176, Fendler WP, Reinhardt S, Ilhan H, et al. Preliminary experience with dosimetry, response and patient reported outcome after 177Lu-PSMA-617 therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer. Oncotarget. 2017;8:3581-3590, and . Kratochwil C, Bruchertseifer F, Giesel FL, et al. 225Ac-PSMA-617 for PSMA targeting alpha-radiation therapy of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Nucl Med. 2016;57:1941-1944]을 참조한다.
본 기술은, 더 높은 치료 지수를 제공하고 표적화 알파 요법(TAT)에 의한 PSMA 발현 암의 치료에 적합하기 위해서, PSMA에 대한 높은 친화성과 인간 혈청 알부민(HSA)에 대한 적절한 친화성을 나타내는 화합물(본원에서 대안적으로 "이중 표적화 작제물", "이중 표적화 화합물" 및 "이중 표적화 리간드"로서도 기재됨)을 제공한다. 본 기술은 전립선암의 치료에 특히 적합하다. PSMA를 발현하는 암의 치료와 관련된 방법과 마찬가지로 이러한 화합물을 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 게다가, 본 기술은 이중 표적화 작제물과 같은 치료제의 인간 혈청 알부민 결합 모이어티를 변형시킴으로써 PSMA를 제시하는 종양으로의 이러한 제제의 흡수를 향상시키는 방법을 제공한다.
따라서, 일 측면에서, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
화학식 I
Figure pat00005
위의 화학식 I에서,
X1는 124I, 125I, 127I, 131I, 211At 또는 Sn(R4)3이고; R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 tert-부틸이고; R4는 각 경우에 독립적으로 알킬 기이고; n은 1 또는 2이고; m은 0, 1, 2 또는 3이다. 본원의 임의의 실시형태에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 tert-부틸일 수 있다. R4는 각 경우에 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 프로필 또는 부틸일 수 있다. 본원의 임의의 실시형태에서, n이 2일 경우, m은 2가 아닐 수 있다. 본원의 임의의 실시형태에서, X1은 124I, 125I, 131I, 또는 211At일 수 있다. 본원의 임의의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
[화학식 Ia]
Figure pat00006
일 측면에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
화학식 II
Figure pat00007
위의 화학식 II에서,
X2는 124I, 125I, 127I, 131I, 211At 또는 Sn(R8)3이고; R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 tert-부틸이고; R8은 각 경우에 독립적으로 알킬 기이고; W1은 결합 또는 -NH-알킬렌-이고; p는 0, 1, 2 또는 3이다. 본원의 임의의 실시형태에서, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 tert-부틸일 수 있다. W1은 결합 또는 카르복실레이트-치환된 알킬렌일 수 있다. 본원의 임의의 실시형태에서, W1은 결합, -NH-CH(C(O)OH)-(CH2)3- 또는 -NH-CH(C(O)OH)-(CH2)4-일 수 있다. 본원의 임의의 실시형태에서, R8은 각 경우에 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 프로필 또는 부틸일 수 있다. 본원의 임의의 실시형태에서, X1은 124I, 125I, 131I 또는 211At일 수 있다. 본원의 임의의 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
[화학식 IIa]
Figure pat00008
본 기술의 일 측면에서, 화학식 I 내지 II의 화합물의 측면들 및 실시형태들 중 어느 하나 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. 본원에서 사용되는, "약제학적으로 허용되는 담체"는 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 관련 측면에서, 화학식 I 내지 II의 화합물의 측면들 및 실시형태들 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 포함하는, 병태를 치료하기 위한 약제학적 조성물이 제공되고; 여기서 상기 병태는 PSMA를 발현하는 암이다. 추가의 관련 측면에서, PSMA를 발현하는 암을 앓는 대상체에게 화학식 I 내지 II의 화합물의 측면들 및 실시형태들 중 어느 하나의 화합물을 투여하거나(예를 들어, 유효량을 투여하는 것과 같은) 화학식 I 내지 II의 화합물의 측면들 및 실시형태들 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 암은 신경아교종, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 원발성 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 원발성 위 선암, 원발성 결장직장 선암 및 신장세포 암종 및 전립선암 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 전립선암은 거세 저항성 전립선암을 포함할 수 있다.
"유효량"은 원하는 효과를 발생하기 위해 필요한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 유효량의 일례에는 전립선암과 같은 암의 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는 치료적(약제학적) 용도를 위해 허용되는 독성 및 생체이용율 수준을 산출하는 양 또는 용량이 포함된다. 유효량의 다른 예에는 예를 들어 순환계에서 암 세포의 수를 감소시키는 것과 같은 암과 연관된 증상을 감소시킬 수 있는 양 또는 용량이 포함된다. 본원에서 사용되는, "대상체" 또는 "환자"는 고양이, 개, 설치류 또는 영장류와 같은 포유동물이다. 전형적으로, 대상체는 인간 및 바람직하게는 전립선암과 같은 PSMA를 발현하는 암을 앓거나 앓는 것으로 의심되는 인간이다. "대상체"란 용어와 "환자"란 용어는 서로 교환가능하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 기술은 본원에 개시된 화합물들 중 어느 하나(예를 들어, 화학식 I 내지 IV의 화합물) 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제 또는 충전제(담체, 부형제, 충전제 등은, 보다 구체적인 용어가 사용되지 않는 한, 통칭하여 "약제학적으로 허용되는 담체"로서 지칭될 것이다)를 포함하는 약제학적 조성물 및 의약을 제공한다. 조성물은 본원에서 설명되는 방법 및 치료에서 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 의약은 본원에서 설명되는 병태들 중 하나 이상을 치료하기 위한 화학식 I 내지 II의 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않는 본원에서 설명되는 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 포장될 수 있다. 예를 들어, 단위 투여 형태는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 경우에 PSMA를 발현하는 암을 치료하는 데 유효하다. 이러한 PSMA를 발현하는 암은 신경아교종, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 원발성 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 원발성 위 선암, 원발성 결장직장 선암, 신장세포 암종 및 전립선암 중 하나 이상을 포함한다.
전립선암과 같은 PSMA를 발현하는 암과 연관된 장애를 예방 및 치료하는 약제학적 조성물 및 의약은 본 기술의 하나 이상의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 입체이성체, 이의 호변이성체 또는 이의 용매화물을 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합하여 제조할 수 있다. 본원에서 설명되는 화합물 및 조성물은 이러한 암과 연관된 다양한 장애를 예방 또는 치료하는 제형 및 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어 과립제, 산제, 정제, 캡슐제, 시럽제, 좌제, 주사제, 에멀젼, 엘릭서제, 현탁제 또는 액제의 형태일 수 있다. 본 조성물은 다양한 투여 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 국소, 직장, 비강, 질 투여 또는 이식된 저장소를 통한 투여용으로 제형화될 수 있다. 비경구 또는 전신 투여는 피하, 정맥내, 복강내 및 근육내 주사를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 하기 투여 형태가 예시로 제공되며 본 기술을 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
경구(oral), 구강(buccal) 및 설하 투여를 위해, 산제, 현탁제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 겔캡(gelcap) 및 캐플릿이 고체상 투여 형태로서 허용될 수 있다. 이들은 예를 들어 본 기술의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 호변이성체를 전분 또는 기타 첨가제와 같은 적어도 하나의 첨가제와 혼합하여 제조할 수 있다. 적합한 첨가제는 슈크로오스, 락토오스, 셀룰로오스 당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아라비아 검, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 또는 글리세라이드이다. 임의로, 경구 투여 형태는 불활성 희석제, 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제, 또는 파라벤 또는 소르브산과 같은 보존제, 또는 아스코르브산, 토코페롤 또는 시스테인과 같은 항산화제, 붕해제, 결합제, 증점제, 완충제, 감미제, 향미제 또는 방향제와 같은 투여에 도움이 되는 기타 성분을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 당업계에 공지된 적합한 코팅 물질로 추가 처리할 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태는 물과 같은 불활성 희석제를 함유할 수 있는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 시럽제, 엘릭서제, 현탁제 및 액제의 형태일 수 있다. 약제학적 제형 및 의약은 오일, 물 및 이들의 조합과 같으나 이에 한정되지 않는 멸균 액체를 사용하여 액상 현탁제 또는 액제로서 제조할 수 있다. 약제학적으로 적합한 계면활성제, 현탁화제, 유화제를 경구 또는 비경구 투여를 위해 첨가할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 현탁제는 오일을 포함할 수 있다. 이러한 오일은 땅콩유, 참기름, 면실유, 옥수수유 및 올리브유를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 현탁제 제제는 또한 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세라이드 및 아세틸화 지방산 글리세라이드와 같은 지방산의 에스테르를 함유할 수 있다. 현탁제 제형은 에탄올, 이소프로필 알코올, 헥사데실알코올, 글리세롤 및 프로필엔 글리콜과 같으나 이에 한정되지 않는 알코올을 포함할 수 있다. 폴리(에틸렌글리콜), 미네랄 오일 및 페트롤라툼과 같은 석유 탄화수소와 같지만 이에 한정되지 않는 에테르; 및 물이 현탁제 제형에서 사용될 수도 있다.
주사가능한 투여 형태는 일반적으로 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제조될 수 있는 수성 현탁제 또는 유성 현탁제를 포함한다. 주사가능한 형태는 용매 또는 희석제를 사용하여 제조되는 용액 상 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 허용가능한 용매 또는 비히클은 멸균수, 링거액 또는 등장성 수성 식염수를 포함한다. 등장성 용액은 대상체와 등장성인 것으로 이해될 것이다. 대안적으로, 멸균 오일을 용매 또는 현탁화제로서 사용할 수 있다. 전형적으로, 오일 또는 지방산은 천연 또는 합성 오일, 지방산, 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드를 포함하는 비-휘발성 물질이다.
주사를 위해, 약제학적 제형 및/또는 의약은 상기 기재한 바와 같은 적절한 용액을 사용하여 재구성하기에 적합한 분말일 수 있다. 이들의 예에는 동결 건조, 회전 건조 또는 분무 건조 분말, 비결정질 분말, 과립, 침전물 또는 미립자가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 주사를 위해, 제형은 임의로 안정화제, pH 개질제, 계면활성제, 생체이용율 개질제 및 이들의 조합을 함유할 수 있다.
본 기술의 화합물은 비강 또는 구강을 통한 흡입에 의해 폐로 투여될 수 있다. 흡입에 적합한 약제학적 제형은 적절한 용매, 및 임의로 안정화제, 항미생물제, 항산화제, pH 개질제, 계면활성제, 생체이용율 개질제 및 이들의 조합과 같으나 이에 한정되지 않는 기타 화합물을 함유하는 용액, 분무액, 건조 분말 또는 에어로졸을 포함한다. 담체 및 안정화제는 특정 화합물의 요건에 따라서 달라지지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제(트윈스(Tweens), 플루로닉스(Pluronics) 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 수성 및 비수성(예를 들어, 플루오로카본 추진제 중의) 에어로졸은 전형적으로 흡입에 의한 본 기술의 화합물의 전달을 위해 사용된다.
본 기술의 화합물의 국소(구강 및 설하를 포함) 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 산제, 분무제, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 액제 및 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 요구될 수 있는 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합할 수 있다. 산제 및 분무제는 예를 들어 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말과 같은 부형제 또는 이러한 물질들의 혼합물을 사용하여 제조할 수 있다. 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 또한 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 피부를 통과하는 본 기술의 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 사용될 수도 있다. 이러한 유동 속도는 속도 제어 막(예를 들어, 경피 패치의 일부분으로서)을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어할 수 있다.
상기 설명한 대표적인 투여 형태 이외에, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있고 따라서 본 기술에 포함된다. 이러한 부형제 및 담체는 예를 들어 본원에서 참조로 인용되는 문헌["Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 설명되어 있다.
본 기술의 제형은 하기 설명하는 바와 같이 속효성, 속방출성, 지속성 및 지속 방출성이 되도록 설계할 수 있다. 따라서, 약제학적 제형은 또한 제어 방출 또는 서방출을 위해 제형화할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 예를 들어, 미셀 또는 리포솜, 또는 일부 다른 캡슐화 형태를 포함할 수 있거나 연장 방출 형태로 투여되어 장기 저장 및/또는 전달 효과를 제공할 수 있다. 따라서, 약제학적 제형 및 의약은 펠렛 또는 실린더로 압착되고 데포 주사(depot injection)로서 또는 스텐트와 같은 이식물로서 근육내로 또는 피하로 이식될 수 있다. 이러한 이식물은 실리콘 및 생분해성 중합체와 같은 공지된 불활성 물질을 이용할 수 있다.
구체적인 투여량은 질환의 상태, 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별 및 대상체의 식이, 투약 간격, 투여 경로, 배설율 및 약물의 조합에 따라서 조정될 수 있다. 유효량을 함유하는 상기 투여 형태 중 어떠한 것이라도 통상적 실험의 경계 내에 있고 따라서 본 기술의 범위 내에 있다.
당업자는 예를 들어 종양의 크기가 감소될 때까지 본 기술의 화합물을 양을 증가시키면서 환자에게 단순 투여함으로써 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 본 기술의 화합물은 1일당 약 0.1 내지 약 1,000 mg 범위의 투여량 수준에서 환자에게 투여될 수 있다. 체중이 약 70 kg인 평균의 인간 성인의 경우, 1일당 약 0.01 내지 약 100 mg/체중 kg 범위의 투여량이 충분하다. 그러나, 사용되는 구체적 투여량은 당업자에 의해 적절하다고 간주되는 것으로 변경되거나 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 환자의 요건, 치료될 병태의 중증도 및 사용되는 화합물의 약리학적 활성을 포함하는 수많은 요인에 의존할 수 있다. 특정 환자를 위한 최적 투여량의 결정은 당업자에게 잘 알려져 있다.
다양한 분석법 및 모델 시스템을 용이하게 이용하여 본 기술에 따른 치료의 치료적 유효성을 결정할 수 있다.
본 기술의 조성물 및 방법의 유효성은 또한, 예를 들어 전립선암 관련 종양과 같은 종양의 체적 감소와 같은 PSMA를 발현하는 암의 증상의 감소에 의해 입증될 수 있다. 본 기술의 조성물 및 방법의 유효성은 또한 순환계 중 암 세포 집단의 감소에 의해 입증될 수 있다.
본원에 기재된 지적된 각 병태의 경우, 시험 대상체는, 위약 처리된 또는 기타 적합한 대조 대상체와 비교하여, 대상체의 장애에 의해 유발되었거나 장애와 연관된 하나 이상의 증상(들)의 10%, 20%, 30%, 50% 이상의 감소, 최대 75 내지 90% 또는 95% 이상의 감소를 나타낼 것이다.
본 기술의 화합물은 전립선암과 같은 PSMA를 발현하는 암의 치료에서 유용할 수 있는 다른 종래의 치료제와 함께 환자에게 투여될 수도 있다. 따라서, 본 기술의 약제학적 조성물은 화학식 I 내지 II의 화합물과 상이한 항암제를 추가로 포함할 수 있다. 투여는 경구 투여, 비경구 투여 또는 비강 투여를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태의 임의의 것에서, 투여는 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사 또는 근육내 주사를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태의 임의의 것에서, 투여는 경구 투여를 포함할 수 있다. 본 기술의 방법은 또한 본 기술의 하나 이상의 화합물 및 종래의 치료제를 전립선암과 같은 PSMA를 발현하는 암의 치료에 잠재적으로 또는 상승작용적으로 유효할 수 있는 양으로 순차적으로 또는 함께 투여하는 것을 포함할 수있다.
일 측면에서, 본 기술의 화합물은 치료적 사용에 적합한 양 또는 투여량으로 환자에게 투여된다. 일반적으로, 본 기술의 화합물을 포함하는 단위 투여량은 환자 고려사항에 따라 달라질 것이다. 이러한 고려사항은 예를 들어 연령, 프로토콜, 상태, 성별, 질환 정도, 금기 사항, 병용 요법 등을 포함한다. 이러한 고려사항에 기반하는 예시적인 단위 투여량도 당업자에 의해 조정되거나 변형될 수 있다. 예를 들어, 본 기술의 화합물을 포함하는 환자를 위한 단위 투여량은 1×10-4 g/kg 내지 1 g/kg, 바람직하게는 1×10-3 g/kg 내지 1.0 g/kg로 다양할 수 있다. 본 기술의 화합물의 투여량은 또한 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 또는 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg로 다양할 수 있다.
본 기술의 화합물을 예를 들어 유기 모이어티 또는 접합체의 공유 부착에 의해 변형시켜 약동학적 특성, 독성 또는 생체이용율(예를 들어, 증가된 생체내 반감기)을 향상시킬 수도 있다. 접합체는 선형 또는 분지형 친수성 중합체 기, 지방산 기 또는 지방산 에스테르 기일 수 있다. 중합체 기는 예를 들어 약동학적 특성, 독성 또는 생체이용율을 향상시키기 위해 당업자에 의해 조정될 수 있는 분자량을 포함할 수 있다. 예시적인 접합체는 폴리알칸 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필엔 글리콜(PPG)), 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체 또는 폴리비닐 피롤리돈 및 지방산 또는 지방산 에스테르 기를 포함할 수 있고, 이들 각각은 독립적으로 약 8개 내지 약 70개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 접합체는 폴리에틸렌 아민(PEI), 폴리글리신, PEI와 폴리글리신의 하이브리드, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜(mPEG)을 포함할 수 있다. 본 기술의 화합물과 함께 사용하기 위한 접합체는 일 측면에서 생체내 반감기를 향상시킬 수 있다. 본 기술의 화합물과 함께 사용하기 위한 기타 예시적인 접합체뿐만 아니라 이의 적용 및 관련 기술은 일반적으로 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,672,662에 의해 기재된 것들을 포함한다.
본 기술은 관심대상의 표적을 본 기술의 화합물의 검출가능한 또는 영상화 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 관심대상의 표적을 동정하는 방법을 제공한다. 검출가능한 또는 영상화 유효량은 선택된 검출 방법에 의해 검출될 필요가 있는 본 기술의 화합물의 양이다. 예를 들어, 검출가능한 양은 신경아교종, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 원발성 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 원발성 위 선암, 원발성 결장직장 선암 및 신장세포 암종 및/또는 전립선암과 같은 PSMA를 발현하는 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 관심대상의 표적에 대한 표지된 화합물의 결합을 검출할 수 있기에 충분한 투여 양일 수 있다. 표지된 화합물이 관심대상의 표적에 결합되면, 표적을 예컨대 본 기술의 화합물이 결합되는 단백질의 아미노산 서열을 결정함으로써 단리, 정제 및 추가 특성규명할 수 있다.
"회합" 및/또는 "결합"이라는 용어는 예를 들어 본 기술의 화합물과 관심대상의 표적 사이의 화학적 또는 물리적 상호작용을 의미할 수 있다. 회합 또는 상호작용의 예에는 공유 결합, 이온 결합, 친수성-친수성 상호작용, 소수성-소수성 상호작용 및 착체화가 포함된다. "결합" 또는 "친화성"이 각각 다양한 화학적 또는 물리적 상호작용을 서술하기 위해 사용될 수 있기 때문에, 회합은 또한 일반적으로 "결합" 또는 "친화성"을 지칭할 수도 있다. 결합 또는 친화성을 측정하는 것은 당업자에게 일상적인 것이다. 예를 들어 본 기술의 화합물은 관심대상의 표적 또는 이의 전구체, 일부분, 단편 및 펩티드 및/또는 이의 침착물에 결합하거나 이들과 상호작용할 수 있다.
일 측면에서, 전립선 특이적 막 항원("PSMA")을 제시하는 종양으로의 치료제의 흡수를 증진시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은, PMSA-표적화 모이어티 및 인간 혈청 알부민 결합 모이어티를 포함하는 제1 치료제를 PSMA를 발현하는 1종 이상의 암 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 인간 혈청 알부민 결합 모이어티가 방사성 핵종을 포함하는 단계; 대상체에서 제1 치료제의 분포를 검출하는 단계; 및 제1 치료제를 변형시켜 제2 치료제를 제공하는 단계를 포함한다. 제2 치료제는 물론 제1 치료제와 상이한 구조의 것이다. 따라서, 제2 치료제는 제1 치료제의 동일한 PMSA-표적화 모이어티와 제2 인간 혈청 알부민 결합 모이어티를 포함하는 것으로 설명될 수 있다. PMSA-표적화 모이어티는 글루타메이트-우레아-글루타메이트 모이어티 또는 글루타메이트-우레아-라이신 모이어티를 포함할 수 있다. PSMA를 발현하는 암은 신경아교종, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 원발성 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 원발성 위 선암, 원발성 결장직장 선암, 신장세포 암종 및 전립선암 중 하나 이상일 수 있다. 전립선암은 거세 저항성 전립선암일 수 있다.
인간 혈청 알부민 결합 모이어티는 124I-치환된, 125I-치환된, 131I-치환된 또는 211At-치환된 페닐 모이어티를 포함할 수 있다. 인간 혈청 알부민 결합 모이어티는 4-(124I)-치환된, 4-(125I)-치환된, 4-(131I)-치환된 또는 4-(211At)-치환된 페닐 모이어티를 포함할 수 있다. 인간 혈청 알부민 결합 모이어티 4번 위치의 기가 124I, 125I, 131I 또는 211At인 1,4-페닐렌을 포함할 수 있다. 본원의 임의의 실시형태에서, 제1 치료제의 변형은 인간 혈청 알부민 결합 모이어티의 탄화수소 쇄의 연장 또는 단축을 포함할 수 있다. 제1 치료제의 변형은 폴리알칸 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필엔 글리콜(PPG), 메톡시폴리에틸렌 글리콜(mPEG)), 폴리에틸렌 아민(PEI), 폴리글리신, PEI와 폴리글리신이의 하이브리드, 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 지방산 및/또는 지방산 에스테르 기를 인간 혈청 알부민 결합 모이어티에 접합시키는 것을 포함할 수 있다. 접합 단계는 폴리알칸 글리콜, 폴리에틸렌 아민(PEI), 폴리글리신, 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 지방산, 지방산 에스테르 기 또는 이들 중 임의의 2가지 이상의 조합을 PSMA-표적화 모이어티와 인간 혈청 알부민 결합 모이어티 사이에 삽입하는 것을 포함할 수 있다. 접합 단계는 폴리알칸 글리콜, 폴리에틸렌 아민(PEI), 폴리글리신, 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 지방산, 지방산 에스테르 기 또는 이들 중 임의의 2가지 이상의 조합을 PSMA-표적화 모이어티에서 멀리 떨어진 인간 혈청 알부민 결합 모이어티상의 한 위치에 접합시키는 것을 포함할 수 있다. 본원의 임의의 실시형태에서, 제1 치료제는 화학식 I 또는 II의 화합물일 수 있고; 본원의 임의의 실시형태에서, 제2 치료제는 화학식 I 또는 II의 화합물일 수 있다.
본 방법은 PSMA를 발현하는 1종 이상의 암 종양을 갖는 대상체에게 제2 치료제를 투여하는 단계 및 대상체에서 제2 치료제의 분포를 검출하는 단계를 포함할 수 있다. 제1 치료제의 변형으로 인해, 제2 치료제는, 대상체의 비종양 조직과 비교해 제1 치료제에 의해 나타난 것보다 더 높은 종양 흡수를 나타낼 수 있다. 본 방법의 임의의 실시형태에서, 제1 치료제의 투여는 정맥내 투여 및/또는 동맥내 투여와 같은 비경구 투여를 포함할 수 있다.
본원의 실시예는 본 기술의 이점을 예시하고 당업자가 본 기술의 화합물 또는 염, 약제학적 조성물, 이의 유도체, 용매화물, 대사산물, 프로드럭, 라세미 혼합물 또는 호변이성체 형태를 제조 또는 이용하는 것을 추가로 돕기 위해 제공된 다. 본원의 실시예는 또한 본 기술의 바람직한 측면을 보다 충분히 예시하기 위해 제시된다. 실시예는 결코 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 기술의 범위를 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 실시예는 상기 기재한 본 기술의 임의의 변형, 양상 또는 측면을 포함하거나 통합할 수 있다. 상기 기재한 변형, 양상 또는 측면은 또한 본 발명의 임의의 또는 모든 다른 변형, 양상 또는 측면을 각각 포함하거나 통합할 수 있다.
실시예
일반적 합성 및 분석 세부사항:
모든 용매는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 구입하였고 달리 나타내지 않는 한 시약 등급 품질의 것이었다. 용매를 활성화된 스테인레스강 컬럼(Pure Process Technology, LLC) 컬럼에서 증류하거나 활성화된 분자 체에서 건조시킴으로써 건조시켰다. 시약은 시그마 알드리치 또는 알파 아에사르(Alfa Aesar)로부터 구입하였고 시약 등급의 것이었다. 하기 설명하는 모든 반응은 건조된 유리 제품에서 실시하였다. VWR® 고순도 실리카 겔 60Å에서의 실리카 크로마토그래피 또는 CombiFlash Rf+(Teledyne Isco)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제를 수행하였다. Agilent ProStar 325 Dual Wavelength UV-Vis 검출기가 장착된 이중 펌프 Agilent ProStar HPLC에서 XBridge™ Prep C18 5 ㎛ OBD™ 19 x 100 mm 컬럼(Waters)을 사용하여 분취용 HPLC를 수행하였다. 220 nm 및 280 nm에서 UV 흡수를 모니터링하였다. H2O + 0.01% TFA를 포함하는 용매 A 및 90% v/v MeCN/H2O + 0.01% TFA로 이루어진 용매 B를 이용한 2원 용매 시스템을 사용하였다. 정제는 12 mL/분의 유속에서 다음의 구배 HPLC 방법을 이용하여 달성하였다: 0% B 0분 내지 1분, 0 내지 100% B 1분 내지 28분, 100 내지 0% B 28분 내지 30분. 박층 크로마토그래피, 분석용 HPLC, 질량 분광학 및 NMR 분광학을 사용하여 최종 생성물을 동정하고 특성 규명하였다. 10분에 걸쳐 2 mL/분의 유속 및 0 내지 100% B의 구배에서 XSelect™ CSH™ C18 5 μm 4.6 x 50 mm 컬럼(Waters)을 사용하여 분석용 HPLC를 수행하였다. Waters SQ Detector 2에 결합된 Waters ACQUITY UPLC®을 사용하여 LCMS 분석에 의해 질량 측정을 수행하였다. Bruker Avance III 500 MHz 분광계를 사용하여 NMR 분석을 수행하였다. 스펙트럼은 ppm으로서 보고되어 있으며 DMSO-d6 또는 클로로포름-d(Sigma Aldrich) 중의 용매 공명을 참조한다. 생물학적 분석법에서 평가된 모든 화합물의 순도는 LC-MS 및 1H NMR에 의해 판정된 바에 따르면 95% 초과의 순도였다.
본 기술의 화합물의 대표적인 합성.
대표적인 합성 절차는 하기 반응식 1에 제공되어 있다. 이러한 예시적인 화합물들에서, 요오드 및/또는 방사성요오드의 사용은 방사성할로겐 211At에 대한 대용물로서 또한 이해될 것이다. 본원에서 참조로 인용되는 문헌[Kelly, J.M., Amor-Coarasa, A., Nikolopoulou, A., Wustemann, T., Barelli, P., Kim, D., Williams, C. Jr, Zheng, X., Bi, C., Hu, B., Warren, J.D., Hage. D.S., DiMagno, S.G., and Babich, J.W. Double Targeting Ligands with Modulated Pharmacokinetics for Endoradiotherapy of Prostate Cancer, J. Nucl. Med. (April 27, 2017) (doi: 10.2967/jnumed.116.188722)]을 참조한다.
반응식 1.
Figure pat00009
예시적인 화합물의 합성이 하기 제공된다.
디- tert -부틸 ((( S )-6-아미노-1-( tert -부톡시)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트(EuK.3OtBu)(1)
표제 화합물을 문헌[Maresca KP, Hillier SM, Femia FJ, Barone DKC, Joyal JL, Zimmerman CN, Kozikowski AP, Barrett JA, Eckelman WC, Babich JW. A series of halogenated heterodimeric inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) as radiolabeled probes for targeting prostate cancer. J. Med. Chem. 2009;52:347-357]에 기재된 프로토콜에 따라서 합성하였다. H-Glu(OtBu)-OtBu.HCl (2.96 g, 10 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(20 mL)에 현탁시키고 Ar 하에 교반하였다. 교반된 현탁액에 DMAP(50 mg, 0.4 mmol) 및 NEt3(3.6 mL, 25.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(15 mL) 중의 2-카르보닐디이미다졸(1.78 g, 11 mmol)의 미세 현탁액을 첨가하고, 반응물을 rt로 가온시키면서 Ar 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석시키고 포화 NaHCO3 용액, H2O(x 2) 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켜 투명한 오일을 수득하였다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산; 12분에 걸쳐 0 내지 10% EtOAc, 이어서 12분 내지 16분에 걸쳐 10 내지 30% EtOAc, 이어서 16분 내지 20분에 걸쳐 30% EtOAc)에 의해 정제하고 디-tert-부틸(1H-이미다졸-1-카르보닐)-L-글루타메이트(Eu.2OtBu)를 투명한 오일(2.14 g; 61%)로서 단리하였다.
0℃로 냉각된 1,2-디클로로에탄(6 mL) 중의 화합물 Eu.2OtBu(293 mg, 0.83 mmol)의 용액에 MeOTf(93 μL, 0.85 mmol) 및 NEt3(237 μL, 1.70 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 Ar 하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, H-Lys(Z)-OtBu·HCl(310 mg, 0.83 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 rt로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2(15 mL)에 용해시키고 1% v/v AcOH 용액으로 세척하고 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:1)에 의해 정제하여 트리-tert-부틸(9S,13S)-3,11-디옥소-1-페닐-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-9,13,15-트리카르복실레이트(EuK(Z).3OtBu)를 정치시 부분적으로 고형화되는 무색 오일(284 mg; 55%)로서 수득하였다.
EtOH(6 mL) 중의 EuK(Z).3OtBu(284 mg, 0.46 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(8 mg)을 첨가하였다. 현탁액을 40℃로 가열하고 H2 대기 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 rt로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 MeOH로 세척하고, 유기 층들을 합하고 감압 하에 농축시켜 EuK.3OtBu(1)을 무색 오일(95 mg; 44%)로서 수득하였다.
디- tert -부틸 ((( S )-5-아미노-1-( tert -부톡시)-1-옥소펜탄-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트(EuO.3OtBu) (2)
1,2-디클로로에탄(3 mL) 중의 MeOTf(248 μL, 2.27 mmol) 및 NEt3(700 μL, 5.00 mmol)의 용액에 0℃에서 Ar 하에 1,2-디클로로에탄(7 mL) 중의 794 mg(2.25 mmol) Eu.2OtBu의 용액을 첨가하였다. MeOTf(124 μL, 1.14 mmol)을 첨가하기 전에, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, H-Orn(Z)-OtBu·HCl(807 mg, 2.25 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 이어서, 상기 반응물을 rt로 냉각시키고 H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켜 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피(15분에 걸쳐서 헥산 중의 50% EtOAC 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 트리-tert-부틸 (8S,12S)-3,10-디옥소-1-페닐-2-옥사-4,9,11-트리아자테트라데칸-8,12,14-트리카르복실레이트(EuO(Z).3OtBu)를 투명한 오일(950 mg; 69%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (m, 5H), 5.13 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 3H), 1.45 (s, 18H), 1.44 (s, 9H). ESI(+) = 608.5 [M+H]+. 계산된 질량: 607.8
EuO(Z).3OtBu(950 mg, 1.56 mmol)를 EtOH(10 mL)에 용해시키고 10% 탄소상 팔라듐(12 mg)을 함유하는 환저 플라스크로 옮겼다. 현탁액을 H2 대기 하에 rt에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 MeCN로 세척하고, 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시켰다. 생성물 EuO.3OtBu(2)를 백색 발포체(600 mg; 81%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (br s, 2H), 6.43 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.28 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.35 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.43 (s, 9H). ESI(+) = 474.6 [M+H]+. 계산된 질량: 473.3
( S )-5-( tert -부톡시)-4-(3-(( S )-1,5-디- tert -부톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)우레이도)-5-옥소펜탄산(EuE.3OtBu)(3)
0℃로 냉각된 1,2-디클로로에탄(8 mL) 중의 Eu.2OtBu (200 mg, 0.57 mmol)의 용액에 1,2-디클로로에탄(1 mL) 중의 MeOTf(66 ㎕, 0.60 mmol)와 1,2-디클로로에탄(1 mL) 중의 NEt3(158 μL, 1.13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt로 가온시키면서 Ar 하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, H-Glu(OBzl)-OtBu.HCl(188 mg, 0.57 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 세척하고, 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켜 투명한 오일, EuE(OBz).3OtBu(240 mg; 73%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.32 (m, 5H), 5.12 (d, 2H, J=3.0 Hz), 5.03 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.53-2.21 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). ESI(+) = 579.6 [M+H]+. 계산된 질량: 578.3
N2를 EtOH(5 mL) 중의 EuE(OBz).3OtBu(210 mg, 0.36 mmol)의 용액을 통해 버블링하면서 상기 용액에 10% 탄소상 팔라듐(14 mg)을 첨가하였다. 현탁액을 H2 대기 하에 4시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켜 EuE.3OtBu(3)을 무색 오일(178 mg; 99%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.37 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H). ESI(+) = 489.4 [M+H]+. 계산된 질량: 488.3
(((S)-1-카르복시-5-(4-(4-요오도페닐)부탄아미도)펜틸)카르바모일)-L-글루탐산(RPS-005)
CH2Cl2(5 mL) 중의 90 mg(185 μmol) EuK.3OtBu(1)의 용액에 CH2Cl2(5 mL) 중의 4-(4-요오도페닐)부탄산(54 mg, 185 μmol)과 EDC(34 mg, 221 μmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DIPEA(38 μL, 221 μmol)를 첨가하고, 반응물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석시키고 1N HCl(10 mL), 포화 NaHCO3(10 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하고, EuK-IPBA.3OtBu(4)을 백색 고체(96 mg, 68%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.67 (m, 1H), 5.81 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.58 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.30 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.56 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.29 (m, 2H), 2.18 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.05 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 18H), 1.28 (m, 2H). ESI(+) = 760.2 [M+H]+. 계산된 질량: 759.3
EuK-IPBA.3OtBu(4)(75 mg, 99 μmol)를 2 mL CH2Cl2 및 2 mL TFA에 용해시키고 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 N2 스트림 하에 제거하고, 조 생성물을 분취용 HPLC(15% B 내지 100% B)에 의해 정제하였다. 생성물에 대응하는 피크를 모으고 동결건조시키고, RPS-005를 백색 고체 잔사(33 mg; 57%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.76 (m, 1H), 7.62 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.01 (d, 2H, J=7.6 Hz), 6.30 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.50 (2H), 2.26 (m, 2H), 2.04 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.91 (m, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.27 (m, 2H). ESI(+) 592.2 = [M+H]+. 계산된 질량: 591.1
((( S )-1-카르복시-4-(4-(4-요오도페닐)부탄아미도)펜틸)카르바모일)-L-글루탐산(RPS-020)
CH2Cl2(3 mL) 중의 4-(p-요오도페닐)부티르산(93 mg, 0.32 mmol)와 HBTU(151 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(4 mL) 중의 NEt3(56 μL, 0.40 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 rt에서 Ar 하에 5분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(3 mL) 중의 EuO.3OtBu(2)(150 mg, 0.32 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 rt에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(12분에 걸쳐 100% 헥산 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 EuO-IPBA.3OtBu(5)을 옅은색 오일(125 mg; 52%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.28 (br s, 1H), 5.35 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.30 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.32 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.60 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.33 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.07 (m, 1H), 1.95 (quint, 2H, J=7.3 Hz), 1.83 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). ESI(+) = 746.5 [M+H]+. 계산된 질량: 745.3
EuO-IPBA.3OtBu(5)(30 mg, 40 μmol)를 1 mL CH2Cl2 및 1 mL TFA에 용해시키고 rt에서 밤새 교반하였다. 용매를 N2 스트림 하에 제거하고, 조 생성물을 분취용 HPLC(15% B 내지 100% B)에 의해 정제하였다. 생성물에 대응하는 피크를 모으고 동결건조시키고 RPS-020을 백색 고체 잔사(19 mg; 82%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 (t, 1H, J=5.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.36 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.31 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.12 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.25 (m, 2H), 2.06 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.95 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.53 (m, 1H), 1.41 (m, 1H). ESI(+) = 578.2 [M+H]+; ESI(-) = 576.3 [M-H]- 계산된 질량: 577.1
(((S)-1-카르복시-4-(3-(4-요오도페닐)프로판아미도)펜틸)카르바모일)-L-글루탐산(RPS-022)
CH2Cl2(5 mL) 중의 3-(p-요오도페닐)프로판산(63 mg, 0.22 mmol)과 EDC·HCl(57 mg, 0.30 mmol)의 용액에 NEt3(84 μL, 0.60 mmol)을 첨가하고, 반응물을 rt에서 Ar 하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(1 mL) 중의 EuO.3OtBu(2)(103 mg, 0.22 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 rt에서 Ar 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 10 mL CH2Cl2로 희석시키고 H2O 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 옅은색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(20분에 걸쳐 100% 헥산 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하고, EuO-IPPA.3OtBu(6)을 투명한 오일(87 mg; 53%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.61 (br s, 1H), 5.61 (d, 1H, J=8.2 Hz), 5.44 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.34 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.46 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.27 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.58-1.40 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 18H). ESI(+) = 732.4 [M+H]+. 계산된 질량: 731.3
EuO-IPPA.3OtBu(6)(7.7 mg, 10.5 μmol)을 CH2Cl2(1 mL) 및 TFA(1 mL)에 용해시키고 rt에서 밤새 교반하였다. 용매를 N2 스트림 하에 제거하고 조 잔사를 동결건조시켜 RPS-022를 백색 고체 잔사(2.5 mg; 42%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.84 (t, 1H, J=5.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.01 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.34 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.29 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.09 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.32 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.23 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.38 (m, 2H). ESI(+) = 564.1 [M+H]+; 562.2 [M-H]-. 계산된 질량: 563.1
(((S)-1-카르복시-4-(2-(4-요오도페닐)아세트아미도)펜틸)카르바모일)-L-글루탐산(RPS-023)
CH2Cl2(3 mL) 중의 2-(p-요오도페닐)아세트산(26 mg, 0.10 mmol)과 HBTU(50 mg, 0.13 mmol)의 교반된 현탁액에 CH2Cl2(0.5 mL) 중의 EuO.3OtBu(2)(50 mg, 0.11 mmol)와 NEt3(19 μL, 0.13 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 rt에서 Ar 하에 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔사를 실리카 크로마토그래피(헥산 중의 33% EtOAc 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. EuO-IPAA.3OtBu(7)을 투명한 오일(48 mg; 67%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.14 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.14 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.26 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.50 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 18H). ESI(+) = 718.4 [M+H]+. 계산된 질량: 717.3
EuO-IPAA.3OtBu(7)(10 mg, 14 μmol)을 CH2Cl2(1 mL) 및 TFA(1 mL)에 용해시키고 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 N2 스트림 하에 제거하고, 조 생성물을 동결건조시켜 RPS-023을 백색 고체 잔사(6.2 mg; 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.08 (t, 1H, J=5.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.32 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.41 (m, 2H). ESI(+) = 550.2 [M+H]+; 548.2 [M-H]- 계산된 질량: 549.1
(3 S ,7 S ,12 S )-21-(4-요오도페닐)-5,10,18-트리옥소-4,6,11,17-테트라아자헤니코산-1,3,7,12-테트라카르복실산(RPS-025)
1,2-디클로로에탄(5 mL) 중의 EuE.3OtBu(3)(140 mg, 0.29 mmol)와 EDC·HCl (60 mg, 0.32 mmol)의 용액을 rt에서 Ar 하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1,2-디클로로에탄(5 mL) 중의 H2N-Lys(CBz)-OtBu·HCl(108 mg, 0.29 mmol)과 NEt3(126 uL, 0.70 mmol)의 미세 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 Ar 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2(5 mL)로 희석시키고 H2O(10 mL)에 부었다. 층을 분리시키고, 유기 층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켜 옅은색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(11분에 걸쳐 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc, 이어서 7분 동안 100% EtOAc)에 의해 정제하고 테트라-tert-부틸 (9S,14S,18S)-3,11,16-트리옥소-1-페닐-2-옥사-4,10,15,17-테트라아자이코산-9,14,18,20-테트라카르복실레이트(EuEK(Z).4OtBu)를 투명한 오일(94 mg; 41%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.23 (m, 6H), 5.93 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.30 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.08 (d, 1H, J=8.7 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H). ESI(+) = 807.8 [M+H]+. 계산된 질량: 806.5
EuEK(Z).4OtBu(37 mg, 46 μmol)를 EtOH(4 mL)에 용해시켰다. 이어서, 10% 탄소상 팔라듐(8 mg)을 첨가하고 현탁액을 H2 대기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 EuEK.4OtBu를 정치시 고형화되는 투명한 오일(24 mg; 78%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (br s, 2H), 7.65 (br s, 1H), 6.27 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1,78 (m, 4H), 1.56-1.39 (m, 4H), 1.44 (s, 18H), 1.42 (s, 18H). ESI(+) = 673.7 [M+H]+. 계산된 질량: 672.4
4-(p-요오도페닐)부티르산(580 mg, 2.0 mmol) 및 N-하이드록시석신이미드(345 mg, 3.0 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고 Ar 하에 0℃로 냉각하였다. CH2Cl2(4 mL) 중의 DCC(620 mg, 3.0 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 rt로 가온시키고 rt에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하여 불용성 우레아 부산물을 제거하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 유기 분획을 합하고 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 크로마토그래피(EtOAC:헥산 = 1:1)에 의해 정제하여 N-석신이미딜 4-(p-요오도페닐)부타노에이트를 백색 고체(400 mg, 52%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.2 Hz), 2.85 (br s, 4H), 2.68 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.60 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.04 (quint, 2H, J=7.4 Hz).
1,2-디클로로에탄(1 mL) 중의 DIPEA(45 μL, 0.25 mmol)의 용액을 EuEK.4OtBu(80 mg, 0.12 mmol)와 N-석신이미딜 4-(p-요오도페닐)부타노에이트(46 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고 rt에서 Ar 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔사를 실리카 크로마토그래피(헥산 중의 20% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 EuEK-IPBA.4OtBu(8)을 정치시 고형화되는 투명한 오일(58 mg; 52%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.92 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.91 (m, 2H), 5.32 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.42 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.57 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.32 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.26 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H). ESI(+) = 945.1 [M+H]+. 계산된 질량: 944.4
EuEK-IPBA.4OtBu(8)(1.9 mg, 2.0 μmol)을 CH2Cl2(0.5 mL) 및 TFA(0.5 mL)에 용해시키고 rt에서 밤새 교반하였다. 용매를 N2 스트림 하에 제거하고, 조 생성물을 H2O에 용해시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 모으고 동결건조시켜 RPS-025를 백색 분말(1.4 mg; 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.81 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.02 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.37 (m, 2H), 4.12 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.51 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.28-2.17 (m, 4H), 2.05 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.93 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 5H), 1.57 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.29 (m, 2H). ESI(+) = 721.1 [M+H]+. 계산된 질량: 720.2
(((S)-1-카르복시-5-(3-(4-요오도페닐)프로판아미도)펜틸)카르바모일)-L-글루탐산(RPS-026)
Ar 하에 0℃로 냉각된 DMF(1 mL) 중의 3-(p-요오도페닐)프로판산(85 mg, 0.308 mmol), HOAt(THF 중의 0.6M, 0.51 mL, 0.308 mmol)와 HATU(175 mg, 0.461 mmol)의 용액에 DMF(1 mL) 중의 EuK.3OtBu(1)(150 mg, 0.308 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, (0.107 mL, 0.615 mmol) DIPEA를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, rt로 가온시키면서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAC(25 mL)로 희석시키고 1N HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하고 EuK-IPPA.3OtBu(9)를 투명한 오일(163 mg, 71%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 (m, 1H), 7.61 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.29 (d, 2H, J=6.5 Hz)), 6.20 (d, 2H, J=6.4 Hz), 4.04 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.31 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.19 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.37 (s, 27H), 1.32 (m, 2H), 1.21 (m, 2H). ESI(+) = 746.1 [M+H]+. 계산된 질량: 745.3
EuK-IPPA.3OtBu(9)(50 mg, 67 μmol)를 CH2Cl2(3 mL) 및 TFA(3 mL)에 용해시키고 rt에서 Ar 하에 3시간 동안 교반하였다. 용매를 N2 스트림 하에 제거하고, 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물에 대응하는 피크를 모으고 동결건조시키고, RPS-026을 백색 고체 잔사(15.5 mg, 40%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.80 (m, 1H), 7.61 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.01 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.31 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.74 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.32 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.21 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.21 (m, 2H). ESI(+) = 578.0 [M+H]+. 계산된 질량: 577.1
(((S)-1-카르복시-5-(2-(4-요오도페닐)아세트아미도)펜틸)카르바모일)-L-글루탐산(RPS-027)
Ar 하에 0℃로 냉각된 DMF(1 mL) 중의 2-(p-요오도페닐)아세트산(81 mg, 0.308 mmol), HOAt(THF 중의 0.6M, 0.51 mL, 0.308 mmol)와 HATU(175 mg, 0.461 mmol)의 용액에 DMF(1 mL) 중의 EuK.3OtBu(1)(150 mg, 0.308 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, (0.107 mL, 0.615 mmol) DIPEA를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, rt로 가온시키면서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAC(25 mL)로 희석시키고 1N HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하고 EuK-IPPA.3OtBu(10)을 황색 오일(167 mg, 74%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.09 (br s, 1H), 6.98 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.00 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.70 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.25 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.41 (d, 2H, J=5.4 Hz), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.33 (s, 18H), 1.21 (m, 2H). ESI(+) = 722.4 [M+H]+. 계산된 질량: 721.3
EuK-IPAA.3OtBu(10)(114 mg, 159 μmol)을 CH2Cl2(0.5 mL) 및 TFA(0.5 mL)에 용해시키고 rt에서 Ar 하에 5시간 동안 교반하였다. 용매를 N2 스트림 하에 제거하고, 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물에 대응하는 피크를 모으고 동결건조시키고, RPS-027을 백색 고체 잔사(85 mg, 95%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.44 (br s, 3H), 8.05 (t, 1H, J=5.5 Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.35 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.31 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). ESI(+) = 563.9 [M+H]+; 561.9 [M-H]-. 계산된 질량: 563.1
디- tert -부틸 (((S)-1-( tert -부톡시)-1-옥소-6-(4-(4-(트리메틸스타닐)페닐)부탄아미도)헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트(11)
디옥산(20 mL) 중의 EuK-IPBA.3OtBu(4)(86 mg, 113 μmol)의 용액에 (SnMe3)2(92.7 mg, 283 μmol) 및 PdCl2(PPh3)2(8 mg, 11.3 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 90분 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔사를 CH2Cl2(25 mL)에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 조 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 EuK-IPBA.SnMe3(11)을 정치시 고형되는 투명한 오일(18 mg; 20%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.75 (m, 1H), 7.34 (d, 2H, J=7.4 Hz), 7.13 (d, 2H, J=7.6 Hz), 6.27 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.52 (2H), 2.22 (m, 2H), 2.04 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.85 (m, 1H), 1.76 (quint, 2H, J = 7.4 Hz), 1.67 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 27H), 1.32 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.24 (s, 9H). ESI(+) = 798.1 (100%), 796.2 (75%), 794.2 (45%) [M+H]+. 계산된 질량: 797.4 (100%), 795.4 (74.3%), 793.4 (44.6%).
디- tert -부틸 ((( S )-1-( tert -부톡시)-1-옥소-5-(4-(4-(트리메틸스타닐)페닐)부탄아미도)펜탄-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트(12)
디옥산(3 mL) 중의 EuO-IPBA.3OtBu(5)(74 mg, 9.9 μmol)의 용액에 (SnMe3)2(52 μL, 25.0 μmol) 및 PdCl2(PPh3)2(7 mg, 10.0 μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 Ar 하에 90분 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 rt로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 잔사를 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 크로마토그래피(헥산 중의 50% 내지 90% EtOAc)에 의해 정제하고, 무색 오일을 단리하였고, 이로부터 백색 고체가 침전되었다. 오일을 CH2Cl2에 재용해시키고 여과하고 감압 하에 농축시켜 EuO-IPBA.SnMe3(12)를 무색 오일(29 mg, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.80 9m, 1H), 7.37 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.24 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.03 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.07 (t, 2H, J=8.0 Hz), 1.86 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (m, 2H), 0.24 (s, 9H). ESI(+) = 784.4 (100%), 782.4 (70%), 780.3 (40%) [M+H]+. 계산된 질량: 783.4 (100%), 781.4 (74.3%), 779.4 (44.6%)
디- tert -부틸 ((( S )-(1- tert -부톡시)-1-옥소-5-(3-(4-(트리메틸스타닐)페닐)프로판아미도)펜탄-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트(13)
디옥산(3 mL) 중의 EuO-IPPA.3OtBu(6)(38 mg, 52 μmol)의 용액에 (SnMe3)2(43 mg, 130 μmol) 및 PdCl2(PPh3)2(3.7 mg, 5.2 μmol)을 첨가하고, 반응물을 Ar 하에 100분 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 rt로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔사를 CH2Cl2(12 mL)에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc)에 의해 정제하여 EuO-IPPA.SnMe3(13)을 정치시 고형되는 무색 오일(15 mg; 38%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.20 (dd, 2H, J 1=12.8 Hz, J 2=4.9 Hz), 6.24 (t, 1H, J=5.5 Hz), 5.27 (d, 2H, J=8.1 Hz), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.94 (t, 2H, J=7.9 Hz), 2.48 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.25 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.59-1.46 (m, 3H), 1.45 (s, 18H), 1.44 (s, 9H), 0.27 (s, 9H). ESI(+) = 770.3 (100%), 768.2 (75%), 766.4 (50%) [M+H]+. 계산된 질량: 769.3 (100%), 767.3 (74.3%), 765.3 (44.6%)
디- tert -부틸 ((( S )-1- tert -부톡시)-1-옥소-5-(2-(4-(트리메틸스타닐)페닐)아세트아미도)펜탄-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트(14)
EuO-IPAA.3OtBu(7)(22 mg, 31 μmol)을 디옥산(5 mL)에 용해시켰다. (SnMe3)2(16 μL, 77 μmol) 및 PdCl2(PPh3)2(2.2 mg, 5.1 μmol)를 연속적으로 첨가하고, 반응물을 Ar 하에 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 상기 반응물을 rt로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 디옥산(6 mL) 및 CH2Cl2(5 mL)로 세척하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 옅은색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 90% EtOAC)에 의해 정제하고, 생성물을 모으고 동결건조시켜 EuO-IPAA.SnMe3(14)를 백색 고체(8 mg; 35%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (t, 1H, J=5.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.21 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.31 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.26 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.04 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 0.25 (s, 9H). ESI(+) = 756.2 (100%), 754.3 (70%), 752.4 (45%) [M+H]+. 계산된 질량: 755.3 (100%), 753.3 (74.3%), 751.3 (44.6%)
테트라- tert -부틸 (3 S ,7 S ,12 S )-5,10,18-트리옥소-21-(4-(트리메틸스타닐)페닐)-4,6,11,17-테트라아자헤니코산-1,3,7,12-테트라카르복실레이트(15)
EuEKIPBA.4OtBu(8)(25 mg, 26 μmol) 및 PdCl2(PPh3)2(2.1 mg, 3.0 μmol)를 디옥산(3 mL)에 용해시키고 rt에서 Ar 하에 교반하였다. 이어서, (SnMe3)2(25 mg, 75 μmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하고 Ar 하에 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 rt로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 잔사를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 실리카 크로마토그래피(헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하고, EuEK-IPBA.SnMe3(15)를 0℃에서 정치시 고형화되는 투명한 오일(19 mg; 73%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.16 (dd, 2H, J 1 =12.7 Hz, J 2 =4.9 Hz), 5.90 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.75 (t, 1H, J=5.5 Hz), 5.25 (d, 1H, J=9.0 Hz), 4.46 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.62 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.33 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.28 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 5H), 2.04 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (m, 2H), 0.27 (s, 9H). ESI(+) = 983.8 (100%), 981.8 (75%), 984.9 (50%) [M+H]+. 계산된 질량: 982.5 (100%), 980.5 (74.3%) 983.5 (49.8%)
디- tert -부틸 (((S)-1-( tert -부톡시)-1-옥소-6-(3-(4-(트리메틸스타닐)페닐)프로판아미도)헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트(16)
디옥산(20 mL) 중의 EuK-IPPA.3OtBu(9)(59 mg, 79 μmol)의 용액에 (SnMe3)2 (65 mg, 198 μmol) 및 PdCl2(PPh3)2(5.6 mg, 7.9 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 90분 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔사를 CH2Cl2(25 mL)에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고 조 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 EuK-IPPA.SnMe3(16)을 정치시 고형화되는 투명한 오일(51 mg; 82%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.82 (m, 1H), 7.39 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.17 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.33 (d, 1H, J=5.9 Hz), 6.27 (d, 1H, J=6.1 Hz), 4.06 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.34 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.24 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.41 (s, 27H), 1.34 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.25 (s, 9H). (ESI(+) = 784.2 (100%), 782.2 (75%), 780.3 (45%) [M+H]+. 계산된 질량: 783.4 (100%), 781.4 (74.3%), 779.4 (44.6%).
디- tert -부틸 (((S)-1-( tert -부톡시)-1-옥소-6-(2-(4-(트리메틸스타닐)페닐)아세트아미도)헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트(17)
디옥산(20 mL) 중의 EuK-IPAA.3OtBu(10)(70 mg, 96 ㎛ol)의 용액에 (SnMe3)2(78 mg, 239 ㎛ol) 및 PdCl2(PPh3)2(6.7 mg, 9.6 ㎛ol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar 하에 90분 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔사를 CH2Cl2(25 mL)에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고 조 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 EuK-IPAA.SnMe3(17)을 정치시 고형화되는 투명한 오일(50 mg; 69%)로서 단리하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.23 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.39 (m, 1H), 5.70 (d, 1H, J=8.3 Hz), 5.55 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.32 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.51 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.21 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (m, 2H), 0.24 (s, 9H). ESI(+) = 770.1 (100%), 768.2 (75%), 766.0 (45%) [M+H]+. 계산된 질량: 769.3 (100%), 767.3 (74.3%), 765.3 (44.6%).
예시적인 화합물의 방사성합성
본 기술의 특정의 예시적인 화합물의 대표적인 합성 반응식을 하기 반응식 2에 제시한다.
반응식 2
Figure pat00010
방사성표지를 본원에서 참조로 인용되는 문헌[Zechmann CM, Afshar-Oromieh A, Armor T, et al. Radiation dosimetry and first therapy results with a 124I/131I-labeled small molecule (MIP-1095) targeting PSMA for prostate cancer therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014;41:1280-1292]에 기재된 프로토콜의 변형된 버젼에 따라서 실시하였다. EtOH 중의 오가노스타난(organnostannane) 전구체(예를 들어, 화합물 11 내지 17 중 어느 하나)의 250 ㎍/mL 용액 100 μL를 30 내지 60 μL의 수성 NaOH 중의 74 내지 740 MBq(2 내지 20 mCi) Na124I 또는 Na131I를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 15% v/v H2O2/AcOH 용액을 제조하고 50 μL를 즉시 반응 바이알로 옮겼다. 반응물을 20초 동안 혼합하고 실온에서 5분 동안 정치시켰다. 이어서, 상기 반응물을 3 mL H2O로 희석시키고 사전 활성화된 SOLA™ 카트리지(Thermo Scientific)에 통과시켰다. 상기 카트리지를 H2O(3 mL)로 세척하고 공기로 건조시켰다. 방사성표지된 중간체를 1 mL의 4M HCl/디옥산 용액을 사용하여 제2 바이알로 용출시켰다. 혼합물을 20초 동안 혼합하고 40분 동안 정치시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 H2O(9 mL)로 희석시키고 사전 활성화된 Bond Elut Plexa™ 카트리지(Agilent Technologies, Inc.)에 통과시켰다. 상기 카트리지를 5 mL의 20% v/v EtOH/H2O 용액으로 세척하고 공기로 건조시켰다. 방사성표지된 생성물을 DMSO(100 내지 300 μL)을 사용하여 용출시켰다.
방사화학 수율, 방사화학 순도 및 비방사능(specific activity)은 하기 표 1에 제공되어 있으며, 여기서 RCY = 방사화학 수율, RCP = 방사화학 순도 및 S.A. = 비방사능.
Figure pat00011
시험된 모든 화합물들에 대해 방사화학 수율은 43 내지 72%의 범위였으며 방사화학 순도는 90%를 초과하였다. 예를 들어, 131I-RPS-027은 이의 오가노스타난 전구체로부터 49.5% 방사화학 수율로 제조되었다. 비방사능은 출발 124I 또는 131I 활성에 따라서 2 내지 10 GBq/μmol로 다양하였다. 탈보호 단계는 시간 민감성인 것으로 입증되었다: 40분 미만의 반응 시간의 경우, 불완전한 탈보호가 관찰된 반면에, 45분을 초과하는 반응 시간은 고체상 추출에 의한 정제 동안 제거될 수 없었던 미확인 불순물의 형성을 초래하였다. 131I 대신에 124I가 사용되었을 때 표지 수율의 유의차는 관찰되지 않았다. 131I-RPS-001(본원에서 대안적으로 131I-MIP-1095로서도 기재됨)에 대한 구조를 하기에 제공한다.
Figure pat00012
대표적인 생물학적 분석법
HSA 친화성 측정. HSA를 이전에 설명된 바와 같은 쉬프(Schiff) 염기 방법에 의해 HPLC-등급 실리카에 고정시키고 10 mm × 2.1 mm i.d. 마이크로컬럼에 충전시켰다. 각각 본원에서 참조로 인용되는 문헌[Chen J, Hage DS. Quantitative studies of allosteric effects by biointeraction chromatography: analysis of protein binding for low-solubility drugs. Anal Chem. 2006:78:2672-2683] 및 문헌[Matsuda R, Anguizola J, Hoy KS, Hage DS. Analysis of drug-protein interactions by high-performance affinity chromatography: interactions of sulfonyl urea drugs with normal and glycated human serum albumin. Methods Mol Biol. 2015;1286:255-277]을 참조한다. 이러한 컬럼들의 단백질 함량은 실리카 그램당 약 60 mg HSA였다. 본원에서 참조로 인용되는 문헌[Zheng X, Podariu M, Bi C, Hage DS. Development of enhanced capacity affinity microcolumn by using a hybrid of protein cross-linking/modification and immobilization. J. Chromatogr A. 2015;1400:82-90]을 참조한다. 대조 마이크로컬럼을 동일한 방식으로 제조하되, 고정 단계 동안 HSA는 첨가하지 않았다. 0.067M 인산칼륨 완충액(pH 7.4) 중의 약 50 μM의 화합물을 함유한 5 μL 샘플을 주입하여 각 화합물에 대한 체류 인자를 HSA 마이크로컬럼과 대조 컬럼 둘 다에서 측정하였다. 모든 샘플은 인산염 완충액을 이동상으로서 사용하여 실온에서 1.0 mL/분에서 삼중으로 주입하였다. 질산나트륨을 함유하는 샘플을 이용하여 유사한 주입을 실시하였고, 이를 공극 용적(void volume) 마커로서 사용하였다. 주입된 화합물의 용출을 흡광도 검출에 의해 모니터링하였다. 대조 컬럼에서 관찰된 임의의 체류 인자를 보정한 후, 와파린과 L-트립토판(즉, HSA의 서들러(Sudlow) 부위 I 및 II에 대한 프로브)으로 실시된 주입에 기반하여, 컬럼에서 활성 HSA의 추정 함량과 함께 측정된 체류 인자를 사용하여 각 화합물과 HSA에 대한 해리 상수(Kd)를 추정하였다. 문헌[Chen J, Hage DS. Anal Chem. 2006:78:2672-2683 (상기 인용됨)] 및 본원에서 참조로 인용되는 문헌[Joseph KS, Hage DS. The effects of glycation on the binding of human serum albumin to warfarin and L-tryptophan. J Pharm Biomed Anal. 2010;53:811-818]을 참조한다. Kd 값의 예측 정확성은 ± 2 내지 14%였다.
세포 배양. PSMA-발현 인간 전립선암 세포주, LNCaP를 아메리칸 컬처 컬렉션(American Type Culture Collection)으로부터 입수하였다. 세포 배양물은 달리 언급하지 않는 한 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 공급 받았다. LNCaP 세포를 37℃/5% CO2에서 가습된 배양기 내에서 10% 소 태아 혈청(Hyclone), 4 mM L-글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트, 10 mM N-2-하이드록시에틸피페라진-N-2-에탄설폰산(HEPES), 2.5 mg/mL D-글루코오스 및 50 ㎍/mL 겐타마이신이 보충된 RPMI-1640 배지에서 유지시켰다. 세포를 계대배양을 위해 또는 0.25% 트립신/에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 함께 항온배양하여 12웰 분석 플레이트로 이전하기 위해 플라스크에서 꺼냈다.
IC 50 의 시험관내 측정. 비-방사성(non-radioactive) 요오드-함유 리간드의 IC50 값을, 본원에서 참조로 인용되는 문헌[Kelly J, Amor-Coarasa A, Nikolopoulou A, et al. Synthesis and pre-clinical evaluation of a new class of high-affinity 18F-labeled PSMA ligands for detection of prostate cancer by PET imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017;44,647-661]에 기재된 프로토콜에 따라, LNCaP 세포상의 PSMA에 대한 결합에 대해 99mTc-((7S,12S,16S)-1-(1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-((1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-9,14-디옥소-2,8,13,15-테트라아자옥타데칸-7,12,16,18-테트라카르복실산 테크네튬 트리카르보닐 착체)(99mTc-MIP-1427)에 대항한 다중-농도 경쟁 결합 분석법으로 스크리닝하여 결정하였다. 간략하게 언급하면, LNCaP 세포를 실험 48시간 전에 0.25% 소 혈청 알부민이 보충된 RPMI-1640 배지에 플레이팅하여 약 5 x 105 개 세포/웰(삼중으로)의 밀도를 달성하였다. 세포를 0.1 내지 10,000 nM의 시험 화합물의 존재 하에 무혈청 RPMI-1640 배지에서 1 nM 99mTc-MIP-1427과 함께 1시간 동안 항온배양하였다. 이어서, 방사성 항온배양 배지를 피펫에 의해 제거하고, 세포를 1 mL 빙냉 HEPES 완충액을 사용하여 2회 세척하였다. 플레이트로부터 세포를 수거하고 Packard Cobra II Gamma Counter를 사용하여 방사성 카운팅하기 위해 튜브로 옮겼다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용한 비선형 회귀에 의해 IC50 값을 결정하였다.
마우스의 이종이식편 접종. 모든 동물 연구는 웨일 코넬 의과대학(Weill Cornell Medicine)의 실험동물운영위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인을 받았으며 실험 동물의 인도적 관리와 사용에 관한 USPHS 방침(USPHS Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals)에 의해 제시된 지침에 따라 수행되었다. 동물들은 12시간 명/암 주기로 승인된 시설 내에서 표준 조건 하에 사육하였다. 음식과 물은 연구 과정 전반에 걸쳐 자율 식이(ad libitum) 방식으로 제공하였다. 수컷 근친교배 무흉선 nu/nu 마우스는 잭슨 래보러터리(Jackson Laboratory)로부터 구입하였다. 마우스에게 접종하기 위해, LNCaP 세포를 PBS:마트리겔(BD Biosciences)의 1:1 혼합물에 4 x 107개 세포/mL로 현탁시켰다. 각 마우스의 좌측 옆구리에 0.25 mL의 세포 현탁액을 주사하였다. 종양이 약 200 내지 400 mm3에 도달하였을 때 마우스를 영상화하는 한편, 종양이 100 내지 400 mm3의 범위였을 때 생체분포를 실시하였다.
조직 분포 연구. 131I-표지된 화합물의 조직 분포의 정량적 연구를 볼루스 주사(bolus injecti)(약 370 kBq(10 μCi)/마우스)로서 2.5% v/v DMSO를 함유하는 식염수 0.05 내지 0.1 mL의 용적으로 꼬리 정맥을 통해 투여된 LNCaP 세포 이종이식편을 보유한 별개의 수컷 NCr-nu/nu 마우스 그룹에서 수행하였다. 동물(n=3 내지 5/시점)을 주사 후 지정된 시점에서 CO2로 질식시켜 안락사시켰다. 혈액, 심장, 폐, 간, 비장, 췌장, 신장, 위, 대장 및 소장(내용물과 함께), 골격근, 뼈 및 종양을 포함한 조직을 해부하고 절제하고 습식 칭량하고(싸토리우스(Sartorius) 분석용 저울) 위저드 자동화 γ-계수기(Perkin Elmer)로 계수하였다.　1 %ID/표준 g을 조직 샘플을 사용하여 계수하였다. 조직 그램당 퍼센트 주사된 투여량(%ID/g)으로서 표현되는 조직 시간-방사능 수준을 측정하였다. 혈액 약동학을 데이터에 대한 이중지수 최소 제곱 회귀 핏(bi-exponential least-squares regression fit)을 사용하여 이중 구획 시스템으로서 모델링하였다. 회귀 방법은 MATLAB R2015b(MathWorks, Natick, MA)에서 실행하였다.
영상화 연구. LNCaP 이종이식편 종양-보유 마우스(화합물당 2마리)에게 7.03 내지 7.77 MBq(190 내지 210 μCi)의 124I-RPS-027을 볼루스 주사로서 꼬리 정맥을 통해 정맥내 주사하였다. 124I-RPS-027의 비방사능은 3 내지 10 GBq/μmol의 범위였다. 주사 후 1시간째, 3시간째, 6시간째, 24시간째 및 48시간째에 μPET/CT(Inveon™; Siemens Medical Solutions, Inc.)에 의해 마우스를 영상화하였다. 총 획득 시간은 30분이었고, CT 스캔은 해부학적 공동등록 및 감쇠 보정을 위해 획득 직전 또는 직후에 수득하였다. 데이터를 판매업체에 의해 제공된 시판 Inveon™ 소프트웨어를 사용하여 재구성하였다. 영상-도출된 종양 흡수를 관심 영역(ROI)을 드로잉하여 추정하였다.
본 기술의 화합물의 대표적인 활성
예시적인 시험관내 연구 결과
하기 표 2는 특정의 예시적인 화합물과 PMSA 및 인간 혈청 알부민("HSA")에 대한 친화성 연구의 결과를 제공한다.
Figure pat00013
PSMA에 대한 친화성의 범위는 4 내지 40 nM인 것으로 결정되었고, 화합물의 대다수는 10 nM과 15 nM 사이에 모여 있었다. 동일한 분석법에서, RPS-001(MIP-1095로서도 공지됨)은 0.3 nM의 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. p-(요오도페닐)부티르산 모이어티를 보유한 화합물은 HSA에 대해 높은 친화성(1 내지 2 μM)을 갖는 것으로 밝혀졌다. RPS-025는 컬럼으로부터 용출될 수 없었고, 이것은 정확한 Kd 계산을 방해하였다. RPS-027은 11 μM의 중간 정도의 친화성을 갖는 반면에, RPS-001, RPS-022 및 RPS-026은 19 내지 26 μM의 범위였다. RPS-023(Kd = 53.2 μM)은 비교적 약한 친화성을 갖는 것으로 결정되었다.
생체분포 및 생체내 μPET/CT 영상화.
6종의 리간드의 생체분포 연구는 알부민 결합 친화성이 마우스에서 관찰된 상이한 약동학에 현저하게 기여하였다는 것을 입증하였다. RPS-001(HSA에 대한 Kd = 20 μM)은 혈액으로부터 비교적 신속한 청소율(clearance)를 나타냈다(도 1a). 초기 신장 흡수는 높았고(> 100% ID/g) 주사 후 24시간째부터 96시간째까지 신장에서의 131I-RPS-001 활성은 24시간째에서의 65.24 ± 22.61 %ID/g로부터 96시간째에서의 2.12 ± 2.47 %ID/g로 청소되었다. 종양 흡수는 수일에 걸쳐 점진적 종양 세척(tumor washout)이 관찰됨에 따라 높았고(24시간째의 19.81 ± 6.16 %ID/g 대 96시간째의 10.21 ± 4.30 %ID/g)(도 1a), 이에 따라 종양 대 신장 비율은 시간에 따라 증가하였다. 낮은 PSMA-매개 흡수가 대장(2.35 ± 1.26 %ID/g) 및 비장(2.41 ± 1.40 %ID/g)에서 주사 후 24시간째에 관찰되었고 누적 활성은 주사 후 48시간째까지 종양 및 신장을 제외한 모든 조직에서 미미하였다. 보다 초기 시점에서의 조직 흡수는 이전에 보고된 데이터(37)를 사용하여 추정하였다.
혈중 131I-RPS-005(HSA에 대한 Kd = 0.89 μM)의 누적이 유난히 높았고, 청소는 96시간 관찰 윈도우에 걸쳐서 느렸다(도 1b). 주사 후 24시간째에, 혈액 활성은 21.35 ± 3.99 %ID/g였으며 96시간째까지 15.57 ± 3.98 %ID/g로 감소되었다. 이러한 느린 혈액 청소는 심장(24시간째에 4.40 ± 0.74 %ID/g), 폐(24시간째에 8.87 ± 0.74 %ID/g) 및 간(24시간째에 3.41 ± 0.56 %ID/g)와 같은 조직에서 관찰된 비-PSMA-매개 흡수의 원인이 될 가능성이 있다. 신장 흡수(39.09 ± 2.96 %ID/g)는 주사 후 24시간째에 131I-RPS-001에 대해 관찰된 것보다 낮았지만, 청소는 상당히 느렸다. 약 10%(24시간째의 9.37 ± 1.56 %ID/g; 96시간째의 10.82 ± 2.64 %ID/g)의 비교적 낮은 종양 흡수와 조합하면, 이러한 약동학적 결과들은 모든 시점에서 불량한 종양 대 배경 비율을 야기한다.
131I-RPS-005의 조직 흡수가 처음 24시간 내에 피크인 것으로 나타났기 때문에, 131I-RPS-020(Kd = 2.1 μM)을 초기 시점에서도 조사하였다. 연장된 혈액 체류가 또한 관찰되었으며 주사 후 1시간째에서의 16.20 ± 4.68 %ID/g의 초기 누적만이 48시간째에서의 12.71 ± 1.55 %ID/g로 감소되었다(도 2). 이것은 높은 표적 이탈(off-target) 흡수와 연관되며, 폐(주사 후 1시간째에 6.12 ± 0.95 %ID/g) 및 신장(1시간째에 16.21 ± 0.97 %ID/g)에서 가장 두드러졌다. 활성은 지속적으로 신장에 누적되었으며 주사 후 24시간째에 22.26 ± 2.48 %ID/g에서 피크였다. 종양 흡수(4.81 ± 1.27 %ID/g)는 PSMA 친화성들의 비교로 예측한 바에 따르면 RPS-005에 대해 관찰된 것보다 낮았지만 48시간의 과정 동안 안정하게 유지되었다.
대조적으로, 131I-RPS-022(Kd = 22.9 μM)는 신속한 혈액 동역학을 나타냈고 주사 후 12시간째 정도로 초기에는 미미한 활성을 나타냈다(도 3). 주사 후 1시간째에 간(12.46 ± 1.63 %ID/g) 및 소장(13.09 ± 2.98 %ID/g)에서 상당한 흡수가 관찰되었지만, 각 기관으로부터의 청소는 신속하였다. 주사 후 1시간째에 (52.18 ± 5.35 %ID/g)에 도달한 신장 흡수는 24시간째까지 2.27 ± 1.41 %ID/g까지 청소되어 후기 시점에서는 적당한 종양 대 신장 및 종양 대 배경 비율을 초래하였다. 그러나, 종양 흡수는 주사 후 1시간째에 7.20 ± 0.10 %ID/g에서 피크였고 그 뒤에 6시간째까지 3.35 ± 1.70 %ID/g로 감소되었다.
131I-RPS-027은 연구된 기간 동안 유망한 생체분포 프로파일을 나타냈다(도 4). 주사 후 1시간째에서의 혈중 활성은 3.91 ± 0.48 %ID/g였고 이는 24시간째까지 0.58 ± 0.17 %ID/g로 감소되었다. 초기 흡수도 간(6.79 ± 0.70 %ID/g; 1시간), 소장(8.01 ± 0.78 %ID/g; 1시간), 대장(8.56 ± 1.67 %ID/g; 3시간), 비장(4.13 ± 1.37 %ID/g; 1시간) 및 심장(1.30 ± 0.04 %ID/g; 1시간)에서 관찰되었다. 이러하 조직들로부터의 청소는 혈액 청소에 비례해서 크게 감소되었으며, 이는 정상적인 기관 활성이 조직 흡수보다는 혈액 풀(blood pool) 활성과 관련된다는 것을 시사한다. 최소의 활성은 주사 후 12시간째까지 신장(15.12 ± 2.82 %ID/g) 및 종양(9.73 ± 1.01 %ID/g)을 제외한 조직에서 검출되었다. 최대의 종양 흡수(12.41 ± 0.84 %ID/g; 3 h)는 131I-RPS-001에 대한 것보다 낮았지만, 종양 흡수는 24시간째에 8.13 ± 2.03 %ID/g 및 72시간째에 3.05 ± 1.30 %ID/g 정도로 높게 유지되어, 주사 후 18시간째 정도로 초기에 우수한 종양 대 배경 및 종양 대 신장(> 2) 비율이 초래되었다. 131I-RPS-027의 종양 흡수는 연구된 모든 시점에서 131I-RPS-001의 종양 흡수의 대략 50%였지만, 131I-RPS-027의 신장 농도는 131I-RPS-001에 대한 신장 농도보다 5배 적었다.
바람직한 약동학은 131I-RPS-027에 대해 더 오랜 시점에서 지속적으로 관찰되었다(도 4). 혈중 활성은 주사 후 최대 48시간째까지 검출가능한 수준을 유지하는 한편(0.20 ± 0.06 %ID/g), 종양 대 배경 비율은 신장으로부터의 신속한 청소로 인해 지속적으로 증가하였다(48시간째에 1.04 ± 0.65 %ID/g). 이러한 생체내 조사결과들은 124I-RPS-027을 사용한 LNCaP 이종이식편 마우스의 μPET/CT 영상화에 의해 가시적으로 요약되었다. 종양, 신장 및 간담도계에서의 초기 흡수는 1시간째에 명백하며(도 5), 비-표적 조직으로부터의 청소는 주사 후 24시간 및 48시간째에 매우 특이적인 종양 표적화를 야기하였다.
이중 결합 리간드의 약동학적 프로파일의 더 많은 이해를 촉진하기 위해 시간-활성 곡선을 플롯팅하였다. 종양, 혈액 및 신장에서의 흡수는 도 6a 내지 6c에 플롯팅되어 있다. 최고의 종양 흡수는 131I-RPS-001에 대해 관찰되며, 종양 세척의 동역학은 알부민에 대한 더 낮은 친화성을 갖는 3종의 화합물에 대해 유사하다(도 6a). 종양에서의 활성 수준은 알부민 결합이 가장 높은 2종의 리간드에서 가장 안정된 상태를 유지한다(도 6a). 연구된 다양한 화합물들 간에는 혈액 청소 속도의 두드러진 차이가 명백하며, 둘 다 알부민에 대해 높은 친화성을 갖는 131I-RPS-005 및 131I-RPS-020은 48시간 이상 동안 최소의 혈액 청소를 나타낸다(도 6b). 131I-RPS-001, 131I-RPS-022 및 131I-RPS-027의 청소 동역학은 알부민에 대한 그들의 상대적 친화성을 반영하며 131I-RPS-022가 가장 빨리 청소되었으며 131I-RPS-027이 가장 서서히 청소되었다. 혈액 곡선은 신속한 초기 분포 단계에 이어서 보다 느린 제거 단계를 나타낸다. 이러한 모델에서, 분포 단계 동안의 t1/2은 131I-RPS-001, 131I-RPS-022 및 131I-RPS-027에 대해 각각 2.17시간, 2.1시간 및 3.15시간인 반면에, 제거 단계 동안의 대응하는 t1/2은 20.38시간, 17.3시간 및 21.66시간이었다. 비교하면, 131I-RPS-020에 대한 분포 단계 및 제거 단계 동안의 반감기는 각각 3.85시간 및 3,300시간이었다.
RPS-027 및 RPS-022의 절대 신장 흡수는 연구된 모든 시점에서 RPS-001에 비해 상당히 감소되었다. 신장 청소는 131I-RPS-001, 131I-RPS-022 및 131I-RPS-027에 대해 지수 감소 함수로 대략적으로 기술된다(도 6c). 대조적으로, 131I-RPS-005 및 131I-020은 연장된 체류 및 훨씬 더 평평한 청소 곡선을 나타낸다. 종양 대 신장(T/K) 및 종양 대 혈액(T/B) 비율은 시간의 함수로서 계산되었다. 131I-RPS-027의 T/K 비율은 24시간째까지 대략 3에 도달하며 시간에 따라 지속적으로 증가한다(도 7a). 비교하면, 131I-RPS-001의 T/K 비율은 주사 후 거의 96시간째까지 3에 도달하지 않는다. 131I-RPS-022의 T/K 비율도 특히 초기 시점에서 빠르게 증가하지만(주사 후 12시간째에 > 1), 이것은 종양 흡수에 의한 것보다 신속한 신장 청소에 의해 더 많이 구동된다. 131I-RPS-027의 종양 대 혈액 비율은 131I-RPS-001보다 낮으며(도 7b), 이는 주로 증진된 알부민 결합을 반영한다.
131I-MIP-1095, 131I-DCIBzL 및 211At-6과 비교하면, 131I-RPS-027은 주사 후 1시간째부터 72시간째까지 모든 시점에서 상당히 낮은 신장 흡수를 나타낸다. 131I-MIP-1095, 131I-DCIBzL 및211At-6에 대해 각각 문헌[Hillier S, Rubino K, Maresca K, et al. [131I]MIP-1466, a small molecule prostate-specific membrane antigen (PSMA) inhibitor for targeted radiotherapy of prostate cancer (PCa). J Nucl Med. 2012;53(Suppl 1):170, Chen Y, Foss CA, Byun Y, et al. Radiohalogenated prostate-specific membrane antigen (PSMA)-based ureas as imaging agents for prostate cancer. J Med Chem. 2008;51:7933-7943, 및 Kiess AP, Minn I, Vaidyanathan G, et al. (2S)-2-(3-(1-Carboxy-5-(4-[211At]astatobenzamido)pentyl)ureido)-pentanedioic acid for PSMA-targeted α-particle radiopharmaceutical therapy. J Nucl Med. 2016;57:1569-1575 (각각 본원에서 참조로 인용된다)]을 참조한다.
24시간째에 131I-MIP-1095(본원에서 대안적으로 131I-RPS-001로서도 기재됨)와 131I-RPS-027 간의 흡수 차이는 20배이다. 환자에서 MIP-1095에 대해 보고된 약량측정의 맥락에서, 131I-RPS-027의 더 낮은 신장 흡수는 치료적 투여량에서의 또는 다수의 치료 사이클 용법 하의 현저하게 낮은 신장으로의 흡수 투여량 및 감소된 관련 심독성 위험을 투영한다. 게다가, 131I-RPS-027에 대한 종양 대 신장 비율은 주사 후 18시간째가 되자마자 2를 초과하여 24시간째까지 3으로 상승하고 72시간째까지 7을 초과한다. 이것은 211At-6과 비교해서 손색이 없으며, 131I-DCIBzL 및 211At-6과 RPS-027 간의 비교 예측은 아스타틴화가 그 비율을 더욱 증가시킬 것으로 예상하고 있다. 이와 같이, 211At-6의 투여량 제한적인 비가역적 신독성은 211At-RPS-027에 의해 해결될 것으로 예상된다.
특정의 실시형태가 예시되고 설명되었지만, 당업자는 상기 명세서를 읽은 후에 본원에 제시된 본 기술의 화합물 또는 이의 염, 약제학적 조성물, 유도체, 프로드럭, 대사산물, 호변이성체 또는 라세미 혼합물에 대한 변환, 등가물의 치환 및 다른 종류의 변경을 실행할 수 있다. 상기 설명한 각 측면 및 실시형태는 또한 다른 측면 및 실시형태의 임의의 것 또는 모두와 관련하여 개시된 이러한 변이 또는 측면을 포함하거나 통합할 수 있다.
본 기술은 또한 본 기술의 개개의 측면들의 단일 예시로서 의도되는 본원에 설명된 특정 측면들의 관점에서 한정되지 않는다. 당업자에게 자명할 수 있는 바와 같이 본 기술의 많은 변형과 변이가 본 기술의 취지와 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것들 외에도 본 기술의 범위 내의 기능적으로 등가인 방법은 본 명세서로부터 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 변형과 변이는 첨부된 청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 이러한 본 기술이 당연히 다양할 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물, 표지된 화합물 또는 생물학적 시스템으로 한정되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 특정 측면을 설명하기 위한 목적일 뿐이며 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 본 명세서는 예시로서만 고려되며, 본 기술의 폭, 범위 및 취지는 첨부된 청구범위, 그 안의 정의 및 이의 임의의 등가물에 의해서만 지시된다.
본원에서 예시적으로 기재된 실시형태는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 및 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적절하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "함유하는(containing)" 등의 용어는 광범위하게 제한 없이 판독될 것이다. 추가로, 본원에서 사용되는 용어들 및 표현들은 한정이 아니라 설명의 용어로서 사용되고, 이러한 용어들 및 표현들의 사용에 있어서 도시되고 설명된 특징들 또는 이의 일부분의 등가물을 배제하고자 하는 의도는 없지만, 청구된 기술의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인정된다. 추가로, "로 본질적으로 이루어진"이라는 어구는 구체적으로 언급된 요소들 및 청구된 기술의 기본적 신규 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가의 요소들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. "로 이루어진"이라는 어구는 특정되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 측면이 마쿠쉬(Markush) 군의 방식으로 기재되는 경우, 당업자는 이에 의해서 본 발명이 또한 해당 마쿠쉬 군의 임의의 개별적 구성원 또는 구성원들의 하위군 방식으로도 기재된다는 것을 인식할 것이다. 포괄적인 개시내용에 포함되는 각각의 더 좁은 종 및 아속 또한 본 발명의 일부분을 형성한다. 이것은, 삭제된 자료가 본원에서 구체적으로 언급되어 있는지 여부와 관계없이, 그 속으로부터 임의의 청구대상을 제외한다는 단서 조건 또는 소극적인 한정사항과 함께 본 발명의 포괄적인 설명을 포함한다.
당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 특히 서면의 기재를 제공하는 측면에서 임의의 모든 목적을 위해, 본원에 개시된 모든 범위는 임의의 모든 가능한 하위범위 및 그 하위범위의 조합을 또한 포괄한다. 임의의 열거된 범위는, 그 동일한 범위가 적어도 동일한 이분 범위, 삼분 범위, 사분 범위, 오분 범위, 십분 범위 등으로 분할될 수 있으며, 그러한 동일한 범위를 충분히 기술하는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적 예로서, 본원에서 논의된 각 범위는 하위 삼분, 중간 삼분, 상위 삼분 등으로 용이하게 분할될 수 있다. 또한, "까지" "적어도" "더 큰" "더 적은" 등과 같은 모든 언어는 언급된 수를 포함하며, 상기 논의된 바와 같이 차후에 하위범위로 분할될 수 있는 범위를 의미한다. 마지막으로, 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 범위는 각 개별 구성원을 포함한다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 허여된 특허 및 기타 문헌(예를 들어, 저널, 기사 및/또는 교과서)는 마치 각 개별 간행물, 특허 출원, 허여된 특허 또는 기타 문헌이 그 전체가 참조로 도입되어 있다는 것을 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로, 참조로 본 명세서에 포함된다. 참조로 포함된 문헌에 포함된 정의는 본 개시내용의 정의에 모순된다면 제외된다.
본 기술은 다음의 문자로 표시된 단락들에 언급된 특징들 및 특징들의 조합을 포함할 수 있지만 이에 한정되지는 않으며, 다음 단락들은 본원에 첨부된 청구범위를 한정하거나 모든 이러한 특징들이 청구범위에 반드시 포함되어함을 의무화하는 것으로 해석되지 않아야 함이 이해될 것이다.
A. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I
Figure pat00014
위의 화학식 I에서,
X1은 124I, 125I, 127I, 131I, 211At 또는 Sn(R4)3이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 tert-부틸이고;
R4는 각 경우에 독립적으로 알킬 기이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
B. 단락 A에 있어서, R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 H 또는 tert-부틸인 화합물.
C. 단락 A 또는 단락 B에 있어서, R4가 각 경우에 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 프로필 또는 부틸인 화합물.
D. 단락 A 내지 C 중 어느 하나에 있어서, n이 2일 경우, m이 2가 아닌, 화합물.
E. 단락 A 내지 D 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 Ia
Figure pat00015
F. 단락 A 내지 E 중 어느 하나에 있어서, X1가 124I, 125I, 131I 또는 211At인, 화합물.
G. 단락 A 내지 F 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
H. 단락 F의 화합물의 유효량을 포함하는, PSMA를 발현하는 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 유효량이 암을 치료하기에 유효한 양인, 약제학적 조성물.
I. 단락 H에 있어서, 상기 암이 신경아교종, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 원발성 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 원발성 위 선암, 원발성 결장직장 선암, 신장세포 암종 또는 전립선암(예컨대, 거세 저항성 전립선암)인, 약제학적 조성물.
J. 단락 F의 화합물을 PSMA를 발현하는 암을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
K. 단락 J에 있어서, 상기 방법이 상기 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
L. 단락 J 또는 단락 K에 있어서, 상기 암이 신경아교종, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 원발성 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 원발성 위 선암, 원발성 결장직장 선암, 신장세포 암종 또는 전립선암(예컨대, 거세 저항성 전립선암)인, 방법.
M. 단락 J 내지 L 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물의 투여가 비경구 투여, 바람직하게는 정맥내 투여를 포함하는, 방법.
N. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 II
Figure pat00016
위의 화학식 II에서,
X2는 124I, 125I, 127I, 131I, 211At 또는 Sn(R8)3이고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 tert-부틸이고;
R8은 각 경우에 독립적으로 알킬 기이고;
W1은 결합 또는 -NH-알킬렌-이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
O. 단락 N에 있어서, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 또는 tert-부틸인, 화합물.
P. 단락 N 또는 단락 O에 있어서, R8이 각 경우에 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 프로필 또는 부틸인, 화합물.
Q. 단락 N 내지 P 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 IIa
Figure pat00017
R. 단락 N 내지 Q 중 어느 하나에 있어서, X1이 124I, 125I, 131I 또는 211At인, 화합물.
S. 단락 N 내지 R 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
T. 단락 R의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, PSMA를 발현하는 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 유효량이 암을 치료하기에 유효한 양인, 약제학적 조성물.
U. 단락 T에 있어서, 상기 암이 신경아교종, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 원발성 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 원발성 위 선암, 원발성 결장직장 선암, 신장세포 암종 또는 전립선암(예컨대, 거세 저항성 전립선암)인, 약제학적 조성물.
V. 단락 R의 화합물을 PSMA를 발현하는 암을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
W. 단락 V에 있어서, 상기 방법이 상기 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
X. 단락 V 또는 단락 W에 있어서, 상기 암이 신경아교종, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 원발성 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 원발성 위 선암, 원발성 결장직장 선암, 신장세포 암종 또는 전립선암(예컨대, 거세 저항성 전립선암)인, 방법.
Y. 단락 V 내지 X 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물의 투여가 비경구 투여, 바람직하게는 정맥내 투여를 포함하는, 방법.
Z. 전립선 특이적 막 항원("PSMA")을 제시하는 종양으로의 치료제의 흡수를 증진시키는 방법으로서,
PMSA 표적화 모이어티 및 인간 혈청 알부민 결합 모이어티를 포함하는 제1 치료제를 1종 이상의 종양을 갖는 대상체에게 투여하고 상기 인간 혈청 알부민 결합 모이어티가 방사성 핵종을 포함하는 단계;
대상체에서 제1 치료제의 분포를 검출하는 단계; 및
제1 치료제를 변형시켜 제2 치료제를 제공하는 단계
를 포함하는 방법.
AA. 단락 Z에 있어서, 상기 PMSA-표적화 모이어티가 글루타메이트-우레아-글루타메이트 모이어티 또는 글루타메이트-우레아-라이신 모이어티를 포함하는, 방법.
AB. 단락 Z 또는 단락 AA에 있어서, 상기 암이 신경아교종, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 원발성 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 원발성 위 선암, 원발성 결장직장 선암, 신장세포 암종 또는 전립선암(예컨대, 거세 저항성 전립선암)인, 방법.
AC. 단락 Z 내지 AB 중 어느 하나에 있어서, 상기 인간 혈청 알부민 결합 모이어티가 124I-치환된, 125I-치환된, 131I-치환된 또는 211At-치환된 페닐 모이어티를 포함하는, 방법.
AD. 단락 Z 내지 AC 중 어느 하나에 있어서, 상기 인간 혈청 알부민 결합 모이어티가 4-(124I)-치환된, 4-(125I)-치환된, 4-(131I)-치환된 또는 4-(211At)-치환된 페닐 모이어티를 포함하는, 방법.
AE. 단락 Z 내지 AD 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 치료제의 변형이 인간 혈청 알부민 결합 모이어티의 탄화수소 쇄의 연장 또는 단축을 포함하는, 방법.
AF. 단락 Z 내지 AE 중 어느 하나에 있어서, 제1 치료제의 투여가 비경구 투여를 포함하는, 방법.
AG. 단락 Z 내지 AF 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이
제2 치료제를 1종 이상의 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 단계;
대상체에서 제2 치료제의 분포를 검출하는 단계
를 추가로 포함하는, 방법.
AH. 단락 AG에 있어서, 상기 제2 치료제가 대상체의 비종양 조직과 비교해 제1 치료제보다 더 높은 종양 흡수를 나타내는, 방법.
AI. 단락 Z 내지 AH 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 치료제의 변형이 폴리알칸 글리콜, 폴리에틸렌 아민(PEI), 폴리글리신, 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 지방산, 지방산 에스테르 기 또는 이들 중 임의의 2가지 이상의 조합을 인간 혈청 알부민 결합 모이어티에 접합시키는 것을 포함하는, 방법.
AJ. 단락 AI에 있어서, 상기 접합 단계가 폴리알칸 글리콜, 폴리에틸렌 아민(PEI), 폴리글리신, 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 지방산, 지방산 에스테르 기 또는 이들 중 임의의 2가지 이상의 조합을 PSMA-표적화 모이어티와 인간 혈청 알부민 결합 모이어티 사이에 삽입하는 것을 포함하는, 방법.
AK. 단락 AI 또는 단락 AJ에 있어서, 상기 접합 단계가 폴리알칸 글리콜, 폴리에틸렌 아민(PEI), 폴리글리신, 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 지방산, 지방산 에스테르 기 또는 이들 중 임의의 2가지 이상의 조합을 PSMA-표적화 모이어티에서 멀리 떨어진 인간 혈청 알부민 결합 모이어티상의 한 위치에 접합시키는 것을 포함하는, 방법.
다른 실시형태는, 청구범위가 권리화되는 등가물들의 전체 범위와 함께, 하기 청구범위에 제시되어 있다.

Claims (12)

  1. 전립선 특이적 막 항원("PSMA")을 제시하는 종양으로의 치료제의 흡수를 증진시키는 방법으로서,
    PMSA 표적화 모이어티(moiety) 및 인간 혈청 알부민 결합 모이어티를 포함하는 제1 치료제를 1종 이상의 암 종양을 갖는 대상체에게 투여하고 상기 인간 혈청 알부민 결합 모이어티가 방사성 핵종을 포함하는 단계;
    상기 대상체에서 상기 제1 치료제의 분포를 검출하는 단계; 및
    상기 제1 치료제를 변형시켜 제2 치료제를 제공하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 PMSA-표적화 모이어티가 글루타메이트-우레아-글루타메이트 모이어티 또는 글루타메이트-우레아-라이신 모이어티를 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 암이 신경아교종, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 자궁내막 암종, 원발성 난소 암종, 전이성 난소 암종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 결장암, 원발성 위 선암, 원발성 결장직장 선암, 신장세포 암종 또는 전립선암인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 인간 혈청 알부민 결합 모이어티가 124I-치환된, 125I-치환된, 131I-치환된 또는 211At-치환된 페닐 모이어티를 포함하는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 인간 혈청 알부민 결합 모이어티가 4-(124I)-치환된, 4-(125I)-치환된, 4-(131I)-치환된 또는 4-(211At)-치환된 페닐 모이어티를 포함하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제1 치료제의 변형이 인간 혈청 알부민 결합 모이어티의 탄화수소 쇄의 연장 또는 단축을 포함하는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제1 치료제의 투여가 비경구 투여를 포함하는, 방법.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이
    상기 제2 치료제를 1종 이상의 종양을 갖는 대상체에게 투여하는 단계;
    상기 대상체에서 상기 제2 치료제의 분포를 검출하는 단계
    를 추가로 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 제2 치료제가 대상체의 비종양 조직과 비교해 제1 치료제보다 더 높은 종양 흡수를 나타내는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제1 치료제의 변형이 폴리알칸 글리콜, 폴리에틸렌 아민(PEI), 폴리글리신, 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 지방산, 지방산 에스테르 기 또는 이들 중 임의의 2가지 이상의 조합을 인간 혈청 알부민 결합 모이어티에 접합시키는 것을 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 접합 단계가 폴리알칸 글리콜, 폴리에틸렌 아민(PEI), 폴리글리신, 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 지방산, 지방산 에스테르 기 또는 이들 중 임의의 2가지 이상의 조합을 PSMA-표적화 모이어티와 인간 혈청 알부민 결합 모이어티 사이에 삽입하는 것을 포함하는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 접합 단계가 폴리알칸 글리콜, 폴리에틸렌 아민(PEI), 폴리글리신, 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 지방산, 지방산 에스테르 기 또는 이들 중 임의의 2가지 이상의 조합을 PSMA-표적화 모이어티에서 멀리 떨어진 인간 혈청 알부민 결합 모이어티상의 한 위치에 접합시키는 것을 포함하는, 방법.
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